JP5309131B2 - Ｐ２ｙ１２アンタゴニストとしてのキノリン−カルボキサミド誘導体 - Google Patents

Ｐ２ｙ１２アンタゴニストとしてのキノリン−カルボキサミド誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、式Ｉ
Figure 0005309131
 （式中、Ｒ１；Ｒ２；Ｒ３；Ｒ４；Ｒ５；Ｒ６；Ｚ；Ａ；Ｂ；Ｅ；Ｘ；Ｑ；Ｊ；Ｖ；Ｇ及びＭは、以下に示す意味を有する）の化合物に関する。式Ｉの化合物は、有益な薬理活性化合物である。それは、血小板における強い抗凝集作用及び従って抗血栓作用を示し、そして例えば血栓塞栓性疾患又は再狭窄のような心臓血管障害の治療及び予防に適している。それは、血小板ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１２の可逆性アンタゴニストであり、そして一般に血小板ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１２の望ましくない活性化が存在する状態に、又は血小板ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１２の阻害を目的とする治癒若しくは予防に適用することができる。さらに、本発明は、式Ｉの化合物の製造方法、特に医薬における活性成分としてのその使用及びそれを含む医薬製剤に関する。
産業社会では、血栓性合併症は、主要な死因の１つである。病理学的血栓形成と関連する状態の例としては、深部静脈血栓症、静脈及び動脈血栓塞栓症、血栓性静脈炎、冠状動脈及び大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症及び肺塞栓症、播種性血管内凝固症候群、一過性脳虚血発作、脳卒中、急性心筋梗塞、不安定狭心症、慢性安定狭心症、末梢血管疾患、子癇前症／子癇、及び血栓性血小板減少性紫斑病（thrombotic cytopenic purpura）が含まれる。また、血管内デバイス及び義眼の挿入、頸動脈内膜切除術、血管形成術、ＣＡＢＧ（冠動脈バイパス移植）手術、代用血管手術、並びにステント留置を含む侵襲的方法の間に又は後に血栓性及び再狭窄性の合併症が生じることがある。
血小板粘着及び凝集は、これらの脈管内血栓性イベントにおいて重要な役割を担っている。血小板は、循環細胞及び血管の内側を覆っている損傷を受けた内皮細胞から放出されるメディエーターによって又は曝露された内皮下マトリックス分子、例えばコラーゲンによって又は凝固カスケードにおいて形成されるトロンビンによって活性化されることがありうる。さらに、血小板は、病気にかかった血管中の高い剪断血流条件下で活性化されることがありうる。通常、血管系及び他の細胞中を自由に循環する血小板は、活性化の後、血管損傷の部位にたまって血栓を形成し、そして拡大している血栓にさらなる血小板を補充する。このプロセスの間に、血栓は、十分なサイズに成長して部分的に又は完全に動脈の血管をふさぐことがありうる。
また、静脈では、うっ血又は血流の遅い領域で血栓が形成することもありうる。これらの静脈血栓は、それ自体の一部を容易に分離するため、循環系を通して移動する塞栓をつくることがありうる。この移動する塞栓は、他の血管、例えば肺又は冠状動脈をふさぐことがあり、これにより上記の病理学的結果、例えば肺又は冠状動脈塞栓症を招くことがありうる。要約すれば、静脈血栓では、主として塞栓形成又は血管の遠位閉塞（distant blockade）後に罹病率及び死亡率が上昇するが、動脈の血栓は、局所的閉塞によって深刻な病的状態を生じる。
ＡＤＰ（アデノシン５’−二リン酸）が血小板活性化及び凝集の重要なメディエーターであることは多くの研究によって示されている。従って、それは動脈血栓形成の開始及び進行において鍵となる役割を担っている（非特許文献１；非特許文献２）。
コラーゲン及びトロンビンのような種々の薬剤によって活性化すると、血管系中の血小板からだけでなく、損傷を受けた血液細胞、内皮又は組織からＡＤＰが放出される。ＡＤＰ-誘発性血小板凝集は、ヒト血小板の形質膜において発現される２つの特異的なＧタンパク質共役受容体：Ｐ２Ｙ１及びＰ２Ｙ１２にそれが結合することによって誘発される。これらの受容体へのＡＤＰの結合は、アデニリルシクラーゼ及び細胞内シグナル伝達経路のモジュレーション、例えば細胞内Ｃａ２＋の流入及び動員の阻害、ホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の活性化、形態変化、他のメディエーターの分泌、並びに血小板凝集を誘発する（非特許文献３）。ＡＤＰにより活性化されるとさらに血小板が漸増し、既にある血小板凝集物が安定化する。Ｐ２Ｙ１受容体が活性化されると細胞内貯臓からのカルシウム動員、血小板形態変化、そして凝集の開始に至る。
ＡＤＰによりＰ２Ｙ１２受容体（また、ＨＯＲＫ３、Ｐ２ＲＹ１２、ＳＰ１９９９、Ｐ２ＴＡＣ又はＰ２ＹＡＣとしても参照される）が活性化されると、アデニリルシクラーゼの阻害及びＰＩ３Ｋの活性化に至る。Ｐ２Ｙ１２の活性化は、血小板分泌及び血小板凝集物の安定化に必要である（非特許文献４；非特許文献５）。
抗血栓活性を示す、ＡＤＰ−依存性血小板凝集の直接又は間接作用合成阻害剤についてのいくつかの報告がある。
経口的に活性なチエノピリジン、チクロピジン及びクロピドグレルは、Ｐ２Ｙ１２受容体と共有結合的に反応してin vivoで不可逆性の血小板阻害に至る。また、それらは、放射性標識化ＡＤＰ受容体アゴニスト２-メチルチオアデノシン５'−ジホスフェートの血小板への結合及び他のＡＤＰ依存性イベントを阻害する（非特許文献６）。
Bryant等（特許文献１及び特許文献２）は、血小板ＡＤＰ受容体の阻害による抗血栓剤として有用なキノリン誘導体を記載している。Watanuki等の特許文献３及びKoga等の特許文献４は、Ｐ２Ｙ１２阻害剤としてキノロン誘導体及び４−キノロン−３−カルボキサミド誘導体を記載している。
しかしながら、その血小板ＡＤＰ受容体において内因性ＡＤＰの作用と拮抗する有効なＰ２Ｙ１２アンタゴニストである他に、このようなアンタゴニストがさらなる有益な性質、例えば血漿及び肝臓における安定性並びにそのアゴニズム又はアンタゴニズムを意図しない他の受容体に対する選択性を有することも望ましい。有効であり、かつさらに上記の利点を有するさらなる低分子量のＰ２Ｙ１２アンタゴニストが継続的に必要とされている。
本発明は、より良好なＰ２Ｙ１２拮抗活性を示し、そして高い生物学的利用能を有する望ましい薬剤である式Ｉの新規化合物を提供することによって上記の必要を満足させる。
ＷＯ２００２／０９８８５６ ＷＯ２００４／０５２３６６ ＷＯ２００５／００９９７１ ＷＯ２００６／０７７８５１
Maffrand, et al., Thromb. Haemostas. (1988); 59: 225- 230 Herbert, et al., Arterioscl. Thromb. (1993), 13: 1171-1179 Dangelmaier, et al. Thromb. Haemost. (2001), 85: 341-348 Gachet, Thromb. Haemost. (2001), 86, 222-232 Andre, et al., J. Clin. Invest., (2003), 112, 398-406 Savi, et al., Thromb Haemost. (2000), 84: 891-896
従って、本発明は、すべてのその立体異性体及びあらゆる比率のそれらの混合物における式Ｉ
Figure 0005309131
 ［式中、
Ｅは、１個の窒素原子及び窒素、硫黄又は酸素から選ばれる０、１、２又は３個までのさらなるヘテロ原子を含む３〜１０員複素環式残基であり、ここにおいて前記複素環式残基は、単環式、二環式又はスピロ−複素環であり、そしてその窒素原子によってカルボニル炭素原子に結合しており、そしてここにおいて前記複素環式残基は、非置換又はＲ７によって相互に独立して一、二若しくは三置換されており、
Ｘは、窒素原又はＣ−Ｒ８から選ばれ、
Ｑは、
１）共有結合、
２）−（Ｃ２−Ｃ１０）−アルケニル−、
３）−（Ｃ２−Ｃ１０）−アルキニル−、
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
７）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
８）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
９）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、
１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、１１）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１２）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）−
アルキレン−、
１３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ２−ＮＲ１０−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１７）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１８）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１９）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
２０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
２１）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−フェニル−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、又は
２２）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ヘテロシクリル−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、ここにおいてヘテロシクリルは、単又は二環式であり、そして３〜１５個の環炭素原子を含み、そしてここにおいて１つ又はそれ以上の環炭素原子は、窒素、硫黄又は酸素から選ばれる１、２、３又は４個のヘテロ原子によって置き換えられており、そしてここにおいて前記ヘテロシクリルは、非置換又はＲ１４によって相互に独立して一、二若しくは三置換されており；そしてここにおいて、アルキル残基は非置換又はハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＨ；若しくは−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルによって相互に独立して一、二若しくは三置換されており、ここにおいてシクロアルキルは、非置換又はハロゲン、−ＮＨ２若しくは−ＯＨによって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
から選ばれ；
Ｊは、
１）水素原子、
２）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ここにおいてアルキルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−ＣＨ２−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキレン−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、
６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、ここにおいて−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレンは、非置換又はＲ１５によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
７）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、ここにおいて−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレンは、非置換又はＲ１５によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
８）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１３
９）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１３、
１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ２−Ｒ１０、
１１）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｓ−Ｒ１０、
１２）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯｓ−Ｒ１１、ここにおいてｓは１又は２である、
１３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯｔ−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、ここにおいてｔは１又は２である、
１４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯｗ−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１３、ここにおいてｗは１又は２である、
１５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｒ２２、
１６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、ここにおいてシクロアルキルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
１７）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、ここにおいてアリールは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、又は
１８）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリル、ここにおいてヘテロシクリルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
であり、
Ｒ１は、水素原子、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ここにおいてアルキルは、非置換若しくはＲ１３によって１〜３回置換されている；−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０、又は−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０であり、
Ｚは、
１）−（Ｃ０−Ｃ８）−アルキレン−、
２）−（Ｃ２−Ｃ１０）−アルケニル−、
３）−（Ｃ２−Ｃ１０）−アルキニル−、
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
７）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
８）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
９）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１１）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１２）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、又は
１７）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−
であり、
Ａは、共有結合、−（Ｃ３−Ｃ８）−アルキレン、−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキレン又は−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリルから選ばれ、
Ｂは、
１）共有結合、
２）−（Ｃ２−Ｃ１０）−アルケニル−、
３）−（Ｃ２−Ｃ１０）−アルキニル−、
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
７）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
８）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
９）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、
１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、１１）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１２）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１７）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１８）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１９）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
２０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、又は
２１）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ヘテロシクリル−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、ここにおいてヘテロシクリルは、窒素、硫黄又は酸素から選ばれる１、２、３又は４個までのヘテロ原子を含む３〜７員環式残基であり、ここにおいて前記環式残基は、非置換又はＲ１４によって相互に独立して一、二若しくは三置換されており、そしてここにおいて、アルキル残基は、非置換又はハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＨ；若しくは−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルによって相互に独立して一、二若しくは三置換されており、ここにおいてシクロアルキルは、非置換又はハロゲン、−ＮＨ２若しくは−ＯＨによって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
であり；
Ｒ１４は、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｓ−Ｒ１８、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ０−Ｃ８）−アルキレン−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−（Ｃ０−Ｃ８）−アルキレン−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ８）−アルキレン−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１８）−Ｒ２１、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル］２、−Ｎ（Ｒ１８）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、水素、-Ｎ（Ｒ１８）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−［（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル］２、−（Ｃ２−Ｃ１０）−アルケニル、又は−（Ｃ２−Ｃ１０）−アルキニルであり、ここにおいてＲ１８及びＲ２１は、相互に独立して水素原子、−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル又は−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｖは、単環式又は二環式３〜１５員ヘテロシクリル又は−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリルであり、ここにおいてヘテロシクリルは、非置換又はＲ１４によって相互に独立して一、二若しくは三置換されており、
Ｇは、
１）共有結合、
２）−（Ｃ２−Ｃ１０）−アルケニル−、
３）−（Ｃ２−Ｃ１０）−アルキニル−、
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
７）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
８）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
９）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、
１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、１１）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１２）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１７）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１８）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１９）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
２０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、又は
２１）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ヘテロシクリル−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、ここにおいてヘテロシクリルは、窒素、硫黄又は酸素から選ばれる１、２、３又は４個までのヘテロ原子を含む３〜７員環式残基であり、ここにおいて前記環式残基は、非置換又はＲ１４によって相互に独立して一、二若しくは三置換されており；そしてここにおいて、アルキル残基は、非置換又はハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＨ；又は−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルによって相互に独立して一、二若しくは三置換されており、ここにおいてシクロアルキルは、非置換又はハロゲン、−ＮＨ２若しくは−ＯＨによって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
であり；
Ｍは、
１）水素原子、
２）−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、ここにおいてアルキルは、非置換又はＲ１４によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
３）−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）２、
４）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１２、
５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
６）−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、ここにおいて前記シクロアルキルは、非置換又はＲ１４によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、又は
７）−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、ここにおいてアリールは、非置換又はＲ１４によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
８）窒素、硫黄又は酸素から選ばれる１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む３〜７員ヘテロシクリル、ここにおいて前記環式残基は、非置換又はＲ１４によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８は、相互に独立して
１）水素原子、
２）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ここにおいてアルキルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１０、
４）ハロゲン、
５）−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル、
６）−ＣＮ又は
７）フェニル、ここにおいてフェニルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
から選ばれ、又は
Ｒ３及びＲ４、Ｒ４及びＲ５又はＲ５及びＲ６は、各場合いずれも−Ｏ−Ｒ１０であり、そしてそれらが結合している原子と一緒になって５又は６員環を形成し、これは非置換又はＲ１３によって１、２、３若しくは４回置換されており、
Ｒ３及びＲ４、Ｒ４及びＲ５又はＲ５及びＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって５又は６員シクロアルキル環を形成し、これは非置換又はＲ１３によって１、２、３若しくは４回置換されており、
Ｒ７は、
１）水素原子、
２）ハロゲン、
３）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ここにおいてアルキルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
４）＝Ｏ、
５）−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル、
６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１９、ここにおいてＲ１９は、
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ここにおいてアルキルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
ｃ）−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、ここにおいてアルキルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
ｄ）フェニル、ここにおいてフェニルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
ｅ）−ＣＦ３、又は
ｆ）−ＣＨＦ２
である、
７）−ＮＯ２、
８）−ＣＮ、
９）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−ＣＨ２−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキレン−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、
１１）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、
１２）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、ここにおいて−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレンは、非置換又はＲ１５によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
１３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、ここにおいて−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレンは、非置換又はＲ
１５によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
１４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
１５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１３、
１６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン］−Ｒ１３、ここにおいてアルキル及びシクロアルキルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
１７）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル］−Ｒ１３、ここにおいてアルキル及びシクロアルキルは、非換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
１８）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
１９）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１３、
２０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ２−Ｒ１０、
２１）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｓ−Ｒ１０、
２２）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯｓ−Ｒ１１、ここにおいてｓは１又は２である、
２３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯｔ−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、ここにおいてｔは１又は２である、
２４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯｗ−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１３、ここにおいてｗは１又は２である、
２５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯｕ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、ここにおいてｕは１又は２である、
２６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、ここにおいてシクロアルキルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
２７）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、ここにおいてアリールは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、又は
２８）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリル、ここにおいてヘテロシクリルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
２９）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、ここにおいてアリールは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
３０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリル、ここにおいてヘテロシクリルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
３１）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、ここにおいてアリールは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、又は
３２）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリル、ここにおいてヘテロシクリルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
であり、
Ｒ１１及びＲ１２は、相互に独立して同一又は異なり、そして
１）水素原子、
２）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ここにおいてアルキルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
７）−Ｏ−Ｒ１７、
４）−ＳＯｔ−Ｒ１０、ここにおいてｔは１又は２である、
６）−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル、
３）−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、ここにおいてアルキレン及びシクロアルキルは、相互に独立して非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
５）−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、ここにおいてアルキレン及びアリールは、相互に独立して非置換又はＲ１３によって一、二若しくは三置換されている、又は
８）−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリル、ここにおいてアルキレン及びヘテロシクリルは、相互に独立して非置換又はＲ１３によって一、二若しくは三置換されている、
であり、又は
Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜８員単環式複素環式環を形成し、これは窒素原子に加えて酸素、硫黄及び窒素から選ばれる１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含むことができ；ここにおいて、前記複素環式環は、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されており、
Ｒ１３は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０、−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）−アルケニル−、−（Ｃ２−Ｃ１０）−アルキニル−、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｓｉ−（ＣＨ３）３、−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｓ（Ｏ）ｕ−Ｒ１０（式中、ｕは１又は２である）、−ＳＯｒ−Ｒ１０（式中、ｒは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｖ−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０（式中、ｖは１又は２である）、−Ｓ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ８）−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−（Ｃ１−Ｃ８）−アルコキシ−フェニル、−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、−Ｏ−Ｒ１５、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル、水素、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０又は−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｒ２２であり、
Ｒ１０及びＲ２０は、相互に独立して水素、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又は−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキルであり、
Ｒ１５及びＲ１６は、相互に独立して水素原子、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを形成し、これは非置換又はＲ１０によって一、二若しくは三置換されており、
Ｒ１７は、水素原子、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル又は−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルであり、ここにおいて前記シクロアルキル環は、非置換又は−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル若しくはＲ１０によって１、２若しくは３回置換されており、そして
Ｒ２２は、以下のリスト：
Figure 0005309131
 からの残基であり、ここにおいてＭｅは、メチルである］
の化合物並びにその生理学上許容しうる塩に関する。
２）従って、また、本発明は、式Ｉにおいて、
Ｅは、アザ−ビシクロヘプタン、アザ−ビシクロヘキサン、アザ−ビシクロオクタン、アザ−スピロヘプタン、アザ−スピロヘキサン、アザ−スピロオクタン、アザ−スピロペンタン、アゼパン、アゼピン、アゼチジン、アジリジン、デカヒドロ−キノリン、ジアザ−ビシクロヘキサン、ジアザ−ビシクロヘプタン、２,５−ジアザ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタン、１,２−ジアザパン、２,７−ジアザ−スピロ［４.５］デカン、２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン、ジアザ−スピロヘキサン、ジアザ−スピロオクタン、ジアザ−スピロペンタン、ジアザ−スピロヘプタン、１,３−ジアゼパン、１,４−ジアゼパン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、ジヒドロアゼピン、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン、４,７−ジヒドロ−５Ｈ−イソオキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジン、６,７−ジヒドロ−４Ｈ−イソオキサゾロ［４,５−ｃ］ピリジン、ジヒドロ−ピリダジン、ジヒドロ−オキサゼピン、６,７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジン、４,６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｃ］ピラゾール、４,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,４−ｄ］チアゾール、６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５,４−ｃ］ピリジン、４,７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２,３−ｃ］ピリジン、５,６−ジヒドロ−８Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピラジン、ジオキサゾール、ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロリン、ヘキサヒドロ−ピリダジン、ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン、ヘキサヒドロ−ピロロ［３,４−ｂ］ピロール、ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、インドール、イソキノリン、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、ケトピペラジン、モルホリン、オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール、オクタヒドロ−インドール、オクタヒドロ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン、オクタヒドロ−ピロロ［３,４−ｃ］ピリジン、１,４−オキサゼパン、オキサゼピン、１,２−オキサ−チエパン、１,２−オキサジン、１,３−オキサジン、１,４−オキサジン、オキサゾリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロ−アゼピン、１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン、４,５,６,７−テトラヒドロ−イソオキサゾロ［４,５−ｃ］ピリジン、１,２,３,４−テトラヒドロピラジン、１,４,６,７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジン、４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジン、テトラヒドロ−ピリダジン、３,５,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン、４,５,６,６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３,４−ｄ］イソオキサゾール、１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン、４,５,６,７−テトラヒドロ−チエノ［２,３−ｃ］ピリジン、１,４,６,７−テトラヒドロ−チアゾロ［５,４−ｃ］ピリジン、４,５,６,７−テトラヒドロ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、１,２−チアジン、１,３−チアジン、１,４−チアジン、１,３−チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエタン、チオモルホリン、１,３,８−トリアザ−スピロ［４.５］デカン、トリアザ−スピロオクタン、トリアゼパン、１,２,４−トリアジナン及び１,３,５−トリアジナンから選ばれる複素環式残基であり、ここにおいて前記複素環式残基は、その窒素原子によってカルボニル炭素原子に結合しており、そして前記複素環式残基は、非置換又はＲ７によって相互に独立して一、二若しくは三置換されており、
Ｘは、窒素原子又はＣ−Ｒ８から選ばれ、
Ｑは、
１）共有結合、
２）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
７）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０−、
８）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
９）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１１）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１２）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ２−ＮＲ１０−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、又は
１７）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリル−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、ここにおいてヘテロシクリルは、アクリジニル、アザベンゾイミダゾリル、アザ−ビシクロヘプタニル、アザ−ビシクロヘキサニル、アザ−ビシクロオクタニル、８−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタニル、アザスピロデカニル、アザ−スピロヘプタニル、アザ−スピロヘキサニル、アザ−スピロオクタニル、アザ−スピロペンタニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロ−キノリニル、ジアザ−ビシクロヘキサニル、ジアザ−ビシクロヘプタニル、２,５−ジアザ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル、１,２−ジアザパニル、ジアザ−スピロヘキサニル、ジアザ−スピロオクタニル、ジアザ−スピロペンタニル、ジアザ−スピロヘプタニル、１,３−ジアゼパニル、１,４−ジアゼパニル、１,２−ジアゼピニル、１,３−ジアゼピニル、１,４−ジアゼピニル、ジヒドロアゼピニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン、ジヒドロフロ［２,３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、６,７−ジヒドロ−４Ｈ−イソオキサゾロ［４,５−ｃ］ピリジニル、ジヒドロ−ピリダジニル、４,５−ジヒドロ−［１,３,４］オキサジアゾール、ジヒドロ−オキサゼピニル、４,５−ジヒドロオキサゾリニル、４,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,４−ｄ］チアゾリル、６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５,４−ｃ］ピリジニル、４,７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２,３−ｃ］ピリジニル、１,３−ジオキサニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１,３−ジオキソラニル、１,３−ジオキソレニル、３,３−ジオキソ［１,３,４］オキサチアジニル、６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、ヘキサヒドロ−ピリダジン、ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロリン、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロリル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２−オキサ−チエパニル、１,２−オキサチオラニル、１,４−オキサゼパニル、オキサゼピニル、１,２−オキサジニル、１,３−オキサジニル、１,４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソカニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、１Ｈ−ピロロピリジニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリニル、４,５,６,７−テトラヒドロ−イソオキサゾロ［４,５−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロピラニル、１,２,３,４−テトラヒドロピラジニル、４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラヒドロ−ピリジニル、４,５,６,６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３,４−ｄ］イソオキサゾリル、１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリニル、４,５,６,７−テトラヒドロ−チエノ［２,３−ｃ］ピリジニル、１,４,６,７−テトラヒドロ−チアゾロ［５,４−ｃ］ピリジニル、４,５,６,７−テトラヒドロ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアントレニル、１,２−チアジニル、１,３−チアジニル、１,４−チアジニル、１,３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、トリアザ−スピロオクタニル、１,２,３−トリアジニル、１,２,４−トリアジニル、１,３,５−トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、及びキサンテニルから選ばれ、そしてここにおいて前記−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリルは、非置換又はＲ１４によって相互に独立して一、二若しくは三置換されており；そしてここにおいてアルキル残基は、非置換又はハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＨ；若しくは−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルによって相互に独立して一、二若しくは三置換されており、ここにおいてシクロアルキルは、非置換又はハロゲン、−ＮＨ２若しくは−ＯＨによって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
から選ばれ；
Ｊは、
１）水素原子、
２）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ここにおいてアルキルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、ここにおいて−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレンは、非置換又はＲ１５によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、ここにおいて−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレンは、非置換又はＲ１５によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
７）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１３
８）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１３、
９）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ２−Ｒ１０、
１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯｓ−Ｒ１１、ここにおいてｓは１又は２である、
１１）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯｔ−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、ここにおいてｔは１又は２である、
１２）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯｗ−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１３、ここにおいてｗは１又は２である、
１３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｒ２２、
１４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、ここにおいてシクロアルキルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
１５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、ここにおいてアリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、インダニル、アントリル及びフルオレニルから選ばれ、そしてアリールは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、又は
１６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリル、ここにおいて−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリルは上に定義された通りであり、そして非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
であり、
Ｒ１は、水素原子、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ここにおいてアルキルは、非置換又はＲ１３によって１〜３回置換されている；−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０若しくは−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０であり、
Ｚは、
１）−（Ｃ０−Ｃ８）−アルキレン−、
２）−（Ｃ２−Ｃ１０）−アルケニル−、
３）−（Ｃ２−Ｃ１０）−アルキニル−、
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
７）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
８）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）−ア
ルキレン−、
９）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、１１）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１２）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、又は
１４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−
であり、
Ａは、共有結合、−（Ｃ３−Ｃ８）−アルキレン、−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキレン又は−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリルであり、ここにおいて−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリルは、上に定義された通りであり、
Ｂは、
１）共有結合、
２）−（Ｃ２−Ｃ１０）−アルケニル−、
３）−（Ｃ２−Ｃ１０）−アルキニル−、
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
７）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
８）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
９）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、
１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、１１）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１２）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１７）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１８）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１９）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
２０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、又は
２１）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリル−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、ここにおいて−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリルは、上に定義された通りであり、ここにおいて前記ヘテロシクリルは、非置換又はＲ１４によって相互に独立して一、二若しくは三置換されており、そしてここにおいてアルキル残基は、非置換又はハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＨ；若しくは−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルによって相互に独立して一、二若しくは三置換されており、ここにおいてシクロアルキルは、非置換又はハロゲン、−ＮＨ２若しくは−ＯＨによって相互に独立して一、二若しくは三置換
されている、
であり；
Ｒ１４は、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｓ−Ｒ１８、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ０−Ｃ８）−アルキレン−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−（Ｃ０−Ｃ８）−アルキレン−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ８）−アルキレン−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１８）−Ｒ２１、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル］２、−Ｎ（Ｒ１８）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、-Ｎ（Ｒ１８）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−［（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル］２、−（Ｃ２−Ｃ１０）−アルケニル、又は−（Ｃ２−Ｃ１０）−アルキニルであり、ここにおいてＲ１８及びＲ２１は、相互に独立して水素原子、−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル又は−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｖは、−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリル又は−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリルであり、ここにおいて−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリルは、上に定義された通りであり、そして非置換又はＲ１４によって相互に独立して一、二若しくは三置換されており、
Ｇは、
１）共有結合、
２）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
７）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、
８）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
９）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１１）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１２）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１７）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、又は
１８）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−
であり、そしてここにおいてアルキル残基は、非置換又はハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＨ；若しくは−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルによって相互に独立して一、二若しくは三置換されており、ここにおいてシクロアルキルは、非置換又はハロゲン、−ＮＨ２又は−ＯＨによって相互に独立して一、二若しくは三置換されており；
Ｍは、
１）水素原子、
２）−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、ここにおいてアルキルは、非置換又はＲ１４によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
４）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１２、
５）−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）２、
６）−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、ここにおいてアリールは上に定義された通りであり、そして非置換又はＲ１４によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
７）−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、ここにおいて前記シクロアルキルは、非置換又はＲ１４によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、又は
８）アゼピン、アゼチジン、アジリジン、アジリン、１,４−ジアゼパン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、ジアジリジン、ジアジリン、ジヒドロイミダゾロン、ジオキサゾール、ジオキサジン、ジオキソール、１,３−ジオキソレン、１,３−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イミダゾリジノン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、１,２−オキサ−チエパン、１,２−オキサチオラン、１,４−オキサゼパン、１,２−オキサジン、１,３−オキサジン、１,４−オキサジン、オキサゾロン、オキサゾール、［１,３,４］オキサチアジナン３,３−ジオキシド、オキサジリジン、オキサゾリジノン、オキセタン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリジノン、ピリミジン、ピリミジン−２,４−ジオン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン チアジアゾール、１,２−チアジン、１,３−チアジン、１,４−チアジン、１,３−チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエニル、チエタン、チオモルホリン、チオモルホリン１,１−ジオキシド チオピラン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,３−トリアゾール及び１,２,４−トリアゾールから選ばれる、窒素、硫黄又は酸素から選ばれる１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む３〜７員ヘテロシクリル、ここにおいて前記環式残基は、非置換又はＲ１４によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８は、相互に独立して
１）水素原子、
２）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ここにおいてアルキルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１０、
４）ハロゲン、
５）−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル、
６）−ＣＮ又は
７）フェニル、ここにおいてフェニルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
から選ばれ、又は
Ｒ３及びＲ４、Ｒ４及びＲ５又はＲ５及びＲ６は、各場合、いずれも−Ｏ−Ｒ１０であり、そしてそれらが結合している原子と一緒になって１,３−ジオキソール環又は２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシン環を形成し、これは非置換又はＲ１３によって１、２、３若しくは４回置換されており、
Ｒ３及びＲ４、Ｒ４及びＲ５又はＲ５及びＲ６は、それらが結合している原子と一緒になってシクロペンチル又はシクロヘキシルを形成し、これは非置換又はＲ１３によって１、２、３若しくは４回置換されており、
Ｒ７は、
１）水素原子、
２）ハロゲン、
３）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ここにおいてアルキルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
４）＝Ｏ、
５）−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル、
６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１９、ここにおいてＲ１９は、
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ここにおいてアルキルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
ｃ）−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、ここにおいてアルキルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
ｄ）フェニル、ここにおいてフェニルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
ｅ）−ＣＦ３、又は
ｆ）−ＣＨＦ２、
である、
７）−ＮＯ２、
８）−ＣＮ、
９）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−ＣＨ２−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキレン−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、
１１）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、
１２）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、ここにおいて−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン is 非置換又はＲ１５によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
１３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、ここにおいて−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレンは、非置換又はＲ１５によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
１４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
１５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１３、
１６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン］−Ｒ１３、ここにおいてアルキル及びシクロアルキルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
１７）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル］−Ｒ１３、ここにおいてアルキル及びシクロアルキルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
１８）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
１９）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１３、
２０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ２−Ｒ１０、
２１）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｓ−Ｒ１０、
２２）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯｓ−Ｒ１１、ここにおいてｓは１又は２である、
２３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯｔ−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、ここにおいてｔは１又は２である、
２４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯｗ−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１３、ここにおいてｗは１又は２である、
２５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯｕ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、ここにおいてｕは１又は２である、
２６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、ここにおいてシクロアルキルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
２７）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、ここにおいてアリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、インダニル、アントリル又はフルオレニルから選ばれ；そしてここにおいてアリールは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、又は
２８）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリル、ここにおいて−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリルは上に定義された通りであり、そして非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
２９）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、ここにおいてアリールは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
３０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリル、ここにおいて−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
３１）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、ここにおいてアリールは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、又は
３２）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリル、ここにおいて−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
であり、
Ｒ１１及びＲ１２は、相互に独立して同一又は異なり、そして
１）水素原子、
２）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ここにおいてアルキルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
３）−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、ここにおいてアルキレン及びシクロアルキルは、相互に独立して非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
４）−ＳＯｔ−Ｒ１０、ここにおいてｔは１又は２である、
５）−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、ここにおいてアリールは、上に定義された通りであり、そしてアルキレン及びアリールは、相互に独立して非置換又はＲ１３によって一、二若しくは三置換されている、
６）−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル、
７）−Ｏ−Ｒ１７、又は
８）−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリル、ここにおいて−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリルは、上に定義された通りであり、そしてアルキレン及びヘテロシクリルは、相互に独立して非置換又はＲ１３によって一、二若しくは三置換されている、
であり、又は
Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜８員単環式複素環式環を形成し、これはアザ−ビシクロヘプタン、アザ−ビシクロヘキサン、アザ−スピロヘプタン、アザ−スピロヘキサン、アザ−スピロオクタン、アザ−スピロペンタン、アゼパン、アゼピン、アゼチジン、ジアザ−ビシクロヘプタン、ジアザ−ビシクロヘキサン、ジアザ−スピロヘプタン、ジアザ−スピロヘキサン、ジアザ−スピロペンタン、ジアザ−スピロオクタン １,２−ジアザパン、１,３−ジアゼパン、１,４−ジアゼパン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、ジヒドロアゼピン、ジヒドロ−オキサゼピン、ジヒドロ−ピリダジン、ジオキサゾール、ヘキサヒドロ−ピリダジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、ケトピペラジン、モルホリン、１,４−オキサゼパン、１,２−オキサ−チエパン、オキサゼピン、１,２−オキサジン、１,３−オキサジン、１,４−オキサジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロ−アゼピン、１,２,３,４−テトラヒドロピラジン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、１,２−チアジン、１,３−チアジン、１,４−チアジン、１,３−チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエタン、チオモルホリン、トリアゼパン、１,２,４−トリアジナン及び１,３,５−トリアジナンから選ばれ；ここにおいて前記複素環式環は、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されており、
Ｒ１３は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０、−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）−アルケニル−、−（Ｃ２−Ｃ１０）−アルキニル−、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｓｉ−（ＣＨ３）３、−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｓ（Ｏ）ｕ−Ｒ１０（式中、ｕは１又は２である）、−ＳＯｒ−Ｒ１０（式中、ｒは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｖ−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０（式中、ｖは１又は２である）、−Ｓ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ８）−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−（Ｃ１−Ｃ８）−アルコキシ−フェニル、−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、−Ｏ−Ｒ１５、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０又は−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｒ２２であり、
Ｒ１０及びＲ２０は、相互に独立して水素、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又は−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキルであり、
Ｒ１５及びＲ１６は、相互に独立して水素原子、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを形成し、これは非置換又はＲ１０によって一、二若しくは三置換されており、
Ｒ１７は、水素原子、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル又は−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルであり、ここにおいて前記シクロアルキル環は、非置換又は−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又はＲ１０によって１、２若しくは３回置換されており、そして
Ｒ２２は、以下のリスト：
Figure 0005309131
 からの残基であり、ここにおいてＭｅはメチルである、
すべてのその立体異性体及びあらゆる比率のそれらの混合物における式Ｉの化合物並びにその生理学上許容しうる塩に関する。
３）さらに、本発明は、式Ｉにおいて、
Ｅは、アザ−ビシクロヘプタン、アザ−ビシクロヘキサン、アザ−ビシクロオクタン、アザ−スピロヘプタン、アザ−スピロヘキサン、アザ−スピロオクタン、アザ−スピロペンタン、アゼパン、アゼピン、アゼチジン、アジリジン、デカヒドロ−キノリン、ジアザ−ビシクロヘキサン、ジアザ−ビシクロヘプタン、２,５−ジアザ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタン、１,２−ジアザパン、２,７−ジアザ−スピロ［４.５］デカン、２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン、ジアザ−スピロヘキサン、ジアザ−スピロオクタン、ジアザ−スピロペンタン、ジアザ−スピロヘプタン、１,３−ジアゼパン、１,４−ジアゼパン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、ジヒドロアゼピン、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン、４,７−ジヒドロ−５Ｈ−イソオキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジン、６,７−ジヒドロ−４Ｈ−イソオキサゾロ［４,５−ｃ］ピリジン、ジヒドロ−ピリダジン、ジヒドロ−オキサゼピン、６,７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジン、４,６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｃ］ピラゾール、４,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,４−ｄ］チアゾール、６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５,４−ｃ］ピリジン、４,７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２,３−ｃ］ピリジン、５,６−ジヒドロ−８Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピラジン、ジオキサゾール、ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロリン、ヘキサヒドロ−ピリダジン、ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン、ヘキサヒドロ−ピロロ［３,４−ｂ］ピロール、ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、インドール、イソキノリン、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、ケトピペラジン、モルホリン、オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール、オクタヒドロ−インドール、オクタヒドロ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン、オクタヒドロ−ピロロ［３,４−ｃ］ピリジン、１,４−オキサゼパン、オキサゼピン、１,２−オキサ−チエパン、１,２−オキサジン、１,３−オキサジン、１,４−オキサジン、オキサゾリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロ−アゼピン、１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン、４,５,６,７−テトラヒドロ−イソオキサゾロ［４,５−ｃ］ピリジン、１,２,３,４−テトラヒドロピラジン、１,４,６,７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジン、４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジン、テトラヒドロ−ピリダジン、３,５,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン、４,５,６,６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３,４−ｄ］イソオキサゾール、１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン、４,５,６,７−テトラヒドロ−チエノ［２,３−ｃ］ピリジン、１,４,６,７−テトラヒドロ−チアゾロ［５,４−ｃ］ピリジン、４,５,６,７−テトラヒドロ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、１,２−チアジン、１,３−チアジン、１,４−チアジン、１,３−チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエタン、チオモルホリン、１,３,８−トリアザ−スピロ［４.５］デカン、トリアザ−スピロオクタン、トリアゼパン、１,２,４−トリアジナン及び１,３,５−トリアジナンから選ばれる複素環式残基、ここにおいて前記複素環式残基は、その窒素原子によってカルボニル炭素原子に結合しており、そしてここにおいて前記複素環式残基は、非置換又はＲ７によって相互に独立して一、二若しくは三置換されており、
Ｘは、窒素原子であり、
Ｑは、
１）共有結合、
２）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、
７）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
８）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
９）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１１）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１２）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、又は
１４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリル−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、ここにおいて−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリルは、アクリジニル、アザベンゾイミダゾリル、アザ−ビシクロヘプタニル、アザ−ビシクロヘキサニル、アザ−ビシクロオクタニル、８−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタニル、アザスピロデカニル、アザ−スピロヘプタニル、アザ−スピロヘキサニル、アザ−スピロオクタニル、アザ−スピロペンタニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロ−キノリニル、ジアザ−ビシクロヘキサニル、ジアザ−ビシクロヘプタニル、２,５−ジアザ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル、１,２−ジアザパニル、ジアザ−スピロヘキサニル、ジアザ−スピロオクタニル、ジアザ−スピロペンタニル、ジアザ−スピロヘプタニル、１,３−ジアゼパニル、１,４−ジアゼパニル、１,２−ジアゼピニル、１,３−ジアゼピニル、１,４−ジアゼピニル、ジヒドロアゼピニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン、ジヒドロフロ［２,３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、６,７−ジヒドロ−４Ｈ−イソオキサゾロ［４,５−ｃ］ピリジニル、ジヒドロ−ピリダジニル、４,５−ジヒドロ−［１,３,４］オキサジアゾール、ジヒドロ−オキサゼピニル、４,５−ジヒドロオキサゾリニル、４,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,４−ｄ］チアゾリル、６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５,４−ｃ］ピリジニル、４,７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２,３−ｃ］ピリジニル、１,３−ジオキサニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１,３−ジオキソラニル、１,３−ジオキソレニル、３,３−ジオキソ［１,３,４］オキサチアジニル、６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、ヘキサヒドロ−ピリダジン、ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロリン、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）, イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロリル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２−オキサ−チエパニル、１,２−オキサチオラニル、１,４−オキサゼパニル、オキサゼピニル、１,２−オキサジニル、１,３−オキサジニル、１,４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソカニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、１Ｈ−ピロロピリジニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリニル、４,５,６,７−テトラヒドロ−イソオキサゾロ［４,５−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロピラニル、１,２,３,４−テトラヒドロピラジニル、４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラヒドロ−ピリジニル、４,５,６,６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３,４−ｄ］イソオキサゾリル、１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリニル、４,５,６,７−テトラヒドロ−チエノ［２,３−ｃ］ピリジニル、１,４,６,７−テトラヒドロ−チアゾロ［５,４−ｃ］ピリジニル、４,５,６,７−テトラヒドロ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアントレニル、１,２−チアジニル、１,３−チアジニル、１,４−チアジニル、１,３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、トリアザ−スピロオクタニル、１,２,３−トリアジニル、１,２,４−トリアジニル、１,３,５−トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、及びキサンテニルから選ばれ、そしてここにおいて−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリルは、非置換又はＲ１４によって相互に独立して一、二若しくは三置換されており；そしてここにおいてアルキル残基は、非置換又はハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＨ；若しくは−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルによって相互に独立して一、二若しくは三置換されており、ここにおいてシクロアルキルは、非置換又はハロゲン、−ＮＨ２若しくは−ＯＨによって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
であり；
Ｊは、
１）水素原子、
２）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ここにおいてアルキルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、ここにおいて−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレンは、非置換又はＲ１５によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、ここにおいて−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレンは、非置換又はＲ１５によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
７）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１３、
８）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１３、
９）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ２−Ｒ１０、
１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯｓ−Ｒ１１、ここにおいてｓは１又は２である、
１１）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯｔ−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、ここにおいてｔは１又は２である、
１２）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯｗ−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１３、ここにおいてｗは１又は２である、
１３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｒ２２、
１４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、ここにおいてシクロアルキルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
１５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、ここにおいてアリールは、フェニル又はインダニルから選ばれ、そしてアリールは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、又は
１６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリル、ここにおいてヘテロシクリルは上に定義された通りであり、そして非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
であり、
Ｒ１は、水素原子、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ここにおいてアルキルは、非置換又はＲ１３によって１〜３回置換されている；−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０又は−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０であり、
Ｚは、
１）−（Ｃ０−Ｃ８）−アルキレン−、
２）−（Ｃ２−Ｃ１０）−アルケニル−、
３）−（Ｃ２−Ｃ１０）−アルキニル−、
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
７）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
８）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
９）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、１１）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１２）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、又は
１４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−
であり、
Ａは、共有結合、−（Ｃ３−Ｃ８）−アルキレン、−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキレン又は−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリルから選ばれ、ここにおいて−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリルは、上に定義された通りであり、
Ｂは、
１）共有結合、
２）−（Ｃ２−Ｃ１０）−アルケニル−、
３）−（Ｃ２−Ｃ１０）−アルキニル−、
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
７）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
８）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
９）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、
１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、１１）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１２）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１７）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１８）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１９）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
２０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、又は
２１）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリル−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、ここにおいてヘテロシクリルは、上に定義された通りであり、ここにおいて−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリルは、非置換又はＲ１４によって相互に独立して一、二若しくは三置換されており、そしてここにおいてアルキル残基は、非置換又はハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＨ；若しくは−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルによって相互に独立して一、二若しくは三置換されており、ここにおいてシクロアルキルは、非置換又はハロゲン、−ＮＨ２若しくは−ＯＨによって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
であり；
Ｒ１４は、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｓ−Ｒ１８、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ０−Ｃ８）−アルキレン−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−（Ｃ０−Ｃ８）−アルキレン−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ８）−アルキレン−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１８）−Ｒ２１、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル］２、−Ｎ（Ｒ１８）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−Ｎ（Ｒ１８）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−［（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル］２、−（Ｃ２−Ｃ１０）−アルケニル、又は−（Ｃ２−Ｃ１０）−アルキニルであり、ここにおいてＲ１８及びＲ２１は、相互に独立して水素原子、−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル又は−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｖは、−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリル又は−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリルであり、ここにおいて−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリルは上に定義された通りであり、そして非置換又はＲ１４によって相互に独立して一、二若しくは三置換されており、
Ｇは、
１）共有結合、
２）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、
７）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
８）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
９）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１１）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１２）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、又は
１４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−
であり、そしてここにおいてアルキル残基は、非置換又はハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＨ；若しくは−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルによって相互に独立して一、二若しくは三置換されており、ここにおいてシクロアルキルは、非置換又はハロゲン、−ＮＨ２若しくは−ＯＨによって相互に独立して一、二若しくは三置換されており；
Ｍは、
１）水素原子、
２）−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、ここにおいてアルキルは、非置換又はＲ１４によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
４）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１２、
５）−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）２、
６）−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、ここにおいてアリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、インダニル、アントリル及びフルオレニルから選ばれ、そしてアリールは、非置換又はＲ１４によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
７）−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、ここにおいて前記シクロアルキルは、非置換又はＲ１４によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、又は
８）アゼピン、アゼチジン、アジリジン、アジリン、１,４ ジアゼパン、１,２−ジアゼ
ピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、ジアジリジン、ジアジリン、ジヒドロイミダゾロン、ジオキサゾール、ジオキサジン、ジオキソール、１,３−ジオキソレン、１,３−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イミダゾリジノン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、１,２−オキサ−チエパン、１,２−オキサチオラン、１,４−オキサゼパン、１,２−オキサジン、１,３−オキサジン、１,４−オキサジン、オキサゾロン、オキサゾール、［１,３,４］オキサチアジナン３,３−ジオキシド、オキサジリジン、オキサゾリジノン、オキセタン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリジノン、ピリミジン、ピリミジン−２,４−ジオン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン チアジアゾール、１,２−チアジン、１,３−チアジン、１,４−チアジン、１,３−チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエニル、チエタン、チオモルホリン、チオモルホリン−１,１−ジオキシド、チオピラン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,３−トリアゾール及び１,２,４−トリアゾールから選ばれる、窒素、硫黄又は酸素から選ばれる１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む３〜７員ヘテロシクリル、ここにおいて前記環式残基は、非置換又はＲ１４によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、相互に独立して
１）水素原子、
２）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ここにおいてアルキルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１０、
４）ハロゲン、
５）−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル,
６）−ＣＮ又は
７）フェニル、ここにおいてフェニルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
から選ばれ、又は
Ｒ３及びＲ４、Ｒ４及びＲ５又はＲ５及びＲ６は、各場合いずれも−Ｏ−Ｒ１０であり、そしてそれらが結合している原子と一緒になって１,３−ジオキソール環又は２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシン環を形成し、これは非置換又はＲ１３によって１、２、３若しくは４回置換されており、
Ｒ３及びＲ４、Ｒ４及びＲ５又はＲ５及びＲ６は、それらが結合している原子と一緒になってシクロペンチル又はシクロヘキシルを形成し、これは非置換又はＲ１３によって１、２、３若しくは４回置換されており、
Ｒ７は、
１）水素原子、
２）ハロゲン、
３）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ここにおいてアルキルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
４）＝Ｏ、
５）−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル、
６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１９、ここにおいてＲ１９は、
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ここにおいてアルキルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
ｃ）−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、ここにおいてアルキルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
ｄ）フェニル、ここにおいてフェニルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
ｅ）−ＣＦ３、又は
ｆ）−ＣＨＦ２
である、
７）−ＮＯ２、
８）−ＣＮ、
９）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−ＣＨ２−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキレン−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、
１１）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、
１２）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、ここにおいて−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレンは、非置換又はＲ１５によって相互に独立して一、二若しくは三置換されており、
１３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、ここにおいて−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレンは、非置換又はＲ１５によって相互に独立して一、二若しくは三置換されており、
１４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
１５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１３、
１６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン］−Ｒ１３、ここにおいてアルキル及びシクロアルキルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
１７）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル］−Ｒ１３、ここにおいてアルキル及びシクロアルキルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
１８）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
１９）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１３、
２０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ２−Ｒ１０、
２１）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｓ−Ｒ１０、
２２）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯｓ−Ｒ１１、ここにおいてｓは１又は２である、
２３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯｔ−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、ここにおいてｔは１又は２である、
２４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯｗ−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１３、ここにおいてｗは１又は２である、
２５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯｕ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、ここにおいてｕは１又は２である、
２６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、ここにおいてシクロアルキルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
２７）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、ここにおいてアリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、インダニル、アントリル又はフルオレニルから選ばれ；そしてここにおいてアリールは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、又は
２８）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリル、ここにおいてヘテロシクリルは上に定義された通りであり、そして非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
２９）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、ここにおいてアリールは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
３０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリル、ここにおいてヘテロシクリルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
３１）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、ここにおいてアリールは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、又は
３２）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリルであり、ここにおいてヘテロシクリルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
であり、
Ｒ１１及びＲ１２は、相互に独立して同一又は異なり、そして
１）水素原子、
２）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ここにおいてアルキルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
３）−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、ここにおいてアルキレン及びシクロアルキルは、相互に独立して非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
４）−ＳＯｔ−Ｒ１０、ここにおいてｔは１又は２である、
５）−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、ここにおいてアリールは、上に定義された通りであり、そしてアルキレン及びアリール相互に独立して非置換又はＲ１３によって一、二若しくは三置換されている、
６）−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル、
７）−Ｏ−Ｒ１７、又は
８）−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリルであり、ここにおいてヘテロシクリルは、上に定義された通りであり、そしてアルキレン及びヘテロシクリルは、相互に独立して非置換又はＲ１３によって一、二若しくは三置換されている、
であり、又は
Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜８員単環式複素環式環を形成し、これはアザ−ビシクロヘプタン、アザ−ビシクロヘキサン、アザ−スピロヘプタン、アザ−スピロヘキサン、アザ−スピロオクタン、アザ−スピロペンタン、アゼパン、アゼピン、アゼチジン、ジアザ−ビシクロヘプタン、ジアザ−ビシクロヘキサン、ジアザ−スピロヘプタン、ジアザ−スピロヘキサン、ジアザ−スピロペンタン、ジアザ−スピロオクタン １,２−ジアザパン、１,３−ジアゼパン、１,４−ジアゼパン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、ジヒドロアゼピン、ジヒドロ−オキサゼピン、ジヒドロ−ピリダジン、ジオキサゾール、ヘキサヒドロ−ピリダジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、ケトピペラジン、モルホリン、１,４−オキサゼパン、１,２−オキサ−チエパン、オキサゼピン、１,２−オキサジン、１,３−オキサジン、１,４−オキサジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロ−アゼピン、１,２,３,４−テトラヒドロピラジン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、１,２−チアジン、１,３−チアジン、１,４−チアジン、１,３−チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエタン、チオモルホリン、トリアゼパン、１,２,４−トリアジナン及び１,３,５−トリアジナンから選ばれ；ここにおいて前記複素環式環は、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されており、
Ｒ１３は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０、−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）−アルケニル−、−（Ｃ２−Ｃ１０）−アルキニル−、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｓｉ−（ＣＨ３）３、−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｓ（Ｏ）ｕ−Ｒ１０（式中、ｕは１又は２である）、−ＳＯｒ−Ｒ１０（式中、ｒは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｖ−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０（式中、ｖは１又は２である）、−Ｓ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ８）−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−（Ｃ１−Ｃ８）−アルコキシ−フェニル、−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、−Ｏ−Ｒ１５、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、又は−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｒ２２であり、
Ｒ１０及びＲ２０は、相互に独立して水素、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又は−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキルであり、
Ｒ１５及びＲ１６は、相互に独立して水素原子又は−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを形成し、これは非置換又はＲ１０によって一、二若しくは三置換されており、
Ｒ１７は、水素原子、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル又は−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルであり、ここにおいて前記シクロアルキル環は、非置換又は−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル若しくはＲ１０によって１、２若しくは３回置換されており、
そしてＲ２２は、以下のリスト：
Figure 0005309131
 からの残基であり、ここにおいてＭｅは、メチルである、
すべてのその立体異性体及びあらゆる比率のそれらの混合物における式Ｉの化合物、並びにその生理学上許容しうる塩に関する。
４）さらに、本発明は、すべてのその立体異性体及びあらゆる比率のそれらの混合物における式Ｉａ
Figure 0005309131
 ［式中、
Ｅは、アザ−ビシクロヘプタン、アザ−ビシクロヘキサン、アザ−ビシクロオクタン、アザ−スピロヘプタン、アザ−スピロヘキサン、アザ−スピロオクタン、アザ−スピロペンタン、アゼパン、アゼピン、アゼチジン、アジリジン、デカヒドロ−キノリン、ジアザ−ビシクロヘキサン、ジアザ−ビシクロヘプタン、２,５−ジアザ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタン、１,２−ジアザパン、２,７−ジアザ−スピロ［４.５］デカン、２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン、ジアザ−スピロヘキサン、ジアザ−スピロオクタン、ジアザ−スピロペンタン、ジアザ−スピロヘプタン、１,３−ジアゼパン、１,４−ジアゼパン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、ジヒドロアゼピン、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン、４,７−ジヒドロ−５Ｈ−イソオキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジン、６,７−ジヒドロ−４Ｈ−イソオキサゾロ［４,５−ｃ］ピリジン、ジヒドロ−ピリダジン、ジヒドロ−オキサゼピン、６,７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジン、４,６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｃ］ピラゾール、４,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,４−ｄ］チアゾール、６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５,４−ｃ］ピリジン、４,７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２,３−ｃ］ピリジン、５,６−ジヒドロ−８Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピラジン、ジオキサゾール、ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロリン、ヘキサヒドロ−ピリダジン、ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン、ヘキサヒドロ−ピロロ［３,４−ｂ］ピロール、ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、インドール、イソキノリン、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、ケトピペラジン、モルホリン、オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール、オクタヒドロ−インドール、オクタヒドロ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン、オクタヒドロ−ピロロ［３,４−ｃ］ピリジン、１,４−オキサゼパン、オキサゼピン、１,２−オキサ−チエパン、１,２−オキサジン、１,３−オキサジン、１,４−オキサジン、オキサゾリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロ−アゼピン、１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン、４,５,６,７−テトラヒドロ−イソオキサゾロ［４,５−ｃ］ピリジン、１,２,３,４−テトラヒドロピラジン、１,４,６,７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジン、４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジン、テトラヒドロ−ピリダジン、３,５,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン、４,５,６,６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３,４−ｄ］イソオキサゾール、１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン、４,５,６,７−テトラヒドロ−チエノ［２,３−ｃ］ピリジン、１,４,６,７−テトラヒドロ−チアゾロ［５,４−ｃ］ピリジン、４,５,６,７−テトラヒドロ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、１,２−チアジン、１,３−チアジン、１,４−チアジン、１,３−チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエタン、チオモルホリン、１,３,８−トリアザ−スピロ［４.５］デカン、トリアザ−スピロオクタン、トリアゼパン、１,２,４−トリアジナン及び１,３,５−トリアジナンから選ばれる複素環式残基であり、ここにおいて前記複素環式残基は、その窒素原子によってカルボニル炭素原子に結合しており、そしてここにおいて前記複素環式残基は、Ｒ７によって相互に独立して一、二若しくは三置換されており、
Ｑは、
１）共有結合、
２）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、
７）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
８）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
９）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１１）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１２）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、又は
１４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリル−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、ここにおいて−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリルは、アクリジニル、アザベンゾイミダゾリル、アザ−ビシクロヘプタニル、アザ−ビシクロヘキサニル、アザ−ビシクロオクタニル、８−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタニル、アザスピロデカニル、アザ−スピロヘプタニル、アザ−スピロヘキサニル、アザ−スピロオクタニル、アザ−スピロペンタニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソ−チアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロ−キノリニル、ジアザ−ビシクロヘキサニル、ジアザ−ビシクロヘプタニル、２,５−ジアザ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル、１,２−ジアザパニル、ジアザ−スピロヘキサニル、ジアザ−スピロオクタニル、ジアザ−スピロペンタニル、ジアザ−スピロヘプタニル、１,３−ジアゼパニル、１,４−ジアゼパニル、１,２−ジアゼピニル、１,３−ジアゼピニル、１,４−ジアゼピニル、ジヒドロアゼピニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン、ジヒドロフロ［２,３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、６,７−ジヒドロ−４Ｈ−イソオキサゾロ［４,５−ｃ］ピリジニル、ジヒドロ−ピリダジニル、４,５−ジヒドロ−［１,３,４］オキサジアゾール、ジヒドロ−オキサゼピニル、４,５−ジヒドロオキサゾリニル、４,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,４−ｄ］チアゾリル、６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５,４−ｃ］ピリジニル、４,７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２,３−ｃ］ピリジニル、１,３−ジオキサニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１,３−ジオキソラニル、１,３−ジオキソレニル、３,３−ジオキソ［１,３,４］オキサチアジニル、６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、ヘキサヒドロ−ピリダジン、ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロリン、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）, イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロリル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２−オキサ−チエパニル、１,２−オキサチオラニル、１,４−オキサゼパニル、オキサゼピニル、１,２−オキサジニル、１,３−オキサジニル、１,４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソカニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、１Ｈ−ピロロピリジニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリニル、４,５,６,７−テトラヒドロ−イソオキサゾロ［４,５−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロピラニル、１,２,３,４−テトラヒドロピラジニル、４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラヒドロ−ピリジニル、４,５,６,６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３,４−ｄ］イソオキサゾリル、１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリニル、４,５,６,７−テトラヒドロ−チエノ［２,３−ｃ］ピリジニル、１,４,６,７−テトラヒドロ−チアゾロ［５,４−ｃ］ピリジニル、４,５,６,７−テトラヒドロ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアントレニル、１,２−チアジニル、１,３−チアジニル、１,４−チアジニル、１,３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、トリアザ−スピロオクタニル、１,２,３−トリアジニル、１,２,４−トリアジニル、１,３,５−トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、及びキサンテニルから選ばれ、そしてここにおいて−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリルは、非置換又はＲ１４によって相互に独立して一、二若しくは三置換されており；そしてここにおいてアルキル残基は、非置換又はハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＨ；若しくは−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルによって相互に独立して一、二若しくは三置換されており、ここにおいてシクロアルキルは、非置換又はハロゲン、−ＮＨ２若しくは−ＯＨによって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
であり；
Ｊは、
１）水素原子、
２）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ここにおいてアルキルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、ここにおいて−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレンは、非置換又はＲ１５によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、ここにおいて−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレンは、非置換又はＲ１５によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
７）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１３
８）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１３、
９）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ２−Ｒ１０、
１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯｓ−Ｒ１１、ここにおいてｓは１又は２である、
１１）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯｔ−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、ここにおいてｔは１又は２である、
１２）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯｗ−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１３、ここにおいてｗは１又は２である、
１３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｒ２２、
１４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、ここにおいてシクロアルキルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
１５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、ここにおいてアリールは、フェニル又はインダニルから選ばれ、そしてアリールは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、又は
１６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリルであり、ここにおいて−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリルは上に定義された通りであり、そして非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
であり、
Ｖは、−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリル又は−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリルであり、ここにおいて−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリルは上に定義された通りであり、そして非置換又はＲ１４によって相互に独立して一、二若しくは三置換されており、
Ｇは、
１）共有結合、
２）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、
７）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
８）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
９）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、 １１）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１２）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、
１３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−、又は
１４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−
であり、そしてここにおいてアルキル残基は、非置換又はハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＨ；若しくは−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルによって相互に独立して一、二若しくは三置換されており、ここにおいてシクロアルキルは、非置換又はハロゲン、−ＮＨ２若しくは−ＯＨによって相互に独立して一、二若しくは三置換されており；
Ｍは、
１）水素原子、
２）−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、ここにおいてアルキルは、非置換又はＲ１４によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
４）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１２、
５）−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）２、
６）−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、ここにおいてアリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、インダニル、アントリル及びフルオレニルから選ばれ、そしてアリールは、非置換又はＲ１４によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
７）−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、ここにおいて前記シクロアルキルは、非置換又はＲ１４によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、又は
８）アゼピン、アゼチジン、アジリジン、アジリン、１,４ ジアゼパン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、ジアジリジン、ジアジリン、ジヒドロイミダゾロン、ジオキサゾール、ジオキサジン、ジオキソール、１,３−ジオキソレン、１,３−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イミダゾリジノン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、１,２−オキサ−チエパン、１,２−オキサチオラン、１,４−オキサゼパン、１,２−オキサジン、１,３−オキサジン、１,４−オキサジン、オキサゾロン、オキサゾール、［１,３,４］オキサチアジナン３,３−ジオキシド、オキサジリジン、オキサゾリジノン、オキセタン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリジノン、ピリミジン、ピリミジン−２,４−ジオン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン チアジアゾール、１,２−チアジン、１,３−チアジン、１,４−チアジン、１,３−チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエニル、チエタン、チオモルホリン、チオモルホリン１,１−ジオキシド チオピラン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,３−トリアゾール及び１,２,４−トリアゾールから選ばれる、窒素、硫黄又は酸素から選ばれる１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む３〜７員ヘテロシクリルであり、ここにおいて前記環式残基は、非置換又はＲ１４によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
であり、
Ｒ１は、水素原子、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ここにおいてアルキルは、非置換又はＲ１３によって１〜３回置換されている；−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０又は−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、相互に独立して
１）水素原子、
２）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ここにおいてアルキルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１０、
４）ハロゲン、
５）−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル、
６）−ＣＮ又は
５）フェニル、ここにおいてフェニルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
から選ばれ、又は
Ｒ３及びＲ４、Ｒ４及びＲ５又はＲ５及びＲ６は、各場合、いずれも−Ｏ−Ｒ１０であり、そしてそれらが結合している原子と一緒になって１,３−ジオキソール環又は２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシン環を形成し、これは非置換又はＲ１３によって１、２、３若しくは４回置換されており、
Ｒ３及びＲ４、Ｒ４及びＲ５又はＲ５及びＲ６は、それらが結合している原子と一緒になってシクロペンチル又はシクロヘキシルを形成し、これは非置換又はＲ１３によって１、２、３若しくは４回置換されており、
Ｒ７は、
１）水素原子、
２）ハロゲン、
３）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ここにおいてアルキルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
４）＝Ｏ、
５）−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル、
６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１９、ここにおいてＲ１９は、
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ここにおいてアルキルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
ｃ）−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、ここにおいてアルキルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
ｄ）フェニル、ここにおいてフェニルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
ｅ）−ＣＦ３、又は
ｆ）−ＣＨＦ２
であり、
７）−ＮＯ２、
８）−ＣＮ、
９）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−ＣＨ２−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキレン−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、
１１）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、
１２）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、ここにおいて−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレンは、非置換又はＲ１５によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
１３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、ここにおいて−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレンは、非置換又はＲ１５によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
１４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
１５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１３、
１６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン］−Ｒ１３、ここにおいてアルキル及びシクロアルキルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
１７）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル］−Ｒ１３、ここにおいてアルキル及びシクロアルキルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
１８）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
１９）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１３、
２０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ２−Ｒ１０、
２１）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｓ−Ｒ１０、
２２）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯｓ−Ｒ１１、ここにおいてｓは１又は２である、
２３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯｔ−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、ここにおいてｔは１又は２である、
２４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯｗ−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１３、ここにおいてｗは１又は２である、
２５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯｕ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、ここにおいてｕは１又は２である、
２６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、ここにおいてシクロアルキルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
２７）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、ここにおいてアリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、インダニル、アントリル又はフルオレニルから選ばれ；そしてここにおいてアリールは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
２８）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリル、ここにおいてヘテロシクリルは上に定義された通りであり、そして非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
２９）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、ここにおいてアリールは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
３０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリル、ここにおいてヘテロシクリルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
３１）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、ここにおいてアリールは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、又は
３２）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリルであり、ここにおいてヘテロシクリルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
であり、
Ｒ１１及びＲ１２は、相互に独立して同一又は異なり、そして
１）水素原子、
２）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ここにおいてアルキルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
３）−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、ここにおいてアルキレン及びシクロアルキルは、相互に独立して非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
４）−ＳＯｔ−Ｒ１０、ここにおいてｔは１又は２である、
５）−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、ここにおいてアリールは、上に定義された通りであり、そしてアルキレン及びアリールは、相互に独立して非置換又はＲ１３によって一、二若しくは三置換されている、
６）−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル、
７）−Ｏ−Ｒ１７、又は
８）−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリルであり、ここにおいて−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリルは、上に定義された通りであり、そしてアルキレン及びヘテロシクリルは、相互に独立して非置換又はＲ１３によって一、二若しくは三置換されている、
であり、又は
Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜８員単環式複素環式環を形成し、これはアザ−ビシクロヘプタン、アザ−ビシクロヘキサン、アザ−スピロヘプタン、アザ−スピロヘキサン、アザ−スピロオクタン、アザ−スピロペンタン、アゼパン、アゼピン、アゼチジン、ジアザ−ビシクロヘプタン、ジアザ−ビシクロヘキサン、ジアザ−スピロヘプタン、ジアザ−スピロヘキサン、ジアザ−スピロペンタン、ジアザ−スピロオクタン １,２−ジアザパン、１,３−ジアゼパン、１,４−ジアゼパン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、ジヒドロアゼピン、ジヒドロ−オキサゼピン、ジヒドロ−ピリダジン、ジオキサゾール、ヘキサヒドロ−ピリダジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、ケトピペラジン、モルホリン、１,４−オキサゼパン、１,２−オキサ−チエパン、オキサゼピン、１,２−オキサジン、１,３−オキサジン、１,４−オキサジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロ−アゼピン、１,２,３,４−テトラヒドロピラジン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、１,２−チアジン、１,３−チアジン、１,４−チアジン、１,３−チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエタン、チオモルホリン、トリアゼパン、１,２,４−トリアジナン及び１,３,５−トリアジナンから選ばれ；ここにおいて前記複素環式環は、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されており、
Ｒ１３は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０、−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）−アルケニル−、−（Ｃ２−Ｃ１０）−アルキニル−、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｓｉ−（ＣＨ３）３、−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｓ（Ｏ）ｕ−Ｒ１０（式中、ｕは１又は２である）、−ＳＯｒ−Ｒ１０（式中、ｒは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｖ−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０（式中、ｖは１又は２である）、−Ｓ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ８）−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−（Ｃ１−Ｃ８）−アルコキシ−フェニル、−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、−Ｏ−Ｒ１５、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル、水素、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、又は−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｒ２２であり、
Ｒ１０及びＲ２０は、相互に独立して水素、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又は−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキルであり、
Ｒ１４は、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｓ−Ｒ１８、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ０−Ｃ８）−アルキレン−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−（Ｃ０−Ｃ８）−アルキレン−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ８）−アルキレン−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１８）−Ｒ２１、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル］２、−Ｎ（Ｒ１８）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、水素、-Ｎ（Ｒ１８）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−［（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル］２、−（Ｃ２−Ｃ１０）−アルケニル、又は−（Ｃ２−Ｃ１０）−アルキニルであり、ここにおいてＲ１８及びＲ２１は、相互に独立して水素原子、−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル又は−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ１５及びＲ１６は、相互に独立して水素原子又は−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを形成し、これは非置換又はＲ１０によって一、二若しくは三置換されており、
Ｒ１７は、水素原子、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル又は−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、ここにおいて各シクロアルキル環は、非置換又は−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル若しくはＲ１０によって１、２若しくは３回置換されており、そして
Ｒ２２は、以下のリスト：
Figure 0005309131
 からの残基であり、ここにおいてＭｅは、メチルであり、
Ｒ２３及びＲ２４は、相互に独立して水素原子又はメチルから選ばれる］の化合物並びにその生理学上許容しうる塩に関する。
５）また、本発明は、式Ｉａにおいて、
Ｅは、アザ−ビシクロヘキサン、アザ−ビシクロオクタン、アゼチジン、アジリジン、デカヒドロ−キノリン、２,５−ジアザ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタン、１,４−ジアゼパン、２,７−ジアザ−スピロ［４.５］デカン、２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、４,７−ジヒドロ−５Ｈ−イソオキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジン、６,７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジン、４,６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｃ］ピラゾール、４,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,４−ｄ］チアゾール、５,６−ジヒドロ−８Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピラジン、ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン、ヘキサヒドロ−ピロロ［３,４−ｂ］ピロール、ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン、イミダゾリジン、モルホリン、インドール、オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール、オクタヒドロ−インドール、オクタヒドロ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン、オクタヒドロ−ピロロ［３,４−ｃ］ピリジン、オキサゾリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、１,４,６,７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジン、１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン、４,５,６,７−テトラヒドロ−イソオキサゾロ［４,５−ｃ］ピリジン、４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジン、３,５,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン、４,５,６,６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３,４−ｄ］イソオキサゾール、１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン、４,５,６,７−テトラヒドロ−チエノ［２,３−ｃ］ピリジン、４,５,６,７−テトラヒドロ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン、４,５,６,７−テトラヒドロ−チアゾロ［５,４−ｃ］ピリジン、１,３,８−トリアザ−スピロ［４.５］デカン又はトリアザ−スピロオクタンから選ばれる複素環式残基であり、ここにおいて前記複素環式残基は、Ｒ７によって相互に独立して一、二若しくは三置換されており、
Ｑは、
１）共有結合、
２）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＣＨ（ＯＨ）−、
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、
４）−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
５）−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキレン−Ｏ−又は
６）−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−
であり、
Ｊは、
１）水素原子、
２）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１３、
６）−（Ｃ０−Ｃ２）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、
７）−（Ｃ０−Ｃ２）−アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、ここにおいてアリールは、フェニル又はインダニルから選ばれる、又は
８）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリル、ここにおいて−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、４,５−ジヒドロ−［１,３,４］オキサジアゾリル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、１,３−ジオキサニル、１,３−ジオキソラニル、イソオキサゾリル、フラニル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、チアゾリル又はチオフェニルであり、ここにおいてヘテロシクリルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一若しくは二置換されている、
であり、
Ｖは、アゼチジニル、アミノアゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルであり、
Ｇ及びＭは、一緒になって−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６）−アルキル又は−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６）−アルキルを形成し、又は
Ｇは、直接結合であり、そしてＭは、フェニル残基であり、これは非置換又はＣｌ、Ｆ若しくはＢｒによって置換されており、
Ｒ１は、水素原子、メチル又はエチルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、相互に独立して水素原子、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、メチル、 エチル、プロピル又はブチルから選ばれ、又は
Ｒ３及びＲ４、Ｒ４及びＲ５又はＲ５及びＲ６は、それらが結合している原子と一緒になってシクロヘキシル環を形成し、
Ｒ７は、
１）水素原子、
２）ハロゲン、
３）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ここにおいてアルキルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
４）＝Ｏ、
５）−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル、
６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１９、ここにおいてＲ１９は、
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ここにおいてアルキルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
ｃ）フェニル、ここにおいてフェニルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
ｄ）−ＣＦ３、又は
ｅ）−ＣＨＦ２
であり、
７）−ＮＯ２、
８）−ＣＮ、
９）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−ＣＨ２−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキレン−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、
１１）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、
１２）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、ここにおいて−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレンは、非置換又はＲ１５によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
１３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、ここにおいて−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレンは、非置換又はＲ１５によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
１４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
１５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１３、
１６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン］−Ｒ１３、ここにおいてアルキル及びシクロアルキルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
１７）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル］−Ｒ１３、ここにおいてアルキル及びシクロアルキルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
１８）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
１９）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１３、
２０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ２−Ｒ１０、
２１）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｓ−Ｒ１０、
２２）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯｓ−Ｒ１１、ここにおいてｓは１又は２である、
２３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯｔ−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、ここにおいてｔは１又は２である、
２４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯｗ−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１３、ここにおいてｗは１又は２である、
２５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯｕ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、ここにおいてｕは１又は２である、
２６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、ここにおいてシクロアルキルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
２７）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、ここにおいてアリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、インダニル、アントリル又はフルオレニルから選ばれ；そしてここにおいてアリールは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
２８）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリル、ここにおいて−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、４,５−ジヒドロ−［１,３,４］オキサジアゾリル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、１,３−ジオキサニル、１,３−ジオキソラニル、フラニル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、チアゾリル又はチオフェニルからなる群より選ばれ、そして非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
２９）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、ここにおいてアリールは上に定義された通りであり、そして非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
３０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリル、ここにおいて−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリルは上に定義された通りであり、そして非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
３１）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、ここにおいてアリールは上に定義された通りであり、そして非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されており、又は
３２）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリルであり、ここにおいて−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリルは上に定義された通りであり、そして非置換又はＲ１３によって相互に独立して一、二若しくは三置換されている、
であり、
Ｒ１０は、水素原子又は−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２は、相互に独立して同一又は異なり、そして
１）水素原子、
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ここにおいてアルキルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一若しくは二置換されている、
３）−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル、
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、ここにおいてシクロアルキルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一若しくは二置換されている、
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリル、ここにおいて−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、４,５−ジヒドロ−［１,３,４］オキサジアゾリル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、１,３−ジオキサニル、１,３−ジオキソラニル、フラニル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、チアゾリル又はチオフェニルである、
であり、又は
Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジン、ピペリジン、ピロリジン又はモルホリンから選ばれる４〜８員単環式複素環式環を形成し、
Ｒ１３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又はフェニルであり、
Ｒ１５は、水素原子又は−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ１７は、水素原子又は−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ２３及びＲ２４は、相互に独立して水素原子又はメチルから選ばれる、
すべてのその立体異性体及びあらゆる比率のそれらの混合物における式Ｉａの化合物並びにその生理学上許容しうる塩に関する。
６）また、本発明は、式Ｉａにおいて、
Ｅは、アザ−ビシクロヘキサン、アザ−ビシクロオクタン、アゼチジン、アジリジン、デカヒドロ−キノリン、２,５−ジアザ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタン、１,４−ジアゼパン、２,７−ジアザ−スピロ［４.５］デカン、２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、４,７−ジヒドロ−５Ｈ−イソオキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジン、６,７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジン、４,６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｃ］ピラゾール、４,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,４−ｄ］チアゾール、５,６−ジヒドロ−８Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピラジン、ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン、ヘキサヒドロ−ピロロ［３,４−ｂ］ピロール、ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン、イミダゾリジン、モルホリン、インドール、オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール、オクタヒドロ−インドール、オクタヒドロ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン、オクタヒドロ−ピロロ［３,４−ｃ］ピリジン、オキサゾリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、１,４,６,７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジン、１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン、４,５,６,７−テトラヒドロ−イソオキサゾロ［４,５−ｃ］ピリジン、４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジン、３,５,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン、４,５,６,６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３,４−ｄ］イソオキサゾール、１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン、４,５,６,７−テトラヒドロ−チエノ［２,３−ｃ］ピリジン、４,５,６,７−テトラヒドロ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン、４,５,６,７−テトラヒドロ−チアゾロ［５,４−ｃ］ピリジン、１,３,８−トリアザ−スピロ［４.５］デカン又はトリアザ−スピロオクタンから選ばれる複素環式残基であり、ここにおいて前記複素環式残基は、Ｒ７によって相互に独立して一、二若しくは三置換されており、
Ｑは、
１）共有結合、
２）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＣＨ（ＯＨ）−、
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、
４）−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
５）−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキレン−Ｏ−又は
６）−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−
であり、
Ｊは、
１）水素原子、
２）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１３、
６）−（Ｃ０−Ｃ２）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、
７）−（Ｃ０−Ｃ２）−アルキレン−フェニル又は
８）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリル、ここにおいて−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、４,５−ジヒドロ−［１,３,４］オキサジアゾリル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、１,３−ジオキサニル、１,３−ジオキソラニル、インダニル、イソオキサゾリル、フラニル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、チアゾリル又はチオフェニルであり、ここにおいてヘテロシクリルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一若しくは二置換されている、
であり、
Ｖは、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル又はアミノアゼチジニルであり、
Ｇ及びＭは、一緒になって−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４）−アルキル又は−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４）−アルキルを形成し、又は
Ｇは、直接結合であり、そしてＭは、フェニル残基であり、これは非置換又はＣｌ、Ｆ若しくはＢｒによって置換されており、
Ｒ１は、水素原子、メチル又はエチルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、相互に独立して水素原子、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル又はブチルから選
ばれ、又は
Ｒ３及びＲ４、Ｒ４及びＲ５又はＲ５及びＲ６は、それらが結合している原子と一緒になってシクロヘキシル環を形成し、
Ｒ７は、
１）水素原子、
２）Ｃｌ、Ｆ又はＢｒ、
３）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
４）＝Ｏ、
５）−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル、
６）−（Ｃ０−Ｃ２）−アルキレン−ＯＨ、
７）−（Ｃ０−Ｃ２）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
８）−（Ｃ０−Ｃ２）−アルキレン−Ｏ−ＣＦ３、
９）−ＣＮ、
１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、
１１）−（Ｃ０−Ｃ２）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、
１２）−（Ｃ０−Ｃ２）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
１３）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
１４）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１３、
１５）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
１６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、
１７）フェニル、
１８）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリル、ここにおいて−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、４,５−ジヒドロ−［１,３,４］オキサジアゾリル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、１,３−ジオキサニル、１,３−ジオキソラニル、フラニル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、チアゾリル又はチオフェニルである、又は
１９）−Ｏ−フェニル、ここにおいてフェニルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一若しくは二置換されている、
であり、
Ｒ１０は、水素原子又は−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２は、相互に独立して同一又は異なり、そして
１）水素原子、
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ここにおいてアルキルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一若しくは二置換されている、
３）−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル、
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、ここにおいてシクロアルキルは、非置換又はＲ１３によって相互に独立して一若しくは二置換されている、
５）フェニル又は
６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリル、ここにおいて−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、４,５−ジヒドロ−［１,３,４］オキサジアゾリル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、１,３−ジオキサニル、１,３−ジオキソラニル、フラニル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、チアゾリル又はチオフェニルである、
であり、
Ｒ１３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又はフェニルであり、
Ｒ２３及びＲ２４は、相互に独立して水素原子又はメチルから選ばれる、
すべてのその立体異性体及びあらゆる比率のそれらの混合物における式Ｉａの化合物、並びにその生理学上許容しうる塩に関する。
本明細書に使用されるように、用語アルキルは、炭化水素残基であり、これは線状、例えば直鎖、又は分枝状であることができる。「−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル」又は「−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキレン」の例は、１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含むアルキル残基であり、メチル、メチレン、エチル、エチレン、プロピル、プロピレン、ブチル、ブチレン、ペンチル、ペンチレン、ヘキシル、ヘキシレン、ヘプチル又はオクチル、すべてのこれらの残基のｎ−異性体、イソプロピル、イソブチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、２,２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、イソヘキシル、第二級−ブチル、第三級−ブチル、第三級−ペンチル、第二級−ブチルである。用語「−（Ｃ０−Ｃ８）−アルキル」又は「−（Ｃ０−Ｃ８）−アルキレン」は、それぞれ１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含む炭化水素残基である。用語「−Ｃ０−アルキル」又は「−Ｃ０−アルキレン」は、それぞれ共有結合を意味するものとして理解される。
用語「−（Ｃ２−Ｃ１０）−アルケニル」又は「−（Ｃ２−Ｃ１０）−アルケニレン」は、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を含むアルキル残基を意味するものとして理解され、ここにおいて前記アルキル残基は、鎖の長さに応じて１、２又は３個の二重結合を含む。このような残基の例は、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（＝アリル）、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、５−ヘキセニル又は１,３−ペンタジエニルのような残基である。
用語「−（Ｃ２−Ｃ１０）−アルキニル」又は「−（Ｃ２−Ｃ１０）−アルキニレン」は、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を含むアルキル残基を意味するものとして理解され、ここにおいて前記アルキル残基は、鎖の長さに応じて１、２又は３個の三重結合を含み、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル（＝プロパルギル）又は２−ブチニルである。
用語「−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル」は、３、４、５、６、７又は８個の環炭素原子を含むシクロアルキル残基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクル［２.２.１］ヘプチル又はシクロオクチルを意味するものとして理解される。
用語「６〜１４員アリール」又は「−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール」は、−環中に６〜１４個の炭素原子を含む単又は二環式芳香族炭化水素基を意味するものとして理解される。例は、フェニル、ナフチル、例えば１−ナフチル及び２−ナフチル、ビフェニリル、例えば２−ビフェニリル、３−ビフェニリル及び４−ビフェニリル、インダニル、アントリル又はフルオレニルである。ビフェニリル基、ナフチル基、そして特にフェニル基は、好ましいアリール基である。
用語「１、２、３又は４個までのヘテロ原子を含む３〜７員環式残基」は、アゼピン、アゼチジン、アジリジン、アジリン、１,４ ジアゼパン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、ジアジリジン、ジアジリン、ジヒドロイミダゾロン、ジオキサゾール、ジオキサジン、ジオキソール、１,３−ジオキソレン、１,３−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イミダゾリジノン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、１,２−オキサ−チエパン、１,２−オキサチオラン、１,４−オキサゼパン、１,２−オキサジン、１,３−オキサジン、１,４−オキサジン、オキサゾロン、オキサゾール、［１,３,４］オキサチアジナン３,３−ジオキシド、オキサジリジン、オキサゾリジノン、オキセタン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリジノン、ピリミジン、ピリミジン−２,４−ジオン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン チアジアゾール、１,２−チアジン、１,３−チアジン、１,４−チアジン、１,３−チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエニル、チエタン、チオモルホリン、チオモルホリン１,１−ジオキシド チオピラン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,３−トリアゾール又は１,２,４−トリアゾールのような化合物から誘導することができる複素環の構造のことである。
用語「単又は二環式３〜１５員ヘテロシクリル」又は「−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリル」は、３〜１５個の環炭素原子のうちの１つ又はそれ以上が、窒素、酸素又は硫黄のようなヘテロ原子によって置き換えられた複素環、例えばアクリジニル、アザベンゾイミダゾリル、アザ−ビシクロヘプタニル、アザ−ビシクロヘキサニル、アザ−ビシクロオクタニル、８−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタニル、アザスピロデカニル、アザ−スピロヘプタニル、アザ−スピロヘキサニル、アザ−スピロオクタニル、アザ−スピロペンタニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロ−キノリニル、ジアザ−ビシクロヘキサニル、ジアザ−ビシクロヘプタニル、２,５−ジアザ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル、１,２−ジアザパニル、ジアザ−スピロヘキサニル、ジアザ−スピロオクタニル、ジアザ−スピロペンタニル、ジアザ−スピロヘプタニル、１,３−ジアゼパニル、１,４−ジアゼパニル、１,２−ジアゼピニル、１,３−ジアゼピニル、１,４−ジアゼピニル、ジヒドロアゼピニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン、ジヒドロフロ［２,３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、６,７−ジヒドロ−４Ｈ−イソオキサゾロ［４,５−ｃ］ピリジニル、ジヒドロ−ピリダジニル、４,５−ジヒドロ−［１,３,４］オキサジアゾール、ジヒドロ−オキサゼピニル、４,５−ジヒドロオキサゾリニル、４,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,４−ｄ］チアゾリル、６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５,４−ｃ］ピリジニル、４,７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２,３−ｃ］ピリジニル、１,３−ジオキサニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１,３−ジオキソラニル、１,３−ジオキソレニル、３,３−ジオキソ［１,３,４］オキサチアジニル、６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、ヘキサヒドロ−ピリダジン、ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロリン、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロリル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２−オキサ−チエパニル、１,２−オキサチオラニル、１,４−オキサゼパニル、オキサゼピニル、１,２−オキサジニル、１,３−オキサジニル、１,４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソカニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、１Ｈ−ピロロピリジニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリニル、４,５,６,７−テトラヒドロ−イソオキサゾロ［４,５−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロピラニル、１,２,３,４−テトラヒドロピラジニル、４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラヒドロ−ピリジニル、４,５,６,６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３,４−ｄ］イソオキサゾリル、１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリニル、４,５,６,７−テトラヒドロ−チエノ［２,３−ｃ］ピリジニル、１,４,６,７−テトラヒドロ−チアゾロ［５,４−ｃ］ピリジニル、４,５,６,７−テトラヒドロ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアントレニル、１,２−チアジニル、１,３−チアジニル、１,４−チアジニル、１,３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、トリアザ−スピロオクタニル、１,２,３−トリアジニル、１,２,４−トリアジニル、１,３,５−トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、及びキサンテニルのことである。
用語「Ｅは、１個の窒素原子及び窒素、硫黄又は酸素から選ばれる０、１、２又は３個までのさらなるヘテロ原子を含む３〜１０員複素環式残基であり、ここにおいて前記複素環式残基は、単環式、二環式又はスピロ−複素環である」は、アザ−ビシクロヘプタン、アザ−ビシクロヘキサン、アザ−ビシクロオクタン、アザ−スピロヘプタン、アザ−スピロヘキサン、アザ−スピロオクタン、アザ−スピロペンタン、アゼパン、アゼピン、アゼチジン、アジリジン、デカヒドロ−キノリン、ジアザ−ビシクロヘキサン、ジアザ−ビシクロヘプタン、２,５−ジアザ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタン、１,２−ジアザパン、２,７−ジアザ−スピロ［４.５］デカン、２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン、ジアザ−スピロヘキサン、ジアザ−スピロオクタン、ジアザ−スピロペンタン、ジアザ−スピロヘプタン、１,３−ジアゼパン、１,４−ジアゼパン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、ジヒドロアゼピン、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン、４,７−ジヒドロ−５Ｈ−イソオキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジン、６,７−ジヒドロ−４Ｈ−イソオキサゾロ［４,５−ｃ］ピリジン、ジヒドロ−ピリダジン、ジヒドロ−オキサゼピン、６,７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジン、４,６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｃ］ピラゾール、４,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,４−ｄ］チアゾール、６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５,４−ｃ］ピリジン、４,７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２,３−ｃ］ピリジン、５,６−ジヒドロ−８Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピラジン、ジオキサゾール、ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロリン、ヘキサヒドロ−ピリダジン、ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン、ヘキサヒドロ−ピロロ［３,４−ｂ］ピロール、ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、インドール、イソキノリン、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、ケトピペラジン、モルホリン、オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール、オクタヒドロ−インドール、オクタヒドロ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン、オクタヒドロ−ピロロ［３,４−ｃ］ピリジン、１,４−オキサゼパン、オキサゼピン、１,２−オキサ−チエパン、１,２−オキサジン、１,３−オキサジン、１,４−オキサジン、オキサゾリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロ−アゼピン、１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン、４,５,６,７−テトラヒドロ−イソオキサゾロ［４,５−ｃ］ピリジン、１,２,３,４−テトラヒドロピラジン、１,４,６,７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジン、４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジン、テトラヒドロ−ピリダジン、３,５,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン、４,５,６,６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３,４−ｄ］イソオキサゾール、１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン、４,５,６,７−テトラヒドロ−チエノ［２,３−ｃ］ピリジン、１,４,６,７−テトラヒドロ−チアゾロ［５,４−ｃ］ピリジン、４,５,６,７−テトラヒドロ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、１,２−チアジン、１,３−チアジン、１,４−チアジン、１,３−チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエタン、チオモルホリン、１,３,８−トリアザ−スピロ［４.５］デカン、トリアザ−スピロオクタン、トリアゼパン、１,２,４−トリアジナン及び１,３,５−トリアジナンのような化合物から選ばれる残基である複素環の構造のことである。
用語「Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素から選ばれる１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含むことができる４〜８員単環式複素環式環を形成することができる」は、アザ−ビシクロヘプタン、アザ−ビシクロヘキサン、アザ−スピロヘプタン、アザ−スピロヘキサン、アザ−スピロオクタン、アザ−スピロペンタン、アゼパン、アゼピン、アゼチジン、ジアザ−ビシクロヘプタン、ジアザ−ビシクロヘキサン、ジアザ−スピロヘプタン、ジアザ−スピロヘキサン、ジアザ−スピロペンタン、ジアザ−スピロオクタン １,２−ジアザパン、１,３−ジアゼパン、１,４−ジアゼパン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、ジヒドロアゼピン、ジヒドロ−オキサゼピン、ジヒドロ−ピリダジン、ジオキサゾール、ヘキサヒドロ−ピリダジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、ケトピペラジン、モルホリン、１,４−オキサゼパン、１,２−オキサ−チエパン、オキサゼピン、１,２−オキサジン、１,３−オキサジン、１,４−オキサジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロ−アゼピン、１,２,３,４−テトラヒドロピラジン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、１,２−チアジン、１,３−チアジン、１,４−チアジン、１,３−チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエタン、チオモルホリン、トリアゼパン、１,２,４−トリアジナン及び１,３,５−トリアジナンのような化合物から選ばれる残基である複素環の構造のことである。
用語「−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル」は、１〜３個の炭素原子からなる部分的に又は完全にフッ素化されたアルキル−残基であり、これは−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＦ３、−ＣＨＦ−ＣＨＦ２、−ＣＨＦ−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２−ＣＦ３、−ＣＦ２−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ＣＨＦ−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨＦ−ＣＨＦ２、−ＣＨ２−ＣＨＦ−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＨＦ２、−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＦ３、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨＦ２、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨＦ−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＨＦ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＦ２−ＣＦ３、−ＣＨＦ−ＣＦ２−ＣＨＦ２、−ＣＨＦ−ＣＦ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２−ＣＨＦ−ＣＦ３、−ＣＦ２−ＣＨＦ−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−ＣＨＦ−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＦ２−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ３、−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＨＦ２又は−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＨ２Ｆのような残基から誘導することができる。
用語「−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキレン」は、部分的に又は完全にフッ素化されたアルキレン−残基であり、残基は１〜３個の炭素原子からなり、これは、−ＣＦ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＨＦ−ＣＨＦ２−、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＨ２−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨＦ−、−ＣＨ２−ＣＨＦ−ＣＦ２−、−ＣＨ２−ＣＨＦ−ＣＨＦ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＦ、−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＦ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＨＦ−、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＦ２−、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨＦ−、−ＣＨＦ−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＨＦ−ＣＨ２−ＣＨＦ−、−ＣＨＦ−ＣＦ２−ＣＦ２−、−ＣＨＦ−ＣＦ２−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−ＣＨＦ−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨＦ−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ２−、又は−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＨＦのような残基から誘導することができる。
用語「Ｒ３及びＲ４、Ｒ４及びＲ５又はＲ５及びＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって５又は６員シクロアルキル環を形成する」は、シクロペンチル及びシクロヘキシルのような残基のことである。
用語「Ｒ３及びＲ４、Ｒ４及びＲ５又はＲ５及びＲ６は、各場合、いずれも−Ｏ−Ｒ１０であり、そしてそれらが結合している原子と一緒になって５又は６員環を形成する」は、１,３−ジオキソール環及び２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシン環のような構造のことである。
用語「オキソ−残基」又は「＝Ｏ」は、カルボニル （−Ｃ（Ｏ）−）又はニトロソ（−Ｎ＝Ｏ）のような残基のことである。
用語「Ｚ−Ａ−Ｂは、カルボニル炭素原子と一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）−から選ばれる残基を形成し、ここにおいて前記残基は、酸素原子を介してキノリン残基に、そしてカルボニル炭素原子によってＥの窒素原子に結合している」は、以下の式Ｉ：
Figure 0005309131
 の構造のことである。
用語−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−は、以下の構造式：
Figure 0005309131
 （式中、酸素原子は、キノリン残基と共有結合を有し、そしてカルボニル炭素原子は、残基Ｅの窒素原子と共有結合を有する）を有する残基である。
用語−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−は、以下の構造式：
Figure 0005309131
 （式中、酸素原子は、キノリン残基と共有結合を有し、そしてカルボニル炭素原子は、残基Ｅの窒素原子と共有結合を有する）を有する残基である。
用語−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）−は、残基以下の構造式：
Figure 0005309131
 （式中、酸素原子は、キノリン残基と共有結合を有し、そしてカルボニル炭素原子は、残基Ｅの窒素原子と共有結合を有する）を有する残基である。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
式Ｉの化合物中に存在する光学活性な炭素原子は、相互に独立してＲ配置又はＳ配置を有することができる。式Ｉの化合物は、純粋な鏡像異性体若しくは純粋なジアステレオマーの形態で又は鏡像異性体及び／又はジアステレオマーの混合物の形態、例えばラセミ体の形態で存在することができる。本発明は、純粋な鏡像異性体及び鏡像異性体の混合物並びに純粋なジアステレオマー及びジアステレオマーの混合物に関する。本発明は、式Ｉの２つ又は２つを超える立体異性体の混合物を含み、そしてそれは混合物中の立体異性体のすべての比率を含む。式Ｉの化合物がＥ異性体又はＺ異性体（又はシス異性体若しくはトランス異性体）として存在することができる場合、本発明は、純粋なＥ異性体及び純粋なＺ異性体並びにすべての比率におけるＥ／Ｚ混合物に関する。また、本発明は、式Ｉの化合物のすべての互変異性体の形態を含む。
Ｅ／Ｚ異性体を含むジアステレオマーは、例えばクロマトグラフィによって個々の異性体に分離することができる。ラセミ体は、慣用の方法によって、例えばキラル相上のクロマトグラフィによって又は例えば光学活性な酸若しくは塩基を用いて得たジアステレオマー塩の結晶化により分割することによって２つの鏡像異性体に分離することができる。また、式Ｉの立体化学的に一様な化合物は、立体化学的に一様な出発物質を用いることによって又は立体選択反応を用いることによって得ることができる。
式Ｉの化合物の生理学上許容しうる塩は、生理学上許容しうる、特に医薬上利用できる塩である非毒性塩である。酸性基、例えばカルボキシル基ＣＯＯＨを含む式Ｉの化合物のこのような塩は、例えばアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩及びカルシウム塩、並びにまた生理学上許容しうる第四級アンモニウムイオン、例えばテトラメチルアンモニウム又はテトラエチルアンモニウムとの塩、並びにアンモニアとの酸付加塩並びに生理学上許容しうる有機アミン、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン又はトリス（２−ヒドロキシエチル）アミンである。式Ｉの化合物に含まれる塩基性基、例えばアミノ基又はグアニジノ基は、例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸若しくはリン酸と、又は有機カルボン酸及びスルホン酸、例えばギ酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、マロン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸と酸付加塩を形成する。また、塩基性基及び酸性基、例えばグアニジノ基及びカルボキシル基を同時に含む式Ｉの化合物は、両性イオン（ベタイン）として存在することもでき、それは本発明に同様に含まれる。
式Ｉの化合物の塩は、当業者に知られている慣用の方法によって、例えば、式Ｉの化合物を溶媒若しくは分散剤中で無機若しくは有機の酸若しくは塩基と合わせることによって又は他の塩から陽イオン交換若しくは陰イオン交換によって得ることができる。また、本発明は、生理学上の許容度が低いため、医薬における使用に直接適してないが、例えば、式Ｉの化合物のさらなる化学修飾を実施するための中間体として又は生理学上許容しうる塩を製造するための出発物質として適している式Ｉの化合物のすべての塩を含む。
本発明は、さらに、式Ｉの化合物のすべての溶媒和物、例えば水和物又はアルコールとの付加物を含む。
また、本発明は、式Ｉの化合物の誘導体及び修飾体、例えばプロドラッグ、保護された形態及び他の生理学上許容しうる誘導体、と同様に式Ｉの化合物の活性代謝物を含む。本発明は、特に生理学的条件下で式Ｉの化合物に転換することができる式Ｉの化合物のプロドラッグ及び保護された形態に関する。式Ｉの化合物に適したプロドラッグ、すなわち、例えば溶解度、生物学的利用能又は作用持続時間に関して所望のやり方で改善された性質を有する式Ｉの化合物の化学的に修飾された誘導体は、当業者に知られている。プロドラッグに関するより詳細な情報は、例えばDesign of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985;Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115-130;又はH. Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443;又はHydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, B. Testa, J. M. Mayer, Wiley-VCH, 2003のような標準的な文献に見出され、それらはすべて参照により本明細書に組み込まれる。式Ｉの化合物に適したプロドラッグは、特にアミノ基及びグアニジノ基のようなアシル化可能な窒素含有基のアシルプロドラッグ及びカルバメートプロドラッグ並びにまた、式Ｉの化合物中に存在しうるカルボン酸基のエステルプロドラッグ及びアミドプロドラッグである。アシルプロドラッグ及びカルバメートプロドラッグでは、このような基中の窒素原子上の１つ又はそれ以上の、例えば１又は２個の水素原子は、
アシル基又はカルバメート、好ましくは−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルオキシカルボニル基で置き換えられる。アシルプロドラッグ及びカルバメートプロドラッグに適したアシル基及びカルバメート基は、例えば、基Ｒｐ１−ＣＯ−及びＲｐ２Ｏ−ＣＯ−であり、ここにおいてＲｐ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ１８）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、ｈｅｔ、（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又はｈｅｔ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−であり、そしてＲｐ２は、水素を除くＲｐ１について示された意味を有する。
式Ｉのすべての好ましい化合物に関して、すべてのその立体異性体及びあらゆる比率におけるそれらの混合物及びそれらの生理学上許容しうる塩は、明らかに本発明の主題であるのと同様にそれらのプロドラッグである。同様に、式Ｉのすべての好ましい化合物において、分子中に１回よりも多く存在するすべての残基は、相互に独立しており、そして同一又は異なることができる。
一般に、式Ｉの化合物は、例えば、式Ｉから逆合成的に誘導することができる２つ又はそれ以上の断片を結合することによって収束的合成過程において製造することができる。より詳しくは、適切に置換された出発キノリン誘導体を、式Ｉの化合物の製造における構成ブロックとして用いる。商業的に入手可能でない場合、このようなキノリン誘導体は、キノリン環系の形成についてよく知られた標準的な方法によって製造することができる。これらのキノリン合成では、最終的に所望の置換基パターンを有する式Ｉの分子に到達するために、適切な前駆体分子を選ぶことによって、化学的に修飾できるキノリン系の種々の位置に様々な置換基を導入することが可能である。キノリンの化学及びそれを製造するための合成方法における多くの詳細及び参考文献を見出すことができる包括的な総説の１つとしてR. D. Larsen, D. Cai in Houben-Weyl, “Science of Synthesis” , Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany 2005, Vol. 15.3, 389-550;R. D. Larsen in Houben-Weyl, “Science of Synthesis”, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany 2005, Vol. 15.4, 551-660;E. Reimann in Houben-Weyl, “Methoden der organischen Chemie” , Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany 1991, Vol. E7a, 290-492, Hetarene II;N. M Ahmad, J. J. Li, Adv. Heterocycl. Chem. 2003, 84 1-30;S. D. Coffey, S. A. May, A. M. Ratz, Prog. Heterocycl. Chem. 2001, 13, 238-260。
出発キノリン誘導体が商業的に入手可能でなく、合成しなければならない場合、例えば、上記のよく知られたキノリン合成に従ってこれを行うことができる。以下では、本発明の実施態様に特に興味がある方法を記載して簡単に参照符をつけた。しかし、これらは、文献中で総合的に議論された標準的な方法であり、そして当業者によく知られている。常に明確に示しているわけではないが、ある種の場合には、下記反応の合成中に位置異性体が生じる。しかし、このような位置異性体の混合物は、例えば、分取ＨＰＬＣのような最新の分離技術によって分離することができる。
1) N. P. Peet et al. J. Med. Chem. (1985), 28, 298.
Figure 0005309131
2) E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. (1981), 103, 5599.
Figure 0005309131
3) A. E. Senear et al., J. Am. Chem. Soc. (1946), 68, 2695.
Figure 0005309131
4) E. A. Steck et al., J. Am. Chem. Soc. (1946), 68, 129.
Figure 0005309131
5) a) Limpach, Ber. Dtsch. Chem. Ges. (1931), 64, 969.
b) A. R. Surrey et al. J. Am. Chem. Soc. (1946), 68, 113.
Figure 0005309131
6) S. C. W. Coltman, et al., Synthesis (1984), 150.
Figure 0005309131
7) J. R. Chong et al., Tetrahedron Lett. (1986), 27,5323.
Figure 0005309131
8) S. Torii et al. Tetrahedron Lett. (1990), 31, 7175.
Figure 0005309131
9) S. Torii et al., Tetrahedron (1993), 34, 6773.
Figure 0005309131
ある種のキノリン合成では、出発物質中の置換基に応じて、位置異性体の混合物を得ることがありうるが、これは、例えば分取ＨＰＬＣのような最新の分離技術によって分離することができる。
さらに、式Ｉ中のキノリン環系で所望の置換基を得るために、キノリン合成の際に環系に導入する官能基を化学的に修飾することができる。特に、キノリン環系に存在する置換基は、様々な反応によって修飾することができ、従って所望の残留物Ｒ３０を得ることができる。例えば、３位に水素原子を担持するキノリンは、関連する位置にエステル基を担持するキノリンをけん化し、続いて脱カルボキシル化することによっても得ることできる。２位、３位、４位、５位、６位、７位及び８位のカルボン酸基及び酢酸基は、カルボン酸を鎖伸長するための標準反応によってその同族体に転換することができる。ハロゲン原子は、例えば、文献に記載されたよく知られた方法に従って導入することができる。キノリンのフッ素化は、例えばＮ−フルオロ−２,４,６−トリメチルピリジニウムトリフレートを含む様々な試薬を用いて実施することができる。キノリンの塩素化、臭素化又はヨウ素化は、元素ハロゲンの反応によって又は、例えばＮＣ、ＮＢＳ又はＮＩＳ及び当業者によく知られている多くの他の試薬の使用によって実施することができる。反応条件、試薬、化学量論及び置換は、パターンに応じてハロゲンは、２位及び／又は３位及び／又は４位及び／又は５位及び／又は６位及び／又は７位及び／又は８位に導入される。選択的ハロゲン／金属交換によって又は選択的水素／金属交換による金属化及びその後の多様な求電子試薬との反応によって当業者によく知られた方法を用いて複素環核に種々の置換基を導入することができる。とりわけ、対応するキノリノンは、ハロゲン原子の導入に有用な前駆体となることができる。例えば、１Ｈ−キノリン−４−オンは、例えば塩化ホスホリルを用いることによって４−クロロ−キノリンに転換することができる。４−ブロモ−キノリンは、オキシ臭化リン、三臭化リン又は五臭化リンを用いる類似の標準方法によって１Ｈ−キノリン−４−オンから得ることができる。
キノリン構造中に存在するハロゲン、ヒドロキシ基（トリフレート又はノナフレートを経て）又は第一級アミン（ジアゾニウム塩を経て）又は対応するスタナンに相互転換した後、又はボロン酸は、遷移金属、例えばパラジウム若しくはニッケル触媒又は銅塩及び試薬を介して例えば−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｆ５、エーテル、酸、アミド、アミン、アルキル−又はアリール−基のような様々な他の官能基に転換することができ、例えば、以下を参照のこと(F. Diederich, P. Stang, Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, Wiley-VCH, 1998;又はM. Beller, C. Bolm, Transition Metals for Organic Synthesis, Wiley-VCH, 1998; J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts, Wiley, 1996; J. Hartwig, Angew. Chem. 1998, 110, 2154; B. Yang, S. Buchwald, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 125;T. Sakamoto, K. Ohsawa, J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1999, 2323; D. Nichols, S. Frescas, D. Marona-Lewicka, X. Huang, B. Roth, G. Gudelsky, J. Nash, J. Med. Chem, 1994, 37, 4347;P. Lam, C. Clark, S. Saubern, J. Adams, M. Winters, D. Chan, A. Combs, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2941; D. Chan, K. Monaco, R. Wang, M. Winters, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2933;V. Farina, V. Krishnamurthy, W. Scott, The Stille Reaction, Wiley, 1994; F. Qing et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1997, 3053; S. Buchwald et al. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7727;S. Kang et al. Synlett 2002, 3, 427;S. Buchwald et al. Organic Lett. 2002, 4, 581;T. Fuchikami et al. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 91;Q. Chen et al. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 7689;M. R. Netherton, G. C. Fu, Topics in Organometallic Chemistry 2005, 14, 85-108;A. F. Littke, G. F. Fu, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 4176-4211;A. R. Muci, S. L. Buchwald, Topics in Current Chemistry 2002, 219, 131-209。
例えば、ニトロ基は、種々の還元剤、例えばスルフィド、ジチオナイト、錯体ヒドリドを用いて又は接触水素化によってアミノ基に還元することができる。ニトロ基の還元は、式Ｉの化合物の合成の後期段階で実施してもよく、そしてアミノ基へのニトロ基の還元は、別の官能基において実施する反応と同時に、例えばシアノ基のような基を硫化水素と反応させるとき又は基を水素化するときに行ってもよい。次いで、残基Ｒ３０を導入するには、アミノ基を、アルキル化の標準的な方法に従って、例えば（置換された）アルキルハロゲン化物との反応によって又はカルボニル化合物の還元的アミノ化によって、アシル化の標準的な方法に従って、例えば活性化されたカルボン酸誘導体、例えば酸塩化物、無水物、活性化されたエステル若しくは他のものとの反応によって又は活性化剤の存在下でカルボン酸との反応によって、又はスルホニル化の標準的な方法に従って、例えばスルホニルクロリドとの反応によって修飾することができる。
キノリン核中に存在するエステル基は、対応するカルボン酸に加水分解することができ、次いで、これは、活性化後、標準条件の下でアミン又はアルコールと反応させることができる。さらに、これらのエステル又は酸性基は、多くの標準的な方法によって対応するアルコールに還元することができる。キノリンに存在するエーテル基、例えばベンジルオキシ基又は他の容易に切断可能なエーテル基は、切断されてヒドロキシ基を得ることができ、次いでこれを種々の薬剤、例えばエーテル化剤又は活性化剤と反応させてヒドロキシ基を他の基と置き換えることができる。硫黄含有基は、同様に反応させることができる。
合成の過程において、キノリン環系に結合した基Ｒ４３又はＲ４５を修飾するために種々の反応、パラジウム、ニッケル又は銅触媒の他に、パラレル合成方法論の適用は、極めて有用でありうる。このような反応は、例えばF. Diederich, P. Stang, Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, Wiley-VCH, 1998;又はM. Beller, C. Bolm, Transition Metals for Organic Synthesis, Wiley-VCH, 1998;J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts, Wiley, 1996; J. Hartwig, Angew. Chem. 1998, 110, 2154; B. Yang, S. Buchwald, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 125;P. Lam, C. Clark, S. Saubern, J. Adams, M. Winters, D. Chan, A. Combs, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2941; D. Chan, K. Monaco, R. Wang, M. Winters, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2933;J. Wolfe, H. Tomori, J. Sadight, J. Yin, S. Buchwald, J. Org. Chem. 2000, 65, 1158; V. Farina, V. Krishnamurthy, W. Scott, The Stille Reaction, Wiley, 1994;S. Buchwald et al., J. Am. Chem Soc. 2001, 123, 7727; S. Kang et al., Synlett 2002, 3, 427; S. Buchwald et al., Org. Lett. 2002, 4, 581に記載されている。
さらに、官能基の転換について以前に記載された反応は、一般に、有機化学のテキスト、例えばM. Smith, J. March, March's Advanced Organic Chemistry, Wiley-VCH, 2001論文、例えばHouben-Weyl, “Methoden der Organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry),Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany，又は“Organic Reactions”, John Wiley & Sons, New York，又はR. C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations”，Wiley-VCH, 2nd ed (1999), B. Trost, I. Fleming (eds.) Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon,1991;A. Katritzky, C. Rees, E. Scriven Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Elsevier Science, 1996）に広範囲にわたって記載されており、その中で反応における詳細及び一次資料文献を見出すことができる。この場合には、官能基をキノリン環に結合するため、ある種の場合には、反応条件を具体的に適応させる又は原則として転換反応に用いることができる様々な試薬から特定の試薬を選ぶ、又は別途、所望の転換を達成するための特定の手段をとる、例えば保護基技術を用いる必要がありうる。しかし、そのような場合に適切な反応変種及び反応条件を見出すことは、当業者にとってなんら問題を生じることはない。
式Ｉの化合物中のキノリン環の４位の残基及びキノリン環の２位に存在するＣＯＲ４５基に存在する構成要素は、当業者にそれ自体でよく知られた方法を用いて、以下に説明したもののようなパラレル合成方法論を用いる連続的な反応工程によって上に説明した方法を用いて出発キノリン誘導体に導入することができる。
Figure 0005309131
例えば、式ＩＩの対応するカルボン酸を式ＨＲ４５の化合物と縮合させて式ＩＩＩの化合物を得ることによって残基Ｒ４５を式ＩＩの化合物に導入することができ、ここでＨＲ４５は式ＩＶのアミンである。
Figure 0005309131
このようにして得た式ＩＩＩの化合物は、所望の最終的な基をすでに含むことができ、すなわち基Ｒ４５及びＲ４３は、それぞれ式Ｉにおいて定義されたような式Ｖ及びＶＩの基であることができ、又は場合によりこのようにして得た式ＩＩＩの化合物において残基Ｒ４５又は残基Ｒ４５及びＲ４３はそれぞれ、続いて式Ｖ及びＶＩの残基に転換されて所望の式Ｉの化合物となる。
Figure 0005309131
従って、式ＩＶに含まれる残基Ｒ４５及び残基Ｖ'、Ｇ'、Ｑ'、Ｊ'及びＭ'は、それぞれ、上に示された式Ｖの残基の意味を有することができ、又はさらに式ＩＶ官能基の残基において、官能基は、式Ｖの最終的な基に後で変換することができる基の形態の存在することもでき、すなわち、官能基は、前駆体基又は誘導体の形態、例えば保護された形態で存在することができる。式Ｉの化合物の製造過程において、個々の合成工程における望ましくない反応すなわち副反応を低減若しくは防止する官能基を、後で所望の官能基に転換される前駆体基の形態で導入するか、又は合成問題に適した保護基戦略によって一時的に官能基をブロックすることは一般に有益又は必要でありうる。このような戦略は当業者によく知られている(Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley,
1991又はP. Kocienski, Protecting Groups, Thieme 1994参照)。前駆体基の例は、シアノ基及びニトロ基である。シアノ基は、後の工程で、カルボン酸誘導体へ、又は還元によってアミノメチル基へ変換することができ、ニトロ基はアミノ基への接触水素化のようなに還元よって変換してもよい。保護基は固相の意味を有することもでき、そして固相からの切断は保護基の除去を表す。このような技術の使用は、当業者に知られている(Burgess K (Ed.) Solid Phase Organic Synthesis, New York, Wiley, 2000)。例えば、フェノールのヒドロキシ基は、トリチル−ポリスチレン樹脂に結合することができ、それは保護基として役立ち、そして分子は合成の後期段階でＴＦＡ又は他の酸で処理することによってこの樹脂から切断される。
式ＩＩ及びＩＩＩの化合物中の残基Ｒ４３は、最終的に式Ｉの所望の目的分子中に存在することになっている上に定義されたような式ＶＩの基を表すことができ、又はそれは後で式ＶＩの基に変換することができる基、例えば官能基が保護された形態で存在する式ＶＩの基の前駆体基若しくは誘導体を表すことができ、又はＲ４３は水素、酸素原子、若しくは窒素、若しくは硫黄原子若しくはキノリン環の上記原子を隠す保護基を表すことができる。同様に、残基Ｒ３０は、上に定義された式Ｉ中のＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６の対応する定義を有するが、しかし、式Ｉの化合物を合成するには、これらの残基は、式ＩＩの化合物を式ＨＲ４５の化合物と縮合させて式ＩＩＩの化合物を得る段階では、原則として前駆体基の形態又は保護された形態で存在することもできる。
式ＩＩの化合物中の残基Ｒ４４は同一又は異なることができ、例えばヒドロキシ又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシであることができ、すなわち、式ＩＩの化合物中に存在する基ＣＯＲ４４は、例えば、遊離カルボン酸又はそのエステル、例えばアルキルエステルであることができ、これは式ＩＩＩの化合物中の基ＣＯＲ４５であることができる。基ＣＯＲ４４は、式ＨＲ４５の化合物とアミド形成できるカルボン酸の他のいずれかの活性化された誘導体であることもできる。基ＣＯＲ４４は、例えば、酸塩化物、活性化エステル、例えば置換されたフェニルエステル若しくはチオエステル、アゾリド、例えばイミダゾリド、アジド又は混合無水物、例えば炭酸エステル若しくはスルホン酸との混合無水物であることができる。これらの誘導体は、すべては標準的な方法によってカルボン酸から製造することができ、そして標準条件下で式ＨＲ４５のアミンと反応させることができる。式ＩＩの化合物中のＣＯＲ４４を表すカルボン酸基ＣＯＯＨは、例えば、キノリン合成の際にキノリン系に導入されたエステル基から標準的な加水分解法によって得ることができる。
基ＣＯＲ４５がアミド基である式Ｉの化合物は、一般的なアミノ化反応によってアミン及び式ＩＩの化合物から製造することができ、その際、ＣＯＲ４４はカルボン酸基又はそのエステル若しくはチオエステルである。特にアミドの製造では、ＣＯＲ４４がカルボン酸基である式ＩＩの化合物を標準条件下でペプチド合成に用いられる一般的なカップリング試薬によってアミンである式ＨＲ４５の化合物と縮合させることができる。このようなカップリング試薬は、例えばカルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又はジイソプロピルカルボジイミド、カルボニルジアゾール、例えばカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）及び類似の試薬、プロピルホスホン酸無水物、Ｏ−（（シアノ−（エトキシカルボニル）−メチレン）アミノ）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）、ジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ）又はビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホリルクロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）及びその他多数である。Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｐｙｂｒｏｐ）。
カルボン酸基の活性化は、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド及びペンタフルオロフェノールを用いてカルボン酸基をペンタフルオロフェニルエステルに転換することによって又はペンタフルオロフェニルトリフルオロアセテート、ｔｅｒｔ−ブチルペンタフルオロフェニルカーボネート、ビス（ペンタフルオロフェニル）カーボネート、２,３,４,５,６−ペンタフルオロフェニル４−メチルベンゼンスルホナート、ペンタフルオロフェノール−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、オクタフルオロアセトフェノンのような試薬を用いることによって都合よく実施することができる。例えば４−ニトロフェニルエステル又は２−ニトロフェニルエステルのような他のフェニルエステルへの転換によるカルボン酸官能基の活性化も有効でありうる。活性化及び式ＩＸの基との後続反応は、通常、不活性溶媒又は希釈剤、例えばＤＣＭ、クロロホルム、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、シクロヘキサン、ジイソプロピルエーテル、メチルｔＢｕエーテル、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、酢酸エチル又はこれらの溶媒の混合物の存在下で、必要に応じて、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はトリブチルアミン又はトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン又はＮ−エチルモルホリンのような塩基を添加して実施される。
Figure 0005309131
式Ｉのキノリン中に存在する式ＶＩの残基又は式ＩＩ若しくは式ＩＩＩのキノリン中に存在する残基Ｒ４３、又は式ＶＩ若しくはＲ４３の残基内の官能基が保護された形態若しくは前駆体基の形態で存在する基が、前記工程の際に、例えばキノリン核の合成の際にまだ導入されていない場合、これらの残基は、例えば当業者によく知られた標準アルキル化方法によってキノリン系の４位に導入することができる。
このような反応に用いるべき出発キノリン誘導体は、４位に酸素、窒素又は硫黄原子を担持する。上記の原子のアルキル化は、例えば、標準条件下で、好ましくはＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨ又はＫＯｔＢｕのような塩基の存在下で、式ＶＩＩ又は式Ｒ４３−ＬＧのアルキル化化合物を用いて実施することができ、ここにおいて式ＶＩＩの基Ａ'中又はこの場合、基ＬＧに結合している基Ｒ４３中の原子は、アルキル部分の脂肪族炭素原子であり、そしてＬＧは脱離基、例えばハロゲン、例えば塩素、臭素若しくはヨウ素、又はスルホニルオキシ基、例えばトシルオキシ、メシルオキシ若しくはトリフルオロメチルスルホニルオキシである。これらの標準的な方法は、例えばM. Smith, J. March, March's Advanced Organic Chemistry, Wiley-VCH, 2001; Houben-Weyl, “Methoden der Organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany，又は“Organic Reactions”, John Wiley & Sons, New York, or R. C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, Wiley-VCH, 2nd ed (1999), B. Trost, I. Fleming (eds.) Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon,1991のような論文に記載されている。また、ＬＧは、例えば、ヒドロキシ基であってもよく、これは、アルキル化反応を達成するために、ミツノブ法(O. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1)のよく知られた条件下で又はさらにより大きな使用についてはさらに改良された方法(A. Tunoori, D. Dutta, G. Gunda, Tetrahedron Lett. 39 (1998) 8751;J. Pelletier, S. Kincaid, Tetrahedron Lett. 41 (2000) 797; D. L.Hughes, R. A.Reamer, J. J.Bergan, E. J. J.Grabowski, J. Am. Chem. Soc. 110 (1998) 6487; D. J. Camp, I. D. Jenkins, J. Org. Chem. 54 (1989) 3045;D. Crich, H. Dyker, R. J. Harris, J. Org. Chem. 54 (1989) 257) によって活性化される。
式Ｉのキノリン中に存在する式ＶＩの残基又は式ＩＩのキノリン中に存在する残基Ｒ４３、又は式ＶＩ若しくはＲ４３の残基内の官能基が保護された形態若しくは前駆体基の形態の存在する残基は、例えば当業者によく知られたキノリンのアミノ化、エーテル化又はチオエーテル化のための慣用の文献の方法によってキノリン系の４位導入することができる。これらの反応に有用な適切に置換されたキノリンは、キノリンの４位に、例えばハロゲン、トリフレート、ノナフレート、トシレート、アジド又はジアゾニウム塩のような脱離基を担持している。反応はＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨ又はＫＯｔＢｕのような塩基の存在下で実施するのが好ましい。また、所望の変換は、ハロゲン、ヒドロキシ基（トリフレート又はノナフレートを経て）又は第一級アミン（ジアゾニウム塩を経て）又は対応するスタナンに相互転換後、又はキノリン構造の４位に存在するボロン酸を用いて実施することができ、遷移金属、例えばパラジウム若しくはニッケル触媒又は銅塩及び試薬を介して例えば−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｆ５、エーテル、酸、アミド、アミン、アルキル−又はアリール−基のような様々な他の官能基に転換することができ、例えば、以下を参照のこと(F. Diederich, P. Stang, Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, Wiley-VCH, 1998；又はM. Beller, C. Bolm, Transition Metals for Organic Synthesis, Wiley-VCH, 1998;J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts, Wiley, 1996；J. Hartwig, Angew. Chem. 1998, 110, 2154; B. Yang, S. Buchwald, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 125; T. Sakamoto, K. Ohsawa, J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1999, 2323;D. Nichols, S. Frescas, D. Marona-Lewicka, X. Huang, B. Roth, G. Gudelsky, J. Nash, J. Med. Chem, 1994, 37, 4347; P. Lam, C. Clark, S. Saubern, J. Adams, M. Winters, D. Chan, A. Combs, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2941;D. Chan, K. Monaco, R. Wang, M. Winters, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2933; V. Farina, V. Krishnamurthy, W. Scott, The Stille Reaction, Wiley, 1994; F. Qing et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1997, 3053;S. Buchwald et al. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7727; S. Kang et al. Synlett 2002, 3, 427; S. Buchwald et al. Organic Lett. 2002, 4, 581; T. Fuchikami et al. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 91; Q. Chen et al. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 7689;M. R. Netherton, G. C. Fu, Topics in Organometallic Chemistry 2005, 14, 85-108.)。A. F. Littke, G. F. Fu, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 4176-4211; A. R. Muci, S. L. Buchwald, Topics in Current Chemistry 2002, 219, 131-209。
Figure 0005309131
式ＶＩＩＩの化合物中の残基Ｒ４６は、同一又は異なることができ、例えばヒドロキシ又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシであることができ、すなわち、式ＶＩＩＩの残基中に存在する基ＣＯＲ４６は、例えば遊離カルボン酸基又はそのエステル、例えばアルキルエステルであることができる。基ＣＯＲ４６は、式ＩＸの化合物とアミド結合を形成できるカルボン酸基の他のいずれかの活性化された誘導体であることもできる。基ＣＯＲ４６は、例えばアシルクロリド、活性化エステル、例えば置換されたフェニルエステル、アゾリド、例えばイミダゾリド、アシルアジド又は混合無水物、例えば炭酸エステル若しくはスルホン酸との混合無水物であることができる。これらの誘導体は、すべて標準的な方法によってカルボン酸基から製造することができ、そして標準条件下で式ＩＸのアミンと反応させることができる。このようなカップリング試薬は、例えばカルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又はジイソプロピルカルボジイミド、カルボニルジアゾール、例えばカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）及び類似の試薬、プロピルホスホン酸無水物、Ｏ−（（シアノ−（エトキシカルボニル）−メチレン）アミノ）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）、ジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ）又はビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホリルクロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）及びその他多数である。Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｐｙｂｒｏｐ）。また、カルボン酸基の活性化は、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド及びペンタフルオロフェノール用いてカルボン酸基をペンタフルオロフェニルエステルへ転換することによって又はペンタフルオロフェニルトリフルオロアセテート、ｔｅｒｔ−ブチルペンタフルオロフェニルカーボネート、ビス（ペンタフルオロフェニル）カーボネート、２,３,４,５,６−ペンタフルオロフェニル４−メチルベンゼンスルホナート、ペンタフルオロフェノール−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、オクタフルオロアセトフェノンのような試薬を用いることによって都合よく実施することができる。また、例えば４−ニトロフェニルエステル又は２−ニトロフェニルエステルのような他のフェニルエステルへの転換によるカルボン酸官能基の活性化も有効である。活性化及び式ＩＸの化合物との後続反応は、通常、不活性溶媒又は希釈剤、例えばＤＣＭ、クロロホルム、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、シクロヘキサン、ジイソプロピルエーテル、メチルｔＢｕエーテル、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、酢酸エチル又はこれらの溶媒の混合物の存在下で、必要に応じて、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はトリブチルアミン又はトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン又はＮ−エチルモルホリンのような塩基を添加して実施される。式ＶＩＩＩの残基中のＣＯＲ４６を表すカルボン酸基−ＣＯＯＨは、例えば、キノリン合成の際にキノリン系に導入されたエステル基から加水分解又は水素化のような標準脱保護法によって得ることができる。ＣＯＲ４６がカルボン酸基である式ＶＩＩＩの残基とのアミド結合を形成するには、標準条件下でペプチド合成に用いる一般的なカップリング試薬によってアミンである式ＩＸの化合物と縮合することができる。
Figure 0005309131
このようにして得た式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ及びＸの残基は、所望の最終的な基をすでに含むことができ、すなわち基Ｅ'、Ｚ'、Ａ'、Ｂ'、Ｖ'、Ｇ'及びＭ'は、式Ｉにおいて定義されたような式Ｖ及びＶＩの基であることができ、又は場合によりこのようにして得た式ＩＩＩの化合物において、続いて残基又は残基Ｒ４５及びＲ４３をそれぞれ式Ｖ及びＶＩの残基に転換して式Ｉの所望の化合物を得る。従って、その中に含まれる式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ及びＸの残基は、それぞれ、上記の式Ｖ及びＶＩの残基の意味を有することができ、又はさらに式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ及びＸの残基では、後で式Ｖ及びＶＩの最終的な基に変換することができる基の形態の存在することもでき、すなわち官能基は、前駆体基又は誘導体の形態、例えば保護された形態で存在することができる。式Ｉの化合物の製造過程では、一般に個々の合成工程において望ましくない反応又は副反応を低減又は防止する官能基を、後で所望の官能基に転換される前駆体基の形態で導入するか、又は合成問題に適した保護基戦略によって官能基を一時的にブロックすることは有益又は必要でありうる。このような戦略は当業者によく知られている(例えばGreene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991, or P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme 1994参照)。保護基は、固相の意味を有することもでき、そして固相からの切断は、保護基の除去を表す。このような技術の使用は、当業者に知られている(Burgess K (Ed.) Solid Phase Organic Synthesis, New York, Wiley, 2000)。
上記の変換中に、位置異性体が生じることがあるが、これらの位置異性体の混合物は、例えば、分取ＨＰＬＣのような最新の分離技術によって分離することができる。
本発明の化合物は、血小板ＡＤＰ Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストであり、血小板ＡＤＰ Ｐ２Ｙ１２受容体の活性化の血小板凝集作用に拮抗する。特に、それはＰ２Ｙ１２受容体の高度に活性なアンタゴニストである。それは、活性化又は阻害が望ましくない他の受容体の活性を実質的に阻害又は促進しない限り、特異的な血小板ＡＤＰ受容体アンタゴニストである。式Ｉの化合物の活性は、例えば下記のアッセイ又は当業者に知られた他のin vitro、ex vivo若しくは in vivoアッセイで測定することができる。例えば、Ｐ２Ｙ１２受容体に結合する化合物の能力は、Gachet, C. et al., Br. J. Haemotol. (1995), 91, 434-444 and Mills, D. C., Thromb. Haemost (1996), 76, 835-856に記載されたものと類似の方法によって、及び下記のアッセイによって測定することができる。Ｐ２Ｙ１２結合親和性に関して、本発明の好ましい実施態様は、記載されたアッセイで測定したときにＰ２Ｙ１２結合親和性についてＩＣ５０＜１ｍＭを有し、そして阻害又は活性化が望ましくない、血小板凝集及びフィブリン溶解に関与する他の受容体の活性に実質的に影響を与えない（アンタゴニストの同じ濃度を用いる）ことが好ましい化合物を含む。血小板のＡＤＰ−誘発性凝集を阻害する化合物の能力は、R. G. Humphries et al., Br. J. Pharm. (1995), Vol. 115, pp. 1110-1116 及び J. F. Mustard et al. Methods in Enzymology, Vol. 169, p. 3に記載されたものと類似の方法によって及び下記の方法によって測定することができる。in vivo又はex vivoで血栓形成を阻害する化合物の能力は、J. M. Herbert et al., Cardiovasc. Drug Rev. (1993), 11, 180-198 又は J. D. Folts et al., Circulation (1976), 54, 365に記載されたものと類似の方法によって測定することができる。これらのアッセイの結果は、本発明の化合物が血小板アデノシン二リン酸受容体の機能性アンタゴニストであり、従って血小板凝集及び血栓形成の阻害に有用であることを明確に示している。
血小板ＡＤＰ Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストとして式Ｉの化合物及び／又はその生理学上許容しうる塩及び／又はそのプロドラッグは、一般に血小板ＡＤＰ Ｐ２Ｙ１２受容体の活性が役割を担っているか若しくは望ましくない程度であるか、若しくはＰ２Ｙ１２受容体を阻害するか若しくは活性を低下させることによって望ましい影響を与えることができる状態の治療及び予防に、又は血小板ＡＤＰ Ｐ２Ｙ１２受容体の阻害若しくは活性の低下が医師によって望まれる予防、緩和若しくは治癒に適している。血小板ＡＤＰＰ２Ｙ１２受容体の阻害は、血小板活性化、血小板凝集及び血小板脱顆粒に影響を及ぼし、そして血小板解離を促進するため、式Ｉの化合物及び／又はその生理学上許容しうる塩及び／又はそのプロドラッグは、一般に血液血栓形成の低減に又は血小板凝集の活性及びそのため血液凝固系が役割を担っているか若しくは望ましくない程度であるか、若しくは血栓形成の低下によって望ましい影響を与えることができる状態の治療及び予防に又は血小板凝集系の活性低下が医師によって望まれる予防、緩和若しくは治癒に適している。従って、本発明の具体的な主題は、式Ｉの化合物及び／又はその生理学上許容しうる塩及び／又はプロドラッグ、並びにその医薬製剤の有効量を投与することによる、特に個々における望ましくない血栓形成の低減又は阻害である。
また、本発明は、医薬（又は薬剤）として使用するための式Ｉの化合物及び／又はその生理学上許容しうる塩及び／又はそのプロドラッグ、Ｐ２Ｙ１２受容体を阻害する医薬を製造するため、又は血小板活性化、血小板凝集及び血小板脱顆粒に影響を与え、そして血小板解離、炎症反応を促進するため、又は上記若しくは下記の疾患の治療若しくは予防のため、例えば心臓血管障害、血栓塞栓性疾患又は再狭窄を治療及び予防する医薬を製造するための式Ｉの化合物及び／又はその生理学上許容しうる塩及び／又はそのプロドラッグの使用に関する。また、本発明は、Ｐ２Ｙ１２受容体を阻害するため、又は血小板活性化、血小板凝集及び血小板脱顆粒に影響を与え、そして血小板解離を促進するため、又は上記若しくは下記の疾患の治療若しくは予防のため、例えば心臓血管障害、血栓塞栓性疾患又は再狭窄の治療及び予防に使用するための式Ｉの化合物及び／又はその生理学上許容しうる塩及び／又はそのプロドラッグの使用、並びに前記治療及び予防のための方法を含むこのような目的を意図する治療方法に関する。また、本発明は、少なくとも１つの式Ｉの化合物及び／又はその生理学上許容しうる塩及び／又はそのプロドラッグの有効量に加えて慣用の医薬上許容しうる担体、すなわち１つ又はそれ以上の医薬上許容しうる担体物質又は賦形剤及び／又は補助剤物質又は添加剤を含む医薬製剤（又は医薬組成物）に関する。
また、本発明は、異常血栓形成、急性心筋梗塞、不安定狭心症、血栓塞栓症、血栓溶解療法若しくは経皮的経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）に関連する急性血管閉鎖、一過性脳虚血発作、脳卒中、冠血管若しくは末梢血管の間欠性跛行若しくはバイパス移植術、血管内腔狭窄、冠血管若しくは静脈血管形成術後の再狭窄、長期血液透析患者における血管アクセス開通性の維持、腹部、膝若しくは股関節部の手術後に下肢静脈に生じる病的血栓形成、腹部、膝及び股関節部の手術に後に下肢静脈に生じる病的血栓形成、肺血栓塞栓症の危険性、又は敗血症性ショックの際に血管系に生じる播種性全身性血管内凝固障害、
ある種のウイルス感染症又は癌のような疾患状態の治療に関する。
また、本発明の化合物は、炎症反応を軽減するために用いることができる。式Ｉの化合物を用いることができる治療又は予防についての具体的な障害の例は、冠動脈性心疾患、心筋梗塞、狭心症、血管性再狭窄、例えばＰＴＣＡのような血管形成術後の再狭窄、成人呼吸促進症候群、多臓器不全及び播種性血管内凝固障害である。手術に伴う関連する合併症の例は、深部静脈及び近位静脈血栓症のような血栓症であり、それらは手術後に生じることがありうる。
式Ｉの化合物及びその生理学上許容しうる塩及びそのプロドラッグは、治療又は予防のための医薬として動物、好ましくは哺乳動物、そして特にヒトに投与することができる。それらは、それら自体で、又は相互の混合物で又は経腸的若しくは非経口投与可能な医薬製剤の形態で投与することができる。
医薬は、例えば丸剤、錠剤、ラッカー塗錠（lacquered tablets）、コーティング錠、顆粒剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤又はエアゾール剤混合物の形態で経口投与することができる。しかし、投与は、直腸内に、例えば坐剤の形態で、又は非経口的に、例えば静脈内に、筋肉内に若しくは皮下に、注射液若しくは注入剤、マイクロカプセル、インプラント若しくはロッドの形態で、又は経皮的に若しくは局所的に、例えば軟膏剤、液剤若しくはチンキ剤の形態で、又は他のやり方で、例えばエアゾール剤又はスプレー式点鼻剤の形態で実施することもできる。
本発明による医薬製剤は、それ自体で知られている、当業者によく知られたやり方で製造され、式Ｉの化合物及び／又はその（それら）生理学上許容しうる塩及び／又はその（それら）プロドラッグに加えて医薬上許容しうる不活性な無機及び／又は有機担体が用いられる。丸剤、錠剤、コーティング錠及び硬ゼラチンカプセル剤を製造するには、例えば、乳糖、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩、などを使用することが可能である。軟ゼラチンカプセル剤及び坐剤のための担体は、例えば脂肪、ロウ、半固体及び液体ポリオール、天然又は硬化油、などである。液剤、例えば注射液、又は乳剤又はシロップ剤の製造に適した担体は、例えば水、生理食塩水、アルコール、グリセロール、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、植物油、などである。マイクロカプセル、インプラント又はロッドのための適切な担体は、例えばグリコール酸及び乳酸のコポリマーである。医薬製剤は、通常、式Ｉの化合物及び／又はその生理学上許容しうる塩及び／又はそのプロドラッグ約０．５％〜９０質量％を含む。医薬製剤中の式Ｉの活性成分及び／又はその生理学上許容しうる塩及び／又はそのプロドラッグの量は、通常、約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５００ｍｇである。
式Ｉの活性成分及び／又はその生理学上許容しうる塩及び／又はプロドラッグ及び担体物質に加えて、医薬製剤は、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味剤、着色剤、香味剤、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒、溶解補助剤、貯蔵効果を達成するための薬剤、浸透圧を変えるための塩、コーティング剤又は抗酸化剤のような添加剤を含むことができる。また、医薬製剤は、２つ又はそれ以上の式Ｉの化合物、及び／又はその生理学上許容しうる塩及び／又はそのプロドラッグを含むことができる医薬製剤が２つ又はそれ以上の式Ｉの化合物を含む場合、個々の化合物の選択は、医薬製剤の特異的な全体的薬理学的プロファイルに狙いを定めることができる。例えば、より短い作用持続時間を有する非常に強力な化合物は、より低い効力の長時間作用性の化合物と合わせてもよい。式Ｉの化合物中の置換基の選択に関して容認される柔軟性により化合物の生物学的及び物理化学的性質における多くの制御が可能となり、そのためこのような所望の化合物の選択ができる。さらにまた、少なくとも１つの式Ｉの化合物及び／又は生理学上許容しうる塩及び／又はそのプロドラッグに加えて、医薬製剤は、１つ又はそれ以上の他の治療又は予防活性成分を含むこともできる。
式Ｉの化合物を用いるとき、用量は広い範囲内で変化することができ、そしてそれは慣用のとおりであり、医師に知られており、個々の場合における個々の状態に合わせるべきである。それは、例えば、使用する具体的な化合物、治療する疾患の性質及び重症度、投与の方法及びスケジュール、又は急性若しくは慢性状態を治療するかどうか若しくは予防を実施するかどうかに左右される。適当な用量は、医学分野でよく知られた臨床的アプローチを用いて定めることができる。一般に、体重約７５ｋｇの成人において所望の結果を達成するための日用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、特に０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ（各場合、体重１ｋｇ当たりのｍｇ）である。特に、比較的多い量を投与する場合、日用量をいくつか、例えば２、３又は４つの部分投与に分割することができる。通常、個々の反応に応じて、記載された日用量から上方又は下方に逸脱する必要がありうる。
本発明の化合物は、単独で、または、１つ又はそれ以上のさらなる治療剤と組み合わせて投与することができる。これらの他の薬剤としては、抗凝固剤若しくは凝固阻害剤、他の抗血小板若しくは血小板阻害剤、又は血栓溶解若しくはフィブリン溶解剤が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
「組み合わせて投与する」又は「併用療法」は、本発明の化合物及び１つ又はそれ以上のさらなる治療剤を、治療する哺乳動物に並行して投与することを意味する。組み合わせて投与するとき、各成分は、同時に又はいろいろな時点にあらゆる順序で順次投与することができる。従って、所望の治療効果が得られるように、各成分を別々であるが、時間的に十分に接近して投与することができる。
本化合物と組み合わせて使用するのに適した抗不整脈剤の例としては、クラスＩ薬剤（プロパフェノンのような）；クラスＩＩ薬剤（カルバジオール（carvadiol）及びプロプラノロールのような）；クラスＨＩ薬剤（ソタロール、ドフェチリド、アミオダロン、アジミリド及びイブチリドのような）；クラスＩＶ薬剤（ジチアゼム（ditiazem）及びベラパミルのような）；ｌＡｃｈ阻害剤及びＩｋｕｒ阻害剤のようなＫ＋チャネル開放剤（例えばＷＯ０１／４０２３１に記載されたもののような化合物）が含まれる。本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗高血圧剤の例としては、アルファアドレナリン作動性遮断剤；ベータアドレナリン作動性遮断剤；カルシウムチャネル遮断剤（例えばジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピン及びミベフラジル）；利尿剤（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン（ethacrynic acid tricrynafen）、クロロサリドン、フロセミド、ムソリミン（musolimine）、ブメタニド、トリアムトレネン（triamtrenene）、アミロリド、スピロノラクトン）；レニン阻害剤；アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル（ceranopril）、シラゾプリル（cilazopril）、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル；アンギオテンシンＡＴＩ受容体アンタゴニスト（例えばロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）；ＥＴ−Ａ受容体アンタゴニスト（例えば、シタキセンタン（sitaxsentan）、アトルセンタン（atrsentan）、及び米国特許第５,６１２,３５９号及び同第６,０４３,２６５号に記載された化合物）；デュアルＥＴＡ−Ａ／ＡＴＩアンタゴニスト（例えばＷＯ ００／０１３８９に記載された化合物）；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；バソペプシダーゼ（vasopepsidase）阻害剤（デュアルＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）（例えばオマパトリラト、ゲモパトリラト（gemopatrilat）及びニトラート）；及びβ遮断剤（例えばプロパノロール、ナドロール又はカルベジロール）が含まれる。
本発明の化合物と組み合わせに使用するのに適した他の抗血小板剤の例としては、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、ジクロフェナク、ドロキシカム、フェンタニル（fentaynl）、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク−、メフェナメート、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、スフェンタニル（sufentanyl）、スルフィンピラゾン、スリンダク、及びそれらの医薬上許容しうる塩又はプロドラッグのような種々の知られている非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）が含まれるが、それらに制限されるわけではない。ＮＳＡＩＤについては、アスピリン（アセチルサリチル酸又はＡＳＡ）及びピロキシカムが好ましい。他の適切な血小板阻害剤としては、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤（例えばアブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、インテグレリン（integrelin））、トロンボキサン−Ａ２−受容体アンタゴニスト（例えばイフェトロバン（ifetroban））、トロンボキサンＡ２−シンセターゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ−ＩＩＩ（ＰＤＥ−ＩＩＩ）阻害剤（例えばジピリダモール、シロスタゾール）、及びＰＤＥ Ｖ阻害剤（例えばシルデナフィル）、プロテアーゼ活性化受容体１（ＰＡＲ−Ｉ）アンタゴニスト（例えば、ＳＣＨ−５３０３４８、ＳＣＨ−２０３０９９、ＳＣＨ−５２９１５３、及びＳＣＨ−２０５８３１）、並びにそれらの医薬上許容しうる塩又はプロドラッグが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗凝固剤の例としては、ワルファリン及びヘパリン（エノキサパリン及びダルテパリンのような未分画ヘパリン又はすべての商業的に入手可能な低分子ヘパリン、例えばLOVENOXTMのいずれか）、合成五糖類、ヒルジン及びアルガトロバンを含む直接トロンビン阻害剤、第Ｖｉｌａ因子阻害剤、第ＩＸａ因子阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤（例えば、アリクストラTM、アピキサバン（apixaban）、リバロキサバン（rivaroxaban）、ＬＹ−５１７７１７、ＤＵ−１７６ｂ、ＤＸ−９０６５ａ、及びＷＯ ９８／５７９５１、ＷＯ ０３／０２６６５２、ＷＯ ０１／０４７９１９及びＷＯ ００／０７６９７０に記載されたもの）、第ＸＩａ因子阻害剤、並びに当分野で知られている活性化ＴＡＦＩ及びＰＡＩ−Ｉの阻害剤が含まれる。本明細書に使用される用語トロンビン阻害剤（又は抗トロンビン剤）は、セリンプロテアーゼトロンビンの阻害剤を表す。トロンビンを阻害することによって、種々のトロンビンが介在するプロセス、例えばトロンビンが介在する血小板活性化（すなわち、例えば、血小板の凝集、及び／又はセロトニンを含む血小板顆粒内容物の分泌）及び／又はフィブリン形成が中断される。多くのトロンビン阻害剤は、当業者に知られており、これらの阻害剤は、本化合物と組み合わせて用いることが考えられる。このような阻害剤としては、ボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、ダビガトラン、ＡＺＤ−０８３７、及びＷＯ ９８／３７０７５及びＷＯ ０２／０４４１４５に記載されたもの、並びにそれらの医薬上許容しうる塩及びプロドラッグが含まれるが、それらに制限されるわけではない。ボロアルギニン誘導体及びボロペプチドには、ボロン酸のＮ−アセチル及びペプチド誘導体、例えばリシン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンのＣ末端ａ−アミノボロン酸誘導体及びそれらの対応するイソチウロニウム類似体が含まれる。本明細書に用いるヒルジンという用語には、ジスルファトヒルジン（disulfatohirudin）のようなヒルジンの適切な誘導体又は類似体が含まれ、本明細書ではヒルログ（hirulogs）と称する。
本明細書に用いる血栓溶解（又はフィブリン溶解）剤（又は血栓溶解剤又はフィブリン溶解剤）という用語は、凝血塊（血栓）を溶解する薬剤を表す。このような薬剤としては、組織プラスミノーゲンアクチベータ（ＴＰＡ、自然型又は組換え型）及びその改良された形態、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、ラノテプラーゼ（ｎＰＡ）、第Ｖｉｌａ因子阻害剤、トロンビン阻害剤、第ＥＫａ因子、第Ｘａ因子及び第ＸＩａ因子阻害剤、ＰＡＩ−Ｉ阻害剤（すなわち組織プラスミノーゲンアクチベータ阻害剤の不活性化剤）、活性化ＴＡＦＩの阻害剤、アルファ−２−抗プラスミン阻害剤、及びアニソイル化（anisoylated）プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体が含まれ、それらの医薬上許容しうる塩又はプロドラッグが含まれる。本明細書に用いるアニストレプラーゼという用語は、例えば、欧州特許出願第０２８,４８９号に記載されたようなアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体のことであり、その開示は参照により本明細書に組み込まれている。本明細書に用いるウロキナーゼという用語は、二本及び一本鎖ウロキナーゼの両方を表すものとし、後者は、本明細書においてプロウロキナーゼとも称する。
本発明の化合物と組み合わせて用いるのに適したカルシウムチャネル遮断剤（Ｌ型又はＴ型）の例としては、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピン及びミベフラジルが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した強心配糖体の例としては、ジギタリス及びウアバインが含まれる。本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した利尿剤の例としては、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン、クロロサリドン、フロセミド、ムソリミン（musolimine）、ブメタニド、トリアムトレネン（triamtrenene）、アミロリド及びスピロノラクトンが含まれる。本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適したミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストの例としては、スピリオノラクトン（sprionolactone）及びエプリリノン（eplirinone）が含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適したコレステロール／脂質低下剤及び脂質プロファイル療法の例としてはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤
（例えば、プラバスタチンロバスタチン、アトロバスタチン、シンバスタチン、ＮＫ−１０４（別名イタバスタチン又はニスバスタチン（nisvastatin）又はニスバスタチンnisbastatin）及びＺＤ−４５２２（別名ロスバスタチン又はアタバスタチン（atavastatin）又はビサスタチン（visastatin））；スクアレンシンテターゼ阻害剤；フィブラート；胆汁酸分離剤（例えばクエストラン）；ＡＣＡＴ阻害剤；ＭＴＰ阻害剤；リポオキシゲナーゼ阻害剤；ニコチン酸（nicotonic acid）；フェノフィブリン酸誘導体（例えばゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベンザフィブラート）；プロブコール；コレステロール（choesterol）吸収阻害剤；及びコレステロールエステル転送タンパク質阻害剤（例えば、ＣＰ−５２９４１４）が含まれる。本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗糖尿病剤の例としてはビグアニド（例えばメトホルミン）；グルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボーズ）；インスリン（インスリン分泌促進剤又はインスリン増感剤を含む）；メグリチニド（例えばレパグリニド）；スルホニル尿素（例えばグリメピリド、グリブリド及びグリピジド）；ビグアニド／グリブリドの組み合わせ（例えばグルコバンス）、チオゾリジンジオン（例えばトログリタゾン、ロシグリタゾン及びピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲなアルファ／ガンマデュアルアゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、ＷＯ ００／５９５０６に記載されたもののような脂肪酸結合タンパク質（ａＰ２）の阻害剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−Ｉ）及びジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤が含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗うつ剤の例としては、ネファゾドン及びサートラリンが含まれる。本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗炎症剤の例としては、プレドニゾン；デキサメサゾン；エンブレル；タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）阻害剤；シクロオキシゲナーゼ阻害剤（ＮＳＡＩＤ及びＣＯＸ−Ｉ及び／又はＣＯＸ−２の阻害剤を含む）；アスピリン；インドメタシン；イブプロフェン；ピロキシカム（prioxicam）；ナプロキセン；セレコキシブ；及び／又はロフェコキシブが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗骨粗鬆症剤の例としては、アレンドロネート及びラロキシフェンが含まれる。本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適したホルモン補充療法の例としては、エストロゲン（例えば結合型エストロゲン）及びエストラジオールが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗肥満剤の例としては、オーリスタット、ａＰ２阻害剤（例えばＷＯ ００／５９５０６に記載されたもの）、及びカンナビノイド受容体ＣＢＩアンタゴニスト（例えばリモナバント、ＡＶＥ−１６２５、ＳＲ−１４７７７８及びＣＰ−９４５５９８）が含まれる。本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗不安剤の例としては、ジアゼパム、ロラゼパム、ブスピロン及びパモ酸ヒドロキシジンが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗増殖剤の例としては、シクロスポリンＡ、パクリタキセル、アドリアマイシン；エピシロン（epithilones）、シスプラチン及びカルボプラチンが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗潰瘍及び胃食道逆流性疾患剤の例としては、ファモチジン、ラニチジン及びオメプラゾールが含まれる。
本発明の化合物（すなわち第１の治療剤）を少なくとも１つのさらなる治療剤（すなわち第２の治療剤）と組み合わせて投与すると、好ましくは化合物及び薬剤単独よりも有効な利点が得られると同時に好ましくはそれぞれのより低い用量の使用が可能となる。より低い用量は、副作用の可能性を最小限にし、それによって安全限界を拡大する。治療剤の少なくとも１つは、治療量以下の用量（sub-therapeutic dose）で投与することが好ましい。治療剤の全てを治療量以下の用量で投与することは、なおより好ましい。治療量以下とは、治療する状態又は疾患に対して単独では所望の治療効果が得られない治療剤の量を意味するものとする。相乗的組み合わせとは、組み合わせて観察された効果が、単独で投与された個々の薬剤の合計より大きいことを意味するものとする。
また、本発明の化合物は、標準又は参照化合物として、例えば血小板ＡＤＰ受容体の阻害が関与する試験又はアッセイにおける品質標準又は対照として有用である。このような化合物は、例えば血小板ＡＤＰ受容体が関与している医薬研究に使用するための商業的なキットで提供することができる。例えば、本発明の化合物は、その知られている活性を未知の活性を有する化合物と比較するアッセイにおいて参照として用いることができる。これによって、特に試験化合物が参照化合物の誘導体である場合、アッセイが適切に実施され、比較のための基準が提供されることを実験者に保証する。新しいアッセイ又はプロトコールを開発するとき、本発明による化合物は、それらの有効性を試験するために用いることができる。
また式Ｉの化合物は、個体の外側で抗凝集剤として都合よく用いることができる。例えば、本発明の化合物の有効量を新たに採血された血液試料と接触させて血液試料の凝集を予防することができる。さらに、式Ｉの化合物又はその塩は、例えばin vitro診断において、及び生化学的研究における補助剤として診断目的に用いることができる。例えば、式Ｉの化合物は、Ｐ２Ｙ１２受容体の存在を同定するための又は実質的に精製された形態でＰ２Ｙ１２受容体含有組織を単離するためのアッセイに用いることができる。本発明の化合物は、例えば放射性同位体で標識化することができ、次いでＰ２Ｙ１２受容体に結合した標識化合物を特定の標識を検出するための有用な常用の方法を用いて検出する。従って、式Ｉの化合物又はその塩は、in vivo、in vitro又はex vivoでＰ２Ｙ１２受容体活性の場所又は量を検出するためのプローブとして用いることができる。
さらにまた、式Ｉの化合物は、他の化合物、特に他の医薬活性成分を製造するための合成中間体として用いることができ、それは、例えば置換基の導入又は官能基の修飾によって式Ｉの化合物から入手可能である。
本発明において有用な化合物を製造するための一般的な合成順序を、以下の実施例に説明する。本発明の種々の態様についての説明及び実際の方法の両方を必要に応じて記載する。以下の実施例は、単に本発明を説明するものであって本発明の範囲又は精神のいずれも制限しようとするものではない。実施例に記載された条件及び方法の知られているバリエーションを本発明の化合物の合成に用いることができることは当業者に容易に理解される。
本発明の種々の実施態様の活性に実質的に影響を及ぼさない変更は、本明細書に記載された本発明の範囲内に含まれることが理解される。従って、以下の実施例は、本発明を説明するものであって制限しようとするものではない。
実施例
化合物の合成の最終工程においてトリフルオロ酢酸又は酢酸のような酸を用いたとき、例えばトリフルオロ酢酸を酸に不安定な保護基（例えば、ｔＢｕ基）に用いたとき、又はいくつかの場合においてこのような酸を含む溶離剤を用いるクロマトグラフィによって化合物を精製したとき、処理方法、例えば凍結乾燥法の詳細に応じて化合物は、部分的に又は完全に、使用した酸の塩の形態で、例えば酢酸塩、ギ酸塩又はトリフルオロ酢酸塩又は塩酸塩の形態で得られた。同様に、例えば塩基性窒素のような塩基性中心を担持する出発物質又は中間体は、いずれも得られ、そして遊離塩基として又は例えばトリフルオロ酢酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩若しくは塩酸塩のような塩の形態で用いられる。
使用した略語：
ｔｅｒｔ−ブチル ｔＢｕ
２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ−１,１'−ビナフチル Ｂｉｎａｐ
ビス−（オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホリルクロリド ＢＯＰ−Ｃｌ
ジベンジリデンアセトン ｄｂａ
ジクロロメタン ＤＣＭ
ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＣＣ
ジエチルホスホリルシアニド ＤＥＰＣ
ジイソプロピルエチルアミン ＤＩＰＥＡ
４−ジメチルアミノピリジン ＤＭＡＰ
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＦ
ジメチルスルホキシド ＤＭＳＯ
１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン ＤＰＰＦ
Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート ＨＡＴＵ
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩 ＥＤＣ
１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール ＨＯＡＴ
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＨＯＢＴ
Ｎ−ブロモスクシンイミド ＮＢＳ
Ｎ−クロロスクシンイミド ＮＣ
Ｎ−ヨードスクシンイミド ＮＩＳ
Ｎ−エチルモルホリン ＮＥＭ
メタノール ＭｅＯＨ
室温２０℃〜２５℃ ＲＴ
飽和した ｓａｔ．
テトラヒドロフラン ＴＨＦ
トリフルオロ酢酸 ＴＦＡ
Ｏ−（（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩 ＴＯＴＵ
実施例１：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
（ｉ）４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
メタノール１３０ｍｌ中のｍ−トリルアミン１５．５ｇの溶液に、ブタ−２−イン二酸ジエチルエステル２４．６ｇを０℃で３０分かけて滴加し、室温で３時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去して残留物をDowtherm(R)７０ｍｌ中に溶解し、そして２５０℃に２時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却するにまかせ、そしてｎ−ヘプタン３００ｍｌを加えて粗生成物を沈殿させ、これを濾過によって集めた。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルで勾配溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィによって表題化合物を精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を減圧下で蒸発させた。収量：９．７ｇ
第二画分として、位置異性体の生成物４−ヒドロキシ５−メチルキノリン−２−カルボン酸エチルエステルを単離した。収量：８．６ｇ
（ｉｉ）４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸
ＴＨＦ２００ｍｌ中の４−ヒドロキシ−７−メチルキノリン−２−カルボン酸エチルエステル９．７ｇの溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液８４ｍｌを加え、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩酸でｐＨ１に酸性化して生成物を沈殿させ、次いでこれを濾過によって集めた。残留物をトルエンと共にさらに２回共蒸留した。減圧下で乾燥後、生成物は次の反応工程に関して十分に純粋であった。収量：７．７ｇ
（ｉｉｉ）４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル ＤＭＦ７５ｍｌ中の（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ペンタン二酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１５ｇ、ＮＥＭ２０．４ｇ及びＴＯＴＵ１４．５ｇの溶液に、ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル７．４ｇを室温で加え、そして１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、それから酢酸エチル３００ｍｌで抽出した。有機相を、希釈された飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を減圧下で蒸発させた。収量：２０．６ｇ
（ｉｖ）４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
エタノール２００ｍｌ中の４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル２０．６ｇの溶液をアルゴンでパージした。次いで、Ｐｄ／Ｃ（５〜１０％）２ｇを加え、そして混合物を水素雰囲気（４ｂａｒ）下で撹拌した。１６時間後、反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。減圧下で乾燥後、生成物は次の反応工程にとって十分に純粋であった。収量：１４．４ｇ
（ｖ）４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ４０ｍｌ中の４−ヒドロキシ−７−メチルキノリン−２−カルボン酸４ｇ及び４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル６．７ｇの溶液に、ＨＯＢＴ３ｇ及びＥＤＣ３．７ｇを加え、そして反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて溶媒を減圧下で除去した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルで勾配溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を減圧下で蒸発させた。収量：９．４ｇ
（ｉｉｖ）４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛４−［２−（４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ２ｍｌ中の４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−ヒドロキシ７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル１００ｍｇ及び１−（２−ブロモ−アセチル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル１００ｍｇの溶液に炭酸セシウム１２２ｍｇを加えた。反応混合物を８０℃に５時間加熱してから室温に冷却し、そして水で希釈した。酢酸エチルで溶出することによってchem elut(R)カートリッジを通して濾過した後、溶媒を減圧下で除去した。単離した粗生成物は、次の反応工程にとって十分に純粋であった。
（ｖｉ）４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＤＣＭ５ｍｌ中の前記反応工程（ｖ）からの４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛４−［２−（４−ヒドロキシ２−メトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液にＴＦＡ１ｍｌを室温で加えた。３時間後、トルエン２０ｍｌを加え、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入りの水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色固形物を得た。生成物を、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量：１３ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５８
実施例２：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
（ｉ）４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ２．５ｍｌ中の４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−ヒドロキシ７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇの溶液に、炭酸セシウム１８４ｍｇ及び１−（２−クロロ−アセチル）−ピロリジン−２−オン９１ｍｇを加え、そして反応混合物を室温で３日間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで溶出することによってchem elut(R)カートリッジを通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、そして単離した粗生成物は、次の反応工程にとって十分に純粋であった。
（ｉｉ）４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＤＣＭ５ｍｌ中の前記反応工程（ｉ）からの４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛７−メチル４−［２−オキソ−２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、ＴＦＡ０．２ｍｌを室温で加えた。５時間後、トルエン２０ｍｌを加え、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入りの水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色固形物を得た。生成物を、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量：１０８ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５９８
実施例３：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
（ｉ）（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ＤＭＦ９５３ｍｌ中の（Ｓ）−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０ｇの溶液に、ＨＯＢＴ ９．２ｇ、ＥＤＣ １１．５ｇ、シクロプロピルアミン３．４ｇ及びＤＩＰＥＡ １３．８ｇを加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして粗生成物は、次の反応工程に関して十分に純粋であった。
（ｉｉ）（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩
前記反応工程からの粗（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを飽和エタノール性塩酸２０ｍｌ中に溶解し、そして２時間撹拌した。次いで、反応混合物をトルエン２００ｍｌで希釈し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をトルエンと共にさらに３回共蒸留し、それからエーテルで磨砕した。得られた結晶性白色固形物を濾過し、そして乾燥させた。収量：８．２ｇ
（ｉｉｉ）４−｛（Ｓ）−２−［（４−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ１５０ｍｌ中の４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例１と同様に製造した）５ｇの溶液に、炭酸セシウム３．３ｇ及びブロモ酢酸ベンジルエステル２．４ｇを加え、そして２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物は、次の反応工程にとって十分に純粋であった。収量：５．４ｇ
（ｉｖ）４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−カルボキシメトキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
酢酸エチル３０ｍｌ中の４−｛（Ｓ）−２−［（４−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル５．４ｇの溶液をアルゴンでパージした。次いで、Ｐｄ／Ｃ（５〜１０％）２ｇを加え、そして混合物を水素雰囲気（３ｂａｒ）下で撹拌した。１６時間反応後、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。減圧下で乾燥後、生成物は次の反応工程に関して十分に純粋であった。
収量：４．５ｇ
（ｖ）４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ１２ｍｌ中の４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−カルボキシメトキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル１ｇの溶液に、ＥＤＣ ３９２ｍｇ、ペンタフルオロフェノール３７６ｍｇ及びＮＥＭ ３９２ｍｇを加え、そして反応混合物を５０℃で２時間暖めた。次いで、室温に冷却した後、ＤＭＦ５ｍｌ中の（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩３３４ｍｇ及びＮＥＭ ２０１ｍｇを加えた。１時間後、反応混合物を水で希釈し、そしてＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物は、次の反応工程にとって十分に純粋であった。収量：１．２ｇ
（ｖｉ）４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＤＣＭ ２ｍｌ中の４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル１８４ｍｇの溶液に、ＴＦＡ ０．２ｍｌを室温で加えた。４時間後、トルエン２０ｍｌを加え、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入りの水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色固形物を得た。生成物を、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量：１０４ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６７
実施例４：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法に（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりにピペラジン−２−オンを用いるという違いを適応させることによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６１３
実施例５：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（３−カルボキシ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりにアゼチジン−３−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６１４
実施例６：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（２Ｓ,３Ｓ）−２−カルボキシ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（２Ｓ,３Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４４
実施例７：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（２Ｓ,４Ｒ）−２−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（２Ｓ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７２
実施例８：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｒ）−ピロリジン−３−オールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６００
実施例９：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ
］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−３−オールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６００
実施例１０：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりにピペリジン−４−オールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６１４
実施例１１：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−エトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５６
実施例１２：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（２Ｒ,４Ｒ）−２−カルボキシ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。 ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４４
実施例１３：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりにアゼチジン−３−オールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５８６
実施例１４：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４２
実施例１５：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−カルボキシ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６１４
実施例１６：４−［（Ｓ）−４−エトキシカルボニル−２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
塩酸の飽和エタノール性溶液１０ｍｌに４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−メチル４−［２−オキソ−２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル１００ｍｇを加え、そして混合物を１時間撹拌した。次いで、トルエン３０ｍｌを加えて溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入りの水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色固形物を得た。生成物を、そのトリフルオロ酢酸の塩として得た。
収量：４７ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２６
実施例１７：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２８
実施例１８：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（３−メタンスルホニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに３−メタンスルホニル−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６２
実施例１９：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（３−カルボキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりにピロリジン−３−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２８
実施例２０：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（３Ｓ,４Ｓ）−３,４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（３Ｓ,４Ｓ）−ピロリジン−３,４−ジオールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６１６
実施例２１：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりにオキサゾリジン−２−オンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６００
実施例２２：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（３−シクロプロピルカルバモイル−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりにアゼチジン−３−カルボン酸シクロプロピルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５３
実施例２３：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｒ）−２−シクロプロピルカルバモイル−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｒ）−アゼチジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５３
実施例２４：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−エトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
エタノール中の塩酸の飽和溶液１５ｍｌに４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチルキノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル１００ｍｇを加えて混合物を１時間撹拌した。次いで、トルエン３０ｍｌを加えて溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入りの水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色固形物を得た。生成物を、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量：７２ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９５
実施例２５：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−エチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５５
実施例２６：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１,１−ジメチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法においてブロモ−酢酸ベンジルエステルの代わりに２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸ベンジルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９５
実施例２７：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−ジメチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸ジメチルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５５
実施例２８：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−カルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−カルボキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸アミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２７
実施例２９：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−３−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−３−カルボン酸シクロプロピルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６７
実施例３０：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｒ）−３−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｒ）−ピロリジン−３−カルボン酸シクロプロピルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６７
実施例３１：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イル−メタノールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６１４
実施例３２：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（７−メチル−４−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（２,２,２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（２,２,２−トリフルオロ−エチル）−アミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７０９
実施例３３：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに４−メトキシ−ピペリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２８
実施例３４：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ピラゾリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりにピラゾリジン−３−オンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５９９
実施例３５：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（２−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりにモルホリン−２−イル−メタノールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６３０
実施例３６：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（（１Ｓ,５Ｒ）−３−オキソ−８−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（１Ｓ,５Ｒ）−８−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタン−３−オンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６３８
実施例３７：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（５−オキソ−［１,４］ジアゼパン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに［１,４］ジアゼパン−５−オンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２７
実施例３８：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４−エトキシカルボニル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりにピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７０
実施例３９：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４−エトキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに４−エトキシ−ピペリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４２
実施例４０：４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［７−メチル−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−キノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりにモルホリンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６００
実施例４１：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりにピペリジン−３−オールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６１４
実施例４２：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４−カルボキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりにピペリジン−４−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４２
実施例４３：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｒ）−ピペリジン−３−オールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６１４
実施例４４：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（２,２−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに３,３−ジメチル−ピペラジン−２−オンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４１
実施例４５：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−カルボキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４２
実施例４６：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｒ）−２−カルボキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４２
実施例４７：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２８
実施例４８：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４−シクロプロピルカルバモイル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりにピペリジン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８１
実施例４９：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｒ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８１
実施例５０：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イル−メタノールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６１４
実施例５１：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イル−メタノールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６１４
実施例５２：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（２−カルボキシ−４,４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに４,４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６４
実施例５３：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりにピロリジン−３−オンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５９８
実施例５４：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８１
実施例５５：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（３−シクロプロピルカルバモイル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりにピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８１
実施例５６：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−５,７−ジメチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
（ｉ）（Ｓ）−１−（２−ブロモ−アセチル）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
ＤＣＭ３０ｍｌ中のブロモアセチルブロミド１．２ｇの溶液にＤＣＭ１０ｍｌ中の（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩１ｇ、トリエチルアミン０．６ｇ及びＤＭＡＰ ７ｍｇの溶液を０℃で滴加した。１時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして固形物を濾過した。有機相を減圧下で蒸発させ、そして残留物を、酢酸エチル／ヘプタン（８／２）で溶出してシリカゲル上で濾過した。溶媒の蒸発後、得られた生成物は、その後の反応工程にとって十分に純粋であった。収量：１．３ｇ
（ｉｉ）４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−５,７−ジメチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ２ｍｌ中の（Ｓ）−１−（２−ブロモ−アセチル）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド１００ｍｇ及び４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−ヒドロキシ−５,７−ジメチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル［４−ヒドロキシ−５,７−ジメチル−キノリン−２−カルボン酸を用いて実施例３に記載された方法を適応させることによって製造した］９８ｍｇの溶液に炭酸セシウム１１８ｍｇを加え、そして反応混合物を８０℃で５時間加熱した。次いで、反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで溶出することによってchem elut(R)カートリッジを通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をＤＣＭ１ｍｌ及びＴＦＡ０．２ｍｌ中に溶解した。室温で１６時間後、トルエン１０ｍｌを加えそして溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入りの水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色固形物を得た。生成物を、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量：１０ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８１
実施例５７：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
（ｉ）（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ３０ｍｌ中の（Ｓ）−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル
エステル１．５ｇの溶液に、ＨＯＡＴ９４８ｍｇ、ＥＤＣ１．３ｇ及びシクロブチルアミン４９５ｍｇを加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、水を加え、そして反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物は、次の反応工程にとって十分に純粋であった。
（ｉｉ）（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミド
前記反応工程からの粗（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＤＣＭ１０ｍｌ及びＴＦＡ５ｍｌ中に溶解し、そして３時間撹拌した。次いで、反応混合物をトルエン７０ｍｌで希釈し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をトルエンと共にさらに３回共蒸留した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量：２ｇ
（ｉｉｉ）４−｛（Ｓ）−２−［（４−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ１５０ｍｌ中の４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例１と同様に製造した）２６．４ｇの溶液に、炭酸セシウム１８ｇ及びブロモ酢酸ベンジルエステル１２．７ｇを加え、そして１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチル（３×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルで勾配溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を減圧下で蒸発させた。
収量：２３．６ｇ
（ｉｖ）４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−カルボキシメトキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
酢酸エチル２００ｍｌ中の４−｛（Ｓ）−２−［（４−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−７−メチルキノリン−２−カルボニル）−アミノ］−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル２３．６ｇの溶液をアルゴンでパージした。次いで、Ｐｄ／Ｃ（５〜１０％）２．４ｇを加え、そして混合物を水素雰囲気（３ｂａｒ）下で撹拌した。１６時間後、反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。減圧下で乾燥後、生成物は次の反応工程にとって十分に純粋であった。
収量：１９．８ｇ
（ｖ）４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ３０ｍｌ中の４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−カルボキシメトキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル３．５ｇの溶液に、ＥＤＣ１．１ｇ、ペンタフルオロフェノール１．１ｇ及びＮＥＭ１．８ｇを加え、そして反応混合物を４０℃に４時間暖めた。次いで、室温に冷却した後、ＤＭＦ１０ｍｌ中の（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドトリフルオロ酢酸塩２．６ｇ及びＮＥＭ１ｇを加えた。４時間後、反応混合物を水で希釈し、そしてＤＣＭ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルで勾配溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を減圧下で蒸発させた。収量：１．８ｇ
（ｖｉ）４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＤＣＭ１０ｍｌ中の４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチルキノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル１．３ｇの溶液に、ＴＦＡ２．１ｍｌを室温で加えた。１６時間後、トルエン２０ｍｌを加え、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入りの水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色固形物を得た。生成物を、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量：２．１ｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８１
実施例５８：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−エトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
エタノール中の塩酸の飽和溶液１００ｍｌに４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチルキノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル２．５ｇを加え、そして混合物を３時間撹拌した。次いで、トルエン３０ｍｌを加え、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入りの水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色固形物を得た。生成物をＤＣＭ中に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して白色固形物として生成物を得た。
収量：１．２ｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７０９
別法として、生成物を以下の方法によって製造した：
エタノール中の塩酸の飽和溶液１００ｍｌに４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル５ｇを加え、そして混合物を２時間撹拌した。次いで、トルエン３０ｍｌを加え、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチルで勾配溶出してシリカゲルのプラグを通して濾過した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をｎ−ヘプタン／酢酸エチルからの再結晶によって精製し、そして減圧下で乾燥させた。
収量：３．８ｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７０９
実施例５９：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６−フルオロ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例５６に記載された方法において４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−ヒドロキシ−５,７−ジメチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ
（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８５
実施例６０：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｒ）−２−エトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５６
実施例６１：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｒ）−２−カルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−カルボキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボン酸アミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２７
実施例６２：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−カルボキシ−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４２
実施例６３：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８１
実施例６４：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−イソプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６９
実施例６５：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（２,
２−ジフルオロ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（２,２−ジフルオロ−エチル）−アミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９１
実施例６６：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（２−フルオロ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−エチル）−アミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７３
実施例６７：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｒ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６７
実施例６８：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４,４−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに４,４−ジメチル−オキサゾリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６１４
実施例６９：４−［（Ｓ）−４−エトキシカルボニル−２−（｛４−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
エタノール中の塩酸の飽和溶液１０ｍｌに４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛４−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル１７８ｍｇを加えて混合物を２時間撹拌した。次いで、トルエン３０ｍｌを加えて溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入りの水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色固形物を得た。生成物を、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量：１０５ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４２
実施例７０：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−プロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸プロピルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６９
実施例７１：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１に記載された方法において４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸の代わりに４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４４
実施例７２：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２に記載された方法において４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸の代わりに４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５８４
実施例７３：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（ｉ）（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ９５３ｍｌ中の（Ｓ）−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０ｇの溶液にＨＯＢＴ９．２ｇ、ＥＤＣ１１．５ｇ、シクロプロピルアミン３．４ｇ及びＤＩＰＥＡ１３．８ｇを加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして粗生成物は、次の反応工程にとって十分に純粋であった。
（ｉｉ）（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩
前記反応工程からの粗（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを飽和エタノール性塩酸２０ｍｌ中に溶解して２時間撹拌した。次いで、反応混合物をトルエン２００ｍｌで希釈し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をトルエンと共にさらに３回共蒸留してからエーテルで磨砕した。得られた結晶性白色固形物を濾過して乾燥させた。
収量：８．２ｇ
（ｉｉｉ）４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ２５ｍｌ中の４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸２．７ｇ及び４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル５ｇの溶液にＨＯＢＴ２．２ｇ及びＥＤＣ２．８ｇを加え、そして反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をｎ−ヘプタン／酢酸エチルからの再結晶によって精製し、そして減圧下で乾燥させた。収量：７．２ｇ
（ｉｖ）４−｛（Ｓ）−２−［（４−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ８０ｍｌ中の４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル６．２ｇの溶液に炭酸セシウム４．３ｇ及びブロモ酢酸ベンジルエステル２．５ｇを加えて２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルで勾配溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を減圧下で蒸発させた。
収量：４．４ｇ
（ｖ）４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−カルボキシメトキシ−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
酢酸エチル３０ｍｌ中の４−｛（Ｓ）−２−［（４−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル４．４ｇの溶液をアルゴンでパージした。次いで、Ｐｄ／Ｃ（５〜１０％）２ｇを加え、そして混合物を水素雰囲気（３ｂａｒ）下で撹拌した。１６時間反応後、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。減圧下で乾燥後、生成物は次の反応工程にとって十分に純粋であった。収量：３．９ｇ
（ｖｉ）４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ３０ｍｌ中の４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−カルボキシメトキシ−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル２．２ｇの溶液に、ＥＤＣ８８３ｍｇ、ペンタフルオロフェノール８４８ｍｇ及びＮＥＭ８８５ｍｇを加え、そして反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ＤＭＦ５ｍｌ中の（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩７３２ｍｇ及びＮＥＭ４４２ｍｇを加えた。２時間後、反応混合物を水で希釈し、そしてＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物は、次の反応工程にとって十分に純粋であった。
収量：２．９ｇ
（ｖｉｉ）４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＤＣＭ２ｍｌ中の４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル８０ｍｇの溶液にＴＦＡ０．１ｍｌを室温で加えた。４時間後、トルエン２０ｍｌを加え、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入りの水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色固形物を得た。生成物を、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量：４１ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５３
実施例７４：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｒ）−ピロリジン−３−オールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５８６
実施例７５：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（２Ｓ,４Ｒ）−２−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（２Ｓ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５８
実施例７６：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６１４
実施例７７：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（２Ｓ,４Ｒ）−２−カルボキシ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（２Ｓ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６３０
実施例７８：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（２Ｓ,３Ｓ）−２−カルボキシ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（２Ｓ,３Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６３０
実施例７９：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−カルボキシ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６００
実施例８０：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ［４.５］デカ−８−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに１,３,８−トリアザ−スピロ［４.５］デカン−２,４−ジオンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６８
実施例８１：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（３−アセチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−カルボキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりにＮ−ピロリジン−３−イル−アセトアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２７
実施例８２：４−（２−｛２−［（Ｓ）−３−カルボキシ−１−（４−エトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−キノリン−４−イルオキシ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりにピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５７
実施例８３：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに１−エチル−ピペラジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６１３
実施例８４：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（２Ｓ,４Ｓ）−２−カルボキシ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（２Ｓ,４Ｓ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６３０
実施例８５：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（３−メタンスルホニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに３−メタンスルホニル−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４８
実施例８６：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりにピペラジン−２−オンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５９９
実施例８７：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに２−ピペラジン−１−イル−エタノールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２９
実施例８８：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−カルボキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに１−ピペラジン−１−イル−エタノンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２７
実施例８９：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（２Ｒ,４Ｒ）−２−カルボキシ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６３０
実施例９０：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−カルボキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりにアゼチジン−３−イルアミンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５７１
実施例９１：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりにアゼチジン−３−オールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５７２
実施例９２：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（２Ｓ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（２Ｓ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４４
実施例９３：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（３−カルボキシ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりにアゼチジン−３−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６００
実施例９４：３−（２−｛２−［（Ｓ）−３−カルボキシ−１−（４−エトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−キノリン−４−イルオキシ｝−アセチル）−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６−カルボン酸エチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５４
実施例９５：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−エトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４２
実施例９６：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４−カルボキシメチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりにピペラジン−１−イル−酢酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４３
実施例９７：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２８
実施例９８：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（３−メトキシカルボニルメタンスルホニル−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（アゼチジン−３−スルホニル）−酢酸メチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９２
実施例９９：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（３Ｒ,４Ｒ）−３,４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（３Ｒ,４Ｒ）−ピロリジン−３,４−ジオールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６０２
実施例１００：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（３Ｓ,４Ｓ）−３,４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（３Ｓ,４Ｓ）−ピロリジン−３,４−ジオールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６０２
実施例１０１：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６００
実施例１０２：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりにピペリジン−４−オールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６００
実施例１０３：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（３−カルボキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりにピロリジン−３−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６１４
実施例１０４：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−３−オールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５８６
実施例１０５：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（２Ｓ,４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（２Ｓ,４Ｓ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４４
実施例１０６：４−［（Ｓ）−４−エトキシカルボニル−２−（｛４−［２−オキソ−２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
エタノール中の塩酸の飽和溶液１０ｍｌに４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル１００ｍｇを加え、そして混合物を１時間撹拌した。次いで、トルエン３０ｍｌを加えて溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入りの水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色固形物を得た。生成物を、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量：３８ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６１２
実施例１０７：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−エトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
エタノール中の塩酸の飽和溶液１５０ｍｌに４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル４．１ｇを加え、そして混合物を１時間撹拌した。次いで、トルエン２００ｍｌを加え、そして溶媒を減圧下で除去した。次いで、残留物をトルエンと共に共蒸留し、それから分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入り水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色固形物を得た。生成物を、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量：１ｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８１
実施例１０８：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−ジメチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸ジメチルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４１
実施例１０９：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−エチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４１
実施例１１０：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−カルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−カルボキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸アミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６１３
実施例１１１：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（３−シクロプロピルカルバモイル−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりにアゼチジン−３−カルボン酸シクロプロピルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６３９
実施例１１２：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−３−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−３−カルボン酸シクロプロピルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５３
実施例１１３：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｒ）−３−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｒ）−ピロリジン−３−カルボン酸シクロプロピルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５３
実施例１１４：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（２,２−ジフルオロ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（２,２−ジフルオロ−エチル）−アミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７７
実施例１１５：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（２−フルオロ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−エチル）−アミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５９
実施例１１６：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（（１Ｓ,５Ｒ）−３−オキソ−８−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（１Ｓ,５Ｒ）−８−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタン−３−オンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２４
実施例１１７：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（２−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりにモルホリン−２−イル−メタノールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６１６
実施例１１８：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｒ）−ピペリジン−３−オールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６００
実施例１１９：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ピラゾリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりにピラゾリジン−３−オンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５８５
実施例１２０：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに４−メトキシ−ピペリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６１４
実施例１２１：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（２,２,２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（２,２,２−トリフルオロ−エチル）−アミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９５
実施例１２２：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イル−メタノールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６００
実施例１２３：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４−シクロプロピルカルバモイル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりにピペリジン−４−カルボン酸シクロプロピルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６７
実施例１２４：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６７
実施例１２５：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イル−メタノールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６００
実施例１２６：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イル−メタノールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６００
実施例１２７：４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−キノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりにモルホリンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５８６
実施例１２８：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４−エトキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに４−エトキシ−ピペリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２８
実施例１２９：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４−カルボキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりにピペリジン−４−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２８
実施例１３０：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４−エトキシカルボニル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりにピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５６
実施例１３１：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（５−オキソ−［１,４］ジアゼパン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに［１,４］ジアゼパン−５−オンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６１３
実施例１３２：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（３−シクロプロピルカルバモイル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりにピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６７
実施例１３３：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｒ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６７
実施例１３４：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりにピロリジン−３−オンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５８４
実施例１３５：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（２−カルボキシ−４,４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに４,４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５０
実施例１３６：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりにピペリジン−３−オールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６００
実施例１３７：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−カルボキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２８
実施例１３８：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｒ）−２−カルボキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２８
実施例１３９：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６１４
実施例１４０：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛６−クロロ−４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例５６に記載された方法において４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−ヒドロキシ−５,７−ジメチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（６−クロロ−４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８７
実施例１４１：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例５６に記載された方法において４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−ヒドロキシ−５,７−ジメチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−ヒドロキシ−６−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６７
実施例１４２：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−５−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例５６に記載された方法において４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−ヒドロキシ−５,７−ジメチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−ヒドロキシ−５−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６７
実施例１４３：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６７
実施例１４４：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｒ）−２−エトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４２
実施例１４５：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｒ）−２−カルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−カルボキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボン酸アミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６１３
実施例１４６：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−カルボキシ−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２８
実施例１４７：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６７
実施例１４８：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−イソプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５５
実施例１４９：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｒ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５３
実施例１５０：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４,４−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに４,４−ジメチル−オキサゾリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６００
実施例１５１：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−プロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸プロピルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５５
実施例１５２：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イル−メタノールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６００
実施例１５３：４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（３カルボキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−キノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
（ｉ）２−フラン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸エチルエステル
エタノール中の塩酸の飽和溶液４０ｍｌに２−フラン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸２ｇを加え、そして混合物を還流に３時間加熱した。次いで、室温に冷却した後、トルエン３０ｍｌを加え、そして溶媒を減圧下で除去した。得られた粗生成物は、次の反応工程にとって十分に純粋であった。
収量：２．５ｇ
（ｉｉ）キノリン−２,４−ジカルボン酸４−エチルエステル
テトラクロロメタン３７ｍｌ、アセトニトリル３７ｍｌ及び水５４ｍｌ中の過ヨウ素酸ナトリウム８ｇ及び三塩化ルテニウム２０ｍｇの激しく撹拌されたものに２−フラン−２−イル−キノリン−４カルボン酸エチルエステル２．５ｇを室温で加えた。次いで、さらに４時間後、過ヨウ素酸ナトリウム８ｇ及び三塩化ルテニウム１０ｍｇを加え、そして反応混合物をさらに１時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、そしてＤＣＭ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をさらに精製することなく次の反応工程に用いた。収量：２．０ｇ
（ｉｉｉ）２−［（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（４−エトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−キノリン−４−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ２１ｍｌ中のキノリン−２,４−ジカルボン酸４−エチルエステル２ｇ及び４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル２．８ｇの溶液にＨＯＢＴ１．３ｇ及びＥＤＣ１．６ｇを加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて溶媒を減圧下で除去した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルで勾配溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を減圧下で蒸発させた。収量：１．１ｇ（ｉｖ）２−［（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（４−エトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−キノリン−４−カルボン酸
ＴＨＦ１０ｍｌ中の２−［（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（４−エトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−キノリン−４−カルボン酸エチルエステル１．１ｇの溶液に１ＭＮａＯＨ水溶液２ｍｌを加えた。室温で５時間撹拌した後、さらに１ＭＮａＯＨ水溶液１ｍｌを加え、そして反応終了まで撹拌した。次いで、反応を水性希塩酸でｐＨ１に酸性化し、そしてＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をさらに精製することなく次の反応工程に用いた。収量：１．０ｇ
（ｖ）４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（３−カルボキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−キノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ２ｍｌ中の２−［（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（４−エトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−キノリン−４−カルボン酸８０ｍｇ、ＮＥＭ６８ｍｇ及びＴＯＴＵ５３ｍｇの溶液にアゼチジン−３−カルボン酸３０ｍｇを室温で加え、そして１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、そしてＤＣＭで溶出することによってchem elut(R)カートリッジを通して濾過した。溶媒を除去し、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入りの水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色固形物を得た。生成物を、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量：８ｍｇ
（ｖｉ）４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（３−カルボキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−キノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＤＣＭ１ｍｌ中の４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（３−カルボキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−キノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル８ｍｇの溶液にＴＦＡ０．４ｍｌを室温で加えた。１６時間後、トルエン１０ｍｌを加え、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を水５ｍｌ中に溶解し、凍結乾燥させて白色固形物を得た。生成物を、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量：５ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５７０
実施例１５４：４−（（Ｓ）−２−｛［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−キノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−４−カルボキシ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１５３に記載された方法においてアゼチジン−３−カルボン酸の代わりにアゼチジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５２６
実施例１５５：４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）−キノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１５３に記載された方法においてアゼチジン−３−カルボン酸の代わりにモルホリンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５５６
実施例１５６：４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（（Ｓ）−２−カルボキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−キノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１５３に記載された方法においてアゼチジン−３−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５７０
実施例１５７：４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（２−カルボキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−キノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１５３に記載された方法においてアゼチジン−３−カルボン酸の代わりにピロリジン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５８４
実施例１５８：４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−キノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１５３に記載された方法においてアゼチジン−３−カルボン酸の代わりにアゼチジン−３−オールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５４２
実施例１５９：４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（２−メトキシカルボニル−アジリジン−１−カルボニル）−キノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１５３に記載された方法においてアゼチジン−３−カルボン酸の代わりにアジリジン−２−カルボン酸メチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５７０
実施例１６０：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（２−カルボキシ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３／１）１ｍｌ中の４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル４０ｍｇの溶液に水酸化リチウム４ｍｇを０℃で加え、そして１時間撹拌した。次いで、反応混合物をアンバーライトＩＲ−１２０で中和した。濾過した後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入りの水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色固形物を得た。生成物を、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量：１０ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６３０
実施例１６１：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−フルオロ−４−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩及び４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸の代わりにピペリジン−４−オール及び７−フルオロ−４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６１８
実施例１６２：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−８−フルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩及び４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミド及び８−フルオロ−４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８５
実施例１６３：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−フルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩及び４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミド及び７−フルオロ−４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８５
実施例１６４：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−エチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−フルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩及び４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミド及び７−フルオロ−４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８５
実施例１６５：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−フルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩及び４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸シクロブチルアミド及び７−フルオロ−４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７１
実施例１６６：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−フルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸の代わりに７−フルオロ−４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７１
実施例１６７：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−８−フルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩及び４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸シクロブチルアミド及び８−フルオロ−４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７１
実施例１６８：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−エチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−８−フルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩及び４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミド及び８−フルオロ−４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５９
実施例１６９：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−８−フルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸の代わりに８−フルオロ−４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７１
実施例１７０：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛８−フルオロ−４−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩及び４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸の代わりにピペリジン−４−オール及び８−フルオロ−４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６１８
実施例１７１：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛６−フルオロ−４−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩及び４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸の代わりにピペリジン−４−オール及び６−フルオロ−４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６１８
実施例１７２：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−エチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６−フルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩及び４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミド及び６−フルオロ−４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５９
実施例１７３：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−５−フルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸の代わりに５−フルオロ−４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７１
実施例１７４：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−５−フルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩及び４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミド及び５−フルオロ−４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８５
実施例１７５：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６−フルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸の代わりに６−フルオロ−４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７１
実施例１７６：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６−フルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩及び４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミド及び６−フルオロ−４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８５.
実施例１７７：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６−フルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩及び４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸シクロブチルアミド及び６−フルオロ−４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７１
実施例１７８：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−フルオロ−４−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩及び４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸の代わりにピペリジン−４−オール及び５−フルオロ−４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６１８
実施例１７９：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−エチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−５−フルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩及び４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミド及び５−フルオロ−４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５９
実施例１８０：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−５−フルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩及び４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸シクロブチルアミド及び５−フルオロ−４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７１
実施例１８１：４−｛（Ｓ）−２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（アゼチジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりにアゼチジン−１−イル−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−メタノンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６７
実施例１８２：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（７−メチル−４−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミドの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−ピロリジン−１−イル−メタノンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ
／ｅ＝６８１
実施例１８２：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（７−メチル−４−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミドの代わりにを用いるという違いをピペリジン−１−イル−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−メタノン適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９５
実施例１８３：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロペンチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミドの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロペンチルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９５
実施例１８４：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７,８,９,１０−テトラヒドロ−ベンゾ［ｈ］キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例５６に記載された方法において４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−ヒドロキシ−５,７−ジメチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−ヒドロキシ−７,８,９,１０−テトラヒドロ−ベンゾ［ｈ］キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７０７
実施例１８５：４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛４−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シクロペンチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチルキノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
（ｉ）４−（（Ｓ）−２−｛［４−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシ）−７−メチル−キノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ２０ｍｌ中の４−｛（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−ヒドロキシ−７−メチルキノリン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル１ｇ及び（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピオン酸ベンジルエステル３５０ｍｇの溶液に、トリフェニル−ホスファン７６４ｍｇ及びジエチルアゾジカルボキシレート５０７ｍｇを加えて２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて溶媒を減圧下で除去した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルで勾配溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を減圧下で蒸発させた。
収量：１．３ｇ
（ｉｉ）４−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシ）−７−メチルキノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
酢酸エチル２０ｍｌ中の４−（（Ｓ）−２−｛［４−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシ）−７−メチル−キノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル１．３ｇの溶液をアルゴンでパージした。次いで、Ｐｄ／Ｃ（５〜１０％）２００ｍｇを加え、そして混合物を水素雰囲気（３ｂａｒ）下で撹拌した。１６時間後、セライトのパッドを通して反応混合物を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。減圧下で乾燥後、生成物は次の反応工程にとって十分に純粋であった。収量：１．２ｇ
（ｉｉｉ）４−［（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛４−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シクロペンチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ１ｍＬ中の４−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシ）−７−メチル−キノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル１４６ｍｇの溶液にＥＤＣ５２ｍｇ、ペンタフルオロフェノール３４ｍｇ及びＮＥＭ２４ｍｇを加え、そして反応混合物を２時間撹拌した。次いで、ＤＭＦ２ｍｌ中の（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロペンチルアミドトリフルオロ酢酸塩６２ｍｇ及びＮＥＭ２０ｍｇを加えた。１時間後、反応混合物を水で希釈した。酢酸エチルで溶出することによってchem elut(R)カートリッジを通して濾過した後、溶媒を減圧下で除去した。単離した粗生成物は、次の反応工程にとって十分に純粋であった。
（ｉｖ）４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛４−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シクロペンチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２オキソ−エトキシ］−７−メチルキノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＤＣＭ１ｍｌ中の前記反応工程によって得た４−［（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛４−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シクロペンチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチルキノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液にＴＦＡ２ｍｌを室温で加えた。１時間後、トルエン２０ｍｌを加え、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入りの水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色固形物を得た。生成物を、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量：５ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９５
実施例１８６：４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛４−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シクロペンチルカルバモイル−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１８５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロペンチルアミドの代わりに（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸シクロペンチルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８１
実施例１８７：４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛４−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１８５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロペンチルアミドの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６７
実施例１８８：４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛４−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−エチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１８５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロペンチルアミドの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５５
実施例１８９：４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛４−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１８５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロペンチルアミドの代わりにピペリジン−４−オールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６１４
実施例１９０：４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛４−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１８５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロペンチルアミドの代わりに（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イル−メタノールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６１４
実施例１９１：４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛４−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１８５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロペンチルアミドの代わりに（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イル−メタノールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６１４
実施例１９２：４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛４−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１８５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロペンチルアミドの代わりに（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６７
実施例１９３：４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛４−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−イソプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１８５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロペンチルアミドの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６９
実施例１９４：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロペンチルカルバモイル−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸シクロペンチルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８１
実施例１９５：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−エチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６,７−ジフルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩及び４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミド及び６,７−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７７
実施例１９６：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６,７−ジフルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩及び４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミド及び６,７−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７０３
実施例１９７：４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−エチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
（ｉ）４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ１２５ｍｌ中の（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２５ｇ、ＮＥＭ３５．６ｇ及びＴＯＴＵ２５．３ｇの溶液にピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル１２．９ｇを室温で加えて３時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、そして酢酸エチル４００ｍｌで抽出した。有機相を、希釈された飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をｎ−ヘプタン／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィによって精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を減圧下で蒸発させた。収量：３５．４ｇ
（ｉｉ）４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
エタノール２００ｍｌ中の４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル２０．６ｇの溶液をアルゴンでパージした。次いで、Ｐｄ／Ｃ（５〜１０％）３．５ｇを加え、そして混合物を水素雰囲気（４ｂａｒ）下で撹拌した。１６時間後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。減圧下で乾燥後、生成物は次の反応工程にとって十分に純粋であった。収量：２４．５ｇ
（ｉｉｉ）４−｛（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ３７ｍｌ中の４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸４ｇ及び４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル６．４ｇの溶液に、ＨＯＢＴ３．０ｇ及びＥＤＣ３．７ｇを加え、そして反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を酢酸エチル／ヘプタンからの結晶化によって精製した。収量：５．４ｇ
（ｉｖ）４−｛（Ｓ）−２−［（４−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ３８ｍｌ中の４−｛（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル３ｇ及びブロモ酢酸ベンジルエステル１．５ｇの溶液に炭酸セシウム２ｇを加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて溶媒を減圧下で除去した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルで勾配溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を減圧下で蒸発させた。収量：２．８ｇ
（ｖ）４−｛（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−カルボキシメトキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
酢酸エチル３０ｍｌ中の４−｛（Ｓ）−２−［（４−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル２．８ｇの溶液をアルゴンでパージした。次いで、Ｐｄ／Ｃ（５〜１０％）２８０ｍｇを加え、そして混合物を水素雰囲気（３ｂａｒ）下で撹拌した。４時間後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。減圧下で乾燥後、生成物は次の反応工程にとって十分に純粋であった。
収量：２．２ｇ
（ｖｉ）４−［（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−エチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ８ｍｌ中の４−｛（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−カルボキシメトキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル８０ｍｇの溶液にＥＤＣ３３ｍｇ、ペンタフルオロフェノール３２ｍｇ及びＮＥＭ２４ｍｇを加え、そして反応混合物を２時間撹拌した。次いで、ＤＭＦ５ｍｌ中の（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドトリフルオロ酢酸塩３９ｍｇ及びＮＥＭ２０ｍｇを加えた。１時間後、反応混合物を水で希釈した。酢酸エチルで溶出することによってchem elut(R)カートリッジを通して濾過した後、溶媒を減圧下で除去した。単離した粗生成物は、次の反応工程に関して十分に純粋であった。
（ｖｉｉ）４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−エチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＤＣＭ１ｍｌ中の４−［（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−エチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル１８４ｍｇの溶液にＴＦＡ２ｍｌを室温で加えた。１時間後、トルエン２０ｍｌを加え、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入りの水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色固形物を得た。生成物を、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量：１９ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４１
実施例１９８：４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−イソプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１９７に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５５
実施例１９９：４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロペンチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１９７に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロペンチルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８１
実施例２００：４−｛（Ｓ）−３−カルボキシ−２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１９７に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６７
実施例２０１：４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロペンチルカルバモイル−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１９７に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドの代わりに（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸シクロペンチルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６７
実施例２０２：４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロペンチルカルバモイル−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１９７に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミド及び４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸シクロペンチルアミド及び４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５３
実施例２０３：４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１９７に記載された方法において４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−ヒドロキシ−５,７−ジメチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−｛（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５３
実施例２０４：４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−プロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１９７に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸プロピルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５５
実施例２０５：４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロペンチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１９７に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミド及び４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロペンチルアミド及び４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６７
実施例２０６：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−エチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メトキシ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩及び４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミド及び４−ヒドロキシ−７−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５７
実施例２０７：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メトキシ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩及び４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミド及び４−ヒドロキシ−７−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９７
実施例２０８：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−エチル−４−［２−（（Ｓ）−２−エチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩及び４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミド及び７−エチル−４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６９
実施例２０９：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−エチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩及び４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミド及び７−エチル−４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９５
実施例２１０：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−エチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸の代わりに７−エチル−４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８１
実施例２１１：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−エチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６−フルオロ−５−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩及び４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミド及び６−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−キノリン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７３
実施例２１２：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６−フルオロ−５−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩及び４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミド及び６−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−キノリン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９９
実施例２１３：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６−エトキシ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸の代わりに６−エトキシ−４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９７
実施例２１４：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛６−エトキシ−４−［２−（（Ｓ）−２−エチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩及び４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミド及び６−エトキシ−４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８５
実施例２１５：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６−エトキシ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩及び４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミド及び６−エトキシ−４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７１１
実施例２１６：４−［（Ｓ）−４−カルバモイル−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチルキノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
メタノール中のアンモニアの飽和溶液（７Ｍ）１０ｍｌに４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−エトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル４３ｍｇ及びシアン化ナトリウム１０ｍｇを加え、そして反応物を４０℃で２日間撹拌した。次いで、トルエン２０ｍｌを加え、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入りの水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色固形物を得た。生成物を、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量：１２ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８０
実施例２１７：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−フルオロ−７−メチル−４−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩及び４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−ピロリジン−１−イル−メタノン及び６−フルオロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９９
実施例２１８：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−エチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６−フルオロ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩及び４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミド及び６−フルオロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７３
実施例２１９：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６−フルオロ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩及び４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミド及び６−フルオロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９９
実施例２２０：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（７−フルオロ−４−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩及び４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−ピロリジン−１−イル−メタノン及び７−フルオロ−４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８５
実施例２２１：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−フルオロ−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−プロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩及び４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸プロピルアミド及び７−フルオロ−４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７３
実施例２２２：４−［（Ｓ）−４−エトキシカルボニル−２−（｛７−フルオロ−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−プロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
エタノール０．２ｍｌ中の４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−フルオロ−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−プロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル３１ｍｇの溶液にエタノール中の塩酸の飽和溶液１ｍｌを加え、そして混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、トルエン５ｍｌを加え、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入りの水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色固形物を得た。生成物を、そのトリフルオロ酢酸の塩として得た。
収量：１０ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７０１
実施例２２３：４−［（Ｓ）−４−エトキシカルボニル−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−エチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−フルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２２２に記載された方法において４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−フルオロ−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−プロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−エチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−フルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８７
実施例２２４：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−フルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−エトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２２２に記載された方法において４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−フルオロ−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−プロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−フルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７１３
実施例２２５：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（エチル−メチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸エチル−メチル−アミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６９
実施例２２６：４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
（ｉ）４−（（Ｓ）−２−｛［４−（（Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシ）−７−メチル−キノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−カルボキシ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ２０ｍｌ中の４−｛（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル１ｇ及び（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオン酸ベンジルエステル３５０ｍｇの溶液にトリフェニル−ホスファン７６４ｍｇ及びジエチルアゾジカルボキシレート５０７ｍｇを加えて２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて溶媒を減圧下で除去した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルで勾配溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を減圧下で蒸発させた。
収量：１．０ｇ
（ｉｉ）４−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（（Ｒ）−１−カルボキシ−エトキシ）−７−メチル−キノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
酢酸エチル２０ｍｌ中の４−（（Ｓ）−２−｛［４−（（Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシ）−７−メチル−キノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−カルボキシ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル１．３ｇの溶液をアルゴンでパージした。次いで、Ｐｄ／Ｃ（５〜１０％）１２０ｍｇを加え、そして混合物を水素雰囲気（３ｂａｒ）下で撹拌した。１６時間後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。減圧下で乾燥後、生成物は次の反応工程にとって十分に純粋であった。
収量：８５０ｍｇ
（ｉｉｉ）（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ３０ｍｌ中の（Ｓ）−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．５ｇの溶液にＨＯＡＴ９４８ｍｇ、ＥＤＣ１．３ｇ及びシクロブチルアミン４９５ｍｇを加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、水を加えて反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて溶媒を減圧下で除去した。粗生成物は、次の反応工程にとって十分に純粋であった。
（ｉｖ）（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミド
前記反応工程からの粗（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＤＣＭ１０ｍｌ及びＴＦＡ５ｍｌ中に溶解して３時間撹拌した。次いで、反応混合物をトルエン７０ｍｌで希釈し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をトルエンと共にさらに３回共蒸留した。生成物を、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量：２ｇ
（ｉｉｉ）４−［（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチルキノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＤＣＭ１ｍｌ中の４−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（（Ｒ）−１−カルボキシ−エトキシ）−７−メチル−キノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル１２１ｍｇの溶液にＥＤＣ４３ｍｇ、ペンタフルオロフェノール４３ｍｇ及びＮＥＭ２７ｍｇを加え、そして反応混合物を２時間撹拌した。次いで、ＤＣＭ２ｍｌ中の（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドトリフルオロ酢酸塩６７ｍｇ及びＮＥＭ２０ｍｇを加えた。１時間後、反応混合物を水で希釈した。酢酸エチルで溶出することによってchem elut(R)カートリッジを通して濾過した後、溶媒を減圧下で除去した。単離した粗生成物は、次の反応工程にとって十分に純粋であった。
（ｉｖ）４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＤＣＭ１ｍｌ中の前記反応工程によって得た４−［（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチルキノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液にＴＦＡ２ｍｌを室温で加えた。１時間後、トルエン２０ｍｌを加え、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入りの水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色固形物を得た。生成物を、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量：３９ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８１
実施例２２７：４−｛（Ｓ）−３−カルボキシ−２−［（７−メチル−４−｛（Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２２６に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−ピロリジン−１−イル−メタノンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８１
実施例２２８：４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛７−メチル−４−［（Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−プロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２２６に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸プロピルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６９
実施例２２９：４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２２６に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６７
実施例２３０：４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２２６に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６７
実施例２３１：４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２２６に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イル−メタノールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６１４
実施例２３２：４−［（Ｓ）−４−エトキシカルボニル−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−エチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６−フルオロ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２２２に記載された方法において４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−フルオロ−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−プロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−エチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６−フルオロ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７０１
実施例２３３：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−エチルカルバモイル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＡＰ１１ｍｇ及びＥＤＣ１７ｍｇにＤＣＭ２ｍｌ中の４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル５０ｍｇの溶液を加えた。次いで、エチルアミン２４ｍｇを加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入りの水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色固形物を得た。生成物を、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量：６ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７０８
実施例２３４：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−ジメチルカルバモイル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２３３に記載された方法においてエチルアミンの代わりにジメチル−アミンうぃ用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７０８
実施例２３５：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−メチルカルバモイル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２３３に記載された方法においてエチルアミンの代わりにメチルアミンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９４
実施例２３６：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−シクロプロピルカルバモイル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２３３に記載された方法においてエチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７２０
実施例２３７：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−メトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＡＰ１１ｍｇ及びＥＤＣ１７ｍｇにＤＣＭ２ｍｌ中の４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル５０ｍｇの溶液を加えた。次いで、メタノール１２ｍｇを加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入りの水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色固形物を得た。生成物を、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量：１８ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９５
別法として４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−メトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを以下の方法によって得た。メタノール中の塩酸の飽和溶液１０ｍｌに４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチルキノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル７００ｍｇを加え、そして混合物を１６時間撹拌した。次いで、トルエン３０ｍｌを加えて溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入りの水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色固形物を得た。この固形物を水／アセトニトリル混合物８ｍｌ中に溶解し、１Ｍ水性塩酸２ｍｌを加え、そして溶液を再び凍結乾燥させて生成物をその塩酸塩として得た。
収量：３８９ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９５
実施例２３８：４−［（Ｓ）−４−ブトキシカルボニル−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチルキノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＡＰ１６５ｍｇ及びＥＤＣ２６０ｍｇにＤＣＭ６ｍｌ中の４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル９００ｍｇの溶液を加えた。次いで、ブタン−１−オール４２０ｍｇを加えそして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入りの水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色固形物を得た。生成物を、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。この固形物を水／アセトニトリル混合物の８ｍｌ中に溶解し、１Ｍ水性塩酸２ｍｌを加え、そして溶液を再び凍結乾燥させて生成物をその塩酸塩として得た。
収量：５７１ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７３７
実施例２３９：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−ペンチルオキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２３７に記載された方法においてメタノールの代わりにペンタン−１−オールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７５１
実施例２４０：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチルキノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−イソプロポキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
２−プロパノール中の塩酸の飽和溶液の１０ｍｌに４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル４００ｍｇを加え、そして混合物を１６時間撹拌した。次いで、トルエン３０ｍｌを加えて溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入りの水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色固形物を得た。この固形物を水／アセトニトリル混合物の８ｍｌ中に溶解し、１Ｍ水性塩酸２ｍｌを加え、そして溶液を再び凍結乾燥させて生成物をその塩酸塩として得た。
収量：３７１ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７２３
実施例２４１：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（１−エチル−プロポキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２３７に記載された方法においてメタノールの代わりにペンタン−３−オールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７５１
実施例２４２：４−［（Ｓ）−４−シクロブトキシカルボニル−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２３７に記載された方法においてメタノールの代わりにシクロブタノールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７３５.
実施例２４３：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−シクロペンチルオキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２３７に記載された方法においてメタノールの代わりにシクロペンタノールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７４９
実施例２４４：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−シクロプロピルメトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＡＰ１６５ｍｇ及びＥＤＣ２６０ｍｇにＤＣＭ６ｍｌ中の４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル９００ｍｇの溶液を加えた。次いで、シクロプロピル−メタノール４０８ｍｇを加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入りの水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色固形物を得た。生成物を、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。この固形物を水／アセトニトリル混合物の８ｍｌ中に溶解し、１Ｍ水性塩酸２ｍｌを加え、そして溶液を再び凍結乾燥させて生成物をその塩酸塩として得た。
収量：５０７ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７３５
実施例２４５：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（インダン−５−イルオキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＡＰ９２ｍｇ及びＥＤＣ１４４ｍｇにＤＣＭ６ｍｌ中の４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル５００ｍｇの溶液を加えた。次いで、インダン−５−オール４２２ｍｇを加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入りの水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色固形物を得た。生成物を、そのトリフルオロ酢酸の塩として得た。この固形物を水／アセトニトリル混合物の８ｍｌ中に溶解し、１Ｍ水性塩酸２ｍｌを加え、そして溶液を再び凍結乾燥させて生成物をその塩酸塩として得た。
収量：２９６ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７９７
実施例２４６：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−シクロペンチルメトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＡＰ１６１ｍｇ及びＥＤＣ２５３ｍｇにＤＣＭ６ｍｌ中４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル７５０ｍｇの溶液を加えた。次いで、シクロペンチル−メタノール５５２ｍｇを加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入りの水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色固形物を得た。生成物を、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。
この固形物を水／アセトニトリル混合物の８ｍｌ中に溶解し、１Ｍ水性塩酸２ｍｌを加え、そして溶液を再び凍結乾燥させて生成物をその塩酸塩として得た。
収量：５７０ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７６３
実施例２４７：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−フルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−エトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２２２に記載された方法において４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−フルオロ−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−プロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−フルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９９
実施例２４８：４−｛（Ｓ）−４−エトキシカルボニル−２−［（７−フルオロ−４−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２２２に記載された方法において４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−フルオロ−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−プロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（７−フルオロ−４−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７１３
実施例２４９：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２３７に記載された方法においてメタノールの代わりに２−モルホリン−４−イル−エタノールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７９４
実施例２５０：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（１−モルホリン−４−イルメチル−プロポキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２３７に記載された方法においてメタノールの代わりに１−モルホリン−４−イル−ブタン−２−オールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝８２２
実施例２５１：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−シクロヘキシルオキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２３７に記載された方法においてメタノールの代わりにシクロヘキサノールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７６３
実施例２５２：４−［（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＡＰ１６１ｍｇ及びＥＤＣ２５３ｍｇにＤＣＭ６ｍｌ中４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル７５０ｍｇの溶液を加えた。次いで、フェニルメタノール５９６ｍｇを加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入りの水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色固形物を得た。生成物を、そのトリフルオロ酢酸の塩として得た。この固形物を水／アセトニトリル混合物の８ｍｌ中に溶解し、１Ｍ水性塩酸２ｍｌを加え、そして溶液を再び凍結乾燥させて生成物をその塩酸塩として得た。
収量：５５５ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７７１
実施例２５３：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−イソブトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２３７に記載された方法においてメタノールの代わりに２−メチル−プロパン−１−オールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７３７
実施例２５４：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６−フルオロ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−エトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２２２に記載された方法において４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−フルオロ−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−プロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６−フルオロ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７１３
実施例２５５：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６−フルオロ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−エトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２２２に記載された方法において４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−フルオロ−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−プロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６−フルオロ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７２７
実施例２５６：４−｛（Ｓ）−４−エトキシカルボニル−２−［（６−フルオロ−７−メチル−４−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２２２に記載された方法において４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−フルオロ−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−プロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−フルオロ−７−メチル−４−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７２７
実施例２５７：４−｛（Ｓ）−４−エトキシカルボニル−２−［（７−メチル−４−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２２２に記載された方法において４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−フルオロ−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−プロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（７−メチル−４−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７０９
実施例２５８：４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−５−フルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１９７に記載された方法において４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドの代わりに５−フルオロ−４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７１
実施例２５９：４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛５−フルオロ−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−プロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１９７に記載された方法において４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドの代わりに５−フルオロ−４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸プロピルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５９
実施例２６０：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−フルオロ−７−メチル−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−プロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩及び４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸プロピルアミド及び５−フルオロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８７
実施例２６１：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−フルオロ−７−メチル−４−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩及び４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−ピロリジン−１−イル−メタノン及び５−フルオロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９９
実施例２６２：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−５−フルオロ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩及び４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミド及び５−フルオロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９９
実施例２６３：４−｛（Ｓ）−３−カルボキシ−２−［（７−メチル−４−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１９７に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−ピロリジン−１−イル−メタノンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６７
実施例２６４：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロペンチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−エトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２２２に記載された方法において４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−フルオロ−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−プロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロペンチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７２３
実施例２６５：４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−フルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１９７に記載された方法において４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドの代わりに７−フルオロ−４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７１
実施例２６６：４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛５−フルオロ−７−メチル−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−プロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１９７に記載された方法において４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドの代わりに５−フルオロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸プロピルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７３
実施例２６７：４−｛（Ｓ）−３−カルボキシ−２−［（５−フルオロ−７−メチル−４−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１９７に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミド及び４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−ピロリジン−１−イル−メタノン及び５−フルオロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８５
実施例２６８：４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−５−フルオロ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１９７に記載された方法において４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドの代わりに５−フルオロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８５
実施例２６９：４−｛（Ｓ）−３−カルボキシ−２−［（５−フルオロ−４−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１９７に記載された方法において４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドの代わりに５−フルオロ−４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−ピロリジン−１−イル−メタノンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７１
実施例２７０：４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６−フルオロ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１９７に記載された方法において４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドの代わりに６−フルオロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８５
実施例２７１：４−｛（Ｓ）−４−エトキシカルボニル−２−［（５−フルオロ−７−メチル−４−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２２２に記載された方法において４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−フルオロ−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−プロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−フルオロ−７−メチル−４−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７２７
実施例２７２：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−５−フルオロ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−エトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２２２に記載された方法において４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−フルオロ−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−プロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−５−フルオロ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７２７
実施例２７３：４−｛（Ｓ）−３−カルボキシ−２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（エチル−メチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１９７に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸エチル−メチル−アミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５５
実施例２７４：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
（ｉ）４−（（Ｓ）−２−｛［４−（（Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシ）−７−メチル−キノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ１５ｍｌ中の４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル１ｇ及び（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオン酸ベンジルエステル３４１ｍｇの溶液にトリフェニル−ホスファン７４４ｍｇ及びジエチルアゾジカルボキシレート４９４ｍｇを加えて２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて溶媒を減圧下で除去した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルで勾配溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を減圧下で蒸発させた。
収量：１．０ｇ
（ｉｉ）４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（（Ｒ）−１−カルボキシ−エトキシ）−７−メチル−キノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
酢酸エチル２０ｍｌ中の４−（（Ｓ）−２−｛［４−（（Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシ）−７−メチル−キノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル１．４ｇの溶液をアルゴンでパージした。次いで、Ｐｄ／Ｃ（５〜１０％）１４０ｍｇを加え、そして混合物を水素雰囲気（３ｂａｒ）下で撹拌した。１６時間後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。減圧下で乾燥後、生成物は次の反応工程にとって十分に純粋であった。収量：１．２ｇ
（ｉｉｉ）（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ３０ｍｌ中の（Ｓ）−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．５ｇの溶液にＨＯＡＴ９４８ｍｇ、ＥＤＣ１．３ｇ及びシクロブチルアミン４９５ｍｇを加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、水を加え、そして反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて溶媒を減圧下で除去した。粗生成物は、次の反応工程にとって十分に純粋であった。
（ｉｖ）（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミド
前記反応工程からの粗（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＤＣＭ１０ｍｌ及びＴＦＡ５ｍｌ中に溶解して３時間撹拌した。次いで、反応混合物をトルエン７０ｍｌで希釈し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をトルエンと共にさらに３回共蒸留した。生成物を、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量：２ｇ
（ｖ）４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル２−オキソ−エトキシ］−７−メチルキノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＤＣＭ２．５ｍｌ中の４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（（Ｒ）−１−カルボキシ−エトキシ）−７−メチル−キノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル２５０ｍｇの溶液にＥＤＣ９６ｍｇ、ペンタフルオロフェノール９２ｍｇを加え、そして反応混合物を２時間撹拌した。次いで、（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドトリフルオロ酢酸塩１１７ｍｇ及びＤＣＭ２ｍｌ中のＮＥＭ１９２ｍｇを加えた。２時間後、反応混合物を水で希釈した。酢酸エチルで溶出することによってchem elut(R)カートリッジを通して濾過した後、溶媒を減圧下で除去した。単離した粗生成物は、次の反応工程に関して十分に純粋であった。
（ｖｉ）４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＤＣＭ１．４ｍｌ中の前記反応工程によって得た４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（（Ｒ）−１カルボキシ−エトキシ）−７−メチル−キノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液にＴＦＡ０．１ｍｌを室温で加えた。２時間後、トルエン２０ｍｌを加え、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入りの水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色固形物を得た。生成物を、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量：１７ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９５
実施例２７５：４−［（Ｓ）−４−エトキシカルボニル−２−（｛５−フルオロ−７−メチル−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−プロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２２２に記載された方法において４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−フルオロ−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−プロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−フルオロ−７−メチル−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−プロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７１５
実施例２７６：４−｛（Ｓ）−３−カルボキシ−２−［（６−フルオロ−７−メチル−４−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１９７に記載された方法において４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドの代わりに６−フルオロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−ピロリジン−１−イル−メタノンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８５
実施例２７７：４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−エチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−フルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１９７に記載された方法において４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸の代わりに７−フルオロ−４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４５
実施例２７８：４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛７−フルオロ−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−プロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１９７に記載された方法において４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドの代わりに７−フルオロ−４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸プロピルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５９
実施例２７９：４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−フルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１９７に記載された方法において４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドの代わりに７−フルオロ−４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミドを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５７
実施例２８０：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−ナフタレン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
（ｉ）２−ベンジリデン−マロン酸ジエチルエステル
エタノール１４０ｍｌ中のナトリウムエチラート１２．８ｇの溶液にエタノール３５ｍｌ中に溶解したベンズアルデヒド１０．０ｇ及びマロン酸ジエチルエステル１７．４ｇを５０℃で１時間かけて滴加した。次いで、反応混合物を還流に１２時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒の半分を減圧下で蒸発させて水２００ｍｌで希釈した。残っている反応混合物を濃塩酸の添加によってｐＨ１に酸性化してから酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて溶媒を減圧下で除去した。粗生成物は、次の反応工程にとって十分に純粋であった。
（ｉｉ）４−アセトキシ−ナフタレン−２−カルボン酸エチルエステル
無水酢酸６０ｍｌ中の２−ベンジリデン−マロン酸ジエチルエステル２４ｇの溶液に、酢酸ナトリウム７．５ｇを加え、そして反応混合物を還流に５時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて溶媒を減圧下で除去した。粗生成物は、次の反応工程にとって十分に純粋であった。
（ｉｉｉ）４−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸
エタノール／水（９:１）１００ｍｌ中の４−アセトキシ−ナフタレン−２−カルボン酸エチルエステル１８．５ｇの溶液に１ＭＮａＯＨ２４０ｍｌを加え、そして室温で２日間撹拌した。次いで、反応混合物を希塩酸でｐＨ２に酸性化して生成物を沈殿させた。次いで、生成物を濾過によって集めて減圧乾燥させた。
収量：１３．７ｇ
（ｉｖ）４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ３ｍｌ中の４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸６３０ｍｇ及び４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル１．１ｇの溶液にＨＯＢＴ５１２ｍｇ及びＥＤＣ６４１ｍｇを加え、そして反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をｎ−ヘプタン／酢酸エチル（１／２）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィによって精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を減圧下で蒸発させた。収量：２４６ｍｇ
（ｖ）４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−ナフタレン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ２ｍｌ中の（Ｓ）−１−（２−ブロモ−アセチル）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド１００ｍｇ及び４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル９３ｍｇの溶液に炭酸セシウム１１８ｍｇを加え、そして反応混合物を８０℃に５時間加熱した。次いで、反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで溶出することによってchem elut(R)カートリッジを通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をＤＣＭ１ｍｌ及びＴＦＡ０．２ｍｌ中に溶解した。室温で１６時間後、トルエン１０ｍｌを加え、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入りの水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色固形物を得た。収量：４０ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５２
実施例２８１：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６,７−ジメチル−４−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩及び４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−ピロリジン−１−イル−メタノン及び４−ヒドロキシ−６,７−ジメチル−キノリン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９５
実施例２８２：４−｛（Ｓ）−４−エトキシカルボニル−２−［（７−メチル−４−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（２,２,２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１０７に記載された方法において４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（７−メチル−４−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（２,２,２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７３７
実施例２８３：４−｛（Ｓ）−２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−４−エトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１０７に記載された方法において４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７０９
実施例２８４：４−［（Ｓ）−４−エトキシカルボニル−２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−プロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１０７に記載された方法において４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−プロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７２５
実施例２８５：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛６,７−ジメチル−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−プロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩及び４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸プロピルアミド及び４−ヒドロキシ−６,７−ジメチル−キノリン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８３
実施例２８６：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−５−フルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−エトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１０７に記載された方法において４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−５−フルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７１３
実施例２８７：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６−フルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−エトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１０７に記載された方法において４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６−フルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７１３
実施例２８８：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５,６−ジフルオロ−４−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩及び４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸プロピルアミド及び５,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７０３
実施例２８９：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−５,６−ジフルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩及び４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミド及び５,６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７０３
実施例２９０：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５,６−ジフルオロ−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−プロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩及び４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸プロピルアミド及び５,６−ジフルオロ−４−ヒド
ロキシ−キノリン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９１
実施例２９１：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６,７−ジメチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩及び４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミド及び４−ヒドロキシ−６,７−ジメチル−キノリン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９５
実施例２９２：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６−フルオロ−５−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−エトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１０７に記載された方法において４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６−フルオロ−５−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７２７
実施例２９３：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−エトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
エタノール中の塩酸の飽和溶液３ｍｌに４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル１５０ｍｇを加え、そして混合物を２時間撹拌した。次いで、トルエン２０ｍｌを加え、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をトルエンと共に２回共蒸留し、それから分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入り水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色固形物を得た。この固形物を水／アセトニトリル混合物の８ｍｌ中に溶解し、１Ｍ水性塩酸２ｍｌを加え、そして溶液を再び凍結乾燥させて生成物をその塩酸塩として得た。
収量：１３５ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７２３
実施例２９４：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロペンチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２７４に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロペンチルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７０９
実施例２９５：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロペンチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−エトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１０７に記載された方法において４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロペンチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７３７
実施例２９６：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（７−メチル−４−｛（Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２７４に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりにピペリジン−１−イル−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−メタノンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７０９
実施例２９７：４−｛（Ｓ）−４−エトキシカルボニル−２−［（７−メチル−４−｛（Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１０７に記載された方法において４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（７−メチル−４−｛（Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７３７
実施例２９８：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−メチル−４−［（Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−プロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２７４に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸プロピルアミドの代わりにピペリジン−１−イル−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−メタノンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８３
実施例２９９：４−［（Ｓ）−４−エトキシカルボニル−２−（｛７−メチル−４−［（Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−プロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１０７に記載された方法において４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛７−メチル−４−［（Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−プロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７１１
実施例３００：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛（Ｒ）−２−［（Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２７４に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸プロピルアミドの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９５
実施例３０１：４−｛（Ｓ）−２−［（４−｛（Ｒ）−２−［（Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−４−エトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１０７に記載された方法において４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−｛（Ｒ）−２−［（Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７２３
実施例３０２：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（４,４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例５７に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（４,４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−メタノンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７３１
実施例３０３：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ]−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
（ｉ）ピペラジン−１,４−ジカルボン酸ブチルエステルｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＣＭ２００ｍｌ中のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１５ｇの溶液にトリエチルアミン１８ｇを加え、そして混合物を０℃に冷却した。次いで、クロロギ酸ブチル１２．１ｇをゆっくりと加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温に暖まるのにまかせ、そして１６時間撹拌した。次いで、ＤＣＭ２００ｍｌを加え、そして有機相を０．１Ｍ水性塩酸で２回、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて溶媒を減圧下で除去した。粗生成物は、次の反応工程にとって十分に純粋であった。
収量：２１．９ｇ
（ｉｉ）ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＣＭ２０ｍｌ中の前記反応工程（ｉ）からのピペラジン−１,４−ジカルボン酸ブチルエステルｔｅｒｔ−ブチルエステル２１．９ｇの溶液に、ＴＦＡ３０ｍｌを室温でゆっくりと加えた。１６時間後、トルエン２００ｍｌを加え、そして溶媒を減圧下で除去した。単離した粗生成物は、そのトリフルオロ酢酸塩として得、そして次の反応工程にとって十分に純粋であった。
収量：２３ｇ
（ｉｉｉ） ４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＭＦ７５ｍｌ中の（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ペンタン二酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２２．４ｇ、ＮＥＭ３０．７ｇ及びＴＯＴＵ２１．８ｇの溶液に、ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルトリフルオロ酢酸塩２０ｇを室温で加え、そして１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、それから酢酸エチル３００ｍｌで抽出した。有機相を、希釈飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をｎ−ヘプタン／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィによって精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を減圧下で蒸発させた。
収量：３３．４ｇ
（ｉｖ）４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
エタノ−ル１３０ｍｌ中の４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル３３．４ｇの溶液をアルゴンでパージした。次いで、Ｐｄ／Ｃ（５〜１０％）３．３ｇを加え、そして混合物を水素雰囲気（３ｂａｒ）下で撹拌した。６時間後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。減圧下で乾燥後、生成物は次の反応工程にとって十分に純粋であった。収量：１７．３ｇ
（ｖ）４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ７−メチル−キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ２０ｍｌ中の４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸エチルエステル３．０ｇの溶液に炭酸カリウム３．０ｇ及びブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．８ｇを加えて１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物は、次の反応工程にとって十分に純粋であった。収量：４．９ｇ
（ｖｉ）４−カルボキシメトキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
ＤＣＭ５０ｍｌ中の前記反応工程（ｖ）からの−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メトキシ−７−メチルキノリン−２−カルボン酸エチルエステル４．９ｇの溶液にＴＦＡ１．５ｍｌを室温で加えた。１６時間後、トルエン２０ｍｌを加え、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をトルエンと共にさらに２回共蒸留した。減圧下で乾燥後、生成物は次の反応工程にとって十分に純粋であった。
収量：３．８ｇ
（ｖｉｉ）４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
ＤＣＭ３０ｍｌ中の４−カルボキシメトキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸エチルエステル２ｇの溶液にＥＤＣ３．６ｇ、ペンタフルオロフェノ−ル３．４ｇ、ＮＥＭ２．２ｇを加え、そして反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ＤＣＭ１０ｍｌ中の（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドトリフルオロ酢酸塩５．３ｇ及びＮＥＭ２．１ｇを加えた。１６時間後、反応混合物を水で希釈し、そしてＤＣＭ（３ｘ１５０ ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルで勾配溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を減圧下で蒸発させた。
収量：２．５ｇ
（ｖｉｉｉ）４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸
ＴＨＦ２０ｍｌ中の４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸エチルエステル２．５ｇの溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５．７ｍｌを加え、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩酸でｐＨ３に酸性化し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をメタノ−ル／ＤＣＭの混合物中に溶解して固形物を濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて生成物を得、これは次の反応工程にとって十分に純粋であった。収量：２．０ｇ
（ｉｉｘ）４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＭＦ５ｍｌ中の４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸５００ｍｇ及び４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル４５１ｍｇの溶液にＨＯＢＴ１８６ｍｇ及びＥＤＣ２３２ｍｇを加え、そして反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで溶出することによってchem elut(R)カ−トリッジを通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、そして単離した粗生成物は次の反応工程にとって十分に純粋であった。
収量：９３０ｍｇ
（ｉｘ）４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチルキノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＣＭ２ｍｌ中の前記反応工程（ｖｉｉｉ）からの４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチルキノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル５０ｍｇの溶液にＴＦＡ０．２ｍｌを室温で加えた。５時間後、トルエン２０ｍｌを加え、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入りの水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色固形物を得た。生成物はそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量：６ｍｇ
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７０９
実施例３０４：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−ヒドロキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（ｉ）４−（（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ１．６ｍｌ中の（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸２２０ｍｇ、ＮＥＭ３２７ｍｇ及びＴＯＴＵ２３３ｍｇの溶液にピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル１１２ｍｇを室温で加えて１６時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。
酢酸エチルで溶出することによってchem elut(R)カ−トリッジを通して濾過した後、溶媒を減圧下で除去した。単離した粗生成物は、次の反応工程にとって十分に純粋であった。
（ｉｉ）４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−ベンジルオキシ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＤＣＭ１．２ｍｌ中の前記反応工程（ｉ）からの４−（（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル３２５ｍｇの溶液にＴＦＡ０．６ｍｌを室温で加えた。１６時間後、トルエン２０ｍｌを加え、そして溶媒を減圧下で除去した。単離した粗生成物はそのトリフルオロ酢酸塩として得、そして次の反応工程にとって十分に純粋であった。収量：３８９ｍｇ（ｉｉｉ）４−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ３００ｍｌ中の４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸エチルエステル１０ｇの溶液に、炭酸カリウム１０ｇ及びブロモ酢酸ベンジルエステル１５．２ｇを加えて１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をｎ−ヘプタン／酢酸エチル（２／８）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィによって精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を減圧下で蒸発させた。収量：１０．２ｇ
（ｉｖ）４−カルボキシメトキシ−キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
酢酸エチル２００ｍｌ中の４−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−キノリン−２−カルボン酸エチルエステル１０．２ｇの溶液をアルゴンでパージした。次いで、Ｐｄ／Ｃ（５〜１０％）２ｇを加えて混合物を水素雰囲気（４ｂａｒ）下で撹拌した。１６時間後、反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過してイソプロパノ−ル、続いてアセトニトリル、それからＤＭＦで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。減圧下で乾燥後、生成物は次の反応工程にとって十分に純粋であった。収量：８．７ｇ
（ｖ）４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ２０ｍｌ中の４−カルボキシメトキシ−キノリン−２−カルボン酸エチルエステル２ｇの溶液にＥＤＣ２．８ｇ、ペンタフルオロフェノ−ル２．７ｇを加え、そして反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ＤＭＦ１０ｍｌ中の（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドトリフルオロ酢酸塩３．１ｇ及びＮＥＭ１．７ｇを加えた。１６時間後、反応混合物を水で希釈し、そしてＤＣＭ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルで勾配溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を減圧下で蒸発させた。収量：１．４ｇ
（ｖｉ）４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボン酸
ＴＨＦ２０ｍｌ中の４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボン酸エチルエステル１．４ｇの溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液３．３ｍｌを加え、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩酸でｐＨ１に酸性化して生成物を沈殿させ、次いで、これを濾過によって集めた。残留物をトルエンと共にさらに２回共蒸留した。減圧下で乾燥後、生成物は次の反応工程にとって十分に純粋であった。収量：９４５ｍｇ
（ｖｉｉ）４−［（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルＤＭＦ４ｍｌ中の４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボン酸２００ｍｇ及び４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−ベンジルオキシ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩２３３ｍｇの溶液にＨＯＢＴ７７ｍｇ、ＥＤＣ９７ｍｇ及びＮＥＭ１ｍｌを加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで溶出することによってchem elut(R)カ−トリッジを通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入りの水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色固形物を得た。生成物はそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量：４４８ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７２９
（ｖｉｉｉ）４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−ヒドロキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
エタノ−ル２０ｍｌ中の４−［（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル５８０ｍｇ及び酢酸０．１ｍｌの溶液をアルゴンでパージした。次いで、Ｐｄ／Ｃ（５〜１０％）２００ｍｇを加え、そして混合物を水素雰囲気（５ｂａｒ）下で撹拌した。１６時間後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入りの水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色固形物を得た。生成物はそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量：２０６ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６３９
実施例３０５：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−ヒドロキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル（ｉ）４−（（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＭＦ３５ｍｌ中の（Ｓ）−４ベンジルオキシ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸５ｇ、ＮＥＭ７．４ｇ及びＴＯＴＵ５．３ｇの溶液にピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルトリフルオロ酢酸塩４．８ｇを室温で加えて１６時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、そして酢酸エチル２５０ｍｌで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて溶媒を減圧下で除去した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルで勾配溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を減圧下で蒸発させた。収量：６．３ｇ
（ｉｉ）４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−ベンジルオキシ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＣＭ２４ｍｌ中の前記反応工程（ｉ）からの４−（（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル６．３ｇの溶液にＴＦＡ５ｍｌを室温で加えた。５時間後、トルエン１００ｍｌを加え、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をトルエンと共にさらに２回共蒸留し、それからＤＣＭ中に溶解し、そして水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて溶媒を減圧下で除去した。単離した粗生成物はそのトリフルオロ酢酸塩として得、そして次の反応工程にとって十分に純粋であった。収量：６．１ｇ
（ｉｉｉ）４−｛（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−［（４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＭＦ１２ｍｌ中の４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸１ｇ及び４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−ベンジルオキシ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルトリフルオロ酢酸塩２．６ｇの溶液にＨＯＢＴ０．８ｇ、ＥＤＣ１．０ｇ及びＮＥＭ１．２ｇを加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて溶媒を減圧下で除去した。ｎ−ヘプタン及び酢酸エチルの混合物から粗生成物を沈殿させた。沈殿した生成物を濾過によって集め、そして減圧下で乾燥させた。単離した生成物は、次の反応工程にとって十分に純粋であった。収量：９００ｍｇ
（ｉｖ）４−｛（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＭＦ６．７ｍｌ中の４−｛（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−［（４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル９００ｍｇの溶液に、炭酸セシウム５８７ｍｇ及びブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３５１ｍｇを加え、そして反応混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて溶媒を減圧下で除去した。単離した粗生成物は、次の反応工程にとって十分に純粋であった。収量：１．１ｇ
（ｖ）４−｛（Ｓ）−４−ベンジルオキシ２−［（４−カルボキシメトキシ−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＣＭ５ｍｌ中の前記反応工程（ｉｖ）からの４−｛（Ｓ）−４−ベンジルオキシ２−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル１．１ｇの溶液にＴＦＡ０．５ｍｌを室温で加えた。１６時間後、トルエン２０ｍｌを加え、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭ１００ｍｌ中に溶解し、そして水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて溶媒を減圧下で除去した。単離した粗生成物はそのトリフルオロ酢酸塩として得、そして次の反応工程にとって十分に純粋であった。収量：９９０ｍｇ
（ｖｉ）４−［（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＣＭ５ｍｌ中の４−｛（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−［（４−カルボキシメトキシ−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル９９０ｍｇの溶液にＥＤＣ６３１ｍｇ、ＮＥＭ１９ｍｇ及びペンタフルオロフェノ−ル６０７ｍｇを加え、そして反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ＤＣＭ２ｍｌ中の（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドトリフルオロ酢酸塩４８０ｍｇ及びＮＥＭ３８０ｍｇを加えた。３時間後、反応混合物を水で希釈し、そしてＤＣＭ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入りの水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色固形物を得た。生成物はそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量：２７０ｍｇ
（ｖｉｉ）４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−ヒドロキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
エタノ−ル１０ｍｌ中の４−［（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル２７０ｍｇ及び酢酸０．１ｍｌの溶液をアルゴンでパージした。次いで、Ｐｄ／Ｃ（５〜１０％）１００ｍｇを加え、そして混合物を水素雰囲気（５ｂａｒ）下で撹拌した。１６時間後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入りの水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色固形物を得た。生成物はそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量：７６ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６７
実施例３０６：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−ヒドロキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
（ｉ）４−｛（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−［（４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ１５ｍｌ中の４−ヒドロキシ−７−メチルキノリン−２−カルボン酸１ｇ及び４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−ベンジルオキシ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩１．７ｇの溶液にＮＥＭ５６６ｍｇ、ＨＯＢＴ７５３ｍｇ及びＥＤＣ９４３ｍｇを加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて溶媒を減圧下で除去した。ｎ−ヘプタン及び酢酸エチルの混合物から粗生成物を沈殿させた。沈殿した生成物を濾過によって集め、そして減圧下で乾燥させた。単離した生成物は、次の反応工程にとって十分に純粋であった。収量：１．８ｇ
（ｉｉ）４−｛（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ２０ｍｌ中の４−｛（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−［（４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル１．８ｇの溶液に炭酸セシウム１．２ｇ及びブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７２３ｍｇ加え、そして反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて溶媒を減圧下で除去した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルで勾配溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を減圧下で蒸発させた。
収量：１．３ｇ
（ｉｉｉ）４−｛（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−［（４−カルボキシメトキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＤＣＭ１０ｍｌ中の前記反応工程（ｉｉ）からの４−｛（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液にＴＦＡ１．５ｍｌを室温で加えた。３時間後、トルエン２０ｍｌを加え、そして溶媒を減圧下で除去した。次いで、反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて溶媒を減圧下で除去した。生成物はそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量：１．２ｇ
（ｉｖ）４−［（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＤＣＭ１０ｍｌ中の４−｛（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−［（４−カルボキシメトキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル１．２ｇの溶液にＥＤＣ４６５ｍｇ、ペンタフルオロフェノ−ル４４７ｍｇ及びＮＥＭ４６６ｍｇを加え、そして反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ＤＣＭ４ｍｌ中の（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドトリフルオロ酢酸塩１．１ｇ及びＮＥＭ４６６ｍｇを加えた。１６時間後、反応混合物を水で希釈し、そしてＤＣＭ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入りの水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色固形物を得た。生成物はそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量：２．５ｇ
（ｖ）４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−ヒドロキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
エタノ−ル２０ｍｌ中の４−［（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル６００ｍｇ及び酢酸０．１ｍｌの溶液をアルゴンでパージした。次いで、Ｐｄ／Ｃ（５〜１０％）２００ｍｇを加え、そして混合物を水素雰囲気（５ｂａｒ）下で撹拌した。１６時間後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入りの水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色固形物を得た。この固形物を水／アセトニトリル混合物５ｍｌ中に溶解した。１Ｍ水性塩酸２ｍｌを加え、そして溶液を再び凍結乾燥させて生成物をその塩酸塩として得た。
収量：４４１ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５３
実施例３０７：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−フルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−エトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１０７に記載された方法において４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−フルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７１３
実施例３０８：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（シクロブチルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例５７に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルメチル−アミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９５
実施例３０９：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（３,３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに３,３−ジフルオロ−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６０６
実施例３１０：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（２−ブチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−カルボキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに２−ブチル−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２６
実施例３１１：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４−シクロヘキシル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに１−シクロヘキシル−ピペラジン−２−オンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８１
実施例３１２：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに３−メチル−ピペラジン−２−オンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６１３
実施例３１３：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−オンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６７
実施例３１４：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（３−オキソ−４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに１−フェニル−ピペラジン−２−オンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７５
実施例３１５：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４−イソブトキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに４−イソブトキシ−ピペリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５６
実施例３１６：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４−イソプロポキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに４−イソプロポキシ−ピペリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４２
実施例３１７：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（２−フラン−２−イル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに２−フラン−２−イル−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６３６
実施例３１８：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｒ）−２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボニトリルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５９５
実施例３１９：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに１−モルホリン−４−イル−２−ピペラジン−１−イル−エタノンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７１２
実施例３２０：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（２Ｓ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（２Ｓ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５８
実施例３２１：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［２−（５−メチル−フラン−２−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに２−（５−メチル−フラン−２−イル）−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５０
実施例３２２：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（２−メトキシメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに２−メトキシメチル−ピペリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２８
実施例３２３：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに４−ピペリジン−４−イル−モルホリンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６９
実施例３２４：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに１−イソプロピル−ピペラジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２７
実施例３２５：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（２−エトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに２−エトキシメチル−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２８
実施例３２６：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりにシクロプロピル−ピペラジン−１−イル−メタノンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５３
実施例３２７：４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−キノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりにピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５８５
実施例３２８：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに１−エタンスルホニル−ピペラジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７７
実施例３２９：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６３８
実施例３３０：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−オキソ−２−［２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ピペリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５４
実施例３３１：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（２−モルホリン−４−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに４−ピロリジン−２−イルメチル−モルホリンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６９
実施例３３２：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（２,２−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに３,３−ジメチル−ピペラジン−２−オンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２７
実施例３３３：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（２−メチルスルファニルメチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに２−メチルスルファニルメチル−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６３０
実施例３３４：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに２−フェニル−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４６
実施例３３５：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（２−チアゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに２−ピロリジン−２−イル−チアゾールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５３
実施例３３６：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（２−シクロペンチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに２−シクロペンチル−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６３８
実施例３３７：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（３−メトキシ−３ａ,４,６,６ａ−テトラヒドロ−ピロロ［３,４−ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに３−メトキシ−４,５,６,６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３,４−ｄ］イソオキサゾールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４１
実施例３３８：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４,４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに４,４−ジフルオロ−ピペリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２０
実施例３３９：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニトリルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５９５
実施例３４０：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに３−トリフルオロメチル−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６３８
実施例３４１：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（４−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりにヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２４
実施例３４２：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（４−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりにイミダゾリジン−４−オンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５８５
実施例３４３：（Ｓ）−４−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−５−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−ペンタン酸
（ｉ）（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−５オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ１０ｍｌ中の（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ペンタン二酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２ｇ、ＮＥＭ２．７ｇ及びＴＯＴＵ１．９ｇの溶液に１−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン１．１ｇを室温で加えて１６時間撹拌した。反応混合物をエチル１５０ｍｌで希釈し、続いて水性ＬｉＣｌ（４％ｗ／ｗ）、０．１ＭＨＣｌ及び水性ＮａＨＣＯ３で順次抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。このようにして得た粗生成物は、さらなる操作にとって十分に純粋であった。収量：４ｇ
（ｉｉ）（Ｓ）−４−アミノ−５−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
エタノール６０ｍｌ中の（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４ｇの溶液をアルゴンでパージした。次いで、Ｐｄ／Ｃ（５〜１０％）０．７ｇを加え、そして混合物を水素雰囲気（３ｂａｒ）下で撹拌した。１６時間後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。減圧下で乾燥後、生成物は次の反応工程にとって十分に純粋であった。収量：２．９ｇ
（ｉｉｉ）（Ｓ）−４−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−５−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−ペンタン酸
ＤＭＦ２ｍｌ中の４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボン酸７０ｍｇ及び（Ｓ）−４−アミノ−５−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６６ｍｇの溶液にＨＯＢＴ２７ｍｇ、ＥＤＣ２７ｍｇ及びＮＥＭ０．５ｍｌを加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで溶出することによってchem elut(R)カートリッジを通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をＤＣＭ１ｍｌ及びＴＦＡ０．６ｍｌ中に溶解した。室温で１６時間後、トルエン１０ｍｌを加え、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入りの水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色固形物を得た。生成物は、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量：６５ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７０１
実施例３４４：４−［（Ｓ）−５−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
（ｉ）４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ペンタノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ６ｍｌ中の（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ヘキサン二酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステルジシクロヘキシル−アンモニウム塩２ｇ、ＮＥＭ１．７ｇ及びＴＯＴＵ１．２ｇの溶液にピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル０．６２ｇを室温で加えて１６時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、そして酢酸エチル１５０ｍｌで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて溶媒を減圧下で除去した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルで勾配溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を減圧下で蒸発させた。
収量：２．２ｇ
（ｉｉ）４−（（Ｓ）−２−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ペンタノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
エタノール５０ｍｌ中の４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ペンタノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル２．３ｇの溶液をアルゴンでパージした。次いで、Ｐｄ／Ｃ（５〜１０％）５０ｍｇを加え、そして混合物を水素雰囲気（３ｂａｒ）下で撹拌した。４時間後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。減圧下で乾燥後、生成物は次の反応工程にとって十分に純粋であった。収量：１．７ｇ
（ｉｉｉ）４−［（Ｓ）−５−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ２ｍｌ中の４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボン酸７０ｍｇ及び４−（（Ｓ）−２−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ペンタノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル６３ｍｇの溶液にＨＯＢＴ２７ｍｇ、ＥＤＣ２７ｍｇ及びＮＥＭ０．５ｍｌを加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで溶出することによってchem elut(R)カートリッジを通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をＤＣＭ１ｍｌ及びＴＦＡ０．６ｍｌ中に溶解した。室温で１６時間後、トルエン１０ｍｌを加え、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入りの水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色固形物を得た。生成物は、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量：３３ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８１
実施例３４５：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−メタンスルホニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
（ｉ）４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メタンスルホニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ１０ｍｌ中の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メタンスルホニル−酪酸２ｇ、ＮＥＭ３．２ｇ及びＴＯＴＵ２．３ｇの溶液に、ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル１．２ｇを室温で加えて２時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、そして酢酸エチル４００ｍｌで抽出した。有機相を希釈飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルで勾配溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を減圧下で蒸発させた。収量：１．９ｇ
（ｉｉ）４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メタンスルホニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メタンスルホニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル１．９ｇにメタノール性塩酸２０ｍｌを室温で加えて３時間撹拌した。次いで、トルエン１００ｍｌを加え、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物はその塩酸塩として得た。
収量：１．９ｇ
（ｉｉｉ）４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−メタンスルホニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ２ｍｌ中の４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボン酸７０ｍｇ及び４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メタンスルホニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル５７ｍｇの溶液にＨＯＢＴ２７ｍｇ、ＥＤＣ２７ｍｇ及びＮＥＭ０．５ｍｌを加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで溶出することによってchem elut(R)カートリッジを通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入りの水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色固形物を得た。生成物はそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量：１２０ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７０１
実施例３４６：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−２−オンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６１３
実施例３４７：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（２−ピリジン−３−イル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに３−ピロリジン−２−イル−ピリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４７
実施例３４８：４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（（１Ｓ,４Ｓ）−２−２,５−ジアザ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル−２−オキソ−エトキシ）−キノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（１Ｓ,４Ｓ）−２,５−ジアザ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル （Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりにを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５９７
実施例３４９：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−カルボキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５８５
実施例３５０：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［２−（１−メチル−ピペリジン−２−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに１−メチル−２−ピロリジン−２−イル−ピペリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６７
実施例３５１：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（３−ピリジン−４−イル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに４−ピロリジン−３−イル−ピリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４７
実施例３５２：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−エトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
エタノール中の塩酸の飽和溶液５ｍｌに４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル２００ｍｇを加え、そして混合物を１６時間撹拌した。次いで、トルエン３０ｍｌを加えて溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入りの水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色固形物を得た。この固形物を水／アセトニトリル混合物５ｍｌ中に溶解し、１Ｍ水性塩酸１ｍｌを加え、そして溶液を再び凍結乾燥させて生成物をその塩酸塩として得た。
収量：１６７ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７３７
実施例３５３：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｒ）−２−メトキシメチル−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６１４
実施例３５４：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−ヒドロキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
（ｉ）４−（（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＭＦ３５ｍｌ中の（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸５ｇ、ＮＥＭ７．４ｇ及びＴＯＴＵ５．３ｇの溶液にピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルトリフルオロ酢酸塩４．８ｇを室温で加えて１６時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、そして酢酸エチル２５０ｍｌで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて溶媒を減圧下で除去した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルで勾配溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を減圧下で蒸発させた。収量：６．３ｇ
（ｉｉ）４−（（Ｓ）−２−アミノ−４ベンジルオキシブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＣＭ２４ｍｌ中の前記反応工程（ｉ）からの４−（（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル６．３ｇの溶液にＴＦＡ５ｍｌを室温で加えた。５時間後、トルエン１００ｍｌを加え、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をトルエンと共にさらに２回共蒸留し、それからＤＣＭ中に溶解し、そして水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて溶媒を減圧下で除去した。単離した粗生成物はそのトリフルオロ酢酸塩として得、そして次の反応工程にとって十分に純粋であった。収量：６．１ｇ
（ｉｉｉ）４−｛（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−［（４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＭＦ１２ｍｌ中の４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸１ｇ及び４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−ベンジルオキシブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルトリフルオロ酢酸塩１．８ｇの溶液にＮＥＭ５６６ｍｇ、ＨＯＢＴ１．１ｇ及びＥＤＣ１．４ｇを加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて溶媒を減圧下で除去した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルで勾配溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を減圧下で蒸発させた。
収量：６５０ｍｇ
（ｉｖ）４−｛（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＭＦ７．７ｍｌ中の４−｛（Ｓ）−４−ベンジルオキシ２−［（４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル６５０ｍｇの溶液に炭酸セシウム４１４ｍｇ及びブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２４８ｍｇを加え、そして反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて溶媒を減圧下で除去した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルで勾配溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を減圧下で蒸発させた。
収量：５９０ｍｇ
（ｖ）４−｛（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−［（４−カルボキシメトキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＣＭ１０ｍｌ中の前記反応工程（ｉｖ）からの４−｛（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの溶液にＴＦＡ０．５ｍｌを室温で加えた。３時間後、トルエン２０ｍｌを加え、そして溶媒を減圧下で除去した。次いで、反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて溶媒を減圧下で除去した。生成物はそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量：８５０ｍｇ
（ｖｉ）４−［（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＣＭ１０ｍｌ中の４−｛（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−［（４−カルボキシメトキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル８５０ｍｇの溶液にＥＤＣ５２４ｍｇ及びペンタフルオロフェノール５０４ｍｇを加え、そして反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ＤＣＭ２ｍｌ中の（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドトリフルオロ酢酸塩７７２ｍｇ及びＮＥＭ３１５ｍｇを加えた。１６時間後、反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで溶出することによってchem elut(R)カートリッジを通して濾過した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入りの水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色固形物を得た。生成物は、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量：８０ｍｇ
（ｖｉｉ）４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−ヒドロキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
エタノール５ｍｌ中の４−［（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル６００ｍｇ及び酢酸０．１ｍｌの溶液をアルゴンでパージした。次いで、Ｐｄ／Ｃ（５〜１０％）１００ｍｇを加え、そして混合物を水素雰囲気（５ｂａｒ）下で撹拌した。１６時間後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をトルエンと共に２回共蒸留し、それから分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入り水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色固形物を得た。この固形物を水／アセトニトリル混合物８ｍｌ中に溶解し、１Ｍ水性塩酸１ｍｌを加え、そして溶液を再び凍結乾燥させて生成物をその塩酸塩として得た。
収量：５５ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８１
実施例３５５：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２７４に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４２
実施例３５６：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−メチル−４−［（Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２７４に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに２−フェニル−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７４
実施例３５７：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（２−ｏ−トリル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに２−ｏ−トリル−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６０
実施例３５８：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（３−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに３−フェニル−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４６
実施例３５９：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（２−ヒドロキシメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４８
実施例３６０：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（５−アセチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−カルボキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに１−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−エタノンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６０
実施例３６１：（Ｓ）−１−（２−｛２−［（Ｓ）−３−カルボキシ−１−（４−エトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−キノリン−４−イルオキシ｝−アセチル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｓ）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６２
実施例３６２：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（２−メチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに２−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６３２
実施例３６３：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６１８
実施例３６４：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｓ）−１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−イル）−メタノールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６２
実施例３６５：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６３２
実施例３６６：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（６−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６２
実施例３６７：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６３２
実施例３６８：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６４
実施例３６９：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［２−（２−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに２−（２−クロロ−フェニル）−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８０,
クロロパターン
実施例３７０：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに１−メチル−ピペラジン−２−オンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６１３
実施例３７１：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（５−メチル−３−オキソ−ピラゾリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに５−メチル−ピラゾリジン−３−オンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５９９
実施例３７２：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（２−ピリジン−４−イル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに４−ピロリジン−２−イル−ピリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４７
実施例３７３：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（２−メチル−４,６−ジヒドロ−ピロロ［３,４−ｄ］チアゾール−５−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに２−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,４−ｄ］チアゾールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６３９
実施例３７４：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（３−ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに２−ピロリジン−３−イル−ピリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４７
実施例３７５：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（（Ｒ）−２−フェニルアミノメチル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりにフェニル−（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アミンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７５
実施例３７６：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（２−ベンジルオキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−カルボキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに２−ベンジルオキシメチル−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９０
実施例３７７：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４,７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２,３−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに４,５,６,７−テトラヒドロ−チエノ［２,３−ｃ］ピリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６３８
実施例３７８：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４−メチル−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに４−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５２
実施例３７９：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（３−フェニル−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−イソオキサゾロ［４,５−ｃ］ピリジン−５−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに３−フェニル−４,５,６,７−テトラヒドロ−イソオキサゾロ［４,５−ｃ］ピリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９９
実施例３８０：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（３−ベンジルオキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−カルボキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに３−ベンジルオキシ−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７６
実施例３８１：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−１,４,６,７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに３−トリフルオロメチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９０
実施例３８２：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（２−イソプロピル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに２−イソプロピル−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６１２
実施例３８３：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（２−ｍ−トリル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに２−ｍ−トリル−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６０
実施例３８４：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（（Ｒ）−３−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｒ）−３−フェニル−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４６
実施例３８５：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（２−イソプロピル−４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに３−イソプロピル−１−メチル−ピペラジン−２−オンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５５
実施例３８６：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（２−エチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに２−エチル−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５９８
実施例３８７：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（２−ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに２−ピロリジン−２−イル−ピリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４７
実施例３８８：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−カルボキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２６
実施例３８９：４−｛（Ｓ）−２−［（４−｛２−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに２−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８６
実施例３９０：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（３−フェニルアミノ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりにフェニル−ピロリジン−３−イル−アミンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６１
実施例３９１：４−（（Ｓ）−２−｛［４−（２−［１,３’］ビピロリジニル−１’−イル−２−オキソ−エトキシ）−キノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−４−カルボキシ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに［１,３’］ビピロリジニルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６３９
実施例３９２：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに５−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−テトラゾールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５２
実施例３９３：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（３−ｏ−トリルオキシ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに３−ｏ−トリルオキシ−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７６
実施例３９４：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（２−メチル−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−チアゾロ［５,４−ｃ］ピリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５３
実施例３９５：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（２−ブチル−４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−カルボキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに３−ブチル−１−メチル−ピペラジン−２−オンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６９
実施例３９６：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［２−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに２−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７６
実施例３９７：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（６−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに６−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６３９
実施例３９８：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［２−（２−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに２−（２−メトキシ−フェニル）−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７６
実施例３９９：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりにジエチル−ピロリジン−３−イル−アミンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４１
実施例４００：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（３−ｏ−トリルオキシ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに３−ｏ−トリルオキシ−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７６
実施例４０１：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（シクロブチル−メチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例５７に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチル−メチル−アミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９５
実施例４０２：４−｛（Ｓ）−２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（シクロブチル−メチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−４−エトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例５８に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチル−メチル−アミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７２３
実施例４０３：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（（Ｒ）−２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｒ）−２−フェニル−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４６
実施例４０４：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｓ）−２−フェニル−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４６
実施例４０５：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに２−（２−フルオロ−フェニル）−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６４
実施例４０６：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［３−（２−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに３−（２−フルオロ−フェニル）−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６４
実施例４０７：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［２−（２,４−ジメトキシ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに２−（２,４−ジメトキシ−フェニル）−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７０６
実施例４０８：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（２Ｓ,５Ｒ）−２−カルボキシ−５−フェニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（２Ｓ,５Ｒ）−５−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９０
実施例４０９：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（２−ｐ−トリル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに２−ｐ−トリル−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６０
実施例４１０：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［２−（３,４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに２−（３,４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８２
実施例４１１：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［２−（３,４−ジメトキシ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに２−（３,４−ジメトキシ−フェニル）−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７０６
実施例４１２：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（２−エチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに３−エチル−ピペラジン−２−オンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２７
実施例４１３：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−オキソ−２−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに１−ピペリジン−３−イルメチル−ピロリジン−２−オンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８１
実施例４１４：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに２−チオフェン−２−イル−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５２
実施例４１５：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（２−ピリミジン−４−イル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに４−ピロリジン−２−イル−ピリミジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４８
実施例４１６：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−シクロヘキシルメトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２３７に記載された方法においてメタノールの代わりにシクロヘキシル−メタノールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７７７
実施例４１７：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−シクロブチルメトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２３７に記載された方法においてメタノールの代わりにシクロブチル−メタノールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７４９
実施例４１８：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−プロポキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２３７に記載された方法においてメタノールの代わりにプロパン−１−オールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７３７
実施例４１９：４−［（Ｓ）−４−シクロブトキシカルボニル−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２３７に記載された方法においてメタノールの代わりにシクロブタノールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７３５
実施例４２０：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−シクロペンチルメトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例２４６に記載された方法において４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７９１
実施例４２１：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（４−オキソ−３,５,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに５,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−４−オンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５０
実施例４２２：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８１,
クロロパターン
実施例４２３：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［２−（２,４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに２−（２,４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８２
実施例４２４：３−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸ブチルエステル
（ｉ）３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アゼチジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＣＭ１０ｍｌ中のアゼチジン−３−イル−カルバミン酸ベンジルエステルトリフルオロ酢酸塩（３−アミノ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから標準保護及び脱保護法によって製造した）２ｇの溶液にトリエチルアミン１．９ｇを加え、そして混合物を０℃に冷却した。次いで、クロロギ酸ブチル９３８ｍｇをゆっくりと加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温に暖まるのにまかせ、そして１時間撹拌した。次いで、ＤＣＭ２００ｍｌを加え、そして有機相を０．１Ｍ水性塩酸で２回、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて溶媒を減圧下で除去した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルで勾配溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を減圧下で蒸発させた。
収量：１．４ｇ
（ｉｉ）３−アミノアゼチジン−１−カルボン酸ブチルエステル
酢酸エチル５０ｍｌ中の３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アゼチジン−１−カルボン酸ブチルエステル１．４ｇの溶液にＰｄ／Ｃ（１０％）１５０ｍｇを加え、そして懸濁液を水素雰囲気（１ｂａｒ）下で５時間撹拌した。反応混合物をセライト(R)のプラグを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして濃縮した。
収量：７４０ｍｇ 無色の固形物
（ｉｉｉ）（Ｓ）−２−［（４−ヒドロキシキノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ペンタン二酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステル
ＤＭＦ５０ｍｌ中の４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸５ｇ及び（Ｓ）−２−アミノ−ペンタン二酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステル塩酸塩５ｇの溶液にＨＯＢＴ４．０ｇ、ＥＤＣ５．１ｇ及びＮＥＭ６ｇを加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を酢酸エチルからの再結晶によって精製し、そして減圧下で乾燥させた。収量：６．５ｇ
（ｉｖ）（Ｓ）−２−［（４−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ペンタン二酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステル
ＤＭＦ５０ｍｌ中の（Ｓ）−２−［（４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ペンタン二酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステル６．５ｇの溶液に炭酸セシウム６．５ｇ及びブロモ酢酸ベンジルエステル４．２ｇを加えて１６時間撹拌された。次いで、反応混合物を水で希釈し、そしてＤＣＭ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を次の反応工程に用いた。
収量：８．９ｇ
（ｖ）（Ｓ）−２−［（４−カルボキシメトキシ−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ペンタン二酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステル
エタノール１５０ｍｌ中の（Ｓ）−２−［（４−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ペンタン二酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステル８．９ｇの溶液をアルゴンでパージした。次いで、Ｐｄ／Ｃ（５〜１０％）１ｇを加え、そして混合物を水素雰囲気（４ｂａｒ）下で撹拌した。１６時間反応後、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。減圧下で乾燥後、生成物は次の反応工程にとって十分に純粋であった。収量：５．２ｇ.
（ｖｉ）（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ペンタン二酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステル
ＤＣＭ３０ｍｌ中の（Ｓ）−２−［（４−カルボキシメトキシ−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ペンタン二酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステル４ｇの溶液にＥＤＣ３．４ｇ及びペンタフルオロフェノール３．２ｇを加え、そして反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ＤＣＭ１０ｍｌ中の（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミドトリフルオロ酢酸塩５ｇ及びＮＥＭ２ｇを加えた。３時間反応後、混合物を水で希釈し、そしてＤＣＭ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルで勾配溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を減圧下で蒸発させた。収量：１．８ｇ
（ｖｉｉ）（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ペンタン二酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ４５ｍｌ中の４（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ペンタン二酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステル１．８ｇの溶液に１Ｍ ＮａＯＨ４．５ｍｌを加え、そして室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ２に酸性化し、濃縮し、そしてＤＣＭ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物をさらに精製することなく次の反応工程に用いた。収量：１．４ｇ
（ｖｉｉｉ）３−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＭＦ１ｍＬ中の（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ペンタン二酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８０ｍｇ、３−アミノ−アゼチジン−１−カルボン酸ブチルエステル２３ｍｇの溶液にＨＯＢＴ２１ｍｇ、ＥＤＣ２６ｍｇ及びＮＥＭ３１ｍｇを加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで溶出することによってchem elut(R)カートリッジを通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をＤＣＭ１ｍｌ及びＴＦＡ０．６ｍｌ中に溶解した。室温で１６時間後、トルエン１０ｍｌを加え、そして溶媒を減圧下で除去した。
残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入りの水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色固形物を得た。生成物は、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量：４５ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８１
実施例４２５：（Ｓ）−５−（４−ベンゾイル−ピペリジン−１−イル）−４−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−５−オキソ−ペンタン酸
実施例４２４に記載された方法において３−アミノ−アゼチジン−１−カルボン酸ブチルエステルの代わりにフェニル−ピペリジン−４−イル−メタノンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９８
実施例４２６：（Ｓ）−５−［４−（３−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−５−オキソ−ペンタン酸
実施例４２４に記載された方法において３−アミノ−アゼチジン−１−カルボン酸ブチルエステルの代わりに（３−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７３３, クロロパターン
実施例４２７：（Ｓ）−５−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−４−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−５−オキソ−ペンタン酸
実施例４２４に記載された方法において３−アミノ−アゼチジン−１−カルボン酸ブチルエステルの代わりにフェニル−ピペラジン−１−イル−メタノンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９９
実施例４２８：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（２Ｓ,４Ｒ）−４−フルオロ−２−メトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（２Ｓ,４Ｒ）−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４６
実施例４２９：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３,４−ｂ］ピロール−５−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりにヘキサヒドロ−ピロロ［３,４−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６１１
実施例４３０：４−｛（Ｓ）−２−［（４−｛２−［２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに３−ブロモ−５−ピロリジン−２−イル−ピリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７２６
実施例４３１：（Ｓ）−５−（３−ブトキシカルボニルアミノ−アゼチジン−１−イル）−４−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−５−オキソ−ペンタン酸
（ｉ）３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アゼチジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＣＭ１０ｍｌ中のアゼチジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６８６ｍｇの溶液にトリエチルアミン４０３ｍｇを加え、そして混合物を０℃に冷却した。次いで、クロロギ酸ブチル５９８ｍｇをゆっくりと加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温に暖まるのにまかせ、そして２時間撹拌した。次いで、ＤＣＭ２００ｍｌを加え、そして有機相を０．１Ｍ水性塩酸で２回、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて溶媒を減圧下で除去した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルで勾配溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を減圧下で蒸発させた。収量：９１０ｍｇ
（ｉｉ）３−アミノ−アゼチジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＣＭ１８ｍｌ中の前記反応工程（ｉ）からの３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アゼチジン−１−カルボン酸ブチルエステル９１０ｍｇの溶液にＴＦＡ２．４ｍｌを室温でゆっくりと加えた。４時間後、トルエン２００ｍｌを加え、そして溶媒を減圧下で除去した。単離した粗生成物はそのトリフルオロ酢酸塩として得、そして次の反応工程にとって十分に純粋であった。
収量：１．１ｇ
（ｉｉｉ）（Ｓ）−５−（３−ブトキシカルボニルアミノ−アゼチジン−１−イル）−４−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−５−オキソ−ペンタン酸
実施例４２４に記載された方法において３−アミノ−アゼチジン−１−カルボン酸ブチルエステルの代わりにアゼチジン−３−イル−カルバミン酸ブチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８１
実施例４３２：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［２−（３,４−ジメチル−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに２−（３,４−ジメチル−フェニル）−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７４
実施例４３３：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［２−（３,５−ジメチル−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに２−（３,５−ジメチル−フェニル）−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７４
実施例４３４：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［２−（２,４−ジメチル−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに２−（２,４−ジメチル−フェニル）−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７４
実施例４３５：４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
（ｉ）４−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＭＦ１００ｍｌ中のＺ−Ｇｌｙ−ＯＨ（ベンジルオキシカルボニルアミノ−酢酸）５．６２ｇの溶液にＮ−エチルモルホリン１３．７ｍｌ、ＴＯＴＵ８．８ｇ及びピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル５．０ｇを加えた。１２時間撹拌した後、水性ＮａＨＣＯ３を加え、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水性ＬｉＣｌ（４％）及び０．１ＭＨＣｌで洗浄した。溶媒の蒸発後に得た粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン勾配を用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：６．３４ｇ
（ｉｉ）４−（２−アミノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
エタノール１２０ｍｌ中の４−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル６．３４ｇの溶液にＰｄ／Ｃ（１０％）２００ｍｇを加え、そして懸濁液を水素（３ｂａｒ）雰囲気下で１２時間撹拌した。反応混合物をセライト(R)のプラグを通して濾過し、エタノールで洗浄し、そして濃縮した。収量：
４．４７ｇ 無色の固形物
（ｉｉｉ）４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
ＤＣＭ３０ｍｌ中の４−カルボキシメトキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸エチルエステル２ｇの溶液に、ＥＤＣ３．６ｇ、ペンタフルオロフェノール３．４ｇ、ＮＥＭ２．２ｇを加え、そして反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ＤＣＭ１０ｍｌ中の（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドトリフルオロ酢酸塩５．３ｇ及びＮＥＭ２．１ｇを加えた。１６時間後、反応混合物を水で希釈し、そしてＤＣＭ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルで勾配溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を減圧下で蒸発させた。
収量：２．５ｇ
（ｉｖ）４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸
ＴＨＦ２０ｍｌ中の４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸エチルエステル２．５ｇの溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５．７ｍｌを加えて室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩酸でｐＨ３に酸性化し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をメタノール／ＤＣＭの混合物中に溶解しそして固形物を濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて生成物を得、これは次の反応工程にとって十分に純粋であった。収量：２．０ｇ
（ｖ）４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＭＦ１０ｍｌ中の４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸１．０ｇ及び４−（２−アミノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル７０９ｍｇの溶液にＮＥＭ１．２ｍｌ、ＥＤＣ５５９ｍｇ及びＨＯＢｔ４４６ｍｇを加え、そして混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈してから濃縮し、そしてＤＣＭを溶出することによってchem elut(R)カートリッジを通して濾過した。溶媒の蒸発後に得た粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入り水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。
生成物を含む画分を凍結乾燥させて純粋な生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。後者をＤＣＭ中に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインでそれぞれ１回抽出し、続いて溶媒を蒸発させて表題化合物を得た。
収量：４７２ｍｇＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６３７
別法として、以下の方法によって４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルを得た。
（ｉ）４−｛２−［（４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＭＦ４０ｍｌ中の４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸４．０ｇ及び４−（２−アミノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル７ｇの溶液にＨＯＢＴ３．３ｇ及びＥＤＣ４．１ｇを加え、そして反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。単離した粗生成物を次の反応工程に用いた。収量：４．５ｇ
（ｉｉ）４−｛２−［（４−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＭＦ３０ｍｌ中の４−｛２−［（４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル４．５ｇの溶液に炭酸セシウム３．７ｇ及びブロモ酢酸ベンジルエステル２．６ｇを加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて溶媒を減圧下で除去した。単離した粗生成物を酢酸エチル／ヘプタンから再結晶することによって精製した。収量：５ｇ
（ｉｉｉ）４−｛２−［（４−カルボキシメトキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
エタノール５０ｍｌ及びＤＭＦ１５０ｍｌ中の４−｛２−［（４−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル５ｇの溶液にアルゴン下でＰｄ／Ｃ（１０％）７３２ｍｇを加え、そして懸濁液を水素（５ｂａｒ）雰囲気下で４時間撹拌した。懸濁液をセライト(R)のプラグを通して濾過し、そしてエタノール及びＤＭＦで洗浄した。溶媒の蒸発後、粗生成物を得た。
収量：４．１ｇ
（ｉｖ）４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＭＦ３ｍｌ中の４−｛２−［（４−カルボキシメトキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル１００ｍｇの溶液に４７ｍｇＥＤＣ、ペンタフルオロフェノール４５ｍｇを加え、そして反応混合物を２時間撹拌した。次いで、ＤＭＦ３ｍｌ中の（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミド塩酸塩６２ｍｇ及びＮＥＭ７０ｍｇを加えた。１時間後、反応混合物を水で希釈した。ＤＣＭで溶出することによってchem elut(R)カートリッジを通して濾過した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入り水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥させて純粋な生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量：８５ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６３７
実施例４３６：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［２−（２,５−ジメチル−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに２−（２,５−ジメチル−フェニル）−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７４
実施例４３７：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（３−ヒドロキシ−４,７−ジヒドロ−５Ｈ−イソオキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに４,５,６,７−テトラヒドロ−イソオキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−３−オールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６３９
実施例４３８：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（２−トリフルオロメトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに２−トリフルオロメトキシメチル−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６８
実施例４３９：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに３−メトキシ−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６００
実施例４４０：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（２Ｓ,４Ｓ）−４−フルオロ−２−メトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（２Ｓ,４Ｓ）−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４６
実施例４４１：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４,６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｃ］ピラゾール−５−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに１,４,５,６−テトラヒドロ−ピロロ［３,４−ｃ］ピラゾールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６０８
実施例４４２：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに３−メチル−５−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−ピリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６１
実施例４４３：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−５−ヒドロキシ−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
（ｉ）（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシ−ペンタン酸ベンジルエステル
アルゴン下１０℃でＴＨＦ１００ｍｌ中のＢｏｃ−Ｇｌｕ−ＯＢｎ７．０ｇの溶液にＮ−エチルモルホリン２．９ｍｌ及びクロロギ酸イソブチル３．０ｍｌを滴加した。反応混合物を１０分間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム２．４ｇを加えた。この温度で７０分間かけてメタノール（４００ｍｌ）をゆっくりと加えた。室温でさらに３０分間撹拌した後、１Ｎ ＨＣｌで中和した。混合物を濃縮し、酢酸エチル中に溶解し、そして１Ｎ ＨＣｌ及びブラインで洗浄した。溶媒の蒸発後に得た粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン勾配を用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：５．３ｇ
（ｉｉ）（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−ペンタン酸ベンジルエステル
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシ−ペンタン酸ベンジルエステル（２．５ｇ）をＤＭＦ５０ｍｌ中に溶解し、そしてｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン２．０ｍｌ、トリエチルアミン１．２ｍｌ及びＤＭＡＰ９５ｍｇで処理した。１２時間撹拌した後、同等分の試薬を加え、そして混合物をさらに１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル中に溶解し、そして洗浄し、水性ＬｉＣｌ（４％）、０．１Ｍ ＨＣｌ及び飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。溶媒の蒸発後に得た粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン勾配を用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィによって精製した。
収量：２．０ｇ
（ｉｉｉ）（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−ペンタン酸
酢酸エチル４０ｍｌ中の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニル−シラニルオキシ）−ペンタン酸ベンジルエステル１．９２ｇの溶液にアルゴン下でＰｄ／Ｃ（１０％）０．２ｇを加え、そして懸濁液を水素雰囲気（３ｂａｒ）下で撹拌した。懸濁液をセライト(R)のプラグと通して濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。溶媒の蒸発後に粗生成物を得た。収量：１．６１ｇ 無色の油
（ｉｖ）４−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＭＦ８ｍｌ中の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−ペンタン酸１．６１ｇの溶液にピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルヒドロトリフルオロ酢酸塩１．０２ｇ、Ｎ−エチルモルホリン１．７ｍｌ及びＴＯＴＵ１．１ｇを加えた。１２時間撹拌した後、溶液を酢酸エチルで希釈し、続いて水性ＬｉＣｌ（４％）、０．１Ｍ ＨＣｌ及び飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。溶媒の蒸発後に得た粗生成物をさらに精製することなく用いた。収量：１．８０ｇ
（ｖ）４−［（Ｓ）−２−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル塩酸塩
ジオキサン５ｍｌ中の４−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル９００ｍｇの溶液にジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ）５ｍｌを加えた。２．５時間後、変換が完了し、そして反応混合物を塩基性イオン交換樹脂ＩＩＩ（Merc）で中和し、濾過して濃縮した。
収量：７６０ｍｇ
（ｖｉ）４−［（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＭＦ１０ｍｌ中の４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸３８５ｍｇの溶液にＨＯＢｔ２１５ｍｇ、ＥＤＣ２７０ｍｇ及びＤＩＰＥＡ０．４ｍｌを加えた。２０分後、４−［（Ｓ）−２−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル塩酸５０６ｍｇを加え、そして混合物を１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、そして水性ＬｉＣｌ（４％）、０．１Ｍ ＨＣｌ及び飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。このようにして得た粗生成物は、以下の変換にとって十分に純粋であった。
収量：８５０ｍｇ
（ｖｉｉ）４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−５−ヒドロキシ−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＴＨＦ７０ｍｌ中の４−［（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル７００ｍｇの溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）１．５ｍｌを加え、そして混合物を室温で１２時間撹拌した。それを濃縮し、残留物をＤＣＭ中に溶解し、そして水（３ｘ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入り水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥させて純粋な生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量：２８ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９５
実施例４４４：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（２−シクロペンチル−エトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２３７に記載された方法においてメタノールの代わりに２−シクロペンチル−エタノールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７７７
実施例４４５：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２３７に記載された方法においてメタノールの代わりに（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−メタノールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７６５
実施例４４６：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２３７に記載された方法においてメタノールの代わりに（３−メチル−オキセタン−３−イル）−メタノールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７６５
実施例４４７：４−［（Ｓ）−４−（（１Ｒ,４Ｓ）−１−ビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イルメトキシカルボニル）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２３７に記載された方法においてメタノールの代わりに（１Ｒ,４Ｓ）−１−ビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル−メタノールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７８９
実施例４４８：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（３−エチル−オキセタン−３−イルメトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２３７に記載された方法においてメタノールの代わりに（３−エチル−オキセタン−３−イル）−メタノールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７７９
実施例４４９：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２３７に記載された方法においてメタノールの代わりに（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−メタノールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７７９
実施例４５０：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（５−エチル−［１,３］ジオキサン−５−イルメトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチル
実施例２３７に記載された方法においてメタノールの代わりに（５−エチル−［１,３］ジオキサン−５−イル）−メタノールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝８０９
実施例４５１：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（２−オキソ−［１,３］ジオキソラン−４−イルメトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２３７に記載された方法においてメタノールの代わりに４−ヒドロキシメチル−［１,３］ジオキソラン−２−オンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７８１
実施例４５２：４−｛（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エトキシカルボニル］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２３７に記載された方法においてメタノールの代わりに２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エタノールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７６８
実施例４５３：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（３−メトキシ−ブトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２３７に記載された方法においてメタノールの代わりに３−メトキシ−ブタン−１−オールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７６７
実施例４５４：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２３７に記載された方法においてメタノールの代わりに（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メタノールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７６５
実施例４５５：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（３−ジメチルアミノ−２,２−ジメチル−プロポキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２３７に記載された方法においてメタノールの代わりに３−ジメチルアミノ−２,２−ジメチル−プロパン−１−オールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７９４
実施例４５６：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（２−ジメチルアミノ−２−メチル−プロポキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２３７に記載された方法においてメタノールの代わりに２−ジメチルアミノ−２−メチル−プロパン−１−オールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７８０
実施例４５７：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２３７に記載された方法においてメタノールの代わりに２−モルホリン−４−イル−エタノールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７９４
実施例４５８：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４,６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｃ］ピラゾール−５−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例３０３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに１,４,５,６−テトラヒドロ−ピロロ［３,４−ｃ］ピラゾールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５０
実施例４５９：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［２−（３,４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例３０３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに２−（３,４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７２４
実施例４６０：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例３０３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニトリルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６３７
実施例４６１：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［２−（２,４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例３０３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに２−（２,４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７２４
実施例４６２：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（２−フラン−２−イル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例３０３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに２−フラン−２−イル−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７８
実施例４６３：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（４−オキソ−３,５,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例３０３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに５,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−４−オンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９２
実施例４６４：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２３７に記載された方法においてメタノールの代わりに１−モルホリン−４−イル−プロパン−２−オールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝８０８
実施例４６５：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−シクロペンチルメトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２４６に記載された方法において４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７７７
実施例４６６：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例３０３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりにオキサゾリジン−２−オンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２８
実施例４６７：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（３−メトキシ−プロポキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２３７に記載された方法においてメタノールの代わりに３−メトキシ−プロパン−１−オールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７５３
実施例４６８：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（２−エトキシ−エトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＤＣＭ２ｍｌ中のＤＭＡＰ１９ｍｇ、ＥＤＣ３０ｍｇ及び４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル１０３ｍｇの溶液に２−エトキシ−エタノール９４ｍｇを加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入りの水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色固形物を得た。生成物は、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量：４５ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７５３
実施例４６９：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（２−ｏ−トリル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例３０３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに２−ｏ−トリル−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７０２
実施例４７０：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例３０３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イル−メタノールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４２
実施例４７１：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（３,３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例３０３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに３,３−ジフルオロ−ピロリジンを用いるという違いを適用するこ
とによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４８
実施例４７２：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例３０３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりにアゼチジン−３−オールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６１４
実施例４７３：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−メチル−４−［２−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例３０３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに１−メチル−ピペラジン−２−オンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５５
実施例４７４：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例３０３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりにピペリジン−４−オールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４２
実施例４７５：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−メチル−４−［２−（５−メチル−３−オキソ−ピラゾリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例３０３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに５−メチル−ピラゾリジン−３−オンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４１
実施例４７６：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２３７に記載された方法においてメタノールの代わりに２−ジメチルアミノ−エタノールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７５２
実施例４７７：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（２−イソプロポキシ−エトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２３７に記載された方法においてメタノールの代わりに２−イソプロポキシ−エタノールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７６７
実施例４７８：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例３０３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（Ｒ）−ピロリジン−３−オールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２８
実施例４７９：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（７−メチル−４−｛２−［（Ｓ）−２−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例３０３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに３−メチル−５−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−ピリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７０３
実施例４８０：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例３０３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−３−オールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２８
実施例４８１：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例３０３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（Ｓ）−２−フェニル−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８８
実施例４８２：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例３０３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５６
実施例４８３：４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［７−メチル−４−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−キノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例３０３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりにピペラジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２７
実施例４８４：４−｛（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−［２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−エトキシカルボニル］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２３７に記載された方法においてメタノールの代わりに３−（２−ヒドロキシ−エチル）−オキサゾリジン−２−オンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７９４
実施例４８５：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（５−メチル−［１,３］ジオキサン−５−イルメトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２３７に記載された方法においてメタノールの代わりに（５−メチル−［１,３］ジオキサン−５−イル）−メタノールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７９５
実施例４８６：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例３０３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに３−メトキシ−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４２
実施例４８７：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ピラゾリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例３０３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりにピラゾリジン−３−オンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２７
実施例４８８：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−メトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例２３７に記載された方法において４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７２３
実施例４８９：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸プロピルエステル
実施例３０３に記載された方法においてピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの代わりにピペラジン−１−カルボン酸プロピルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９５
実施例４９０：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−メトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸プロピルエステル
実施例２３７に記載された方法において４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸プロピルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７０９
実施例４９１：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル
（ｉ）ピペラジン−１,４−ジカルボン酸ベンジルエステルシクロブチルエステル
ジクロロメタン４０ｍｌ中のトリホスゲン２．６ｇ及びシクロブタノール１．７ｍｌの溶液に、０℃でトリエチルアミン６．２ｍｌを滴加した。３０分後、ベンジル１−ピペラジンカルボキシレート４．４ｍｌ及びトリエチルアミン３．２ｍｌを０℃で加えた。反応混合物を１６時間室温に暖まるのにまかせた。水２００ｍｌ中のＮａＯＨ２ｇの溶液を加えて２時間撹拌することによって過剰のトリホスゲンを分解した。層を分離し、そして有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。このようにして得た粗生成物を溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル４／１〜２／１を用いるシリカ上のクロマトグラフィによって精製した。
収量：５．９ｇ
（ｉｉ）ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル
酢酸エチル５０ｍｌ中のピペラジン−１,４−ジカルボン酸ベンジルエステルシクロブチルエステル５．９０ｇ及びＰｄ／Ｃ（１０％）０．２５ｇの懸濁液を水素雰囲気（３ｂａｒ）下で１２時間撹拌した。混合物をセライトのプラグを通して濾過して酢酸エチルで洗浄し、そして合わせた洗浄液を濃縮して無色の油として表題化合物を得た。収量：３．３ｇ
（ｉｉｉ）４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル
ＤＭＦ５０ｍｌ中の（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ペンタン二酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル６．０ｇの溶液にピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル３．３ｇ、Ｎ−エチルモルホリン９．１ｍｌ及びＴＯＴＵ５．９ｇを加えた。１２時間撹拌した後、溶液を酢酸エチルで希釈し、続いて水性ＬｉＣｌ（４％）及び飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。溶媒の蒸発後に得た粗生成物をさらに精製することなく用いた。収量：１１．１ｇ
（ｉｖ）４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル
酢酸エチル８０ｍｌ中の４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル１１．１ｇの溶液にＰｄ／Ｃ（１０％）０．６ｇを加え、そして懸濁液を水素雰囲気（３ｂａｒ）下で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトのプラグを通して濾過し、エタノールで洗浄し、そして濃縮して粗生成物を得、これを後の反応に用いた。収量：７．２ｇ
（ｖ）４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル
実施例３０３に記載された方法において４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの代わりに４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７０７
実施例４９２：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−メトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル
実施例２３７に記載された方法において４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７２１
実施例４９３：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに２−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６４
実施例４９４：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（２−オキソ−［１,４'］ビピペリジニル−１’−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに［１,４'］ビピペリジニル−２−オンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８１
実施例４９５：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（２−メチル−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−オキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６３７
実施例４９６：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−フェニルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸フェニルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８９
実施例４９７：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（１−メチル−４,６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｃ］ピラゾール−５−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに１−メチル−１,４,５,６−テトラヒドロ−ピロロ［３,４−ｃ］ピラゾールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２２
実施例４９８：４−｛（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エトキシカルボニル］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２３７に記載された方法においてメタノールの代わりに２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エタノールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７９３
実施例４９９：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２３７に記載された方法においてメタノールの代わりに３−メチル−ブタン−１,３−ジオールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７６７
実施例５００：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（テトラヒドロ−ピラン−３−イルメトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２３７に記載された方法においてメタノールの代わりに（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−メタノールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７７９
実施例５０１：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例３０３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりにピペラジン−２−オンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４１
実施例５０２：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例３０３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７０６
実施例５０３：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２３７に記載された方法においてメタノールの代わりに（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７７９
実施例５０４：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−ブトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２３７に記載された方法においてメタノールの代わりに２−メチル−ブタン−１,２−ジオールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７６７
実施例５０５：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（２−メチル−オキセタン−２−イルメトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２３７に記載された方法においてメタノールの代わりに（２−メチル−オキセタン−２−イル）−メタノールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７６５
実施例５０６：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（３−エチル−オキセタン−３−イルメトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＣＭ１０ｍｌ中のＤＭＡＰ１２５ｍｇ、ＥＤＣ１９６ｍｇ及び４−［（Ｓ）−４−カルボキシ２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル７００ｍｇの溶液に（３−エチル−オキセタン−３−イル）−メタノール４９４ｍｇを加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入りの水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色固形物を得た。生成物は、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。生成物をＤＣＭ中に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水／アセトニトリル中に溶解し、そして凍結乾燥させて白色固形物として生成物を得た。
収量：３０１ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝８０７
実施例５０７：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例５０６に記載された方法において（３−エチル−オキセタン−３−イル）−メタノールの代わりに（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−メタノールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝８０７
実施例５０８：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例５０６に記載された方法において（３−エチル−オキセタン−３−イル）−メタノールの代わりに（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−メタノールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７９３
実施例５０９：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例５０６に記載された方法において（３−エチル−オキセタン−３−イル）−メタノールの代わりに（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メタノールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７９３
実施例５１０：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（２−エトキシ−エトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＣＭ１０ｍｌ中のＤＭＡＰ１２５ｍｇ、ＥＤＣ１９６ｍｇ及び４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル７００ｍｇの溶液に２−エトキシ−エタノール３８３ｍｇを加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入りの水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色固形物を得た。生成物はそのトリフルオロ酢酸塩として得た。生成物をＤＣＭ中に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水／アセトニトリル中に溶解し、そして凍結乾燥させて白色固形物として生成物を得た。
収量：１４６ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７８１
実施例５１１：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−ナフタレン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
（ｉ）２−［１−ｍ−トリル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−コハク酸ジエチルエステル
エタノール４４０ｍｌ中のナトリウムエチラート２２．６ｇの溶液に、エタノール１００ｍｌ中に溶解した３−メチルベンズアルデヒド２０ｇ及びマロン酸ジエチルエステル３１ｇを５０℃で１．５時間かけて滴加した。次いで、反応混合物を還流に１２時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒の半分を減圧下で蒸発させ、そして水２００ｍｌで希釈した。残りの反応混合物に濃塩酸を添加してｐＨ１に酸性化し、それから酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて溶媒を減圧下で除去した。粗生成物は、次の反応工程にとって十分に純粋であった。
（ｉｉ）４−アセトキシ−７−メチル−ナフタレン−２−カルボン酸エチルエステル
無水酢酸１０ｍｌ中の２−［１−ｍ−トリル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−コハク酸ジエチルエステル２ｇの溶液に、酢酸ナトリウム５９４ｍｇを加え、そして反応混合物を還流に５時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をｎ−ヘプタン／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィによって精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を減圧下で蒸発させた。収量：８６０ｍｇ
（ｉｉｉ）４−ヒドロキシ−７−メチル−ナフタレン−２−カルボン酸
エタノール／水（９:１）３ｍｌ中の４−アセトキシ−７−メチル−ナフタレン−２−カルボン酸エチルエステル８６０ｍｇの溶液に１Ｍ ＮａＯＨ１２．６ｍｌを加えて室温で５時間撹拌した。次いで、反応混合物を希塩酸でｐＨ２に酸性化して生成物を沈殿させた。次いで、生成物を濾過によって集め、そして減圧下で乾燥させた。収量：５５０ｍｇ（ｉｖ）４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−ヒドロキシ−７−メチル−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＭＦ８．３ｍｌ中の４−ヒドロキシ−７−メチル−ナフタレン−２−カルボン酸５５０ｍｇ及び４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル１．０ｇの溶液にＨＯＢＴ４５８ｍｇ及びＥＤＣ５７３ｍｇを加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をｎ−ヘプタン／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィによって精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を減圧下で蒸発させた。
収量：１．０ｇ
（ｖ）４−｛（Ｓ）−２−［（４−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−７−メチルナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＭＦ１２ｍｌ中の４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−ヒドロキシ−７−メチル−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル１．０ｇの溶液に炭酸セシウム６４５ｍｇ及びブロモ酢酸ベンジルエステル４４７ｍｇを加え、そして反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて溶媒を減圧下で除去した。単離した粗生成物は、次の反応工程に関して十分に純粋であった。
収量：７１０ｍｇ
（ｖｉ）４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−カルボキシメトキシ−７−メチル−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
酢酸エチル１５ｍｌ中の４−｛（Ｓ）−２−［（４−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−７−メチル−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル７１０ｍｇの溶液にＰｄ／Ｃ（１０％）２００ｍｇを加え、そして懸濁液を水素雰囲気（３ｂａｒ）下で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライト(R)のプラグを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして濃縮した。
収量：６７０ｍｇ 無色の油
（ｖｉｉ）４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−ナフタレン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＣＭ１０ｍｌ中の４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−カルボキシメトキシ−７−メチル−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル６７０ｍｇの溶液にＥＤＣ４１８ｍｇ、ペンタフルオロフェノール４０２ｍｇを加え、そして反応混合物を２時間撹拌した。次いで、ＤＣＭ１．５ｍｌ中の（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミド塩酸塩３２９ｍｇ及びＮＥＭ２５１ｍｇを加えた。１６時間後、反応混合物を水で希釈した。酢酸エチルで溶出することによってchem elut(R)カートリッジを通して濾過した後、溶媒を減圧下で除去した。溶媒の蒸発後に得た粗生成物を酢酸エチル／ヘプタン勾配を用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：１．５ｇ
（ｖｉｉｉ）４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−ナフタレン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ジクロロメタン１０ｍｌ中の４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−ナフタレン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル１．５ｇの溶液にＴＦＡ１．１ｇを加えた。室温で３時間撹拌した後、溶媒を除去し、そして残留物をトルエンと共に２回共蒸留した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入り水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。
収量：９７０ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７０８
実施例５１２：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−ナフタレン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−メトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例２３７に記載された方法において４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−ナフタレン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７２２
実施例５１３：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−ナフタレン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−エトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例５８に記載された方法において４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−ナフタレン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７３６
実施例５１４：４−［（Ｓ）−３−シクロブチル−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において４−（２−アミノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの代わりに４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロブチル−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７０５
実施例５１５：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において４−（２−アミノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの代わりに４−（（Ｓ）−２−アミノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６５
実施例５１６：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−３−シクロプロピル−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において４−（２−アミノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの代わりに４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロプロピル−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９１.
実施例５１７：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−３−メトキシ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において４−（２−アミノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの代わりに４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８１
実施例５１８：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−ナフタレン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−シクロペンチルメトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例２４６に記載された方法において４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−ナフタレン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７０８
実施例５１９：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−シクロペンチルメトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル
実施例２４６に記載された方法において４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７８９
実施例５２０：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−シクロペンチルメトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル
実施例２４６に記載された方法において４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７８９
実施例５２１：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−メトキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において４−（２−アミノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの代わりに４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メトキシ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９５
実施例５２２：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−２−シクロプロピル−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において４−（２−アミノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの代わりに４−（（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピル−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７７
実施例５２３：４−［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−３−メチル−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において４−（２−アミノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの代わりに４−（（２Ｓ,３Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ペンタノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９３
実施例５２４：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において４−（２−アミノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの代わりに４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９５
実施例５２５：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−３−エトキシ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において４−（２−アミノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの代わりに４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−エトキシ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９５
実施例５２６：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−ヒドロキ−シブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル
（ｉ）ピペラジン−１,４−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルシクロプロピルメチルエステル
ジクロロメタン４０ｍｌ中のトリホスゲン３．３ｇ及びシクロプロピル−メタノール２ｇの溶液に０℃でＤＩＰＥＡ９．１ｍｌを滴加した。１時間後、７ｍｌ中のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．１ｇ及びＤＩＰＥＡ４．５ｍｌを０℃で加えた。反応混合物を室温に暖まるのにまかせて１６時間撹拌した。水１２０ｍｌ中のＮａＯＨ２ｇの溶液を加えて２時間撹拌することによって過剰のトリホスゲンを分解した。層を分離し、そして水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を１Ｍ水性塩酸で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。このようにして得た粗生成物を精製し、次の反応工程に用いた。
収量：７．９ｇ
（ｉｉ）ピペラジン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル
ジクロロメタン２０ｍｌ中のピペラジン−１,４−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルシクロブチルエステル７．９ｇの溶液にＴＦＡ１０ｍｌを加えた。室温で１６時間撹拌した後、溶媒を除去し、そして残留物をトルエンと共に２回共蒸留した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量：１１．７ｇ
（ｉｉｉ）４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−ヒドロキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル
実施例３５４に記載された方法においてピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの代わりにピペラジン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７９
実施例５２７：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−ヒドロキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル
（ｉ）ピペラジン−１,４−ジカルボン酸ベンジルエステルシクロブチルエステル
ジクロロメタン４０ｍｌ中のトリホスゲン２．６ｇ及びシクロブタノール１．７ｍｌの溶液に０℃でトリエチルアミン６．２ｍｌを滴加した。３０分後、ベンジル１−ピペラジンカルボキシレート４．４ｍｌ及びトリエチルアミン３．２ｍｌを０℃で加えた。反応混合物を１６時間室温に暖まるのにまかせた。水２００ｍｌ中のＮａＯＨ２ｇの溶液を加えて２時間撹拌することよって過剰のトリホスゲンを分解した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。このようにして得た粗生成物を溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル４／１〜２／１を用いるシリカ上のクロマトグラフィによって精製した。収量：５．９ｇ
（ｉｉ）ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル
酢酸エチル５０ｍｌ中のピペラジン−１,４−ジカルボン酸ベンジルエステルシクロブチルエステル５．９０ｇ及びＰｄ／Ｃ（１０％）０．２５ｇの懸濁液を水素雰囲気（３ｂａｒ）下で１２時間撹拌した。混合物をセライトのプラグを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして合わせた洗浄液を濃縮して無色の油として表題化合物を得た。
収量：３．３ｇ
（ｉｉｉ）４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−ヒドロキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル
実施例３５４に記載された方法においてピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの代わりにピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７９
実施例５２８：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−３−ヒドロキシ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において４−（２−アミノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの代わりに４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６７
実施例５２９：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において４−（２−アミノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの代わりに４−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５１
実施例５３０：４−［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−３−メトキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において４−（２−アミノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの代わりに４−（（２Ｓ,３Ｒ）−２−アミノ−３−メトキシ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９５
実施例５３１：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−シクロペンチルメトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例２４６に記載された方法において４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７７７
実施例５３２：４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−２−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において４−（２−アミノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの代わりに４−［２−アミノ−２−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７０７
実施例５３３：４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において４−（２−アミノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの代わりに４−［２−アミノ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７２１
実施例５３４：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−ヒドロキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
（ｉ）４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル
４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸（１．００ｇ）を
ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中４Ｍ）２０ｍｌ中に懸濁し、そしてＬＣＭＳがメチルエステルへの転換完了を示すまで撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして残留物をトルエンと共に２回共蒸留して粗生成物を塩酸塩として得た。
収量：１．２４ｇ
（ｉｉ）４−（（Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシ）−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル
ＴＨＦ３０ｍｌ中の４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩１．００ｇ及びベンジル−Ｌ−乳酸０．８３ｇの溶液にトリフェニルホスフィン１．８１ｇ及びジエチルアゾジカルボキシレート１．２０ｇを加えた。２時間後、ＬＣＭＳは転換完了を示し、そして水を反応混合物に加え、続いてそれを酢酸エチルで抽出した。溶媒の蒸発後に得た残留物を、酢酸エチル／ヘプタン勾配を用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：１．８０ｇ
（ｉｉｉ）４−（（Ｒ）−１−カルボキシ−エトキシ）−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸
エタノール１５ｍｌ中の４−（（Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシ）−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル１．８０ｇの溶液にＰｄ／Ｃ（１０％）２００ｍｇを加え、懸濁液を水素雰囲気（５ｂａｒ）下で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライト(R)のプラグを通して濾過し、エタノールで洗浄し、そして濃縮した。
収量：１．３０ｇ 無色の油
（ｉｖ）４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル
ＤＣＭ１０ｍｌ中の４−（（Ｒ）−１−カルボキシ−エトキシ）−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸１．３０ｇの溶液にペンタフルオロフェノール１．２４ｇ及びＥＤＣ１．２９ｇを加えた。ＬＣＭＳが対応するペンタフルオロフェノールエステルへの転換完了を示すまで、混合物は除湿下で撹拌した。（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミド塩酸塩（１．１０ｇ）をＮ−エチルモルホリン１．１ｍｌ及びＤＣＭ５ｍｌと混合し、そしてこの混合物をペンタフルオロフェノールエステルの溶液に滴加した。１２時間後、反応混合物を水で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。溶媒の蒸発後に得た粗生成物を酢酸エチル／ヘプタン勾配で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：１．４０ｇ
（ｖ）４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸
ＴＨＦ１４ｍｌ中の４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル６．３０ｇの溶液に水性ＮａＯＨ（１Ｍ）１４．３ｍｌを加え、そして反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ１５ｍｌで酸性化し、２５ｍｌの体積に濃縮し、そしてＤＣＭで抽出して溶媒を蒸発させた後に粗生成物を得た。収量：５．００ｇ
（ｖｉ）４−（（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＭＦ３５ｍｌ中の（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸５ｇ、ＮＥＭ７．４ｇ及びＴＯＴＵ５．３ｇの溶液にピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルトリフルオロ酢酸塩４．８ｇを室温で加え、そして１６時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、そして酢酸エチル２５０ｍｌで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて溶媒を減圧下で除去した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルで勾配溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を減圧下で蒸発させた。収量：６．３ｇ
（ｖｉｉ）４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−ベンジルオキシ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＣＭ２４ｍｌ中の前記反応工程（ｖｉ）からの４−（（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル６．３ｇの溶液にＴＦＡ５ｍｌを室温で加えた。５時間後、トルエン１００ｍｌを加え、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をトルエンと共にさらに２回共蒸留し、それからＤＣＭ中に溶解し、そして水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて溶媒を減圧下で除去した。単離した粗生成物はそのトリフルオロ酢酸塩として得、そして次の反応工程にとって十分に純粋であった。収量：６．１ｇ
（ｖｉｉｉ）４−［（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−（｛４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＭＦ３０ｍｌ中の４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸１．０ｇの溶液にＤＩＰＥＡ１．２ｇ、ＨＯＡｔ３１９ｍｇ及びＥＤＣ４５０ｍｇを加えた。５分後、４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−ベンジルオキシブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルヒドロトリフルオロ酢酸塩１．１ｇを加え、そして混合物を１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、そして水性ＬｉＣｌ（４％）、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。粗生成物を次の反応工程に用いた。収量：２．８ｇ
（ｉｘ）４−［（Ｓ）−２−（｛４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−ヒドロキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
エタノール２０ｍｌ中の４−［（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−（｛４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル１．１ｇの溶液をアルゴンでパージした。次いで、Ｐｄ／Ｃ（５〜１０％）５００ｍｇを加え、そして混合物を水素雰囲気（４．５ｂａｒ）下で撹拌した。１６時間後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入りの水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色固形物を得た。生成物をＤＣＭ中に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水／アセトニトリル中に溶解し、そして凍結乾燥させて白色固形物として生成物を得た。
収量：５００ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９５
実施例５３５：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−５−シクロペンチルメトキシカルボニル−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２４６に記載された方法において４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−［（Ｓ）−５−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７７７
実施例５３６：４−［（Ｓ）−２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（シクロブチル−メチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−４−（２−エトキシ−エトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例５１０に記載された方法において４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの代わりに４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（シクロブチル−メチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７９５
実施例５３７：４−［（Ｓ）−４−シクロペンチルメトキシカルボニル−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例２４６に記載された方法において４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７７７
実施例５３８：４−［（Ｓ）−２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（シクロブチルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−４−（２−エトキシ−エトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例５１０に記載された方法において４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの代わりに４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（シクロブチルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７９５
実施例５３９：４−｛（Ｓ）−２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（シクロブチルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−４−シクロペンチルメトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例２４６に記載された方法において４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（シクロブチルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝８０５
実施例５４０：４−［（Ｓ）−４−（２−エトキシ−エトキシカルボニル）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例５１０に記載された方法において４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの代わりに４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７２８
実施例５４１：４−［（Ｓ）−４−シクロペンチルメトキシカルボニル−２−（｛４−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例２４６に記載された方法において４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７１０
実施例５４２：４−［（Ｓ）−４−（２−エトキシ−エトキシカルボニル）−２−（｛４−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例５１０に記載された方法において４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの代わりに４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７００
実施例５４３：４−［（Ｓ）−４−シクロペンチルメトキシカルボニル−２−（｛４−［２−（３,３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例２４６に記載された方法において４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（３,３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。.ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７３０
実施例５４４：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（３,３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（２−エトキシ−エトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例５１０に記載された方法において４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの代わりに４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（３,３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７２０
実施例５４５：４−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−３−メチル−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において４−（２−アミノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの代わりに４−（（２Ｓ,３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンタノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９３
実施例５４６：４−［（Ｓ）−２−（｛６−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−９−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−８−カルボニル｝−アミノ）−４−シクロペンチルメトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２４６に記載された方法において４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛６−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−９−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−８−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７８９
実施例５４７：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（２−エトキシ−エトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例５１０に記載された方法において４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの代わりに４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７６７
実施例５４８：４−［（Ｓ）−４−シクロペンチルメトキシカルボニル−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例２４６に記載された方法において４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７３８
実施例５４９：４−［（Ｓ）−４−シクロペンチルメトキシカルボニル−２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例２４６に記載された方法において４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７７０
実施例５５０：４−［（Ｓ）−４−（２−エトキシ−エトキシカルボニル）−２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例５１０に記載された方法において４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの代わりに４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７６０
実施例５５１：４−｛（Ｓ）−２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（シクロブチル−メチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−４−シクロペンチルメトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例２４６に記載された方法において４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（シクロブチル−メチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝８０５
実施例５５２：４−［２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりにピペラジン−２−オンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５６９
実施例５５３：４−［２−（｛４−［２−（４,４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに４,４−ジフルオロ−ピペリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５９０
実施例５５４：４−［２−（｛４−［２−（３,３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに３,３−ジフルオロ−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５７６
実施例５５５：４−［２−（｛４−［２−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに１−シクロプロピルメチル−ピペラジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６０９
実施例５５６：４−［２−（｛４−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法においての代わりに（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりにを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５５６
実施例５５７：４−［２−（｛４−［２−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに１−イソブチル−ピペラジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６１１
実施例５５８：４−｛２−［（７−メチル−４−｛２−［（Ｓ）−２−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに３−メチル−５−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−ピリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６３１
実施例５５９：４−｛２−［（４−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６３４
実施例５６０：４−［２−（｛４−［２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりにアゼチジン−３−オールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５４２
実施例５６１：４−｛２−［（４−｛２−［２−（３,４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに２−（３,４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５２
実施例５６２：４−｛２−［（４−｛２−［２−（２,４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに２−（２,４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５２
実施例５６３：４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−エトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６１２
実施例５６４：４−［２−（｛４−［２−（３,３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに３,３−ジフルオロ−ピペリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５９０
実施例５６５：４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法においての代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニトリルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５６５
実施例５６６：４−［２−（｛４−［２−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりにオクタヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジンを用いるという違い
を適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５９５
実施例５６７：４−［２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（４−オキソ−３,５,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに５,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−４−オンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２０
実施例５６８：４−［２−（｛７−メチル−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに１−メチル−ピペラジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５６９
実施例５６９：４−［２−（｛４−［２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イル−メタノールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５７０
実施例５７０：４−［２−（｛７−メチル−４−［２−（４−メトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりにピペラジン−１−カルボン酸メチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６１３
実施例５７１：４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−３−オールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５５６
実施例５７２：４−｛２−［（４−｛２−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに１−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６１３
実施例５７３：４−［２−（｛４−［２−（４,６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｃ］ピラゾール−５−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに１,４,５,６−テトラヒドロ−ピロロ［３,４−ｃ］ピラゾールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５７８
実施例５７４：４−［２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ピラゾリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりにピラゾリジン−３−オンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５５５
実施例５７５：４−［２−（｛７−メチル−４−［２−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに１−メチル−ピペラジン−２−オンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５８３
実施例５７６：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−４,４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（２−エトキシ−エトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例５１０に記載された方法において４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの代わりに４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−４,４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝８１７
実施例５７７：４−｛２−［（７−メチル−４−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−ピロリジン−１−イル−メタノンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６３７
実施例５７８：４−｛２−［（７−メチル−４−｛２−オキソ−２−［４−（２,２,２−トリフルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに１−（２,２,２−トリフルオロ−エチル）−ピペラジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６３７
実施例５７９：４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５８４
実施例５８０：４−［２−（｛４−［２−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに１−シクロプロピル−ピペラジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５９５
実施例５８１：４−｛２−［（４−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに２−ピペラジン−１−イル−エタノールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５９９
実施例５８２：４−［２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−フェニルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸フェニルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５９
実施例５８３：４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２３
実施例５８４：４−［２−（｛４−［２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに３−メトキシ−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５７０
実施例５８５：４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５５
実施例５８６：４−［２−（｛７−メチル−４−［２−（４−エトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりにピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２７
実施例５８７：４−［２−（｛４−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりにピペリジン−４−オールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５７０
実施例５８８：４−［２−（｛４−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに１−エチル−ピペラジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５８３
実施例５８９：４−（２−｛［７−メチル−４−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−キノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりにピペラジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５５５
実施例５９０：４−［２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−プロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸プロピルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２５
実施例５９１：４−｛２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６３７
実施例５９２：４−｛２−［（７−メチル−４−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりにピペリジン−１−イル−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−メタノンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：
ｍ／ｅ＝６５１
実施例５９３：４−｛２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（４,４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（４,４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−メタノンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８７
実施例５９４：４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロペンチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロペンチルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５１
実施例５９５：４−［２−（｛４−［２−（２−フラン−２−イル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに２−フラン−２−イル−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６０６
実施例５９６：４−［２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりにピロリジン−３−オンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５５４
実施例５９７：４−［２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（Ｓ）−２−フェニル−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６１６
実施例５９８：４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５８４
実施例５９９：４−｛２−［（７−メチル−４−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸ピリジン−２−イルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６０
実施例６００：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
（ｉ）（Ｓ）−４−ベンジルカルバモイル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸ベンジルエステル
ＤＭＦ８０ｍｌ中の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン二酸１−ベンジルエステル１０．００ｇの溶液に０℃でＥＤＣ５．８５ｇ、ＨＯＢｔ４．６７ｇ、ＤＩＰＥＡ１０．８ｍｌ及びベンジルアミン３．２ｍｌを加えた。１２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタン中に溶解し、続いて水性ＬｉＣｌ（４％）、０．１Ｍ ＨＣｌ及び飽和水性ＮａＨＣＯ３で抽出した。溶媒の蒸発後に得た粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン１:１を用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィによって精製した。
収量：１１．２ｇ 無色のアモルファス固形物
（ｉｉ）（Ｓ）−４−（４−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸ベンジルエステル
アセトニトリル１２０ｍｌ中の（Ｓ）−４−ベンジルカルバモイル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸ベンジルエステル５．９２ｇ及びトリフェニルホスフィン９．１０ｇの懸濁液に０℃でジイソプロピルアゾジカルボキシレート７．１ｍｌ、そして２分後にトリメチルシリルアジドを２０分間かけて滴加した。３０分後、混合物を室温に暖まるのにまかせて１２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却して水性亜硝酸ナトリウム（２．９Ｍ）４．８ｍｌを加え、３０分後、水１５ｍｌ中の硝酸セリウムアンモニウム７．６ｇの溶液を加え、そしてさらに２０分間撹拌した。この後、混合物を氷へ注ぎ、そしてジクロロメタンで２回抽出した。溶媒の蒸発後、このようにして得た粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン１:３〜１:２で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィによって精製した。
収量：４．６３ｇ 無色の針晶
ｉｉｉ）（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−酪酸
酢酸エチル４００ｍｌ中の（Ｓ）−４−（４−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸ベンジルエステル４．６３ｇの溶液にＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１０％）８００ｍｇを加え、そして懸濁液を水素雰囲気（４ｂａｒ）下で１２時間撹拌した。反応混合物をセライト(R)のプラグを通して濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。
収量：２．８４ｇ 無色の固形物
（ｉｖ）４−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＭＦ２０ｍｌ中の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−酪酸５００ｍｇの溶液にＨＡＴＵ７０１ｍｇ、ＤＩＰＥＡ４５７μｌ及び１−ブトキシカルボニル−ピペラジン３４３ｍｇを加えた。３時間後、溶液を濃縮し、得られた残留物をＤＣＭで希釈し、続いて水性ＬｉＣｌ（４％）及び０．１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。収量：７３０ｍｇ
（ｖ）４−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルヒドロトリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン１０ｍｌ中の４−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル７３０ｍｇの溶液にＴＦＡ１．２ｍｌを加えた。室温で１２時間撹拌した後、溶媒を除去し、そして残留物をトルエンと共に２回共蒸留した。
収量：９００ｍｇ
（ｖｉ）４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＭＦ６０ｍｌ中の４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸６００ｍｇの溶液にＤＩＰＥＡ２７９μｌ、ＥＤＣ２９４ｍｇ及びＨＯＢｔ２３４ｍｇを加えた。５分後、４−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルヒドロトリフルオロ酢酸塩６６１ｍｇを加え、そして混合物を４８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をＤＣＭで希釈し、続いて水性ＬｉＣｌ（４％）及び０．１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。溶媒の蒸発後に得た粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入り水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥させて純粋な生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量：４９１ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７３３
実施例６０１：４−［２−（｛４−［２−（（２Ｓ,５Ｓ）−２,５−ビス−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（２Ｓ,５Ｓ）−ピロリジン−２,５−ジカルボン酸ビス−シクロブチルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７３４
実施例６０２：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（２,２−ジフルオロ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例３０３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（２,２−ジフルオロ−シクロプロピル）−アミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７３１
実施例６０３：４−｛２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（２,２−ジフルオロ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（２,２−ジフルオロ−シクロプロピル）−アミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５９
実施例６０４：４−［２−（｛４−［２−（５,６−ジヒドロ−８Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピラジン−７−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに５,６,７,８−テトラヒドロ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピラジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５９３
実施例６０５：４−［２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（２−ｏ−トリル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに２−ｏ−トリル−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６３０
実施例６０６：４−｛２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（エチル−メチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸エチル−メチル−アミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２５
実施例６０７：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−４,４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−シクロペンチルメトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例２４６に記載された方法において４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−４,４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝８２７
実施例６０８：４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、後に標準条件下でＴＦＡを用いてＢｏｃ保護基を切断するという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５５５
実施例６０９：４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル
（ｉ）ピペラジン−１,４−ジカルボン酸ベンジルエステルシクロブチルエステル
ジクロロメタン４０ｍｌ中のトリホスゲン２．６ｇ及びシクロブタノール１．７ｍｌの溶 液にトリエチルアミン６．２ｍｌを０℃で滴加した。３０分後、ベンジル１−ピペラジンカルボキシレート４．４ｍｌ及びトリエチルアミン３．２ｍｌを０℃で加えた。反応混合物を１６時間室温に暖まるのにまかせた。水２００ｍｌ中のＮａＯＨ２ｇの溶液を加えて２時間撹拌することよって過剰のトリホスゲンを分解した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。このようにして得た粗生成物を溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル４／１〜２／１を用いるシリカ上のクロマトグラフィによって精製した。収量：５．９ｇ
（ｉｉ）ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル
酢酸エチル５０ｍｌ中のピペラジン−１,４−ジカルボン酸ベンジルエステルシクロブチルエステル５．９０ｇ及びＰｄ／Ｃ（１０％）０．２５ｇの懸濁液を水素雰囲気（３ｂａｒ）下で１２時間撹拌した。混合物をセライトのプラグを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして合わせた洗浄液を濃縮して無色の油として表題化合物を得た。収量：３．３ｇ
（ｉｉｉ）４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル
実施例４３５に記載された方法においてピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの代わりにピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６３５
実施例６１０：
４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル
（ｉ）ピペラジン−１,４−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルシクロプロピルメチルエステル
ジクロロメタン４０ｍｌ中トリホスゲン３．３ｇ及びシクロプロピル−メタノール２ｇの溶液にＤＩＰＥＡ９．１ｍｌを０℃で滴加した。１時間後、７ｍｌ中のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．１ｇ及びＤＩＰＥＡ４．５ｍｌを０℃で加えた。反応混合物を室温に暖まるのにまかせ、そして１６時間撹拌した。水１２０ｍｌ中のＮａＯＨ２ｇの溶液を加えて２時間撹拌することによって過剰のトリホスゲンを分解した。層を分離し、そして水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を１Ｍ水性塩酸で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。このようにして得た粗生成物を精製し、次の反応工程に用いた。
収量：７．９ｇ
（ｉｉ）ピペラジン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル
ジクロロメタン２０ｍｌ中のピペラジン−１,４−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルシクロブチルエステル７．９ｇの溶液にＴＦＡ１０ｍｌを加えた。室温で１６時間撹拌した後、溶媒を除去し、そして残留物をトルエンと共に２回共蒸留した。生成物を、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量：１１．７ｇ
（ｉｉｉ）４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル
実施例４３５に記載される方法においてピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの代わりにピペラジン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６３５
実施例６１１：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メトキシ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−シクロペンチルメトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例２４６に記載された方法において４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メトキシ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。.ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝８０７
実施例６１２：４−［（Ｒ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−３−フルオロプロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
（ｉ）４−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フルオロ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フルオロプロピオン酸１５０ｍｇの溶液にＮ−エチルモルホリン０．１８ｍｌ、ＴＯＴＵ２３７ｍｇ及び１−エトキシカルボニルピペラジン１１５ｍｇを加えた。１２時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水性ＬｉＣｌ（４％）、０．１ Ｍ ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。得られた粗生成物をさらに精製することなく用いた。収量：１６０ｍｇ
（ｉｉ）４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フルオロ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルヒドロトリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン５ｍｌ中の４−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フルオロ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル１６０ｍｇの溶液にＴＦＡ１．０ｍｌを加えた。室温で１２時間撹拌した後、
溶媒を除去し、そして残留物をトルエンと共に２回共蒸留した。
収量：２１６ｍｇ
（ｉｉｉ）４−［（Ｒ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−３−フルオロ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ２ｍｌ中の４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸８２ｍｇの溶液にＤＩＰＥＡ１０２μｌ及びＨＡＴＵ７６ｍｇを加えた。５分後、４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フルオロ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルヒドロトリフルオロ酢酸塩７２ｍｇを加え、そして混合物を３時間撹拌した後、飽和水性ＮａＨＣＯ３２ｍｌを加えた。混合物をchem Elute(R)カートリッジに装填して粗生成物をＤＣＭで溶出した。分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入り水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によってさらなる精製を実施した。生成物を含む画分を凍結乾燥させて純粋な生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量：５２ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４１
実施例６１３：４−［（Ｒ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−３−フルオロ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
（ｉ）４−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フルオロ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フルオロ−プロピオン酸１５０ｍｇの溶液にＮ−エチルモルホリン０．１８ｍｌ、ＴＯＴＵ２３７ｍｇ及び１−ブトキシカルボニルピペラジン１１５ｍｇを加えた。１２時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水性ＬｉＣｌ（４％）、０．１Ｍ ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。得られた粗生成物をさらに精製することなく用いた。収量：２３０ｍｇ
（ｉｉ）４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フルオロ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルヒドロトリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン５ｍｌ中の４−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フルオロ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル２３０ｍｇの溶液にＴＦＡ１．０ｍｌを加えた。室温で１２時間撹拌した後、溶媒を除去し、そして残留物をトルエンと共に２回共蒸留した。
収量：３０７ｍｇ。
（ｉｉｉ）４−［（Ｒ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−３−フルオロ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＭＦ２．５ｍｌ中の４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸１０８ｍｇの溶液にＤＩＰＥＡ１３４μｌ及びＨＡＴＵ９７ｍｇを加えた。５分後、４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フルオロ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルヒドロトリフルオロ酢酸塩１０２ｍｇを加え、そして混合物を３時間撹拌した後に飽和水性ＮａＨＣＯ３２ｍｌを加えた。混合物をchem Elute(R)カートリッジに装填して粗生成物をＤＣＭで溶出した。
分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入り水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によってさらなる精製を実施した。生成物を含む画分を凍結乾燥させて純粋な生成物を得た。収量：７６ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６９
実施例６１４：４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メトキシ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−ヒドロキシ−７−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸エチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５３
実施例６１５：３−（２−｛２−［２−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−７−メチル−キノリン−４−イルオキシ｝−アセチル）−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６−カルボン酸エチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６−カルボン酸エチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２４
実施例６１６：４−［２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（２−トリフルオロメトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに２−トリフルオロメトキシメチル−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６３８
実施例６１７：４−［２−（｛４−［２−（２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ［４.５］デカ−８−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに１,３,８−トリアザ−スピロ［４.５］デカン−２,４−ジオンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６３８
実施例６１８：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
（ｉ）４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−ヒドラジノカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＤＣＭ２ｍｌ中の４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル１００ｍｇ、ＴＯＴＵ４８ｍｇ及びＮＥＭ６７ｍｇの溶液にヒドラジン水和物１０ｍｇを加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を次の反応工程に用いた。収量：１０１ｍｇ
（ｉｉ）４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ２ｍｌ中の４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−ヒドラジノカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル１０１ｍｇの溶液にトリホスゲン１２９ｍｇを加え、そして混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３２ｍｌを加えた。混合物をchem Elute(R)カートリッジに装填して粗生成物をＤＣＭで溶出した。分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入り水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によってさらなる精製を実施した。生成物を含む画分を凍結乾燥させて純粋な生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量：１２ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７２１
実施例６１９：４−［２−（｛４−［２−（３−ヒドロキシ−４,７−ジヒドロ−５Ｈ−イソオキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに４,５,６,７−テトラヒドロ−イソオキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−３−オールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６０９
実施例６２０：４−｛２−［（４−｛２−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに２−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５６
実施例６２１：４−［２−（｛４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸の代わりに４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５１
実施例６２２：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４,４−ジフルオロ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
（ｉ）（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４,４−ジフルオロ−酪酸
ＴＨＦ２ｍｌ中の（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４,４−ジフルオロ−酪酸メチルエステル２５０ｍｇの溶液に水０．５ｍｌ中のＬｉＯＨ２１ｍｇの溶液を０℃で加えた。２時間後、アンバーライトＩＲ−１２０のイオン交換樹脂を用いることによって混合物をｐＨ４にした。反応混合物を濾過して濃縮し、そして得られた粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
収量：２２９ｍｇ
（ｉｉ）４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４,４−ジフルオロ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４,４−ジフルオロ−酪酸１１４ｍｇの溶液にＮ−エチルモルホリン０．１１ｍｌ、ＴＯＴＵ１３８ｍｇ及び１−エトキシカルボニルピペラジン６６ｍｇを加えた。１２時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水性ＬｉＣｌ（４％）、０．１Ｍ ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。得られた粗生成物をさらに精製することなく用いた。収量：１６８ｍｇ（ｉｉｉ）４−（（Ｓ）−２−アミノ−４,４−ジフルオロ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
酢酸エチル１５ｍｌ中の４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４,４−ジフルオロ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル１６８ｍｇの溶液にＰｄ／Ｃ（１０％）１００ｍｇを加え、そして懸濁液を水素雰囲気（１ｂａｒ）下で１時間撹拌した。反応混合物をセライト(R)のプラグを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして濃縮した。
収量：１００ｍｇ 無色の油
（ｉｖ）４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４,４−ジフルオロ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ３ｍｌ中の４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸１４７ｍｇの溶液にＤＩＰＥＡ１２２μｌ及びＨＡＴＵ１３６ｍｇを加えた。５分後、４−（（Ｓ）−２−アミノ−４,４−ジフルオロ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル１００ｍｇを加え、そして混合物を１２時間撹拌した後、飽和水性ＮａＨＣＯ３２ｍｌを加えた。混合物をchem Elute(R)カートリッジに装填して粗生成物をＤＣＭで溶出した。分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入り水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によってさらなる精製を実施した。生成物を含む画分を凍結乾燥させて純粋な生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量：１１５ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７３
実施例６２３：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４,４−ジフルオロ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
（ｉ）４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４,４−ジフルオロ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４,４−ジフルオロ−酪酸１１４ｍｇの溶液にＮ−エチルモルホリン０．１１ｍｌ、ＴＯＴＵ１３８ｍｇ及び１−ブトキシカルボニルピペラジン７８ｍｇを加えた。１２時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水性ＬｉＣｌ（４％）、０．１Ｍ ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。得られた粗生成物をさらに精製することなく用いた。収量：１５０ｍｇ（ｉｉ）４−（（Ｓ）−２−アミノ−４,４−ジフルオロ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
酢酸エチル１５ｍｌ中の４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４,４−ジフルオロ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル１６８ｍｇの溶液にＰｄ／Ｃ（１０％）１００ｍｇを加え、そして懸濁液を水素雰囲気（１ｂａｒ）下で１時間撹拌した。反応混合物をセライト(R)のプラグを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして濃縮した。
収量：９７ｍｇ 無色の油
（ｉｉｉ）４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４,４−ジフルオロ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＭＦ３ｍｌ中の４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸１３０ｍｇの溶液にＤＩＰＥＡ１０８μｌ及びＨＡＴＵ１２０ｍｇを加えた。５分後、４−（（Ｓ）−２−アミノ−４,４−ジフルオロ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル９７ｍｇを加え、そして混合物を１２時間撹拌した後、飽和水性ＮａＨＣＯ３２ｍｌを加えた。混合物をchem Elute(R)カートリッジに装填して粗生成物をＤＣＭで溶出した。分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入り水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によってさらなる精製を実施した。生成物を含む画分を凍結乾燥させて純粋な生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量：４５ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７０１
実施例６２４：４−｛２−［（７−メチル−４−｛２−［（Ｓ）−２−（モルホリン−４−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりにモルホリン−４−イル−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−メタノンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５３
実施例６２５：４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−メチルアミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
（ｉ）４−［２−（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＭＦ１５ｍｌ中のＺ−Ｓａｒ−ＯＨ５００ｍｇの溶液にＮ−エチルモルホリン１．１ｍｌ、ＴＯＴＵ７３５ｍｇ及び１−ブトキシカルボニルピペラジン４１７ｍｇを加えた。１２時間撹拌した後、水性ＮａＨＣＯ３を加えて反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水性ＬｉＣｌ（４％）及び０．１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。溶媒の蒸発後に得た粗生成物をさらに精製することなく用いた。
収量：７４６ｍｇ。
（ｉｉ）４−（２−メチル−アミノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
エタノール１０ｍｌ中の４−［２−（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル７４６ｍｇの溶液にＰｄ／Ｃ（１０％）１００ｍｇを加え、そして懸濁液を水素雰囲気（３ｂａｒ）下で１２時間撹拌した。反応混合物をセライト(R)のプラグを通して濾過し、エタノールで洗浄し、そして濃縮した。
収量：５７０ｍｇ 無色の油
（ｉｉｉ）４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−メチルアミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＭＦ５ｍｌ中の４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸６５ｍｇの溶液にＤＩＰＥＡ１０８μｌ及びＨＡＴＵ６０ｍｇを加えた。５分後、４−（２−メチルアミノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル４１ｍｇを加え、そして混合物を４８時間撹拌した。混合物を濃縮し、このようにして得た粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入り水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥させて純粋な生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量：３５ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５１
実施例６２６：４−［２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりにヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−６−オンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６０９
実施例６２７：４−［２−（｛４−［２−（２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザ−スピロ［４.５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに１,３,７−トリアザ−スピロ［４.５］デカン−２,４−ジオンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６３８
実施例６２８：４−［２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−４,６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｃ］ピラゾール−５−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに３−トリフルオロメチル−１,４,５,６−テトラヒドロ−ピロロ［３,４−ｃ］ピラゾールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４６
実施例６２９：４−［２−（｛４−［２−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりにジメチル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−アミンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５８３
実施例６３０：４−［２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６０８
実施例６３１：４−［２−（｛４−［２−（（Ｒ）−３−アセチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（Ｒ）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−アセトアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５９７
実施例６３２：４−［２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに２−トリフルオロメチル−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６０８
実施例６３３：４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりにジメチル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−アミンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５８３
実施例６３４：４−（２−｛［４−（（Ｒ）−２−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−イル−２−オキソ−エトキシ）−７−メチル−キノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（Ｒ）−オクタヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５９５
実施例６３５：４−｛２−［（４−｛２−［２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに２−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−インドールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５５
実施例６３６：４−｛２−［（７−メチル−４−｛２−［２−（３−メチル−［１,２,４］オキサジアゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに３−メチル−５−ピロリジン−２−イル−［１,２,４］オキサジアゾールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２２
実施例６３７：４−［２−（｛４−［２−（（２Ｓ,４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（２Ｓ,４Ｓ）−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボニトリルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５８３
実施例６３８：（２Ｓ,３ａＲ,７ａＲ）−１−（２−｛２−［２−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−７−メチル−キノリン−４−イルオキシ｝−アセチル）−オクタヒドロ−インドール−２−カルボン酸
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（２Ｓ,３ａＲ,７ａＲ）−オクタヒドロ−インドール−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６３８
実施例６３９：４−［２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに３−トリフルオロメチル−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６０８
実施例６４０：４−［２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（（Ｒ）−２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（Ｒ）−２−トリフルオロメチル−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６０８
実施例６４１：４−［２−（｛４−［２−（（２Ｓ,５Ｒ）−２−カルボキシ−５−フェニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（２Ｓ,５Ｒ）−５−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６０
実施例６４２：４−［２−（｛７−メチル−４−［２−（２−メチル−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−オキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６０７
実施例６４３：４−［２−（｛４−［２−（３−メタンスルホニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において３−メタンスルホニル−ピロリジン（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりにを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６１８
実施例６４４：４−［２−（｛４−［２−（３−エトキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに３−エトキシ−ピペリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５９８
実施例６４５：４−［２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（１−オキソ−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカ−８−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２３
実施例６４６：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−ヒドロキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例５３４に記載された方法においてピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの代わりにピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。.ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６７
実施例６４７：４−［２−（｛７−メチル−４−［２−（１−メチル−４,６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｃ］ピラゾール−５−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに１−メチル−１,４,５,６−テトラヒドロ−ピロロ［３,４−ｃ］ピラゾールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （Ｅ
Ｓ＋）：ｍ／ｅ＝５９２
実施例６４８：４−［２−（｛４−［２−（（１Ｒ,４Ｒ）−５−エチル−２,５−ジアザ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（１Ｒ,４Ｒ）−２−エチル−２,５−ジアザ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５９５
実施例６４９：４−［２−（｛４−［２−（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５５
実施例６５０：４−［２−（｛４−［２−（４−シアノメチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりにピペラジン−１−イル−アセトニトリルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５９４
実施例６５１：４−｛２−［（４−｛２−［３−（アセチル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりにＮ−メチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−アセトアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６１１
実施例６５２：４−｛２−［（７−メチル−４−｛２−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに２−メチル−６−ピロリジン−２−イル−ピリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６３１
実施例６５３：４−｛２−［（７−メチル−４−｛２−オキソ−２−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりにピペラジン−１−イル−ピロリジン−１−イル−メタノンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５２
実施例６５４：４−［２−（｛４−［２−（３−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに３−メトキシ−ピペリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５８４
実施例６５５：４−［２−（｛４−［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに４−メトキシ−ピペリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５８４
実施例６５６：４−［２−（｛４−［２−（４−アセチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりにＮ−ピペリジン−４−イル−アセトアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６１１
実施例６５７：４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−３−アセチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（Ｓ）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−アセトアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５９７
実施例６５８：４−［２−（｛７−メチル−４−［２−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１,４,６,７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに１−メチル−３−トリフルオロメチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７４
実施例６５９：４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６,７−ジメチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
（ｉ）４−｛２−［（４−ヒドロキシ−６,７−ジメチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＭＦ１ｍＬ中の４−ヒドロキシ−６,７−ジメチル−キノリン−２−カルボン酸１００ｍｇ及び４−（２−アミノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル１６４ｍｇ溶液にＨＯＢＴ７０ｍｇ及びＥＤＣ８８ｍｇを加え、そして反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで溶出することによってchem elut(R)カートリッジを通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、そして単離した粗生成物は、次の反応工程に関して十分に純粋であった。収量：２５０ｍｇ
（ｉｉ）４−｛２−［（４−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−6,7−ジメチル−キノリン−２カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＭＦ１．５ｍｌ中の４−｛２−［（４−ヒドロキシ−６,７−ジメチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル２５０ｍｇの溶液に炭酸セシウム２０２ｍｇ及びブロモ酢酸ベンジルエステル１４２ｍｇを加え、そして反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて溶媒を減圧下で除去した。単離した粗生成物は、次の反応工程に関して十分に純粋であった。収量：２９０ｍｇ（ｉｉｉ）４−｛２−［（４−カルボキシメトキシ−６,７−ジメチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
エタノール１０ｍｌ中の４−｛２−［（４−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−６,７−ジメチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル２９０ｍｇの溶液にアルゴン下でＰｄ／Ｃ（１０％）５０ｍｇを加え、そして懸濁液を水素雰囲気（５ｂａｒ）下で１６時間撹拌した。懸濁液をセライト(R)のプラグを通して濾過し、そしてエタノール及びＤＭＦで洗浄した。溶媒の蒸発後に粗生成物を得た。
収量：２７０ｍｇ
（ｉｖ）４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６,７−ジメチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＣＭ５ｍｌ中の４−｛２−［（４−カルボキシメトキシ−６,７−ジメチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル２７０ｍｇの溶液にＥＤＣ１２４ｍｇ、ペンタフルオロフェノール１１９ｍｇを加え、そして反応混合物を２時間撹拌した。次いで、ＤＣＭ１ｍｌ中の（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミド塩酸塩２２１ｍｇ及びＮＥＭ２４８ｍｇを加えた。１６時間後、反応混合物を水で希釈した。
ＤＣＭで溶出することによってchem elut(R)カートリッジを通して濾過した後、溶媒を減圧下で除去した。分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入り水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって残留物を精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥させて純粋な生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量：７．７ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５１
実施例６６０：４−｛２−［（７−メチル−４−｛２−オキソ−２−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに２−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３,４−ｃ］ピリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６０９
実施例６６１：４−｛２−［（７−メチル−４−｛２−オキソ−２−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりにピペリジン−４−イル−ピロリジン−１−イル−メタノンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５１
実施例６６２：４−［２−（｛４−［２−（（２Ｓ,４Ｒ）−２−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（２Ｓ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２８
実施例６６３：４−｛２−［（７−メチル−４−｛２−［（Ｓ）−２−（４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−メタノンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６５
実施例６６４：４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−メチルアミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
（ｉ）４−［２−（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ１５ｍｌ中のＺ−Ｓａｒ−ＯＨ５００ｍｇの溶液にＮ−エチルモルホリン１．１ｍｌ、ＴＯＴＵ７３５ｍｇ及び１−エトキシカルボニルピペラジン３５４ｍｇを加えた。１２時間撹拌した後、水性ＮａＨＣＯ３を加えて反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水性ＬｉＣｌ（４％）及び０．１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。溶媒の蒸発後に得た粗生成物をさらに精製することなく用いた。
収量：８３０ｍｇ
（ｉｉ）４−（２−メチルアミノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
エタノール３０ｍｌ中の４−［２−（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル８３０ｍｇの溶液にＰｄ／Ｃ（１０％）１００ｍｇを加え、そして懸濁液を水素雰囲気（３ｂａｒ）下で１２時間撹拌した。反応混合物をセライト(R)のプラグを通して濾過し、エタノールで洗浄し、そして濃縮した。収量：４９０ｍｇ 無色の油
（ｉｉｉ）４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−メチルアミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ５ｍｌ中の４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸６５ｍｇの溶液にＤＩＰＥＡ６７μｌ及びＨＡＴＵ６０ｍｇを加えた。５分後、４−（２−メチルアミノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル３６ｍｇを加え、そして混合物を４８時間撹拌した。混合物を濃縮し、このようにして得た粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入り水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥させて純粋な生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量：５０ｍｇ
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２３
実施例６６５：４−｛２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−メタノンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９９
実施例６６６：４−｛２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−メタノンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８５
実施例６６７：４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−４−シクロブチルカルバモイル−オキサゾリジン−３−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（Ｓ）−オキサゾリジン−４−カルボン酸シクロブチルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６３９
実施例６６８：４−［２−（｛４−［２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりにジメチル−ピロリジン−３−イル−アミンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５８３
実施例６６９：４−｛２−［（７−メチル−４−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに５−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−テトラゾールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２２
実施例６７０：４−［２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（１−オキソ−２,７−ジアザ−スピロ［４.５］デカ−７−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに２,７−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２３
実施例６７１：４−［２−（｛４−［２−（３−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりにジメチル−ピペリジン−３−イル−アミンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５９７
実施例６７２：４−［２−（｛４−［２−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに１−シクロブチル−ピペラジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６０９
実施例６７３：４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
（ｉ）４−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＭＦ１００ｍｌ中のＺ−Ｇｌｙ−ＯＨ５．６２ｇの溶液にＮ−エチルモルホリン１３．７ｍｌ、ＴＯＴＵ８．８ｇ及び１−ブトキシカルボニルピペラジン５．０ｇを加えた。１２時間撹拌した後、水性ＮａＨＣＯ３を加えて反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水性ＬｉＣｌ（４％）及び０．１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。溶媒の蒸発後に得た粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン勾配を用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィによって精製した。
収量：６．３４ｇ
（ｉｉ）４−（２−アミノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
エタノール１２０ｍｌ中の４−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル６．３４ｇの溶液にＰｄ／Ｃ（１０％）２００ｍｇを加え、そして懸濁液を水素雰囲気（３ｂａｒ）下で１２時間撹拌した。反応混合物をセライト(R)のプラグを通して濾過し、エタノールで洗浄し、そして濃縮した。収量：４．４７ｇ 無色の固形物
（ｉｉｉ）４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＭＦ５ｍｌ中の４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボン酸１００ｍｇの溶液にＤＩＰＥＡ６６μｌ及びＨＡＴＵ９６ｍｇを加えた。５分後、４−（２−アミノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル６１ｍｇを加え、そして混合物を１時間撹拌した。混合物を濃縮し、このようにして得た粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入り水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥させて純粋な生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量：２２ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２３
実施例６７４：４−［２−（｛７−クロロ−４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸エチルエステルの代わりに７−クロロ−４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸エチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５８，クロロパターン.
実施例６７５：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−メトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例２３７に記載された方法において４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７０９
実施例６７６：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−ヒドロキシブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル
（ｉ）ピペラジン−１,４−ジカルボン酸ベンジルエステルシクロブチルエステル
ジクロロメタン４０ｍｌ中のトリホスゲン２．６ｇ及びシクロブタノール１．７ｍｌの溶液にトリエチルアミン６．２ｍｌを０℃で滴加した。３０分後、ベンジル１−ピペラジンカルボキシレート４．４ｍｌ及びトリエチルアミン３．２ｍｌを０℃で加えた。反応混合物を１６時間室温に暖まるのにまかせた。水２００ｍｌ中のＮａＯＨ２ｇの溶液を加えて２時間撹拌することよって過剰のトリホスゲンを破壊した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。このようにして得た粗生成物を溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル４／１〜２／１を用いるシリカ上のクロマトグラフィによって精製した。収量：５．９ｇ
（ｉｉ）ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル
酢酸エチル５０ｍｌ中のピペラジン−１,４−ジカルボン酸ベンジルエステルシクロブチルエステル５．９０ｇ及びＰｄ／Ｃ（１０％）０．２５ｇの懸濁液を水素雰囲気（３ｂａｒ）下で１２時間撹拌した。混合物をセライトのプラグを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして合わせた洗浄液を濃縮して無色の油として表題化合物を得た。収量：３．３ｇ
（ｉｉｉ）４−［（Ｓ）−２−（｛４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−ヒドロキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル
実施例５３４に記載された方法においてピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの代わりにピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９３
実施例６７７：４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６−フルオロ−５−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸エチルエステルの代わりに６−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−キノリン−２−カルボン酸エチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５５
実施例６７８：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−ヒドロキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル
（ｉ）ピペラジン−１,４−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルシクロプロピルメチルエステル
ジクロロメタン４０ｍｌ中のトリホスゲン３．３ｇ及びシクロプロピル−メタノール２ｇの溶液にＤＩＰＥＡ９．１ｍｌを０℃で滴加した。１時間後、７ｍｌ中のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．１ｇ及びＤＩＰＥＡ４．５ｍｌを０℃で加えた。反応混合物を室温に暖まるのにまかせ、そして１６時間撹拌した。水１２０ｍｌ中のＮａＯＨの溶液を加えて２時間撹拌することによって過剰のトリホスゲンを分解した。層を分離して水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を１Ｍ水性塩酸で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。このようにして得た粗生成物を精製し、次の反応工程に用いた。
収量：７．９ｇ
（ｉｉ）ピペラジン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル
ジクロロメタン２０ｍｌ中のピペラジン−１,４−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルシクロブチルエステル７．９ｇの溶液にＴＦＡ１０ｍｌを加えた。室温で１６時間撹拌した後、溶媒を除去し、そして残留物をトルエンと共に２回共蒸留した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量：１１．７ｇ
（ｉｉｉ）４−［（Ｓ）−２−（｛４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−ヒドロキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル
実施例５３４に記載された方法においてピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの代わりにピペラジン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９３
実施例６７９：４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸
３,３,３−トリフルオロ−プロピルエステル
（ｉ）ピペラジン−１,４−ジカルボン酸ベンジルエステル３,３,３−トリフルオロ−プロピルエステル
ジクロロメタン７０ｍｌ中のトリホスゲン３．１ｇ及び３,３,３−トリフルオロプロパン−１−オール２．３ｍｌの溶液にＤＩＰＥＡ９．０ｍｌを０℃で滴加した。３０分後、ベンジル１−ピペラジンカルボキシレート５．１ｍｌ及びＤＩＰＥＡ３４．５ｍｌを０℃で加えた。反応混合物を一夜室温に暖まるのにまかせた。水２００ｍｌ中のＮａＯＨ２．５ｇの溶液を加えて２時間撹拌することによって過剰のトリホスゲンを分解した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。このようにして得た粗生成物を溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル４／１〜２／１を用いるシリカ上のクロマトグラフィによって精製した。
収量：３．２ｇ
（ｉｉ）ピペラジン−１−カルボン酸３,３,３トリフルオロ−プロピルエステル
エタノール６０ｍｌ中のピペラジン−１,４−ジカルボン酸ベンジルエステル３,３,３−トリフルオロ−プロピルエステル３．２ｇの溶液にＰｄ／Ｃ（１０％）２００ｍｇを加え、そして懸濁液を水素雰囲気（３ｂａｒ）下で１２時間撹拌した。反応混合物をセライト(R)のプラグを通して濾過し、エタノールで洗浄し、そして濃縮した。収量：２．０ｇ
無色の油
（ｉｉｉ）４−（２−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸３,３,３−トリフルオロ−プロピルエステル
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシン８４２ｍｇの溶液にＮ−エチルモルホリン２．０ｍｌ、ＴＯＴＵ１．３２ｇ及びピペラジン−１−カルボン酸３,３,３−トリフルオロ−プロピルエステル９１０ｍｇを加えた。４８時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水性ＬｉＣｌ（４％）、０．１Ｍ ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。得られた粗生成物をさらに精製することなく用いた。収量：１．６３ｇ
（ｉｖ）４−（２−アミノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸３,３,３−トリフルオロ−プロピルエステル
エタノール４０ｍｌ中の４−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸３,３,３−トリフルオロ−プロピルエステル１．６３ｇの溶液にＰｄ／Ｃ（１０％）２００ｍｇを加え、そして懸濁液を水素雰囲気（３ｂａｒ）下で１２時間撹拌した。反応混合物をセライト(R)のプラグを通して濾過し、エタノールで洗浄し、そして濃縮した。
収量：１．０２ｇ 無色の油
（ｖ）４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸３,３,３−トリフルオロ−プロピルエステル
ＤＭＦ１５ｍｌ中の４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸９８３ｍｇの溶液にＤＩＰＥＡ８１６μｌ及びＨＡＴＵ９０８ｍｇを加えた。５分後、４−（２−アミノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸３,３,３トリフルオロ−プロピルエステル６７７ｍｇを加え、そして混合物を３時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、そして水性ＬｉＣｌ（４％）、０．１Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。このようにして得た粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入り水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥させて純粋な生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。後者のものをＤＣＭ中に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインでそれぞれ１回抽出し、続いて溶媒を蒸発させて表題化合物を得た。
収量：８００ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７７
実施例６８０：４−［２−（｛６−クロロ−４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル（ｉ）６−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
メタノール３０ｍｌ中の４−クロロ−３−メチルアニリン３．５ｇの溶液にブタ−２−イン二酸ジエチルエステル４．２ｇを０℃で３０分かけて滴加し、そして室温で３時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去して残留物をDowtherm(R)７０ｍｌ中に溶解し、そして２５０℃に２時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却するにまかせ、そしてｎ−ヘプタン３００ｍｌを加えて粗生成物を沈殿させ、それを濾過によって集めた。表題化合物をｎ−ヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィによって精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を減圧下で蒸発させた。収量：１．１ｇ
第二の画分として、位置異性体の生成物６−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−キノリン−２−カルボン酸エチルエステルを単離した。収量：０．４ｇ
（ｉｉ）６−クロロ−４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ２５ｍｌ中の６−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸エチルエステル１．１ｇの溶液に炭酸セシウム２．７ｇを加え、続いてＤＭＦ２５ｍｌ中の（Ｓ）−１−（２−ブロモ−アセチル）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミド１．８ｇの溶液を３時間かけて滴加した。この後、追加分の炭酸セシウム（７００ｍｇ）及び（Ｓ）−１−（２−ブロモ−アセチル）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミド（７００ｍｇ）を１．５時間かけて加えた。混合物を蒸発させ、ＤＣＭで希釈し、そして水性ＬｉＣｌ（４％）で洗浄した。溶媒の蒸発後に得た粗生成物は、その後の変換にとって十分に純粋であった。収量：３．３ｇ
（ｉｉｉ）６−クロロ−４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸
ＴＨＦ２０ｍｌ中の６−クロロ−４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸エチルエステル３．２ｇの溶液に水性ＮａＯＨ（１Ｍ）６．７ｍｌを０℃で加えた。４時間後、アンバーライトＩＲ−１２０のイオン交換樹脂を用いることによって混合物をｐＨ４にした。反応混合物を濾過して濃縮し、そして得られた粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
収量：２．７８ｇ
（ｉｖ）４−［２−（｛６−クロロ−４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＭＦ４３ｍｌ中の６−クロロ−４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸１．２ｇの溶液にＤＩＰＥＡ７０３μｌ及びＨＡＴＵ１．０ｇを加えた。５分後、４−（２−アミノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル６５５ｍｇを加え、そして混合物を２時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、そして水性ＬｉＣｌ（４％）、０．１Ｍ ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。このようにして得た粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入り水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥させて純粋な生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。後者のものをＤＣＭ中に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインでそれぞれ１回抽出し、続いて溶媒を蒸発させて表題化合物を得た。
収量：４７０ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７２，クロロパターン
実施例６８１：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
（ｉ）４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸（１．００ｇ）をＨＣｌ２０ｍｌ（ＭｅＯＨ中４Ｍ）中に懸濁し、そしてＬＣＭＳがメチルエステルへの転換完了を示すまで撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして得られた残留物をトルエンと共に２回共蒸留して粗生成物を塩酸塩として得た。
収量：１．２４ｇ
（ｉｉ）４−（（Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシ）−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル
ＴＨＦ３０ｍｌ中の４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩１．００ｇ及びベンジル−Ｌ−ラクテート０．８３ｇの溶液にトリフェニルホスフィン１．８１ｇ及びジエチルアゾジカルボキシレート１．２０ｇを加えた。２時間後、ＬＣＭＳは転換完了を示し、そして水を反応混合物に加え、続いてこれを酢酸エチルで抽出した。溶媒の蒸発後に得た残留物を、酢酸エチル／ヘプタン勾配を用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：１．８０ｇ
（ｉｉｉ）４−（（Ｒ）−１−カルボキシ−エトキシ）−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸
エタノール１５ｍｌ中の４−（（Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシ）−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル１．８０ｇの溶液にＰｄ／Ｃ（１０％）２００ｍｇを加え、そして懸濁液を水素雰囲気（５ｂａｒ）下で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライト(R)のプラグを通して濾過し、エタノールで洗浄し、そして濃縮した。収量：１．３０ｇ 無色の油
（ｉｖ）４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル
ＤＣＭ１０ｍｌ中の４−（（Ｒ）−１−カルボキシ−エトキシ）−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸１．３０ｇの溶液に、ペンタフルオロフェノール１．２４ｇ及びＥＤＣ１．２９ｇを加えた。ＬＣＭＳが対応するペンタフルオロフェノールエステルへの転換完了を示すまで混合物を除湿下で撹拌した。（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミド塩酸塩（１．１０ｇ）をＮ−エチルモルホリン１．１ｍｌ及びＤＣＭ５ｍｌと混合し、そしてこの混合物をペンタフルオロフェノールエステルの溶液に滴加した。１２時間後、反応混合物を水で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。溶媒の蒸発後に得た粗生成物を酢酸エチル／ヘプタン勾配で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィによって精製した。
収量：１．４０ｇ
（ｖ）４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸
ＴＨＦ１４ｍｌ中の４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル６．３０ｇの溶液に水性ＮａＯＨ（１Ｍ）１４．３ｍｌを加え、そして反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ１５ｍｌで酸性化し、体積２５ｍｌまで濃縮し、そしてＤＣＭで抽出し、溶媒の蒸発後に粗生成物を得た。収量：５．００ｇ
（ｖｉ）４−［（Ｓ）−２−（｛４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＭＦ５ｍｌ中の４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸５７０ｍｇの溶液にＤＩＰＥＡ１．２ｍｌ及びＨＡＴＵ５１０ｍｇを加えた。５分後、４−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルヒドロトリフルオロ酢酸塩１．２ｇを加え、そして混合物を３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をＤＣＭで希釈し、続いて水性ＬｉＣｌ（４％）、０．１Ｍ ＨＣｌ及びブラインで洗浄した。溶媒の蒸発後に得た粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入り水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥させて純粋な生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。後者のものを、１Ｍ ＨＣｌ（２当量）を含む水中に２回溶かして、凍結乾燥させることによって塩酸塩に変換した。
収量：３９５ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７４７
実施例６８２：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例６８１の製造中に４−［（Ｓ）−２−（｛４−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルのジアステレオ異性体の副生物として表題化合物を単離した。
収量：１７５ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７４７
実施例６８３：４−［（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例３５４に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（Ｓ）−２−フェニル−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６０
実施例６８４：４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６,７−ジフルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例６５９に記載された方法において４−ヒドロキシ−６,７−ジメチル−キノリン−２−カルボン酸の代わりに６,７−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸エチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５９
実施例６８５：４−［２−（｛７−シアノ−４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例６５９に記載された方法において４−ヒドロキシ−６,７−ジメチル−キノリン−２−カルボン酸の代わりに７−シアノ−４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸エチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。.ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４８
実施例６８６：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例３０３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７０６
実施例６８７：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−６,７−ジメチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例３０３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミド及び４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン及び４−ヒドロキシ−６,７−ジメチル−キノリン−２−カルボン酸を用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７２０
実施例６８８：４−［２−（｛４−［２−（（２Ｓ,４Ｒ）−４−シアノ−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（２Ｓ,４Ｒ）−４−シアノ−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４８
実施例６８９：４−［２−（｛４−［２−（（２Ｓ,４Ｒ）−２−シクロブチルカルバモイル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（２Ｓ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５３
実施例６９０：４−｛２−［（７−メチル−４−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
（ｉ）（Ｓ）−２−ベンジルカルバモイル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＤＭＦ５０ｍｌ中のＺ−Ｐｒｏ−ＯＨ５．００ｇの溶液にＥＤＣ３．８４ｇ、ＨＯＡｔ２．７３ｇ、ＤＩＰＥＡ７．３ｍｌ及びベンジルアミン２．２ｍｌを０℃で加えた。２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタン中に溶解し、続いて、水性ＬｉＣｌ（４％）、０．１Ｍ ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。溶媒の蒸発後に得た粗生成物は、その後の変換にとって十分に純粋であった。収量：７．１１ｇ 無色のアモルファス固形物
（ｉｉ）（Ｓ）−２−（１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
アセトニトリル３０ｍｌ中の（Ｓ）−２−ベンジルカルバモイル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル１．５０ｇ及びトリフェニルホスフィン２．９１ｇの懸濁液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート２．３ｍｌ、そして２分後にトリメチルシラジド１．５ｍｌを０℃で２０分かけて滴加した。３０分後、混合物を室温に暖まるのにまかせて１２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、そして水性亜硝酸ナトリウム（２．９Ｍ）を加え、３０分後、水１５ｍｌ中の硝酸セリウムアンモニウム２．４ｇの溶液を加え、そしてさらに２０分間撹拌した。この後、混合物を氷へ注ぎ、そしてジクロロメタンで２回抽出した。溶媒の蒸発後、このようにして得た粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン勾配で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィによって精製した。
収量：４９４ｍｇ 無色のフォーム
（ｉｉｉ）（Ｓ）−５−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−テトラゾール
エタノール５０ｍｌ中の（Ｓ）−２−（１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル４９４ｍｇの溶液に
Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１０％）１００ｍｇを加え、そして懸濁液を水素雰囲気（４ｂａｒ）下で６時間撹拌した。反応混合物をセライト(R)のプラグを通して濾過し、そしてエタノールで洗浄した。収量：１７３ｍｇ 無色のフォーム
（ｉｖ）４−｛２−［（７−メチル−４−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（Ｓ）−５−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−テトラゾールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６０８
実施例６９１：
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛（Ｒ）−２−［（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
（ｉ）ピペラジン−１,４−ジカルボン酸ブチルエステルｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＣＭ２００ｍｌ中のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１５ｇの溶液に、トリエチルアミン１８ｇを加え、そして混合物を０℃に冷却した。次いでクロロギ酸ブチル１２．１ｇをゆっくりと加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温に暖まるのにまかせて１６時間撹拌した。次いで、ＤＣＭ２００ｍｌを加え、そして有機相を０．１Ｍ水性塩酸で２回、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて溶媒を減圧下で除去した。粗生成物は、次の反応工程にとって十分に純粋であった。
収量：２１．９ｇ
（ｉｉ）ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＣＭ２０ｍｌ中の前記反応工程（ｉ）からのピペラジン−１,４−ジカルボン酸ブチルエステルｔｅｒｔ−ブチルエステル２１．９ｇの溶液にＴＦＡ３０ｍｌを室温でゆっくりと加えた。１６時間後、トルエン２００ｍｌを加え、そして溶媒を減圧下で除去した。単離した粗生成物はそのトリフルオロ酢酸塩として得、そして次の反応工程にとって十分に純粋であった。
収量：２３ｇ
（ｉｉｉ）４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＭＦ７５ｍｌ中の（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ペンタン二酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２２．４ｇ、ＮＥＭ３０．７ｇ及びＴＯＴＵ２１．８ｇの溶液にピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルトリフルオロ酢酸塩２０ｇを室温で加えて１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈してから酢酸エチル３００ｍｌで抽出した。有機相を、希釈飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をｎ−ヘプタン／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィによって精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を減圧下で蒸発させた。収量：３３．４ｇ
（ｉｖ）４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
エタノール１３０ｍｌ中の４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル３３．４ｇの溶液をアルゴンでパージした。次いで、Ｐｄ／Ｃ（５〜１０％）３．３ｇを加え、そして混合物を水素雰囲気（３ｂａｒ）下で撹拌した。６時間後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過した。そして溶媒を減圧下で除去した。減圧下で乾燥後、生成物は次の反応工程にとって十分に純粋であった。収量：１７．３ｇ
（ｖ）４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＭＦ５０ｍｌ中の４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸５．０ｇ及び４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル９．１ｇの溶液に、ＨＯＢＴ３．７ｇ及びＥＤＣ４．７ｇを加え、そして反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。単離した粗生成物を次の反応工程に用いた。
収量：１２．６ｇ
（ｖｉ）４−（（Ｓ）−２−｛［４−（（Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシ）−７−メチル−キノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＴＨＦ２５ｍｌ中の４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル２ｇ及びベンジル−Ｌ−乳酸６４７ｍｇの溶液にトリフェニルホスフィン１．４ｇ及びジエチルアゾジカルボキシレート９３８ｍｇを加えた。室温で１６時間撹拌した後、ＬＣＭＳは転換完了を示し、そして反応混合物に水を加え、続いてそれを酢酸エチルで抽出した。溶媒の蒸発後に得た残留物を、酢酸エチル／ヘプタン勾配を用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィによって精製した。
収量：１．７ｇ
（ｖｉｉ）４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（（Ｒ）−１−カルボキシ−エトキシ）−７−メチル−キノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
エタノール３０ｍｌ中の４−（（Ｓ）−２−｛［４−（（Ｒ）１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシ）−７−メチル−キノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル１．７ｇの溶液にＰｄ／Ｃ（１０％）１７０ｍｇを加え、そして懸濁液を水素雰囲気（４ｂａｒ）下で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライト(R)のプラグを通して濾過し、エタノールで洗浄してから減圧下で濃縮した。収量：１．３ｇ 無色の固形物
（ｖｉｉｉ）４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−｛（Ｒ）−２−［（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＣＭ５ｍｌ中の４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［４−（（Ｒ）−１−カルボキシ−エトキシ）−７−メチル−キノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル６００ｍｇの溶液にＥＤＣ２７４ｍｇ、ペンタフルオロフェノール２６３ｍｇを加え、そして反応混合物を２時間撹拌した。次いで、ＤＣＭ２ｍｌ中の（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン塩酸塩１９２ｍｇ及びＮＥＭ２２０ｍｇを加えた。１６時間後、反応混合物を水で希釈した。ＤＣＭで溶出することによってchem elut(R)カートリッジを通して濾過した後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を次の反応工程に用いた。収量：７９０ｍｇ
（ｉｉｘ）４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛（Ｒ）−２−［（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＣＭ５ｍｌ中の４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−｛（Ｒ）−２−［（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル７９０ｍｇの溶液にＴＦＡ０．６ｍｌを室温で加えた。３時間後、トルエン２０ｍｌを加え、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入りの水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色固形物を得た。生成物は、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。生成物をＤＣＭ中に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水／アセトニトリル中に溶解し、そして凍結乾燥させて白色固形物として生成物を得た。
収量：４１４ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７２０
実施例６９２：４−［２−（｛４−［２−（（２Ｓ,４Ｒ）−４−シアノ−２−シクロブ
チルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（２Ｓ,４Ｒ）−４−シアノ−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６２
実施例６９３：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
（ｉ）４−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＣＭ３０ｍｌ及びＭｅＯＨ７ｍｌの混合物中の４−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル１．５５９ｇの溶液にＴＭＳ−ジアゾメタン（ジエチルエーテル中２Ｍ）１．７７ｍｌを０℃で加えた。１２時間後、さらにＴＭＳ−ジアゾメタン０．４ｍｌを加えた後、酢酸２滴で反応をクエンチした。混合物を蒸発させ、そして得られた残留物を、酢酸エチル／ヘプタン勾配を用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィによって精製した。
収量：８０６ｍｇ
第２画分として位置異性体の４−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（１−メチル１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルを単離した。
収量：３１５ｍｇ
（ｉｉ）４−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルヒドロトリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン８ｍｌ中の４−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル８０６ｍｇの溶液にＴＦＡ１．３ｍｌを加えた。室温で１２時間撹拌した後、溶媒を除去しそして残留物をトルエンと共に２回共蒸留した。収量：１．１８ｇ.
（ｉｉｉ）４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＭＦ８ｍｌ中の４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸７３１ｍｇの溶液にＤＩＰＥＡ９２９μｌ、ＨＯＢｔ２４２ｍｇ及びＥＤＣ３４１ｍｇを加えた。５分後、４−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルヒドロトリフルオロ酢酸塩８３０ｍｇを加え、そして混合物を１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、そして水性ＬｉＣｌ（４％）、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。このようにして得た粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入り水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥させて純粋な生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。後者のものをＤＣＭ中に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインでそれぞれ１回抽出し、続いて溶媒を蒸発させて表題化合物を得た。収量：５６６ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７４７
実施例６９４：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
（ｉ）４−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルヒドロトリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン５ｍｌ中の４−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル３１５ｍｇの溶液にＴＦＡ０．５ｍｌを加えた。室温で１２時間撹拌した後、溶媒を除去し、そして残留物をトルエンと共に２回共蒸留した。収量：０．４１ｇ
（ｉｉ）４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＭＦ３ｍｌ中４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸２８５ｍｇの溶液にＤＩＰＥＡ３６２μｌ、ＨＯＡｔ９４ｍｇ及びＥＤＣ１３３ｍｇを加えた。５分後、４−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルヒドロトリフルオロ酢酸塩３２４ｍｇを加え、そして混合物を１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、そして水性ＬｉＣｌ（４％）、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。このようにして得た粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入り水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥させて純粋な生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。後者のものをＤＣＭ中に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインでそれぞれ１回抽出し、続いて溶媒を蒸発させて表題化合物を得た。収量：１００ｍｇＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７４７
実施例６９５：４−｛２−［（７−メチル−４−｛２−［（Ｓ）−２−（１−メチル−アゼチジン−３−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−メチル−アゼチジン−３−イル）−アミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５２
実施例６９６：４−｛２−［（７−メチル−４−｛２−［（Ｓ）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−メタノンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６６
実施例６９７：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチルキノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−３−（１Ｈ−［１,２,３］トリアゾール−４−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
（ｉ）（Ｓ）−３−（１−ベンジル−１Ｈ−［１,２,３］トリアゾール−４−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸
水／ｔ−ＢｕＯＨ（１：１）１５ｍｌ中のＢｏｃ−Ｌ−プロパルギルグリシン４３０ｍｇ、ベンジルアジド２６９ｍｇ、酢酸銅（ＩＩ）３６ｍｇ及びアスコルビン酸ナトリウム８０ｍｇの混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブライン（２ｘ）で洗浄し、そして水相を酢酸エチルで再抽出した。溶媒の蒸発後に得た粗生成物は、その後の変換にとって十分に純粋であった。収量：８５５ｍｇ
（ｉｉ）４−［（Ｓ）−３−（１−ベンジル−１Ｈ−［１,２,３］トリアゾール−４−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＭＦ２０ｍｌ中の（Ｓ）−３−（１−ベンジル−１Ｈ−［１,２,３］トリアゾール−４−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸８３６ｍｇの溶液にＮ−エチルモルホリン０．６１ｍｌ、ＴＯＴＵ０．７９ｇ及びピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル４４９ｍｇを加えた。２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、そして水性ＬｉＣｌ（４％）、０．１Ｍ ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。得られた粗生成物をさらに精製することなく用いた。収量：１．１４ｇ
（ｉｉｉ）４−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１Ｈ−［１,２,３］トリアゾール−４−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
H−Cube(R) （Thales Nanotechnology）を用いて４−［（Ｓ）−３−（１−ベンジル−１Ｈ−［１,２,３］トリアゾール−４−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル（１．１４ｇ）の脱ベンジル化を実施した。パラメーターを以下のように選んだ：
ＭｅＯＨ中０．０５Ｍ溶液、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、６０℃、３０ｂａｒ。
収量：７３９ｍｇ 無色のフォーム
（ｉｖ）４−［（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−［１,２,３］トリアゾール−４−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルヒドロトリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン８ｍｌ中の４−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１Ｈ−［１,２,３］トリアゾール−４−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル７３９ｍｇの溶液にＴＦＡ１．３ｍｌを加えた。室温で１２時間撹拌した後、溶媒を除去し、そして残留物をトルエンと共に２回共蒸留した。収量：１．３２ｇ
（ｖ）４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−３−（１Ｈ−［１,２,３］トリアゾール−４−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＭＦ１０ｍｌ中の４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチルキノリン−２−カルボン酸３５８ｍｇの溶液にＤＩＰＥＡ４５５μｌ、ＨＯＡｔ１１８ｍｇ及びＥＤＣ１６７ｍｇを加えた。５分後、４−［（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−［１,２,３］トリアゾール−４−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルヒドロトリフルオロ酢酸塩３８１ｍｇを加え、そして混合物を１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、そして水性ＬｉＣｌ（４％）、飽和水性ＮａＨＣＯ３、０．１Ｍ ＨＣｌ及びブラインで洗浄した。このようにして得た粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入り水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥させて純粋な生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。後者のものをＤＣＭ中に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインでそれぞれ１回抽出し、続いて溶媒を蒸発させて表題化合物を得た。
収量：２００ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７１８
実施例６９８：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−３−（３−ヒドロキシ−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
（ｉ）（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３−ヒドロキシ−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−プロピオン酸
ジオキサン２ｍｌ中の（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−プロピオン酸５０ｍｇの溶液に０℃で二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、及び水１ｍｌ中のＮａＨＣＯ３４４ｍｇの溶液を加えた。１２時間撹拌した後、水性アスコルビン酸（１０％）を用いて混合物をｐＨ３に酸性化した後、ＤＣＭで抽出した。溶媒の蒸発後に得た粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。収量：１１０ｍｇ
（ｉｉ）４−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３−ヒドロキシ−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＭＦ２ｍｌ中の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３−ヒドロキシ−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−プロピオン酸１１０ｍｇの溶液にＤＩＰＥＡ０．０７ｍｌ、ＨＡＴＵ１０７ｍｇ及びピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル５０ｍｇを加えた。２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、そして水性ＬｉＣｌ（４％）で洗浄した。得られた粗生成物をさらに精製することなく用いた。収量：１４６ｍｇ
（ｉｉｉ）４−［（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルヒドロトリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン５ｍｌ中の４−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル１４６ｍｇの溶液にＴＦＡ０．４ｍｌを加えた。室温で１２時間撹拌した後、溶媒を除去し、そして残留物をトルエンと共に２回共蒸留した。収量：１５６ｍｇ
（ｉｖ）４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチルキノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−３−（３−ヒドロキシ５−メチルイソオキサゾール−４−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＭＦ４ｍｌ中の４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸１１１ｍｇの溶液にＤＩＰＥＡ１４０μｌ及びＨＡＴＵ１０２ｍｇを加えた。５分後、４−［（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルヒドロトリフルオロ酢酸塩１５６ｍｇを加え、そして混合物を１時間撹拌した。混合物を濃縮し、このようにして得た粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入り水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥させて純粋な生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量：５９ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７４８
実施例６９９：４−［（Ｓ）−４−エトキシカルボニル−２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例５８に記載された方法において４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７１６
実施例７００：４−｛２−［（７−メチル−４−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（２,２,２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（２,２,２−トリフルオロ−エチル）−アミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６５
実施例７０１：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（３,３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
（ｉ）４−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ３５ｍｌ中の４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル５．００ｇの溶液に炭酸セシウム８．２５ｇ及びブロモ酢酸ベンジルエステル５．８０ｇを加え、そして反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて溶媒を減圧下で除去した。単離した粗生成物は、次の反応工程に関して十分に純粋であった。収量：１０．００ｇ
（ｉｉ）４−カルボキシメトキシ−７−メチルキノリン−２−カルボン酸メチルエステル
エタノール５０ｍｌ中４−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル３．００ｇの溶液にアルゴン下でＰｄ／Ｃ（１０％）０．３ｇを加え、そして懸濁液を水素雰囲気（３ｂａｒ）下で１６時間撹拌した。懸濁液をセライト(R)のプラグを通して濾過し、そしてエタノールで洗浄した。溶媒の蒸発後、粗生成物を得た。収量：１．９０ｇ
（ｉｉｉ）４−［２−（３,３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ５ｍｌ中の４−カルボキシメトキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル９００ｍｇの溶液にペンタフルオロフェノール９０２ｍｇ及びＥＤＣ９４０ｍｇを加えた。ＬＣＭＳが対応するペンタフルオロフェノールエステルへの転換完了を示すまで混合物を除湿下で撹拌した。３,３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（４５５ｍｇ）をＮ−エチルモルホリン１．２ｍｌ及びＤＭＦ５ｍｌと混合し、そしてこの混合物をペンタフルオロフェノールエステルの溶液に滴加した。１２時間後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、そして水性ＬｉＣｌ（４％）、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。溶媒の蒸発後に得た粗生成物を酢酸エチル／ヘプタン勾配で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：８１５ｍｇ
（ｉｖ）４−［２−（３,３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸
ＴＨＦ８ｍｌ中の４−［２−（３,３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル８１５ｍｇの溶液に水性ＮａＯＨ（１Ｍ）２．２ｍｌを０℃で加えた。２時間後、アンバーライトＩＲ−１２０のイオン交換樹脂を用いることによって混合物をｐＨ４にした。反応混合物を濾過して濃縮し、そして得られた粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。収量：６５８ｍｇ
（ｖ）４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（３,３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＭＦ２０ｍｌ中の４−［２−（３,３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチルキノリン−２−カルボン酸６５８ｍｇの溶液にＤＩＰＥＡ１．３ｍｌ、ＨＯＢｔ３０２ｍｇ及びＥＤＣ３７８ｍｇを加えた。５分後、４−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルヒドロトリフルオロ酢酸塩３０２ｍｇを加え、そして混合物を２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、そして水性ＬｉＣｌ（４％）及び０．１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。このようにして得た粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入り水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥させて純粋な生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。後者のものを、１Ｍ ＨＣｌ（２当量）を含む水中に２回溶かして凍結乾燥させることによって塩酸塩に変換した。収量：５１８ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７２
実施例７０２：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
（ｉ）４−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ５ｍｌ中の４−カルボキシメトキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル１０００ｍｇの溶液にペンタフルオロフェノール９５６ｍｇ及びＥＤＣ９９４ｍｇを加えた。ＬＣＭＳが対応するペンタフルオロフェノールエステルへの転換完了を示すまで混合物を除湿下で撹拌した。（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（２８７ｍｇ）をＮ−エチルモルホリン１．３ｍｌ及びＤＭＦ５ｍｌと混合し、そしてこの混合物をペンタフルオロフェノールエステルの溶液に滴加した。１２時間後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、そして水性ＬｉＣｌ（４％）及び飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。溶媒の蒸発後に得た粗生成物を酢酸エチル／メタノール勾配で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：９９６ｍｇ
（ｉｉ）４−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸
ＴＨＦ１０ｍｌ中の４−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル９９６ｍｇの溶液に水性ＮａＯＨ（１Ｍ）２．８ｍｌを０℃で加えた。２時間後、アンバーライトＩＲ−１２０のイオン交換樹脂を用いることによって混合物をｐＨ４にした。反応混合物を濾過して濃縮し、そして得られた粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。収量：７００ｍｇ
（ｉｉｉ）４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＭＦ２０ｍｌ中の４−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸４００ｍｇの溶液にＤＩＰＥＡ０．８ｍｌ、ＨＯＢｔ１９５ｍｇ及びＥＤＣ２４３ｍｇを加えた。５分後、４−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルヒドロトリフルオロ酢酸塩９１５ｍｇを加え、そして混合物を２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、そして水性ＬｉＣｌ（４％）及び０．１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。このようにして得た粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入り水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥させて純粋な生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。後者のものを１Ｍ ＨＣｌ（２当量）を含む水中に２回溶かして凍結乾燥させることによって塩酸塩に変換した。収量：２４５ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５２
実施例７０３：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
（ｉ）４−［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ５ｍｌ中の４−カルボキシメトキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル１０００ｍｇ溶液にペンタフルオロフェノール９５６ｍｇ及びＥＤＣ９９４ｍｇを加えた。ＬＣＭＳが対応するペンタフルオロフェノールエステルへの転換完了を示すまで混合物を除湿下で撹拌した。４−メトキシピペリジン（３７９ｍｇ）をＮ−エチルモルホリン１．３ｍｌ及びＤＭＦ１０ｍｌと混合し、そしてこの混合物をペンタフルオロフェノールエステルの溶液に滴加した。１２時間後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、そして水性ＬｉＣｌ（４％）及び飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。溶媒の蒸発後に得た粗生成物を酢酸エチル／ヘプタン勾配で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：９８０ｍｇ
（ｉｉ）４−［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸
ＴＨＦ１０ｍｌ中の４−［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル９８０ｍｇの溶液に水性ＮａＯＨ（１Ｍ）２．５ｍｌを０℃で加えた。２時間後、アンバーライトＩＲ−１２０のイオン交換樹脂を用いることによって混合物をｐＨ４にした。反応混合物を濾過して濃縮し、そして得られた粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。収量：８００ｍｇ
（ｉｉｉ）４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＭＦ２０ｍｌ中の４−［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸４００ｍｇの溶液にＤＩＰＥＡ０．８ｍｌ、ＨＯＢｔ１８０ｍｇ及びＥＤＣ２２５ｍｇを加えた。５分後、４−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルヒドロトリフルオロ酢酸塩８４３ｍｇを加え、そして混合物を２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、そして水性ＬｉＣｌ（４％）及び０．１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。このようにして得た粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入り水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥させて純粋な生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。後者のものを、１Ｍ ＨＣｌ（２当量）を含む水中に２回溶かして凍結乾燥させることによって塩酸塩に変換した。収量：３２０ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８０
実施例７０４：４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
（ｉ）４−［２−（（Ｓ）−２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ５ｍｌ中の４−カルボキシメトキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル１０００ｍｇの溶液にペンタフルオロフェノール９５６ｍｇ及びＥＤＣ９９４ｍｇを加えた。ＬＣＭＳが対応するペンタフルオロフェノールエステルへの転換完了を示すまで混合物を除湿下で撹拌した。（Ｓ）−２−シアノ−ピロリジン塩酸塩（４３７ｍｇ）をＮ−エチルモルホリン１．３ｍｌ及びＤＭＦ１０ｍｌと混合し、そしてこの混合物をペンタフルオロフェノールエステルの溶液に滴加した。１２時間後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、そして水性ＬｉＣｌ（４％）及び飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。溶媒の蒸発後に得た粗生成物を酢酸エチル／ヘプタン勾配で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：７７２ｍｇ
（ｉｉ）４−［２−（（Ｓ）−２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸
ＴＨＦ１０ｍｌ中の４−［２−（（Ｓ）−２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル７７２ｍｇの溶液に水性ＮａＯＨ（１Ｍ）２．１ｍｌを０℃で加えた。２時間後、アンバーライトＩＲ−１２０のイオン交換樹脂を用いることによって混合物をｐＨ４にした。反応混合物を濾過して濃縮し、そして粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入り水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥させて純粋な生成物を得た。
収量：３１０ｍｇ
（ｉｉｉ）４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＭＦ１０ｍｌ中の４−［２−（（Ｓ）−２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸１６０ｍｇの溶液にＤＩＰＥＡ０．３３ｍｌ、ＨＯＢｔ７６ｍｇ及びＥＤＣ９５ｍｇを加えた。５分後、４−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルヒドロトリフルオロ酢酸塩４２８ｍｇを加え、そして混合物を２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、そして水性ＬｉＣｌ（４％）及び０．１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。このようにして得た粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入り水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥させて純粋な生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。後者のものを１Ｍ ＨＣｌ（２当量）を含む水中に２回溶かして凍結乾燥させることによって塩酸塩に変換した。収量：１１８ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６１
実施例７０５：４−［（Ｒ）−２−（｛４−［２−（（２Ｓ,４Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−３−フルオロ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
（ｉ）（２Ｓ,４Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ５０ｍｌ中のＮ−Ｂｏｃ−シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン４．９８ｇの溶液にＥＤＣ４．１３ｇ、ＨＯＡｔ２．９３ｇ、ＤＩＰＥＡ３．７５ｍｌ及びシクロブチルアミン１．５３ｇを０℃で加えた。２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル中に溶解し、続いて水性ＬｉＣｌ（４％）、０．１Ｍ ＨＣｌ及び飽和水性ＮａＨＣＯ３で抽出した。溶媒の蒸発後に得た粗生成物は、その後の変換にとって十分に純粋であった。
収量：３．３２ｇ 無色のアモルファス固形物
（ｉｉ）（２Ｓ,４Ｓ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドヒドロトリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン８ｍｌ中の（２Ｓ,４Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４６３ｍｇの溶液にＴＦＡ１．２ｍｌを加えた。室温で５時間撹拌した後、溶媒を除去し、そして残留物をトルエンと共に２回共蒸留した。収量：４６３ｍｇ
（ｉｉｉ）４−［２−（（２Ｓ,４Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ５ｍｌ中の４−カルボキシメトキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸エチルエステル９７６ｍｇの溶液にペンタフルオロフェノール９３２ｍｇ及びＥＤＣ９７０ｍｇを加えた。ＬＣＭＳが対応するペンタフルオロフェノールエステルへの転換完了を示すまで混合物を除湿下で撹拌した。（２Ｓ,４Ｓ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドヒドロトリフルオロ酢酸塩（４３７ｍｇ）をＮ−エチルモルホリン１．３ｍｌ及びＤＭＦ１０ｍｌと混合し、そしてこの混合物をペンタフルオロフェノールエステルの溶液に滴加した。１２時間後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、そして水性ＬｉＣｌ（４％）及び飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。溶媒の蒸発後に得た粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入り水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥させて純粋な生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量：１０９ｍｇ
（ｉｖ）４−［２−（（２Ｓ,４Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸
ＴＨＦ１ｍｌ中の４−［２−（（２Ｓ,４Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸エチルエステル１０９ｍｇの溶液に水性ＮａＯＨ（１Ｍ）０．２４ｍｌを０℃で加えた。４時間後、１Ｎ ＨＣｌを加えることによって混合物をｐＨ４にし、そして反応混合物を濃縮して粗生成物を得た。
収量：１４７ｍｇ
（ｖ）４−［（Ｒ）−２−（｛４−［２−（（２Ｓ,４Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−３−フルオロ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＭＦ３ｍｌ中の４−［２−（（２Ｓ,４Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸１４７ｍｇの溶液にＤＩＰＥＡ０．１８ｍｌ及びＨＡＴＵ１３１ｍｇを加えた。５分後、４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フルオロ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルヒドロトリフルオロ酢酸塩１３４ｍｇを加え、そして混合物を２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、そして水性ＬｉＣｌ（４％）及び０．１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。このようにして得た粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入り水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥させて純粋な生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量：３０ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８５
実施例７０６：４−（（Ｒ）−３−フルオロ−２−｛［７−メチル−４−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−キノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
（ｉ）４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ５ｍｌ中の４−カルボキシメトキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸エチルエステル９９０ｍｇの溶液にペンタフルオロフェノール９４５ｍｇ及びＥＤＣ９８４ｍｇを加えた。ＬＣＭＳが対応するペンタフルオロフェノールエステルへの転換完了を示すまで混合物を除湿下で撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレート（４３７ｍｇ）をＮ−エチルモルホリン０．８ｍｌ及びＤＭＦ１０ｍｌと混合し、そしてこの混合物をペンタフルオロフェノールエステルの溶液に滴加した。１２時間後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、そして水性ＬｉＣｌ（４％）及び飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。溶媒の蒸発後に得た粗生成物を酢酸エチル／ヘプタン勾配で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィによって精製した。収量：９８８ｍｇ
（ｉｉ）４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸
ＴＨＦ１０ｍｌ中の４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸エチルエステル９８８ｍｇの溶液に水性ＮａＯＨ（１Ｍ）２．２ｍｌを０℃で加えた。２時間後、アンバーライトＩＲ−１２０のイオン交換樹脂を用いることによって混合物をｐＨ４にした。反応混合物を濾過して濃縮し、そして得られた粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。収量：９２５ｍｇ
（ｉｉｉ）４−［（Ｒ）−３−フルオロ−２−（｛７−メチル−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＭＦ１５ｍｌ中の４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸４５２ｍｇの溶液にＤＩＰＥＡ０．５４ｍｌ及びＨＡＴＵ４００ｍｇを加えた。５分後、４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フルオロ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルヒドロトリフルオロ酢酸塩４１０ｍｇを加え、そして混合物を２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、そして水性ＬｉＣｌ（４％）、飽和水性ＮａＨＣＯ３及び０．１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。溶媒の蒸発後、このようにして得た粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。収量：１．２８ｇ
（ｉｖ）４−（（Ｒ）−３−フルオロ−２−｛［７−メチル−４−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−キノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ジクロロメタン１０ｍｌ中の４−［（Ｒ）−３−フルオロ２−（｛７−メチル４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル１．２８ｇの溶液にＴＦＡ２ｍｌを加えた。室温で２４時間撹拌した後、溶媒を除去し、そして残留物をトルエンと共に２回共蒸留した。このようにして得た粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入り水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥させて純粋な生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量：２１９ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５８７
実施例７０７：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ２−（｛４−［２−（（Ｒ）２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチルキノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例３に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩の代わりに（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イル−メタノールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６１４
実施例７０８：４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
（ｉ）４−｛２−［（４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＭＦ１１０ｍｌ中の４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸９．５ｇ及び４−（２−アミノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル１２．２ｇの溶液にＨＯＢＴ７．７ｇ及びＥＤＣ９．６ｇを加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。単離した粗生成物を次の反応工程に用いた。収量：２３ｇ
（ｉｉ）４−｛２−［（４−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＭＦ４１ｍｌ中の４−｛２−［（４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル１０ｇの溶液に炭酸セシウム８．６ｇ及びブロモ酢酸ベンジルエステル６．１ｇを加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて溶媒を減圧下で除去した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルで勾配溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を減圧下で蒸発させた。収量：５．２ｇ
（ｉｉｉ）４−｛２−［（４−カルボキシメトキシ−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
酢酸エチル１２０ｍｌ及びＤＭＦ１６ｍｌ中の４−｛２−［（４−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル５．２ｇの溶液にアルゴン下でＰｄ／Ｃ（１０％）５３０ｍｇを加え、そして懸濁液を水素雰囲気（５ｂａｒ）下で３時間撹拌した。懸濁液をセライト(R)のプラグ上で濾過しそしてＤＭＦで洗浄した。溶媒の蒸発後、粗生成物を得、そしてさらに精製することなく次の反応工程に用いた。収量：４．４ｇ
（ｉｖ）４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＭＦ２ｍｌ中の４−｛２−［（４−カルボキシメトキシ−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル１００ｍｇの溶液にＥＤＣ４８ｍｇ、ペンタフルオロフェノール４７ｍｇを加え、そして反応混合物を２時間撹拌した。次いで、ＤＭＦ２ｍｌ中の（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド３７ｍｇ及びＮＥＭ３７ｍｇを加えた。１６時間後、反応混合物を水で希釈した。ＤＣＭで溶出することによってchem elut(R)カートリッジを通して濾過した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入り水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥させて純粋な生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量：５２ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２５
実施例７０９：４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−メチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例７０８に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミドの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。.ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５８３
実施例７１０：４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−エチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例７０８に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミドの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５９７
実施例７１１：４−［２−（｛４−［２−オキソ−２−（１−オキソ−２,７−ジアザ−スピロ［４.５］デカ−７−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例７０８に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミドの代わりに２,７−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６０９
実施例７１２：４−［２−（｛４−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例７０８に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミドの代わりにピペラジン−２−オンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５５５
実施例７１３：４−｛２−［（４−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例７０８に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミドの代わりに２−ピペラジン−１−イル−エタノールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５８５
実施例７１４：４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例７０８に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミドの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニトリルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５５１
実施例７１５：４−［２−（｛４−［２−（５,６−ジヒドロ−８Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピラジン−７−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例７０８に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミドの代わりに５,６,７,８−テトラヒドロ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピラジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５７９
実施例７１６：４−［２−（｛４−［２−（（２Ｓ,４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例７０８に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミドの代わりに（２Ｓ,４Ｓ）−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボニトリルを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５６９
実施例７１７：４−［２−（｛４−［２−（２−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３,４−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例７０８に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミドの代わりに２−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３,４−ｃ］ピリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５９５
実施例７１８：４−［２−（｛４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
（ｉ）４−｛２−［（４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＭＦ６１ｍｌ中の４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸６．０ｇ及び４−（２−アミノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル７．１ｇの溶液にＮＥＭ８．５ｇ、ＨＯＢＴ５．０ｇ及びＥＤＣ６．２ｇを加え、そして反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。単離した粗生成物を次の反応工程に用いた。
収量：１０．７ ｇ.
（ｉｉ）４−（２−｛［４−（（Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシ）−７−メチル−キノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＴＨＦ９７ｍｌ中の４−｛２−［（４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル６ｇ及びベンジル−Ｌ−乳酸２．５ｇの溶液にトリフェニルホスフィン５．５ｇ及びジエチルアゾジカルボキシレート３．６ｇを加えた。室温で１６時間撹拌した後、ＬＣＭＳは転換完了を示し、そして反応混合物に水を加え、次いで、それを酢酸エチルで抽出した。溶媒の蒸発後に得た残留物を、酢酸エチル／ヘプタン勾配を用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィによって精製した。
収量：５．５ｇ
（ｉｉｉ）４−（２−｛［４−（（Ｒ）−１−カルボキシ−エトキシ）−７−メチル−キノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
エタノール５０ｍｌ中の４−（（Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシ）−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル６ｇの溶液にＰｄ／Ｃ（１０％）５００ｍｇを加え、そして懸濁液を水素雰囲気（４ｂａｒ）下で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライト(R)のプラグを通して濾過し、エタノール及びＤＭＦで洗浄してから減圧下で濃縮した。
収量：４．５ｇ 無色の固形物
（ｉｖ）４−［２−（｛４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチルキノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ＤＣＭ５ｍｌ中の４−（２−｛［４−（（Ｒ）−１−カルボキシ−エトキシ）−７−メチル−キノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル７００ｍｇの溶液にＥＤＣ４０２ｍｇ、ペンタフルオロフェノール３８６ｍｇを加え、そして反応混合物を２時間撹拌した。次いで、ＤＣＭ２ｍｌ中の（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニトリル１５０ｍｇ及びＮＥＭ３１９ｍｇを加えた。１６時間後、反応混合物を水で希釈した。ＤＣＭで溶出することによってchem elut(R)カートリッジを通して濾過した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入り水／ＭｅＣＮ勾配で溶出）によって精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥させて純粋な生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。生成物をＤＣＭ中に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水／アセトニトリル中に溶解し、凍結乾燥させて白色固形物として生成物を得た。
収量：１０３ｍｇ ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５７９
実施例７１９：４−［２−（｛４−［（Ｒ）−２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例７１８に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニトリルの代わりにアゼチジン−３−オールを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５６.
実施例７２０：４−［２−（｛４−［（Ｒ）−２−（３,３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例７１８に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニトリルの代わりに３,３−ジフルオロ−ピロリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５９０
実施例７２１：４−［２−（｛７−メチル−４−［（Ｒ）−１−メチル−２−（２−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３,４−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例７１８に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニトリルの代わりに２−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３,４−ｃ］ピリジンを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２３
実施例７２２：４−［２−（｛４−［（Ｒ）−２−（（２Ｓ,４Ｒ）−４−シアノ−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例７１８に記載された方法において（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニトリルの代わりに（２Ｓ,４Ｒ）−４−シアノ−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７６
実施例７２３：４−［２−（｛４−［２−（（２Ｓ,４Ｒ）−４−シアノ−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６,７−ジメチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに４−ヒドロキシ−６,７−ジメチル−キノリン−２−カルボン酸及び（２Ｓ,４Ｒ）−４−シアノ−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７６
実施例７２４：４−［２−（｛７−クロロ−４−［２−（（２Ｓ,４Ｒ）−４−シアノ−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
実施例４３５に記載された方法において４−ヒドロキシ−７−メチル−キノリン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに７−クロロ−４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸及び（２Ｓ,４Ｒ）−４−シアノ−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドを用いるという違いを適用することによって表題化合物を製造した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８２, クロロパターン
薬理学的試験
Ｐ２Ｙ１２受容体を阻害する式Ｉの化合物の能力は、３３Ｐ ２ＭｅＳ−ＡＤＰを用いた組換え型細胞膜結合アッセイにおいてヒトＰ２Ｙ１２に結合する式Ｉの化合物の濃度を測定することによって評価することができる。
ヒトＰ２Ｙ１２組換え型細胞膜結合アッセイ
Ｐ２Ｙ１２受容体に結合する試験化合物の能力を組換え型細胞膜結合アッセイで評価した。この競合結合アッセイでは、試験化合物は、細胞膜で発現されたＰ２Ｙ１２受容体への結合について、放射性標識化されたアゴニストに対して競合する。標識化された物質の結合の阻害を測定し、そして試験化合物の量及び効力と関連づけた。この結合アッセイは、Takasaki, J. et. al, MoI. Pharmacol., 2001 , Vol. 60, pg. 432によって記載された方法を改変したものである。
Ｐ２Ｙ１２の供給源として、標準的な方法に従ってヒトＰ２Ｙ１２受容体の組換え型発現によりチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞から膜標本を製造した。
９６ウェルマイクロタイタープレートに以下を加えた：ａ）アッセイバッファー（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３８ｍＭ ＮａＣｌ、２．９ｍＮ ＫＣｌ、１２ｍＭ ＮａＨＣＯ３、１ｍＭ ＥＤＴＡ−Ｎａ、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）２４μｌ、
ｂ）ＤＭＳＯ中の化合物１μＬ、ｃ）Ｐ２Ｙ１２ ＣＨＯ膜（２０μｇ／ｍｌ）５０μＬ及び室温で１５分後ｄ）１．６１ｎＭ ３３Ｐ ２ＭｅＳ−ＡＤＰ（Perkin Elmer NENカスタム合成、比活性〜２１００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）２５μＬ、アッセイバッファー中で作成。
室温で２０分インキュベーションした後、停止バッファー（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３８ｍＭ ＮａＣｌ ｐＨ７．４）３００μＬで２０分間予め湿らせた９６ウェルマイクロタイターフィルタープレート（Millipore HTS GF/B）に試料を移し、それからMilliporeプレート吸引装置で完全に濾過した。次に、プレート吸引装置上で４００μｌ／ウェルの停止バッファーを用いてウェルを４回洗浄した。プレートを取り外し、そして一夜フィルタ側を上にして一夜空気乾燥させた。フィルタープレートをアダプタープレートにはめ、そしてMicroscint 20シンチレーショ液(Perkin Elmer # 6013621)０．１ｍＬを各ウェルに加えた。フィルタープレートの上部をプラスチックのプレートカバーで密閉した。密封フィルタープレートを室温で２時間インキュベートした。Microbetaシンチレーションカウンターを用いて計数を測定した。化合物の結合は、１ｍＭ ＡＤＰのバックグラウンドを減算して定義された特異結合の％阻害として表される。
化合物を１０ｍＭ ＤＭＳＯ保存液として希釈し、そして４点５倍希釈系（four-point,
five-fold dilution series）において最終濃度１０μＭで開始して三通り運転して試験した。各プレートにおける平均的な正及び負の対照として実験的に定義された固定最小及び最大を用いて４パラメーターカーブフィット（four-parameter curve fit）によりデータを分析した。本発明の典型的な化合物についての上記ヒトＰ２Ｙ１２組換え型細胞膜結合アッセイのＩＣ５０データを表１に示す。
Figure 0005309131
ヒト血小板凝集の阻害
また、Ｐ２Ｙ１２受容体に結合する化合物の能力を測定する結合アッセイに代わるものとして、細胞機能における効果を測定した。化合物のこの能力を、２つの血小板凝集アッセイ：９６ウェルプレートにおいて及び単一キュベットを用いるボルン法（"Born"-method）により評価した。
９６ウェルアッセイ：
ＡＣＤ−Ａ(Aqua-Citrat-Dextrose-A, Fresenius)２ｍｌを含む２０ｍｌのシリンジを用いて健常ボランティアから全血を集めた。抗凝固処理した全血を１５ｍｌのポリプロピレン円錐管（管当たり１０ｍｌ）に移した。遠心分離機のブレーキを用いることなく室温１５０ｘｇで１５分間、管を遠心分離した。この方法により細胞成分の沈殿物及び多血小板血漿（ＰＲＰ）の上澄みを得た。各管からＰＲＰ層を集めて各ドナー用に貯めた。遠心分離後の細胞成分のキャリーオーバーを回避するため、ＰＲＰ約５ｍｌを管内に残した。コールターカウンターを用いて血小板濃度を測定した。
細胞成分の沈殿物を含む１５ｍｌの管を１９４０ｘｇで１０分間再び遠心分離した。これにより残りのほとんどの粒子性血液成分が沈殿して、乏血小板血漿（ＰＰＰ）の層が残った。各ドナーについてＰＰＰを集めた。既に取っておいたＰＲＰ層をＰＰＰで希釈して最終濃度約３ｘＥ８血小板／ＰＰＰ入りのｍｌ（platelets／ml with the PPP）にした。
ヒト血小板凝集アッセイは、９６ウェルプレートにおいてマイクロタイタープレートリーダー（Molecular DevicesからのSoftMax Proソフトウェアを備えたSpectraMax Plus 384）を用いて実施した。
プレートにおいてＮａＣｌ中の１０ｘ最終濃度の試験化合物１５μｌを新たなＰＲＰ１２０μｌと混合し、そして５分間インキュベートした。その培養期間の後、反応混合物に４０μＭ ＡＤＰ１５μｌを加えた。ＡＤＰのこの添加は、阻害剤がない場合、凝集を誘発するために十分であった。次いで、プレートをマイクロプレートリーダーへ移し、そして２０分かけて凝集を測定した。機器の設定は、以下の通りである：吸光度６５０ｎｍ、実行時間２０分、１分間隔で記録して記録の間に５０秒振盪、全て３７℃で実施。アッセイの結果を％阻害として表し、そして２０分かけて吸光度の曲線下面積（ＡＵＣ）を用いて算出した。
本発明の典型的な化合物についてのヒト多血小板血漿を用いた上記の血小板凝集９６ウェルアッセイのＩＣ５０データを表２に示す。
Figure 0005309131
ボルン法：
クエン酸バッファー２ｍｌを含む２０ｍｌのシリンジを用いて健常ボランティアから全血を集めた。抗凝固処理した全血を１５ｍｌのポリプロピレン円錐管（管当たり１０ｍｌ）に移した。遠心分離機のブレーキを用いることなく室温３４０ｘｇで１５分間、管を遠心分離した。この方法により細胞成分の沈殿物及び多血小板血漿（ＰＲＰ）の上澄みを得た。各管からＰＲＰ層を集めて各ドナー用に貯めた。遠心分離後の細胞成分のキャリーオーバーを回避するため、ＰＲＰ約５ｍｌを管内に残した。コールターカウンターを用いて血小板濃度を測定した。
細胞成分の沈殿物を含む１５ｍｌの管を１９４０ｘｇで１０分間、再び遠心分離した。これにより残りのほとんどの粒子性血液成分が沈殿して、乏血小板血漿（ＰＰＰ）の層が残った。各ドナーについてＰＰＰを集めた。既に取っておいたＰＲＰ層をＰＰＰで希釈して最終濃度約３ｘＥ８血小板／ＰＰＰ入りのｍｌにした。
ヒト血小板凝集アッセイは、血小板凝集プロフィーラー（PAP-4 or -8, Bio/Data corporation）を用いて使い捨てキュベット中で実施した。
アッセイキュベットにおいてＤＭＳＯ中１００ｘ最終濃度の試験化合物４μｌを
新たなＰＲＰ３９２μｌと混合し、そして１．２００ｒｐｍで撹拌して３７℃で２分間インキュベートした。その培養期間の後、反応混合物に２５０μＭ ＡＤＰ４μｌを加えた。ＡＤＰのこの添加は、阻害剤がない場合、凝集を誘発するのに十分であった。その後、１．２００ｒｐｍで撹拌して３７℃で６分かけて凝集を測定した。アッセイの結果を％阻害として表し、そして最大凝集（Ｔｍａｘ）又は６分にわたる吸光度の曲線下面積（ＡＵＣ）を用いて算出した。
本発明の典型的な化合物についてのヒト多血小板血漿を用いた上記の血小板凝集アッセイのＩＣ５０データを表３に示す。
Figure 0005309131

Claims (3)

  1. すべての立体異性体及びあらゆる比率のそれらの混合物における式Ｉａ
    Figure 0005309131
     ［式中、
    Ｅは、アザ−ビシクロヘキサン、アザ−ビシクロオクタン、アゼチジン、アジリジン、デカヒドロ−キノリン、２,５−ジアザ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタン、１,４−ジアゼパン、２,７−ジアザ−スピロ［４.５］デカン、２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、４,７−ジヒドロ−５Ｈ−イソオキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジン、６,７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジン、４,６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｃ］ピラゾール、４,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,４−ｄ］チアゾール、５,６−ジヒドロ−８Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピラジン、ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン、ヘキサヒドロ−ピロロ［３,４−ｂ］ピロール、ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン、イミダゾリジン、モルホリン、インドール、オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール、オクタヒドロ−インドール、オクタヒドロ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン、オクタヒドロ−ピロロ［３,４−ｃ］ピリジン、オキサゾリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、１,４,６,７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジン、１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン、４,５,６,７−テトラヒドロ−イソオキサゾロ［４,５−ｃ］ピリジン、４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジン、３,５,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン、４,５,６,６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３,４−ｄ］イソオキサゾール、１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン、４,５,６,７−テトラヒドロ−チエノ［２,３−ｃ］ピリジン、４,５,６,７−テトラヒドロ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン、４,５,６,７−テトラヒドロ−チアゾロ［５,４−ｃ］ピリジン、１,３,８−トリアザ−スピロ［４.５］デカン又はトリアザ−スピロオクタンから選ばれる複素環式残基であり、ここにおいて前記複素環式残基は、Ｒ７によって相互に独立して一、二若しくは三置換されており、
    Ｑは、
    １）共有結合、
    ２）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＣＨ（ＯＨ）−、
    ３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、
    ４）−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
    ５）−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキレン−Ｏ−又は
    ６）−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−
    であり、
    Ｊは、
    １）水素原子、
    ２）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
    ３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、
    ４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、
    ５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１３、
    ６）−（Ｃ０−Ｃ２）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、
    ７）−（Ｃ０−Ｃ２）−アルキレン−フェニル又は
    ８）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリル、ここにおいて−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、２,３−
    ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、４,５−ジヒドロ−［１,３,４］オキサジアゾリル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、１,３−ジオキサニル、１,３−ジオキソラニル、インダニル、イソオキサゾリル、フラニル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、チアゾリル又はチオフェニルであり、ここにおいてヘテロシクリルは、非置換であるか又はＲ１３によって相互に独立して一若しくは二置換されている、
    であり、
    Ｖは、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル又はアミノアゼチジニルであり、
    Ｇ及びＭは、一緒になって−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４）−アルキル又は−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４）−アルキルを形成し、又は
    Ｇは、直接結合であり、そしてＭは、フェニル残基であり、これは非置換であるか又はＣｌ、Ｆ若しくはＢｒによって置換されており、
    Ｒ１は、水素原子、メチル又はエチルであり、
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、相互に独立して水素原子、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル又はブチルから選ばれ、又は
    Ｒ３及びＲ４、Ｒ４及びＲ５又はＲ５及びＲ６は、それらが結合している原子と一緒になってシクロヘキシル環を形成し、
    Ｒ７は、
    １）水素原子、
    ２）Ｃｌ、Ｆ又はＢｒ、
    ３）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
    ４）＝Ｏ、
    ５）−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル、
    ６）−（Ｃ０−Ｃ２）−アルキレン−ＯＨ、
    ７）−（Ｃ０−Ｃ２）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
    ８）−（Ｃ０−Ｃ２）−アルキレン−Ｏ−ＣＦ３、
    ９）−ＣＮ、
    １０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、
    １１）−（Ｃ０−Ｃ２）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、
    １２）−（Ｃ０−Ｃ２）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
    １３）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
    １４）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１３、
    １５）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
    １６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、
    １７）フェニル、
    １８）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリル、ここにおいて−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、４,５−ジヒドロ−［１,３,４］オキサジアゾリル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、１,３−ジオキサニル、１,３−ジオキソラニル、フラニル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、チアゾリル又はチオフェニルである、又は
    １９）−Ｏ−フェニル、ここにおいてフェニルは、非置換であるか又はＲ１３によって相互に独立して一若しくは二置換されている、
    であり、
    Ｒ１０は、水素原子又は−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
    Ｒ１１及びＲ１２は、相互に独立して同一又は異なり、そして
    １）水素原子、
    ２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ここにおいてアルキルは、非置換であるか又はＲ１３によって相互に独立して一若しくは二置換されている、
    ３）−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル、
    ４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、ここにおいてシクロアルキルは、非置換であるか又はＲ１３によって相互に独立して一若しくは二置換されている、
    ５）フェニル又は
    ６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリル、ここにおいて−（Ｃ３−Ｃ１５）−ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、４,５−ジヒドロ−［１,３,４］オキサジアゾリル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、１,３−ジオキサニル、１,３−ジオキソラニル、フラニル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、チアゾリル又はチオフェニルである、
    であり、
    Ｒ１３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又はフェニルであり、
    Ｒ２３及びＲ２４は、相互に独立して水素原子又はメチルから選ばれる］
    の化合物並びにその生理学上許容しうる塩。
  2. 化合物は、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（３−カルボキシ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（２Ｓ,３Ｓ）−２−カルボキ
    シ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（２Ｓ,４Ｒ）−２−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−エトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（２Ｒ,４Ｒ）−２−カルボキシ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−カルボキシ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−エトキシカルボニル−２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（３−メタンスルホニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（３−カルボキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（３Ｓ,４Ｓ）−３,４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（３−シクロプロピルカルバモイル−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｒ）−２−シクロプロピルカルバモイル−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−エトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−エチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１,１−ジメチル−２−オキソ−エトキシ］−７
    −メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−ジメチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−カルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−カルボキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−３−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｒ）−３−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル
    −ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（７−メチル−４−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（２,２,２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ピラゾリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（２−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（（１Ｓ,５Ｒ）−３−オキソ−８−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）−エトキ
    シ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（５−オキソ−［１,４］ジアゼパン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝
    −アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４−エトキシカルボニル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４−エトキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［７−メチル−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−キノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４−カルボキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（２,２−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−カルボキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｒ）−２−カルボキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−
    ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４−シクロプロピルカルバモイル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｒ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（２−カルボキシ−４,４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（３−シクロプロピルカルバモイル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−５,７−ジメチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−エトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６−フルオロ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｒ）−２−エトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｒ）−２−カルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−カルボキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−カルボキシ−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−イソプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（２,２−ジフルオロ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（２−フルオロ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｒ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４,４−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−エトキシカルボニル−２−（｛４−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−プロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（２Ｓ,４Ｒ）−２−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）
    −ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（２Ｓ,４Ｒ）−２−カルボキシ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（２Ｓ,３Ｓ）−２−カルボキシ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−カルボキシ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ［４.５］デカ−８−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（３−アセチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−カルボキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−（２−｛２−［（Ｓ）−３−カルボキシ−１−（４−エトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−キノリン−４−イルオキシ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（２Ｓ,４Ｓ）−２−カルボキシ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（３−メタンスルホニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−カルボキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（２Ｒ,４Ｒ）−２−カルボキシ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−カルボキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（２Ｓ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（３−カルボキシ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ３−（２−｛２−［（Ｓ）−３−カルボキシ−１−（４−エトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−キノリン−４−イルオキシ｝−アセチル）−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−エトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４−カルボキシメチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（３−メトキシカルボニルメタンスルホニル−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（３Ｒ,４Ｒ）−３,４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（３Ｓ,４Ｓ）−３,４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（３−カルボキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（２Ｓ,４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−エトキシカルボニル−２−（｛４−［２−オキソ−２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−エトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−ジメチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−エチルカルバモイ
    ル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−カルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−カルボキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（３−シクロプロピルカルバモイル−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−３−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｒ）−３−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（２,２−ジフルオロ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（２−フルオロ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（（１Ｓ,５Ｒ）−３−オキソ−８−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（２−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ピラゾリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（２,２,２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４−シクロプロピルカルバモイル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボ
    ニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−キノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４−エトキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４−カルボキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４−エトキシカルボニル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（５−オキソ−［１,４］ジアゼパン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（３−シクロプロピルカルバモイル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｒ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（２−カルボキシ−４,４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−カルボキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｒ）−２−カルボキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛６−クロロ−４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−５−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｒ）−２−エトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｒ）−２−カルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−カルボキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−カルボキシ−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−イソプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｒ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４,４−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−プロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（３−カルボキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−キノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−（（Ｓ）−２−｛［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−キノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−４−カルボキシ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）−キノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（（Ｓ）−２−カルボキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−キノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン
    −１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（２−カルボキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−キノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−キノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（２−メトキシカルボニル−アジリジン−１−カルボニル）−キノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（２−カルボキシ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−フルオロ−４−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−８−フルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−フルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−エチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−フルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−フルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−フルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−８−フルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−エチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−８−フルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−８−フルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛８−フルオロ−４−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛６−フルオロ−４−［２−（４−ヒドロキシ
    −ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−エチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６−フルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−５−フルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−５−フルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６−フルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６−フルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６−フルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−フルオロ−４−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−エチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−５−フルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−５−フルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（アゼチジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（７−メチル−４−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（７−メチル−４−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロペンチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステ
    ル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７,８,９,１０−テト
    ラヒドロ−ベンゾ［ｈ］キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛４−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シクロペンチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛４−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シクロペンチルカルバモイル−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛４−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛４−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−エチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛４−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛４−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛４−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛４−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛４−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−イソプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロペンチルカルバモイル−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−エチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６,７−ジフルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカル
    バモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６,７−ジフルオロ−キ
    ノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−エチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−イソプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロペンチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−３−カルボキシ−２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロペンチルカルバモイル−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロペンチルカルバモイル−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−プロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロペンチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−エチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メトキシ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メトキシ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−エチル−４−［２−（（Ｓ）−２−エチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−エチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−エチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−エチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６−フルオロ−５−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６−フルオロ−５−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６−エトキシ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛６−エトキシ−４−［２−（（Ｓ）−２−エチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６−エトキシ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルバモイル−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−フルオロ−７−メチル−４−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−エチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６−フルオロ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６−フルオロ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（７−フルオロ−４−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−フルオロ−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−プロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−エトキシカルボニル−２−（｛７−フルオロ−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−プロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−エトキシカルボニル−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−エチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−フルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−フルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−エトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（エチル−メチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−３−カルボキシ−２−［（７−メチル−４−｛（Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛７−メチル−４−［（Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−プロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−エトキシカルボニル−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−エチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６−フルオロ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−エチルカルバモイル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−ジメチルカルバモイル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝
    −アミノ）−４−メチルカルバモイル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−シクロプロピルカルバモイル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−メトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−ブトキシカルボニル−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−ペンチルオキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−イソプロポキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（１−エチル−プロポキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−シクロブトキシカルボニル−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−シクロペンチルオキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−シクロプロピルメトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（インダン−５−イルオキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−シクロペンチルメトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−フルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−エトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−エトキシカルボニル−２−［（７−フルオロ−４−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（１−モルホリン−４−イルメチル−プロポキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−シクロヘキシルオキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−イソブトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６−フルオロ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−エトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６−フルオロ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−エトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−エトキシカルボニル−２−［（６−フルオロ−７−メチル−４−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−エトキシカルボニル−２−［（７−メチル−４−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−５−フルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛５−フルオロ−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−プロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−フルオロ−７−メチル−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−プロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−
    キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−フルオロ−７−メチル−４−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−５−フルオロ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−３−カルボキシ−２−［（７−メチル−４−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロペンチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−エトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−フルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛５−フルオロ−７−メチル−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−プロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−３−カルボキシ−２−［（５−フルオロ−７−メチル−４−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−５−フルオロ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−３−カルボキシ−２−［（５−フルオロ−４−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６−フルオロ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−エトキシカルボニル−２−［（５−フルオロ−７−メチル−４−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−５−フルオロ−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−エトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−３−カルボキシ−２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（エチル−メチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−エトキシカルボニル−２−（｛５−フルオロ−７−メチル−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−プロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−３−カルボキシ−２−［（６−フルオロ−７−メチル−４−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−エチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−フルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛７−フルオロ−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−プロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−フルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−ナフタレン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６,７−ジメチル−４−｛２−オキソ−２−
    ［（Ｓ）−２−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−エトキシカルボニル−２−［（７−メチル−４−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（２,２,２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−４−エトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−エトキシカルボニル−２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−プロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛６,７−ジメチル−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−プロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステ
    ル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−５−フルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−エトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６−フルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−エトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５,６−ジフルオロ−４−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−５,６−ジフルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５,６−ジフルオロ−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−プロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６,７−ジメチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６−フルオロ−５−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−エトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−エトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロペンチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロペンチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−エトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（７−メチル−４−｛（Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−エトキシカルボニル−２−［（７−メチル−４−｛（Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−メチル−４−［（Ｒ）−１−メチル−２
    −オキソ−２−（（Ｓ）−２−プロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−エトキシカルボニル−２−（｛７−メチル−４−［（Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−プロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛（Ｒ）−２−［（Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−２−［（４−｛（Ｒ）−２−［（Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−４−エトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（４,４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−ヒドロキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−ヒドロキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−ヒドロキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−フルオロ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−エトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（シクロブチルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（３,３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（２−ブチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−カルボキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４−シクロヘキシル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（３−オキソ−４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４−イソブトキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４−イソプロポキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（２−フラン−２−イル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｒ）−２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（２Ｓ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［２−（５−メチル−フラン−２−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（２−メトキシメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（２−エトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−キノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−オキソ−２−［２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（２−モルホリン−４−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（２,２−ジメチル−３−オキソ
    −ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（２−メチルスルファニルメチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（２−チアゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（２−シクロペンチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（３−メトキシ−３ａ,４,６,６
    ａ−テトラヒドロ−ピロロ［３,４−ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−２−オキソ−
    エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４,４−ジフルオロ−ピペリジ
    ン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（４−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（４−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    （Ｓ）−４−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−５−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−ペンタン酸、
    ４−［（Ｓ）−５−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカル
    バモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−メタンスルホニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（２−ピリジン−３−イル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［４−（（１Ｓ,４Ｓ）−２−２,５−ジアザ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル−２−オキソ−エトキシ）−キノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−カルボキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［２−（１−メチル−ピペリジン−２−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（３−ピリジン−４−イル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−エトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−ヒドロキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−メチル−４−［（Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（２−ｏ−トリル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（３−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（２−ヒドロキシメチル−２,３
    −ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（５−アセチル−２,３−ジヒドロ−インドール−
    １−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−カルボキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    （Ｓ）−１−（２−｛２−［（Ｓ）−３−カルボキシ−１−（４−エトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−キノリン−４−イルオキシ｝−アセチル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（２−メチル−２,３−ジヒドロ
    −インドール−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（２,３−ジヒドロ−インドール
    −１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノ
    リン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソ
    キノリン−２−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（６−メトキシ−３,４−ジヒド
    ロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノ
    リン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［２−（２−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（５−メチル−３−オキソ−ピラゾリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（２−ピリジン−４−イル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（２−メチル−４,６−ジヒドロ
    −ピロロ［３,４−ｄ］チアゾール−５−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−
    ２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（３−ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（（Ｒ）−２−フェニルアミノメチル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（２−ベンジルオキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−カルボキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４,７−ジヒドロ−５Ｈ−チエ
    ノ［２,３−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カル
    ボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４−メチル−６,７−ジヒドロ
    −４Ｈ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリ
    ン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（３−フェニル−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−イソオキサゾロ［４,５−ｃ］ピリジン−５−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（３−ベンジルオキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−カルボキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−１,４,６,７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（２−イソプロピル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（２−ｍ−トリル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（（Ｒ）−３−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（２−イソプロピル−４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（２−エチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（２−ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−カルボキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−２−［（４−｛２−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（３−フェニルアミノ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−（（Ｓ）−２−｛［４−（２−［１,３’］ビピロリジニル−１’−イル−２−オ
    キソ−エトキシ）−キノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−４−カルボキシ−ブチリル
    ）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（３−ｏ−トリルオキシ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（２−メチル−６,７−ジヒドロ
    −４Ｈ−チアゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノ
    リン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（２−ブチル−４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−カルボキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［２−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（６−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カ
    ルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［２−（２−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（３−ｏ−トリルオキシ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（シクロブチル−メチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（シクロブチル−メチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−４−エトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（（Ｒ）−２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［３−（２−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［２−（２,４−ジメトキシ−フ
    ェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（２Ｓ,５Ｒ）−２−カルボキ
    シ−５−フェニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（２−p−トリル−
    ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［２−（３,４−ジフルオロ−フ
    ェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［２−（３,４−ジメトキシ−フ
    ェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（２−エチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−オキソ−２−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（２−ピリミジン−４−イル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−シクロヘキシルメトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−シクロブチルメトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−プロポキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−シクロブトキシカルボニル−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−シクロペンチルメトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（４−オキソ−３,
    ５,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エトキ
    シ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン
    酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［２−（２,４−ジフルオロ−フ
    ェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ３−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    （Ｓ）−５−（４−ベンゾイル−ピペリジン−１−イル）−４−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−５−オキソ−ペンタン酸、
    （Ｓ）−５−［４−（３−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−５−オキソ−ペンタン酸、
    （Ｓ）−５−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−４−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−５−オキソ−ペンタン酸、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（２Ｓ,４Ｒ）−４−フルオロ
    −２−メトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３,４
    −ｂ］ピロール−５−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−２−［（４−｛２−［２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    （Ｓ）−５−（３−ブトキシカルボニルアミノ−アゼチジン−１−イル）−４−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−５−オキソ−ペンタン酸、
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［２−（３,４−ジメチル−フェ
    ニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［２−（３,５−ジメチル−フェ
    ニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［２−（２,４−ジメチル−フェ
    ニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［２−（２,５−ジメチル−フェ
    ニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（３−ヒドロキシ−４,７−ジヒ
    ドロ−５Ｈ−イソオキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−オキソ−エトキ
    シ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン
    酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（２−トリフルオロメトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（２Ｓ,４Ｓ）−４−フルオロ
    −２−メトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４,６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロ
    ロ［３,４−ｃ］ピラゾール−５−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カ
    ルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−５−ヒドロキシ−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（２−シクロペンチル−エトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−（（１Ｒ,４Ｓ）−１−ビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イルメ
    トキシカルボニル）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（３−エチル−オキセタン−３−イルメトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（５−エチル−［１,３］ジオキサン−５−イルメトキシカルボニル）
    −ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリ
    ジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（２−オキソ−［１,３］ジオキソラン−４−イルメトキシカルボニル
    ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エトキシカルボニル］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（３−メトキシ−ブトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（３−ジメチルアミノ−２,２−ジメチル−プロポキシカルボニル）−
    ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（２−ジメチルアミノ−２−メチル−プロポキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４,６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロ
    ロ［３,４−ｃ］ピラゾール−５−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノ
    リン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［２−（３,４−ジフルオロ−フ
    ェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［２−（２,４−ジフルオロ−フ
    ェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（２−フラン−２−イル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（４−オキソ−３,５,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリ
    ジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−シクロペンチルメトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（３−メトキシ−プロポキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（２−エトキシ−エトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（２−ｏ−トリル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（３,３−ジフルオロ−ピロリジ
    ン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−メチル−４−［２−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−メチル−４−［２−（５−メチル−３−オキソ−ピラゾリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（２−イソプロポキシ−エトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（７−メチル−４−｛２−［（Ｓ）−２−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［７−メチル−４−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−キノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−［２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−エトキシカルボニル］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（５−メチル−［１,３］ジオキサン−５−イルメトキシカルボニル）
    −ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ピラゾリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−メトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸プロピルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−メトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸プロピルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−メトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（２−オキソ−［１,４'］ビピペリジニル−１’−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（２−メチル−６,７−ジヒドロ
    −４Ｈ−オキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キ
    ノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−フェニルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（１−メチル−４,６−ジヒドロ
    −１Ｈ−ピロロ［３,４−ｃ］ピラゾール−５−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノ
    リン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エトキシカルボニル］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（テトラヒドロ−ピラン−３−イルメトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−ブトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（２−メチル−オキセタン−２−イルメトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（３−エチル−オキセタン−３−イルメトキシカルボニル）−ブチリル
    ］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（２−エトキシ−エトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−ナフタレン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−ナフタレン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−メトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−ナフタレン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−エトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−３−シクロブチル−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−３−シクロプロピル−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−３−メトキシ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−ナフタレン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−シクロペンチルメトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝
    −アミノ）−４−シクロペンチルメトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−シクロペンチルメトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−メトキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−２−シクロプロピル−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル
    −ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−３−メチル−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−３−エトキシ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−ヒドロキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−ヒドロキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−３−ヒドロキシ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル
    −ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−３−メトキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−シクロペンチルメトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ
    ）−２−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−ヒドロキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−５−シクロペンチルメトキシカルボニル−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（シクロブチル−メチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−４−（２−エトキシ−エトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−シクロペンチルメトキシカルボニル−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（シクロブチルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−４−（２−エトキシ−エトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（シクロブチルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−４−シクロペンチルメトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−（２−エトキシ−エトキシカルボニル）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−シクロペンチルメトキシカルボニル−２−（｛４−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−（２−エトキシ−エトキシカルボニル）−２−（｛４−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−シクロペンチルメトキシカルボニル−２−（｛４−［２−（３,３
    −ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（３,３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−
    ２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（２−エトキシ−エトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル
    −ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−３−メチル−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛６−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−９−アザ−シク
    ロペンタ［ａ］ナフタレン−８−カルボニル｝−アミノ）−４−シクロペンチルメトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（２−エトキシ−エトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−シクロペンチルメトキシカルボニル−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−シクロペンチルメトキシカルボニル−２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−（２−エトキシ−エトキシカルボニル）−２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（シクロブチル−メチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−４−シクロペンチルメトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（４,４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−オキ
    ソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（３,３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−オキ
    ソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−｛２−［（７−メチル−４−｛２−［（Ｓ）−２−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−｛２−［（４−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル
    ］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−｛２−［（４−｛２−［２−（３,４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−１
    −イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−｛２−［（４−｛２−［２−（２,４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−１
    −イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−エトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（３,３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−オキ
    ソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−イル
    ）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（４−オキソ−３,５,７,８−テ
    トラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エトキシ］−キノリ
    ン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛７−メチル−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛７−メチル−４−［２−（４−メトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−｛２−［（４−｛２−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（４,６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｃ］ピラゾール−５−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ピラゾリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛７−メチル−４−［２−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］
    −ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−４,４
    −ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（２−エトキシ−エトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−｛２−［（７−メチル−４−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−｛２−［（７−メチル−４−｛２−オキソ−２−［４−（２,２,２−トリフルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−｛２−［（４−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−フェニルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛７−メチル−４−［２−（４−エトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−（２−｛［７−メチル−４−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−キノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−プロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−｛２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−｛２−［（７−メチル−４−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−｛２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（４,４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カ
    ルボニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロペンチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（２−フラン−２−イル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−｛２−［（７−メチル−４−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（（２Ｓ,５Ｓ）−２,５−ビス−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（２,２−ジフル
    オロ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−｛２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（２,２−ジフルオロ−シクロプロピルカル
    バモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（５,６−ジヒドロ−８Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピラジン−７−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（２−ｏ−トリル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−｛２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（エチル−メチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−４,４
    −ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−シクロペンチルメトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メトキシ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−シクロペンチルメトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｒ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−３−フルオロ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｒ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−３−フルオロ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メトキシ−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ３−（２−｛２−［２−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−７−メチル−キノリン−４−イルオキシ｝−アセチル）−３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（２−トリフルオロメトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ［４.５］デカ−８−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−［１,３,４］オキサジアゾール−２
    −イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（３−ヒドロキシ−４,７−ジヒドロ−５Ｈ−イソオキサゾ
    ロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリ
    ン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−｛２−［（４−｛２−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４,４−ジフルオロ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエス
    テル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４,４−ジフルオロ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエス
    テル、
    ４−｛２−［（７−メチル−４−｛２−［（Ｓ）−２−（モルホリン−４−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−メチル−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−
    アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（２,４−ジオキソ−１,３,７−トリアザ−スピロ［４.５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−４,
    ６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｃ］ピラゾール−５−イル）−エトキシ］−キノ
    リン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（（Ｒ）−３−アセチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−（２−｛［４−（（Ｒ）−２−ヘキサヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２
    −イル−２−オキソ−エトキシ）−７−メチル−キノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−｛２−［（４−｛２−［２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−｛２−［（７−メチル−４−｛２−［２−（３−メチル−［１,２,４］オキサジアゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（（２Ｓ,４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−ピロリジン
    −１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−ア
    ミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    （２Ｓ,３ａＲ,７ａＲ）−１−（２−｛２−［２−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−７−メチル−キノリン−４−イルオキシ｝−アセチル）−オクタヒドロ−インドール−２−カルボン酸、
    ４−［２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（（Ｒ）−２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（（２Ｓ,５Ｒ）−２−カルボキシ−５−フェニル−ピロリ
    ジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛７−メチル−４−［２−（２−メチル−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−オキ
    サゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−
    カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（３−メタンスルホニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（３−エトキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（１−オキソ−２,８−ジアザ−
    スピロ［４.５］デカ−８−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ
    ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−ヒドロキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［２−（｛７−メチル−４−［２−（１−メチル−４,６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロ
    ロ［３,４−ｃ］ピラゾール−５−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カ
    ルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（（１Ｒ,４Ｒ）−５−エチル−２,５−ジアザ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（４−シアノメチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−｛２−［（４−｛２−［３−（アセチル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−｛２−［（７−メチル−４−｛２−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−｛２−［（７−メチル−４−｛２−オキソ−２−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（３−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（４−アセチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−３−アセチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛７−メチル−４−［２−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１,
    ４,６,７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキソ−
    エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６,７−ジメチル−キノリン−２−カルボニル｝−
    アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛７−メチル−４−［２−（２−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３,４
    −ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−｛２−［（７−メチル−４−｛２−オキソ−２−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（（２Ｓ,４Ｒ）−２−エトキシカルボニル−４−ヒドロキ
    シ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−｛２−［（７−メチル−４−｛２−［（Ｓ）−２−（４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−メチル−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−
    カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−｛２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カル
    ボニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−４−シクロブチルカルバモイル−オキサゾリジン−３−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−｛２−［（７−メチル−４−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボ
    ニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（１−オキソ−２,７−ジアザ−
    スピロ［４.５］デカ−７−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ
    ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（３−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛７−クロロ−４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−メトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−ヒドロキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６−フルオロ−５−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−ヒドロキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸３,３,３−トリフルオロ−プロピルエステル、
    ４−［２−（｛６−クロロ−４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１
    −イル）−２−オキソ−エトキシ］−６,７−ジフルオロ−キノリン−２−カルボニル｝
    −アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛７−シアノ−４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛２−［（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−６,７−ジメチル−キ
    ノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（（２Ｓ,４Ｒ）−４−シアノ−２−シクロプロピルカルバ
    モイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（（２Ｓ,４Ｒ）−２−シクロブチルカルバモイル−４−ヒ
    ドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−｛２−［（７−メチル−４−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（４−｛（Ｒ）−２−［（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−７−メチル−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（（２Ｓ,４Ｒ）−４−シアノ−２−シクロブチルカルバモ
    イル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−｛２−［（７−メチル−４−｛２−［（Ｓ）−２−（１−メチル−アゼチジン−３−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−｛２−［（７−メチル−４−｛２−［（Ｓ）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−３−（１Ｈ−［１,２,３］トリアゾール−４−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリ
    ジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−３−（３−ヒドロキシ−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−エトキシカルボニル−２−（｛７−メチル−４−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−｛２−［（７−メチル−４−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（２,２,２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（３,３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−
    ２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｒ）−２−（｛４−［２−（（２Ｓ,４Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル
    −４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−３−フルオロ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−（（Ｒ）−３−フルオロ−２−｛［７−メチル−４−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−キノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛４−［２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−メチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−エチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−オキソ−２−（１−オキソ−２,７−ジアザ−スピロ［４.５］デカ−７−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−｛２−［（４−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル
    ］−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（（Ｓ）−２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（５,６−ジヒドロ−８Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピラジン−７−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（（２Ｓ,４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（２−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３,４−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［（Ｒ）−２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［（Ｒ）−２−（３,３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛７−メチル−４−［（Ｒ）−１−メチル−２−（２−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３,４−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［（Ｒ）−２−（（２Ｓ,４Ｒ）−４−シアノ−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−７−メチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
    ４−［２−（｛４−［２−（（２Ｓ,４Ｒ）−４−シアノ−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−６,７−ジメチル−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、又は
    ４−［２−（｛７−クロロ−４−［２−（（２Ｓ,４Ｒ）−４−シアノ−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
    である、請求項１に記載の化合物。
  3. すべての立体異性体及びあらゆる比率のそれらの混合物における請求項１に記載の少なくとも１つの式Ｉａの化合物又はその生理学上許容しうる塩並びに医薬上許容しうる担体を含む医薬製剤。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8840927B2 (en) 2001-02-28 2014-09-23 Covalon Technologies Inc. Method of making anti-microbial polymeric surfaces

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009082526A2 (en) * 2007-10-05 2009-07-02 Pharmacopeia, Inc. Ortho pyrrolidine, benzyl-substituted heterocycle ccr1 antagonists for autoimmune diseases & inflammation
EP2225253B1 (en) 2007-11-29 2012-06-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Phosphonic acid derivates and their use as p2y12 receptor antagonists
AR071653A1 (es) 2008-04-11 2010-07-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados 2-fenil-4-ciclopropil-pirimidina
RU2401831C2 (ru) * 2008-12-15 2010-10-20 Алла Хем, Ллс Средство, снижающее влечение к алкоголю, фармацевтическая композиция и способы ее получения, лекарственное средство и способ лечения
MA33260B1 (fr) 2009-04-08 2012-05-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd 6-(3-azabicyclo[3.1.0.]hex-3-yl)-2-phenylpyrimidines
CA2756654C (en) 2009-04-22 2017-08-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd Thiazole derivatives and their use as p2y12 receptor antagonists
US8729095B2 (en) 2009-08-28 2014-05-20 Daiichi Sankyo Company, Limited 3-(biaryloxy)propionic acid derivatives for prevention and/or treatment of thromboembolic diseases
AR079451A1 (es) 2009-12-18 2012-01-25 Nycomed Gmbh Compuestos 3,4,4a,10b-tetrahidro-1h-tiopirano[4,3-c]isoquinolina
US9604963B2 (en) 2011-03-04 2017-03-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Amino-quinolines as kinase inhibitors
TWI547494B (zh) 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
US9539246B2 (en) 2011-08-30 2017-01-10 University Of Utah Research Foundation Methods and compositions for treating nephrogenic diabetes insipidus
CN102584852B (zh) * 2011-12-30 2014-08-13 厦门大学 真菌代谢产物桥南霉素及其制备方法和应用
TW201425307A (zh) 2012-09-13 2014-07-01 Glaxosmithkline Llc 作為激酶抑制劑之胺基－喹啉類
AR092529A1 (es) 2012-09-13 2015-04-22 Glaxosmithkline Llc Compuesto de aminoquinazolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento
EP2725025A1 (fr) * 2012-10-26 2014-04-30 Sanofi Dérives de 1H-indole-3-carboxamide et leurs utilisation comme antagonistes du P2Y12
CA2902132C (en) 2013-02-21 2020-09-22 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Quinazolines as kinase inhibitors
CN104109158A (zh) * 2013-04-16 2014-10-22 上海医药工业研究院 一种纯化利伐沙班的方法
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
DE102015217396B4 (de) 2014-09-11 2018-07-26 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. System, insbesondere System zur Eingabesteuerung für eine Arbeitshilfe
CN106496249B (zh) * 2015-09-07 2019-12-13 江苏恒瑞医药股份有限公司 噁唑并吲哚类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
KR102494647B1 (ko) * 2016-07-14 2023-01-31 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 비시클릭 헤테로아릴 치환된 화합물
EP3515924B1 (en) 2016-09-22 2021-12-15 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Crystalline forms
MA49887A (fr) 2017-03-15 2020-06-24 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Administration sous-cutanée d'un antagoniste du récepteur p2y12
CN107648607A (zh) * 2017-09-11 2018-02-02 南昌大学 嘌呤2y12受体拮抗剂在制备糖尿病神经病理损伤疾病药物中的应用
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide
WO2023108363A1 (en) * 2021-12-13 2023-06-22 Beijing Honghui Meditech Co., Ltd Pyrimidine-annulated triazole derivatives and their use in platelet aggregation inhibition
CN115429874A (zh) * 2022-09-20 2022-12-06 暨南大学 水蛭素靶向并抑制dpp4治疗糖尿病

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
TW536540B (en) * 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
PE121699A1 (es) 1997-02-18 1999-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina
ZA985247B (en) 1997-06-19 1999-12-17 Du Pont Merck Pharma Guanidine mimics as factor Xa inhibitors.
WO2000077027A2 (en) 1999-06-14 2000-12-21 Tularik Limited Serine protease inhibitors
HUP0104634A3 (en) 1998-07-06 2002-11-28 Bristol Myers Squibb Co Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
MY125533A (en) 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
AR035216A1 (es) 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
US6861424B2 (en) * 2001-06-06 2005-03-01 Schering Aktiengesellschaft Platelet adenosine diphosphate receptor antagonists
CN104744461A (zh) 2001-09-21 2015-07-01 百时美施贵宝公司 含有内酰胺的化合物及其衍生物作为Xa因子的抑制剂
DE60333866D1 (de) * 2002-12-11 2010-09-30 Bayer Schering Pharma Ag 2-aminocarbonlyl-chinolin-verbindungen als adenosin diphosphat plättchenrezeptor antagonisten
WO2005009971A1 (ja) 2003-07-24 2005-02-03 Astellas Pharma Inc. キノロン誘導体又はその塩
US7157445B2 (en) * 2004-02-26 2007-01-02 Aventis Pharma S.A. Administration of enoxaparin sodium to patients with severe renal impairment
JP2008094720A (ja) 2005-01-20 2008-04-24 Astellas Pharma Inc キノロン誘導体のプロドラッグ又はその塩
TW200640877A (en) * 2005-04-28 2006-12-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyrimidine derivatives
MX2008002363A (es) * 2005-08-17 2008-03-18 Schering Corp Ligandos novedosos de cinasa basados en quinolina de alta afinidad.

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8840927B2 (en) 2001-02-28 2014-09-23 Covalon Technologies Inc. Method of making anti-microbial polymeric surfaces

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