JP6073328B2 - ピラゾロキノリノン誘導体、その製造およびその治療的使用 - Google Patents

ピラゾロキノリノン誘導体、その製造およびその治療的使用 Download PDF

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Description

本発明は、ピラゾロキノリノン誘導体、その製造およびその治療的使用に関するものである。
本発明による化合物は、２型メチオニンアミノペプチダーゼ（ＭｅｔＡＰ２）の可逆的および選択的阻害薬である。
ＭｅｔＡＰ２は、ポリペプチド異化反応に関与する遍在的細胞質ゾル系金属プロテアーゼである。
ＭｅｔＡＰ２は、細胞によって新たに合成されるタンパク質のＮ末端にあるメチオニン残基の開裂を触媒する（Ｂｒａｄｓｈａｗ Ｒ． Ａ． ｅｔ ａｌ．， ＴＩＢＳ， １９９８， ２３， ２６３−２６７）。Ｎ末端メチオニン残基の開裂は、多くのタンパク質およびポリペプチドの成熟において重要な段階である。それによって、細胞は、通常の翻訳後修飾（ミリストイル化、パルミトイル化など）を続けることができ、そしてこれらの同じタンパク質を分解することができる。しかしながら、ＭｅｔＡＰ２は、第２の残基が相対的に小さい大きさのものであり未変化であるという条件でのみ、この残基を開裂させることができる。
ＭｅｔＡＰ２は、活性部位がＣｏ（ＩＩ）またはＭｎ（ＩＩ）などの２個の２価金属原子を含む場合に活性である（Ｌｉ Ｘ．， Ｃｈａｎｇ Ｙ． Ｈ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． ２２７， １９９６， １５２−１５９）。さらに、研究によって、ヒトＭｅｔＡＰ２がほぼ間違いなく生理的金属イオンとしてマンガンを用いることを確立することが可能となった（Ｗａｎｇ Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００３， ４２， ５０３５−５０４２）。
ＭｅｔＡＰ２の別の機能は、タンパク質翻訳因子であるｅＩＦ２（真核生物開始因子２）との組み合わせによって、それのリン酸化が防止されるというものである（Ｄａｔｔａ ｅｔ ａｌ．， １９８８；Ｌｉ ａｎｄ Ｃｈａｎｇ， １９９６）。ｅＩＦ２のリン酸化によって、真核生物細胞におけるタンパク質合成全体の阻害が生じることが示されている。ｅＩＦ２への結合により、ＭｅｔＡＰ２はリン酸化部位を保護する（Ｄａｔｔａ， ２０００；Ｋｉｍｂａｌｌ， １９９９；Ｐｅｓｔｏｖａ ｅｔ ａｌ．， ２００１）。しかしながら、ＭｅｔＡＰ２活性の阻害薬は、ＭｅｔＡＰ２がｅＩＦ２のリン酸化を遮断する能力に影響せず（Ｇｒｉｆｆｉｔｈ， １９９７）、前記二つの機能が独立であることを示唆している。
ＭｅｔＡＰ２アイソフォームであるＭｅｔＡＰ１が存在する。これらの２種類のアイソフォームは、ＭｅｔＡＰ２のＣ末ドメイン内の約６０残基の別のらせんドメインの存在によって識別される。真核生物はその二つの型を有する。その二つの型の突然変異は、真核生物細胞にとって致死性である。この結果により、ＭｅｔＡＰ２に対して選択的である阻害薬を確認する点での関心が高まる。他方、一方のアイソフォームのみが突然変異する場合、成長低下が認められる（Ｌｉ Ｘ． ａｎｄ Ｃｈａｎｇ Ｙ． Ｈ．， Ｐｏｒｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． １９９５， ９２， １２３５７−１２３６１）。これらの結果は、メチオニンアミノペプチダーゼ（ＭＡＰ）機能が細胞増殖において必須であり、ＭｅｔＡＰ類から独立の経路によって、この活性を中継することができないことを確認するものである。
可逆的阻害薬および不可逆的阻害薬という２種類のＭｅｔＡＰ２阻害薬も存在する。ある種の公知の不可逆的阻害薬は、フマギリン、ＴＮＰ−４７０およびオバリシンである。分子レベルでは、ＴＮＰ−４７０は、フマギリンおよびオバリシンと同様に、ＭｅｔＡＰ２に共有結合的かつ不可逆的に結合する（Ｇｒｉｆｆｉｔｈ Ｅ．Ｃ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ． １９９７， ４， ４６１−４７１）。
ＭｅｔＡＰ２は、強力な不可逆的ＭｅｔＡＰ２阻害薬と記載されているフマギリンから誘導される血管新生阻害剤のファミリーの標的であることが確認されている。ＭｅｔＡＰ２の阻害と結果的に生じる内皮細胞増殖および新血管新生の阻害との間の因果関係は明瞭に確立されている（Ｇｒｉｆｆｉｔｈ Ｅ．Ｃ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ． １９９８， ９５， １５１８３−１５１８８）。
Ｂｒａｄｓｈａｗ Ｒ． Ａ． ｅｔ ａｌ．， ＴＩＢＳ， １９９８， ２３， ２６３−２６７． Ｌｉ Ｘ．， Ｃｈａｎｇ Ｙ． Ｈ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． ２２７， １９９６， １５２−１５９． Ｗａｎｇ Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００３， ４２， ５０３５−５０４２． Ｌｉ Ｘ． ａｎｄ Ｃｈａｎｇ Ｙ． Ｈ．， Ｐｏｒｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． １９９５， ９２， １２３５７−１２３６１． Ｇｒｉｆｆｉｔｈ Ｅ．Ｃ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ． １９９７， ４， ４６１−４７１． Ｇｒｉｆｆｉｔｈ Ｅ．Ｃ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ． １９９８， ９５， １５１８３−１５１８８．
細胞レベルでは、ＭｅｔＡＰ２の標的タンパク質は、現在もなお、ほとんど知られていない。それらの一つは、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼである。この酵素の合成における欠損が、ＴＮＰ−４７０による内皮細胞処理時に認められている。最近の試験は、ＴＮＰ−４７０の抗ＭｅｔＡＰ２活性がそれの血管新生阻害活性の源であることを裏付けている。
不可逆的ＭｅｔＡＰ２阻害薬が、肺線維症および肝線維症の治療においてある役割を果たすことが明らかになっている。線維症は、組織病変後の瘢痕組織の異常形成であり、罹患臓器の慢性かつ進行性の障害を生じるものであり、それによって、罹患臓器の重篤な機能不全に至る可能性がある。線維症には多くの原因が存在し得るが、大半の場合、その病気の原因は不明であり、病変を検出することが困難である。活性化された線維芽細胞および筋線維芽細胞の凝集体が発達し、それは多くの線維化巣の開始を構成する。その病変が形成されると、それは不可逆的であり、除去することができない。そこで治療は、愁訴の進行を遅延させることおよび症状を改善することに向けられる。この文脈では、不可逆的ＭｅｔＡＰ２阻害薬は、イン・ビボモデルで、肺線維症および肝線維症の軽減を示している。しかしながら、これら不可逆的阻害薬がかなり毒性を有することが示されている（Ｋｒｕｇｅｒ Ｅ．Ａ．， Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｒｕｇｓ， ２０００；Ｓａｔｃｈｉ−Ｆａｉｎａｒｏ Ｒ． ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ２００４）。
本発明の一つの主題は、下記式（Ｉ）に相当する化合物である。
Figure 0006073328
 式中、
Ｒ１は、
・−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
・−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル
を表し；
Ｒ２は、
・下記の基：
Figure 0006073328
 ・下記の基：
Figure 0006073328
 ・基：−Ａ−Ｘ
を表し；
Ｒ３は、
・−Ｈ
・ハロゲン
・−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
・シアノ基
・−ＣＯ２Ｈ
・−ＣＯＮＨ２
を表し；
Ａは、
・アリールまたはヘテロアリール基
を表し；
Ｘは、非存在であるか、
・ハロゲン
・シアノ基
・オキソ基
・−（ＣＨ２）ｎＯＨ
・−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル
・−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
・−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ
・−ＣＨＯＨ−アリール
・複素環
・ヘテロアリール
・−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−複素環
・−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール
・−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲａ
・−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲａＲｂ
・−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ
・−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ
・−ＮＲａＲｂ
・−ＮＲａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒｂ
・−ＮＲａ−複素環
・−ＮＲａ−アリール
・−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ
・−ＮＲａＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
・−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール
・−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒｂ
・−ＮＲａ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−アリール
・−ＮＲａ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ
・−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂ
・−ＮＲａ−ＳＯ２−アリール−Ｏ−アリール
・−ＮＲａ−ＳＯ２−アリール−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ
・−ＣＯＯＲａ
・−ＣＯＮＲａＲｂ
・−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒｂ
・−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−アリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ
・−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ
・−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール
・−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ
・−Ｏ−複素環
・−ＣＯ−複素環
・−ＣＯ−ヘテロアリール
・−ＳＯ２ＮＲａＲｂ
・−ＳＯ２−複素環
を表し；
ＲａおよびＲｂは、独立に：
・−Ｈ
・−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
を表し；
ｎは０、１、２または３を表す。
式（Ｉ）の化合物は、１以上の不斉炭素原子を有していても良い。従ってそれは、エナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で存在することができる。これらのエナンチオマーおよびジアステレオマーならびにラセミ混合物などのそれらの混合物は、本発明の一部を形成するものである。
式（Ｉ）の化合物は、互変異体の形態で存在しても良い。これらの互変異体型は、本発明の一部を形成するものである。
式（Ｉ）の化合物は、塩基の形態で存在しても良いか、酸もしくは塩基、特には医薬として許容される酸もしくは塩基で塩化されていても良い。そのような付加塩は、本発明の一部を形成するものである。
これらの塩は有利には、医薬として許容される酸を用いて製造されるが、例えば、式（Ｉ）の化合物を精製もしくは単離する上で有用な他の酸の塩も本発明の一部を形成するものである。
式（Ｉ）の化合物は、水和物の形態で、すなわち１以上の水分子との会合もしくは組み合わせの形態で存在することもできる。そのような水和物も本発明の一部を形成する。
本発明の文脈において、そして本文において別段の言及がない限り、下記の定義が適用される。
−ハロゲン原子：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素。
−アルキル基：直鎖、分岐もしくは環状の飽和脂肪族基。アルキル基は、１以上のアルコキシ基によって置換されていても良い。挙げることができる例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの基などがある。
−アルコキシ基：基−Ｏ−アルキル（アルキル基は前記で定義の通りである。）；挙げられる例には、メトキシがある。
−ハロアルキル基：前記で定義の１から５個のハロゲン原子によって置換されている上記で定義のアルキル基。挙げられる例には、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルなどの基がある。
−シアノ基：基ＣＮ。
−オキソ基：＝Ｏの形での二重結合した酸素原子を含む基；この基は、下記の例でのように、アリール、ヘテロアリールまたは複素環基を置換することができる。
Figure 0006073328
 −アリール基：５から１０個の炭素原子を含む環状芳香族基であり、この基はモルホリン（化合物５６）などの複素環と縮合することができる。挙げることができるアリール基の例にはフェニル基がある。アリール基は、１以上のハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲａＲｂ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはオキソ基で置換されていても良い。
−ヘテロアリール基：５から１０個の炭素原子を含み、窒素、酸素または硫黄などの１から５個のヘテロ原子を含む環状芳香族基。ヘテロアリール基は、Ｎ−オキサイド基を含んでいても良い。挙げることができるヘテロアリール基の例には、ピリジン、２−ピリジル、４−ピリジル、３−ピリジル、ピラゾール、チオフェン、インドール、ピリミジン、イミダゾール、フラン、インダゾール、テトラゾール、ベンゾオキサジン、オキサゾール、キノリン、トリアゾールおよびオキサジアゾール基などがある。ヘテロアリール基は、１以上のハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲａＲｂ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはオキソ基によって置換されていても良い。
−複素環：その環を形成する４から９個の原子を含み、そのうちの１個または２個が酸素、窒素または硫黄などのヘテロ原子である架橋していても良い環状アルキル基。特には、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、オキシアゼパン、ジアゼパンおよびアゼチジン基を挙げることができる。複素環基は、１以上のハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲａＲｂ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはオキソ基で置換されていても良い。
本発明の主題である化合物の中で、Ｒ３がＨまたはハロゲン原子、詳細には塩素を表し、他の置換基の定義は変わらない式（Ｉ）の化合物の第１の群を挙げることができる。
本発明の主題である化合物の別の群は、Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、詳細にはエチル基、または（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル基、詳細にはトリフルオロエチル基を表し、他の置換基の定義は変わらない式（Ｉ）の化合物によって形成される。
本発明の主題である化合物の別の群は、Ｒ２が基：−Ａ−Ｘを表し、Ａがアリールまたはヘテロアリール基を表し、Ｘが非存在であるか、複素環、ＮＲａＲｂ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、詳細には塩素もしくはフッ素、シアノ、ＮＲａ−ＳＯ２−ＲｂまたはＣＯ−複素環基を表し、他の置換基の定義は変わらない式（Ｉ）の化合物によって形成される。
上記の本発明の化合物群の組み合わせも、本発明による実施形態として本発明の一部を形成するものである。
本発明の主題である化合物の別の群は、下記化合物：
−化合物２：７−（２−アミノピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１２：７−［２−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１４：７−（２−モルホリン−４−イルフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１６：７−（２−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１９：７−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２３：７−（４−ジエチルアミノフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物３０：７−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物３２：７−（４−ジメチルアミノフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物４２：７−（２−｛５−［（プロパン−２−イルアミノ）メチル］フラン−２−イル｝フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物６６：７−［６−（ピペラジン−１−イル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物６８：７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド−４−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物７０：７−［２−（ピペラジン−１−イル）ピリド−４−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物８３：７−［６−（モルホリン−４−イル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物９５：７−（６−アミノピリド−３−イル）−５−エチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１１３：２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］安息香酸イソプロピル；
−化合物１１４：シクロプロパンカルボン酸｛２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝アミド；
−化合物１１５：７−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）フェニル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１１６：７−（４−シクロペンチルピリミジン−５−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１１７：７−（４−シクロヘキシルピリミジン−５−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１１８：７−（２−プロピルアミノメチルフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１１９：２−メトキシ−Ｎ−｛２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝アセトアミド；
−化合物１２０：Ｎ−｛２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝イソブチルアミド；
−化合物１２１：Ｎ−｛４−メチル−２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝プロピオンアミド；
−化合物１２３：７−［４−メチル−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１２４：７−［２−（１，４−ジアゼパン−１−イルメチル）フェニル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１２５：２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］安息香酸エチル；
−化合物１２６：７−（２−アミノフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１２７：７−（２−ピペラジン−１−イルフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１７２：７−［２−（モルホリン−４−イル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１７４：７−（２−シクロプロピルアミノピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１７８：２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ニコチン酸メチル；
−化合物１８１：７−［２−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１９６：８−クロロ−７−（ピリド−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２０４：２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］安息香酸；
−化合物２０９：７−｛２−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２１０：７−｛２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２１２：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ベンズアミド；
−化合物２１４：２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］−Ｎ−［２−（ピリド−４−イル）エチル］ベンズアミド；
−化合物２１８：２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］−Ｎ−（ピリド−３−イルメチル）ベンズアミド；
−化合物２１９：Ｎ−エチル−２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］−Ｎ−（ピリド−４−イルメチル）ベンズアミド；
−化合物２２３：Ｎ−｛３−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリド−２−イル｝アセトアミド；
−化合物２２４：３−ジメチルアミノ−Ｎ−｛２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝プロピオンアミド；
−化合物２２５：４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝ブタンアミド；
−化合物２３０：２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−｛４−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリド−３−イル｝アセトアミド；
−化合物２３１：２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛４−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリド−３−イル｝アセトアミド；
−化合物２３２：Ｎ−｛２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
−化合物２３３：２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝エタンスルホンアミド；
−化合物２３４：Ｎ−｛２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝−１−フェニルメタンスルホンアミド；
−化合物２３５：３−クロロ−Ｎ−｛２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド；
−化合物２３６：Ｎ−｛４−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリド−３−イル｝メタンスルホンアミド；
−化合物２３７：Ｎ−｛４−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリド−３−イル｝−１−フェニルメタンスルホンアミド；
−化合物２３８：３−クロロ−Ｎ−｛４−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリド−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
−化合物２４０：Ｎ−｛４−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリド−３−イル｝−２−フェノキシベンゼンスルホンアミド
を除く式（Ｉ）の化合物によって形成される。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、下記化合物：
−化合物１：７−（ピリド−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２：７−（２−アミノピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物３：７−（２−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物４：５−エチル−７−ピリド−２−イル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物５：５−エチル−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物６：７−（ピリド−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物７：５−エチル−７−ピリド−４−イル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物８：７−（２−ジメチルアミノフェニル）−５−エチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物９：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−４−（５−エチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル）ベンズアミド；
−化合物１０：５−エチル−７−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１１：５−エチル−７−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１２：７−［２−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１３：Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−（５−エチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル）ベンズアミド；
−化合物１４：７−（２−モルホリン−４−イルフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１５：７−［４−（１−ジメチルアミノエチル）フェニル］−５−エチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１６：７−（２−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１７：５−エチル−７−（２−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１８：５−エチル−７−［４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１９：７−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２０：５−エチル−７−（２−ピペラジン−１−イルピリミジン−５−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２１：５−エチル−７−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２２：５−エチル−７−［４−（１−ピロリジン−１−イル−エチル）フェニル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２３：７−（４−ジエチルアミノフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２４：７−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−５−エチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２５：７−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２６：５−エチル−７−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２７：５−（５−エチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；
−化合物２８：５−エチル−７−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２９：７−［３−クロロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］−５−エチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物３０：７−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物３１：５−エチル−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物３２：７−（４−ジメチルアミノフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物３３：２−クロロ−４−（５−エチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル）ベンズアミド；
−化合物３４：５−エチル−７−（１Ｈ−インダゾール５−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物３５：Ｎ−エチル−３−（５−エチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル）ベンズアミド；
−化合物３６：５−（５−エチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル）−２−フルオロ−ベンズアミド；
−化合物３７：Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（５−エチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル）ベンズアミド；
−化合物３８：Ｎ−［４−（５−エチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル）ベンジル］アセトアミド；
−化合物３９：３−（５−エチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド；
−化合物４０：７−（３−ヒドロキシフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物４１：７−（２−クロロ−３−フルオロピリド−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物４２：７−（２−｛５−［（プロパン−２−イルアミノ）メチル］フラン−２−イル｝フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物４３：Ｎ−［２−（５−エチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル）フェニル］メタンスルホンアミド；
−化合物４４：７−（２−アミノフェニル）−５−エチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物４５：５−エチル−７−（３−モルホリン−４−イルフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物４６：Ｎ−［２−（５−エチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル）フェニル］アセトアミド；
−化合物４７：５−エチル−７−（２−ヒドロキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物４８：５−エチル−７−［４−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物４９：７−（２−ヒドロキシメチル−４−メトキシフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物５０：５−エチル−７−（３−ピラゾール−１−イルフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物５１：５−エチル−７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物５２：５−（５−エチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル；
−化合物５３：７−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物５４：５−エチル−７−（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物５５：３−アミノ−４−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］安息香酸メチル；
−化合物５６：５−エチル−７−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物５７：７−（２，５−ジクロロピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物５８：７−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−５−エチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物５９：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−（５−エチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル）ベンズアミド；
−化合物６０：５−エチル−７−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物６１：５−エチル−７−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物６２：７−（４−アミノメチルフェニル）−５−エチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物６３：５−エチル−７−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物６４：７−（２−ジメチルアミノメチルフェニル）−５−エチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物６５：４−（５−エチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル）安息香酸；
−化合物６６：７−［６−（ピペラジン−１−イル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物６７：５−エチル−７−［６−（ピペラジン−１−イル）ピリド−３−イル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物６８：７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド−４−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物６９：５−エチル−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド−４−イル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物７０：７−［２−（ピペラジン−１−イル）ピリド−４−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物７１：５−エチル−７−（２−ピペラジン−１−イルピリド−４−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物７２：７−（２−メチルピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物７３：５−エチル−７−（２−メチルピリド−３−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物７４：７−（２−クロロ−６−メチルピリド−３−イル）−５−エチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物７５：７−（２−クロロ−６−メチルピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物７６：７−（２−クロロピリド−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物７７：７−（２−フルオロピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物７８：５−エチル−７−（２−フルオロピリド−３−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物７９：７−（６−クロロ−２−メチルピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物８０：７−（２−メトキシピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物８１：５−エチル−７−（２−メトキシピリド−３−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物８２：７−（６−クロロ−４−メチルピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物８３：７−［６−（モルホリン−４−イル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物８４：７−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリド−３−イル］−５−エチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物８５：５−エチル−７−キノリン−８−イル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物８６：７−（６−クロロピリド−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物８７：５−エチル−７−キノリン−６−イル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物８８：７−（６−クロロピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物８９：７−（６−クロロ−５−メチルピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物９０：５−エチル−７−（３−フルオロピリド−４−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物９１：７−（３−クロロピリド−４−イル）−５−エチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物９２：５−エチル−７−（６−フルオロ−５−メチルピリド−３−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物９３：７−（２−エトキシピリド−３−イル）−５−エチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物９４：５−エチル−７−（５−メトキシピリド−３−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物９５：７−（６−アミノピリド−３−イル）−５−エチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物９６：５−エチル−７−ピリド−３−イル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物９７：７−（２−クロロ−６−イソプロピルピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物９８：７−（５−クロロ−２−メトキシピリド−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物９９：７−（ピリド−３−イルオキシ）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１００：５−エチル−７−（ピリド−３−イルオキシ）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１０１：７−（ピリド−３−イルアミノ）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１０２：５−（２，２−ジフルオロエチル）−７−ピリド−４−イル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１０３：５−シクロプロピルメチル−７−ピリド−４−イル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１０４：５−プロピル−７−ピリド−４−イル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１０５：５−（２，２−ジフルオロシクロプロピルメチル）−７−ピリド−４−イル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１０６：５−（２−フルオロエチル）−７−ピリド−４−イル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１０７：５−イソプロピル−７−ピリド−４−イル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１０８：５−シクロプロピル−７−ピリド−４−イル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１０９：８−フルオロ−７−ピリド−２−イル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１１０：７−（２−クロロピリド−３−イル）−８−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１１１：７−（２−クロロピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１１２：７−［２−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１１３：２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］安息香酸イソプロピル；
−化合物１１４：シクロプロパンカルボン酸｛２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝アミド；
−化合物１１５：７−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）フェニル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１１６：７−（４−シクロペンチルピリミジン−５−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１１７：７−（４−シクロヘキシルピリミジン−５−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１１８：７−（２−プロピルアミノメチルフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１１９：２−メトキシ−Ｎ−｛２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝アセトアミド；
−化合物１２０：Ｎ−｛２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝イソブチルアミド；
−化合物１２１：Ｎ−｛４−メチル−２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝プロピオンアミド；
−化合物１２２：Ｎ−イソプロピル−２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ベンズアミド；
−化合物１２３：７−［４−メチル−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１２４：７−［２−（１，４−ジアゼパン−１−イルメチル）フェニル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１２５：２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］安息香酸エチル；
−化合物１２６：７−（２−アミノフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１２７：７−（２−ピペラジン−１−イルフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１２８：７−（６−メトキシピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１２９：７−（５−クロロ−２−フルオロピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１３０：Ｎ−｛５−メチル−３−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリド−２−イル｝アセトアミド；
−化合物１３１：７−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）フェニル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１３２：７−（２−アミノ−５−フルオロピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１３３：７−［２−（ピロリジン−１−スルホニル）フェニル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１３４：Ｎ−イソプロピル−２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ベンゼンスルホンアミド；
−化合物１３５：７−（２−フルオロ−５−メチルピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１３６：Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ベンゼンスルホンアミド；
−化合物１３７：７−（６−アミノ−４−メチルピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１３８：７−（６−メトキシ−２−メチルピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１３９：７−（５−メチル−６−［１，２，４］トリアゾール−４−イルピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１４０：７−（４−メチル−６−［１，２，４］トリアゾール−４−イルピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１４１：７−［６−（モルホリン−４−カルボニル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１４２：７−（６−アミノ−２−メチルピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１４３：７−（４−エチルピリミジン−５−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１４４：｛２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝酢酸メチル；
−化合物１４５：７−（４−メトキシピリド−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１４６：７−（４−プロピルピリミジン−５−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１４７：Ｎ−｛６−メチル−５−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリド−２−イル｝プロピオンアミド；
−化合物１４８：７−（２−オキサゾール−５−イルフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１４９：７−（４−ジメチルアミノ−２−メトキシピリミジン−５−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１５０：７−［２−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１５１：Ｎ−｛２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ベンジル｝アセトアミド；
−化合物１５２：７−［５−（ヒドロキシフェニルメチル）ピリド−２−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１５３：６−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
−化合物１５４：７−（６−ヒドロキシメチルピリド−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１５５：７−［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１５６：２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］安息香酸メチル；
−化合物１５７：７−（５−ヒドロキシメチルピリド−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１５８：７−（２−メトキシピリド−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１５９：７−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチルフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１６０：７−（４−フェニルピリミジン−５−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１６１：７−（６−メトキシ−４−メチルピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１６２：７−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１６３：７−（６−フルオロピリド−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１６４：６−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリジン−２−カルボン酸メチル；
−化合物１６５：７−（５−フルオロピリド−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１６６：７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１６７：７−（３−アミノピリド−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１６８：７−（２，６−ジメチルピリド−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１６９：７−（３−クロロピリド−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１７０：３−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリジン−２−カルボン酸メチル；
−化合物１７１：７−（６−メチルピリド−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１７２：７−［２−（モルホリン−４−イル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１７３：５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７−（２−トリフルオロメチルピリド−３−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１７４：７−（２−シクロプロピルアミノピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１７５：５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７−（３−トリフルオロメチルピリド−２−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１７６：３−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
−化合物１７７：２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリジン−３−カルボニトリル；
−化合物１７８：２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ニコチン酸メチル；
−化合物１７９：７−（２−プロポキシピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１８０：７−（３−ヒドロキシピリド−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１８１：７−［２−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１８２：７−（２−メチルアミノフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１８３：７−（２−エトキシピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１８４：７−（２−イソプロポキシピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１８５：７−（５−クロロ−２−メトキシピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１８６：７−（２−メチルピリド−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１８７：７−（４−メチルピリド−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１８８：７−（６−モルホリン−４−イルピリド−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１８９：７−（４−メチルアミノフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１９０：５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７−（６−トリフルオロメチルピリド−３−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１９１：７−（６−メトキシピリド−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１９２：７−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１９３：７−（３，５−ジクロロピリド−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１９４：８−クロロ−７−（ピリド−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１９５：８−ブロモ−７−ピリド−２−イル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１９６：８−クロロ−７−（ピリド−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１９７：８−ブロモ−７−（ピリド−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１９８：８−クロロ−５−エチル−７−ピリド−４−イル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１９９：８−クロロ−７−（２−クロロピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２００：８−メチル−７−ピリド−２−イル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２０１：４−オキソ−７−ピリド−４−イル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
−化合物２０２：４−オキソ−７−ピリド−４−イル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−８−カルボン酸；
−化合物２０３：３−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
−化合物２０４：２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］安息香酸；
−化合物２０５：４−オキソ−７−（ピリド−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−８−カルボキサミド；
−化合物２０６：７−［２−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２０７：Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ベンズアミド；
−化合物２０８：Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−エチル−２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ベンズアミド；
−化合物２０９：７−｛２−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２１０：７−｛２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２１１：Ｎ−（３−カルバモイルフェニル）−２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ベンズアミド；
−化合物２１２：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ベンズアミド；
−化合物２１３：Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
−化合物２１４：２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］−Ｎ−［２−（ピリド−４−イル）エチル］ベンズアミド；
−化合物２１５：Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−３−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
−化合物２１６：７−［２−（１，４−オキシアゼパン−４−イルカルボニル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２１７：Ｎ−メチル−３−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
−化合物２１８：２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］−Ｎ−（ピリド−３−イルメチル）ベンズアミド；
−化合物２１９：Ｎ−エチル−２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］−Ｎ−（ピリド−４−イルメチル）ベンズアミド；
−化合物２２０：３−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
−化合物２２１：Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−エチル−３−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
−化合物２２２：７−［２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２２３：Ｎ−｛３−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリド−２−イル｝アセトアミド；
−化合物２２４：３−ジメチルアミノ−Ｎ−｛２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝プロピオンアミド；
−化合物２２５：４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝ブタンアミド；
−化合物２２６：Ｎ−｛４−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリド−３−イル｝アセトアミド；
−化合物２２７：Ｎ−｛３−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリド−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド；
−化合物２２８：２−メトキシ−Ｎ−｛４−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリド−３−イル｝−２−フェニルアセトアミド；
−化合物２２９：Ｎ−｛４−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリド−３−イル｝−２−フェニルプロピオンアミド；
−化合物２３０：２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−｛４−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリド−３−イル｝アセトアミド；
−化合物２３１：２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛４−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリド−３−イル｝アセトアミド；
−化合物２３２：Ｎ−｛２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
−化合物２３３：２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝エタンスルホンアミド；
−化合物２３４：Ｎ−｛２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝−１−フェニルメタンスルホンアミド；
−化合物２３５：３−クロロ−Ｎ−｛２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド；
−化合物２３６：Ｎ−｛４−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリド−３−イル｝メタンスルホンアミド；
−化合物２３７：Ｎ−｛４−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリド−３−イル｝−１−フェニルメタンスルホンアミド；
−化合物２３８：３−クロロ−Ｎ−｛４−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリド−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
−化合物２３９：Ｎ−（４−メトキシ−３−｛４−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリド−３−イルスルファモイル｝ベンジル）アセトアミド；
−化合物２４０：Ｎ−｛４−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリド−３−イル｝−２−フェノキシベンゼンスルホンアミド；
−化合物２４１：Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリド−２−イル｝アセトアミド；
−化合物２４２：Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリド−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド；
−化合物２４３：７−［２−（メチルアミノ）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２４４：７−［２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２４５：７−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−３′−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２４６：７−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２４７：７−［２−（３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２４８：７−［２−（ジメチルアミノ）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２４９：７−｛２−［エチル（メチル）アミノ］ピリド−３−イル｝−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２５０：７−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］ピリド−３−イル｝−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２５１：７−［２−（ピロリジン−１−イル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２５２：７−［２−（１，４−オキシアゼパン−４−イル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２５３：７−［２−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２５４：７−［２−（アゼチジン−１−イル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２５５：７−｛２−［（２−メトキシエチル）メチルアミノ］ピリド−３−イル｝−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２５６：７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２５７：７−［２−（ジエチルアミノ）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２５８：７−［２−（シクロブチルアミノ）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２５９：７−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２６０：７−［２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピリド−４−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２６１：７−（２−シクロヘキシルアミノピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２６２：７−［２−（イソプロピルメチルアミノ）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２６３：７−（２−シクロペンチルアミノピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２６４：７−（６−ピロリジン−１−イルピリド−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２６５：７−［６−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリド−２−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２６６：７−｛２−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］ピリド−３−イル｝−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２６７：７−［２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２６８：７−［３−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２６９：７−［２−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２７０：７−［２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２７１：７−［２−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２７２：７−［２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２７３：７−［２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２７４：７−（２−ヒドロキシピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２７５：７−（１−オキシピリド−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２７６：７−（１−オキシピリド−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン、およびその塩基もしくは酸付加物形態ならびにその水和物形態
を特に挙げることができる。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、下記化合物：
−化合物１：７−（ピリド−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物３：７−（２−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物４：５−エチル−７−ピリド−２−イル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン
−化合物５：５−エチル−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物６：７−（ピリド−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物７：５−エチル−７−ピリド−４−イル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物８：７−（２−ジメチルアミノフェニル）−５−エチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物９：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−４−（５−エチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル）ベンズアミド；
−化合物１０：５−エチル−７−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１１：５−エチル−７−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１３：Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−（５−エチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル）ベンズアミド；
−化合物１５：７−［４−（１−ジメチルアミノエチル）フェニル］−５−エチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１７：５−エチル−７−（２−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１８：５−エチル−７−［４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２０：５−エチル−７−（２−ピペラジン−１−イルピリミジン−５−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２１：５−エチル−７−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２２：５−エチル−７−［４−（１−ピロリジン−１−イル−エチル）フェニル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２４：７−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−５−エチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２５：７−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２６：５−エチル−７−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２７：５−（５−エチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；
−化合物２８：５−エチル−７−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２９：７−［３−クロロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］−５−エチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物３１：５−エチル−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物３３：２−クロロ−４−（５−エチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル）ベンズアミド；
−化合物３４：５−エチル−７−（１Ｈ−インダゾール５−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物３５：Ｎ−エチル−３−（５−エチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル）ベンズアミド；
−化合物３６：５−（５−エチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル）−２−フルオロ−ベンズアミド；
−化合物３７：Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（５−エチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル）ベンズアミド；
−化合物３８：Ｎ−［４−（５−エチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル）ベンジル］アセトアミド；
−化合物３９：３−（５−エチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド；
−化合物４０：７−（３−ヒドロキシフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物４１：７−（２−クロロ−３−フルオロピリド−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物４３：Ｎ−［２−（５−エチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル）フェニル］メタンスルホンアミド；
−化合物４４：７−（２−アミノフェニル）−５−エチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物４５：５−エチル−７−（３−モルホリン−４−イルフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物４６：Ｎ−［２−（５−エチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル）フェニル］アセトアミド；
−化合物４７：５−エチル−７−（２−ヒドロキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物４８：５−エチル−７−［４−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物４９：７−（２−ヒドロキシメチル−４−メトキシフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物５０：５−エチル−７−（３−ピラゾール−１−イルフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物５１：５−エチル−７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物５２：５−（５−エチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル；
−化合物５３：７−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物５４：５−エチル−７−（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物５５：３−アミノ−４−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］安息香酸メチル；
−化合物５６：５−エチル−７−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物５７：７−（２，５−ジクロロピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物５８：７−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−５−エチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物５９：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−（５−エチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル）ベンズアミド；
−化合物６０：５−エチル−７−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物６１：５−エチル−７−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物６２：７−（４−アミノメチルフェニル）−５−エチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物６３：５−エチル−７−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物６４：７−（２−ジメチルアミノメチルフェニル）−５−エチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物６５：４−（５−エチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル）安息香酸；
−化合物６７：５−エチル−７−［６−（ピペラジン−１−イル）ピリド−３−イル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物６９：５−エチル−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド−４−イル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物７１：５−エチル−７−（２−ピペラジン−１−イルピリド−４−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物７２：７−（２−メチルピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物７３：５−エチル−７−（２−メチルピリド−３−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物７４：７−（２−クロロ−６−メチルピリド−３−イル）−５−エチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物７５：７−（２−クロロ−６−メチルピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物７６：７−（２−クロロピリド−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物７７：７−（２−フルオロピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物７８：５−エチル−７−（２−フルオロピリド−３−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物７９：７−（６−クロロ−２−メチルピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物８０：７−（２−メトキシピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物８１：５−エチル−７−（２−メトキシピリド−３−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物８２：７−（６−クロロ−４−メチルピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物８４：７−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリド−３−イル］−５−エチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物８５：５−エチル−７−キノリン−８−イル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物８６：７−（６−クロロピリド−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物８７：５−エチル−７−キノリン−６−イル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物８８：７−（６−クロロピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物８９：７−（６−クロロ−５−メチルピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物９０：５−エチル−７−（３−フルオロピリド−４−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物９１：７−（３−クロロピリド−４−イル）−５−エチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物９２：５−エチル−７−（６−フルオロ−５−メチルピリド−３−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物９３：７−（２−エトキシピリド−３−イル）−５−エチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物９４：５−エチル−７−（５−メトキシピリド−３−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物９６：５−エチル−７−ピリド−３−イル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物９７：７−（２−クロロ−６−イソプロピルピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物９８：７−（５−クロロ−２−メトキシピリド−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物９９：７−（ピリド−３−イルオキシ）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１００：５−エチル−７−（ピリド−３−イルオキシ）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１０１：７−（ピリド−３−イルアミノ）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１０２：５−（２，２−ジフルオロエチル）−７−ピリド−４−イル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１０３：５−シクロプロピルメチル−７−ピリド−４−イル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１０４：５−プロピル−７−ピリド−４−イル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１０５：５−（２，２−ジフルオロシクロプロピルメチル）−７−ピリド−４−イル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１０６：５−（２−フルオロエチル）−７−ピリド−４−イル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１０７：５−イソプロピル−７−ピリド−４−イル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１０８：５−シクロプロピル−７−ピリド−４−イル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１０９：８−フルオロ−７−ピリド−２−イル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１１０：７−（２−クロロピリド−３−イル）−８−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１１１：７−（２−クロロピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１１２：７−［２−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１２２：Ｎ−イソプロピル−２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ベンズアミド；
−化合物１２８：７−（６−メトキシピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
化合物１２９：７−（５−クロロ−２−フルオロピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１３０：Ｎ−｛５−メチル−３−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリド−２−イル｝アセトアミド；
−化合物１３１：７−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）フェニル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１３２：７−（２−アミノ−５−フルオロピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１３３：７−［２−（ピロリジン−１−スルホニル）フェニル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１３４：Ｎ−イソプロピル−２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ベンゼンスルホンアミド；
−化合物１３５：７−（２−フルオロ−５−メチルピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１３６：Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ベンゼンスルホンアミド；
−化合物１３７：７−（６−アミノ−４−メチルピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１３８：７−（６−メトキシ−２−メチルピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１３９：７−（５−メチル−６−［１，２，４］トリアゾール−４−イルピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１４０：７−（４−メチル−６−［１，２，４］トリアゾール−４−イルピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１４１：７−［６−（モルホリン−４−カルボニル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１４２：７−（６−アミノ−２−メチルピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１４３：７−（４−エチルピリミジン−５−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１４４：｛２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝酢酸メチル；
−化合物１４５：７−（４−メトキシピリド−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１４６：７−（４−プロピルピリミジン−５−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１４７：Ｎ−｛６−メチル−５−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリド−２−イル｝プロピオンアミド；
−化合物１４８：７−（２−オキサゾール−５−イルフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１４９：７−（４−ジメチルアミノ−２−メトキシピリミジン−５−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１５０：７−［２−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１５１：Ｎ−｛２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ベンジル｝アセトアミド；
−化合物１５２：７−［５−（ヒドロキシフェニルメチル）ピリド−２−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１５３：６−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
−化合物１５４：７−（６−ヒドロキシメチルピリド−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１５５：７−［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１５６：２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］安息香酸メチル；
−化合物１５７：７−（５−ヒドロキシメチルピリド−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１５８：７−（２−メトキシピリド−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
化合物１５９：７−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチルフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１６０：７−（４−フェニルピリミジン−５−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１６１：７−（６−メトキシ−４−メチルピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１６２：７−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１６３：７−（６−フルオロピリド−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１６４：６−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリジン−２−カルボン酸メチル；
−化合物１６５：７−（５−フルオロピリド−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１６６：７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１６７：７−（３−アミノピリド−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１６８：７−（２，６−ジメチルピリド−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１６９：７−（３−クロロピリド−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１７０：３−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリジン−２−カルボン酸メチル；
−化合物１７１：７−（６−メチルピリド−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１７３：５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７−（２−トリフルオロメチルピリド−３−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１７５：５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７−（３−トリフルオロメチルピリド−２−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１７６：３−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
−化合物１７７：２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリジン−３−カルボニトリル；
化合物１７９：７−（２−プロポキシピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１８０：７−（３−ヒドロキシピリド−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１８２：７−（２−メチルアミノフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１８３：７−（２−エトキシピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１８４：７−（２−イソプロポキシピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１８５：７−（５−クロロ−２−メトキシピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１８６：７−（２−メチルピリド−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１８７：７−（４−メチルピリド−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１８８：７−（６−モルホリン−４−イルピリド−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１８９：７−（４−メチルアミノフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１９０：５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７−（６−トリフルオロメチルピリド−３−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１９１：７−（６−メトキシピリド−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１９２：７−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１９３：７−（３，５−ジクロロピリド−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１９４：８−クロロ−７−（ピリド−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１９５：８−ブロモ−７−ピリド−２−イル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１９７：８−ブロモ−７−（ピリド−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１９８：８−クロロ−５−エチル−７−ピリド−４−イル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１９９：８−クロロ−７−（２−クロロピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２００：８−メチル−７−ピリド−２−イル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２０１：４−オキソ−７−ピリド−４−イル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
−化合物２０２：４−オキソ−７−ピリド−４−イル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−８−カルボン酸；
−化合物２０３：３−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
−化合物２０４：２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］安息香酸；
−化合物２０５：４−オキソ−７−（ピリド−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−８−カルボキサミド；
−化合物２０６：７−［２−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２０７：Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ベンズアミド；
−化合物２０８：Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−エチル−２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ベンズアミド；
−化合物２１１：Ｎ−（３−カルバモイルフェニル）−２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ベンズアミド；
−化合物２１３：Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
−化合物２１５：Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−３−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
−化合物２１６：７−［２−（１，４−オキシアゼパン−４−イルカルボニル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２１７：Ｎ−メチル−３−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
−化合物２２０：３−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
−化合物２２１：Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−エチル−３−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
−化合物２２２：７−［２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２２６：Ｎ−｛４−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリド−３−イル｝アセトアミド；
−化合物２２７：Ｎ−｛３−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリド−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド；
−化合物２２８：２−メトキシ−Ｎ−｛４−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリド−３−イル｝−２−フェニルアセトアミド；
−化合物２２９：Ｎ−｛４−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリド−３−イル｝−２−フェニルプロピオンアミド；
−化合物２３８：３−クロロ−Ｎ−｛４−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリド−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
−化合物２３９：Ｎ−（４−メトキシ−３−｛４−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリド−３−イルスルファモイル｝ベンジル）アセトアミド；
−化合物２４１：Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリド−２−イル｝アセトアミド；
−化合物２４２：Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリド−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド；
−化合物２４３：７−［２−（メチルアミノ）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２４４：７−［２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２４５：７−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−３′−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２４６：７−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２４７：７−［２−（３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２４８：７−［２−（ジメチルアミノ）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２４９：７−｛２−［エチル（メチル）アミノ］ピリド−３−イル｝−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２５０：７−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］ピリド−３−イル｝−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２５１：７−［２−（ピロリジン−１−イル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２５２：７−［２−（１，４−オキシアゼパン−４−イル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２５３：７−［２−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２５４：７−［２−（アゼチジン−１−イル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２５５：７−｛２−［（２−メトキシエチル）メチルアミノ］ピリド−３−イル｝−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２５６：７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２５７：７−［２−（ジエチルアミノ）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２５８：７−［２−（シクロブチルアミノ）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２５９：７−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２６０：７−［２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピリド−４−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２６１：７−（２−シクロヘキシルアミノピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２６２：７−［２−（イソプロピルメチルアミノ）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２６３：７−（２−シクロペンチルアミノピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２６４：７−（６−ピロリジン−１−イルピリド−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２６５：７−［６−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリド−２−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２６６：７−｛２−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］ピリド−３−イル｝−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２６７：７−［２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２６８：７−［３−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２６９：７−［２−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２７０：７−［２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２７１：７−［２−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２７２：７−［２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２７３：７−［２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２７４：７−（２−ヒドロキシピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２７５：７−（１−オキシピリド−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２７６：７−（１−オキシピリド−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；およびその塩基もしくは酸付加物形態ならびにその水和物形態
を特に挙げることができる。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、下記化合物：
−化合物１：７−（ピリド−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２：７−（２−アミノピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物６：７−（ピリド−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１９：７−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物６７：５−エチル−７−［６−（ピペラジン−１−イル）ピリド−３−イル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物６８：７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド−４−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物６９：５−エチル−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド−４−イル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物７２：７−（２−メチルピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物７４：７−（２−クロロ−６−メチルピリド−３−イル）−５−エチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物７５：７−（２−クロロ−６−メチルピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物７６：７−（２−クロロピリド−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物７７：７−（２−フルオロピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物７９：７−（６−クロロ−２−メチルピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物８３：７−［６−（モルホリン−４−イル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物８８：７−（６−クロロピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１１１：７−（２−クロロピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１６８：７−（２，６−ジメチルピリド−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１６９：７−（３−クロロピリド−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１７１：７−（６−メチルピリド−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１７２：７−［２−（モルホリン−４−イル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１７６：３−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
−化合物１８６：７−（２−メチルピリド−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１９６：８−クロロ−７−（ピリド−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１９９：８−クロロ−７−（２−クロロピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２０９：７−｛２−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２３２：Ｎ−｛２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
−化合物２４８：７−［２−（ジメチルアミノ）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２５１：７−［２−（ピロリジン−１−イル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２５７：７−［２−（ジエチルアミノ）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２７３：７−［２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
およびその塩基もしくは酸付加物形態ならびにその水和物形態
を特に挙げることができる。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、下記化合物：
−化合物１：７−（ピリド−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物６：７−（ピリド−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物６７：５−エチル−７−［６−（ピペラジン−１−イル）ピリド−３−イル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物６９：５−エチル−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド−４−イル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物７２：７−（２−メチルピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物７４：７−（２−クロロ−６−メチルピリド−３−イル）−５−エチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物７５：７−（２−クロロ−６−メチルピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物７６：７−（２−クロロピリド−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物７７：７−（２−フルオロピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物７９：７−（６−クロロ−２−メチルピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物８８：７−（６−クロロピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１１１：７−（２−クロロピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１６８：７−（２，６−ジメチルピリド−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１６９：７−（３−クロロピリド−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１７１：７−（６−メチルピリド−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１７６：３−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
−化合物１８６：７−（２−メチルピリド−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物１９９：８−クロロ−７−（２−クロロピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２４８：７−［２−（ジメチルアミノ）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２５１：７−［２−（ピロリジン−１−イル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２５７：７−［２−（ジエチルアミノ）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
−化合物２７３：７−［２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン；
およびその塩基もしくは酸付加物形態ならびにその水和物形態
を特に挙げることができる。
下記の記載において、「保護基ＰＧ」という用語は、第１に、合成時に垂れさがっているヒドロキシルもしくはアミンなどの反応性官能基を保護することができ、第２に、合成終了後に無傷の反応性官能基を再生することができる基を意味する。保護基ならびに保護および脱保護方法の例が、″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ″， Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．， ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）にある。
下記の記載において、「脱離基ＬＧ」という用語は、電子対を失ってヘテロ結合を切ることで、分子から容易に開裂させることができる基を意味する。従ってこの基は、例えば置換反応時に容易に別の基で置き換えることができる。そのような脱離基は、例えばハロゲンまたは活性化ヒドロキシル基、例えばメシル、トシル、トリフレート、アセチルなどである。脱離基の例およびそれの製造についての言及が、″Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ″， Ｊ． Ｍａｒｃｈ， ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅｃ， ｐｐ． ３１０−３１６にある。
本発明によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、下記の方法に従って製造することができる。
別段の言及がない限り、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記で定義の通りである。
別段の言及がない限り、基Ｈａｌは、臭素、ヨウ素または塩素原子、詳細には臭素またはヨウ素原子を表す。
Figure 0006073328
図式１に、式（ＶＩ）の主要中間体の合成を示してある。式（ＩＩ）の４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン誘導体［Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２００５， １３（４）， １０６９−１０８１に記載の方法に従って、またはその方法を改変したのちに得られたもの］のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦＤＭＡ）との反応によって、式（ＩＩＩ）のエナミンが得られる［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ２００４， ６０（３９）， ８６３３−８６４４に記載の方法の改変したものに従って］。ＤＭＦなどの不活性溶媒中、室温で化合物（ＩＩＩ）をＰＯＣｌ３で処理することで、水系後処理後に、式（ＩＶ）の誘導体４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒドが得られる。「室温」という用語は、５℃から２５℃の温度を意味する。ＤＭＦ、ＴＨＦまたはエタノールなどの溶媒中、室温から１００℃の温度で反応させることで、好ましくは８０℃で加熱することで、ヒドラジンを式（ＩＶ）のクロロ−アルデヒドと縮合させることによって、式（Ｖ）の１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンが得られる。そのピラゾールを、ＳＥＭまたはＴＨＰなどの塩基性媒体中で安定な保護基で選択的に保護して、式（ＶＩ）の中間体を得ることができる。
Figure 0006073328
図式２に示したように、前記で定義の基Ｒ２が−Ｏ−ピリジンまたは−ＮＨ−ピリジンまたは−Ａ−Ｘであり、Ｒ３が−ＣＯ２Ｈを表す場合を除く式（Ｉ）の化合物は、下記の経路に従って得ることができる。
−経路Ａ：式（ＶＩ）の１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンを、室温でまたは８０℃に加熱することで、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの不活性溶媒中、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムなどの塩基の存在下に、求電子剤Ｒ１−Ｅ（Ｅはハロゲンまたはトリフレートなどの良好な脱離基である。）でアルキル化することができる。式（ＶＩＩ）のＮ−アルキル化合物が支配的であり、それのＯ−アルキル異性体が、使用される求電子剤および塩基に応じて３０％までの量で得られる。
式（ＶＩＩ）のハロゲン化誘導体は、
−ＤＭＦなどの溶媒中、ホスフィン配位子および／または弱塩基の存在下または非存在下に８０℃から１５０℃に加熱することで、ボロン酸もしくはエステルとまたはスズ誘導体と、パラジウム、例えばＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）によって触媒される有機金属カップリング反応を受けて、Ｒ２が基−Ａ−Ｘ−である式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることができるか；あるいは
−配位子および／または弱塩基の存在下または非存在下に、銅で触媒されるヒドロキシピリジンまたはアミノピリジン誘導体とのカップリング反応を受けて、Ｒ２が基−Ｏ−ピリジンまたは−ＮＨ−ピリジンである式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
最後に、保護基ＰＧに従って好適な条件下で、式（ＶＩＩＩ）の化合物のピラゾールの脱保護後に、式（Ｉ）の化合物が得られる。例えば、式（ＶＩＩＩ）の化合物においてＰＧがＳＥＭまたはＴＨＰを表す場合、酸性媒体中にて例えばＴＦＡまたは無水希ＨＣｌで処理することで、式（Ｉ）の化合物を得ることが可能となる。
経路Ｂ：式（ＶＩ）のハロゲン化誘導体について、ボロン酸もしくはエステルまたはスズ誘導体との、またはそれぞれＲ２が基−Ａ−Ｘまたは−Ｏ−ピリジンもしくは−ＮＨ−ピリジンであるヒドロキシピリジンもしくはアミノピリジン誘導体との有機金属カップリング反応を行って、式（ＩＸ）の化合物を得ることができ、次にそれを、上記経路Ａに記載の方法に従って、塩基存在下に求電子剤Ｒ１−Ｅでアルキル化することができる。
Figure 0006073328
求電子剤Ｒ１−Ｅによる式（ＶＩ）または（ＩＸ）の中間体のＮ−アルキル化（上記の経路ＡおよびＢを参照）による置換基Ｒ１の導入に代わる方法は、Ｒ３がフッ素原子を表す場合を除き、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２００８， ５１（６）， １９２５−１９４４に記載の方法に従って、または図式３に示されている式（ＸＩ）のアニリンのアルデヒドＲ１−ＣＨＯによる還元的アミノ化によって、アミンＲ１−ＮＨ２を介しての式（Ｘ）の化合物のフッ素原子の置換を介した基Ｒ１の導入に存する。得られた式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の製造について記載の方法に従って、式（ＸＩＩＩ）の化合物に変換される。式（ＩＩ）の化合物の式（Ｖ）の化合物への変換方法を用いて、式（ＸＩＩＩ）の化合物を式（ＸＩＶ）の化合物に変換する。式（Ｉ）の化合物は、
−ＤＭＦなどの溶媒中、ホスフィン配位子および／または弱塩基の存在下に８０℃から１５０℃に加熱することで、ボロン酸もしくはエステルとまたはスズ誘導体と、パラジウム、例えばＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）によって触媒される有機金属カップリング反応を行うことで（そうして、Ｒ２が基−Ａ−Ｘである式（Ｉ）の化合物が得られる。）、または
−配位子および／または弱塩基の存在下に、銅で触媒されるヒドロキシピリジンまたはアミノピリジン誘導体とのカップリング反応によって、Ｒ２が基−Ｏ−ピリジンまたは−ＮＨ−ピリジンである式（Ｉ）の化合物を得ることで、式（ＸＩＶ）の化合物を直接形成される。
Figure 0006073328
図式４には、式（ＶＩＩ）の化合物の合成の別経路を示してあり、式（Ｉ）の化合物を製造するのに図式２に記載の方法に従って中間体を用いることができる。ＴＨＦまたはＤＭＦなどの溶媒中、室温でｔＢｕＯＫまたはＮａＨなどの塩基の存在下に、ＳＥＭまたはＴＨＰなどの塩基性媒体中で安定である保護基を有する式（ＸＶＩ）の酸塩化物と式（ＸＶ）のアニリンを反応させて、式（ＸＶＩＩ）のアミドを得る。式（ＸＶＩＩ）のアミドを、室温でまたは８０℃に加熱することで、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの不活性溶媒中、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムなどの塩基の存在下に、求電子性基Ｒ１−Ｅ（Ｅはハロゲンまたはトリフレートなどの良好な脱離基である。）でアルキル化することができる。式（ＸＶＩＩＩ）のＮ−アルキル化合物がそれのＯ−アルキル異性体に対して支配的に得られ、それについて次に、ＤＭＦなどの溶媒中、トリエチルアミンまたは酢酸カリウムなどの弱い塩基の存在下に、６０℃から１２０℃に加熱しながら、パラジウム、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４で触媒される分子内ヘック反応を行って、式（ＶＩＩ）の保護された１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンを得る。
Figure 0006073328
図式２、３および４に記載の方法に従って得られた式（ＶＩＩ）または（ＸＩＶ）のハロゲン化誘導体は、ジボラン誘導体、例えばピナコールジボランとのパラジウム触媒カップリング反応を介して、それぞれ式（ＸＩＸ）または（ＸＸ）のボロン酸またはエステルに変換することができる。Ｒが水素原子を表すか、２個の基Ｒが一緒に結合した炭素原子であり、１以上の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されていても良い式（ＸＩＸ）または（ＸＸ）のボロン酸またはエステルについて、ハロゲン、例えば塩素、臭素もしくはヨウ素、またはトリフレート基などの脱離基Ｅを有する芳香族化合物Ｒ２−Ｅとのパラジウム触媒スズキカップリング反応を行って、それぞれ、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得て、それによって前記の式（Ｉ）を製造することができるか、直接式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
Figure 0006073328
図式６に示したように、Ｒ３が水素である場合に、式（Ｖ）または（ＶＩ）または（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）または（ＸＩＶ）または（Ｉ）の１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン化合物の８位へのハロゲン原子の位置選択的導入は、パラジウム、例えばＰｄ（ＯＡｃ）２などの触媒の存在下または非存在下、脱水酢酸などの酸の存在下または非存在下に、６０℃から１２０℃に加熱しながら、例えばＮＢＳまたはＮＣＳなどの試薬との芳香族求電子置換反応を介して行うことができる。
Figure 0006073328
Ｒ３が塩素または臭素原子である場合、式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）または（Ｉ）のハロゲン化誘導体について、テトラメチルスズとのパラジウム触媒カップリング反応を行って、Ｒ３がメチル基である式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）または（Ｉ）の化合物を得ることができるか、あるいはシアン化亜鉛との反応によって、Ｒ３がニトリル基である式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）または（Ｉ）の化合物を得ることができる。
Ｘおよび／またはＲ３がシアノ基を含むかそれを表す場合、当業者には公知である方法に従ってそれを加水分解して、ＲａがＨまたは１級アミドである基−ＣＯＯＲａとすることができる（経路Ｈ）。
Ｘが、ＲａがＨ以外である基−ＣＯＯＲａを含むかそれを表す場合、それをケン化して、ＲａがＨである基−ＣＯＯＲａに変換することができる（経路Ｉ）。
Ｘおよび／またはＲ３が、ＲａがＨである基−ＣＯＯＲａを含むかそれを表す場合、それを活性化後に、アミンまたは重炭酸アンモニウムまたは複素環または−ＮＨ官能基を有するヘテロアリールにカップリングさせて、Ｒ３についてＲａ＝Ｒｂ＝Ｈである基−ＣＯＮＲａＲｂおよび／またはＸについて基−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−アリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−ＣＯ−複素環または−ＣＯ−ヘテロアリールを得ることができる（経路Ｊ）。
Ｘが、ＲｂがＨである基−ＮＲａＲｂを含むかそれを表す場合、それを、弱塩基の存在下に活性化カルボン酸誘導体とカップリングさせて、基−ＮＲａＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリールまたは−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒｂを得ることができる（経路Ｋ）。
Ｘが、ＲｂがＨである基−ＮＲａＲｂを含むかそれを表す場合、それを、弱塩基の存在下にスルホニルクロライドと反応させて、基−ＮＲａ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−ＮＲａ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−アリール−Ｏ−アリールまたは−ＮＲａ−ＳＯ２−アリール−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂを得ることができる（経路Ｌ）。
Ｘが、Ｒａが水素である基−ＮＲａＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−ＮＲａ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−アリール−Ｏ−アリールまたは−ＮＲａ−ＳＯ２−アリール−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂを含むかそれを表す場合、それを、塩基の存在下に式（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＬＧの求電子剤（ＬＧは脱離基である。）と反応させて、Ｒａが−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す基−ＮＲａＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−ＮＲａ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−アリール−Ｏ−アリールまたは−ＮＲａ−ＳＯ２−アリール−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂを得ることができる（経路Ｍ）。
Ｘがハロゲンである場合、パラジウム（０）または銅（Ｉ）触媒の存在下または非存在下、塩基の存在下または非存在下に、それをアミンで置換することで、Ｘが基−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒｂ、−ＮＲａ−複素環または−ＮＲａ−アリールを表す化合物を得ることができる（経路Ｎ）。
Ｘが１級もしくは２級アミン官能基を含む場合、それについて、水素化物型の還元剤の存在下に、アルデヒトとの還元的アミノ化反応を行うことで、相当するアミンを得ることができる（経路Ｏ）。
Ｘがヒドロキシル官能基を含む場合、それについてフッ素化反応を行うことができる（経路Ｐ）。
Ｘが基−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシを表す場合、それについて加水分解反応を行って、ＲａがＨである基−Ｏ−Ｒａを得ることができる（経路Ｑ）。
Ａがヘテロアリール、例えばピリジンを表す場合、それを酸化して、ヘテロアリールのＮ−オキサイド類縁体を得ることができる（経路Ｒ）。
図式１から７において、原料化合物および試薬は、それらの製造方法が記載されていない場合、市販されているか、文献に記載されており、あるいは文献に記載であって当業者には公知の方法に従って製造することができる。
本発明の態様の別のものによれば、本発明の主題は、式（ＩＩ）から（ＸＸ）の化合物でもある。これらの化合物は、式（Ｉ）の化合物を合成するための中間体、詳細には中間体（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）および（ＸＸ）として有用である。
下記の実施例は、本発明によるある種の化合物の製造を説明するものである。これら実施例は本発明を限定するものではなく、本発明を説明する上で役立つものであるに過ぎない。下記における表は、本発明による多くの化合物の化学構造および物理特性を説明するものである。
下記の略称および経験式を用いる。
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＣｕＩ：ヨウ化銅
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＤＨＰ：ジヒドロピラニル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＨ：エタノール
ＨＣｌ：塩化水素
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｅＴＨＦ：２−メチルテトラヒドロフラン
ＭＨｚ：メガヘルツ
ＮａＨ：水素化ナトリウム
ＮａＣｌ：塩化ナトリウム
ＮａＢＨ４：水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモコハク酸イミド
ＮＣＳ：Ｎ−クロロコハク酸イミド
ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）：［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ（μ−Ｂｒ）（ｔＢｕ３Ｐ）］２：ジ−μ−ブロモビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）ジパラジウム（Ｉ）
Ｐｄ（ＯＡｃ）２：酢酸パラジウム（ＩＩ）
ＰＯＣｌ３：ホスホリルクロライド
ｔＢｕＯＫ：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＨＰ：テトラヒドロピラニル
ＳＥＭ：２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル
Ｚｎ（ＣＮ）４：シアン化亜鉛
℃：摂氏
ｍｉｎ：分
ｍＬ：ミリリットル
ｍｍｏｌ：ミリモル
ｐｐｍ：百万分率。
下記の文において、
−下記に記載のプロトン磁気共鳴スペクトラム（１Ｈ ＮＭＲ）は、ＤＭＳＯ−ｄ６ピークを基準として用い、ＤＭＳＯ−ｄ６中にて４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚで記録される。化学シフトδは、百万分立（ｐｐｍ）で表される。観察されるシグナルは、ｓ＝一重線；ｄ＝二重線；ｔ＝三重線；ｍ＝多重線またはｂｒｓ＝広い一重線として表される。
−下記のＬＣＭＳの特徴は、使用され下記で詳細に説明される高速液体クロマトグラフィー分析方法（ＡからＪ）、質量分析によって確認されるＭＨ＋ピークおよび分単位で表される化合物の保持時間の順に示されている。
＊方法Ａ
装置：１１００型（Ａｇｉｌｅｎｔ）またはＡｌｌｉａｎｃｅ型（Ｗａｔｅｒｓ）のＨＰＬＣライン；ＭＳＤ型（Ａｇｉｌｅｎｔ）またはＺＱ型（Ｗａｔｅｒｓ）の単純型四重極質量分析計；
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ（２．１×５０ｍｍ）Ｗａｔｅｒｓ；
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．００５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．００５％ＴＦＡ；
流量：０．４ｍＬ／分；
勾配Ａ／Ｂ：１００／０（ｔ０分）から０／１００（ｔ１０分）から０／１００（ｔ１５分）；
検出：ＵＶ２２０ｎｍ；
イオン化：エレクトロスプレー陽イオンモードＥＳＩ＋。
＊方法Ｂ：勾配Ａ／Ｂの変化を行う方法Ａ
勾配Ａ／Ｂ：１００／０（ｔ０分）から０／１００（ｔ３０分）から０／１００（ｔ３５分）。
＊方法Ｃ
装置：１１００型（Ａｇｉｌｅｎｔ）またはＡｌｌｉａｎｃｅ型（Ｗａｔｅｒｓ）のＨＰＬＣライン；ＭＳＤ型（Ａｇｉｌｅｎｔ）またはＺＱ型（Ｗａｔｅｒｓ）の単純型四重極質量分析計；
カラム：Ｘ Ｔｅｒｒａ Ｃ１８ ３．５μｍ（２．１×５０ｍｍ）Ｗａｔｅｒｓ；
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋ＮＨ４ＯＡｃ １０ｍＭ ｐＨ７；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
流量：０．４ｍＬ／分；
勾配Ａ／Ｂ：１００／０（ｔ０分）から１０／９０（ｔ１０分）から１０／９０（ｔ１５分）；
検出：ＵＶ２２０ｎｍ；
イオン化：エレクトロスプレー陽イオンモードＥＳＩ＋。
＊方法Ｄ
装置：ＵＰＬＣＡｃｑｕｉｔｙライン（Ｗａｔｅｒｓ）；ＳＱＤ質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ）；
カラム：ＢＥＨ−Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ） １．７μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）；カラム温度：５５℃；
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０２％ＨＣＯＯＨ；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０２％ＨＣＯＯＨ；
流量：１ｍＬ／分；
勾配Ａ／Ｂ：９８／２（ｔ０分）から２／９８（ｔ４分）から２／９８（ｔ４．５分）；
検出：ＵＶ２２０ｎｍ；
イオン化：エレクトロスプレー陽イオンモードＥＳＩ＋。
＊方法Ｅ
装置：１１００型（Ａｇｉｌｅｎｔ）またはＡｌｌｉａｎｃｅ型（Ｗａｔｅｒｓ）のＨＰＬＣライン；ＭＳＤ型（Ａｇｉｌｅｎｔ）またはＺＱ型（Ｗａｔｅｒｓ）の単純型四重極質量分析計；
カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）−ＨＳＴ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（３０×２ｍｍ）２．５μｍ；カラム温度：５０℃；
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０３５％ＴＦＡ；
流量：１ｍＬ／分；
勾配Ａ／Ｂ：１００／０（ｔ０分）から０／１００（ｔ２．５分）から０／１００（ｔ３．５分）；
検出：ＵＶ２２０ｎｍ；
イオン化：エレクトロスプレー陽イオンモードＥＳＩ＋。
＊方法Ｆ
装置：１１００型（Ａｇｉｌｅｎｔ）またはＡｌｌｉａｎｃｅ型（Ｗａｔｅｒｓ）のＨＰＬＣライン；ＭＳＤ型（Ａｇｉｌｅｎｔ）またはＺＱ型（Ｗａｔｅｒｓ）の単純型四重極質量分析計；
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ） ３．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）；カラム温度：４０℃；
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０３５％ＴＦＡ；
流量：０．５ｍＬ／分；
勾配Ａ／Ｂ：１００／０（ｔ０分）から０／１００（ｔ７分）；
検出：ＵＶ２２０ｎｍ；
イオン化：エレクトロスプレー陽イオンモードＥＳＩ＋。
＊方法Ｇ
装置：ＵＰＬＣ Ａｃｑｕｉｔｙライン（Ｗａｔｅｒｓ）、ＳＱＤ質量分析装置（Ｗａｔｅｒｓ）；
カラム：ＢＥＨ Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ） １．７μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）；カラム温度：５５℃；
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０３５％ＴＦＡ；
流量：０．８ｍＬ／分；
勾配Ａ／Ｂ：９８／２（ｔ０分）から０／１００（ｔ２．４分）から０／１００（ｔ３分）；
検出：ＵＶ２２０ｎｍ；
イオン化：エレクトロスプレー陽イオンモードＥＳＩ＋。
＊方法Ｈ
装置：ＷａｔｅｒｓＵＰＬＣ；
カラム：ＢＥＨ Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ） １．７μｍ；
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＨＣＯ２Ｈ；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０３５％ＨＣＯ２Ｈ；
流量：０．９ｍＬ／分；
勾配Ａ／Ｂ：９５／５（ｔ０分）から５／９５（ｔ１．１分）から５／９５（ｔ１．７分）；
検出：２２０ｎＭ；
イオン化：エレクトロスプレー陽イオンモードＥＳＩ＋。
＊方法Ｈ′：溶離液を変えた方法Ｈ
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０８％ＨＣＯ２Ｈ；
勾配Ａ／Ｂ：９５／５（ｔ０分）から５／９５（ｔ１．１分）から５／９５（ｔ１．７分）；
＊方法Ｉ
装置：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ；
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ） ２．５μｍ；
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０８％ＨＣＯ２Ｈ；
勾配Ａ／Ｂ：９７／３（ｔ０分）から４０／６０（ｔ３．５分）から２／９８（ｔ４分）から２／９８（ｔ５分）；
検出：２２０ｎＭ；
イオン化：エレクトロスプレー陽イオンモードＥＳＩ＋。
＊方法Ｉ′：溶離液を変えた方法Ｈ
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；
勾配Ａ／Ｂ：９５／５（ｔ０分）から９５／５（ｔ０．３分）から５／９５（ｔ３．５分）から５／９５（ｔ４分）。
＊方法Ｊ
装置：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ；
カラム：Ｊｓｐｈｅｒｅ（３３×２．１ｍｍ） ４μｍ；
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；
勾配Ａ／Ｂ：９８／２（ｔ０分）から９８／２（ｔ１分）から５／９５（ｔ５分）から５／９５（ｔ６．２５分）；
検出：２２０ｎＭ；
イオン化：エレクトロスプレー陽イオンモードＥＳＩ＋。
［実施例１］：７−（ピリド−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン塩酸塩（化合物１）
段階１．１．（３Ｅ，Ｚ）−７−ブロモ−３−［（ジメチルアミノ）メチリデン］キノリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
三頸フラスコにおいて、７−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（１２．３ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）トルエンの（２５０ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１０３ｍＬ、０．７７ｍｏｌ）を加える。反応混合物を８０摂氏で２４時間撹拌し、冷却して室温とし、濾過する。得られた固体をトルエンで洗浄し、真空乾燥して、（３Ｅ，Ｚ）−７−ブロモ−３−［（ジメチルアミノ）メチリデン］キノリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１３．５ｇをベージュ色固体の形態で得られる（収率：８９％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＭＨ＋＝２９５．０、ＲＴ＝５．８６分。
段階１．２．７−ブロモ−４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド
（３Ｅ，Ｚ）−７−ブロモ−３−［（ジメチルアミノ）メチリデン］キノリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（５ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中懸濁液に０℃で、ホスホリルクロライド（１．９ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物を室温で４時間撹拌し、氷水に投入する。生成した沈澱を濾過し、真空乾燥して、７−ブロモ−４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド４．６ｇを黄色固体の形態で得る（収率：８１％）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＭＨ＋＝２８８．０、ＲＴ＝６．３８分。
段階１．３．７−ブロモ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン
７−ブロモ−４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド（８．０ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中溶液に８０℃で、ヒドラジン水和物（２ｍＬ、３３．５ｍｍｏｌ）を加える。反応媒体を８０℃で２４時間撹拌し、冷却して室温とし、濾過する。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して、７−ブロモ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン５．３ｇを淡黄色粉末の形態で得る（収率：７２％）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＭＨ＋＝２６４．１、ＲＴ＝５．２７分。
段階１．４．７−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンおよび７−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン
７−ブロモ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン（１７．９５ｇ、６７．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１リットル）中溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１８．６ｍＬ、２０４ｍｍｏｌ）およびパラ−トルエンスルホン酸（１．２９ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）を室温で加える。反応媒体を室温で７２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、褐色固体を得る。固体をジイソプロピルエーテルに取り、濾過後に、橙赤色粉末１８．８ｇ（収率：７１％）が得られる。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＭＨ＋＝３５０．１、ＲＴ＝５．２８分。
段階１．５．７−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンおよび７−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン
７−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンおよび７−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン（１７．３ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＴＨＦ（１７０ｍＬ）中懸濁液に７０℃で、ｔ−ＢｕＯＫ（１１．２ｇ、９９．４ｍｍｏｌ）少量ずつ加える。７０℃で１５分間撹拌後、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（１４．４ｍＬ、９９．４ｍｍｏｌ）を滴下する。脱水ＭｅＴＨＦ １８０ｍＬを加えた後に、反応媒体を７０℃で２時間撹拌する。２時間後、追加のｔ−ＢｕＯＫ（１１．１４ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（７．２ｍＬ、４９．７ｍｍｏｌ）を７０℃で加える。反応媒体を７０℃で２時間３０分撹拌する。反応媒体を濃縮し、残留物をＤＣＭに取る。溶液を水で洗浄し、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固させて褐色固体を得て、それをジイソプロピルエーテル／アセトン混合物（２／１）に取り、１６時間撹拌して、白色粉末１２．１ｇ（収率：５７％）を得る。
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：ＭＨ＋＝３４７．９、ＲＴ＝５．２７分。
段階１．６．７−（ピリド−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンおよび７−（ピリド−２−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン
窒素下にマイクロ波リアクターに入った７−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンおよび７−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン（１．０ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中懸濁液に、２−ピリジルトリ−ｎ−ブチルスタンナン（１．２１ｍＬ、３．０２ｍｍｏｌ）および触媒Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（３５６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加える。リアクターを密閉し、反応媒体をマイクロ波照射下に１２０℃で１０分間撹拌する。混合物を濃縮乾固させ、ＥｔＯＡｃに取る。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固させてベージュ色固体を得る。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ：９５／５から８５／１５）による精製後に、白色粉末０．３８ｇが得られる（収率：３８％）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＭＨ＋＝４２９．２、ＲＴ＝８．１４分。
段階１．７．７−（ピリド−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン塩酸塩
７−（ピリド−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンおよび７−（ピリド−２−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、４Ｍ無水塩化水素のジオキサン中溶液（３５０μＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を加える。室温で１時間撹拌後、懸濁液を濾過し、固体を真空乾燥して、７−（ピリド−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン５９ｍｇをベージュ色粉末の形態で得る（塩酸塩、０．８８Ｈ２Ｏ；定量的収率）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＭＨ＋＝３４５．０、ＲＴ＝６．６３分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ８．７９（ｄｄ、１Ｈ）８．４７（ｂｒｓ、１Ｈ）８．３９（ｓ、１Ｈ）８．３５（ｄ、１Ｈ）８．２６（ｄ、１Ｈ）８．１４（ｄｄ、１Ｈ）８．１０（ｔ、１Ｈ）７．５１−７．５８（ｍ、１Ｈ）５．４７（ｄ、１Ｈ）５．４２（ｄ、１Ｈ）。
［実施例２］：７−（２−アミノピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン塩酸塩（化合物２）
段階２．１．７−（３−アミノピリド−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン
７−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンおよび７−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン（９．７ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．３ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリド−２−アミン（４．８２ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）、脱水ＤＭＦ １４ｍＬ、脱気水１．８ｍＬ、および触媒ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．７９ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をその順に、アルゴン下でマイクロ波リアクターに導入する。リアクターを密閉し、混合物をマイクロ波照射下に１３０℃で１０分間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に投入し、３０分間撹拌する。沈殿を濾過し、水で洗浄し、イソプロパノールに取る。濾過および乾燥後に、灰色粉末７．５８ｇが得られる（収率：８８％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＭＨ＋＝４４４．２、ＲＴ＝０．８７分。
段階２．２．７−（２−アミノピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン塩酸塩
段階１．７．に記載の手順に従って、７−（３−アミノピリド−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンを無水ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ）で処理することで、ベージュ色粉末の形態で生成物が得られる（塩酸塩、２Ｈ２Ｏ；収率８９％）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＭＨ＋＝３６０．１、ＲＴ＝４．８３分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ１４．２２（ｂｒｓ、１Ｈ）８．２０−８．６０（ｍ、２Ｈ）８．１１（ｄｄ、１Ｈ）７．９５（ｄｄ、１Ｈ）７．８７（ｓ、１Ｈ）７．８０（ｂｒｓ、２Ｈ）７．５０（ｄ、１Ｈ）７．０６（ｄｄ、１Ｈ）５．３５（ｄ、１Ｈ）５．３１（ｄ、１Ｈ）。
［実施例３］：７−（ピリド−３−イルオキシ）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン塩酸塩（化合物９９）
段階３．１．７−ブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンおよび７−ブロモ−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン
７−ブロモ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン［段階１．３．に記載］（１．４９ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中懸濁液に、炭酸セシウム（２．０ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）および［２−（クロロメトキシ）エチル］（トリメチル）シラン（１０ｍＬ、５６．４ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物を窒素下に室温で１６時間撹拌し、水に投入し、ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ混合物（５０／５０）で抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固させる。得られた残留物を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０から９８／２）によって精製して、黄色固体１．４５ｇを得る（収率：６１％）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＭＨ＋＝３９６．１、ＲＴ＝８．７７分。
段階３．２．７−ブロモ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンおよび７−ブロモ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン
加熱して６０℃とした７−ブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン、７−ブロモ−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン（１０．０ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２４．８ｇ、７６．１ｍｍｏｌ）のＭｅＴＨＦ（１３０ｍＬ）中懸濁液に、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（５．５ｍＬ、３８．０ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を６０℃で３時間撹拌する。反応媒体を冷却し、濃縮乾固させる。得られた残留物を水に取り、濾過し、乾燥させる。フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキセン／ＥｔＯＡｃ：９０／１０から５０／５０）によって精製した後、白色粉末６．６７ｇが得られる（収率：５５％）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＭＨ＋＝４７６．３、ＲＴ＝１０．６４分。
段階３．３．７−（ピリド−３−イルオキシ）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンおよび７−（ピリド−３−イルオキシ）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン
アルゴン下で、リアクター中に７−ブロモ−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンおよび７−ブロモ−２−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン（０．２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシピリジン（０．１２ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、触媒ＣｕＩ（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、配位子１，１，１−トリス（ヒドロキシメチル）エタン（５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．５５ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、脱水ＤＭＦ ０．４ｍＬおよびジオキサン１．５ｍＬをその順で導入する。リアクターを密閉し、混合物を１１０℃で１７時間高撹拌する。冷却後、混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。溶液を水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮乾固させて褐色ガム状物１９５ｍｇを得て、それを次の段階で用いる。
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：ＭＨ＋＝４９１．４、ＲＴ＝２．３６分。
段階３．４．７−（ピリド−３−イルオキシ）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン塩酸塩
７−（ピリド−３−イルオキシ）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンおよび７−（ピリド−３−イルオキシ）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン（０．１９ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のジオキサンに溶解させた無水塩化水素（４Ｍ）（１０ｍＬ）中懸濁液を、室温で１８時間撹拌する。懸濁液を濾過し、固体をＤＣＭで洗浄し、Ｃ１８逆相でのフラッシュクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ：１００／０から０／１００）によって精製する。得られたガム状物を１Ｍ塩酸溶液に溶かし、濃縮乾固させて、白色粉末７８ｍｇを得る（１．２塩酸塩、１．１５Ｈ２Ｏ；収率：５８％）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＭＨ＋＝３６１．２、ＲＴ＝６．６５分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ８．６６（ｄ、１Ｈ）８．５６（ｄ、１Ｈ）８．４１（ｓ、１Ｈ）８．３０（ｄ、１Ｈ）７．８４（ｄ、１Ｈ）７．７３（ｄｄ、１Ｈ）７．６２（ｓ、１Ｈ）７．１９（ｄｄ、１Ｈ）５．２７（ｄ、１Ｈ）５．２３（ｄ、１Ｈ）。
［実施例４］：５−（２，２−ジフルオロエチル）−７−（ピリド−４−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン塩酸塩（化合物１０２）
段階４．１．７−（ピリド−４−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンおよび７−（ピリド−４−イル）−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン
マイクロ波リアクターに入った７−ブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンおよび７−ブロモ−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン［段階３．１．に記載］（１８．２ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中溶液に、窒素下に４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１１．４ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｋ３ＰＯ４水溶液（４７ｍＬ、９２．４ｍｍｏｌ）および触媒ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．８８ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）をその順で加える。リアクターを密閉し、反応混合物をマイクロ波照射下に１５０℃で２０分間撹拌する。反応混合物を濃縮後、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：０／１００から９５／５）による精製によって、７−（ピリド−４−イル）−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンおよび７−（ピリド−４−イル）−２−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン１２．４ｇが白色固体の形態で得られる（収率：５４％）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）ＭＨ＋＝３９３．２、ＲＴ＝６．６０および６．７４分（ＳＥＭ基で保護されたピラゾールの異性体）。
段階４．２．５−（２，２−ジフルオロエチル）−７−（ピリド−４−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンおよび５−（２，２−ジフルオロエチル）−７−（ピリド−４−イル）−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン
７−（ピリド−４−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンおよび７−（ピリド−４−イル）−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン（０．４０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（０．６６ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル（０．３３ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で２４時間撹拌し、水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固させる。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ：１００／０から９５／５）によるシリカでの精製によって、橙赤色固体１０８ｍｇが得られる（収率：２３％）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）ＭＨ＋＝４５７．３、ＲＴ＝６．９４分。
段階４．３．５−（２，２−ジフルオロエチル）−７−（ピリド−４−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン塩酸塩
５−（２，２−ジフルオロエチル）−７−（ピリド−４−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンおよび５−（２，２−ジフルオロエチル）−７−（ピリド−４−イル）−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、４Ｍ無水塩化水素のジオキサン中溶液（１．１０ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ）を室温で加える。室温で２４時間撹拌後、混合物を濾過する。得られた固体をイソプロパノールに取り、濾過し、真空乾燥して、白色粉末７４ｍｇを得る（塩酸塩、収率：９４％）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＭＨ＋＝３２７．０、ＲＴ＝４．８６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ８．９６−９．０３（ｍ、２Ｈ）８．３７−８．５６（ｍ、４Ｈ）８．１９（ｓ、１Ｈ）７．９８（ｄ、１Ｈ）６．４３（ｔｔ、１Ｈ）５．０４（ｔｄ、２Ｈ）。
［実施例５］：５−（プロパン−２−イル）−７−（ピリド−４−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン塩酸塩（化合物１０７）
段階５．１．４−ブロモ−２−（プロパン−２−イルアミノ）安息香酸
マイクロ波リアクター中、イソプロピルアミン（１３４．９ｇ、２．２８ｍｏｌ）、ｔ−ブタノール１０ｍＬおよび４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（１０ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、一緒に混合する。リアクターを密閉し、混合物をマイクロ波照射下に１５０℃で４５分間撹拌する。無色溶液を冷却し、氷水に投入し、氷酢酸を加える。生成した白色沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥する。白色固体７．９ｇが得られる（収率：６７％）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）ＭＨ＋＝２５７．１、ＲＴ＝８．１１分。
段階５．２．４−ブロモ−２−［（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）（プロパン−２−イル）アミノ］安息香酸
４−ブロモ−２−（プロパン−２−イルアミノ）安息香酸（６．８ｇ、２６．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２６０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（４ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ）を加え、次にマロン酸エチルクロライド（４．０ｍＬ、３１．ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を室温で２時間撹拌し、次に１Ｍ塩酸溶液に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮乾固させる。淡黄色固体７．１５ｇが得られる（収率：７２％）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＭＨ＋＝３７２．１、ＲＴ＝７．４２分。
段階５．３．７−ブロモ−２，４−ジオキソ−１−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
４−ブロモ−２−［（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）（プロパン−２−イル）アミノ］安息香酸（６．２ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１７０ｍＬ）中溶液に、０℃でトリエチルアミン（３．５ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）を加え、次に塩化チオニル（１．４５ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）を加える。室温で３時間撹拌後、反応媒体をＤＣＭで希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で洗浄する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮乾固させる。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／ＥｔＯＡｃ：１００／０から９０／１０）によって精製して、白色固体２．２３ｇが得られる（収率：５２％）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）ＭＨ＋＝３５４．２、ＲＴ＝９．５８分。
段階５．４．７−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−（プロパン−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
７−ブロモ−２，４−ジオキソ−１−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（１．５ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウム（２Ｍ溶液、３２ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）中懸濁液を加熱還流する。反応媒体は均一となり、３時間後に懸濁液が再度認められる。ＮＭＰ ６ｍＬを加えて均一とし、得られた混合物を１２時間還流する。冷却して室温とした溶液を、６Ｍ塩酸溶液に投入して白色沈殿を得て、それを濾過する。水で洗い、沈殿を真空乾燥した後に、白色固体１．１ｇが得られる（収率：９１％）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）ＭＨ＋＝２８４．１ ＲＴ＝６．９９分。
段階５．５．（３Ｅ，Ｚ）−７−ブロモ−３−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−１−（プロパン−２−イル）キノリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
段階１．１．に記載の方法に従って、７−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−（プロパン−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１．２ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）のトルエン（４３ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（８．８ｍＬ、６３．８ｍｍｏｌ）を加える。その溶液を８０℃で８時間加熱する。得られた混合物を濃縮乾固させて淡黄色固体を得て、それをジイソプロピルエーテルに取る。濾過後、白色固体３２１ｍｇが得られる（収率：９２％）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）ＭＨ＋＝３３８．１、ＲＴ＝８．３９分。
段階５．６．７−ブロモ−４−クロロ−２−オキソ−１−（プロパン−２−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド
段階１．２．に記載の方法に従って、（３Ｅ，Ｚ）−７−ブロモ−３−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−１−（プロパン−２−イル）キノリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．３２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でＰＯＣｌ３（０．４４ｍＬ、４．７０ｍｍｏｌ）を滴下する。溶液を室温で３時間撹拌し、氷水に投入して沈殿を得る。濾過および沈殿の真空乾燥後に、黄色固体１．２ｇが得られる（収率：９３％）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）ＭＨ＋＝３２７．１、ＲＴ＝７．２９分。
段階５．７．７−ブロモ−５−（プロパン−２−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン
段階１．３．に記載の方法に従って、７−ブロモ−４−クロロ−２−オキソ−１−（プロパン−２−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド（１．０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に０℃で、ヒドラジン水和物（０．１９ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）を加える。室温で８時間撹拌後、反応混合物を水に投入する。生成した橙赤色沈殿を濾過し、水で洗浄し、次に真空乾燥して、橙赤色固体８５９ｍｇが得られる（収率：７３％）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）ＭＨ＋＝３０６．１、ＲＴ＝６．８８分。
段階５．８．５−（プロパン−２−イル）−７−（ピリド−４−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン
マイクロ波リアクターに入れた７−ブロモ−５−（プロパン−２−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン（０．２５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（０．８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．２５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）および触媒ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加える。リアクターを密閉し、混合物をマイクロ波照射下に１５０℃で２０分間撹拌する。反応媒体をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ混合物（５０／５０）で希釈し、水および次に飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮乾固させる。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０から９０／１０）による精製後に、白色固体４５ｍｇが得られる（収率：１９％）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＭＨ＋＝３０５．２、ＲＴ＝４．９８分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ８．９２（ｄ、２Ｈ）８．２３−８．４４（ｍ、４Ｈ）８．１１（ｓ、１Ｈ）７．９０（ｄ、１Ｈ）５．４８（ｂｒｓ、１Ｈ）１．６４（ｄ、６Ｈ）。
［実施例６］：８−フルオロ−７−（ピリド−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン塩酸塩（化合物１０９）
段階６．１．１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５０ｇ、４４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）中懸濁液に、パラ−トルエンスルホン酸（８．４８ｇ、４４ｍｍｏｌ）およびＤＨＰ（１３２ｍＬ、１５６１ｍｍｏｌ）を加える。反応媒体は黄色となり、次に室温で２０時間撹拌後に黒色となる。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出する。６Ｍ塩酸溶液を加えることで水相をｐＨ３の酸性とする。生成した沈殿を濾過し、水で洗浄し、次に５０℃で真空乾燥して、白色粉末６１．２ｇを得る（収率：７０％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＭＨ＋＝１９７．１、ＲＴ＝０．６０分。
段階６．２．１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸フルオリド
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３１．７ｇ、６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６５０ｍＬ）中溶液に０℃で、ピリジン（７７ｍＬ、０．９７ｍｏｌ）およびフッ化シアン（４１ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を滴下する。反応媒体を室温で４時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に投入し、ＤＣＭで抽出する。有機相を水と次に飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、褐色油状物２９．１ｇを得る（収率：９１％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝２１６．６、ＲＴ＝０．９５分。
段階６．３．Ｎ−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヨードフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
窒素下に、５−クロロ−４−フルオロ−２−ヨードアニリン（５．０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中溶液に室温でカリウムｔ−ブトキシド（１２．５２ｇ、１１１．６ｍｍｏｌ）を加える。１５分間撹拌後、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸フルオリド（５．６７ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を滴下する。反応混合物を室温で４時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮乾固させる、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキセン／ＥｔＯＡｃ：９５／５から８０／２０）による精製後、赤色固体が得られ、それをアミン相でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ）によって精製して、白色固体２．８４ｇが得られる（収率：３１％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：ＭＨ＋＝４０４．０、ＲＴ＝２．２９分。
段階６．４．Ｎ−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヨードフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
６５℃に加熱したＮ−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヨードフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１．２６ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＴＨＦ（５５ｍＬ）中溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（４２１ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（０．５４ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を６５℃で２時間撹拌し、冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮乾固させる。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ：１００／０から９５／５）による精製後に、橙赤色固体２．３２ｇが得られる（収率：７３％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：ＭＨ＋＝４０４．０、ＲＴ＝１．８２分。
段階６．５．７−クロロ−８−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン
マイクロ波リアクター中に入れたＮ−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヨードフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に窒素下にて、触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（８９０ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）を加える。リアクターを密閉し、反応混合物をマイクロ波照射下に９０℃で１５分間撹拌する。追加量の触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（８９０ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）を反応媒体に加え、それをマイクロ波照射下に１１０℃で１５分間撹拌する。混合物を冷却し、水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮乾固させる。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ：１００／０から９５／５）、次に（シクロヘキセン／ＥＡ：９０／１０）およびＤＣＭ（１００％）による精製後に、白色固体２６０ｍｇが得られる（収率：５７％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：ＭＨ＋＝４０３．９、ＲＴ＝２．５９分。
段階６．６．８−フルオロ−７−（ピリド−２−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン
段階１．６．に記載の方法に従って、マイクロ波リアクターに入れた７−クロロ−８−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン（５２６ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に窒素下で、２−ピリジルトリ−ｎ−ブチルスタンナン（４．４０ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）および触媒Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（１９９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加える。リアクターを密閉し、反応混合物をマイクロ波照射下に１３０℃で２０分間撹拌する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮乾固させる。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキセン／ＥｔＯＡｃ：９０／１０から７０／３０、次にＤＣＭ／アセトン：９８／２から９０／１０）による精製後に、白色粉末７２ｍｇが得られる（収率：１２％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：ＭＨ＋＝４４７．０、ＲＴ＝２．４４分。
段階６．７．８−フルオロ−７−（ピリド−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン塩酸塩
段階１．７．に記載の手順に従って、８−フルオロ−７−（ピリド−２−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンをＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ）で処理することで生成物が得られる。それは白色粉末の形態である（塩酸塩；収率７５％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＭＨ＋＝３６３．１、ＲＴ＝１．６９分。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ８．８１−８．８３（ｍ、１Ｈ）８．５２（ｂｒｓ、１Ｈ）８．２１（ｄ、１Ｈ）８．１３（ｄ、１Ｈ）８．０３（ｔｄ、１Ｈ）７．９０−７．９３（ｍ、１Ｈ）７．５２（ｄｄｄ、１Ｈ）５．３５（ｄ、１Ｈ）５．３２（ｄ、１Ｈ）。
［実施例７］：７−（２−クロロピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン（化合物１１１）
段階７．１．１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンおよび２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン
７−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンおよび７−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン［段階１．５．に記載］（８．０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中懸濁液に、ピナコールジボラン（１８．９ｇ、７４．４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を窒素下に加熱して６０℃とし、次に酢酸カリウム（４．６ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）、触媒ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３．０４ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を加える。溶液を６０℃で３時間加熱し、冷却して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に投入する。ＥｔＯＡｃで抽出後、有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮乾固させる。黒色油状物が得られ、それにジイソプロピルエーテルを加えると、黒色固体が生成する。濾過および濾液の濃縮後に、黄色油状物が得られ、それを石油エーテル（４０から６５℃）／ジイソプロピルエーテル混合物に取ると、淡黄色固体が沈殿する。沈殿の濾過および真空乾燥後に、淡黄色固体５．１０ｇが得られる（第１の取得物）。
濾液を濃縮する。得られた黄色油状物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および１０％ＴＨＦを加える。混合物を室温で１２時間高撹拌し、次に１Ｍ塩酸溶液で酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮乾固させて黄色固体を得て、それを石油エーテルに取る。濾過および真空乾燥後に、白色固体１．４４ｇが得られる（第２の取得物）。
二つの取得物を合わせ、ジイソプロピルエーテルに取る。濾過および乾燥後に、白色粉末６．５４ｇが得られる（収率：７４％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ＭＨ＋＝４７８．０、ＲＴ＝２．８０分。
段階７．２．７−（２−クロロピリド−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンおよび７−（２−クロロピリド−３−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンおよび２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン（１００ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に窒素下にて９５℃で、触媒ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、脱気水０．５ｍＬおよび３−ブロモ−２−クロロピリジン（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を窒素下に９５℃で１．５時間撹拌し、冷却して室温とし、濃縮し、ＥｔＯＡｃに取る。溶液を水と次に飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固させて黒色ロウ状物を得る。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ：１００／０から９５／５）による精製後に、黄色固体３８ｍｇが得られる（収率＝７９％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：ＭＨ＋＝４６３．３、ＲＴ＝１．６６分。
段階７．３．７−（２−クロロピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン
７−（２−クロロピリド−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンおよび７−（２−クロロピリド−３−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン（１．６ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３４ｍＬ）中溶液に、４Ｍ塩化水素のジオキサン中溶液（８．５ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮乾固させる。アミン相でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ：１００／０から９０／１０）による精製後に、白色固体１８９ｍｇが得られる（収率＝１５％）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＭＨ＋＝３７９．２、ＲＴ＝６．９１分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ８．５１（ｄｄ、１Ｈ）８．４７（ｂｒｓ、１Ｈ）８．２９（ｄ、１Ｈ）７．９５（ｄｄ、１Ｈ）７．９０（ｓ、１Ｈ）７．６１（ｄｄ、１Ｈ）７．５３（ｄ、１Ｈ）５．３６（ｄ、１Ｈ）５．３１（ｄｄ、１Ｈ）。
［実施例８］：８−クロロ−７−（ピリド−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン塩酸塩（化合物１９４）
段階８．１．８−クロロ−７−（ピリド−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン
７−（ピリド−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンおよび７−（ピリド−２−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン［段階１．５．に記載］（１．６ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の酢酸（３２ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ−クロロコハク酸イミド（２．４９ｇ、１８．６７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を８０℃で３時間撹拌し、冷却して室温とし、濃縮乾固させて黄色固体を得て、それをＤＣＭに溶かす。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と次に飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、黄色固体が得られる。固体をＤＣＭに取る。濾過および乾燥後に、白色固体５４２ｍｇが得られる（収率：３５％）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＭＨ＋＝３７９．２、ＲＴ＝６．９３分。
段階８．２．８−クロロ−７−（ピリド−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン塩酸塩
８−クロロ−７−（ピリド−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン（５３２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（５０／５０）中溶液に、４Ｍ塩化水素／ジオキサン溶液（３．５ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）を加える。懸濁液を室温で撹拌し、濾過し、真空乾燥して、白色粉末４２０ｍｇが得られる（塩酸塩、０．０６Ｈ２Ｏ；収率：７２％）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＭＨ＋＝３７９．２、ＲＴ＝６．９１分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ８．７７−８．８３（ｍ、１Ｈ）８．５２（ｂｒｓ、１Ｈ）８．４０（ｓ、１Ｈ）８．０６（ｔｄ、１Ｈ）７．９６（ｓ、１Ｈ）７．７７（ｄ、１Ｈ）７．５４−７．５９（ｍ、１Ｈ）５．３５（ｄ、１Ｈ）５．３０（ｄ、１Ｈ）。
［実施例９］：８−ブロモ−７−（ピリド−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン塩酸塩（化合物１９５）
段階９．１．８−ブロモ−７−（ピリド−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンおよび８−ブロモ−７−（ピリド−２−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン
マイクロ波リアクターに入れた７−（ピリド−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンおよび７−（ピリド−２−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン［段階１．５．に記載］（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中溶液に窒素下で、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および触媒Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加える。リアクターを密閉し、反応混合物をマイクロ波照射下、窒素下に１００℃で１５分間撹拌する。反応が完了していないことから、追加のＮ−ブロモコハク酸イミド（１７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）および触媒Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、それをマイクロ波照射下に１００℃でさらに１０分間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、溶液を水と次に飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固させる。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ：９０／１０から８０／２０）による精製後に、黄色固体７２ｍｇが得られる（収率：４３％）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＭＨ＋＝５０７．０、ＲＴ＝８．８８分。
段階９．２．８−ブロモ−７−（ピリド−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン塩酸塩
段階１．７．に記載の手順に従って、８−ブロモ−７−（ピリド−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンおよび８−ブロモ−７−（ピリド−２−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンを４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサンで処理することで、生成物が白色粉末の形態で得られる（塩酸塩、０．４Ｈ２Ｏ；収率９４％）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＭＨ＋＝４２５．２、ＲＴ＝７．００分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ８．７７−８．８４（ｍ、１Ｈ）８．５８（ｓ、１Ｈ）８．５１（ｂｒｓ、１Ｈ）８．０４−８．１７（ｍ、１Ｈ）７．９３（ｓ、１Ｈ）７．７５（ｄｄ、１Ｈ）７．５６−７．６５（ｍ、１Ｈ）５．３３（ｄ、１Ｈ）５．２９（ｄ、１Ｈ）。
［実施例１０］：４−オキソ−７−（ピリド−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル塩酸塩（化合物２０１）
段階１０．１．４−オキソ−７−（ピリド−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−８−カルボニトリルおよび４−オキソ−７−（ピリド−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル
マイクロ波リアクターに窒素下に、８−ブロモ−７−（ピリド−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン［トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルおよび段階９．１．を用いて段階４．２．に記載のプロトコールに従って取得］（１．０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．６６ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）、触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および脱水ＤＭＦ１６ｍＬをその順で導入する。リアクターを密閉し、混合物をマイクロ波照射下に１８０℃で１０分間高撹拌する。冷却後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に投入する。ＥｔＯＡｃによる抽出後に、有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮乾固する。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（ジイソプロピルエーテル／ＥｔＯＡｃ：９０／１０から２０／８０、次にジイソプロピルエーテル／ＥｔＯＡｃ：５０／５０）による精製後に、白色粉末３４２ｍｇが得られる（収率：３６％）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＭＨ＋＝５００．０、ＲＴ＝８．５９分。
段階１０．２．４−オキソ−７−（ピリド−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル塩酸塩
４−オキソ−７−（ピリド−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−８−カルボニトリルおよび４−オキソ−７−（ピリド−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−８−カルボニトリルを原料とし、段階４．３．に記載の手順に従って、生成物が白色粉末の形態で得られる（１．８塩酸塩；収率１５％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＭＨ＋＝３６９．９、ＲＴ＝６．８２分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ８．９２（ｄ、２Ｈ）８．８０（ｓ、１Ｈ）８．６１（ｂｒｓ、１Ｈ）８．０８（ｓ、１Ｈ）７．９０（ｄ、２Ｈ）５．４７（ｄ、１Ｈ）５．４３（ｄ、１Ｈ）。
［実施例１１］：４−オキソ−７−（ピリド−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−８−カルボン酸塩酸塩（化合物２０２）
４−オキソ−７−（ピリド−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−８−カルボニトリルおよび４−オキソ−７−（ピリド−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル［段階１０．１に記載］（０．２３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の酢酸５ｍＬおよび濃塩酸５ｍＬ混合物中溶液を１６０℃で８０分間撹拌する。混合物を濃縮乾固させる。得られた褐色残留物をＭｅＯＨに取り、エチルエーテルから沈殿させる。濾過および真空乾燥後に、ベージュ色粉末１８２ｍｇが得られる（塩酸塩、２．８Ｈ２Ｏ；収率：９３％）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＭＨ＋＝３８９．０、ＲＴ＝４．３７分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ１３．３３（ｂｒｓ、１Ｈ）８．８８−８．９７（ｍ、３Ｈ）８．５５（ｂｒｓ、１Ｈ）７．９６（ｄ、２Ｈ）７．８１（ｓ、１Ｈ）５．４０（ｄ、１Ｈ）５．３６（ｄ、１Ｈ）。
［実施例１２］：３−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩（化合物２０３）
段階１２．１．３−［４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリジン−２−カルボン酸および３−［４−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリジン−２−カルボン酸
３−［４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリジン−２−カルボン酸メチル［段階７．２．に記載の方法を介して取得］（１．０ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中溶液に４０℃で、水酸化ナトリウム（１Ｍ）（３．１ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を４０℃で１５分間撹拌し、次に水に投入し、０．１Ｍ塩酸溶液３０ｍＬで酸性としてｐＨ＝３から４とする。ＥｔＯＡｃで抽出後、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮乾固させて、白色固体８９０ｍｇが得られる（収率：９２％）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＭＨ＋＝４７３．１、ＲＴ＝６．７３分。
段階１２．２．３−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩
３−［４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリジン−２−カルボン酸および３−［４−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリジン−２−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、４Ｍ塩化水素／ジオキサン 溶液（０．２６ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を加える。室温で１時間撹拌後、反応混合物を濾過する。固体をＤＣＭで洗浄し、真空乾燥して、白色粉末４２ｍｇを得る（塩酸塩；収率：９３％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：ＭＨ＋＝３８９．０、ＲＴ＝１．５８分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ８．６８（ｄｄ、１Ｈ）８．４６（ｓ、１Ｈ）８．２６（ｄ、１Ｈ）７．９９（ｄｄ、１Ｈ）７．８１（ｓ、１Ｈ）７．７０（ｄｄ、１Ｈ）７．４２（ｄｄ、１Ｈ）５．３５（ｄ、１Ｈ）５．３０（ｄ、１Ｈ）。
［実施例１３］：４−オキソ−７−（ピリド−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−８−カルボキサミド（化合物２０５）
４−オキソ−７−（ピリド−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−８−カルボン酸［実施例１１］（３８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、重炭酸アンモニウム（４６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のピリジン／ＥｔＯＡｃ（１／１）（１ｍＬ）中混合物を、窒素下に室温で１６時間撹拌し、濃縮乾固させる。Ｃ１８逆相での分取ＨＰＬＣ［溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ／０．１Ｍ ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４（９０／１０）；溶離液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ／０．１Ｍ ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４（９０／１０）；勾配Ａ／Ｂ：９５／５から５０／５０］による精製後、白色粉末３ｍｇが得られる（８％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＭＨ＋＝３８８．０、ＲＴ＝５．７８分。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ１４．３７（ｂｒｓ、１Ｈ）８．６５−８．６８（ｍ、２Ｈ）８．４７（ｂｒｓ、１Ｈ）８．３６（ｓ、１Ｈ）７．９９（ｓ、１Ｈ）７．７７（ｓ、１Ｈ）７．５３（ｂｒｓ、１Ｈ）７．４８−７．５０（ｍ、２Ｈ）５．４３（ｄ、１Ｈ）５．３９（ｄ、１Ｈ）。
［実施例１４］：７−［２−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン塩酸塩（化合物２０６）
段階１４．１．７−［２−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリド−３−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンおよび７−［２−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリド−３−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン
３−［４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリジン−２−カルボン酸および３−［４−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリジン−２−カルボン酸［段階１２．１．に記載］（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に室温で窒素下に、トリエチルアミン（６０μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（１３２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の順で加え、１０分間撹拌後、モルホリン（２２μＬ、２２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加える。溶液を３時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮乾固させる。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ：１００／０から９５／５）による精製後に、白色固体４６ｍｇが得られる（収率：３６％）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＭＨ＋＝５４２．１、ＲＴ＝７．１８分。
段階１４．２．７−［２−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン塩酸塩
７−［２−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリド−３−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンおよび７−［２−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリド−３−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンを原料とし、段階１．７．に記載の手順に従って、生成物が白色粉末の形態で得られる（塩酸塩、０．７Ｈ２Ｏ；収率７８％）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＭＨ＋＝４５８．１、ＲＴ＝５．９５分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ８．６８（ｄｄ、１Ｈ）８．４９（ｂｒｓ、１Ｈ）８．２８（ｄ、１Ｈ）８．０３（ｄｄ、１Ｈ）７．８１（ｓ、１Ｈ）７．６６（ｄｄ、１Ｈ）７．４６（ｄｄ、１Ｈ）５．３３（ｄ、１Ｈ）５．２９（ｄ、１Ｈ）３．４５−３．５２（ｍ、２Ｈ）３．３３−３．４１（ｍ、２Ｈ）３．０５−３．１１（ｍ、２Ｈ）２．９８−３．０４（ｍ、２Ｈ）。
［実施例１５］：Ｎ−｛３−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリド−２−イル｝アセトアミド塩酸塩（化合物２２３）
段階１５．１．Ｎ−｛３−［４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリド−２−イル｝アセトアミドおよびＮ−｛３−［４−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリド−２−イル｝アセトアミド
７−（２−アミノピリド−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンおよび７−（２−アミノピリド−３−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン［段階２．１．に記載］（３．０ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）のピリジン（３４ｍＬ）中溶液に無水酢酸（１．２８ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を加え、加熱して８０℃とする。８０℃で２．５時間撹拌後、反応媒体を冷却し、濃縮乾固させる。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ：１００／０から７０／３０）による精製後に、白色粉末２．１ｇが得られる（収率６３％）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＭＨ＋＝４８６．２、ＲＴ＝６．６９分。
段階１５．２．Ｎ−｛４−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリド−３−イル｝アセトアミド塩酸塩
Ｎ−｛３−［４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリド−２−イル｝アセトアミドおよびＮ−｛３−［４−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリド−２−イル｝アセトアミドを原料とし、段階３．４．に記載の手順に従って、生成物が白色粉末の形態で得られる（塩酸塩、１．５Ｈ２Ｏ；収率６６％）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＭＨ＋＝４０２．０、ＲＴ＝５．５６分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ１０．３４（ｓ、１Ｈ）８．５２（ｄｄ、１Ｈ）８．４４（ｓ、１Ｈ）８．２８（ｄ、１Ｈ）８．０５（ｄｄ、１Ｈ）７．８２（ｓ、１Ｈ）７．５４（ｄｄ、１Ｈ）７．４８（ｄｄ、１Ｈ）５．３３（ｄ、１Ｈ）５．２９（ｄ、１Ｈ）１．９１（ｓ、３Ｈ）。
［実施例１６］：Ｎ−｛２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド（化合物２３２）
段階１６．１．Ｎ−｛２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝メタンスルホンアミドおよびＮ−｛２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
７−（２−アミノフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンおよび７−（２−アミノフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−｛［２−（トリメチルシリル）−エトキシ］メチル｝−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン［２−クロロアニリンおよび段階３．１．に記載の７−ブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンおよび７−ブロモ−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンを原料として段階７．１．に記載の方法に従って得られた７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンを原料として、段階７．２．に記載の方法に従って取得］（０．２０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）中溶液に室温で、メタンスルホニルクロライド（３３μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を加える。１時間撹拌後、反応媒体を１Ｍ塩酸溶液に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮乾固させる。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキセン／ＥｔＯＡｃ：１００／０から５０／５０）による精製後に、白色粉末１９５ｍｇが得られる（収率：８４％）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＭＨ＋＝５６７．０、ＲＴ＝９．７０分。
段階１６．２．Ｎ−｛２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
Ｎ−｛２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝メタンスルホンアミドおよびＮ−｛２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝メタンスルホンアミドを原料として、段階４．３．に記載の手順に従って、生成物が白色粉末の形態で得られる（収率７４％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＭＨ＋＝４３７．１、ＲＴ＝１３．３１分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ１４．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）９．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）８．３９（ｂｒｓ、１Ｈ）８．２４（ｄ、１Ｈ）７．７９（ｓ、１Ｈ）７．３７−７．５６（ｍ、５Ｈ）５．３５（ｄ、１Ｈ）５．３３（ｄ、１Ｈ）２．７４（ｓ、３Ｈ）。
［実施例１７］：Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリド−２−イル｝アセトアミド塩酸塩（化合物２４１）
段階１７．１．Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−［４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリド−２−イル｝アセトアミドおよびＮ−メチル−Ｎ−｛３−［４−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリド−２−イル｝アセトアミド
脱水ＤＭＦ（１６ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％オイル中懸濁液、０．１７ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）に窒素下にて室温で、Ｎ−｛３−［４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリド−２−イル｝アセトアミドおよびＮ−｛３−［４−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリド−２−イル｝アセトアミド［段階１５．１に記載］（０．６９ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．２７ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ）をその順で加える。１５分間撹拌後、反応混合物を１Ｍ硫酸水素カリウム溶液に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮乾固させる。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ：１００／０から５０／５０）による精製後に、白色粉末０．５７ｇが得られる（収率：８０％）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＭＨ＋＝５００．３、ＲＴ＝１．１６分。
段階１７．２．Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリド−２−イル｝アセトアミド塩酸塩
Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−［４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリド−２−イル｝アセトアミドおよびＮ−メチル−Ｎ−｛３−［４−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル］ピリド−２−イル｝アセトアミドを原料として、段階１．７．に記載の手順に従って、生成物が白色粉末の形態で得られる（塩酸塩、１Ｈ２Ｏ；収率５８％）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＭＨ＋＝４１６．１、ＲＴ＝６．１５分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ８．６２（ｄ、１Ｈ）８．４６（ｂｒｓ、１Ｈ）８．２６（ｄ、１Ｈ）８．０３（ｄ、１Ｈ）７．８２（ｓ、１Ｈ）７．６３（ｄｄ、１Ｈ）７．３８（ｄ、１Ｈ）５．２７−５．４１（ｍ、２Ｈ）２．９７（ｓ、３Ｈ）１．７０（ｓ、３Ｈ）。
［実施例１８］：７−［２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン塩酸塩（化合物２４４）
段階１８．１．７−［２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリド−３−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンおよび７−［２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリド−３−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン
密閉リアクター中、７−（２−フルオロピリド−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンおよび７−（２−フルオロピリド−３−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン（１．０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のホモピペラジン（１１ｍＬ）中溶液を、マイクロ波照射下に１８０℃で４時間加熱する。溶液を冷却して室温とし、水に投入する。生成した白色沈殿を濾過し、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ：１００／０から７０／３０）によって精製する。白色固体７４５ｍｇが得られる（収率：６６％）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＭＨ＋＝５２７．４、ＲＴ＝５．９０分。
段階１８．２．７−［２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン塩酸塩
７−［２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリド−３−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンおよび７−［２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリド−３−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンを原料として、段階１．７．に記載の手順に従って、生成物が白色粉末の形態で得られる（塩酸塩、１Ｈ２Ｏ；収率７５％）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＭＨ＋＝４４３．２、ＲＴ＝５．１３分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ８．９０（ｂｒｓ、２Ｈ）８．４４（ｂｒｓ、１Ｈ）８．２８（ｄ、１Ｈ）８．２４（ｄｄ、１Ｈ）７．８０（ｓ、１Ｈ）７．６８（ｄ、１Ｈ）７．４７（ｄｄ、１Ｈ）７．０５（ｄｄ、１Ｈ）５．３５（ｄ、１Ｈ）５．３１（ｄ、１Ｈ）３．５８−３．６２（ｍ、２Ｈ）３．１３−３．２４（ｍ、４Ｈ）２．９８−３．０６（ｍ、２Ｈ）１．８０−１．８９（ｍ、２Ｈ）。
［実施例１９］：７−［２−（ピペリジン−１−イル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン塩酸塩（化合物２４５）
段階１９．１．７−［２−（ピペリジン−１−イル）ピリド−３−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンおよび７−［２−（ピペリジン−１−イル）ピリド−３−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン
密閉リアクター中マイクロ波照射下に、７−（２−フルオロピリド−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンおよび７−（２−フルオロピリド−３−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン（０．４ｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルアミン（０．７６ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍＬ）中溶液を、１８５℃で２時間加熱する。反応混合物を水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮乾固させる。シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ：１００／０から９０／１０）後に、生成物２３２ｍｇが、固体の形態で得られる（収率：５１％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：ＭＨ＋＝５１２．１、ＲＴ＝２．０１分。
段階１９．２．７−［２−（ピペリジン−１−イル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン塩酸塩
７−［２−（ピペリジン−１−イル）ピリド−３−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンおよび７−［２−（ピペリジン−１−イル）ピリド−３−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンを原料として、段階１．７．に記載の手順に従って、生成物が白色粉末の形態で得られる（塩酸塩、１．３Ｈ２Ｏ；収率８６％）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＭＨ＋＝４２８．２、ＲＴ＝６．１３分。
１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ８．４６（ｓ、１Ｈ）８．３１（ｄ、１Ｈ）８．２３（ｄｄ、１Ｈ）７．８３−７．９８（ｍ、２Ｈ）７．６２（ｄ、１Ｈ）７．２３（ｄｄ、１Ｈ）５．３５（ｄ、１Ｈ）５．３０（ｄ、１Ｈ）３．１５（ｂｒｓ、４Ｈ）１．４６（ｂｒｓ、６Ｈ）。
［実施例２０］：７−［２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン塩酸塩（化合物２６７）
段階２０．１．７−［２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピリド−３−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンおよび７−［２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピリド−３−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン
マイクロ波リアクター中アルゴン下に、７−（２−クロロピリド−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンおよび７−（２−クロロピリド−３−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン［段階７．２．に記載］（０．４ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．８３ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）、１−シクロプロピルピペラジン（０．６９ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、脱水ＤＭＦ ９ｍＬおよび触媒［Ｐｄ（μ−Ｂｒ）（ｔＢｕ３Ｐ）］２（０．１４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をその順で導入する。リアクターを密閉し、混合物をマイクロ波照射下に１００℃で３０分間撹拌する。混合物を冷却し、シリカに吸着させる。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ：１００／０から５０／５０）による精製後に、黄色粉末７５ｍｇが得られる（収率：１６％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：ＭＨ＋＝５５３．０、ＲＴ＝１．９２分。
段階２０．２．７−［２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン塩酸塩
７−［２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピリド−３−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンおよび７−［２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピリド−３−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンを原料として、段階１．７．に記載の手順に従って、生成物が白色粉末の形態で得られる（３塩酸塩、３Ｈ２Ｏ；収率７０％）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＭＨ＋＝４６９．２、ＲＴ＝５．３２分。
１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ１０．５７（ｂｒｓ、１Ｈ）８．４６（ｂｒｓ、１Ｈ）８．２８−８．３３（ｍ、２Ｈ）７．８８（ｓ、１Ｈ）７．７１−７．７５（ｍ、２Ｈ）７．１９（ｄｄ、１Ｈ）５．３８（ｄ、１Ｈ）５．３４（ｄ、１Ｈ）３．５３（ｄ、２Ｈ）３．３８（ｄ、２Ｈ）３．０３−３．２４（ｍ、４Ｈ）２．８５（ｂｒｓ、１Ｈ）１．０４（ｂｒｓ、２Ｈ）０．７０−０．７８（ｍ、２Ｈ）。
［実施例２１］：７−［２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン塩酸塩（化合物２７０）
段階２１．１．７−［２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリド−３−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンおよび７−［２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリド−３−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン
７−［２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリド−３−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンおよび７−［２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリド−３−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン［段階１８．１に記載］（０．２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１７ｍＬ）中溶液に、ホルムアルデヒド（０．３５６ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１時間撹拌する。ＮａＢＨ４（７２ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えると、ガス発生が認められる。反応混合物を、室温で３時間撹拌し、水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮乾固させる。得られた白色固体をジイソプロピルエーテルに取り、濾過後に、生成物１４２ｍｇが白色粉末の形態で得られる（収率：７０％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＭＨ＋＝５４１．２、ＲＴ＝７．６８分。
段階２１．２．７−［２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン塩酸塩
７−［２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリド−３−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンおよび７−［２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリド−３−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンを原料として、段階１．７．に記載の手順に従って、生成物が白色粉末の形態で得られる（２塩酸塩、５．５Ｈ２Ｏ；収率：２８％）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＭＨ＋＝４５７．２、ＲＴ＝５．２１分。
１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ９．６１（ｂｒｓ、１Ｈ）８．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）８．１８−８．２９（ｍ、２Ｈ）７．７６（ｓ、１Ｈ）７．６４（ｄｄ、１Ｈ）７．４５（ｄ、１Ｈ）７．０１（ｄｄ、１Ｈ）５．２６−５．４２（ｍ、２Ｈ）２．９１−４．０４（ｍ、８Ｈ）２．７３−２．８０（ｍ、３Ｈ）１．９０（ｂｒｓ、２Ｈ）。
［実施例２２］：７−［２−（４−シクロプロピル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン塩酸塩（化合物２７１）
段階２２．１．７−［２−（４−シクロプロピル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリド−３−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンおよび７−［２−（４−シクロプロピル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリド−３−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン
ＭｅＯＨ ８ｍＬに溶かした７−［２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリド−３−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンおよび７−［２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリド−３−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン［段階１８．１に記載］（０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、（１−メトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（３６．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で３０分間撹拌し、次にＮａＢＨ３ＣＮ（２４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加える。ガス発生が認められ、混合物を７２時間撹拌する。得られた混合物を水溶液に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固させる。白色固体８５ｍｇが得られる（収率：７８％）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＭＨ＋＝５６７．１、ＲＴ＝６．１１分。
段階２２．２．７−［２−（４−シクロプロピル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン塩酸塩
７−［２−（４−シクロプロピル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリド−３−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンおよび７−［２−（４−シクロプロピル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリド−３−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンを原料として、段階１．７．に記載の手順に従って、生成物が白色粉末の形態で得られる（塩酸塩、３．６Ｈ２Ｏ；収率５７％）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＭＨ＋＝４８３．２、ＲＴ＝５．３６分。
１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ９．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）８．４４（ｂｒｓ、１Ｈ）８．１９−８．２９（ｍ、２Ｈ）７．７７（ｓ、１Ｈ）７．６６（ｄｄ、１Ｈ）７．４６（ｄ、１Ｈ）７．０２（ｄｄ、１Ｈ）５．３３（ｑ、２Ｈ）３．５４（ｂｒｓ、２Ｈ）３．１２−３．４７（ｍ、４Ｈ）３．０６（ｂｒｓ、２Ｈ）２．８８（ｂｒｓ、１Ｈ）１．９６（ｂｒｓ、２Ｈ）１．００−１．０６（ｍ、２Ｈ）０．７２−０．８４（ｍ、２Ｈ）。
［実施例２３］：７−［２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン（化合物２７２）
段階２３．１．７−［２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピリド−３−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンおよび７−［２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピリド−３−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン
ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（３２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液を冷却して−７０℃とし、それにＤＣＭ ３ｍＬに溶かした７−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリド−３−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンおよび７−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリド−３−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン［ピロリジン−３−オールを原料として段階１８．１．に記載の方法に従って取得］（８５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、得られた混合物をＤＣＭで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮乾固させる。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ：１００／０から９０／１０）による精製後に、白色固体３８ｍｇが得られる（収率：４３％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：ＭＨ＋＝５１６．１、ＲＴ＝１．８９分。
段階２３．２．７−［２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピリド−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン塩酸塩
７−［２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピリド−３−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンおよび７−［２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピリド−３−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンを原料として、段階１．７．に記載の手順に従って、生成物が白色粉末の形態で得られる（塩酸塩、Ｈ２Ｏ；収率４７％）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＭＨ＋＝４３２．１、ＲＴ＝５．５０分。
１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ８．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）８．２６（ｄ、１Ｈ）８．１７（ｄｄ、１Ｈ）７．８２（ｓ、１Ｈ）７．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）７．４１（ｄ、１Ｈ）７．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）５．１５−５．３９（ｍ、３Ｈ）３．１８−３．４８（ｍ、４Ｈ）１．８３−２．２２（ｍ、２Ｈ）。
［実施例２４］：７−（２−ヒドロキシピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン（化合物２７４）
段階２４．１．７−（２−メトキシピリド−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンおよび７−（２−メトキシピリド−３−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン
マイクロ波リアクターに入れた、ＤＭＦ １０ｍＬに溶かした７−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンおよび７−ブロモ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン［段階１．４．に記載］（０．４０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メトキシ−３−ピリジンボロン酸（０．２８４ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、脱気水１ｍＬおよび触媒ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１５９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加える。リアクターを密閉し、混合物をマイクロ波照射下に窒素下で１１０℃にて１０分間撹拌する。反応混合物を冷却し、水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮乾固させる。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ：１００／０から９０／１０）による精製後、黄色固体１０３ｍｇが得られる（収率：２４％）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＭＨ＋＝４５９．２、ＲＴ＝９．０４分。
段階２４．２．７−（２−ヒドロキシピリド−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン
７−（２−メトキシピリド−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンおよび７−（２−メトキシピリド−３−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（５０／５０）中溶液に、４Ｍ塩化水素／脱水ジオキサン溶液（２ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）を加える。溶液を室温で１０日間撹拌し、ジイソプロピルエーテルに投入する。生成した沈殿を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄する。白色固体５２ｍｇが得られる（収率：６５％）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＭＨ＋＝３６１．０、ＲＴ＝５．９１分。
１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ１４．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）１１．９２（ｂｒｓ、１Ｈ）８．２０−８．８０（ｍ、１Ｈ）８．１７（ｄ、１Ｈ）８．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）７．８５（ｄ、２Ｈ）７．４８（ｄ、１Ｈ）６．３８（ｔ、１Ｈ）５．３１（ｑ、２Ｈ）。
［実施例２５］：７−（１−オキシドピリド−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン塩酸塩（化合物２７５）
段階２５．１．７−（１−オキシドピリド−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンおよび７−（１−オキシドピリド−２−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン
７−（ピリド−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンおよび７−（ピリド−２−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン（２８０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中懸濁液に０℃で、メタ−クロロ過安息香酸（５８５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で３時間撹拌する。アミン相でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ：９５／５から８０／２０、次にＤＣＭ／ＥｔＯＨ：９５／５）による精製によって、白色粉末１２０ｍｇが得られる（収率：４３％）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＭＨ＋＝４４５．２、ＲＴ＝６．６９分。
段階２５．２．７−（１−オキシドピリド−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オン塩酸塩
段階１．７．に記載の手順に従って、７−（１−オキシドピリド−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンおよび７−（１−オキシドピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−４−オンを４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサンで処理することで、生成物が白色粉末の形態で得られる（塩酸塩、１Ｈ２Ｏ；収率９９％）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＭＨ＋＝３６１．２、ＲＴ＝５．５３分。
１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ８．４８（ｂｒｓ、１Ｈ）８．３９−８．４３（ｍ、１Ｈ）８．２７（ｄ、１Ｈ）８．１５（ｓ、１Ｈ）７．９２（ｄ、１Ｈ）７．７０−７．７６（ｍ、１Ｈ）７．４６−７．５２（ｍ、２Ｈ）５．３６（ｄ、１Ｈ）５．３１（ｄ、１Ｈ）。
下記の表に、本発明による多くの化合物の化学構造および物理特性を示してある。この表において、
−Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｃ−Ｐｒおよびｉ−Ｐｒはそれぞれ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピルおよびイソプロピル基を表し；
−「塩」の欄で、「／」は遊離塩基型での化合物を表し、「ＨＣｌ」は塩酸塩型での化合物を表し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸塩の形態での化合物を表す。
Figure 0006073328
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本発明による化合物について生化学的試験行って、それらが酵素メチオニン−アミノペプチダーゼ２を阻害する能力を確認した（単離酵素についての酵素的試験）。次に、化合物の阻害薬活性を細胞試験でバリデーションした（ＦＧＦ−２（線維芽細胞増殖因子２）誘発のＨＵＶＥＣ細胞のイン・ビトロ増殖の試験）。
ＭｅｔＡＰ２酵素スクリーニング試験
この酵素試験を行うため、ＭｅｔＡＰ２組換えバキュロウィルス感染した昆虫細胞（ｓｆ９）の培養上清から、ヒトＭｅｔＡＰ２タンパク質を得た。
実験を行う前に、ＭｅｔＡＰ２上清の透析を、緩衝液（１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１００ｍＭ ＫＣｌ、１０％グリセロール、ｐＨ７．４）中４℃で２４時間行い、最初の１２時間はＥＤＴＡ（１ｍＭ）の存在下に行う。
透析上清を回収し、補因子として使用されるマンガンを最終濃度３００μＭとなるまで加える。
この酵素試験は２段階の試験である。
第１段階では、本発明による化合物、透析されたＭｅｔＡＰ２タンパク質および基質（Ｎｅｏｓｙｓｔｅｍによって合成されたＭｅｔ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮａペプチド）を接触状態とし、その基質のＮ末端メチオニンはＭｅｔＡＰ２によって開裂させることができ、その基質はＣ末端にパラ−ニトロアニリン（ｐＮａ）発色団を有しており、その発色団自体が、先にＮ末端メチオニンが開裂している場合に限り、別のペプチダーゼによって遊離し得る。
結果的に、第２段階では、前段階で開裂させたペプチドを第２のペプチダーゼと反応させて、発色団を放出させる。この第２段階で使用されるペプチダーゼはカテプシンであり、それはＴａｇＺｙｍｅ「ＤＡＰａｓｅ」キット（Ｑｕｉａｇｅｎ、３４３６６）由来である。
ＭｅｔＡＰ２活性は、放出されたパラ−ニトロアニリンの量に比例し、その量は４０５ｎｍでの吸光度によって測定される。
本発明の化合物についてのＩＣ５０値は、５５０ｎＭ未満であり、詳細には１から５５０ｎＭであり、さらに詳細には１から１００ｎＭであり、および／または下記の表に示したように、１００ｎＭで３４％以上の阻害を示す。
Figure 0006073328
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タンパク質ＭｅｔＡＰ１に対する本発明の化合物の選択性を確認するため、単離された酵素での酵素試験を行う。ＭｅｔＡＰ１組換えタンパク質は、大腸菌で産生した。
ＭｅｔＡＰ１酵素試験は、ＭｅｔＡＰ２試験と同じ原理に基づくものである。
ＭｅｔＡＰ１活性はパラ−ニトロアニリン放出量に比例し、それは４０５ｎｍでの吸光度によって測定される。
本発明の化合物は１０μＭで活性を示さない。
線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ−２）によって誘発されたＨＵＶＥＣ細胞のイン・ビトロ増殖の試験
血管新生阻害薬であるフマギリンが、内皮細胞の増殖を選択的に阻害する能力を有することが明らかになっている（Ｗａｎｇ Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｃｈ． ２０００， ｖｏｌ． ７７， ４６５−４７３）。結果的に、ＭｅｔＡＰ２酵素試験で良好な活性を示す本発明の化合物について、ＦＧＦ−２で誘発されたＨＵＶＥＣ細胞のイン・ビトロ増殖の試験で評価を行った。
９６ウェルプレート（Ｂｉｏｃｏａｔ ｃｏｌｌａｇｅｎ Ｉ ｃｅｌｌｗａｒｅ， Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ３５４６５０）において、１０μｇ／ｍＬで２％ＦＣＳ（ウシ胎仔血清）およびｈＥＧＦ（ヒト上皮増殖因子）を含むＥＢＭ培地（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ Ｃ３１２１）２００μＬ中、細胞５０００個／ウェルの割合にて、ヒト静脈内皮細胞ＨＵＶＥＣ（ｐｒｏｍｏｃｅｌｌ、Ｃ−１２２００）を接種し、ＣＯ２の存在下に３７℃で２４時間インキュベートする。培地を吸引し、０．５％ＦＣＳ、２ｍＭグルタミン、２ｍＭピルビン酸ナトリウム１×（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１１３６０−０３９）およびＮＥＡＡ（非必須アミノ酸）１×（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１１１４０−０３５）を補給した欠乏培地ＲＰＭＩ１６４０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、３１８７２−０２５）２００μＬで入れ替える。次に、細胞を、１ｎｇ／ｍＬの割合で本発明による化合物およびＦＧＦ−２（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍ、１３３−ＦＢ−０２５）と接触状態とする。４８時間インキュベーションした後、培地を吸引し、前記で言及した欠乏培地ＲＰＭＩ１６４０で入れ替える。次に、第２の刺激を行う。細胞を再度ＣＯ２存在下に３７℃でインキュベートする。７２時間のインキュベーション後、培地を再度吸引し、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ−ＧＬＯ（商標名）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｇ７５７１）１００μＬを１０分間かけて加える。照度計を用いて測定される細胞中に存在するＡＴＰの量は、細胞増殖に相当するウェル当たりの細胞数に比例する。
本発明の化合物についてのＩＣ５０値は、例えば下記の化合物について示されるように、９００ｎＭ未満であり、詳細には１５０から９００ｎＭであり、さらに詳細には１００から３５０ｎＭである。
Figure 0006073328
Figure 0006073328
このように、本発明による化合物はＭｅｔＡＰ２に対する阻害薬活性を有するように思われる。
従って、本発明による化合物は、医薬の製造に、特にはＭｅｔＡＰ２が関与する病態、詳細には下記に示される病態を予防もしくは治療するための医薬の製造に用いることができる。
本発明による化合物はさらに、ＭｅｔＡＰ２が関与する病態、詳細には下記に示す病態の予防または治療に用いることができる。
従って、本発明の別の態様によれば、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物、もしくはそれの医薬として許容される酸との付加塩、または式（Ｉ）の化合物の水和物を含む医薬である。
従って、本発明による化合物は、ヒトもしくは動物において、肺線維症および肝線維症の治療または予防で用いることができる。
本発明による化合物はまた、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性（ＡＲＭＤ）および乾癬などの血管新生の再活性化が関与する病態の治療または予防で用いることができる。
本発明による化合物はまた、肺癌、乳癌、前立腺癌、食道癌、膵臓癌、肝臓癌、結腸癌もしくは腎臓癌などのかなりの程度の血管新生を有する癌または結腸癌、乳癌、肝臓癌および胃癌などの転移を誘発する癌の治療または予防で用いることができる。これらの化合物は、単独療法で用いることができるか、放射線療法または化学療法と組み合わせて用いることができる。
本発明による化合物はまた、単独でまたは化学療法と組み合わせて抗腫瘍治療において、または膵臓腫瘍、乳房腫瘍、前立腺腫瘍、結腸腫瘍もしくは腎臓腫瘍などの固形腫瘍、神経芽細胞腫およびカポジ肉腫の治療において使用することができる。
本発明による化合物はまた、肝細胞癌、胆管癌、そして悪性中皮腫、膵臓癌、血管腫、子宮内膜症、関節炎、特には関節リウマチ、自己免疫疾患、肥満および微胞子虫症の治療または予防において用いることができる。
本発明の態様の別のものによれば、本発明は、活性成分として本発明による化合物を含む医薬組成物に関するものである。これらの医薬組成物は、有効用量の少なくとも１種類の本発明による化合物またはその化合物の医薬として許容される塩、さらに少なくとも一つの医薬として許容される賦形剤を含む。
前記賦形剤は、医薬の形態および所望の投与方法に従って、当業者に公知の通常の賦形剤から選択される。
経口投与、舌下投与、皮下投与、筋肉投与、静脈投与、局所投与、局部投与、気管内投与、鼻腔内投与、経皮投与または直腸投与のための本発明の医薬組成物において、上記の式（Ｉ）の活性成分またはそれの塩は、標準的な医薬賦形剤との混合物として、上記の障害もしくは疾患の予防もしくは治療のためにヒトおよび動物に対して、単位投与製剤で投与することができる。
適切な単位投与製剤には、、錠剤、軟もしくは硬ゲルカプセル、粉剤、粒剤および経口の液剤もしくは懸濁液、舌下、口腔、気管内、眼内、鼻腔内もしくは吸入投与型などの経口経路型、局所、非経口、例えば経皮、皮下、筋肉もしくは静脈投与型、直腸投与型およびインプラントなどがある。局所投与の場合、本発明による化合物は、クリーム、ゲル、軟膏またはローション中で用いることができる。
例を挙げると、表の形態での本発明による化合物の単位投与製剤は、下記の成分を含む。
本発明による化合物：５０．０ｍｇ
マンニトール：２２３．７５ｍｇ
クロスカラメロースナトリウム：６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン：１５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：３．０ｍｇ。
１日当たり投与される活性成分の用量は、１以上の用量摂取で、０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ、優先的には０．０２から５０ｍｇ／ｋｇの範囲であることができる。概して、本発明の化合物の１日用量は、治療効果を生じさせることができる当該化合物の最低有効用量となる。
それより高いもしくは低い用量が適切である特定の場合があり得るが、そのような用量は本発明の範囲を逸脱するものではない。実際の使用に従って、各患者に適した用量は、投与法ならびに当該患者の体重および応答に応じて医師が決定するものである。
本発明の態様の別のものによれば、本発明は、患者に対して、有効用量の本発明による化合物またはそれの医薬として許容される塩を投与することを含む、上記で示した病態の治療方法に関するものでもある。

Claims (3)

  1. 下記式（Ｉ）の化合物、その塩基もしくは酸付加塩、または水和物を含む医薬。
    Figure 0006073328
     ［式中、
    Ｒ１は、
    ・−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
    ・−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル
    を表し；
    Ｒ２は、
    ・下記の基：
    Figure 0006073328
     ・下記の基：
    Figure 0006073328
     ・基：−Ａ−Ｘ
    を表し；
    Ｒ３は、
    ・−Ｈ
    ・ハロゲン
    ・−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
    ・シアノ基
    ・−ＣＯ２Ｈ
    ・−ＣＯＮＨ２
    を表し；
    Ａは、
    ・アリーレンもしくはヘテロアリーレン基、またはＸが非存在である場合、アリールもしくはヘテロアリール基
    を表し；
    Ｘは、非存在であるか、
    ・ハロゲン
    ・シアノ基
    ・オキソ基
    ・−（ＣＨ２）ｎＯＨ
    ・−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル
    ・−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
    ・−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ
    ・−ＣＨＯＨ−アリール
    ・複素環
    ・ヘテロアリール
    ・−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−複素環
    ・−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール
    ・−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＯＯＲａ
    ・−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＮＲａＲｂ
    ・−ヘテロアリーレン−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ
    ・−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ
    ・−ＮＲａＲｂ
    ・−ＮＲａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒｂ
    ・−ＮＲａ−複素環
    ・−ＮＲａ−アリール
    ・−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ
    ・−ＮＲａＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
    ・−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−アリール
    ・−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒｂ
    ・−ＮＲａ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−アリール
    ・−ＮＲａ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ
    ・−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂ
    ・−ＮＲａ−ＳＯ２−アリーレン−Ｏ−アリール
    ・−ＮＲａ−ＳＯ２−アリーレン−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ
    ・−ＣＯＯＲａ
    ・−ＣＯＮＲａＲｂ
    ・−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒｂ
    ・−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−アリーレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ
    ・−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ
    ・−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール
    ・−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ
    ・−Ｏ−複素環
    ・−ＣＯ−複素環
    ・−ＣＯ−ヘテロアリール
    ・−ＳＯ２ＮＲａＲｂ
    ・−ＳＯ２−複素環
    を表し；
    ＲａおよびＲｂは、独立に：
    ・−Ｈ
    ・−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
    を表し；
    ｎは０、１、２または３を表す。］
  2. 下記式（Ｉ）の化合物、その塩基もしくは酸付加塩、または水和物：
    Figure 0006073328
     ［式中、
    Ｒ１は、
    ・−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
    ・−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル
    を表し；
    Ｒ２は、
    ・下記の基：
    Figure 0006073328
     ・下記の基：
    Figure 0006073328
     ・基：−Ａ−Ｘ
    を表し；
    Ｒ３は、
    ・−Ｈ
    ・ハロゲン
    ・−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
    ・シアノ基
    ・−ＣＯ２Ｈ
    ・−ＣＯＮＨ２
    を表し；
    Ａは、
    ・アリーレンもしくはヘテロアリーレン基、またはＸが非存在である場合、アリールもしくはヘテロアリール基
    を表し；
    Ｘは、非存在であるか、
    ・ハロゲン
    ・シアノ基
    ・オキソ基
    ・−（ＣＨ２）ｎＯＨ
    ・−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル
    ・−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
    ・−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ
    ・−ＣＨＯＨ−アリール
    ・複素環
    ・ヘテロアリール
    ・−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−複素環
    ・−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール
    ・−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＯＯＲａ
    ・−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＮＲａＲｂ
    ・−ヘテロアリーレン−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ
    ・−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ
    ・−ＮＲａＲｂ
    ・−ＮＲａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒｂ
    ・−ＮＲａ−複素環
    ・−ＮＲａ−アリール
    ・−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ
    ・−ＮＲａＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
    ・−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−アリール
    ・−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒｂ
    ・−ＮＲａ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−アリール
    ・−ＮＲａ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ
    ・−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂ
    ・−ＮＲａ−ＳＯ２−アリーレン−Ｏ−アリール
    ・−ＮＲａ−ＳＯ２−アリーレン−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ
    ・−ＣＯＯＲａ
    ・−ＣＯＮＲａＲｂ
    ・−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒｂ
    ・−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−アリーレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ
    ・−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ
    ・−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール
    ・−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ
    ・−Ｏ−複素環
    ・−ＣＯ−複素環
    ・−ＣＯ−ヘテロアリール
    ・−ＳＯ２ＮＲａＲｂ
    ・−ＳＯ２−複素環
    を表し；
    ＲａおよびＲｂは、独立に：
    ・−Ｈ
    ・−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
    を表し；
    ｎは０、１、２または３を表す。］、
    および少なくとも一つの医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  3. 肺線維症および肝線維症；糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性（ＡＲＭＤ）および乾癬；肺癌、乳癌、前立腺癌、食道癌、膵臓癌、肝臓癌、結腸癌、腎臓癌、結腸癌、乳癌、肝臓癌および胃癌、ならびにメラノーマ；膵臓腫瘍、乳房腫瘍、前立腺腫瘍、結腸腫瘍および腎臓腫瘍から選択される固形腫瘍、神経芽細胞腫およびカポジ肉腫；肝細胞癌；胆管癌；悪性中皮腫；膵臓癌；血管腫；子宮内膜症；関節炎；肥満；自己免疫疾患；微胞子虫症の予防もしくは治療のための医薬製造のための下記式（Ｉ）の化合物、その塩基もしくは酸付加塩、または水和物の使用。
    Figure 0006073328
     ［式中、
    Ｒ１は、
    ・−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
    ・−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル
    を表し；
    Ｒ２は、
    ・下記の基：
    Figure 0006073328
     ・下記の基：
    Figure 0006073328
     ・基：−Ａ−Ｘ
    を表し；
    Ｒ３は、
    ・−Ｈ
    ・ハロゲン
    ・−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
    ・シアノ基
    ・−ＣＯ２Ｈ
    ・−ＣＯＮＨ２
    を表し；
    Ａは、
    ・アリーレンもしくはヘテロアリーレン基、またはＸが非存在である場合、アリールもしくはヘテロアリール基
    を表し；
    Ｘは、非存在であるか、
    ・ハロゲン
    ・シアノ基
    ・オキソ基
    ・−（ＣＨ２）ｎＯＨ
    ・−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル
    ・−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
    ・−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ
    ・−ＣＨＯＨ−アリール
    ・複素環
    ・ヘテロアリール
    ・−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−複素環
    ・−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール
    ・−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＯＯＲａ
    ・−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＮＲａＲｂ
    ・−ヘテロアリーレン−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ
    ・−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ
    ・−ＮＲａＲｂ
    ・−ＮＲａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒｂ
    ・−ＮＲａ−複素環
    ・−ＮＲａ−アリール
    ・−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ
    ・−ＮＲａＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
    ・−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−アリール
    ・−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒｂ
    ・−ＮＲａ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−アリール
    ・−ＮＲａ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ
    ・−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂ
    ・−ＮＲａ−ＳＯ２−アリーレン−Ｏ−アリール
    ・−ＮＲａ−ＳＯ２−アリーレン−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ
    ・−ＣＯＯＲａ
    ・−ＣＯＮＲａＲｂ
    ・−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒｂ
    ・−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−アリーレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ
    ・−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ
    ・−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール
    ・−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ
    ・−Ｏ−複素環
    ・−ＣＯ−複素環
    ・−ＣＯ−ヘテロアリール
    ・−ＳＯ２ＮＲａＲｂ
    ・−ＳＯ２−複素環
    を表し；
    ＲａおよびＲｂは、独立に：
    ・−Ｈ
    ・−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
    を表し；
    ｎは０、１、２または３を表す。］
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