JP6030213B2 - 生体材料 - Google Patents
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Description
本発明は、生体適合性の材料に、特に、バイオメディカル用途に使用するポリマーマトリクスに関する。
内科的治療、外科手術および歯科医術の分野においては、粒状の埋め込み型材料を使用して成長中の組織の枠組みとして供するのが一般的である。天然および合成の埋め込み型物質の両方の、種々の供給源が粒状成分で存在する。それらには、限定されるものではないが、固有の自己の骨または軟骨、異種の骨または軟骨、コラーゲン、ヒドロキシアパタイト、Si-置換型ヒドロキシアパタイト、β−リン酸三カルシウム、ポリメチルメタクリレート（PMMA）、ポリテトラフルオロエチレン（PTFE）、ポリエチルロン（polyethy11one）、およびジメチルポリシロキサンが含まれる。これらの粒子の性質のためにこれらの材料は使用し易くない場合があり、開業医らは材料を何らかの水性媒体と混合して適用し易くする場合があり、このことが準備時間を必然的に増大する。別の方法は、粒状インプラントをマトリクスに添加してそれらを互いに一時的に接着させることである。マトリクスを有する粒状成分は、したがって、顕著に改善された取り扱い特性を有するパテ状またはペースト状の物質を形成する。さらに、これらのパテ状またはペースト状の物質はカスタマイズ可能な接着性を有することが望ましく、これにより、外科的処置の間および後にそれが表面または欠損部位にとどまりまたはくっつくことができる。内科的治療、歯科医術および外科手術の分野において、油状ないしワックス状の特性に等級付けされる取り扱い特性を有する無毒で生体適合性のマトリクスの要件が満たされたことはなかった。マトリクスを形成する望ましい材料は、理想的には、以下の特性を所有しなければならない：低い毒性または無毒性；生体適合性；貯蔵の間の安定性；所定の期間内の生理学的条件下での生分解性；単純かつ安価な製造および貯蔵；ならびに、変化し得る封入性または展延性。
最近使用されているマトリクスには、ハイドロゲル（米国特許公開201O／0034883 A1）、生分解性ポリエステル（米国特許第6,322,797 Bl）および石油系炭化水素化合物（米国特許第6,461,420 B2）が含まれる。ハイドロゲルはそれが可塑性を欠く点において適当な取り扱い特性を欠き、それに圧縮力がかかる場合に不安定な場合がある。生分解性ポリエステルは必然的に酸分解副産物を生成し、その副産物はその合成の化学的性質に起因して骨移植に望ましくない。石油系炭化水素化合物は疎水性で、水または他の水性媒体に不溶性であり、化学的に不活性である。したがって、それは、溶解、吸収、代謝その他によって身体により除去され得ない。
現在市販されている、キャリア材料を取り込んだ多数の合成骨移植代替物は、所定の位置にとどまる能力を有しておらず、外部の力に付された場合に崩壊しがちである。また、これらの公知の材料は硬すぎる場合があり、したがって、基体の表面に塗布した場合に界面の間に隙間を残す傾向がある。このような隙間は、骨の一体化および治癒に悪影響を及ぼす。
したがって、先行技術に関わる少なくともいくつかの課題を克服するバイオメディカル適用に使用する生体適合性材料を提供することが目的である。もう
１つの目的は、当該技術分野で知られていた材料に対して商業上許容し得る代替物を提供する生体適合性材料を提供することである。
１つの目的は、当該技術分野で知られていた材料に対して商業上許容し得る代替物を提供する生体適合性材料を提供することである。
第１の態様において、吸収性ポリマーマトリクスおよび少なくとも１つの添加剤を含む生体適合性材料を提供し、ここに吸収性ポリマーマトリクスは:
（i）ポリ（アルキレンオキシド）（またはその複数）の少なくとも１つの非ランダム型共重合体、および
（ii）ポリ（アルキレングリコール）ポリマーの少なくとも１つおよび／またはメトキシポリ（アルキレングリコール）ポリマーの少なくとも１つを含み、ここに該少なくとも１つの添加剤は、固体粒子、多孔性粒子、中空粒子、ポリマー、不活性充填材、生理活性化合物、着色顔料およびそれらの２つ以上の組合せから選択される。
（i）ポリ（アルキレンオキシド）（またはその複数）の少なくとも１つの非ランダム型共重合体、および
（ii）ポリ（アルキレングリコール）ポリマーの少なくとも１つおよび／またはメトキシポリ（アルキレングリコール）ポリマーの少なくとも１つを含み、ここに該少なくとも１つの添加剤は、固体粒子、多孔性粒子、中空粒子、ポリマー、不活性充填材、生理活性化合物、着色顔料およびそれらの２つ以上の組合せから選択される。
本明細書を通して使用する多数の用語の定義を以下に記載する。
本明細書で用いる「生体適合性材料」なる用語は、生体組織を脅かさず、妨害せず、またはそれに悪影響を及ぼさない材料をいう。
本明細書で用いる「吸収性ポリマーマトリクス」なる用語は、分解し、身体に同化し得るポリマー組成物を意味する。
本明細書で用いる「共重合体」（ヘテロ重合体としても知られている）なる用語は、2以上の型の単量体種に由来するポリマーをいう。これは、１つの型のみの単量体を用いるホモポリマーと対照的なものである。
本明細書で用いる「非ランダム」なる用語は、共単量体の鎖内分布が特定のパターンを有し、分かれていることを意味する。それは、ブロック型共重合体のユニークな構造的特徴である。
本明細書で用いる「ポロキサマー」なる用語は、ポリオキシエチレン（ポリ（エチレンオオキシド））の２つの親水性鎖によって挟まれたポリオキシプロピレン（ポリ（プロピレンオキシド））の中央の疎水性鎖からなる非イオン性のトリブロック型共重合体をいう。
本明細書で用いる「ポロキサミン」なる用語は、エチレンジアミンによってPOE-POPユニットがもう１つのPOE-POPユニットに結合した、一般構造
（POEn-POPm）2-N-C2H4-N-（POPm-POEn）2
を有するポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン（POE-POP）ブロック型共重合体をいう。
（POEn-POPm）2-N-C2H4-N-（POPm-POEn）2
を有するポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン（POE-POP）ブロック型共重合体をいう。
本明細書で用いる「重量平均分子量」なる用語は、以下のようにして計算する:
（式中、Niは分子量Miの分子の数である）。
本明細書に記載する各々の態様または形態は、別段明確に指摘しない限り、いずれか他の態様（またはその複数）または形態（またはその複数）と組合せ得る。特に、好ましいまたは有利であることが示されているいずれの特徴も、好ましいまたは有利であると示されているいずれか他の特徴または複数の特徴と組合せ得る。
本明細書に記載する生体適合性材料は、治療における用途に好適である。かかる治療には、限定されるものではないが、内科的治療、歯科医術および外科手術が含まれる。より具体的な適用には、外科用接着剤、止血薬、外科用潤滑剤、移植用の不活性成分、または小さい対象物（例えば、骨片および／または粒状材料）を支持するための粘着性マトリクスとしての用途が含まれる。
生体適合性材料は、移植骨片、骨充填材および骨スカホールド（scaffold）として好適である。この材料は、合成移植骨片代替物としての用途に特に好適である。この場合、吸収性ポリマーマトリクスは、例えば、骨充填材小粒および／または粉体のような結合していない小粒のキャリアとして作用する。
好ましい形態において、生体適合性材料は、骨、歯、皮膚、粘膜および他の身体組織の１つ以上に付着することができる。
生体適合性材料において、吸水性ポリマーマトリクスは典型的に連続相を合み、少なくとも１つの添加剤は典型的に非連続の分散した相を含む。
石油系炭化水素化合物のような公知の材料は、組織に導入する場合には適用部位に無期限に留まる。ワックスまたはグリースは経時的に炎症を引き起こし、治癒を妨害する。例えば、ミツロウは、異物として数年間残って適用部位に留まり、適用部位に巨細胞反応および局所炎症を引き起こし得る。また、ミツロウは非常に少量でも、骨治癒にきわめて重要である骨形成を阻害する。したがって、ミツロウは、骨の治癒または癒合が求められる場合に使用すべきでない。それに対して、本明細書に記載する吸収性ポリマーマトリクスは、好ましくは生体適合性であり、生体組織に対して無毒である。生理学的条件下においては、吸収性ポリマー組成物は、創傷治癒を危うくするかまたは異物として存続するバリアを残すことなく、身体から吸収可能である。特に、溶解したポリマーは代謝されないが、非修飾形態で腎排泄によって身体から排除される。
より多くの材料および／または吸収性ポリマーマトリクスを加工すればするほど（例えば、移植前の外科医による成形）、それはより柔らかく粘着性になる。このことは、取り扱い性を含む課題につながり得る。例えば、材料は外科医のグローブに付着し得る。しかしながら、第１の態様において使用するマトリクスの成分の同一性および重量パーセントを制御することによって粘着性を減少し得る。具体的には、共重合体構造中のオキシエチレン基の割合を減少させることによって、組成物が硬く、粘着性が低くなることが実験的に示されている。組成物の硬さは、ポリ（エチレングリコール）またはメトキシポリ（エチレングリコール）を添加することによって補償することができる。有利なことに、材料は、欠損部位に対する十分な表面接着性を保持しつつ低い粘着性を示して、小粒が脱落することなく材料を所定の位置に留めさせる。その結果、作業ウィンドウ（working window）を拡げ、最適化することができる。
ポリ（アルキレンオキシド）（またはその複数）の少なくとも１つの非ランダム共重合体には、その誘導体が含まれる。ポリ（アルキレングリコール）ポリマーおよび／または少なくとも１つのメトキシポリ（アルキレングリコール）ポリマーの少なくとも１つには、その誘導体が含まれる。
ポリ（アルキレンオキシド）の少なくとも１つの非ランダム共重合体は直鎖型であっても分枝鎖型であってもよい。
好ましい形態において、ポリ（アルキレンオキシド）の少なくとも１つの非ランダム共重合体は40,000g／mo1以下の重量平均分子量を有する。40,000g／molを超える重量平均分子量を有するポリ（アルキレンオキシド）の非ランダム共重合体は代謝されないで身体から容易に除去することはできず、それは毒性の問題につながり得る。具体的には、かかる共重合体は腎臓系を通して簡単に消散することはできず、炎症または異物反応を引き起こし得る。ポリ（アルキレンオキシド）の少なくとも１つの非−ランダム共重合体が少なくとも2000g／mo1の重量平均分子量を有する場合も有利である。少なくとも2000g／molの重量平均分子量を有する共重合体は、改善された成形性および保持特性を生じる。
別の形態において、ポリ（アルキレンオキシド）の少なくとも１つの非ランダム型共重合体は、200g／mo1ないし1000g／mol、1000g／mo1ないし4000g／mo1、4000g／mo1ないし8000g／mo1、または8000g／molないし20,000g／molの範囲の重量平均分子量を有し得る。ポリ（アルキレンオキシド）の重量平均分子量を制御することは、より小さい変形力およびより長い作業ウィンドウのような材料の取り扱い特性の改善を生じる。
存在する製品は血液を吸い取る能力または凝固を促進する能力のいずれか１つしか達成し得ない。このことは、血液の吸引、圧縮、ならびに流れた血液の溜まりを吸収するガーゼの適用、または骨移植片代替物の局在化を促進する欠損部位の変形、栄養供給、および健全な周囲の骨構造と得られる血管新生および新しい骨の成長の一体化の必要を生じる場合がある。
好ましい形態において、ポリ（アルキレンオキシド）の少なくとも１つの非ランダム共重合体は、ポロキサマーまたはポロキサミンを含む。ポロキサマーおよび／またはポロキサミンの使用は、マトリクスがより血液を吸引し、凝固を促進できるようにすることが見いだされている。このことは、ポロキサマー／ポロキサミンの構造から生じる。ポロキサマー／ポロキサミンの構造の一部は親水性であり、したがって、少なくとも１つの添加剤（例えば、セラミック小粒）の吸引特性と組み合わせて、組成約は周囲の血液を移植材料にまたはその周囲に容易に吸収し、吸引する。一方、ポロキサマー／ポロキサミン構造の別の部分は疎水性であり、孔に対する止血栓のようにふるまい、骨中で間隔をあけて出血を止めることができる。ポロキサマー／ポロキサミンおよび少なくとも１つの添加剤の存在は、局所欠損部位における血液のウィッキングおよび凝固を改善することに関して相乗効果を生じ得る。
好ましい形態において、ポロキサマー／ポロキサミンのポリオキシプロピレン・コアは、2000ないし4000g／molの範囲の、より好ましくは2200ないし3600g／molの範囲の、なおより好ましくは2300ないし3300g／molの範囲の重量平均分子量を有する。
好ましい形態において、ポロキサマー／ポロキサミンは、20ないし70%、より好ましくは30ないし60%、なおより好ましくは35ないし55%のポリオキシエチレン含量を有する。
好ましい形態において、ポロキサマーには、ポロキサマー234、ポロキサマー235、ポロキサマー334およびポロキサマー335の１つ以上が含まれる。かかるポロキサマーは他のポロキサマーと比較して改善された取り扱い特性を示す。また、ポロキサミンには、ポロキサミン707が含まれることが好ましい。ポロキサミン707は他のポロキサミンと比較して改善された取り扱い特性を示すことが見いだされている。
好ましい形態において、吸収性ポリマーマトリクスには、ポロキサマー234、ポロキサマー235およびポリエチレンオキシド;またはポロキサマー235、ポロキサマー334およびポリエチレンオキシド;またはポロキサマー334、ポロキサマー335およびポリエチレンオキシド;またはポロキサマー335、ポロキサミン707およびポリエチレンオキシドの混合物が含まれる。これらは市販のポリマーである。
好ましい形態において、少なくとも１つのポリ（アルキレングリコール）ポリマーおよび／または少なくとも１つのメトキシポリ（アルキレングリコール）ポリマーは、200〜20,000g／molの範囲の重量平均分子量を有する。このことにより、低い粘着性を示す生体適合性材料が生じる。別の形態において、少なくとも１つのポリ（アルキレングリコール）ポリマーおよび／または少なくとも１つのメトキシポリ（アルキレングリコール）ポリマーは、少なくとも2000g／mol、少なくとも3600g／molまたは少なくとも8000g／mo1の重量平均分子量を有する。重量平均分子量がこれらの範囲内となることを確保することは、有利には、凝集性、接着性および剛性のような材料の特性における改善を生じる。
好ましい形態において、少なくとも１つのポリ（アルキレングリコール）ポリマーには、例えば、ポリエチレングリコール600のようなポリエチレングリコールが含まれる。吸収性ポリマーマトリクスの範囲に入るポリエチレングリコールは、材料をより簡単に変形させ、より混練しやすくさせ、柔軟にする可塑剤のような役割を果たす。また、吸収性ポリマーマトリクス中のポリエチレングリコールの重量パーセントは、材料のレオロジーに影響を与える。しかしながら、少なくとも１つのポリ（アルキレングリコール）ポリマーおよび／または少なくとも１つのメトキシポリ（アルキレングリコール）ポリマーの量が10重量%を超えて増加すると、利点が減少することが示される。
好ましい形態において、吸収性ポリマーマトリクスには、ポリエチレングリコール600、ポロキサミンおよびポロキサマー334が含まれる。さらに好ましい形態において、ポリマーマトリクスには、8ないし12重量%のポリエチレングリコール600、8ないし12重量%のポロキサミンおよび75ないし85重量%のポロキサマー334が含まれる。いまださらに好ましい形態において、ポリマーマトリクスには、約10重量%のポリエチレングリコール600、約10重量%のポロキサミンおよび約80重量%のポロキサマー334が含まれる。かかる組成物は、改善された取り扱い特性を示す。
少なくとも１つの添加剤は、以下のものから選択し得る：
固体または多孔性の粒子（例えば、リン酸カルシウムおよびヒドロキシアパタ イト）、ポリマー（例えば、ポリエチレン）、生理活性化合物（例えば、生物剤および医薬剤）、着色顔料およびそれらの２つ以上の組合せ。好ましい添加剤には、骨片、骨粉、脱灰骨、リン酸カルシウム系化合物、同種移植骨および 自家移植骨、ポリエチレン、ならびにそれらの２つ以上の組合せが含まれる。リン酸カルシウム系化合物には、限定されるものではないが、アパタイト、ヒ ドロキシアパタイト、α−およびβ−リン酸三カルシウム、二相リン酸カルシ ウム、置換型リン酸カルシウム、ケイ酸置換型リン酸カルシウム、ケイ酸置換 型ヒドロキシアパタイトおよびケイ素置換型リン酸三カルシウムが含まれる。
合成ケイ酸置換型ヒドロキシアパタイトは米国特許第6,312,468号に記載されており、特に生体適合性材料中の少なくとも１つの添加剤として好適である。
固体または多孔性の粒子（例えば、リン酸カルシウムおよびヒドロキシアパタ イト）、ポリマー（例えば、ポリエチレン）、生理活性化合物（例えば、生物剤および医薬剤）、着色顔料およびそれらの２つ以上の組合せ。好ましい添加剤には、骨片、骨粉、脱灰骨、リン酸カルシウム系化合物、同種移植骨および 自家移植骨、ポリエチレン、ならびにそれらの２つ以上の組合せが含まれる。リン酸カルシウム系化合物には、限定されるものではないが、アパタイト、ヒ ドロキシアパタイト、α−およびβ−リン酸三カルシウム、二相リン酸カルシ ウム、置換型リン酸カルシウム、ケイ酸置換型リン酸カルシウム、ケイ酸置換 型ヒドロキシアパタイトおよびケイ素置換型リン酸三カルシウムが含まれる。
合成ケイ酸置換型ヒドロキシアパタイトは米国特許第6,312,468号に記載されており、特に生体適合性材料中の少なくとも１つの添加剤として好適である。
好ましい形態において、少なくとも１つの添加剤は該組成物の10体積%以上、より好ましくは該組成物の50体積%以上、なおより好ましくは該組成物の92.5重量%以上を占める。骨内への成長と統合が改善されるように、92.5%以上の値は、組成物が、成長中の骨および一体化が改善されるように材料に十分なスカホールドを提供することを可能にする。
好ましい形態において、生体適合性材料における少なくとも１つの添加剤の充填密度、すなわち吸収性ポリマー組成物の体積に対する少なくとも１つの添加剤の質量の割合は、O.471ないしO.641g／mlである。
好ましい形態において、固体、多孔性および／または中空の粒子は、10μmないし10mm、より好ましくは0.09mmないし10mmの平均直径を有する。粒子が0.09mmないし10mmの範囲内の直径を有する場合、組成物は、成長中の骨および一体化のために材料に十分なスカホールドを提供することができる。別の形態において、粒子は10μmないし1000μm、1mmないし2mmまたは2mmないし10mmの範囲の直径を有し得る。これらの範囲は、身体内の具体的な適用について選択する。例えば、10μmないし1000μmの範囲の材料は、典型的に、椎弓根スクリュ孔または小さな欠損部位を充填するために使用する。この範囲を超える材料は、脊椎適用および股関節再置換手術に使用し得る。
好ましい形態において、吸収性ポリマーマトリクスは油状またはワッケス状の取り扱い特性を示す。これにより、材料の取り扱いの簡便性が改善される。
好ましい形態において、吸収性ポリマーマトリクスは水溶性である。材料が水と接触するようになる場合、吸収性ポリマーマトリクスは溶解するが少なくとも１つの添加剤は溶解しないことが有利である。このことにより、吸収性ポリマーマトリクスが未修飾形態で身体から容易に排除されるようになる。有利には、水溶性であることにより、材料が腎臓系を通過し、異物として認識されず、または免疫系または回復プロセスを妨害することができる。
好ましい形態において、材料は成形可能である。このことは、使用時に、材料を投与部位に適合するように容易に成形できることを意味する。
第２の態様において、薬物として使用する生体適合性材料を提供し、生体適合性材料は第1の態様に従って規定される。
第３の態様において、置換骨材料または歯科インプラントとして使用するための生体適合性材料を提供し、生体適合性材料は第１の態様に従って規定される。
第４の態様において、第１、第２および／または第３の態様の材料を製造する方法を提供し、該方法は工程：
（1）（i）ポリ（アルキレンオキシド）の少なくとも１つの非ランダム型共重合体と
（ii）少なくとも１つのポリ（アルキレングリコール）ポリマーおよび／または少なくとも１つのメトキシポリ（アルキレングリコール）ポリマーとを、水または他の液体を添加することなく乾燥形態で一緒に混合し；
（2）高温で溶融させ；
（3）少なくとも１つの添加剤を添加し；ついで
（4）エージングする
ことを含む。
（1）（i）ポリ（アルキレンオキシド）の少なくとも１つの非ランダム型共重合体と
（ii）少なくとも１つのポリ（アルキレングリコール）ポリマーおよび／または少なくとも１つのメトキシポリ（アルキレングリコール）ポリマーとを、水または他の液体を添加することなく乾燥形態で一緒に混合し；
（2）高温で溶融させ；
（3）少なくとも１つの添加剤を添加し；ついで
（4）エージングする
ことを含む。
第４の態様の方法を含む工程は、（1）〜（4）の順序で順次または他の好適な順序のいずれで行い得ることは理解される。あるいは、１つ以上の工程を同時に行い得る。
有利には、エージング工程は、改善された取り扱い特性を示す生体適合性材料を生じる。
好ましい形態において、エージングは、20ないし45℃の温度で行う。これにより、改善された取り扱い特性を有する材料が提供され、材料を貯蔵の理想的な条件にする。好ましくは、エージングは、25ないし40℃、より好ましくは約35℃の温度で行う。
好ましい形態において、工程（1）は真空下で行う。これにより、出発材料に存在し得るいずれの揮発性物質も除去される。
好ましい形態において、エージングは10ないし90RH%の相対湿度で行う。これにより、材料の安定性を改善することができる。好ましい形態において、エージング工程の相対湿度は温度に依存して選択する。
エージングは、典型的に約48時間まで行う。
好ましい形態において、吸収性ポリマーマトリクスは水溶性である。しかしながら、吸収される微量の水を除いて、材料は無水的に処方化する。多量の水が存在しないことは、吸収性ポリマーマトリクス内に包埋し得る医薬剤および／または生物剤の長期安定性を増し、結果的に全体の製品貯蔵寿命を延長する。
第４の態様に係る製造方法は、典型的に、高温、例えば約60℃のオーブンでポリマーを前−溶融することを含む。ついで、材料を秤量し、市販の真空ミキサーに分配し、完全に混ざるまで温度制御下で処理し得る。混合した後、混合物は型に分配し、温度および湿度が制御されたオーブンに48時間まで入れることができる。充填した後、生成物は、例えば、医学用途用の電子ビームによって滅菌し得る。
第５の態様において、
（i）ポリ（アルキレンオキシド）の少なくとも１つの非ランダム共重合体；および
（ii）少なくとも１つのポリ（アルキレングリコール）ポリマーおよび／または少なくとも１つのメトキシポリ（アルキレングリコール）ポリマー
を含む吸収性ポリマーマトリクスを提供する。
（i）ポリ（アルキレンオキシド）の少なくとも１つの非ランダム共重合体；および
（ii）少なくとも１つのポリ（アルキレングリコール）ポリマーおよび／または少なくとも１つのメトキシポリ（アルキレングリコール）ポリマー
を含む吸収性ポリマーマトリクスを提供する。
吸収性ポリマーマトリクスは、骨止血剤として使用し得る。
好ましい形態において、吸収性ポリマーマトリクスは生体適合性で、無毒である。
第６の態様において、第１の態様に関連して本明細書に記載した生体適合性材料を準備し;ついで、生体適合性材料を患者に投与することを含む処置の方法を提供する。
材料は、例えば、接着材、粘着材、充填材、潤滑材またはそれらの２以上の組合せの形態で、患者に提供し得る。処置の方法には、限定されるものではないが、骨障害および／または歯の障害の処置が含まれ得る。骨障害の例には、限定されるものではないが、骨折、挫傷、オステオポローシス、骨形成不全症（骨粗鬆症）および関節疾患が含まれる。歯科疾患の例には、限定されるものではないが、歯欠損、歯腔および歯肉疾患が含まれる。
第１の態様に関連するすべての態様の開示は、第２、第３、第４、第５および／または第６の態様に当てはめることができる。
ここに材料および製造方法を例示のみの目的で添付する図面に参照して記載する:
図１は、本明細書に記載する第４の態様の方法に従って製造した生体適合性材料の温度に対する熱流量のグラフである。
図２は、本明細書に記載する第４の態様の方法に従って製造した生体適合性材料のエージング時間に対する材料重量のグラフである。
図３は、本明細書に記載する第４の態様の方法に従って製造した生体適合性材料の様々な相対湿度条件下での貯蔵時間に対するパーセント質量変化のグラフである。
図４は、本明細書に記載する第４の態様の方法に従って製造した生体適合性材料のコンディショニング温度に対する粘着性のグラフである。
図５は、本明細書に記載する第４の態様の方法に従って製造した生体適合性材料のコンディショニング温度に対する圧縮率のグラフである。
図６は、本明細書に記載する第４の態様の方法に従って製造した生体適合性材料の組成に対する凝集性のグラフである。
図７は、本明細書に記載する第４の態様の方法に従って製造した生体適合性材料の組成に対する成形性のグラフである。
図１は、本明細書に記載する第４の態様の方法に従って製造した２つの生体適合性材料の熱流量に対する温度のグラフを示す。両方の材料は、72.0重量%のポロキサマー334、18.0重量%のポロキサマー335および10.0重量%のポリエチレングリコール600を含む。低い方のベースライン熱流量を有するプロットは、全体をとおして温度が約35℃で安定したエージング工程を受けた試料に対応する。高い方のベースライン熱流量を有する試料は、エージジグ工程の全休を通して温度を溶融湿度から勾配冷却するエージング工程を受けた試料に対応する。両方のエージング工程とも24時間行った。ピーク位置は、吸収性ポリマーマトリクスについて割り当てられた溶融温度を示す。エージング工程の加熱様式を変化させることによって、吸収性ポリマーマトリクスの溶融温度を修飾し得る。このことによって、より安定でより理想的な貯蔵条件の材料を生じ得る。例えば、図１に示す２つの材料を比較した場合、ほぼ35℃でエージングした材料は通常の外科手術条件下で優れた取り扱い特性を示すことがわかる。かかる取り扱い特性には、成形性、凝集性および作業ウインドウが含まれる。
図２は、本明細書に記載する第４の態様に従って製造した２の材料についてのエージング時間に対する材料重量のグラフを示す。両方の材料とも、45.0重量%のポロキサマー334、45.0重量%のポロキサマー335および10.0重量%のポリエチレングリコール600からなる吸収性ポリマーマトリクスを含む。両方の材料とも、22℃でエージングする。しかしながら、１つの材料は30%RHの湿度でエージングし、もう１つの材料は50%RHの湿度でエージングする。ポリエチレングリコールが存在することに起因して、湿度が上昇するに従って材料が平衡に達する時聞か増大している。したがって、エージング工程の湿度が材料の調製時間および／または材料安定性に影響を及ぼすことが示されている。
図３は、本明細書に記載する第４の態様の方法に従って製造した生体適合性材料についての貯蔵時間に対する質量のパーセント変化のグラフである。材料は、10重量%のポリエチレングリコール600、10重量%のポロキサミンおよび80重量%のポロキサマー334を含む吸収性ポリマーマトリクスを含む。異なる湿度条件下で貯蔵した場合の挙動の違いは、低分子量ポリエチレングリコールが存在する結果である。このことは、凝集性および成形性などの高分子混合物のレオロジーに影響を与える。
図４および図５は、各々、図３の生体適合性材料についてのコンディショニング温度に対する凝集性および圧縮率のグラフである。
図６および図７は、各々、本明細書に記載する第４の態様の方法に従って製造した生体適合性材料についての組成に対する凝集性および成形性のボックスおよびウィスカープロットである。ｘ軸は、ポロキサマー334／ポロキサミン／ポリエチレングリコール600の重量%を示す。菱形の中心線は平均値を示し、ボックスの中心線は中央値を示す。図６および図７は、三元系の組成の変化による、各々、凝集性および成形性の変化を示す。
ここに、材料および製造方法を以下の非限定的な実施例に参照することによってさらに説明する。
実施例１
少なくとも１つの添加剤として、ケイ素置換型ヒドロキシアパタイトを含む３つの生体適合性材料を生成した。かかる材料は、米国特許第6,312,468号に記載されている。各材料における吸収性ポリマーマトリクスは、ポロキサマー334および335ならびに量が変化するポリエチレングリコール（PEG）300を含むポロキサマー混合物から形成した。添加剤は、組成物の92.5体積%を超えて配合した。変形試験を材料で行い、その結果を表１に記載する:
少なくとも１つの添加剤として、ケイ素置換型ヒドロキシアパタイトを含む３つの生体適合性材料を生成した。かかる材料は、米国特許第6,312,468号に記載されている。各材料における吸収性ポリマーマトリクスは、ポロキサマー334および335ならびに量が変化するポリエチレングリコール（PEG）300を含むポロキサマー混合物から形成した。添加剤は、組成物の92.5体積%を超えて配合した。変形試験を材料で行い、その結果を表１に記載する:
表１. 変化するレベルのPEG300について材料を変形するのに要する力
（* 一体性を失った試料）
結果は、材料における高いレベルのPEG300の使用により、材料が変形し易くなることを示している。しかしながら、PEG300のレベルが10重量%を超えて増加すると材料は柔らかくなり過ぎ、混練の際にその一体性を失う。
実施例２
少なくとも１つの添加剤として、ケイ素置換型ヒドロキシアパタイトを含む３つの生体適合性材料を生成した。かかる材料は、米国特許第6,312,468号に記載されている。各材料における吸収性ポリマーマトリクス組成物には、変化するレベルのポロキソマーおよびポリエチレングリコール／メトキシポリエチレングリコール（MPEG）を含ませた。添加剤は、組成物の92.5体積%を超えて配合した。これらの材料で行った変形試験の結果を表２に記載する:
少なくとも１つの添加剤として、ケイ素置換型ヒドロキシアパタイトを含む３つの生体適合性材料を生成した。かかる材料は、米国特許第6,312,468号に記載されている。各材料における吸収性ポリマーマトリクス組成物には、変化するレベルのポロキソマーおよびポリエチレングリコール／メトキシポリエチレングリコール（MPEG）を含ませた。添加剤は、組成物の92.5体積%を超えて配合した。これらの材料で行った変形試験の結果を表２に記載する:
表2.変化する組成および変化するエージング条件について
材料を変形するのに要する力
結果は、エージング温度が上昇しおよび／またはPEG600の重量%が増加するにつれて、材料を変形するのに要する力が低下することを示している。また、MPEG350の使用によりPEG600と比較した場合に材料がより変形可能なようになることがわかる。
前述の詳細な説明は説明および例示のために提供するものであり、添付する特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。本明細書に示した現在の好ましい形態における多くの変形は当業者に明らかであり、添付の特許請求の範囲およびその均等物の範囲内にとどまる。
Claims (18)
- 吸収性ポリマーマトリクスおよび少なくとも１つの添加剤を含む生体適合性材料であって、ここに吸収性ポリマーマトリクスは:
（i）ポリ（アルキレンオキシド）の少なくとも１つの非ランダム型共重合体、および
（ii）少なくとも１つのメトキシポリ（アルキレングリコール）ポリマーを含み、
ここに該少なくとも１つの添加剤が、骨片、骨粉、脱灰骨、リン酸カルシウム系化合物、同種移植骨および自家移植骨、ポリエチレン、ならびにそれらの２つ以上の組合せから選択され；および
該吸収性ポリマーマトリクスが連続相を含み、該少なくとも１つの添加剤が非連続の分散した相を含む該生体適合性材料。 - （i）ポリ（アルキレンオキシド）の少なくとも１つの非ランダム共重合体が40,000g／mo1以下の重量平均分子量を有する請求項１記載の材料。
- （i）ポリ（アルキレンオキシド）の少なくとも１つの非ランダム共重合体が少なくとも2,000g／molの重量平均分子量を有する請求項１または２記載の材料。
- （i）ポリ（アルキレンオキシド）の少なくとも１つの非ランダム共重合体がポロキサマーおよび／またはポロキサミンを含む請求項１ないし３のいずれか１項に記載の材料。
- （i）ポリ（アルキレンオキシド）の少なくとも１つの非ランダム共重合体がポロキサマー234、ポロキサマー235、ポロキサマー334、ポロキサマー335およびポロキサミン707の１つ以上を含む請求項１ないし４のいずれか１項に記載の材料。
- 吸収性ポリマーマトリクスが200ないし20,000g／molの範囲の重量平均分子量を有するメトキシポリ（アルキレングリコール）を含む請求項１ないし５のいずれか１項に記載の材料。
- メトキシポリ（アルキレングリコール）がメトキシポリ（アルキレングリコール）350である請求項６記載の材料。
- 該少なくとも１つの添加剤が、骨片、骨粉、脱灰骨、リン酸カルシウム系化合物、同種移植骨および自家移植骨、ポリエチレン、ならびにそれらの２つ以上の組合せから選択される請求項１ないし７のいずれか１項に記載の材料。
- 少なくとも１つの添加剤が組成物の10体積%以上を占める請求項１ないし８のいずれか１項に記載の材料。
- 固体または多孔性の粒子が10μmないし10mmの平均直径を有する請求項１ないし９のいずれか１項に記載の材料。
- 吸収性ポリマーマトリクスが水溶性である請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の材料。
- 材料が成形可能である請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の材料。
- 薬物として使用する生体適合性材料であって、該生体適合性材料が請求項１ないし１２のいずれか１項に記載のものである材料。
- 置換骨材料または歯科インプラントとして使用する生体適合性材料であって、該生体適合性材料が請求項１ないし１２のいずれか１項に記載のものである材料。
- 請求項１ないし１４のいずれか１項に記載の材料を製造する方法であって、
（1）
（i）ポリ（アルキレンオキシド）の少なくとも１つの非ランダム型共重合体と
（ii）少なくとも１つのメトキシポリ（アルキレングリコール）ポリマーとを、水または他の液体を添加することなく乾燥形態で一緒に混合し；
（2）高温で溶融させ；
（3）少なくとも１つの添加剤を添加し；ついで
（4）エージングする
工程を含む該方法。 - エージングエ程を20ないし45℃の温度で行う請求項１５記載の方法。
- エージング工程を10ないし90RH%の湿度で行う請求項１５または１６記載の方法。
- （i）ポロキサマー234、ポロキサマー235、ポロキサマー334、ポロキサマー335およびポロキサミンの少なくとも１つ；および
（ii）少なくとも１つのメトキシポリ（アルキレングリコール）ポリマー
を含む吸収性ポリマーマトリクス。
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