JP5774865B2 - 下肢静止不能症候群の治療用オピオイド - Google Patents

Description

本発明は、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）の治療に関する。詳細には、本発明は、ＲＬ
Ｓの治療用の製剤を製造するためのオピオイドの使用に関する。本発明の製剤は、ＲＬＳ
に随伴する不眠症および睡眠障害を治療するために使用することができる。

下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）は、安静時の下肢の不快感およびこれらの感覚を緩和し
ようとして動かずにはいられなくなることを特徴とする神経障害である。ＲＬＳ感覚は、
多くの場合、下肢の内側が焼ける、ムズムズする、引っ張られる、または下肢の内側に虫
が這い回っているようだと説明される。多くの場合、感覚異常（異常な感覚）または知覚
不全（不快で異常な感覚）と呼ばれる、この感覚は、重症度が「違和感」から「チクチク
する」そして「痛い」へと変化する。

この状態の最も特徴的または普通でない態様は、横になること、寛ごうとすることによ
って症状が活性化することである。結果として、ＲＬＳに罹患している大部分の人は、寝
入ること、眠った状態でいることが難しい。未治療で放置すると、この状態に起因して消
耗および昼間疲労が生じる。ＲＬＳに罹患している多くの人が、消耗の結果として、仕事
、個人的な人間関係および日常生活の活動に強い影響を受けていると報告する。彼らは、
多くの場合、集中することができず、記憶障害を有し、または日常の仕事を遂行すること
ができない。

ＲＬＳは、女性においても男性においても発生するが、発生率は、女性の方がわずかに
高いと言えよう。この症候群は、あらゆる年齢で、乳児期のような早期にでさえ、開始し
得るが、重度に影響を受ける患者の大部分は、中年またはそれより高齢である。加えて、
この障害の重症度は、年齢に伴って増すように見える。高齢の患者ほど、頻繁におよび長
い期間にわたって症状を経験する。

ＲＬＳに罹患している人の８０パーセントより多くが、周期性四肢運動異常症（ＰＬＭ
Ｄ）として知られている、さらに一般的な状態も経験する。ＰＬＭＤは、典型的には１０
〜６０秒ごとに、時には一晩中発生する、睡眠中の不随意な四肢の痙攣または攣縮運動を
特徴とする。これらの症状に起因して繰り返し目覚め、睡眠が激しく中断される。ＲＬＳ
同様、ＰＬＭＤによって生じる運動は不随意であり、人が自分で制御できない。ＲＬＳに
罹患している大部分の患者は、ＰＬＭＤも発現するが、ＰＬＭＤに罹患している人は、一
般にはＲＬＳを発現しない。ＲＬＳ同様、ＰＬＭＤの原因は不明である。本発明の趣旨の
中で「ＲＬＳの治療」は、「ＲＬＳおよび／またはＰＬＤＭの治療」も意味する。

上で説明したように、ＲＬＳに罹患している人は、特に座っているまたは横になってい
るときに、下肢を動かしたいという抑えられない衝動を伴う下肢の不快感を感じる。これ
らの感覚は、通常、膝関節と足関節の間の下肢の内側奥深くで発生し、極希に、大腿、腕
および手で発生する。これらの感覚は、身体の片側でしか発生しないこともあるが、最も
多くの場合、両側を襲う。

下肢（または身体の別の患部）を動かすことにより不快感が緩和されるので、ＲＬＳに
罹患している人は、多くの場合、それらの感覚を最小にするまたは防止するために下肢を
動かし続ける。彼らは、床をゆっくりと行ったり来たりすることがあり、座っている間、
一定して下肢を動かし続けることがあり、ベッドの中で何度も寝返りを打つことがある。

大部分の人は、それらの症状が日中にはあまり目立たないと感じ、夕方または夜間、特
に入眠期の間、より顕著であると感じる。多くの人は、症状が早朝には消え、その結果、
その時点で、よりさわやかに眠ることができる。他の引き金となる状況は、不動期間、例
えば、長期自動車旅行、映画館での着席、長距離飛行、ギブスでの固定、または筋弛緩訓
練である。

ＲＬＳの症状は、重症度および継続期間が人によって様々である。軽度ＲＬＳは、気ま
ぐれに発生し、入眠が軽度に中断されるだけであり、ほとんど苦痛をもたらさない。中等
度の重症例では、症状は週に１度または２度しか発生しないが、入眠の有意な遅れを生じ
させ、日中の機能が多少混乱する。ＲＬＳの重症例では、症状が週２度より多く発生し、
耐え難い負担となる睡眠中断および日中の機能の低下を生じさせる。

症状は、人生のあらゆる期で開始し得るが、この障害は、年齢が増すほど一般的である
。時として、数週間または数ヶ月の期間にわたって自然な改善を経験するであろう。希で
はあるが、数年の期間にわたる自然な改善が発生することもある。これらの改善は、通常
、この障害の早期の間に発生する。しかし、一般に、症状は時間の経過とともに、より重
症になってくる。

一般に、パーキンソン病の治療に広く用いられているドーパミンアゴニストは、ＲＬＳ
症状およびＰＬＭＤを軽減させることが証明されており、えり抜きの初期治療と考えられ
る。ベンゾジアゼピン（例えば、クロナゼパムおよびジアゼパム）は、軽度または間欠性
症状を有する患者に処方することができる。これらの薬物は、より安らかな睡眠を得る助
けとなるが、ＲＬＳ症状を完全には緩和せず、日中に眠気をもたらす場合がある。

抗痙攣薬、例えばカルバマゼピンおよびガバペンチンも、感覚障害（ムズムズする感覚
および這い回る感覚）を低減するので、一部の患者に有用である。起こりうる副作用には
、眩暈、疲労および眠気などがある。

ＲＬＳの治療にオピオイドが提案されている。しかし、改善された患者のコンプライア
ンスを有し、恒常的な薬物療法に有利であるオピオイド含有製剤が、今でも必要とされて
いる。長期コンプライアンスが、非常に望ましい。

本発明の目的は、中等度から重度のＲＬＳ症状、好ましくは重度のＲＬＳ症状を治療す
るための、長期（好ましくは少なくとも１２時間、さらに好ましくは少なくとも２４時間
）持続作用を有するオピオイド経口剤形を提供することである。

本発明のさらなる目的は、呼吸抑制および気道閉塞などの副作用をほとんど生じさせな
い、ならびに乱用防止特性を備えている、上で略述したようなオピオイド製剤を提供する
ことである。

本発明は、ＲＬＳ症状を有する患者を本発明の製剤の１つで治療する方法、およびＲＬ
Ｓに罹患している患者を治療するための薬学的製剤の製造におけるそうした製剤の使用を
さらに含む。

本発明に関連して、用語「オピオイド組成物」または「オピオイド」または「活性物質
」は、同義で用いており、オピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、混合型オ
ピオイドアンタゴニスト／アゴニストおよびこれらの混合物を包含する。本発明の製剤は
、少なくとも１種のオピオイドを含む。

本発明に関連して、用語「持続放出製剤もしくは剤形」、「制御放出製剤もしくは剤形
」、「遅延製剤もしくは剤形」、「徐放性製剤もしくは剤形」または「長期持続作用を有
する製剤もしくは剤形」は、同義で用いており、組み込まれている活性物質についての長
期放出プロフィールを示し、定常状態で少なくとも１２時間にわたって十分な治療効果を
提供する製剤または剤形であると理解される。

本発明は、下肢の不快感および対処して動かさずにはいられなくなること、横になって
いることおよび寛ごうとすることに伴う難しさ、ならびに寝入ることおよび／または眠っ
た状態でいることに随伴する難しさなどのＲＬＳ／ＰＬＭＤ症状の治療に有用である。詳
細には、オピオイド徐放性経口剤形の使用は、より良好な患者のコンプライアンスをもた
らし、ならびに恒常的な薬物療法で患者を昼夜問わない薬物摂取に、より依存しないよう
させる。治療に必要な薬物の最小限を投与することができ、それによって副作用および麻
薬中毒の危険を低減することができる。特に、オピオイドアゴニストとアンタゴニストと
の併用は、副作用の低減、加えて乱用の危険の低減に関して有利である。

活性成分

本発明によるオピオイドアゴニストは、ＷＨＯのＡＴＣ分類によるとオピオイド鎮痛薬
のＮＯ２Ａ類に属し、本発明に従って適用すると治療効果を示す、すべての化合物を包含
する。本発明の製剤は、少なくとも１種のオピオイドを含む。好ましくは、オピオイドア
ゴニストは、モルフィン、オキシコドン、ヒドロモルホン、プロポキシフェン、ニコモル
フィン、ジヒドロコデイン、ジアモルフィン、パパベレタム、コデイン、エチルモルフィ
ン、フェニルピペリジンおよびその誘導体、メタドン、デキストロプロポキシフェン、ブ
プレノルフィン、ペンタゾシン、チリジン、トラマドールならびにヒドロコドンから成る
群より選択される。本発明に従って使用できる鎮痛薬のさらなる例は、メペリジン、オキ
シモルホン、アルファプロジン、アニレリジン、デキストロモラミド、メトホン、レボル
ファノール、フェナゾシン、エトヘプタジン、プロピラム、プロファドール、フェナムプ
ロミド、チアムブテン、ホルコデイン、コデイン、ジヒドロコデイノン、フェンタニル、
３−トランス−ジメチルアミノ−４−フェニル−４−トランス−カルベトキシ−Λ’−シ
クロヘキセン、３−ジメチルアミノ−０−（４−メトキシフェニル−カルバモイル）−プ
ロピオフェノンオキシム、（−）β−２’−ヒドロキシ−２，９−ジメチル−５−フェニ
ル−６，７−ベンゾモルファン、（−）２’−ヒドロキシ−２−（３−メチル−２−ブテ
ニル）−９−メチル−５−フェニル−６，７−ベンゾモルファン、ピリニトラミド、（−
）α−５，９−ジエチル−２’ヒドロキシ−２−メチル−６，７−ベンゾモルファン、１
−（２−ジメチルアミノエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−３−メチル−４−オ
キソ−６−フェニル−インドール−２−カルボン酸エチル、１−ベンゾイルメチル−２，
３−ジメチル−３−（ｍ−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン、Ｎ−アリル−７α（１
−Ｒ−ヒドロキシ−１−メチルブチル）−６，１４−エンド−エタノテトラヒドロノロリ
パビン、（−）２’−ヒドロキシ−２−メチル−６，７−ベンゾモルファン、ノルアシル
メタドール、フェノピリジン、α−ｄ１−メタドール、α−１−メタドール、β−ｄ１−
アセチルメタドール、α−１−アセチルメタドールおよびβ−１−アセチルメタドールで
ある。これらのリストは、排他的と解釈すべきではない。

特に好ましい鎮痛有効オピオイドアゴニストは、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロ
モルホン、モルフィン、メタドン、オキシモルホン、フェンタニルおよびスフェンタニル
である。さらに好ましい実施形態は、オキシコドンまたはモルフィンを含有する。

本発明によると、アンタゴニストは、（より簡単に定義すると）オピオイドアゴニスト
を中和するような化合物を含む。そうした化合物は、ＷＨＯのＡＴＣ分類においても見出
すことができる。本発明によると、本発明に従って適用することによりオピオイドアゴニ
ストに起因する副作用、習慣性効果および嗜癖を生む可能性を低減する化合物が好ましい
。アンタゴニストは、数ある中でも、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、ナロ
ルフィン、ナルブフィン、ナロキソンアジネン、メチルナルトレキソン、ケチルシクラゾ
シン、ノルビナルトルフィミン、ナルトリノドール、６−β−ナロキソールおよび６−β
−ナルトレキソールを含むことができる。

特に好ましいアンタゴニストは、ナルトレキソン、ナルメフェンおよびナロキソンを含
む。さらに好ましい実施形態は、ナロキソンを含む。

本発明の特に好ましい実施形態は、徐放性経口剤形でのオキシコドンとナロキソンとの
組み合わせを含む。好ましくは、オキシコドンは、ナロキソンの単位投薬量より多く存在
する。

オキシコドンとナロキソンとの場合、アゴニストのアンタゴニストに対する好ましい重
量比は、最大で２５：１の重量比範囲内、好ましくは最大で２０：１の重量比範囲内にあ
り、重量比範囲１５：１および１０：１が特に好ましく、５：１、４：１、３：１、２：
１および１：１がさらに好ましい。

使用するアゴニストおよびアンタゴニストの絶対量は、活性化合物の選択に依存する。
好ましくは、アゴニストおよびアンタゴニストは、独立的および不変的様式で薬学的製剤
のみから放出される。

オキシコドンとナロキソンとを配合製剤に使用する場合、単位用量当たり、好ましくは
１０ｍｇ〜１５０ｍｇ、特に好ましくは１０ｍｇ〜８０ｍｇのオキシコドン（典型な使用
量）および好ましくは１ｍｇ〜５０ｍｇのナロキソンを使用する。

本発明の他の好ましい実施形態において、製剤は、５ｍｇ〜５０ｍｇのオキシコドン、
１０ｍｇ〜４０ｍｇのオキシコドン、１０ｍｇ〜３０ｍｇのオキシコドンまたは約２０ｍ
ｇのオキシコドンを含むことができる。本発明の好ましい実施形態は、単位用量当たり、
１ｍｇ〜４０ｍｇのナロキソン、１ｍｇ〜３０ｍｇのナロキソン、１ｍｇ〜２０ｍｇのナ
ロキソンまたは１ｍｇ〜１０ｍｇのナロキソンも含むことができる。

好ましくは、オキシコドンとナロキソンとの比率は、両方の活性物質の適切な放出プロ
フィールが保障されるように、およびアゴニストがその治療効果を提示することができよ
うに選択しなければならず、同時にアンタゴニストの量は、そのアゴニストの治療効果に
影響を及ぼすことなくアゴニストの習慣性効果または嗜癖助長効果を低減または撤廃する
ように選択する。本発明によると、習慣性および嗜癖の発現ならびに便秘および呼吸抑制
は、治療有効量のオピオイドアゴニストの副作用と考えることができる。

本発明に関連して、活性成分のすべての種類の薬学的に許容される塩および誘導体（プ
ロドラッグを含む）は、本明細書において示すような未変性の活性成分の量と等しい量で
、活性未変性成分の代わりにまたは活性未変性成分と一緒に使用することができる。

オキシコドンおよびナロキソンは、それらの塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、酒石酸塩、硝
酸塩、クエン酸塩、重酒石酸塩、リン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、臭化水素酸塩、
ヨウ化水素酸塩、フマル酸塩またはコハク酸塩として存在することができる。

剤形

好ましくは、オピオイドは、経口剤形で提供される。この経口剤形は、即時放出と制御
放出を兼ね備えた経口剤形であり得る制御放出製剤として設計することができる。従って
、この剤形は、例えば、即時放出製剤で外側をコーティングされた制御放出部分を含むこ
とがある。これらの異なる部分における活性成分は、同じであってもよいし、異なってい
てもよい。
一定の実施形態において、本発明の経口剤形は、賦形剤、すなわち当該技術分野におい
て公知である経口投与に適する薬学的に許容される有機または無機担体物質、と併せたオ
ピオイドを含む。適する薬学的に許容される担体としては、水、塩溶液、アルコール、ア
ラビアゴム、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゲレート（gelate
）、炭水化物、例えばラクトース、アミロースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、可消化長鎖置換または非置換炭化水素、例
えば脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、
親水性または疎水性ポリマー、例えばセルロースおよびセルロース誘導体、例えばアルキ
ルセルロースもしくはヒドロキシアルキルセルロース、アクリル樹脂、例えばＥｕｄｒａ
ｇｉｔ（登録商標）の商品名で知られているポリマー、ポリビニルピロリドンなどが挙げ
られるが、これらに限定されない。薬学的組成物は、滅菌することができ、ならびに必要
な場合には助剤、例えば滑沢剤、保存薬、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼ
す塩類、バッファ、着色剤、着香剤および／または芳香族物質と混合することができる。

本発明の経口薬学的組成物は、錠剤、コーチング錠、液体、滴剤、ジェルキャップ、
トローチ、ローゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末を含む多粒子（multiparti
culate）製剤、顆粒、ペレット、マトリックス球状体、ビーズもしくは被コーティング不
活性ビーズ、乳剤、ソフトもしくはハードカプセル、またはシロップもしくはエリキシル
、微粒子（例えば、マイクロカプセル、マイクロスフェアなど）、バッカル錠などの形態
であり得る。

本経口組成物は、当該技術分野において公知の方法に従って調製することができ、そう
した組成物は、錠剤の製造に適する不活性で非毒性の薬学的に許容される賦形剤から成る
群より選択される１種またはそれ以上の薬剤を含有し得る。そうした賦形剤としては、例
えば、不活性希釈剤、例えばラクトース；造粒および崩壊剤、例えばコーンスターチ；結
合剤、例えばデンプン；ならびに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムが挙げられる
。錠剤は、未コーティングであってもよいし、上品さのため、または活性成分の放出を遅
らせるために公知の技法によりコーティングされていてもよい。経口使用するための製剤
は、活性成分が不活性希釈剤と混合されているハードゼラチンカプセルとして提供するこ
ともできる。

水性懸濁液は、好ましくは、懸濁化剤として適する１種またはそれ以上の賦形剤、例え
ば薬学的に許容される合成ゴム、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは天然
ゴム、を有する混合物で、オピオイドを含有する。油性懸濁液は、上で特定した薬物の組
み合わせを植物油または鉱物油に懸濁させることによって調合することができる。油性懸
濁液は、増粘剤、例えば蜜ろうまたはセチルアルコール、を含有し得る。シロップまたは
エリキシルなどを使用することができ、この場合、加糖ビヒクルが利用される。

本発明の薬学的経口組成物は、徐放性製剤中のオピオイド（少なくとも１種）の有効量
を含む。例えば、徐放性担体をその製剤に含めて、１２〜２４時間にわたるオピオイドア
ンタゴニストの放出を提供することができる。本明細書で用いる場合、オピオイドの有効
量は、その量が所望の期間内に所望の治療効果を提供するために充分であることを意味す
る。この治療効果は、アンタゴニストの効果である場合もある。

例えば、定常状態条件で２４時間有効である徐放性経口剤形は、約１〜約６４０ｍｇの
オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸オキシコドン）を含む。好
ましくは、この徐放性経口剤形は、約５〜約５００ｍｇのオキシコドンまたはその薬学的
に許容される塩、さらに好ましくは約１０〜約３２０ｍｇのオキシコドンまたはその薬学
的に許容される塩、さらにいっそう混合物約１０〜約１６０ｍｇのオキシコドンまたはそ
の薬学的に許容される塩を含む。

例えば、定常状態条件で１２時間有効である徐放性経口剤形は、約１〜約１６０ｍｇの
オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸オキシコドン）を含む。

他のオピオイドが、所望の治療効果に関して上で言及したオキシコドン量と等量である
量で、存在してもよい。

一定の好ましい実施形態において、経口剤形は、少なくとも１種のオピオイドと共にマ
トリックスに組み込んで前記薬物の徐放を生じさせる、徐放性材料を含む。この徐放性材
料は、必要応じて疎水性であってもよいし、親水性であってもよい。本発明の経口剤形は
、顆粒、球状体、マトリックス多粒子などとして作製することができ、これらは、錠剤に
圧縮される場合もありカプセル封入される場合もある、徐放性マトリックス中の少なくと
も１種のオピオイドを含む。本発明の経口剤形は、場合によっては他の薬学的に許容され
る成分（例えば、希釈剤、結合剤、着色剤、滑沢剤など）を含むことがある。

一定の他の実施形態において、本発明の経口剤形は、その剤形から少なくとも１種のオ
ピオイドを押出すための二層コアの一方の層としての推進または置換組成物（a push or
displacement composition）とそのコアを包囲する半透性壁組成物とを有する浸透圧剤形
（osmotic dosage form）であってもよく、この場合、前記壁は、その剤形からの少なく
とも１種のオピオイドを送達するために少なくとも１つの退出手段または通路を有する。
あるいは、浸透圧剤形のコアは、制御放出性ポリマーと少なくとも１種のオピオイドとを
含む単層コアを含む場合もある。

好ましくは、本発明の剤形は、投与後少なくとも約１２時間にわたって効果を提供する
。

徐放性マトリックス製剤

本発明の好ましい実施形態において、製剤は、少なくとも１種のオピオイドの徐放を生
じさせるために徐放性担体中に分散された少なくとも１種のオピオイドを有するマトリッ
クスであり得る。

本発明の徐放性マトリックスに含めることができる好適な徐放性材料の非限定的なリス
トとしては、親水性および／または疎水性材料、例えばゴム、セルロースエーテル、アク
リル樹脂、蛋白質由来材料、ろう、シェラック、および油（例えば、ヒマシ油および硬化
植物油）が挙げられる。しかし、少なくとも１種のオピオイドの徐放を提供することがで
きる、あらゆる薬学的に許容される疎水性または親水性徐放性材料を、本発明に従って使
用することができる。好ましい徐放性ポリマーとしては、アルキルセルロース、例えばエ
チルセルロース、アクリル酸およびメタクリル酸ポリマーおよびコポリマー；ならびにセ
ルロースエーテル、特に、ヒドロキシアルキルセルロース（特に、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース）およびカルボキシアルキルセルロースが挙げられる。好ましいアクリル
酸およびメタクリル酸ポリマーおよびコポリマーとしては、メチルメタクリレート、メチ
ルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、エチルアクリレート、ト
リメチルアンモニオエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキ
ルメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル
酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メチル）メタクリレート、ポリ（メタクリル酸）（
無水物）、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリ（メタクリル酸無水物）、お
よびグリシジルメタクリレートコポリマーが挙げられる。一定の好ましい実施形態は、本
発明のマトリックス中の上述のいずれかの徐放性材料の混合物を利用する。

マトリックスが結合剤を含む場合もある。そうした実施形態において、結合剤は、好ま
しくは、徐放性マトリックスからのオピオイドの徐放に寄与する。

追加の疎水性結合剤材料を含める場合、好ましくは、それは、天然および合成ろう、脂
肪酸、脂肪アルコール、ならびにこれらの混合物から選択される。例としては、蜜ろう、
カルナバろう、ステアリン酸およびステアリルアルコールが挙げられる。このリストには
、排他的な意味はない。一定の好ましい実施形態では、２つまたはそれ以上の疎水性結合
剤材料の組み合わせをマトリックス製剤に含める。

本発明に従って使用することができる好ましい疎水性結合剤材料としては、可消化、長
鎖（Ｃ₈−Ｃ₅₀、特にＣ₁₂−Ｃ₄₀）置換または非置換炭化水素、例えば脂肪酸、脂肪アル
コール、脂肪酸のグリセリルエステル、鉱物および植物油、天然および合成ろうならびに
ポリアルキレングリコールが挙げられる。２５℃〜９０℃の融点を有する炭化水素が好ま
しい。長鎖炭化水素結合剤材料のうち、脂肪（脂肪族）アルコールが、一定の実施形態で
は好ましい。本経口剤形は、８０重量％以下の少なくとも１種の可消化、長鎖炭化水素を
含有することができる。

一定の実施形態において、疎水性結合剤材料は、天然または合成ろう；脂肪アルコール
（例えば、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、セチル
セチルアルコール、または好ましくはセトステアリルアルコール）；脂肪酸エステル、脂
肪酸グリセリド（モノ、ジおよびトリグリセリド）を含むが、これらに限定されない脂肪
酸；水素添加脂肪；炭化水素；ノルマルワックス；ステアリン酸；ステアリルアルコール
；ならびに炭化水素骨格を有する疎水性および親水性材料を含むことができる。適するろ
うとしては、例えば、蜜ろう、グリコワックス、カスターワックスおよびカルナバろうが
挙げられる。本発明のために、ろう様物質は、室温で一般に固体であり、約３０〜約１０
０℃の融点を有するあらゆる材料と定義する。

一定の好ましい実施形態において、本剤形は、少なくとも１種のオピオイドならびに少
なくとも１種の水溶性ヒドロキシアルキルセルロース、少なくとも１種のＣ₁₂−Ｃ₃₆、特
にＣ₁₄−Ｃ₂₂脂肪族アルコールおよび場合によっては少なくとも１種のポリアルキレング
リコールを含む徐放性マトリックスを含む。前記ヒドロキシアルキルセルロースは、好ま
しくは、ヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルキルセルロース、例えばヒドロキシプロピルセルロース
、ヒドロキシプロピルメチルセスロースおよび特にヒドロキシエチルセルロースである。
本発明の経口剤形中の少なくとも１種のヒドロキシアルキルセルロースの量は、中でも、
要求される正確なオピオイド放出速度によって決定され得る。

一定の他の好ましい実施形態において、本剤形は、少なくとも１種のオピオイドならび
に少なくとも１種のアクリル樹脂、少なくとも１種のＣ₁₂−Ｃ₃₆、特にＣ₁₄−Ｃ₂₂脂肪族
アルコールおよび場合によっては少なくとも１種のポリアルキレングリコールを含む徐放
性マトリックスを含む。このアクリル樹脂としては、アクリル酸およびメタクリル酸コポ
リマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチ
ルメタクリレート、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキル
アミドコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリメタクリレート、ポリ（メチル
メタクリレート）コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポ
リマー、ポリ（メタクリル酸無水物）およびグリシジルメタクリレートコポリマーが挙げ
られるが、これらに限定されない。一定の好ましい実施形態において、このアクリルポリ
マーは、１種またはそれ以上のアンモニオメタクリレートコポリマーから成る。アンモニ
オメタクリレートコポリマーは、当該技術分野において周知であり、低い第四級アンモニ
ウム基含量を有するアクリル酸およびメタクリル酸エステルの完全重合コポリマーと説明
される。好ましくは、このアクリル樹脂は、アクリルポリマーまたはアクリルコポリマー
、例えば、ポリ（メト）アクリレート、またはメタクリル酸−エチルアクリレートコポリ
マー、またはトリメチルアンモニウム（メト）アクリレートクロライドと共重合したポリ
（メタ）アクリレート、例えば５％トリメチルアンモニウムメタクリレートクロライドと
共重合したポリ（メト）アクリレートである。本経口剤形中の少なくとも１種のアクリル
樹脂の量は、中でも、求められる正確なオピオイド放出速度によって決定され得る。望ま
しい溶解プロフィールを得るために、天然（メタ）アクリル酸エステルに対する第四級ア
ンモニウム基の異なるモル比などの、異なる物理特性を有する２つまたはそれ以上のアン
モニオメタクリレートコポリマーを組み込む必要がある場合もある。一定のメタクリル酸
エステルタイプのポリマーは、本発明に従って使用することができるｐＨ依存性マトリッ
クスの作製に有用である。例えば、Ｒｏｈｍ Ｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．からＥｕｄｒａｇｉｔ
（登録商標）として市販されている、ジエチルアミノエチルメタクリル酸コポリマーまた
は高分子メタクリレートから合成されるコポリマーのファミリーがある。幾つかの異なる
タイプのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）がある。例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅは、約ｐ
Ｈ＜５．７で膨潤せず、約ｐＨ＞６で可溶性であるメタクリル酸コポリマーの一例である
。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓは、約ｐＨ＜６．５で膨潤せず、約ｐＨ＞７で可溶性である。Ｅ
ｕｄｒａｇｉｔ ＲＬおよびＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳは、水膨潤性であり、これらのポリ
マーにより吸収される水の量は、ｐＨに依存するが、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬおよびＲＳ
を用いた剤形は、ｐＨ依存性ではない。一定の好ましい実施形態において、アクリルマ
トリックスは、Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａからそれぞれ商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標
）ＲＬ３０ＤおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄで市販されている２つのア
クリル樹脂の混合物を含む。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０ＤおよびＥｕｄｒａ
ｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄは、低い第四級アンモニウム基含量を有するアクリルおよ
びメタクリル酸エステルのコポリマーであり、アンモニウム基の残りの、中性（メタ）ア
クリル酸エステルに対するモル比は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０Ｄで１：２
０、およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄで１：４０である。平均分子量は、
約１５０，０００である。コード表示ＲＬ（高透過性）およびＲＳ（低透過性）は、これ
らの物質の透過特性を指す。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ／ＲＳ混合物は、水およ
び消化液に溶解しない。しかし、それらから作ったコーティングは、膨潤性であり、水溶
液および消化液中で透過性である。本発明のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ／ＲＳ分
散液を任意の望ましい比率で混合して、望ましい溶解プロフィールを有する制御放出性製
剤を最終的に得ることができる。望ましい制御放出性製剤は、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（
登録商標）ＲＬ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標
）ＲＳ、ならびにＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬとＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｒ
Ｓから誘導される遅延材料から、得ることができる。勿論、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登
録商標）Ｌなどの他のアクリルポリマーも使用できることは、当業者には理解されるであ
ろう。

脂肪族アルコールは、例えば、ラウリルアルコールであってもよいし、ミリスチルアル
コールであってもよいし、セトステアリルアルコールであってもよいし、ステアリルアル
コールであってもよい。しかし、本経口剤形の特に好ましい実施形態において、少なくと
も１種の脂肪族アルコールは、セチルアルコールまたはセトステアリルアルコールである
。本経口剤形中の脂肪族アルコールの量は、上述のとおり、要求される正確なオピオイド
放出速度によって決定され得る。これは、少なくとも１種のポリアルキレングリコールが
その経口剤形中に存在するか、不在であるのかにも依存し得る。少なくとも１種のポリア
リレングリコールが不在の状態では、本経口剤形は、好ましくは、約２０重量％〜約５０
重量％の脂肪族アルコールを含有する。ポリアルキレングリコールが、本経口剤形中に存
在するときには、脂肪族アルコールとプロアルキレングリコールの総合重量は、好ましく
は、全剤形の約２０重量％〜約５０重量％を構成する。

１つの好ましい実施形態では、例えば少なくとも１種のヒドロキシアルキルセルロース
またはアルキル樹脂の、少なくとも１種の脂肪族アルコール／ポリアルキレングリコール
に対する比率が、かなりの程度、その製剤からのオピオイド放出速度を決定する。一定の
実施形態では、ヒドロキシアルキルセルロース 対 脂肪族アルコール／ポリアルキレング
リコール比は１：１〜１：４であることが好ましく、１：２〜１：３の比率が特に好まし
い。

一定の実施形態において、ポリアルキレングリコールは、例えば、ポリプロピレングリ
コールであってもよいし、ポリエチレングリコールであってもよく、ポリエチレングリコ
ールが好ましい。少なくとも１種のポリアリレングリコールの平均分子量は、好ましくは
１，０００〜１５，０００、特に１，５００〜１２，０００である。

もう１つの適する徐放性マトリックスは、アルキルセルロース（特に、エチルセルロー
ス）、Ｃ₁₂−Ｃ₃₆脂肪族アルコール、および場合によってはポリアルキレングリコールを
含む。

上の成分に加えて、徐放性マトリックスは、製薬技術分野では慣用の他の材料、例えば
希釈剤、滑沢剤、結合剤、造粒助剤、着色剤、着香剤および潤滑剤、の適量も含有するこ
とがある。

本発明の固体、徐放性経口剤形の作製を助長するために、マトリックスへのオピオイド
の組み込みは、例えば、
（ａ）上に示したような少なくとも１種の疎水性および／または親水性材料（例えば、
水溶性ヒドロキシアルキルセルロースまたはアクリル樹脂）と共にオピオイドを含む顆粒
を形成すること；
（ｂ）前記少なくとも１種の疎水性および／または親水性材料を含有する顆粒と、少な
くとも１種のＣ₁₂−Ｃ₃₆脂肪族アルコール（および、場合により、他のマトリックス成分
）とを混合すること；
（ｃ）場合によっては、前記顆粒を圧縮および成型すること
によって行うことができる。

顆粒は、製薬調合技術分野の技術者には周知の任意の手順により形成することができる
。例えば、１つの好ましい方法において、顆粒は、ヒドロキシアルキルセルロース／オピ
オイドを水で湿式造粒することによって形成することができる。このプロセスの特に好ま
しい実施形態において、湿潤造粒段階中に添加される水の量は、オピオイドの乾燥重量の
好ましくは１．５倍〜５倍、特に１．７５倍〜３．５倍である。

徐放性マトリックスは、例えば、溶融造粒法または溶融押出法によって作製することも
できる。一般に、溶融造粒法は、通常は固体の疎水性結合剤材料、例えばろう、を溶融し
、それに粉末薬物を配合することを含む。徐放性剤形を得るためには、疎水性徐放性材料
、例えばエチルセルロースまたは水溶性アクリルポリマー、を溶融ろう疎水性結合剤材料
に配合する必要があり得る。溶融造粒法により作製される徐放性製剤の例は、例えば、米
国特許第４，８６１，５９８号（参照により組み込まれる）において見出すことができる
。

この追加の疎水性結合剤材料は、１種またはそれ以上のろう様熱可塑性物質と混合した
１種またはそれ以上の水不溶性ろう様熱可塑性物質を含むことができ、この場合、前者の
１種またはそれ以上のろう様熱可塑性物質は、最初の放出期の間、胃腸液中で実質的非分
解性でなければならず、胃腸液に不溶性でなければならないその製剤中の後者の１種また
はそれ以上の水不溶性ろう様物質より疎水性が低い。有用な水不溶性ろう様結合剤物質は
、約１：５，０００（ｗ／ｗ）より低い水溶性を有するものであり得る。

例えばドイツ特許第１９９１８３２５号Ａ１（参照により組み込まれる）に開示されて
いるような、デンプンを利用する押出製剤は、本発明に関連して有利に利用することがで
きる。ｓ

本発明の適する溶融押出マトリックスの作製は、例えば、少なくとも１種のオピオイド
と徐放性材料および好ましくは結合剤材料をブレンドして、均質混合物を得る段階を含む
。その後、この均質混合物を、充分に押出すことができるようにその混合物を少なくとも
軟化するために充分な温度に加熱する。得られた均質混合物を、その後、例えば二軸スク
リュー押出機を使用して、押出して、ストランドを形成する。好ましくは、その押出物は
、当該技術分野において公知の任意の手段により、冷却し、多粒子に切断する。その後、
このマトリックス多粒子を単位用量に分割する。好ましくは、その押出物は、約０．１〜
約５ｍｍの直径を有し、少なくとも約２４時間にわたる少なくとも１種のオピオイドの徐
放を生じさせる。

本発明の溶融押出製剤を作製するための任意のプロセスは、疎水性徐放性材料、少なく
とも１種のオピオイドおよび任意の結合剤材料を押出機に直接計量供給すること；前記均
質混合物を加熱すること；前記均質混合物を押出して、それによってストランドを形成す
ること；均質混合物を含有する前記ストランドを冷却すること；約０．１ｍｍ〜約１２ｍ
ｍのサイズを有するマトリックス多粒子に前記ストランドを切断すること；ならびに前記
粒子を単位用量に分割することを含む。本発明のこの態様では、比較的連続的な製造手順
が実現される。

上に記載したような可塑剤を溶融押出マトリックスに含めてもよい。可塑剤は、好まし
くは、マトリックスの約０．１〜約３０重量％として含める。他の製薬用賦形剤、例えば
タルク、単または多糖類、着色剤、着香剤および滑沢剤などを、必要に応じて、本発明の
徐放性マトリックスに含めてもよい。含める量は、達成が望まれる特性に依存する。

押出機の開口または吐出し口の直径を調節して、押出されるストランドの厚さを変化さ
せることができる。さらに、押出機の吐出し部分は、円形である必要はなく、長楕円形、
長方形などであってもよい。熱線カッター、ギロチンなどを使用して、吐出されるストラ
ンドを粒子に変形することができる。

溶融押出マトリックス多粒子系は、その押出機の吐出しオリフィスに依存して、例えば
顆粒、球状体またはペレットの形態であり得る。本発明のために、用語「溶融押出マトリ
ックス多粒子（複数を含む）」および「溶融押出マトリックス多粒子系（複数を含む）」
および「溶融押出マトリックス粒子」は、多数の単位、好ましくは、同様のサイズおよび
／または形の範囲内でのものであり、ならびに１種またはそれ以上の活性物質および１種
またはそれ以上の賦形剤を含有し、好ましくは本明細書に記載するような疎水性徐放性材
料を含む多数の単位を指すものとする。好ましくは、溶融押出マトリックス多粒子は、長
さが約０．１〜約１２ｍｍの範囲のものであり、約０．１〜約５ｍｍの直径を有するであ
ろう。加えて、溶融押出マトリックス多粒子は、このサイズ範囲内でいずれの幾何学的形
状であってもよい。一定の実施形態では、押出物を所望の長さに切断し、治療活性薬剤の
単位用量に分割するだけでよく、球状体化段階を必要としない。

１つの好ましい実施形態では、カプセルの中に有効量の溶融押出マトリックス多粒子を
含む経口剤形を作製する。例えば、胃腸液による消化および接触を受けたときに有効な徐
放性用量を供給するために充分な量で多数の溶融押出マトリックス多粒子をゼラチンカプ
セルの中に入れることができる。

もう１つの実施形態では、従来どおりの錠剤成形装置を使用し、標準的な技法を用いて
、適量の多粒子押出物を経口錠剤に圧縮する。錠剤（圧縮および成型錠剤）、カプセル（
ハードおよびソフトゼラチンカプセル）ならびにピルを製造するための技法および組成物
は、Remington's Pharmaceutical Sciences, (Arthur Oso, editor), 1553-1593 (1980)
にも記載されている。

さらにもう１つの好ましい実施形態では、米国特許第４，９５７，６８１号（Klimesch
ら）に記載されているように、押出物を錠剤に成形することができる。

場合によっては、徐放性マトリックス多粒子系、錠剤またはカプセルは、徐放性コーテ
ィング、例えば本明細書に記載する徐放性コーティング、でコーティングすることができ
る。こうしたコーティングは、好ましくは、約２〜約２５パーセントの重量増加レベルを
達成するために充分な量の疎水性および／または親水性徐放性材料を含むが、オーバーコ
ートは、例えば所望の放出速度に依存して、より多くなることもある。

本発明の剤形は、少なくとも１種のオピオイドを含有する溶融押出マトリックス多粒子
の組み合わせをさらに含むことがある。さらに、本剤形は、即発治療効果のために一定量
の即時放出治療活性オピオイドを含む場合もある。この即時放出オピオイドは、例えば、
ゼラチンカプセル内に別個の多粒子として組み込んでもよく、または例えば溶融押出マト
リックス多粒子の表面にコーティングしてもよい。

本発明の溶融押出製剤の徐放性プロフィールは、例えば、徐放性材料の量を変化させる
こと、他のマトリックス構成成分に対する可塑剤の量を変化させること、疎水性材料の量
を変化させること、追加の成分または賦形剤を含めること、製造方法を変えることなどに
より、変えることができる。

本発明の他の実施形態では、溶融押出製剤は、少なくとも１種のオピオイドを含めずに
作製し、その後、その押出物に少なくとも１種のオピオイドを添加する。こうした製剤は
、典型的に、押出マトリックス材料とブレンドされたオピオイドを有し、その後、その混
合物を打錠して、持続放出性製剤を生じさせることとなろう。こうした製剤は、例えば、
製剤に含まれている治療活性薬剤が、疎水性材料および／または遅延材料を軟化するため
に必要な温度により損傷を受けやすい場合に有利である。

本発明に従って使用するために適する典型的な溶融押出生産システムは、可変速度およ
び定トルク制御、始動停止制御ならびに計器を有する、適切な押出機駆動モータを含む。
加えて、前記生産システムは、その押出機の長さ全体にわたる温度センサ、冷却手段およ
び温度指示計を含む温度制御コンソールを含むであろう。加えて、前記生産システムは、
出口に開口またはダイスを有するシリンダーバレル内に密閉された２つの異方向に回転す
るかみ合いスクリューから成る二軸スクリュー押出機などの押出機を含むであろう。供給
材料を、供給ポッパーを通して入れ、スクリューによってバレルの中を移動させ、ダイス
に押し通してストランドにし、それを、その後、連続可動ベルトなどによって移送して、
熱をさまさせ、ペレット製造機または他の適する装置に向かわせて、押出されたロープを
マトリックス多粒子系にする。前記ペレット製造機は、ローラー、固定ナイフおよび回転
カッターなどから成り得る。適する機器およびシステムは、ニュージャージー州、サウス
・ハッケンサックのＣ．Ｗ．Ｂｒａｂｅｎｄｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．な
どの配給業者から入手することができる。他の適する装置は、通常の当業者には明らかで
あろう。

上に示した溶融押出マトリックス多粒子の作製に際し、押出機に含まれる空気の量を制
御することができ、その少なくとも１種のオピオイドの放出速度を変えることができる。

従って、溶融押出製品は、そのプロセスの押出段階の間、実質的に空気を含まないよう
にして作製される。これは、例えば、真空装置を有するＬｅｉｓｔｒｉｔｚ押出機を使用
することにより遂行することができる。Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ押出機を使用して真空下で本
発明に従って作製した押出マトリックス多粒子は、種々の物理特性を有する溶融押出製品
を生じさせる。詳細には、その押出物は、例えば走査型電子顕微鏡を使用して拡大したと
き、実質的に無孔である。こうした実質的に無孔の製剤は、真空を用いずに作製した同じ
製剤と比較して早い治療活性薬剤放出を生じさせることができる。押出機を使用し真空下
で作製したマトリックス多粒子の走査型電子顕微鏡写真は、真空を用いずに作製した多粒
子と比較して非常に平坦に見える。少なくとも一定の製剤において、真空下での押出の使
用は、真空を用いずに作製した対応製剤よりｐＨ依存性である押出マトリックス多粒子を
生じさせることが、認められた。

あるいは、Ｗｅｒｎｅｒ−Ｐｆｌｅｉｄｅｒｅｒ二軸スクリュー押出機を使用して溶融
押出製品を作製する。

一定の実施形態では、球状体形成物質を顆粒またはマトリックス多粒子に添加し、その
後、球状体化して徐放性球状体を製造する。その後、これらの球状体を、上に記載したも
のなどの方法により徐放性コーティングで場合によってはオーバーコートする。

本発明のマトリックス多粒子製剤を作製するために使用することができる球状体形成物
質は、当該技術分野において公知のあらゆる球状体形成物質を含む。

セルロース誘導体が好ましく、微結晶性セルロースが特に好ましい。適する微結晶性セ
ルロースは、例えば、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０１（商標、ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏ
ｎ）として販売されている材料である。球状体形成物質は、好ましくは、重量でマトリッ
クス多粒子の約１〜約９９％として含める。

一定の実施形態では、活性成分および球状体形成物質に加えて、球状体は、結合剤も含
有することがある。低粘度水溶性ポリマーなどの適する結合剤は、製薬技術分野の技術者
には周知であろう。

しかし、ヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性ヒドロキシ低級アルキルセルロー
スが好ましい。加えて（または代替として）、球状体は、水不溶性ポリマー、特にアクリ
ルポリマー、アクリルコポリマー、例えばメタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー
、またはエチルセルロースを含有することがある。

一定の実施形態では、徐放性コーティングを徐放性球状体、顆粒またはマトリックス多
粒子に塗布する。こうした実施形態における徐放性コーティングとしては、水不溶性材料
、例えば、（ａ）単独または脂肪アルコールとの混合物でのろう；または（ｂ）シェラッ
クもしくはゼインを挙げることができる。このコーティングは、好ましくは、疎水性徐放
性材料の水性分散液から誘導される。

一定の実施形態では、徐放性製剤を得るために、少なくとも１種のオピオイドおよび徐
放性担体を含む徐放性球状体、顆粒またはマトリックス多粒子を、約２〜約５０％、例え
ば約２〜約２５％の重量増加レベルを達成するために充分な量の、例えばアルキルセルロ
ースまたはアクリルポリマーの、水性分散液でオーバーコートする必要がある。このオー
バーコートは、例えば、所望の放出速度、水性分散液への可塑剤の混入およびその配合の
し方に依存して、より少ないこともあり、より多いこともある。アルキルセルロースをは
じめとするセルロース系材料およびポリマーは、本発明の徐放性球状体、顆粒またはマト
リックス多粒子をコーティングためによく適する徐放性材料である。単に例として、１つ
の好ましいアルキルセルロース系ポリマーはエチルセルロースであるが、本発明の疎水性
コーティングのすべてまたは一部として他のセルロースおよび／またはアルキルセルロー
スポリマーを単独でまたは任意の組み合わせで容易に利用できることは当業者には理解さ
れるであろう。

１つの市販されているエチルセルロース水性分散液は、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）
（米国、ペンシルバニア州、フィラデルフィアのＦＭＣ Ｃｏｒｐ．）である。Ａｑｕａ
ｃｏａｔ（登録商標）は、水不混和性有機溶媒にエチルセルロースを溶解し、その後、界
面活性剤および安定剤の存在下で水にそれを乳化させることによって調製される。均質化
してサブミクロンの液滴を生じさせた後、有機溶媒を真空下で蒸発させて擬似ラテックス
を形成する。可塑剤は、製造段階中にその擬似ラテックスに配合されない。従って、コー
ティングとしてそれを使用する前、使用前に適する可塑剤とＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標
）を均質に混合する必要がある。

エチルセルロースのもう１つの水性分散液は、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）（米国
、ペンシルバニア州、ウエストポイントのＣｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．）として市販され
ている。この製品は、製造プロセスの間にその分散液に可塑剤を配合することにより調製
される。ポリマー、可塑剤（ジブチルセバケート）および安定剤（オレイン酸）の熱溶融
液を均質混合物として調製し、その後、それをアルカリ溶液で稀釈して水性分散液を得、
それを徐放性球状体、顆粒またはマトリックス多粒子に直接塗布することができる。

本発明の他の好ましい実施形態において、徐放性コーティングを含む徐放性材料は、ア
クリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエ
チルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタク
リル酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート））、
ポリメタクリレート、ポリ（メチルメタクリレート）コポリマー、ポリアクリルアミド、
アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（メタクリル酸無水物）ならびにグリシ
ジルメタクリレートコポリマーをはじめとする（しかし、これらに限定されない）薬学的
に許容されるアクリルポリマーである。有用なアクリルポリマーは、Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒ
ｍａから市販されている商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）で知られている樹脂である
。これらのアクリル樹脂は、活性物質のｐＨ依存性またはｐＨ非依存性放出速度を生じさ
せるように注文生産することができる。

上の成分に加えて、球状体、顆粒またはマトリックス多粒子は、適量の他の材料、例え
ば、必要な場合にはその製剤の約５０重量％以下の量で製薬業界では慣用の希釈剤、滑沢
剤、結合剤、造粒助剤、着色剤、着香剤および潤滑剤、も含有することがある。これらの
追加の材料の量は、所望の製剤に所望の効果を提供するために充分な量であろう。

経口剤形の調合に使用することができる経口許容担体および賦形剤の具体的な例は、Ha
ndbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986)
に記載されている。

徐放性コーティングへの少量のタルクの添加は、加工中に粘着する水性分散液の傾向を
低下させ、艶出剤として作用することがさらに判明した。

オキシコドンを調製に使用する場合、そのマトリックスが上に記載したように少なくと
も１種のアクリル樹脂および少なくとも１種のＣ₁₂−Ｃ₃₆脂肪族アルコールを含む製剤を
選択する。好ましくは、この調製は、上に記載した好ましい量の成分を用いて、上に記載
した造粒方法によって遂行する。

オキシコドンとナロキソンとを配合製剤に使用する場合、その製剤は、確実に活性化合
物が持続的に、独立してかつ不変的に製剤から放出されるように、選択する。好ましくは
、これらの製剤は、保存に安定したものである。

用語「持続的に、独立してかつ不変的に製剤から放出される」および「保存に安定した
」は、ＰＣＴ／ＥＰ ０３／０３５４１におけるとおり定義する。

オキシコドンとナロキソンとを配合製剤に使用する場合、ＰＣＴ／ＥＰ ０３／０３５
４において定義されているような実質的に非水または非バッファ膨潤性および非侵食性拡
散マトリックスの性質を有する放出マトリックスを含む製剤を選択する。ＰＣＴ／ＥＰ
０３／０３５４は、参照により組み込まれる。

オキシコドンとナロキソンとを配合製剤に使用する場合、マトリックス構築物質として
エチルセルロースまたはＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）Ｅ−７−７０５０、脂肪アルコ
ールとしてステアリルアルコール、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム、充填剤とし
てラクトース、および造粒助剤としてポビドンを含む製剤が、特に好ましい。

こうした製剤は、原則として、遅延製剤に適し、確実に活性化合物が上に略述した様式
で放出される、すべての一般適用形態として、製造することができる。錠剤、多層錠剤お
よびカプセルが特に適している。顆粒または粉末のような追加の適用形態を使用すること
ができるが、充分な遅延および上で略述したような放出挙動を提供することに適格である
適用形態のみである。

こうした薬学的製剤は、フィルムコーティングを含むこともできる。しかし、そのフィ
ルムコーティングが、マトリックスからの活性化合物の放出特性およびマトリックス内の
活性化合物の保存安定性に負の影響を及ぼさないことが保障されなければならない。こう
したフィルムコーティングは、着色されていてもよいし、または必要な場合には初期用量
の活性化合物を含んでいてもよい。この初期用量の活性化合物は、治療有効血液血漿中レ
ベルに非常に迅速に到達するように、直ちに放出されるであろう。

これらのオキシコドン／ナロキソン配合製剤の調製の詳細な説明は、ＰＣＴ／ＥＰ ０
３／０３５４１から得ることができる。

マトリックスビーズを作製するためのプロセス

本発明の制御放出剤形は、マトリックスビーズ製剤として作製することもできる。本マ
トリックスビーズは、球状体形成物質および少なくとも１種のオピオイドを含む。

前記少なくとも１種のオピオイドは、好ましくは、重量でマトリックスビーズの約０．
０１〜約９９重量％を構成する。前記少なくとも１種のオピオイドは、マトリックスビー
ズの約０．１〜約５０重量％として含まれることが好ましい。

本発明のマトリックスビーズ製剤を作製するために使用することができる球状体形成物
質は、当該技術分野では公知のあらゆる球状体形成物質を含む。セルロース誘導体が好ま
しく、微結晶性セルロースが特に好ましい。適する微結晶性セルロースは、例えば、Ａｖ
ｉｃｅｌ ＰＨ １０１（商標、ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）として販売されている
材料である。球状体形成物質は、好ましくは、重量で本マトリックスの約１〜約９９％と
して含まれる。

活性成分および球状体形成物質に加えて、これらの球状体は、結合剤を含有することも
ある。低粘度水溶性ポリマーなどの適する結合剤は、製薬技術分野の技術者には周知であ
る。しかし、水溶性ヒドロキシ低級アルキルセルロース、例えばヒドロキシプロピルセル
ロース、が好ましい。

少なくとも１種のオピオイドおよび球状体形成物質に加えて、本発明のマトリックスビ
ーズ製剤は、本明細書中で上に記載したものなどの制御放出材料を含むことがある。本マ
トリックスビーズ製剤に含めるために好ましい制御放出材料としては、アクリル酸および
メタクリル酸ポリマーまたはコポリマー、ならびにエチルセルロースが挙げられる。製剤
中に存在するとき、この制御放出材料は、重量で本マトリックスビーズの約１〜約８０％
の量で含まれるであろう。制御放出材料は、好ましくは、前記ビーズからの少なくとも１
種のオピオイドの制御放出を生じさせるために充分な量で本マトリックスビーズ製剤に含
まれる。

製薬加工助剤、例えば結合剤および希釈剤などを本マトリックスビーズ製剤に含めるこ
とができる。本製剤に含めるこれらの薬剤の量は、その製剤によって示されることが望ま
れる効果によって変わるであろう。

本マトリックスビーズは、本明細書中で上に記載したものなどの制御放出材料をはじめ
とする制御放出コーティングでオーバーコートされていることがある。この制御放出コー
ティングは、約５〜約３０％の重量増加に適用することができる。塗布される制御放出コ
ーティングの量は、様々な因子、例えばマトリックスビーズの組成、によって変わるであ
ろう。

マトリックスビーズは、球状体形成物質と共に薬剤を造粒することにより、例えば湿式
造粒により、一般に作製される。その後、それらの顆粒を球状体化して、マトリックスビ
ーズを製造する。その後、場合によってはそれらのマトリックスビーズを本明細書中で上
に記載したものなどの方法により制御放出コーティングでオーバーコートする。

例えば、（ａ）少なくとも１種の水溶性ヒドロキシアルキルセルロースおよびオピオイ
ドを含む顆粒を形成すること、（ｂ）そのヒドロキシアルキルセルロース含有顆粒を少な
くとも１種のＣ₁₂−Ｃ₃₆脂肪族アルコールと混合すること、ならびに（ｃ）場合によって
は、それらの顆粒を圧縮および成形することによる、マトリックスビーズを作製するため
のもう１つの方法。好ましくは、これらの顆粒は、水でヒドロキシアルキルセルロース／
オピオイドを湿式造粒することのよって形成される。

さらにもう１つの代替実施形態では、活性成分と共に球状体形成物質を球状体化して、
球状体を形成することができる。微結晶性セルロースが好ましい。適する微結晶性セルロ
ースは、例えば、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０１（商標、ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）
として販売されている材料である。こうした実施形態では、活性成分および球状体形成物
質に加えて、球状体は、結合剤も含有することがある。低粘度水溶性ポリマーなどの適す
る結合剤は、製薬技術分野の技術者には周知であろう。しかし、水溶性ヒドロキシ低級ア
ルキルセルロース、例えばヒドロキシプロピルセルロース、が好ましい。加えて（または
代替として）、球状体は、水不溶性ポリマー、特にアクリルポリマー、アクリルコポリマ
ー、例えばメタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー、またはエチルセルロースを含
有することがある。こうした実施形態における徐放性コーティングは、水不溶性材料、例
えば、（ａ）単独または脂肪性アルコールとの混合物でのろう、または（ｂ）シェラック
もしくはゼインを一般に含むであろう。

１つの特に好ましい実施形態において、本経口剤形は、ゼラチンカプセルの中に収容さ
れた有効数の制御放出球状体を含む。

本発明のもう１つの好ましい実施形態において、本制御放出剤形は、制御放出材料を含
む制御放出コーティングでコーティングされた活性成分を含有する球状体を含む。用語球
状体は、製薬技術分野では公知であり、例えば０．１ｍｍ〜２．５ｍｍ、または０．５ｍ
ｍ〜２ｍｍの直径を有する球状の顆粒を意味する。直径は、上に開示したものより大きい
場合もあり小さい場合もあるので、この範囲には限定的な意味はない。

球状体は、水性媒体中、制御された速度でオピオイドを放出することができる制御放出
材料で、好ましくはフィルムコーティングされる。このフィルムコートは、上述の他の特
性と併せて所望のインビトロ放出速度を達成するように選択される。好ましくは、本発明
の制御放出コーティング製剤は、平坦であり、上品であり、色素および他のコーティング
添加物を支持することができ、非毒性であり、不活性であり、不粘着性である、強い連続
フィルムを生成する。

徐放性コーティング（被覆）製剤

本発明の経口剤形は、製剤の放出の調節および製剤の保護に適する１種またはそれ以上
のコーティングで場合によってはコーティングされていることがある。１つの実施形態で
は、コーティングを施して、例えば胃腸液に暴露されたときにｐＨに依存してまたはｐＨ
に依存せずに放出することができるようにする。ｐＨ依存性コーティングが望まれる場合
、そのコーティングは、用量のダンピングを回避するために、環境液中、例えばＧＩ管内
でのｐＨ変化にかかわらず最適な放出を達成するように設計される。他の好ましい実施形
態は、胃腸（ＧＩ）管の所望の領域、例えば胃または小腸、内でオピオイドアンタゴニス
トを放出する、ｐＨ依存性コーティングを含む。ＧＩ管の１つの所望の領域、例えば胃、
内で用量の一部を放出し、その用量の残りをＧＩ管の他の領域、例えば小腸、内で放出す
る組成物を調合することも可能である。

ｐＨ依存性コーティングを利用する本発明の製剤は、未保護の薬物を腸溶コートの上に
コーティングし、それを胃の中で放出する一方で、その腸溶コーティングにより保護され
ている残りの部分を胃腸管のさらに下のほうで放出することにより、反復作用効果を提供
することもできる。ｐＨ依存性であり、本発明に従って使用することができるｐＨ依存性
のコーティングとしては、例えば、シェラック、セルロースアセテートフタレート（ＣＡ
Ｐ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレート、メタクリル酸エステルコポリマーおよびゼインなどの制御放出材料が挙
げられる。

もう１つの好ましい実施形態において、本発明は、（ｉ）アルキルセルロース；（ii）
アクリルポリマー；または（iii）これらの混合物から選択される疎水性制御放出材料で
コーティングされたオピオイドを含む安定化固体制御剤形に関する。このコーティングは
、有機溶液もしくは有機分散液または水溶液もしくは水性分散液の形態で塗布することが
できる。

一定の好ましい実施形態において、制御放出コーティングは、疎水性制御放出材料の水
性分散液から誘導される。その後、オピオイド含有被コーティング支持体（例えば、錠剤
コアまたは不活性製薬用ビーズもしくは球状体）を、その支持体が安定な溶解を生じさせ
るエンドポイントに達するまで、硬化する。この硬化エンドポイントは、硬化直後のその
剤形の溶解プロフィール（曲線）を、例えば４０℃の温度および７５％の相対湿度で少な
くとも１ケ月の、加速保存条件に暴露した後のその剤形の溶解プロフィールと比較するこ
とにより、決定することができる。これらの製剤は、米国特許第５，２７３，７６０号お
よび同第５，２８６，４９３号に詳細に記載されている。本発明に従って使用することが
できる制御放出製剤およびコーティングの他の例としては、本譲受人の米国特許第５，３
２４，３５１号、同第５，３５６，４６７号および同第５，４７２，７１２号が挙げられ
る。

好ましい実施形態において、制御放出コーティングは、本明細書中で下に記載するもの
などの可塑剤を含む。

一定の実施形態では、制御放出製剤を得るために、オピオイドを含む物質を、約２〜約
５０％、例えば約２〜約２５％の重量増加を達成するために充分な量の、例えばアルキル
セルロースまたはアクリルポリマーの、水性分散液でオーバーコートする必要がある。こ
のオーバーコートは、例えば、治療活性薬剤の物理特性、所望の放出速度、水性分散液へ
の可塑剤の混入およびその配合の仕方に依存して、より少ないこともあり、より多いこと
もある。

アルキルセルロースポリマー

アルキルセルロースをはじめとするセルロース系材料およびポリマーは、本発明に従っ
て、支持体、例えばビーズ、錠剤など、をコーティングするためによく適する制御放出材
料である。単に例として、１つの好ましいアルキルセルロース系ポリマーはエチルセルロ
ースであるが、当業者は、他のセルロースおよび／または本発明の疎水性コーティングの
一部の真価を認めるであろう。

１つの市販されているエチルセルロース水性分散液は、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）
（米国、ペンシルバニア州、フィラデルフィアのＦＭＣ Ｃｏｒｐ．）である。Ａｑｕａ
ｃｏａｔ（登録商標）は、水不混和性有機溶媒にエチルセルロースを溶解し、その後、界
面活性剤および安定剤の存在下で水にそれを乳化させることによって調製される。均質化
してサブミクロンの液滴を生じさせた後、有機溶媒を真空下で蒸発させて擬似ラテックス
を形成する。可塑剤は、製造段階中にその擬似ラテックスに配合されない。従って、コー
ティングとしてそれを使用する前、使用前に適する可塑剤とＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標
）を均質に混合する必要がある。

エチルセルロースのもう１つの水性分散液は、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）（米国
、ペンシルバニア州、ウエストポイントのＣｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．）として市販され
ている。この製品は、製造プロセスの間にその分散液に可塑剤を配合することによって調
製される。ポリマー、可塑剤（ジブチルセバケート）および安定剤（オレイン酸）の熱溶
融液を均質混合物として調製し、その後、それをアルカリ溶液で稀釈して水性分散液を得
、それを直接支持体に塗布することができる。

アクリルポリマー

本発明の他の好ましい実施形態において、制御放出コーティングを含む制御放出材料は
、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキ
シエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メ
タクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）
、ポリメタクリレート、ポリ（メチルメタクリレート）コポリマー、ポリアクリルアミド
、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（メタクリル酸無水物）およびグリシ
ジルメタクリレートコポリマーをはじめとする（しかし、これらに限定されない）薬学的
に許容されるアクリルポリマーである。

一定の好ましい実施形態において、このアクリルポリマーは、１種またはそれ以上のア
ンモニオメタクリレートコポリマーから成る。アンモニオメタクリレートコポリマーは、
当該技術分野において周知であり、低い第四級アンモニウム基含量を有するアクリル酸お
よびメタクリル酸エステルの完全重合コポリマーと説明される。

望ましい溶解プロフィールを得るために、天然（メタ）アクリル酸エステルに対する第
四級アンモニウム基の異なるモル比などの、異なる物理特性を有する２つまたはそれ以上
のアンモニオメタクリレートコポリマーを組み込む必要がある場合もある。

一定のメタクリル酸エステルタイプのポリマーは、本発明に従って使用することができ
るｐＨ依存性コーティングの作製に有用である。例えば、Ｒｏｈｍ Ｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．
からＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）として市販されている、ジエチルアミノエチルメタク
リル酸コポリマーまたは高分子メタクリレートから合成されるコポリマーのファミリーが
ある。幾つかの異なるタイプのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）がある。例えば、Ｅｕｄｒ
ａｇｉｔ Ｅは、約ｐＨ＜５．７で膨潤せず、約ｐＨ＞６で可溶性であるメタクリル酸コ
ポリマーの一例である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓは、約ｐＨ＜６．５で膨潤せず、約ｐＨ＞
７で可溶性である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬおよびＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳは、水膨潤性
であり、これらのポリマーにより吸収される水の量は、ｐＨに依存するが、Ｅｕｄｒａｇ
ｉｔ ＲＬおよびＲＳでコーティングされた剤形は、ｐＨ依存性ではない。

一定の好ましい実施形態において、アクリルコーティングは、Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ
からそれぞれ商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０ＤおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（
登録商標）ＲＳ３０Ｄで市販されている２つのアクリル樹脂ラッカーの混合物を含む。Ｅ
ｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０ＤおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄ
は、低い第四級アンモニウム基含量を有するアクリルおよびメタクリル酸エステルのコポ
リマーであり、アンモニウム基の残りの、中性（メタ）アクリル酸エステルに対するモル
比は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０Ｄで１：２０、およびＥｕｄｒａｇｉｔ（
登録商標）ＲＳ３０Ｄで１：４０である。平均分子量は、約１５０，０００である。コー
ド表示ＲＬ（高透過性）およびＲＳ（低透過性）は、これらの物質の透過特性を指す。Ｅ
ｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ／ＲＳ混合物は、水および消化液に溶解しない。しかし
、それらから作ったコーティングは、膨潤性であり、水溶液および消化液中で透過性であ
る。

本発明のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ／ＲＳ分散液を任意の望ましい比率で混合
して、望ましい溶解プロフィールを有する制御放出性製剤を最終的に得ることができる。
望ましい制御放出性製剤は、例えば１００％ Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ、５０
％ Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬおよび５０％ Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ
、ならびに１０％ Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）
ＲＳから誘導される遅延コーティングから、得ることができる。勿論、例えばＥｕｄｒａ
ｇｉｔ（登録商標）Ｌなどの他のアクリルポリマーも使用できることは、当業者には理解
されるであろう。

可塑剤

コーティングが疎水性制御放出材料の水性分散液を含む場合の本発明の実施形態では、
疎水性材料の水性分散液に有効量の可塑剤を含めることにより、その制御放出コーティン
グの物理特性がさらに改善されるであろう。例えば、エチルセルロースは、比較的高いガ
ラス転移温度を有し、通常のコーティング条件下で可撓性フィルムを形成しないため、制
御放出コーティングを含有するエチルセルロースコーティングに可塑剤を配合した後、そ
れらをコーティングとして使用することが望ましい。一般に、コーティング溶液に含める
可塑剤の量は、そのフィルム形成物質の濃度を基準にして、例えば、最も多くの場合、そ
のフィルム形成物質の約１〜約５０重量％である。しかし、可塑剤の濃度は、個々のコー
ティング溶液および塗布方法で注意深く実験した後にしか正確に決定することができない
。

エチルセルロースに適する可塑剤の例としては、水不溶性可塑剤、例えばジブチルセバ
ケート、ジエチルフタレート、トリエチルシトレート、トリブチルシトレートおよびトリ
アセチン、が挙げられるが、他の水不溶性可塑剤（例えば、アセチル化モノグリセリド、
フタル酸エステル、ヒマシ油など）を使用してもよい。トリエチルシトレートは、本発明
のエチルセルロースの水性分散液に特に好ましい可塑剤である。

本発明のアクリルポリマーに適する可塑剤の例としては、クエン酸エステル、例えばト
リエチルシトレート ＮＦ ＸＶＩ、トリブチルシトレート、ジブチルフタレート、および
ことによると１，２−プロピレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。Ｅ
ｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ／ＲＳラッカーなどのアクリルフィルムから形成される
フィルムの弾性を向上させるために適することが証明された他の可塑剤としては、ポリエ
チレングリコール、プロピレングリコール、ジエチルフタレート、ヒマシ油およびトリア
セチンが挙げられる。トリエチルシトレートは、本発明のエチルセルロースの水性分散液
に特に好ましい可塑剤である。

制御放出コーティングへの少量のタルクの添加は、加工中に粘着する水性分散液の傾向
を低下させ、艶出剤として作用することがさらに判明した。

コーティングビーズ製剤の作製

疎水性材料の水性分散液を使用して、支持体、例えば不活性製薬用ビーズ（例えば、ｎ
ｕ ｐａｒｉｅｌ １８／２０ ビーズ）をコーティングする場合、結果として得られた多
数の安定化個体制御放出ビーズを、その後、環境液、例えば胃液または溶解媒体、による
消化および接触を受けたときに有効な制御放出用量を供給するために充分な量で、ゼラチ
ンカプセルに入れることができる。

本発明の安定化制御放出ビーズ製剤は、例えば、消化されたとき、胃液に暴露されたと
き、およびその後、腸液に暴露されたとき、オピオイドアンタゴニストをゆっくりと放出
する。本発明の製剤の制御放出プロフィールは、例えば、疎水性制御放出材料の水性分散
液でのオーバーコーティング量を変化させること、可塑剤を疎水性制御放出材料の水性分
散液に添加する様式を変えること、疎水性制御放出材料に対する可塑剤の量を変化させる
こと、追加の成分または賦形剤を含めること、製造方法を変えることなどによって、変え
ることができる。例えば、制御放出コーティングの厚さを増加または減少させることによ
り、最終製品の溶解プロフィールを変更することもできる。

例えば、治療活性薬剤を水に溶解し、その後、Ｗｕｓｔｅｒ インサートを用いてその
溶液を支持体、例えばｎｕ ｐａｒｉｅｌ １８／２０ ビーズ、上に噴霧することにより
、治療活性薬剤でコーティングされた支持体を作製することができる。場合によっては、
オピオイドのビーズへの結合を支援する、および／またはその溶液を着色するなどのため
に、ビーズにコーティングする前に追加成分も添加する。例えば、着色剤（例えば、Ｏｐ
ａｄｒｙ（登録商標）、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．から市販されているもの）と共にま
たは伴わずにヒドロキシプロピルメチルセルロースなどを含む生成物を溶液に添加し、そ
の溶液を（例えば約１時間）混合した後、それを支持体に塗布してもよい。その後、結果
として生じた被コーティング支持体を場合によってはバリヤ剤でオーバーコートして、治
療活性薬剤と疎水性制御放出コーティングを分離してもよい。

適するバリヤ剤の一例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むものである。し
かし、当該技術分野において公知のいずれのフィルム形成物質を使用してもよい。バリヤ
剤が最終製品の溶解速度に影響を及ぼさないことが好ましい。

その後、支持体を疎水性制御放出材料の水性分散液でオーバーコートしてもよい。疎水
性制御放出材料の水性分散液は、好ましくは、有効量の可塑剤、例えばトリエチルシトレ
ート、をさらに含む。Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）またはＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商
標）などの予め調合されたエチルセルロース水性分散液を使用してもよい。Ｓｕｒｅｌｅ
ａｓｅ（登録商標）を使用する場合、可塑剤を別途添加する必要がない。あるいは、Ｅｕ
ｄｒａｇｉｔ（登録商標）などの予め調合されたアクリルポリマー水性分散液を使用する
ことができる。

本発明のコーティング溶液は、上品さおよび製品識別を提供するために、フィルム形成
物質、可塑剤および溶媒系（すなわち水）に加えて、好ましくは着色剤を含有する。疎水
性材料の水性分散液の代わりに、またはそれに加えて、治療活性薬剤の溶液に色剤を添加
してもよい。例えば、色剤は、剪断しながら色剤を水溶性ポリマー溶液に添加し、その後
、可塑化Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）に対して低剪断を用いることにより、アルコール
またはプロピレングリコール系色剤分散液、ミルドアルミニウムレーキおよび乳白剤、例
えば二酸化チタンを使用してＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）に色剤を添加することができ
る。あるいは、本発明の製剤に色を提供する任意の適切な方法を使用してもよい。アクリ
ルポリマーの水性分散液を使用する場合、製剤に色を提供するために適する成分としては
、二酸化チタンおよび着色色素、例えば酸化鉄色素が挙げられる。しかし、色素の配合は
、コーティングの遅延効果を増大させることがある。

疎水性制御放出材料の可塑化水性分散液を、治療活性薬剤を含む支持体上に、当該技術
分野において公知の任意の適する噴霧装置を使用して噴霧により塗布することができる。
好ましい方法では、下から噴射されるエアジェットがコア材料を流動させ、乾燥させる一
方で、アクリルポリマーコーティングが上に噴霧される、Ｗｕｒｓｔｅｒ流動床システム
を使用する。治療活性薬剤の物理特性、可塑剤の配合の仕方などを考慮に入れて、前記の
コーティングされた支持体が水溶液、例えば胃液、に暴露されたときに前記治療活性薬剤
の所定の制御放出を達成するために充分な量の疎水性材料水性分散液を塗布することが好
ましい。疎水性制御放出材料でコーティングした後、Ｏｐａｄｒａｙ（登録商標）などの
フィルム形成物質のさらなるオーバーコートを場合によってはそれらのビーズに塗布する
。もしそうであるにしても、このオーバーコートは、それらのビーズの凝集を実質的に減
少させるために施される。

１種またはそれ以上の放出調節剤の添加により、またはコーティングを通り抜ける１つ
またはそれ以上の通路を設けることにより、本発明の制御放出製剤からの治療活性薬剤の
放出にさらに影響を与える（すなわち、所望の速度に調整する）ことができる。水溶性材
料に対する疎水性制御放出材料の比率は、数ある因子の中でも、要求される放出速度およ
び選択された材料の溶解特性によって、決定される。

細孔形成物質として機能するこれらの放出調節剤は、有機性であってもよいし、無機性
であってもよく、ならびに使用環境においてそのコーティングから溶解、抽出または浸出
され得る材料を含む。これらの細孔形成物質は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースな
どの１種またはそれ以上の疎水性材料を含むことがある。

本発明の制御放出コーティングは、デンプンおよびゴムなどの侵食促進剤、を含む場合
もある。

本発明の制御放出コーティングは、使用環境において微孔質層を作るために有用な材料
、例えば、ポリマー鎖内にカーボネート基が再出現する炭酸の線状ポリエステルから成る
ポリカーボネート、を含む場合もある。

放出調節剤が半透性ポリマーを含むこともある。一定の好ましい実施形態において、放
出調節剤は、ヒドロキシポリメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸金属塩および
前述のいずれかの混合物から選択される。

本発明の制御放出コーティングは、少なくとも１つの通路またはオリフィスなどを含む
退出手段を含むこともある。この通路は、米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９
１６，８８９号、同第４，０６３，０６４号および同第４，０８８，８６４号に開示され
ているものなどの方法により形成することができる。この通路は、任意の形状、例えば円
形、三角形、四角形、楕円形、不規則など、を有し得る。

約２４時間の投与に適する制御放出ビーズ製剤を製造するためのもう１つの方法は、粉
末成層によるものである。米国特許第５，４１１，７４５号は、極微の水和ラクトースか
ら本質的になる加工助剤を利用する粉末層化法により作製される２４時間モルフィン製剤
の作製を教示している。これらの粉末層化ビーズは、不活性ビーズ上にバインダー水溶液
を噴霧して粘着性表面を生じさせ、その後、硫酸モルフィンと極微の水和ラクトースの均
質混合物である粉末をそれらの粘着性ビーズ上に噴霧することによって作製される。その
後、最終製剤が環境液に暴露されたときに所望の薬物放出を達成するために、これらのビ
ーズを乾燥させ、本明細書中で上に記載したものなどの疎水性材料でコーティングする。
その後、適切な量の制御放出ビーズを例えばカプセル封入して、約２４時間にわたってモ
ルフィンの有効血漿中濃度を提供する最終剤形を生じさせる。

徐放性浸透圧性投薬

本発明の徐放性剤形は、浸透圧性投薬製剤として作製することもできる。浸透圧剤形は
、薬物層および送達または推進層を含む二層コアを好ましくは含み、この場合、前記二層
コアは、半透性の壁によって包囲されており、場合によっては中に配置された少なくとも
１つの通路を有する。

本発明のために用いる場合の表現「通路」は、繊維、毛管、多孔質重層、多孔質インサ
ート、細孔膜または多孔質組成物を通してオピオイドをポンピング、拡散または移動させ
ることができる、開口、オリフィス、内腔、細孔、多孔質要素を包含する。通路は、少な
くとも１つの通路を作るように使用液体環境内で壁を侵蝕するまたは壁から浸出される化
合物も含むことができる。通路を形成するための代表的な化合物としては、壁の中の侵食
性ポリ（グリコール）酸、またはポリ（乳）酸；ゼラチン状フィラメント；水を除去する
ことができるポリ（ビニルアルコール）；浸出性化合物、例えば液体を除去することがで
きる細孔形成性の多糖類、酸、塩または酸化物が挙げられる。通路は、ソルビトール、ス
クロース、ラクトース、マルトースまたはフルクトースなどの壁から化合物を浸出させて
、徐放寸法の細孔 − 通路を形成することにより、形成することができる。通路は、剤形
からの少なくとも１種のオピオイドの持続性計量供給性放出を支援するために、任意の形
状、例えば円形、三角形、四角形および楕円形を有することができる。本剤形は、その剤
形の１つまたはそれ以上の表面上に間隔を空けた位置関係で１つまたはそれ以上の通路を
有するように製造することができる。通路および通路を形成するための機器は、米国特許
第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号、同第４，０６３，０６４号および
同第４，０８８，８６４号に開示されている。徐放速度の放出孔を生じさせるように水性
浸出により形成された放出孔のような一定の大きさに作られ、成形され、適応させた徐放
寸法を含む通路は、米国特許第４，２００，０９８号および同第４，２８５，９８７号に
開示されている。

一定の実施形態において、二層コアは、少なくとも１種のオピオイドを有する薬物層お
よび置換または推進層を含む。一定の実施形態において、薬物層は、少なくとも１種のポ
リマーヒドロゲルも含むことがある。ポリマーヒドロゲルは、約５００〜約６，０００，
０００の平均分子量を有し得る。ポリマーヒドロゲルの例としては、式（Ｃ₆Ｈ₁₂Ｏ₅）_n
・Ｈ₂Ｏを含むマルトデキストリンポリマー（この場合、ｎは、３〜７，５００であり、
前記マルトデキストリンポリマーは、５００〜１，２５０，０００の数平均分子量を含む
）；例えば、５０，０００〜７５０，０００の重量平均分子量を有するポリ（エチレンオ
キシド）およびポリ（プロピレンオキシド）によって代表される、ならびにさらに具体的
には１００，０００、２００，０００、３００，０００または４００，０００の重量平均
分子量のうちの少なくとも１種のポリ（エチレンオキシド）により代表される、ポリ（ア
ルキレンオキシド）；アルカリカルボキシアルキルセルロース（この場合、アルカリは、
ナトリウムまたはカリウムであり、アルキルは、１０，０００〜１７５，０００の重量平
均分子量のメチル、エチル、プロピルまたはブチルである）；ならびに１０，０００〜５
００，０００の数平均分子量のメタクリル酸およびエタクリル酸をはじめとする、エチレ
ン−アクリル酸のコポリマーが挙げられるが、これに限定されない。

本発明の一定の実施形態において、送達または推進層は、オスモポリマー（osmopolyme
r）を含む。オスモポリマーの例としては、ポリアルキレンオキシドおよびカルボキシア
ルキルセルロースから成る群より選択されるメンバーが挙げられるが、これらに限定され
ない。前記ポリアルキレンオキシドは、１，０００，０００〜１０，０００，０００の重
量平均分子量を有する。前記ポリアルキレンオキシドは、５，０００，０００の平均分子
量を含む、ポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド；７
，０００，０００の平均分子量を含むポリエチレンオキシド；１，０００，０００の平均
分子量を有する架橋ポリメチレンオキシド；および１，２００，０００の平均分子量のポ
リプロピレンオキシドから成る群より選択されるメンバーであり得る。代表的なオスモポ
リマーカルボキシアルキルセルロースは、アルカリカルボキシアルキルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカリウム、カルボキシ
エチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースリチウム、カルボキシエチル
セルロースナトリウム、カルボキシアルキルヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシ
メチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシエチルヒドロキシエチルセルロースおよ
びカルボキシメチルヒドロキシプロピルセルロースから成る群より選択されるメンバーを
含む。置換層に使用されるオスモポリマーは、その半透性壁を横切って浸透圧勾配を示す
。オスモポリマーは、液体を剤形にしみ込ませ、それによって膨潤し、浸透圧性ハクロゲ
ル（osmotic hacrogel）（オスモジェルとしても知られている）として膨張し、その結果
、それらは、少なくとも１種のオピオイドをその浸透圧剤形から押出す。

推進層は、オスメイジェント（osmagent）としても、浸透圧的に有効な溶質としても知
られている、１種またはそれ以上の浸透圧的に有効な化合物も含むことがある。それらは
、環境液、例えば胃腸管からの環境液、を剤形にしみ込ませ、置換層の送達動態に寄与す
る。浸透圧活性化合物の例は、浸透圧性の塩および浸透圧性炭水化物から成る群より選択
されるメンバーを含む。具体的なオスメイジェントの例としては、塩化ナトリウム、塩化
カリウム、硫酸マグネシウム、リン酸リチウム、塩化リチウム、リン酸ナトリウム、硫酸
カリウム、リン酸カリウム、グルコース、フルクトースおよびマルトースが挙げられるが
、これらに限定されない。

推進層は、９，０００〜４５０，０００の数平均分子量を有するヒドロキシプロピルア
ルキルセルロースを場合によっては含むことがある。このヒドロキシプロピルアルキルセ
ルロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルイソプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース
およびヒドロキシプロピルペンチルセルロースから成る群より選択されるメンバーによっ
て代表される。

推進層は、非毒性着色剤または色素を場合によっては含むことがある。着色剤または色
素の例としては、米国食品医薬品局色素添加物（Food and Drug Administration Coloran
t (FD&C)）、例えば、ＦＤ＆Ｃ Ｎｏ．１ 青色色素、ＦＤ＆Ｃ Ｎｏ．４ 赤色色素、赤色
酸化第二鉄、黄色酸化第二鉄、二酸化チタン、カーボンブラック、およびインディゴが挙
げられるが、これらに限定されない。

推進層は、成分の酸化を抑制するために酸化防止剤も場合によっては含むことがある。
酸化防止剤の一部の例としては、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、ブチル
ヒドロキシアニソール、２ ｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソールと３ ｔ−ブチル−４
−ヒドロキシアニソールの混合物、ブチルヒドロキシトルエン、イソアスコルビン酸ナト
リウム、ジヒドログアヤレット酸、ソルビン酸カリウム、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸
ナトリウム、ソルビン酸、アスコルビン酸カリウム、ビタミンＥ、４−クロロ−２，６−
ジ−ｔ−ブチルフェノール、アルファトコフェロール、および没食子酸プロピルから成る
群より選択されるメンバーが挙げられるが、これらに限定されない。

一定の代替実施形態において、本剤形は、オピオイド、薬学的に許容されるポリマー（
例えば、ポリエチレンオキシド）、場合によっては崩壊剤（例えば、ポリビニルピロリド
ン）、場合によっては吸収向上剤（例えば、脂肪酸、界面活性剤、キレート剤、胆汁酸塩
など）を含む均質なコアを含む。この均質なコアは、少なくとも１種のオピオイドを放出
するための通路（上で定義したとおり）を有する半透性の壁によって包囲されている。

一定の実施形態において、前記半透性壁は、セルロースエステルポリマー、セルロース
エーテルポリマーおよびセルロースエステル−エーテルポリマーから成る群より選択され
るメンバーを含む。代表的な壁ポリマーは、セルロースアクリレート、セルロースジアク
リレート、セルローストリアクリレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテー
ト、セルローストリアセテート、モノ、ジおよびトリセルロースアルケニレート、ならび
にモノ、ジおよびトリセルロースアルキニレートから成る群より選択されるメンバーを含
む。本発明に使用されるポリ（セルロース）は、２０，０００〜７，５００，０００の数
平均分子量を含む。

本発明のために、追加の半透性ポリマーは、アセトアルデヒドジメチルセルロースアセ
テート、セルロースアセテートエチルカルバメート、セルロースアセテートメチルカルバ
メート、セルロースジアセテート、プロピルカルバメート、セルロースアセテートジエチ
ルアミノアセテート；半透性ポリアミド；半透性ポリウレタン；半透性スルホン化ポリス
チレン；米国特許第３，１７３，８７６号、同第３，２７６，５８６号、同第３，５４１
，００５号、同第３，５４１，００６号および同第３，５４６，００６号に開示されてい
るような、ポリアニオンとポリカチオンの共沈によって形成された半透性架橋ポリマー；
米国特許第３，１３３，１３２号にＬｏｅｂおよびＳｏｕｒｉｒａｊａｎによって開示さ
れているような半透性ポリマー；半透性架橋ポリスチレン；半透性架橋（ポリ（スチレン
スルホン酸ナトリウム））；半透性架橋ポリ（ビニルベンジルトリメチルアンモニウムク
ロライド）；ならびに半透性壁を横切る静水圧または浸透圧差の気圧当たりで表現される
２．５×１０^-8〜２．５×１０^-2（ｃｍ²／時・気圧）の液体透過率を有する半透性ポリ
マーを含む。本発明において有用な他のポリマーは、当該技術分野では、米国特許第３，
８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号および同第４，１６０，０２０号において
、ならびにHandbook of Common Polymers, Scott, J. R. and W. J. Roff, 1971, CRC Pr
ess, Cleveland, Ohio において知られている。

一定の実施形態において、好ましくは、半透性壁は、非毒性であり、不活性であり、な
らびに半透性膜は、その薬物の投薬寿命の間、その物理的および化学的完全性を維持する
。一定の実施形態において、本剤形は、結合剤を含む。結合剤の一例としては、５，００
０〜３５０，０００の粘度平均分子量を有する治療上許容されるビニルポリマーが挙げら
れ（しかし、これに限定されない）、その代表は、ポリ−ｎ−ビニルアミド、ポリ−ｎ−
ビニルアセトアミド、ポリ（ビニルピロリドン）［ポリ−ｎ−ビニルピロリドンとしても
知られている］、ポリ−ｎ−ビニルカプロラクトン、ポリ−ｎ−ビニル−５−メチル−２
−ピロリドン、ならびに酢酸ビニル、ビニルアルコール、塩化ビニル、フッ化ビニル、酪
酸ビニル、ラウリン酸ビニルおよびステアリン酸ビニルから成る群より選択されるメンバ
ーとのポリ−ｎ−ビニルピロリドンコポリマー、から成る群より選択されるメンバーであ
る。他のバインダーとしては、例えば、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、および９，
２００〜２５０，０００の平均分子量のヒドロキシプロピルアルキルセルロースが挙げら
れる。

一定の実施形態において、本剤形は、滑沢剤を含み、これは、ダイスの壁またはパンチ
面への粘着を防止するために本剤形の製造中に使用することができる。滑沢剤の例として
は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸
カルシウム、オレイン酸マグネシウム、オレイン酸、オレイン酸カリウム、カプリル酸、
ステアリルフマル酸ナトリウムおよびパルミチン酸マグネシウムが挙げられるが、これら
に限定されない。

一定の好ましい実施形態において、本発明は、１〜６４０ｍｇのオピオイド、１５０，
０００〜５００，０００の平均分子量を有する２５〜５００ｍｇのポリ（アルキレンオキ
シド）、４０，０００の平均分子量を有する１〜５０ｍｇのポリ（ビニルピロリドン）、
および０〜約７．５ｍｇの滑沢剤を含む治療用組成物を包含する。

一定の実施形態において、本発明は、１〜６４０ｍｇのオピオイド、水性生体液に対し
て透過性であり、そのオピオイドの通路に対して不透過性の半透性壁［この半透性壁は、
オピオイド組成物および推進組成物を含む内部空間を包囲しており、前記オピオイド組成
物は、１〜６４０ｍｇのオピオイド、１５０，０００〜５００，０００の平均分子量を有
する２５〜５００ｍｇのポリ（アルキレンオキシド）、４０，０００の平均分子量を有す
る１〜５０ｍｇのポリ（ビニルピロリドン）、および０〜７．５ｍｇの滑沢剤を含み、前
記推進組成物は、３，０００，０００〜７，５００，０００の平均分子量の１５〜２５０
ｍｇのポリ（アルキレンオキシド）、０〜７５ｍｇのオスメイジェント、１〜５０ｍｇの
ヒドロキシアルキルセルロース、０〜１０ｍｇの酸化第二鉄、０〜１０ｍｇの滑沢剤およ
び０〜１０ｍｇの酸化防止剤を含む］、およびその半透性膜を通して剤形にしみ込ませる
液体に関する通路［これは、オピオイド組成物を投薬できるようにし、推進組成物を膨張
させ、その通路を通してそのオピオイド組成物を押出し、その結果、その剤形のその総合
作用により、そのオピオイドが、持続期間にわたって制御された速度で、治療有効用量で
送達される］を含む剤形を経口投与することによる、少なくとも１種のオピオイドを投与
するための方法も提供する。

本発明の剤形は、その製剤の放出の調節またはその製剤の保護に適する１種またはそれ
以上のコーティングで、場合によってはコーティングされていることがある。一つの実施
形態において、例えば胃腸（ＧＩ）液に暴露されたとき、ｐＨに依存してまたはｐＨに依
存せずに放出することができるように、コーティングを施す。ｐＨ依存性コーティングが
望まれる場合、そのコーティングは、環境液中、例えばＧＩ管内でのｐＨ変化にかかわら
ず最適な放出を達成するように設計される。他の好ましい実施形態は、少なくとも１２時
間、好ましくは２４時間またはそれ以上の治療効果を患者に提供することができる吸収プ
ロフィールを生じさせるために、ＧＩ管の所望の領域、例えば胃または小腸、内でオピオ
イドを放出するｐＨ依存性コーティングを含む。ＧＩ管の１つの所望の領域、例えば胃、
内で用量の一部を放出し、その残りをＧＩ管の別の領域、例えば小腸、内で放出する組成
物を調合することも可能である。

ｐＨ依存性コーティングを利用する本発明の製剤は、未保護の薬物を腸溶コートの上に
コーティングし、それを胃の中で放出する一方で、腸溶コーティングにより保護されてい
る残りの部分を胃腸管のさらに下のほうで放出することにより、反復作用効果を提供する
こともできる。ｐＨ依存性であり、本発明に従って使用することができるコーティングと
しては、例えば、シェラック、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ポリビニル
アセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、
メタクリル酸エステルコポリマーおよびゼインなどの徐放性材料が挙げられる。

本発明の一定の実施形態では、有効量の即時放出形態のオピオイドを製剤に含める。単
位剤形にそうした有効量の即時放出オピオイドを含めることによる。そうした実施形態で
は、有効量の即時放出形態のオピオイドを本発明の錠剤にコーティングすることがある。
例えば、製剤からの少なくとも１種のオピオイドの延長放出が、徐放性コーティングに起
因する場合、その即時放出層は、その徐放性コーティングの上にオーバーコートされるで
あろう。一方、少なくとも１種のオピオイドが徐放性マトリックスに組み込まれている場
合、即時放出層を錠剤表面にコーティングしてもよい。即時放出オピオイド部分を製剤に
組み込むさらに他の代替法を当業者は承知していることだろう。そうした代替は、添付の
本特許請求の範囲に包含されると考える。

以下の実施例は、一部の好ましい製剤を例示するものである。それらは、いかなる意味
においても特許請求の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

噴霧造粒による非膨潤性拡散マトリックス中に種々のオキシコドン／ナロキソン量を有
する錠剤の製造：

以下に列挙した成分を以下の量で、オキシコドン／ナロキソン錠剤の製造に使用した。

使用したＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）Ｅ−７−７０５０ポリマー混合物は、以下の
組成を有した。

錠剤を製造するために、オキシコドンＨＣｌ、ナロキソンＨＣｌ、ポビドン３０および
ラクトース Ｆｌｏｗ Ｌａｃ １００をタンブルミキサー（Ｂｏｈｌｅ）内で混合し、
その後、流動槽造流装置（ＧＰＣＧ３）内でＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）Ｅ−７−７
０５０を用いて噴霧造粒した。この材料をＣｏｍｉｌｌ １．４ｍｍシーブで篩い分けし
た。高剪断ミキサー（Ｃｏｌｌｅｔｔｅ）において溶融脂肪アルコールを用いて追加の造
粒段階を行った。このアプローチによって製造されたすべての錠剤コアは、乾燥物質ベー
スで１２３ｍｇの重量を有した。

押出しによる非膨潤性拡散マトリックス中にオキシコドン／ナロキソンを有する錠剤の
製造：

以下に列挙した成分を以下の量で、本発明におけるオキシコドン／ナロキソン錠剤の製
造に使用した。

オキシコドンＨＣｌ、ナロキソンＨＣｌ、エチルセルロース ４５ ｃｐｓ、ポビドン
３０、ステアリルアルコールおよびラクトース Ｆｌｏｗ Ｌａｃ １００をタンブルミ
キサー（Ｂｏｈｌｅ）内で混合した。その後、この混合物をＭｉｃｒｏ １８ ＧＧＬ型
の２つの異方向に回転する二軸スクリュー押出機（ドイツ、ニュルンベルクのＬｅｉｓｔ
ｒｉｔｚ ＡＧ）で押出した。加熱ゾーン１の温度は２５℃であり、加熱ゾーン２の温度
は５０℃であり、加熱ゾーン３〜５の温度は６０℃であり、加熱ゾーン６〜８の温度は５
５℃であり、加熱ゾーン９の温度は６０℃であり、加熱ゾーン１０の温度は６５℃であっ
た。スクリュー回転速度は１５０の毎分回転数（ｒｐｍ）であり、結果として生じた融解
温度は８７℃であり、流量は１．５ｋｇ／時であり、ノズル開口部の直径は３ｍｍであっ
た。押出された材料をＦｒｅｗｉｔｔの０．６８×１．００ｍｍシーブで篩い分けした。
その後、１ｍｍハンドシーブを用いて添加した滑石およびステアリン酸マグネシウムとそ
の粉砕押出物を混合し、その後、錠剤にプレスした。

噴霧造粒によって製造したＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）系非膨潤性拡散マトリック
スも有するオキシコドン／ナロキソン錠剤と比較して、押出した製剤のほうが少ない成分
を含む。

実施例１のオキシコドン／ナロキソン錠剤の放出プロフィール：

ＨＰＬＣを用い、ｐＨ１．２で、ＵＳＰに従ってバスケット（Ｂａｓｋｅｔ）法を適用
して、活性化合物の放出を１２時間にわたって測定した。錠剤Ｏｘ／Ｎａｌ−０、Ｏｘ／
Ｎａｌ−５およびＯｘ／Ｎａｌ−１０を試験した。

Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）に基づく非膨潤性拡散マトリックスの場合、ナロキソ
ン量に依存せず、異なるオキシコドン量の放出速度が等しい（不変の）ままであることが
、それらの錠剤からわかる。それに対応し、異なるオキシコドン量でのナロキソンについ
て、不変の放出プロフィールが認められる。

放出値は、オキシコドンまたはナロキソン（２列目）を指すものであり、百分率で与え
ている。例えば４２０分でのナロキソンの放出についての平均値は、９２．７％である。
４２０分での最大偏差は、１％である。ＯｘｙおよびＮａｌは、オキシコドンおよびナロ
キソンを表し、測定した活性化合物を示す。

異なるｐＨ値での実施例２のオキシコドン／ナロキソン錠剤の放出プロフィール：

錠剤からの活性化合物の放出を、ｐＨ１．２で１２時間またはｐＨ１．２で１時間、そ
の後ｐＨ６．５で１１時間にわたって測定した。放出速度は、ＨＰＬＣを用い、ＵＳＰに
従ってバスケット法により判定した。

ｐＨ１．２で１２時間にわたって、以下の放出速度を測定した：

ｐＨ１．２で１時間およびｐＨ６．５で１１時間にわたって、以下の放出速度を測定し
た：

放出速度は、オキシコドンまたはナロキソン（２列目）を指すものであり、百分率で与
えている。ＯｘｙおよびＮａｌは、オキシコドンおよびナロキソンを表し、測定した活性
化合物を示す。

アゴニストとしてのオキシコドンとアンタゴニストとしてのナロキソンとの組み合わせ
でのさらなる適する実施例は、ＰＣＴ／ＥＰ０３／０３５４１に開示されている。

制御放出オキシコドン製剤、１０及び２０ｍｇ錠剤：

Ｅｕｄｒａｇｉｔｅ（登録商標）ＲＳ ３０ＤとＴｒｉａｃｅｔｉｎとを、６０メッシ
ュのスクリーンに通しながら組み合わせ、約５分間または均一な分散が認められるまで低
剪断下で混合する。

次に、適量のオキシコドンＨＣｌ、ラクトースおよびポビドンを流動床式造粒機／乾燥
機（ＦＢＤ）のボールに入れ、その流動床内の粉末上に懸濁液を噴霧する。噴霧後、塊を
減らす必要がある場合には＃１２スクリーンにその造流物を通す。その乾燥増粒物をミキ
サーに入れる。

一方で、必要量のステアリルアルコールを約７０℃の温度で融解する。溶融したステア
リルアルコールを、その造粒物に混合しながら配合する。ろうを加えた造粒物を流動床式
造粒機／乾燥機またはトレーに移し、室温またはそれ以下に放置冷却する。冷却した造粒
物を、その後、＃１２スクリーンに通す。その後、ろう造粒物をミキサー／ブレンダーに
入れ、必要量のタルクおよびステアリン酸マグネシウムで約３分間潤滑化し、その後、そ
の顆粒を適当な打錠機で１２５ｍｇに圧縮する。

実施例５の錠剤（１０ｍｇ錠剤）の配合を以下の表に示す：

実施例６の錠剤（２０ｍｇ錠剤）の配合を以下の表に示す：

その後、実施例５の錠剤を、３７℃、１００ＲＰＭで、最初はｐＨ１．２の７００ｍＬ
の擬似胃液で、その後はｐＨ７．５の９００ｍＬの擬似胃液に変えて、ＵＳＰバスケット
法により溶解性について試験する。その結果を以下の表に記載する：

その後、実施例６の錠剤を、３℃、１００ＲＰＭで、最初はｐＨ１．２の７００ｍＬの
擬似胃液で、その後はｐＨ７．５の９００ｍＬの擬似胃液に変えて、ＵＳＰバスケット法
により溶解性について試験する。その結果を以下の表に示す：

アゴニストとしてオキシコドンを用いるさらなる適する実施例および対応するインビボ
データは、欧州特許第０ ５７６ ６４３号（参照により本明細書に取り込まれている）に
開示されている。

２４時間用１６０ｍｇオキシコドン徐放性カプセルを以下の表に示す配合で調製した：

上記製剤は、以下の手順に従って調製した：
１．ステアリルアルコールフレークを衝撃式粉砕機に通す。
２．適するブレンダー／ミキサーにおいてオキシコドンＨＣｌ、ステアリン酸、ステア
リルアルコールおよびＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳＰＯをブレンドする。
３．ブレンドした材料を高温の二軸スクリュー押出機に連続的に供給し、結果として生
じるストランドをコンベヤで回収する。
４．コンベア上にそれらのストランドを放置して冷却する。
５．ペレット製造段階を利用してそれらのストランドを１ｍｍペレットに切断する。
６．それらのペレットを篩にかけて、微粉および約０．８〜１．４ｍｍの許容範囲に対
して大きすぎるペレットを分ける。
７．カプセルに４００ｍｇ／カプセルの充填重量で充填する（サイズ００カプセルに充
填する）。

その後、実施例９の錠剤の溶解性について試験する。そのとき、以下の手順を用いてペ
レットを試験した：
ＵＳＰ装置１（バスケット）を使用し、２８２ｎｍでモニターする、９００ｍＬの擬似
胃液（ＳＧＦ）および９００ｍＬの擬似腸液（ＳＩＦ）中での光ファイバーＵＶ溶解。
上記製剤の溶解パラメータを以下の表に示す：

Claims (15)

1. 下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）に罹患している患者を治療するオピオイド持続放出経口剤形であって、
   遊離塩基または薬学的に許容される塩の形態のオキシコドンであるオピオイドアゴニストと、
   遊離塩基または薬学的に許容される塩の形態のナロキソンであるオピオイドアンタゴニストとの混合物を含む、前記経口剤形。
2. 定常状態で１２時間ごとに投与したとき有効な治療を提供する、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）に罹患している患者を治療するオピオイド持続放出経口剤形であって、
   遊離塩基または薬学的に許容される塩の形態のオキシコドンであるオピオイドアゴニストと、
   遊離塩基または薬学的に許容される塩の形態のナロキソンであるオピオイドアンタゴニストとの混合物を含む、前記経口剤形。
3. 定常状態で２４時間ごとに投与したとき有効な治療を提供する、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）に罹患している患者を治療するオピオイド持続放出経口剤形であって、
   遊離塩基または薬学的に許容される塩の形態のオキシコドンであるオピオイドアゴニストと、
   遊離塩基または薬学的に許容される塩の形態のナロキソンであるオピオイドアンタゴニストとの混合物を含む、前記経口剤形。
4. 保存に安定した医薬製剤であり、その活性化合物が持続的に、不変的に且つ独立して前記製剤から放出される、請求項１から３のいずれかに記載のオピオイド持続放出経口剤形。
5. オキシコドンがナロキソンの単位投薬量より多く存在する、請求項１から４のいずれかに記載のオピオイド持続放出経口剤形。
6. ナロキソンが１〜５０ｍｇの範囲の量で存在する、請求項１から５のいずれかに記載のオピオイド持続放出経口剤形。
7. オキシコドンが１０〜１５０ｍｇの範囲の量で存在する、請求項１から６のいずれかに記載のオピオイド持続放出経口剤形。
8. オキシコドンが１０〜８０ｍｇの範囲の量で存在する、請求項１から６のいずれかに記載のオピオイド持続放出経口剤形。
9. オキシコドンとナロキソンとが、最大２５：１の範囲の重量比で存在する、請求項１から７のいずれかに記載のオピオイド持続放出経口剤形。
10. オキシコドンとナロキソンとが、最大１５：１の範囲の重量比で存在する、請求項１から７のいずれかに記載のオピオイド持続放出経口剤形。
11. オキシコドンとナロキソンとが、最大５：１の範囲の重量比で存在する、請求項１から７のいずれかに記載のオピオイド持続放出経口剤形。
12. オキシコドンとナロキソンとが、最大４：１の範囲の重量比で存在する、請求項１から７のいずれかに記載のオピオイド持続放出経口剤形。
13. オキシコドンとナロキソンとが、最大３：１の範囲の重量比で存在する、請求項１から７のいずれかに記載のオピオイド持続放出経口剤形。
14. オキシコドンとナロキソンとが、最大２：１の範囲の重量比で存在する、請求項１から７のいずれかに記載のオピオイド持続放出経口剤形。
15. オキシコドンとナロキソンとが、最大１：１の範囲の重量比で存在する、請求項１から４のいずれかに記載のオピオイド持続放出経口剤形。