JP5628480B2 - 医薬成分を含有するコーティングカプセル - Google Patents

Description

（関連出願）
本特許出願は、２００６年３月９日に出願の米国仮特許出願第６０／７８０３０６号、２００６年８月２５日に出願の第６０／８４００１２号、２００６年１０月１３日に出願の第６０／８５１２９４号、２００６年１１月６日に出願の第６０／８５６８３２号、２００７年１月１６日に出願の第６０／８８０４４１号、２００６年７月１８日に出願の米国特許出願第１１／４８８１８１号、及び２００６年７月２８日に出願の第１１／４９４７９９号の優先権を主張する。各特許出願の全開示内容を本願明細書に援用する。

（技術分野）
本発明は広義には、薬理学的に許容できる担体の少なくとも１つの第１の活性製薬成分を含有している硬質若しくは軟質カプセル剤を含んでなるユニットドーズ形態の医薬組成物に関する。詳細には、当該カプセルは、少なくとも１つの第２の活性医薬成分を有する少なくとも１つのコーティングを塗布され、当該ユニットドーズ形態は医薬グレードの完結した剤形である。並びに本発明は、その調製方法にも関する。

カプセル（例えば軟質又は硬質ゼラチンカプセル）への薬の製剤化により、タブレット化と関連する多くの課題が解決されることが報告されている。特に有名なのが、ゼラチンカプセルを用いることにより、酸化及び加水分解に非常に影響されやすい活性医薬成分（ＡＰＩ）の安定性を改良したという事例である。例えば、空気及び光に対して比較的不安定であるＵＳＰビタミンＡが挙げられるが、カプセル封入された内容物では、所定の温湿度条件下で格納され、パッケージされたときであっても、少なくとも３年間、顕著な力価の低下を示さなかった。更に、ゼラチンカプセルに製剤化したとき、疎水性のＡＰＩの生物学的利用能が著しく増加した。

一定用量のＡＰＩの組合せにより、幾つかの効果が得られる。これらの調製の効果としては、特に簡便性、同じ日に多くのＡＰＩを摂取する場合の潜在的な誤りの忌避、可能な相乗効果及び低価格が挙げられる。しかしながら、場合によっては、カプセル製剤において二種以上のＡＰＩの混合により、結果的に化学的適合性が損なわれるおそれがあり、それは、酸化還元、酸塩基、加水分解、エステル転移又は組合せ反応の結果であると考えられる。また若干の他のケースでは、製剤中の１つ以上の成分の生物学的利用能に影響を及ぼすことも考えられる。

軟質カプセル上にＡＰＩをコーティングすることはこれまで商業的に不可能であった。その理由は、軟質カプセル上へのコーティングの場合には、カプセルシェルの表面の粗さが低く、及びシェル成分の固有の水への溶解性を有するために、内容物の均一性を得ることが特に困難であることが主な原因であり、長方形のカプセルの場合には、実際には、カプセルの端又はアキシアル領域（エクアトリアルとは逆の領域）への均一なコーティングを得るのが困難であることが主な原因である。例えば、非特許文献１（本発明に援用する）を参照のこと。

特許文献１から３は広義には、ついでながら、固体の医薬組成物を含んでなるカプセルに、ＡＰＩを含んでなるコーティングを塗布できる実施形態を開示している。

特許文献４は、疎水性の内部層及び少なくとも１つの親水性の外層を有するカプセルを開示しており、詳細には、当該疎水性の内部層は親水性成分（例えば完全に又は部分的にカプセル封入されてもよく、又は吸着錯体の一部であってもよいＡＰＩ）を含有する。

特許文献５は、ソフトゼラチンカプセルにカプセル化された鎮痛薬を開示しており、詳細には、キサンチン誘導体（例えばカフェイン）がカプセルシェル自体に埋め込まれている。

特許文献６は、内部カプセルが外部カプセルの内部に存在し、各内外のカプセルが１つ以上のＡＰＩを含んでなる、二重カプセルを開示している。

幾つかの参考文献では、ω−３脂肪酸を含んでなる腸溶カプセル剤を開示している。特許文献７には、ω−３脂肪酸の内容物と、ゼラチンベースのコーティング層との間に、酸又は酸性塩を含有する水溶性ゲルのバッファ層を有する腸溶カプセル剤が開示されている。特許文献８及び９は、キシロースでコーティングされた、ω−３脂肪酸を含んでなるゼラチンカプセルが、胃液に対する抵抗性を示し、安定性が増加することを開示している。非特許文献２及び３は各々、遅延輸送の際に用いる、腸溶性魚油カプセル（ＰＵＲＥＰＡ（登録商標）Ｔｉｌｌｏｔｔｓ−Ｐｈａｒｍａ）を開示している。

特許文献１０には、１つ以上の活性薬剤を含んでなる膨張可能なコア、及び１つ以上の活性薬剤を含んでなる外部コーティングを有する、２−パルス胃腸輸送システムが広範囲に開示されている。詳細には、当該外部コーティングが、水不溶性の親水性の粉体が水不溶性担体に埋め込まれた内部コーティングによってコアとは隔離されており、それにより、当該コアと内部コーティングの外面とをつなぐ水性の液体の存在下でコアが膨張して内部コーティングを破壊するまで、内部コーティングにおいて、当該粉体がチャネルを形成する。一方、特許文献１１では、抗原、薬剤又は医薬組成物、並びに１０％の溶剤を含んでなる融解コーティング材を用いた、流動床法によりコーティングされた基材に関して広範囲に開示している。

特許文献１２では、製薬用基材に活性型のコーティングを塗布する方法を開示しており、詳細には、当該活性型のコーティングは好ましくは静電気的にコーティングされる。特許文献１２はまた、従来のスプレーコーティング技術（例えば転落コーティング法）が、「各コアへのコーティング量はほとんど制御不可能であるため、コアにコーティングされる活性物質の量の精度が問題となる場合には、その使用は適当でない」と記載している。

特許文献１３には、制御されたコアを有し、ゼラチンカプセルコーティングを即時放出する、活性薬剤を含有する経口製剤が開示されている。

特許文献１４には、医薬的効果を有する粉体でコーティングされた、医薬的効果を有する食用油を内包するカプセルが開示されている。
米国特許第４６７０２８７号 米国特許第６５７２８８５号 国際公開第９５／１４４６０号 米国特許出願公開第２００６／０２２２７０１号 米国特許第５６４１５１２号 米国特許第６３５０４６８号 米国特許第６５３１１５０号 欧州特許出願公開第１５２９５２４号 独国特許出願公開第１９９３００３０号 米国特許第６６３２４５１号 米国特許出願公開第２００４／００４３０７０号 米国特許第７１５３５３８号 米国特許出願公開第２００４／０２２４０２０号 特開昭５９−１５７０１８号 Ｒｅｉｃｈ（２００４），"Ｃｈａｐｔｅｒ １１ ：Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｈｙｓｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｓｏｆｔ ｃａｐｓｕｌｅｓ，"Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃａｐｓｕｌｅｓ，２ｄ Ｅｄ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２０１−２１２ Ｂｅｌｌｕｚｉら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９９６）３３４（２４）：１５５７−６０ Ｂｅｌｌｕｚｉら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ（１９９２）１０２（４）ｐｔ．２：Ａ５４２

以上より、当該技術分野においては、第１のＡＰＩを含有し、少なくとも１つのコーティング物質でコーティングされ、１つ以上の当該コートティング材が少なくとも１つの第２のＡＰＩを含有し、特に軟質カプセル及び／又は長方形カプセルである医薬グレードのカプセル型の製剤、並びに、その調製方法に対するニーズが未だに存在する。

本発明の実施形態は、ユニットドーズ形態の医薬組成物の提供に関し、当該組成物は詳細には、少なくとも１つの第１の活性医薬成分（ＡＰＩ）を、薬理学的に許容できる担体及び任意に可溶化剤を含んでなる硬質若しくは軟質カプセルと、当該カプセル上の１つ以上のコーティングを含んでなり、少なくとも１つのコーティングが少なくとも１つの第２のＡＰＩを含有し、当該ユニットドーズの形態が、医薬グレードの製剤である。

幾つかの実施形態では、カプセル上への更なるコーティング（例えば即時の放出コーティング、保護コーティング、腸管内若しくは遅延放出コーティング）、持効性コーティング、バリアコーティング、並びにそれらの組み合わせを、当該カプセルと、少なくとも１つの第２のＡＰＩを含有する少なくとも１つのコーティングとの間に配置させてもよい。幾つかの実施形態では、当該カプセルは、少なくとも１つの第２のＡＰＩを含有する少なくとも１つのコーティング上に、少なくとも１つのトップコーティングが塗布されてもよく、かかるコーティングとしては、即時放出コーティング、保護コーティング、腸内若しくは遅延放出コーティング、持効性コーティング、バリアコーティング及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

一定用量の複合製剤において、化学的適合性の低下又は生物学的利用能の望ましくない変化が生じる場合には、カプセルにＡＰＩの１つをコーティングすることにより、固定用量の複合製剤による輸送効果と、ＡＰＩの間に生じる非適合性の除去とを組み合わせることが可能となる。

本発明に係る１つ以上のＡＰＩを、可溶化剤、酸化防止剤、キレート剤、バッファ、乳化剤、増粘剤、分散剤及び保存料など（これらに限定されない）の１つ以上の不活性成分と組合せて製剤化してもよい。

本発明の実施形態は、薬理学的に許容できる担体中の少なくとも１つの第１のＡＰＩ、及びカプセル上の１つ以上のコーティングを含む硬質若しくは軟質カプセルを含んでなる、ユニットドーズ形態の医薬組成物の提供に関し、詳細には、少なくとも１つの当該コーティングは、少なくとも１つの第２のＡＰＩを含有し、当該ユニットドーズ形態は、医薬グレードの製剤である。

上記硬質若しくは軟質カプセル剤の製造は、当業者にとり公知である。例えば、軟質カプセルは、平板法、回転プロセス、往復運動プロセス及び連続プロセスなどの様々な方法で調製することができる。例えば、Ｅｂｅｒｔ（１９７８），”Ｓｏｆｔ Ｅｌａｓｔｉｃ Ｇｅｌａｔｉｎ Ｃａｐｓｕｌｅｓ：Ａ Ｕｎｉｑｕｅ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ，”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １（５）；Ｒｅｉｃｈ（２００４），”Ｃｈａｐｔｅｒ １１：Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｈｙｓｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｓｏｆｔ ｃａｐｓｕｌｅｓ，”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃａｐｓｕｌｅｓ，２ｄ Ｅｄ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２０１−２１２を参照されたい（全開示内容を本願明細書に援用する）。また、米国特許第５４７８５０８号及び米国特許第５８８２６８０号（全開示内容を本願明細書に参照によって援用する）では、継ぎ目のないカプセルの製造方法を開示しており、これらも参照されたい。当該カプセルの材料の例としては、天然若しくは合成のゼラチン、ペクチン、カゼイン、コラーゲン、タンパク質、化工デンプン、ポリビニルピロリドン、アクリルポリマー、セルロース誘導体（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））及びそれらの組み合わせ、任意に１つ以上の可塑剤及び／又は水、が挙げられるが、これらに限定されない。カプセルの材料中に、１つ以上の保存料、着色剤及び乳白剤、風味剤及び甘味料、砂糖、胃耐性物質又はそれらの組み合わせを含有させてもよい。

カプセルの形状及びサイズは、本発明の態様に従って適宜変化させてもよい。カプセルの形状は、限定されないが、円形、楕円形、チューブ状、長方形、ねじれ形又は不定形（例えば魚、木、星、心臓又はクマ）であってもよく、好ましくは長方形である。使用するカプセルのサイズは、そこに含有させようとする充填組成物の量に応じて適宜変動する。

例えば、本発明の若干の実施形態では、硬質若しくは軟質ゼラチンカプセルは、標準的なカプセル形状を有する、単一のボディユニットとして、従来法に従って製造されてもよい。単一のソフトゼラチンカプセルは典型的には、例えば、３〜２２ｍｉｎｉｍ（１ｍｉｎｉｍは０．０６１６ｍｌに相当）のサイズであり、長円形、長方形又は他の形状で提供してもよい。ゼラチンカプセルは例えば、従来法に従って、ツーピースの硬質ゼラチンカプセル（密封型若しくは非密封型）として、標準的な形状及び様々な標準的なサイズで製造してもよく、一般的には（０００）、（００）、（０）、（１）、（２）、（３）、（４）及び（５）のサイズが知られている。最大の数は、最も小さいサイズに対応する。非標準的な形状を採用してもよい。幾つかの実施形態では、薬理学的に許容できる担体の代わりに、又はそれに加えて、硬質若しくは軟質ゼラチンカプセルは、粉末、ビーズ又はマイクロタブレット（例えば米国特許第５６８１５８８号（全開示内容を本発明に援用する）に記載の同様のシステム）を含有してもよい。

用語「第１のＡＰＩ」及び「第２のＡＰＩ」は、１つ又は複数（すなわち二種以上）のＡＰＩであってもよい。例えば、第２のＡＰＩは、１つ以上のコーティング層に、１つ以上のＡＰＩを含む態様でコーティングされてもよい。第１のＡＰＩ及び第２のＡＰＩは、同じでもよく、異なってもよい。カプセル上への任意の追加コーティングは、カプセルシェルと第２のＡＰＩを含有するコーティングとの間に、及び／又は当該第２のＡＰＩのコーティング上及び／又はそれらの間に施してもよい。

幾つかの実施形態では、第１のＡＰＩ及び／又は第２のＡＰＩ（同じ又は異なる）は各々独立に選択されるＡＰＩであってもよく、例えば以下のものが例示されるが、これらに限定されない：鎮痛剤、抗炎症薬、抗寄生虫剤、抗不整脈剤、抗喘息剤、抗バクテリア剤、抗ウイルス剤、抗凝血剤、抗痴呆剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗てんかん剤、抗かび剤、抗痛風剤、降圧剤、抗マラリア剤、抗片頭痛剤、抗ムスカリン剤、抗腫瘍剤、免疫抑制剤、抗原生動物剤、抗甲状腺剤、鎮咳剤、抗不安剤、鎮静剤、催眠剤、神経弛緩剤、神経保護剤、β−ブロッカー、癌変性剤、細胞接着阻害剤、コルチコステロイド、サイトカイン受容体活性変調剤、利尿剤、抗パーキンソン剤、胃腸剤、ヒスタミンＨ−受容体アンタゴニスト、角質溶解剤、脂質調整剤、筋弛緩剤、硝酸塩及び他の抗狭心症剤、非ステロイド系抗喘息剤、栄養剤、オピオイド鎮痛剤、性ホルモン刺激剤及び勃起不全治療剤などが挙げられる。

若干の好ましい実施形態では、第１のＡＰＩ及び／又は第２のＡＰＩは、限定されないが、脂肪酸（例えばω−３脂肪酸、ステロール又はスタノール脂肪酸エステル）、スタチン化合物、スクアレン合成阻害剤などの脂質調節剤、アゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤、ＬＤＬ（低密度リポ蛋白質）異化作用促進剤、ペルオキシゾーム増殖因子活性レセプタ（ＰＰＡＲ）アゴニスト及び／又はアンタゴニスト、ナイアシン及びニコチン酸アミドなどの誘導体、胆汁酸捕捉剤、ＭＴＰ阻害剤、ＬＸＲアゴニスト及び／又はアンタゴニスト、並びにそれらの組み合わせなどを含有する。

好ましい実施形態では、第１のＡＰＩ自体が薬理学的に許容できる担体の形として用いられ、すなわち、当該薬理学的に許容できる担体が医薬としての特性を有し、全体的にあるいは部分的に、硬質若しくは軟質カプセルのフィリングとして用いられる。特に本実施形態における好ましい第１のＡＰＩは、ω−３、ω−５、ω−６、ω−７、ω−９脂肪酸又はステロール又はスタノール脂肪酸エステルから選択される。そのような場合、薬理学的に許容できる担体は典型的には油脂の形態であり（但し必須でない）、更なる成分を薬理学的に許容できる担体として添加する必要はない。しかしながら、かかる更なる成分は当然ながら、かかる実施形態において、第１のＡＰＩと共に含有させることもできる。すなわち、本願明細書において用いる用語「薬理学的に許容できる担体中の少なくとも１つの第１の活性医薬成分」とは、第１のＡＰＩ自体が薬理学的に許容できる担体の形で存在するとき、第１のＡＰＩのみを含有する成分のことを指す。

ステロール脂肪酸エステルは、１つ以上のシトステロール、カンペステロール、スチグマステロール、アベナステロール、ブラシカステロール、エルゴステロール及びラノステロールを含んでもよく、またスタノール脂肪酸エステルは、１つ以上のコレスタノール、シトスタノール、カンペスタノール、スチグマスタノール、アベナスタノール、ブラシカスタノール、エルゴステロール及びラノスタノールを含んでもよい。当該脂肪酸エステルは、メチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｓｅｃ−ブチルエステル及びｔｅｒｔ−ブチルエステルから選択される。好ましい実施形態では、当該脂肪酸エステルはエチルエステルである。当該エステルは、直鎖状若しくは分枝状でもよく、飽和若しくは不飽和でもよく、不飽和炭素を多く含んでもよく、ハロ、エステル、エーテル、ケト、アミノ、ニトリル、カルボキシ、イミノ、チオ、オキソ、シアノ、チオシアノ及びニトロ基を含んでなる官能基で修飾されてもよい。アルコールは、第１級、第２級若しくは第３級アルコールであってもよい。

本発明の用語「ω−３脂肪酸」には、天然若しくは合成のω−３脂肪酸、又はその薬理学的に許容できるエステル、誘導体、コンジュゲート（例えばＺａｌｏｇａら、米国特許出願公開第２００４／０２５４３５７号、及びＨｏｒｒｏｂｉｎら、米国特許第６２４５８１１号、本願明細書に援用する）、前駆体若しくは塩、並びにそれらの混合物が包含される。ω−３脂肪酸の油脂の例としては、限定されないが、ω−３高度不飽和長鎖脂肪酸（例えばエイコサペンタノン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）及びα−リノレン酸）、グリセロールとω−３脂肪酸とのエステル（例えばモノ−、ジ−及びトリグリセリド）、並びにω−３脂肪酸と第１級、第２級又は第３級アルコールのエステル（例えば脂肪酸メチルエステル及び脂肪酸エチルエステル）が挙げられる。好ましいω−３脂肪酸油は、ＥＰＡ又はＤＨＡなどの長鎖脂肪酸、そのトリグリセリド、そのエチルエステル及びその混合物である。ω−３脂肪酸又はそのエステル、誘導体、コンジュゲート、前駆体、塩、並びにそれらの混合物を、それらの純粋形態において、又は油脂（例えば魚油、好ましくは精製された魚油濃縮物）の成分として用いてもよい。本発明の使用に適している市販のω−３脂肪酸の例としては、Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ Ｆ２２５０、Ｆ２６２８、Ｅ２２５１、Ｆ２５７３、ＴＧ２１６２、ＴＧ２７７９、ＴＧ２９２８、ＴＧ３５２５及びＥ５０１５（Ｃｒｏｄａ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社、ヨークシャー、イングランド）及びＥＰＡＸ６０００ＦＡ、ＥＰＡＸ５０００ＴＧ、ＥＰＡＸ４５１０ＴＧ、ＥＰＡＸ２０５０ＴＧ、Ｋ８５ＴＧ、Ｋ８５ＥＥ、Ｋ８０ＥＥ及びＥＰＡＸ７０１０ＥＥ（Ｐｒｏｎｏｖａ Ｂｉｏｃａｒｅ ａ．ｓ．，１３２７ Ｌｙｓａｋｅｒ、ノルウェー）などが挙げられる。

幾つかの実施形態では、カプセル中のω−３脂肪酸の含有量は、少なくとも４０重量％、好ましくは少なくとも５０重量％、好ましくは少なくとも６０重量％、より好ましくは少なくとも７０重量％、最も好ましくは少なくとも８０重量％又は少なくとも９０重量％の濃度である。好ましくは、当該ω−３脂肪酸は、少なくとも５０重量％、好ましくは少なくとも６０重量％、より好ましくは少なくとも７０重量％、最も好ましくは少なくとも８０％（例えば約８４重量％）のＥＰＡ及びＤＨＡを含有する。当該ω−３脂肪酸は約５〜約１００重量％のＥＰＡを含有してもよく、好ましくは２５〜約７５重量％、より好ましくは４０〜約５５重量％、最も好ましくは４６重量％含有する。当該ω−３脂肪酸は約５〜約１００重量％のＤＨＡを含有してもよく、好ましくは２５〜約７５重量％、より好ましくは３０〜約６０重量％、最も好ましくは３８重量％含有する。特に明記しない限り、上記のすべてのパーセンテージは、カプセルの全脂肪酸含量に対する、重量％である。重量％は遊離型の酸又はエステルに対する数値であってもよいが、但し、他の方法を本発明で利用する場合であっても、ω−３脂肪酸のエチルエステル形に基づいて算出するのが好ましい。好ましくは、ＥＰＡ及びＤＨＡの重量比率は、ＥＰＡ：ＤＨＡが９９：１〜１：９９、好ましくは１：４〜４：１、好ましくは１：３〜３：１、最も好ましくは１：２〜２：１である。当該ω−３脂肪酸は、純粋なＥＰＡ又は純粋なＤＨＡを含んでもよい。

全開示内容を本願明細書に援用する、米国特許第５５０２０７７号、第５６５６６６７号及び第５６９８５９４号にて説明されるように、ω−３脂肪酸の最も多くの好ましい形態はＯＭＡＣＯＲ（登録商標）ω−３脂肪酸であり、好ましくは以下の特性（製剤あたり）を有する（Ｋ８５ＥＥ，Ｐｒｏｎｏｖａ Ｂｉｏｃａｒｅ Ａ．Ｓ．，Ｌｙｓａｋｅｒ，Ｎｏｒｗａｙ）。

当該ω−３脂肪酸組成は任意に、酸化防止剤（αトコフェロールなど）、油脂（例えば大豆油及び部分的に水素添加された植物油など）、潤滑剤（ヤシ油、レシチン及びそれらの混合物など）を含有してもよい。

本発明の好ましい実施形態では、第１のＡＰＩはω−３脂肪酸を含有する。

スタチン化合物は、ヒドロキシメチルグルタリルＣｏＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼを阻害することによって、血液コレステロールレベルを低下させる薬剤である。好ましいスタチン化合物の例としては、ピタバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フラバスタチン及びその塩が挙げられ、好ましくはシンバスタチンである。

スクアレン合成阻害剤は、スクアレンの合成を阻害することによって、血液コレステロールレベルを低下させる薬剤である。好ましいスクアレン合成阻害剤の例としては、（Ｓ）−α−ビ（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メトキシ−ホスフィニル−３−フェノキシベンゼンブタンスルホン酸モノカリウム塩（ＢＭＳ−１８８４９４）が挙げられる。

アゼチジノンベースの化合物は、コレステロール吸収の阻害剤として使用できる。アゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤の例としては、エゼチミブ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）又はその立体異性体の混合物、そのジアステレオ的にリッチな、ジアステレオ的に純粋な、鏡像異性的にリッチな、若しくは鏡像異性的に純粋な異性体、又はかかる化合物のプロドラッグ、混合物若しくはその異性体、又はかかる化合物の薬理学的に許容できる塩のプロドラッグ、混合物若しくはその異性体などが挙げられる。他の好ましいアゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤としては、エゼチミブのフェノール性グルクロニド又はその立体異性体の混合物、そのジアステレオ的にリッチな、ジアステレオ的に純粋な、鏡像異性的にリッチな、若しくは鏡像異性的に純粋な異性体、又はかかる化合物のプロドラッグ、混合物若しくはその異性体、又はかかる化合物の薬理学的に許容できる塩のプロドラッグ、混合物若しくはその異性体などが挙げられる。本発明に用いられる他の２つのエゼチミブ系のアナログ及びコレステロール吸収阻害剤は、例えば以下のもの（文献と併せて）が挙げられる：１）ＳＣＨ５８０５３又は（＋）−７−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３Ｒ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アザスピロ［３，５］ノナン−１−オン）（Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．４３：１８６４−１８７３（２００２））、及び２）ＳＣＨ４８４６１又は（３Ｒ）−３−フェニルプロピル）−１，（４Ｓ）−ビス（４−メトキシフェニル）−２−アゼチジノン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１：９７３−９８０（１９９８））。

ＬＤＬ異化作用促進剤は、ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）レセプタの数を増加させることによって、血液コレステロールレベルを低下させる薬剤である。ＬＤＬ異化作用促進剤の例としては、特願平７−３１６１４４号（全開示内容を本願明細書に参照によって援用する）に記載されている、以下の式で示す化合物が挙げられるが、これに限定されない：

式中、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は同じであるか若しくは異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基であり、ｒは０から２であり、ｓは２から４であり、ｐは１から２である。又は、その塩、特にＮ−［２−［４−ビス（４−フルオロフェニル）メチル−１−ピペラジニル］エチル］−７，７−ジフェニル−２，４，６−−ヘプタトリエン酸アミドなどであってもよい。

ＰＰＡＲアゴニスト及び／又はアンタゴニストとしては、例えばＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γ、ＰＰＡＲ−δ、ＰＰＡＲ−β及びこれらのタイプの二種類以上の組合せなどが挙げられるが、これらに限定されない。若干のＰＰＡＲアゴニスト及び／又はアンタゴニストは、１つ以上の機構によって作用すると考えられるため、二個以上又は全てのタイプとして分類されうる（例えば、ＰＰＡＲ−αγアゴニスト及び／又はアンタゴニスト、ＰＰＡＲ−γδアゴニスト及び／又はアンタゴニスト、及びパンアゴニスト（すなわち全ての種類のレセプタに対して活性を有するＰＰＡＲアゴニスト及び／又はアンタゴニスト））。

ＰＰＡＲ−αアゴニストにはフィブラート化合物が包含され、肝臓のトリグリセリドの合成及び分泌を阻害することによって、血液コレステロールレベルを低下させる薬剤であって、またリポ蛋白質リパーゼを活性化させる。好ましいフィブラート化合物の例としては、ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブリン酸、エトフィブラート、フェノフィブラート、フェノフィブリン酸、ゲムフィブロジル、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シンフィブラート、テオフィブラート及びそれらの組み合わせが挙げられ、好ましくはフェノフィブラートである。

ＰＰＡＲ−γアゴニスト及び／又はアンタゴニストとしては、例えばチアゾリジンジオン（例えばトログリタゾン（例えばＲＥＺＵＬＩＮ（登録商標））、ピオグリタゾン（例えばＡＣＴＯＳ（登録商標））及びロシグリタゾン（例えばＡＶＡＮＤＩＡ（登録商標））が挙げられる。他のＰＰＡＲ−γアゴニストとしては、例えばＦＫ−６１４（アステラス）、リボグリタゾン（三共）、ＡＭＧ１３１（アムジェン）、Ｒ４８３（ロシュ）、Ｔ１３１（Ｔｕｌａｒｉｋ社）、及び部分的なＰＰＡＲ−γアゴニスト及び／又はアンタゴニスト（メタグリダセン及びＭＢＸ−２０４４（Ｍｅｔａｂｏｌｅｘ）など）が挙げられる。

ＰＰＡＲ−α／γアゴニスト及び／又はアンタゴニストの例としては、ノン−チアゾリジンジオン（テサグリタザール（例えばＧＡＬＩ ＤＡ（登録商標））、ナビグリチザール及びムラグリタザール（例えばＰＡＲＧＬＵＶＡ（登録商標））、ＴＡＫ−５６４（タケダ）、ＡＶＥ０８４７、ＡＶＥ０８９７及びＡＶＥ５３７６（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｂｅｎｔｉｓ）、ＡＺＤ６６１０（アストラゼネカ）、Ｅ−３０３０（エーザイ）、Ｒ１４３９（ロシュ）及びＪＴＴ−５０１及びＪＴＰ−２０６０４（日本たばこ産業）などが挙げられる。

全ての種類のレセプタに対して活性を示すＰＰＡＲアゴニスト及び／又はアンタゴニスト（すなわちパンアゴニスト）としては、例えば６７７９５４（グラクソスミスクライン）、ネトグリタゾン（Ｐｅｒｌｅｇｅｎ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）及びＰＬＸ２０４（Ｗｙｅｔｈ／Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）などが挙げられる。

他の本発明の好ましい実施形態では、第１のＡＰＩ及び／又は第２のＡＰＩ（好ましくは第２のＡＰＩ）は、抗不整脈剤を含有し、好ましくは以下のいずれかを含有する：
クラスＩａ抗不整脈剤：例えばキニジン（例えばＱＵＩＮＩＤＥＸ（登録商標））、プロカインアミド（例えばＰＲＯＮＥＳＴＹＬ（登録商標））及びジソピラミド（例えばＮＯＲＰＡＣＥ（登録商標））；
クラスＩｂ抗不整脈剤：例えばリドカイン（例えばＸＹＬＯＣＡＩＮＥ（登録商標））、メキシレチン（例えばＭＥＸＩＴＩＬ（登録商標））、トカイニド（例えばＴＯＮＯＣＡＲＤ（登録商標））及びフェニトイン；
クラスＩｃ抗不整脈剤：例えばエンカイニド（例えばＥＮＫＡＩＤ（登録商標））、フレカイニド（例えばＴＡＢＯＣＯＲ（登録商標））、モリシジン及びプロパフェノン（例えばＲＨＹＴＨＭＯＬ（登録商標））；
クラスＩＩ抗不整脈剤：エスモロール（例えばＢＲＥＶＩＢＬＯＣ（登録商標））、プロプラノロール（例えばＩＮＤＥＲＡＬ（登録商標））、アセブトロール（例えばＳＥＣＴＲＡＬ（登録商標））、ソタロール（例えばＢＥＴＡＰＡＣＥ（登録商標））及びメトプロロール（ＴＯＰＲＯＬ−ＸＬ（登録商標）又はＬＯＰＲＥＳＳＯＲ（登録商標））；
クラスＩＩＩ抗不整脈剤：例えばアミオダロン（例えばＣＯＲＤＡＲＯＮＥ（登録商標））、アジミリド、ブレチリウム、クロフィリウム、ドフェチライド、テジサミル、イブチリド、セマチリド、ドロナデロン、ＲＳＤ−１２３５及びソタロール（例えばＢＥＴＡＰＡＣＥ（登録商標））；
クラスＩＶ抗不整脈剤：例えばベラパミル（例えばＣＡＬＡＮ（登録商標）又はＩＳＯＰＴＩＮ（登録商標））、ミベフラジル（例えばＰＯＳＩＣＯＲ（登録商標））及びジルチアゼム（例えばＣＡＲＤＩＺＥＭ（登録商標））；
並びにクラスＶ抗不整脈剤：例えばアデノシン（例えばＡＤＥＮＯＣＡＲＤ（登録商標））及びジゴキシン（例えばＬＡＮＯＸＩＮ（登録商標））。
本発明に従う他の使用可能な抗不整脈剤としては、ＧＹＫＩ−１６６３８、ＣＰＵ−８６０１７、ＥＧＩＳ−７２２９、ＫＣＢ−３２８、Ｌ−７６８６７３、ＲＷＪ−２８８１０、ＮＩＰ−１５１、ＮＳ−１６４３、ＫＢ−Ｒ７９４３、ＡＴＩ−２００１、ＡＬ−２７５、カルジオステム、ＫＭＵＰ−８８０７０８、ＳＬＶ−３１６、ＴＹ−１０８３５、Ａ２Ｄ−１３０５、ＣＬＮ−９３、ＰＱ−１００６、ＳＡＲ−１１４６４６、Ｓ−２６４６、ＸＥＮ−５０１、ＣＶＴ−３６１９、ＴＲＣ−３０Ｘ、ＡＶＥ−１２３１、ＤＬ−０１７、ＰＪ−８７５、ピルメノール、モラシジン、ピルジカイニド、ニフェカラント、デキソタロール、ランジオロール、ニフェジピン、ＡＴＩ−２０４２、ＡＶＥ−０１１８、ニベンタン、ストバジン、ＹＭ−７５８、ＳＳＲ−１４９７４４、ロチガプチド、テジサミル及びテカデノソンなどが挙げられる。好ましい実施形態では、当該抗不整脈剤はクラスＩｃ（好ましくはプロパフェノン及び／又はフレカイニド）、及び／又はクラスＩＩＩ抗不整脈剤（好ましくはアミオダロン、アジリミリド、ドロナデロン、ＲＳＤ−１２３５、ソタロール、イブチリド、ドフェチライド）、及び／又は他の抗不整脈剤（例えばＡＴＩ−２０４２、ＡＶＥ−０１１８、ニベンタン、ストバジン、ＹＭ−７５８、ＳＳＲ−１４９７４４、ロチガプチド、テジサミル）、及び／又はテカデノソンを含んでなる。

他の本発明の好ましい実施形態では、第１のＡＰＩ及び／又は第２のＡＰＩ（好ましくは第２のＡＰＩ）は、少なくとも１つの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含有する。より好ましい実施形態では、当該ＮＳＡＩＤは以下のいずれかを含んでなる：イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、オキサプロジン、ジクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、ピロキシカム、メクロフェナメート、メファナミン酸、ナブメトン、エトルドラク、ケトロラク、コリンマグネシウムトリサリチル酸、アスピリン、ジフルニサル、サルサレート、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ピルプロフェン、チアプロフェン酸、ロキソプロフェン、インドプロフェン、フェンブフェン、カルプロフェン、スプロフェン、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、デラコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ又はメロキシカム。

更に他の本発明の好ましい実施形態では、第１のＡＰＩ及び／又は第２のＡＰＩ（好ましくは第２のＡＰＩ）は、例えば以下のうちの少なくとも１つのジヒドロピリジンカルシウムチャネルブロッカーを含有する：ドタリジン、ＢａｙＫ８６４４、アムロジピン（例えばＮｏｒｖａｓｃ（登録商標））、フェロジピン（例えばＰｌｅｎｄｉｌ（登録商標））、ラシジピン（例えばＬａｃｉｐｉｌ（登録商標））、レルカニジピン（例えばＺａｎｉｄｉｐ（登録商標））、ニカルジピン（例えばＣａｒｄｅｎｅ（登録商標））、ニフェジピン（例えばＡｄａｌａｔ（登録商標）、Ｐｒｏｃａｒｄｉａ（登録商標））、ニモジピン（例えばＮｉｍｏｔｏｐ（登録商標））、ニソルジピン（例えばＳｕｌａｒ（登録商標））、ニトレンジピン及びイスラジピン（例えばＤｙｎａＣｉｒｃ（登録商標））。好ましくは、ジヒドロピリジンカルシウムチャネルブロッカーは、イスラジピンを含有する。

更に他の本発明の好ましい実施形態では、第１のＡＰＩ及び／又は第２のＡＰＩ（好ましくは第２のＡＰＩ）は、例えば以下のうちの少なくとも１つの抗てんかん剤を含有する：例えばフェノバルビタール、フェニトイン、エトスクシミド、カルバマゼピン、バルプロン酸、ジバルプロン酸、フェルベメート、ガバペンチン、ラモトリジン、トピラメート、チアガビン、レベチラセタム、オキスカルバゼピン、ゾニサミド、プレガバリン、ビガバトリン、プリミドン、並びにベンゾダイアゼピン；クロナゼパム、トラゼパム、ジアゼパム、クロバザム、アルプラゾラム、オキサゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、クロルジアゼポキシド、フルラゼパム、ニトラゼパム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロプラゾラム、ロルメタゼパム、メダゼパム、ミダゾラム、ノルダゼパム、フェナゼパム、ピナゼパム、プラゼパム、クアゼパム及びテトラゼパム。

本発明の他の好ましい実施形態では、第１のＡＰＩ及び／又は第２のＡＰＩ（好ましくは第２のＡＰＩ）は、例えば以下のうちの少なくとも１つの抗−パーキンソン剤を含有する：カルビドパ、レボドパ、エンタカポン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、アポモルフィン、トリヘキシフェニジル、ベンズトロピン、ビペリデン、エトプロパジン、セレジリン、ラサジリン、トルカポン、アマンタジン、ジフェンヒドラミン及びプロシクリジン。

本発明の若干の実施形態では、第１のＡＰＩ及び第２のＡＰＩは約１：１０００〜１０００：１の範囲の重量比で存在してもよく、好ましくは約１：２００〜２００：１で存在する。幾つかの実施形態では、第１のＡＰＩは約１ｍｇ〜約３０００ｍｇの量で存在してもよく、好ましくは約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇの量である。幾つかの実施形態では、第２のＡＰＩは約１ｍｇ〜約１００ｍｇの量で存在してもよく、好ましくは約５ｍｇ〜約５００ｍｇ、より好ましくは約５ｍｇ〜約１０００ｍｇの量である。

若干の好ましい実施形態では、第１のＡＰＩは、約５００ｍｇ〜約２０００ｍｇのω−３脂肪酸（好ましくは約１０００ｍｇのω−３脂肪酸）を含有する。

若干の好ましい実施形態では、第２のＡＰＩは、約１ｍｇ〜約１５０ｍｇのスタチン化合物を含有し、好ましくは５ｍｇ〜約１００ｍｇのスタチン化合物を含有する。

若干の好ましい実施形態では、第２のＡＰＩは、約１ｍｇ〜約３００ｍｇのフィブラート化合物を含有し、好ましくは約１０〜約１００ｍｇのフィブラート化合物を含有する。

本明細書で用いる「薬理学的に許容できる担体」という用語は、以下のいずれかを意味する：溶液（第１のＡＰＩ及び任意の他の成分を可溶化剤（例えば薬理学的に許容できる溶剤又は溶剤の混合物）に完全に溶解させたもの。当該溶液は室温で透明な液体として存在する。）；懸濁液；油脂；又は半固体（第１のＡＰＩ及び任意に他の成分が完全に若しくは部分的に可溶化剤に溶解している（例えばエマルジョン、クリームなど））。

本明細書で用いられる「医薬グレードの製剤」とは、例えばヒト又は動物のへの投与に適する形態を有し、製薬上の基準に照らして許容できる程度の、成分の均一性を有するユニットドーズとして解釈できる。例えば、成分均一性に関するＵＳＰ基準では、医薬グレードの製剤は、所望の投与量の８５％〜１１５％の範囲のＡＰＩ、及び６．０％以下のＲＳＤの量であることが要求される。医薬グレードの製剤は、薬理学的に許容できる期間にわたり安定（すなわち「貯蔵寿命」）でなければならず、例えば室温（２３℃〜２７℃、好ましくは２５℃）及び６０％の相対湿度で貯蔵したとき、好ましくは少なくとも６ヵ月、好ましくは少なくとも１年、最も好ましくは少なくとも２年安定である。典型的には、上記の安定性は成分の外観及び／又は化学変化の有無で測定され、その方法は製薬技術の分野において公知である。

本発明の実施形態は、当該ＡＰＩ同士に適合性がない一定用量の製剤に適用することもできる。例えば、当該非適合性は、物理的な非適合性であるか、又は化学的な非適合性であってもよい。物理的非適合性はしばしば薬剤学的非適合性と呼ばれ、それにより、ＡＰＩを適切に混合することができなくなる。化学的適合性の低下は通常、ＡＰＩを混合した際に化学反応を起こし、それにより成分組成が変化するときに生じる。非互換性の特徴としては、１つの薬剤の他の薬剤又は担体への低い溶解性（物理的）、二種以上の液体の不混和性（物理的）、溶媒への溶解度の変化による析出（「塩析」）（物理的）、乾燥状態で添加された固体の液状化（物理的）、液体混合物による不溶性成分のセメント合着（物理的）、色相変化（化学的）、酸化還元反応（化学的）、化学的反応による析出（化学的）、又は不活性化若しくは分解（化学的）などが挙げられる。物理的非適合性は目視検査（例えばバックグラウンドに対する変化の有無）により測定でき、一方化学的非適合性は、例えばＨＰＬＣ分析による安定性分析、ガスクロマトグラフィ／質量分析（ＧＣ／ＭＳ）、又は従来技術で公知の他の手段を用いて測定することができる。

第１のＡＰＩはカプセル中に含まれる。ある特定の実施形態では、第１のＡＰＩは可溶化剤と混合される。可溶化剤としては、界面活性剤、親水性若しくは疎水性の溶媒、油脂又はそれらの組み合わせが挙げられる。

使用できる１種類の可溶化剤は、ビタミンＥである。この種類の可溶化剤には、α−、β−、γ−、δ−、ζ１−、ζ２−及びη−トコフェロール）からなる群の物質、それらのｄｌ体、ｄ体、ｌ体、並びにそれらの構造異性体（例えばトコトリエノール）、対応する誘導体（例えばエステル（有機酸を用いて調製）、並びにそれらの混合物が包含される。好ましいビタミンＥ系の可溶化剤としては、トコフェロール、トコトリエノール及び有機酸（例えば酢酸、プロピオン酸、胆汁酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、ポリエチレングリコールスクシネート及びサリチル酸）によるトコフェロール誘導体などが挙げられる。特に好ましいビタミンＥ系の可溶化剤としては、α−トコフェロール、α−トコフェリル酢酸、α−トコフェリル酸スクシネート、α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート及びそれらの混合物が挙げられる。

他のグループの可溶化剤は、有機酸の一価アルコールエステルである。一価アルコールは例えば、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、脂肪アルコール、フェノール、クレゾール、ベンジルアルコール又はシクロアルキルアルコールであってもよい。当該有機酸は例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、６〜２２の炭素原子数の脂肪酸、胆汁酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸及びサリチル酸などであってもよい。このグループの好ましい可溶化剤としては、クエン酸トリアルキルエステル、低級アルコール脂肪酸エステル及びラクトンが挙げられる。好ましいクエン酸トリアルキルエステルとしては、トリエチルシトレート、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチル及びそれらの混合物が挙げられ、特に好適にはトリエチルシトレートである。特に好ましい低級アルコール脂肪酸エステルとしては、オレイン酸エチル、エチルリノール酸、カプリル酸エチル、カプリン酸エチル、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート及びそれらの混合物などが挙げられる。ラクトンは、可溶化剤としても使用できる。その例としては、ε−カプロラクトン、δ−バレロラクトン、β−ブチロラクトン及びその異性体、並びにそれらの混合物が挙げられる。

可溶化剤は、窒素含有溶媒であってもよい。好ましい窒素含有溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−アルキルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシであるアルキルピロリドン、Ｎ−アルキルピペリドン、Ｎ−アルキルカプロラクタム、及びそれらの混合物などが挙げられ、当該アルキル基は、Ｃ_１−１２分岐状若しくは直鎖状のアルキル基である。特に好ましい窒素含有溶媒としては、Ｎ−メチル２−ピロリドン、Ｎ−エチル２−ピロリドン又はその混合物などが挙げられる。あるいは、当該窒素含有溶媒は、ポリマー（例えばポリビニルピロリドン）の形であってもよい。

他のグループの可溶化剤としてはリン脂質が挙げられる。好ましいリン脂質としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、レシチン、リゾレシチン、リゾホスファチジルコリン、ポリエチレングリコシル化されたリン脂質／リゾホスホリピド、レシチン／リゾレシチン、及びそれらの混合物などが挙げられる。

他のグループの可溶化剤としては、グリセロールアセテート及びアセチル化グリセロール脂肪酸エステルが挙げられる。好ましいグリセリンアセテートとしては、アセチン、グリセリンジアセタート、トリアセチン及びそれらの混合物などが挙げられ、特に好適にはトリアセチンである。好ましいアセチル化グリセロール脂肪酸エステルとしては、アセチル化モノグリセリド、アセチル化ジグリセリド及びそれらの混合物が挙げられる。

更に、当該可溶化剤はグリセロール脂肪酸エステルである。当該脂肪酸成分は、約６〜２２の炭素原子数である。当該グリセロール脂肪酸エステルは、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド又はそれらの混合物であってもよい。好ましいグリセロール脂肪酸エステルとしては、約６〜１２の炭素原子数の脂肪酸とのモノグリセリド、ジグリセリド及び中鎖トリグリセリド、並びにそれらの混合物などが挙げられる。特に好ましいグリセロール脂肪酸エステルは、約６〜１２の炭素数の脂肪酸を有する中鎖モノグリセリド、約６〜１２の炭素数の脂肪酸を有する中鎖ジグリセリド、及びその混合物などが挙げられる。

当該可溶化剤は、プロピレングリコールエステルである。好ましいプロピレングリコールエステルとしては、炭酸プロピレン、プロピレンモノ酢酸グリコール、プロピレン二酢酸エチレングリコール、プロピレングリコール脂肪酸エステル、アセチル化プロピレングリコール脂肪酸エステル、及びそれらの混合物などが挙げられる。あるいは、当該プロピレングリコール脂肪酸エステルは、プロピレングリコール脂肪酸モノエステル、プロピレングリコール脂肪酸ジエステル又はその混合物であってもよい。当該脂肪酸は、約６〜２２の炭素原子数である。特に好適なプロピレングリコールエステルは、プロピレングリコールモノカプリル酸エステルである。他の好ましいプロピレングリコールエステルとしては、プロピレングリコールジカプリル酸エステル、プロピレングリコールジカプリル酸エステル、プロピレングリコールジカプリル酸エステル／ジカプラート、及びそれらの混合物などが挙げられる。

他のグループの可溶化剤は、エチレングリコールエステルである。エチレングリコールエステルとしては、モノエチレングリコールモノアセタート、ジエチレングリコールエステル、ポリエチレングリコールエステル、及びそれらの混合物などが挙げられる。更なる例としては、エチレングリコールモノアセテート、二酢酸エチレングリコール、エチレングリコール脂肪酸モノエステル、エチレングリコール脂肪酸ジエステル、及びそれらの混合物などが挙げられる。あるいは、エチレングリコールエステルは、ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステル、ポリエチレングリコール脂肪酸ジエステル又はそれらの混合物であってもよい。また、当該脂肪酸成分は約６〜２２の炭素原子数である。特に好ましいエチレングリコールエステルは、ＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）及びＬＡＢＲＡＳＯＬ（登録商標）として市販されている。

使用できる親水性溶媒としては、アルコール（例えば水混和性のアルコール、例えば無水エタノール又はグリセロール）が挙げられる。他のアルコールとしては、グリコール（例えばエチレンオキシドなどのオキシドから調製できるグリコール（例えば１，２−プロピレングリコール））が挙げられる。他の例としては、ポリオール（例えばポリアルキレングリコール、例えばポリ（Ｃ_２−Ｃ_３）アルキレングリコール）が挙げられる。典型例はポリエチレングリコールである。あるいは、親水性成分は好ましくは、Ｎ−アルキルピロリドン（例えばＮ−（Ｃ_１−４アルキル）ピロリドン、例えばＮ−メチルピロリドン）、クエン酸トリ（Ｃ_１−４アルキル）エステル（例えばクエン酸トリエチル）、ジメチルイソソルビド、（Ｃ_５−Ｃ_１３）アルカノン酸（例えばカプリル酸）又は炭酸プロピレンを含有してもよい。

上記親水性溶媒は、主要な若しくは唯一の成分として、アルコール（例えばＣ_１−４−アルコール（例えばエタノール）を含有してもよく、あるいは、共存成分として、部分的な低級エーテル若しくは低級アルカノールから選択されるアルコールを含有してもよい。好ましい部分的なエーテルとしては、例えばＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（登録商標）（式Ｃ_２Ｈ_５−［Ｏ−（ＣＨ_２）_２−ＯＨ）、ＧＬＹＣＯＦＵＲＯＬ（登録商標）（別名テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル）、又は低級アルカノール（例えばエタノール）などが挙げられる。

カプセル上への１つ以上のコーティングは、パンコーティング、流動床コーティング又はスプレーコーティングなど（これらに限定されない）のあらゆる従来技術によって施すことができる。当該コーティングは、例えば溶液、懸濁液、スプレー、ダスト又はパウダーとして施すことができる。

本発明の実施形態では、カプセルの外側に施される少なくとも１つのコーティングが、第２のＡＰＩを含有する態様も提供される。幾つかの実施形態では、この層厚は、薬理学的に許容できる期間にわたり、第２のＡＰＩの酸化分解反応を防止するのに十分な層圧である。若干の実施形態において、この層厚は５〜４００ミクロンであり、好ましくは１０〜２００ミクロン、好ましくは２０〜１００ミクロン、最も好ましくは４０〜８０ミクロンである。幾つかの実施形態では、この層は、第２のＡＰＩを少なくとも１回コーティングする前にカプセルに提供されている全ての層を含めたカプセルの総重量に対する、重量増加（％）として表される。この層は０．０５〜２０％の重量増加となるように施してもよく、好ましくは０．１〜１０％、より好ましくは０．１〜５％、最も好ましくは０．２５〜１％となるように施される。

本発明の若干の実施形態では、第２のＡＰＩを含有する少なくとも１つのコーティングは、薬理学的に許容できる期間の間、少なくとも１つの第２の活性医薬成分が酸化分解反応から保護するのに十分な量の、少なくとも１つの化合物を含有する。幾つかの実施形態では、当該少なくとも１つの化合物は少なくとも１つのポリマーである。当該ポリマー量：第２のＡＰＩの量は、重量ベースで、好ましくは約１：２０〜２０：１、より好ましくは１：５〜１０：１である。第２のＡＰＩの量が約１５ｍｇ未満である実施形態では、当該ポリマーの量は、好ましくは約１：２〜約５：１であり、より好ましくは約１：１〜４：１である。第２のＡＰＩの量が約２０ｍｇ以上である実施形態では、当該ポリマーの量は、好ましくは約１：４〜約４：１であり、より好ましくは約１：３〜約２：１である。当該ポリマーは、当業者に公知のあらゆる薬理学的に許容できるポリマーであってもよい。好適なポリマーとしては、セルロース誘導体（例えばヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、エチルセルロースの水分散液及びそれらの組み合わせ（好ましくはヒドロキシプロピルセルロール、エチルセルロース及びそれらの混合物）などが挙げられるが、これらに限定されない。好ましいポリマーはまた、本発明の全体にわたって開示されるポリマー又はそれらの１つ以上の混合物を含有してもよい。

本発明の若干の実施形態では、第２のＡＰＩは、コーティング溶液又は懸濁液の状態で調製され、カプセルに塗布される。他の好ましい実施形態では、第２のＡＰＩは、薬理学的に許容できる溶媒（好ましくは水性若しくは有機溶媒）中において、均一なコーティング溶液又は不均一な懸濁液として提供される。薬理学的に許容できる有機溶媒を用いる効果としては、製造の間、それらを蒸発若しくは昇華させることができるということ、カプセルを変形、溶解又はさもなければ構造を変化させない（例えばソフトゼラチンカプセル中のゼラチン）こと、及び通常コーティングされたカプセルの凝集が生じないことが挙げられる。他の好ましい実施形態では、薬理学的に許容できる有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール、アセトン又はそれらの混合物から選択される。

使用できる更なる薬理学的に許容できる有機溶媒としては、限定されないが、以下のものが挙げられる：
ポリプロピレングリコール類：ポリエチレングリコール（例えばポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール９００、ポリエチレングリコール５４０、ポリエチレングリコール１４５０、ポリエチレングリコール６０００、ポリエチレングリコール８０００（ユニオン・カーバイド社製）など）；
室温で液体である薬理学的に許容できるアルコール：例えばプロピレングリコール、エタノール、２−（２−エトキシエトオキシ）エタノール（ＴＲＡＮ ＳＣＵＴＯＬ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、ウェストウッド、ＮＪ．０７６７５）、ベンジルアルコール、グリセロール、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００など；
ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体：例えばポリオキシエチレングリセロールトリリシノール酸エステル又はポリオキシル３５ヒマシ油（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（商標）ＥＬ、ＢＡＳＦ社）、ポリオキシエチレングリセロールオキシステアリン酸エステル（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（商標）ＲＨ４０（ポリエチレングリコール４０水素添加ヒマシ油）又はＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（商標）ＲＨ６０（ポリエチレングリコール６０水素添加ヒマシ油）（ＢＡＳＦ社）など）；
飽和ポリグリコール化グリセリド：例えばＧＥＬＵＣＩＲＥ（商標）３５／１０、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（商標）４４／１４、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（商標）４６／０７、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（商標）５０／１３又はＧＥＬＵＣＩＲＥ（商標）５３／１０など、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、ウェストウッド、Ｎ．Ｊ．社製；
ポリオキシエチレンアルキルエーテル：例えばセトマクロゴール１０００など；
ポリオキシエチレンステアリン酸エステル：例えばＰＥＧ−６ステアリン酸エステル、ＰＥＧ−８ステアリン酸エステル、ポリオキシル４０ステアリン酸エステル ＮＦ、ポリオキシエチル５０ステアリン酸エステル ＮＦ、ＰＥＧ−１２ステアリン酸エステル、ＰＥＧ−２０ステアリン酸エステル、ＰＥＧ−１００ステアリン酸エステル、ＰＥＧ−１２ジステアラート、ＰＥＧ−３２ジステアラート、ＰＥＧ−１５０ジステアラートなど；
オレイン酸エチル、イソプロピルパルミテート、イソプロピルミリステートなど；
ジメチルイソソルビド、Ｎ−メチルピロリジノン、パラフィン、コレステロール、レシチン、基剤、薬理学的に許容できるワックス（例えばカルナウバ蝋、黄蝋、白蝋、ミクロクリスタリンワックス、乳化蝋など）、薬理学的に許容できるシリコン流体、ソルビタン脂肪酸エステル（ソルビタンラウリン酸エステル、ソルビタンオレイン酸エステル、ソルビタンパルミテート、ソルビタンステアレートなど）、薬理学的に許容できる飽和脂肪又は薬理学的に許容できる飽和油（例えば硬化ヒマシ油（グリセリル−トリス−１２−ヒドロキシステアリン酸エステル）、セチルエステルワックス（主に４３〜４７℃の融解温度範囲を有する、Ｃ_１４−Ｃ_１８飽和脂肪酸のＣ_１４−Ｃ_１８飽和エステル混合物）、モノステアリン酸グリセリンなど）、並びにこれらと同等の物質。

上記コーティングは、コーティング材（例えば塗膜形成材及び／又はバインダ）、及び任意に他の従来公知の添加剤（例えば潤滑剤、充填材及び抗付着剤）を含有してもよい。好ましいコーティング材は、酸化防止剤、バッファ、可溶化剤、色素、キレート剤、崩壊剤及び／又は吸収促進剤を含有してもよい。界面活性剤は、可溶化剤及び吸収促進剤として機能することができる。当該コーティングは、公知技術の方法に従い製剤化され、それにより第２のＡＰＩを即時放出、遅延若しくは腸内放出又は持続性放出することが可能となる。従来公知のコーティング技術は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．（１９９０）に記載されており、その開示内容を本発明に援用する。

本発明に従って使用される更なるコーティングとしては、例えば１つ以上の即時放出コーティング、保護コーティング、腸内若しくは遅延放出コーティング、持効性コーティング、バリアコーティング及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

即時放出コーティングは、吸湿の防止及び異臭味のマスキングの他に、製品エレガンスの改善のために共通して用いられる。胃中膜におけるフィルムの急速な分解が重要であり、それにより有効な崩壊及び溶解が可能となる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＤ１００（レーム社）はかかるコーティングの一例である。それは水不溶性カチオンのメタクリル酸エステルコポリマー及び水溶性セルロースエーテルの組合せである。粉末形態では、それは容易に懸濁させることによりスプレー可能な懸濁液を調製でき、それを乾燥させることにより滑らかなフィルムが形成される。かかるフィルムは、φ及び膜厚とは独立な速度で、水性溶媒中で急速に崩壊する。

必要に応じて、保護コーティング層（すなわちシールコート）を、従来の塗布技術（例えばポリマーの水又は適切な有機溶媒中の溶液、又はポリマーの水分散液を使用した、パンコーティング又は流動床コーティング）によって施すことが可能である。好適な保護層を調製するための材料としては、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、エチルセルロース水分散液などセルロース誘導体が挙げられる。保護コーティング層は、酸化防止剤、キレート剤、着色剤又は色素を含有してもよい。

遅延放出又は腸溶性のコーティングは、従来のコーティング技術（例えば、水又は適切な有機溶媒のポリマーの溶液、又はポリマーの水分散液を使用したパンコーティング又は流動床コーティング）を用いて、シールコーティングの有無にかかわらず、カプセル自体の上へ施してもよく、又はカプセル上の他のコーティング上へ施してもよい。すべての市販のｐＨ感受性ポリマーが使用可能である。ＡＰＩは、ｐＨ４．５（この数値に限定されない）以下の酸性の胃環境中では放出されないようにする。ｐＨ感受性層が高いｐＨで溶解するとき、一定時間遅延した後、又はユニットが胃を通過した後で、薬剤活性が発揮される必要がある。その場合、好ましい遅延時間は２〜６時間の範囲である。

遅延放出又は腸内放出型のポリマーとしては、酢酸フタル酸セルロース、セルロースアセタートトリメリット酸エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、酢酸ビニル樹脂フタラート、カルボキシメチルエチルセルロース、共重合メタクリル酸／メタクリル酸メチルエステルなどが挙げられ、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ１２．５、Ｌ１００、又はＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｓ１２．５、Ｓ１００として市販されているポリマー、又は腸溶コーティングの調製に用いられる同様の化合物などが挙げられる。また、コロイド状の水分散液又は再分散液としては、例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ ３０Ｄ−５５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ１００−５５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｓ１００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ調製４１１０Ｄ（Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ）、ＡＱＵＡＴＥＲＩＣ、ＡＱＵＡＣＯＡＴ ＣＰＤ ３０（ＦＭＣ）、ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ ＭＡＥ ３ＯＤ及び３０ＤＰ（ＢＡＳＦ）、ＥＡＳＴＡＣＲＹＬ ３ＯＤ（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）などが挙げられる。

持効性フィルムコートとしては、限定されないが、ワックス又は蝋などの水不溶性材料、脂肪アルコール、セラック、ゼイン、水素添加された植物油、水不溶性セルロール、アクリル及び／又はメタクリル酸ポリマー、並びに公知の他のいかなる遅延消化性若しくは分散可能な固形物などが挙げられる。疎水性コーティングに用いる溶媒は、有機溶媒であってもよく、水でもよい。好ましくは、疎水性ポリマーは、（ｉ）水不溶性セルロースのポリマー（例えばアルキルセルロース、好ましくはエチルセルロース）、（ｉｉ）アクリルポリマー、又は（ｉｉｉ）それらの混合物から選択される。本発明の他の好ましい実施形態では、制御放出コーティングを含んでなる疎水性材料は、アクリルポリマーである。薬理学的に許容できるいかなるアクリルポリマーも、本発明に使用できる。アクリル系ポリマーはカチオン性、アニオン性又は非イオン性ポリマーであってもよく、アクリレート、メタクリレート（メタクリル酸又はメタクリル酸エステルで形成される）であってもよい。適切なアクリルポリマーの例としては、限定されないが、アクリル酸及びメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチルコポリマー、エトキシエチルメタクリル酸エステル、シアノエチルメタクリル酸エステル、メタクリル酸メチル、コポリマー、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸コポリマー、アミノアルキルメタクリル酸エステルコポリマー、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチルコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミンコポリマー、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸）（無水物）、メタクリル酸メチル、ポリメタクリレート、メタクリル酸メチルコポリマー、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸メチル）コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリル酸エステルコポリマー、ポリ（メタクリル酸無水物）及びメタクリル酸グリシジルコポリマーなどが挙げられる。

バリアコートを、カプセルと外部コーティングとの間、外部コーティングの間、又は最も外側のコーティングとして施してもよい。バリアコートは腸内若しくは遅延放出型のコーティング（上記）又はバリヤー（不活性）層から構成されてもよく、シェル（例えばグリセロール又は水）から外側のＡＰＩ成分まで、又はその逆の方向への浸出を妨げるための保護膜及び／又はスカベンジャーとして機能する。例えば、若干の実施形態では、当該バリアコートを用いて、第２のＡＰＩへの、シェル内部のグリセロール及び／又は水の浸出を防止することができる。

本発明の実施形態はまた、１つ以上の隔離剤（例えばクエン酸、クエン酸一水和物、リン酸水素ナトリウム、リン酸、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム二水和物など）、及び／又は当業者に周知の１つ以上のスカベンジャー（例えば好ましくはエステル及び／又はカルボン酸基を有する塩又はポリマー）を含んでなる、カプセル上への１つ以上のコーティングを含んでなってもよい。

本発明の若干の実施形態では、単一のＡＰＩが第１及び第２のＡＰＩに分割され、１つ以上のコーティングにおいて、１つの部分についてはカプセル内に配置され、第２の部分についてはカプセル上に配置される。他の実施態様では、１つ以上のコーティングにおいて、第１のＡＰＩがカプセル内に配置され、第２のＡＰＩ（第１のＡＰＩと異なる）がカプセル上に配置される。

幾つかの実施形態では、例えば遅延放出型又は腸溶コーティングをバリヤー層として施すことによって、第１部分の投与及び第２部分の投与との間のタイムラグを生じさせる剤形とすることができる。他の実施形態では、ＡＰＩの第１部分の即時放出が行われ、続いてＡＰＩの第２部分（及び／又は更なる部分）の遅延若しくは持続型の放出が行われる。更なる実施形態では、第１部分の遅延放出が行われ、更に第２の（及び／又は更なる）部分のボーラス放出が行われる。

本発明の若干の好ましい実施形態では、少なくとも１つの更なるコーティングが、カプセルと、少なくとも１つの第２のＡＰＩを含有する少なくとも１つのコーティングとの間に存在し、それは、即時放出コーティング、保護コーティング、腸内若しくは遅延放出コーティング、持効性コーティング、バリアコーティング及びそれらの組み合わせからなるグループから選択される。

若干の好ましい実施形態では、少なくとも１つの第２のＡＰＩを含有するコーティング上に、少なくとも１つのトップコーティングを有し、それは、即時放出コーティング、保護コーティング、腸内若しくは遅延放出コーティング、持効性コーティング、バリアコーティング及びそれらの組み合わせからなるグループから選択される。

若干の実施形態では、第１のＡＰＩを含んでなる硬質若しくは軟質カプセルに、少なくとも１つのバリアコーティング及び／又は腸内若しくは遅延放出コーティングを任意に施し、更に第２のＡＰＩを含んでなる少なくとも１つのコーティング（第１のＡＰＩと同じ又は異なる）を施し、更に腸内若しくは遅延放出コーティング及び／又は封止コーティングである少なくとも１つのトップコーティングを任意に施す。

コーティング技術が医薬産業において広範囲に用いられるが（例えば１つの剤形に対する機能性若しくは非機能性コーティングの塗布、及び砂糖ビーズ上へのＡＰＩの堆積）、ソフトゼラチンカプセルへのコーティングの場合には、幾つかの問題点が存在する。これらの課題は、ゼラチン及び剤形の特性に起因していることが多い。軟質カプセル（例えばソフトゼラチンカプセル）は一般に、油脂又は親水性の液体（充填液）中に、薬剤が溶解又は分散されている。軟質カプセルの固有の柔軟性は、可塑剤の存在及びカプセルシェル中に残留する湿気に起因する。すなわち、軟質カプセルは、普通のタブレット又は硬質カプセル剤よりも動的なシステムである。例えば空気中の水分又は酸素はカプセルシェル又は充填液に浸透する。また薬剤又は充填液はカプセルシェルに移動し、一方、可塑剤又は残留するゼラチン水は充填液に移動する傾向にある。軟質カプセル中の揮発性成分は大気中に拡散されることもある。しかしながら本発明により、これらの望ましくない事態を回避できる。

上記のように、ポリマーコーティングは通常、水ベースの溶液、有機ベースの溶液又は分散液として施されるが、ポリマー含有液は、空気又は不活性ガスによって霧状にされ、基材に噴霧される。加熱した空気又は不活性ガスを塗布装置に添加し、溶媒の蒸発及び塗膜形成を促進してもよい。ソフトゼラチンカプセルの場合、溶射速度及びベッド温度などの処理パラメータを制御する必要がある。ゼラチンは水に溶解するため、高い速度で水ベースのポリマー物質を吹き付けることにより、ゼラチンの可溶化及びカプセルの凝集が生じることもある。高いベッド温度により、結果としてカプセルシェルから残留水分が蒸発し、カプセルが脆くなる。ゆえに、本発明の実施形態では、このような結果をもたらさない、軟質ゼラチンカプセルへのコーティングの方法が提供される。

更に、高い精度で軟質カプセルの表面上へ第２のＡＰＩを堆積させる場合、幾つかの因子の影響を受けることが考えられる。堆積の精度はコーティングの均一性を評価することにより示される必要があり、例えばコーティングされたカプセルの重量の相違や、コーティングされた第２のＡＰＩの含量の相違などにより示す。

一般に、「投与単位の均一性」とは、投与単位（すなわちカプセル）中の薬剤の量の均一度として定義される。投与単位の均一性は例えば、適当に、成分の均一性又は重量変化を測定することにより示すことができる。例えば、成分の均一性の測定は、多くの個々の投与単位中の個々の薬剤含量を分析することにより、当該個々の成分が所定の許容範囲内であるか否かを決定することに基づく。ＵＳＰ３０＜９０５＞「投与単位の均一性」、ｐ３７８−３８２（全開示内容を本願明細書に援用する）を参照。本発明の実施形態では、有効成分の成分均一性（第１のＡＰＩ及び第２のＡＰＩの一方又は両方、好ましくは少なくとも第２のＡＰＩ）が、所定の投与量の約１５％以下、好ましくは所定の投与量の約１０％以下、より好ましくは所定の投与量の約６％以下である。有効成分の成分均一性は、カプセル間で約１５％以下、好ましくは約１０％以下、より好ましくはカプセル間で約６％以下に制御される。

本発明の実施形態では、第２のＡＰＩを含有する少なくとも１つのコーティングによって、第１のＡＰＩを含有する硬質若しくは軟質カプセルをコーティングする方法が提供される。当該方法は、ソフトゼラチンカプセル上へのコーティングの堆積速度を制御し、コーティングプロセスの間の温度を制御することにより、物理的及び化学的に安定な、被覆ソフトゼラチンカプセルを調製することを含んでなる。この方法によっても、所定の用量の約１５％以下での、好ましくは所定の用量の６％以下での第２のＡＰＩの成分均一性が可能となる。本発明の実施形態に係るコーティングはまた、タブレット又は他の公知の製薬基材上へ施してもよい。

本発明の他の実施形態では、１つ以上のＡＰＩが使用できる疾患又は症状の治療に適する薬剤の製造への、本発明に係る硬質若しくは軟質カプセルの使用が提供される。例えば、第一のＡＰＩ及び／又は第２のＡＰＩが脂質調節剤を含有するときは、上記使用は、以下からなる群から選択される少なくとも１つの症状又は疾患の治療に適する薬物の製造を含んである：高リグリセリド血症、高コレステロール血症、異脂肪血症、虚血性心疾患（ＣＨＤ）、血管疾患、アテローム硬化型疾患及び関連症状など。本発明による硬質若しくは軟質カプセルを使用した治療方法も、本発明の一部を構成する。

実施例１：オメガ−３脂肪酸及びシンバスタチン
１０００ｍｇのＫ８５ＥＥ（ＯＭＡＣＯＲ（登録商標））（エチルエステル形のω−３脂肪酸を含んでなる油）を、ソフトゼラチンカプセル中に含ませた。バリアコーティング、コーティング材と混合した２０ｍｇのシンバスタチンを含んでなる薬剤コーティング、及びトップコーティングを、ソフトゼラチンカプセル上に吹き付け、コーティングの堆積速度を制御し、コーティングプロセスの間の温度を制御し、物理的及び化学的に安定なコーティングされたソフトゼラチンカプセルを調製した。

ソフトゼラチンカプセルに、１つ以上のポリマー（例えばヒドロキシプロピルセルロース及び／又はエチルセルロース）溶液、及び任意に有機溶媒（例えば無水アルコールＵＳＰ ２００ Ｐｒｏｏｆ）中のタルクを用いてバリアコーティングを施した。

カプセルを、４０℃±５℃で少なくとも１８時間、オーブン中で減圧下で乾燥させた。乾燥させたカプセルに、シンバスタチン及び他のコーティング成分（例えばフィルム形成成分（例えばポリマー及び／又はバインダ）及び有機溶媒）を含有する薬剤コーティング溶液を施し、更に４０℃±５℃で少なくとも１８時間、真空下で乾燥させた。

乾燥させた薬剤コーティングカプセルを、有機溶媒（例えば無水アルコールＵＳＰ ２００プルーフ）中にヒドロキシプロピルセルロース、タルク、ＢＨＡ_１及びＢＨＴを含んでなる溶液でトップコーティングし、４０℃±５℃で少なくとも１８時間、オーブン中で減圧下で乾燥させた。

幾つかの実施形態では、乾燥させたシンバスタチンコートＯＭＡＣＯＲ（登録商標）ソフトゼラチンカプセルを、乾燥剤（例えば２ｇの４Ａ分子篩乾燥剤パケット）が入っている２００ｃｃの白色の丸い広口高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）のボトルで包み、３８ＭＭの白いＣＲＣキャップで封止した。

実施例２：２０ｍｇ／１０００ｍｇのシンバスタチンでコーティングした、ＯＭＡＣＯＲ（登録商標）ソフトゼラチンカプセルの安定性及び分解性
シンバスタチンコートしたＯＭＡＣＯＲ（登録商標）ソフトゼラチンカプセルを、タルクを含有しないバリアコーティングとして実施例１のように調製した。表１及び図１は、４０℃及び７５％のＲＨにおけるシンバスタチンの溶解率を示す。表２〜４は、異なる温度及び相対湿度下での、６ヵ月にわたる安定性を示す。

表１：４０℃／７５％のＲＨのシンバスタチンの溶解

表２：４０℃／７５％のＲＨの安定性

表３：３０℃／６５％のＲＨの安定性

表４：２５℃／６０％のＲＨの安定性

実施例３：ω−３脂肪酸及びフェノフィブラート
１０００ｍｇのＫ８５ＥＥ（エチルエステル形のω−３脂肪酸を含んでなる油脂）を、ソフトゼラチンカプセルに含ませた。５〜１００ｍｇのフェノフィブラートをコーティング材（例えばフィルム形成成分及び／又はバインダ）と混合し、得られた組成物をソフトゼラチンカプセル上に吹き付け、コーティングの堆積速度を制御し、コーティングプロセスの間の温度を制御し、物理的及び化学的に安定なコーティングされたソフトゼラチンカプセルを調製した。任意に、１つ以上の腸溶性コートをフェノフィブラートコーティング層とソフトゼラチンカプセルの間に施し、ω−３脂肪酸エチルエステルの遅延放出を可能にした。

実施例４：フェノフィブラート及びプラバスチン
５〜２００ｍｇのフェノフィブラートを、薬理学的に許容できる担体中のソフトゼラチンカプセルに含ませた。２〜８０ｍｇのプラバスタチンをコーティング材（例えばフィルム形成成分及び／又はバインダ）と混合し、得られる組成物をパンコーティングによってソフトゼラチンカプセル上へ塗布した。コーティングの堆積速度を制御し、コーティングプロセスの間の温度を制御し、物理的及び化学的に安定なコーティングされたソフトゼラチンカプセルを調製した。トップコーティングを、任意に施した。

実施例５：オメガ−９脂肪酸及びプロプラノロール

ω−９脂肪酸を含んでなる、５００〜１５００ｍｇの油脂を、ソフトゼラチンカプセルに含有させた。１０〜１６０ｍｇのプロプラノロールをコーティング材（例えばフィルム形成成分及び／又はバインダ）と混合し、得られる組成物は流動床コーティングによって、ソフトゼラチンカプセル上へ塗布した。コーティングの堆積速度を制御し、コーティングプロセスの間の温度を制御し、物理的及び化学的に安定なコーティングされたソフトゼラチンカプセルを調製した。任意に、１つ以上の腸溶性コートを、プロプラノロールコーティング層とソフトゼラチンカプセルの間に施し、ω−９脂肪酸の遅延放出を可能にした。

実施例６：オメガ−３脂肪酸エチルエステル及びエナラプリル
３５％の濃度のω−３脂肪酸を含んでなる５００〜１５００ｍｇ油脂を、ソフトゼラチンカプセルに含ませた。２．５〜２０ｍｇのエナラプリルをコーティング材（例えばフィルム形成成分及び／又はバインダ）と混合し、得られる組成物をスプレーコーティングによって、ソフトゼラチンカプセル上に吹き付けた。コーティングの堆積速度を制御し、コーティングプロセスの間の温度を制御し、物理的及び化学的に安定なコーティングされたソフトゼラチンカプセルを調製した。トップコーティングを、任意に施した。

実施例７：オメガ−３脂肪酸エチルエステル及びピオグリタゾン
１０００ｍｇのＫ８５ＥＥ（ＯＭＡＣＯＲ（登録商標））（エチルエステル形のω−３脂肪酸を含んでなる油脂）を、ハードカプセル剤に含ませた。１０〜２００ｍｇのピオグリタゾンをコーティング材（例えばフィルム形成成分及び／又はバインダ）と混合し、組成物を流動床コーティングによってハードカプセル剤上へ塗布した。コーティングの堆積速度を制御し、コーティングプロセスの間の温度を制御し、物理的及び化学的に安定なコーティングされたハードゼラチンカプセルを調製した。機能性を有さないバリアコートを薬剤コーティング層と硬質ゼラチンカプセルとの間に施し、それにより第１のＡＰＩの第２のＡＰＩへの浸出、又はその逆が防止され、及び／又は第１のＡＰＩ及び／又は第２のＡＰＩへのカプセルの材料（例えばグリセロール）の浸出が防止された。

本願明細書の全体にわたって、様々な特許文献及び刊行物を引用した。これらの特許文献及び刊行物の開示は、本発明が関係する技術水準をより完全に示すために、全開示内容を本願明細書に援用する。

本発明は、形態及び機能において、多くの修飾、変更及び同等の内容を実施することができ、それはこの開示を参考にすることにより、関連技術における当業者が容易に想到できるものである。

本発明の好ましい実施態様と考えられるものを記載したが、本発明はその態様に限定されるものではない。むしろ、本発明には様々な修飾態様が包含され、上記の詳細な説明において、同等の構成が示されている。すなわち、添付した特許請求の範囲は、かかる全ての修飾態様を含むものとして、最も広く解釈されるべきである。

４０℃／７５％のＲＨで、幾つかの貯蔵期間経過後の、実施例２のω−３脂肪酸を含有するシンバスタチンコーティングされたソフトゼラチンカプセルの溶解プロフィルの比較データを示す。

Claims (16)

1. ユニットドーズ形態の医薬組成物であって、
   （ａ）少なくとも１つの第１の活性医薬成分を薬理学的に許容できる担体中に含んでなる硬質若しくは軟質カプセルと、
   （ｂ）前記硬質若しくは軟質カプセル上の１つ以上コーティングを含んでなり、
   少なくとも１つのコーティングが少なくとも１つの第２の活性医薬成分を含んでなり、
   前記少なくとも１つの第１の活性医薬成分が、ω−３脂肪酸からなり、前記第２の活性医薬成分が、スタチン化合物からなり、
   前記ユニットドーズ形態が、内服に適する医薬グレードの投与形態である、前記医薬組成物。
2. 前記カプセルと、少なくとも１つの第２の活性医薬成分を含有する少なくとも１つのコーティングとの間に、少なくとも１つの更なるコーティングを含んでなる、請求項１記載の医薬組成物。
3. 前記少なくとも１つの第２の活性医薬成分を含有する少なくとも１つのコーティング上への、少なくとも１つのトップコーティングを更に含んでなる、請求項１記載の医薬組成物。
4. 前記少なくとも１つの更なるコーティング又はトップコーティングが、即時放出コーティング、保護コーティング、腸内若しくは遅延放出コーティング、持効性コーティング、バリアコーティング及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２又は３記載の医薬組成物。
5. 更に、カプセルと、少なくとも１つの第２の活性医薬成分を含有する少なくとも１つのコーティングとの間の少なくとも１つのバリアコーティングと、腸内若しくは遅延放出コーティング、保護コーティング又はそれらの組み合わせからなる群から選択される、少なくとも１つの第２の活性医薬成分を含有する少なくとも１つのコーティング上の少なくとも１つのトップコーティングとを、含んでなる、請求項１記載の医薬組成物。
6. 前記カプセルがソフトゼラチンカプセルである、請求項１記載の医薬組成物。
7. 前記カプセルが長方形の形状を有する、請求項１記載の医薬組成物。
8. 前記少なくとも１つの第２の活性医薬成分を含有する少なくとも１つのコーティングが、薬理学的に許容できる期間、前記少なくとも１つの第２の活性医薬成分の酸化分解反応を防止するのに十分な量で、少なくとも１つの薬理学的に許容できるポリマーを含有する、請求項１記載の医薬組成物。
9. 前記少なくとも１つの薬理学的に許容できるポリマーは、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、エチルセルロース及びこれらの組合せからなる群から選択される１以上のポリマーを含有する、請求項８記載の医薬組成物。
10. 前記少なくとも１つの第２の活性医薬成分を含有する少なくとも１つのコーティングが、薬理学的に許容できる期間、前記少なくとも１つの第２の活性医薬成分の酸化分解反応を防止するのに十分な厚み幅を有する、請求項１記載の医薬組成物。
11. 過トリグリセリド血症、高コレステロール血症、異脂肪血症、虚血性心疾患（ＣＨＤ）血管疾患、アテローム硬化型疾患及び関連症状からなる群から選択される疾患又は症状の治療に用いる請求項１記載の医薬組成物。
12. 前記第２の活性医薬成分を含有する前記少なくとも１つのコーティングが、パンコーティング、流動床コーティング又はスプレーコーティングによって施される請求項１記載の医薬組成物。
13. ユニットドーズ形態の医薬組成物であって、
    （ａ）少なくとも１つの第１の活性医薬成分を薬理学的に許容できる担体中に含んでなり、
    前記少なくとも１つの第１の活性医薬成分がω−３脂肪酸を含有する、ソフトゼラチンカプセルと、
    （ｂ）前記カプセル上の１つ以上のコーティングとを含んでなり、
    少なくとも１つのコーティングが少なくとも１つの第２の活性医薬成分を含んでなり、
    前記少なくとも１つの第２の活性医薬成分がスタチン化合物を含有し、
    前記ユニットドーズ形態が、内服に適する医薬グレードの投与形態である、前記医薬組成物。
14. 薬理学的に許容できる担体中の前記少なくとも１つの第１の活性医薬成分が、薬理学的に許容できる担体の形態である前記ω−３脂肪酸である請求項１３記載の医薬組成物。
15. 前記第２の活性医薬成分が、スタチン化合物であり、かつ、前記１つ以上のコーティング中の唯一の活性医薬成分である請求項１４記載の医薬組成物。
16. 前記第２の活性医薬成分を含有する前記少なくとも１つのコーティングが、パンコーティング、流動床コーティング又はスプレーコーティングによって施される請求項１３から１５いずれか記載の医薬組成物。

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