JP6216151B2 - 親水性薬物のエマルジョンパッチ - Google Patents

Description

本発明は、疾病の予防若しくは治療するための経皮吸収製剤、なかんずくエマルジョンパッチに関する。

スマトリプタンはセロトニンと構造が類似した分子であり、片頭痛を予防若しくは治療する薬効を有する。スマトリプタンは通常錠剤又は皮下注射により投与される。しかし、錠剤での経口投与法や皮下注射法での投与は、効果の持続時間が短いため望ましい投与法とはいいがたい（特許文献１）。スマトリプタンの効果を長時間持続させるためには、貼付剤型のパッチによる投与が望ましい（特許文献１、２）。

特表平８−５０９７４９号公報 特表２００９−５２０８３０号公報

現在知られているスマトリプタンパッチは、親水性薬物の皮膚吸収量割合が少なく効率が低いといった問題がある。これらの弱点を克服したスマトリプタンパッチが求められている。

上記課題を解決するためになされた本発明に係わるパッチは、親水性薬物とエマルジョン粘着剤を必須成分とすることを特徴とする。本発明におけるエマルジョンパッチとはエマルジョン粘着剤を主とする基材と親水性薬物からなる経皮吸収製剤をいう。

本明細書において親水性薬物とは、水（酸もしくは塩基を加えてｐＨ調整した水を含む）、酢酸エチル、トルエンの３溶媒の中で水への溶解度が最も高い薬物と定義する。具体的には スマトリプタン以外にはビスフォスフォネート系薬物、例えばアレンドロネートがあげられる。

エマルジョン粘着剤とは、水を溶媒としラテックス粒子が懸濁した粘着剤である。親水性薬物をエマルジョン粘着剤中に混和させ乾燥させると、親水性薬物は粘着剤中への溶解度が低いので粘着剤中よりもラテックス粒子間に存在する。エマルジョン粘着剤は乳化剤を含むことが多いのでその場合はより粒子間において安定化する。薬物と粘着剤とは極性の違いが大きいので、薬物が粘着剤中に溶解する割合は極めて小さい。ラテックス粒子間層はエマルジョン粘着剤中で連続相をなしていると考えられ、このようなエマルジョン粘着剤を用いたパッチ（エマルジョンパッチ）を皮膚に貼付すると、皮膚表面に近い粘着層中の薬物が皮膚に吸収されるに応じ、内部の薬物が内部から皮膚表面に拡散して皮膚に吸収される。この薬物の拡散は、薬物を含有する相が連続相であると非常にスムースに行われ、その結果エマルジョン粘着剤を用いたパッチに保持された薬物は高い皮膚透過性を示す。薬物のエマルジョン粘着剤中の濃度が高いと薬物は分散、結晶化する。そうであっても薬物結晶の水中溶解性がある薬物であれば高い皮膚透過性を示す。

それに反し溶液型アクリル粘着剤に親水性薬物を保持させたパッチの場合、親水性薬物はアクリル粘着剤の内部で結晶化する。しかも通常のアクリル粘着剤の場合親水性が低いので（ゴム系粘着剤はさらに低い）、内部の薬物が拡散により移動する速度は低い。これはアクリル粘着剤中では薬物が一つの連続相を形成しないためである。溶液型アクリル粘着剤を水中に適当な方法で乳化分散させて薬物と混和させればエマルジョン粘着剤と同様な効果が期待できるのは明らかである。

グリセリンのような多価アルコールをエマルジョン粘着剤中に共存させると、これは粘着剤中ではなく乳化剤相に多く存在し薬物と共存し薬物の拡散ルートをさらに広げ、薬物の拡散速度を大きくし結果的に薬物の経皮吸収性を向上させる。

エマルジョン粘着剤の使用により、薬物の経皮吸収速度を上げ、その吸収効率を高めた。

本発明のパッチの断面図 ラットを用いた血液分析の結果の図 図２から計算される生物薬剤学的パラメーターの表の図

本発明の実施例を以下に示すが、本発明は実施例に限定されるわけではない。
表１に本発明の実施例１〜８と比較例１〜３のパッチの組成を示した。

（貼付剤の作成）
スマトリプタンコハク酸塩を適量の水に溶解し、表１に示している各組成物を加えて均一に溶解した。所定の固形分を含むエマルジョン粘着剤溶液をよくスターラーで攪拌しながら、上記水溶液を少しずつ加えて均一な混合溶液とした。使用した粘着剤は、（１）にカゾールＴＳ−６００（アクリル酸メチルとアクリル酸２−エチルヘキシルからなり、乳化剤としてポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル含有、日本カーバイド製）、（２）ＨｉＰＡＳ１０（アクリル酸メトキシエチルを主モノマーとする溶液型粘着剤、コスメディ製薬製）、（３）ＨＧＡ６４（アクリル酸を主モノマーとする溶液型粘着剤、コスメディ製薬製）、３種であった。
混合溶液を乾燥後の厚さが６０〜８０μｍとなるようＰＥＴ剥離ライナー上に展延した。乾燥後粘着剤層をＰＥＴ支持体（厚さ２５μｍ）に付着させ、各実施例及び各比較例のパッチを作成した。貼付剤作成２日後には実施例、比較例全てにおいて結晶の生成が観察された。

（皮膚透過性試験）
上記の実施例及び比較例で得られたパッチを直径１０ｍｍの円形に切り出した。それを人皮膚（コーカシアン、ＩＩＡＭ、米国、より購入）もしくは豚皮膚（日本チャールスリバーより購入）もしくはヘアレスラット（清水実験材料より購入）を直径２０ｍｍに切り出した抽出皮膚の中央に貼付し、フランツ型垂直セル（１０ｍＬ容、直径１５ｍｍ）にセットした。ついでレセプター液（リン酸緩衝液ｐＨ７．４）を経時的にサンプリングし、高速液体クロマトグラフィーで薬剤透過性を分析した。単位はμｇ／ｃｍ^２である。
結果を表２に示す。

豚皮膚及びラット皮膚の人皮膚換算透過量は以下のように求めた。実施例１，３，６においては同一の製剤を用いての測定である。但し皮膚は人皮膚、ラット皮膚、豚皮膚、をそれぞれ用いた。それゆえ、実施例３，６においては人皮膚換算値を４９．８となるよう換算係数を定め実施例５，７，８、比較例２における人皮膚換算透過量を算定した。
比較例１においては多価アルコールを含まない例、比較例２，３はアクリル溶液型粘着剤を基剤とした例である。いずれもスマトリプタンの経皮吸収量は極めて低いことがわかる。

（ラットに於ける血液分析）
実施例１、及び比較例２のパッチを適当な大きさに切断し、脱毛したウイスター系ラット（ＪａｐａｎＳＬＣ、１２週令、雄）の背中に貼付した。それぞれＳＳ ｅｍｕｌｓｉｏｎ ｐａｔｃｈ及びＳＳ ＨＧＡ Ｐａｔｃｈという。ＳＳ ｅｍｕｌｓｉｏｎ ｐａｔｃｈにおいての薬物量は３０．８ｍｇ／ｋｇ及びＳＳ ＨＧＡ Ｐａｔｃｈの薬物量は４３．３ｍｇ／ｋｇであった。別途、経口投与（ＳＳ ｏｒａｌ）においては３８ｍｇ／ｋｇを投与し、注射（ＳＳ ｉｖ）においては１０ｍｇ／ｋｇを投与した。血液を経時的に採取し、遠心分離して血漿を得、薬剤濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析した。その結果を図２に示す。縦軸はスマトリプタン血中濃度、横軸は時間である。

また同図から計算される生物薬剤学的パラメーターを図３に示す。図３において、Ｃｍａｘは最高血中濃度（単位：μｇ／ｍＬ）、Ｔｍａｘは最高血中濃度を与える時間（単位：ｍｉｎ）、ＡＵＣは血中濃度下面積（単位：μｇ・ｍｉｎ／ｍｌ）、ＢＡは生物学的利用率（単位：％）を表す。
ＳＳ ｅｍｕｌｓｉｏｎ ｐａｔｃｈ とＳＳ ＨＧＡ Ｐａｔｃｈとを比較すると、ＡＵＣ及びＢＡにおいて大きな差が明瞭であり、エマルジョンパッチの優位性が明らかである。

１１ ＰＥＴ剥離ライナー
１２ エマルジョン粘着剤層
１３ ＰＥＴ支持体

Claims (6)

1. スマトリプタン若しくはその塩とエマルジョン粘着剤と多価アルコールとを必須成分とするエマルジョンパッチ。
2. スマトリプタンのエマルジョン粘着剤中の濃度が１〜６０％であることを特徴とする請求項１に記載のエマルジョンパッチ。
3. スマトリプタンがエマルジョン粘着剤中において結晶化していることを特徴とする請求項１又は２に記載のエマルジョンパッチ。
4. エマルジョン粘着剤がアクリルエマルジョン粘着剤であることを特徴とする請求項１から請求項３のいずれか１項に記載のエマルジョンパッチ。
5. 多価アルコールがグリセリン若しくは１，３ブタンジオールであることを特徴とする請求項１から請求項４のいずれか１項に記載のエマルジョンパッチ。
6. 経皮吸収促進剤を含有することを特徴とする請求項１から請求項５のいずれか１項に記載のエマルジョンパッチ。
   

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