JP5723026B2 - 血小板を収集し、かつ血漿の返血を予測するためのシステムおよび方法 - Google Patents

Description

本発明は、血液の処理および血液成分の収集のためのシステムおよび方法に関し、より詳細には血小板の収集および血漿の返血を予測するためのシステムおよび方法に関する。

アフェレーシスは、一時的に被験者より取り出した全血から個々の血液成分を分離して収集することのできる手順である。典型的には、全血は被験者の腕の静脈に挿入されたニードルを通じて取り出され、そして、遠心ボウルのような細胞分離機へと導入される。一旦全血がそのさまざまな成分へと分離されると、一つもしくはそれ以上の成分は遠心ボウルより取り除かれる。残余の成分は、取り除かれた成分の容量を補うための補償液体と共に被験者へと戻すことができる。この血液の取り出しと返血の過程は、所望の成分の量が収集されるまで続き、その時点においてプロセスは停止する。アフェレーシスの重要な特徴は、処理されるが望まれない成分がドナーへと返血されることである。分離される血液成分は、たとえば赤血球のような高密度の成分や、血小板もしくは白血球のような中間の密度の成分、そして血漿のようなより低密度の成分を含み得る。

アフェレーシスによって得られるさまざまな血液成分製剤の中で、血漿低減された血小板への要求が急速に増加している。これは特に、患者へと造血機能を減じた血小板をより多く投与する必要があるが、その患者が血小板を懸濁するのに使用される血漿を輸血することを必要としないようながん治療が発展したためである。血小板は巨核球と呼ばれる骨髄に位置する大きな細胞の断片であり、基本的には凝固作用を実施することによる止血に寄与する。血小板はまた、組織修復においても役割を担う。成人における通常の血小板の数は１５０，０００〜４００，０００／ｍｍ^３である。２０，０００／ｍｍ^３未満の血小板の数は、自然出血のようなさまざまなトラブルを引き起こす。

血小板は４〜６日という短い半減期を持ち、そしてドナーの数は限られる。それゆえ、血漿低減された血小板製剤の作製において、ドナーによって供給される全血から最大収量で、かつ必要な量の血小板を採集することは重要である。さらに、血漿低減された血小板製剤への白血球の混入はＧＮＨ反応などの深刻な医学的合併症を引き起こし得る。それゆえ、白血球の混入レベルを可能な限り低く維持し、一方で血小板を効率的に収集することが非常に重要である。この目的のために、さまざまな技術が開発されてきた。例えば、全血が収集され、遠心機の中でより高密度、中間の密度およびより低い密度の成分へと遠心分離され、そして血漿が採集され（いわゆる取り出しステップ）た後で、「サージ」技術を用いて血漿が遠心機でサージ流速（例えば流速は時間が経つにつれて増加する）において供給される。サージを実施することにより、血小板を中間の密度の成分（血小板と白血球の混合物を含有するバフィーコート（ｂｕｆｆｙ ｃｏａｔ）として主に存在する）から好ましくも分離でき、そして血漿低減された血小板製剤はより増大した収量において作製される。

サージ技術を用いる代わりに、抗凝固化された全血が血小板層が押し出されるまでボウルへと導入される層「押出」方法によって、または、サージと押出方法の組み合わせを用いることによって血小板層が遠心機より抽出できる。所望の成分を採集した後、主に赤血球およびクエン酸血漿を含有する残余の血液成分はドナーへと返血される（いわゆる「返血」ステップ）。

上述のように、多くの血液アフェレーシス手段および用途において、望まれない成分（例えば、収集されない成分）がドナーへと返血される。混入への関心（例えばドナーへと返血される微粒子などの混入）に加えて、被験者の快適さもまた考慮されるべきである。例えば、被験者へのクエン酸血漿の急速すぎる返血もしくは被験者へのクエン酸血漿の多量すぎる一度での返血は、患者へと顕著な不快感をもたらす。さらに、体外の液体の容量（例えば体外容量）および／もしくは体内の液体の減少（例えば血管内の損失）を制限することに注意すべきである。

本発明の一実施態様によると、血漿低減された血小板の収集および血漿返血の予測のための方法が提供される。全血は最初にドナーより取り出され、抗凝固化され、分離チャンバへと導入される。分離チャンバは抗凝固化された全血をいくつかの血液成分へと分離する。そして方法は抗凝固化された全血より分離された血漿を血漿コンテナへと移送し、そして血漿の第一の容量を血漿コンテナからドナーへと返血する。方法は、取り出し、抗凝固化、導入、および移送ステップを繰り返して分離装置を追加の抗凝固化された全血によって満たす。

一旦、抗凝固化された全血が分離チャンバへと導入される（例えばチャンバを満たす）と、該方法は分離チャンバより多血小板血漿（「ＰＲＰ」）を取り出し（例えばサージ・エルトリエーション方法および／もしくは血漿によるサージを用いて）、そしてＰＲＰコンテナへと導入する。方法は分離チャンバ中に残った血液成分をドナーへと返血でき、そして取り出し、抗凝固化および導入のステップを再び繰り返して分離装置を抗凝固化された全血によって部分的に満たし得る。一旦分離装置が部分的に満たされると、方法はＰＲＰをＰＲＰコンテナから分離チャンバへと再導入し、分離チャンバから血漿を血漿コンテナへと移送し、そして再導入されたＰＲＰを再処理し、分離装置中において血小板の拡大した層を作り出す。

ある実施態様によると、方法は血漿の返血を予測し、そして血漿コンテナの血漿をドナーへと返血し、一方でＰＲＰを分離チャンバへと導入し、および／もしくはＰＲＰを再処理する。方法は、取り出し、抗凝固化および導入ステップを繰り返して分離チャンバを満たすことを繰り返し、サージ・エルトリエーション方法を用いて分離装置中において血小板の拡大した層を取り除き、血小板が血小板コンテナへと移送されるようにし得る。そして方法は分離チャンバ中に残された血液成分をドナーへと返血し得る。

関連した実施態様によると、方法はまた、デッドタイム中（この時間中には実行中のアフェレーシス手順が血液もしくは血液成分をドナーから取り出したりドナーへと返血したりしていない）に血漿コンテナから血漿をドナーへと返血できる。さらに方法は体外容量および／もしくは血管内損失を計算でき、そしてドナーへと返血する血漿の第一の容量は、少なくとも部分的には計算された体外容量もしくは血管内損失に基づく。

本発明の他の実施態様によると、血漿低減された血小板を収集し、かつ血漿の返血を予測するためのシステムは、静脈アクセス装置、血液成分分離装置、第一の返血ライン、再循環ライン、および第二の返血ラインを含む。静脈アクセス装置は、被験者より全血を第一の容量で取り出し、そして、第一のポンプを用いて血液成分を被験者へと戻すように構成されている。血液成分分離デバイス（例えば遠心ボウル）は取り出された血液を第一の血液成分（例えば血漿）と第二の血液成分（例えば血小板）に分離し、そして第一の血液成分を第一の血液成分バッグへと移送し、第二の血液成分を第二の血液成分バッグへと移送するよう構成されている。

第一の返血ラインは、静脈アクセス装置と血液成分分離装置とを流体接続し、そして分離装置中に残された血液成分を被験者へと返血するように構成されている。再循環ラインは第一の血液成分コンテナと分離装置とを接続する。第二の返血ラインは第一の血液成分コンテナと第一返血ラインとを流体接続し、第一の血液コンテナ中の第一の血液成分を被験者へと返血するよう構成されている。第一の血液成分コンテナ中の第一の血液成分はまた、再循環ラインと再循環ポンプによって分離チャンバへと再導入され得る。

第一のポンプは、第一の血液成分コンテナ中の第一の血液成分ならびに分離装置中に残された血液成分を被験者に返血し得る。分離装置はまた、第一及び第二の血液成分に加えて第三の血液成分（例えば赤血球）へと全血を分離し得、分離装置中に残された血液成分は第三の血液成分を含み得る。

ある実施態様において、第二の血液成分は分離装置からサージ・エルトリエーション法によって除去し得る。サージ・エルトリエーション法は、第二の血液成分が血液成分分離装置から除去されるまで、血液成分分離装置へと第一の血液成分を再導入ラインによって加速しつつ再導入することを含む。第二の血液成分は血小板であってよく、予め決められた量の血小板が第二の血液コンテナ中に収集され、そして分離装置から血漿低減された血小板製剤が抽出されるまで血液成分分離装置へと再導入され得る。

システムはまた、抗凝固剤ラインと再導入ラインを含み得る。抗凝固剤ラインは抗凝固剤源へと接続され、そして抗凝固剤を取り出された血液へと導入し得る。再導入ラインは第二の血液成分バッグと血液成分分離装置とを流体接続し得る。第二の血液成分バッグ中の第二の血液成分は、第二の容量の全血が被験者より取り出されて血液成分分離装置中において第二の血液成分の拡大した層が作り出されるときに血液成分分離装置へと再導入され得る。第二の血液成分の拡大した層はサージ・エルトリエーション法を用いて血液成分分離装置より取り出され得る。

第二の血液成分が血液成分分離装置へと再導入されるとき、および／もしくはデッドタイムにおいて、システムは第一の血液成分を被験者へと返血できる。システムはまた、体外容量および血管内損失の少なくとも一つを計算するコントローラを含み得る。システムは、計算された体外容量もしくは血管内損失に基づいて一定容量の第一の血液成分の第二の返血ラインを通じて返血し得る。

本発明のさらなる実施態様によると、血漿低減された血小板の収集のためのシステムは、（１）被験者から第一の容量の全血を取り出し、かつ被験者へと血液成分を返血する手段、（２）取り出した血液を第一の血液成分と第二の血液成分とに分離するための血液成分分離手段、（３）第一の容量の全血を取り出す手段および血液成分分離手段と、分離手段中に残された血液成分を被験者へと返血するための手段と流体接続する第一の返血手段、（４）第二の血液成分コンテナと分離手段とを流体接続する再循環手段、ならびに（５）第一の血液成分手段と第一の返血手段とを流体接続する第二の返血手段とを含み得る。血液成分分離手段は、第一の血液成分を第一の血液成分バッグへと移送し、そして第二の血液成分を第二の血液成分バッグへと移送するよう構成され得る。再循環手段は第二の血液成分コンテナ中の第二の血液成分を分離手段へと再導入し得る。第二の返血手段は、第一の血液コンテナ中の第一の血液成分を被験者へと返血するよう構成され得る。

全血を取り出す手段は、第一の血液成分コンテナ中の第一の血液成分を被験者へと返血するよう構成されている第一のポンプを含み得る。第一のポンプはまた、分離手段中に残された血液成分を被験者へと返血し得る。

さらなる実施態様によると、システムはシステム中の液体の流れを制御するためのコントローラを含み得る。コントローラはドナーから分離手段へと全血を繰り返し取り出し、分離手段から第一のおよび第二の血液成分を繰り返し抽出し、第二の返血手段を用いて第一の血液成分を被験者へと繰り返し返血し、そして分離手段中に残された成分を第一の返血手段を用いて被験者へと繰り返し返血し得る。さらに、予め決められた量の第二の血液成分が第二の血液成分コンテナ中に隔離されたのち、第二の血液成分コンテナからの第二の血液成分は分離手段へと再導入され得る。コントローラはまた体外容量および／もしくは血管内損失を計算し得、第二の返血手段を用いて返血される血漿の量は、（少なくとも一部分は）体外容量および／もしくは血管内損失に基づく。

さらに、システムはまた、抗凝固剤を取り出された全血へと導入する手段を含み得、そして再導入手段は第二の血液成分バッグと血液成分分離手段とを流体接続する。第二の容量の全血が被験者から取り出されて、血液成分分離手段中の第二の血液成分の拡大した層を作り出すとき、第二の血液成分バッグ中の第二の血液成分は血液成分分離手段中へと再導入され得る。第二の血液成分の拡大した層は、サージ・エルトリエーション法を用いて血液成分分離手段から除去され得る。さらに、あるいは代替的に、第二の血液成分は血小板であってよく、そして予め決められた量の血小板が第二の血液成分コンテナ中に収集された後に第二の血液成分は血液成分分離手段へと再導入され、分離手段より血漿低減された血小板製剤を抽出し得る。

さらなる実施態様において、血漿低減された血小板を収集し、かつ血漿の返血を予測するための方法が提供される。全血は、最初に供給源より取り出され、抗凝固化され、そして分離チャンバへと導入される。分離チャンバは抗凝固化された全血をいくつかの血液成分へと分離する。方法は、抗凝固化された全血より分離された血漿を血漿コンテナへと移送し、そして第一の容量の血漿を血漿コンテナから供給源へと返血する。方法は、取り出し、抗凝固化、導入および移送のステップを繰り返し、分離装置を追加の抗凝固化された全血によって満たす。

一旦、抗凝固化された全血が分離チャンバへと導入されると（例えばチャンバを満たすために）、方法は分離チャンバから多血小板血漿（「ＰＲＰ」）を抽出し（例えばサージ・エルトリエーション法および／もしくは血漿のサージを用いて）、そしてＰＲＰコンテナへと導入する。方法は分離チャンバ中に残された血液成分を供給源へと返血し得、そして取り出し、抗凝固化および導入のステップを再度繰り返して分離装置を抗凝固化された全血によって部分的に満たし得る。一旦分離装置が部分的に満たされると、方法はＰＲＰコンテナからのＰＲＰを分離チャンバへと再導入し、分離チャンバから血漿コンテナへと血漿を移送し、そして分離装置中の血小板の拡大された層を作り出すために再導入されたＰＲＰを再処理し得る。

ある実施態様によると、方法は血漿の返血を予測し得、そして血漿コンテナ中の血漿を供給源へと返血でき、その一方で、ＰＲＰを分離チャンバへと再導入し、そして／またはＰＲＰを再処理する。そして方法は、取り出し、再凝固化および導入のステップをさらにもう一度繰り返して分離チャンバを満たし、分離チャンバ中の拡大した層をサージ・エルトリエーション法を用いて除去し、そして血小板が血小板コンテナへと移送される。方法は、分離チャンバ中に残された血液成分を供給源へと返血し得る。

関連する実施態様によると、方法はまた、デッドタイム中に血漿コンテナから供給源へと血漿を返血し得る。さらに方法は、体外容量および／もしくは血管内損失を計算し得、そして供給源へと返血される血漿の第一の容量は、少なくとも部分的に計算された体外量量もしくは血管内損失に基づき得る。

さらなる実施態様において、血漿低減された血小板を収集する方法は、供給源から全血を取り出すステップ、抗凝固剤を供給源から取り出された全血へと導入するステップ、および抗凝固化された全血を分離チャンバへと導入するステップを含み得る。分離チャンバは結果的に抗凝固化された全血をいくつかの血液成分へと分離し得る。方法は抗凝固化された全血から分離された血漿を血漿コンテナへと移送し得、血漿コンテナから第一の容量の血漿を供給源へと返血し、そして上述のステップを繰り返し得る。さらに方法はまた、分離チャンバから多血小板血漿を多血小板血漿コンテナへと抽出し得、そして残された血液成分を分離チャンバから除去し得る。

上述の本発明の特徴は添付す図表を参照しつつ以下の詳細な説明を参照することによってより容易に理解されるであろう。

図１は本発明の一実施態様によるアフェレーシスマシンの回路図である。 図２は本発明の一実施態様による図１のマシンと共に用いる使い捨てシステムの回路図である。 図３は本発明の一実施態様による図１のマシンと共に用いる遠心ボウルの側面図である。 図４は本発明の一実施態様によるドナーから血漿低減された血小板を収集し、かつ血漿の返血を予測するための方法を描写したフローチャートである。

図１および２を参照すると、参照によりここに組み入れる米国特許第３，１４５，７１３号に記載されるように、アフェレーシス装置１０は、抗凝固化された全血をその構成する成分へと分離するために、標準的なＬａｔｈａｍ型の遠心機１１のような血液成分分離装置を用いる。参照によってここに組み入れる米国特許第４，９８３，１５６号および第４，９４３，２７３号に記載されるような一体型ブロー成形の遠心ボウルの非限定的例のような他の型の分離チャンバおよび分離装置も使用できる。遠心機１１は回転ボウル１２、ならびに典型的にはボウル内部へとロータリーシール７４によって密結合されている定常流入ポートおよび定常流出ポートＰＴ１およびＰＴ２を含む（図３を参照）。バルブＶ１が開口しているとき、遠心機１１の流入ポートＰＴ１は静脈アクセス装置２４（例えば瀉血針）へと、血液の微小凝集塊フィルター、チューブ２８およびＹコネクタ３０を介して流体接続される。全血が最初に集められ、そして供給されるような場合には、静脈アクセス装置２４は全血バッグ（図示されない）と取り替えられる。チューブ２８は血液と適合可能であり、これは装置１０中の全部のチューブと同様である。遠心機１１の流出ポートＰＴ２は、チューブ３６、バルブＶ２およびチューブ３７によって重量計３３から懸濁される血漿と標識される第一のコンテナ１８と選択的に結合する。血小板と標識される第二のコンテナ２０はチューブ３６、バルブＶ３およびチューブ３９を介して流出ポートＰＴ２へと選択的に結合する。さらに、血小板貯蔵と標識される第三のコンテナ２２はチューブ３６、バルブＶ４およびチューブ３５を介して流出ポートＰＴ２へと選択的に結合する。第二のコンテナ２０と第三のコンテナ２２の両方はまた、それぞれ重量計６７および７７によって懸濁され得る。より詳細に後述するように、ある実施態様はまた、一端を血漿コンテナ１８へ（コネクタ９４を介す）、そしてもう一端をチューブ４１へ（コネクタ９５を介す）と流体接続されるチューブ９３を含み得る。デッドタイムおよび／もしくは遠心機１１中の全血を処理中に、血漿コンテナ１８中のクエン酸血漿をドナーへと返血するのにチューブ９３を使用し得る。

抗凝固剤を貯蔵するバッグもしくはコンテナ１６は、バクテリアフィルタＦ２、チューブ３２およびＹコネクタ３０を介して静脈アクセス装置／瀉血針２４と流体接続される。バクテリアフィルタＦ２は抗凝固剤（ＡＣＤ）コンテナ１６中のバクテリアがシステムへとまったく侵入しないようにする。コンテナ１６、１８、２０および２２は、好ましくは血液適合性物質より作製されたプラスチックバッグである。ペリスタポンプＰ１、Ｐ２およびＰ３はバルブＶ１、Ｖ２、Ｖ３およびＶ４と共に、ラインセンサ１４、ドナー圧力モニタ（ＤＰＭ）Ｍ１、システム圧力モニタ（ＳＰＭ）Ｍ２ならびに空気検出器Ｄ１、Ｄ２およびＤ３によって発生する信号に反応して装置１０内の流れの方向および流量を制御する。空気検出器Ｄ１、Ｄ２およびＤ３は液体の非存在および存在を検出する。圧力モニタＭ１およびＭ３は装置１０内の圧力レベルを監視する。ラインセンサ１４は光学センサであり、そして流出ポートＰＴ２からラインセンサ１４を通り抜ける血液成分の存在を検出する。

開始操作において、コンテナ１６からの抗凝固剤によって装置１０のチューブ２８を準備するためにポンプＰ１およびＰ３は通電される。抗凝固剤は、空気検出器Ｄ１へと到達する前にフィルタＦ２とＹコネクタ３０を通過する。空気検出器Ｄ１は、Ｄ１における抗凝固剤の存在を感知して抗凝固剤準備操作を終了させる。準備操作中においてバルブＶ２が開口し、そして無菌の空気は、抗凝固剤が血漿コンテナ１８の頂部ポートＰＴ３へ入る事によってボウル１２から追い出される。静脈アクセス装置２４はドナーへと挿入され、そして取り出しステップは開始する準備ができる。

図４は、本発明の一実施態様による被験者より血液成分を収集し、かつクエン酸血漿の被験者への返血を予測する方法を描写するフローチャートである。取り出しステップ４０１において、全血が被験者より、典型的には８０ｍｌ／分の流速で取り出され、そしてポンプＰ１およびＰ３を用いて抗凝固剤と混合される（ステップ４０２）（図１〜２を参照できる）。ポンプＰ３は、コンテナ１６からの抗凝固剤と、被験者からの全血もしくはバッグに蓄えられた全血とを混合する。バルブＶ１が開口すると、抗凝固化された全血は流入ポートＰＴを通って分離装置１２へとポンプ流入される前にチューブ２８と血液フィルタＦ１を通過する。

全血は、供給チューブ（図示されない）を通って分離装置１２の底部へと導入される（図４のステップ４０３）。抗凝固剤：全血の比率は典型的には約１：１０である。アフェレーシス装置１０中のポンプ及びバルブのそれぞれの操作は、例えばマイクロプロセッサであり得るコントローラ（図示されない）の制御下における所望のプロトコールに従って実施できる。

図３を参照すると、遠心機１１は固定流入ポートＰＴ１および固定流出ポートＰＴ２を持つ。分離された画分を収集するために、ロータリーシール７４は、定常流入ポートＰＴ１をボウル１２のより低い内部へと流体接続し、そして流出ポートＰＴ２をボウル内部のより高い部分へと流体接続する。コア７２はボウル１２の内部と同軸の容積を占め、そしてコア７２の壁とボウルの外壁７０の間に分離領域をもたらす。

ボウルが回転するにつれて、遠心力は、ボウルの底部に収容された抗凝固化された全血を、赤血球（ＲＢＣ）、白血球（ＷＢＣ）、血小板および血漿へと分離する。ボウル１２の回転数は、例えば４，０００〜６，０００ｒｐｍの範囲で選択でき、そして典型的には４，８００ｒｐｍである。血液は成分密度によって異なる画分へと分離される。より高い密度の成分、すなわちＲＢＣ６０は、ボウル１２の外壁７０へと押し進められ、一方でより低い密度の血漿６６はコア７２付近に位置する。バフィーコート６１は血漿６６とＲＢＣ６０の間に形成される。バフィーコートは血小板６４、血小板の転移層６８およびＷＢＣの内部層、ならびにＷＢＣ６２の外部層で構成される。血漿６６は分離領域から流出ポートにもっとも近い成分であり、追加の抗凝固化された全血が流入ポートＰＴ１を通ってボウル１２へと進入するとき、流出ポートＰＴ２を通ってボウル１２から離れる最初の液体成分である。血漿６６はボウル１２から離れるとき、ライン３６および３７を通って血漿コンテナ１８へと移送される（図４のステップ４０４）。

図１に戻ると、離れた血漿はラインセンサ１４、チューブ３６、３方向Ｔコネクタ２６およびバルブＶ２（開口状態）を通過し、そして第一のコンテナ１８へと入る。第一のコンテナ１８へと入る血漿は、ポンプＰ２によってコンテナ１８からチューブ４２、バルブＶ５（開口状態）、Ｙコネクタ９２およびチューブ４０を通って取り出され、そしてＹコネクタ９１およびライン４１を通過して流入ポートＰＴ１を通ってボウル１２へと再循環する。再循環する血漿は、ボウル１２へと入る抗凝固化された全血を希釈し、血液成分がより容易に分離できるようにする。血液成分のそれぞれの層がボウル１２の外部壁７０からコア７２へと向かって徐々に同軸上に前進するときに血液成分のそれぞれの層を監視するために、光センサ２１がボウル１２の肩部分に適用される。光センサ２１は特定の径へと到達するバフィーコートを検出できる位置に設置され得、そしてドナー４０１からの全血の取り出しステップ、およびボウル４０２への全血の導入ステップは、その検出に反応して終了し得る。

参照によりここに組み入れる、同時係属の「血液製剤を作成するためのアフェレーシス装置および方法」と題された１９９９年９月９日出願の米国特許出願０９／３９２，８８０号に記載されるように、ボウル１２によって処理される全血の量は、ヘマトクリット値、血小板数、血液または白血球などの総量のような全血と関連した性質の少なくとも一つに反応して変更し得る。上述のように、可変制御はマイクロコンピュータの制御化で実装し得る。代替的に、それらのそれぞれは手動で実行し得る。

上述のように、本発明のある実施態様は、血漿の返血を予測し、アフェレーシスプロセスの最後に大容量を返血するのを防ぐため（例えば患者の快適さを向上するため）にアフェレーシスプロセスにおける種々の間隔で血漿コンテナ中の血漿（例えばクエン酸血漿）を返血する。その最後にシステム１０は取り出しステップ（ステップ４０１）を停止でき、そして、血漿コンテナ１８中に含有される血漿の一部分もしくはそのすべてをドナーへと返血できる。特に、一旦取り出しステップ（ステップ４０１）が停止すると、アフェレーシスシステム１０は、ポンプＰ１の取り出し／返血の方向を逆転し、バルブＶ６を開口し、流出ポートＰＴ４を通じて血漿コンテナ１８から血漿を取り出し、そして血漿をライン９３および２８を介して患者／ドナーへと返血できる。

このステップにおいて患者／ドナーへと返血される血漿の容量は、体外容量（「ＥＣＶ」）および／もしくは血管内損失（「ＩＶＤ」）を含むがそれらに限定されない要素による。例えば、コントローラは前回のサイクル（例えば、アフェレーシス手順における前回のサイクルもしくはその前の手順からのサイクル）のデータに基づいてＥＣＶもしくはＩＶＤを計算し、そしてＥＣＶ／ＩＶＤが理論上の血液の総量（「ＴＢＶ」）（例えば、ドナーの性、サイズ、および体重のようなドナーの性質から推定するようなもの）の予め決められた割合を超えるかどうかを判断する。もし、システム１０（例えばコントローラ／マイクロプロセッサ）がＥＣＶ／ＩＤがＴＢＶの予め決められた割合を超えたと判断する場合、システム１０は取り出し（例えばステップ４０１）を停止し、そして、上述のように血漿を返血する。さらに、または代替的に、進行中のサイクルより分離された血漿の容量が、ボウルを満たすことを完了するために未だ取り出される全血の容量と等しくなるときに、システム１０は血漿の返血（ステップ４０５）を開始する。血漿返血ステップ（ステップ４０５）において、血液分離を維持するため、および／または向上するために、遠心機１１は回転し続け、そして血漿はボウル１２中を循環し得る（例えばポンプＰ２とライン４２を用いて）。

取り出しステップ（ステップ４０１）を停止し、そして抗凝固化された血漿の返血ステップ（ステップ４０５）を開始することによって、システム１０はＥＣＶとＩＶＤを大幅に減少できる。さらに、予測される血漿返血プロセスはまた、クエン酸血漿の患者／ドナーへの返血が、ステップ間の十分な時間間隔（例えば数分）で複数のステップにわたって実施されるのを確実にする。上述のように、このことは、患者の快適性を向上し、クエン酸血漿を患者／ドナーへと返血することに関連したリスクを低減することを助ける。

一旦、血漿返血ステップが完了すると、システムは患者／ドナーから全血を取り出すことを続け（例えばボウルを満たすことを完了するため）（ステップ４０６）、そして分離チャンバ１１／ボウル１２から血小板を抽出する。図４のステップ４０７で血小板はボウル１２よりコンテナへと抽出される。ボウル１２より血小板を抽出するとき、ドウェル（ｄｗｅｌ）、サージおよび／もしくは押出の方法などを非限定的に含むさまざまな方法が利用される。例示を目的として、ドウェルおよびサージ技術に基づいた血小板抽出がここで詳細に記載される。

図４のステップ４０６で全血が遠心機１１へと導入されるとき、バルブＶ１が閉口され、そしてポンプＰ１が停止し、血液はもはやドナーより取り出されなくなり、そしてドウェルが始まる。ドウェルの最中に、ポンプＰ２は血漿６６を中庸の流速（例えば、図４において１００ｍｌ／分）で約２０〜３０秒間、ボウル１２を通して再循環させる。この流速において、バフィーコート６１は血漿により希釈され、広がるが、血小板はボウル１２を離れない。バフィーコートの希釈は、より重い白血球をバフィーコートのより外側へと堆積するようにし、結果としてより軽い血小板層６４とより重い白血球層６２との間のより良い分離をもたらす。結果として転移層６８が減少する。ドウェル期間はまた、ボウル１２中の流速パターンを安定化させ、そして微小泡がボウル１２から離れ、かつ追い出されるための時間をより多く与える。

ドウェルの後、サージステップが始まる。サージにおいて、血漿を再循環させるポンプＰ２の速度は５〜１０ｍｌ／分刻みで、約２００〜２５０ｍｌ／分という血小板サージ速度に到達するまで上昇する。血小板サージ速度は、血小板がボウル１２を離れるが、赤血球もしくは白血球は離れないような速度である。ボウルに存在する血漿は血小板によって濁っていき、っそしてこの濁りはラインセンサ１４によって検出される。ラインセンサ１４は、ボウル１２を離れる血液成分を通って発光するＬＥＤと、成分を通り抜けた後のライトを受容する光検出器とからなる。光検出器によって受容される光量はラインを通過する液体の濃度と相関性がある。

血小板が最初にボウル１２を離れるとき、ラインセンサは減少の開始を出力する。バルブＶ３は開口し、かつバブルＶ２は閉口し、そして血小板はコンテナ２０に収集される。血小板の大部分がボウル１２から除去されると、ボウルに存在する液体の濁りが少なくなる。この濁りの減少はライン１４によって検出され、そのときバルブＶ３は閉口する。

すべてのデッドタイム（例えば全血が患者／ドナーより取り出されることのない時間、遠心機１１が停止している全ての時間など）において、システム１０はプラズマバッグ１８中に含まれる血漿を患者／ドナーへと返血することができることに注目することは重要である。例えば、システム１０が遠心ボウル１２から血小板を除去／抽出するとき、ならびに／または、上述のドウェルステップにおいて、システム１０はまた、コンテナ１８中に含まれる血漿を患者／ドナーへと上述の方法と同様に返血できる（例えばポンプＰ１を逆転させライン９３を介して血漿を取り出して）。

血漿の返血がサージプロセス（例えばボウル１２を通る血漿の再循環）で起こるとき、取り出し／返血ポンプＰ１および再循環ポンプＰ２の両方は、血小板コンテナ１８から血漿を取り出し、そしてバルブＶ５とＶ７の両方が開口され得る。取り出し／返血ポンプＰ１はチューブ９３を通して血漿を取り出し、そして再循環ポンプＰ２はチューブ４２を通して血漿を取り出す。異なる血漿が混合したりお互いに干渉したりすることを防ぐために、コネクタ９１と９５の間に位置するバルブＶ８（図２）を閉口できる。

血小板が収集された後、返血ステップ４０９（図４を参照）が開始される。返血ステップ中において、ボウル１２の回転は停止し、ボウル１２中に残される血液成分は、バルブＶ１を開口してポンプＰ１の回転を逆転させ、静脈アクセス装置２４を介してドナーへと返血される。バルブＶ２はまた、返血の際、空気が遠心ボウルへと進入できるように開口される。コンテナ１８からの血漿はボウル１２に残された血液成分を希釈する。すなわち、ポンプＰ２はバルブＶ２を開口してボウル１２にのこされる成分と血漿を混合し、返血される赤血球成分を血漿で希釈することは、返血時間を高速化する。ボウル中の返血する血液成分がドナーへと返血されたとき、返血ステップ４０９は終了する。

図４を参照すると、ドナーから全血を取り出すステップ（ステップ４０１）、抗凝固剤を全血へと導入するステップ（ステップ４０２）、全血を分離チャンバへと導入するステップ（ステップ４０３）、血漿を血漿コンテナ１８へと移送するステップ（ステップ４０４）、血漿を患者／ドナーへと返血するステップ（ステップ４０５）、全血の取り出しを続けるするステップ（ステップ４０６）、分離チャンバより血小板を抽出するステップ（ステップ４０７）、血漿を返血するステップ（ステップ４０８）、ならびに残った成分をドナーへと返血するステップが、所望の容量の血小板がコンテナ２０へと隔離されるまで繰り返される（ステップ４１０）。典型的には、ステップ４０１〜４０９は２〜４階繰り返され、サイクル当たり約４５０〜５００ｍｌの全血が処理される。隔離された血小板の濃度は典型的には約１．５×１０^６個／μｌである。

システムは、コンテナ２０中の血小板（多血小板血漿）をボウル１２へと再導入（図４のステップ４１２）することによってコンテナ２０中の血小板を再処理する。血小板の再導入は、単一のサイクルの抗凝固化された全血の処理によって得られるものよりも数倍大きい血小板の層を形成する。例えば、ある実施態様において、血小板層の容量は、単一のサイクルの平均容量を血小板隔離サイクルの数に１を加えた数によって乗じたものとおおよそ等しい。血小板はコンテナ２０のポートＰＴ５からポンプＰ２によってチューブ４３、バルブＶ６（開口状態）、Ｙコネクタ９２、およびチューブ４０を介して取り出され、Ｙコネクタ９１およびライン４１を介して流入ポートＰＴ１からボウル１２へと流入する。血小板とボウル１２との接触を最小限にするため、血小板の再導入の前に、図４のステップ４１１でドナー４０１から取り出された抗凝固化された全血によってボウル１２が部分的に満たされ得る。全血は、ボウル１２の辺縁部に、ボウルの辺円部と血小板の間の緩衝として作用して血小板の凝集を減少させるような細胞ベッドを形成する。さらに、または代替的に、分離チャンバへの抗凝固化された全血の添加は、血小板再導入の際にエルトリエーション半径に向かって血小板を進ませるようにされるか、または血小板の分離と血小板抽出開始の条件を標準化するために血小板再導入の後にされる。

ボウル１２へと再導入されそして再処理される血小板は多血小板血漿（ＰＲＰ）（血漿に懸濁された血小板）の状態であり、ボウル１２の遠心力は、ＰＲＰが懸濁された血小板を除外するようにし、それによって血漿を遊離させる。この遊離した血漿はボウル１２より離れ、そして追加の液体（例えば追加のＰＲＰ、血漿、抗凝固化された全血など）がボウル１２へと入る時に血漿コンテナ１８へと移送される。

血小板が、血漿低減された血小板製剤（以下により詳細に説明される）を形成するよう再処理されると、システムは、再びコンテナ１８中の血漿を患者／ドナーへと返血（ステップ４１３）できる。例えば、コンテナ２０からの血小板がボウル１２へと再導入されるとき、システム１０はバルブＶ７を開口し、そして取り出し／返血ポンプＰ１を用いてコンテナ１８のポートＰＴ４からライン９３を通って血漿を取り出し、そしてライン２８と静脈アクセス装置２４を通って患者／ドナーへと血漿を返血できる。システム１０はステップ４１４で患者／ドナーから全血を取り出し、そしてボウル１２を抗凝固化された全血によって満たし得る。

例えば、サージもしくは押出方法を用いて、血漿低減された血小板濃縮物はボウル１２に存在する血小板層から抽出される（図４のステップ４１５）。血漿低減された血小板製剤は、ラインセンサ１４、チューブ３６、３方向Ｔコネクタ２６およびバルブＶ４（開口状態）を介してコンテナ２２に隔離される。血小板製剤濃度は典型的には２．６×１０^６μｌから５．２×１０^６μｌの範囲であり、これは抗凝固化された全血が単一のサイクル処理されるときに隔離される血小板の濃度の２〜３倍である。一旦血漿低減された血小板濃縮物がボウル１２から抽出され、コンテナ２２中に収集されると、システム１０はボウル１２中に残された全血液成分と血漿コンテナ１８中に残される全血漿とを返血する（図４のステップ４１６）。

サージ・エルトリエーション技術が、分離チャンバから血小板および／もしくは血漿低減された血小板を抽出するために血漿以外のさまざまな液体を使用し得ることは特筆すべきである（例えば生理食塩水を使用し得る）。さらに、分離チャンバへと再導入される血小板は、血小板が凝固／凝集することを防ぐために、再び抗凝固化され得る。例えば、血小板回収バッグ２０もしくは血漿低減された血小板製剤バッグ２２には、血小板および／もしくは血漿低減された血小板製剤が分離チャンバより取り出される時に抗凝固剤と混合するように一定量の抗凝固剤を再充填され得る。さらに、または代替的に、血小板が再処理される前にもまだ十分な抗凝固剤が血小板に存在しているように、全血が被験者より取り出される時に十分な抗凝固剤が添加され得る。別のシナリオにおいては、全血および／もしくは抽出された血小板へと添加される抗凝固剤の量は、被験者の安全性を考慮して検討されるべきである。特に、大量の抗凝固剤が被験者に返されることを防ぐように、抗凝固剤の量が限定されるべきである。

一旦血小板および血漿低減された血小板製剤が収集されると、後の使用のために血小板を保管し、かつ維持するのを助けるために血小板保存溶液を添加し得る。保存溶液は血小板および収集後の血小板製剤（例えば分離バッグもしくは貯蔵コンテナ９６からのもの）、または血小板収集バッグ２０へと添加でき、そして血漿低減された血小板製剤バッグ２２は添加剤溶液を予め添加しておける。

ドナーへと返血される血漿の総量を予測し、そして血漿を複数のステップで返血することによって、本発明のさまざまな実施態様は従来技術を超えるさまざまな利点を提供する。例えば、手順の最後においてすべての血漿を返血しないことによって、本発明のさまざまな実施態様は、患者の不快感と、大量のクエン酸血漿を返血することに関連するリスクとを減少できる。さらに、デッドタイム中に血漿を返血することによって、本発明のある実施態様は手順の総時間と手順の最中の全時間におけるＥＣＶ／ＩＶＤ比とを減少できる。さらに、処理中に血漿を返血でき、そしてＥＣＶ／ＩＶＤ比が大きく減ずるため、本発明のさまざまな実施態様は生理食塩水（もしくは他の補償用液体）を患者へと戻してＥＣＶを減ずる必要がない。

上述の実施態様は患者／ドナーへと血漿を返血することについて記載するが、全ての血漿を返血する必要はない。例えば、本発明のある実施態様は、収集した血漿の一部を蓄え得る。そのような実施態様において、血漿はＦ３を用いてろ過され、ろ過された血漿コンテナ９７中で貯蔵される。

さらに血漿低減された血小板が必要なとき、所望の量の血漿低減された血小板製剤が収集されるまで上述のステップのそれぞれが繰り返され得る。さまざまな実施態様において、血漿低減された血小板を予め決められた量もしくは濃度にするために、血漿低減された血小板製剤へと血漿を添加できる。

上述の実施態様は患者／ドナーから全血を取り出し、必要のない成分をドナーへと返血するが、本発明の他の実施態様ではドナーなしの処理として使用で着る。例えば、全血が最初に蓄えられ、そして分離装置１１へと供給されるような場合、上述のように、静脈アクセス装置２４を全血バッグ（図示されない）と取替えられる。そのような実施態様において、血漿コンテナ１８からの血漿および分離装置１１に残された血液成分は、一つもしくはそれ以上の貯蔵バッグ／コンテナ（例えばすべてを一つのコンテナへ、または別々のコンテナへ）へと返されるか、または全血バッグへと返される。そのような実施態様もまた、大幅に減少された処理時間のために従来技術に対して利点を持つであろう（例えば血漿がデッドタイム中にコンテナへと移送されるため）。

記載される本発明の実施態様は、単に例示のためだけを意図し、さまざまな変更および修正は当業者にとって明らかであろう。そのような変更および修正は、本発明の範囲に入ることが意図されている。

Claims (30)

1. 血漿低減された血小板を収集するためのシステムであって、
   第一のポンプを用いて被験者から第一の容量の全血を取り出し、そして第一のポンプを用いて血液成分を被験者へと返血するための静脈アクセス装置；
   取り出した血液を第一の血液成分と第二の血液成分に分離するための血液成分分離装置であって、ここで血液成分分離装置は、第一の血液成分を第一の血液成分コンテナへ、そして第二の血液成分を第二の血液成分コンテナへと移送するよう構成される、血液成分分離装置；
   血液成分分離装置中に残された血液成分を被験者へと返血するための静脈アクセス装置と血液成分分離装置とを流体接続する第一の返血ライン；
   第一の血液成分コンテナと血液成分分離装置を接続する再循環ラインであって、ここで第一の血液成分コンテナ中の第一の血液成分が再循環ラインと再循環ポンプを通って血液成分分離装置へと再導入される、再循環ライン；ならびに
   第一の血液成分コンテナと第一の返血ラインを流体接続し、第一の血液コンテナ中の第一の血液成分を被験者へと返血するように構成された第二の返血ライン
   を含有するシステム。
2. 第一のポンプが第一の血液成分コンテナ中の第一の血液成分を被験者に返血する、請求項１に記載のシステム。
3. 第一のポンプが血液成分分離装置中に残された血液成分を被験者へと返血する、請求項１に記載のシステム。
4. 血液成分分離装置が遠心ボウルである、請求項１に記載のシステム。
5. 第一の血液成分が血漿であり、第二の血液成分が血小板である、請求項１に記載のシステム。
6. 血液成分分離装置が全血を、第一の血液成分、第二の血液成分に加えて第三の血液成分へと分離する請求項１に記載のシステム。
7. 血液成分分離装置中に残された血液成分が第三の血液成分を含む、請求項６に記載のシステム。
8. 第三の血液成分が赤血球である、請求項６に記載のシステム。
9. 第二の血液成分がサージ・エルトリエーション法によって血液成分分離装置より除去される、請求項１に記載のシステム。
10. サージ・エルトリエーション法が、第二の血液成分が血液成分分離装置から除去されるまで、第一の血液成分を前記再循環ラインを通して血液成分分離装置へと流速を増加させながら再導入することを含む、請求項９に記載のシステム。
11. 抗凝固剤源へと結合された抗凝固剤ラインをさらに含有し、前記抗凝固剤ラインが抗凝固剤を取り出した血液へと導入する、請求項１に記載のシステム。
12. 第二の血液成分が血小板であり、予め決められた量の血小板が第二の血液成分コンテナに収集されたのちに第二の血液成分が血液成分分離装置へと再導入され、それにより血液成分分離装置から血漿低減された血小板を抽出できる、請求項１に記載のシステム。
13. 第二の血液成分コンテナと血液成分分離装置とを流体接続するための再循環ラインをさらに含有し、ここで全血の第二の容量が被験者から取り出されるときに第二の血液成分コンテナ中の第二の血液成分が血液成分分離装置へと再導入され、それによって血液成分分離装置中に第二の血液成分の拡大した層が作り出され、第二の血液成分の拡大した層がサージ・エルトリエーション法を用いて血液成分分離装置より除去される、請求項１に記載のシステム。
14. 第二の血液成分が血液成分分離装置へと再導入されるときに第一の血液成分コンテナ中の第一の血液成分が被験者へと返血される、請求項１３に記載のシステム。
15. デッドタイム中に第一の血液成分コンテナ中の第一の血液成分が被験者へと返血される、請求項１に記載のシステム。
16. コントローラをさらに含有し、コントローラが体外容量および血管内損失の少なくとも一つを計算し、システムが、少なくとも部分的に計算された体外容量もしくは血管内損失に基づいて一定量の第一の血液成分を第二の返血ラインを介して返血する、請求項１に記載のシステム。
17. 血漿低減された血小板を収集するためのシステムであって、
    被験者より第一の容量の全血を取り出し、そして被験者へと血液成分を返血するための手段；
    第一の血液成分と第二の血液成分に取り出された血液を分離するための血液成分分離手段であって、ここで血液成分分離手段は第一の血液成分を第一の血液成分コンテナへ、第二の血液成分を第二の血液成分コンテナへと移送するよう構成されている、血液成分分離手段；
    第一の容量の全血を取り出すための手段と血液成分分離手段とを流体接続し、血液成分分離手段中に残された血液成分を被験者へと返血するよう構成された、第一の返血手段；
    第一の血液成分コンテナと血液成分分離手段とを結合する再循環手段であって、ここで再循環手段は第一の血液成分コンテナ中の第一の血液成分を血液成分分離手段へと再導入する、再循環手段；ならびに
    第一の血液成分コンテナと第一の返血手段を流体接続し、第一の血液コンテナ中の第一の血液成分を被験者へと返血するよう構成された第二の返血手段
    を含有する、システム。
18. 全血を取り出す手段が第一のポンプを含み、第一のポンプが第一の血液成分コンテナ中の第一の血液成分を被験者へと返血するよう構成される、請求項１７に記載のシステム。
19. 第一のポンプが血液成分分離手段中に残された血液成分を被験者へと返血するよう構成された、請求項１８に記載のシステム。
20. システムを通る液体の流れを制御するためのコントローラをさらに含有し、コントローラがドナーから全血を繰り返し取り出して血液成分分離手段へと導入し、血液成分分離手段から第一のおよび第二の血液成分を抽出し、第二の返血手段を用いて第一の血液成分コンテナ中の第一の血液成分を患者へと返血し、第一の返血手段を用いて血液成分分離手段中に残された成分を患者へと返血し、ここで予め決められた容量の第二の血液成分が第二の血液成分コンテナへと隔離された後に、第二の血液成分コンテナからの第二の血液成分が血液成分分離手段へと再導入される、請求項１７に記載のシステム。
21. コントローラが体外容量と血管内損失の少なくとも一つを計算し、第二の返血手段を用いて返血される血液成分の量が体外容量と血管内損失の少なくとも一つに少なくとも部分的に基づく、請求項２０に記載のシステム。
22. 第一の血液成分が血漿であり、第二の血液成分が血小板である、請求項１７に記載のシステム。
23. 血液成分分離手段が全血を、第一の血液成分および第二の血液成分に加えて第三の血液成分へと分離する、請求項１７に記載のシステム。
24. 血液成分分離手段中に残された血液成分が第三の血液成分を含む、請求項２３に記載のシステム。
25. 第三の血液成分が赤血球である、請求項２３に記載のシステム。
26. 第二の血液成分がサージ・エルトリエーション法を用いて血液成分分離装置から除去される、請求項１７に記載のシステム。
27. サージ・エルトリエーション法が、第二の血液成分が血液成分分離手段から除去されるまで、第一の血液成分を前記再循環手段を通して血液成分分離手段へと流速を増大させながら再導入することを含む、請求項２６に記載のシステム。
28. 抗凝固剤を取り出された全血へと導入するための手段をさらに含有する、請求項１７に記載のシステム。
29. 第二の血液成分が血小板であり、予め決められた量の血小板が第二の血液成分コンテナへと収集された後に血液成分分離手段へと再導入され、それによって血液成分分離装置から血漿低減された血小板製剤が抽出される、請求項１７に記載のシステム。
30. 第二の血液成分コンテナと血液成分分離手段とを流体接続する再導入手段をさらに含有し、第二の量の全血が被験者より取り出されるときに第二の血液成分コンテナ中の第二の血液成分が血液成分分離手段中に再導入され、これによって血液成分分離手段中に第二の血液成分の拡大した層が作り出され、サージ・エルトリエーション法を用いて第二の血液成分の拡大した層が血液成分分離手段から除去される、請求項１７に記載のシステム。

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