JP5723031B2 - エキノカンジン系抗真菌剤であるミカファンギンを含む液体薬用組成物 - Google Patents

Description

本発明は、真菌感染を治療及び／又は予防する液体薬用組成物に関する。より具体的には、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物
又はその薬学的に許容される塩、および薬学的許容量の、例えば単糖、二糖又は多糖或いはそれらの組合せ、好ましくはラクトース、スクロース、マルトース、トレハロース或いはそれらの組合せである安定化剤に関する。それは、液体組成物である。

式（Ｉ）で表される化合物は、環状ポリペプチド化合物であって、即ちミカファンギンである。ミカファンギンナトリウム（Ｍｉｃａｆｕｎｇｉｎ Ｓｏｄｉｕｍ、ＦＫ４６３とも言われ、商品名：Ｍｙｃａｍｉｎｅ、アステラス製薬株式会社）は、カスポファンギンに続き、ＦＤＡより承認された二番目のエキノカンジン系抗真菌剤であり、その構造が式ＩＩＩのようであり、Ｃｏｌｅｏｐｈｏｍａ ｅｍｐｅｄｒｉｔの発酵産物から化学修飾によって誘導されたものである。それは２００２年に初めて日本で市販され、そして２００５年の５月にＦＤＡより承認され、米国で市販された。それによる臨床試験から明らかなように、ミカファンギンはカンジダ属やアスペルギルス属の治療に非常に有効であり、カンジダ感染によって引き起こされる疾患を治療するための第一選択薬として有望である。

ミカファンギン及びその塩は、一般的に光、熱、湿度、酸などに対して不安定なので、該化合物及びその塩を安定化させる薬用組成物の開発が必要となる。特許ＣＮ１１７９７４８Ｃにおいては、安定化剤としてラクトースを含むミカファンギンの凍結乾燥形態の安定した薬用組成物が開示されている。特許ＣＮ１００３５２４９５Ｃにおいては、安定化剤としてマルトースを含むミカファンギンの凍結乾燥形態の安定した薬用組成物が開示されている。

しかしながら、上記組成物は最も理想的ではなく、それらはいずれも凍結乾燥製品であって、それらの製造工程はかなり複雑であり、凍結乾燥工程における高いエネルギー消費、長い生産周期、凍結乾燥機の有限な凍結乾燥面積などの要素は直接に生産効率に影響を与え、生産コストが増加してしまう。しかも、投薬過程においては再溶解が必要となり、取り扱いが不便なだけではなく、投薬のリスクも高くなってしまう。したがって、製造工程が簡単で、エネルギー消費が低くて、且つ安定な薬用組成物の開発は切望されている。
本発明によって提供される組成物によれば、安全、安定、および複製可能な液体製剤が提供され、そのまま真菌感染の治療／予防に用いることができる。

発明の内容
本発明者らは意外なことに、薬学的に許容される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的許容量の、例えば単糖、二糖又は多糖或いはそれらの組合せである安定化剤と、を含む液体薬用組成物は意外に安定しており、その安定性は凍結乾燥製剤よりもさらに優れた、ということを見出した。

本発明によれば、
ａ） 式Ｉで表されるエキノカンジン系抗真菌化合物又はその薬学的に許容される塩と、
ｂ） 薬学的許容量の安定化剤と、
を含む医薬組成物が提供される。

本発明に係る組成物は液体製剤である。
本発明に係る組成物に含まれる安定化剤は単糖、二糖又は多糖或いはそれらの組合せであり、好ましくはラクトース、スクロース、マルトース、トレハロース或いはそれらの組合せである。その濃度は１０〜５００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは２０〜４００ｍｇ／ｍｌである。

本発明に係る組成物において、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の濃度は１〜１５０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは５〜１００ｍｇ／ｍｌである。
本発明に係る組成物に含まれる安定化剤と式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の重量比は１００：１〜１：２０、好ましくは２０：１〜１：５であることが好ましい。

さらに、本発明により提供される医薬組成物は、例えばリン酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液等の薬学的に許容されるｐＨ調整剤のような、さらにｐＨ調整剤を含んでもよい。緩衝液のｐＨ範囲は４〜７であることが好ましく、４．５〜６．５であることがより好ましい。

一つの実施形態において、本発明に係る医薬組成物は、薬物活性成分としての式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩と、薬学的許容量の適切な安定化剤であるラクトースとを含む。

もう一つの実施形態において、本発明に係る医薬組成物は、薬物活性成分としての式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩と、薬学的許容量の適切な安定化剤であるスクロースとを含む。

もう一つの実施形態において、本発明に係る医薬組成物は、薬物活性成分としての式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩と、薬学的許容量の適切な安定化剤であるマルトースとを含む。

もう一つの実施形態において、本発明に係る医薬組成物は、薬物活性成分としての式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩と、薬学的許容量の適切な安定化剤であるトレハロースとを含む。

さらに、本発明に係る組成物は、本分野で公知の希釈剤又は担体を含む他の、例えば一種又は多種の薬学的に許容される安定化剤を含んでもよく、それらは、例えば筋肉内、皮下、静脈内、腹膜内又は筋肉内投与用の注射可能製剤のような、非経口投与に用いられると予想される組成物に適切である。このような安定化剤は、例えば酸化防止剤、皮張り防止剤、防腐剤、炭水化物、ロウ、水溶性及び／又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などを含んでもよい。

さらに、本発明によれば、カンジダ属の種及び／又はアスペルギルス属の種及び／又はニューモシスチス・ジロヴェチによる哺乳動物、好ましくは人の真菌感染症又は疾患を予防及び／又は治療するための薬剤、好ましくは静脈内投与用薬剤の調製における、本発明に係る組成物の使用が提供される。

本文に用いられる用語の「ミカファンギン」及びその薬学的に許容される塩に対する説明は、ＵＳ６７７４１０４Ｂ１に記載されている。ミカファンギンの薬学的に許容される塩は、ミカファンギンナトリウム塩であることが好ましい。

図１は、実施例における配合１の、７０℃で０日間のＨＰＬＣスペクトル。 図２は、実施例における配合１の、７０℃で４週間のＨＰＬＣスペクトル。 図３は、実施例における配合６の、７０℃で０日間のＨＰＬＣスペクトル。 図４は、実施例における配合６の、７０℃で４週間のＨＰＬＣスペクトル。

ミカファンギンのＨＰＬＣによる解析方法：
用いられた解析用カラムは規格：２５０×４．６ｍｍ，Ｓ−５μｍ，１．２ｎｍのＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａカラムであり、カラム温度：３５℃、２１０ｎｍで検出した。

移動相：カプロニトリル−リン酸塩緩衝液（ｐＨ３．０）［リン酸二水素ナトリウム１６．５６ｇと過塩素酸ナトリウム７．７３ｇを取り、水を加えて溶解させ、１０００ｍｌに希釈し、希リン酸（１→１０）でｐＨ３．０に調節する］（４５：７０）。
外部標準法によりミカファンギンの含有量を算出した。
実施例で用いられる原料はいずれも上海天偉生物製薬株式会社により製造された。

比較例１
ミカファンギン凍結乾燥製剤の調製
特許ＣＮ１００３５２４９５Ｃの実施例１に従って、組成物の調製を行った。配合１は以下の通りであった。
ミカファンギンナトリウム ２．５ｇ
ラクトース ２０ｇ
無水クエン酸適量
水酸化ナトリウム適量

ラクトースを５０℃未満で加熱して純水（２００ｍｌ）に溶解させた。２０℃以下に冷却した後、ラクトース溶液にミカファンギンナトリウムを加え、気泡の発生を避けるように緩和に攪拌した。２％クエン酸水溶液（０．９５ｍｌ）を加えた後、ｐＨ５．５に調節するように、溶液中に０．４％の水酸化ナトリウム水溶液（約２．４ｍｌ）を加えた後、純水で希釈し、所定の体積（２５０ｍｌ）を生じた。得られた溶液を容積１０ｍｌのバイアル１００個に２．５ｍｌずつ分注し、常法により凍結乾燥機（Ｖｉｒｔｉｓ Ｇｅｎｅｓｉｓ ２５ＥＳ）で各バイアル内の溶液を凍結乾燥し、ミカファンギンナトリウムを２５ｍｇ含む凍結乾燥組成物を得た。
得られた凍結乾燥製品を７０℃で保管し、４週間後ミカファンギンの残留量の解析を行った。

比較例２
ミカファンギン凍結乾燥製剤の調製
ラクトースの代わりにマルトース１５ｇを用いた以外は、比較例１に従ってミカファンギンナトリウムを２５ｍｇ含む凍結乾燥組成物（配合２）を調製した。
得られた凍結乾燥製品について、比較例１と同様にして安定性検討を行った。

実施例３
ミカファンギン液体製剤の調製
水３０ｍｌを取り、氷酢酸７５μｌを加え、１Ｍの水酸化ナトリウムでｐＨ５．５に調節した。トレハロース１２．０ｇを取って該緩衝溶液に溶解させ、そしてミカファンギンナトリウム１．２５ｇを加え、ゆっくり攪拌して溶解され、水を加えて５０ｍｌまで定容し、０．２２μｍの膜でろ過し、組成物（配合３）の組成は下表に示す。

ミカファンギンナトリウム ２５ｍｇ／ｍｌ
トレハロース ２４０ｍｇ／ｍｌ
氷酢酸 １．５ｍｇ／ｍｌ
水酸化ナトリウム ｐＨ５．５に調節

調製した溶液を２．５ｍＬ／バイアルで１０ｍｌのバイアルに分注し、すべて栓を打栓し、キャップを巻き締めた。得られた液体製品について、比較例１と同様にして安定性検討を行った。

実施例４
ミカファンギン液体製剤の調製
調製において、安定化剤としては、トレハロース、スクロース、ラクトース、マルトースからなる群から選択され、用いられるｐＨ調整剤としては、酢酸塩、リン酸塩、クエン酸塩からなる群から選択され、さらにｐＨ調整剤を何ら添加しないことによっても、異なる配合を得ること以外は、実施例３と同様にして、それぞれの組成物配合の組成は下表に示す。

各配合の組成物について、比較例１と同様にして安定性検討を行った。

実施例５
ミカファンギン液体製剤の調製
比較例１、比較例２、実施例３及び実施例４のサンプルについては、それぞれ安定性検討を行った後、ＨＰＬＣで活性物質を解析した。
４週間の７０℃における安定性検討の結果は下表に示す。

上記表から明らかなように、トレハロース、スクロース、ラクトース又はマルトース或いはそれらの組合せを安定化剤とする液体配合、かつ安定化剤とミカファンギンナトリウムとの重量比は１００：１〜１：２０、好ましくは２０：１〜１：５である場合は、良好な安定性を有する。配合１および６のＨＰＬＣ解析スペクトルは、図面１〜４に示す。

Claims (7)

1. ａ） 薬学的有効量の式Ｉ
   の化合物又はその薬学的に許容される塩と、
   ｂ） 薬学的許容量の安定化剤と、
   を含み、
   前記安定化剤がトレハロースであり、
   液体製剤であることを特徴とする、抗真菌用の薬用組成物。
2. 前記式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩はナトリウム塩であることが好ましいということを特徴とする、請求項１に記載の薬用組成物。
3. 組成物は式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を１〜１５０ｍｇ／ｍｌ含むことを特徴とする、請求項１に記載の薬用組成物。
4. 組成物は式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を５〜１００ｍｇ／ｍｌ含むことを特徴とする、請求項３に記載の薬用組成物。
5. 組成物は安定化剤を１０〜５００ｍｇ／ｍｌ含むことを特徴とする、請求項１に記載の薬用組成物。
6. 組成物は安定化剤を２０〜４００ｍｇ／ｍｌ含むことを特徴とする、請求項５に記載の薬用組成物。
7. 哺乳動物の真菌感染を予防及び／又は治療する薬剤を調製するための、請求項１〜６のいずれかに記載の薬用組成物の使用。