JP6047005B2 - 安全な内服薬組成物 - Google Patents

Description

本発明は、ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン、及び、去痰薬を含有する医薬組成物に関する。より詳しくは、感冒時における解熱や鎮咳去痰に用いることのできる安全な経口用医薬組成物に関する。

感冒時の発熱には、非ステロイド性解熱鎮痛消炎薬（以下、ＮＳＡＩＤｓと称する場合がある）が投与されることが多いが、ＮＳＡＩＤｓ共通の副作用として、（１）胃腸障害、（２）腎障害、（３）アスピリン過敏症、（４）血液障害が知られている（例えば、非特許文献１参照）。この他にも、（５）小児でのアスピリンによるライ症候群、アセトアミノフェンとアルコール併用による肝障害も周知である。

ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン（diisopropylamine dichloroacetate、以下、ＤＡＤＡと省略する場合がある）は、慢性肝疾患における肝機能の改善の効能・効果を有し、（ａ）肝再生促進作用、（ｂ）抗脂肪肝作用が報告されている（例えば、非特許文献２参照）。しかし、感冒用途としてＤＡＤＡが有効であるという報告は見当たらない。
去痰薬は喀痰を容易にする薬剤であるが、１）痰のジスルフィド結合を切って痰粘度を低下させる気道粘液溶解剤、２）痰中の糖蛋白の含量を正常化して痰粘度を低下させる気道粘液修復剤、３）気道分泌液の増加、痰糖蛋白の溶解作用によって痰粘稠度を低下させる気道分泌促進剤、４）肺表面活性物質（気道サーファクタント）の分泌を促進して喀痰を容易にする気道粘液潤滑剤、５）杯細胞の過形成を抑制する気道分泌細胞正常化剤、として分類されることもある。

例えば、ブロムヘキシン塩酸塩は、１）漿液性分泌増加作用、２）酸性糖蛋白溶解・低分子化作用、３）肺表面活性物質の分泌促進作用、４）線毛運動亢進作用、等が知られている去痰薬である（例えば、非特許文献２参照）。

去痰薬が感冒時の発熱に直接的に作用して有効（解熱作用がある）という報告は見当たらないが、例えば、ブロムヘキシン含有の感冒薬組成物（特許文献１の表１の比較例１）と、ブロムヘキシン非含有のそれ（特許文献１の表１の比較例２）とでは、前者の方が、発熱症状に対して同等かやや劣るという結果となっていることからも、ブロムヘキシンについては鎮痛作用を有さないという当業者の認識が裏付けられる。

これまでに、ＤＡＤＡと去痰薬を含有する解熱剤、感冒剤、鎮咳去痰剤組成物は、いずれも知られておらず、当該組み合わせが感冒時の発熱に対して有効という発想すら不可能と言える。

特開２００６−８５４０

小児科, Vol.32 No.1 1991 p.11-21 ２００９年版 医療用医薬品集 ＪＡＰＩＣ ２００８

本発明は、ＮＳＡＩＤｓを含有しなくても、感冒時の解熱や、去痰ひいては鎮咳に有効かつ安全な解熱剤組成物を提供することが課題である。

本発明者らは、かかる実情に鑑み鋭意研究を進めてきた。その結果、驚くべきことに、肝機能改善剤のジクロロ酢酸ジイソプロピルアミンに、解熱作用を有しない去痰薬を併用すると、優れた解熱作用が発現することを見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は下記の（１）〜（５）に関するものである。
（１）ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン、及び、去痰薬を含有する、医薬組成物。
（２）去痰薬が、アンブロキソール塩酸塩、アンモニウム塩化物、Ｌ−エチルシステイン塩酸塩、Ｌ−カルボシステイン、セネガ、フドステイン、ブロムヘキシン塩酸塩、Ｌ−メチルシステイン塩酸塩、グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、及びクレゾールスルホン酸カリウムからなる群より選ばれる１種又は２種以上である、（１）に記載の医薬組成物。
（３）去痰薬が、アンブロキソール塩酸塩又はブロムヘキシン塩酸塩である、（１）に記載の医薬組成物。
（４）去痰薬がブロムヘキシン塩酸塩である、（１）に記載の医薬組成物。
（５）感冒時の発熱の解熱のために用いられることを特徴とする、（１）〜（４）のいずれか１に記載の医薬組成物。

本発明にかかる、ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミンと去痰薬を含有する組成物は、優れた解熱作用を発現することから、普通感冒における鎮咳去痰目的のみならず解熱目的にも有用であり、かつ安全性が高い。また、当該組成物に解熱鎮痛消炎薬（ＮＳＡＩＤｓ）を配合する場合には、その減量が可能となる。

擬似感染モデル動物における、直腸温の時間変動を示した図である。 擬似感染モデル動物における、摂餌量の日変動を示した図である。

本発明における去痰薬は、去痰作用を有するものであれば特に限定はないが、例えば、アンブロキソール塩酸塩、アンモニウム塩化物、Ｌ−エチルシステイン塩酸塩、Ｌ−カルボシステイン、セネガ、フドステイン、ブロムヘキシン塩酸塩、Ｌ−メチルシステイン塩酸塩、グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、クレゾールスルホン酸カリウム等が挙げられる。好ましくは、アンブロキソール塩酸塩、Ｌ−エチルシステイン塩酸塩、Ｌ−カルボシステイン、フドステイン、ブロムヘキシン塩酸塩、Ｌ−メチルシステイン塩酸塩、グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシンであり、好ましくは、アンブロキソール塩酸塩及びブロムヘキシン塩酸塩であり、より好ましくは、ブロムヘキシン塩酸塩である。
本発明におけるジクロロ酢酸ジイソプロピルアミンは、日本薬局方外医薬品規格２００２に収載されている。また、Ｌ−エチルシステイン塩酸塩、Ｌ−カルボシステイン、ブロムヘキシン塩酸塩、グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシンは第１６改正日本薬局方に収載されている。これら以外の去痰剤も市販されており容易に入手できる。

本発明の組成物におけるＤＡＤＡの含有量は、好ましくは、１〜４００ｍｇ、より好ましくは１０〜２００ｍｇを１日1〜３回に分けて服用できるように設定すればよい。
去痰薬の含有量は種類によって多少異なるが、例えば、ブロムヘキシン塩酸塩及びアンブロキソール塩酸塩の場合、好ましくは、０．１〜２００ｍｇ、より好ましくは１〜１００ｍｇを１日1〜３回に分けて服用できるように設定すればよい。また、グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン及びＬ−エチルシステイン塩酸塩の場合、好ましくは、１〜１０００ｍｇ、より好ましくは１０〜５００ｍｇを１日1〜３回に分けて服用できるように設定すればよい。さらにまた、Ｌ−カルボシステイン及びフドステインの場合、好ましくは、１０〜２５００ｍｇ、より好ましくは１００〜１５００ｍｇを１日1〜３回に分けて服用できるように設定すればよい。
例えば、本発明の組成物が１日１回１００ｍL服用する液剤であれば、その液剤におけるＤＡＤＡの含有量は、好ましくは１〜４００ｍｇ／１００ｍＬ、より好ましくは１０〜２００ｍｇ／１００ｍＬである。また、去痰薬の含有量は、例えば、ブロムヘキシン塩酸塩及びアンブロキソール塩酸塩の場合、好ましくは０．１〜２００ｍｇ／１００ｍＬ、より好ましくは１〜１００ｍｇ／１００ｍＬである。

本発明の組成物は、さらに、解熱鎮痛薬、中枢神経興奮薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、鎮咳薬、交感神経刺激薬、抗アセチルコリン薬、ビタミン剤、生薬及び生薬抽出物を本発明の効果を妨げない範囲内で添加することができる。ここで、解熱鎮痛薬としてはアスピリン、アセトアミノフェン、エテンザミド、イブプロフェン、ロキソプロフェン等；中枢神経興奮薬としては無水カフェイン；抗ヒスタミン薬としてはクロルフェニラミン、メキタジン、クレマスチン、カルビノキサミン、ケトチフェン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、エピナスチン等；抗炎症薬としてはトラネキサム酸、グリチルリチン酸等；鎮咳薬としてはコデインリン酸塩、ジヒドロコデインリン酸塩、ノスカピン、ノスカピン塩酸塩、クロペラスチン塩酸塩、クロペラスチンフェンジゾ酸塩、ペントキシベリンクエン酸塩（カルベタペンタンクエン酸塩）、チペピジンクエン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩、デキストロメトルファン臭化水素酸塩；交感神経刺激薬としてはエフェドリン塩酸塩、メチルエフェドリン塩酸塩、メトキシフェナミン塩酸塩、プソイドエフェドリン塩酸塩または硫酸塩；抗アセチルコリン薬としてはベラドンナアルカロイド、ヨウ化イソプロパミド；ビタミン剤としてはビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＣ、ビタミンＰ等；生薬及び生薬抽出物としてはマオウ、ケイヒ、オウヒ、カンゾウ等；を添加する薬物の好ましいものとして挙げることができる。

本発明の組成物には、本発明の効果が阻害されない限り、ミネラル類、アミノ酸類、グルコン酸等の有機酸類またはそれらの塩、賦形剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、防腐剤、着色剤、安定剤、ｐＨ調整剤、溶解補助剤、清涼剤、香料、色素・着色剤などを配合することができる。

本発明の組成物は、当該分野で公知の方法で製造することができる。例えば、本発明の組成物が錠剤である場合には、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて製造することができる。また、液剤である場合には、日局製剤総則「液剤」の項に準じて製造することができる。なお、本発明における、ＤＡＤＡ、去痰薬、及び上記添加成分を含有する組成物が錠剤などの固形製剤の場合、該固形製剤は常法に従って製造できるが、上記添加成分が、ＤＡＤＡ及び／又は上記去痰薬成分との配合禁忌等の課題で、保存安定性等に課題が発生する場合には、適宜、顆粒分け、多層化等により互いに接触しないように製剤化すればよい。ここで、顆粒分け、多層化等の製剤化は公知の方法を用いればよい。また、上記製剤が吸水等により保存安定性や品質に課題が発生する場合には、乾燥剤入り包装、及び／又は、製剤や顆粒の防湿コーティング等により、適宜、対応すればよい。
また、上記製剤が吸水等により保存安定性や品質に課題が発生する場合には、乾燥剤入り包装、及び／又は、製剤や顆粒の防湿コーティング等により、適宜、対応すればよい。

本発明の実施例を以下に記載するが、これらに限定されるものではない。

（実施例１）錠剤
表１に記載の成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製造する。

（表１）
３錠中（ｍｇ） 錠剤１ 錠剤２ 錠剤３
――――――――――――――――――――――――――――――――――
ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン ６０ ６０ ９０
ブロムヘキシン塩酸塩、又は、 １０ − −
アンブロキソール塩酸塩
グアイフェネシン − ２５０ −
Ｌ−カルボシステイン − − １５００
乳糖 ９０ ９０ ９０
ステアリン酸マグネシウム ２ ２ ２
ヒドロキシプロピルセルロース 適量 適量 適量

（実施例２）液剤
表２に記載の成分及び分量をとり、日局製剤総則「液剤」の項に準じて液剤を製造する。

（表２）
５０ｍＬ中（ｍｇ） 液剤１ 液剤２ 液剤３
――――――――――――――――――――――――――――――――――
ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン ６０ ６０ ９０
ブロムヘキシン塩酸塩、又は、 １０ − −
アンブロキソール塩酸塩
グアイフェネシン − ２５０ −
Ｌ−カルボシステイン − − １５００
白糖 ４０００ ４０００ ４０００
安息香酸ナトリウム ５ ５ ５
ｐＨ調整剤 適量 適量 適量
精製水 残部 残部 残部

（試験例）擬似感染モデル試験
（１）被検物質
ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン（ＤＡＤＡ）は第一三共（株）製のものを使用した。また、ブロムヘキシン塩酸塩（ＢＨＸ）は第一ファインケミカル（株）製のものを使用した。
ＤＡＤＡ６０ｍｇを０．５％ＣＭＣ（カルボキシメチルセルロース ナトリウム溶液）１０ｍＬに溶解して、ＤＡＤＡ単剤の被験物質として使用した。ＤＡＤＡとＢＨＸとの合剤については、ＤＡＤＡ６０ｍｇとＢＨＸ２ｍｇを０．５％ＣＭＣ１０ｍＬに溶解して、合剤の被験物質として使用した。

（２）動物
７週齢のＳｌｃ：ＳＤ雄性ラットを日本チャールズリバー（株）から購入し、１週間予備飼育した後、一般状態に異常の認めない良好なものを実験に使用した。
馴化終了後、至近の体重をもとに１群３匹の３群に分けた。第１群は陽性対照群（擬似ウイルス接種かつ媒体投与；図１における「対照」）、第２群はＤＡＤＡ投与群（擬似ウイルス接種かつＤＡＤＡ投与；図１における「ＤＡＤＡ単剤」）、第３群はＤＡＤＡとＢＨＸの併用群（擬似ウイルス接種かつＤＡＤＡ＋ＢＨＸ投与；図１における「ＤＡＤＡ＋ＢＨＸ」）とした。

（３）試験方法
擬似ウイルスとしてｐｏｌｙ Ｉ：Ｃ（シグマ社製）を用いて、これを生理食塩水で５ｍｇ／ｍＬの濃度に希釈してウイルス接種投与溶液を調製した。これを、各投与ラットの最新の体重を用い、１ｍＬ／ｋｇとなるように腹腔内投与し、擬似ウイルス感染状態を誘発した。

（４）被検物質の投与
擬似ウイルス接種４日前から１１日間、ラット体重１０ｇ当り、上記の被験物質０．０５ｍＬ（対照群は溶媒である０．５％ＣＭＣのみを投与）を１日１回（合計１１回）、胃ゾンデ（フチガミ器械社製）と注射器（テルモ社製）を用いて強制経口投与した。

（５）深部体温（直腸温）の測定
群分け終了翌日である擬似ウイルス接種３日前より、１日１回直腸温の測定を行った。擬似ウイルス接種日は、直腸温を測定した後、ｐｏｌｙ Ｉ：Ｃを投与し、投与後２時間おきに直腸温を測定した。投与後の直腸温変化［Δ（デルタ，℃）］は次式により求めて評価した。

（６）摂餌量の測定
日本農産工業（株）製の粉末飼料を、試験期間を通じて自由に与えた。ｐｏｌｙ Ｉ：Ｃを投与するまでの１日摂餌量を基準として、投与後の摂餌量変化［δ（デルタ，ｇ）］は次式により求めて評価した。

（７）試験結果＜直腸温＞
得られた結果を図１に示した。図１の横軸は擬似感染からの経過時間で、縦軸は直腸温の変化Δ（デルタ，℃）である。
媒体のみの投与群（対照）では、ｐｏｌｙ Ｉ：Ｃの投与により、時間とともに深部体温（直腸温度として）が上昇することが確認できた。ＤＡＤＡ単剤（３０ｍｇ／Ｋｇ）の投与でも解熱作用の傾向が認められたが、解熱作用を有しないブロムヘキシン塩酸塩（ＢＨＸ、１ｍｇ／Ｋｇ）を併用した場合、顕著な解熱効果が発現することが判明した。

（８）試験結果＜摂餌量＞
得られた結果を図２に示した。図１の横軸は擬似感染からの経過日数で、縦軸は摂餌量の変化δ（デルタ，ｇ）である。
媒体のみの投与群（対照）では、ｐｏｌｙ Ｉ：Ｃの投与１日後において急激に摂餌量が減少し、２日後には回復するが、投与前値までには回復しなかった。ＤＡＤＡ単剤（３０ｍｇ／Ｋｇ）の投与では、投与２日後の摂餌量は、ほぼ投与前値まで回復した。一方、ＤＡＤＡにブロムヘキシン塩酸塩（ＢＨＸ、１ｍｇ／Ｋｇ）を併用した場合には、投与１日後の摂餌量の減少は著しく軽減され、投与２日以降では摂餌量は投与前値を上回り、感染時の食欲低下を顕著に抑制する効果が発現することが判明した。

本発明の組成物は、優れた解熱作用を発現することから、鎮咳及び去痰作用、ならびに解熱に有用な、安全性の高い普通感冒薬として利用できる。

Claims (4)

1. ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン、及び、去痰薬を含有する、感冒時の発熱の解熱のために用いられることを特徴とする医薬組成物。
2. 去痰薬が、アンブロキソール塩酸塩、アンモニウム塩化物、Ｌ−エチルシステイン塩酸塩、Ｌ−カルボシステイン、セネガ、フドステイン、ブロムヘキシン塩酸塩、Ｌ−メチルシステイン塩酸塩、グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、及びクレゾールスルホン酸カリウムからなる群より選ばれる１種又は２種以上である、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 去痰薬が、アンブロキソール塩酸塩又はブロムヘキシン塩酸塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
4. 去痰薬がブロムヘキシン塩酸塩である、請求項１に記載の医薬組成物。