JP5478262B2 - 抗癌剤 - Google Patents

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Description

本発明は、アセチル化ヒストンとブロモドメイン含有タンパク質との結合を阻害する化合物を有効成分とする抗癌剤、より具体的にはチエノトリアゾロジアゼピン化合物を有効成分とする抗癌剤に関する。
ヒストン（ｈｉｓｔｏｎｅ）は、ヒトをはじめとする多細胞生物から真菌類（カビ・酵母）に代表される単細胞生物に至るまで、真核細胞の核内に共通に存在し、ゲノムＤＮＡとイオン結合する塩基性タンパク質である。ヒストンは通常５種類の成分（Ｈ１、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３およびＨ４）からなっており、生物種を越えて高度に類似している。例えばヒストンＨ４の場合、出芽酵母ヒストンＨ４（全長１０２アミノ酸配列）とヒトヒストンＨ４（全長１０２アミノ酸配列）では９２％のアミノ酸配列が一致し、相違はわずか８残基である。１生物中に数万種類存在すると想定されている天然タンパク質の中で、ヒストンは真核生物種間で最も高度に保存されたタンパク質であることが知られている。ゲノムＤＮＡはこのヒストンとの規則的な結合により折り畳まれており、両者の複合体は、ヌクレオソームという基本的な構造単位を形成する。そして、このヌクレオソームが凝集することによって染色体のクロマチン構造が形成されている。ヒストンはヒストンテールと呼ばれるN末端部分で、アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化、及びSUMO化などの修飾を受け、クロマチン構造を維持又は特異的に構造変換することによって遺伝子発現、ＤＮＡ複製、ＤＮＡ修復等の染色体ＤＮＡ上で生じる反応がコントロールされている。ヒストンの翻訳後修飾は後成的な調節メカニズムであり、真核細胞の遺伝子調節に対して必須であると考えられている。例えば、ヒストンのアセチル化は一対の修飾酵素（すなわちヒストンアセチル化酵素と脱アセチル化酵素）によりコントロールされている。通常は脱アセチル化酵素が優位に働き、ヒストンは脱アセチル化状態に保たれているが、細胞が刺激を受け活性化するとヒストンアセチル化酵素によってヒストンのリジン残基のアミノ基がアセチル化され、アミノ基の正電荷が中和されることによってヌクレオソーム間の相互作用が緩み、転写因子がリクルートされて転写が開始する。
一方、ヒストンのアセチル化リジンに結合するタンパク質のドメイン構造としてブロモドメインが知られている。ヒトでは三十数種類のブロモドメイン含有タンパク質が存在する。この中で、アセチル化ヒストンＨ３／Ｈ４と相互作用するタンパク質にＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４がある。これらの中で、ＢＲＤ４は細胞周期や遺伝子発現に関与するタンパク質であることが知られている。（非特許文献１：Nature 399, 491-496, 1999）（非特許文献２：JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY Vol.282 No.18 13141-13145, 2007）。このＢＲＤ４は分子内に２つのbromodomainと 1つのextraterminal domainを有するＢＥＴ（bromodomain and extraterminal）ファミリータンパク質に属する。ＢＲＤ４以外のＢＥＴファミリータンパク質としては、ヒト由来ではＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤｔが知られている。これまでに、これらＢＥＴファミリータンパク質とアセチル化ヒストンとの結合を阻害する化合物は知られていない。
ヒストンのアセチル化に関連して、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害する化合物が腫瘍細胞の細胞周期停止、分化誘導やアポトーシス誘導活性を示すことが知られている（非特許文献３：Exp.Cell Res.,177,122-131, 1988、非特許文献４：Cancer Res.,47,3688-3691, 1987）。しかしながら、アセチル化ヒストンとブロモドメイン含有タンパク質との結合を阻害する化合物が腫瘍細胞に影響を及ぼすか否かについては、これまで一切報告がない。
近年、胸腺、気道、肺などの体中上部組織における上皮性細胞癌(midline carcinoma) にＢＲＤ４−ＮＵＴ融合タンパク質が発現する例があり、この融合タンパク質の発現が認められる患者は放射線治療と化学療法に抵抗性を示して患者の予後が悪いことが知られている(非特許文献６:Cancer Research vol.63 January 15 2003 p304-307、非特許文献７:Journal of clinical oncology Vol. 22 No. 20 October 15 2004 p4135-4139) 。また、midline carcinoma において第９番染色体と第１５番染色体とのｔ（９；１５）染色体転座によってＢＲＤ３タンパク質とＮＵＴタンパク質との融合タンパク質ＢＲＤ３−ＮＵＴも形成されることが報告されている。ＢＲＤ３−ＮＵＴ融合タンパク質、ＢＲＤ４−ＮＵＴ融合タンパク質を各々発現している患者由来の癌細胞株において、その融合タンパク質の発現をｓｉＲＮＡによって遺伝学的に阻害すると、その癌細胞の増殖は停止することが報告されている(非特許文献８：Oncogene advance online publication 15 October 2007; doi: 10.1038/sj.onc.1210852)。よって、これらの融合タンパク質の機能を阻害する薬剤は抗癌剤として期待されるが、アセチル化ヒストンと融合タンパク質上に存在するブロモドメインとの結合を阻害することで、これら融合タンパク質の機能が阻害されるという報告はない。
一方、下記一般式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル、
Ｒ２は水素原子；ハロゲン原子；又はハロゲン原子若しくは水酸基で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル、
Ｒ３はハロゲン原子；ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ若しくはシアノで置換されていても良いフェニル；−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６（ここで、Ｒ５は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル、ｍは０〜４の整数、Ｒ６はハロゲン原子で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）；又は−ＮＲ７−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８（ここで、Ｒ７は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル、ｎは０〜２の整数、Ｒ８はハロゲン原子で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）
Ｒ４は−（ＣＨ２）ａ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ９（ここで、ａは１〜４の整数、Ｒ９は炭素数１〜４のアルキル；炭素数１〜４のヒドロキシアルキル；炭素数１〜４のアルコキシ；又は炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、アミノ若しくは水酸基で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）又は−（ＣＨ２）ｂ−ＣＯＯＲ１０（ここで、ｂは１〜４の整数、Ｒ１０は炭素数１〜４のアルキル）を示す。）
で示されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、細胞接着阻害作用を有し、炎症性腸疾患に有用であること、又はＴ細胞上のＣＤ２８からの共刺激シグナルを阻害する作用を有し、移植時における拒絶反応、自己免疫疾患、アレルギー性疾患に有用であることが知られている（特許文献１：国際公開パンフレット ＷＯ９８／１１１１１号、特許文献２：国際公開パンフレット ＷＯ２００６／１２９６２３号）。しかしながら、これらの化合物がアセチル化ヒストンとＢＥＴファミリータンパク質との結合を阻害する作用を有すること、及び抗癌作用を有することについては一切知られていない。
国際公開パンフレット ＷＯ９８／１１１１１号 国際公開パンフレット ＷＯ２００６／１２９６２３号 Nature 399, p491-496, 1999 JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY Vol.282 No.18 p13141-13145, 2007 Exp.Cell Res.,177, p122-131, 1988 Cancer Res.,47, p3688-3691, 1987 American Journal of Pathology Vol. 159 No. 6, p1987-1992 December 2001 Cancer Research vol.63, p304-307 January 15 2003 Journal of clinical oncology Vol. 22 No. 20, p4135-4139 October 15 2004 Oncogene advance online publication 15 October 2007; doi: 10.1038/sj.onc.1210852
本発明の課題は新規な抗癌剤を提供することにある。
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意努力した結果、アセチル化ヒストンとブロモドメイン含有タンパク質との結合を阻害する化合物、好ましくは以下の一般式（Ｉ）で示されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として用いることで、新規な抗癌剤を提供できることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明の要旨は以下の通りである。
１．アセチル化ヒストンとブロモドメイン含有タンパク質との結合を阻害する化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分とする抗癌剤、
２．アセチル化ヒストンがアセチル化ヒストンＨ３又はアセチル化ヒストンＨ４である１に記載の抗癌剤、
３．アセチル化ヒストンがアセチル化ヒストンＨ４である１又は２に記載の抗癌剤。
４．ブロモドメイン含有タンパク質がＢＥＴファミリータンパク質である１〜３のいずれか１項に記載の抗癌剤、
５．ＢＥＴファミリータンパク質がＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４又はＢＲＤｔである４に記載の抗癌剤、
６．ＢＥＴファミリータンパク質がＢＲＤ２、ＢＲＤ３又はＢＲＤ４である４又は５に記載の抗癌剤、
７．アセチル化ヒストンとブロモドメイン含有タンパク質との結合を阻害する化合物が下記一般式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル、
Ｒ２は水素原子；ハロゲン原子；又はハロゲン原子若しくは水酸基で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル、
Ｒ３はハロゲン原子；ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ若しくはシアノで置換されていても良いフェニル；−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６（ここで、Ｒ５は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル、ｍは０〜４の整数、Ｒ６はハロゲン原子で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）；又は−ＮＲ７−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８（ここで、Ｒ７は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル、ｎは０〜２の整数、Ｒ８はハロゲン原子で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）、
Ｒ４は−（ＣＨ２）ａ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ９（ここで、ａは１〜４の整数、Ｒ９は炭素数１〜４のアルキル；炭素数１〜４のヒドロキシアルキル；炭素数１〜４のアルコキシ；又は炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、アミノ若しくは水酸基で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）又は−（ＣＨ２）ｂ−ＣＯＯＲ１０（ここで、ｂは１〜４の整数、Ｒ１０は炭素数１〜４のアルキル）を示す。）
で示されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物である１〜６のいずれか１つに記載の抗癌剤、
８．一般式（Ｉ）中の置換基Ｒ４が結合している不斉炭素原子の立体配置がＳ配置である７に記載の抗癌剤、
９．一般式（Ｉ）中、Ｒ１がメチルである７又は８に記載の抗癌剤、
１０．一般式（Ｉ）中、Ｒ２がメチルである７〜９のいずれか１つに記載の抗癌剤。
１１．一般式（Ｉ）中、Ｒ３が塩素原子、シアノフェニル、フェニルアミノ、フェネチルカルボニルアミノである７〜１０のいずれか１つに記載の抗癌剤、
１２．一般式（Ｉ）中、Ｒ４がヒドロキシフェニルアミノカルボニルメチル、メトキシカルボニルメチルである７〜１１のいずれか１つに記載の抗癌剤、
１３．一般式（Ｉ）で示される化合物が（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル〕−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド若しくはその２水和物、
メチル （Ｓ）−｛４−（３’−シアノビフェニル−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート、
メチル （Ｓ）−｛２，３，９−トリメチル−４−（４−フェニルアミノフェニル）−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート又は
メチル （Ｓ）−｛２，３，９−トリメチル−４−［４−（３−フェニルプロピオニルアミノ）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタートである７〜１２のいずれか１つに記載の抗癌剤、
１４．癌が血液癌、骨髄腫、肝癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、骨肉腫又は大腸癌である１〜１３のいずれか１つに記載の抗癌剤、
１５．（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド又はその２水和物を有効成分とする抗肺癌剤、
１６．下記一般式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル、
Ｒ２は水素原子；ハロゲン原子；又はハロゲン原子若しくは水酸基で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル、
Ｒ３はハロゲン原子；ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ若しくはシアノで置換されていても良いフェニル；−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６（ここで、Ｒ５は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル、ｍは０〜４の整数、Ｒ６はハロゲン原子で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）；又は−ＮＲ７−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８（ここで、Ｒ７は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル、ｎは０〜２の整数、Ｒ８はハロゲン原子で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）、
Ｒ４は−（ＣＨ２）ａ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ９（ここで、ａは１〜４の整数、Ｒ９は炭素数１〜４のアルキル；炭素数１〜４のヒドロキシアルキル；炭素数１〜４のアルコキシ；又は炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、アミノ若しくは水酸基で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）又は−（ＣＨ２）ｂ−ＣＯＯＲ１０（ここで、ｂは１〜４の整数、Ｒ１０は炭素数１〜４のアルキル）を示す。）
で示されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分とする抗癌剤、
１７．下記一般式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル、
Ｒ２は水素原子；ハロゲン原子；又はハロゲン原子若しくは水酸基で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル、
Ｒ３はハロゲン原子；ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ若しくはシアノで置換されていても良いフェニル；−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６（ここで、Ｒ５は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル、ｍは０〜４の整数、Ｒ６はハロゲン原子で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）；又は−ＮＲ７−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８（ここで、Ｒ７は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル、ｎは０〜２の整数、Ｒ８はハロゲン原子で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）、
Ｒ４は−（ＣＨ２）ａ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ９（ここで、ａは１〜４の整数、Ｒ９は炭素数１〜４のアルキル；炭素数１〜４のヒドロキシアルキル；炭素数１〜４のアルコキシ；又は炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、アミノ若しくは水酸基で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）又は−（ＣＨ２）ｂ−ＣＯＯＲ１０（ここで、ｂは１〜４の整数、Ｒ１０は炭素数１〜４のアルキル）を示す。）
で示されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分とするアセチル化ヒストンとブロモドメイン含有タンパク質との結合阻害剤、
１８．哺乳動物に対し、アセチル化ヒストンとブロモドメイン含有タンパク質との結合を阻害する化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする癌の治療方法、
１９．哺乳動物に対し、アセチル化ヒストンとブロモドメイン含有タンパク質との結合を阻害する下記一般式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル、
Ｒ２は水素原子；ハロゲン原子；又はハロゲン原子若しくは水酸基で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル、
Ｒ３はハロゲン原子；ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ若しくはシアノで置換されていても良いフェニル；−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６（ここで、Ｒ５は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル、ｍは０〜４の整数、Ｒ６はハロゲン原子で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）；又は−ＮＲ７−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８（ここで、Ｒ７は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル、ｎは０〜２の整数、Ｒ８はハロゲン原子で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）、
Ｒ４は−（ＣＨ２）ａ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ９（ここで、ａは１〜４の整数、Ｒ９は炭素数１〜４のアルキル；炭素数１〜４のヒドロキシアルキル；炭素数１〜４のアルコキシ；又は炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、アミノ若しくは水酸基で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）又は−（ＣＨ２）ｂ−ＣＯＯＲ１０（ここで、ｂは１〜４の整数、Ｒ１０は炭素数１〜４のアルキル）を示す。）
で示されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする癌の治療方法、
２０．癌の予防又は治療剤を製造するための、アセチル化ヒストンとブロモドメイン含有タンパク質との結合を阻害する化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の使用、
２１．癌の予防又は治療剤を製造するための、アセチル化ヒストンとブロモドメイン含有タンパク質との結合を阻害する下記一般式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル、
Ｒ２は水素原子；ハロゲン原子；又はハロゲン原子若しくは水酸基で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル、
Ｒ３はハロゲン原子；ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ若しくはシアノで置換されていても良いフェニル；−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６（ここで、Ｒ５は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル、ｍは０〜４の整数、Ｒ６はハロゲン原子で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）；又は−ＮＲ７−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８（ここで、Ｒ７は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル、ｎは０〜２の整数、Ｒ８はハロゲン原子で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）、
Ｒ４は−（ＣＨ２）ａ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ９（ここで、ａは１〜４の整数、Ｒ９は炭素数１〜４のアルキル；炭素数１〜４のヒドロキシアルキル；炭素数１〜４のアルコキシ；又は炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、アミノ若しくは水酸基で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）又は−（ＣＨ２）ｂ−ＣＯＯＲ１０（ここで、ｂは１〜４の整数、Ｒ１０は炭素数１〜４のアルキル）を示す。）
で示されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の使用、
２２．癌の予防又は治療方法に用いる、アセチル化ヒストンとブロモドメイン含有タンパク質との結合を阻害する化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物、
２３．癌の予防又は治療方法に用いる、アセチル化ヒストンとブロモドメイン含有タンパク質との結合を阻害する下記一般式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル、
Ｒ２は水素原子；ハロゲン原子；又はハロゲン原子若しくは水酸基で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル、
Ｒ３はハロゲン原子；ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ若しくはシアノで置換されていても良いフェニル；−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６（ここで、Ｒ５は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル、ｍは０〜４の整数、Ｒ６はハロゲン原子で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）；又は−ＮＲ７−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８（ここで、Ｒ７は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル、ｎは０〜２の整数、Ｒ８はハロゲン原子で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）、
Ｒ４は−（ＣＨ２）ａ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ９（ここで、ａは１〜４の整数、Ｒ９は炭素数１〜４のアルキル；炭素数１〜４のヒドロキシアルキル；炭素数１〜４のアルコキシ；又は炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、アミノ若しくは水酸基で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）又は−（ＣＨ２）ｂ−ＣＯＯＲ１０（ここで、ｂは１〜４の整数、Ｒ１０は炭素数１〜４のアルキル）を示す。）
で示されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
本発明によれば、新規な抗癌剤を提供することができる。
本発明により提供される抗癌剤は有効成分としてアセチル化ヒストンとブロモドメイン含有タンパク質との結合を阻害する化合物を含有している。ヒストンは既に述べたように５種類の成分からなっているが、本発明においてはＨ３又はＨ４がアセチル化されたアセチル化ヒストンＨ３又はアセチル化ヒストンＨ４とブロモドメイン含有タンパク質との結合を阻害する化合物を有効成分として用いることが好ましい。ブロモドメイン含有タンパク質に関しては、ＢＥＴファミリーに属するタンパク質であることが好ましい。ＢＥＴファミリータンパク質はヒト由来以外にも、ハエ由来、イースト菌由来のタンパク質などが知られているが本発明においてはヒト由来のＢＥＴファミリータンパク質とアセチル化ヒストンとの結合を阻害する化合物を有効成分として用いることが望ましい。ヒト由来のＢＥＴファミリータンパク質の具体例としては、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、ＢＲＤｔを挙げることができ、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３又はＢＲＤ４を好ましい例として挙げることができる。よって、本発明において用いる有効成分として好ましい化合物は、アセチル化ヒストンＨ３又はアセチル化ヒストンＨ４（好ましくは、アセチル化ヒストンＨ４）とＢＲＤ２、ＢＲＤ３又はＢＲＤ４との結合を阻害する化合物が挙げられる。
本発明において有効成分として用いる化合物の具体的な構造を挙げると、一例として以下の一般式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル、
Ｒ２は水素原子；ハロゲン原子；又はハロゲン原子若しくは水酸基で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル、
Ｒ３はハロゲン原子；ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ若しくはシアノで置換されていても良いフェニル；−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６（ここで、Ｒ５は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル、ｍは０〜４の整数、Ｒ６はハロゲン原子で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）；又は−ＮＲ７−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８（ここで、Ｒ７は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル、ｎは０〜２の整数、Ｒ８はハロゲン原子で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）、
Ｒ４は−（ＣＨ２）ａ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ９（ここで、ａは１〜４の整数、Ｒ９は炭素数１〜４のアルキル；炭素数１〜４のヒドロキシアルキル；炭素数１〜４のアルコキシ；又は炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、アミノ若しくは水酸基で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）又は−（ＣＨ２）ｂ−ＣＯＯＲ１０（ここで、ｂは１〜４の整数、Ｒ１０は炭素数１〜４のアルキル）を示す。）
で示されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を挙げることができる。
本明細書において、炭素数１〜４のアルキルとは、直鎖又は分枝鎖のアルキルを意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル等を挙げることができる。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
炭素数１〜４のアルコキシとは、直鎖又は分枝鎖のアルコキシを意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ等を挙げることができる。
炭素数１〜４のヒドロキシアルキルとは、１〜９個の水酸基で置換されている上述した炭素数１〜４のアルキルを意味し、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル等を具体例として挙げることができる。
Ｒ１の好ましい例としてはメチルを挙げることができる。
Ｒ２の好ましい例としては、ハロゲン原子、メチル及びヒドロキシメチルを挙げることができ、塩素原子、メチル及びヒドロキシメチルをより好ましい例として挙げることができる。最も好ましい例としてはメチルを挙げることができる。
Ｒ３の好ましい例としては、ハロゲン原子、メトキシフェニル、シアノフェニル、−ＮＲ５’−（ＣＨ２）ｍ’−Ｒ６’（ここで、Ｒ５’は水素原子又はメチル、ｍ’は０又は１、Ｒ６’はフェニル、ピリジル又はフッ素原子で置換されたフェニル）及び−ＮＲ７’−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ’−Ｒ８’（ここで、Ｒ７’は水素原子、ｎ’は２、Ｒ８’はフェニル）を挙げることができ、塩素原子、シアノフェニル、フェニルアミノ及びフェネチルカルボニルアミノをより好ましい例として挙げることができる。最も好ましい例としては、塩素原子及び３−シアノフェニルを挙げることができる。
Ｒ４の好ましい例としては、−（ＣＨ２）ａ’−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ９’（ここで、ａ’は１、Ｒ９’はメチル、ヒドロキシエチル、メトキシ、アミノフェニル、ヒドロキシフェニル、ピリジル又はメトキシピリジル）及び−（ＣＨ２）ｂ’−ＣＯＯＲ１０’（ここで、ｂ’は１、Ｒ１０’はメチル又はエチル）を挙げることができ、ヒドロキシフェニルアミノカルボニルメチル、メトキシカルボニルメチルをより好ましい例として挙げることができる。最も好ましい例としては、４−ヒドロキシフェニルアミノカルボニルメチル及びメトキシカルボニルメチルを挙げることができる。また、Ｒ４が結合している炭素原子は不斉炭素原子であり、その立体配置はＳ配置、Ｒ配置及びそれらの混合物のいずれでも良いが、Ｓ配置であることが望ましい。
一般式（Ｉ）で示される化合物の好ましい例としては、（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド及びその２水和物（実施例中の化合物１）、
メチル （Ｓ）−｛４−（３’−シアノビフェニル−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例中の化合物２）、
メチル （Ｓ）−｛２，３，９−トリメチル−４−（４−フェニルアミノフェニル）−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例中の化合物８）、並びに
メチル （Ｓ）−｛２，３，９−トリメチル−４−［４−（３−フェニルプロピオニルアミノ）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例中の化合物１０）
が挙げられ、
（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド及びその２水和物をより好ましい例として挙げることができる。
本発明において有効成分として用いることができる化合物は遊離形態の化合物のほか、医薬上許容しうる塩を用いてもよい。医薬上許容しうる塩としては、塩酸、硫酸、臭化水素塩、リン酸等の鉱酸との塩；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸等の有機酸との塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩；マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩；アンモニア、エタノールアミン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール等のアミンとの塩が挙げられる。この他、医薬として許容されるものであれば塩の種類は特に限定されることはない。
さらに、本発明において有効成分として用いることができる化合物は、溶媒和物として用いてもよい。溶媒和物としては、エタノール酢酸エチル等との溶媒和物が挙げられる。この他、医薬として許容されるものであれば、溶媒和物の種類は特に限定されることはない。
式（Ｉ）で示される化合物はいずれも公知の化合物であり、国際公開パンフレット ＷＯ９８／１１１１１号や国際公開パンフレット ＷＯ２００６／１２９６２３号公報などに記載された方法により当業者が容易に合成できる。
本発明の有効成分は製薬上許容しうる担体（賦形剤、結合剤、崩壊剤等）と混合して得られる医薬組成物あるいは製剤（例えば、錠剤、液剤等）の形態で経口的又は非経口的に投与することができる。医薬組成物は通常の方法に従って製剤化することができる。
有効成分の投与量は、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組合せ、患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。具体例を挙げると、１日投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、経口的には０.０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、一日１〜数回に分けて投与され、また非経口的には約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日を一日１〜数回に分けて投与するのが好ましい。
本発明において提供される抗癌剤は適応される癌種を問わないが、具体例としては血液癌、骨髄腫、肝癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、骨肉腫、大腸癌、乳癌、皮膚癌、上皮性細胞癌（midline carcinoma）を挙げることができる。この中で好ましい癌種としては血液癌、骨髄腫、肝癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、骨肉腫、大腸癌を挙げることができ、血液癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌をより好ましい例をとして挙げることができる。本発明において血液癌とはリンパ腫、白血病を含むものである。本発明において抗癌剤とは制癌剤、抗腫瘍剤等を含む概念であり、癌を予防及び／又は治療する目的で、癌腫を縮小若しくは消滅させるか又は癌腫を増大させない効果を有するものである。なお、本発明において、「予防」とは疾患を発症していない健常人に対して本発明の有効成分を投与する行為であり、例えば、疾患の発症を防止することを目的とするものである。「治療」とは医師により疾患を発症している診断された人（患者）に対して本発明の有効成分を投与する行為であり、例えば、疾患や症状を軽減すること、癌腫を増大させないこと又は疾患発症前の状態に戻すことを目的とするものである。また、投与の目的が疾患や症状の悪化防止又は癌腫の増大防止であっても、投与されるのが患者であれば、治療行為である。
以下に、実施例を用いて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施例によって限定されるものではない。
合成例
以下に示す化合物１をＷＯ９８／１１１１１号の実施例２、化合物２をＷＯ２００６／１２９６２３号の実施例８に記載の方法に準じて作成した。この他の化合物３〜１８についても同様に国際公開パンフレット ＷＯ９８／１１１１１号又は国際公開パンフレット ＷＯ２００６／１２９６２３号の実施例に記載の方法に準じて合成した。
実施例１ アセチル化ヒストンＨ４とＢＲＤ２、３及び４との結合阻害試験
Ｆｌａｇ−ｔａｇを付加したＢＲＤ２、３及び４のｃＤＮＡを含む発現ベクターをＣＨＯ細胞にトランスフェクトし、２４時間後に細胞溶解液を調製した。アセチル化ヒストンＨ４とＢＲＤとの結合はＴｉｍｅ Ｒｅｓｏｌｖｅｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｅｎｅｒｇｙ Ｔｒａｎｓｆｅｒ（ＴＲ−ＦＲＥＴ）法を用いて確認した。３８４−ｗｅｌｌ ｗｈｉｔｅ ｐｌａｔｅ（Ｃｏａｓｔｅｒ社製）に５０ｎｍｏｌ／Ｌのビオチン標識アセチル化ヒストンＨ４ペプチド（Ｕｐｓｔａｔｅ社製）と段階希釈した被検化合物を加えた。さらに、ＢＲＤ発現ベクターをトランスフェクトしたＣＨＯ細胞溶解液、ユーロピウム標識抗Ｆｌａｇ抗体（Ｃｉｓｂｉｏ社製）、及び ＸＬ−６６５標識アビジン（Ｃｉｓｂｉｏ社製）を加え、室温で３０分から２時間反応させた。ＦＲＥＴによる蛍光をＥｎＶｉｓｉｏｎ ２１０３ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社製）で測定した。結合阻害活性は、化合物非添加群のカウントに対する化合物添加群のカウントの減少率で表し、化合物の濃度を変えて求めたカウントの減少率と化合物の濃度をプロットした用量−反応曲線からＩＣ５０値を求めた。
化合物１のＩＣ５０（ｎｍｏｌ／Ｌ）値はアセチル化ヒストンＨ４−ＢＲＤ２が５５．５、アセチル化ヒストンＨ４−ＢＲＤ３が１２０．２、アセチル化ヒストンＨ４−ＢＲＤ４が１３６．１であった。その他の化合物のＩＣ５０値を表２に示した。
実施例２ 癌細胞に対する増殖抑制活性試験
１０％Ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍを含むＲＰＭＩ１６４０培地（ＳＩＧＭＡ社製）を用いて、ヒト前骨髄性白血病由来細胞株ＨＬ−６０、ヒト急性リンパ芽球性白血病由来細胞株ＭＯＬＴ４、ヒトバーキットリンパ腫由来細胞株Ｄａｕｄｉ、ヒト多発性骨髄腫由来細胞株ＲＰＭＩ−８２２６をそれぞれ３７℃、５％ＣＯ２下で培養した。また、１０％Ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍを含むＩＳＫＯＶ培地（ＳＩＧＭＡ社製）を用いて、ヒト慢性骨髄性白血病由来細胞株ＭＶ４−１１を３７℃、５％ＣＯ２下で培養した。また、１０％Ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍを含むＤＭＥＭ／Ｆ−１２培地（ＳＩＧＭＡ社製）を用いて、ヒト肺癌細胞由来細胞株ＥＢＣ−１、ヒト肝細胞癌由来細胞株Ｋｉｍ−１、ヒト結腸癌由来細胞株ＨＣＴ−１１６、ヒト前立腺癌由来細胞株ＰＣ−３、ヒト卵巣癌由来細胞株Ａ２７８０、ヒト骨肉腫由来細胞株Ｓａｏｓ２をそれぞれ３７℃、５％ＣＯ２下で培養した。これらの細胞を９６穴プレートへ播種し、１日間培養した後、そこに培地で希釈した化合物を終濃度０．０００３〜１０μＭ（最終ＤＭＳＯ濃度、０．４％）になるように添加した。更に３日間培養した後、ＷＳＴ−８（０．１６ｍｇ／ｍＬ）を培養液に加えて２時間培養した。４５０ｎｍの吸光度から６５０ｎｍの吸光度を減じた値を測定した。増殖抑制活性は、化合物非添加群の吸光度に対する化合物添加群の吸光度の減少率で表し、化合物の濃度を変えて求めた吸光度の減少率と化合物の濃度をプロットした用量−反応曲線からＧＩ５０値を求めた。
化合物１及び２のＧＩ５０（μｍｏｌ／Ｌ）値を表１に示した。
その他の化合物についてのＧＩ５０（ｎｍｏｌ／Ｌ）値を表２に示した。
以上の結果より、アセチル化ヒストン、より詳細にはアセチル化ヒストンＨ４とブロモドメイン含有タンパク質、より詳細にはヒト由来のＢＥＴファミリータンパク質であるＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４との結合を阻害する化合物は抗癌剤として用いることが可能であることが明らかとなった。また、アセチル化ヒストンとブロモドメイン含有タンパク質との結合を阻害する化合物である上記一般式（Ｉ）で示されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物は抗癌剤として有用であることも明らかとなった。さらに、上記一般式（Ｉ）で示されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物はアセチル化ヒストンとブロモドメイン含有タンパク質との結合阻害活性を有していることが明らかとなった。
本発明によれば、新規な抗癌剤を提供することが可能である。
本願は、日本で出願された特願２００７−３３９４５６を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (15)

  1. 下記一般式（Ｉ）
    （式中、Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル、
    Ｒ２は水素原子；ハロゲン原子；又はハロゲン原子若しくは水酸基で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル、
    Ｒ３はハロゲン原子；ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ若しくはシアノで置換されていても良いフェニル；−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６（ここで、Ｒ５は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル、ｍは０〜４の整数、Ｒ６はハロゲン原子で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）；又は−ＮＲ７−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８（ここで、Ｒ７は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル、ｎは０〜２の整数、Ｒ８はハロゲン原子で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）、
    Ｒ４は−（ＣＨ２）ａ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ９（ここで、ａは１〜４の整数、Ｒ９は炭素数１〜４のアルキル；炭素数１〜４のヒドロキシアルキル；炭素数１〜４のアルコキシ；又は炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、アミノ若しくは水酸基で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）又は−（ＣＨ２）ｂ−ＣＯＯＲ１０（ここで、ｂは１〜４の整数、Ｒ１０は炭素数１〜４のアルキル）を示す。）
    で示されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分とする癌腫を縮小若しくは消滅させるか又は癌腫を増大させないための薬剤。
  2. 一般式（Ｉ）中の置換基Ｒ４が結合している不斉炭素原子の立体配置がＳ配置である請求項１に記載の薬剤。
  3. 一般式（Ｉ）中、Ｒ１がメチルである請求項１又は２に記載の薬剤。
  4. 一般式（Ｉ）中、Ｒ２がメチルである請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬剤。
  5. 一般式（Ｉ）中、Ｒ３が塩素原子、シアノフェニル、フェニルアミノ又はフェネチルカルボニルアミノである請求項１〜４のいずれか１項に記載の薬剤。
  6. 一般式（Ｉ）中、Ｒ４がヒドロキシフェニルアミノカルボニルメチル又はメトキシカルボニルメチルである請求項１〜５のいずれか１項に記載の薬剤。
  7. 一般式（Ｉ）で示される化合物が（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド若しくはその２水和物、
    メチル （Ｓ）−｛４−（３’−シアノビフェニル−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート、
    メチル （Ｓ）−｛２，３，９−トリメチル−４−（４−フェニルアミノフェニル）−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート又は
    メチル （Ｓ）−｛２，３，９−トリメチル−４−［４−（３−フェニルプロピオニルアミノ）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタートである請求項１〜６のいずれか１項に記載の薬剤。
  8. 癌が血液癌、骨髄腫、肝癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、骨肉腫又は大腸癌である請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬剤。
  9. （Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド又はその２水和物を有効成分とする肺癌を縮小若しくは消滅させるか又は肺癌を増大させないための薬剤。
  10. 下記一般式（Ｉ）
    （式中、Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル、
    Ｒ２は水素原子；ハロゲン原子；又はハロゲン原子若しくは水酸基で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル、
    Ｒ３はハロゲン原子；ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ若しくはシアノで置換されていても良いフェニル；−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６（ここで、Ｒ５は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル、ｍは０〜４の整数、Ｒ６はハロゲン原子で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）；又は−ＮＲ７−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８（ここで、Ｒ７は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル、ｎは０〜２の整数、Ｒ８はハロゲン原子で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）、
    Ｒ４は−（ＣＨ２）ａ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ９（ここで、ａは１〜４の整数、Ｒ９は炭素数１〜４のアルキル；炭素数１〜４のヒドロキシアルキル；炭素数１〜４のアルコキシ；又は炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、アミノ若しくは水酸基で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）又は−（ＣＨ２）ｂ−ＣＯＯＲ１０（ここで、ｂは１〜４の整数、Ｒ１０は炭素数１〜４のアルキル）を示す。）
    で示されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分とするアセチル化ヒストンとブロモドメイン含有タンパク質との結合阻害剤。
  11. アセチル化ヒストンがアセチル化ヒストンＨ３又はアセチル化ヒストンＨ４である請求項１０に記載の結合阻害剤。
  12. アセチル化ヒストンがアセチル化ヒストンＨ４である請求項１０又は１１に記載の結合阻害剤。
  13. ブロモドメイン含有タンパク質がＢＥＴファミリータンパク質である請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の結合阻害剤。
  14. ＢＥＴファミリータンパク質がＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４又はＢＲＤｔである請求項１３に記載の結合阻害剤。
  15. ＢＥＴファミリータンパク質がＢＲＤ２、ＢＲＤ３又はＢＲＤ４である請求項１３又は１４に記載の結合阻害剤。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017519727A (ja) * 2014-05-08 2017-07-20 オンコエシックス ゲーエムベーハー チエノトリアゾロジアゼピン化合物を用いる三種陰性乳癌の治療方法

Families Citing this family (201)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2118074E (pt) 2007-02-01 2014-03-20 Resverlogix Corp Compostos para a prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares
KR101600634B1 (ko) * 2007-12-28 2016-03-07 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 항암제
AU2009308708B2 (en) 2008-10-31 2015-11-19 Medivation Technologies, Inc. Azepino [4, 5-b] indoles and methods of use
KR101913109B1 (ko) 2009-03-18 2018-10-31 리스버로직스 코퍼레이션 신규한 소염제
GB0919431D0 (en) * 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
WO2011054851A1 (en) * 2009-11-05 2011-05-12 Glaxosmithkline Llc Novel process
AU2010314395B2 (en) * 2009-11-05 2015-04-09 Glaxosmithkline Llc Benzodiazepine bromodomain inhibitor
GB0919434D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB0919432D0 (en) * 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Use
GB0919423D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
EP3050885B1 (en) * 2009-11-05 2017-10-18 GlaxoSmithKline LLC Benzodiazepine bromodomain inhibitor
GB0919426D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
EP2571875A4 (en) 2010-05-14 2013-10-30 Dana Farber Cancer Inst Inc CONTRACEPTIVE COMPOSITIONS FOR MEN AND METHODS OF USE THEREOF
JP5715241B2 (ja) * 2010-05-14 2015-05-07 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド 新生物、炎症性疾患、およびその他の障害を治療するための組成物および方法
CN103119160B (zh) * 2010-05-14 2016-06-01 达那-法伯癌症研究所 用于调节代谢的组合物和方法
PL2902030T3 (pl) * 2010-05-14 2017-07-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Związki tienotriazolodiazepinowe do leczenia nowotworu
AU2015201727B2 (en) * 2010-05-14 2018-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for treating neoplasia, inflammatory disease and other disorders
AU2015202666B2 (en) * 2010-05-14 2017-09-07 Cold Spring Harbor Laboratory Compositions and methods for treating leukemia
MX354217B (es) 2010-05-14 2018-02-19 Dana Farber Cancer Inst Inc Composiciones y metodos para el tratamiento de leucemia.
JP5844358B2 (ja) * 2010-06-22 2016-01-13 グラクソスミスクライン エルエルシー ベンゾトリアゾロジアゼピン化合物を含むブロモドメイン阻害剤
TWI549955B (zh) * 2010-08-04 2016-09-21 達納 法柏癌症學院有限公司 治療腫瘤形成、發炎疾病及其他病症之組成物及方法
GB201020015D0 (en) * 2010-11-25 2011-01-12 Glaxo Group Ltd Method of treatment
AR084070A1 (es) * 2010-12-02 2013-04-17 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos
WO2012075456A1 (en) 2010-12-02 2012-06-07 Constellation Pharmaceuticals Bromodomain inhibitors and uses thereof
GB201106743D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB201106750D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB201106799D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB201107325D0 (en) 2011-05-04 2011-06-15 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
US9422292B2 (en) 2011-05-04 2016-08-23 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
WO2012174487A2 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
GB201114103D0 (en) 2011-08-17 2011-09-28 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
WO2013027168A1 (en) 2011-08-22 2013-02-28 Pfizer Inc. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
WO2013033268A2 (en) * 2011-08-29 2013-03-07 Coferon, Inc. Bivalent bromodomain ligands, and methods of using same
WO2013033269A1 (en) * 2011-08-29 2013-03-07 Coferon, Inc. Bioorthogonal monomers capable of dimerizing and targeting bromodomains and methods of using same
US10071129B2 (en) 2011-08-30 2018-09-11 Whitehead Institute For Biomedical Research Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Method for identifying bromodomain inhibitors
DE102011082013A1 (de) 2011-09-01 2013-03-07 Bayer Pharma AG 6H-Thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine
CA2851996C (en) 2011-11-01 2020-01-07 Resverlogix Corp. Pharmaceutical compositions for substituted quinazolinones
CN103183725B (zh) * 2011-12-27 2016-06-08 杭州景杰生物科技有限公司 一种蛋白质赖氨酸巴豆酰化修饰的检测及亲和试剂开发的方法
WO2013097052A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
KR102668696B1 (ko) 2012-01-12 2024-05-29 예일 유니버시티 E3 유비퀴틴 리가아제에 의한 표적 단백질 및 다른 폴리펩티드의 증진된 분해를 위한 화합물 및 방법
CA2870931A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Abbvie Inc. Isoindolone derivatives
US9624244B2 (en) 2012-06-06 2017-04-18 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Benzo [B] isoxazoloazepine bromodomain inhibitors and uses thereof
TWI602820B (zh) 2012-06-06 2017-10-21 星宿藥物公司 溴域抑制劑及其用途
AU2012382373A1 (en) * 2012-06-12 2014-12-11 Abbvie Inc. Pyridinone and pyridazinone derivatives
EP2861255B1 (en) 2012-06-19 2019-10-09 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in subjects having or at risk of developing resistance to cancer therapy
AU2013283378B2 (en) * 2012-06-25 2017-07-13 Oncoethix Gmbh Method of treating lymphoma using thienotriazolodiazepine compounds
US9610332B2 (en) 2012-07-18 2017-04-04 Massachusetts Institute Of Technology Compositions and methods for modulating BRD4 bioactivity
EP2885286B1 (de) 2012-08-16 2017-03-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,3-benzodiazepine
JP2015531365A (ja) 2012-09-28 2015-11-02 オンコエシックス エスエー チエノトリアゾロジアゼピン化合物を含む医薬製剤
EP2900672B1 (de) 2012-09-28 2017-02-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bet-proteininhibitorische 5-aryl-triazolo-azepine
US9266891B2 (en) * 2012-11-16 2016-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-A]pyrazines that are BRD4 inhibitors
US9765039B2 (en) 2012-11-21 2017-09-19 Zenith Epigenetics Ltd. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
US9073878B2 (en) 2012-11-21 2015-07-07 Zenith Epigenetics Corp. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
JP2016507496A (ja) 2012-12-21 2016-03-10 ゼニス・エピジェネティクス・コーポレイションＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ． ブロモドメイン阻害剤としての新規複素環式化合物
CA2896053A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Ocata Therapeutics, Inc. Methods for production of platelets from pluripotent stem cells and compositions thereof
SG11201505979UA (en) 2013-02-19 2015-09-29 Bayer Pharma AG Bicyclo 2,3-benzodiazepines and spirocyclically substituted 2,3-benzodiazepines
WO2014128111A1 (de) 2013-02-22 2014-08-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 4-substituierte pyrrolo- und pyrazolo-diazepine
EP2958922A1 (de) * 2013-02-22 2015-12-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pyrrolo- und pyrazolo-triazolodiazepine als bet-proteininhibitoren zur behandlung von hyper-proliferativen erkrankungen
EP2970312B1 (en) 2013-03-11 2017-11-15 The Regents of The University of Michigan Bet bromodomain inhibitors and therapeutic methods using the same
WO2014159392A1 (en) * 2013-03-14 2014-10-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bromodomain binding reagents and uses thereof
EA201591746A1 (ru) 2013-03-14 2016-08-31 КОНВЕРДЖЕН ЭлЭлСи Способы и композиции для ингибирования бромодомен-содержащих белков
SG11201506924YA (en) 2013-03-15 2015-09-29 Incyte Corp Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
EP2792355A1 (en) 2013-04-17 2014-10-22 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Compounds for use as bromodomain inhibitors
US9393232B2 (en) * 2013-04-26 2016-07-19 Beigene, Ltd. Substituted 5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)indoline-2-ones
CN105102452B (zh) * 2013-04-26 2018-01-26 百济神州有限公司 取代的5‑(3,5‑二甲基异噁唑‑4‑基)二氢吲哚‑2‑酮类衍生物
EP3003312A1 (en) * 2013-05-28 2016-04-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bet inhibition therapy for heart disease
SI3010503T1 (sl) 2013-06-21 2020-07-31 Zenith Epigenetics Ltd. Novi biciklični inhibitorji bromodomene
JP6461118B2 (ja) 2013-06-21 2019-01-30 ゼニス・エピジェネティクス・リミテッドＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｌｔｄ． ブロモドメイン阻害剤としての新規の置換された二環式化合物
EP3019502B1 (en) 2013-07-08 2017-05-17 Incyte Holdings Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
US9975896B2 (en) 2013-07-25 2018-05-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of transcription factors and uses thereof
JP6542212B2 (ja) 2013-07-31 2019-07-10 ゼニス・エピジェネティクス・リミテッドＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｌｔｄ． ブロモドメイン阻害剤としての新規キナゾリノン
CN106029077A (zh) * 2013-08-01 2016-10-12 翁科埃斯克斯有限公司 包含噻吩并三唑并二氮杂卓化合物的药物制剂
WO2015018522A1 (en) * 2013-08-06 2015-02-12 Oncoethix Sa Bet-bromodomain inhibitor shows synergism with several anti-cancer agents in pre-clinical models of diffuse large b-cell lymphoma (dlbcl)
WO2015018520A1 (en) * 2013-08-06 2015-02-12 Oncoethix Sa A bet-brd inhibitor represents a novel agent for alk positive anaplastic large cell lymphoma
WO2015018523A1 (en) * 2013-08-06 2015-02-12 Oncoethix Sa A novel bet-brd inhibitor for treatment of solid tumors
JP2016529246A (ja) * 2013-08-06 2016-09-23 オンコエシックス ゲーエムベーハー Ｂｅｔブロモドメイン阻害剤を用いるびまん性大細胞型ｂ細胞性リンパ腫（ｄｌｂｃｌ）の治療方法
MX2016004570A (es) * 2013-10-11 2016-09-08 Genentech Inc Uso de inhibidores del bromodominio de cbp/ep300 para la inmunoterapia del cáncer.
RU2016122654A (ru) 2013-11-08 2017-12-14 Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. Комбинированная терапия злокачественной опухоли с использованием ингибиторов бромодоменового и экстратерминального (вет) белка
US9399640B2 (en) 2013-11-26 2016-07-26 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-c]pyridines and pyrazolo[3,4-c]pyridines as BET protein inhibitors
WO2015081284A1 (en) * 2013-11-26 2015-06-04 Coferon, Inc. Bivalent bromodomain ligands, and methods of using same
WO2015081189A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors
EP3074019A1 (en) * 2013-11-27 2016-10-05 Oncoethix GmbH Method of treating non-small-cell lung cancer using pharmaceutical formulation containing thienotriazolodiazepine compounds
CN105960239A (zh) * 2013-11-27 2016-09-21 翁科埃斯克斯有限公司 利用含有噻吩并三唑并二氮杂*化合物的药物制剂治疗白血病的方法
CN105980392A (zh) 2013-12-10 2016-09-28 艾伯维公司 溴区结构域抑制剂
WO2015092118A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Orion Corporation Spiro[cyclobutane-1,3'-indolin]-2'-one derivatives as bromodomain inhibitors
WO2015095492A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
HUE041546T2 (hu) 2014-01-09 2019-05-28 Orion Corp Biciklusos heterociklusos származékvegyületek mint bromo doméninhibitorok
US10793571B2 (en) 2014-01-31 2020-10-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Uses of diazepane derivatives
CN105940005A (zh) 2014-01-31 2016-09-14 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 二氮杂环庚烷衍生物及其用途
EP3099677A4 (en) 2014-01-31 2017-07-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Diaminopyrimidine benzenesulfone derivatives and uses thereof
WO2015131005A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 The Regents Of The University Of Michigan 9h-pyrimido[4,5-b]indoles and related analogs as bet bromodomain inhibitors
JP2017506666A (ja) 2014-02-28 2017-03-09 テンシャ セラピューティクス，インコーポレイテッド 高インスリン血症に関連した症状の処置
WO2015144636A1 (en) 2014-03-24 2015-10-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of t-cell acute lymphoblastic leukemias
WO2015156601A1 (en) * 2014-04-09 2015-10-15 Kainos Medicine, Inc. Bromodomain-inhibiting compounds and pharmaceutical composition comprising same for preventing or treating a cancer
TWI664179B (zh) * 2014-04-14 2019-07-01 英商百濟神州有限公司 經取代之５－（３，５－二甲基異唑－４－基）二氫吲哚－２－酮
US20180228907A1 (en) 2014-04-14 2018-08-16 Arvinas, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
PL3134403T3 (pl) 2014-04-23 2020-07-13 Incyte Corporation 1H-pirolo[2,3-c]pirydyn-7(6H)-ony i pirazolo[3,4-c]pirydyn-7(6H)-ony jako inhibitory białek BET
US20170095484A1 (en) * 2014-05-02 2017-04-06 Oncoethix Gmbh Method of treating resistant non-hodgkin lymphoma, medulloblastoma, and/or alk+non-small cell lung cancer using thienotriazolodiazepine compounds
WO2015168587A1 (en) * 2014-05-02 2015-11-05 Oncoethix Sa Method of treating resistant multiple myeloma and mantle cell lymphoma using thienotriazolodiazepine compounds
EP3137085A4 (en) * 2014-05-02 2017-12-27 Oncoethix GmbH Method of treating acute myeloid leukemia and/or acute lymphoblastic leukemia using thienotriazolodiazepine compounds
WO2015169953A1 (en) * 2014-05-08 2015-11-12 Oncoethix Gmbh Method of treating glioma using thienotriazolodiazepine compounds
KR20170005492A (ko) 2014-05-28 2017-01-13 아이데닉스 파마슈티칼스 엘엘씨 암의 치료를 위한 뉴클레오시드 유도체
BR112016029012A2 (pt) * 2014-06-13 2017-08-22 Oncoethix Gmbh método de tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas e/ou câncer de pulmão de células pequenas usando compostos de tienotriazolodiazepina
PL3157928T3 (pl) 2014-06-20 2019-07-31 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Krystaliczne postacie 2-((4S)-6-(4-chlorofenylo)-1-metylo-4H-benzo[ c]izoksazolo-[4,5-e]azepin-4-ylo)acetamidu
WO2016005508A1 (en) 2014-07-11 2016-01-14 Bionor Immuno As Method for reducing and/or delaying pathological effects of human immunodeficiency virus i (hiv) or for reducing the risk of developing acquired immunodeficiency syndrome (aids)
CN106793775B (zh) 2014-08-08 2020-06-02 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 二氢碟啶酮衍生物及其用途
CN106715437A (zh) 2014-08-08 2017-05-24 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 二氮杂环庚烷衍生物及其用途
KR20170037670A (ko) 2014-08-19 2017-04-04 온코에틱스 게엠베하 티에노트리아졸로디아제핀 화합물을 사용한 림프종의 치료 방법
US20170281642A1 (en) * 2014-08-28 2017-10-05 Oncoethix Gmbh Methods of treating acute myeloid leukemia or acute lymphoid leukemia using pharmaceutical compositions containing thienotriazolodiazepine compounds
JP6599979B2 (ja) 2014-09-15 2019-10-30 インサイト・コーポレイション Ｂｅｔタンパク質阻害剤として用いるための三環式複素環化合物
CN105481790B (zh) * 2014-09-19 2018-09-11 中国科学院上海药物研究所 一类含磺酰胺的二氢噻唑酮类化合物及其药物组合物和用途
CA2960090A1 (en) * 2014-10-02 2016-04-07 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Compound
KR20170068597A (ko) * 2014-10-27 2017-06-19 텐샤 세러퓨틱스 인코포레이티드 브로모도메인 저해제
TWI716367B (zh) * 2014-10-31 2021-01-21 麻省理工學院 用於常間回文重複序列叢集（ｃｒｉｓｐｒ）之大量平行組合性基因學
EP3632915A1 (en) * 2014-11-27 2020-04-08 Genentech, Inc. 4,5,6,7-tetrahydro-1 h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-amine compounds as cbp and/or ep300 inhibitors
US10179125B2 (en) 2014-12-01 2019-01-15 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridines as bromodomain inhibitors
US10710992B2 (en) 2014-12-01 2020-07-14 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
WO2016092375A1 (en) 2014-12-11 2016-06-16 Zenith Epigenetics Corp. Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors
CA2966450A1 (en) 2014-12-17 2016-06-23 Olesya KHARENKO Inhibitors of bromodomains
US9694084B2 (en) 2014-12-23 2017-07-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
WO2016105518A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
EP3262045A1 (en) 2015-02-27 2018-01-03 The Regents of The University of Michigan 9h-pyrimido [4,5-b]indoles as bet bromodomain inhibitors
US10111885B2 (en) 2015-03-13 2018-10-30 Resverlogix Corp. Compositions and therapeutic methods for the treatment of complement-associated diseases
EP3270917A4 (en) 2015-03-18 2018-08-08 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins
GB201504694D0 (en) 2015-03-19 2015-05-06 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Covalent conjugates
US20180098997A1 (en) 2015-04-03 2018-04-12 Oncoethix Gmbh Pharmaceutical doses for a bromodomain and extraterminal protein (bet) inhibitor
US10683305B2 (en) 2015-04-27 2020-06-16 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated OTX-015
US10815264B2 (en) 2015-05-27 2020-10-27 Southern Research Institute Nucleotides for the treatment of cancer
WO2016196065A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Genentech, Inc. Methods and compositions for assessing responsiveness of cancers to bet inhibitors
WO2016201370A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
JP2018527293A (ja) 2015-06-16 2018-09-20 オリオン コーポレーション ブロモドメイン阻害剤としてのスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン誘導体
WO2016203335A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Pfizer Inc. Novel pyrido[2,3-b]pyrazinones as bet-family bromodomain inhibitors
US20180193350A1 (en) * 2015-06-26 2018-07-12 Tensha Therapeutics, Inc. Treatment of nut midline carcinoma
JP2018522871A (ja) 2015-07-02 2018-08-16 オリオン コーポレーション ブロモドメイン阻害剤としての二環式複素環誘導体
WO2017007612A1 (en) 2015-07-07 2017-01-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
EP3319944A4 (en) 2015-07-10 2019-04-24 Arvinas, Inc. MDM2-BASED MODULATORS OF PROTEOLYSIS AND RELATED USE METHODS
AU2016297037B9 (en) 2015-07-17 2020-10-29 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compound
BR112018002550A2 (en) 2015-08-10 2018-09-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. inhibitor resistance mechanism
US10772962B2 (en) 2015-08-19 2020-09-15 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
RU2018112953A (ru) * 2015-09-11 2019-10-14 Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. Ацетамидтиенотриазолодиазепины и пути их применения
EP3347021A4 (en) * 2015-09-11 2019-07-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. CYANOTHIENOTRIAZOLDIAZEPINE AND USES THEREOF
WO2017075377A1 (en) 2015-10-29 2017-05-04 Incyte Corporation Amorphous solid form of a bet protein inhibitor
MX2018006499A (es) 2015-11-25 2018-08-01 Dana Farber Cancer Inst Inc Inhibidores de bromodominio bivalentes y usos de los mismos.
US11548899B2 (en) 2016-02-15 2023-01-10 The Regents Of The University Of Michigan Fused 1,4-oxazepines and related analogs as BET bromodomain inhibitors
US10517877B2 (en) 2016-03-30 2019-12-31 Wisconsin Alumni Research Foundation Compounds and methods for modulating frataxin expression
US20170281784A1 (en) 2016-04-05 2017-10-05 Arvinas, Inc. Protein-protein interaction inducing technology
SG11201808728QA (en) 2016-04-06 2018-11-29 Univ Michigan Regents Mdm2 protein degraders
US10759808B2 (en) 2016-04-06 2020-09-01 The Regents Of The University Of Michigan Monofunctional intermediates for ligand-dependent target protein degradation
KR20180132861A (ko) 2016-04-12 2018-12-12 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시간 Bet 단백질 분해제
PT3442972T (pt) 2016-04-15 2020-05-29 Abbvie Inc Inibidores de bromodomínio
EP3454856B1 (en) 2016-05-10 2024-09-11 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
CN109641874A (zh) 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
CN109790143A (zh) 2016-05-10 2019-05-21 C4医药公司 用于靶蛋白降解的胺连接的c3-戊二酰亚胺降解决定子体
ES2990061T3 (es) 2016-05-10 2024-11-28 C4 Therapeutics Inc Degronímeros espirocíclicos para la degradación de proteínas diana
JP7014736B2 (ja) 2016-05-24 2022-02-01 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの処置のためのピラゾロピリジン誘導体
DE102017005089A1 (de) 2016-05-30 2017-11-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substitulerte 3,4-Dihydrochinoxalin-2(1H)-one
DE102017005091A1 (de) 2016-05-30 2017-11-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 3,4-Dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one
CA3028689A1 (en) 2016-06-20 2017-12-28 Incyte Corporation Crystalline solid forms of a bet inhibitor
CN107629057B (zh) * 2016-07-19 2020-03-27 上海勋和医药科技有限公司 Bet蛋白抑制剂及其应用
CA3036841A1 (en) 2016-09-13 2018-03-22 The Regents Of The University Of Michigan Fused 1,4-diazepines as bet protein degraders
CA3036834A1 (en) 2016-09-13 2018-03-22 The Regents Of The University Of Michigan Fused 1,4-oxazepines as bet protein degraders
WO2018064589A1 (en) * 2016-09-29 2018-04-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Targeted protein degradation using a mutant e3 ubiquitin ligase
US20190365788A1 (en) 2016-11-21 2019-12-05 Idenix Pharmaceuticals Llc Cyclic phosphate substituted nucleoside derivatives for the treatment of liver diseases
WO2018109271A1 (en) 2016-12-13 2018-06-21 Orion Corporation New bromodomain inhibitors
AU2017385292B2 (en) 2016-12-27 2020-05-14 Fujifilm Corporation Antitumor agent and bromodomain inhibitor
IL312367A (en) 2017-01-31 2024-06-01 Arvinas Operations Inc Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
WO2018144789A1 (en) 2017-02-03 2018-08-09 The Regents Of The University Of Michigan Fused 1,4-diazepines as bet bromodomain inhibitors
US11759533B2 (en) 2017-03-29 2023-09-19 Wisconsin Alumni Research Foundation Methods and compositions for modulating gene expression
CN110769822A (zh) 2017-06-20 2020-02-07 C4医药公司 用于蛋白降解的n/o-连接的降解决定子和降解决定子体
CN118108706A (zh) 2017-09-04 2024-05-31 C4医药公司 戊二酰亚胺
WO2019043208A1 (en) 2017-09-04 2019-03-07 F. Hoffmann-La Roche Ag DIHYDROQUINOLINONES
WO2019043217A1 (en) 2017-09-04 2019-03-07 F. Hoffmann-La Roche Ag DIHYDROBENZIMIDAZOLONES
WO2019055444A1 (en) 2017-09-13 2019-03-21 The Regents Of The University Of Michigan DEGRADATION AGENTS OF BROMODOMAIN BET PROTEIN WITH CLEAR BINDERS
EP3686204B1 (en) * 2017-09-22 2025-11-05 CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd. Thienodiazepine derivatives and application thereof
CN111372585A (zh) 2017-11-16 2020-07-03 C4医药公司 用于靶蛋白降解的降解剂和降解决定子
WO2019148055A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Yale University Imide-based modulators of proteolysis and methods of use
JP7084740B2 (ja) * 2018-02-22 2022-06-15 公益財団法人川崎市産業振興財団 薬物複合体、ミセル、及び医薬組成物
EP3773576A4 (en) 2018-03-26 2021-12-29 C4 Therapeutics, Inc. Cereblon binders for the degradation of ikaros
EP3781156A4 (en) 2018-04-16 2022-05-18 C4 Therapeutics, Inc. SPIROCYCLIC COMPOUNDS
AU2019284971A1 (en) 2018-06-13 2020-12-03 Worg Pharmaceuticals (Zhejiang) Co., Ltd. Preparation of condensed triazepine derivatives and their use as BET inhibitors
EP3828183A4 (en) 2018-07-25 2022-03-09 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. SULFOXIMINE COMPOUND AS BROMO-DOMAIN INHIBITOR AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND MEDICAL USE THEREOF
CR20210287A (es) 2018-11-01 2022-02-15 Syros Pharmaceuticals Inc Inhibidores de cinasa 7 dependiente de ciclina (cdk7)
CN120698983A (zh) 2018-12-20 2025-09-26 C4医药公司 靶向蛋白降解
ES2995214T3 (en) 2019-03-06 2025-02-07 C4 Therapeutics Inc Heterocyclic compounds for medical treatment
JP7292400B2 (ja) * 2019-03-07 2023-06-16 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド ＢＥＴ Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎタンパク質の阻害とＰＤ－Ｌ１遺伝子の調節の両方の効果を持つ化合物
WO2020192637A1 (zh) * 2019-03-22 2020-10-01 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 固体形式的brd4抑制剂化合物及其制备方法与应用
GB201905721D0 (en) 2019-04-24 2019-06-05 Univ Dundee Compounds
WO2021026349A1 (en) 2019-08-08 2021-02-11 Institute For Cancer Research D/B/A The Research Institute Of Fox Chase Cancer Center Combination therapy for treatment of cancer
WO2021048852A1 (en) 2019-09-11 2021-03-18 Yeda Research And Development Co. Ltd. Methods of treating breast cancer
AU2020405129A1 (en) 2019-12-19 2022-06-23 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
WO2021175432A1 (en) 2020-03-04 2021-09-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for administration of an anti cancer agent
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
IL299163A (en) 2020-06-23 2023-02-01 Genentech Inc Macrocyclic compounds and methods of using them
WO2022048685A1 (zh) * 2020-09-07 2022-03-10 南京明德新药研发有限公司 苯并四氢呋喃肟类化合物的晶型及其制备方法
US20240316061A1 (en) 2021-09-17 2024-09-26 Institut Curie Bet inhibitors for treating pab1 deficient cancer
WO2023205251A1 (en) 2022-04-19 2023-10-26 Nuevolution A/S Compounds active towards bromodomains
WO2024050016A1 (en) 2022-08-31 2024-03-07 Oerth Bio Llc Compositions and methods for targeted inhibition and degradation of proteins in an insect cell
WO2024099441A1 (en) * 2022-11-11 2024-05-16 Jingrui Biopharma (Shandong) Co., Ltd. Bromodomain and extra-terminal (bet) protein degrader
WO2025049555A1 (en) 2023-08-31 2025-03-06 Oerth Bio Llc Compositions and methods for targeted inhibition and degradation of proteins in an insect cell
WO2025053994A1 (en) * 2023-09-08 2025-03-13 The Regents Of The University Of California Small molecule enhancers of secreted clusterin (sclu)
CN119708005A (zh) * 2023-09-27 2025-03-28 北京沐华生物科技有限责任公司 一类brd4蛋白降解剂化合物及其制备方法和应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994006802A1 (fr) * 1992-09-18 1994-03-31 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose de thienodiazepine et son utilisation medicinale
WO1998011111A1 (en) * 1996-09-13 1998-03-19 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thienotriazolodiazepine compounds and medicinal uses thereof
JP2002518400A (ja) * 1998-06-15 2002-06-25 ソシエテ・ド・コンセイユ・ド・ルシエルシエ・エ・ダアツプリカーション・シヤンテイフイツク・（エス．セー．エール．アー．エス） ソマトスタチンレセプターが関与する病理学的状態又は病気治療用の医薬を製造するためのジアゼピン類の使用
WO2006129623A1 (ja) * 2005-05-30 2006-12-07 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation チエノトリアゾロジアゼピン化合物及びその医薬としての用途
JP2008156311A (ja) * 2006-12-26 2008-07-10 Institute Of Physical & Chemical Research Ｂｒｄ２ブロモドメイン結合剤

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0692483A1 (en) 1993-03-30 1996-01-17 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Cell adhesion inhibitor and thienotriazolodiazepine compound
US7763078B2 (en) 2005-03-28 2010-07-27 Warsaw Orthopedic, Inc. Spinal device including lateral approach
KR101600634B1 (ko) * 2007-12-28 2016-03-07 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 항암제

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994006802A1 (fr) * 1992-09-18 1994-03-31 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose de thienodiazepine et son utilisation medicinale
WO1998011111A1 (en) * 1996-09-13 1998-03-19 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thienotriazolodiazepine compounds and medicinal uses thereof
JP2002518400A (ja) * 1998-06-15 2002-06-25 ソシエテ・ド・コンセイユ・ド・ルシエルシエ・エ・ダアツプリカーション・シヤンテイフイツク・（エス．セー．エール．アー．エス） ソマトスタチンレセプターが関与する病理学的状態又は病気治療用の医薬を製造するためのジアゼピン類の使用
WO2006129623A1 (ja) * 2005-05-30 2006-12-07 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation チエノトリアゾロジアゼピン化合物及びその医薬としての用途
JP2008156311A (ja) * 2006-12-26 2008-07-10 Institute Of Physical & Chemical Research Ｂｒｄ２ブロモドメイン結合剤

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017519727A (ja) * 2014-05-08 2017-07-20 オンコエシックス ゲーエムベーハー チエノトリアゾロジアゼピン化合物を用いる三種陰性乳癌の治療方法

Also Published As

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