JP6231988B2 - Ｎｅｄｄ８活性化酵素阻害剤および低メチル化剤の投与 - Google Patents

Description

本出願は、２０１１年１１月３日に出願された米国特許仮出願第６１／５５５，０４９号の優先権の利益を主張する。

ＮＥＤＤ８−活性化酵素（ＮＡＥ）の阻害は、異種移植モデルで、癌の細胞死を誘導し、腫瘍の成長を阻害することが認められている。非特許文献１（T.A. Soucy et al., Nature, 2009, 458, 732-737）;非特許文献２（T.A. Soucy et al., Clin. Cancer Res., 2009, 15 (12), 3912-3916）；および非特許文献３（J.E. Brownell et al., Mol. Cell., 2010, 37 (1), 102-111）. Reports of Phase I clinical studies of an NAE inhibitor include非特許文献４（R.T. Swords et al., Blood, 2010, 115, 3796-3800; J.S. Kauh et al., J. Clin. Oncol., 2011, 29, abstract 3013）；および非特許文献５（S. Bhatia et al., J. Clin. Oncol., 2011, 29, abstract 8529）を参照のこと。ＮＡＥの阻害は、米国特許出願第１１／３４６，４６９号（特許文献１（米国特許出願公開第２００６／０１８９６３６号）、特許文献２（米国特許第７，９５１，８１０号）、第１１／７００，６１４号（特許文献３（米国特許出願公開第２００７／０１９１２９３号））および第１１／８９０，３３８号（特許文献４（米国特許出願公開第２００８／００５１４０４号）、特許文献５（米国特許第８，００８，３０７号））（上記刊行物の各々はその全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載される。これらの文書のいずれかと本明細書とに相違が生じた場合、本明細書が優先する。

低メチル化剤は、癌治療用に米国食品医薬品局に認可されている。例えば、ＶＩＤＡＺＡ（商標）（注射用のアザシチジン）は、次のＦｒｅｎｃｈ−Ａｍｅｒｉｃａｎ−Ｂｒｉｔｉｓｈ（ＦＡＢ）骨髄異形成症候群サブタイプ：不応性貧血（ＲＡ）または環状鉄芽球を伴う不応性貧血（好中球減少症または血小板減少症を伴う場合または輸血を必要とする場合）、芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ）、移行期の芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ−Ｔ）、および慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭｏＬ）、に罹患した患者の治療に適応される。ＤＡＣＯＧＥＮ（商標）（注射用のデシタビン）は、全てのＦｒｅｎｃｈ−Ａｍｅｒｉｃａｎ−Ｂｒｉｔｉｓｈサブタイプ（不応性貧血、環状鉄芽球を伴う不応性貧血、芽球増加を伴う不応性貧血、移行期の芽球増加を伴う不応性貧血、および慢性骨髄単球性白血病）の前治療および非治療を含む骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、ｄｅ ｎｏｖｏおよび二次性ＭＤＳならびにｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ−１、ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ−２、および高リスクの国際予後予測システム群等に罹患した患者に適応される。
治療の有効性が用量に伴い増加すると考えられることから、癌治療用の薬物に関し、可能な限り高い用量（ＭＴＤ：最大耐性量）が、通常追究される。例えば非特許文献６（Y. Lin and W.J. Shih, Biostatistics, 2001, 2 (2), 203-215）を参照のこと。薬物の相乗的組み合わせ、すなわち、その構成物の有効性から予想されるものよりも有効であり、かつ治療の副作用を悪化させない薬剤の組み合わせが、ＭＴＤにさらに大きな効き目を実現させる機会をもたらす。したがって、患者への副作用による負荷なしに癌患者を最も効果的に治療するために、抗癌剤の相乗的組み合わせを発見することが所望され得る。
ＮＡＥ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩および低メチル化剤またはその薬学的に許容可能な塩の投与により、相乗効果がもたらされることがここに発見された。ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでの相乗効果の両方が認められた。Ｉｎ ｖｉｔｒｏでの相乗性は、さらに詳細に以下に記載するように、併用指数を用いて測定された（非特許文献７（M.C. Berenbaum, J. Theor. Biol., 1985, 114, 413-431））。Ｉｎ ｖｉｖｏでの相乗効果は、相乗的生存秩序（ｓynergy survival method）または相乗的腫瘍成長秩序（synergy tumor growth method）（さらに以下に詳細に記載する）に従い、測定された。

米国特許出願公開第２００６／０１８９６３６号明細書 米国特許第７，９５１，８１０号明細書 米国特許出願公開第２００７／０１９１２９３号明細書 米国特許出願公開第２００８／００５１４０４号明細書 米国特許第８，００８，３０７号明細書

T.A. Soucy et al., Nature, 2009, 458, 732-737 T.A. Soucy et al., Clin. Cancer Res., 2009, 15 (12), 3912-3916 J.E. Brownell et al., Mol. Cell., 2010, 37 (1), 102-111 R.T. Swords et al., Blood, 2010, 115, 3796-3800; J.S. Kauh et al., J. Clin. Oncol., 2011, 29, abstract 3013 S. Bhatia et al., J. Clin. Oncol., 2011, 29, abstract 8529 Y. Lin and W.J. Shih, Biostatistics, 2001, 2 (2), 203-215 M.C. Berenbaum, J. Theor. Biol., 1985, 114, 413-431

本開示の少なくとも１つの態様は、癌治療を必要とする患者に、ＮＡＥ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩、および低メチル化剤またはその薬学的に許容可能な塩の、治療効果のある総量を投与することを含む、癌を治療する方法に関する。

本開示の少なくとも１つの態様はまた、癌治療を必要とする患者で癌を治療するための、ＮＡＥ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩の、低メチル化剤またはその薬学的に許容可能な塩との使用に関する。

本開示の少なくとも１つの態様は、癌治療の必要性が認められる対象での癌治療に使用する少なくとも１つの薬物を含むキットに関する。例えば、キットは、ＮＡＥ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩の少なくとも単回用量を含む少なくとも１つの薬物、および前記少なくとも１つの薬物を低メチル化剤またはその薬学的に許容可能な塩と共に投与するための指示書を含んでもよく；またはキットは、低メチル化剤またはその薬学的に許容可能な塩の少なくとも単回用量を含む少なくとも１つの薬物、および前記薬物をＮＡＥ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩と共に投与するための指示書を含んでもよい。様々な実施形態では、キットは、ＮＡＥ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩の少なくとも単回用量を含む少なくとも１つの薬物、および低メチル化剤またはその薬学的に許容可能な塩の少なくとも単回用量を含む少なくとも１つの薬物、および前記薬剤を投与するための指示書を含み得る。さらにまた、例えば、キットは、ＮＡＥ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩の少なくとも単回用量を含む少なくとも１つの薬物と、低メチル化剤またはその薬学的に許容可能な塩の少なくとも単回用量を含む少なくとも１つの薬物とからなる抗癌活性剤（anti-cancer active）を含み得；癌治療用の前記キットはさらに癌治療の必要性が認められた対象の治療に前記薬物を投与する服用指示書を含む。

本開示の少なくとも１つの態様は、癌治療を必要とする対象で癌を治療する際に使用する少なくとも１つの薬物に関する。例えば、少なくとも１つの薬物は、ＮＡＥ阻害剤もしくはその薬学的に許容可能な塩、または低メチル化剤もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはその組み合わせを含んでもよい。

本開示の少なくとも１つの態様は、癌治療用の少なくとも１つの薬物を製造する際の、ＮＡＥ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関し、ＮＡＥ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩は、低メチル化剤またはその薬学的に許容可能な塩と共に、癌治療を必要とする患者に投与される。

本開示の少なくとも１つの態様は、癌治療用の少なくとも１つの薬物を製造する際の、低メチル化剤またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関し、低メチル化剤またはその薬学的に許容可能な塩は、ＮＡＥ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩と共に、癌治療を必要とする患者に投与される。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
癌を治療する方法であって、癌治療を必要とする患者に、
ＮＡＥ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩、および
低メチル化剤またはその薬学的に許容可能な塩
の治療効果のある総量を投与することを含む、方法。
（項目２）
低メチル化剤が、アザシチジンもしくはデシタビン、またはその薬学的に許容可能な塩である、項目１に記載の方法。
（項目３）
低メチル化剤が、アザシチジンまたはその薬学的に許容可能な塩である、項目２に記載の方法。
（項目４）
低メチル化剤が、デシタビンまたはその薬学的に許容可能な塩である、項目２に記載の方法。
（項目５）
ＮＡＥ阻害剤が、（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメートもしくは｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−５−クロロ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）オキシ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート、またはその薬学的に許容可能な塩である、項目１〜４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
ＮＡＥ阻害剤が、（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメートまたはその薬学的に許容可能な塩である、項目５に記載の方法。
（項目７）
ＮＡＥ阻害剤が、｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−５−クロロ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）オキシ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート、またはその薬学的に許容可能な塩である、項目５に記載の方法。
（項目８）
（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメートまたはその薬学的に許容可能な塩が、２８日周期の１、３、および５日目に投与される、項目６に記載の方法。
（項目９）
（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメートまたはその薬学的に許容可能な塩が、約２０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される、項目８に記載の方法。
（項目１０）
（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメートまたはその薬学的に許容可能な塩が、約３０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される、項目８に記載の方法。
（項目１１）
（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメートまたはその薬学的に許容可能な塩が、約４０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される、項目８に記載の方法。
（項目１２）
（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメートまたはその薬学的に許容可能な塩が、約５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される、項目８に記載の方法。
（項目１３）
（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメートまたはその薬学的に許容可能な塩が、静脈内投与される、項目８〜１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメートまたはその薬学的に許容可能な塩が、皮下投与される、項目８〜１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
低メチル化剤がアザシチジンまたはその薬学的に許容可能な塩であり、かつ、２８日周期の１、２、３、４、５、８、および９日目に投与される、項目１〜３、および５〜１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
アザシチジンまたはその薬学的に許容可能な塩が、約７５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
アザシチジンまたはその薬学的に許容可能な塩が、皮下投与される、項目１５または１６に記載の方法。
（項目１８）
アザシチジンまたはその薬学的に許容可能な塩が、静脈内投与される、項目１５または１６に記載の方法。
（項目１９）
ＮＡＥ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩が、低メチル化剤またはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせて、単一剤形で投与される、項目１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
ＮＡＥ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩が、低メチル化剤またはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせて、別個の剤形で投与される、項目１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
癌が、血液悪性腫瘍である、項目１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
癌が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
癌が、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である、項目２１に記載の方法。
（項目２４）
骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）が、不応性貧血（ＲＡ）、環状鉄芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＲＳ）、芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ）、および移行期のＲＡＥＢ（ＲＡＥＢ−Ｔ）のうちいずれかであると診断される、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
診断が、主に１種類の骨髄異形成症候群である、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
診断が、２種以上の骨髄異形成症候群である、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
癌が、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ホジキン病（ＨＤ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、Ｔ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、および骨髄増殖性症候群のうちいずれかと診断される、項目２１に記載の方法。
（項目２８）
診断が、主に１種類の癌である、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
診断が、２種類以上の癌である、項目２７に記載の方法。
（項目３０）
癌治療の必要性が認められた対象で癌を治療するキットであって、
ＮＡＥ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩の少なくとも単回用量を含む少なくとも１つの薬物、および
低メチル化剤またはその薬学的に許容可能な塩の少なくとも単回用量を含む少なくとも１つの薬物；
を含み、
前記癌治療用キットが、さらに、癌治療の必要性が認められる対象の治療に前記薬物を投与するための服用指示書を含む、キット。
（項目３１）
癌治療を必要とする患者で癌を治療するための、ＮＡＥ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩の低メチル化剤またはその薬学的に許容可能な塩との使用。
（項目３２）
ＮＡＥ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩が、低メチル化剤またはその薬学的に許容可能な塩と共に癌治療を必要とする患者に投与される、癌治療用の少なくとも１つの薬物を製造する際のＮＡＥ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩の使用。

図１は、ＨＬ６０、ＯＣＩＭ２、ＮＢ４およびＴＨＰ−１細胞株での、アザシチジンまたはデシタビンをそれぞれ別々に組み合わせたＮＡＥ阻害剤ＭＬＮ４９２４およびＩ−２１６の併用指数値を表す。 図２は、１、４、８、１１、１５および１８日目に、示された用量で、賦形剤のみ、単剤としてＭＬＮ４９２４、単剤としてアザシチジン（「Ａｚａ」）、およびＭＬＮ４９２４とアザシチジンとの共投与（ｓ．ｃ．）による皮下治療後のＨＬ−６０皮下異種移植モデルでの腫瘍容積プロットを時間関数として表す。 図３は、１、４、８、１１、１５および１８日目に、示された用量で、賦形剤のみ、単剤としてＭＬＮ４９２４、単剤としてアザシチジン（「Ａｚａ」）、およびＭＬＮ４９２４とアザシチジンとの共投与（ｓ．ｃ．）による皮下治療後のＴＨＰ−１皮下異種移植モデルでの腫瘍容積プロットを時間関数として表す。 図４は、１、４、８、１１、１５および１８日目に、示された用量で、賦形剤のみ、単剤としてＭＬＮ４９２４、単剤としてアザシチジン（「Ａｚａ」）、およびＭＬＮ４９２４とアザシチジンとの共投与（ｓ．ｃ．）による皮下治療後のＯＣＩ−Ｍ２皮下異種移植モデルでの腫瘍容積プロットを時間関数として表す。 図５は、２２、２５、２９、３２、３６、３９日目に、示された用量で、賦形剤のみ、単剤としてＭＬＮ４９２４、単剤としてアザシチジン（「ＡｚａＣ」）、およびＭＬＮ４９２４とアザシチジンとの共投与（ｓ．ｃ．）による皮下治療後のＨＬ６０播種性モデルでの生存率プロットを時間関数として表す。

以下の定義および略語が本明細書に使用されてもよい：

本明細書に使用される場合、「用量規定毒性」（ＤＬＴ）は、投与医師がＭＬＮ４９２４による治療に関連すると考え、したがって、投与医師が用量を限定すべき、または完全に投与を止めるべきと確信する否定的な事象として定義される。そのような事象の例としては次が挙げられる：
・連続７日以上続いているグレード４の好中球減少症（ＡＮＣ５００細胞／ｍｍ^３未満）
・発熱および／または感染症を伴うグレード３の好中球減少症、その場合、発熱は口腔体温３８．５℃以上として定義される
・連続７日以上続いているグレード４の血小板減少症（血小板は２５，０００／ｍｍ^３で未満であるが１０，０００／ｍｍ^３より多い）
・出血を伴うグレード３の血小板減少症
・いかなる時でも血小板数が１０，０００／ｍｍ^３未満である
・最適な予防的制吐薬の使用にもかかわらずグレード３またはそれ以上の吐き気および／または嘔吐（この場合、「最適な予防的制吐薬」は標準用量で、標準スケジュールに従い投与される５−ＨＴ_３拮抗を使用する制吐薬レジメンとして定義される）。デキサメタゾンは、そのＣＹＰ３Ａ誘導効果により使用すべきでない。
・最大の支持療法にもかかわらず発症するグレード３またはそれ以上の下痢
・１０％以上のＬＶＥＦの絶対的減少により５０％未満の量になる（例えば、ベースラインがＬＶＥＦ＝５５％である患者でＬＶＥＦ＝４５％）
・ＬＶＥＦの４０％未満への低下
・ＰＡＳＰの５０ｍｍＨｇ超またはベースラインの３倍への上昇
・次の例外を含むその他のグレード３またはそれ以上の非血液学的毒性：
°グレード３の関節痛／筋肉痛
°短期間（１週間未満）でのグレード３の疲労
°ＭＬＮ４９２４後、グレード３もしくはより悪化した好中球減少症ではない場合に生じるグレード３の発熱または確認された感染症
・ＭＬＮ４９２４関連の血液学的毒性または非血液学的毒性の完全な回復の欠如による、１週間を超える治療遅延
・ＭＬＮ４９２４のいずれの用量をも周期中に取り除く必要がある、またはＭＬＮ４９２４による治療の中断が必要である、ＭＬＮ４９２４関連の毒性

本明細書に使用される場合、「臨床的に有効な量」および「治療効果のある」は、患者に適する期間にわたり適宜治療すると、（ａ）治療中の疾患または病気の重症度を検出可能に低減させる、（ｂ）疾患または病気の患者の症状を改善または緩和させる、または（ｃ）治療中の病気または疾患の進行を遅らせるか防ぐ、または安定させるか安定化を延長させる（例えば、さらなる腫瘍成長を抑える、または癌の細胞成長を阻害する）のに、十分な治療物質の量を意味する。

１以上の治療物質を投与した場合、「臨床的に有効な総量」または「治療効果のある総量」は、個々の治療物質のいくつかが個々にその量でなくとも、各治療物質の個々の量の合計が「臨床的に有効な量」の定義を満たすことを意味する。例えば、Ａの１０ｍｇが臨床的に有効な量でなく、かつ、Ｂの２０ｍｇが臨床的に有効な量ではないが、１０ｍｇのＡ＋２０ｍｇのＢの投与により、「臨床的に有効な量」の定義について列挙した結果の少なくとも１つがもたらされた場合、１０ｍｇのＡ＋２０ｍｇのＢの合計が「臨床的に有効な総量」であること考えられる。

いずれの形態または組成物では、投与された用量または臨床的に有効な（総）量は、患者のＢＳＡあたりの治療物質量、例えばｍｇ／ｍ^２として表され得る。

本明細書に使用される場合、「患者」は、病気、疾患または病態と診断された、その症状を示す、または罹患していると確信され、したがって本明細書に記載の治療の必要性が認められるヒトを意味する。

本明細書に使用される場合、例示的用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」「等（ｓｕｃｈ ａｓ）」「例えば（ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ）」等（およびその変形、例えば、「ｉｎｃｌｕｄｅｓ」および「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」「ｅｘａｍｐｌｅｓ」）は、他に断りがないかぎり、非制限的であることを意図する。すなわち、他に明記されないかぎり、そのような用語は「これらに限定されるものではない」ことを暗に示すことを意図し、例えば「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」はこれらに限定されるものではないものを含むことを意味する。

本明細書に使用される場合、「体表面積」（ＢＳＡ）は、標準ノモグラム、例えば、

を使用して算出される。

治療物質−ＮＡＥ阻害剤
化合物（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート：

（またＭＬＮ４９２４として知られる）は、ＮＥＤＤ８−活性化酵素（ＮＡＥ）の阻害剤であることが報告されている。例えば、T.A. Soucy et al., Nature, 2009, 458, 732-737; T.A. Soucy et al., Clin. Cancer Res., 2009, 15 (12), 3912-3916; および J.E. Brownell et al., Mol. Cell., 2010, 37 (1), 102-111を参照のこと。上述のように、ＭＬＮ４９２４、その薬学的に許容可能な塩、ＭＬＮ４９２４またはその薬学的に許容可能な塩の医薬組成物、合成方法、およびその多形形態が、以前に記載されている。例えば、米国特許出願第１１／７００，６１４号（公報第２００７／０１９１２９３号）、第１２／２２１，３９９号（公報第２００９／００３６６７８号）および第１２／７７９，３３１号（公報第２０１１／００２１５４４号）を参照のこと。ＭＬＮ４９２４の原薬（「ＭＬＮ４９２４−ＤＳ」）は、ＭＬＮ４９２４の塩酸塩、すなわち（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート塩酸塩である。

化合物｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−５−クロロ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）オキシ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート：

（またｈＩ−２１６として知られる）もまた、ＮＡＥの阻害剤であることが報告されている。米国特許出願第１３／５９２，３８９号（２０１２年８月２３日に出願され、２０１１年８月２４日に出願された米国特許仮出願第６１／５２６，８３０号の優先権を主張し、その全体が本明細書の参照によりくみこまれる）を参照のこと。これらの文書のいずれかと本明細書とに相違が生じた場合、本明細書が優先する。

治療物質−低メチル化剤
アザシチジンは、４−アミノ−１−β−Ｄ−リボフラノシル−ｓ−トリアジン−２（１Ｈ）−オン（ＩＵＰＡＣ名：４−アミノ−１−β−Ｄ−リボフラノシル−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン）：

上述のように、ＶＩＤＡＺＡ（商標）（注射用のアザシチジン、セルジーン社（Ｓｕｍｍｉｔ、ＮＪ）；ＶＩＤＡＺＡ（商標）はセルジーン社の登録商標）が適応され、これは米国ＦＤＡにより、Ｆｒｅｎｃｈ−Ａｍｅｒｉｃａｎ−Ｂｒｉｔｉｓｈ（ＦＡＢ）の次の骨髄異形成症候群サブタイプ：不応性貧血（ＲＡ）または環状鉄芽球を伴う不応性貧血（好中球減少症または血小板減少症を伴う、または輸血を必要とする場合）、芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ）、移行期の芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ−Ｔ）、および慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭｏＬ）、に罹患した患者の治療用に認可されている。ＶＩＤＡＺＡ（商標）の完全な処方情報は、市販品の添付文書で入手できる。

デシタビンは、４−アミノ−１−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロペントフラノシル）−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オンである：

ＤＡＣＯＧＥＮ（商標）（注射用のデシタビン、エーザイ株式会社（Ｗｏｏｄｃｌｉｆｆ Ｌａｋｅ、ＮＪ）；ＤＡＣＯＧＥＮ（商標）は、スーパージェン社（Ｄｕｂｌｉｎ、ＣＡ）の登録商標）が適応され、これは米国ＦＤＡにより、全てのＦｒｅｎｃｈ−Ａｍｅｒｉｃａｎ−Ｂｒｉｔｉｓｈサブタイプ（不応性貧血、環状鉄芽球を伴う不応性貧血、芽球増加を伴う不応性貧血、移行期の芽球増加を伴う不応性貧血、および慢性骨髄単球性白血病）の前治療ならびに非治療を含む骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、ｄｅ ｎｏｖｏおよび二次性ＭＤＳならびにｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ−１、ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ−２、および高リスクの国際予後予測システム群に罹患した患者の治療用に認可されている。ＤＡＣＯＧＥＮ（商標）の完全な処方情報は、市販品の添付文書で入手できる。

化合物投与
ＮＡＥ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩および低メチル化剤またはその薬学的に許容可能な塩の投与が相乗効果をもたらすことが、ここに見いだされた。

ＮＡＥ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩（ＮＡＥｉ）は、低メチル化剤またはその薬学的に許容可能な塩（ＨＭＡ）と組み合わせて、単一剤形で、または別個の剤形として投与され得る。別個の剤形として投与される場合、低メチル化剤またはその薬学的に許容可能な塩は、ＮＡＥ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩の投与前に、投与と同時に、または投与後に投与され得る。本明細書に使用される場合、ＮＡＥｉとＨＭＡとを「組み合わせた」投与は、２薬剤の同時投与および逐次投与を指すだけでなく、当業者が理解するように、単一の治療周期での両化合物の投与も指す。

いくつかの実施形態では、本開示は、患者に、ＮＡＥ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩（ＮＡＥｉ）および低メチル化剤またはその薬学的に許容可能な塩（ＨＭＡ）を以下のように２８日周期で投与することにより、患者の癌を治療することに関する：ＮＡＥｉを１、４、８および１１日目に投与し；ＨＭＡを１、２、３、４、５、８および９日目に投与する。随意に、最初の周期は、ＮＡＥｉの投与が１、４、１１および１５日目、かつＨＭＡの投与が８、９、１０、１１、１２、１５および１６日目である３５日であり、続いて前文で記載した２８日周期を行う。

いくつかの実施形態では、本開示は、患者に、ＮＡＥ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩（ＮＡＥｉ）および低メチル化剤またはその薬学的に許容可能な塩（ＨＭＡ）を以下のように２８日周期で投与することにより、患者の癌を治療することに関する：ＮＡＥｉを１、３、および５日目に投与し；ＨＭＡを１、２、３、４、５、８および９日目に投与する。随意に、最初の周期は、ＮＡＥｉの投与が１、３、および５日目、かつＨＭＡの投与が８、９、１０、１１、１２、１５および１６日目である３５日であり、続いて前文で記載した２８日周期を行う。

様々な実施形態では、ＮＡＥｉは、（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート（「ＭＬＮ４９２４」）または｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−５−クロロ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）オキシ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート（「Ｉ−２１６」）であってもよい。少なくとも１つの実施形態では、ＮＡＥｉはＭＬＮ４９２４である。少なくとも１つの実施形態では、ＮＡＥｉはＩ−２１６である。

様々な実施形態では、ＨＭＡはアザシチジンまたはデシタビンであってもよい。少なくとも１つの実施形態では、ＨＭＡはアザシチジンである。少なくとも１つの実施形態では、ＨＭＡはデシタビンである。

様々な実施形態では、ＭＬＮ４９２４は、アザシチジンと組み合わせて投与される。様々な実施形態では、ＭＬＮ４９２４はデシタビンと組み合わせて投与される。様々な実施形態では、Ｉ−２１６はアザシチジンと組み合わせて投与される。様々な実施形態では、Ｉ−２１６はデシタビンと組み合わせて投与される。

様々な実施形態では、ＮＡＥｉは、約２０ｍｇ／ｍ^２、３０ｍｇ／ｍ^２、４０ｍｇ／ｍ^２、４５ｍｇ／ｍ^２、５０ｍｇ／ｍ^２、６０ｍｇ／ｍ^２または７５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される。様々な実施形態では、ＨＭＡは約７５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される。

様々な実施形態では、ＮＡＥｉは静脈内投与される。様々な実施形態では、ＮＡＥｉは経口投与される。様々な実施形態では、ＮＡＥｉは皮下投与される。様々な実施形態では、ＨＭＡは静脈内投与または皮下投与される。

いくつかの実施形態では、本開示は、患者に、ＮＡＥｉおよび低メチル化剤ＨＭＡを以下のように２８日周期で投与することにより、患者の癌を治療することに関する：ＮＡＥｉを１、４、８および１１日目に投与し；かつ、ＨＭＡを１、２、３、４、５、８および９日目に投与し；この場合、ＮＡＥｉはＭＬＮ４９２４であり、ＨＭＡはアザシチジンであり；ＭＬＮ４９２４は約２０ｍｇ／ｍ^２、３０ｍｇ／ｍ^２、４０ｍｇ／ｍ^２、４５ｍｇ／ｍ^２、６０ｍｇ／ｍ^２または７５ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内投与され；アザシチジンは約７５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され；また、癌は血液悪性腫瘍である。様々な実施形態では、血液悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。様々な実施形態では、血液悪性腫瘍はＡＭＬである。様々な実施形態では、血液悪性腫瘍はＭＤＳである。

いくつかの実施形態では、本開示は、患者に、ＮＡＥｉおよび低メチル化剤ＨＭＡを以下のように２８日周期で投与することにより、患者の癌を治療することに関する：ＮＡＥｉを１、３、および５日目に投与し；かつ、ＨＭＡを１、２、３、４、５、８および９日目に投与し；この場合、ＮＡＥｉはＭＬＮ４９２４であり、ＨＭＡはアザシチジンであり；ＭＬＮ４９２４は約２０ｍｇ／ｍ^２、３０ｍｇ／ｍ^２、４０ｍｇ／ｍ^２、４５ｍｇ／ｍ^２、５０ｍｇ／ｍ^２、６０ｍｇ／ｍ^２または７５ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内投与され；アザシチジンは約７５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され；また、癌は血液悪性腫瘍である。様々な実施形態では、血液悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。様々な実施形態では、血液悪性腫瘍はＡＭＬである。様々な実施形態では、血液悪性腫瘍はＭＤＳである。

治療物質；医薬組成物
治療物質は、薬学的に許容可能な塩であり得る。いくつかの実施形態では、そのような塩は無機もしくは有機酸または無機もしくは有機塩基から誘導される。好適な塩の検討について、例えば、Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1 19 and Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins (2000)を参照のこと。

好適な酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩（cyclopentanepropionate）、ジグルコン酸塩（digluconate）、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フルマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（pectinate）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩（tosylate）およびウンデカン酸塩（undecanoate）等が挙げられる。

好適な塩基付加塩の例としては、アンモニウム塩；アルカリ金属塩（ナトリウム塩およびカリウム等）；アルカリ土類金属塩（カルシウム塩およびマグネシウム塩等）；有機塩基を含む塩（ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）；およびアミノ酸を含む塩（アルギニン、リジン等）等が挙げられる。

例えば、Ｂｅｒｇｅは、以下の市販されているＦＤＡ認可された塩を列挙している：酢酸アニオン、ベシル酸塩（ベンゼンスルホン酸塩）、安息香酸塩、重炭酸、酸性酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム（エチレンジアミン四酢酸）、カンシル酸塩（樟脳スルホン酸塩）、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩（エチレンジアミン四酢酸）、エジシル酸塩（１，２−エタンジスルホン酸塩）、エストル酸塩（ラウリル硫酸）、エシル酸塩（esylate）（エタンスルホン酸塩（ethanesulfonate））、フマル酸塩、グルセプト酸塩（グルコヘプトン酸塩）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（（グリコールアミドフェニルアルソン酸塩）、ヘキシルレゾルシン酸塩（hexylresorcinate）、ヒドラバミン（hydrabamine）（Ｎ，Ｎ’−ジ（デヒドロアビエチル）エチレンジアミン）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化塩、イセチオン酸塩（２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩（メタンスルホン酸塩）、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩（mucate）、ナプシル酸塩（２−ナフタレンスルホン酸塩）、硝酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩（embonate））、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（８−クロロテオフィリン）およびトリエチオジド（triethiodide）；有機カチオン（ベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカイン）；および金属カチオン（アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛）。

Ｂｅｒｇｅはさらに、以下の市販されているＦＤＡ非認可（米国外の）の塩を列挙している：アジピン酸アニオン、アルギン酸塩、アミノサリチル酸塩、無水メチレンクエン酸塩、アレコリン（arecoline）、アスパラギン酸塩、重硫酸塩、臭化ブチル、樟脳酸塩、二グルコン酸塩、ジヒドロブロミド、ジコハク酸塩（disuccinate）、グリセロリン酸塩（glycerophosphate）、ヘミ硫酸塩、フッ化水素塩、ヨウ化水素酸塩、メチレンビス（サリチル酸塩）、ナパジシル酸塩（１，５−ナフタレンジスルホン酸塩）、シュウ酸塩、ペクチン酸塩（pectinate）、過硫酸塩、フェニルエチルバルビツール酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩（tosylate）およびウンデカン酸塩（undecanoate）；有機カチオン、ベネタミン（benethamine）（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、クレミゾール（１−ｐ−クロロ−ベンジル−２−ピロリジン（pyrrolildine）−１’−イルメチルベンズイミダゾール）、ジエチルアミン、ピペラジンおよびトロメタミン（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）；および金属カチオン、バリウムおよびビスマス。

本明細書に使用される場合、「薬学的に許容可能な担体」は、受容対象（哺乳類、例えばヒト）に適合し、かつ、薬剤活性を終わらせることなく活性薬剤を標的部位に送達するのに好適である材料を指す。担体に関連する毒性または有害作用（存在するならば）は、例えば活性薬剤の使用目的について合理的なリスク・ベネフィット比に相応する。

本開示の方法に使用する医薬組成物は、中でも従来の造粒、混合、溶解、封入、凍結乾燥、または乳化過程等の方法により製造され得る。組成物は、様々な形態に作製され得、顆粒、沈殿物、または微粒子、粉末（例えば凍結乾燥、回転乾燥または噴霧乾燥した粉末）、非晶質粉末、錠剤、カプセル、シロップ、坐剤、注射剤、乳剤、エリキシル剤、懸濁液または溶液等が挙げられる。処方物には、安定剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、可溶化剤、バイオアベイラビリティ調整剤（bioavailability modifier）およびこれらの組み合わせが含まれ得る。

これらの組成物に使用され得る薬学的に許容可能な担体としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク（ヒト血清アルブミン等）、緩衝物質（リン酸塩または炭酸塩等）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和した植物脂肪酸（saturated vegetable fatty acid）の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素ジナトリウム、リン酸水素カリウムリン酸水素、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂等が挙げられる。

これらの医薬組成物は、哺乳類（ヒト等）への薬学的投与（pharmaceutical administration）用に処方される。そのような組成物は、経口で、非経口で、吸入噴霧により、局所に、直腸内に、経鼻的に、口腔内に、経膣的に、または埋め込みリザーバにより、投与され得る。「非経口」という用語は、本明細書に使用される場合、皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内、関節内、関節滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内の注射または注入が含まれる。いくつかの実施形態では、組成物は、経口、静脈内、または皮下投与される。いくつかの実施形態では、組成物は経口投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、静脈内投与される。これらの処方物は、短時間作用性、速放性（fast-releasing）、または長時間作用性に設計され得る。さらにまた、組成物は、全身的手法よりむしろ局所に投与、すなわち腫瘍部位に投与（例えば注射による）され得る。

医薬処方物は、液体（油、水、アルコール、およびこれらの組み合わせ等）を使用して液体懸濁液または溶液として調製され得る。シクロデキストリン等の可溶化剤が含まれ得る。薬学的に好適な界面活性剤、懸濁化剤、または乳化剤が、経口または非経口投与用に添加され得る。懸濁液には、油（ピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、コーン油およびオリーブ油等）が含まれ得る。懸濁液製剤はまた、脂肪酸のエステル（オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリドおよびアセチル化脂肪酸グリセリド等）を含有し得る。懸濁液処方物には、アルコール（エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセロールおよびプロピレングリコール等）；エーテル（ポリエチレングリコール等）；石油炭化水素（鉱油およびワセリン等）；および水を含み得る。

これらの医薬組成物の無菌注射剤形態は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、当業者に公知の技術に従い、好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を使用して処方され得る。無菌注射溶液はまた、非毒性の非経口で許容可能な希釈剤または溶媒、例えば１，３−ブタンジオール溶液の懸濁液であり得る。使用し得る例示的な賦形剤および溶媒の中で、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油が、溶媒または懸濁媒として従来どおり使用される。この目的に、いずれの無菌性の固定油も使用され得、合成モノグリセリドまたはジグリセリドが挙げられる。天然の薬学的に許容可能な油（オリーブ油またはヒマシ油等）、例えばそれらのポリオキシエチル化形態がそうであるように、脂肪酸（オレイン酸等）およびそのグリセリド誘導体が、注射可能な製剤に有効である。これらの油剤または油懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈液または分散剤（カルボキシメチルセルロース等）または通常、薬学的に許容可能な剤形（例えば乳剤および懸濁液等）の処方に使用される同様の分散剤を含有する。他の通常使用される界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤等）または薬学的に許容可能な固形、液状または他の剤形の製造に使用されるバイオアベイラビリティ増強剤もまた、処方目的に使用され得る。化合物は、注射による（ボーラス注射、または持続注射等による）非経口投与用に処方され得る。注射用の単位剤形は、アンプル容器または複数回投与用容器であり得る。

例えば、本開示の様々な実施形態では、ＮＡＥｉはＭＬＮ４９２４注射製剤（「ＭＬＮ４９２４−ＩＤＰ」）である。ＭＬＮ４９２９−ＩＤＰは、以下の不活性成分により処方される：クエン酸；水酸化ナトリウム；シクロデキストリンスルホブチルエーテル、ナトリウム塩（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（商標））；および注射用の水。少なくとも１つの実施形態では、ＭＬＮ４９２９−ＩＤＰは、５０ｍＭクエン酸緩衝液の溶液中の１０ｍｇ／ｍＬのＭＬＮ４９２４（遊離塩基として）および１００ｍｇ／ｍＬのスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン（ｐＨ３．３）からなる。

ＭＬＮ４９２４−ＩＤＰは、生理食塩水に希釈すると安定性の問題が生じていた。ＭＬＮ４９２４−ＩＤＰは、試験成績書に示される再検査期間に使用され得る。実際には、ＭＬＮ４９２４−ＩＤＰは、５℃±３℃で冷蔵保存されている。各Ｉ型ガラスバイアルは、通常、５ｍＬの滅菌溶液が収容され、Ｔｅｆｌｏｎ（商標）被覆ブチルゴム栓で密封され、またプラスチック製のＦｌｉｐ−Ｏｆｆ（商標）キャップ付アルミニウムシールで覆われている。

本開示の様々な実施形態では、ＨＭＡはアザシチジンである。アザシチジンは、市販のＶＩＤＡＺＡ（商標）（注射用アザシチジン）であり、１００ｍｇ使い捨てバイアルに凍結乾燥された粉末として提供される。追加情報は、ＶＩＤＡＺＡ（商標）の添付文書を参照のこと。

これらの医薬組成物は、いずれの経口で許容可能な剤形（例えばカプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液）で経口投与され得る。水性懸濁液を経口用に必要とする場合、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わせ得る。所望の場合、ある甘味料、香味剤、または着色剤もまた添加し得る。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤として、乳糖および乾燥コーンスターチ等が挙げられる。経口用の錠剤の場合、通常使用される担体としては、乳糖およびコーンスターチ等が挙げられる。ステアリン酸マグネシウム等の平滑剤もまた、通常添加される。コーティング剤を、各種目的のため、例えば、味を消すため、分解もしくは吸収部位に影響を与えるため、または薬物作用を延長させるために、使用してもよい。コーティング剤は、錠剤に、またはカプセル用の造粒粒子に適用され得る。

あるいは、これらの医薬組成物は、直腸内投与用に坐剤形態で投与され得る。これらは、室温では固形であるが直腸温度で液体となる好適な非刺激性の不活性成分と薬剤を混合することにより調製され得、したがって、直腸内で融解し薬物を放出する。そのような材料としては、ココアバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコール等が挙げれる。

これらの医薬組成物はまた、例えば治療標的が眼、皮膚、または下部腸管の病気等の、局所適用により容易に到達可能な部位または臓器を含む場合、局所に投与され得る。好適な局所用処方物は、これらの各部位または臓器用に、容易に製剤される。

下部腸管（lower intestinal）用の局所適用は、肛門坐剤（上述参照のこと）または好適な浣腸製剤で達成され得る。局所的な経皮パッチもまた、使用され得る。局所適用では、医薬組成物は、１以上の担体に懸濁または溶解した活性成分を含有する好適な軟膏に処方され得る。本開示の化合物の局所投与用の担体としては、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水等が挙げられる。あるいは、医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体に懸濁または溶解した活性成分を含有する好適なローションまたはクリームに処方されて得る。好適な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水等が挙げられる。

眼科的用途では、医薬組成物は、塩化ベンジルアルコニウム（benzylalkonium chloride）等の保存料を含むかまたは含まない、等張でｐＨ調整された無菌食塩水の微粉化懸濁液として、または、例えば等張で、ｐＨ調整された無菌食塩水の溶液として、処方され得る。あるいは、眼科的用途では、医薬組成物は、ワセリン等の軟膏に処方され得る。

医薬組成物はまた、鼻エアロゾルまたは吸入により投与され得る。そのような組成物は、当業者に公知の医薬処方技術にしたがって調製され得、生理食塩水中の溶液として製剤され得、またベンジルアルコールまたは他の好適な保存料、バイオアベイラビリティを増強させる吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の可溶化剤または分散剤を使用し得る。

本明細書に開示の方法は、ＮＡＥ酵素活性阻害が、罹患した細胞または組織の生存および／または膨張に悪影響をもたらす病気、疾患、および症状を治療するために使用され得る（例えば、細胞がＮＡＥ阻害に感受性がある；ＮＡＥ活性阻害が病気機構を崩壊させる；ＮＡＥ活性の低下が病気機構の阻害因子であるタンパク質を安定化させる；ＮＡＥ活性の低下により、病気機構の活性化因子であるタンパク質の阻害がもたらされる）。病気、疾患および症状にはまた、有効なｃｕｌｌｉｎ活性および／またはユビキチン化活性（それらの活性がＮＡＥ酵素活性を低下させることにより制御され得る）を必要とするものも含まれ得る。

例えば、本明細書に開示の方法は、細胞増殖に関連する疾患、例えば病気段階の維持および／または進行に有効なｃｕｌｌｉｎ依存性ユビキチン化およびタンパク質分解経路（例えば、ユビキチンプロテアソーム経路）を必要とする疾患等の治療に有用であり得る。本開示の方法は、ＮＡＥ活性により制御されるタンパク質（例えば、ＮＦκＢ活性化、ｐ２７^Ｋｉｐ活性化、ｐ２１^{ＷＡＦ／ＣＩＰ1}活性化、ｐ５３活性化）を介してもたらされる疾患の治療に有用であり得る。典型的な疾患としては、増殖性疾患、とりわけ、癌および炎症性疾患（例えば、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、骨関節症、皮膚病（例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬）、血管増殖性疾患（例えば、アテローム性動脈硬化、再狭窄）自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症、組織および臓器拒絶反応））；ならびに感染症に関連した炎症（例えば、免疫反応）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、運動ニューロン疾患、神経因性疼痛、トリプレットリピート病、星状細胞腫、およびアルコール性肝臓疾患の結果としての神経変性）、虚血性傷害（例えば、発作）、および悪液質（例えば、様々な生理学的病態および病理学的病態と同時に生じる加速度的な筋タンパク質分解、（例えば、神経傷害、絶食（fasting）、発熱、アシドーシス、ＨＩＶ感染症、癌の苦痛、およびある内分泌障害））が挙げられる。

本明細書に開示の方法は、例えば癌の治療に有効である。本明細書に使用される場合、「癌」という用語は、自制が効かないもしくは制御されない細胞増殖、減少した細胞分化、周辺組織を侵攻する不適切な機能、および／または異所で新しい成長を形成する機能を特徴とする細胞疾患を指す。「癌」という用語には、固形腫瘍および血液腫瘍（bloodborne tumor）が含まれる。「癌」という用語は、皮膚、組織、臓器、骨、軟骨、血液、および血管の病気を包含する。「癌」という用語はさらに、原発性および転移性の癌を包含する。

いくつかの実施形態では、癌は固形腫瘍である。本開示の方法により治療し得る固形腫瘍の例としては、膵癌；膀胱癌；大腸癌；乳癌（例えば転移性乳癌等）；前立腺癌（例えばアンドロゲン依存性およびアンドロゲン非依存性の前立腺癌等）；腎臓癌（例えば、転移性腎細胞癌等）；肝細胞癌；肺癌（例えば小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、細気管支肺胞上皮癌（ＢＡＣ）、および肺腺癌等）；卵巣癌（例えば進行性上皮癌または原発性腹膜癌等）；子宮頸癌；胃癌；食道癌；頭部および頸部癌（例えば頭部および頸部の扁平上皮癌等）；黒色腫；神経内分泌癌（例えば転移性神経内分泌腫瘍等）；脳腫瘍（例えば神経膠腫、退形成性乏突起膠腫、成人多形神経膠芽腫、および成人未分化星状細胞腫；骨癌；および軟部組織肉腫等が挙げられる。

いくつかの実施形態では、癌は血液悪性腫瘍である。血液悪性腫瘍の例としては、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えば移行期のＣＭＬおよびＣＭＬ急性転化期（ＣＭＬ−ＢＰ）等）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；ホジキン病（ＨＤ）；非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば濾胞性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫等）；Ｂ細胞リンパ腫；Ｔ細胞リンパ腫；多発性骨髄腫（ＭＭ）；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）（例えば不応性貧血（ＲＡ）、環状鉄芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＲＳ）、（芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ）、および移行期のＲＡＥＢ（ＲＡＥＢ−Ｔ）等）；および骨髄増殖性症候群等が挙げられる。

いくつかの実施形態では、医師は、患者を、主に１種類の癌と診断してもよい。いくつかの実施形態では、医師は、患者を２種類以上の癌と診断してもよい。いくつかの実施形態では、診断は、主に１種類の骨髄異形成症候群である。いくつかの実施形態では、診断は、２種類以上の骨髄異形成症候群である。

いくつかの実施形態では、本開示の方法は腫瘍、癌（大腸癌、卵巣癌、肺癌、乳癌、胃癌、前立腺癌および膵癌等）に罹患した、または再発のリスクをもつもしくは再発した患者を治療するために使用される。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、血液癌（ＡＭＬ、ＣＭＬ、ＣＭＬ−ＢＰ、ＡＬＬ、またはＣＬＬ等）に罹患した、または再発のリスクをもつもしくは再発した患者を治療するために使用される。

本開示をより完全に理解するために、以下の実施例を記載する。これらの実施例は、単に例示にすぎず、何ら本開示の特許請求の範囲を制限することを意図しない。

１．ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞生存性分析
実験プロトコルには、ポリ−Ｄ−リジンＢｉｏＣｏａｔ（登録商標）黒色／透明３８４プレート（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）を使用した。適切なＮＡＥ阻害剤をＤＭＳＯに溶解し、Ｅｃｈｏ（Ｌａｂｃｙｔｅ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）ｌｉｑｕｉｄ ｈａｎｄｌｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍを使用してウェルに注入した。ＨＬ６０ およびＴＨＰ−１細胞株は、ＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から入手し、ＮＢ４およびＯＣＩ−Ｍ２細胞株はＤＳＭＺ（Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ、Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手した。各プレートは、ウェルに添加した細胞株のうち１種類による細胞懸濁液を含んだ。ウェルの一部を陽性対照（化合物無添加）として使用し、ウェルの別の一部を陰性対照（細胞不在）として使用した。プレートを７２時間インキュベートし、次いで、細胞生存性をＡＴＰｌｉｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）分析を使用して測定した。
統計的解析

正規化．生存性データを、データをスケーリングすることにより各プレートについて別々に正規化し、陰性対照の中央値を０に、また陽性対照の中央値を１００になるようにした。より形式的には、

式中、Ｖ_ｉはｉ^ｔｈウェルの正規化した生存性であり、Ｕ_ｉは生の生存性測定値であり、中央値（Ｕ_＿）は陰性対照の中央値であり、中央値（Ｕ_＋）は陽性対照の中央値である。正規化後、対照を廃棄した。

応答曲面モデルおよびフィッティング．正規化した生存性と薬物濃度との関係を説明するために、応答曲面モデルを使用した。

式中、Ｅ_１、Ｅ_２、Ｅ_３、Ｅ_４、Ｉ_１、Ｉ_２、Ｉ_３、Ｓ_１、Ｓ_２、Ｓ_３、およびＳ_４はパラメータであり、Ｃ_ＡおよびＣ_Ｂは薬剤Ａおよび薬剤Ｂの各濃度であり、Ｖは正規化した生存性測定値である。誤差値（error value）は独立し一様分布した正規確率変数であると仮定した。このモデルは、ヒルの式（A.V. Hill, J. Physiol., 1910, 40, iv-vii）（単一薬物の効果をモデル化するために通常使用される）の延長線上にある。データを、統計ソフトウェアプログラム、Ｒ Ｒ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏｒｅ Ｔｅａｍ（２００８）（Ｒ：統計的計算のための言語および環境。Ｒ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ、Ｖｉｅｎｎａ、Ａｕｓｔｒｉａ． ＩＳＢＮ ３−９０００５１−０７−０、ＵＲＬ ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．Ｒ−ｐｒｏｊｅｃｔ．ｏｒｇ）による最尤法を使用して、このモデルに適合させた。

品質検査．３種類の品質検査をプレートに適用した。まず、陽性対照の変動と陰性対照の平均値が小さいことを検査した。次に、新データが以前の単一薬剤からの実験データと一致していることを検査した。最後に、応答曲面フィッティングからの残差を、その残差平方和が十分に小さいことを確実にするため分析した。これらの品質検査の全ては、合否判定を行うための数的閾値（numerical threshold）に基づき、同じ閾値を、実験中のプレートの全てに使用した。プレートが品質検査のいずれか１つでも失格している場合は、分析から除外した。

ｉｎ ｖｉｔｒｏ相乗作用測定．併用指数（M.C. Berenbaum, J. Theor. Biol., 1985, 114, 413-431）を薬剤相乗作用の測定として使用した。併用指数はアイソボログラム（一定の生存性をもつ用量応答曲面（dose response surface）の一面）に基づきコンピュータ計算される。本分析で、５０％アイソボログラム（５０％の生存性をもつ用量の輪郭）を使用した。ＥＣ５０_ＡおよびＥＣ５０_Ｂを、５０％の生存性をもつ薬剤Ａおよび薬剤Ｂ単独のそれぞれの用量に定義した。５０％アイソボログラムに沿った（Ｄ_Ａ、Ｄ_Ｂ）について、併用指数は（Ｄ_Ａ／ＥＣ５０_Ａ）＋（Ｄ_Ｂ／ＥＣ５０_Ｂ）と定義づけられる。（Ｄ_Ａ、Ｄ_Ｂ）の選択は任意であり得るので、制約式（constraint）Ｄ_Ａ／Ｄ_Ｂ＝ＥＣ５０_Ａ／ＥＣ５０_Ｂを使用した。併用指数が１未満の場合、アイソボログラムは内側に曲線を描き、混合薬が相乗的であることを示す。逆に、併用指数が１を超える場合、５０％アイソボログラムは外側に曲線を描き拮抗作用を示す。本開示に記載のよりストリンジェントな分析方法では、０．８〜１．２の範囲内の併用指数値は、相加的と考えられる。この基準により、相加性からの小さなずれ（deviation)が相乗作用に分類できない。

各病態の両側ｔ検定を、平均併用指数が１とは異なるかどうかを判定するために実施した。多重仮説検定で、Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ−Ｈｏｃｈｂｅｒｇｅ法（Y. Benjamini and Y. Hochberge J. R. Stat. Soc., Series B (Stat. Methodol.), 1995, 57 (1), 289-300）を、結果として生じるｐ値を補正するために使用した。０．０５を下回る補正ｐ値は、静的条件で有意あると考えられた。相乗作用に分類される組み合わせを行うために、発明者らは３つの基準を満たすことが必要であった：すなわち、病態の平均併用指数が１未満であること、その差が統計的に有意であること、および併用指数が範囲（０．８〜１．２）外であること。この３番目の基準により、相加性からの小さなずれが相乗作用に分類できない。ｐ値が０．０５を上回った、または併用指数が範囲内（０．８〜１．２）であった組み合わせは、相加作用に分類された。

４種類の細胞株、ＨＬ６０、ＯＣＩＭ２、ＮＢ４、およびＴＨＰ−１での、２種類のＮＡＥ阻害剤、ＭＬＮ４９２４およびＩ−２１６の各々と、２種類の低メチル化剤、アザシチジンおよびデシタビンの各々とのｉｎ ｖｉｔｒｏでの組み合わせ効果を評価するために、細胞生存分析を用いた。図１は、試験した各組み合わせのうち品質検査に合格した全ての実験の併用指数を示す。結果は、病態ごとに配置している。以下の表１は、各判定された組み合わせの平均併用指数、補正ｐ値、および結論を列挙している。表１に示すように、ＮＡＥ阻害剤および低メチル化剤の８種類の組み合わせ全てが、ＯＣＩＭ２およびＮＢ４細胞株の両方で相乗効果を持つことが実証された。ＨＬ６０株では、両ＮＡＥ阻害剤が、デシタビンと相乗効果があることが実証され、アザシチジンと相加効果があることが示された。ＴＨＰ−１株では、両ＮＡＥ阻害剤が、アザシチジンと相加効果があることが実証された。ＴＨＰ−１でのデシタビンの単一の薬剤活性が欠如していたので、ＴＨＰ−１では、併用指数は、ＮＡＥ阻害剤およびデシタビンによるｉｎ ｖｉｔｒｏ実験に関し算出することができない。

図１は、条件により配置された各プレートの併用指数値を示す（すなわち所与の細胞株に適用される所与の混合薬）。これらの結果は、表１に示す各条件の平均併用指数をコンピュータ計算することにより要約された。

２．Ｉｎ ｖｉｖｏ腫瘍有効性モデル
皮下異種移植モデル
試験対象．ＨＬ−６０（２ｘ１０^６）腫瘍細胞のＭａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）を含む１００μＬリン酸緩衝生理食塩水を、２６ゲージ針を使用して、雌Ｎｃｒヌードマウス（５〜８週齢、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）の右背部側腹の皮下腔に無菌的に注射した。ＴＨＰ−１（２．５ｘ１０^６）またはＯＣＩ−Ｍ２（５ｘ１０^６）腫瘍細胞のＭａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）を含む１００μＬリン酸緩衝生理食塩水を、２６ゲージ針を使用して、雌ＣＢ．１７ＳＣＩＤマウス（５〜８週齢、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）の右背部側腹の皮下腔に無菌的に注射した。

接種後７日目から、腫瘍を、ノギス（vernier caliper）を使用して週に２回測定した。腫瘍容積を標準的な手法を用いて算出した（０．５ｘ（長さｘ幅^２））。腫瘍が、およそ２００ｍｍ^３の容積に達すると、マウスを無作為に１０群に分けて、様々な用量の複合阻害剤（２００μＬ）およびスケジュールにより皮下注射し、最初の投与日を１日目とした。全対照群に賦形剤のみを投与した。腫瘍サイズおよび体重を、試験期間中、およそ週に２回測定した。マウスを、腫瘍容積が体重の１０％に達するか、または治療群または対照群の平均腫瘍容積がおよそ２０００ｍｍ^３に達した時に、安楽死させた。各試験の投薬スケジュールは以下のとおりである：ＭＬＮ４９２４およびアザシチジンを示した用量で１、４、８、１１、１５および１８日目に皮下注射により別々に投与または、共投与した。腫瘍成長は、投薬期間後、監視を継続させた。時間関数として報告された平均腫瘍容積を図２〜４に示す。

皮下異種移植モデルの腫瘍成長についての相乗効果の統計分析

ＴＨＰ−１およびＯＣＩ−Ｍ２モデルについて、０〜２１日目の測定値を分析した。ＨＬ６０モデルについては、マウスの数匹が、１４日後に許容量を超えた腫瘍を有していたことから、０〜１４日目の測定値を使用した。全腫瘍容積がｌｏｇ_１０変換前に付与した値１を有した。経時的な動向の違いが統計的に有意であるかについて評価するために、これらの容積を治療群間で比較した。治療群対を比較するために、以下の混合した効果の線形回帰モデルを最尤法を用いてデータに適合させた：
Ｙ_ｉｊｋ−Ｙ_ｉ０ｋ＝Ｙ_ｉ０ｋ＋ｔｒｅａｔ_ｉ＋ｄａｙ_ｊ＋ｄａｙ_ｊ ^２＋（ｔｒｅａｔ＊ｄａｙ）_ｉｊ＋（ｔｒｅａｔ＊ｄａｙ^２）_ｉｊ＋ｅ_ｉｊｋ
式中、Ｙ_ｉｊｋは、ｉ^ｔｈ治療でのｋ^ｔｈ動物のｊ^ｔｈ時点でのｌｏｇ_１０腫瘍値であり、Ｙ_ｉ０ｋは、ｉ^ｔｈ治療でのｋ^ｔｈ動物の０日目のｌｏｇ_１０腫瘍値であり、ｄａｙ_ｊは中央値−中心時点（centered time point）であり連続可変として処理され、またｅ_ｉｊｋは残差誤差である）。空間的なべき乗則共分散行列を、同じ動物の経時的な反復測定を説明するために用いた。相互作用期間ならびにｄａｙ_ｊ ^２期間は、統計的に有意でない場合に除外した。

尤度比検定を、治療群の所与の対が統計的に有意である差が見られるかどうかを評価するために用いた。全モデルの２までの対数尤度を、治療期間（減少モデル）も含まないものと比較し、値の差をカイ二乗検定を用いて検定した。検定の自由度を、全モデルと減少モデルとの自由度の差として計算した。

統計的有意性に加えて、各治療についての効果の程度を測定した。ｌｏｇ腫瘍値（Ｙ_ｉｊｋ−Ｙ_ｉ０ｋ）対時間での予測した差を上記モデルから導きだして、各治療群について、曲線（ＡＵＣ）の値に基づき平均面積を計算した。次いで、ｄＡＵＣ値を次のように計算した：

相乗作用分析のため、測定されたｌｏｇ腫瘍値の差を用いて、各動物のＡＵＣ値を計算した。場合により、治療群の動物は試験から除外する場合、最後に測定した腫瘍値を、全ての次の時点を切り抜けて進めた。相乗作用分析の頑健性を向上させるため、以下のプロシージャを各治療群のＡＵＣに適用した。ｘを所与の治療群のＡＵＣ値セットとした。対象の範囲を定義した:
（中央値（ｘ）−５＊ＭＡＤ（ｘ）、中央値（ｘ）＋５＊ＭＡＤ（ｘ））。

式中、ＭＡＤはｘの中央絶対偏差である。ｘのいかなる値もこの範囲から外れた場合、その値は境界に最も近い値に置き換えた。このプロシージャは非反復であり、したがってその範囲を各治療群について１回のみコンピュータ計算される。

治療薬ＡおよびＢの組み合わせの相乗作用スコアを次のように定義した。
１００ ＊（平均（ＡＵＣ_ＡＢ）−平均（ＡＵＣ_Ａ）−平均（ＡＵＣ_Ｂ）＋平均（ＡＵＣ_ｃｔｌ））／平均（ＡＵＣ_ｃｔｌ）
式中、ＡＵＣ_ＡＢ、ＡＵＣ_Ａ、ＡＵＣ_Ｂ、およびＡＵＣ_ｃｔｌは、それぞれ、組み合わせ群、Ａ群、Ｂ群、および対照群での動物のＡＵＣ値である。相乗作用スコアの標準誤差を、動物間のＡＵＣ値の変動に基づきコンピュータ計算した。両側ｔ検定を、相乗作用スコアが０と有意に異なるかどうかを判断するために使用した。ｐ値が０．０５未満で、かつ、相乗作用スコアが０未満である場合、その組み合わせは相乗的と見なした。Ｐ値が０．０５超でる場合、その組み合わせは相加的と見なした。

マウス異種移植モデルを、ＮＡＥ阻害剤ＭＬＮ４９２４および低メチル化剤アザシチジンのｉｎ ｖｉｖｏでの組み合わせ効果（combination effect）を評価するために使用した。図２〜４は、単剤として賦形剤による、単剤としてＭＬＮ４９２４による、単剤としてアザシチジンによる（「Ａｚａ」）、およびＭＬＮ４９２４とアザシチジンとの共投与（ｓ．ｃ．）による、示した用量で１、４、８、１１、１５および１８日目に治療した後の３種類の皮下異種移植モデルでの腫瘍容積を、時間関数として表す。

ＨＬ−６０皮下異種移植モデルでは（図２）、単剤としてのＭＬＮ４９２４およびアザシチジンが、腫瘍成長に対しわずかに効果を有した。それに対して、共投与ＭＬＮ４９２４およびアザシチジンは、相乗効果の統計的評価で、腫瘍軽減を導いた。

ＴＨＰ−１異種移植モデル（図３）では、単剤としてのアザシチジンが腫瘍成長に対しわずかな効果を有していたが、単剤としてのＭＬＮ４９２４は腫瘍成長を阻害した。それに対して、共投与でのＭＬＮ４９２４およびアザシチジンは、腫瘍退行を導いた。このマウスでの（相乗効果よりむしろ）相加性の統計的評価にもかかわらず、図は、明らかに併用の利点を示した：併用による腫瘍成長阻害（単剤）対腫瘍退行。

ＴＨＰ−１の向上した活性のさらなる証拠は、各単剤と比較した併用による腫瘍再増殖の遅延である。単剤治療を超える併用によるさらなる利点は、統計的に有意であり、これを表３ｂに示す（ｐ値＜０．０５）。

ＯＣＩ−Ｍ２皮下異種移植モデルでは（図４）、単剤としてのＭＬＮ４９２４およびアザシチジンが腫瘍成長を阻害した。これに対して、共投与ＭＬＮ４９２４およびアザシチジンは、相乗作用の統計評価で腫瘍軽減を導いた。

播種性異種移植モデル
試験対象．１００μＬのＩＭＤＭ培地のＨＬ−６０（１ｘ１０^７）腫瘍細胞を、２７ゲージ針を使用して、雌マウスＣＢ−１７ＳＣＩＤ（８−１０週齢、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）のに接種した。接種２０日後に、マウスを１０群に無作為に分けた。２２日目から、マウスに、皮下の異種移植実験で記載した同様の週２回のスケジュール（２２、２５、２９、３２、３６、３９日目の投薬）を使用して、賦形剤、１８０ｍｇ／ｋｇＭＬＮ４９２４、１０ｍｇ／ｋｇアザシチジン、または１８０ｍｇ／ｋｇＭＬＮ４９２４と１０ｍｇ／ｋｇアザシチジンの組み合わせを皮下投薬した。マウスを、体重減量および病気の徴候（後肢のまひ（paresis）またはまひ（paralysis）および触診可能な内部固形腫瘍の出現等）について、少なくとも週２回監視した。動物が疾病負荷により死亡または犠牲（sacrifice）になった日を記録した。生存期間を図５に示す。
播種性異種移植モデルの生存に関する相乗効果の統計分析

生存期間での相乗効果を決定するため、平均生存期間および対応する標準誤差を、各治療群についてコンピュータ計算した。生存率の相乗作用を次のように定義した
平均（ｓｕｒｖｉｖａｌ_ＡＢ）−平均（ｓｕｒｖｉｖａｌ_Ａ）−平均（ｓｕｒｖｉｖａｌ_Ｂ）＋平均（ｓｕｒｖｉｖａｌ_ｃｔｌ）
式中、ｓｕｒｖｉｖａｌ_ＡＢ、ｓｕｒｖｉｖａｌ_Ａ、ｓｕｒｖｉｖａｌ_Ｂ、およびｓｕｒｖｉｖａｌ_ｃｔｌは、それぞれ、組み合わせ群、Ａ群、Ｂ群、および対照群の動物の生存期間である。生存率の相乗作用についての標準誤差を、求積法（quadrature）で、各４期間の標準誤差を加えることにより見いだした。生存率の相乗作用が０と顕著に異なるかどうかを判定するため、両面Ｚ検定（two sided Z-test）を用いた。ｐ値が０．０５未満であった場合、および生存率の相乗作用が０より大きい場合、組み合わせは相乗的と見なした。Ｐ値が０．０５を超えた場合、組み合わせは相加的と見なした。

図５は、播種性異種移植モデルでの生存率を時間関数として示し、ＨＬ−６０細胞を静脈内注射により接種し、マウスを賦形剤で、単剤としてＭＬＮ４９２４で、単剤としてアザシチジンで、およびｓ．ｃ．ＭＬＮ４９２４およびアザシチジンの共投与で、示した用量で接種後２２日目から治療し、また治療には図２〜４での実験と同様の週２回のスケジュールを使用した。ＨＬ−６０播種性モデルでは（図５）、単剤としてのＭＬＮ４９２４およびアザシチジンの両方が対照群と比較して平均生存期間が延長した（ＭＬＮ４９２４では８．４日の延長およびアザシチジンでは２１．１日の延長）。ＭＬＮ４９２４およびアザシチジンの組み合わせは、３６．７日平均生存期間が延長し、これは相加的な組み合わせが予想されるものより７．２日長い（図５）。生存率の相乗作用は統計的に有意であった。

予言的な薬物投与例
使用前に、ＭＬＮ４９２４−ＩＤＰバイアルを、室温に置くことにより周囲条件（１５℃〜３０℃）まで加温する。水槽等の加速的な加温方法は使用せず、使用する必要がない。ＭＬＮ４９２４−ＩＤＰは、希釈前８時間で室温に安定する。

各ＭＬＮ４９２４−ＩＤＰバイエルには通常５ｍＬ（遊離塩基で５０ｍｇのＭＬＮ４９２４）を収容する。無菌操作を用いて、薬剤の適する量をバイエルから採取し、５％デキストロース溶液を含む２５０ｍＬＩＶバッグに注入し、次いでこれを繰り返し静かに反転させて混合する。調製したＭＬＮ４９２４−ＩＤＰのＩＶバッグは、室温に保存する場合は、６ 時間以内に使用しなければならない。あるいは、調製したＩＶバッグは、化学的に安定であり、５℃±３℃で最長２４時間保存できる。５℃±３℃での保管の２４時間後、調製したＩＶバッグは、室温になると６時間以内に使用しなければならない。バイアルは、用量製剤中のいかなる時でも振とうしてはいけない。

アザシチジンの調製、再構成、および分配についての指示書は、アザシチジン（ＶＩＤＡＺＡ（商標））添付文書に提供される。

投与したＭＬＮ４９２４量およびアザシチジン量は、体表面積（ＢＳＡ）に基づく。ＢＳＡは、第１周期、１日目、および患者が最も近いＢＳＡの計算のために使用した体重から５％を超えて体重が変化したかどうかの次の検査毎での標準的なノモグラムを使用して計算される。

患者は、２５０−ｍＬＩＶバッグ中の５％デキストロース希釈のＭＬＮ４９２４を６０分注入により投与される。ＭＬＮ４９２４は、中心静脈アクセスまたは末梢静脈アクセスにより投与されるべきである。注入は、関連するいずれの注入反応について、速度を落とすか注入を止めて、再開し得る。総注入時間は、再調製時間から６時間を超えてはならない。

ＭＬＮ４９２４のＩＶバッグの内容物全体は１時間にわたり一定速度で注入される。ＭＬＮ４９２４の全てが身体に投入されたことを確実にするために、投与後ただちに投与注入ラインを５％デキストロースでフラッシュする。

アザシチジン投与の指示書は、アザシチジン（ＶＩＤＡＺＡ（商標））の添付文書に提供される。

ＤＬＴは、治療のどの時点でも生じ得るが、治療の第１周期中に生じるＤＬＴだけは、用量増加、用量レベルの増加、または中間用量レベルの評価の決定に必然的に影響を与える。 患者は、治療に関連する毒性について、治療の全周期にわたり監視される。

周期の期間は２８日間である。アザシチジンは、５−オン／２−オフ／２−オン（5-on/2-off/2-on）スケジュール、すなわち、１、２、３、４、５、８、および９日目に投与される。ＭＬＮ４９２４は、１、３、および５日目に投与される。患者には、両薬剤が１、３および５日目に投与される。ＭＬＮ４９２４は、２０ｍｇ／ｍ^２、３０ｍｇ／ｍ^２、４０ｍｇ／ｍ^２、４５ｍｇ／ｍ^２、５０ｍｇ／ｍ^２、６０ｍｇ／ｍ^２、または７５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得る。アザシチジンは、７５ｍｇ／ｍ^２の用量で、ＩＶまたはＳＣで投与される。

任意の実施形態では、ＭＬＮ４９２４は、１、８、および１５日目に投与される。

随意に、周期の期間は２８日間であり、第１周期は例外を含む（７日間の引き込みが組み込まれアザシチジンは投与されず、したがって、第１周期は、全体で３５日間持続する）。このスケジュールによれば、アザシチジンは、スケジュールの５−オン／２−オフ／２−オンで投与される；１周期目の８〜１２日目ならびに１５および１６日目、その後の全周期で１、２、３、４、５、８、および９日目に投与される。このスケジュールによれば、ＭＬＮ４９２４は、１、３、および５日目に投与される。

別の任意の実施形態では、ＭＬＮ４９２４は、１周期目（３５日周期）の間は１、４、１１および１５日目のみに投与し；その後の全周期では、ＭＬＮ４９２４は、各周期２８日わたり、１、３、および５日目に投与する。この随意的スケジュールによれば、患者は、第１周期の１１日目および１５日目に、またその後の周期の１、３、および５日目に両薬剤が投与される。ＭＬＮ４９２４は、２０ｍｇ／ｍ^２、３０ｍｇ／ｍ^２、４０ｍｇ／ｍ^２、４５ｍｇ／ｍ^２、５０ｍｇ／ｍ^２、６０ｍｇ／ｍ^２、または７５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される。アザシチジンは、７５ｍｇ／ｍ^２の用量で、ＩＶまたはＳＣ（医師の選択）で投与される。

患者に、アザシチジンをＩＶまたはＳＣ注射として投与する（投与の詳細はアザシチジン［ＶＩＤＡＺＡ（商標）］添付文書を参照のこと）。ＭＬＮ４９２４およびアザシチジンの両方を投与する日には、ＭＬＮ４９２４の注入は、アザシチジン投与完了の１５〜６０分後に開始する。生命兆候の評価は、これらの日でのアザシチジン投薬前に、ＭＬＮ４９２４投薬前に、およびＭＬＮ４９２４投薬後に行われる。

Claims (32)

1. 癌を治療するための組み合わせ物であって、組み合わせ物が、
   ＮＡＥ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩、および
   低メチル化剤またはその薬学的に許容可能な塩
   を含み、
   低メチル化剤が、アザシチジンもしくはデシタビン、またはその薬学的に許容可能な塩であり、ＮＡＥ阻害剤が、（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメートもしくは｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−５−クロロ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）オキシ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート、またはその薬学的に許容可能な塩であり、癌が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、または骨髄増殖性症候群である、
   組み合わせ物。
2. 低メチル化剤が、アザシチジンまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の組み合わせ物。
3. 低メチル化剤が、デシタビンまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の組み合わせ物。
4. ＮＡＥ阻害剤が、（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメートまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の組み合わせ物。
5. （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメートの薬学的に許容される塩は、塩酸塩である、請求項４に記載の組み合わせ物。
6. ＮＡＥ阻害剤が、｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−５−クロロ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）オキシ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の組み合わせ物。
7. （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメートまたはその薬学的に許容可能な塩が、２８日周期の１、３、および５日目のそれぞれに投与されることを特徴とする、請求項４に記載の組み合わせ物。
8. （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメートまたはその薬学的に許容可能な塩が、約２０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されることを特徴とする、請求項７に記載の組み合わせ物。
9. （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメートまたはその薬学的に許容可能な塩が、約３０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されることを特徴とする、請求項７に記載の組み合わせ物。
10. （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメートまたはその薬学的に許容可能な塩が、約４０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されることを特徴とする、請求項７に記載の組み合わせ物。
11. （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメートまたはその薬学的に許容可能な塩が、約５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されることを特徴とする、請求項７に記載の組み合わせ物。
12. （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメートまたはその薬学的に許容可能な塩が、約２０ｍｇ／ｍ^２から約３０ｍｇ／ｍ^２の範囲の用量で投与されることを特徴とする、請求項７に記載の組み合わせ物。
13. （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメートまたはその薬学的に許容可能な塩が、静脈内投与されることを特徴とする、請求項７〜１２のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
14. （（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメートまたはその薬学的に許容可能な塩が、皮下投与されることを特徴とする、請求項７〜１２のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
15. 低メチル化剤がアザシチジンまたはその薬学的に許容可能な塩であり、かつ、２８日周期の１、２、３、４、５、８、および９日目のそれぞれに投与されることを特徴とする、請求項１、２、および４〜１４のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
16. アザシチジンまたはその薬学的に許容可能な塩が、約７５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されることを特徴とする、請求項１５に記載の組み合わせ物。
17. アザシチジンまたはその薬学的に許容可能な塩が、皮下投与されることを特徴とする、請求項１５または１６に記載の組み合わせ物。
18. アザシチジンまたはその薬学的に許容可能な塩が、静脈内投与されることを特徴とする、請求項１５または１６に記載の組み合わせ物。
19. ＮＡＥ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩が、低メチル化剤またはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせて、単一剤形で投与されることを特徴とする、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
20. ＮＡＥ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩が、低メチル化剤またはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせて、別個の剤形で投与されることを特徴とする、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
21. 癌が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
22. 癌が、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
23. 骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）が、不応性貧血（ＲＡ）、環状鉄芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＲＳ）、芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ）、および移行期のＲＡＥＢ（ＲＡＥＢ−Ｔ）のうちいずれかであると診断される、請求項２２に記載の組み合わせ物。
24. 診断が、主に１種類の骨髄異形成症候群である、請求項２３に記載の組み合わせ物。
25. 診断が、２種以上の骨髄異形成症候群である、請求項２３に記載の組み合わせ物。
26. 癌が、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、および骨髄増殖性症候群のうちいずれかと診断される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
27. 診断が、主に１種類の癌である、請求項２６に記載の組み合わせ物。
28. 診断が、２種類以上の癌である、請求項２６に記載の組み合わせ物。
29. 癌が、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭｏＬ）である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
30. 癌治療の必要性が認められた対象で癌を治療するキットであって、前記キットが、
    ＮＡＥ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩の少なくとも単回用量を含む少なくとも１つの薬物、および
    低メチル化剤またはその薬学的に許容可能な塩の少なくとも単回用量を含む少なくとも１つの薬物；
    を含み、
    前記癌を治療するキットが、さらに、癌治療の必要性が認められる対象の治療に前記薬物を投与するための服用指示書を含み、
    低メチル化剤が、アザシチジンもしくはデシタビン、またはその薬学的に許容可能な塩であり、ＮＡＥ阻害剤が、（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメートもしくは｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−５−クロロ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）オキシ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート、またはその薬学的に許容可能な塩であり、癌が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、または骨髄増殖性症候群である、
    キット。
31. 癌治療を必要とする患者で癌を治療するための組成物であって、ＮＡＥ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩を含み、低メチル化剤またはその薬学的に許容可能な塩とともに使用され、
    低メチル化剤が、アザシチジンもしくはデシタビン、またはその薬学的に許容可能な塩であり、ＮＡＥ阻害剤が、（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメートもしくは｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−５−クロロ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）オキシ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート、またはその薬学的に許容可能な塩であり、癌が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、または骨髄増殖性症候群である、
    組成物。
32. ＮＡＥ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩が、低メチル化剤またはその薬学的に許容可能な塩と共に癌治療を必要とする患者に投与される、癌治療用の少なくとも１つの薬物を製造する際のＮＡＥ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩の使用であって、
    低メチル化剤が、アザシチジンもしくはデシタビン、またはその薬学的に許容可能な塩であり、ＮＡＥ阻害剤が、（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメートもしくは｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−５−クロロ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）オキシ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート、またはその薬学的に許容可能な塩であり、癌が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、または骨髄増殖性症候群である、
    使用。
    

Images