JP5373607B2 - 細胞をイメージングするための多機能ナノスコピー - Google Patents

Description

この特許出願は、全開示が参照により本明細書に組み込まれる、２００６年８月１日に出願された、「Ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｎａｎｏｓｃｏｐｙ ｆｏｒ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｃｅｌｌｓ」と題された優先出願米国仮特許出願第６０／８２１，０４０号に対する優先権を主張する。

概して、この発明の分野は、音波、光または電荷などの様々な摂動に反応する組み込まれたナノセンサのアレイにより、ナノスケールで（１つまたは複数の生体細胞の細胞機能および構造などの）対象物の特性を測定するための技術に関する。

生体サンプルにおける大量のデータの高速取得および分析が、初期のヒトゲノムシーケンシング事業において登場した。マイクロアレイ技術が、様々な生理学的な、薬剤誘起される、または臨床的に関係のある細胞状態における生物学的に関連のあるパターンについての多数のサンプルの疑問（ｉｎｔｅｒｒｏｇａｔｉｎ）を促進した。ここで、これら大量の情報を、細胞の反応およびプロセスの正確なモデルにいかにして統合することが可能になるかに関する難題が出現した。例えば、癌細胞におけるアポトーシスの程度および期間に薬剤の効果を結びつける情報は、癌薬剤のスクリーニングにおいて非常に貴重な情報である。同様に、侵入力に繋がる細胞骨格変化の情報は、効率的な抗血管形成剤ストラテジの展開を大幅に簡素化する。

学術的研究コミュニティおよび産業的研究コミュニティの両方におけるこれらおよび他の需要に応じるために、サイトミクスの分野が出現した。サイトミクスの重要性は、細胞が我々の生理機能内における最少機能単位であるという点に由来する。サイトミクスの出現に付随する技術が、細胞状態の種々の相の同時またはほぼリアルタイムのマルチパラメトリック分析として一般に定義されるハイコンテントスクリーニング（ＨＣＳ）である。

細胞機能の複雑性は、サイトミクスが近い将来に研究の主要分野になるであろう理由のほんの一部にすぎない。全ての細胞はそれぞれ異なり、各細胞の固有の機能の研究により、統計的技術を使用してさらにこの細胞タイプをその後の分析のためにモデル化することが可能である。本発明者らは、短期間の間に、殆どの製薬会社が、サイトミクス−薬剤−デザインの本質的な特徴を包含することなしには、修正された細胞機能のレベルでますます実施されるプロセスを実施しなくなるであろうと本明細書において予測する。将来の癌ストラテジは、細胞組織工学の「細胞形成」と見なし得るサイトムアラインメント（ｃｙｔｏｍｅ−ａｌｉｇｎｍｅｎｔ）またはサイトミックリアラインメント（ｃｙｔｏｍｉｃ−ｒｅａｌｉｇｎｍｅｎｔ）により大きな重点を置くであろう。そのようなアプローチは、細胞がいかに働くかについて、細胞機能をいかに測定するかについて、および詳細において生体細胞をいかに特徴付けするかについてのこれまで以上の理解を必要とする。この難題に対応するためには、当技術においては、極めて繊細な単一細胞分析のための新しい技術および新しい分析ツールの開発が必要である。

サイトミクスの主要な目的は、遺伝子制御メカニズム（すなわちゲノミクス、そのあるものが当技術においてサイトミクスを機能的ゲノミクスに関連付ける）により得られる、細胞（サイトム）と代謝経路（すなわち特定の細胞集団からのタンパク質の高速特定を可能にするプロテオミクス）との間の機能的関係性の発見である。サイトミクスにより、単に形態構造的、表現型または遺伝子型のデータではなく、機能データを取得するために、細胞から収集される情報量が拡大される。

現行においては、サイトミクスの２つの主要な部門、すなわち分析細胞学および画像細胞学が存在する。第１の分析細胞学は、フローサイトメトリ、単一細胞分析システムおよび組織分析（細胞分離後の）などの従来的な分析技術からなる。第２の画像細胞学（および分析）は、「量的」蛍光分析、高スループット細胞培養分析、（９６−３８４−１５３６ウェルプレート）、細胞毒性の薬剤効果分析、毒物学分析、アポトーシス分析、細胞増殖分析、細胞倍数性分析およびＤＮＡ配列分析などの技術からなる。典型的には、これらの技術は、単一細胞、組織および部位、ならびに３Ｄおよび４Ｄ細胞培養環境の両方における細胞培養システムに適用される。レーザスキャニングサイトメトリ（ＬＳＣ）が、このタイプの分析のよく知られている例である。

最高レベルでは、サイトミクスは、測定および検出を構造および機能に結びつけることによって、細胞レベルで技術を機能生物学にリンクさせる。この目的を達成するために、サイトミクスは、フローサイトメトリや画像サイトメトリなどのようなツールをプロテオミクスに組み合わせ、これによって、従来的なサイトメトリと非従来的なサイトメトリとが組み合わされる。同問題に対してこれほど多くの様々な測定技術を適用することによって、もはや情報科学は、サイトミクスにおいて二次的な役割ではなくむしろ一次的な役割を担う。例えば、典型的なフローサイトメトリシステムにおいては、出力チャネルごとに秒当たり１２０，０００のイベントがあり、測定値が複数チャネルについて取得される。別の例は、細胞中の蛍光マーカを検出するために適用される高速度細胞培養プレートイメージングシステムによって提供される。

ＨＣＳという語は、生体細胞を使用する分析を区別するために、および単一ポイント読出し（例えば高スループットスクリーニング（ＨＴＳ）分析）を示すために使用され、これはしばしば、リガンド結合の生化学にもとづく。ＨＣＳは、ロボット工学、情報科学および最新のイメージングに細胞ベースアレイを組み合わせて、細胞形態構造および他の反応に関する豊富な詳細な情報を大量にもたらす。

データを生成する多数の観察記録が、定量ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）から、フローサイトメトリまで、抗体染色まで、それらそれぞれの分野において既に十分に展開されている。このデータの取得のための様々なタイプの光学顕微鏡検査などの方法が、既に幅広く展開されている。おそらく、ＨＣＳに関する最も重要な画像取得方法は、細胞毒性、アポトーシス、細胞増殖および核−細胞質間輸送に関する薬剤効果分析を含む細胞イメージングに関する。しばしば、これらのアプローチは、蛍光タンパク質および染料にもとづく細胞センサを使用し、それにより、研究者が薬剤をスクリーニングし、ターゲットの特定および確認などのより複雑な生物学的問題に答えを出し、遺伝子およびタンパク質機能を調査することを可能にする。

米国特許出願公開第２００４／０１２９０８７号明細書 米国特許第６，７１４，３７４号明細書 米国特許第６，７０７，１２２号明細書 米国特許第５，９６５，２８３号明細書 米国特許第５，６９９，２１５号明細書

Ｓｏｌｉｎらによる「Ｅｎｈａｎｃｅｄ ｒｏｏｍ−ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ ｍａｇｎｅｔｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｉｎｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ ｎａｒｒｏｗ−ｇａｐ ｓｅｍｉｃｏｎｄｕｃｔｏｒｓ」（Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０００年、２８９頁、１５３０−３２） Ｓｏｌｉｎらによる「Ｓｅｌｆ−ｂｉａｓｉｎｇ ｎｏｎｍａｇｎｅｔｉｃ ｇｉａｎｔ ｍａｇｎｅｔｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｓｅｎｓｏｒ」（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９６年、６９頁、４１０５−４１０７） Ｓｏｌｉｎらによる「Ｇｅｏｍｅｔｒｙ ｄｒｉｖｅｎ ｉｎｔｅｒｆａｃｉａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ ｎａｎｏｓｃｏｐｉｃ ａｎｄ ｍａｃｒｏｓｃｏｐｉｃ ｓｅｍｉｃｏｎｄｕｃｔｏｒ ｍｅｔａｌ ｈｙｂｒｉｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ： Ｅｘｔｒａｏｒｄｉｎａｒｙ ｍａｇｎｅｔｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｅｘｔｒａｏｒｄｉｎａｒｙ ｐｉｅｚｏｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ」（Ｐｒｏｃ．ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｃｌｕｓｔｅｒｓ ａｎｄ Ｎａｎｏａｓｓｅｍｂｌｉｅｓ、Ｒｉｃｈｍｏｎｄ、２００３年） Ｒｏｗｅらによる「Ｅｎｈａｎｃｅｄ ｒｏｏｍ−ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｐｉｅｚｏｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ ｏｆ ｍｅｔａｌ−ｓｅｍｉｃｏｎｄｕｃｔｏｒ ｈｙｂｒｉｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ」（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００３年、８３頁、１１６０−６２） Ｓｏｌｉｎらによる「Ｎｏｎ−ｍａｇｎｅｔｉｃ ｓｅｍｉｃｏｎｄｕｃｔｏｒｓ ａｓ ｒｅａｄ−ｈｅａｄ ｓｅｎｓｏｒｓ ｆｏｒ ｕｌｔｒａ−ｈｉｇｈ−ｄｅｎｓｉｔｙ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ」（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００２年、８０頁、４０１２−１４） Ｚｈｏｕらによる「Ｅｘｔｒａｏｒｄｉｎａｒｙ ｍａｇｎｅｔｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｅｘｔｅｒｎａｌｌｙ ｓｈｕｎｔｅｄ ｖａｎ ｄｅｒ Ｐａｕｗ ｐｌａｔｅｓ」（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００１年、７８頁、６６７−６９） Ｍｏｕｓｓａらによる「Ｆｉｎｉｔｅ ｅｌｅｍｅｎｔ ｍｏｄｅｌｉｎｇ ｏｆ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｍａｇｎｅｔｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｔｈｉｎ ｆｉｌｍ ｓｅｍｉｃｏｎｄｕｃｔｏｒｓ ｗｉｔｈ ｍｅｔａｌｌｉｃ ｉｎｃｌｕｓｉｏｎｓ」（Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ Ｂ（Ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ Ｍａｔｔｅｒ ａｎｄ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｐｈｙｓｉｃｓ）２００１年、６４頁、１８４４１０／１−１８４４１０／８） Ｓｏｌｉｎらによる「Ｒｏｏｍ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｅｘｔｒａｏｒｄｉｎａｒｙ ｍａｇｎｅｔｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｏｆ ｎｏｎ−ｍａｇｎｅｔｉｃ ｎａｒｒｏｗ−ｇａｐ ｓｅｍｉｃｏｎｄｕｃｔｏｒ／ｍｅｔａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｅｓ： Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ ｒｅａｄ−ｈｅａｄ ｓｅｎｓｏｒｓ ｆｏｒ ｕｌｔｒａ ｈｉｇｈ ｄｅｎｓｉｔｙ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ」（ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ｏｎ Ｍａｇｎｅｔｉｃｓ、２００２年、３８頁、８９−９４） Ｐａｓｈｋｉｎらによる「Ｒｏｏｍ−ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ Ａｌ ｓｉｎｇｌｅ−ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｔｒａｎｓｉｓｔｏｒ ｍａｄｅ ｂｙ ｅｌｅｃｔｒｏｎ−ｂｅａｍ ｌｉｔｈｏｇｒａｐｈｙ」（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ Ｌｅｔｔｅｒ、２０００年、７６頁、２２５６−５８） Ｂｒａｎｆｏｒｄらによる「Ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｉｇｈ ｆｉｅｌｄ ｌｉｎｅａｒ ｍａｇｎｅｔｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ＩｎＳｂ ｅｐｉｌａｙｅｒｓ ｏｎ ＧａＡｓ （００１）」（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００５年、８６頁、２０２１１６／１−２０２１１６／３） Ｒｏｗｅらによる「Ａ ｕｎｉ−ａｘｉａｌ ｔｅｎｓｉｌｅ ｓｔｒｅｓｓ ａｐｐａｒａｔｕｓ ｆｏｒ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍａｇｎｅｔｏ−ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ａｎｄ ｏｐｔｉｃａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｅｐｉｔａｘｉａｌ ｌａｙｅｒｓ」（Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、２００２年、７３頁、４２７０−７６） Ｐａｓｈｋｉｎらによる「Ｒｏｏｍ−ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ Ａｌ ｓｉｎｇｌｅ−ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｔｒａｎｓｉｓｔｏｒ ｍａｄｅ ｂｙ ｅｌｅｃｔｒｏｎ−ｂｅａｍ ｌｉｔｈｏｇｒａｐｈｙ」（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０００年、７６頁、２２５６） Ｍ Ｓｕｇａｗａｒａによる「Ｐｌａｓｍａ Ｅｔｃｈｉｎｇ」（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９９８年） Ｇａｍｍｅｌｍａｒｋらによる「Ｍｕｌｔｉｅｌｅｍｅｎｔ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｔｒａｎｓｍｉｔ ａｐｅｒｔｕｒｎ ｉｍａｇｉｎｇ ｕｓｉｎｇ ｔｅｍｐｏｒａｌ ｅｎｃｏｄｉｎｇ」（ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ｏｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｍａｇｉｎｇ、２００３年、２２頁、５５２−６３） Ｂｒａｃｅｗｅｌｌ、ＲＮ「Ｔｈｅ Ｆｏｕｒｉｅｒ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ ａｎｄ ｉｔｓ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、１９７８年）

当技術における細胞イメージング技術の向上に対する要求に応えるための努力において、本発明者らは、本明細書において、分子コローカライゼーション、代謝状態および運動性の評価ならびに、細胞サイクル、テクスチャおよび形態構造の決定を可能にする、個々の細胞からの複数の測定値の同時獲得に適した、新しい、廉価な、使用が容易なイメージング技術を開示する。この技術は、ＨＣＳが可能であるだけではなく、ＨＣＳの出力にもとづくその後の高分解能イメージングのための単一細胞の選択もまた可能にする。生体内の細胞内状態を評価するための分析分解能を高めることによって、本発明者らは、本明細書において、培養中の細胞内の生物学的イベントの位置、タイミングおよび相互依存をたどるための手段を提供することによる生物学的分解能の向上を期待する。

本発明は、本明細書における本発明者らの中の１名による先行研究を基礎とし、その研究では、ハイブリッド半導体／金属デバイスの異常磁気抵抗（ＥＭＲ）特性および異常ピエゾコンダクタンス（ＥＰＣ：ｅｘｔｒａｏｒｄｉｎａｒｙ ｐｉｅｚｏｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ）特性を使用して、多様な用途に対して改良されたセンシング技術を展開した。ＥＭＲデバイスについては、例として、超高密度磁気読取りのための読取りヘッド、工作機械、航空機および自動車用の位置センサおよび回転センサ、折り畳み式携帯電話スイッチ、エレベータ制御スイッチ、発射体および宇宙船用の螺旋形発射装置などが含まれるが、それらに限定されない。ＥＰＣデバイスについては、例として、無数の圧力センサ、血圧モニタなどが含まれるが、それらに限定されない。「Ｅｘｔｒａｏｒｄｉｎａｒｙ Ｐｉｅｚｏｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ ｉｎ Ｉｎｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ Ｓｅｍｉｃｏｎｄｕｃｔｏｒｓ」と題される米国特許出願公開第２００４／０１２９０８７号、米国特許第６，７１４，３７４号、米国特許第６，７０７，１２２号、米国特許第５，９６５，２８３号および米国特許第５，６９９，２１５号、Ｓｏｌｉｎらによる「Ｅｎｈａｎｃｅｄ ｒｏｏｍ−ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ ｍａｇｎｅｔｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｉｎｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ ｎａｒｒｏｗ−ｇａｐ ｓｅｍｉｃｏｎｄｕｃｔｏｒｓ」（Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０００年、２８９頁、１５３０−３２）、Ｓｏｌｉｎらによる「Ｓｅｌｆ−ｂｉａｓｉｎｇ ｎｏｎｍａｇｎｅｔｉｃ ｇｉａｎｔ ｍａｇｎｅｔｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｓｅｎｓｏｒ」（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９６年、６９頁、４１０５−４１０７）、Ｓｏｌｉｎらによる「Ｇｅｏｍｅｔｒｙ ｄｒｉｖｅｎ ｉｎｔｅｒｆａｃｉａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ ｎａｎｏｓｃｏｐｉｃ ａｎｄ ｍａｃｒｏｓｃｏｐｉｃ ｓｅｍｉｃｏｎｄｕｃｔｏｒ ｍｅｔａｌ ｈｙｂｒｉｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ： Ｅｘｔｒａｏｒｄｉｎａｒｙ ｍａｇｎｅｔｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｅｘｔｒａｏｒｄｉｎａｒｙ ｐｉｅｚｏｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ」（Ｐｒｏｃ． ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｃｌｕｓｔｅｒｓ ａｎｄ Ｎａｎｏａｓｓｅｍｂｌｉｅｓ、Ｒｉｃｈｍｏｎｄ、２００３年）、Ｒｏｗｅらによる「Ｅｎｈａｎｃｅｄ ｒｏｏｍ−ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｐｉｅｚｏｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ ｏｆ ｍｅｔａｌ−ｓｅｍｉｃｏｎｄｕｃｔｏｒ ｈｙｂｒｉｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ」（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００３年、８３頁、１１６０−６２）、Ｓｏｌｉｎらによる「Ｎｏｎ−ｍａｇｎｅｔｉｃ ｓｅｍｉｃｏｎｄｕｃｔｏｒｓ ａｓ ｒｅａｄ−ｈｅａｄ ｓｅｎｓｏｒｓ ｆｏｒ ｕｌｔｒａ−ｈｉｇｈ−ｄｅｎｓｉｔｙ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ」（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００２年、８０頁、４０１２−１４）、Ｚｈｏｕらによる「Ｅｘｔｒａｏｒｄｉｎａｒｙ ｍａｇｎｅｔｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｅｘｔｅｒｎａｌｌｙ ｓｈｕｎｔｅｄ ｖａｎ ｄｅｒ Ｐａｕｗ ｐｌａｔｅｓ」（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００１年、７８頁、６６７−６９）、Ｍｏｕｓｓａらによる「Ｆｉｎｉｔｅ ｅｌｅｍｅｎｔ ｍｏｄｅｌｉｎｇ ｏｆ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｍａｇｎｅｔｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｔｈｉｎ ｆｉｌｍ ｓｅｍｉｃｏｎｄｕｃｔｏｒｓ ｗｉｔｈ ｍｅｔａｌｌｉｃ ｉｎｃｌｕｓｉｏｎｓ」（Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ Ｂ（Ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ Ｍａｔｔｅｒ ａｎｄ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｐｈｙｓｉｃｓ）２００１年、６４頁、１８４４１０／１−１８４４１０／８）、Ｓｏｌｉｎらによる「Ｒｏｏｍ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｅｘｔｒａｏｒｄｉｎａｒｙ ｍａｇｎｅｔｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｏｆ ｎｏｎ−ｍａｇｎｅｔｉｃ ｎａｒｒｏｗ−ｇａｐ ｓｅｍｉｃｏｎｄｕｃｔｏｒ／ｍｅｔａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｅｓ： Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ ｒｅａｄ−ｈｅａｄ ｓｅｎｓｏｒｓ ｆｏｒ ｕｌｔｒａ ｈｉｇｈ ｄｅｎｓｉｔｙ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ」（ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ｏｎ Ｍａｇｎｅｔｉｃｓ、２００２年、３８頁、８９−９４）、Ｐａｓｈｋｉｎらによる「Ｒｏｏｍ−ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ Ａｌ ｓｉｎｇｌｅ−ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｔｒａｎｓｉｓｔｏｒ ｍａｄｅ ｂｙ ｅｌｅｃｔｒｏｎ−ｂｅａｍ ｌｉｔｈｏｇｒａｐｈｙ」（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ Ｌｅｔｔｅｒ、２０００年、７６頁、２２５６−５８）、Ｂｒａｎｆｏｒｄらによる「Ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｉｇｈ ｆｉｅｌｄ ｌｉｎｅａｒ ｍａｇｎｅｔｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ＩｎＳｂ ｅｐｉｌａｙｅｒｓ ｏｎ ＧａＡｓ （００１）」（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００５年、８６頁、２０２１１６／１−２０２１１６／３）および、Ｒｏｗｅらによる「Ａ ｕｎｉ−ａｘｉａｌ ｔｅｎｓｉｌｅ ｓｔｒｅｓｓ ａｐｐａｒａｔｕｓ ｆｏｒ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍａｇｎｅｔｏ−ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ａｎｄ ｏｐｔｉｃａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｅｐｉｔａｘｉａｌ ｌａｙｅｒｓ」（Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、２００２年、７３頁、４２７０−７６）を参照されたい。これらの各開示の全体は、参照により本明細書に組み込まれる。

本発明者らは、本明細書において、上記に参照されるＥＭＲセンサおよびＥＰＣセンサを拡張して、ハイブリッド半導体／金属デバイスの付近にある対象物（体内または体外のいずれかにおける１つまたは複数の細胞などの）の様々な特性を示唆する電圧レスポンスを測定するために使用可能な複数の各ハイブリッド半導体／金属デバイスからなり、対象物特性の画像を生成可能なアレイを開示する。これらハイブリッド半導体／金属デバイスは、マイクロスケールまたはナノスケールによる複数のＥＸＸセンサを備えてよい。好ましくは、これらのＥＸＸセンサは、ナノスケールＥＸＸセンサを含む。本明細書において使用される際に、「ナノスケール」は、少なくとも１つの寸法において約１０００ナノメートルを超えない、ＥＸＸセンサの半導体部分および金属部分についての長さ、幅（または直径）および厚さの寸法を指す。本明細書において使用される際に、「マイクロスケール」は、少なくとも１つの寸法において約１０００マイクロメートルを超えない、ＥＸＸセンサの半導体部分および金属部分についての長さ、幅（または直径）および厚さの寸法を指す。「ＥＸＸセンサ」という語は、ある特定のタイプの摂動に対する反応が異常界面効果ＸＸまたは異常バルク効果ＸＸを生じさせる半導体／金属界面を有するハイブリッド半導体／金属デバイスの部類を指す。界面効果またはバルク効果ＸＸは、その用語が、当業界においては同一の摂動に対して、マクロスコピックデバイスによって実現されるものに比較して感度が何倍も上昇することを意味するものと理解されるため「異常」と呼ばれる。ＸＸ界面効果の例としては、本明細書における本発明者らの中の１名による先行研究により知られているＭＲ（磁気抵抗）効果およびＰＣ（ピエゾコンダクタンス）効果、ならびにＥＣ（電子コンダクタンス）効果が含まれる。ＡＣ（音響コンダクタンス）効果は、ＥＡＣデバイスおよびＥＰＣデバイスの両方が同一の構造を有することが可能であるため、ＰＣ効果と事実上同一であるということに留意されたい。ＥＡＣデバイスは、ＥＰＣデバイスの部類のサブセットと見なすことが可能であり、ＥＡＣデバイスは、音波により生じるひずみ摂動に反応するように設計される。ＸＸバルク効果の一例が、ＯＣ（光コンダクタンス）効果を含む。したがって、本発明の実施において使用するための適切なナノスケールＥＸＸセンサの例としては、ナノスケールＥＭＲセンサ、ナノスケールＥＰＣセンサ、ナノスケールＥＡＣセンサ、ナノスケールＥＯＣセンサおよびナノスケールＥＥＣセンサが含まれる。

本発明者らは、本明細書において、イメージングアレイにおいてナノスケールＥＡＣセンサおよびナノスケールＥＰＣセンサを使用することにより、従来の超音波または他のモードの検出器よりもイメージング分解能が改善され、信号対雑音比（ＳＮＲ）が改善され、帯域幅がより高くなると考える。したがって、複数のナノスケールＥＡＣセンサおよび／または複数のナノスケールＥＰＣセンサを有するアレイの使用を、生体外細胞イメージング、医療イメージング用の体内侵襲カテーテルベース用途、胃腸、前立腺または尿道／膀胱／尿管用途のための内視鏡イメージング、疾病特定のための経皮的医療イメージング、血清サンプル中の異常細胞の検出、音響イメージング、ナノ流体中の圧力感知、および小腸内部の血圧モニタリングなどを含む（それらに限定されない）、多数の用途のために用いることが可能である。

さらに、本発明者らは、本明細書において、イメージングアレイにおいてナノスケールＥＯＣセンサを使用することによって、細胞／組織中の蛍光の存在を示す個々の細胞または組織の超高分解能画像が生成され、癌の調査および癌治療、光学顕微鏡検査、光センサおよび光検出器、光増幅器、位置敏感型検出器ならびに位置および速度制御システムにおいて非常に有効となることが可能な結果がもたらされると考える。さらに、本発明者らは、イメージングアレイにおけるナノスケールＥＯＣセンサについての他の使用例には、静電荷検出、ＥＭ放射センサおよびＥＫＧセンサにおけるそれらの使用が含まれると考える。

さらに、本発明者らは、本明細書において、イメージングアレイにおけるナノスケールＥＥＣセンサの使用により、１つまたは複数の生体細胞の表面上の電荷分布の超高分解能画像が生成され、癌転移および標的である薬剤供給のモニタリングに関して貴重な情報を、また経時的に細胞の電荷の推移を追跡するために経時的に一連のそのような画像を取得する場合には特に貴重な情報を提供することが可能となる結果がもたらされると考える。本発明者らは、本明細書において、電気泳動測定は、複雑な器具により左右され、空間分解能が不足するため、本発明のナノスケールＥＥＣセンサは、当技術において知られている従来の電気泳動技術に比べて著しくより正確で効果的な細胞電荷の測定を行う役割を果たすと考える。

さらに、本発明者らは、本明細書において、イメージングアレイにおけるナノスケールＥＭＲセンサの使用により、１つまたは複数の生体細胞の表面上の磁気抵抗の超高分解能画像が生成され、癌細胞中に埋め込まれるナノ磁気粒子により生成される磁場の調査のため、細胞内部を移動している磁気標識付けされたナノ粒子のモニタリングのため、または強制される磁気共鳴スピン方位の旋回の感知のために貴重な情報を提供することが可能な結果がもたらされると考える。

おそらく本発明の最も有力な実施形態としては、本発明者らは、本明細書において、複数の様々なタイプのＥＸＸセンサを有するマルチモーダルアレイを使用して、アレイによりイメージングされる１つまたは複数の細胞の様々な特徴を示す複数の画像を同時に（またはほぼ同時に）生成することが可能となることを予期する。例えば、複数のＥＯＣセンサおよび複数のＥＥＣセンサを有するマルチモーダルアレイを用いることにより、細胞（または複数の細胞）による蛍光発光と細胞（または複数の細胞）の表面電荷との両方を示す複数の画像を同時に生成することが可能になる。このような画像は、ナノスケール分解能を呈する。本明細書において使用される際に、ＥＸＸセンサに関連して使用される「タイプ」という語は、センサが依存するＸＸ界面効果またはバルク効果のタイプを指す。例えば、ＥＡＣセンサは、ＥＥＣセンサとは異なるタイプのものである。

さらに、本発明者らは、本発明の実施において生成される超高分解能画像は、２次元画像であるのみならず、共焦点イメージング技術の使用により任意に３次元画像とすることも可能であることに注目する。

以下、本発明のこれらのおよび他の特徴および利点が、当業者に対して説明される。

例示のＥＭＲ／ＥＰＣ／ＥＡＣ／ＥＯＣセンサの斜視図である。 音響摂動源により摂動される例示のＥＡＣセンサの斜視図である。 光摂動源により摂動される例示のＥＯＣセンサの斜視図である。 ベアＧａＡｓセンサに対し分路化されたＧａＡｓ／ＩｎＥＯＣセンサの光コンダクタンスを比較するグラフである。 ＧａＡｓ／ＩｎＥＯＣセンサにおいて観察されるＥＯＣ効果の温度依存性を示すグラフである。 リード形状をどのように調節することが可能であるかを示す、例示のＥＯＣセンサの上面図である。 様々な電圧リード形状について決定された、均一に照明されるＥＯＣセンサに関する電圧応答計算を示す図である。 様々な電圧リード形状について決定された、不均一照明を実現するように部分的に被覆されたＥＯＣセンサに関する電圧応答計算を示す図である。 Ｙ_ｍａｘ／Ｘ_ｍａｘ比に対する、不均一照明されるＥＯＣセンサおよびベア半導体デバイスに関する電圧応答およびＥＯＣ応答の図表である。 光によるＥＯＣセンサの一部分の照明を妨げるカバーを有する例示のＥＯＣセンサに関する上面図である。 光によるＥＯＣセンサの一部分の照明を妨げるカバーを有する例示のＥＯＣセンサに関する側面図である。 例示のＥＥＣセンサの斜視図である。 例示のＥＥＣセンサについて分路と半導体との間で測定されるＩ−Ｖ曲線を示す図である。 例示のＥＥＣセンサについてのＥＥＣ測定値を示す図である。 ＥＸＸセンサの例示のアレイの断面図である。 図１２ａのアレイの斜視図である。 様々なピクセル形状を示す例示のマルチＥＸＸセンサアレイについての概略図である。 ナノセンサが複数のピクセルとして組織化される例示のアレイの上面図である。 複数の様々なタイプのナノセンサに対応するピクセルの上面図である。 様々なナノセンサをどのように合成ピクセルにグループ化することが可能であるかを示す例示のアレイの図である。 様々なナノセンサをどのように合成ピクセルにグループ化することが可能であるかを示す例示のアレイの図である。 組込み型マクロスケールＰＺＴトランスデューサを有するＥＸＸセンサの例示のアレイの断面図である。 図１６ａのアレイの斜視図である。 ナノスケールＥＸＸセンサのアレイを組み込む細胞培養皿の上面図である。 多重ＰＺＴトランスデューサの例示のピッチ−キャッチリニアアレイの図である。 ナノスケールＥＸＸセンサを製造するための例示の方法を示す流れ図である。 複数の伝達アレイ素子に適用される合成開口集束技術を示す図である。

図１は、ＥＭＲ、ＥＰＣ、ＥＡＣおよびＥＯＣのタイプのナノスケールＥＸＸセンサ１００についての好ましい構造を示す。図１に図示されるように、ナノセンサ１００は、半導体部分１０２および金属分路部分１０４を含むハイブリッド半導体／金属デバイスである。半導体１０２および金属分路部分１０４は、基板１０６上に配設される。半導体部分１０２と金属分路部分１０４とが共に、半導体／金属界面１０８を画定する。好ましくは、半導体部分１０２および金属分路部分１０４は、図１に図示されるように実質的に同一平面にある。さらに、半導体部分１０２および金属分路部分１０４は、基板１０６のように実質的に平行面内に位置すると好ましい。また、半導体／金属界面１０８の平面は、基板１０６の平面に対して実質的に垂直であると好ましい。図１のナノセンサ１００の構造は、外部分路化されたファンデルポー（ｖｄＰ：ｖａｎ ｄｅｒ Ｐａｕｗ）プレートと呼ばれる。

半導体部分１０２は、約１０００ｎｍの厚さを有する薄い半導体膜であると好ましい。しかし、例えば約２５ｎｍと約２０００ｎｍとの間の範囲内の厚さなど、他の厚さの値を使用することもできることを理解されたい。さらに、半導体膜１０２は、約１００ｎｍの長さおよび約５０ｎｍの幅を有すると好ましい。しかし、例えば下限がリソグラフィ能力のみによって制約を受ける任意のナノスケール値（現行では約５ｎｍと考えられているが、時の経過および技術の向上によりこの下限はさらに低下し得る）など、半導体膜に関する他の長さおよび幅を使用することが可能であることに留意されたい。本明細書において使用される際に、「厚さ」という語は、図１に図示されるｚ軸に沿った寸法を指し、「長さ」という語は、図１に図示されるｙ軸に沿った寸法を指し、「幅」という語は、図１に図示されるｘ軸に沿った寸法を指す。

金属分路１０４に関する寸法は、厚さが約１０００ｎｍ、長さが約１００ｎｍ、幅が約１００ｎｍであることが可能である。しかし、（１）例えば約２５ｎｍから約２０００ｎｍの範囲内の厚さなど、他の厚さの値を使用することが可能である、ならびに（２）例えば上述のように利用可能なリソグラフィ技術によってのみ最小値が制限される任意のナノスケールの長さまたは幅など、他の長さおよび幅を使用することが可能である、ということを理解されたい。また、半導体膜１０２に対する金属分路１０４の寸法は、連続的に変化可能であることが予期され、この関係が、デバイスについての充填率を規定することに留意されたい。また、半導体膜１０２の寸法に対して、分路の幅は、典型的には半導体膜の幅以下であることに留意すべきである。典型的には、分路の厚さは、半導体膜の厚さと同一であるが、分路は、半導体膜よりも薄くてよい（普通は、分路は半導体膜よりも厚くない）。

好ましくは、基板１０６の寸法は、半導体膜および金属分路よりもはるかに大きい。基板１０６に関する寸法は、厚さが約４００μｍで、直径が約２インチであると好ましい。しかし、これらの値は、本発明の実施者の設計選択に応じて大幅に変わることが可能であることを理解すべきである。

また、ナノセンサ１００は、２つの電流リード１１０および２つの電圧リード１１２を含むと好ましい。これらのリードは、半導体膜１０２に接触するが、金属分路１０４には接触しない。また、これらのリードは、図１に図示されるように半導体／金属界面１０８の反対側の面上で半導体膜１０２に接触することが好ましい。リードの形状に関しては、２つの電圧リード１１２は、図１に図示されるように２つの電流リード１１０の間に配設されると好ましい。さらに、リード間の間隔は、ナノセンサ１００の異常磁気抵抗／ピエゾコンダクタンス／音響コンダクタンス／光コンダクタンス効果を最大化するように選択されることが好ましい。

ＥＭＲセンサおよびＥＰＣセンサとして図１の構造を使用することは、上記で引用され参照により本明細書に組み込まれる特許および刊行物において説明されるように、当技術において知られている。しかし、それらの動作原理を簡単に繰り返して述べる。図１のハイブリッド半導体／金属デバイス１００の４−リード有効抵抗は、Ｒ_ｅｆｆ＝Ｖ_２３／Ｉ_１４であり、ここでＩおよびＶは、それぞれ電流リード１１０および電圧リード１１２を表す。Ｒ_ｅｆｆの値は、金属１０４および半導体１０２の相対導電率（典型的にはσ_{ｍｅｔａｌ}／σ_{ｓｅｍｉｃｏｎｄｕｃｔｏｒ}＞１０００）、界面１０８の抵抗、ならびに電流リードおよび電圧リードの特定の配置（リード形状）に左右される。ハイブリッド半導体／金属デバイス１００が非被摂動状態にある場合に、高導電性金属は、界面１０８の抵抗が十分に低く、Ｒ_ｅｆｆが金属のそれに近いことが可能である条件においては、有効な電流分路として作動する。しかし、磁場、圧力／ひずみまたは温度における変化などの比較的に小さい摂動がハイブリッド半導体／金属デバイス１００に加えられる場合には、半導体１０２のバルク抵抗および／または界面１０８の著しい抵抗変化が誘発される可能性があり、随伴的に、界面１０８の間の電流が著しく変化する。これらの誘発される変化は、電流が電流リード１１０を介してハイブリッド半導体／金属デバイス１００に供給される際に電圧リード１１２からの出力電圧信号により容易に測定することが可能なＲ_ｅｆｆにおける比較的大きな変化として現れる。

図２は、図１のセンサ１００のＥＡＣセンサとして使用を示す。ＥＡＣナノセンサについては、測定可能な電圧応答をもたらす摂動は、音波２０２である。音響摂動源２００からの音波２０２は、異常ピエゾコンダクタンス効果により測定可能な電圧をもたらす界面１０８でのひずみを生じさせる。このように、ＥＡＣセンサは、ＥＰＣセンサに非常に類似している。好ましくは、音波２０２の方向は、概してｚ軸に沿う（または、半導体膜１０２および金属分路１０４の平面に対して垂直である、または界面１０８の平面と実質的に同一面内にある）と好ましい。

ＥＡＣ／ＥＰＣセンサについては、半導体／金属界面１０８は、電流に対するショットキー障壁を生成する。界面１０８の方向に沿った引張（圧縮）ひずみが原子間隔を広げ（狭め）、それにより障壁の高さを高める（低くする）。障壁を通過するトンネル電流は障壁の高さに指数関数的に左右され、このトンネル電流における任意の変化はＥＡＣ構造により増幅されるため、小さなひずみが大きな電圧変化／信号をもたらす。本発明者らによる実験により、９／１６の充填率により構造が特徴付けられるＥＰＣセンサに対してピエゾコンダクタンスが最大になることが明らかになった。米国特許出願公開第２００２／０１２９０８７号を参照されたい。

本発明の実施において使用することが可能な音響摂動源の例には、走査型超音波顕微鏡（ＳＡＭ）、合成開口集束技術（ＳＡＦＴ）を使用する超音波エミッタ、フェーズドアレイトランスデューサまたは単一素子集束もしくは非集束超音波トランスデューサを用いる医用画像機器、衝撃波デバイス、中高強度集束超音波アレイ、あるいは細胞および組織中に機械的波動を誘起することが可能な代替源が含まれる。例としては、音響摂動の特徴は、極超短波（ＵＨＦ）帯の間の周波数（３００ＭＨｚから３ＧＨｚ、５μｍと５００ｎｍとの間の波長に相当）、超高周波（ＳＨＦ）帯の下方部分の周波数（３ＧＨｚから３０ＧＨｚまで、５００ｎｍから５０ｎｍまでの波長に相当）が可能である。

図３は、図１のセンサ１００のＥＯＣセンサとしての使用を示す。ＥＯＣナノセンサについては、測定可能な電圧応答をもたらす摂動は、光３０２である。半導体膜１０２および金属分路１０４の露光面に衝突する光摂動源３００からの光３０２は、異常光コンダクタンス効果により測定可能な電圧をもたらす。好ましくは、光３０２についての伝播方向は、概してｚ軸に沿う（または半導体膜１０２および金属分路１０４の平面に対して垂直である、または界面１０８の平面と実質的に同一面内にある）。しかし、以下に述べるように、ＥＯＣナノセンサのサイズが低下すると、光は、ＥＯＣナノセンサが小サイズであることにより、ＥＯＣナノセンサをさらに均一に照明する。

光摂動源３００は、レーザ発光デバイスやさらには蛍光発光を伴う細胞（フッ素ベース造影剤の添加により発光されるものなど）などの、任意の発光源であることが可能である。さらに、摂動光は、赤外から紫外範囲におよぶ数百ナノメートルの測定波長を有する電磁放射であることが可能である。

図４は、（１）波長４７６ｎｍ、直径１０μｍ、１５Ｋで電力５ｍＷの集束Ａｒイオンレーザビームに露光された場合のマクロスコピックＧａＡｓ−Ｉｎ半導体／金属ハイブリッドＥＯＣセンサ１００（半導体膜１０２がＧａＡｓを含み、金属分路１０４がＩｎを含む）の光応答（上方パネル）、ならびに（２）同一のレーザ放射に対するマクロスコピックベアＧａＡｓ（Ｉｎ分路を有さない）の光応答（下方パネル）を示す。図４は、複数の離散走査ｚ位置について、ＥＯＣセンサ１００のｘ軸に沿ったレーザビームの走査位置に対する光コンダクタンスを図表化し、ここでｘ方向およびｙ方向は、図４の差込み図により特徴付けされる。図４のパネルは、ＥＯＣセンサの３つの注目に値する特徴、すなわち（１）出力電圧信号増幅が電圧プローブ１１２付近でピークに達する（電圧プローブ１１２の位置に対応するｘ軸上の位置での電圧応答におけるピークを参照）、（２）電圧応答がベアＧａＡｓに対してよりも分路化されたＥＯＣセンサに対しての方がはるかに大きい（〜５００％）（それによりＥＯＣ効果を示す）、ならびに（３）レーザの焦点がＩｎ分路の方にｚ方向（図３のセンサ１００においてはｙ軸方向になる）に移動すると出力電圧信号増幅が低減する、を示す。

これらのＥＯＣ効果は、以下のように理解することが可能である。レーザ摂動は、半導体膜１０２によって吸収され、周囲「暗」密度よりもはるかに大きな非常に高密度の電子正孔対を生成する。電子が、はるかに高い移動度を、したがって正孔よりもはるかに大きな平均自由行程を有するため、電子は、金属分路１０４によって効率的にグラウンドに短絡され、センサ１００の表面上に衝突するレーザビームの中心から径方向に外方に広がる余剰正孔の正電荷領域を残す。この余剰正孔電荷は、レーザビームがＸ方向に沿ってプローブ１１２を通過する際に、強調された信号をもたらす、電圧リード１１２での追加的な電場を生成する。しかし、余剰正電荷の領域が、Ｚ方向（または図３のｙ軸）に沿って分路１０４のさらに近くに移動すると、ますます多くの正孔もグラウンドに短絡され、余剰が低減する。これにより、Ｚ方向レーザ衝突の上昇に伴う信号の低下がもたらされる。この低下にさらに寄与するものが、これらの電圧接点からレーザスポットのＺ方向距離を有する電圧接点での余剰正孔誘起される電場の低減からもたらされる。分路１０４がない場合には、電子は、グラウンドに効率的に短絡されることが不可能となり、レーザスポットの領域内の余剰正（正孔）電荷の量が、著しく低下する。

図５は、図４のセンサについてのＥＯＣ効果の温度依存性を図表化する。ＧａＡｓデバイスについては、余剰電子が金属分路１０４に達し、金属分路１０４によって短絡されるのに十分な余剰電子の平均自由行程の長さとなるのは低温時であるため、ＥＯＣ効果は低温で最も際立つ。キャリア平均自由行程は、非温度依存である、正孔については温度に対して反比例的に変動するキャリア移動度に比例する。また、図５の図表は、ｌ／Ｔ（Ｔはサンプル温度°Ｋである）として変動する関数を有するデータに対する最小二乗適合を示し、それによりＥＯＣ効果の温度依存性を示唆する。この分析にもとづき、我々は、ＥＯＣセンサについて、直接ギャップであるがナローギャップの半導体（室温での移動度がＧａＡｓの７０倍であるＩｎＳｂなど）および／またはナノスコピック構造体を使用することにより、ＥＯＣ効果が室温で実現されるはずである、と結論付ける。

また、出力電圧の任意の熱ドリフトを緩和するために、ＩｎＳｂ半導体をＳｉまたはＴｅドナーでドープして、飽和（例えば非温度依存）領域における外来キャリア高密化を実現することが可能である。

また、本発明者らは、ＥＯＣセンサのサイズが小さくなると、光摂動源により行われる照明がＥＯＣセンサ上で事実上均一になることが達成されることに注目する。この均一性は、Ｘ位置に関する図４の図表と事実上結びつくように作用し、これは、ＥＯＣセンサからの電圧応答の強度において著しい低下をもたらす。

この問題に対する１つの解決策は、ｘ軸に沿ってリード１１０および／または１１２を非対称に配置することである。一実施形態においては、このような非対称配置を、ｘ軸に沿って電圧リード１１２のみを非対称に配置することによって実現することが可能である。図６は、半導体部分１０２、金属分路部分１０４ならびに電圧リード１１２_１および１１２_２（それぞれ図３のリードＶ_２およびＶ_３に相当する）を示す例示のＥＯＣセンサ１００の上面図を示す。ｘ軸に沿った電圧リード１１２の位置が、図６に示され、半導体１０２についてのｘ軸に沿った全距離が、Ｘ_ｍａｘで示される。図６のｘ軸に沿った一番左の位置を起点として用い、ｘ軸に沿った一番右の位置を値Ｘ_ｍａｘとして用いると、電圧リード１１２_１のｘ軸位置はｘ_１で表され、電圧リード１１２_２のｘ軸位置はｘ_２で表されることが分かる。電圧リードは、ｘ_１およびｘ_２がｘ_２＝Ｘ_ｍａｘ−ｘ_１となるような値を示す場合には、対称であると呼ばれる。ＥＯＣセンサ１００の電圧応答を向上させるためには、電圧リード１１２をｘ軸に沿って非対称位置に配置することが好ましい。

図３および図６に図示される電圧リード１１２_１と１１２_２との間の電位Ｖ_２３は、電荷への距離にわたる表面電荷密度の積分として計算することが可能である。

ここで、Ｙ_ｍａｘは半導体部分１０２についてのｙ軸に沿った長さであり、σ（ｙ）は表面電荷密度を示し、ε_０は自由空間の誘電率を示す。表面電荷密度σ（ｙ）は、任意の数の方法でモデル化することが可能である。例えば、あるモデルにおいては、均一照明が一様電荷密度を生成し、これは、以下のように表すことが可能であるものとして仮定する。

ここでＣ_{ｔｏｔａｌ}は全電荷を表し、θは階段（ヘビサイド）関数を表し、因数１／２は、分路１０４への近接により、より多くの移動電子がより効率的に地絡されるため、正味の正電荷が増加されることから導き出され、パラメータｙ_ｓ（図６を参照）は関心対象材料の固有の微分移動度を示す。大きいｙ_ｓの値は、全移動キャリアが分路１０４を介してグラウンドへのアクセスを有することを示唆し、小さいｙ_ｓの値は、限定数の移動キャリアが分路を介してグラウンドへのアクセスを有することを示唆する。このモデルにおいては、ｙ_ｓは、電子がグラウンドに事実上分路されていると見なされる、図６に図示されるｙ軸に沿った距離であることが可能である。

実験的に測定されたＶ_２３（ｙ）データにσ（ｙ）を適合させることによって、表面電荷密度についての別のモデルを作成することが可能である。Ｘ_ｍａｘ＝１０ｍｍ、ｘ_１＝３．４ｍｍ、ｘ_２＝６．６ｍｍ、Ｙ_ｍａｘ＝１ｍｍの値に対して集束されるレーザスポットに露光される縮退ドープＧａＡｓを使用するＥＯＣセンサ１００に関してＶ_２３を測定した実験においては、様々な値のｘ_１およびｘ_２に対するＶ_２３の値は、４０μｍ平方（これはレーザスポットの直径に対応する長さの近似値である）にわたる積分のｘ限度およびｙ限度を有するＶ_２３について、上述の公式を使用して計算することが可能である。このような実験により得られるＶ_２３データは、Ｖ_２３（ｙ）がガウス近似であることを示唆するため、Ｖ_２３についての上述の公式における被積分関数は、ｙ×ｅｘｐ（−ｙ^２）の形でなければならない。ｌ／ｙ位置依存性であることを念頭に置くと、実験的適合σ（ｙ）の値は以下のように求めることが可能である。

ガウス適合の有効半径ｒ_ｈは１．５ｍｍ、オフセットｙ_ｈは−０．８８ｍｍであることが可能である。

図７ａの図表は、一様電荷密度、固定ｙ_ｓが０．５ｍｍ、Ｙ_ｍａｘ／Ｘ_ｍａｘ比が１／１０と仮定したＥＯＣセンサ１００の計算された電圧出力Ｖ_２３を示す。様々なリード位置ｘ_１およびｘ_２が、ｘｙ面上に示され、電圧は、縦座標上に示される。この図表においては、電圧応答の対称性が明らかである。この図表においては、最適なリード位置は、（ｘ_１、ｘ_２）が、（０ｍｍ、５ｍｍ）および（１０ｍｍ、５ｍｍ）の位置であると確定することが可能であり、これらの位置で電圧応答は最大になる。一方のリードがＸ_ｍａｘ距離の中間に位置し、他方のリードがＸ_ｍａｘ距離の両端に位置するこれらの位置は、中間リードが、最小電荷へのアクセスを有する端部上のリードと比較して、最大電荷の最も近くに位置するものとして定性的に理解することが可能である。

また、別の実施形態においては、非対称リード配置は、ｘ軸に沿って電流リード１１２のみを非対称に配置することにより実現することが可能であることに留意されたい。さらに、非対称リード配置は、ｘ軸に沿って電流リード１１０および電圧リード１１２の両方を非対称に配置することにより実現することも可能であることに留意されたい。

均一照明の問題に対する別の解決策は、図８ａ（上面図）および図８ｂ（側面図）に図示されるように、カバー８００を使用して光摂動にさらされるＥＯＣナノセンサの一部分を遮蔽することである。このように、非均一照明は、半導体１０２および金属分路１０４の露出面の光の一部による摂動を妨げることによって実現することが可能である。例えば、カバー８００を使用して、他の場合には露出される半導体１０２および金属分路１０４の面の半分をブロックすることが可能である。カバー８００は、カバー８００の底面について、絶縁体（例えばＳｉＯ_２など）の薄膜（例えば２０ｎｍなど）層などの材料から形成することが可能であり、カバー８００の露出面としての任意の金属からなるさらに厚い層（例えば５０ｎｍまたはそれ以上）が後に続く。別の例としては、カバー８００は、任意の不透過性絶縁体の単一層（例えば５０ｎｍ層など）から形成することが可能である。

図７ｂの図表は、一様電荷密度、固定ｙ_ｓが０．５ｍｍ、Ｙ_ｍａｘ／Ｘ_ｍａｘ比が１／１０と仮定したＥＯＣセンサ１００の計算された電圧出力Ｖ_２３を示し、カバー８００が、ＥＯＣセンサ１００の露出面の半分をブロックするために使用される。様々なリード位置ｘ_１およびｘ_２が、ｘｙ面上に示され、電圧は、縦座標上に示される。分かるように、図７ａの図表に見られる減損を伴うことなく、対称リードを使用することが可能である。

均一な照明下におけるＥＯＣセンサの電圧応答を上昇させるのに結果有効（ｒｅｓｕｌｔ−ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ）である別の構造パラメータは、Ｙ_ｍａｘ／Ｘ_ｍａｘ比である。これは、図７ｃにおける例により理解することが可能である。図７ｃは、Ｙ_ｍａｘ／Ｘ_ｍａｘ比に対する均一照明されるＥＯＣセンサからの計算された出力電圧の図表を示す。また、図７ｃは、ＥＯＣ応答の図表を示し、ＥＯＣ応答は、ベア半導体センサの出力電圧と比較した、ＥＯＣセンサの測定された出力電圧におけるパーセント差として規定される。また、図７ｃは、Ｙ_ｍａｘ／Ｘ_ｍａｘ比に対するベアデバイスについての電圧応答を示す。

図９は、ナノスケールＥＥＣセンサ９００についての好ましい構造を示す。図９に図示されるように、ナノセンサ９００は、半導体部分９０２および金属分路部分９０４を含むハイブリッド半導体／金属デバイスである。金属分路部分９０４は、半導体部分９０２の表面上に配設され、半導体部分９０２は、金属分路部分９０２と基板９０６との間に挟まれるように、基板９０６の表面上に配設される。図９に図示されるように、金属分路部分９０４、半導体部分９０２および基板部分９０６は、実質的に平行面内に位置すると好ましい。金属分路部分９０４と半導体部分９０６との接触部分が共に、半導体／金属界面９０８を画定する。したがって、図１のナノセンサ１００とは異なり、ナノセンサ９００の半導体／金属界面９０８の平面は、金属分路／半導体／基板の平面と実質的に平行である。

半導体部分９０２は、約１０００ｎｍの厚さを有する薄い半導体膜であると好ましい。しかし、例えば約２５ｎｍと約２０００ｎｍとの間の範囲内の厚さなど、他の厚さの値を使用することが可能であり、厚さの値は、熱雑音低下および信号対雑音比における改善のために入力抵抗を低減させるように選択されることを理解されたい。さらに、半導体膜９０２は、長さが約１００ｎｍであり、幅が約５０ｎｍであると好ましい。しかし、例えば下限がリソグラフィ能力のみによって制約を受けるナノスケールの長さおよび幅など、半導体膜９０２の他のナノスケールの長さおよび幅の値を使用することが可能であることに留意されたい。

金属分路９０４についての寸法は、厚さが約１０００ｎｍ、長さが約１００ｎｍ、幅が約５０ｎｍであると好ましい。ＥＥＣナノセンサについては、金属分路９０４の幅および長さは、半導体膜９０２の幅および長さ以下であり、それを超過しないことが好ましい。しかし、やはり、他の厚さ（例えば、約２５ｎｍから約２０００ｎｍの範囲内の任意の値などで、厚さの値は、熱雑音低下および信号対雑音比における改善のために入力抵抗を低減させるように選択される）を使用することが可能であることを理解されたい。また、分路のナノスケールの長さおよび幅も、半導体膜の長さおよび幅を超過しないように選択される他の値であることが可能であり、下限はリソグラフィ能力のみによって制約を受ける。

好ましくは、基板９０６の寸法は、半導体膜９０２の寸法を支持するように適切にサイズ設定され、そのため典型的には、基板９０６は、半導体膜および金属分路よりもはるかに大きい。基板９０６についての例示の寸法は、好ましくは厚さが約４００μｍであり、直径が約２インチである。しかし、他の寸法を使用することが可能であることを理解されたい。

また、ナノセンサ９００は、２つの電流リード９１０および２つの電圧リード９１２を含むと好ましい。これらのリードは、半導体膜９０２に接触するが、金属分路９０４には接触しない。また、これらのリードは、図９に図示されるように、半導体膜９０２のｘｚ厚さに沿った表面上で半導体膜９０２に接触することが好ましい。リードの形状については、２つの電圧リード９１２は、図９に図示されるように、２つの電流リード９１０の間に配設されると好ましい。さらに、リード間の間隔は、ナノセンサ９００の異常電子コンダクタンス効果を最大化させるように選択されることが好ましい。

図９のＥＥＣナノセンサについては、外部摂動電場がない場合には、電流リードＩ_１で入り電流リードＩ_４から出るバイアス電流は、半導体膜９０２よりもはるかに高い導電性のため、金属分路９０４を主に通り流れる。しかし、金属分路９０４にアクセスするためには、この電流は、材料の適切な選択により、界面９０８でショットキー障壁をトンネル通過しなければならない。このトンネル電流は、障壁に印加される外部バイアスに対して指数関数的に変動する。したがって、摂動電場が界面９０８（ＥＥＣセンサの表面上に配設される癌細胞の表面電荷など）に衝突すると、次いで摂動電荷は、界面９０８に対して垂直になる。この摂動場は、金属分路９０４上の表面電荷の再分布を生じさせ、ショットキー障壁に印加されるバイアス場をもたらす。結果的に得られるトンネル電流の指数関数的変化は、半導体９０２と金属分路９０４との間の電流の再配分を生じさせ、これは、電圧リード９１２間で測定される電圧における大きな検出可能な変化をもたらす。

本発明者らは、以下のように癌細胞から期待することが可能な電場の大きさを推定した。体内の正常な細胞は負の電荷を有することが、一般的には主張され、−１００から−１０ｍＶの間の値（これは電荷に対する正確な単位を有さない）が、その文献中で挙げられる。これらの電圧値は、電気泳動測定を使用して求められ、電気泳動測定は、実際の細胞電荷に間接的に関連付けられるにすぎない。しばしば、これらの「電荷」測定は、Ｚｅｔａ−Ｓｉｚｅｒなどのターンキーデバイスを使用して行われ、Ｚｅｔａ−Ｓｉｚｅｒは、（緩衝溶液中に懸濁している）電場中の帯電粒子のドリフト速度を測定するために散乱するレーザ光を使用することにより作動する。直接測定される量は、
ｖ＝μＥ
により与えられる速度ｖであり、ここでＥは印加される場（典型値はΕ〜１０^−１Ｖ／ｍ）であり、μは電気泳動度であり、導き出される量は、帯電粒子の特性に左右される。細胞のサイズに近いサイズを有する粒子については、
μ＝ε_ｒε_０ζ／η
（Ｓｍｏｌｕｃｈｏｗｓｋｉの公式）となり、ここでε_ｒは比誘電率であり、ηは粘度であり、ε_０は真空内の誘電率であり、ζはＺｅｔａ電位である。典型的な測定値については、ζ〜１０^−２から１０^−１Ｖであり、η〜１０^−３Ｐａｓであり、ε_ｒ〜８０であり、これはμ〜０．７−７．０×１０^−８ｍ^２ｓ^−１Ｖ^−１を示唆し、これは、典型的な場であるＥ〜１０^−１Ｖ／ｍにおいては、
ｖ＝μＥ＝（０．７×１０^−８ｍ^２ｓ^−１Ｖ^−１から７．０×１０^−８ｍ^２ｓ^−１Ｖ^−１）×（１０^−１ｖ／ｍ）＝０．７×１０^−９ｍｓ^−１から７．０×１０^−９ｍｓ^−１
を示唆する。粒子が小さいものと仮定すると、粒子が受ける電気的な力Ｆは、
Ｆ＝Ｅ×ｑ
であり、ここでｑは粒子上の全電荷である。これは、半径がＲで、速度ｖで移動する小球状粒子については、
Ｆ＝６πηＲｖ
により与えられる懸濁化剤の粘性抵抗により平衡され、これは乱流を防ぐのに十分な低さである。典型的な細胞径であるＲ〜１０^−５ｍを条件とし、ｖおよびηについては上記で挙げた典型的な値を使用すると、
Ｆ〜６πηＲｖ＝６π×１０^−３Ｐａｓ×１０^−５ｍ×０．７−７．０×１０^−９ｍ／ｓ＝１．３−１３×１０^−１６Ｎ
となる。この値を上述のＦ＝Ｅｑに挿入し、典型的な値であるＥ〜１０^−１Ｖ／ｍを使用することにより、
Ｆ：（１．３×１０^−１６Ｎから１．３×１０^−１５Ｎ）≒１０^−１（Ｖ／ｍ）ｘｑ
が与えられ、これは、ｑ＝１．３×１０^−１５から１３×１０^−１５クーロンとしてとして解かれる。この電荷が細胞の表面上にあると仮定した場合には、これは、１００Ｖ／ｃｍから１０００Ｖ／ｃｍのオーダの標準電場を生成する。本発明者らは、この範囲内の場は、金属分路と出力電流リードとの間に０．５Ｖの順方向バイアス電圧が印加されるナノスケールＥＥＣセンサ９００において、２７から−２７０μＶの出力電圧を生成すると推定する。したがって、半導体／金属界面９０８で表面電荷誘起されるバイアス場は、ＥＥＣセンサの電圧応答において容易に検出可能であるはずである。

さらに、ＥＥＣナノセンサのショットキー障壁が、半導体／金属界面９０８の化学不純物により有害的に摂動される場合には、本発明者らは、この障壁に順方向バイアス電圧を印加することがこの問題を緩和するはずであると考える。

図１０は、図１０の差込み図中に示されるように、ＧａＡｓとＩｎとの間にショットキー障壁界面を有するＥＥＣセンサ９００について水平構造体の、測定された電流−電圧図表を示す。このＥＥＣセンサの寸法は、それぞれｘ、ｙおよびｚ軸について、６０μｍ×３０μｍ×５０ｎｍであった。この図表より、０−０．５Ｖの範囲内の順方向バイアス（正）電圧では電流の指数関数的上昇があり、この電流は約−１．５Ｖまでの逆方向バイアス範囲においてはゼロであると指摘することが可能である。より高い逆方向バイアスでは、電流リークが図１０に示されるように生じる。

図１１は、図１１の差込み図中に図示される円形ＥＥＣセンサの測定されたＥＥＣ特性を示す。これらのＥＥＣ測定は、図１１に示されるように、構造充填率であるα＝ｒ／Ｒ（図１１の差込み図を参照）と、−１０５０Ｖ／ｃｍから＋４５０Ｖ／ｃｍの範囲内の場に対するショットキー障壁への直接順方向および逆方向バイアスとに関して行われる。既知の全電荷である〜１×１０^−１５クーロンによる癌細胞の表面での場の推定値は、１０^２−１０^５Ｖ／ｃｍの範囲内となることを指摘することが可能である。この関連で、ＥＥＣ効果の定量測度として、ＥＥＣ効果を

として定義することが可能である。ここで、ＧはＥＥＣセンサのコンダクタンスであり、「場を伴って（ｗｉｔｈ ｆｉｅｌｄ）」はＥＥＣセンサを摂動する外部場（例えば癌細胞の表面により生成される場など）が存在する状態で、という意味である。

図１１において分かるように、ＥＥＣは、順方向および逆方向の両バイアス方向において充填率により大きく左右され、増加し、順方向における飽和に関して５０％を超過する値に達する。ショットキー障壁の特性を調整するためにＳｉで半導体９０２を選択的にドープすることにより、ＥＥＣセンサの性能のさらなる改善を見込むことが可能である。

これらのナノスケールＥＸＸセンサに関して、半導体材料、金属分路材料および基板材料の様々な組合せを選択することが可能である。

ＥＭＲナノセンサについては、適切な半導体材料の例としては、ＩｎＳｂ、ＩｎＡｓおよびＨｇ_１−ｘＣｄ_ｘＴｅが含まれ、または任意のナローギャップ半導体が含まれ、適切な金属の例は、Ａｕまたは任意の良質の非磁性金属である。ＥＭＲナノセンサについての適切な基板材料の例としては、高絶縁性ワイドギャップ半導体または絶縁体が含まれ、好ましい材料は、特性およびコストの両方において有利であるためＧａＡｓである。

ＥＰＣナノセンサおよびＥＡＣナノセンサについては、適切な半導体材料の例としては、ＧａＡｓ、ＩｎＡｓまたは他のＩＩＩ−Ｖ族半導体が含まれ、適切な金属の例としては、Ａｕまたは任意の高導電性金属が含まれる。ＥＰＣ／ＥＡＣナノセンサ用の基板材料に関しては、基板材料の選択肢は、センサに対する摂動のタイプにもとづいて様々であってよい。例えば、高周波で大振幅の音響信号を検出するためにはＧａＡｓなどの「剛性」基板を選択することが可能であり、他方では小振幅の低周波信号に対してはＧａＳｂがより望ましい選択肢となる。また、信号選択性は、基板の寸法または構造特性の賢明な設計により調整することが可能であり、例えば、長く薄く狭い基板は、弱い音響摂動に対して線形的に応答するが、他方で厚い基板は、より強い音響摂動に対してより線形的に応答する。基板および半導体膜が共にＧａＡｓ材料から構成される場合には、半導体膜において使用されるＧａＡｓは、基板において使用されるＧａＡｓとは異なる不純物濃度を有するべきである。

ＥＯＣナノセンサについては、適切な半導体材料の例としては、ＧａＡｓ、ＩｎＳｂおよび他の直接ギャップ半導体が含まれ、適切な金属の例としては、Ｉｎまたは任意の高導電性金属が含まれる。適切な基板材料の例としては、ＧａＡｓおよび他の高抵抗材料が含まれる。基板および半導体膜が共にＧａＡｓ材料から構成される場合には、やはり、半導体膜において使用されるＧａＡｓは、基板において使用されるＧａＡｓとは異なる不純物濃度を有するべきである。

ＥＥＣナノセンサについては、適切な半導体材料の例としては、ＧａＡｓおよび他のドープ半導体が含まれ、適切な金属の例としては、Ａｕまたは任意の他の高導電性金属が含まれる。適切な基板材料の例としては、ＧａＡｓまたは任意の適切な絶縁性の基板材料が含まれる。基板および半導体膜が共にＧａＡｓ材料から構成される場合には、やはり、半導体膜において使用されるＧａＡｓは、基板において使用されるＧａＡｓとは異なる不純物濃度を有するべきである。

ＥＸＸナノセンサへの電流の供給に関して、適切なバイアス電流は、用途および実際のＥＸＸセンサのタイプに応じて、マイクロアンペアまたはミリアンペアの範囲内であることが好ましい。

図１〜図９に関連して上述されたナノセンサは、図１２ａおよび図１２ｂに図示される複数のナノスケールＥＸＸセンサ１２０２のＮ×Ｍアレイ１２００を生成するように組み合わせることが可能である。ＮおよびＭの値は、本発明の実施者により、ナノスケールＥＸＸセンサの使用意図にもとづく設計選択のとおりに選択することが可能である（例えば、４×４、１６×１６、２×２０、６４×６４などで、上の値は製造能力のみによって制約を受ける）。例えば、本発明者らは、現行のデジタルディスプレイ技術から判断されるナノセンサマトリクス寸法は、６４０×４８０、８００×６００、１０２４×７６８、１６００×１２００、２０４８×１５３６および３２００×２４００も可能であると予期する。これらのナノスケールＥＸＸセンサ１２０２は、ＳｉＯ_２基板などのアレイ基板１２０４上に配設することが可能である。基板１２０４の好ましい厚さは、約４００μｍであるが、他の厚さを使用することが可能である。個々のナノスケールＥＸＸセンサの電圧リードおよび電流リードは、説明の容易化のために図１２ａおよび図１２ｂにおいては図示されないことに留意されたい。また、特に多数のナノセンサを有するアレイ（図１３を参照）について、アレイ１２００中のナノセンサ１２０２のマトリクスからアドレス指定する行／列ピンアウト配列についてのビア設計を使用することが可能であることに留意されたい。図１３に図示されるアレイ構造については、ＥＸＸセンサ１２０２についての４−リードのそれぞれが、個別にアドレス指定可能なものであることが可能であり、それによりｎ×ｎアレイに対して４ｎ^２のピンアウトがもたらされる。さらに、これらのリードは、選択的に組み合わせて、ｎ×ｎアレイに対して３ｎ＋１のピンアウトへの削減をもたらすことが可能である。

また、個々のＥＸＸセンサが基板１２０４と同一の材料からなる基板１０６を有するように設計される場合には、アレイ１２００上に配置されるＥＸＸセンサ１２０２は、この場合には基板１２０４の材料が適切な基板として機能することが可能であるため、基板１０６を含む必要がないことに留意されたい。しかし、基板材料が異種のものである場合には、個々のＥＸＸセンサ１２０２は、それら自体の基板１０６を含むことが好ましい（例えば、ＥＸＸセンサ１２０２がＧａＡｓ基板１０６を有し、他方でアレイ１２００がＳｉＯ_２基板１２０４を有する場合）。好ましくは、アレイ１２００は、ＥＸＸセンサ１２０２間に狭い間隔を呈する。例えば、約５０ｎｍから約１０００ｎｍの範囲内となる間隔値を使用することが可能である。

ＥＸＸセンサのタイプ（または複数のタイプ）の選択および、ＥＸＸセンサのタイプ（または複数のタイプ）のアレイ１２００上での配置は、大きく変更可能であることが可能である。例えばアレイ１２００は、単一タイプのナノスケールＥＸＸセンサ１２０２のみを含むことが可能である（例えば、ＥＡＣセンサのみのアレイ、ＥＯＣセンサのみのアレイ、ＥＥＣセンサのみのアレイなど）。また、アレイ１２００は、ナノスケールＥＭＲ／ＥＰＣ／ＥＡＣ／ＥＯＣ／ＥＥＣセンサ１２０２の任意の組合せなど、複数の様々なタイプのナノスケールＥＸＸセンサを含むことが可能である。複数の様々なタイプのＥＸＸナノセンサ（ＥＡＣ／ＥＯＣ／ＥＥＣナノセンサなど）を１つのアレイに組み込むことにより、ＬＳＣのように、電荷および蛍光イメージングの出力にもとづいて細胞の予期される疑問についてのＨＣＳを実施することが可能なスクリーニングシステムが提供される。しかし、音響サブシステムの分解能は、光学顕微鏡検査から得られるもの以上であり、デジタル化された超音波波形の時間軸が、現行で入手可能な臨床用超音波システムを用いての器官構造のイメージングに非常に類似する、分散関係によりイメージングされる細胞への距離にマッピングすることが可能な情報を含むため、容積データをさらに提示する（すなわち一度に単一の焦点面に限定されない）。このタイプの計装は、ナノスケール音響顕微鏡検査にもとづく容積データの同時取得、高価な高強度光源を必ずしも必要としない現行の光学顕微鏡検査よりも高い分解能、電気泳動技術に固有の複雑さおよび曖昧さを伴わない高精度および高分解能表面電荷測定、ならびに高分解能で低ノイズの蛍光イメージングなどの、現行のサイトメトリ／顕微鏡検査器具では得ることのできない複数の利点を提供する。

また、アレイ１２００は、図１４ａに図示されるように、複数のピクセル１４００にさらに細分化されるものとして見なすことが可能であることに留意されたい。各ピクセル１４００は、１つまたは複数のナノセンサ１２０２を含むことが可能である。例えば、図１４（ｂ）に図示されるように、ピクセル１４００は、４つのナノセンサのタイプ「Ａ」「Ｂ」「Ｃ」「Ｄ」（ここで、タイプ「Ａ」はＥＯＣナノセンサに対応し、タイプ「Ｂ」はＥＰＣナノセンサに対応し、タイプ「Ｃ」はＥＥＣナノセンサに対応し、タイプ「Ｄ」はＥＭＲナノセンサに対応することが可能である）などの複数の様々なタイプのナノセンサ１２０２を含むことが可能である。ピクセル１４００内の様々なタイプのナノセンサのこのようなグループは、ナノセンサの電圧応答に対して信号加算平均技術を使用することにより、アレイ１２００の感度を向上させるのに有効となることが可能である。

同様に、合成ピクセルを形成するために、ピクセル１４００またはその一部分を他のピクセル１４００またはその一部分と共にグループ化することが可能であることに留意されたい。例えば、図１５ａは、図１４ｂに図示される配置の４つのピクセル１４００のグループ化により形成される合成ピクセル１５００を示す。さらに、合成ピクセル１５００は、１つのタイプのナノセンサのみから形成することが可能である（例えば、図１５（ａ）において太字表記により示されるような、４つのピクセル１４００内の「Ａ」タイプナノセンサのみなど）。やはり、合成ピクセルのこのような配置は、信号加算平均技術の使用により感度を向上させるのに有効となることが可能である。

図１５ｂは、直線状に配置される同一タイプの複数のナノセンサから形成され、複数のピクセル１４００の長さ（例えば合成ピクセル１５０２内に太字で示される「Ａ」タイプのナノセンサなど）を有する合成ピクセル１５０２の一例を示す。また、図１５（ｂ）は、合成ピクセル１５０２に対して直角に直線状に配置される同一タイプの複数のナノセンサから形成され、複数のピクセル１４００の長さを有する合成ピクセル１５０４の一例を示す。合成ピクセル１５０２および１５０４などの配置された合成ピクセルは、光信号の位相型イメージング、偏向された光の偏光、または使用されるナノセンサのタイプに応じた様々な音響モード（例えばシアープレートモード、横プレートモード、種々のプレートモードなど）の検出に有効であることが可能である。

１つまたは複数の細胞などの対象物が、ＥＸＸセンサ１２０２の露出面上のアレイ１２００に接触するように置かれ、アレイのＥＸＸセンサ１２０２が、摂動されると、種々のＥＸＸセンサ１２０２の電圧応答は、信号処理装置（図示せず）を含む受信器電子機器により、測定し、デジタル化し、保存し、および処理することが可能である。次いで、電圧応答の収集されたものが、ＥＸＸセンサ間の空間関係にもとづいて選択的にピクセル化されて、対象物の１つまたは複数の特性を示す対象物の画像を生成することが可能となる。単一モード画像およびマルチモーダルパラメータ化画像は共に、種々のタイプのナノセンサからの出力を重ね合わせ組み合わせることによって生成することが可能である。アレイのＥＸＸセンサがナノスケールであるため、結果的に得られる画像もまたナノスケールの分解能を呈する。さらに、各ナノスケールＥＸＸセンサ１２０２は、データ取得速度（単位時間当たりの対象物の所与の区域のフレームのイメージング）を高めることを可能にするように、受信器電子機器による個別にアドレス指定可能であることが可能である。また、細胞の成長能力およびアレイ表面への付着能力を強化するために、１つまたは複数の細胞がアレイに接触するアレイの露出面を、フィブロネクチン、ビトロネクチン、コラーゲンなどのタンパク質、あるいはポリ−Ｌ−リジンまたはシランなどのタンパク質類似物質で被覆することが可能であることに留意されたい。

例えば、アレイ１２００が複数のＥＡＣセンサおよびＥＥＣセンサ１２０２から構成される場合には、細胞がこのアレイの上に配置された後に、アレイは、ナノスケール分解能を有する細胞の超音波画像を生成することが可能なＥＡＣセンサから電圧応答を取得するために、音波により摂動させることが可能である。同時に、アレイ１２０２上のＥＥＣセンサは、細胞自体からの表面電荷によって摂動して、ナノスケール分解能を有し細胞上の電荷の空間分布を示す画像を生成することが可能なＥＥＣセンサからの電圧応答を生成することが可能である。さらに、細胞からの表面電荷はＥＡＣセンサを摂動させる傾向がないため、ならびに音波はＥＥＣセンサを摂動させる傾向がないため、ＥＥＣセンサとＥＡＣセンサとの間のクロストークを最小化させることが可能であり、細胞の複数の特性の画像を同時に生成することが可能である。

しかし、アレイ１２００がＥＡＣ／ＥＰＣセンサおよびＥＯＣセンサを共に含む場合には、クロストークが生じ、光摂動によってＥＡＣセンサにおいて望ましくない電圧応答が生じ、音響摂動によってＥＯＣセンサにおいて望ましくない電圧応答が生じる可能性があることに留意されたい。このようなクロストークの効果を低減させるために、連続的に加えられる摂動とそれにもとづき摂動が加えられるナノセンサの選択的疑問とを有するＥＯＣセンサとは異なる時に、ＥＡＣセンサを選択的に摂動させることが可能である。細胞自体が光摂動源である場合には（おそらく細胞による自発的な発光ではなく、むしろ外部光場への露光後の発光）、細胞内に存在する燐光成分がある場合には、クロストークは低減される可能性がある。そのような場合には、信号処理技術（ロックイン増幅、デジタルロックイン、パルスゲーティング、時間相関など）を使用して、ＥＡＣ信号とＥＯＣ信号とを区別することが可能である。ＥＯＣに関しては、吸光度および反射率の場合に、細胞の応答は基本的に瞬時であり、例えば、吸収信号および反射信号が、これに関連する時間スケールにおける位相遅延が基本的にない、入射光信号と同一のプロファイルを基本的に有する。そのため、ＥＰＣからＥＯＣの吸光または反射のいずれかの一時的な分離は、問題とはならないはずである。蛍光の場合には、ＥＯＣ信号は、細胞の蛍光寿命に左右される。これがマイクロ秒以下の範囲内またはそれより短い場合には、蛍光信号は、吸光および伝達ＥＯＣと同一の方法により処理することが可能である。ミリ秒以上の長さのオーダである場合には、（実質的にＤＣの）ＥＯＣベースライン変更をＥＰＣ信号に加えることが可能であるが、ベースラインを上回る信号は依然として容易に認識可能であるはずである。この結果は、長寿命蛍光が存在する場合のＥＰＣ信号の検出のために適用可能であるが、より短時間の音響信号と同期させるように検出システムをゲーティングすることにより、ベースライン変更を拒否させることが可能である。また、信号選択を実現するためには、ハードウェア方法がある。厚い領域および薄い領域を有する基板を製造し、厚い領域上にＥＯＣセンサを、薄い領域上にＥＰＣセンサを配設することにより、ＥＯＣ領域が、音響信号を、それらの一時的特性にかかわらず受信しないようにすることが可能である。同様に、ＥＰＣセンサ上にのみ、薄いが光不透過性の表面膜を配設することにより、ＥＰＣセンサは、いかなる光信号も、それらの一時的特性に関わらず受信しないようにすることが可能である。

ＥＸＸセンサ１２０２に対する摂動（または複数の摂動）の源は、上に説明したような１つまたは複数の外部摂動源、対象物自体（特にＥＯＣナノセンサおよびＥＥＣナノセンサについて）または、アレイに組み込まれる摂動源が可能である。例えば、近接場走査型光学顕微鏡（ＮＳＯＭ）などのレーザ源は、ＳＡＦＴ技術を使用して、光子場を、ＮＳＯＭが装着／構成されている走査トンネル顕微鏡（ＳＴＭ）の圧電式Ｘ移動制御およびＹ移動制御装置によるアレイ間のＸ方向およびＹ方向への走査／駆動が可能な小サイズ（１ミクロン以下およびアレイ上のＥＸＸセンサ間の間隔未満のオーダ）に空間的に局在化することが可能である。ＳＴＭは、任意のＥＡＣナノセンサを摂動するために使用することが可能であり、ＮＳＯＭは、任意のＥＯＣナノセンサを摂動するために使用することが可能である。ＮＳＯＭは、適切なレーザから、テーパ形状の金属被覆された光ファイバの端部のミクロン未満のサイズの開口を介して光を誘導する。近接場方法は、光子場に、可視領域内の５００ｎｍの小ささの側方局在化を与えることが可能である。さらに、ＥＥＣナノセンサを摂動するために空間局在化される場は、ＳＴＭスキャナにテーパ状金属チップを取り付け、チップと基板１２０４上の金属被覆された裏面との間に既知の電圧を印加することによって得ることが可能である。レーザ摂動および電場摂動の両方については、印加される場の空間分解能は、センサアレイの表面へのぴったりとした近接を維持することに左右される。このような近接は、ＳＴＭ（誘導）チップからの信号によるＳＴＭのＺ移動のフィードバック制御により維持することが可能である。

また、アレイのＥＸＸセンサはそれぞれ、アレイのＥＸＸセンサの全てが同一の電流を受けないような態様で、固有のバイアス電流を受けることが可能である、ということは注目に値する。例えば、アレイのＥＸＸセンサ１−１０が電流Ａを受け、アレイのＥＸＸセンサ１１−２０が電流Ｂを受けてよい。他の例としては、２０のそれぞれ異なる電流を、アレイの２０個のＥＸＸセンサに供給することも可能である。

図１６ａおよび図１６ｂは、本発明のための別のアレイの実施形態を示し、摂動源が、アレイ１６００に組み込まれる。アレイ１６００は、アレイのＥＡＣ／ＥＰＣナノセンサ１２０２を摂動するための音波を生成する役割を果たす組込み型ＰＺＴトランスデューサ１６０４を含む。アレイ１２００と同様に、個々のナノスケールＥＸＸセンサ１２０２の電圧リードおよび電流リードは、説明の容易化のために図１６ａおよび図１６ｂには図示されない。しかし、ナノセンサリードへの基板１２０４上に配設される電気トレースのためにグラウンド−信号−グラウンド（ＧＳＧ）配線構造を使用して、信号周波数のＵＨＦおよびＳＨＦ範囲内の特性を向上させることが可能であることに留意されたい。アレイ１６００に関しては、ＥＸＸセンサ１２０２および基板１２０４は、図１２ａおよび図１２ｂに関連して上で説明したように配置することが可能である。しかし、ＰＺＴトランスデューサ１６０４が存在するため、ナノスケールＥＸＸセンサ１２０２の少なくともいくつかがＥＰＣ／ＥＡＣセンサであることが好ましい。また、アレイ１６００は、基板１２０４の平面に対して実質的に平行な平面内に位置するトランスデューサ基材１６０８を含むと好ましい。基材１６０８についての材料および厚さは、圧電式薄膜トランスデューサ１６０４の音響インピーダンスに類似的に合致し、（基材に当てられる音波を減衰させ）、望ましくない複数の残響共鳴効果を最小限に抑え、（さらに短い時間のパルスおよびさらに高い軸方向分解能に対応する）デバイスの有効周波数帯域幅を効果的に広げるように薄膜１６０４の「Ｑを損なう」のに十分な損失の多さの音響インピーダンスを有するように選択されると好ましい。基材１６０８の一例は、粉砕されたタングステン粒子を含むエポキシ樹脂であることが可能である。しかし、上述のような他の基材を使用してよいことに留意されたい。さらに、広帯域幅トランスデューサは（ＭＨｚ範囲ではなく）ＧＨｚ範囲になるため、本発明者らは、本明細書において、基材１６０８の選択が性能にあまり影響を与えないことがあると考える。

基板１２０４と基材１６０８との間に配設されるのは、グラウンド導体１６０２および高電圧（ｈｏｔ）導体１６０６に接触するマクロスケール圧電式トランスデューサ１６０４である。また、マクロスケール圧電式トランスデューサ１６０４は、基板１２０４の平面と実質的に平行な平面内に位置すると好ましい。導体１６０２および１６０６を通る電流により圧電式トランスデューサ１６０４を駆動することによって、圧電式トランスデューサは、平面が基板１２０４の平面に対して実質的に平行であり、伝播方向が基板１２０４の平面に対して実質的に垂直な広帯域幅音響平面波を発する（アレイのＥＰＣ／ＥＡＣナノセンサの半導体／金属界面１０８の平面と同一平面における誘導による）。この広帯域幅音響平面波は、ＥＰＣ／ＥＡＣナノセンサに対する摂動の役割を果たす。圧電式トランスデューサ１６０４は、薄膜多結晶または単結晶の灰チタン石セラミック材料（例えば、ＰＺＴ（チタン酸ジルコニウム酸鉛）および、ＰＮＺＴ（ニオブドープＰＺＴ）、ＰＬＺＴ（ランタンドープＰＺＴ）、ＰＭＮ−ＺＴ（マグネシウムニオブ酸塩ドープＰＺＴ）などのドープ誘導体など）、あるいはポリマー材料（例えばＰＶＤＦ（ポリビニリデンジフルオライド）など）などの薄膜圧電式トランスデューサ材料から形成することが可能であり、所望の範囲に周波数応答を調整するように約２０ｎｍと約２０００ｎｍとの間の厚さを呈することが可能である。しかし、他の材料および厚さを使用することが可能であることに留意されたい。広帯域幅音響平面波の周波数は、ＧＨｚ範囲内（例えば約１−５ＧＨｚなど）であることが可能であるが、他の周波数値を使用することが可能である。

マクロスケールＰＺＴトランスデューサ１６０４により生成される広帯域幅平面波は、後方散乱される超音波から再構築される画像の品質を改善する役割を果たし、アレイ１６００は、ナノスケール音響トランスミッタを使用して得ることが困難な圧力レベルでイメージングされる対象物の照射（ｉｎｓｏｎｉｆｉｃａｔｉｏｎ）を可能にする。さらに、伝送素子および受信素子（トランスデューサ１６０４およびナノセンサ１２０２のそれぞれ）を分離させることにより、受信電子機器（図示せず）は、大幅に簡素化されて、伝送に関してより高い駆動レベルが可能となり、信号受信のＳＮＲおよび帯域幅の両面を改善することが可能となる。さらに、伝送素子および受信素子を共に単一のアレイに組み込むことにより、高価なＳＡＭなどの外部音響摂動源の必要性を回避することが可能となる。

集積アレイ１６００またはアレイ１２００は、大量生産することが可能であって、細胞培養皿１７００の底部中に組み込むことが可能な廉価な（さらに使い捨て自在な）イメージングデバイスをもたらし（図１７を参照）、それにより多数のまたは単一の細胞を音響的にイメージングし、癌、心臓病、炎症性疾患などの疾病の治療を目的とする治療薬の安全性および効能のモニタリングを容易にするデータを継続的に供給することを可能にする。

図１８は、本発明によるイメージングアレイの別の実施形態を示す。図１８は、多重素子ピッチ−キャッチアレイ１８００を示す。アレイ１８００は、２０μｍ離間する対向対１８０２の線形構成となるように均等に離間される６４対の矩形圧電式（例えばＰＺＴまたは、上述されるものなどの他の圧電式材料）素子１８１０を含む。ベース１８０６およびサポート１８０４が、互いに対向するＰＺＴ素子１８１０の対１８０２を保持する。また、ＰＺＴ素子に電力を供給するための駆動電子機器（図示せず）が、アレイ１８００内に含まれる。圧電式素子についての例示の寸法は、高さ６．０μｍ、厚さ３００ｎｍ、幅２５０ｎｍ、および素子間隔５０ｎｍ（素子ピッチ３００ｎｍに対して、全６４素子では全アジマス１９．２μｍ）である。しかし、他の寸法を使用することが可能であり、ゾルゲル蒸着を、ナノスケールＰＺＴ素子を製造するための技術として使用することが可能である。

６４個のＰＺＴ素子１８１０（図１８の下部の正面図中に示される）は、対向側のパートナーとの２０μｍのギャップの間を伝播する超音波パルスを生成するように構成され、対向側のパートナーは、受信器として機能する。パルス／エコーモードにおいては、対向側のアレイ上の６４個のＰＺＴ素子は、反射体として作用する。アレイ１８００によりイメージングされる対象物は、対向対１８０２の間に配置することが可能であり、超音波パルスは、対象物の超音波画像を再構築することが可能な超音波データを生成するために使用することが可能である。

さらに、図１２ａおよび図１２ｂに図示されるもののようなＮ×Ｍ（例えば１６×１６など）アレイは、超音波画像の生成において使用するためにナノスケールで製造されるこれらのＰＺＴ素子１８１０から構成することが可能である。アレイ１２００および１６００と同様に、このようなアレイは、アレイ表面上で成長する癌細胞の超高分解能画像を生成するために使用することが可能である。このような癌細胞の音響画像は、ＳＡＦＴ技術を使用して、２．７ＧＨｚまたは５．２ＧＨｚなどの周波数の超音波を用いて生成することが可能である。このようなアレイのＳＮＲを改善するために、超音波パルスのパルス繰返し周波数を上昇させてよく、および／または、信号加算平均技術を使用することが可能である。好ましい超音波パルスについての伝送周波数が高いため（好ましくはＧＨｚ範囲内であり、したがって短パルス長を示唆する）、およびラウンドトリップ距離が短いため、本発明者らは、本明細書において、そのようなアレイについての信号加算平均が、信号加算平均の有効性を従来の超音波に制限する通常の問題点に直面しないことを予期する。また、上述のアレイ１２００および１６００は、上述の個々のＥＸＸセンサ１２０２と共にナノスケールＰＺＴ素子１８１０を組み合わせることが可能であることに留意されたい。

図１９は、マルチステップ電子ビーム（ｅビーム）リソグラフィプロセスを使用するナノスケールＥＸＸセンサを製造するための手順を示す。ステップ１９００で、半導体材料の薄膜ウェーハ１０２／９０２が提供される。次にステップ１９０２で、３０ｎｍ厚のＳｉ_３Ｎ_４の絶縁体フィルム（リードと分路との間の短絡を防止するために加えられる）が、キャップ層として薄膜ウェーハの上に蒸着される。ステップ１９０４で、ワイヤボンディング用のマクロスコピックＡｕストリップが、基板１０６／９０６の上に画定される８０μｍ四方区域の縁部から外方に放射状に広がるパターンで、キャップ層の上に蒸着される。次に、ステップ１９０６で、３０ｎｍ厚のカリックスアレーン膜が薄膜ウェーハの表面上にスピンコートされる。ステップ１９０８で、４つの３０ｎｍ×３μｍのＡｕストリップが、ｅビームリソグラフィにより８０μｍ四方区域の隅部のカリックスアレーンに輪郭描画される。このカリックスアレーンパターンおよびマクロスコピックＡｕストリップは、従来の方法を使用するＳｉ_３Ｎ_４層の反応イオンエッチング（ＲＩＥ）（ステップ１９１０）のためのマークとしての役割を果たす。このＲＩＥプロセス（ステップ１９１０）は、支持基板上に薄膜の浮出しメサを生成する。ＩｎＳｂ膜については、適切なエッチング液は、ＣＨ_４＋Ｈ_２の混合物である。残されるＳｉ_３Ｎ_４およびＡｕストリップは、ＲＩＥマスクの役割を果たす。次いで、ステップ１９１２で、ＡｕリードおよびＡｕ分路が、Ｇｅステンシルマスクおよびシャドウ蒸着技術を使用して蒸着される。本発明者らは、このような製造法により、３５ｎｍ（懸架マスクｅビームリソグラフィの限度により設定される電圧プローブ間隔）×３０ｎｍ（ＲＩＥエッチング特性およびカリックスアレーンレジストパターンの分解能により設定されるメサの幅）×２５−２５０ｎｍ（ｘ軸、ｙ軸およびｚ軸のそれぞれに沿った薄膜材料の厚さ）の容積分解能を有するＥＸＸナノセンサがもたらされると考える。Ｓｏｌｉｎらによる「Ｒｏｏｍ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｅｘｔｒａｏｒｄｉｎａｒｙ ｍａｇｎｅｔｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｏｆ ｎｏｎ−ｍａｇｎｅｔｉｃ ｎａｒｒｏｗ−ｇａｐ ｓｅｍｉｃｏｎｄｕｃｔｏｒ／ｍｅｔａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｅｓ： Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ ｒｅａｄ−ｈｅａｄ ｓｅｎｓｏｒｓ ｆｏｒ ｕｌｔｒａ ｈｉｇｈ ｄｅｎｓｉｔｙ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ」（ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓ Ｍａｇ、２００２年、３８頁、８９−９４）、Ｐａｓｈｋｉｎらによる「Ｒｏｏｍ−ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ Ａｌ ｓｉｎｇｌｅ−ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｔｒａｎｓｉｓｔｏｒ ｍａｄｅ ｂｙ ｅｌｅｃｔｒｏｎ−ｂｅａｍ ｌｉｔｈｏｇｒａｐｈｙ」（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０００年、７６頁、２２５６）、Ｍ Ｓｕｇａｗａｒａによる「Ｐｌａｓｍａ Ｅｔｃｈｉｎｇ」（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９９８年）を参照されたい。これらそれぞれの全開示が、参照により本明細書に組み込まれる。当業者には理解されるであろうが、この技術は、ＥＰＣ、ＥＡＣ、ＥＯＣ、ＥＭＲおよびＥＯＣナノセンサのみではなく、ＥＥＣナノセンサの製造に適用することが可能である（ＥＥＣナノセンサの製造は、それらとの間の構造的差異により必要となることは少ない）。

メサのフロアを通るリーク電流を最小限に抑えるために、５０ｎｍ以内のメサ側壁にＡｌ層を蒸着し、その後酸化することによって、初めに絶縁性Ａｌ_２Ｏ_３バリアを作製することが可能である。メサ側壁に垂直な約＋／−１０ｎｍのアラインメント精度が望ましい。

さらに、アレイ１２００または１０００を製造する際には、各ＥＸＸナノセンサ１２０２を個別に製造し、次いでその個々のＥＸＸナノセンサ１２０２をアレイに一体化するのではなく、ＥＸＸナノセンサ１２０２が１つのアレイとして共に設計され製造されることが好ましい。

また、ナノスケールＥＸＸセンサのアレイを製造する際には、基板１２０４の薄層化プロセスを使用して、アレイの性能を最適化することが可能であるが、この薄層化は、ＥＸＸセンサが基板を突き抜けるのを回避するために、漸進的に遅くなる制御可能な速度で基板を薄層化するフィードバック制御プロセスを使用して達成することが好ましい。さらに、組み合わされたナノセンサのこのようなアレイを製造する際には、懸架マスクｅビームリソグラフィプロセスにおいて、複数の追加的なマスクステップを使用することが可能である。

上記に参照されるＳＡＦＴは、従来のＳＡＦＴまたはその複数の変形形態を用いて実施することが可能であり、従来のＳＡＦＴアルゴリズムの変形形態が、必要なアレイ素子の数を低減させ、ＳＮＲにおける改善を提供する。これらの変形形態は、複数素子サブ開口ＳＡＦＴ（Ｇａｍｍｅｌｍａｒｋらによる「Ｍｕｌｔｉｅｌｅｍｅｎｔ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｔｒａｎｓｍｉｔ ａｐｅｒｔｕｒｎ ｉｍａｇｉｎｇ ｕｓｉｎｇ ｔｅｍｐｏｒａｌ ｅｎｃｏｄｉｎｇ」（ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ｏｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｍａｇｉｎｇ、２００３年、２２頁、５５２−６３）を参照、この全開示が参照により本明細書に組み込まれる）を含み、これは、従来の合成開口集束技術よりも高い電子信号対雑音比と、より優れたコントラスト分解能とを実現することが明らかになっている。別のＳＡＦＴアプローチは、（より低い送受信信号の代償として得られる）アレイ素子の数を低減させる利点を提供する希薄（ｓｐａｒｓｅ）アレイＳＡＦＴにもとづく。これらの欠点は、各伝送素子に供給される電力を増加させることによって、および各伝送パルスについて複数の伝送素子を使用することによって、最小限に抑えることが可能である。別のＳＡＦＴオプションは、Ｂモードと、トランスデューサの焦点を越える横方向分解能を向上させることが判明しているＳＡＦＴとの組合せを使用すること、ならびに、従来の合成開口イメージングと同様に、横方向分解能を犠牲にすることのみによってではあるが、サイドローブを低減させるためのアポディゼーションの使用によるものである。この技術により得られる結果は、１５ＭＨｚ集束トランスデューサについては、焦点を３ｍｍ、５ｍｍおよび７ｍｍ越える６−ｄＢビーム幅はそれぞれ、１８９μｍ、１８４μｍ、および２１５μｍである。０．１２ｍｍのワイヤを走査することによって生成される画像については、ＳＮＲは、ワイヤが焦点にある場合には３８．６ｄＢであり、これは、ワイヤが焦点をそれぞれ３ｍｍ、５ｍｍおよび７ｍｍ越える場合には、合成開口加工後には、３２．８ｄＢ、３５．３ｄＢ、および３８．１ｄＢとなる。１−２ＧＨｚでは、これらのビーム幅およびＳＮＲは、分解能がナノメートル範囲にまでスケールダウンすることを示唆する。

図２０は、Ｆｒａｚｉｅｒの記述に従った合成開口イメージングへのアプローチを示す。図２０は、添え字ｉにより示される素子のアレイを示す。説明を簡易化するために、各素子が同時に作動される場合の受信側のイメージング問題のみを考察する。各アレイ素子で測定される後方散乱される信号Ｓ_ｉ（ｔ）を、それらの信号がポイントＰで効果的に集束されるように処理することが望ましい。これは、アレイ素子からの様々な信号を適切に遅延させ、それらを加算すること（「ｄｅｌａｙ−ａｎｄ−ｓｕｍ」ビーム形成）によって実現することができる。アレイからの場は、アレイ素子からの全パルスが同時にポイントＰに到達する場合には、ポイントＰで集束される。これは、

だけ各後方散乱されるパルスをシフトする場合の後処理において、およびそれに次いで
Ａ（ｔ）＝Σｗ_ｉ（Ｐ）Ｓ_ｉ（ｔ−Δｔ_ｉ）
に従って受信した各波形を加算することにおいて、実行することが可能である。ここで、ｗ_ｉ（Ｐ）項は、各素子に割り当てられる重量であり、選択される焦点Ｐの関数であり、またアレイ素子が伝送する場に影響を及ぼすアレイ素子伝送特性である。これらの重量を用いて開口アポディゼーションを実現し、これは、高い分解能の取得を必要とする。本発明者らは、未加工データの取得のために使用されるトランスデューサにより幅が決定される単位矩形関数を使用して、満足な結果を得た。Ｂｒａｃｅｗｅｌｌ、ＲＮ「Ｔｈｅ Ｆｏｕｒｉｅｒ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ ａｎｄ ｉｔｓ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、１９７８年）を参照されたい。この全開示は、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書において説明されるナノセンサに関してなど、比較的高い分解能が望まれる用途については、Ｆｒａｚｉｅｒにより説明されるものなどの他のアポディゼーションを使用することが可能である。

本発明が、その好ましい実施形態に関連して上述で説明されたが、本発明の特許請求の範囲内に依然として含まれる様々な修正をこれに対して行い得る。本発明に対するこのような修正は、本明細書における教示を精査することにより認識可能である。例えば、本明細書において説明されるナノセンサの実施形態は、概して矩形のプレート形状を有するものとして説明された。ナノセンサに関して他の形状を使用することが可能であることに留意されたい。例えば、組み込まれる同心金属分路を有する円形半導体材料などである。また、本発明者らは、ナノスケールＥＸＸセンサおよび／またはそのようなナノスケールＥＸＸセンサのアレイを、患者の体内状態をイメージングするために患者の体内（患者の血管系内など）に埋め込むことが可能であると予期することに留意されたい。これらのセンサまたはアレイは、皮下ポンプ、または心臓ペースメーカおよび細動除去器、または任意の人工装具デバイス用の経路を埋め込むのとほぼ同一の方法で埋め込むことが可能である。本発明者らは、血管内カテーテルによる供給および配置が利用されることを予期する。このようなナノセンサおよびアレイは、体内状態および体内プロセスの体内超高分解能イメージングを実現するために、ペースメーカが埋め込まれる場合のように、適切な受信器で遠隔的にモニタすることが可能な信号（例えば無線信号など）を生成する送信器をアレイ中に組み込むことによってなど、遠隔計器出力装置と共に構成することが可能であり、あるいはこのようなナノセンサおよびアレイは、アレイの検索と同時にその後の分析のために電圧応答を記憶することが可能なオンボードローカルメモリを含むことが可能である。バイアス電流については、ナノセンサまたはアレイは、それら自体のオンボードエネルギー源と共に構成することが可能である。

さらに、本発明のナノセンサおよびアレイは、センサにより検出可能な任意のナノスケールイベントのリアルタイムプロセス間モニタリングおよび、環境モニタリング用のフィールドセンサへの組込みなどを含む（それらに限定されない）、他の非医療用途のために使用してもよい。例えば、本発明者らは、ナノスケールＥＯＣセンサが位置敏感型検出器としておよび光センサとして有効であることが可能であり、ならびにナノスケールＥＥＣセンサがフラットパネルディスプレイにおけるピクセルモニタリングに対して有効であることが可能であると予期する。

したがって、本発明の全範囲は、添付の特許請求の範囲およびその法的均等物によってのみ規定されるべきである。

Claims (36)

1. 対象物の少なくとも１つの特性を感知するための装置であって、
   複数のナノスケールハイブリッド半導体／金属デバイス（１２０２）を含むアレイ（１２００／１６００）を備え、
   少なくとも複数のナノスケールハイブリッド半導体／金属デバイスの各々は、（ａ）金属分路（９０４）と、（ｂ）金属分路と電気的に接続した平坦な半導体要素（９０２）とを備え、金属分路は、半導体要素の表面に配置されて、この装置に対する電気バイアスの印加に応答して半導体要素と金属分路との間で電流を通過させるための半導体／金属界面（９０８）を画定し、半導体要素の表面は、その一部で金属分路に覆われておらず、
   半導体要素および金属分路は、実質的に平行な、異なる平面に存在し、これにより、半導体／金属界面は、半導体要素の平面に平行であり、
   前記電気バイアスのもとで、半導体／金属界面は、摂動に応答してその抵抗の変化を呈するように構成され、この抵抗の変化が電圧を生じさせ、生成電圧がナノスケールハイブリッド半導体／金属デバイス近傍の対象物の少なくとも１つの特性を示す、装置。
2. 各ナノスケールハイブリッド半導体／金属デバイスが、ナノスケールＥＸＸセンサ（１２０２）を含み、金属分路および半導体要素を備える前記複数のナノスケールハイブリッド半導体／金属デバイスの各々が、半導体要素および金属分路のうち半導体要素にのみ接続する複数のリードをさらに備え、リードが、電気バイアスを送り、生成電圧を呈するように構成されている、請求項１に記載の装置。
3. アレイが、複数の様々なタイプのナノスケールＥＸＸセンサを含む、請求項２に記載の装置。
4. 電気バイアス下にある場合に、半導体／金属界面が、電界の摂動に応答して抵抗の変化を呈するように構成されている、請求項３に記載の装置。
5. 金属分路および半導体要素を備える前記複数のナノスケールハイブリッド半導体／金属デバイスが、ナノスケールＥＥＣセンサであり、各ナノスケールＥＥＸセンサが、
   半導体要素に接触している少なくとも２つの電流リード（９１０）と、
   半導体要素に接触している少なくとも２つの電圧リード（９１２）と
   を含む、請求項４に記載の装置。
6. ナノスケールＥＥＣセンサが、基板（９０６）をさらに含み、半導体要素が、各ナノスケールＥＥＣセンサについて基板と金属分路との間に配設される、請求項５に記載の装置。
7. 半導体／金属界面が、各ナノスケールＥＥＣセンサについて摂動の方向に対して実質的に垂直である、請求項６に記載の装置。
8. ナノスケールＥＥＣセンサの少なくとも１つについて、半導体要素がＧａＡｓを含み、金属分路がＡｕを含み、基板がＧａＡｓを含む、請求項６に記載の装置。
9. ナノスケールＥＥＣセンサを含むナノスケールハイブリッド半導体／金属デバイスに接触している対象物をさらに含み、対象物が、少なくとも１つの生体細胞を含み、少なくとも１つの生体細胞により生成される電界が、ナノスケールＥＥＣセンサにおいて電圧を生成するための摂動としての役割を果たす、請求項５に記載の装置。
10. アレイの全てのナノスケールＥＸＸセンサが同じタイプであり、各ナノスケールＥＸＸセンサがナノスケールＥＥＣセンサ（９００）を含む、請求項２に記載の装置。
11. ナノスケールＥＸＸセンサが、少なくとも１つのナノスケールＥＸＸセンサをそれぞれが含む複数のピクセル（１４００）に対応するアレイ上に配置される、請求項２に記載の装置。
12. 複数のピクセルが、複数のナノスケールＥＸＸセンサを含む、請求項１１に記載の装置。
13. 複数のナノスケールＥＸＸセンサを含む少なくとも複数のピクセルが、複数の様々なタイプのナノスケールセンサを含む、請求項１２に記載の装置。
14. 対象物の少なくとも１つの特性を感知するための装置であって、
    複数のナノスケールハイブリッド半導体／金属デバイス（１２０２）を含むアレイ（１２００／１６００）であって、各ナノスケールハイブリッド半導体／金属デバイスが、摂動に応答して電圧を生じさせるように構成され、生成電圧が、ナノスケールハイブリッド半導体／金属デバイス近傍の対象物の少なくとも１つの特性を示すアレイと、
    マクロスケール圧電式トランスデューサ（１６０４）と、
    アレイと圧電式トランスデューサとの間に配設される基板（１２０４）と、
    基板と圧電式トランスデューサとの間に配設されるグラウンド導体（１６０２）と、
    基材（１６０８）と、
    圧電式トランスデューサと基材との間に配設される高電圧導体（１６０６）と
    をさらに含み、
    圧電式トランスデューサが、音波を用いてアレイのナノスケールハイブリッド半導体／金属デバイスを摂動するように構成され、
    高電圧導体およびグラウンド導体が、アレイを摂動するための音波を生成するために、圧電式トランスデューサに電流を供給し、
    各ナノスケールハイブリッド半導体／金属デバイスが、ナノスケールＥＸＸセンサを含み、
    少なくとも１つのナノスケールＥＸＸセンサが、ＥＡＣセンサを含み、
    圧電式トランスデューサ、基板、アレイ、グラウンド導体、高電圧導体および基材が、実質的に平行面内にあり、
    ナノスケールＥＸＸセンサの少なくとも１つが、ＥＥＣセンサ（９００）を含む、装置。
15. アレイ（１２００／１６００）中に配置される複数のナノスケールハイブリッド半導体／金属デバイス（１２０２）に電流を供給するステップであって、少なくとも複数のナノスケールハイブリッド半導体／金属デバイスの各々が、平坦な半導体要素（９０２）と、半導体要素に対して電気的に接続した金属分路（９０４）とを有するナノスケールセンサを備え、金属分路が、半導体要素の表面上に配置され、これにより、供給された電流に応答して半導体要素と金属分路との間で電流を通過させるための半導体／金属界面（９０８）を画定し、半導体要素の表面が、その一部で金属分路に覆われておらず、半導体要素および金属分路が、実質的に平行な、異なる平面に存在し、これにより、半導体／金属界面が、半導体要素の平面と平行であり、半導体／金属界面が、摂動による暴露に応答してその抵抗に変化を生じさせるように構成されている、ステップと、
    少なくとも１つの摂動を用いてナノスケールハイブリッド半導体／金属デバイスを摂動するステップと、
    少なくとも１つの摂動に応答して、ナノスケールハイブリッド半導体／金属デバイスの複数の電圧応答を測定するステップであって、電圧応答が、測定される電圧応答がナノスケールハイブリッド半導体／金属デバイス近傍の対象物の少なくとも１つの特性を示すように、抵抗の変化に対応する、ステップと
    を含む、対象物の少なくとも１つの特性を感知する方法。
16. 対象物が、少なくとも１つの生体細胞を含む、請求項１５に記載の方法。
17. 測定された電圧応答から少なくとも１つの画像を生成するステップをさらに含み、画像が、対象物の少なくとも１つの特性を示す、請求項１６に記載の方法。
18. 半導体要素および金属分路を備えるナノスケールハイブリッド半導体／金属デバイスが、複数のナノスケールＥＥＣセンサ（９００）を含む、請求項１７に記載の方法。
19. 摂動するステップが、少なくとも１つの生体細胞自体により発せられる信号を用いて、ナノスケールＥＥＣセンサの界面（９０８）を摂動するステップを含む、請求項１８に記載の方法。
20. 摂動が少なくとも１つの生体細胞によりもたらされる電界を含む、請求項１９に記載の方法。
21. ナノスケールハイブリッド半導体／金属デバイスが、少なくとも１つの生体細胞の様々な特性を示す、摂動に対する測定可能な電圧応答をそれぞれが有する複数の様々なタイプのナノスケールＥＸＸセンサを含み、摂動するステップが、複数の様々なタイプの摂動を用いて様々なＥＸＸセンサを摂動するステップをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
22. 少なくとも１つの生体細胞の少なくとも１つの特性を感知する方法であって、
    アレイ（１２００／１６００）状に配置される複数のナノスケールハイブリット半導体／金属デバイス（１２０２）に電流を供給するステップであって、ナノスケールハイブリッド半導体／金属デバイスが、複数の異なるタイプのナノスケールＥＸＸセンサを備え、各ＥＸＸセンサが、半導体（１０２／９０２）と金属分路（１０４／９０４）とを備えるとともに、半導体／金属界面（１０８／９０８）を有し、各ＥＸＸセンサが、摂動による暴露に応答して界面の抵抗に変化を生じさせるように構成され、前記アレイのＥＸＸセンサが、複数のナノスケールＥＡＣセンサ（１００）、複数のナノスケールＥＯＣセンサ（１００）および複数のナノスケールＥＥＣセンサ（９００）を備える、ステップと、
    （１）音波を用いてナノスケールＥＡＣセンサの界面を摂動し、（２）光を用いてナノスケールＥＯＣセンサの半導体膜の露出面を摂動しおよび（３）電界を用いてナノスケールＥＥＣセンサの界面（９０８）を摂動することで、異なるＥＸＸセンサを、複数の異なるタイプの摂動により摂動するステップと、
    摂動に応答して、ＥＸＸセンサの複数の電圧応答を測定するステップであって、電圧応答が、ＥＸＸセンサ近傍の少なくともの１つの生体細胞の複数の異なる特性を示す、ステップと、
    測定された電圧応答から少なくとも１つの画像を生成するステップであって、画像は、少なくとも１つの生体細胞の特性を示す、方法。
23. 少なくとも１つの生体細胞の少なくとも１つの特性を感知する方法であって、
    アレイ（１２００／１６００）状に配置される複数のナノスケールハイブリット半導体／金属デバイス（１２０２）に電流を供給するステップであって、ナノスケールハイブリッド半導体／金属デバイスが、複数の異なるタイプのナノスケールＥＸＸセンサを備え、各ＥＸＸセンサが、半導体（１０２／９０２）と金属分路（１０４／９０４）とを備えるとともに、半導体／金属界面（１０８／９０８）を有し、各ＥＸＸセンサが、摂動による暴露に応答して界面の抵抗に変化を生じさせるように構成され、前記アレイのＥＸＸセンサが、複数のナノスケールＥＡＣセンサ（１００）および複数のナノスケールＥＥＣセンサ（９００）を備える、ステップと、
    （１）音波を用いてナノスケールＥＡＣセンサの界面を摂動しおよび（２）電界を用いてナノスケールＥＥＣセンサの界面（９０８）を摂動することで、異なるＥＸＸセンサを、複数の異なるタイプの摂動により摂動するステップと、
    摂動に応答して、ＥＸＸセンサの複数の電圧応答を測定するステップであって、電圧応答が、ＥＸＸセンサ近傍の少なくとも１つの生体細胞の複数の異なる特性を示す、ステップと、
    測定された電圧応答から少なくとも１つの画像を生成するステップであって、画像が、少なくとも１つの生体細胞の特性を示す、ステップと、
    を含む、方法。
24. 摂動するステップが、ナノスケールＥＡＣセンサおよびナノスケールＥＥＣセンサの両方を同時に摂動するステップと、ナノスケールＥＡＣセンサおよびナノスケールＥＥＣセンサの両方の電圧応答を同時に測定するステップとを含む、請求項２３に記載の方法。
25. 半導体要素および金属分路を備えるナノスケールハイブリッド半導体／金属デバイスが、複数のナノスケールＥＥＣセンサ（９００）を備え、アレイが、複数のナノスケールＥＯＣセンサ（１００）を含み、摂動するステップが、（１）光を用いてナノスケールＥＯＣセンサの半導体膜（１０２）の露出面を摂動し、（２）電界を用いてナノスケールＥＥＣセンサの界面（９０８）を摂動することを含む、請求項２１に記載の方法。
26. 光を用いてナノスケールＥＯＣセンサを摂動するステップが、少なくとも１つの生体細胞自体からの蛍光または燐光発光を用いてナノスケールＥＯＣセンサを摂動するステップを含む、請求項２５に記載の方法。
27. 電界を用いてナノスケールＥＥＣセンサの界面を摂動するステップが、少なくとも１つの生体自体により生成される電界を用いてナノスケールＥＥＣセンサの界面を摂動するステップを含む、請求項２２、２３または２５に記載の方法。
28. 摂動するステップが、ナノスケールＥＯＣセンサおよびナノスケールＥＥＣセンサの両方を同時に摂動するステップと、ナノスケールＥＯＣセンサおよびナノスケールＥＥＣセンサの両方の電圧応答を同時に測定するステップとを含む、請求項２３または２５に記載の方法。
29. 対象物の少なくとも１つの特性を感知する方法であって、
    アレイ（１２００、１６００）状に配置された複数のナノスケールハイブリッド半導体／金属デバイス（１２０２）に電流を供給するステップであって、ナノスケールハイブリッド半導体／金属デバイスが、少なくとも１つの細胞に近接する複数のナノスケールＥＸＸセンサを含み、ナノスケールＥＸＸセンサが、少なくとも２つの異なるタイプのＥＸＸセンサを含んでおり、各ナノスケールＥＸＸセンサが、半導体（１０２／９０２）と金属分路（１０４／９０４）とを備えるとともに、半導体／金属界面（１０８／９０８）を有し、各ナノスケールＥＸＸセンサが、摂動による暴露に応答して界面の抵抗に変化を生じさせるように構成されている、ステップと、
    少なくとも２つのタイプの摂動を用いてナノスケールＥＸＸセンサを摂動するステップと、
    摂動されるナノスケールＥＸＸセンサの各々について、電圧応答を測定するステップであって、電圧応答が、少なくとも１つの細胞の少なくとも１つの特性を示すステップと、
    第１のタイプのナノスケールＥＸＸセンサの電圧応答から第１の画像を生成するステップであって、生成される第１の画像が、少なくとも１つの細胞の第１の特性を示し、ナノスケール空間分解能を有する、ステップと、
    第２のタイプのナノスケールＥＸＸセンサの電圧応答から第２の画像を生成するステップであって、生成される第２の画像が、少なくとも１つの細胞の第２の特性を示し、ナノスケール空間分解能を有する、ステップと
    をさらに含む、方法。
30. ＥＸＸセンサが、少なくとも３つのそれぞれ異なるタイプのＥＸＸセンサを含み、摂動するステップが、第３のタイプの摂動を用いて第３のタイプのナノスケールＥＸＸセンサを摂動するステップをさらに含む方法であって、この方法がさらに、第３のタイプのナノスケールＥＸＸセンサの電圧応答から第３の画像を生成するステップを含み、生成される第３の画像が、少なくとも１つの細胞の第３の特性を示し、ナノスケール空間分解能を有する、請求項２９に記載の方法。
31. 複数の電圧応答を測定するステップが、身体内に埋め込まれたアレイ状のナノスケールハイブリッド半導体／金属デバイスの電圧応答を測定することを含み、これにより、電圧応答が、身体の内部部分の少なくとも１つの特性を示す、ステップを含む、請求項１５に記載の方法。
32. 遠隔信号処理デバイスに電圧応答を無線通信するステップをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
33. 後の検索のために、アレイにとってローカルなメモリに電圧応答を記憶するステップをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
34. それぞれの半導体／金属界面が、ショットキー障壁として構成され、
    摂動のない電気バイアス下にある場合に、半導体要素に入る電流がショットキー障壁を通り抜けて、金属分路を通じて流れ、
    摂動のある電気バイアス下にある場合に、ショットキー障壁が変化して、トンネル電流に対する変化を生じ、これにより、半導体要素と金属分路との間で電流に再配分が生じ、生成された電圧を介してこの再配分が示される、請求項１または２に記載の装置。
35. 半導体要素および金属分路それぞれの装置が、半導体要素および金属分路のうち半導体要素にのみ接触する複数のリードをさらに備え、リードが、電気バイアスを伝達し、生成電圧を示す、請求項１５に記載の方法。
36. 装置が摂動のない電気バイアス下にある場合に、電流が半導体要素に入り、さらに、ショットキー障壁を通り抜けて金属分路を通じて流れるように、それぞれの半導体／金属界面がショットキー障壁として構成され、
    摂動するステップが、ショットキー障壁を変化させることで、トンネル電流に対して変化を生じ、変化したトンネル電流により、半導体要素と金属分路との間での電流の再配分が生じ、生成された電流を介してこの再配分が示される、請求項１５または３５に記載の方法。

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