JP5286366B2 - アミノチアゾール類およびその使用 - Google Patents

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Description

背景
ペニシリンの発見以降、製薬会社は、様々な細菌感染症と闘う多数の抗細菌剤を製造している。ここ数年、これらの抗細菌剤の幾つかに耐性がある細菌が急速に出現してきた。これらの病原性細菌の間の多剤耐性は、より病原性の臨床的分離株をもたらす変異によるものであり得る。たぶん最も厄介なのは、一般的に深刻なグラム陽性感染における最終手段である薬剤とされている、バンコマイシンに対する耐性を獲得したものである。
このことは、特に幾つかのグラム陽性病原菌群、例えばブドウ球菌、肺炎球菌および腸球菌(S. Ewig et al.; Antibiotika-Resistenz bei Erregern ambulant erworbener Atemwegsinfektionen (Antibiotic resistance in pathogens of outpatient-acquired respiratory tract infections); Chemother. J. 2002, 11, 12-26; F. Tenover; Development and spread of bacterial resistance to antimicrobial agents: an overview; Clin. Infect. Dis. 2001 Sep. 15, 33 Suppl. 3, 108-115)、ならびにスタフィロコッカス属、ストレプトコッカス属、マイコバクテリウム属、エンテロコッカス属、コリネバクテリウム属、ボレリア属、バチルス属、クラミジア属、マイコプラズマ属などに当てはまる。
等しく大きな規模の問題は、世界的に見出された臨床分離株のうち、より病原性のメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(ＭＲＳＡ)の出現率の増大である。バンコマイシン耐性菌と同様、多くのＭＲＳＡ種は、ほとんどの既知の抗生物質に対して耐性であるが、ＭＲＳＡ種は、バンコマイシンに対する感受性は残っている。しかし、バンコマイシン耐性臨床分離株の報告が増大している点および細菌の耐性の問題が大きくなりつつある点を考慮すると、現れてきているそして現在問題のあるグラム陽性菌に対して有効な新規の分子について、差し迫った必要性が存在する。
この増大しつつある多剤耐性が、近年、これらの細菌を抑制または殺滅する抗生物質の新規の構造的なクラスについての研究に対する関心を再燃させている。
本発明の概要
細菌感染症のための新規処置および治療の必要性が残存している。また、１つ以上の細菌感染症の症候の処置または予防または寛解に有用な化合物に対する必要性も存在する。さらに、本明細書で提供される化合物を用いた、伸長因子ＥＦ−Ｔｕの活性を調節する方法に対する必要性も存在する。
一つの局面において、本発明は、式Ｉ：
の化合物を提供する。
他の局面において、本発明は、細菌感染症を処置する方法であって、該処置が必要な対象に、細菌感染症を処置するために、薬学的に許容される量の式Ｉ、II、III、IV、ＶまたはVIの化合物を投与することを含む方法を提供する。
他の局面において、本発明は、ＥＦ−Ｔｕ関連状態を処置する方法であって、該処置が必要な対象に、ＥＦ−Ｔｕ関連状態を処置するために、薬学的に許容される量の式Ｉ、II、III、IV、ＶまたはVIの化合物を投与することを含む方法を提供する。
さらに他の局面において、本発明は、必要とする対象において、ＥＦ−Ｔｕ活性を処置、阻害または予防する方法であって、該対象に、薬学的に許容される量の式Ｉ、II、III、IV、ＶまたはVIの化合物を投与することを含む方法を提供する。一つの態様において、細菌感染症は、処置が必要な対象において、処置される。
他の局面において、本発明は、必要とする対象において、細菌の活性を処置、阻害または予防する方法であって、該対象に、薬学的に許容される量の、細菌の生活環における何れかの標的と相互作用する式Ｉ、II、III、IV、ＶまたはVIの化合物を投与することを含む方法を提供する。一つの態様において、該標的は、ＥＦ−Ｔｕである。
他の局面において、本発明は、対象において、細菌感染症を処置する方法であって、処置を必要とする対象に、細菌感染症を処置するために、薬学的に許容される量の式Ｉ、II、III、IV、ＶまたはVIの化合物および薬学的に許容される担体を投与することを含む方法を提供する。
さらに他の局面において、本発明は、細菌感染症を処置する方法であって、処置を必要とする対象に、細菌感染症を処置するために、薬学的に有効な量の式Ｉ、II、III、IV、ＶまたはVIの化合物を、薬学的に有効な量のさらなる治療薬と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。一つの態様において、式Ｉ、II、III、IV、ＶまたはVIの化合物および他の治療薬は、同一の医薬組成物の一部として投与される。他の態様において、式Ｉ、II、III、IV、ＶまたはVIの化合物および他の治療薬は、別個の医薬組成物として投与され、本化合物は、他の薬物の投与前に、投与と同時に、または投与後に投与される。
他の局面において、本発明は、細菌感染症を処置するのに有効な量の本化合物を用いるための指示書と共に包装された、式Ｉ、II、III、IV、ＶまたはVIの化合物を含む、細菌感染症処置パッケージを提供する。
他の局面において、本発明は、処置を必要とする対象において、ざ瘡を処置する方法であって、該対象に、薬学的に許容される量の式Ｉ、II、III、IV、ＶまたはVIの化合物を投与することを含む方法を提供する。
また、他の局面において、本発明は、式Ｉ、II、III、IV、ＶまたはVIの化合物、および、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明の詳細な説明
本発明は、化合物、例えばチオペプチド化合物、およびその中間体、ならびに細菌感染症の処置に使用するための該化合物を含む医薬組成物を目的とする。本発明はまた、伸長因子 ＥＦ−Ｔｕのモジュレーターとしての、本発明の化合物またはその組成物を目的とする。本化合物は、特に細菌の生活環を妨害するのに有用であり、細菌感染症またはそれと関連する生理学的状態を処置または予防する方法を目的とする。本発明はまた、細胞において、ＥＦ−Ｔｕ活性を阻害するための組み合わせ治療の方法、あるいは、患者において、本発明の化合物またはその医薬組成物またはキットを用いて、細菌感染症を処置または予防する方法を目的とする。
一つの局面において、本発明は、式Ｉ：
[式中、
Ｒ１は、−Ｚ−ＣＯ２Ｈまたは−Ａ−Ｚ−ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ１ａは、水素、−Ｚ−ＣＯ２Ｈ、または−Ａ−Ｚ−ＣＯ２Ｈであり、Ｒ１ａが水素ならば、Ｒ１のＺ基は、少なくとも２個のＣＯ２Ｈ基によって置換されているか；
あるいは、Ｒ１およびＲ１ａは、一体となって、４から７個の環原子を有し、かつＮ、ＯおよびＳから選択される０〜３個のさらなる環ヘテロ原子を有する、飽和、部分的に不飽和または芳香族性のヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は、ＣＯ２Ｈ、−Ｚ−ＣＯ２Ｈ、および−Ａ−Ｚ−ＣＯ２Ｈから独立して選択される少なくとも２個の基によって置換されており；
Ａは、それぞれの場合で、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ８ａ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｈ)＝Ｎ−、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ８ａ)−および−Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ８ａ)−からなる群から独立して選択され；
Ｚは、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキレン、フェニレン、または５〜６員のヘテロアリーレンであり、これらはそれぞれ、所望によりＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、またはハロゲンから独立して選択される１個以上の基で置換されており；
Ｒ２ａは、Ｈ、置換または非置換アルキル、ＯＨ、ＯＲ４ａ、ＯＣ(Ｏ)Ｒ４ａ、ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ８ａ)２およびＮ(Ｒ８ａ)２からなる群から選択され；
Ｒ２ｂは、存在しないか、または、Ｈおよびアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一体となって、＝Ｏまたは＝ＮＨを形成してもよく；
Ｒ３およびＲ１２は、それぞれ、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ４ｂ、−Ａ−Ｊ、およびＮ(Ｒ８ａ)２からなる群から独立して選択され；
Ｒ４ａは、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４ｂは、アルキルおよび−(ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−)ｎ−Ｒ９からなる群から選択され、ここで、ｎは、１〜５００、１,０００、２,０００、３,０００、４,０００、５,０００、１０,０００、２０,０００、３０,０００、４０,０００、５０,０００、または６０,０００の整数であるか、あるいは、複数の整数の平均値が、１〜５００、１,０００、２,０００、３,０００、４,０００、５,０００、１０,０００、２０,０００、３０,０００、４０,０００、５０,０００、または６０,０００の値を有し；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、およびＲ４ｂからなる群から選択され；
Ｊは、Ｈ、Ｆ、Ｏ−アルキル、Ｎ(Ｒ８ａ)２、Ｎ＋(Ｒ８ａ)３、Ｎ(Ｒ８ａ)Ｃ(Ｏ)アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ８ａ)２、ＣＯ２−アルキル、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２、Ｐ(Ｏ)(Ｏ−アルキル)２、および置換窒素含有ヘテロ環からなる群から選択され；
Ｒ８ａは、存在しないか、あるいは、Ｈ、−(アルキル)−、−(シクロアルキル)−、Ｃ(アルキル)２−Ｊ、−Ｒ４ｂからなる群から選択され、ここで、Ｒ８ａはまた、Ｒ８ａが結合している原子と環形成し、１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、芳香族性または非芳香族性である３員環、４員環、５員環、６員環または７員環を形成することができ、該環は、さらに、同一のまたは異なる置換基で１個以上置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、アルキルおよびＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群から選択される。]
の化合物およびそのピリジン Ｎ−オキシドを含む化合物、ならびに、それらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ化合物を提供する。
本発明で提供される特定の式Ｉの化合物は、式IIおよび式III：
の化合物およびそのピリジン Ｎ−オキシドを含む化合物、ならびに、それらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ化合物を含む。
特定の式IIIの化合物は、式IV：
によって表される化合物を含む。
特定の式Ｉの化合物は、式Ｖ：
[式中、Ｄは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２個のさらなる環ヘテロ原子を含む、飽和または芳香族性である５員または６員のヘテロ環式環を表す。]
によって表される化合物およびそのピリジン Ｎ−オキシドを含む化合物、ならびに、それらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ化合物を含む。
特定の式IVの化合物は、式Ｖ−ａ：
[式中、Ｄは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２個のさらなる環ヘテロ原子を含む、飽和または芳香族性である５員または６員のヘテロ環式環を表す。]
によって表される化合物およびそのピリジン Ｎ−オキシドを含む化合物、ならびに、それらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ化合物を含む。
特定の好ましい式Ｉ、III、またはＶの化合物は、Ｒ２ｂ、Ｒ４ｂおよびＲ５がＨであり、Ｒ４ａがＣＨ３である化合物を含む。他の好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ２ｂ、Ｒ４ｂおよびＲ５がＨであり、Ｒ４ａがＣＨ３であり、Ｒ１２がＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である化合物を含む。
特定の式Ｖの化合物は、式VI：
によって表される化合物を含む。
特定の式Ｉの化合物は、式VI−ａ：
[式中、Ｄは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２個のさらなる環ヘテロ原子を含む、飽和または芳香族性である５員または６員のヘテロ環式環を表す。]
によって表される化合物およびそのピリジン Ｎ−オキシドを含む化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ化合物を含む。
特定の好ましい式III、IV、Ｖ、Ｖ−ａ、VI、VI−ａの化合物は、
Ａが、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、および−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ−からなる群から選択され；
Ｚが、それぞれの場合で、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン、
からなる群から独立して選択される、
化合物を含む。
本発明で提供されるさらに他の式Ｉの化合物は、Ｒ２ａがＯＨまたはＯＡｃである化合物を含む。
また、本発明で提供される他の式Ｉの化合物は、コアのピリジン官能基が、下記の式：
のＮ−オキシドである化合物を含む。
また、他の局面において、本発明は、式VII：
[式中、
Ｒ１は、−Ｚ−ＣＯ２Ｈまたは−Ａ−Ｚ−ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ１ａは、水素、−Ｚ−ＣＯ２Ｈ、または−Ａ−Ｚ−ＣＯ２Ｈであり、Ｒ１ａが水素ならば、Ｒ１のＺ基は、少なくとも２個のＣＯ２Ｈ基によって置換されているか；
あるいは、Ｒ１およびＲ１ａは、一体となって、４から７個の環原子を有し、かつＮ、ＯおよびＳから選択される０〜３個のさらなる環ヘテロ原子を有する、飽和、部分的に不飽和または芳香族性のヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は、ＣＯ２Ｈ、−Ｚ−ＣＯ２Ｈ、および−Ａ−Ｚ−ＣＯ２Ｈから独立して選択される少なくとも２個の基によって置換されており；
Ａは、それぞれの場合で、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ８ａ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｈ)＝Ｎ−、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ８ａ)−、および−Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ８ａ)−からなる群から独立して選択され；
Ｚは、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキレン、フェニレン、または５〜６員のヘテロアリーレンであり、これらはそれぞれ、所望によりＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、またはハロゲンから独立して選択される１個以上の基で置換されており；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ０−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ０−４アルキル、アリールＣ０−４アルキル、または式：
の基であり；
Ｒ２ａは、Ｈ、置換または非置換アルキル、ＯＨ、ＯＲ４ａ、ＯＣ(Ｏ)Ｒ４ａ、ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ８ａ)２およびＮ(Ｒ８ａ)２からなる群から選択され；
Ｒ２ｂは、存在しないか、または、Ｈおよびアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一体となって、＝Ｏまたは＝ＮＨを形成し；
Ｒ３およびＲ１２は、それぞれ、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ４ｂ、−Ａ−Ｊ、およびＮ(Ｒ８ａ)２からなる群から独立して選択され；
Ｒ４ａは、Ｈ、およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４ｂは、アルキルおよび−(ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−)ｎ−Ｒ９からなる群から選択され、ここで、ｎは、１〜５００、１,０００、２,０００、３,０００、４,０００、５,０００、１０,０００、２０,０００、３０,０００、４０,０００、５０,０００、または６０,０００の整数であるか、あるいは、複数の整数の平均値が、１〜５００、１,０００、２,０００、３,０００、４,０００、５,０００、１０,０００、２０,０００、３０,０００、４０,０００、５０,０００、または６０,０００の値を有し；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、およびＲ４ｂからなる群から選択され；
Ｊは、Ｈ、Ｆ、Ｏ−アルキル、Ｎ(Ｒ８ａ)２、Ｎ＋(Ｒ８ａ)３、Ｎ(Ｒ８ａ)Ｃ(Ｏ)アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ８ａ)２、ＣＯ２−アルキル、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２、Ｐ(Ｏ)(Ｏ−アルキル)２、および置換窒素含有ヘテロ環からなる群から選択され；
Ｒ８ａは、存在しないか、あるいは、Ｈ、−(アルキル)−、−(シクロアルキル)−、Ｃ(アルキル)２−Ｊ、−Ｒ４ｂからなる群から選択され、ここで、Ｒ８ａはまた、Ｒ８ａが結合している原子と環形成し、１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、芳香族性または非芳香族性である３員環、４員環、５員環、６員環または７員環を形成することができ、該環は、さらに、同一のまたは異なる置換基で、１個以上置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、アルキルおよびＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群から選択される。]
の化合物およびそのピリジン Ｎ−オキシドを含む化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ化合物を提供する。
本発明の化合物(その薬学的に許容される塩、ならびに、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ化合物を含む)の好ましい態様は、表Ａおよび表Ｂに示されており、また、“本発明の化合物”であると見なされる。
表Ａ
表Ｂ
特定の態様において、本発明の化合物は、さらに、原核生物のＥＦ−Ｔｕ、特に細菌のＥＦ−Ｔｕを含むＥＦ−Ｔｕのモジュレーターとして特徴付けられる。好ましい態様において、本発明の化合物は、ＥＦ−Ｔｕ阻害剤である。
本明細書で用いられるとき、用語“細菌感染症”は、抗生物質、例えば本発明の化合物を投与することによって処置または予防され得る哺乳動物、魚類および鳥類で起こる細菌感染症、ならびに、細菌感染症に関連する障害を含み、これらに限定されない。黄色ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、結核菌および腸球菌の多剤耐性種によって引き起こされる感染の処置に加えて、本発明の化合物は、クロストリジウム・ディフィシル、アクネ菌、バクテロイデス・フラジリス、淋菌、カタル球菌、インフルエンザ菌、大腸菌、緑膿菌、プロテウス・ブルガリス、クレブシエラ・ニューモニエ、およびクラミジア・トラコーマティスを含み、これらに限定されない、他の細菌によって引き起こされる感染を処置するのに有用である。
このような細菌感染症および当該感染症に関連する障害は、次に示すものを含み、これらに限定されない：肺炎連鎖球菌、インフルエンザ菌、カタル球菌、黄色ブドウ球菌、ペプトストレプトコッカス属またはシュードモナス属感染に関連する、ざ瘡、酒さ、皮膚感染症、肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎、および乳様突起炎；化膿性連鎖球菌、Ｃ群およびＧ群連鎖球菌、ジフテリア菌、または溶血性アクチノバチルス(Actinobacillus haemolyticum)感染に関連する咽頭炎、リウマチ熱、および糸球体腎炎；肺炎マイコプラズマ、レジオネラ・ニューモフィラ、肺炎連鎖球菌、インフルエンザ菌、または肺炎クラミジア感染に関連する呼吸器感染症；黄色ブドウ球菌、コアグラーゼ陽性ブドウ球菌(すなわち表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス・ヘモリチカスなど)、化膿性連鎖球菌、ストレプトコッカス・アガラクチア、Ｃ〜Ｆ群連鎖球菌(微小コロニー形成連鎖球菌(minute-colony streptococci))、緑色連鎖球菌、コリネバクテリウム属、クロストリジウム属、またはバルトネラ・ヘンセラ菌感染に関連する無併発性皮膚および柔組織感染症、膿瘍および骨髄炎、および産褥熱；腐性ブドウ球菌またはエンテロコッカス属感染に関連する無併発性急性尿路感染症；尿道炎および子宮頚管炎；クラミジア・トラコーマティス、軟性下疳菌、梅毒トレポネーマ、ウレアプラズマ・ウレアリチカム、または淋菌感染に関連する性行為感染症；黄色ブドウ球菌、またはＡ群およびＣ群連鎖球菌感染に関連する毒素性疾患(食中毒および毒素ショック症候群)；ヘリコバクター・ピロリ感染に関連する潰瘍；回帰熱ボレリア感染に関連する全身性熱性症候群；ボレリア・ブルグドルフェリ感染に関連するライム病；クラミジア・トラコーマティス、淋菌、黄色ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、化膿性連鎖球菌、インフルエンザ菌、またはリステリア属感染に関連する結膜炎、角膜炎および涙嚢炎；マイコバクテリウム・アビウムまたはマイコバクテリウム・イントラセルラーレ感染に関連する播種性マイコバクテリウム・アビウム複合体(ＭＡＣ)疾患；カンピロバクター・ジェジュニ感染に関連する胃腸炎；クリプトスポリジウム属感染に関連する腸原虫、緑色連鎖球菌感染に関連する歯原性感染症；百日咳菌感染による持続性咳；ウェルシュ菌またはバクテロイデス属感染に関連するガス壊疽；黄色ブドウ球菌、アクネ菌の皮膚感染症；ヘリコバクター・ピロリまたはクラミジア・ニューモニエ感染に関連するアテローム性動脈硬化症など。
動物において処置または予防され得る、さらなる細菌感染症および当該感染症に関連する障害は、次に示すものを含み、これらに限定されない：パスツレラ・ヘモリチカ、パスツレラ・マルトシダ、マイコプラズマ・ボビス、またはボルデテラ属感染に関連するウシ呼吸器疾患；大腸菌または原虫感染に関連するウシの腸疾患(すなわちコクシジウム、クリプトスポリジウム属など)、黄色ブドウ球菌、ストレプトコッカス・ウベリス、ストレプトコッカス・アガラクチア、ストレプトコッカス・ディスガラクティアエ、クレブシエラ属、コリネバクテリウム属またはエンテロコッカス属感染に関連する乳牛乳腺炎；アクチノバチルス・プルロニューモニア、パスツレラ・マルトシダ、またはマイコプラズマ属感染に関連するブタ呼吸器疾患；大腸菌、ローソニア・イントラセルラリス、サルモネラ属、または、セルプリナ・ハイオディセンテリア感染に関連するブタの腸疾患；フソバクテリウム属感染に関連するウシの腐蹄症；大腸菌感染に関連するウシの子宮炎；フソバクテリウム・ネクロホラムまたはバクテロイデス・ノドーサス感染に関連するウシの有毛疣贅(hairy wart)；モラクセラ・ボビス感染に関連するウシのピンク・アイ、原虫感染に関連するウシの早期流産(すなわちネオスポラ症)；大腸菌感染に関連する、イヌおよびネコにおける尿路感染症；表皮ブドウ球菌、ストレプトコッカス・インターメディウス、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌またはパスツレラ・マルトシダ感染に関連する、イヌおよびネコにおける皮膚および柔組織感染症；アルカリゲネス属、バクテロイデス属、クロストリジウム属、エンテロバクター属、ユーバクテリウム属、ペプトストレプトコッカス属、ポルフィロモナス属、カンピロバクター属、アクチノミセス属、エリシペロスリクス属、ロドコッカス属、トリパノソーマ属、マラリア原虫、バベシア属、トキソプラズマ属、ニューモシスチス属、リーシュマニア属、トリコモナス属またはプレボテラ属感染に関連する、イヌおよびヤギにおける歯または口の感染症。本発明の方法によって処置または予防され得る、他の細菌感染症および当該感染症に関連する障害は、J. P. Sanford at al., “The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy”, 26th Edition, (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996)において言及されている。
動物において処置または予防され得る、このような感染に関連するさらなる細菌感染症および障害は、中枢神経系感染症、外耳感染症、中耳の感染症、例えば急性中耳炎、頭蓋洞の感染症、眼の感染症、口腔の感染症、例えば歯、歯肉および粘膜の感染症、上気道感染症、下気道感染症症、尿生殖器感染症、消化器の感染症、婦人科の感染症、敗血症、骨および関節の感染症、皮膚および皮膚構造の感染症、細菌性心内膜炎、熱傷、手術の抗菌予防、免疫抑制患者、例えば癌化学療法を受けている患者または臓器移植患者における抗菌予防、および、感染性生物によって引き起こされる慢性疾患、例えば動脈硬化症を含み、これらに限定されない。
細菌の蛋白質合成は、ＥＦ−Ｔｕシャペロン蛋白質を必要とする。ＥＦ−Ｔｕは、細菌において最も豊富な蛋白質の一つであり、そして、最も保存性の高いものの一つであり、多くの種において、その遺伝子が、同一の機能と共に複製されている。ＧＴＰに結合するとき、ＥＦ−Ｔｕは、最もアミノアシル化されたｔＲＮＡと複合体を形成して、ｔＲＮＡをリボソームに負荷し得る。一つの態様において、細菌感染症は、ＥＦ−Ｔｕ活性と関連している。理論に束縛されることなく、本発明の化合物によるＥＦ−Ｔｕ蛋白質活性の破壊は、蛋白質合成を妨げ、従って、細菌の機能および／または増殖を妨げると考えられる。ＥＦ−Ｔｕはグラム陽性菌およびグラム陰性菌に亘って保存性が高いため、本発明の化合物は、両方のクラスの細菌感染を処置するのに有用である。
本明細書で用いられる、用語“ＥＦ−Ｔｕ関連状態”または“ＥＦ−Ｔｕ関連障害”は、ＥＦ−Ｔｕ活性と関連している障害および状態(例えば疾病状態)を含む。ＥＦ−Ｔｕ関連障害の非限定的な例は、対象における細菌感染症である。
本発明は、細菌感染症、ならびに、上記のＥＦ−Ｔｕ関連障害の処置を含むが、本発明は、本化合物が、疾患の処置の意図された機能を行うことによる方法に限定することを意図しない。本発明は、例えば細菌感染症の処置を可能とする何れかの方法における、本明細書に記載された疾患の処置を含む。
特定の態様において、本発明は、本発明の化合物の何れかの医薬組成物を提供する。関連する態様において、本発明は、本発明の化合物の何れか、および、薬学的に許容される担体または賦形剤の医薬組成物を提供する。特定の態様において、本発明は、新規の化合物としての本化合物を含む。
一つの態様において、本発明は、細菌感染症処置パッケージを含む。処置パッケージは、意図された使用のために本発明の化合物の有効量を用いるための指示書と共に包装される、本発明の化合物を含む。
本発明の化合物は、特に細菌感染症を処置するのに有効な医薬組成物の有効成分として適当である。種々の態様において、本医薬組成物は、他の薬学的に許容される賦形剤、担体、充填剤、希釈剤などと共に、薬学的に有効な量の本発明の活性な薬物を有する。句“薬学的に有効な量”は、本明細書で用いられるとき、治療的結果、特に抗細菌感染症効果を、例えば細菌の増殖阻止を、または他の何れかの細菌感染の阻止を達成するために、宿主、または宿主の細胞、組織もしくは臓器に投与するのに必要な量を示す。
他の態様において、本発明は、ＥＦ−Ｔｕ蛋白質の活性を阻害する方法を提供する。本方法は、細胞を、本発明の化合物の何れかと接触させることを含む。関連の態様において、本方法は、さらに、本化合物がＥＦ−Ｔｕ蛋白質の活性を選択的に阻害するのに有効な量で存在することを条件とする。
他の態様において、本発明は、対象において、細菌感染症を処置する医薬の製造における、本発明の化合物の何れかの使用を提供する。
他の態様において、本発明は、本発明の化合物の何れかを対象を処置するために製剤化することを含む、医薬の製造方法を提供する。
定義
用語“処置する”、“処置された”、“処置すること”または“処置”は、処置される状態、障害または疾患に付随する、またはそれによって引き起こされる症状の少なくとも１つを軽減するまたは緩和することを含む。特定の態様において、処置は、細菌感染症の誘発、続いて本発明の化合物の活性化を含み、これらはその後に処置される細菌感染症に関連している、または細菌感染症によって引き起こされる症状の少なくとも１つを軽減するまたは緩和する。例えば、処置は、障害の１つまたは幾つかの症状の軽減または障害の完全な根絶であり得る。
用語“対象”は、細菌感染症に罹患するまたは悩まされる可能性がある生物、例えば原核生物および真核生物を含むことを意図している。対象の例は、哺乳動物、例えばヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラットおよびトランスジェニック非ヒト動物を含む。特定の態様において、対象は、ヒトであり、例えば細菌感染症に罹患しているヒト、罹患するリスクのあるヒト、または潜在的に罹患し得るヒトである。他の態様において、対象は細胞である。
用語“ＥＦ−Ｔｕ調節化合物”、“ＥＦ−Ｔｕモジュレーター”または“ＥＦ−Ｔｕ阻害剤”は、ＥＦ−Ｔｕ活性を調節する、例えば阻害する、または別の方法で変化させる化合物を言う。ＥＦ−Ｔｕ調節化合物の例は、式Ｉ、II、III、IVおよびＶの、ならびに表Ａおよび表Ｂの化合物(その薬学的に許容される塩、ならびにエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ化合物を含む)を含む。
さらに、本発明の方法は、対象に、有効量の本発明のＥＦ−Ｔｕ調節化合物、例えば式Ｉ、II、III、IVおよびＶの、ならびに表Ａおよび表ＢのＥＦ−Ｔｕ調節化合物(その薬学的に許容される塩、ならびに、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ化合物を含む)を投与することを含む。
用語“アルキル”は、直鎖アルキル基(例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど)、分枝鎖アルキル基(イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルなど)、シクロアルキル(脂環式)基(シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル)、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基を含む。用語“アルキル”はまた、アルケニル基およびアルキニル基を含む。さらに、“Ｃｘ−Ｃｙ−アルキル”(ここで、ｘは１〜５であり、ｙは２〜１０である。)という表現は、特定の範囲の炭素数の特定のアルキル基(直鎖または分枝鎖)を示す。例えば、Ｃ１−Ｃ４−アルキルという表現は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルおよびｓｅｃ−ブチルを含み、これらに限定されない。さらに、用語Ｃ３−６−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含み、これらに限定されない。下に論じた通り、これらのアルキル基ならびにシクロアルキル基は、さらに置換されていてもよい。“Ｃ０−Ｃｎアルキル”は、１個の共有結合(Ｃ０)または１からｎ個の炭素原子を有するアルキル基を言い；例えば“Ｃ０−Ｃ４アルキル”は、１個の共有結合またはＣ１−Ｃ４アルキル基を言い；“Ｃ０−Ｃ８アルキル”は、１個の共有結合またはＣ１−Ｃ８アルキル基を言う。幾つかの例において、アルキル基の置換基は、具体的に示されている。例えば、“Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル”は、少なくとも１個のヒドロキシ置換基を有するＣ１−Ｃ４アルキル基を言う。
“アルキレン”は、二価の、上で定義したアルキル基を言う。Ｃ０−Ｃ４アルキレンは、１個の共有結合または１から４個の炭素原子を有するアルキレン基を言い；Ｃ０−Ｃ６アルキレンは、１個の共有結合または１から６個の炭素原子を有するアルキレン基を言う。“アルケニレン”および“アルキニレン”は、それぞれ、二価の、上で定義したアルケニルおよびアルキニル基を言う。
“シクロアルキル”は、全ての環員が炭素である、１個以上の飽和および／または部分的に飽和の環を含む基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、デカヒドロ−ナフタレニル、オクタヒドロ−インデニルであり、これらの部分的に飽和な別形、例えばシクロヘキセニルである。シクロアルキル基は、芳香環またはヘテロ環式環を含まない。特定のシクロアルキル基は、３から８個の環員を有する単環を含むＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。“(Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル)Ｃ０−Ｃ４アルキル”は、１個の共有結合またはＣ１−Ｃ４アルキレン基を介して連結しているＣ３−Ｃ８シクロアルキル基である。特定の局面において、Ｃ３−６−シクロアルキル基は、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、トリハロメチル、Ｃ１−４−アルコキシまたはＣ１−４−アルキルから独立して選択される、１個以上(または好ましくは１から５個)の置換基で置換されている。
さらに、アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなど)は、“非置換アルキル”および“置換アルキル”の双方を含み、後者は、１個以上の炭化水素骨格の炭素上で水素が置換基に置き換えられており、それは該分子がその意図される機能の発揮を可能とする、アルキル部分を言う。
用語“置換”は、分子の１個以上の原子、例えばＣ、ＯまたはＮ上で、水素が置換基に置き換えられている部分を記載することを意図している。このような置換基は、例えば、オキソ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ (アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ (アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、モルホリノ、フェノール、ベンジル、フェニル、ピペリジン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピリジン、５Ｈ−テトラゾール、トリアゾール、ピペリジン、または、芳香族性またはヘテロ芳香族性部分、および、これらの何れかの組み合わせを含み得る。
本発明の置換基のさらなる例は、直鎖または分枝鎖アルキル(好ましくはＣ１−Ｃ５)、シクロアルキル(好ましくはＣ３−Ｃ８)、アルコキシ(好ましくはＣ１−Ｃ６)、チオアルキル(好ましくはＣ１−Ｃ６)、アルケニル(好ましくはＣ２−Ｃ６)、アルキニル(好ましくはＣ２−Ｃ６)、ヘテロ環、炭素環、アリール(例えばフェニル)、アリールオキシ(例えばフェノキシ)、アラルキル(例えばベンジル)、アリールオキシアルキル(例えばフェニルオキシアルキル)、アリールアセトアミドイル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニルまたはこのような他のアシル基、ヘテロアリールカルボニル、またはヘテロアリール基、(ＣＲ'Ｒ”)０−３ＮＲ'Ｒ”(例えば−ＮＨ２)、(ＣＲ'Ｒ”)０−３ＣＮ(例えば−ＣＮ)、−ＮＯ２、ハロゲン(例えば−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ)、(ＣＲ'Ｒ”)０−３Ｃ(ハロゲン)３(例えば−ＣＦ３)、(ＣＲ'Ｒ”)０−３ＣＨ(ハロゲン)２、(ＣＲ'Ｒ”)０−３ＣＨ２(ハロゲン)、(ＣＲ'Ｒ”)０−３ＣＯＮＲ'Ｒ”、(ＣＲ'Ｒ”)０−３(ＣＮＨ)ＮＲ'Ｒ”、(ＣＲ'Ｒ”)０−３Ｓ(Ｏ)１−２ＮＲ'Ｒ”、(ＣＲ'Ｒ”)０−３ＣＨＯ、(ＣＲ'Ｒ”)０−３Ｏ(ＣＲ'Ｒ”)０−３Ｈ、(ＣＲ'Ｒ”)０−３Ｓ(Ｏ)０−３Ｒ'(例えば−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ)、(ＣＲ'Ｒ”)０−３Ｏ(ＣＲ'Ｒ”)０−３Ｈ(例えば−ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＯＣＨ３)、(ＣＲ'Ｒ”)０−３Ｓ(ＣＲ'Ｒ”)０−３Ｈ(例えば−ＳＨおよび−ＳＣＨ３)、(ＣＲ'Ｒ”)０−３ＯＨ(例えば−ＯＨ)、(ＣＲ'Ｒ”)０−３ＣＯＲ'、(ＣＲ'Ｒ”)０−３(置換または非置換フェニル)、(ＣＲ'Ｒ”)０−３(Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル)、(ＣＲ'Ｒ”)０−３ＣＯ２Ｒ'(例えば−ＣＯ２Ｈ)、または(ＣＲ'Ｒ”)０−３ＯＲ'基、または天然由来のアミノ酸の側鎖から選択される部分を含み(これらに限定されない)；ここで、Ｒ'およびＲ”は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、またはアリール基である。このような置換基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ (アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ (アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、オキシム、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、または、芳香族性またはヘテロ芳香族性部分、および、これらの何れかの組み合わせを含み得る。特定の態様において、カルボニル部分(Ｃ＝Ｏ)は、さらにオキシム部分に誘導体化されてもよく、例えばアルデヒド部分は、そのオキシム(−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ)アナログとして誘導体化されてもよい。炭化水素鎖上で置換された部分は、適切であれば、それ自身置換されていてもよいと当業者に理解されるだろう。シクロアルキルは、さらに置換されていてもよく、例えば上記の置換基で置換されていてもよい。“アラルキル”という部分は、アリールで置換されたアルキル(例えばフェニルメチル(すなわちベンジル))である。
用語“アルケニル”は、少なくとも１個の二重結合を含む以外、長さおよび可能な置換基は上記のアルキルに準じる、不飽和の脂肪族基を含む。
例えば、用語“アルケニル”は、直鎖アルケニル基(例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなど)、分枝鎖アルケニル基、シクロアルケニル(脂環式)基(シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル)、アルキルまたはアルケニル置換シクロアルケニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルケニル基を含む。用語アルケニルは、さらに、炭化水素骨格の１個以上の炭素を置き換えた酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含むアルケニル基を含む。特定の態様において、直鎖または分枝鎖アルケニル基は、その骨格中に、６個以下の炭素原子を有している(例えば直鎖のＣ２−Ｃ６、分枝鎖のＣ３−Ｃ６)。同様に、シクロアルケニル基は、その環構造中に、３〜８個の炭素原子を有していてもよく、より好ましくは、環構造中に、５または６個の炭素原子を有していてもよい。用語Ｃ２−Ｃ６は、２から６個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。
さらに、用語アルケニルは、“非置換アルケニル”および“置換アルケニル”の双方を含み、後者は、炭化水素骨格の１個以上の炭素上で水素が置換基に置き換えられているアルケニル部分を言う。このような置換基は、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ (アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ (アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または、芳香族性またはヘテロ芳香族性部分を含み得る。
用語“アルキニル”は、少なくとも１個の三重結合を含む以外、長さおよび可能な置換基は上記のアルキルに準じる、不飽和の脂肪族基を含む。
例えば、用語“アルキニル”は、直鎖アルキニル基(例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなど)、分枝鎖アルキニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルキニル基を含む。用語アルキニルは、さらに、炭化水素骨格の１個以上の炭素を置き換えた酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含むアルキニル基を含む。特定の態様において、直鎖または分枝鎖アルキニル基は、その骨格中に、６個以下の炭素原子を有している(例えば直鎖のＣ２−Ｃ６、分枝鎖のＣ３−Ｃ６)。用語Ｃ２−Ｃ６は、２から６個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。
さらに、用語アルキニルは、“非置換アルキニル”および“置換アルキニル”の双方を含み、後者は、炭化水素骨格の１個以上の炭素原子上で水素が置換基に置き換えられているアルキニル部分を言う。このような置換基は、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ (アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ (アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または、芳香族性またはヘテロ芳香族性部分を含み得る。
用語“アミン”または“アミノ”は、分子または部分または官能基の全てに広く適用されると理解されるべきであり、一般的に当技術分野で理解されている通り、第１級であっても、第２級であっても、第３級であってもよい。用語“アミン”または“アミノ”は、窒素原子が、少なくとも１個の炭素、水素またはヘテロ原子に共有結合している化合物を含む。該用語は、例えば、“アルキルアミノ”、“アリールアミノ”、“ジアリールアミノ”、“アルキルアリールアミノ”、“アルキルアミノアリール”、“アリールアミノアルキル”、“アルカアミノアルキル”(alkaminoalkyl)、“アミド”(amide)、“アミド”(amido)および“アミノカルボニル”を含み、これらに限定されない。用語“アルキルアミノ”は、窒素が、少なくとも１個のさらなるアルキル基に結合している基および化合物を含む。用語“ジアルキルアミノ”は、窒素原子が少なくとも２個のさらなるアルキル基に結合している基を含む。用語“アリールアミノ”および“ジアリールアミノ”は、窒素が、少なくとも１個または２個のアリール基にそれぞれ結合している基を含む。用語“アルキルアリールアミノ”、“アルキルアミノアリール”または“アリールアミノアルキル”は、少なくとも１個のアルキル基および少なくとも１個のアリール基に結合しているアミノ基を言う。用語“アルカアミノアルキル”は、アルキル基にも結合している窒素原子に結合している、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基を言う。
用語“アミド”(amide)、“アミド”(amido)または“アミノカルボニル”は、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合している窒素原子を含む化合物または部分を含む。該用語は、“アルカアミノカルボニル”または“アルキルアミノカルボニル”基を含み、これらは、カルボニル基に結合しているアミノ基に結合している、アルキル、アルケニル、アリールまたはアルキニル基を含む。該用語は、アリールアミノカルボニルおよびアリールカルボニルアミノ基を含み、これらは、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合しているアミノ基に結合しているアリールまたはヘテロアリール部分を含む。用語“アルキルアミノカルボニル”、“アルケニルアミノカルボニル”、“アルキニルアミノカルボニル”、“アリールアミノカルボニル”、“アルキルカルボニルアミノ”、“アルケニルカルボニルアミノ”、“アルキニルカルボニルアミノ”および“アリールカルボニルアミノ”は、用語“アミド”に含まれる。アミドはまた、尿素基(アミノカルボニルアミノ)およびカルバメート(オキシカルボニルアミノ)を含む。
用語“アリール”は、０から４個のヘテロ原子を含み得る、５員のおよび６員の単環式芳香環基を含む基を含み、例えば、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンなどを含む。さらに、用語“アリール”は、多環式アリール基を含み、例えば三環式基、二環式基であり、例えばナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、アントリル、フェナントリル、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、またはインドリジンである。環構造中にヘテロ原子を有するアリール基はまた、“アリールヘテロ環”、“ヘテロ環”、“ヘテロアリール”または“ヘテロ芳香族”と記載してもよい。芳香環は、１個以上の環の位置で、上で記載された置換基で置換されていてもよく、当該置換基は、例えば、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ (アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ (アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または、芳香族性またはヘテロ芳香族性部分である。アリール基はまた、多環式環(例えばテトラリン)を形成するように芳香族性ではない脂環式またはヘテロ環式環と縮合していても該環で架橋していてもよい。
用語ヘテロアリールは、本明細書で用いられるとき、少なくとも１個の環が芳香族性であり、かつＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を含む、各環中７個までの原子を有する安定な単環式環または二環式環を表す。この定義の範囲内のヘテロアリール基は、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンを含み、これらに限定されない。下記のヘテロ環の定義と同様に、“ヘテロアリール”はまた、何れかの窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を含むと理解される。ヘテロアリール置換基が二環式であって、１個の環が非芳香族性であるか、またはヘテロ原子を含まない場合、それは、それぞれ、芳香環を介して、またはヘテロ原子含有環を介して結合していると理解される。
用語“ヘテロ環”または“ヘテロシクリル”は、本明細書で用いられるとき、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を含む５から１０員の芳香族性または非芳香族性ヘテロ環を意味することを意図しており、さらに二環式基を含む。“ヘテロシクリル”は、従って、上記のヘテロアリール、ならびにそのジヒドロおよびテトラヒドロアナログを含む。“ヘテロシクリル”のさらなる例は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフタピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１,４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロチエニル、および、これらのＮ−オキシドを含み、これらに限定されない。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子を介して、または、ヘテロ原子を介して結合していてもよい。
用語“アシル”は、アシル基(ＣＨ３ＣＯ−)またはカルボニル基を含む化合物および部分を含む。用語“置換アシル”は、１個以上の水素原子が、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ (アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ (アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または、芳香族性またはヘテロ芳香族性部分によって置き換えられているアシル基を含む。
用語“アシルアミノ”は、アシル部分がアミノ基に結合している部分を含む。例えば、該用語は、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド基を含む。
用語“アルコキシ”は、酸素原子に共有結合している置換および非置換アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含む。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシおよびペントキシ基を含み、環状基、例えばシクロペントキシを含んでもよい。置換アルコキシ基の例は、ハロゲン化アルコキシ基を含む。該アルコキシ基は、例えば、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ (アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ (アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または、芳香族性またはヘテロ芳香族性部分で置換されていてもよい。ハロゲン置換アルコキシ基の例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシなどを含み、これらに限定されない。
用語“カルボニル”または“カルボキシ”は、酸素原子に二重結合で結合している炭素を含む化合物および部分、およびその互変異性体の形態を含む。カルボニルを含む部分の例は、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、酸無水物などを含む。用語“カルボキシ部分”または“カルボニル部分”は、例えば、アルキル基がカルボニル基に共有結合している“アルキルカルボニル”基、アルケニル基がカルボニル基に共有結合している“アルケニルカルボニル”基、アルキニル基がカルボニル基に共有結合している“アルキニルカルボニル”基、アリール基がカルボニル基に共有結合している“アリールカルボニル”基などの基を言う。さらに、該用語はまた、１個以上のヘテロ原子がカルボニル部分に共有結合している基を言う。例えば、該用語は、例えばアミノカルボニル部分(窒素原子がカルボニル基の炭素に結合しているもの、例えばアミド)、酸素および窒素原子が共にカルボニル基の炭素に結合しているアミノカルボニルオキシ部分(例えば“カルバメート”とも言う)などの基を含む。さらに、アミノカルボニルアミノ基(例えば尿素)はまた、ヘテロ原子(例えば窒素、酸素、硫黄など)や炭素原子に結合しているカルボニル基の他の組み合わせを含む。さらに、ヘテロ原子は、さらに、１個以上のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アシル部分などで置換されていてもよい。
用語“チオカルボニル”または“チオカルボキシ”は、硫黄原子に二重結合で結合している炭素を含む化合物および部分を含む。用語“チオカルボニル部分”は、カルボニル部分と類似する部分を含む。例えば、“チオカルボニル”部分は、アミノ基がチオカルボニル基の炭素原子に結合しているアミノチオカルボニルを含み、さらに、他のチオカルボニル部分は、オキシチオカルボニル(炭素原子に結合している酸素)、アミノチオカルボニルアミノ基などを含む。
用語“エーテル”は、２つの異なる炭素原子またはヘテロ原子に結合している酸素を含む化合物または部分を含む。例えば、該用語は、他のアルキル基に共有結合している酸素原子に共有結合しているアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を指す“アルコキシアルキル”を含む。
用語“エステル”は、カルボニル基の炭素に結合している酸素原子に結合している炭素またはヘテロ原子を含む化合物および部分を含む。用語“エステル”は、アルコキシカルボキシ基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルなどを含む。このアルキル、アルケニル、またはアルキニル基は、上で定義した通りである。
用語“チオエーテル”は、２つの異なる炭素またはヘテロ原子に結合している硫黄原子を含む化合物および部分を含む。チオエーテルの例は、アルカチオアルキル(alkthioalkyl)、アルカチオアルケニル(alkthioalkenyl)、およびアルカチオアルキニル(alkthioalkynyl)を含み、これらに限定されない。用語“アルカチオアルキル”は、アルキル基に結合している硫黄原子に結合しているアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を有する化合物を含む。同様に、用語“アルカチオアルケニル”および“アルカチオアルキニル”は、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基が、アルキニル基に共有結合している硫黄原子に結合している化合物または部分を言う。
用語“ヒドロキシ”または“ヒドロキシル”は、−ＯＨまたは−Ｏ−を有する基を含む。
用語“ハロゲン”は、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素などを含む。用語“過ハロゲン化された”は、一般的に、全ての水素がハロゲン原子によって置き換えられている部分を言う。
用語“ポリシクリル”または“多環式基”は、２個以上の環を有する部分を含む(例えばシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリル)。ここで、２個以上の炭素が２個の隣接する環で共通しているとき、例えば、該環は、“縮合環”である。隣接しない原子で連結されている環は、“架橋”環である。ポリシクリルの環は、それぞれ、上で記載した置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ (アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ (アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキル、アルキルアリール、または、芳香族性またはヘテロ芳香族性部分で置換され得る。
用語“ヘテロ原子”は、炭素または水素以外の元素の原子を含む。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄およびリンである。
さらに、句“その何れかの組み合わせ”は、何れかの個数の挙げられた官能基および分子が一体となって、より大きな分子構造を形成し得ることを含む。例えば、用語“フェニル”、“カルボニル”(または“＝Ｏ”)、“−Ｏ−”、“−ＯＨ”およびＣ１−６(すなわち−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−)は、一体となって、３−メトキシ−４−プロポキシ安息香酸置換基を形成し得る。官能基および分子が一体となってより大きな分子構造を形成するとき、水素は、それぞれの原子の原子価を充足するように、除かれても付加されてもよいと理解されるべきである。
上記の全ての本発明の化合物は、それぞれの原子の原子価を充足するように、隣接する原子との結合および／または水素原子をさらに含むと理解されるべきである。すなわち、各原子の結合の総数が、炭素：４個の結合、窒素：３個の結合、酸素：２個の結合、および硫黄：２個の結合を提供するように、結合および／または水素原子が付加される。
幾つかの本発明の化合物の構造は、不斉炭素原子を含むことに注意する。従って、当該不斉から生じる異性体(例えば全てのエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ化合物)は、本発明の範囲内に含まれると理解されるべきである。かかる異性体は、古典的な分離法によって、および立体化学的に制御された合成によって、実質的に純粋な形態で得られる。さらに、本明細書に記載されている構造および他の化合物および部分はまた、その全ての互変異性体を含む。本明細書で記載された化合物は、当技術分野で認められている合成戦略によって得られる。
幾つかの本発明の化合物の置換基は、環状構造の異性体を含むことに注意する。従って、特定の置換基の構造異性体は、特記しない限り、本発明の範囲内に含まれると理解されるべきである。例えば、用語“テトラゾール”は、テトラゾール、２Ｈ−テトラゾール、３Ｈ−テトラゾール、４Ｈ−テトラゾールおよび５Ｈ−テトラゾールを含む。
細菌感染症における使用
本発明の化合物は、有益な薬理学的性質を有し、疾患の処置に有用である。特定の態様において、本発明の化合物は、細菌感染症の処置に有用である。
用語“使用”は、適切であるときおよび好都合であるとき、特記しない限り、次に示す本発明の態様の何れか１つ以上をそれぞれ含む：細菌感染症の処置における使用；これらの疾患の処置に使用する医薬組成物の製造における使用、例えば、医薬の製造における使用；これらの疾患の処置における本発明の化合物の使用方法；これらの疾患を処置するための本発明の化合物を有する医薬組成物；およびこれらの疾患の処置に使用するための本発明の化合物。特に、本発明の化合物の使用によって処置され、そのため、本発明の化合物の使用が好ましい疾患は、細菌感染症、ならびに、ＥＦ−Ｔｕ活性に依存する疾患から選択される。用語“使用”は、さらに、蛍光またはタグと結合しているか、または放射活性とした場合に研究用試薬または診断薬または造影剤として使用され得るように、トレーサーまたは標識として提供されるのに十分な程ＥＦ−Ｔｕ蛋白質に結合する組成物の態様を含む。
特定の態様において、本発明の化合物は、ＥＦ−Ｔｕ関連疾患を処置するために用いられる。および、本発明の化合物の１種以上のＥＦ−Ｔｕ蛋白質の阻害剤としての使用。使用は、１種以上のＥＦ−Ｔｕのアイソフォームを阻害する処置であり得ることが記載されている。
アッセイ
本発明の化合物による抗細菌活性は、当技術分野で利用可能な幾つかのアッセイを用いて測定され得る。このようなアッセイの例は、ＣＳＬＩガイドラインに従って行われる標準的な最小阻害濃度(ＭＩＣ)試験である。
医薬組成物
本化合物についての用語“有効量”は、細菌感染症を処置または予防するのに、例えば、細菌感染症の種々の形態学的および身体の症状および／または本明細書に記載された疾患または状態を処置するのに、必要なまたは十分な量である。一つの例において、本発明の化合物の有効量は、対象において細菌感染症を処置するのに十分な量である。有効量は、対象の大きさや体重、病気のタイプ、または本発明の特定の化合物などの要因に依存して変化し得る。例えば、本発明の化合物の選択は、“有効量”を構成する量に影響を与え得る。当業者は、本明細書に含まれる種々の要因を試験し、過度の実験をすることなく本発明の化合物の有効量に関する決定を行うことができる。
投与レジメは、有効量の構成に影響を与え得る。本発明の化合物は、細菌感染症の発症前または発症後の何れかの対象に投与され得る。さらに、幾つかの分割投与であっても時差をつけた投与であってもよく、毎日投与されても逐次投与されてもよく、あるいは、投与が連続注入で行われてもよく、また、ボラス注射で投与されてもよい。さらに、本発明の化合物の投与量は、治療または予防の状況の緊急度に応じて、正比例して増加しても減少してもよい。
本発明の化合物は、本明細書で記載された状態、障害または疾患の処置に、あるいは、これらの疾患の処置に使用する医薬組成物を製造するために使用され得る。これらの疾患の処置における本発明の化合物の使用方法、または、これらの疾患を処置するための本発明の化合物を有する医薬製剤。
用語“医薬組成物”は、哺乳動物、例えばヒトへの投与に適当な製剤を含む。本発明の化合物が哺乳動物、例えばヒトに医薬として投与されるとき、それらは、それ自身で投与されても、あるいは、薬学的に許容される担体と組み合わせた、例えば、０.１から９９.５％(より好ましくは０.５から９０％)の活性成分を含む医薬組成物として投与されてもよい。
“薬学的に許容される担体”というフレーズは、当技術分野で認識されているものであり、本発明の化合物を哺乳動物に投与するのに適当な薬学的に許容される物質、組成物またはビークルを含む。担体は、対象の薬物を１つの臓器または身体の一部から他の臓器または身体の他の部分に送達するまたは輸送することに関係する液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入物質を含む。担体は、それぞれ、製剤の他の成分と相溶性であり、かつ、患者に有害でないという意味で“許容される”ものでなければならない。薬学的に許容される担体として提供され得る物質の幾つかの例は、糖類、例えば乳糖、ブドウ糖およびショ糖；澱粉、例えばとうもろこし澱粉およびじゃがいも澱粉；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロース ナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末状トラガカントゴム；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばココアバターおよび坐剤用蝋；油脂、例えば落花生油、綿実油、紅花油、ごま油、オリーブ油、コーン油および大豆油；グリコール、例えばプロピレングリコール；ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；エステル類、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイロジェン非含有水；等張性食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝溶液；および医薬製剤に用いられる他の非毒性相溶性物質を含む。
湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色料、放出剤、被覆剤、甘味料、風味剤および香料、保存料および抗酸化剤もまた、組成物中に存在していてもよい。
薬学的に許容される抗酸化剤の例は、水溶性抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；油溶性抗酸化剤、例えばパルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール(ＢＨＡ)、ブチル化ヒドロキシトルエン(ＢＨＴ)、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど；および金属キレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ)、ソルビトール、酒石酸、リン酸などを含む。
本発明の製剤は、経口、鼻腔内、局所、頬側、舌下、直腸、膣内および／または非経腸投与に適切な製剤を含む。製剤は、好都合であれば、単位投与形であってもよく、また、調剤業界で周知の何らかの方法によって製造され得る。担体と組み合わせて１回投与形を製造し得る活性成分の量は、一般的に、治療効果を生じる化合物の量である。一般的に、１００％のうち、この量は、約１％から約９９％の活性成分の範囲であり、好ましくは約５％から約７０％、最も好ましくは約１０％から約３０％の範囲である。
これらの製剤または組成物を製造する方法は、本発明の化合物を、担体、および所望により１種以上の補助成分と組み合わせる段階を含む。一般的に、製剤は、本発明の化合物を、液体の担体または微細化した固体の担体と、あるいはこれらの両方と組み合わせて、次いで必要であれば製品に成形することによって製造される。
経口投与に適当な本発明の製剤は、カプセル剤、サシェ剤、丸薬、錠剤、ロゼンジ(風味付けした基剤、通常ショ糖およびアラビアゴムまたはトラガカントゴムをベースとして使用)、粉剤、顆粒剤の形態で、あるいは、水性もしくは非水性液体の溶液もしくは懸濁液、あるいは、油中水型または水中油型エマルジョン、あるいは、エリキシルまたはシロップまたはトローチ(pastille)(不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリシン、またはショ糖およびアラビアゴムを使用)および／または洗口剤などであってもよく、それぞれは、活性成分として、予め定められた量の本発明の化合物を含む。本発明の化合物はまた、ボラス、舐剤またはペーストとして投与され得る。
経口投与のための本発明の固体投与形(カプセル剤、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉剤、顆粒剤など)において、活性成分は、１種以上の薬学的に許容される担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、および／または、下記の何れかと混合される：充填剤または増量剤、例えば澱粉、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、および／またはケイ酸；結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、および／またはアラビアゴム；湿潤剤、例えばグリセロール；崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、じゃがいも澱粉またはタピオカ澱粉、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム；溶解遅延剤、例えばパラフィン；吸収促進剤、例えば第４級アンモニウム化合物；湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール；吸収剤(absorbent)、例えばカオリンおよびベントナイト・クレイ；滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物；ならびに着色料。カプセル、錠剤および丸薬の場合において、医薬組成物はまた、緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物はまた、軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル中、充填剤として、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤、および高分子量ポリエチレングリコールなどを用いてもよい。
錠剤は、所望により１種以上の補助成分と共に、打錠または成形によって作られ得る。打錠された錠剤は、結合剤(例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース)、滑沢剤、不活性な希釈剤、保存料、崩壊剤(例えば、澱粉グリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロース ナトリウム)、界面活性剤または分散剤を用いて製造され得る。成形された錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を、適当な機械で成型することによって作られ得る。
本発明の医薬組成物の錠剤および他の固体投与形、例えば糖衣錠、カプセル剤、丸薬および顆粒剤は、所望により割線を入れてよく、またはコーティングおよびシェル、例えば腸溶性コーティングおよび製剤業界で周知の他のコーティングを施してよい。それらはまた、例えば、望ましい放出プロファイルを提供するために種々の割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム、および／またはミクロスフェアを用いて、活性な成分の遅延または制御放出を提供するよう製剤化され得る。それらは、例えば、バクテリア保持フィルターでの濾過によって、あるいは、使用の直前に滅菌処理した水または幾つかの他の滅菌処理した注射可能な媒体に溶解し得る、滅菌した固体組成物の形態に滅菌処理剤を入れることによって、滅菌処理してもよい。これらの組成物はまた、所望により乳白剤(opacifying agent)を含んでもよく、また、消化器の特定の部分のみで、または消化器の特定の部分で優先的に、所望により遅延されて、活性成分を放出する組成物であってもよい。使用され得る包埋組成物の例は、ポリマー物質および蝋を含む。活性成分はまた、適切であれば１種以上の上記の賦形剤と共に、マイクロカプセルに入れられた形態であってもよい。
本発明の化合物の経口投与のための液体投与形は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含む。活性成分に加えて、液体投与形は、当技術分野で一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば水または他の溶媒、溶解剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、油脂(特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびごま油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含んでもよい。
不活性な希釈剤以外にも、経口用組成物はまた、アジュバント、例えば湿化剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、風味剤、着色料、香料および保存料を含み得る。
活性な化合物に加えて、懸濁液は、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリル アルコール類、ポリオキシエチレン ソルビトール、および、ソルビタン エステル類、微晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントゴム、ならびにそれらの混合物を含み得る。
直腸または膣の投与のための本発明の医薬組成物の製剤は、坐剤として提供され、これらは、１種以上の本発明の化合物を、１種以上の適当な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって製造され得る。当該賦形剤または担体は、室温で固体であるが体温で液体であって、その結果直腸または膣内で融解して活性な化合物を放出するもの、例えばココアバター、ポリエチレン グリコール、坐剤用蝋、またはサリチレートを含む。
膣の投与に適当な本発明の製剤はまた、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー製剤を含み、これらは、当技術分野で適切であると知られている担体を含む。
本発明の化合物の局所または経皮投与のための投与形は、粉剤、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤を含む。活性な化合物は、滅菌された条件下で、薬学的に許容される担体、および、必要であるかもしれない何らかの保存料、緩衝剤または噴射剤と混合され得る。
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性な化合物に加えて、賦形剤、例えば動物性および植物性脂肪、油脂、蝋、パラフィン、澱粉、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレン グリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはそれらの混合物を含み得る。
粉剤およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、賦形剤、例えば乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含み得る。スプレーは、さらに、慣用の噴射剤、例えばクロロフルオロ炭化水素および揮発性の非置換炭化水素、例えばブタンおよびプロパンを含み得る。
経皮パッチは、本発明の化合物の身体への制御送達を提供するという、さらなる利点を有する。当該投与形は、本化合物を適切な媒体に溶解または分散することによって作られ得る。吸収促進剤はまた、本化合物の皮膚への流量を増加させるために用いられ得る。流入速度は、速度制御膜を提供することによって、あるいは、ポリマーマトリックスまたはゲル中に活性な化合物を分散させることによって制御され得る。
眼の製剤は、眼の軟膏、粉末、溶液などであり、また、本発明の範囲内に含まれることを意図されている。
非経腸投与に適当な本発明の医薬組成物は、１種以上の薬学的に許容される滅菌処理された等張性水性または非水性溶液、分散液、懸濁液、またはエマルジョンと組み合わせた１種以上の本発明の化合物を含むか、または使用の直前に滅菌処理された注射可能な溶液または分散液で再構成され得る滅菌処理された粉末である。当該医薬組成物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、意図された受容者の血液と製剤を等張性とする溶質、懸濁剤、または濃厚化剤を含んでもよい。
本発明の医薬組成物に用いられ得る適当な水性および非水性担体の例は、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)、およびその適当な混合物、植物油、例えばオリーブ油、および注射可能な有機エステル類、例えばオレイン酸エチルを含む。例えば被覆物質、例えばレシチンの使用によって、分散液の場合では必要とされる粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって、適切な流動性が維持され得る。
これらの組成物はまた、アジュバント、例えば保存料、湿化剤、乳化剤および分散剤を含んでもよい。微生物の作用の予防は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール ソルビン酸などを含むことによって確保され得る。また、等張化剤、例えば糖類、塩化ナトリウムなどを組成物に含むことも望ましい。さらに、注射可能な薬学的形態の遅延された吸収は、吸収を遅延させる薬物、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含むことによってもたらされ得る。
幾つかの場合において、薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射において薬物の吸収を遅らせることが望ましい。このことは、水溶性が低い結晶性または非晶形の物質の液体懸濁液を使用することによって達成され得る。薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、次いで、結晶の大きさや結晶形に依存し得る。あるいは、非経腸投与された薬物の遅延吸収は、薬物を油性のビークルに溶解または懸濁することによって達成される。
注射可能なデポー形態は、生分解性ポリマー中、例えばポリ乳酸−ポリグリコリド中に、対象の化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作られる。薬物：ポリマーの比率および用いられた特定のポリマーの性質に依存して、薬物の放出速度は制御され得る。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)を含む。注射可能なデポー製剤はまた、薬物をリポソームまたは身体組織に融和性であるマイクロエマルジョン中にトラップすることによって製造される。
本発明の製剤は、経口、非経腸、局所または直腸に投与され得る。それらは、当然に、それぞれの投与経路に適当な形態によって投与される。例えば、それらは、錠剤またはカプセルの形態、注射、吸入によって、眼用ローション、軟膏、坐剤などで投与され、注射、注入または吸入によって；ローションまたは軟膏によって、局所投与で、そして坐剤によって直腸投与で投与される。経口投与および／または静脈内投与が好ましい。
“非経腸投与”および“非経腸で投与される”というフレーズは、本明細書で用いられるとき、経腸投与および局所投与以外の投与形態を意味し、通常、注射による投与を意味し、そして、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、関節内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、角質下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、胸骨内の注射および注入を含み、これらに限定されない。
“全身投与”、“全身に投与される”、“末梢投与”および“末梢に投与される”というフレーズは、本明細書で用いられるとき、化合物、薬物または他の物質を、それが患者の系に入り、代謝および他の類似のプロセスを受けるように、中枢神経系への直接投与以外で投与すること、例えば皮下投与を意味する。
これらの化合物は、ヒトおよび他の動物に、経口で、例えばスプレーとして鼻へ、直腸へ、膣内へ、非経腸で、大槽内へ、および、粉剤、軟膏もしくは滴剤として局所へ、頬側へ、および舌下への投与を含む、何らかの適切な投与経路によって、治療のために投与され得る。
選択された投与経路にかかわらず、適当な水和された形態で用いられ得る本発明の化合物は、および／または本発明の医薬組成物は、当技術分野で既知の慣用の方法によって、薬学的に許容される投与形に製剤化される。
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量は、特定の患者、組成物および投与方法において、患者への毒性がなく、かつ望ましい治療応答を達成するのに有効な活性成分の量が得られるように変化させ得る。
選択された投与量は、用いられた特定の本発明の化合物またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いられる特定の化合物の排出速度、処置の持続時間、用いられる特定の化合物との組み合わせに使用される他の薬物および／または物質、処置される患者の年齢、性別、体重、状態、全般的な健康状態およびこれまでの病歴、および医学業界で周知の因子を含む種々の因子に依存する。
当技術分野の通常の技術を有する医師または獣医は、必要な医薬組成物の有効量を、たやすく決定し、処方し得る。例えば、医師または獣医は、医薬組成物中で用いられる本発明の化合物の投与を、望ましい効果に到達するために、必要な量より少ない量で開始し、望ましい効果が達成されるまで投与量を徐々に増大させ得る。
一般的に、本発明の化合物の適当な１日用量は、治療効果を生じるのに有効な最も低い用量である本化合物の量である。このような有効量は、一般的に、上記の因子に依存する。一般的に、患者への本発明の化合物の静脈内および皮下投与には、指示された鎮痛効果のために用いられるとき、約０.０００１から約１００mg/kg体重/日、より好ましくは約０.０１から約５０mg/kg体重/日、さらにより好ましくは、約１.０から約１００mg/kg体重/日の範囲である。有効量は、細菌感染症を処置するための量である。
望ましいならば、活性な化合物の有効な１日投与は、所望により単位投与形で、１日２回、３回、４回、５回、６回またはそれ以上に分けて、適切な間隔で投与され得る。
本発明の化合物は、単独で投与することが可能であるが、医薬組成物として本化合物を投与することが好ましい。
合成手順
本発明の化合物は、下記の条件の１個以上を含む(これらに限定されない)、当業者に既知の手順を用いて、通常利用可能な化合物から製造される。
本願明細書の範囲内で、本発明の化合物の特定の望ましい最終生成物を構成しない、容易に除去される基は、特記しない限り“保護基”と呼ばれる。このような保護基による官能基の保護、保護基自身、およびその脱保護反応は、例えば、標準的な参考文献に、例えばScience of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005. 41627 pp. (URL: http://www.science-of-synthesis.com (Electronic Version, 48 Volumes))に；J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973に；T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999に；“The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981に；“Methoden der organischen Chemie”(Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に; H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine”(Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982に；および Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate”(Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。保護基の特性は、例えば加溶媒分解、還元、光分解によって、または、生理学的条件下で(例えば酵素による切断によって)、容易に(すなわち望ましくない副反応を起こすことなく)除去され得ることである。
少なくとも１個の塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、それ自身既知の方法で製造され得る。例えば、酸性の基を有する本発明の化合物の塩は、例えば金属化合物で、例えば適当な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩で、または、有機アルカリ金属化合物もしくはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物、炭酸塩、または炭酸水素塩、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、または炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウムで、または対応するカルシウム化合物で、または、アンモニアもしくは適当な有機アミンで処理することによって形成され、化学量論的な量または好ましいならば少しだけ過剰量の塩形成剤が用いられ得る。本発明の化合物の酸付加塩は、慣用の方法で、例えば本化合物を、酸または適当なアニオン交換剤で処理することによって得られる。酸性および塩基性塩形成基、例えば遊離のカルボキシ基及び遊離のアミノ基を含む本発明の化合物の内部塩は、例えば、塩を中和することによって、例えば酸付加塩を、例えば弱い塩基で等電点まで中和することによって、またはイオン交換剤で処理することによって、形成され得る。
塩は、慣用の方法で、遊離化合物に変換され得る。金属塩およびアンモニウム塩は、例えば適当な酸で処理することによって変換され得る。酸付加塩は、例えば適当な塩基性反応剤で処理することによって変換され得る。
本発明によって得られる異性体の混合物は、それ自身既知の方法で、個々の異性体に分離され得る。ジアステレオアイソマーは、例えば、多相性溶媒混合物間で分配することによって、再結晶によって、および／または、例えばシリカゲルのクロマトグラフィーによる分離によって、あるいは、例えば逆相カラムの中速液体クロマトグラフィーによって、分離され得る。また、ラセミ化合物は、例えば光学的に純粋な塩形成反応剤と塩を形成し、得られたジアステレオアイソマーの混合物を、例えば分別結晶によって分離することによって、あるいは、光学活性なカラム物質によるクロマトグラフィーによって、分離され得る。
中間体および最終生成物は、標準的な方法によって、例えばクロマトグラフィー法、分配法、結晶化(再結晶)などを用いて、後処理／精製され得る。
一般的な工程の条件
以下の条件は、一般的に、本明細書全体に記載された全ての工程に適用する。
本発明の化合物を合成する工程は、特記した反応条件を含むそれ自身既知の反応条件下で、例えば用いられる反応剤に対して不活性であってそれらを溶解する溶媒または希釈剤を含む溶媒または希釈剤の非存在下または慣例的には存在下で、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換剤、例えばＨ＋形態のカチオン交換剤の非存在下または存在下で、反応および／または反応剤の性質に応じて、低温で、通常の温度で、または高温で、例えば約−８０℃から約１５０℃、例えば−８０から−６０℃、室温、−２０から４０℃、または還流温度を含む−１００℃から約１９０℃の温度範囲で、大気圧でまたは加圧下で、および／または、不活性雰囲気中、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下が適切であるとき、密閉した容器中で、行われ得る。
反応の全ての段階で、形成された異性体混合物は、例えばScience of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany, 2005に記載された方法と同様の方法で、個々の異性体、例えばジアステレオアイソマーまたはエナンチオマー、あるいは、何れかの望ましい異性体混合物、例えばラセミ化合物またはジアステレオアイソマーの混合物に分離され得る。
何れかの特定の反応に適当な溶媒が選択され得る溶媒は、特記した溶媒を含み、例えば、工程の説明において特記しない限り、水、エステル類、例えば低級アルキル−低級アルカノエート、例えば酢酸エチル、エーテル類、例えば脂肪族エーテル類、例えばジエチルエーテル、あるいは、環状エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール類、例えばメタノール、エタノールまたは１−もしくは２−プロパノール、ニトリル類、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド類、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えばヘテロ環窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸、環状、直鎖または分枝鎖の炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、あるいは、これらの溶媒の混合物、例えば水溶液である。このような溶媒混合物はまた、クロマトグラフィーまたは分配による後処理において用いられ得る。
塩を含む化合物はまた、水和物の形態でも得られ、あるいは、その結晶は、例えば、結晶化に用いられる溶媒を含み得る。異なる結晶形が存在してもよい。
本発明はまた、工程の何れかの段階で中間体として得られる化合物が出発物質として用いられ、残りの工程が行われる形式の工程、あるいは、出発物質が、反応条件下で形成されるかまたは誘導体の形態、例えば保護された形態または塩の形態で用いられるか、または、本発明による工程によって得られる化合物が工程の条件下で生産され、そのままさらなる工程にかけられる形式の工程に関する。
プロドラッグ
本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを含む医薬組成物および、本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを投与することによって、細菌感染症を処置する方法を包含する。例えば、遊離のアミノ基、アミド基、ヒドロキシ基またはカルボキシル基を有する本発明の化合物は、プロドラッグに変換され得る。プロドラッグは、アミノ酸残基または２個以上(例えば２個、３個または４個)のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、本発明の化合物の遊離のアミノ基、ヒドロキシ基またはカルボン酸基にアミド結合またはエステル結合で共有結合している化合物を含む。アミノ酸残基は、一般的に３文字記号で示される２０種の天然由来のアミノ酸を含み、かつ、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デスモシン(demosine)、イソデスモシン(isodemosine)、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニン スルホンを含み、これらに限定されない。さらなるタイプのプロドラッグもまた包含される。例えば遊離のカルボキシル基は、アミド類またはアルキル エステル類として誘導体化され得る。遊離のヒドロキシ基は、Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115に概略された通り、ヘミスクシネート類、リン酸エステル類、ジメチルアミノアセテート類、およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニル類を含む(これらに限定されない)基を用いて誘導体化され得る。ヒドロキシ基およびアミノ基のカルバメート プロドラッグはまた、ヒドロキシ基のカルボネート プロドラッグ類、スルホン酸エステル類、および硫酸エステル類を含む。アシル基が、所望によりエーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む(これらに限定されない)基で置換されているアルキル エステルであり得る場合、または、アシル基が上記のアミノ酸エステルである場合、(アシルオキシ)メチルおよび(アシルオキシ)エチル エーテル類としてのヒドロキシ基の誘導体化もまた包含される。このタイプのプロドラッグは、J. Med. Chem. 1996, 39, 10に記載されている。遊離のアミン類はまた、アミド類、スルホンアミド類またはホスホンアミド類として誘導体化され得る。これらのプロドラッグ部分は全て、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む(これらに限定されない)基を組み込み得る。
従って、本発明の化合物の何れの記載も、適切かつ好都合であるとき、対応する本発明の化合物のプロドラッグについても言及していると理解されるべきである。
組み合わせ剤
本発明の化合物はまた、対象において細菌感染症を処置するために、他の薬物、例えば式Ｉの化合物であるかまたは式Ｉの化合物ではないさらなる抗細菌化合物と組み合わせて用いられ得る。
用語“組み合わせ”は、１個の投与形単位における固定化された組み合わせを意味するか、あるいは、本発明の化合物および組み合わせパートナーが、独立して同時に投与され得るか、または特に組み合わせパートナーが協同的な効果、例えば相乗効果を示し得る時間間隔で、別個に投与され得る、またはその何れかの組み合わせである、組み合わされた投与のための複数のパーツのキットを意味する。
本発明の化合物は、他の抗菌剤と組み合わせて用いられ得る。用語“抗菌剤”は、殺菌剤または静菌剤の何れかである、すなわち、細菌の細胞を殺すまたは増殖を阻止する何らかの物質を言う。抗菌剤は、抗生物質、殺生物剤、抗菌剤および静菌剤を含む。既知の抗生物質のタイプは、例えば、細胞壁合成阻害剤、細胞膜阻害剤、蛋白質合成阻害剤およびＤＮＡまたはＲＮＡへの結合阻害剤またはその合成に影響を及ぼす阻害剤を含む。細菌関連疾患および障害の処置に使用するのに適当な膨大な数の抗生物質が知られており、例えばThe Physician's Desk Reference (PDR), Medical Economics Company (Montvale, N.J.), (53.sup.rd Ed.), 1999; Mayo Medical Center Formulary, Unabridged Version, Mayo Clinic (Rochester, Minn.), January 1998; Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs and Biologicals, (11.sup.th Ed.), Merck & Co., Inc. (Rahway, N.J.), 1989; University of Wisconsin Antimicrobial Use Guide, http://www.medsch.wisc.edu/clinsci/5amcg/amcg.html; Introduction on the Use of the Antibiotics Guideline, of Specific Antibiotic Classes, Thomas Jefferson University, http://jeffiine.tju.edu/CWIS/OAC/antibiotics_guide/intro.html; およびそれらに引用された引用文献に開示されている。
本発明の化合物と組み合わせて使用するための抗生物質の例は、キノロン、マクロライド、グリコペプチド、オキサゾリジノン、β−ラクタム類(アモキシシリン、アンピシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メチシリン、メズロシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、ピバンピシリン、ピブメシリナム、チカルシリン、スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸塩を含む)、セファロスポリン類(セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフィキシム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォテタン、セフォキシチン、セフポドキシム、セフプロジル、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セファレキシン、セファロチン、セファピリン、セフラジン)、アミノグリコシド類(ゲンタマイシン、ストレプトマイシン、アミカシン、カナマイシン、バイオマイシン、カプレオマイシンを含む)、エチオナミド、プロチオナミド、シクロセリン、ダプソン、クロファジミン、テトラサイクリン類(テトラサイクリン、ドキシサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ミノサイクリン、デメクロサイクリン)、オキサゾリジノン類(リネゾリド、エペレゾリド(eperezolid))、メトロニダゾール、リファブチン、イソニアジド(isoniazonid)、エタンブトール、およびそれらの組み合わせを含み、これらに限定されない。
本発明の化合物と組み合わせて使用するための抗ウイルス剤の例は、ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、アバカビル、ネビラピン、デラビルジン、エムトリシタビン、エファビレンツ、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、テノホビル、アデホビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、ヒドロキシウレア、AL-721、アンプリゲン(ampligen)、ブチル化ヒドロキシトルエン；ポリマンノアセテート(polymannoacetate)、カスタノスペルミン；コントラカン(contracan)；creme pharmatex、CS-87、ペンシクロビル、ファムシクロビル、アシクロビル、シトフォビル(cytofovir)、ガンシクロビル、硫酸デキストラン、Ｄ−ペニシラミン、ホスホノ蟻酸三ナトリウム、フシジン酸、HPA-23、エフロルニチン、ノノキシノール、イセチオン酸ペンタミジン、ペプチドＴ、フェニトイン、イソニアジド、リバビリン、リファブチン、アンサマイシン、トリメトレキサート、SK-818、スラミン、UA001、エンフビルチド、gp41誘導ペプチド、CD4に対する抗体、可溶性CD4、CD4含有分子、CD4-IgG2、およびそれらの組み合わせを含み、これらに限定されない。
本発明の化合物と組み合わせて用いられ得るさらなる薬物の例は、フリーラジカルスカベンジャー、アスコルビン酸、ビタミンＣ、抗癌剤、化学療法剤、非ステロイド性抗炎症剤、ステロイド性抗炎症剤、抗真菌剤、解毒剤、鎮痛剤、気管支拡張剤、血管性虚血処置用薬物、モノクローナル抗体薬剤(anti-body monoclonal agent)、毛髪成長のための局所適用におけるミノキシジル、利尿剤、免疫抑制剤、リンホカイン、α−およびβ−インターフェロンおよびそれらの組み合わせを含み、これらに限定されない。
本発明の化合物および何れかのさらなる薬物は、別個の投与形で製剤化され得る。あるいは、患者に投与される投与形の数を減らすために、本発明の化合物および何れかのさらなる薬物は、何れかの組み合わせで、同時に製剤化され得る。例えば、本発明の化合物は、１個の投与形で製剤化され、さらなる薬物は、別の投与形で同時に製剤化され得る。複数の別個の投与形は何れも、同時に投与されても異なる時間で投与されてもよい。
あるいは、本発明の組成物は、本明細書に記載されたさらなる薬物を含む。それぞれの成分は、別個の組成物中に存在していてもよく、組み合わせ組成物中に存在していてもよく、また単一の組成物中に存在していてもよい。
本発明の実施例
本発明は、さらに、下記の実施例によって説明される。該実施例は、さらなる限定として解釈されるべきではない。本発明の実施には、特記しない限り、当技術分野の技術の範囲内で、細胞生物学、細胞培養、分子生物学、遺伝子導入生物学、微生物学および免疫学の慣用の技術を用いる。
一般的な合成方法
本発明の化合物を合成するために用いられた全ての出発物質、成分、反応剤、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒は、市販されているか、または、当業者に既知の有機合成方法によって製造され得る(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。さらに、本発明の化合物は、下記の実施例で示す通り、当業者に既知の有機合成方法によって製造され得る。
実施例
定義
分析方法
ＮＭＲ：プロトンスペクトルは、特記しない限り、Bruker 400 MHz ultrashield spectrometerで測定される。化学シフトは、メタノール (δ 3.31)、ジメチルスルホキシド (δ 2.50)、またはクロロホルム (δ 7.26)に対するppmで報告される。
ＬＣ／ＭＳ：
方法１：化合物は、Inertsil ODS-3 カラム (C18, 50×4.6mm, ３μm)で、２分間の濃度勾配溶出(２０〜８０％ アセトニトリル／Ｈ２Ｏ／５ｍＭ 蟻酸アンモニウム)で、流速 ４ml/分で分析される。
方法５：一般的なＬＣ／ＭＳ法, 酸移動相(０.１％ 蟻酸), 速い濃度勾配。エレクトロスプレー質量スペクトル(+)および(-), ＤＡＤ−ＵＶクロマトグラム ２００〜４００nm, スキャン範囲 １２０〜１５００Da。濃度勾配＝２０〜８０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ, ２分 (２ml/分), ２μｌ インジェクション。カラム＝Inertsil ODS3 C-18, 3cm×33mm×3.0μm, ４０℃。
方法６：一般的なＬＣ／ＭＳ法, 中性移動相(５ｍＭ ＮＨ４ ＋ＨＣＯＯ−)および速い濃度勾配(２０〜８０％)。エレクトロスプレー質量スペクトル(+)および(-), ＤＡＤ−ＵＶクロマトグラム ２００〜４００nm, スキャン範囲 １２０〜１５００Da。濃度勾配＝２０〜８０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ, ２分 (２ml/分), ２μｌ インジェクション。カラム＝Inertsil ODS3 C-18, 3cm×33mm×3.0μm, ４０℃。
方法７：非極性(脂肪性)化合物についてのＬＣ／ＭＳ法, 酸移動相(０.１％ 蟻酸)および速い濃度勾配(４０〜９０％)。エレクトロスプレー質量スペクトル(+)および(-), ＤＡＤ−ＵＶクロマトグラム ２００〜４００nm, スキャン範囲 １２０〜１５００Da。濃度勾配＝４０〜９０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ, ２分 (２ml/分), ２μｌ インジェクション。カラム＝Inertsil C8-3, 3cm×33mm×3.0μm, ４０℃。
方法８：非極性(脂肪性)化合物についてのＬＣ／ＭＳ法, 中性移動相(５ｍＭ ＮＨ４ ＋ＨＣＯＯ−)および速い濃度勾配(４０〜９０％)。エレクトロスプレー質量スペクトル(+)および(-), ＤＡＤ−ＵＶクロマトグラム ２００〜４００nm, スキャン範囲 １２０〜１５００Da。濃度勾配＝４０〜９０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ, ２分 (２ml/分), ２μL インジェクション。カラム＝Inertsil C8-3, 3.0cm×33mm×3.0μm, ４０℃。
方法９：ＬＣ／ＭＳ法, 広範囲の濃度勾配(５〜９５％), 酸移動相(０.１％ 蟻酸)。エレクトロスプレー質量スペクトル(+)および(-), ＤＡＤ−ＵＶクロマトグラム ２００〜４００nm, スキャン範囲 １２０〜１５００Da。濃度勾配＝５〜９５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ, ２分 (２ml/分), ２μｌ インジェクション。カラム＝Inertsil C8-3, 3.0cm×33mm×3.0μm, ４０℃。
方法１０：ＬＣ／ＭＳ法, 広範囲の濃度勾配(５〜９５％), 中性移動相(５ｍＭ ＮＨ４ ＋ＨＣＯＯ−)。エレクトロスプレー質量スペクトル(+)および(-), ＤＡＤ−ＵＶクロマトグラム ２００〜４００nm, スキャン範囲 １２０〜１５００Da。濃度勾配＝５〜９５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ, ２分 (２ml/分), ２μｌ インジェクション。カラム＝Inertsil C8-3, 3cm×433mm×3.0μm, ４０℃。
方法１１：極性化合物についてのＬＣ／ＭＳ法, 酸移動相(０.１％ 蟻酸)および遅い濃度勾配(０〜１００％)。エレクトロスプレー質量スペクトル(+)および(-), ＤＡＤ−ＵＶクロマトグラム ２００〜４００nm, スキャン範囲 １２０〜１５００Da。濃度勾配＝０〜１００％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ, ２分 (２ml/分), ２μｌ インジェクション。カラム＝Inertsil ODS3 (C-18, 3cm×33mm×3.0μm, ４０℃)
方法１２：極性化合物についてのＬＣ／ＭＳ法, 中性移動相(５ｍＭ ＮＨ４ ＋ＨＣＯＯ−)および遅い濃度勾配(０〜１００％)。エレクトロスプレー質量スペクトル(+)および(-), ＤＡＤ−ＵＶクロマトグラム ２００〜４００nm, スキャン範囲 １２０〜１５００Da。濃度勾配＝０−１００％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ, ２分 (２ml/分), ２μｌ インジェクション。カラム＝Inertsil ODS-3 (C-18, 3cm×33mm×3.0μm, ４０℃)。
方法１３：化合物を、Inertsil ODS-3カラム(C8, 30mm×3.0mm, 3.0μm)で、２分の濃度勾配溶出(５〜９０％ アセトニトリル／Ｈ２Ｏ／５ｍＭ 蟻酸アンモニウム)で、流速 ２ml/分で分析する。
方法１４：化合物は、Inertsil ODS-3カラム(C8, 30mm×3.0mm, 3.0μm)で、２分の濃度勾配溶出(５〜９０％ アセトニトリル／Ｈ２Ｏ／０.１％ 蟻酸)および流速 ２mL/分で分析される。
ＨＰＬＣ精製は、C8またはC18カラム(30×100mm, 5μm, 商品名：SunfireまたはXTerra)を用いて、適切な濃度勾配で、２つの方法を用いて行う(特記しない限り)。方法１は、０.１％ ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ中５％〜９５％ ＡＣＮからなる。方法２は、１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ含有Ｈ２Ｏ中５％〜９５％ ＡＣＮからなる。
ＬＣ分析には、Agilent 1100 液体クロマトグラフを用いた液体クロマトグラフィー−ＵＶ検出(ＬＣ−ＵＶ)を用いる。ＬＣ条件は次の通りである：カラム＝Atlantis C18 (Waters, Inc.), 15cm×4.6mm×5μm；カラム温度＝環境温度；流速＝１.４ml/分；インジェクション体積＝３.０μｌ；濃度勾配：Ａ＝水中０.１％ トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ), Ｂ＝アセトニトリル中０.０５％ トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ), ０〜９５％ Ｂ, １９.０分, １.８分ホールド。
一般的なスキーム１：
一般式(i)の化合物は、当業界で周知の合成方法によって製造され得るか、あるいは発酵ブロスから単離され得る。例えば、米国特許第5,202,241号を参照のこと。一般構造式(ii)の化合物は、水および適当な酸または塩基の存在下で、化合物(i)の酸または塩基媒介転移反応による工程Ａによって製造され得る。一般式(iii)の化合物は、工程Ｂにおいて、アジドと反応させて(ii)から直接製造され得るか、あるいは、塩基または酸での加水分解によるエステル官能基の除去、適当な活性化剤を用いたカルボン酸部分の活性化、および、適当な反応剤、例えばアジドとの反応を含む複数の段階によって製造され得る。式(iii)によって表されるアジドは、当技術分野で既知であり、当技術分野で一般的に用いられる標準的な手順によって、容易に合成される。一般式(iv)の化合物は、アジド(iii)を、求核剤、アルコール、アミンまたは保護基(X1)と反応させることによって製造され得る。適当な保護基は、当業者によって選択され得る。保護基は、それらが記載された変換に適当なように、そして合成後に、ほとんどまたは全く収量が損失せずに除去され得るように選択される。保護基の導入と選択的除去は、Greene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons (1991)に教示されている。一般構造式(v)の化合物は、化合物(iv)を、反応剤、例えば求電子剤、アルキル化剤、アシル化剤、または保護基(X2)と反応させ、化合物(v)を得ることによって製造され得る。一般構造式(vi)の化合物は、化合物(v)を、酸、塩基、求核剤または求電子剤と反応させ、保護基(X1)を除去することによって製造され得る。一般構造式(vii)の化合物は、化合物(vi)を、適当な求電子剤、アルキル化剤またはアシル化剤(X3)と反応させることによって製造され得る。一般構造式(viii)の化合物は、化合物(vii)を、適当な求電子剤、アルキル化剤またはアシル化剤(X4)と反応させることによって製造され得る。一般構造式(ix)の化合物は、化合物(viii)を、酸、塩基、求核剤または求電子剤と反応させて、残っている保護基を除去することによって製造され得る。あるいは、これらの段階(Ａ〜Ｈ)の何れかは、異なる順序で行われてもよく、または、幾つかの段階を除いても僅かに変更してもよく、このことは、当業者に明らかである。
一般的なスキーム２：
中間体viはまた、工程Ｊに従って、酸または塩基で触媒され得るアルキル化、アシル化、環化、遷移金属媒介カップリング、または縮合によって環化して、ヘテロ環またはヘテロ芳香環を形成し、xを形成し得る。化合物xは、さらに、アルキル化、アシル化、遷移金属媒介カップリングなどによって誘導体化され、保護基が工程Ｋによって除去され、xiを提供する。
実施例１：表Ａの二酸３の製造：
スキーム３：表Ａの二酸化合物３の製造：
工程１〜３：
(ＣＨ３)２ＣＯ(３５０ml)およびＨ２Ｏ(４０ml)中の、XII(３.１ｇ, ２.４mmol)の溶液に、ＮａＯＨ結晶(０.１９２ｇ, ４.８mmol)を加える。該反応混合物を、２２℃で１時間、超音波処理し、撹拌する(LC/MS: m/z [M+H]+1125, Rt = 1.12分, 方法１)。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、ＥｔＯＣＯＣｌ(１７.８ml, １９２mmol)をシリンジを介して加える。反応混合物を０℃で１.５時間撹拌した後、反応物は、炭酸アシル中間体を示す(MS m/z 1197 [M+H]+)。ＮａＮ３の固体(６.３ｇ, ９６mmol)を反応混合物に加え、２２℃で１２時間撹拌する。１５ｇのＳｉＯ２を加え、全ての溶媒を、真空で蒸発させる。該固体を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１００％ ＥｔＯＡｃで溶出し、３.４ｇ(定量的収率)のクリーム色の固体XIIIが提供される。
MS m/z 1167 (M+H2O)。
工程４：
ＤＭＦ(１００ml)中の酸ナトリウム塩(８ｇ, ６３mmol)の溶液に、ＭｅＩ(７.９ml, １２６mmol)を加え、反応混合物を２２℃で５日間撹拌する。過剰の溶媒を減圧下で除去する。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水溶液で洗浄する。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、６.２ｇ(８３％)の黄色の油状物である４−ヒドロキシ−酪酸メチルエステルが提供される。
工程５：
ＰｈＭｅ(１００ml)中のXIII(３ｇ, ２.６mmol)の溶液に、４−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル(１.２ｇ, １０.４mmol)を加え、該反応混合物を７５℃で１２時間撹拌する。７ｇのＳｉＯ２を混合物に加え、溶媒を減圧下で濃縮する。該固体をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１００％ ＥｔＯＡｃで溶出し、３.８２ｇ(定量的収率)の黄色の固体XIVが提供される。
MS m/z 1240 (M+H)+。
工程６：
ＤＭＦ(５０ml)中のXIV(１.８ｇ, ０.１５mmol)の溶液に、４−ブロモ−酪酸メチルエステル(１ｇ, ０.８７mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(８００mg, ０.４８mmol)を加える。該反応物を２２℃で４８時間撹拌する。５ｇのＳｉＯ２を加え、全ての溶媒を、真空で蒸発させる。該固体をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(０〜１０％)で溶出し、１.５ｇ(７５％)の黄色の固体が提供される。
MS m/z 1357 (M+H2O)。
工程７：
ＭｅＯＨ(１０ml)およびＨ２Ｏ(２ml)中の、ジエステル(２５０mg, ０.１８７mmol)の溶液に、ＮａＯＨ結晶(３７mg, ０.９３３mmol)を加え、該反応混合物を２２℃で７２時間撹拌する。６ｇのＳｉＯ２を加え、溶媒を減圧下で濃縮する。該固体をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(５〜１０％)で、次いで１％ ＡｃＯＨを含む１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出し、０.２ｇの黄色の油状物が提供される。黄色の油状物をギルソン社製ＨＰＬＣによって精製し、３％ ｎ−プロパノールを含むＡＣＮ／Ｈ２Ｏ(５〜５０％)で溶出する。１２時間凍結乾燥し、４mg(１６％)の白色の固体３が提供される。
LC/MS: m/z 1329 [M+H2O]+, 方法１。
LC: Rt = 8.84分
HRMS (ES+) C56H57N13O13S6についての計算値 1312.2601 [M+H]+；実測値 1312.2637。
1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz, 300 K) δ 9.047 (d, 1 H), 8.698 (d, 1 H), 8.683 (d, 1 H), 8.605 (s, 1 H), 8.459 (dd, 1 H), 8.381 (d, 1H), 8.265 (s, 1 H), 8.238 (d, 1 H), 7.758 (s, 1 H), 7.388 (m, 1 H), 7.361 (s, 1 H), 7.321 (m, 1 H), 7.289 (m, 1 H), 7.239 (m, 1 H), 6.06 (b, 1 H), 5.295 (m, 1 H), 5.237 (t, 1 H), 5.211 (dd, 1 H), 4.998 (d, 1 H), 4.979 (s, 2 H), 4.272-3.787 (dd, 2 H), 4.163 (t, 2 H), 4.007 (b, 2 H), 3.391 (s, 3 H), 2.717-1.298 (dd, 2 H), 2.589 (s, 3 H), 2.479 (d, 3 H), 2.336 (t, 2 H), 2.303 (t, 2 H), 2.169 (m, 1 H), 1.900 (m, 2 H), 1.878 (m, 2 H), 0.881-0.846 (d, 3 H).
実施例２：表Ａの二酸４の製造：
工程１：
トルエン(２０ml)中のアシルアジド(XIII, ０.６００ｇ, ０.５２２mmol)の懸濁液に、ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(０.１３４ｇ, ０.７７８mmol)を加え、該混合物を８０℃で５時間撹拌する。該反応物を真空で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)、０.２３６ｇ(０.１８２mmol, ３５％)のエステルを得る。
工程２：
ＤＭＦ(０.８ml)中の、エステル(１２５mg, ０.０９８mmol)の溶液に、４−ブロモ酪酸メチル(６７μｌ, ０.５８８mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(１１２mg, ０.３４１mmol)を加える。該反応物を室温で１８時間撹拌する。該反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(０〜１０％)で溶出し、１００mg(７４.２％)の黄色の固体であるジエステルが提供される。
MS, m/z 1381 (M+H)+。
工程３：
ＭｅＯＨ(３.６ml)およびＴＨＦ(０.９ml)中の、ジエステル(１８０mg, ０.１３０mmol)の溶液に、３Ｎ ＮａＯＨ(０.４５ml, １.３０mmol)を加え、該反応混合物を室温で７時間撹拌する。該反応混合物を固体ＮＨ４Ｃｌ(７０mg, １.３０mmol)で中和する。次いで、該混合物を減圧下で濃縮する。黄色の固体をギルソン社製ＨＰＬＣによって精製し、０.１％ ＴＦＡを含むＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する(濃度勾配溶出：３０〜８０％)。１２時間凍結乾燥し、５４mgの明黄色の固体４が提供される。
LC: Rt =11.68分;
HRMS (ES+) C59H61N13O13S6についての計算値 1352.2914 [M+H]+；実測値 1352.2878。
実施例３：表Ａの二酸５の製造：
工程１：
ＤＭＦ(２.１ml)中のシクロヘキシルエステル(実施例２工程１, ３００mg, ０.２３４mmol)の溶液に、７−ブロモ−ヘプタン酸エチル(２８２μｌ, １.４０mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(２６７mg, ０.８１９mmol)を加える。該反応物を室温で１８時間撹拌する。該反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(０〜１０％)で溶出し、２１０mgのジエステルが提供される。
MS m/z 1437 (M+H)+。
工程２：
ＭｅＯＨ(４.５ml)およびＴＨＦ(１.５ml)中の、ジエステル(２１０mg, ０.１４６mmol)の溶液に、３Ｎ ＮａＯＨ(０.４９ml, １.４６mmol)を加え、該反応混合物を室温で１８時間撹拌する。該反応混合物を固体ＮＨ４Ｃｌ(８１mg, １.５０mmol)で中和し、減圧下で濃縮する。黄色の固体をギルソン社製ＨＰＬＣによって精製し、０.１％ ＴＦＡを含むＡＣＮ／Ｈ２Ｏ(３０〜８０％)で溶出する。１２時間凍結乾燥し、８６mgの明黄色の固体５が提供される。
LC: Rt=12.82分
HRMS (ES+) C62H67N13O13S6についての計算値 1394.3384 [M+H]+；実測値 1394.3356。
実施例４：表Ａの二酸６の製造：
化合物６は、実施例１およびスキーム３に従って製造される。
工程１：
ジオキサン(８０ml)中のXIII(１ｇ, ０.８７mmol)の溶液に、ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(０.４６ｇ, ２.９mmol)を加え、該反応混合物を８０℃で４時間撹拌する。ＳｉＯ２を混合物に加え、溶媒を減圧下で濃縮する。該固体をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１０％ ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出し、５３０mg(収率４７.７％)の黄色の固体であるウレタンが提供される。
MS m/z 1280 (M+H)+。
工程２：
ＤＭＦ(２ml)中の、ウレタン(３００mg, ０.２３４mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(２６７mg, ０.８２０mmol)の溶液に、５−ブロモ吉草酸メチル(０.２０ml, １.４０４mmol)を加える。該反応物を室温で１２時間撹拌し、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(濃度勾配：０〜１０％)で溶出し、２７０mg(８２.５％)の黄色の固体が提供される。
MS m/z 1395 (M+H)+。
工程３：
ＭｅＯＨ(６.５ml)およびＴＨＦ(２.５ml)中の、ジエステル(２７０mg, ０.１９４mmol)の溶液に、３Ｎ ＮａＯＨ(０.６５mg, １.９４mmol)を加え、該反応混合物を室温で１２時間撹拌する。該反応物を、ＮＨ４Ｃｌで、ｐＨ＝６〜７まで中和する。該反応物を真空下で濃縮する。残渣をＤＭＦ／Ｈ２Ｏに溶解し、ＨＰＬＣで精製し(濃度勾配溶出：ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ, ０.１％ ＴＦＡモディファイアー)、１２時間凍結乾燥し、９８.５mg(３７.２％)の明黄色の固体６が提供される。
HRMS (ES+) C60H63N13O13S6についての計算値 1366.3071 [M+H]+；実測値 1366.3009。
LC/MS: m/z [M+2H]+ 1367, Rt = 1.41分 (方法１４)。
1H NMR: (600MHz, DMSO-d6) δ 9.132 (d, 1 H), 8.707 (d, 1 H), 8.681 (d, 1 H), 8.604 (s, 1 H), 8.465 (dd, 1 H), 8.387 (d, 1 H), 8.257 (s, 1 H), 8.217 (d, 1 H), 7.713 (s, 1 H), 7.394 (m, 1 H), 7.354 (s, 1 H), 7.322 (d, 2 H), 7.285 (t, 2 H), 7.235 (t, 1 H), 6.175 (b, 1 H), 5.294 (m, 1 H), 5.239 (t, 1 H), 5.213 (dd, 1 H), 5.007 (d, 1 H), 4.983 (d, 2 H), 4.666 (m, 1 H), 4.287-3.796 (dd, 2 H), 3.982 (b, 2 H), 3.392 (s, 3 H), 2.794-1.285 (dd, 2 H), 2.592 (s, 3 H), 2.479 (d, 3 H), 2.277 (t, 2 H), 2.256 (m, 1 H), 2.170 (m, 1 H), 2.010-1.476 (m, 4H), 1.931-1.476 (m, 4 H), 1.686 (m, 2 H), 1.575 (m, 2 H), 0.885 (d, 3 H), 0.848 (d, 3 H)。
実施例５：表Ａの二酸７の製造：
化合物７は、実施例２に記載された手順に従って製造される。
LC/MS: m/z [M+2H]+ 1381, Rt = 1.43分 (方法１４)。
実施例６：表Ａの二酸８の製造：
化合物８は、実施例８に記載された手順に従って製造される。
LC/MS: m/z [M+H]+ 1310, Rt = 1.2分 (方法５)。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 0.78 - 0.94 (m, 6 H) 1.22 - 1.32 (br, 1 H), 1.40-1.60 (br, 4 H), 1.70-1.85 (br, 2 H), 2.10-2.37 (m, 7 H), 2.48 (s, 3 H), 2.59 (s, 3 H), 2.65-2.78 (m, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 3.69-3.85 (m, 3 H), 4.21-4.35 (m, 1 H), 4.96-5.03 (br, 3 H), 5.17-5.35 (m, 3 H), 6.00-6.12 (br, 1 H), 7.22-7.44 (m, 7 H), 7.96 (s, 1 H), 8.20-8.31 (m, 2 H), 8.36-8.43 (m, 1 H), 8.43-8.51 (m, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.64-8.76 (m, 2 H), 9.05 (d, J = 7.71Hz, 1 H), 11.87-12.22 (br, 2 H)。
実施例７：表Ａの二酸９の製造：
化合物９は、実施例２に記載された手順に従って製造される。
LC/MS: m/z [M+H]+ 1338, Rt = 1.3 (方法５)。
実施例８：表Ａの二酸１０の製造：
スキーム４：
工程１：
ｔ−ＢｕＯＨ(１００ｇ)中のアシル−アジド(XIII, ９２０mg)の懸濁液を加熱する(８０℃)。２時間後完全に溶解し、１２時間後、ＬＣ／ＭＳにより反応が完了したように見えた。該溶液をＳｉＯ２上で直接濃縮し、クロマトグラフィーにかけて(濃度勾配溶出：５０〜７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)、６００mgのｂｏｃ−アミンである白色の固体を得る。
LC/MS: m/z [M+H]+1196, Rt = 1.72分 (方法１)。
工程２：
ＤＣＭ(２５０ml)中のｂｏｃ−アミン(５４０mg, ０.４５１mmol)の溶液に、無水酢酸(０.１００ml, ０.９７９mmol)、ピリジン(１.０ml, １２.４mmol)およびＤＭＡＰ(２０mg, ０.１６９mmol)を加える。該反応物を３時間撹拌し、ＳｉＯ２上で直接濃縮し、クロマトグラフィーにかけて(濃度勾配溶出：５０〜７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)、４６５mgのｂｏｃ−アミン−アセテートが提供される。
LC/MS (方法１): Rt = 1.81分
[M+H]+ 1238。
工程３：
ＤＭＦ(１０ml)中の、ｂｏｃ−アミン−アセテート(１ｇ, ０.８３６mmol)の溶液に、炭酸セシウム(＞１０倍過剰)を加える。該反応物を１２時間撹拌し、ＳｉＯ２上で濃縮する。粗製の物質をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製し(濃度勾配溶出：ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ)、７００mgのアルキル化生成物を得る(アセテートは除去されている)。
工程４：
ＤＣＭ(１５ml)中のアルキル化ｂｏｃ−アミン(１００mg, ０.０７６mmol)の溶液に、ＨＣｌ(ｇ)を流すことによって加える。１０分後、ＬＣ／ＭＳにより反応が完了したように見えた。該反応物をＤＣＭから３回濃縮する。
工程５〜６：
ＤＣＭ(１５ml)中のアミン塩の溶液に、過剰のＴＢＴＵ(＞１０当量)、５０μｌのピリジン、および５０μｌの二酸を加える。該反応物を１２時間撹拌し、ＮａＯＨ(１００mg)、１０mlのＭｅＯＨ、および１mlのＨ２Ｏを加える。該反応物を２４時間撹拌し、濃縮し、ＨＰＬＣによって精製する(濃度勾配溶出：Ｈ２Ｏ＋５％イソプロパノール中２０〜４０％ ＭｅＣＮ)。
LC/MS: m/z [M+H]+ 1322, Rt = 1.2 (方法１０)。
実施例９：表Ａの二酸２１の製造：
スキーム５：
工程１：
トルエン(５ml)中のアジド(１００mg, ０.０８７mmol)の溶液に、イソニペコチン酸メチル塩酸塩(１７.２mg, ０.０９６mmol)およびモレキュラー・シーブを、環境温度で加える。次いで、該反応物を７０℃まで加熱し、１２時間撹拌する。該反応物を環境温度まで冷却し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(濃度勾配溶出：０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)、９０mgのメチルエステルを得る。
LC/MS: m/z [M+H]+ 1265.6, Rt = 1.49分 (方法１０)。
工程２：
ＤＭＦ(２ml)中のメチルエステル(６０mg, ０.０４７mmol)の溶液に、ブロモ吉草酸メチル(２８mg, ０.１４２mmol)および炭酸セシウム(４６mg, ０.１４２mmol)を、環境温度で加える。該混合物を環境温度で４日間撹拌する。反応をクエンチするために水を加え、水相を５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで３回抽出する。有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(濃度勾配溶出：０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)、２０mgのジメチルエステルを得る。
LC/MS: m/z [M+2H]2+ 691, Rt = 1.58分 (方法１０)。
工程３：
ＴＨＦ(２ml)／水(０.４ml)中のジメチルエステル(２０mg, ０.０１５mmol)の溶液に、ＬｉＯＨ(０.６ml, ０.０６mmol, ０.１Ｍ)を加える。該反応物を環境温度で４時間撹拌する。反応をクエンチするために０.６mlの０.１Ｍ ＨＣｌを加え、該混合物を濃縮し、ＭｅＯＨで希釈し、残渣をＨＰＬＣによって精製し(Ｈ２Ｏ＋０.１％水酸化アンモニウム中１０〜６０％ アセトニトリル)、４.３mgの化合物２１が提供される。
LC/MS: m/z [M+2H]2+ 676, Rt = 1.35分 (方法１０)。
実施例１０：表Ａの二酸１１の製造：
化合物１１は、実施例９に記載された手順に従って製造される。
LC/MS: m/z [M+H]+ 1353, Rt = 1.3分 (方法１０)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.73 (d, J = 13.14 Hz, 1 H), 0.87 (dd, J = 12.38, 6.82 Hz, 6 H), 1.28 - 1.57 (m, 8 H), 1.88 (d, J = 11.87 Hz, 1 H), 2.12 - 2.23 (m, 1 H), 2.24 - 2.40 (m, 7 H), 2.60 (s, 3 H), 2.65 - 2.83 (m, 2 H), 3.40 (s, 3 H), 3.80 (dd, J = 16.80, 3.92 Hz, 1 H), 4.17 - 4.37 (m, 3 H), 4.96 - 5.07 (m, 3 H), 5.17 - 5.35 (m, 3 H), 6.11 (br s, 1 H), 7.19 - 7.35 (m, 5 H), 7.37 (s, 1 H), 7.38 - 7.47 (m, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 8.20 (d, J = 8.08 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.40 (d, J = 8.08 Hz, 1 H), 8.42 - 8.49 (m, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.69 (d, J = 8.34 Hz, 2 H), 9.01 - 9.10 (m, 1 H), 9.84 (s, 1 H)。
実施例１１：表Ａの二酸１２の製造：
化合物１２は、実施例８に記載された手順に従って製造される。
LC/MS: m/z [M+2H]+ 1325, Rt = 1.3分 (方法１０)。
実施例１２：表Ａの二酸１３の製造：
化合物１３は、実施例２に記載された手順に従って製造される。
LC/MS: m/z [M+H]+ 1375, Rt = 0.64分 (方法１０)。
実施例１３：表Ａの二酸１４の製造：
化合物１４は、実施例８に記載された手順に従って製造される。
LC/MS: m/z [M+2H]+ 1332, Rt = 1.18分 (方法１０)。
実施例１４：表Ａの二酸１５の製造：
化合物１５は、実施例８に記載された手順に従って製造される。
LC/MS: [M+2H]+ 1351, Rt = 1.31分 (方法１０)。
実施例１５：表Ａの二酸１６の製造：
化合物１６は、実施例８に記載された手順に従って製造される。
LC/MS: m/z [M+2H]+ 1351, Rt = 1.22分 (方法１０)。
実施例１６：表Ａの二酸１７の製造：
化合物１７は、実施例８に記載された手順に従って製造される。
LC/MS: m/z [M+2H]+ 1365, Rt = 1.31分 (方法１０)。
実施例１７：表Ａの二酸１８の製造：
化合物１８は、実施例９に記載された手順に従って製造される。
LC/MS: m/z [M+2H]+ 1366, Rt = 1.48分 (方法１０)。
実施例１８：表Ａの二酸１９の製造：
化合物１９は、実施例２に記載された手順に従って製造される。
LC/MS: m/z [M+H]+ 1350, Rt = 1.3分 (方法５)。
実施例１９：表Ａの二酸２０の製造：
化合物２０は、実施例２に記載された手順に従って製造される。
LC/MS: m/z [M+H]+ 1382, Rt = 1.2分 (方法５)。
実施例２０：表Ａの二酸２２の製造：
化合物２２は、実施例９に記載された手順に従って製造される。
LC/MS: m/z [M+2H]2+ 656, Rt = 1.34分 (方法１０)。
実施例２１：表Ａの二酸２３の製造：
化合物２３は、実施例９に記載された手順に従って製造される。
LC/MS: m/z [M+2H]+ 1352, Rt = 1.47分 (方法１０)。
実施例２２：表Ａの二酸２４の製造：
化合物２４は、実施例２に記載された手順に従って製造される。
LC/MS: m/z [M+2H]+ 1368, Rt = 1.28分 (方法５)。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 0.78-0.98 (m, 6 H), 1.21-1.36 (br,1 H), 1.39-1.55 (br, 4 H), 1.85-2.08 (br, 4 H), 2.09-2.21 (m, 1 H), 2.22-2.30 (br, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 2.60 (s, 3 H), 2.68-2.76 (br, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 3.71-3.85 (m, 3 H), 4.06 (s, 2 H), 4.12-4.20 (br, 2 H), 4.22-4.33 (m, 1 H), 4.61-4.71 (br, 1 H), 4.94-5.03 (m, 3 H), 5.17-5.34 (m, 3 H), 5.96-6.10 (br, 1 H), 7.18-7.43 (m, 7 H), 7.72 (s, 1 H), 8.19-8.29 (m, 2 H), 8.36-8.41 (m, 1 H), 8.42-8.48 (m, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.69 (t, J = 7.8, 7.8 Hz, 2 H), 9.04 (d, J = 7.70 Hz, 1 H), 12.04-12.81 (br, 2 H)。
実施例２３：表Ａの二酸２５の製造：
化合物２５は、スキーム６で製造されたアルコールを用いて、実施例２に記載された手順に従って製造される。
LC/MS: m/z [M+H]+ 1480, Rt = 1.39分 (方法６)。
スキーム６：
工程１：
クロロ(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシラン(１.１０ｇ, ７.１mmol)を、少しずつ、５分かけて、アルコール(１.０ｇ, ６.３０mmol)、イミダゾール(９５９mg, １４.０８mmol)およびＤＭＦ(４.２ml)の溶液に加え、該混合物を、Ｎ２雰囲気下、３時間撹拌する。次いで、該反応混合物を、１０％ クエン酸(１８ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を、水で、そして塩水で洗浄し、次いで乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(溶出液：酢酸エチル／ヘプタン, 濃度勾配)、ＴＢＳエーテル(定量的)を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.61 (s, 3 H), 2.20 (m, 1 H), 1.85 (m, 4 H), 1.50-1.20 (m, 4 H), 0.83 (s, 9 H), 0.00 (s, 6 H)。
工程２：
−７０℃まで冷却した、ＴＨＦ(１ml)中のＬＤＡ(３６７μｌ, ０.７３４mmol, ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２Ｍ)の溶液に、ＴＢＳエーテル(１００mg, ０.３６７mmol)を、ＴＨＦ(１ml)中で加える。−７０℃で１時間後、ヨウ化アリル(１０１μｌ, １.１０mmol)を加え、該溶液を室温まで温め、２時間撹拌する。次いでそれを塩化アンモニウムと酢酸エチルの層間に分配する。有機層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(溶出液：酢酸エチル／ヘプタン, 濃度勾配)、オレフィンを得る(１００mg, ８７％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.70 (m, 1 H), 4.98 (m, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.45 (m, 1 H), 2.17 (m, 2 H), 1.58-1.10 (m, 7 H), 0.84 (s, 9 H), 0.00 (s, 6 H)。
工程３：
ＤＣＭ(１.５ml)中のGrubbs II(１１mg, ０.０１３mmol)の溶液に、同時に、シリンジを介して、メチル−３−ブテノエート(１３９μｌ, １.２９mmol)およびオレフィン(８１mg, ０.２６mmol)を加える。該反応混合物を４０℃まで加熱し、１２時間撹拌する。溶媒を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(溶出液：酢酸エチル／ヘプタン, 濃度勾配)、ジエステルを得る(７５mg, ７５％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.50-5.35 (m, 2 H), 3.64 (s, 6 H), 3.50 (m, 1 H), 3.00 (d, 2 H), 2.15 (br, 4 H), 1.80-1.10 (m, 6 H), 0.85 (s, 9 H), 0.00 (s, 6 H)。
工程４：
酢酸エチル(２.５ml)中の、ジエステル(２００mg, ０.５２mmol)の溶液に、Ｐｄ／Ｃ(８０mg)を、Ｎ２雰囲気下で加える。該反応混合物をＨ２(バルーン)で満たし、２時間撹拌した後、該反応混合物をセライトで濾過し、濃縮し、飽和ジエステルを得る(１７２mg, ８６％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.63 (d, 6 H), 3.50 (m, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 2.24 (t, 2 H), 2.15 (d, 2 H), 1.70-1.10 (m, 8 H), 0.85 (s, 9 H), 0.00 (s, 6 H)。
工程５：
ＴＨＦ(２ml)中の飽和ジエステル(１７２mg, ０.４５mmol)の溶液に、ＴＢＡＦ(８９０ml, ０.８９mmol, ＴＨＦ中１Ｍ溶液)を加え、６０℃で５時間加熱する。次いで、該反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(溶出液：酢酸エチル／ヘプタン, 濃度勾配)、アルコール(９０mg)を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.62 (s, 3 H), 3.60 (s, 3 H), 3.50 (m, 1 H), 2.18 (m, 4 H), 1.8 (br, 2 H), 1.80-1.10 (m, 10 H)。
実施例２４：表Ａの三酸２６の製造：
化合物２６は、実施例２に記載された手順に従って、スキーム７で製造されたアルコールを用いて製造される。
LC/MS: m/z [M+H2O]+ 1443, Rt = 1.14分 (方法６)。
スキーム７：
工程１：
ＭｅＯＨ(２８ml)中の２−ニトロシクロヘキサノン(２.０ｇ, １８.９７mmol)の溶液に、アクリル酸メチル(１.４ml, １５.３７mmol)を加え、触媒量のＰｈ３Ｐ(１０％)を加える。室温で１２時間撹拌した後、ＫＯＨ(２０.９mmol)のアルコール性溶液(２０９ml)を加え、溶液を８時間還流する。０℃まで冷却した後、ＫＭｎＯ４(１６.７０mmol)およびＭｇＳＯ４(２０.９５mmol)の水溶液(２０９ml)をゆっくりと加え、添加完了後、該反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いでセライトで濾過する。酢酸エチルで抽出した後、有機相を乾燥させ、蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(溶出液：酢酸エチル／ヘプタン, 濃度勾配)、１.３７ｇのケトンを得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.69 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 2.72 (m, 2 H), 2.59 (m, 2 H), 2.48 (br, 2 H), 2.33 (br, 2 H), 1.63 (m, 4 H)。
工程２：
ＭｅＯＨ(１１ml)中のケトンジメチルエステル(５００mg, ２.１７mmol)の溶液に、ＮａＢＨ４(４１mg, １.０８mmol)を０℃で加える。反応温度を室温まで温め、３０分間撹拌する。ＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン, ６：４)により、変換の完了が示された。該反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン, 濃度勾配)、アルコール(４４４mg, ８８％)を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.42 (m, 1 H), 3.60 (s, 6 H), 1.81 (m, 4 H), 1.75-1.43 (m, 8 H)。
実施例２５：表Ａの二酸２７の製造：
化合物２７は、実施例２に記載された手順に従って製造される。
LC/MS: m/z [M+2H]+ 1339, Rt = 1.28分 (方法５)。
実施例２６：表Ａの三酸２８の製造：
スキーム８：
工程１：
ＴＨＦ(１１０ml)中のジイソプロピルアミン(３.４６ml, ２４.５４mmol)の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ(１５.２２ml, ２４.３５mmol)を、０℃で窒素下で加える。得られた混合物を０℃で１５分間撹拌する。この溶液に、−７８℃で、ＴＨＦ(９ml)中のグルタル酸ジメチルの溶液を滴下し、得られた混合物を５分間撹拌する。ＴＨＦ(９ml)中の１,４−ジブロモブテンの溶液を、次いでＨＭＰＡ(９ml)を−７８℃で加え、−７８℃で２時間撹拌を続ける。該反応物を３０mlの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチする。ＴＨＦを除去し、該物質をＤＣＭ(３×５０ml)で抽出する。合わせた有機層を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶出し、６００mgの臭化物を得る。
LC/MS: m/z [M+H]+ 293, Rt = 1.12分 (方法５)。
スキーム９：
工程２：
ＤＭＦ(４.２ml)中の、１０１(４１６mg, ０.３２５mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(３７１mg, １.１３７mmol)の溶液に、臭化物(６１６mg, ２.０９４mmol)を加える。該反応物を室温で１２時間撹拌し、濾過し(Ｃｓ２ＣＯ３)、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ(濃度勾配：０〜１０％)で溶出し、２９０mg(６０％)の１０２が黄色の固体として提供される。
LC/MS: m/z [M+H]+ 1492, Rt = 1.73分 (方法５)。
工程３：
ＤＣＭ(５ml)およびＭｅＯＨ(１６ml)中の、１０２(２９０mg, ０.１９４mmol)の溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ(８２mg, ０.０７８mmol)を加え、脱気し、５０psiで１２時間水素化する。該反応物を濾過し、さらに１０％ Ｐｄ／Ｃ(８２mg, ０.０７８mmol)および蟻酸アンモニウム(２４０mg, ３.８２mmol)を加える。該反応物を２日間還流しながら撹拌し、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、次いでＨＰＬＣによって精製し(濃度勾配溶出, ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ, ０.１％ＴＦＡ)、５０mgの１０３を得る。
LC/MS: m/z [M+H]+ 1494, Rt = 1.75分 (方法５)。
工程４：
ＴＨＦ(０.５ml)およびＨ２Ｏ(０.３ml)中の、１０３(５０mg, ０.０３３mmol)の溶液に、２Ｎ ＬｉＯＨ(０.１８８ml, ０.３７７mmol)を加え、該反応混合物を室温で２５時間撹拌する。該反応物をｐＨ＝６〜７までＮＨ４Ｃｌで中和する。該反応混合物を真空下で濃縮する。残渣をＤＭＦ／Ｈ２Ｏに溶解し、ＨＰＬＣで精製し(０.１％ＴＦＡ修飾)、１２時間凍結乾燥し、１５mg(３０％)の１０４である明黄色の固体が提供される。
LC/MS: m/z [M+2H]+ 1453, Rt = 1.29分 (方法５)。
実施例２７：表Ａの三酸２９の製造：
化合物２９は、実施例２に記載された手順に従って、スキーム１０で製造されたアルコールを用いて製造される。
LC/MS: m/z [M+H]+ 1466, Rt = 1.18分 (方法６)。
スキーム１０：
工程１：
ＤＣＭ(１３９ml)中の塩化オキサリル(２.９２ml, ３３.４mmol)の溶液に、−７８℃で、ＤＭＳＯ(４.７４ml, ６６.８mmol)を加え、該混合物を３０分間撹拌する。次いで、ＤＣＭ(５ml)中のアルコール(４.４ｇ, ２７.８mmol)の溶液を加え、該混合物をさらに４５分間撹拌する。最後にＥｔ３Ｎ(１８.６１ml, １３４mmol)を加え、白色の溶液を、−７８℃で３０分間撹拌した後、０℃まで３０分かけて温める。飽和水性ＮＨ４Ｃｌを加え、反応をクエンチし、得られた混合物をＤＣＭ(３×１００ml)で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(濃度勾配溶出：０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、４.１ｇのケトンを得る。
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ 3.85 (s, 3 H), 2.90 (m, 1 H), 2.64-2.57 (m, 2 H), 2.52-2.44 (m, 2 H), 2.37-2.32 (m, 2 H), 2.20-2.10 (m, 2 H)。
工程２：
ＴＨＦ(５７.９ml)中のケトン(３.８ｇ, ２４.３mmol)の溶液に、−７８℃で、ＨＭＰＡ(２３.２ml)を、続いてＫＨＭＤＳ(５１.１ml, ２５.５mmol, トルエン中０.５Ｍ溶液)を加え、得られた黄色の溶液を３０分間撹拌する。ヨウ化アリル(２.４５ml, ２６.８mmol)を滴下し、該反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、室温まで１０分かけて温める。飽和水性ＮａＨＣＯ３を加え、反応をクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ(３×１００ml)で抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(濃度勾配溶出：０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、３.３ｇのオレフィンを得る。
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ 5.81-5.70 (m, 1 H), 5.11-5.02 (m, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 2.84 (t, 4.8 Hz, 1 H), 2.61-2.30 (m, 6 H), 2.07-1.93 (m, 2 H), 1.73-1.66 (ddd, 13.8, 10.4, 4.7 Hz, 1 H)；
続いて９８５mgの異性体を得る：
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ 5.81-5.73 (m, 1 H), 5.07-5.02 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 2.82 (t, 4.8 Hz, 1 H), 2.61-2.30 (m, 6 H), 2.09-1.81 (m, 2 H), 1.61-1.50 (m, 1 H)。
工程３：
ＤＣＭ(１０ml)中の、オレフィン(３１０mg, １.５８mmol)およびメチル−３−ブテノエート(８４３μｌ, ７.９０mmol)の溶液に、還流下、Grubb's II(６７mg, ５mol％)の溶液を加え、得られた赤色の混合物を３時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(濃度勾配溶出：０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、３１５mgのジエステルを得る。
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ 5.66-5.47 (m, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.68 (s, 3 H), 3.04 (d, 5.8 Hz, 2 H), 2.86 (qd, 4.6 Hz, 1 H), 2.60-2.30 (m, 6 H), 2.13-1.88 (m, 2 H), 1.74-1.60 (m, 1 H)。
工程４：
ＥｔＯＨ(１０ml)中のジエステル(２６０mg, ０.９７mmol)の溶液を、Ｎ２でパージし、１０％ Ｐｄ／Ｃ(２６mg, １０％(w/w))を加える。再度混合物をＮ２で、続いてＨ２でパージし、次いでＨ２の雰囲気下で(バルーン)、１時間維持する。該反応混合物をＮ２でパージし、セライトのパッドで濾過し、濾液を濃縮し、２６１mgの飽和ジエステルを得る。これをさらに精製することなく用いる。
工程５：
ＭｅＯＨ(１０ml)中の飽和ジエステル(２６１mg, ０.９７mmol)の溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４(１８mg, ０.４９mmol)を加え、得られた混合物を３０分間撹拌する。飽和水性ＮＨ４Ｃｌを加えて反応をクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ(３×１００ml)で抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(濃度勾配溶出：０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、２００mgのアルコールを得る。
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ 3.86-3.80 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 2.58 (t, 4.8 Hz, 1 H), 2.37-2.28 (m, 2 H), 1.96-1.83 (m, 1 H), 1.76-1.22 (m, 13 H)。
実施例２８：表Ａの三酸３０の製造：
化合物３０は、実施例２に記載された手順に従って、スキーム１１で製造されたアルコールを用いて製造される。
LC/MS: m/z [M+H]2+ 714, Rt = 1.18分 (方法６)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.69 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 8.61 (s, 1 H), 8.50-8.44 (m, 1 H), 8.39 (d, 8.0 Hz, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.43-7.24 (m, 7 H), 5.35-5.20 (m, 3 H), 4.98 (br s, 3 H), 4.33-3.75 (br m, 8 H), 3.39 (s, 3 H), 2.79-2.66 (m, 1 H), 2.59 (s, 3 H), 2.28 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 2.19 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 2.19-2.12 (m, 1 H), 1.94-1.85 (m, 1 H), 1.83-1.73 (m, 1 H), 1.73-1.62 (m, 3 H), 1.62-1.40 (m, 8 H), 1.34-1.11 (m, 4 H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 3 H)。
スキーム１１：
工程１：
ＴＨＦ(２００ml)中のγ−ブチロラクトン(１０ｇ, １１６mmol)の溶液に、−７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ(１２２ml, １２２mmol, ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液)を加える。３０分間撹拌した後、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン(１５.１ml, １３９mmol)を、続いて臭化アリル(１１.１ml, １２８mmol)を加え、得られた混合物を１時間撹拌する。飽和水性ＮＨ４Ｃｌを加え、反応をクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ(３×１００ml)で抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(濃度勾配溶出：０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、１４.６ｇのオレフィンを得る。
工程２：
ＭｅＯＨ(１００ml)中の、オレフィン(１４.６ｇ, １１６mmol)の溶液に、室温で、ＫＯＨ(１３.０ｇ, ２３２mmol)を加え、得られた混合物を３時間撹拌する。溶媒を反応物から除去し、残渣をＨ２ＯとＥｔ２Ｏの層間で分配する。層を分離し、水相をＥｔ２Ｏ(２×５０ml)で抽出する。次いで、水相をＨＣｌ(１Ｍ)でｐＨ ３まで酸性にして、ＥｔＯＡｃ(３×１００ml)で抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、１６.６ｇの酸を得る。これをさらに精製することなく用いる。
工程３：
ＭｅＯＨ(２００ml)およびＥｔ２Ｏ(５００ml)中の酸(１６.６ｇ, １１６mmol)の溶液に、０℃で、(トリメチルシリル)ジアゾメタン(７６ml, １５１mmol, Ｅｔ２Ｏ中２.０Ｍ溶液, 反応混合物中で黄色を維持するのに十分な量)を加える。溶媒を反応混合物から除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(濃度勾配溶出：０〜６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、１８.３ｇのエステルを得る。
工程４：
ＤＭＦ(１５０ml)中のエステル(１８.３ｇ, １１６mmol)の溶液に、室温で、イミダゾール(９.４９ｇ, １３９mmol)を、続いてＴＢＳＣｌ(１９.３ｇ, １２８mmol)を加え、得られた混合物を８時間撹拌する。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏ(３×１００ml)で抽出し、合わせた抽出物を、Ｈ２Ｏ(２×１００ml)で、飽和水性ＮａＨＣＯ３で、そして塩水で洗浄し、次いで乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(濃度勾配溶出：０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、３０.６ｇのＴＢＳエーテルを得る。
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ 5.82-5.63 (m, 1 H), 5.14-4.94 (m, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 3.67-3.58 (m, 2 H), 2.73-2.57 (m, 1 H), 2.38-2.18 (m, 2 H), 1.96-1.79 (m, 1 H), 1.79-1.58 (m, 1 H), 0.89 (s, 9 H), -0.04 (s, 6 H)。
工程５：
オレフィンは、実施例２７について先に記載された方法と同一の方法で製造され、フラッシュクロマトグラフィーによって精製され(濃度勾配溶出：０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、４２０mgが得られる。
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ 5.65-5.43 (m, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 3.66-3.54 (m, 2 H), 3.04 (d, 6.6 Hz, 2 H), 2.68-2.57 (m, 1 H), 2.41-2.21 (m, 2 H), 1.94-1.81 (m, 1 H), 1.74-1.51 (m, 1 H), 0.89 (s, 9 H), -0.03 (s, 6 H)。
工程６：
飽和ジエステルは、実施例２７について先に記載された方法と同一の方法で製造され、フラッシュクロマトグラフィーによって精製され(濃度勾配溶出：０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、３４０mgが得られる。
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ 3.67 (s, 6 H), 3.65-3.54 (m, 2 H), 2.59-2.48 (m, 1 H), 2.30 (t, 7.5 Hz, 2 H), 1.92-1.80 (m, 1 H), 1.71-1.43 (m, 3 H), 1.39-1.19 (m, 4 H), 0.89 (s, 9 H), -0.04 (s, 6 H)。
工程７：
ＤＣＭ(８ml)およびＭｅＯＨ(８ml)中の、飽和ジエステル(２８９mg, ０.８３mmol)の溶液に、−１０℃で、ＣＳＡ(２１３mg, ０.９２mmol)を加え、得られた混合物を１時間撹拌する。飽和水性ＮａＨＣＯ３を加えて反応をクエンチし、得られた混合物をＤＣＭ(３×２０ml)で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で、そして塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(濃度勾配溶出：０〜８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、１９０mgのアルコールを得る。
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ 3.69 (s, 3 H), 3.69-3.63 (m, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 2.61-2.48 (m, 1 H), 2.30 (t, 7.5 Hz, 2 H), 1.95-1.80 (m, 1 H), 1.80-1.56 (m, 4 H), 1.56-1.39 (m, 1 H), 1.39-1.17 (m, 2 H)。
実施例２９：表Ａの三酸３１の製造：
化合物３１は、実施例２に記載された手順に従って、スキーム１２で製造されたアルコールを用いて製造される。
LC/MS: m/z [M+2H]+ 1495, Rt = 1.44 (方法５)。
スキーム１２：
工程１：
ＴＨＦ(１００ml)中のバレロラクトン(２５％のポリマーを含む, ５ｇ, ３７.５mmol)の溶液に、−７８℃で、ＬＨＭＤＳ(５２.４ml)を、２０分かけて加える。該溶液を０.５時間撹拌し、次いで、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン(６.８４ｇ, ５９.９mmol)およびヨウ化アリル(５.０２ml, ５４.９mmol)を加え、該反応物を１時間撹拌する。該反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(５０ml)でクエンチする。該混合物をＥｔＯＡｃ(２５０ml)によって抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３で、そして塩水で洗浄する。ＥｔＯＡｃ層を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶出し、３.４ｇ(収率６４.８％)のオレフィンを得る。
工程２：
ＤＣＭ(１１０ml)中のオレフィン(１.１ｇ, ７.８５４mmol)および５−ヘキセン酸メチルエステル(５.０３ｇ, ３９.２２６mmol)の溶液に、還流しながら、ＤＣＭ(１１ml)中のGrubbs II (３３２mg, ０.３９２mmol)の溶液を加え、得られた混合物を、１時間還流しながら撹拌する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶出し、１.２２７ｇ(収率６５％)のラクトンを得る。
工程３：
ラクトン(１.２２７ｇ, ５.１１mmol)および１０％ Ｐｄ／Ｃ(０.８９３ｇ, ０.８４２mmol)を、ＭｅＯＨ(６０ml)中で混合する。該反応物を脱気し、２時間水素化する。ＴＬＣにより、出発物質がなくなったことが示された。該反応物を濾過し、濃縮し、１.２ｇの粗製のジエステル−アルコールを得る。
工程４：
ジエステル−アルコール(３００mg, １.０９３mmol)およびＰｈ３Ｐ(３１５mg, １.２０３mmol)を、ＣＨ２Ｃｌ２(１３ml)に溶解し、氷浴中で冷却する。ＣＢｒ４(３６３mg, １.０８３mmol)を撹拌しながら加える。該混合物を室温まで温め、１２時間撹拌する。該反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃによって溶出し、２２０mg(収率６０％)の臭化物を得る。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.30 (broad, 6 H) 1.45 (broad, 1 H) 1.63 (broad, 5 H) 1.85 (m, 2 H) 2.30 (t, 2 H) 2.35 (m, 1 H) 3.40 (t, 2 H) 3.67 (s, 6 H)。
実施例３０：表Ａの三酸３２の製造：
化合物３２は、実施例２に記載された手順に従って、スキーム１３で製造されたアルコールを用いて製造される。
LC/MS: m/z [M+H]+ 1426, Rt = 1.05分 (方法６)。
スキーム１３：
工程１：
ＴＨＦ(２０ml)中のエステル(１.０ｇ, ３.７mmol)の溶液に、−１０℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ(８.４４ml, ８.４mmol, ヘキサン中１.０Ｍ溶液)を滴下し、得られた混合物を１時間撹拌する。ＭｅＯＨ(１０ml)、ロッシェル塩(１００ml)およびＥｔＯＡｃ(１００ml)を加え、二相を３時間激しく撹拌する。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ(３×１００ml)で抽出する。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、８９５mgのアルコールを得る。これをさらに精製することなく用いる。
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ 5.86-5.71 (m, 1 H), 5.09-4.98 (m, 2 H), 3.78 (ddd, 10.4, 6.2, 4.0 Hz, 1 H), 3.71-3.57 (m, 2 H), 3.52-3.43 (m, 1 H), 3.11-2.82 (br s, 1 H), 2.18-1.97 (m, 2 H), 1.82-1.63 (m, 2 H), 1.59-1.47 (m, 1 H), 0.91 (s, 9 H), 0.08 (s, 6 H)。
工程２：
ＤＭＦ(１２ml)中のアルコール(８９５mg, ３.７mmol)の溶液に、室温で、ＮａＨ(２２０mg, ５.５mmol)を加える。３０分間撹拌した後、臭化ベンジル(５２４μｌ, ４.４mmol)およびヨウ化 テトラブチルアンモニウム(６７８mg, １.８mmol)を加え、得られた混合物を１２時間撹拌する。飽和水性ＮＨ４Ｃｌを加えて反応をクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ(１００ml)で希釈する。層を分離し、有機相をＨ２Ｏ(３×３０ml)で、そして塩水で洗浄し、次いで乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(濃度勾配溶出：０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、１.２２ｇのベンジルエーテルを得る。
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ 7.43-7.24 (m, 5 H), 5.86-5.70 (m, 1 H), 5.11-4.96 (m, 2 H), 4.50 (s, 2 H), 3.73-3.61 (m, 1 H), 3.61-3.45 (m, 1 H), 3.45-3.34 (m, 1 H), 2.28-2.00 (m, 2 H), 1.95-1.83 (m, 1 H), 1.77-1.49 (m, 3 H), 0.90 (s, 9 H), 0.05 (s, 6 H)。
工程３：
ＴＨＦ(２０ml)中の、ベンジルエーテル(１.３２ｇ, ４.０mmol)の溶液に、０℃で、ＴＢＡＦ(５.９２ml, ５.９mmol, ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液)を加え、得られた混合物を室温まで温め、２時間撹拌する。飽和水性ＮＨ４Ｃｌを加え、反応をクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ(５０ml)で希釈する。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ(３×３０ml)で抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(濃度勾配溶出：０〜８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、８６５mgのアルコールを得る。
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ 7.41-7.24 (m, 5 H), 5.84-5.68 (m, 1 H), 5.09-4.94 (m, 2 H), 4.53 (s, 2 H), 3.76-3.58 (m, 2 H), 3.49 (dd, 9.2, 7.2 Hz, 1 H), 3.37 (dd, 9.2, 7.2 Hz, 1 H), 2.56 (br s, 1 H), 2.21-2.01 (m, 2 H), 1.98-1.84 (m, 1 H), 1.79-1.65 (m, 1 H), 1.65-1.52 (m, 1 H)。
工程４：
ＤＣＭ(１４ml)中のアルコール(６００mg, ２.７mmol)の溶液に、室温で、デス・マーチン・ペルヨージナン(１.４ｇ, ３.３mmol)を加え、得られた混合物を１時間撹拌する。反応混合物をＥｔ２Ｏ(５０ml)で希釈し、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３(１０ml)中のＮａ２Ｓ２Ｏ３(５.５ｇ)の溶液を加え、二相を透明になるまで撹拌する。層を分離し、有機相を、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３で、そして塩水で洗浄し、次いで乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(濃度勾配溶出：０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、５３５mgのアルデヒドを得る。
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ 9.77 (s, 1 H), 7.38-7.27 (m, 5 H), 5.80-5.69 (m, 1 H), 5.10-5.03 (m, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 3.49 (dd, 9.2, 4.7 Hz, 1 H), 3.33 (dd, 9.2, 6.7 Hz, 1 H), 2.51-2.37 (m, 2 H), 2.32-2.16 (m, 1 H), 2.12-2.02 (m, 1 H), 1.33-1.22 (m, 1 H)。
工程５：
Ｈ２Ｏ(６ml)およびｔｅｒｔ−ブタノール(６ml)中の、アルデヒド(５３５mg, ２.５mmol)および２−メチル−２−ブテン(２.６ml, ２４.５mmol)の溶液に、室温で、Ｈ２Ｏ(５００μｌ)中のＮａＨ２ＰＯ４(１.４７ｇ, １２.３mmol)の溶液を、続いて、Ｈ２Ｏ(５００μｌ)中のＮａＣｌＯ２(６６５mg, ７.４mmol)の溶液を加える。得られた混合物を１５分間撹拌し、次いで塩水(１０ml)を加え、該混合物をＣＨＣｌ３(３×１５ml)で抽出する。合わせた有機抽出物を、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮し、５７４mgの酸を得る。これをさらに精製することなく用いる。
工程６：
エステルを、実施例２８について先に記載された方法と同一の方法で製造し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(濃度勾配溶出：０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、４７０mgを得る。
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ 7.37-7.26 (m, 5 H), 5.81-5.70 (m, 1 H), 5.09-5.01 (m, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.46 (dd, 9.3 5.1 Hz, 1 H), 3.38 (dd, 9.3, 6.3 Hz, 1 H), 2.45-2.18 (m, 3 H), 2.13-2.08 (m, 1 H), 1.35-1.24 (m, 1 H)。
工程７：
オレフィン複分解生成物を、実施例２７について先に記載された方法と同一の方法で製造し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(濃度勾配溶出：０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、５００mgを得る。
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ 7.37-7.26 (m, 5 H), 5.62-5.43 (m, 2 H), 4.52-4.43 (m, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.43 (dd, 9.2, 4.8 Hz, 1 H), 3.36 (dd, 9.2, 5.9 Hz, 1 H), 2.43-2.06 (m, 7 H)。
工程８：
アルコールを、実施例２７において先に記載された方法と同一の方法で製造し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(濃度勾配溶出：０〜８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、２００mgを得る。
1H NMR (400 MHz; C6D6) δ 3.37 (dd, 10.6, 4.5 Hz, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 3.33 (s, 3 H), 3.25 (dd, 10.6, 6.3 Hz, 1 H), 2.29 (dd, 15.7, 7.6 Hz, 1 H), 2.12 (dd, 15.7, 5.8 Hz, 1 H), 2.05 (t, 7.5 Hz, 2 H), 1.92-1.85 (m, 1 H), 1.49-1.36 (m, 3 H), 1.19-1.02 (m, 3 H)。
実施例３１：表Ａの三酸３３の製造：
化合物３３は、実施例２３に記載された手順に従って、下記の脱保護条件(ＭｇＩ２)を用いて製造される。
トルエン中のトリエステル(２４mg, ０.０１６mmol)の懸濁液に、ヨウ化マグネシウム(２７mg, ０.０９５mmol)を加え、該反応混合物を１００℃で１２時間加熱する。該反応混合物を濃縮し、ＤＭＦに再度溶解し、濾過し、ＨＰＬＣによって精製する(水中４０から８０％ ＣＡＮ, ０.１％ ＴＦＡ)。フラクションを集め、凍結乾燥し、３３(１.３mg)を得る。
LC/MS: m/z [M+2H]+ 1467, Rt = 1.05分 (方法６)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.10 (d, 2 H), 8.54 (t, 2 H), 8.52 (s, 3 H), 8.49 (m, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.2 (d, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.4-7.2 (m, 7 H), 6.05 (s, 1 H), 5.35-5.15 (m, 3 H), 4.9 (m, 3 H), 4.65 (s, 1 H), 4.25 (m, 1 H), 3.9 (s, 1 H), 3.8 (d, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 2.65 (m, 1 H), 2.6 (s, 3 H), 2.35-1.75 (m, 10 H), 1.70-1.10 (m, 16 H), 0.85 (m, 6 H)。
実施例３２：表Ａの三酸３４の製造：
化合物３４は、実施例２に記載された手順に従って、スキーム１４で製造されたアルコールを用いて製造される。
LC/MS: m/z [M+H]+ 1467, Rt = 1.45分 (方法６)。
スキーム１４：
工程１：
ＤＣＭ(１２０ml)中の塩化オキサリルの溶液に、−７０℃で、ＤＭＳＯ(５.６０ml, ７９mmol)を加える。次いで、該混合物に、ＤＣＭ(９４０ml)中のアルコール(５.０ｇ, ３１.６mmol)の溶液を、２分以内で滴下する。混合物を−７０℃で１５分間撹拌する。ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮを添加した後、該混合物を室温に至らしめ、水(３００ml)に注ぐ。水相をＤＣＭ(３０ml)で抽出する。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン, 濃度勾配)、ケトンを得る(２.８ｇ)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.80 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 2.53 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.15 (m, 2H)。
工程２：
ＴＨＦ(２０ml)中のケトン(５００mg, ３.２０mmol)の溶液を、−５０℃まで冷却し、臭化アリルマグネシウム(３.２ml, ３.２０mmol)を加え、該反応物を３０分間撹拌する。該反応混合物に、飽和水性ＮＨ４Ｃｌを加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン, 濃度勾配)、アルコール(１５０mg)を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.89 (m, 1 H), 5.19 (m, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 2.47 (m, 1 H), 2.29 (d, 2 H), 1.74 (m, 3 H), 1.51-1.40 (m, 3 H)。
工程３：
ジエステルは、実施例２７に記載された手順に従って合成される。１２２mgを得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.67 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.17 (d, 2 H), 2.30 (m, 1 H), 2.29 (d, 2 H), 1.91 (m, 2 H), 1.69 (m, 3 H), 1.47 (m, 2 H)。
工程４：
飽和ジエステル−アルコールは、実施例２７に記載された手順に従って合成される。１２０mgを得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.61 (s, 6 H), 2.35 (m, 1 H), 2.25 (m, 4 H), 1.8 (m, 2 H), 1.80-1.10 (m, 10 H)。
実施例３３：表Ａの二酸３５の製造：
化合物３５は、実施例２に記載された手順に従って、スキーム１１で製造されたアルコールを用いて製造される。
LC/MS: m/z [M+H]+ 1326, Rt = 1.04分 (方法６)。
実施例３４：表Ａの二酸２の製造：
スキーム１５：
工程１：
ＤＣＭ(２０ml)中のジエステル−酸(１ｇ, ４.６mmol)の溶液に、塩化オキサリル(１.９ml, ２２.２mmol)を加え、続いて２０μｌのＤＭＦを加える。反応物を２２℃で９０分間撹拌する。反応が進行し、６０分後には透明な溶液となる。ＤＣＭと共に濃縮することによって揮発成分を除去し、１.０８ｇ(４.６mmol, 定量的)の薄黄色の固体を得る。これをさらに処理することなく用いる。
工程２：
塩酸を、ＤＣＭ(２０ml)中の酢酸保護ｂｏｃ−アミン(実施例８のスキーム４の通りに製造；１.４ｇ, １.１mmol)の溶液に、３０分間通気する。次いで反応混合物をかたく蓋をして、３０分間撹拌し、その後、該反応混合物に窒素を吹き付ける。混合物がゲル様でなくなる。ＤＣＭ(５ml)を該溶液に加え、それにＨＣｌガスをさらに２０分間通気し、続いて窒素を３０分間通気する。濃縮後、粗生成物(１.３２ｇ)が明橙色の固体として得られ、さらに精製することなく次の段階を行う。
LC/MS: m/z [M+H]+ 1138, Rt = 1.5分 (方法１)。
工程３：
ＤＣＭ(１２０ml)中のアミン(１.２４ｇ, １.１mmol)の溶液に、ピリジン(４４５μｌ, ５.５mmol)を、続いて酸塩化物(０.５１０ｇ, ２.２mmol)を加える。該反応物を２２℃で２０分間撹拌する。次に、ＳｉＯ２を加え、得られた混合物を濃縮し、スラリーを得る。フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し(５００mlの５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン, ５００mlの７５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンから１Ｌの１００％ ＥｔＯＡｃで溶出)、１.２９ｇ(０.９７mmol, 収率８８％)の薄黄色の固体を得る。これをさらに修飾することなく用いる。
工程４：
ＭｅＯＨ(３０ml)およびＨ２Ｏ(１０ml)中の、ジエステル(０.４２ｇ, ０.３１mmol)の溶液に、ＮａＯＨ結晶(５３mg, １.３mmol)を加え、この混合物を２２℃で２４時間撹拌する。次いで該混合物を濃縮乾固する。ＨＰＬＣで精製し(３０〜１００％ ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ(０.１％ ＴＦＡ), １０分)、次いで凍結乾燥し、３００mg(０.２４mmol, ７７％)を薄黄色の固体として得る。
LC: Rt = 10.24分。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 11.15 (s, 2 H), 9.12 (s, 1 H), 8.69 (d, 1 H), 8.68 (d, 1 H), 8.65 (d, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.43 (d, 1 H), 8.37 (d, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.29 (t, 1 H), 7.24 (t, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 5.30 (m, 1 H), 5.24 (t, 1 H), 5.21 (dd, 1 H), 5.01 (d, 1 H), 4.98 (s, 2 H), 4.28 (dd, 1 H), 3.80 (dd, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 2.78 (m, 1 H), 2.71 (m, 2 H), 2.70 (m, 1 H), 2.59 (s, 3 H), 2.49 (d, 3 H), 2.45 (m, 1 H), 2.32 (m, 2 H), 2.17 (m, 1 H), 1.95 (m, 1 H), 1.64 (m, 1 H), 1.37 (m, 1 H), 0.88 (d, 3 H), 0.86 (d, 3 H)。
HRMS (ES+) C54H53N13O12S6についての計算値 [M+2H]2+ 634.6198；実測値 634.6197。
実施例３５：表Ａの二酸１の製造：
化合物１は、実施例３４に記載された手順に従って製造される。
LC: Rt = 10.05分。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 13.5 (s, 2 H), 9.24 (s, 1 H), 8.73 (d, 1 H), 8.68 (d, 1 H), 8.65 (d, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.43 (d, 1 H), 8.37 (d, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.29 (t, 1 H), 7.24 (t, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 5.30 (m, 1 H), 5.25 (t, 1 H), 5.21 (dd, 1 H), 5.01 (d, 1 H), 4.98 (s, 2 H), 4.28 (dd, 1 H), 3.81 (dd, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 2.78 (m, 1 H), 2.71 (m, 2 H), 2.70 (m, 1 H), 2.59 (s, 3 H), 2.49 (d, 3 H), 2.45 (m, 1 H), 2.32 (m, 2 H), 2.17 (m, 1 H), 2.09 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 1.31 (m, 1 H), 0.88 (d, 3 H), 0.86 (d, 3 H)。
HRMS (ES+) C54H53N13O12S6についての計算値 [M+2H]2+ = 634.6198；実測値 634.6197。
生物学的結果：
エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウムまたは黄色ブドウ球菌である細菌での上記の標準的なＭＩＣ試験を用いて、化合物１〜３５が、０.００１０μｇ/mLから１２８μｇ/mLの範囲で最小阻害濃度を有することが実証された。
原核生物の転写−翻訳に対する阻害についてのin vitroアッセイ [下記の参考文献に記載された通り：1. Zubay, G. (1973) In vitro synthesis of protein in microbial systems. Annu. Rev. Genet.7, 267.87. 2. Zubay, G. (1980) The isolation and properties of CAP, the catabolite gene activator. Meth. Enzymol. 65, 856.77]。抗生物質および化合物の希釈：２μＭでアッセイにかけられる化合物のストック溶液は、４０％ＤＭＳＯ中８０μＭである。１０μＭでアッセイにかけられる化合物のストック溶液は、４０％ＤＭＳＯ中４００μＭである。
Promega E. coli S30 Extract Systemにおけるアッセイのセットアップおよびプロトコル
表１：E. coli S30 Extract system master mix
表２：E. coli S30 Extract systemアッセイ成分
アッセイは、次の通りに行う：３.５μｌの２８６ng/μｌ テンプレートＤＮＡ(pBESTluc(商標))を、アッセイのウェルにピペットで入れる。ネガティブ・コントロール・ウェルには、ｓｄＨ２Ｏのみを入れる。０.５μｌの４０×化合物ストック溶液を、アッセイのウェルに移す。ポジティブ・コントロール・ウェル(化合物なし)には、０.５μｌ ４０％ＤＭＳＯ ｓｄＨ２Ｏを入れる。１６μｌのmaster mixを、アッセイのウェルにピペットで入れる。プレートを３７℃で２時間インキュベートする。該アッセイプレートを氷上に５分間置いて素早く冷却し、反応を停止させる。室温の同じ容積(２０μｌ)のSteady-Glo(登録商標) ルシフェラーゼアッセイ試薬を、全てのアッセイのウェルに添加する。２０分インキュベートして、照度計で放出された光を測定する。結果を、２μＭまたは１０μＭでの％阻害として報告する。
等価物
当業者は、通常の実験、本明細書で記載された特定の態様および方法の多くの等価物を、認識し、確かめ得る。当該等価物は、請求の範囲によって包含されることを意図されている。

Claims (6)

  1. 以下の構造：

    を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. 薬学的に許容される量の請求項１に記載の化合物を含む、細菌感染症処置用の医薬組成物。
  3. 薬学的に許容される量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、細菌感染症処置用の医薬組成物。
  4. 薬学的に有効な量のさらなる治療薬と組合せた、薬学的に有効な量の請求項１に記載の化合物を含む、細菌感染処置用の医薬組成物。
  5. 薬学的に許容される量の請求項１に記載の化合物を含む、ざ瘡処置用の医薬組成物。
  6. 請求項１に記載の化合物および少なくとも１つの薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
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