JP5523355B2

JP5523355B2 - キラルのα，β−エポキシケトンの製造方法

Info

Publication number: JP5523355B2
Application number: JP2010550026A
Authority: JP
Inventors: リストベンヤミン; ライジンガーコリナ; ワンワンシン
Original assignee: Studiengesellschaft Kohle gGmbH
Current assignee: Studiengesellschaft Kohle gGmbH
Priority date: 2008-03-12
Filing date: 2009-03-12
Publication date: 2014-06-18
Anticipated expiration: 2029-03-12
Also published as: JP2011513443A; ES2523717T3; US8471046B2; KR101558015B1; KR20100124310A; EP2271633B1; WO2009112014A1; CN101970421A; US20110009650A1; DK2271633T3; EP2271633A1; DE102008013962A1; CA2717558A1; CN101970421B

Description

本発明は、キラルのα，β−エポキシケトンの製造方法に関する。

官能化されたエポキシドは、工業的に有用な化合物の合成において極めて有益な中間体である。

鏡像体純粋なα，β−エポキシケトンのための可能な方法は、相応するα，β−不飽和ケトンの不斉エポキシ化である。

この反応タイプについての一連の例は文献に記載されている。その中で、カルコン及びカルコン誘導体のエナンチオ選択的エポキシ化についての多数の例が見られる。（Chem. Commun.）環式α，β−不飽和ケトンの高エナンチオ選択的エポキシ化は、しかしながら知られていない。化学量論的に使用されたキラル試薬を用いても、キラル触媒を用いても、不十分なエナンチオ選択性が達成できるだけであった。更に、脂肪族α，β−不飽和ケトンの高エナンチオ選択的エポキシ化のための一般的方法は提供できない。

本発明の根底をなす課題は、エナンチオマー富化された環式α，β−エポキシケトンの簡単な製造方法を提供することであった。

本発明の主題は、α，β−不飽和ケトンのエナンチオ選択的エポキシ化方法において、一般式Ｉ

［式中、
Ｒ¹は、分枝又は非分枝の、飽和又は不飽和の１〜３０個の炭素原子を有する炭化水素基（前記基は、適当な置換基を有することができ、かつ１つ又はそれ以上のヘテロ原子を鎖中に有することができる）を表し、
Ｒ²は、水素、分枝又は非分枝の、飽和又は不飽和の１〜３０個の炭素原子を有する炭化水素基（前記基は適当な置換基を有することができ、かつ１つ又はそれ以上のヘテロ原子を鎖中に有することができる）、アリール基又はヘテロアリール基（前記基は適当な置換基を有することができる）を表し、
Ｒ³は、水素、分枝又は非分枝の、飽和又は不飽和の１〜３０個の炭素原子を有する炭化水素基（前記基は適当な置換基を有することができ、かつ１つ又はそれ以上のヘテロ原子を鎖中に有することができる）、アリール基又はヘテロアリール基（前記基は適当な置換基を有することができる）を表し、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は、同じ又は異なることができ、その際、基Ｒ¹は、基Ｒ²及びＲ³と共に１つの環を形成することができ、この環は５〜２０員の、飽和又は不飽和の、脂環式又はヘテロ脂環式であることができ、かつ適当な置換基を有することができる］の化合物を、一般式ＩＩ

［式中、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は上記の定義と同じである］のα，β−エポキシケトンを形成させながら酸化剤と反応させる、α，β−不飽和ケトンのエナンチオ選択的エポキシ化方法である。

一般式ＩＩのα，β−エポキシケトンを良好な収率でかつ優れたエナンチオ選択率で、一般式Ｉのα，β−不飽和ケトンから、キラル触媒、例えばアミノ化合物及びその酸付加塩の存在で、過酸化水素を用いたエポキシ化により得られることが見出された。

本発明による方法を実施するために、一般式Ｉのα，β−不飽和ケトンをキラル触媒の存在で適当な酸化剤と反応させる。α，β−不飽和ケトンと酸化剤との間の反応を促進する任意の触媒を使用することができる。有機塩基、特にアミン及びその酸付加塩が特に適していることが明らかになった。この付加塩は、それ自体で使用することができるか、この反応の過程で生成させることができる。有利なアミンは、一般式ＩＩＩ
ＮＨ₂Ｒ⁴
［式中、
Ｒ⁴は、１〜３０個の炭素原子を有する炭化水素基、例えば飽和又は不飽和の、分枝又は線状のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基（前記基は、適当な置換基、ヘテロ原子置換基を有することができる）、ヘテロ原子含有の炭化水素基（前記基は、適当な置換基を有することができる）］の構造を有する。

Ｒ⁴が付加的に塩基性の官能基、例えばアミノ基を有する式ＩＩＩのアミンが有利である。

このキラル触媒は、有利に一般式ＩＩＩのキラルアミン、一般式ＩＩＩのアキラルアミンとキラル酸との付加塩、一般式ＩＩＩのキラルアミンとアキラル酸又はキラル酸との付加塩から選択される。

本発明による方法の場合に、アキラル酸として例えばハロゲン化されたカルボン酸、例えばハロゲン化された酢酸、例えばトリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ジフルオロ酢酸及びジクロロ酢酸、安息香酸、置換された安息香酸などを使用することができる。

キラルの適当なキラル酸の例は、キラル有機リン酸、リンイミド、硫酸、スルホン酸、スルホンアミド、カルボン酸、イミドなどである。有利にこのキラル酸はビナフトールから誘導される。可能な実施態様の場合には、このキラル酸は、一般式ＩＶ

［式中、
Ｒ⁶は、Ｈ、炭化水素基、例えば飽和又は不飽和の、分枝又は線状の、Ｃ₁〜Ｃ₂₀−アルキル基、Ｃ₂〜Ｃ₂₀−アルケニル基、Ｃ₂〜Ｃ₂₀−アルキニル基、アリール基（前記基は、適当な置換基、ヘテロ原子置換基を有することができる）、ヘテロ原子を含有する炭化水素基（前記基は、適当な置換基を有することができる）を表す］のキラル有機リン酸から選択される。

一般式ＩＩＩのアミンは、有利に第１級アミンである。特に良好な結果は、次の式Ｖ、ＶＩ及びＶＩＩ

［式中、
Ｒ⁷は、炭化水素基、例えば飽和又は不飽和の、分枝又は線状のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基（前記基は、適当な置換基、ヘテロ原子置換基を有することができる）、ヘテロ原子含有の炭化水素基（前記基は、適当な置換基を有することができる）を表し、
Ｒ⁸は、炭化水素基、例えば飽和又は不飽和の、分枝又は線状のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基（前記基は、適当な置換基、ヘテロ原子置換基を有することができる）、ヘテロ原子含有の炭化水素基（前記基は、適当な置換基を有することができる）を表し、
Ｒ⁷、Ｒ⁸は、同じ又は異なることができ、その際、基Ｒ⁷とＲ⁸とは１つの環を形成することができ、この環は４〜２０員の、飽和又は不飽和の、脂環式又はヘテロ脂環式であることができ、かつ適当な置換基を有することができ、
Ｒ⁹は、Ｈ、基−ＯＲ¹⁰を表し、
前記式中、Ｒ¹⁰は、水素、１〜３０個の炭素原子を有する炭化水素基、例えば飽和又は不飽和の、分枝又は線状のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基（前記基は、適当な置換基、ヘテロ原子置換基を有することができる）、ヘテロ原子含有の炭化水素基（前記基は、適当な置換基を有することができる）を表す］の化合物から選択されるアミンを用いて得られる。

この触媒は、通常では、出発化合物に対して０．１〜２００Ｍｏｌ％、有利に１〜３０Ｍｏｌ％の量で使用される。

酸化剤として、特にＨ₂Ｏ₂が挙げられ、これは有利に水溶液の形で使用され、特に３０質量％を上回る濃度で、有利に３０〜５０質量％で使用される。

炭化水素基は、本発明の範囲内で、飽和又は不飽和の、分枝又は線状のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基（前記基は、適当な置換基、ヘテロ原子置換基を有することができる）又はヘテロ原子含有の炭化水素基を表す。

アルキルは、非分枝状（線状）又は分枝状であることができ、１〜３０、有利に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０個の炭素原子を有する。アルキルは、有利にメチルであるが、しかしながらエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチル、同様にペンチル、１−、２−又は３−メチルプロピル、１，１−、１，２−、又は２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−、又は４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−、又は３，３−ジメチルブチル、１−又は２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−、又は１，２，２−トリメチルプロピル、有利に例えばトリフルオロメチルでもある。

アルキルは、特に有利に１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有するアルキル、有利にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル又は１，１，１−トリフルオロエチルである。

シクロアルキルは、有利に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。アルキレンは、有利に、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン又はヘキシレンを表すが、分枝状アルキレンも表す。

アルキレンは、有利にビニルである。

アルキニルは、有利にＣ≡ＣＨである。

ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｇ、Ｂｒ、又はＩである。

アルコキシは、有利にメトキシ、エトキシ、プロポキシ又はブトキシである。

Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ又は複数のヘテロ原子を有するＣ₃〜Ｃ₈ヘテロシクロアルキルは、有利に、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−又は−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−又は−５−フリル、テトラヒドロ−２−又は−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−又は−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−又は−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−又は−５−ピロリル、１−、２−又は３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−又は−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−又は−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−，−３−又は−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−又は−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−又は−６−ピリジル、１−，２−，３−又は４−ピペリジニル、２−、３−又は４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−又は−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−又は−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−又は−４−ピラジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−又は−５−ピリミジニル、１−、２−又は３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−又は−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−又は−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−又は８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニルである。

場合により置換されているとは、非置換であるか又は一置換、二置換、三置換、四置換、若しくは五置換であることを意味する。

アリールは、有利に、フェニル、ナフチル、又はジフェニルである。

アリールアルキルは、有利にベンジルである。

Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ又は複数のヘテロ原子を有するヘテロアリールは、有利に、２−又は３−フリル、２−又は３−チエニル、１−、２−又は３−ピロリル、１−、２−、４−又は５−イミダゾリル、１−、３−、４−又は５−ピラゾリル、２−、４−又は５−オキサゾリル、３−、４−又は５−イソオキサゾリル、２−、４−又は５−チアゾリル、３−、４−又は５−イソチアゾリル、２−、３−又は４−ピリジル、２−、４−、５−又は６−ピリミジニル、更に有利に、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−又は−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−又は−５−イル、１−又は５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−又は−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−又は−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−又は−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−又は−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−又は−５−イル、３−又は４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−又は７−インドリル、４−又は５−イソインドリル、１−、２−、４−又は５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−又は７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−又は７−ベンゾイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−又は７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリニル、２−、４−、５−、６−、７−又は８−キナゾリニル、５−又は６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−又は８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、更に有利に、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−又は−５−イル又は２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルである。

置換基の例は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル（アルケニル）、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ₂、アミノなどである。

この反応は、通常の極性又は無極性の有機溶剤中で実施することができる。

実施例
Ａ．一般的手法

この触媒Ａ〜Ｃは、ジオキサン（２〜４ｍＬ）中でin situでアミン（１０ｍｏｌ％）及びそれぞれの酸（１０〜２０ｍｏｌ％）から製造した。２０分間撹拌した後にα，β−不飽和ケトンを添加し、更に２０分後に１．５当量の過酸化水素水（５０％ｗ／ｗ）を添加した。３０〜５０℃で２０〜７２時間の反応時間の後に、この反応混合物を冷却し、水を添加した。引き続きエーテルで抽出し、次いで合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過し、回転蒸発器で濃縮し、それにより、粗製生成物が得られ、これをクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、エーテル／ペンタン）で精製した。非環式α，β−不飽和ケトンの場合には、このように得られた粗製生成物を場合により１０分〜１時間エーテル中で１当量の１ＮＮａＯＨ溶液と共に撹拌した。引き続き、このエーテル相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過し、回転蒸発器で濃縮した。引き続き、クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、エーテル／ペンタン）で精製した。

触媒Ａ：このα，β−不飽和ケトンに対して１．０ｍｍｏｌの基準。この触媒Ａは、９−アミノ−９−デオキシエピキニン（８．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）及びＴＦＡ（１５．３μＬ、０．２ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）から製造された。

触媒Ｂ：このα，β−不飽和ケトンに対して０．５ｍｍｏｌの基準。この触媒Ｂは、（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ（１０．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）及びＳ−ＴＲＩＰ（３７．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）から製造された。

触媒Ｃ：このα，β−不飽和ケトンに対して１．０ｍｍｏｌの基準。この触媒Ｃは、９−アミノ−９−デオキシエピキニジン（８．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）及びＴＦＡ（１５．３μｌ、０．２ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）から製造された。

表１：環式エポキシドの製造

表２：非環式エポキシドの製造

Claims

α，β−不飽和ケトンのエナンチオ選択的エポキシ化方法において、
一般式Ｉ

［式中、
Ｒ¹は、分枝又は非分枝の、飽和又は不飽和の１〜３０個の炭素原子を有する炭化水素基（前記基は、適当な置換基を有することができ、かつ１つ又はそれ以上のヘテロ原子を鎖中に有することができる）を表し、
Ｒ²は、水素、分枝又は非分枝の、飽和又は不飽和の１〜３０個の炭素原子を有する炭化水素基（前記基は適当な置換基を有することができ、かつ１つ又はそれ以上のヘテロ原子を鎖中に有することができる）、アリール基又はヘテロアリール基（前記基は適当な置換基を有することができる）を表し、
Ｒ³は、水素、分枝又は非分枝の、飽和又は不飽和の１〜３０個の炭素原子を有する炭化水素基（前記基は適当な置換基を有することができ、かつ１つ又はそれ以上のヘテロ原子を鎖中に有することができる）、アリール基又はヘテロアリール基（前記基は適当な置換基を有することができる）を表し、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は、同じ又は異なることができ、その際、基Ｒ¹は、基Ｒ²及びＲ³と共に１つの環を形成することができ、この環は５〜２０員の、飽和又は不飽和の、脂環式又はヘテロ脂環式であることができ、かつ適当な置換基を有することができる］の化合物を、
一般式ＩＩ

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は上記の定義と同じである］のα，β−エポキシケトンを形成させながら酸化剤と反応させる、α，β−不飽和ケトンのエナンチオ選択的エポキシ化方法であって、
前記反応を、式Ｖ、ＶＩ及び／又はＶＩＩ

［式中、
Ｒ ⁷ は、適当な置換基を有することができる、炭化水素基またはヘテロ原子含有の炭化水素基を表し、
Ｒ ⁸ は、適当な置換基を有することができる、炭化水素基またはヘテロ原子含有の炭化水素基を表し、
Ｒ ⁷ 、Ｒ ⁸ は、同じ又は異なることができ、その際、基Ｒ ⁷ とＲ ⁸ とは１つの環を形成することができ、この環は４〜２０員の、飽和又は不飽和の、脂環式又はヘテロ脂環式であることができ、かつ適当な置換基を有することができ、
Ｒ ⁹ は、Ｈ、基−ＯＲ ¹⁰ を表し、
前記式中、Ｒ ¹⁰ は、水素、適当な置換基を有することができる、１〜３０個の炭素原子を有する炭化水素基、またはヘテロ原子含有の炭化水素基を表す］のアミン、及び前記式Ｖ、ＶＩ及び／又はＶＩＩのアミンとアキラル酸又はキラル酸との付加塩から選択されたキラル触媒の存在で実施し、
前記アキラル酸又はキラル酸が、キラル有機リン酸、リンイミド、硫酸、スルホン酸、スルホニルイミド、カルボン酸、イミドから選択することを特徴とする、方法。
前記Ｒ ⁷ は、適当な置換基を有することができる、飽和若しくは不飽和の、分枝若しくは線状のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基又はアリール基であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
前記Ｒ ⁷ の定義において、前記置換基が、ヘテロ原子置換基であることを特徴とする、請求項２記載の方法。
前記Ｒ ^８は、適当な置換基を有することができる、飽和若しくは不飽和の、分枝若しくは線状のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基又はアリール基であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
前記Ｒ ^８の定義において、前記置換基が、ヘテロ原子置換基であることを特徴とする、請求項４記載の方法。
前記Ｒ ¹⁰ は、適当な置換基を有することができる、飽和又は不飽和の、分枝若しくは線状のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基又はアリール基である１〜３０個の炭素原子を有する炭化水素基であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
前記Ｒ ^１０の定義において、前記置換基が、ヘテロ原子置換基であることを特徴とする、請求項６記載の方法。
前記酸化剤を、過酸化水素、過酸化水素調製物、アルキルペルオキシド、アルキルペルオキシド調製物、次亜塩素酸ナトリウム、過酸、ヨードソ化合物及びホウ酸塩から選択することを特徴とする、請求項１記載の方法。
酸化剤として過酸化水素水を使用することを特徴とする、請求項８記載の方法。
前記キラル酸をビナフトールから誘導することを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項記載の方法。
前記キラル酸を、一般式ＩＶ

［式中、
Ｒ⁶は、Ｈ、適当な置換基を有することができる、炭化水素基又はヘテロ原子含有の炭化水素基を表す］の有機キラルリン酸から選択することを特徴とする、請求項１０記載の方法。
前記Ｒ ⁶ は、適当な置換基を有することができる、飽和若しくは不飽和の、分枝若しくは線状のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基又はアリール基であることを特徴とする、請求項１１記載の方法。
前記Ｒ ^６の定義において、前記置換基が、ヘテロ原子置換基であることを特徴とする、請求項１２記載の方法。