JP5388005B2 - 放出可能なドーパントをその中に含有する粒子 - Google Patents

Description

本発明は、疎水性物質などのドーパントを放出のためにその中に有する粒子及び該粒子を製造する工程に関する。該粒子は、固体又はゲル粒子であり得る。

ここ十年間、疎水性種のカプセル化及び制御された放出が、疎水性／脂溶性活性分子を用いた産業上の応用が増加しつつあることに起因してかなりの関心が寄せられている。例えば、薬学及び農学の産業分野では、多くの薬剤又は殺生物剤が疎水性の特性を有する。それにもかかわらず、これ等活性分子のカプセル化及び制御された放出の方法は、これらの産業において課題として残っている。一方、食品、化粧品及び個人医療の分野では、香料や芳香物質の様な揮発性有機化合物、又は漂白剤などのような反応性化合物のカプセル化及び制御された放出は、製品改良の顕著な趨勢となっている。

伝統的な有機物質と比較して、無機マトリックス及びより特異的にはセラミックは多くの固有の利点を有する。特に、それ等は生物学的に不活性、本質的に親水性であり、また高い機械的強度及び熱安定性を有する。このことは、この新生分野の研究を促進してきた。しかしながら、殆ど如何なる新規な無機デリバリー（送達）システムも、カプセル化粒子の厳密に制御された放出を達成していない事は注目に値する。

このような制御された放出技術は、「セラミック粒子の制御された放出、その組成物、製造方法及び利用方法」、Ｂａｒｂｅ，Ｃ．Ｊ．Ａ及びＢａｒｔｌｅｔｔ，Ｊ．、国際公開番号第ＷＯ０１／６２２３２号公報（２００１年）に記載されている。Ｂａｒｂｅらにより記載されたこの技術の短所は、親水性種の取り込みしか網羅していないことである。疎水性分子は、シリカ形成は油中水型乳剤の親水性‘液滴’（図１参照）の内部に生じるため、除外されている。このような反応混合物へ添加される疎水性分子は、外面油相（非極性溶媒）の中に局在することになり、したがってそれ等が形成された時にはシリカ粒子内部に取り込まれないであろう。

国際公開番号第ＷＯ０１／６２２３２号公報の工程の改良が、疎水性種の取り込みを可能とするために試みられている。１つの試みは、適切な界面活性剤を油中水型液滴中へ加えることであり、これにより親水性相内部に疎水性分子を分散する事を可能にする。これは、一般的には、多重乳剤、又は両面乳剤と呼び−具体的には油／水／油 乳剤と呼称される。この方法を応用する試みは、「疎水性物質をその中に含有する粒子」と題したＫｏｎｇ，Ｂａｒｂｅ及びＦｉｎｎｉｅによる相互出願中のオーストラリア仮出願番号第２００５９０３１９３号公報の明細書に記載されている。

他の試みは、乳剤を逆にして、そしてその代わりに、水中油型乳剤の使用であり（図２参照）、これにより疎水性種は油状液滴の内部に含まれ得るべきであることを意味している。これは、主溶媒が水であるため、コスト及び環境上（廃棄物管理）の利点から、注目すべき産業上の利点を有している。この手法を用いた主な試みとしては、高い疎水性の負荷量と、この負荷量の放出に関して精密な制御を保証する粒子形態（即ち、サイズ及び微細構造）を可能にする柔軟な工程をデザインする事である。

２つのグループが、水中油型乳剤の方法を用いてシリカ粒子の内部への活性物質のカプセル化を試みた。

Ｍａｉｔｒａ等，Ｊ．Ｃｏｌｌｏｉｄ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ Ｓｃｉ．，２５２号，８
２頁−８８頁（２００２年）は、イオン性ミセルの表面においてシリカシェルを沈殿させることにより合成されたシェル構造を製造した。得られたカプセルは、テトラフェニルポルフィリンで事後的に含浸することにより負荷される。６０％のポルフィリンが４時間後に粒子から浸出した。この急速な負荷量の放出は、実際のカプセル化（即ちマトリックスが活性種の周辺で形成される）よりもむしろ、含浸方法（即ち、カプセルが先ず形成され、その後活性種が浸漬される）の利用に起因するものである。さらに、カプセルの中心に形成されるミセルを含有する界面活性剤の存在は、疎水性活性種を溶解し、そしてその結果その放出を急速化させるのを助ける。さらに、応用的な観点から、カプセルは破壊されやすく、そして容易に破裂して制御されていない突発的な放出に簡単に至ることが知られている。

Ｐｒａｓａｄ等，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２５号，７８６０頁−７８６５頁（２００３年）及び「光線力学療法に用いられる治療用薬剤封入の為にセラミックをベースとしたナノ粒子及びこれ等を用いた治療方法」と題した米国出願番号第２００４／０１８００９６号公報は、光線力学療法での使用の為に、カプセル化された感光性薬剤を含有する有機シリカナノ粒子の製造を記載している。Ｐｒａｓａｄ等により開示された粒子は、安定なミクロ−乳剤より送達され、その結果ナノメータ範囲（１００ｎｍ以下）となる。非常に小さな粒子はドラッグデリバリーを含む特定の応用にとって興味深いが、これらの小さな粒径は、通常その負荷を制限し、それがゆえの有用性に限界がある。より重要なことは、Ｐｒａｓａｄ等は、粒子が粒子内からの薬剤化合物の浸出を最小限にし、その結果薬剤化合物の有意な放出が無くなる事を開示している。さらにまた、Ｐｒａｓａｄ等の工程は、ＤＭＦ又はＤＭＳＯなどの溶媒内で、これらが粒子内に取り込まれた場合には、疎水性活性種の溶解を必要とする。これらの溶媒は、毒性が強いことで知られ、従って活性種と一緒に放出された場合、重大な健康及び環境上の問題をもたらす。

それゆえに、疎水性物質のようなドーパントを毒性溶媒を用いる必要無しに、固体又はゲル粒子中へ取り込む簡便で用途の広い工程の必要性がある。ドーパント、例えば疎水性物質を有する固体又はゲル粒子、ここで好ましくは適する条件下でドーパント、例えば疎水性物質の放出が可能であり、そして制御可能な速度においてなし得る。

国際公開番号第ＷＯ０１／６２２３２号 オーストラリア仮出願番号第２００５９０３１９３号 米国出願番号第２００４／０１８００９６号 Ｍａｉｔｒａ等，Ｊ．Ｃｏｌｌｏｉｄ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ Ｓｃｉ．，２５２号，８２頁−８８頁（２００２年） Ｐｒａｓａｄ等．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２５号，７８６０頁−７８６５頁（２００３年）

発明の目的
本発明は、少なくとも上記の欠点を克服し、又は実質的に改善することを目的とする。さらに、本発明は、少なくとも上記の必要性を部分的に満たすことを目的とする。

発明の概要
ここに開示するものは、疎水性物質をこれへ含有する粒子を製造する工程であって、
―連続性親水性相及び分散された疎水性相を含有する乳剤を提供し、
該疎水性相は前駆体及び疎水性物質を含有する工程；及び
―前駆体物質が、疎水性物質をこの中へ含有する粒子を形成する様に反応する工程を含む
。

本発明の特徴としては、ドーパントをこの中に含有する粒子を製造する工程を提供することにあり、該ドーパントは粒子より放出可能であり、工程は、
親水性相及び親水性相に分散された疎水性相を含有する乳剤を提供し、
該疎水性相は前駆体物質及びドーパントを含有する工程、前駆体物質を触媒存在下に反応させる工程であり、ドーパントをその中に含有する粒子を形成し、該ドーパントが粒子から放出可能なものであるところの工程である。

疎水性相は、非連続性相であり得る。親水性相は連続性相であり得る。

ドーパントは疎水性物質であるか、又は親水性相であるか、又は中間の親水性の物質であるか、これらの２種以上の混合物であってもよい。本発明の１つの実施態様としては、ドーパントは疎水性物質である。

本発明の特徴としては、疎水性物質をこの中に含有する粒子を製造する工程を提供することにあり、ここで疎水性物質は粒子から放出可能であり、工程は、
親水性相及び親水性相中に分散された疎水性相を含有し、
該疎水性物質は、前駆体物質及び疎水性物質からなる乳剤を提供する工程、及び前駆体物質を触媒存在下に反応させる工程であり、疎水性物質をその中に含有する粒子を形成し、該疎水性物質が粒子から放出可能なものであるところの工程である。

本発明の実施態様は、疎水性物質を含有する粒子を製造する工程を提供することにあり、工程は、連続性の親水性相及び分散された疎水性相を含有し、該疎水性相は前駆体物質及び疎水性物質を含有する乳剤を提供する工程；及び
疎水性物質をその中に含有する粒子を形成するように、前駆体物質を反応させる事からなる工程である。

乳剤は、水中油型乳剤（ｏ／ｗ）乳剤であり得る。ミクロ乳剤であり得、又は異なるタイプの乳剤であり得る。平均液滴サイズは約１ｎｍないし約１００ミクロン、約１００ｎｍないし約１００ミクロン、約１００ｎｍないし約７５ミクロン、約１００ｎｍないし約５０ミクロン、約１００ｎｍないし約２５ミクロン、約１００ｎｍないし約１０ミクロン、約１００ｎｍないし約１ミクロン、約１００ｎｍないし約０．７５ミクロン、約１００ｎｍないし約０．５ミクロン、約１００ｎｍないし約０．２５ミクロン、約２００ｎｍないし約１００ミクロン、約２００ｎｍないし約７５ミクロン、約２００ｎｍないし約５０ミクロン、約２００ｎｍないし約２５ミクロン、約２００ｎｍないし約１０ミクロン、約２００ｎｍないし約１ミクロン、約２００ｎｍないし約０．７５ミクロン、約２００ｎｍないし約０．５ミクロン、又は約２００ｎｍないし０．２５ミクロンであり得る。乳剤は界面活性剤を含有し得、及び界面活性剤により安定化され得る。

粒子は、固体又はゲル粒子であり得る。粒子は固体マトリックスを含有し得る。

前駆体物質は、乳剤の疎水性相中で反応し粒子を形成するか、又は固体マトリックスを形成することができるものであればいかなる好適な物質であってもよい。前駆体はドーパント、例えば疎水性物質と反応しない物質であり得る。前駆体は疎水性であり得る。それは有機シリカ前駆体、又は有機チタニア前駆体、有機アルミナ前駆体、有機ジルコニア前駆体、又はこれらの、２，３又は４種類の混合物であってもよい。例えば、有機シランのようなシランであり得、又は含み得る。加水分解性有機シラン又は縮合性有機シランであり得る。トリアルコキシ有機シランであり得る。

乳剤は、粒子を形成する、又は固体マトリックスを形成するための前駆体物質を反応させるための触媒を含有し得る。工程は、乳剤へ触媒を添加するステップを含み得る。

乳剤は、不安定なものであり得、ここで液滴のサイズは変化し得る。例えば、乳剤は触媒の添加により不安定化され得る。特に、乳剤は不安定化し得、及び液滴のサイズは触媒添加後に増大し得る。例えば、液滴サイズは、触媒添加前には約２０ｎｍオーダー、例えば１８ｎｍであり得、及び触媒添加後には約３８０ｎｍ以上であり得る。最終的な液滴の直径は、最初の液滴の直径のサイズ１．５ないし１００以上、２ないし９０、３ないし７５、４ないし５０、５ないし３０、５ないし２５倍となり得る。

疎水性相中には質量又は容量で約５０ないし約９９．９９％の前駆体物質が存在し得る。ドーパント、例えば疎水性物質は活性ドーパントであり得、例えば活性疎水性物質、例えば、蛍光染料、放射性医薬品、薬剤、酵素、触媒、ホルモン、殺生物剤、香料、香気物質、オイル、栄養補助食品、ビタミンサプリメント又はその他の物質であり得、又はこれらの２以上の混合物であり得る。ドーパント、例えば疎水性物質は、粒子中に分布、分散、固定化、又はカプセル化し得る。疎水性相中には、質量又は容量で約０．０１％ないし約５０％のドーパント、例えば疎水性物質が存在し得る。ドーパント、例えば疎水性物質と前駆体物質との比は質量又は容量で約１：１ないし約１：５０００以上であり得る。乳剤は、質量又は容量で約１ないし５０％の疎水性相を含み得る。

乳剤を提供するステップには乳剤を生成する事も含まれ得る。これは、疎水性相、親水性相及び界面活性剤を混合し、混合物を生成し、及び必要に応じて混合物を攪拌することを含み得る。攪拌は、攪拌、旋回、振とう、超音波処理、又はその他の攪拌方法を含み得、及び急激であっても、緩やかであってもよい。乳剤を形成するのに効果的な程急激であり得る。混合物（又は乳剤）中の疎水性相の比率は、質量又は容量で約１ないし約５０％であり得、質量又は容量で約１ないし約２０％であり得る。界面活性剤と疎水性相の比は、質量又は容量で１：５０ないし１：５であり得る。

混合物は、付加的に粒子を形成するか又は固体マトリックスを形成する為に、前記物質の反応の為の触媒を含有し得る。前駆体物質がトリアルコキシ有機シランである場合、触媒はアミン又はその他の塩基性触媒であり得る。触媒は、乳剤中の疎水性相に可溶であり得る。触媒はたとえば、アミノ有機トリアルコキシシランであり得る。触媒と前駆体物質との比率は、質量、容量又はモル比に基づき約３：１ないし０．１：１以上であり得る。触媒は前駆体粒子と反応し得る。これは、粒子中へ取り込まれ得る。触媒はドーパント、例えば疎水性物質が前駆体物質と混合した後に添加し得る。

前駆体物質が反応する工程は、疎水性相中で、必要に応じて触媒の存在下で、一定の時間と前駆体物質が反応するのに充分な条件下で乳剤を維持することを含み得る。その時間は、約１ないし６０時間以上であり得る。条件は、温度条件があり得、その温度は約１０ないし９０℃であり得る。温度はドーパント、例えば、疎水性物質が安定な温度であり得る。これは、乳剤が前駆体物質の反応に充分な一定期間安定である温度であり得る。もし前駆体物質が縮合性である場合、例えばトリアルコキシ有機シランである場合、前駆体物質の反応は、その縮合反応を含み得る。前駆体物質が反応するステップは、前駆体物質の反応の為のいくつかの他の手段をも含み得る。例えば、もし前駆体物質が放射線架橋物質である場合、前駆体物質の反応ステップは乳剤を放射線、例えば、ＵＶ、電子ビーム、γ線で曝露する方法を含み得る。反応ステップは、反応中乳剤の攪拌（例えば、攪拌、回転又は振とう）を含み得る。攪拌は、ドーパント、例えば疎水性物質をその中に含有する粒子を形成させるための充分な時間行い得る。充分な時間とは、例えば、約１分ないし約６０時間以上、約１分ないし３時間、約１分ないし２時間、約５分ないし３時間、約５分ないし２時間、約５分ないし１時間、約１０分ないし３時間、約１０分ないし２時間、約１
０分ないし１時間、約１５分ないし３時間、約１５分ないし２時間、約１５分ないし１時間、約２０分ないし３時間、約２０分ないし２時間、約２０分ないし１時間、又は１分ないし約３０分があり得る。

工程は、親水性相から粒子を分離する工程を付加的に含み得る、また、粒子を洗浄及び／又は乾燥する工程を含み得る。

他の実施態様としては、疎水性物質をその中に含有する粒子を製造する方法を提供することにあり、
連続性親水性相及び分散された疎水性相を含有する乳剤であって、該疎水性相は有機トリアルコキシシラン、界面活性剤、有機トリアルコキシシランの縮合触媒及び疎水性物質を含有するものを提供する工程、及び
疎水性物質をその中に含有する粒子を形成するように、有機トリアルコキシシランを縮合する事からなる工程を提供することである。

他の実施態様としては、疎水性物質をその中に含有する粒子を製造する方法を提供することにあり、
親水性相、疎水性相及び界面活性剤を混合するが、該疎水性相は有機トリアルコキシシラン、アミン触媒及び疎水性物質を含有し、粒子を形成させるものであり、そして必要に応じて混合物を攪拌し、親水性相中に分散された疎水性相を含有する乳剤を生成する工程、及び
疎水性物質をその中に含有する粒子を形成する様に有機トリアルコキシシランを縮合する事からなる工程を提供することである。

他の実施態様としては、疎水性物質をその中に含有する粒子を製造する方法を提供することにあり、
親水性相、疎水性相及び界面活性剤を混合するが、混合物を形成する為に該疎水性相は有機トリアルコキシシラン及び疎水性物質を含有する工程、
親水性相に分散された疎水性相を含有する乳剤を生成する工程であり必要に応じ混合物を攪拌する工程、
乳剤へ触媒を添加する工程、及び
疎水性物質をその中に含有する粒子を形成するように有機トリアルコキシシランを縮合する工程を提供することである。

触媒はアミン触媒であり得る。触媒としては、アミノ有機トリアルコキシシラン、例えば、アミノアルキルトリアルコキシシランであり得る。ひとつの実施態様では、触媒は３−アミノプロピルトリエトキシシラン（ＡＰＴＥＳ）、３−（２−アミノエチルアミノ）プロピルトリメトキシシラン（ＤＡTＭＳ）、３−アミノプロピルトリメトキシシラン（ＡＰＴＭＳ）、及び３−［２−（２−アミノエチルアミノ）エチルアミノ］プロピルトリメトキシシラン（ＴＡＴＭＳ）から選択される。具体的な実施態様では、触媒はＡＰＴＥＳである。触媒は、有機トリアルコキシシラン及び疎水性物質を混合した後に加え得る。

本発明の工程により製造された時には、ドーパント、例えば疎水性物質を有する粒子もまた提供される。粒子は単粒子又は粒子の凝集体を含有し得る。

本発明の第二の特徴は、固体マトリックス中にドーパント、例えば疎水性物質を含有する固体粒子を提供することにある。ドーパントは疎水性物質であり得、又は親水性物質であり得、又は中間の親水性の物質であり得、又はこれらの２以上の混合物であり得る。ひとつの実施態様では、ドーパントは疎水性である。その他の分子は、本発明の粒子上に付着されるか、カップリングされ又はコーティングされ得る。例えば、標的分子は、本発明
の粒子上に付着されるか、カップリングされ又はコーティングされ得る。固体マトリックスは前駆体物質の反応生成物であり得る。ドーパント、例えば疎水性物質は、固体マトリックスから放出可能であり、その結果固体粒子から放出され得る。粒子中のドーパント、例えば、疎水性物質の質量又は容量で約０．０１ないし約３０％が存在し得る。ドーパント、例えば疎水性物質は、粒子中に分布され、分散され、固定化され又はカプセル化され得る。１以上のドーパント、例えば疎水性物質は本発明の粒子中に取り込まれ得る（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上のドーパント）。マトリックスはセラミック又は修飾セラミックを含有し得るが、例えば、有機修飾セラミック、即ち結合有機基を有するセラミックであり得る。粒子の表面は、疎水性又は親水性であり得る。粒子は、キセロゲル粒子であり得る。粒子は、ゲル粒子であり得る。粒子は約１ｎｍないし１００ミクロン、又は約１００ｎｍないし１００ミクロンの粒径であり得る。それは球形又はその他の形であり得る。その中のドーパント、例えば疎水性物質の放出可能であり、また、ドーパント、例えば疎水性物質をコントロールしながら、又は所定の速度で放出出来る。ドーパント、例えば疎水性物質の放出可能な速度は、約１分ないし１月またはそれ以上の期間であり得る。固体マトリックス又は粒子は、その中に別個の空洞（ｃａｖｉｔｙ）、セル、中空（ｈｏｌｌｏｗ）、区画又はカプセル状のものが存在しないかも知れない。固体粒子、又はマトリックスは非孔質であり得る。有意な測定可能なミクロ多孔質又はメソ多孔質でなくてもよい。粒子はゲル粒子の形をとり得る。ドーパント、例えば疎水性物質は個体マトリックス中に局在し、別個の空洞、セル、中空、区画又はカプセル中に局在していないかも知れない。実質的には、均一的に又は不均一に固体マトリックス中に分布し得る。又は、固体マトリックス又は粒子は、複数の別個の空洞、セル、中空、区画、小胞又はカプセルをその中に有し得る。マクロ孔を有し得る。それ故ドーパント、例えば疎水性物質はこうして、空洞、セル、中空、区画、小胞又はカプセル中に少なくとも部分的に局在化、又はカプセル化し得る（即ち、マクロ孔を有し得る）。これらは、直径約１ミクロン未満であり得、又は約０．５、０．２、０．１、０．０５又は０．０１ミクロン未満であり得る。直径約０ないし約１ミクロン、又は、約０ないし０．０５、０．０１ないし１、０．１ないし１、０．０１ないし０．１、０．１ないし１、０．１ないし０．７５、０．１ないし０．５、０．１ないし０．４、０．１ないし０．３、０．１５ないし１、０．１５ないし０．７５、０．１５ないし０．５、０．１５ないし０．４、０．１５ないし０．３、０．２ないし１、０．２ないし０．７５、０．２ないし０．５、０．２ないし０．４、０．２ないし０．３、０．０１ないし０．０５、０．５ないし１、０ないし０．１、０ないし０．５、又は０．０５ないし０．５ミクロンであり得、直径が約０、０．０１、０．０５、０．１、０．２、０．２１、０．２２、０．２３、０．２４、０．２５、０．２６、０．２７、０．２８、０．２９、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９又は１ミクロンであり得る。セル、中空、区画又はカプセルの直径は、単分散されていても、多分散されていても、及び広範な分布を有していてもよい。

固体粒子は、本発明の第一の特徴の工程により製造され得る。ドーパント例えば疎水性物質をそれへ含む粒子は本発明の工程でもあるゾルゲル工程により製造され得る。

したがって、ここでは、ドーパントをその中に含有する粒子であり、該ドーパントは、粒子から放出可能であって、
該粒子は、親水性相および親水性相中に分散された疎水性相を含有する乳剤で、該疎水性相は、前駆体物質及びドーパントを含有するものを提供する工程、及び、前駆体物質を触媒存在下に反応させる工程であり、ドーパントをその中に含有する粒子を形成し、該ドーパントが粒子から放出可能なものであるところの工程である。

本発明の、第三の特徴は、被験者、例えばヒトの疾患の治療法であって、本発明の粒子の有効量を治療目的で被験者へ投与することを含み、ここで、粒子のドーパント、例えば
疎水性物質は、該粒子より放出可能であって、そして疾患に適切なものであるものを提供する。ドーパント、例えば疎水性物質は、薬剤又はその他の治療剤であり得る。薬剤は抗癌剤であり得る。疾患は疾病であり得る。疾患としては、例えば、癌、AIDS、関節炎、糖尿病、ホルモン機能障害、高血圧、疼痛、又はその他の疾患が挙げられる。疾患は、薬剤又は治療剤の制御された放出が適切なものであり得る。薬剤又は治療剤は、制御速度で被験者へ投薬されるべきところのものであり得る。薬剤又は治療剤は、被験者へ長期間投薬されるものであり得る。

また、本発明の粒子は、被験者の疾患、例えばヒトの治療用薬剤の製造に用いられる場合、粒子のドーパント、例えば疎水性物質は、該粒子より放出可能であり、そして疾患に適切な粒子を提供する。疾患としては、例えば、癌、糖尿病、ＡＩＤＳ、ホルモン機能障害、高血圧、疼痛、又はその他の疾患が挙げられる。

さらに、本発明の粒子を被験者、例えばヒトの疾患を治療目的とする場合、粒子のドーパント、例えば疎水性物質は、該粒子より放出可能であり、そして疾患に適切な使用方法を提供する。また、被験者の疾患の治療及び予防のための薬剤の製造の為に本発明の粒子の使用を提供する。疾患としては、例えば、癌、糖尿病、AIDS、ホルモン機能障害、高血圧、疼痛又はその他の疾患が挙げられる。粒子又は組成物は、例えば、経口、局所、静脈内投与され得る。投与は、単回投与、又は繰り返し投与され得る。投与される粒子の用量は変化し、そして疾患、年齢及び患者の体格並びに疾患の種類及びドーパント、ドーパントの効能、及びカプセル化し粒子から放出されるドーパント量にも依存する。

また、本発明は利用可能な担体、希釈剤、賦形剤及び／又は補助剤と共に、本発明の粒子を混合することを含む組成物の製造工程を提供する。粒子は粒子を含有する組成物の形であり得る。非経口の投与においては、使用目的に応じた適切なサイズの本発明の粒子が、滅菌水溶液、油性溶液又は懸濁液又はその他の適切な溶液又は懸濁液として調製され得る。水性溶液又は懸濁液はさらに１以上の緩衝剤及び必要に応じてその他の適切な添加剤を使用目的に応じて含有し得る。

使用目的に応じ、組成物の剤型は、本発明のセラミック粒子を、質量換算で０．００５％ないし８０％以上含有するであろう。通常、本発明の剤形は、本発明の粒子の質量換算で０．１％ないし約２５％、より典型的には、１ないし１６％、またさらに典型的には１％ないし１０％で含有するであろう。

本発明の第４の特徴は、ドーパント、例えば疎水性物質を送達する方法であって、該方法は本発明の複数の粒子をドーパント、例えば疎水性物質を粒子から放出可能であるドーパント、例えば疎水性物質を、放出可能な媒体に曝露することを含む方法を提供することである。曝露は媒体中へ粒子を浸すことを含み得、さらに１以上の攪拌、振とう、回転、その他の粒子を含有する媒体を攪拌する方法が含まれ得る。あるいは、曝露は媒体を粒子を通り過ぎる及び／又は粒子内を通過する事も含み得る。媒体は、流体であっても液体であってもよい。媒体は、血液の様な生体液であり得る。有機流体であっても良いし、有機溶媒であってもよく、例えば、疎水性溶媒であってもよい。媒体はドーパント、例えば疎水性物質を溶解し、及び／又は粒子からドーパント、例えば疎水性物質を放出可能である。媒体は、部分的に、又は完全にドーパントを溶解し得るものであり得る。ドーパント、例えば疎水性物質は、例えば、有機化合物又は材料であり、蛍光染料、放射性医薬品、医薬品材料（薬剤）、獣医学材料、酵素、ホルモン、殺生物剤、農芸薬、化粧品、除草剤、農薬、殺虫剤、除草剤、香料、香気物質、オイル、栄養補助食品、ビタミンサプリメント又はその他の物質であり得、又はこれらの２以上の混合物であり得る。媒体は、気体、例えば空気、及びドーパント、例えば疎水性物質は揮発性（例えば、香気物質）であり得る。曝露は、ドーパント、例えば疎水性物質が媒体へ放出される好適な条件下で行い得る。
その方法は、また、ドーパント、例えば疎水性物質を媒体へ放出させる工程を含み得る。その方法は、追加的に媒体から粒子を分離する工程を含み得る。粒子を分離する工程は、フィルターろ過、マイクロフィルターろ過、ウルトラフィルターろ過、遠心分離、超遠心分離、沈降、デカンテーション、透析、又はこれらの組み合わせを含み得る。ドーパント、例えば疎水性物質を送達する方法としては、研磨、侵食、溶解、剥離、破砕又はその他の少なくとも粒子の一部を除去する方法を含み得る。研磨等はドーパント、例えば疎水性物質を媒体中へ曝露し得る。

本発明の更なる実施態様は、本発明の粒子又は本発明の組成物を、患部を治療する有効量において患部へ適用させることを含む患部の治療方法を提供することである。本発明のその他の実施態様は、本発明の粒子又は組成物を、対象を処理するのに効果的な量において対象に投与することを含む対象の治療方法を提供することである。さらにまた、本発明の実施態様は、本発明の粒子又は組成物を、被験者への治療に有効な量を投与することを含む被験者を治療する方法を提供することである。

図面の簡単な説明
図１は、ゾル−ゲル化学が、親水性液滴中でシリカを形成する油中水型乳剤システムの例図である。
図２は、ゾル−ゲル化学が、疎水性液滴中でシリカを形成する水中油型乳剤システムの例図である。
図３は、本発明の有機シリカ粒子を製造する工程のフローチャートである。
図４は、ＡＰＴＥＳ添加前のＶＴＭＳ乳剤（---）、ＡＰＴＥＳの添加後数分のＶＴＭＳ乳剤（---）、及びＡＰＴＥＳ添加後４時間のＶＴＭＳ乳剤（―）の液滴サイズを示す図である。
図５は、（１：２５ ｖ／ｖ オルモシル：水）ビニル−（ａ）、フェニル−（ｂ）及びエチルトリメトキシシラン（ｃ）を用い合成された粒子のＴＥＭ（透過型電子顕微鏡）写真である。
図６は、ＶＴＭＳ（ａ）及びＰＴＭＳ（ｂ）の濃縮した乳剤中で生成された粒子のＳＥＭ（走査型電子顕微鏡）写真である。
図７は、ビニルシロキサン粒子の粒径分布を示す図である：（−）は１：２５ ｖ／ｖ
オルモシル：水、 （---）は２：２５ ｖ／ｖ オルモシル：水。
図８はフェニルシロキサン粒子の粒径分布を示す図である：（―）は１：２５ ｖ／ｖ
オルモシル：水、 （---）が２：２５ ｖ／ｖ オルモシル：水。
図９は、エチルシロキサン粒子の粒径分布を示す図である：（―）は１：２５ ｖ／ｖ
オルモシル：水、 （---）は２：２５ ｖ／ｖ オルモシル：水。
図１０は、５０／５０（ｖ／ｖ）ＰＴＭＳ／ＴＭＯＳ混合物から得られた粒子のＴＥＭ画像を示す。
図１１は、５０／５０（ｖ／ｖ）ＰＴＭＳ／ＴＥＯＳ混合物から得られた粒子のＴＥＭ画像を示す。
図１２は、５０／５０（ｖ／ｖ）ＶＴＭＳ／ＴＭＯＳ混合物から得られた粒子のＴＥＭ画像を示す。
図１３は、５０／５０（ｖ／ｖ）ＶＴＭＳ／ＴＥＯＳ混合物から得られた粒子のＴＥＭ画像を示す。
図１４は、５０／５０（ｖ／ｖ）ＰＴＭＳ／ＴＭＯＳ（―）及び５０／５０（ｖ／ｖ）ＰＴＭＳ／ＴＥＯＳ（---）より得られた粒子の粒径分布を示す図である。
図１５は、５０／５０（ｖ／ｖ）ＶＴＭＳ／ＴＭＯＳ（―）及び５０／５０（ｖ／ｖ）ＶＴＭＳ／ＴＥＯＳ（---）より得られた粒子の粒径分布を示す図である。
図１６は、本発明のＶＴＭＳより製造された有機シリカ粒子の吸着／脱離等温線を示す図である。
図１７は、本発明のＶＴＭＳ生成物のＤＴＡ（細線）／ＴＧＡ（太線）プロットを示す
図である。
図１８は、本発明のＰＴＭＳ生成物のＤＴＡ（細線）／ＴＧＡ（太線）プロットを示す図である。
図１９は、本発明のＥＴＭＳ生成物のＤＴＡ（細線）／ＴＧＡ（太線）プロットを示す図である。
図２０は、本発明の有機シリカパウダー（エチルシロキサン、フェニルシロキサン及びビニルシロキサン）及びシリカのＩＲ拡散反射スペクトルを表す図であり、全てはＫＢｒ中、約３ｗｔ％に希釈した。
図２１は、本発明のＰＴＭＳ生成物の、種々の温度（２２ないし４５０℃における）ＤＲＩＦＴスペクトルを示す図であり、２７００ないし３５００ｃｍ^-1スペクトル範囲である。
図２２は、本発明のリモネンドープされたＶＴＭＳ粒子（エポキシ樹脂で包埋）のＴＥＭイメージ（サイズバー＝２ミクロン）の断面を示す図である。
図２３は、エチルシロキサン（−−）、フェニルシロキサン（―）及びビニルシロキサン（---）の²⁹Ｓｉ−高出力デカップリングしたＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルを示す図である。
図２４は、ｐＨ＝１２に溶解した分取試料の経時変化を示す図である。それぞれ、◆−フェニルシロキサン、――■――ビニルシロキサン、−▲―エチルシロキサン、及び−○−シリカを表す。
図２５は、本発明の工程を用い形成されたレチノールドープされた及びドープされていないフェニルシロキサン粒子のＵＶ／可視拡散反射スペクトルを示す図である。
図２６は、ダブルエマルジョン工程を用い形成されたレチノールドープ及びドープされていないシリカ粒子のＵＶ／可視拡散反射スペクトルを示す図である。
図２７は、５０／５０ ｖ／ｖ エタノール／水中へのフェニルシロキサン粒子からのレチノールの放出の経時変化を示す図である。
図２８は、水中へのフェニルシロキサン粒子からのローダミン ６Ｇ色素の放出量の経時変化を示す図である。
図２９は、ジウロンの化学構造を示す図である。
図３０は、ドープされていないビニルシロキサン、ジウロンドープされたビニルシロキサン、差スペクトル（ドープされていないビニルシロキサンバンドを差し引いたジウロン−ドープされたビニルシロキサン）、及びジウロンのラマン分析スペクトルを示す図である。
図３１は、水酸化ナトリウム溶液（ｐＨ＝１２）へのフェニルシロキサン（−■−）及びビニルシロキサン（---●---）粒子からのジウロンの放出の経時変化を示す図である。
図３２は、反応時間が２（左図）、４（中央図）及び７．５（右図）時間の反応物のＴＥＭ画像（サイズバー＝１００ｎｍ）を示す図である。
図３３は、フェニルシロキサン粒子から５０／５０ ｖ／ｖ エタノール／水へのソルベントブルー３５色素の放出の経時変化を示す図である。
図３４は、フェニルシロキサン粒子から５０／５０ ｖ／ｖ エタノール／水へのスーダンレッド色素の放出の経時変化を示す図である。
図３５は、１：２５（■）及び２：２５（○）のＶＴＭＳ：水（ｖ／ｖ）を用いて作成された粒子からエタノールへのスーダンレッド色素の放出の経時変化を示す図である。

本発明は、ドーパント、即ち疎水性物質をその中に有する固体粒子を含む粒子に関し、ここでドーパントは次いで粒子から放出されるためのものである。本発明はまた、このような粒子を調製する工程に関する。後に放出されるためのドーパントをカプセル化した粒子は、薬剤、色素、放射性医薬品等のような活性剤の媒体送達手段として使用出来る。

本発明において、ゾル−ゲル反応中の疎水性相中の前駆体物質（又はその一部反応生成
物）を保持する問題は前駆体の化学修飾により対処された。関連する工程において用いられる典型的なアルコキシド（テトラメトキシシラン、テトラエトキシシラン）は疎水性であるので、加水分解反応が起こり、アルコキシド基のヒドロキシル（シラノール）基との置換がおこり、形質がより親水性で連続した親水性相と混和し易い。工程中に疎水性相中に局在したの前駆体物質を保持するために、“有機的に変性されたシラン“ｏｒｇａｎｉｃａｌｌｙ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｓｉｌａｎｅ（“ｏｒｍｏｓｉｌ”）を用い得、そこではテトラアルコキシシランの１つのアルコキシド基が有機トリアルコキシシランを生成するためのフェニル基（Ｃ₆Ｈ₅−）等の有機基で置換される。この有機フラグメントは、加水分解反応中に、中心のケイ素原子から開裂出来ず、このようにして疎水性部分の内部 にケイ素種をしっかり固定する。得られた生成物はしかしながらシリカではなく、修飾型であり、ここでは有機シリカといい、ここで‘有機’はアルコキシドを置換するための種類に依存する。

ゾル−ゲル化学は典型的には加水分解である（即ち、水を含む）ので、疎水性液滴内部でのゾル−ゲル反応の伝導にははさらに問題がある。非加水分解性のゾル−ゲルは、ゾル−ゲル化学の特殊分野であるが、典型的には、水不適合な試薬（ＳｉＣｌ₄のように）、触媒、及び反応を開始するための高温等が関係する。発明者らは、特に水溶性の連続した親水性層を用いたいので、この方法は回避した。代わって、３−アミノプロピルトリエトキシシラン（ＡＰＴＥＳ）を、Ｏｔｔｅｎｂｒｉｔｅ等の記載に従い加水分解及び有機シリコン種の縮合を触媒するために用いた。［Ｏｔｔｅｎｂｒｉｔｅ，Ｒ．Ｍ．，Ｗａｌｌ，Ｊ．Ｓ．，Ｓｉｄｄｉｑｕｉ，Ｊ．Ａ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｅｒａｍ．Ｓｏｃ．，８３巻（１２号）３１２４頁−３１２５頁（２０００年）；Ｗａｌｌ，Ｊ．Ｓ．、Ｈｕ，Ｂ．，Ｓｉｄｄｉｑｕｉ、Ｊ．Ａ．，Ｏｔｔｅｎｂｒｉｔｅ，Ｒ．Ｍ．，Ｌａｎｇｍｕｉｒ、１７巻（１９号）、６０２７頁−６０２９頁、（２００１年）］。この反応機構は十分には解明されていないが、しかしながらＡＰＴＥＳは縮合反応を触媒するために反応し得、ある程度の範囲で生成物中に取り込まれ、その結果アミン官能性表面を生じると考えられる。ドーパント、例えば疎水性物質は、有機シリコン種添加の前、同時（例えば、混合物として）又は後に添加し得る。しかし、ドーパント、例えば疎水性物質はＡＰＴＥＳの添加前に添加すべきである。

したがって、明細書は、ドーパント,即ち疎水性物質をその中に含有する粒子の製造方法であって、ＡＰＴＥＳの添加に先行して水中油型乳剤の油状液滴内部に分散されたドーパント、即ち疎水性物質を含有するように形成された粒子を製造する工程を開示する。一般的に得られた粒子はナノサイズであり、典型的に塩基触媒されたシリカよりも広範なサイズ分布を持つ。多くの疎水性分子−ソルベントブルー及びスーダンレッド色素、リモネン、ジウロン及びレチノール−が粒子中へ取り込まれる。親水性ドーパントの取り込みもまた証明された。

本発明によれば、ドーパント、即ち疎水性物質をその中に含有する粒子を製造する工程を提供することである。工程は、連続した疎水性相及び分散された疎水性相であり、それは前駆体物質及びドーパント、即ち疎水性物質を含有する疎水性相を含有し、及び粒子を製造する前駆体物質の反応の触媒をまた含有し得る乳剤を提供することを含む。前駆体物質は、そこで乳剤の分散された相中で反応が行われ、粒子が形成される。反応は、重合化、縮合、凝固、架橋又はその他の反応、又はこれらのいくつかの組み合わせであり得る。前駆体物質が粒子形成する様に反応する時、前駆体物質中のドーパント、即ち疎水性物質が粒子中へ取り込まれ、又はカプセル化され、このように前駆体物質の反応はドーパント、即ち疎水性物質をそれへ含有した粒子を形成する。ドーパントは、界面活性剤以外の溶媒無しに添加し得る。ドーパントは溶液として、又はミセル溶液として、界面活性剤中へ添加し得る。

粒子を製造する為の前駆体物質の反応中、該反応中粒子が形成されるが、乳剤液滴のサイズは一般的に増大する。例えば、そのサイズは少なくとも５０、６０、７０、８０、９０、１００、１３０、１５０、１７０、２００、２３０、２５０、２８０、３００、３３０、３５０、３８０、４００、４３０、４５０、４８０、５００、７００、８００、９００、１０００、１３００、１５００、１７００、２０００、３０００、４０００、５０００％以上、又は約５０ないし約５０００％以上、又は約５０ないし約４０００％、又は約５０ないし約３０００％、又は約５０ないし約２０００％、又は５０ないし約１５００％、又は５０ないし約１０００％、又は約５０ないし２５０、５０ないし１００、１００ないし５００、２５０ないし５００、１００ないし３００又は１００ないし２００％、例えば、約５０、１００、１５、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０又は５００％であり得る。液滴のサイズは液滴の直径と同等とみなし得る。

サイズ増加は、膨張、凝集、オストワルド熟成又はその他のサイズ増大の形態により起こり得る。したがって、工程は、分散された疎水性相の液滴サイズを増大させる工程を含み得る。

本発明において、種々の攪拌工程があり又は用い得る。これらの工程に採用しうる方法は、重要ではないが、回転翼、パドル式攪拌機、メカニカルスターラー、マグネチックスターラー等のいかなる汎用の攪拌装置も適する。高度にせん断する攪拌には、超音波処理機もまた用い得る。

乳剤は水中油型乳剤であり得、又親水性相に分散された疎水性相の液滴を含有し得る。乳剤は平均液滴サイズが約１ｎｍないし約１００ミクロン、又は約１ｎｍないし１０ミクロン、１ｎｍないし１ミクロン、１ないし１００ｎｍ、１ないし５０ｎｍ、５０ｎｍないし１０ミクロン、１００ｎｍないし１００ミクロン、１００ｎｍないし５０ミクロン、１００ｎｍないし１０ミクロン、５００ｎｍないし１０ミクロン、１ないし１０ミクロン、５ないし１０ミクロン、５０ないし５０ｎｍ、１００ｎｍないし１ミクロン、１００ないし５００ｎｍ、１０ないし１００ミクロン、１ないし１００ミクロン、１０ないし５０ミクロン、５０ないし１００ミクロン又は５００ｎｍないし１ミクロン、及び平均液滴サイズは約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００又は９００ｎｍ又は約１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０又は１００ミクロン、又は約１００ミクロンより大きい平均液滴サイズもあり得る。

親水性相は水を含有し得、そして水溶性相であり得る。それは親水性溶媒、例えば水を含有し得る。１以上の塩又はその他の添加物を含有し得る。例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム又はその他の塩を含有し得る。塩の濃度は、最大で親水性相中の塩の飽和濃度まで、いかなる濃度のものもあり得る。例えば、親水性相の塩の飽和濃度の約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５又は１００％であり得る。例えば、塩が塩化ナトリウムである場合、その濃度は最大約２ｍｏｌ／Ｌである。塩は粒子の凍結乾燥又は保存中に有効であり得る。

前駆体物質は、固体マトリクスまたは粒子を形成するものであればいずれの物質でもよい。特定の実施態様としては、前駆体物質は、乳剤の疎水性相中に残存し得るものであり得る。一般的に、前駆体物質は、選択的に疎水性相に分配されるよう十分に非極性を有する。もし前駆体物質が加水分解性であると、少なくとも縮合触媒の添加前では、その加水分解物が疎水性相に残存出来るように、十分に非極性であり得る。前駆体物質、及び必要
に応じその加水分解物が親水性相に不溶、難溶又は非常に難溶であり得る。また、セラミックへの前駆体、即ち、セラミック前駆体を包含し得る。セラミックは、有機シリカ、有機ジルコニア、有機アルミナ、又は有機チタニア、又はこれらの２，３又は４種の混合物でもよく、有機修飾した（即ち、置換した）混合された金属酸化物でもよい。前駆体物質はシリコン種又は他の金属種を含有し得るが、ここで、金属はたとえば、アルミニウム、ジルコニウム（例えば、有機ジルコン酸塩）、チタン（例えば、有機チタン酸塩）又はこれらの種の混合物を含有し得る。前駆体物質は、ジルコン酸塩、有機アルミニウム化合物、チタン酸塩及び／又はシラン等の縮合化添加物で、加水分解可能な有機基がないが、前駆体物質と縮合出来る他の添加剤を含有し、又は混合し得る。前駆体物質はたとえば、シランを含有し得る。好適なシランとしては、ケイ素原子に３つの加水分解性基が結合しているものであり得る。これは縮合によって架橋することが可能である。シランはまたケイ素原子に結合した有機基を有し得る。これは、シランが疎水性相へ選択的に分配されるような十分な疎水性を示し得る。適する加水分解性基は、アルコキシ基ＯＲであり、ここでＲは直鎖、分枝又は環状アルキル基を表す。アルキル基は炭素原子数が１ないし１８、又は炭素原子数が１ないし１２、１ないし６、１ないし４、６ないし１８、１２ないし１８又は６ないし１２、及び炭素数１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり得る。０ないし４個の側鎖、たとえば０、１、２、３又は４個の側鎖を有し得る。こうしてアルコキシ基は、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ペントキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基、イソオクチルオキシ基、デシルオキシ基、ドデシルオキシ基、セチルオキシ基、ステアリルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、又はシクロペンチルオキシ基である。シランのケイ素原子はそれへ結合する他の加水分解性基を有していてもよく、例えば１以上の上記の基であり得る。また、上記基の多くは天然物由来と言われており（例えば、ステリルオキシ基は動物性油脂又は植物性油脂由来のステアリン酸から生じる。）、また、これらは炭素鎖の異なる混合物として存在する。即ち、ステアリルオキシ基はＣ１８の炭素鎖だけでなく少量のＣ１６、Ｃ１４及び／又はＣ２０の炭素鎖のものを包含する。上記基は置換されていても良く（例えば、官能基、ハロゲン原子、アリール基等と共に）、又は置換されていなくてもよい。その他の適する加水分解性基としては、炭素原子数６ないし１４のアリールオキシ基であり、たとえば、炭素原子数が６、８、１０、１２又は１４又は１４以上のものである。例としては、フェノキシ基、ビフェニルオキシ基、ナフチルオキシ基及びアントラシルオキシ基が挙げられる。これらは、それぞれ、必要に応じて１以上のアルキル基（例えば、炭素原子数１ないし６の直鎖又は分枝アルキル基）、ハロゲン原子、官能基又は他の置換基で置換され得る。シランのケイ素原子に結合する好適な有機基は例えば、アルキル基を含み、例えば炭素原子数１ないし炭素原子数１２の直鎖、分枝鎖、環状アルキル基である。他の適する加水分解性基としては、アルケニルオキシ基（例えば、イソプロペニルオキシ）、ベンゾイルオキシ基、ベンザミド基、オキシモ基（例えば、メチルエチルケトキシモ基）又は当該技術分野における公知の加水分解性基が挙げられる。

シランのケイ素原子と結合する適するアルキル基としては、例えば、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソオクチル基、デシル基、ドデシル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基又はシクロペンチル基が挙げられる。これらは置換されていてもよく（例えば、官能基、ハロゲン原子、アリール基などと共に）、置換されていなくてもよい。他の適する有機基は、炭素原子数６ないし１４のアリール基であり、例えば、炭素原子数６、８、１０、１２又は１４又は１４以上のものであり得る。例としては、フェニル基、ビフェニル基、ナフチル基及びアントラシル基が挙げられる。これらは、それぞれ、必要に応じて１以上のアルキル基（例えば炭素原子数１ないし炭素原子数６の直鎖又は分枝アルキル基）、ハロゲン原子、官能基又は他の置換基で置換され得る。シランのケイ素原子はそれに結合するアルケニル基又はアルキニル基又はベンジル基を有し得る。アルケニル基又はアルキニ
ル基は炭素原子数２ないし１８であり、そして直鎖、分枝又は（十分な炭素原子が存在する場合は）環状であり得る。１以上の二重結合を有してもよく、又は１以上の三重結合を有していてもよく、並びに二重結合と三重結合が混在していてもよい。上記基が１以上の不飽和結合基を有する場合には、不飽和結合基は共役していてもよく、共役していなくてもよい。

適するシランとしては、エチルトリメトキシシラン、ビニルトリメトキシシラン、フェニルトリメトキシシラン、イソプロピルトリメトキシシラン、ベンジルトリメトキシシラン、エチルトリエトキシシラン、ビニルトリエトキシシラン、フェニルトリエトキシシラン、イソプロピルトリエトキシシラン及びベンジルトリエトキシシランが挙げられる。

他の適する前駆体は、シロキサン二量体又は三量体が挙げられ、他の疎水性相の組成物と混合して、乳剤が形成される温度において疎水性相を形成する際に用いられる時には、疎水性相は液体である。乳剤が形成される温度は、約１０ないし９０℃、又は、約１０ないし８０、１０ないし６０、１０ないし４０、１０ないし２０、２０ないし９０、４０ないし９０、６０ないし９０、２０ないし７０、２０ないし５０及び２０ないし３０℃であり、約１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５又は９０℃又は約９０℃より高温又は１０℃より低温であり得る。前駆体が反応し固体マトリックスを形成する温度と同じであってもよく又は、異なる温度であってもよい。シロキサン二量体又は三量体は、少なくとも１分子あたり３以上の加水分解性基を有し得、そして加水分解性基は前記シランについて述べたものと同様のものであり得る。これらは、１以上のケイ素原子に結合する有機基を包含していてもよく、及びその有機基は前記シランにおいて述べたものと同様のものであり得る。適するシロキサン二量体又は三量体としては、テトラメトキシジフェニルジシロキサン、テトラメトキシジビニルジシロキサン、テトラエトキシジフェニルジシロキサン、テトラエトキシジビニルジ−シロキサン、テトラメトキシジオクチルジシロキサン、テトラエトキシジオクチルジシロキサン、ペンタメトキシトリフェニルトリシロキサン、ペンタエトキシトリフェニルトリシロキサン、ペンタメトキシトリビニルトリシロキサン、ペンタエトキシトリビニルトリシロキサン、ペンタメトキシトリオクチルトリシロキサン及びペンタエトキシトリオクチルトリシロキサンが挙げられる。

前記のシランの如何なる混合物、シロキサン二量体及びシロキサン三量体と共に、必要に応じてこれらと縮合可能な又はこれらと重合可能な他の物質と共に、使用し得る。

乳剤は加水分解された前駆体物質を固化させる触媒をも又含有し得る。アミンであってもよい。アミンは分散された疎水性相へ分配を可能にし得る。触媒はアミノ官能基を有するシランであってもよい。例えば、アミノアルキル トリアルコキシシラン（モノアミノアルキル トリアルコキシシラン、ジアミノアルキル トリアルコキシシラン及びトリアミノアルキル トリアルコキシシランを含む）が挙げられる。一般式Ｘ−Ｒ‘−Ｓｉ（ＯＲ）₃であり得、ここでＯＲは加水分解性基を表し、Ｒ’はアルケニル基を表し、及びＸはアミン官能基（例えば、ＮＨ₂，ＮＨＲ”、ＮＲ”₂、Ｈ₂ＮＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ等であり、ここでＲ”はアルキル基又はアリール基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基又はシクロヘキシル基を表す。）。Ｒ‘は、１ないし６又は６以上の炭素原子数を有し、及び例えば、１，２，３，４，５又は６の炭素原子を有し得る。Ｒ’を有する１以上の炭素原子はＸとモノ−又はジ−置換され得る。適するアミノアルキルトリアルコキシシランとしては、３−アミノプロピルトリメトキシシラン、３−（２−アミノエチルアミノ）プロピルトリメトキシシラン、３−アミノプロピルトリエトキシシラン及び３−［２−（２−アミノエチルアミノ）エチルアミノ］プロピルトリメトキシシランが挙げられる。触媒は親水性基（例えば上記アミン）を有する化合物を包含し得る。これらは、本工程で製造された粒子の表面が親水性であるか、又は粒子が水中に分散され得る程度に十分に親水性である
か、又は粒子の表面が水で湿潤した状態であってもよい十分な触媒があり得る。触媒は界面活性剤、例えばアミノ界面活性剤であり得る。触媒の前駆体との比率は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、ｖ／ｖ又はｍｏｌｅに基づいて、約２：１ないし０．０１：１、又は約２：１ないし０．１：１、２：１ないし０．５：１、１：１ないし０．０１：１、１：１ないし０．１：１、１：１ないし０．５：１、０．１：１ないし０．０１：１、０．５：１ないし０．１：１、０．８：１ないし１：０．８、０．９：１ないし１：０．９、０．９５：１ないし１：０．９５、０．９８：１ないし１：０．９８又は１：１ないし０．５：１、又は約２：１、１．５：１、１．４：１、１．３：１、１．２：１、１．１５：１、１．１：１、１．０５：１、１：１、１：１．０５、１：１．１、１：１．１５、１：１．２、１：１．３、１：１．４、１：１．５：０．９：１、０．８：１、０．７：１、０．６：１、０．５：１、０．４：１、０．３：１、０．２：１、０．１：１、０．０５：１又は０．０１：１であり得る。触媒は前駆体の縮合を触媒する。触媒は乳剤の疎水性相中に溶解し得る。実質的な観点から、いくつかの有機アミンはこれらの基準を満たすが、これにより得られた生成物の収率は非常に低い。シリカ粒子又はＳｉ含有粒子の場合、好ましい触媒はアミノ−シロキサン又は本発明の工程で製造される粒子中のシリカ網に取り込まれるアミノ基加水分解性シランである。乳剤は触媒の添加により不安定化され得る。触媒は、Ａｌ、Ｚｒ又はＴｉ含有粒子の場合に、それぞれアミノ基加水分解性アルミン酸塩、アミノ基加水分解性ジルコン酸塩又はアミノ基加水分解性チタン酸塩であり得る。

粒子中のアミノ基含有量は５ないし２５ｍｏｌ％、７ないし２３ｍｏｌ％、９ないし２１ｍｏｌ％、１１ないし１９ｍｏｌ％、又は１３ないし１７ｍｏｌ％であり得る。粒子中のアミノ基含有量（ＣＨＮの分析により決定した値として）５ないし２５ｍｏｌ％、７ないし２３ｍｏｌ％、９ないし２１ｍｏｌ％、１１ないし１９ｍｏｌ％、又は１３ないし１７ｍｏｌ％であり得る。粒子のアミノ基含有量は、約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５ｍｏｌ％又はこれ以上であり得る。

本発明の粒子を製造する工程で用いられる乳剤の疎水性相は、質量又は容量を基準に前駆体物質に対し約５０ないし９９．９９％であり得る。質量又は容量を基準に乳剤中の前駆体物質に対し約５０ないし９５、５０ないし９０，５０ないし８０，５０ないし７０，５０ないし６０，６０ないし９５，７０ないし９５，７０ないし９０，７０ないし８０，７０ないし９９．９９，９０ないし９９．９９，９９ないし９９．９９又は９９．９ないし９９．９９％であり得、質量又は容量を基準に約５０，５５，６０，６５，７０，７５，８０，８５，９０，９１，９２，９３，９４，９５，９６，９７，９８，９９，９９．１，９９．２，９９．３，９９．４，９９．５，９９．６，９９．７，９９．８，９９．９，９９．９５，又は９９．９９％であり得る。ここで、約０．０１％ないし５０％のドーパント、即ち疎水性相中の疎水性物質であり、質量又は容量を基準に約０．０１ないし４０、０．０１ないし３０，０．０１ないし２０，０．０１ないし１０％、０．０１ないし１％、０．０１ないし０．５％、０．０１ないし０．１％、０．０１ないし０．０５％、０．１ないし３０％、１ないし３０％、５ないし３０％、１ないし５０、１０ないし５０、２０ないし５０、３０ないし５０、２０ないし４０、３０ないし４０、３０ないし３５、１０ないし３０％、０．１ないし１０％、０．１ないし１％、又は１ないし１０％であり得、質量又は容量を基準に約０．０１，０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５又は５０％であり得る。ドーパント、即ち疎水性物質対前駆体物質の比率は質量又は容量を基準に、約１：１ないし約１：５０００以上であり得、また、質量又は容量を基準に約１：１ないし１：１０００、１：１ないし１：１００、１：１ないし１：１０、１：１ないし１：５、１：１ないし１：２、１：２ないし１：５０００、１：２ないし１：１０００、１：２ないし１：５００、１：２ないし１：１
００、１：２ないし１：５０、１：２ないし１：１０、１：２ないし１：５、１：１０ないし１：５０００、１：１００ないし１：１０００、１：１０００ないし１：５０００、１：１０ないし１：１０００、１：１０ないし１：１００又は１：１００ないし１：１０００であり得、質量又は容量を基準に約１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：２０、１：５０、１：１００、１：２００、１：５００、１：１０００、１：２０００、１：３０００、１：４０００又は１：５０００であり得る。乳剤は質量又は容量を基準に約１ないし約５０％の疎水性相を含有し得、又は約１ないし２５、１ないし２０、１ないし１５、１ないし１０、１ないし５、５ないし５０、１０ないし５０、２５ないし５０、又は１０ないし２５％の疎水性相を含有し得、ならびに、質量又は容量を基準に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５又は５０％の疎水性相を含有し得る。前駆体物質の親水性相との比は、ｗ／ｗ又はｖ／ｖを基準に約１：５０ないし１：５、又は約１：５０ないし１：１０、１：５０ないし１：２０、１：２０ないし１：５、１：１０ないし１：５、１：２５ないし１：１０又は１：３０ないし１：２０であり得、及び約１：５０、１：４０、１：３０、１：２５、１：２０、１：１５、２：２５、１：１０又は１：５であり得る。

乳剤、特に乳剤の疎水性相は、界面活性剤により安定化され得る。界面活性剤の親水性相との比はｗ／ｗ又はｖ／ｖを基準に、約１：５０ないし１：５、又は約１：５０ないし１：１０、１：５０ないし１：２０、１：２０ないし１：５、１：３０ないし１：１５、１：２５ないし１：１５、１：１５ないし１：５又は１：２０ないし１：１０であり得、ならびにＷ／Ｗ又はｖ／ｖを基準に約１：５０、１：４０、１：３０、１：２０、１：１５、１：１０、１：９、１：８、１：７、１：６又は１：５であり得る。

界面活性剤はドーパントを溶解するものであればいかなる界面活性剤であり得る。界面活性剤は、ＨＬＢ（親水性／脂溶性バランス）が約１０ないし２０、又は約１０ないし１５、１０ないし１４、１０ないし１３、１５ないし２０、１５ないし１８、１２ないし１５、１２ないし１４又は１２ないし１３であり得、またＨＬＢが約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０であり得る。界面活性剤はカチオン性、アニオン性、非イオン性又は両性イオン性のものであり得る。例えば、アルキルフェノール エトキシレート、アルキル（直鎖又は分枝鎖）アルコール エトキシレート、エチレン オキサイド−プロピレン オキサイド共重合体又は他の種類の界面活性剤であり得る。適するアルキルフェノールエトキシレートとしては、炭素原子数６ないし１０の長さのアルキル基であり、例えば、炭素原子数６，７，８，９又は１０の長さの炭素鎖のものがあり得、またエトキシレート基の平均の数は７ないし１２個であり、又は約８ないし１０個であり、例えば約７，８，９，１０，１１又は１２個有するものであり得る。界面活性剤は、１：２０の質量比で水中に分散又は溶解した場合、ｐＨは約３．５ないし７であり、又は約４ないし６，４及び５，５ないし６又は６ないし７であり、又は約３．５，４，４．５，５，５．５，６，６．５又は７であり得る。適する界面活性剤としては、ＰＥＧ−９ノニル フェニル エーテル（例えば、ＮＰ−９）、ＰＥＧ−９ オクチル フェニル エーテル（例えば、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００）又はＰＥＧ−８ オクチルフェニル エーテル（例えば、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１１４）であり得る。界面活性剤は結合能力、例えば前駆体物質と共重合化又は共架橋をし得るものであり得る。もし前駆体物質がトリアルコキシシリル官能基を有している場合には、界面活性剤はトリアルコキシシリル官能基を有してもよい。例えば、界面活性剤が一般式 Ｒ¹ＳｉＯＲ²（ＯＲ³）（ＯＲ⁴）である場合、Ｒ¹は極性の基であり、及びＲ²、Ｒ³及びＲ⁴は同じでも異なっていてもよく、そしてＲ²、Ｒ³及びＲ4ノ少なくとも１つは、長鎖のアルキル基である。Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴の少なくとも１つは、炭素原子数約６ないし１８を有し、又は炭素原子数約６ないし１２，１２ないし１８，及び８ないし１８、８ないし１６を有し、及び炭素原子数約６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７又は１８又は１８以上を有し
得る。

乳剤を形成するために、親水性相と疎水性相、及び必要に応じ界面活性剤を混和し、混合物を生成させる。混合物を生成させた混和された親水性相、疎水性相及び界面活性剤の比は上記に設定した乳剤の組成と同じ比率である。異なる添加の比率を用い乳剤を生成させることは当該技術分野における通常の知識により理解されるであろう。このようにして、親水性相及び疎水性相が混和され得、そしてさらに界面活性剤が添加され得る。あるいは、界面活性剤を疎水性相と混和し、そこへ親水性相がその後加え得る。混合物を攪拌することが乳剤の生成に必要となり得る。攪拌は、急速に行っても、緩やかに行ってもよい。攪拌は高せん断、低せん断、又は中程度のせん断のいずれでも行い得る。せん断は混合、攪拌、旋回、振とう、音波分解、超音波処理、又は他の方法による攪拌、又はこれらを組み合わせて行い得る。

乳剤が形成された後、前駆体、又は疎水性相は固体マトリックスを形成するか、又は粒子を形成する様に反応し得る。これは、前駆体物質が疎水性相中で反応するに充分な一定の時間と条件下で、乳剤を維持することが含まれる。この時間は、前駆体の種類、触媒の存在下か否か、触媒の種類（触媒が存在する場合）、前駆体物質が反応するために用いられる放射線の照射強度と波長（照射を要する場合）、乳剤の温度、及びその他のパラメーターに依存する。この時間は、約１分以上、又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、２４、３６、４８又は６０時間以上、又は約１分ないし約６０時間であり、又は約６０時間より長く、又は約１分間未満又は約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５又は６０分未満であり得る。この時間は約１分ないし２４時間、１分ないし１０時間、１分ないし１時間、１ないし３０分、１ないし１０分、１ないし５分、１ないし６０時間、３ないし６０時間、４ないし６０時間、７ないし６０時間、１０ないし６０時間、２４ないし６０時間、３０ないし６０時間３０分ないし３０時間、１ないし２４時間、３ないし２４時間、４ないし２４時間、７ないし２４時間、１２ないし２４時間又は１ないし１２時間であり、約１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０又は５５分、又は約１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、９、１０、１１、１２、１５、１８、２１、２４、３０、３６、４２、４８、５４又は６０時間であり得る。この時間は前駆体物質の種類、温度、触媒の種類及び濃度、及びその他のファクターに依存する。温度及び他の反応条件は、ドーパント、例えば疎水性物質に不都合に影響を与えないよう選択され得る。例えば、ドーパント、例えば疎水性物質が分解又は変性を起こさないよう選択され得る。必要に応じ、ドーパント、例えば疎水性物質が親水性相中へ溶解したり、揮発することのないよう選択され得る。温度は他の組成物（例えば、前駆体物質、親水性相又は界面活性剤）が分解又は変性、又は沸騰や凍結を起こさないよう選択され得る。乳剤が、その温度における前駆体物質の反応に十分な時間安定であるように選択され得る。それは約１０ないし９０℃、又は約１０ないし８０、１０ないし６０、１０ないし４０、１０ないし２０、２０ないし９０、４０ないし９０、６０ないし９０、２０ないし７０、２０ないし５０、２０ないし３０℃であり得、また約１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５又は９０℃、又は９０℃より高温又は１０℃未満であり得る。

工程は、付加的に親水性相から粒子の分離をする工程を含み得、また、粒子を洗浄及び／又は乾燥する工程もまた含み得る。粒子を分離する工程は、フィルターろ過、マイクロフィルターろ過、ウルトラフィルターろ過、遠心分離、超遠心分離、沈降、デカンテーション、透析、又はこれらの組み合わせでもよい。粒子は次いで洗浄し得る。洗浄は水、又は水溶性溶液、又は水性相又はその他の適する洗浄液で行い得る。ドーパント、例えば疎水性物質が粒子から放出されないような洗浄液を用いることが好ましい。これには、１又はそれ以上の洗浄、例えば、２，３，４，５，６，７，８，９又は１０ステップの洗浄を
選択することができ、又は粒子を洗浄しないことも選択し得る。洗浄は粒子から未結合の界面活性剤を除去するに十分であり得る。洗浄の各工程は、同じ溶液を使用してもよく、また、異なる洗浄液を用い得る。洗浄の各工程は洗浄液中に粒子を懸濁させ、必要に応じ洗浄液中で粒子を攪拌し、そして洗浄液から粒子を少なくとも部分的に分離する工程を含み得る。あるいは、洗浄におけるいずれか、又は全ての工程は、重力下、減圧下、遠心分離又はその他の手段、例えばろ過ロート、ブフナーロート、遠心分離機又はその他の適する装置のもとに、洗浄液を粒子の中、通り過ぎて、又は粒子上を通過させる事を含み得る。遠心分離を用いる場合、その速度は約１０００ないし約２５０００ｒｐｍ、又は約１０００ないし１００００、１０００ないし５０００、５０００ないし２５０００、１００００ないし２５０００、１５０００ないし２５０００、５０００ないし１５０００、８０００ないし１２０００、９０００ないし１１０００又は９５００ないし１０５００ｒｐｍであり得る。約１０００，５０００，９０００，１００００，１５０００，２００００又は２５０００ｒｐｍより高速であり得る。約１０００，２０００，３０００，４０００，５０００，６０００，７０００，８０００，９０００，１０００、１１０００，１２０００，１５０００，２００００，２５０００ｒｐｍであり得る。

粒子は乾燥することもできる。乾燥工程は粒子を加熱することを含み得る。加熱は、ドーパント、例えば疎水性物質が揮発、蒸発、昇華、分解、品質の低下を起こす温度より低い温度が選択され得、そして例えば約３０ないし８０℃、又は３０ないし６０、３０ないし４０、４０ないし８０、６０ないし８０又は４０ないし６０℃であり、及び約３０，３５，４０，４５，５０，５５，６０，６５，７０，７５又は８０℃であるが、又は８０℃より高温であり得る。あるいは、付加的に乾燥工程は凍結乾燥、例えば国際公開０１／６２３３２パンフレット（Ｂａｒｂe及びＢａｒｔｌｅｔｔ，「制御された放出のセラミック粒子、その組成物、製造方法及び使用方法」）に開示されており、これらの内容は相互参照としてここに取り込まれる。乾燥工程は、付加的に又は選択的にガスを粒子の上部に及び／又は粒子中に流通させ得る。ガスは粒子及びドーパント、例えば疎水性物質に対し不活性であり得、そして例えば、空気、窒素、アルゴン、ヘリウム、二酸化炭素又はこれらの混合物であり得、並びに乾燥され得る。乾燥工程は付加的に又は選択的に粒子に部分的減圧を適用することを含み得る。部分的な減圧は、例えば、約０．０１ないし０．５気圧、又は約０．０１ないし０．１，０．０１ないし０．０５，０．１ないし０．５、０．２５ないし０．５，０．０５ないし０．１、又は０．１ないし０．２５気圧の絶対圧力で行い得、及び約０．０１，０．０５，０．１，０．２，０．３，０．４又は０．５気圧の絶対圧力で行い得る。

ここに記載されている粒子を製造する工程は、カプセル化効率（即ち、取り込み効率：本工程で用いられるドーパント、例えば疎水性物質の量の比率として、本工程により製造される粒子中のドーパント、例えば疎水性物質の量である。）が約５ないし９５％、又は約５ないし５０，５ないし２０，１０ないし９５、５０ないし９５、１０ないし５０又は２０ないし８０％であり、そして約５，１０，１５，２０，２５，３０，３５，４０，４５，５０，５５，６０，６５，７０、７５，８０，８５，９０又は９５％、又は９５％より多く、前駆体の種類、ドーパント、例えば疎水性物質の種類、粒子の製造に用いられる条件及び効率測定方法に依存する。

本発明の工程に係る明細書又は特許請求の範囲全体において述べられる特徴は、実施可能ないずれの工程及びステップを組み合わせて提供し得る。

本発明の粒子は、固体マトリックス中のドーパント、例えば疎水性物質を含有する。疎水性物質は、例えば疎水性分子を含有し得る。固体マトリックスは前駆体物質の反応による生成物であってもよい。それは前駆体物質の重合化及び／又は縮合及び／又は架橋による生成物又はその他の前駆体物質の反応生成物であり得る。それは加水分解した有機シラ
ンのような加水分解したシランであり得る。有機修飾したシリカ（ｏｒｇａｎｏ−ｓｉｌｉｃａ）のような有機修飾したセラミックであり得る。セラミックは有機基の結合を有し得る。結合した有機基は、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソオクチル基、デシル基、ドデシル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基又はシクロペンチル基であり得る。これらは置換されていてもよく（例えば、官能基、ハロゲン原子、アリール基と共に）、又は置換されていなくてもよい。その他の適した有機基としては、炭素原子数約６ないし１４の、及び例えば６，８，１０，１２又は１４又は１４より多くの炭素原子数を有し得るアリール基が挙げられる。例えば、フェニル基、ビフェニル基、ナフチル基及びアントラシル基が含まれる。これらはそれぞれ、必要に応じて１以上のアルキル基（例えば、炭素原子数１ないし６の直鎖又は分枝鎖アルキル基）、ハロゲン原子、官能基又はその他の置換基で置換され得る。有機基としては、アルケニル基又はアルキニル基又はベンジル基が挙げられる。アルケニル基又はアルキニル基は炭素原子数２ないし１８であり、そして直鎖、分枝又は（十分な炭素数を有する場合）環状であり得る。１以上の二重結合、又は１以上の三重結合、及び二重結合及び三重結合が混在していてもよい。その基が１以上の不飽和の基である場合、不飽和の基は共役していても共役していなくてもよい。固体マトリックスは、触媒由来の化学基を含み得、その基は粒子の表面上にあってもよい。界面活性剤は前駆体物質と化学結合しうる場合、マトリックスは界面活性剤由来の化学基を有し得る。例えば、もし前駆体物質が有機トリアルコキシシランを含み、及び触媒がトリアルコキシアミノアルキルシランを含む場合、マトリックスはアミノアルキルシリル基単位を含有し得る。これらは、粒子中に均一又は不均一に分布し得る。これらは選択的に粒子の表面付近に存在し得る。これらはある程度の親水性を、例えば粒子表面のアミノ官能基に起因して有し得る。さらに、界面活性剤は前駆体物質と化学結合し得る。例えば、もし前駆体物質が有機トリアルコキシシランを有し、及び界面活性剤がトリアルコキシシリル官能性を有している場合、マトリックスは界面活性剤由来の単位を含み得る。界面活性剤は粒子の表面上に吸着し得る。

ドーパント、例えば疎水性物質は、粒子の質量又は容量に対し約０．０１ないし３０％、又は粒子の質量又は容量に対し０．０１ないし１０％，０．０１ないし１％、０．０１ないし０．５％、０，０１ないし０．１％、０．０１ないし０．０５％、０．１ないし３０％、１ないし３０％、５ないし３０％、１０ないし３０％、０．１ないし１０％、０．１ないし１％、又は１ないし１０％であり、そして粒子の質量又は容量に対し、０．０１，０．０２，０．０３，０．０４，０．０５，０．０６，０．０７，０．０８，０．０９，０．１，０．２，０．３，０．４，０．５，０．６，０．７，０．８，０．９，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１５，２０，２５又は３０％であり得る。ドーパント，例えば疎水性物質は粒子より放出され得る。ドーパント、例えば疎水性物質は一定時間粒子より放出され得る。ドーパント、例えば疎水性物質は、制御された又は持続した速度によって一定期間粒子より放出され得る。粒子は粒径が、約１ｎｍないし約１００ミクロン、又は約１ｎｍないし１０ミクロン、１ｎｍないし１ミクロン、１ないし１００ｎｍ、１ないし５０ｎｍ、５０ｎｍないし１０ミクロン、１００ｎｍないし１０ミクロン、５００ｎｍないし１０ミクロン、１ないし１０ミクロン、５ないし１０ミクロン、５０ないし５０ｎｍ、１００ｎｍないし１ミクロン、１００ないし５００ｎｍ、１０ないし１００ミクロン、１ないし１００ミクロン、１０ないし５０ミクロン、５０ないし１００ミクロン又は５００ｎｍないし１ミクロン、及び直径約１，２，３，４，５，６，７，８，９、１０，１５，２０，２５，３０，３５，４０，４５，５０，６０，７０，８０，９０，１００，１５０，２００，２５０，３００，３５０，４００，４５０，５００，６００，７００，８００又は９００ｎｍ又は約１，１．５，２，２．５，３，３．５，４，４，５．５，６，７，８，９，１０，１５，２０，２５，３０，３５，４０，４５，５０，６０，７０，８０，９０又は１００ミクロンであり得、又は約１００ミクロンより大であり得る。通常は、粒子がアルコキシド／オルモシル混合前駆体を用いて製造され、ここで粒子
は１００ｎｍ未満（例えば粒子がアルコキシド／オルモシルの５０／５０混合物前駆体から生成されたものである場合、即ちＴＥＯＳ／ＰＴＭＳが非常に小さい（２５ｎｍ以下）。）場合を除いては、粒子は全て１００ｎｍ以上である。このように、本発明はまた、前記のドーパントを含むアルコキシド／オルモシル混合前駆体を用いて製造された複数の粒子を提供し、また、平均粒径は約１ｎｍないし２００ｎｍであり得る。

粒子は球形、扁球、又は卵形又は楕円形であり得る。均一な形であっても非均一な形であってもよい。非多孔質、又はメソ多孔質又は微小孔質であってもよい。比表面積は約２ないし５０ｍ²／ｇ、又は約２ないし２５、２ないし２０、２ないし１５、２ないし１０、１０ないし５０、１０ないし２５、１５ないし２５、又は、２０ないし５０ｍ²／ｇであり、及び比表面積は約２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１，３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２８，３０，３５，４０，４５又は５０ｍ²／ｇであり得る。粒子はマクロ孔を有するか、又マクロ多孔質であってもよい。マクロ孔は直径約１０ないし約５００ｎｍ、又は直径約１０ないし２５０、１０ないし１００、１０ないし５０、５０ないし５００、１００ないし５００、２５０ないし５００、５０ないし２００又は５０ないし１００ｎｍ、例えば、約５０，１００，１５０，２００，２５０，３００，３５０，４００，４５０又は５００ｎｍ直径であり得る。

粒子又は粒子群は、約1分ないし１ヶ月以上、又は１分ないし１週間、１分ないし１日、１分ないし１２時間、１分ないし１時間、１ないし３０分、１ないし１０分、１時間ないし１ヵ月、１日ないし１ヵ月、１週間ないし１ヵ月、２週間ないし１ヵ月、１時間ないし１週間、１時間ないし１日、１ないし１２時間又は１２ないし２４時間の時間でドーパント、例えば疎水性物質を放出する性質を有し得、約１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１５，２０，２５，３０，４０又は５０分、１，２，３，４，５，６，９，１２，１５，１８又は２１時間、１，２，３，４，５又は６日、１，２，３又は４週間、又は１ヵ月又は１ヶ月以上の期間でドーパント、例えば疎水性物質を放出し得る。本発明の工程により製造した粒子自身又は粒子のための時間は、５分ないし７２時間又はそれ以上、１０分ないし７２時間又はそれ以上、１５分ないし７２時間又はそれ以上、２０分ないし７２時間又はそれ以上、２５分ないし７２時間以降又はそれ以上、３０分ないし７２時間又はそれ以上、６０分ないし７２時間又はそれ以上、９０分ないし７２時間又はそれ以上、１２０分ないし７２時間又はそれ以上、５分ないし４８時間、１０分ないし４８時間、１５分ないし４８時間、２０分ないし４８時間、２５分ないし４８時間、３０分ないし４８時間、６０分ないし４８時間、９０分ないし４８時間、１２０分ないし４８時間、５分ないし２４時間、１０分ないし２４時間、１５分ないし２４時間、２０分ないし２４時間、２５分ないし２４時間、３０分ないし２４時間、６０分ないし２４時間、９０分ないし２４時間、１２０分ないし２４時間、５分ないし１２時間、１０分ないし１２時間、１５分ないし１２時間、２０分ないし１２時間、２５分ないし１２時間、３０分ないし１２時間、６０分ないし１２時間、９０分ないし１２時間、１２０分ないし１２時間、５分ないし６時間、１０分ないし６時間、１５分ないし６時間、２０分ないし６時間、２５分ないし６時間、３０分ないし６時間、６０分ないし６時間、９０分ないし６時間、１２０分ないし６時間、５分ないし３時間、１０分ないし３時間、１５分ないし３時間、２０分ないし３時間、２５分ないし３時間、３０分ないし３時間、６０分ないし３時間、９０分ないし３時間、１２０分ないし３時間、５分ないし２時間、１０分ないし２時間、１５分ないし２時間、２０分ないし２時間、２５分ないし２時間、３０分ないし２時間、６０分ないし２時間、９０分ないし２時間、又は５分ないし１時間であり得る。ドーパント、例えば、疎水性物質の放出速度は、半放出時間、即ち、疎水性物質のもとの半量が放出された後の時間により決定される。粒子はそれぞれ上記に示したような約１分ないし１ヵ月又はそれ以上の半放出時間を有し得る。粒子はそれゆえ比較的短期間、例えば約１分ないし約１時間の持続した放出を必要とする用途に用いられ得、又は、中間の期間、例えば１時間
ないし１日の持続した放出を必要とする用途に用いられ得、又は、比較的長期間、例えば１日以上（例えば１日から１年）の持続した放出を必要とする用途に用いられ得る。粒子は許容出来る担体、希釈剤、賦形剤及び／又は補助剤とともに組成物の形態であっても良い。ドーパントが医薬用物質である場合、担体が薬剤として許容される担体であり得、そして粒子が薬剤として許容されるものであり、ドーパントが獣医学上の物質である場合、担体は獣医学上許容される担体であり、粒子が獣医学上許容されるものであり、ドーパントが殺生物性の物質である場合、担体は殺生物性に許容される担体であり、粒子が殺生物性に許容されるものであり、ドーパントが殺虫剤の物質である場合、担体は殺虫剤に許容される担体であり、粒子が殺虫剤に許容されるものであり、ドーパントが化粧品物質である場合、担体は化粧品に許容される担体であり、粒子は化粧品に許容されるものであり、ドーパントが除草剤物質である場合、担体は除草剤として許容される担体であり、そして粒子も除草剤として許容されるものであり、ドーパントが農業用物質である場合、担体は農業用に許容される担体であり、及び粒子は農業用に許容されるものであり、また、ドーパントが除菌性の物質である場合、担体は除菌性に許容される担体であり、又粒子は除菌性に許容されるものである。

本発明の粒子に係る明細書又は特許請求の範囲全体において述べられる特徴は、粒子において実施可能ないかなる特徴を組み合わせて提供し得る。

本発明の粒子は、粒子又は粒子を含有する組成物の治療上の有効量を被験者に投与する事により被験者の疾患の治療に用いられ得るがここで、粒子のドーパント、例えば疎水性物質が該粒子から放出可能であり、そしてその疾患に適切なものである。被験者は脊椎動物であり、脊椎動物としては、哺乳類、有袋類又は爬虫類であり得る。哺乳類としては、霊長類又はヒト以外の霊長類又はその他のヒト以外の哺乳類があり得る。哺乳類としては、ヒト、ヒト以外の霊長類、ウマ科、ネズミ科、ウシ科、ウサギ科、ヒツジ科、ヤギ科、ネコ科及びイヌ科からなる群から選ばれ得る。哺乳類としては、ヒト、馬、家畜、乳牛、雄牛、去勢牛、水牛、羊、犬、猫、山羊、ラマ、ウサギ、類人猿、サル、及びラクダが例えば選ばれ得る。ドーパント、例えば疎水性物質は薬剤であり、そして薬剤は抗癌剤であり得る。疾患としては、疾病があり得る。その疾患としては、例えば、癌、糖尿病、ホルモン機能障害、高血圧、疼痛又はその他の疾患があり得る。疾患を治療するための粒子の有効量が投与される。粒子は、注射（静脈内又は筋肉内）、経口、吸入によって、局所的に又はその他いずれの適する手段により投与され得る。ドーパント、例えば疎水性物質は、油、栄養補助食品、ビタミンサプリメント又はダイエットサプリメント、例えばオメガ−３不飽和オイルであり得る。

本発明の粒子はドーパント、例えば疎水性物質を送達するために用いられ得る。これは本発明の粒子をドーパント、例えば疎水性化合物を放出することのできる媒体へ曝露することが含まれ得る。ドーパント、例えば疎水性物質は粒子から放出可能であるべきである。曝露は、粒子を媒体中へ浸してもよく、また付加的に攪拌、振とう、旋回、又は粒子を含む媒体のその他の攪拌手段を１以上とり得る。媒体は粒子からのドーパント、例えば疎水性物質を放出し又は抽出しうるものであるべきであり、そしてドーパント、例えば疎水性物質を溶解しうるものであり得る。放出又は抽出は前記で述べたように長時間に渡り得る。

あるいは、曝露は媒体を粒子を越して及び／又は粒子の中を通過させることでもよい。媒体は、流体であっても液体であってもよい。媒体は、血液のような体液であり得る。有機流体であっても、又有機溶媒であってもよく、例えば、疎水性溶媒であってもよい。例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、液体状炭化水素（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン）、塩素系溶剤（例えば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、
クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、二塩化エチレン、ジクロロエタン、メチルクロロホルム）、エステル（例えば酢酸エチル）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル）又はその他の疎水性液体であり得る。媒体はドーパント、例えば疎水性物質を溶解し及び放出することのできるものであり得る。ドーパント、例えば疎水性物質は例えば、蛍光染料、放射性医薬品、薬剤、酵素、ホルモン、殺生物剤、香料、香気物質、オイル、栄養補助食品、ビタミンサプリメント又はその他の物質であり得、又はこれらの２以上の混合物であり得る。媒体は、気体、例えば空気、窒素、酸素、ヘリウム、アルゴン、二酸化炭素、又はこれらの気体の混合物であり得、及びドーパント、例えば疎水性物質が揮発性（例えば、香気物質）であり得る。曝露は、ドーパント、例えば疎水性物質が媒体へ放出される適する条件下で行い得、例えば温度、圧力、粒子と媒体の比率等の条件があり得る。

本発明の方法に係る明細書又は特許請求の範囲全体において述べられる特徴は、実施可能ないずれの工程ステップの組み合わせにもあり得る。

本発明の有利な点は：
−本発明の粒子の製造において用いられる連続性相は水溶性であり得、ゆえに、コストを低減し、そして廃棄物処理を容易にし、及び粒子上の、又は粒子中の余剰の連続性相の問題を軽減する；
−工程で用いられる界面活性剤は水での洗浄で除去し得る；
−工程は良好な取り込み効率を達成し得る；
−粒子サイズは異なる応用への要求に対し調整し得る；
−粒子内のドーパントの高負荷達成の可能性；
−ナノ粒子からサブミクロンまたはミクロ粒子まで範囲を拡大することが可能；
−制御された方法におけるドーパント（例えば、疎水性物質）の放出可能性；
−ドーパント（例えば、疎水性物質）を溶解する溶媒を基本的に必要としないことから、有機溶媒が毒性を有し及び／又は除去が困難であり得るので、薬物送達等の観点から特に利点を有する。
−外部環境からのドーパント（例えば、疎水性物質）の保護、これにより例えば、不要な反応又は分解、例えば、レチノールの酸化、が回避される。

本発明により製造された粒子とＡ．Ｍａｉｔｒａ等による粒子の主な違いは、Ａ．Ｍａｉｔｒａ等の方法により製造された粒子は中空であり、ＯＴＥＳがミセル界面で反応する時に形成されるシリカシェルからなる点である。これに対し、本発明の粒子は、多孔質であってもよい小胞を含む固体マトリックスを構成する。また、本発明の粒子は、親水性を高め、プロトン性溶媒（特に水）中の分散を改善するアミン基を含む。親水性マトリックス中で疎水性化合物をカプセル化する可能性は、生物学的媒体中の溶解性と同様にその腸壁への透過性の両方を増加させることにより、不溶の薬剤を経口で送達する問題の解決への大きな第一歩である。

Ｐｒａｓａｄ等による方法に関して、本発明の粒子は、不安定な乳剤中で急速に製造され得、それで粒子は広いサイズ分布を、持つが、しかし調整可能な平均粒径になる。これに対し、Ｐｒａｓａｄ等により製造された粒子は、ミセル中で徐々に成長し、単分散粒子又は粒子を狭い範囲のサイズ分布で得ることができ、粒径は３０ｎｍ付近で固定化する。Ｐｒａｓａｄ等は彼等の粒子は有意に疎水性物質を放出しないとしている。これに対し、本発明の粒子は、しかし、粒子から放出可能なドーパントを確かに含む。放出の限界は疎水性物質とその負荷量に依存するが、しかし本発明の発明者らはカプセル化された疎水性物質の８０ｗｔ％が放出されたことを観測した。この違いは、おそらく粒径と内部構造（即ち、多孔性）であり、到達した負荷量もまた影響する。本発明の１２ミクロン粒子の断面図 ＴＥＭには、平均粒径２３０ｎｍの多数の空胞が認められる。これらの大きな空間は、粒子中の活性種の高負荷に関連し、そしてドーパントのより多くの放出を可能とする
。本発明の粒子の組成に関して、粒子中に取り込まれた５ないし２５ｍｏｌ％のアミノプロピルシロキサン（アミノプロピルトリアルコキシシランが粒子形成のための触媒として使用された場合）を含有し得る。これは触媒として２０倍少ないＡＰＴＥＳを使用しているＰｒａｓａｄ等の粒子中に取り込まれた量よりもかなり高くなると思われる。この粒子中に取り込まれたアミノプロピルシロキサンはマトリックスの微小構造に有意な影響を与えていると推測される。シロキサンで有機修飾されたシロキサンの有機置換基の種類は、有機修飾されたシリカ網及びそれ故粒子の微細構造にも、縮合の程度が強く影響することがよく知られている。さらに、部分的に加水分解されたシリカ前駆体の縮合におけるアミノプロピルシロキサンの触媒活性により、使用した触媒の量により、粒子の内部微小構造の強大な変化を推測することができる。これは、本発明の粒子の驚くべきその他の特徴を説明出来るし、それらの表面積は幾何学的表面に近接していることであると思われる。換言すれば、粒子は非多孔質に思える（即ち、窒素吸収試験により多孔質性は認められなかった）。これは、その粒子がメソ多孔質を有する彼等の粒子を記載し、さらに平均粒径が５ｎｍ（測定なし）の図を持ち上げているＰｒａｓａｄ等及びＭａｉｔｒａ等による開示と異なる。本発明の粒子がエタノール中でその組成の８０％を放出することができる事実は、活性種が拡散することができる幾らかの多孔質が存在することを示唆する。さらに、この放出挙動と多孔質の測定の間における明白な矛盾は、放出機構が適切な条件下又は時間においてマトリックスの膨張により起こりうることを示唆する。有機修飾した骨格の膨張は、シリカ骨格の柔軟性、及びそれ故その縮合（又は架橋）度及び初期の触媒／前駆体の比と関連する。換言すれば、粒子の内部の微小構造は、この工程及び初期の前駆体配合比に特有のものである。最後に、本発明により製造された粒子の内側へのドーパントの負荷は、Ｐｒａｓａｄ等の方法により製造される粒子よりも１桁以上高くなり得る（本発明の粒子が１０ｗｔ％以下であるのに対し、Ｐｒａｓａｄ等の粒子は０．３ｗｔ％以下である）。このような高濃度負荷は、ミセル合成法による非常に小さいナノ粒子よりもむしろ、不安定な乳剤中でのより大きい粒子の製造が関与する、本発明の工程を用いてのみ達成することができるといえる。いかなる産業上のコントロールされた放出の用途においても、５ｗｔ％以上の有意な負荷量を達成する事が重要である。粒子のその他の特徴は、疎水性活性種を溶解する為に用いられる毒性が強い物質であり、粒子中にいったん取り込まれると除去が困難であるＤＭＦ又はＤＭＳＯのような残余の有機溶媒（例えばＰｒａｓａｄ等）を含まないことである。

本発明の工程は、ミクロ−乳剤（共界面活性剤で安定化される）又はミセル溶液と比較して比較的不安定な真正乳剤“ｔｒｕｅ ｅｍｕｌｓｉｏｎ”の使用に基づいている。これは、活性種の高い負荷と同様に速やか、高収率の、ミクロンサイズの粒子の製造を許容する本発明の工程の比較的不安定さである。本発明の実施例に示すとおり、本発明の工程では、ＡＰＴＥＳ触媒の添加後に１つの前駆体（ビニルトリメトキシシラン）では液滴サイズは有意に増加（１８ｎｍから３８０ｎｍ）し、及び他の前駆体（エチルトリメトキシシラン）では１８ｎｍから９５０ｎｍに増加する。それに対し、Ｐｒｅｓａｄ等の開示する方法の工程では、液滴サイズは緩やかに増加する。このことは、２つの異なる工程における２つの異なる生長機構を示唆するものである。Ｐｒａｓａｄ等の場合、ミセル表面で作用するＡＰＴＥＳのアミノ基又はアンモニアにより触媒されたミセルは、オルモシルの縮合が起こる強固なナノーリアクターとして作用する。これに対し、本発明の工程では、粒子の生成はＡＰＴＥＳの添加により誘発される乳剤液滴の癒着によって粒子の生成が起こる。本発明の工程はアンモニアとは粒子を作成しない（米国特許２００４／０１８００９６明細書での報告に反して）事実は、触媒が乳剤壁に浸透し及び縮合反応におけるその関与が重要であることを示唆している。本発明の比較工程において有意に多くのアミノプロピルシロキサンが粒子中へ取り込まれた事実（かなり大きな粒子であり、それ故かなり小さい幾何学的表面積にかかわらず）は、さらにアミノプロピルシロキサンは有機シリカマトリクスの内部に取り込まれ、そして粒子の表面においてのみ分散されているわけではないことをさらに確かにするものである。

産業上の観点から、本発明の工程は、高負荷（１０対０．３％）、高収率（アミノ／オルモシル比に依存）、即時に可能である（対２４時間）粒子の製造を可能とするものである。さらに本発明の工程は、疎水性化合物を溶解するのに使用するＤＭＦ又はＤＭＳＯのような毒性溶媒の添加を必要としない。界面活性剤又はシリコン前駆体の内部に直接溶解することが可能である。

明細書及び特許請求の範囲を通し、用語疎水性物質（ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ ｍａｔｅｒｉａｌ、ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｅ（ｓ）、ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ ａｃｔｉｖｅ（ｓ）、ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ ａｃｔｉｖｅ ｍｏｌｅｃｕｌｅ（ｓ）、及びｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ ａｃｔｉｖｅ ｍａｔｅｒｉａｌ（ｓ））は交互に用いられる。

本発明の実施態様は、例証するために記載されるが、しかし本発明の制限として解釈されるものではない下記の実施例によって得られる。

合成
手順
基本的な合成法は図３のフローダイアグラムに示した。典型的には、疎水性物質を界面活性剤に溶解し次いで、水（界面活性剤：水の質量比が１：２０）を加え、乳剤を形成した。オルモシルを容量比で１：２５（オルモシル：水）の割合で乳剤へ加え、その後ＡＰＴＥＳ（アミノプロピルトリエトキシシラン）をオルモシルと同じ容量で加えた。白色の乳剤を形成し、これを一昼夜攪拌した。得られた固体粒子を１０，０００ｒｐｍ、１０分間遠心分離し、上澄をデカンテーションした。固体は水中に粒子を再度懸濁させ遠心分離することにより二回洗浄した。

界面活性剤
典型的に用いられる界面活性剤はＮＰ−９（ＨＬＢ＝１２．８）であり、ノニルフェノキシポリエトキシエタノール、Ｃ₉Ｈ₁₉Ｃ₆Ｈ₄（ＯＣＨ₂ＣＨ₂）_nＯＨで平均のｎはｎ＝９である。使用されたその他の近縁の界面活性剤はＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００（ＨＬＢ＝１３．５）及びＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１１４（ＨＬＢ＝１２．４）であり、Ｃ₈Ｈ₁₇Ｃ₆Ｈ₄（ＯＣＨ₂ＣＨ₂）_nＯＨ、平均のｎはそれぞれｎ＝９及び８である。試験されたその他の界面活性剤としては、Ｔｗｅｅｎ ２０（ＨＬＢ １６．７）、Ｔｗｅｅｎ ８０（ＨＬＢ
１５．０），Ｂｒｉｊ ３５（ＨＬＢ １６．９）及びＳＤＳ（陰イオン性界面活性剤）が挙げられる。オルモシルはＩＲ測定結果により、ＡＰＴＥＳ添加前に少なくとも部分的に加水分解される事が知られているので、重要なファクターとしてはＨＬＢ及び得られた溶液のｐＨだと考えられる。ＮＰ−９水溶液（１：２０ｗ／ｗ）のｐＨは〜４．５であり、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００は４．３、及びＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１１４は５．８である。しかしながら、Ｔｗｅｅｎ溶液はいずれも同様のｐＨを示すので、ｐＨ単独のみでは粒子を達成するに十分な条件では無い。

最も一般的に用いられる界面活性剤濃度は、界面活性剤：水の比率が１：２０（ｗ／ｗ）である。１：１０（ｗ／ｗ）の濃度でも使用されるが、高濃度は粒子製造において有意な効果を示すとは考えられない。

疎水性物質
種々の疎水性物質、即ちソルベントブルー３５及びスーダンレッド（有機色素）、リモネン（液体）及びジウロン及びレチノール（固体）などが本発明の方法によりカプセル化された。ソルベントブルー並びにレチノールのカプセル化効率は、上澄液の紫外可視分光法によるスペクトル測定結果に基づき、約５０％（即ち、得られた固体中に、供給された
ドーパントの５０％がカプセル化された）であった。上澄液の濃度測定は粒子内部の濃度評価を可能にする。しかしながら、リモネンのカプセル化効率は測定がより困難である。ＨＰＬＣによる測定を必要とし、上澄液の界面活性剤の濃度が高いので、ＨＰＬＣ測定の安定性を欠く（リモネンのピークにより界面活性剤のピークの干渉がある）。エタノール中で数日間懸濁された粒子のろ液が分析に供された。しかしながら、カプセル化されたリモネンのすべては、この時間経過の後にも放出されなかった。このように、リモネンの放出はカプセル化効率が１５ないし２０％の範囲と示唆されるが、真の値はこれよりも高いと考察される。反応混合物中のリモネンの比較的高濃度での負荷（１５ｍｌリモネン：３０ｍｌＰＴＳＭ）は、アセトンに可溶であり、並びに一部クロロホルムに可溶であることが認められた。粒子が一部可溶であるクロロホルム溶液でのＩＲ分析により負荷質量が５％であったのに対し、ＨＰＬＣ分析では約３％と同等の質量がエタノールを用いたろ過により固体より除去された事が示された。

オルモシル
オルモシルの選択は、非修飾のアルコキシド テトラエチルオルトケイ酸塩（ＴＥＯＳ）と同様に本合成法を用いて検討した。初期の検討は、粒子の着色が疎水性物質がカプセル化されたか否かを示すように、ソルベントブルーで色素化されたリモネンによるドーピングを含む。オルモシルの検討において、ビニルトリメトキシシラン（ＶＴＭＳ）、フェニルトリメトキシシラン（ＰＴＭＳ）、及びエチルトリメトキシシラン（ＥＴＭＳ）では青色粒子の形成を見た。ＴＥＯＳ、ヘキサデシルトリメトキシシラン及びメチルトリメトキシシランは無色の粒子になるが、疎水性色素はこれらの前駆体ではカプセル化されないか、あるいは洗浄工程中に容易に除去されることを示している。オクチルトリエトキシシランからは粒子は形成されなかった。粒子はフェニルトリエトキシシランからは得られたが、しかしソルベントブルー３５とのカプセル化効率はフェニルトリメトキシシランの場合に比べ低値であり、更なる検討した結果、フェニルオルモシルには、メトキシ前駆体がエトキシ基よりも好ましく用いられるといえる。

オルモシルは典型的にはオルモシル：水が１：２５（ｖ／ｖ）の割合で添加される。しかし、より高濃度の乳剤は、オルモシル：水が２：２５（ｖ／ｖ）の割合で調製され、より大きな粒子、及びサイズ分布の広範囲なものが得られる。

標準の調製条件下でのケイ素アルコキシド、テトラメチルオルトケイ酸塩（ＴＭＯＳ）及びテトラエチルオルトケイ酸塩（ＴＥＯＳ）の反応は、５０％のＴＥＯＳ又はＴＭＯＳ及び５０％のＶＴＭＳ又はＰＴＭＳを含む前駆体混合物として得られるような球状粒子の形成には至らなかった。粒子は、ＥＴＭＳを含む類似の混合物の場合にも得られなかった。同様に、アルコキシド及びアルキルトリメトキシシランの７５／２５ ％混合物は粒子形成には至らなかった。

反応機構
ＡＰＴＥＳの添加は乳剤のほとんど即時の不安定化を生じさせ、光子相関分光法（ＰＣＳ）により観測されるように液滴合体を生じた。視覚的には、数秒の誘導期間の後に、かなり大きな液滴乳剤の生成を示すような乳白色に変化する。図４は、ＶＴＭＳ反応の場合の液滴の成長を示す。ＶＴＭＳ／ＮＰ−９／水 乳剤中の液滴サイズは１８ｎｍである。ＡＰＴＥＳ添加数分後には液滴サイズが３８０ｎｍであった。４時間後、粒子形成が予測される時間にも、同様の液滴サイズが観測された（図４参照）。

ＥＴＭＳ（表１参照）の反応により得られた生成物量は、有意な量の３−アミノプロピルシロキサンがこの物質中に又取り込まれることを示唆するものの、ＡＰＴＥＳ添加は有機シリカ粒子の縮合を触媒する。事実、ＩＲにおいてＮ−Ｈ伸縮バンドが３生成物全てにおいて観測され、アミン取り込みが示唆された。初期の検討においては、ＶＴＭＳからの
有機シリカ中のアミン種が１０ｍｏｌ％未満の取り込みであることが示され、そしてこれ等研究者はアミンはナノ粒子の表面に局在していることを仮定した。

ＩＲ分析の結果、ＶＴＭＳ前駆体はＡＴＰＥＳの添加前にかなり加水分解され、これに対し、ＰＴＭＳ及びＥＴＭＳはＡＴＰＥＳ添加時には部分的にしか加水分解されていないことが示された。しかし、ＥＴＭＳの場合に、ＡＰＴＥＳ添加を遅らせると、粒子を得ることはできなかった。この理由は、ＥＴＭＳ（ＣＨ₃ＣＨ₂−Ｓｉ（ＯＨ）₃）の加水分解生成物は水に可溶で、そしてその為に、有機シリカは前駆体縮合反応時に疎水性相へとは無理移行しない。これに対し、フェニル環の存在が加水分解／縮合工程中に疎水性相の内部の有機シリカ前駆体を保持するために十分であることを示しているので、添加時間はＰＴＭＳにおいては重要でないと考えられた。

ＡＰＴＥＳのアミン基が有機シリカ中のＳｉ−Ｏ−Ｓｉ結合の形成を触媒することに関与しているらしいので、さらにいくつかの塩基を検討した。十分な塩基が溶液のｐＨを１０に上昇させるように添加され、ＡＰＴＥＳの添加状態に適合するようにされた。塩基の添加により溶液が白色に変化することは縮合が触媒されたことを示す。しかし、いかなる固体粒子も、ＮａＯＨ及びＮＨ₄ＯＨとＶＴＭＳの反応では少量の固体のみが回収されただけであった。ＡＰＴＥＳは、疎水性ドメインへより効果的に浸透することが可能であるために、より効果的に縮合する事が可能だろうと思われる。

他の選択可能なアミノアルキル トリアルコキシシランもまた触媒として検討された。それぞれ場合においても、ＡＰＴＥＳを用いた場合よりも、より凝集することが認められたが、３−アミノプロピルトリメトキシシラン、３−（２−アミノエチルアミノ）プロピルトリメトキシシラン、及び３−［２−(２−アミノエチルアミノ)エチルアミノ］プロピルトリメトキシシランの全ては粒子形成の結果に至った。

ＡＰＴＥＳは典型的にはＡＰＴＥＳ：オルモシルの比が１：１ ｖ／ｖの割合で添加された。しかし、ＡＰＴＥＳ：ＰＴＭＳの比を、徐々に１：１から０．１：１へ低下させた実験では、全ての場合において粒子を得た。しかし、ＡＰＴＥＳ添加量を減少させることにより、得られた固体粒子量は有意に減少し、次の様な生成物の質量（ＡＰＴＥＳ：ＰＴＭＳ比）は１．３ｇ(１：１)、０．８８ｇ(０．５：１)、０．３６ｇ(０．２５：１)及び０．１６（０．１：１）であった。

粒子の同定
粒径
ＶＴＭＳ，ＰＴＭＳ及びＥＴＭＳ（オルモシル：水の比が１：２５ ｖ／ｖ）から形成された粒子のＴＥＭ顕微鏡写真を図５に示す。ＶＴＭＳによる粒子は、約５０ないし２００ｎｍの範囲であり、平均粒径は約１５０ｎｍであった。ＰＴＭＳの場合でも同様のサイズであり、平均粒径は１７０ｎｍであった。ＥＴＭＳからの粒子はＶＴＭＳ及びＰＴＭＳとは全く異なる形態を示し、大変特徴的で、円滑な表面を有していた。ＥＴＭＳ粒子はよりラズベリー状であり、約１５０ｎｍの球状形態の凝集物であった。この段階ではこれが有機シリカからなるものか他のおそらく界面活性剤やその他の物質によりなるかは明らかではないが、粒子と会合した凝集物へ取り込まれなかった微小物質が認められた。リモネンの比較的低い負荷量（１０％ｗｔ以下）でのドーピングは、粒子の外観を変化させなかった。

ＳＥＭで観測されるように、小さい粒子に加えてより大きな粒子（典型的に約２０μｍまで）が高濃度の乳剤（即ち、オルモシル：水が２：２５（ｖ／ｖ））で製造された（ＶＴＭＳ及びＰＴＭＳ前駆体によるものを図６に示す）。

ＴＥＭに比べて光散乱は、諸種のサイズ分布が起こる試料についての（即ち試料は単分
散では無い）粒子のサイズ分布のより精密な実態を提供し得る。分布は図７ないし９に示したように、Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００を用い、水中に懸濁させた試料を測定した。反応物の濃度を上昇（即ち、オルモシル：水が１：２５ ｖ／ｖであるのと比較しオルモシル：水の比が２：２５ｖ／ｖである）させた場合にも、１ミクロン以下の粒径を有する粒子が依然として得られる一方、試料中のより大きな粒子の比率は、上昇した反応物の濃度により一般的に上昇する傾向にある。

５０／５０混合物からの生成物のＴＥＭ画像（図１０ないし１３）は、前駆体へのアルコキシドの取り込みが粒径と形態に重大に影響を及ぼす事を示唆している。ＴＥＯＳを用いた場合と比べ、ＴＭＯＳを用いた場合には異なった結果が得られた。これはＴＭＯＳ及びＴＥＯＳの水への溶解度の違いに関連していると思われる。ＴＥＯＳはほとんど水に不溶であるので、オルモシル反応物と同時に疎水性の液滴中に選択的に局在することが予測される。しかし、ＴＭＯＳは相当量水への溶解するため、乳剤の主な溶媒相へ容易に移動する事が出来る。ＴＭＯＳを用いて生成された粒子は双峰分布であると考えられ、１以上の反応部位を有すると思われるが、ＴＥＯＳを用いた場合には、約２０ないし５０ｎｍの単粒子径を有し得る。光散乱を用いて測定されたＴＥＯＳ／オルモシル粒径は幾分大きく（約１００ｎｍ）、これはこれらのナノ粒子の凝集した本質を反映し得る（図１４ないし１５参照）。

表面積及び多孔性
ＶＴＭＳ前駆体より生成した乾燥後の粒子の表面積及び多孔性は、ミクロメトリックス２０００ ＡＳＡＰシステムを用いた窒素吸着により測定した。ＢＥＴ表面積は２１．３ｍ²ｇ^-1であり、平均粒径が２００ｎｍの高密度で多孔質粒子であることと矛盾しない。図１６は、物質が有効に測定可能なミクロ多孔性又はメソ多孔性を含んでいないことを示す吸着／脱離等温線を示す。高分圧で吸着される容量は粒子間孔に該当する。それにも関わらず、カプセル化されたドーパントの放出が溶液中で観測されるので、マトリックスは多孔質であると思われるが、乾燥後物質中の有機基の存在により孔はブロックされている。

熱分析
ＤＴＡ／ＴＧＡ分析をセタラム製熱分析機を用いて測定した。図１７、１８及び１９にＶＴＭＡ、ＰＴＭＳ及びＥＴＭＳ生成物の結果をそれぞれ示す。揮発物（水及びリモネン）は２００℃までに消失した。ＤＴＡ曲線には、２７５℃における界面活性剤消失ピークを示した。ＰＴＭＳ及びＥＴＭＳ生成物のＤＴＡの比較により、アミン基（両サンプルに存在する）及びエチル基は４００ないし５００℃で除去され、そしてフェニル基は６００ないし８００℃で除去された。

ＶＴＭＳによる生成物は５２ｗｔ％の揮発物を有する。ＶＴＭＳ ＴＧＡ曲線は、いくらかの有機物を除去した後の３００℃付近で重量がわずかに増加を示す点で幾分問題がある。この結果は、この場合に測定された非常に大きな熱流量に起因し易く、結果として試料中に浮力を生んでいると思われる。有機成分は３１ｗｔ％の固体（７００℃で消失）、及び６９ｗｔ％のＳｉ−Ｏ成分であった。

ＰＴＭＳによる生成物は３２ｗｔ％の揮発物を含有していた。固体の組成は有機物が５４％であり（吸着された界面活性剤を若干含む）、最終的には８００℃で除去され、４６％はＳｉ−Ｏである。

ＥＴＭＳによる生成物は、非常に揮発性の高い組成物（水及びリモネン）を７８ｗｔ％含有していた。固体は４３ｗｔ％の有機物（吸着された界面活性剤を含んで）を構成し、最終的に６００℃で除去され、５７ｗｔ％がＳｉ−Ｏである。有機分画に比例したＳｉ−
Ｏの重量パーセントは過大評価されていると考えられが、有機物質の温度による除去時に起こる酸化により、最終的な重量ロスが減少する為だと思われる。表１に、ＡＰＴＥＳ：オルモシルが１：１（ｖ／ｖ）の反応時の生成物の収率を、３生成物をＤＴＡ／ＴＧＡにより測定した結果を示す。

＊ Ｒ−ＳｉＯ_1.5の質量等価として計算、Ｒは各試料における適切な有機置換基を示す。
＊＊ 固体質量（揮発物を補正した−少量の界面活性剤を含む）

赤外分光法
乾燥した粒子をＤＲＩＦＴ（拡散反射赤外）スペクトルにより測定し、スペクトルを、典型的なナノ粒子シリカのスペクトルと比較した（図２０参照）。ＳｉＯ₂に反して、有機シリカはＲＳｉＯ_1.5組成を有すべきあり、ここでＲは、ＶＴＭＳ粒子の場合、ビニル（ＣＨ＝ＣＨ₂）基及びアミノプロピル（ＮＨ₂（ＣＨ₂）₃）基の混合物を表し、ＰＴＭＳ粒子の場合、フェニル（Ｃ₆Ｈ₅）基及びアミノプロピル基を表し、そしてＥＴＭＳ粒子の場合、エチル（ＣＨ₃ＣＨ₂）基及びアミノプロピル基を表す。生成物の典型的な質量を評価することにより、アミノプロピル基は、ＶＴＭＳ粒子の場合に比べて、ＰＴＭＳ及びＥＴＭＳ粒子中へより多く取り込まれるようである（表１参照）。

有機シリカとシリカのスペクトルとの最も明らかな違いは、主たるＳｉ−Ｏ逆対称伸縮モードにおける変化であり、シリカの場合含まれる不規則のＳｉＯ₂に特有の高エネルギー側への非対称のショルダーを伴う１１００ｃｍ^-1の強度の吸収である。有機シリカ中では、メインバンドが有機置換基の存在により分裂する。有機シリカのスペクトルは又、存在する特別な置換基に典型的なＣ−Ｈ変形モードを示す１６００ｃｍ^-1以下のいくつかのシャープなバンドを含む。置換基及び残余のメトキシ／プロピル基に起因する３１００ないし２８００ｃｍ^-1（アリール及びアルキル）部分のＣ−Ｈ伸縮モードもまた観測される。シリカスペクトル中の非常に微弱なアルキルＣ−Ｈ伸縮バンドは、表面上に残存する残渣程度の界面活性剤に起因する。Ｃ−Ｈ吸収バンドの存在は、粒子中の有機置換基の継続的な存在を確認するものである。特にフェニルーシリカのスペクトは、一置換フェニルに典型的なものである、１９６０、１８９０、１９２４及び１７７２ｃｍ^-1における４つの加重バンドを含む。

アミン基は、ここに示す有機シリカ種の全てのスペクトルにおいて存在する３３６７及び３３０２ｃｍ^-1における２つのＮ−Ｈ伸縮バンドとして、スペクトルには殆ど影響しない。これらのバンドは典型的にはＩＲにおいて微弱であり、そしてこの方法により取り込まれたアミンの量を評価するのは困難である。図２１は、アミンと有機分画のＮ−Ｈ及びＣ−Ｈ伸縮モードを含む３５００ないし２７００ｃｍ^-1におけるスペクトルを示す。２つの主たるアミン伸縮バンドは２２から２００℃に加熱することにより高エネルギーに徐々にシフトすることが観測された。２５０℃においてバンドは３４２７ないし３４０８ｃｍ^-1で観測される。この急激なシフトは、１７０５ｃｍ^-1付近（結果を示さず）における広
汎なＣ＝Ｏ吸収の出現と一致する。どちらの観測結果も、アミンは２５０℃において酸化され−（ＣＨ₂）₂−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂を形成することを示唆するものである。この酸化されたアミン（アミド）はその後３００から４５０℃の温度範囲で除去される。吸着した界面活性剤は、１５１０ｃｍ^-1におけるＮＰ−９の吸収バンドを用いてモニターすることができる（結果を示さず）。界面活性剤は２００から３００℃の加熱により除去された。

プロピルアミン及び界面活性剤の−ＣＨ₂−振動により決定づけられるアルキル基のＣ−Ｈ伸縮モード（３０００ないし２８００ｃｍ^-1）は、４５０℃で完全に除去される。フェニルモード（３２００ないし３０００ｃｍ^-1）は、いくらかシフト及び平坦化が観測されるものの、このような温度範囲では、加熱しても有意な減少はしない。４５０℃から室温へ試料を冷却すると、もとのスペクトルに回復するが、しかしアルキル基のＣ−Ｈバンド又はＮ−Ｈ伸縮モードは存在しない。

カプセル化効率
カプセル化効率は、カプセル化される分子、用いられた前駆体、及び乳剤中のオルモシル濃度に依存する。表２は、種々の有機シリカ中の数々のドーパントにおける典型的なカプセル化効率が含まれる。複数回合成を行った場合に試料間のばらつきが認められ、これは、その値の範囲として表中に示した。オルモシル：水の濃度が１：２５ないし２：２５へ上昇すると、試験した全ての試料でカプセル化効率は上昇する結果を得た。オルモシルとアルコキシドの５０／５０混合物から形成した粒子にカプセル化したソルベントブルー３５色素で観測したカプセル化効率は、１００％オルモシル前駆体を用いた場合と同様の観測結果であった（約４５ないし６５％）。このように、これは、かなりのカプセル化効率を無駄にすることなしに、必要とされる適用に対するより小さな粒径に到達する簡便な方法である。

粒子の断面−透過電子顕微鏡
縮合触媒を用いたオルモシルの反応は界面で行われるのではなく、疎水性オルモシルと触媒の混和性に起因して、大量の油状液滴中で行われる。したがって、中空に対するものとして固体の球面が形成されると思われる。これは断面ＴＥＭにより確認された。リモネン−ドープされた粒子は、ＡＰＴＥＳをオルモシル：水 ２：２５（ｖ／ｖ）の割合で用いて形成した。高濃度とした理由は研究のためにより大きい粒径範囲を形成するためである。

シリカミクロスフェアは、エポキシ樹脂中に包埋し、そして３５℃で一昼夜硬化させた。包埋ブロックを整形した後、室温下ＬｅｉｃａＵＴＣウルトラミクロトームで薄片に切った。約８０ｎｍの超薄型の切片を得、穴あき炭素コートされた銅ＥＭ格子に装着した。切片はＪＥＯＬ２０００ＦＸＩＩ透過電子顕微鏡（ＴＥＭ）を用い２００ｋＶで観察した。

粒径は、約０．１ないし４０μｍの範囲で大きなサイズ変化が認められた。図２２は、有機シリカミクロスフェアのサイズ及び形態を説明する断面の４つの異なる画像を示す。ミクロスフェア上に認められる筋状のもの（明部と暗部の交互の）は、ミクロトーム処理におけるミクロスフェアの圧縮に起因する操作上のアーチファクトと考えられる。ミクロスフェアの左右の構造の変化は明確ではなく、外部シェルの存在は観測されなかった。多くのミクロスフェアは多分現在も、或いは過去にもリモネンを含有する小胞があった。油胞はマトリックスの至る所に不規則に分布する。

固体状態²⁹Ｓｉ ＮＭＲ
本発明の方法により生成した３種類の粒子（ビニルシロキサン、フェニルシロキサン及びエチルシロキサン）の固体状態の²⁹Ｓｉ ＮＭＲを、生成物中のアミノプロピルシロキサンの取り込みの範囲を定量化するために検討した。Ｏｔｔｅｎｂｒｉｔｅ等（「有機シリカナノ粒子の自己触媒的合成」；Ｒ．Ｍ．Ｏｔｔｅｎｂｒｉｔｅ，Ｊ．Ｓ．Ｗａｌｌ，Ｊ．Ａ．Ｓｉｄｄｉｑｕｉ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｅｒａｍ．Ｓｏｃ．，８３巻（１２号），３２１４頁−３２１５頁，２０００年）による元素分析により、アミン種の取り込みは顕著で無く、少なくともＶＴＭＳから生成された粒子中では、最大で１０％の結合アミン基を有するＳｉによるものと示唆された。

実験項
高分解固体状態²⁹Ｓｉマジック角度回転（ＭＡＳ）ＮＭＲスペクトルを、室温において、７９．４８ＭＨｚの²⁹Ｓｉ周波数でＭＳＬ−４００ ＮＭＲスペクトロメータ（Ｂ₀＝９．４Ｔ）を用いて収集した。全ての²⁹Ｓｉ ＭＡＳ ＮＭＲデータは交差分極（ＣＰＭＡＳ）及びシングルパルス（Ｂｌｏｃｈ ｄｅｃａｙ）法によりＢｒｕｋｅｒの７ｍｍのダブル空気ベアリングプローブを用いて収集したが、両方法は、データ収集中に高出力¹Ｈ デカップリングを利用する。これらの測定条件を満たすＭＡＳ周波数は、５ｋＨｚ以下である。²⁹Ｓｉ ＣＰＭＡＳの実験において、リサイクル遅延を５秒、¹Ｈ−²⁹Ｓｉ Ｈａｒｔｍａｎｎ−Ｈａｈｎ 接触周期：５ｍｓ、及び初期¹Ｈ π／２パルス幅：５μｓの条件は全てのＣＰＭＡＳデータに共通である。該当する²⁹Ｓｉ ＭＡＳシングルパルス／高出力¹Ｈデカップリング測定において、２．５μｓのシングル²⁹Ｓｉ π／４パルス幅を、²⁹Ｓｉ定量測定のために、リサイクル遅延を：３０ないし６０秒として用いた。全ての²⁹Ｓｉ ＭＡＳ及びＣＰＭＡＳケミカルシフトは、¹Ｈ−²⁹ＳｉＨａｒｔｍａｎｎ−Ｈａｈｎ条件の確立に用いられるカオリナイトの高純度試料に基づくテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を外部標準とした。

結果
高出力デカップリングした（ＨＰＤＥＣ）スペクトル及び解析結果を図２３及び表３にそれぞれ示した。

²⁹ＳｉＨＰＤＥＣスペクトル解析−ピーク位置及びピーク面積（全体量に対する％として）

前駆体 ピーク中心（ｐｐｍ） ％合計面積（全体）
ＶＴＭＳ ８２．５ ８４．６
７３．９ ６．７
６９．１ ６．２
６６．４ ２．５
ＰＴＭＳ ８０．６ ８４．５
７４．２ ２．３
７１．１ ４．９
６７．２ ８．２
ＥＴＭＳ ６８．６ ８５．３
６０．３ １４．７
理想的には、最大４つのピークがそれぞれの試料において予測される。２つはアルキルトリメトキシシラン前駆体からのＴ₃及びＴ₂種に該当し、さらに、他の２つは多分取り込まれたであろうアミノプロピルトリエトキシシランからのＴ₃及びＴ₂種に該当する。Ｔｎは縮合の限界を意味し、ｎは中心のＳｉへ結合するシロキサンの数を表す。

ビニルシロキサン、フェニルシロキサン及びエチルシロキサンのＴ₂及びＴ₃ピークはＡｒｋｈｉｒｅｅｖａ及びＨａｙの報告（「Ｓｔoｂｅｒゾル−ゲル法を用いたサブ−２００ｎｍのシルセスキオキサン粒子の合成」， Ａ． Ａｒｋｈｉｒｅｅｖａ， Ｊ．Ｎ．Ｈａｙ， Ｊ．Ｍａｔｅｒ．Ｃｈｅｍ．，１３号，３１２２頁−３１２７頁，２００３年）による²⁹Ｓｉスペクトルと比較することにより同定した。絶対ピーク位置は最大約２ｐｐｍ変化する一方で、Ｔ₂−Ｔ₃分離は類似であると予測される。これに基づき、ＶＴＭＳ由来の試料の８２．５及び７３．９ｐｐｍのピークはビニルシロキサンのそれぞれＴ₃及びＴ₂であると決定した。したがって、残りの６９．１及び６６．４のピークは、結合強度８．７％で、アミン種であると決定した。ＰＴＭＳより生成した試料の場合では、少なくとも６７．２ｐｐｍのピークが、強度８．２％で、アミン種に帰属するものと考えられた。ＥＴＭＳより生成した試料の場合では、アミンピークは、Ｈ₂Ｎ−（ＣＨ₃）₃−及びＣＨ₃−ＣＨ₂−置換基の類似性が予測され得ることから、エチルシロキサンと分離して決定されない。

²⁹ＳｉＮＭＲスペクトルは、存在するアミンの量を明確な値とするには有効な決定方法ではないが、ＶＴＭＳ及びＰＴＭＳ生成物のスペクトルは、粒子中に取り込まれたアミンは最大１０ｍｏｌ％であるとの先の報告を支持する。

ＣＨＮ微量分析
フェニル、ビニル及びエチルシロキサン粒子のアミン含有量は、Ｃａｒｌｏ Ｅｒｂａ
１１０６自動分析機を用いて測定したＣＨＮ含有量から予測した。粒子に結合する水分量は、乾燥前に測定し、そしてそれは５ｗｔ％以下であった。粒子はそれから分析前６日間６０℃で乾燥した。アミン取り込みの限界はＮ含有量を評価したが、粒子中の有機置換基中にＣ及びＨもが存在するからである。さらに、Ｃ及びＮを含有しＮを含有しない粒子上に吸着した微量の界面活性剤（２ｗｔ％未満）が存在すると考えられた。結果を表４に示す。

表４．エチル、ビニル及びフェニルシロキサンのＣＨＮ組成

フェニルシロキサンで計算したアミン含有量は、²⁹ＳｉＮＭＲで得られた値と非常に近接していたが、ビニルシロキサンのアミン含有量はやや小さく、５．２ｍｏｌ％であった。エチルシロキサン中に取り込まれたアミン量は、他の有機シリカより有意に高く２０．７ｍｏｌ％であった。これは、この物質で得られた生成物が多量であることと一致する（表１参照）。

塩基存在下での有機シロキサン安定性
ｐＨ＝１２において１週間以上経過後の有機シロキサンの分解速度を、非修飾シリカ（１００μｍ球状）のものと比較した。１０ないし２０ｍｇの固体をＮａＯＨ溶液（０．０１ｍｏｌ ｄｍ^-3、１００ｍＬ）に懸濁させ、そして室温において１週間以上連続して振とうさせた。３，５及び７日目に上澄（１０ｍＬ）を各試料より分取し、そしてＳｉ含有量を誘導結合プラズマ原子発光分光法（ＩＣＰ−ＡＥＳ）により分析した。シリカ、フェニルシロキサン、ビニルシロキサン及びエチルシロキサン試料の、溶解した試料の分画を図２４に示す。

予測通り、ｐＨ＝１２の条件下で非修飾シリカは比較的速やかに分解した。検討した有機シリカ（即ち、フェニルシロキサン、ビニルシロキサン及びエチルシロキサン）は有意により小さい粒径（シリカ試料の１００μｍに対し、平均粒径約２００ｎｍ）であるが、分解は著しく緩やかであり、フェニルシロキサン試料は最も遅い分解を示し１週間後で１２％が分解した。

実験例
実施例１：フェニルシロキサン粒子中にカプセル化したレチノール（ビタミンA）
合成
レチノール（２１０ｍｇ）をＮＰ−９ １．２５ｇへ攪拌しながら徐々に溶解し、次いで蒸留水（２５ｍＬ）を加えた。この溶液へフェニルトリメトキシシラン（１ｍＬ）を加え、この溶液を５分間攪拌した。それから３−アミノプロピルトリエトキシシラン（１ｍＬ）を添加し、そして溶液を一昼夜攪拌しながら放置した。翌日、固体を遠心分離（１０，０００ｒｐｍ、１０分間）で除去し、水で２回洗浄した。最後の遠心分離の後、得られた固体を室温、遮光下に放置し乾燥させた。カプセル化効率は、分離、洗浄後の上澄の可視吸収を測定することにより、５６％と評価された。レチノール負荷量は１４％（ｗ／ｗ）と算出された。

同定
ＰＴＦＥパウダー（１０ｗｔ％）中に分散されたレチノールでドープされたものとドープされていない両方のフェニルシロキサン粒子の紫外可視スペクトルを拡散反射装置を用いて収集した。図２５は、レチノール負荷試料が強い吸収バンドを３３５ｎｍに有するこ
とを示す。ドープされていない試料は、有機シリカマトリックス中のフェニル基に起因して、２６６、２７２及び２８４ｎｍに弱いピークを示した。レチノールでドープされたパウダーのエタノール中への浸漬は、３２５ｎｍの吸収極大ピークで観測されたように、レチノールの部分的放出を生じさせた。このことは、レチノール分子はカプセル化工程によって損なわれないことが示された。エタノール溶液中の３２５ｎｍから固体中の３３５ｎｍへの吸収帯のシフトはレチノール分子を取り巻く環境の変化によるものである。

一方、シリカ前駆体としてＴＭＯＳを用いたダブル乳化工程により得られたシリカ粒子へドープされたレチノールは、２９２ｎｍに吸収極大を示した（図２６参照）。その後のカプセル化されたレチノールのエタノール中への浸出により、３２５ｎｍにおける吸収ピークが見られなくなるが、これは、レチノールはカプセル化工程により劣化したことを示している。これはＴＭＯＳの加水分解中に低いｐＨ（＝１．０）に暴露されることによるらしい。

粒子中から５０：５０（ｖ／ｖ）エタノール：水の溶液へのレチノールの放出を１１日間測定した。溶液中へ放出されるレチノールの分解により、上澄を各時間点で交換し、そして放出を紫外可視スペクトル法で測定した（吸収波長３２５ｎｍ）。累積放出量を図２７に示した。約１１％のカプセル化レチノールは１日後までに放出され、その後は緩やかであった。

実施例２．フェニルシロキサン粒子中へのローダミン６Ｇのカプセル化
本発明の明細書に記載した合成法は、疎水性分子のカプセル化に好適である。しかしながら、ローダミン６Ｇのような親水性分子もカプセル化し得る。

合成
ローダミン６Ｇ色素（４０ｍｇ）をＮＰ−９（２．５ｇ）中へ５分間かけて攪拌下加えた。これに蒸留水５０ｇを加え１０分間攪拌した。フェニルトリメトキシシラン（２ｍＬ）を加え、白濁した溶液を得、これを６分間攪拌した。最後に、３−アミノプロピルトリエトキシシランを加え、この混合液を一昼夜攪拌した。翌日、固体を分離し水で２回洗浄し、遠心分離（１０，０００ｒｐｍ、１０分間）を用い、上澄液を除去した。上澄液は着色度が強く、カプセル化効率が比較的低いことを示している。

水中への放出
固体は水約４０ｍＬに浸漬し、攪拌し混合した。１週間の期間中、上澄みを紫外可視分析用に毎日取り出し、新たな水に交換した。経時的に放出されたローダミン６Ｇの合計重量を図２８に示す。１週間後、粒子は着色が残存しており、少量のカプセル化材料のみがこの期間中に放出されたに過ぎないことを示している。

実施例３．有機シリコン粒子へのジウロンのカプセル化
ジウロン（図２９参照）をフェニルシロキサン及びビニルシロキサン粒子へカプセル化し、ｐＨ１２の水酸化ナトリウム溶液中へ放出させた。

合成
ジウロン２８ｍｇを２つの５ｗｔ％のＮＰ−９溶液（２５ｍＬ）溶液中へ攪拌下加え、８時間攪拌した。フェニルトリメトキシシラン（２ｍＬ）を第一の溶液に加え、そしてビニルトリメトキシシラン（２ｍＬ）を第二の溶液に攪拌下加え、次いで３−アミノプロピルトリエトキシシラン（２ｍＬ）を加えた。これらの溶液を一昼夜攪拌し、次いで遠心分離（１０，０００ｒｐｍ、１０分間）を用いて上澄を除去し、水で２回洗浄して分離した。

同定
カプセル化効率は、上澄中のジウロン濃度をＨＰＬＣ分析することにより、９２％（フェニルシロキサン及びビニルシロキサン負荷量に対しそれぞれ７％及び１１％）であると評価された。ジウロンがドープされたビニルシロキサン粒子とドープされていないビニルシロキサン粒子のラマンスペクトルを図３０に示す。フェニルシロキサンよりもむしろビニルシロキサンがラマン分析されたのは、フェニルシロキサンに選択的な、ジウロン由来のフェニル基の振動とフェニルシロキサンとが重複するからである。ドープされていないビニルシロキサンのスペクトルバンドはジウロンをドープされた材料のそれから差し引いた。得られたスペクトルは「差スペクトル」として図３０に示し、粒子中にジウロンが十分にカプセル化されたことを確認することができるフェニル環およびＣ＝Ｏ振動からなる変性されていないジウロンのスペクトルと大変良く合致する。

放出
ジウロンのｐＨ＝１２での水酸化ナトリウム溶液への放出速度を１ヶ月間測定した。放出の限界の分析は、ジウロンの水への溶解性が低いためやや問題点が多い。放出特性を決定するために、ジウロンがドープされた粒子（約１５０ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム溶液（０．０１ｍｏｌ ｄｍ^-3、５０ｍＬ）に懸濁させ攪拌した。１週間毎に溶液を遠心分離し、そして上澄を除去した。ジウロンがドープされた粒子は、新しい水酸化ナトリウム溶液（０．０１ｍｏｌ ｄｍ^-3、５０ｍＬ）を加え、再び懸濁させ攪拌した。除去した上澄はオクタノール（１０ｍＬ）とともに分液ロート中で振とうし、溶解したジウロンを抽出した。この操作を２回繰り返し、得られた約３０ｍＬの有機層をジウロンのＨＰＬＣ分析に供した。放出曲線を図３１に示す。２７日後までのジウロンの放出量は、両試料ともに約５％（全カプセル化量に対し）であった。放出量は、ｐＨ＝１２での分解結果と比較した予測値よりも低かった。これは、オクタノール抽出工程での水層からのジウロンの不完全な抽出を反映しているといえる。

実施例４．反応時間の効果
この実施例では、典型的な終夜反応をさせる反応時間を短縮することの粒径及び形態、及び生成物の収率を検討した。カプセル化よりも、主マトリックスの形成を主な関心として、この実験では反応混合液に他の疎水性物質を加えることはしなかった。

合成
反応は同じ基本的な工程に基づいて行われた。即ち、フェニルトリメトキシシラン１ｍＬを５ｗｔ％のＮＰ−９溶液２５ｍＬに加え１０分間攪拌し、次いで３−アミノプロピルトリエトキシシラン１ｍＬを加えた。不透明色の溶液をそれぞれ２、４及び７．５時間と時間を変えて攪拌した。試料を所定の時間の後除去し、固体を遠心分離（１０，０００ｒｐｍ、１０分間）により分離し、蒸留水で３回洗浄した。それぞれの固体はＴＥＭで同定し、そして生成物は窒素雰囲気下６４時間乾燥し、得られた最終重量を比較した。

結果
４及び７．５時間の反応時間の場合、生成物は自由流動的な粉状体として乾燥された。しかし、２時間の反応時間の生成物は粘着性が残り、そして完全に乾燥させることができなかった。これは２時間の反応時間はフェニルトリメチトキシシランの縮合を完全に完結するのには適当でなかったことを示す。生成物の重量を、反応を１７時間以上行ったとき（即ち、典型的な反応時間）の値０．８０６ｇとともに表５に示す。生成物のＴＥＭ画像を図３２に示す。全ての場合において、球状粒子が得られた。各々の反応時間の後形成された粒子について、その粒径（平均約１５０ｎｍ）と形状の有意な差は認められなかった。

＊試料は粘着性−完全に乾燥していない。

この結果、反応時間は典型的な終夜反応よりも短縮することができる。

実施例５．フェニルシロキサン粒子からのソルベントブルー色素の放出
合成
ソルベントブルー３５色素パウダー（４．０ｍｇ）をＮＰ−９（２．５ｇ）へ加え攪拌した。蒸留水（５０ｍＬ）を、この界面活性剤溶液へ攪拌しながら加えた。フェニルトリメトキシシラン（２ｍＬ）を加え５分間攪拌し、次いで３−アミノプロピルトリエトキシシランを加えた。この試料を一昼夜攪拌した後、固体を遠心分離（１０，０００ｒｐｍ、１０分間）により分離し、蒸留水で２回洗浄した。カプセル化効率は、遠心分離により除去した上澄の分析により５８％であった（約１４ｗｔ％負荷）。

放出
試料を５０／５０ ｖ／ｖ エタノール／水（１０ｍＬ）に攪拌しながら懸濁させた。それぞれの時間点において、試料を遠心分離（１０，０００ｒｐｍ、１０分間）し上澄を除去した。そして新しい溶媒を加え、固体を再度懸濁させた。放出曲線を図３３に示す。比較として、類似の試料から１００％エタノール溶液への色素の放出は非常に速やかであり、約４０％の色素が数分で放出された。

実施例６．フェニルシロキサン粒子からのスーダンレッド色素の放出
合成
スーダンレッド色素（２ｍｇ）をＮＰ−９（１．２５ｇ）へ加え攪拌した。蒸留水（２５ｍＬ）を攪拌下加えた。フェニルトリメトキシシラン（１ｍＬ）を加えそして５分間攪拌し、次いで３−アミノプロピルトリエトキシシランを加えた。この試料を一昼夜攪拌した後、そして得られた固体を遠心分離（１０，０００ｒｐｍ、１０分間）により分離し、蒸留水で２回洗浄した。カプセル化効率は、遠心分離により除去した上澄の分析により５８％であった（約１４ｗｔ％負荷）。

放出
試料を５０／５０ ｖ／ｖ エタノール／水（１０ｍＬ）に攪拌しながら懸濁させた。それぞれの時間点において、試料を遠心分離（１０，０００ｒｐｍ、１０分間）し上澄を除去した。新しい溶媒を加え固体を再度懸濁させた。放出曲線を図３４に示す。エタノール／水の溶液への緩やかな放出に比べて、エタノールへの放出は非常に速やかであり、カプセル化色素の約７０％が１時間以内に放出された。

実施例７．フェニルシロキサン粒子からのスーダンレッド色素の放出
合成
スーダンレッド色素（それぞれ１６４及び１９７ｍｇ）をＮＰ−９界面活性剤（１．２５ｇ）へ加え攪拌し、次いで蒸留水（２５ｍＬ）を加えた。ビニルトリメトキシシラン（それぞれ１及び２ｍＬ）を攪拌しながら加え、次いで３−アミノプロピルトリエトキシシラン（それぞれ１及び２ｍＬ）を加えた。この試料を一昼夜攪拌した後、得られた固体を遠心分離（１０，０００ｒｐｍ、１０分間）により分離し、蒸留水で２回洗浄した。カプセル化効率は、遠心分離により除去した上澄の分析によりそれぞれ９２％及び９４％であった（それぞれ約１４．３ｗｔ％及び９．１ｗｔ％負荷）。

放出
それぞれの試料（それぞれ５３．５ｍｇ及び４９．２ｍｇ）をエタノール（１００ｍＬ）に攪拌しながら懸濁させた。それぞれの時間点において、試料１．５ｍＬを抜き取り遠心分離し固体を分離し、それは新しいエタノール１ｍＬとともに溶液に戻した。抜きとった１．５ｍＬは紫外可視で分析し（５３６ｎｍでの吸収）、上澄中へ放出されたスーダンレッド色素濃度を測定した。放出曲線を図３５に示す。第二の試料は、第一の試料に比べより速やかに色素を放出したが、両試料とも１００分後までに９０％以上のカプセル化スーダンレッド色素を放出した。

実施例８．カプセル化効率
他の実験の本発明の工程に従い、有機シリカ粒子へ次のような疎水性活性分子、即ち、ソルベントブルー３５、スーダンレッド、リモネン及びレチノールをカプセル化した。粒子のカプセル化効率の測定結果は、ソルベントブルー３５（８５％）、スーダンレッド（５２％）、リモネン（２３％）、及びレチノール（４４％）であった。粒子中の活性種の負荷量は約１０％であった。各粒子の粒径は１００ｎｍから１０ミクロンの範囲内であった。ＢＥＴ測定による粒子の多孔性はわずかであったが、ＴＥＭによる測定では粒子はマクロ多孔性であると示された。いずれの活性種も、粒子から溶剤への放出が可能であった。

図１は、ゾル−ゲル化学が、親水性液滴中でシリカを形成する油中水型乳剤システムの例図である。 図２は、ゾル−ゲル化学が、疎水性液滴中でシリカを形成する水中油型乳剤システムの例図である。 図３は、本発明の有機シリカ粒子を製造する工程のフローチャートである。 図４は、ＡＰＴＥＳ添加前のＶＴＭＳ乳剤（---）、ＡＰＴＥＳの添加後数分のＶＴＭＳ乳剤（---）、及びＡＰＴＥＳ添加後４時間のＶＴＭＳ乳剤（―）の液滴サイズを示す図である。 図５は、（１：２５ ｖ／ｖ オルモシル：水）ビニル−（ａ）、フェニル−（ｂ）及びエチルトリメトキシシラン（ｃ）を用い合成された粒子のＴＥＭ（透過型電子顕微鏡）写真である。 図６は、ＶＴＭＳ（ａ）及びＰＴＭＳ（ｂ）の濃縮した乳剤中で生成された粒子のＳＥＭ（走査型電子顕微鏡）写真である。 図７は、ビニルシロキサン粒子の粒径分布を示す図である：（−）は１：２５ ｖ／ｖ オルモシル：水、 （---）は２：２５ ｖ／ｖ オルモシル：水。 図８はフェニルシロキサン粒子の粒径分布を示す図である：（―）は１：２５ ｖ／ｖ オルモシル：水、 （---）が２：２５ ｖ／ｖ オルモシル：水。 図９は、エチルシロキサン粒子の粒径分布を示す図である：（―）は１：２５ ｖ／ｖ オルモシル：水、 （---）は２：２５ ｖ／ｖ オルモシル：水。 図１０は、５０／５０（ｖ／ｖ）ＰＴＭＳ／ＴＭＯＳ混合物から得られた粒子のＴＥＭ画像を示す。 図１１は、５０／５０（ｖ／ｖ）ＰＴＭＳ／ＴＥＯＳ混合物から得られた粒子のＴＥＭ画像を示す。 図１２は、５０／５０（ｖ／ｖ）ＶＴＭＳ／ＴＭＯＳ混合物から得られた粒子のＴＥＭ画像を示す。 図１３は、５０／５０（ｖ／ｖ）ＶＴＭＳ／ＴＥＯＳ混合物から得られた粒子のＴＥＭ画像を示す。 図１４は、５０／５０（ｖ／ｖ）ＰＴＭＳ／ＴＭＯＳ（―）及び５０／５０（ｖ／ｖ）ＰＴＭＳ／ＴＥＯＳ（---）より得られた粒子の粒径分布を示す図である。 図１５は、５０／５０（ｖ／ｖ）ＶＴＭＳ／ＴＭＯＳ（―）及び５０／５０（ｖ／ｖ）ＶＴＭＳ／ＴＥＯＳ（---）より得られた粒子の粒径分布を示す図である。 図１６は、本発明のＶＴＭＳより製造された有機シリカ粒子の吸着／脱離等温線を示す図である。 図１７は、本発明のＶＴＭＳ生成物のＤＴＡ（細線）／ＴＧＡ（太線）プロットを示す図である。 図１８は、本発明のＰＴＭＳ生成物のＤＴＡ（細線）／ＴＧＡ（太線）プロットを示す図である。 図１９は、本発明のＥＴＭＳ生成物のＤＴＡ（細線）／ＴＧＡ（太線）プロットを示す図である。 図２０は、本発明の有機シリカパウダー（エチルシロキサン、フェニルシロキサン及びビニルシロキサン）及びシリカのＩＲ拡散反射スペクトルを表す図であり、全てはＫＢｒ中、約３ｗｔ％に希釈した。 図２１は、本発明のＰＴＭＳ生成物の、種々の温度（２２ないし４５０℃における）ＤＲＩＦＴスペクトルを示す図であり、２７００ないし３５００ｃｍ^-1スペクトル範囲である。 図２２は、本発明のリモネンドープされたＶＴＭＳ粒子（エポキシ樹脂で包埋）のＴＥＭイメージ（サイズバー＝２ミクロン）の断面を示す図である。 図２３は、エチルシロキサン（−−）、フェニルシロキサン（―）及びビニルシロキサン（---）の²⁹Ｓｉ−高出力デカップリングしたＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルを示す図である。 図２４は、ｐＨ＝１２に溶解した分取試料の経時変化を示す図である。それぞれ、◆−フェニルシロキサン、――■――ビニルシロキサン、−▲―エチルシロキサン、及び−○−シリカを表す。 図２５は、本発明の工程を用い形成されたレチノールドープされた及びドープされていないフェニルシロキサン粒子のＵＶ／可視拡散反射スペクトルを示す図である。 図２６は、ダブルエマルジョン工程を用い形成されたレチノールドープ及びドープされていないシリカ粒子のＵＶ／可視拡散反射スペクトルを示す図である。 図２７は、５０／５０ ｖ／ｖ エタノール／水中へのフェニルシロキサン粒子からのレチノールの放出の経時変化を示す図である。 図２８は、水中へのフェニルシロキサン粒子からのローダミン ６Ｇ色素の放出量の経時変化を示す図である。 図２９は、ジウロンの化学構造を示す図である。 図３０は、ドープされていないビニルシロキサン、ジウロンドープされたビニルシロキサン、差スペクトル（ドープされていないビニルシロキサンバンドを差し引いたジウロン−ドープされたビニルシロキサン）、及びジウロンのラマン分析スペクトルを示す図である。 図３１は、水酸化ナトリウム溶液（ｐＨ＝１２）へのフェニルシロキサン（−■−）及びビニルシロキサン（---●---）粒子からのジウロンの放出の経時変化を示す図である。 図３２は、反応時間が２（左図）、４（中央図）及び７．５（右図）時間の反応物のＴＥＭ画像（サイズバー＝１００ｎｍ）を示す図である。 図３３は、フェニルシロキサン粒子から５０／５０ ｖ／ｖ エタノール／水へのソルベントブルー３５色素の放出の経時変化を示す図である。 図３４は、フェニルシロキサン粒子から５０／５０ ｖ／ｖ エタノール／水へのスーダンレッド色素の放出の経時変化を示す図である。 図３５は、１：２５（■）及び２：２５（○）のＶＴＭＳ：水（ｖ／ｖ）を用いて作成された粒子からエタノールへのスーダンレッド色素の放出の経時変化を示す図である。

Claims (14)

1. ドーパントをその中に含有する粒子の製造方法であって、該ドーパントは該粒子から放出可能なものであり、該方法は、
   親水性相及び親水性相に分散された疎水性相を含有する乳剤を形成する工程であって、前記疎水性相は前記粒子を形成する前駆体物質及び前記ドーパントを含有し、前記前駆体物質は有機シリカ前駆体、有機チタニア前駆体、有機アルミナ前駆体、有機ジルコニア前駆体、及びこれらのいずれか２以上の混合物からなる群より選択される工程、及び
   前記前駆体物質をアミノ官能基を有するシラン触媒の存在下で反応させて前記ドーパントをその中に含有する粒子を形成する工程を含み、
   （ｉ）前記粒子の各々は多孔性の固体粒子であり、
   （ｉｉ）前記ドーパントは、各粒子中に均一に分散されており、及び
   （ｉｉｉ）前記ドーパントは、各粒子からの拡散により放出可能である
   方法。
2. 前記ドーパントが疎水性物質である、請求項１に記載の方法。
3. 前記乳剤が前記触媒を含有する、請求項１又は請求項２に記載の方法。
4. 前記乳剤が前記触媒により不安定化される、請求項３に記載の方法。
5. 前記方法がさらに乳剤中へ前記触媒を添加する工程を含む、請求項１ないし請求項４のいずれか１項に記載の方法。
6. 前記乳剤が１０ｎｍないし１００ミクロンの平均液滴サイズを有する、請求項１ないし請求項５のいずれか１項に記載の方法。
7. 前記前駆体物質が有機シランを含有する、請求項１ないし請求項６のいずれか１項に記載の方法。
8. 前記ドーパントが、蛍光染料、放射性医薬品、薬剤、酵素、触媒、ホルモン、殺生物剤、香料、香気物質、オイル、栄養補助食品、ビタミンサプリメント、及びこれらのいずれか２以上の混合物からなる群から選択される、請求項１ないし請求項７のいずれか１項に記載の方法。
9. 前記疎水性相が０．０１％ないし５０％のドーパントを含有する、請求項１ないし請求項８のいずれか１項に記載の方法。
10. 前記乳剤を形成する工程が前記疎水性相、前記親水性相及び界面活性剤を混合物を形成するように混合し、そして混合物を攪拌する事を含む、請求項１ないし請求項９のいずれか１項に記載の方法。
11. 前記触媒がアミノ有機トリアルコキシシランである、請求項１ないし請求項１０のいずれか１項に記載の方法。
12. 親水性相、疎水性相及び界面活性剤を組合わせて混合物を形成する工程であり、該疎水性相が有機トリアルコキシシラン及び疎水性物質を含有する工程、
    親水性相中に分散された疎水性相を含有する乳剤を形成する工程、
    乳剤へアミノ官能基を有するシラン触媒を添加する工程、及び
    有機トリアルコキシシランを縮合する工程であって、疎水性物質をその中に含有する粒子を形成する工程を有する請求項１に記載の方法。
13. 前記界面活性剤がドーパントに溶解可能なものである、請求項１０又は請求項１２に記載の方法。
14. ドーパントをその中に含有する粒子であって、該ドーパントは該粒子から放出可能なものであり、該粒子は、
    親水性相及び親水性相に分散された疎水性相を含有する乳剤を形成する工程であって、前記疎水性相は前記粒子を形成する前駆体物質及び前記ドーパントを含有し、前記前駆体物質は有機シリカ前駆体、有機チタニア前駆体、有機アルミナ前駆体、有機ジルコニア前駆体、及びこれらのいずれか２以上の混合物からなる群より選択される工程、及び
    前記前駆体物質をアミノ官能基を有するシラン触媒の存在下で反応させて前記ドーパントをその中に含有する粒子を形成する工程を含み、
    （ｉ）前記粒子の各々は多孔性の固体粒子であり、
    （ｉｉ）前記ドーパントは、各粒子中に均一に分散されており、及び
    （ｉｉｉ）前記ドーパントは、各粒子からの拡散により放出可能である
    方法により製造される粒子。
    

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