JP6280132B2 - Ｃｂ２アゴニストとして有用なピリジン−２−アミド - Google Patents

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Description

本発明は、哺乳動物の治療及び／又は予防に有用な有機化合物、特に、カンナビノイド受容体２の選択的アゴニストである化合物に関する。
本発明は、特に、式（Ｉ）：
Figure 0006280132
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、ハロフェニル、シクロアルキルアルコキシ、ハロフェニルアルキル、オキセタニルオキシ、ハロアルコキシ、ハロフェニルアルコキシ又はアルキルオキセタニルアルコキシであり；
Ｒ２は、ハロゲン、シクロアルキル、ハロアゼチジニル、ハロピロリジニル、ヒドロキシオキセタニル、シクロアルケニル、ハロシクロアルキル（halocycloakyl）又はハロオキセタニルであり；
Ｒ３及びＲ４の一方は、水素又はアルキルであり、そして、他方は、−（ＣＲ５Ｒ６）−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−Ｒ９であるか；
又はＲ３及びＲ４は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、２−オキソ−５−アザ−スピロ［３．４］オクチル、ハロアゼチジニル又はハロピロリジニルを形成し；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキルスルホニルアルキル、フェニルアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアゼチジニルアルキル、ハロアゼチジニルカルボニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３，３］ヘプタニルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アゼチジニルカルボニル、オキセタニルアルキル及びアルキルオキセタニルから選択されるか；
又はＲ５及びＲ６は、これらが連結している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、オキセタニル、オキサニル又はジオキソチエタニルを形成し；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素、アルキル及びシクロアルキルから選択されるか；
又はＲ７及びＲ８は、これらが連結している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成し；
Ｒ９は、アルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミノカルボニル、シアノ、ピリジニル、アルキルアミノカルボニル、チアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、５−アルキル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、アルキルテトラゾリル、アルキルチアゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾリル、５−アミノ−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル、５−アルキル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、アゼチジニルカルボニル、ハロアゼチジニルカルボニル、６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、５−フェニル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル又はハロアルキルアミノカルボニルであり；そして
ｎは、０又は１であるが；
但し、Ｒ３及びＲ４が、同時に、共にアルキルである場合、Ｒ１及びＲ２は、同時に、共にハロゲンではない］
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。
式（Ｉ）の化合物は、例えば、疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝の硬変又は腫瘍、骨量の制御、神経変性、筋萎縮性側索硬化症、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防において特に有用である。
式（Ｉ）の化合物は、糖尿病性網膜症、網膜静脈閉塞又はブドウ膜炎の治療又は予防において特に有用である。
カンナビノイド受容体は、Ｇタンパク質結合受容体スーパーファミリーに属する細胞膜受容体のクラスの１つである。現在のところ、カンナビノイド受容体１（ＣＢ１）とカンナビノイド受容体２（ＣＢ２）と呼ばれる２種類のサブタイプが知られている。ＣＢ１受容体は、主に、中枢神経（すなわち、扁桃体、小脳、海馬）系で発現しており、末梢においては、その量はより少ない。ＣＮＲ２遺伝子によりコードされるＣＢ２は、大部分がマクロファージ及びＴ細胞などの免疫系の細胞上（Ashton, J. C. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80; Miller, A. M. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308; Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42）及び消化管系（Wright, K. L. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70）で末梢的に発現している。ＣＢ２受容体は、また、脳内に広く分布しており、主に小膠細胞に見出されるが、神経細胞には見出されない（Cabral, G. A. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51）。
ここ十年間、ＣＢ２受容体アゴニストへの関心が着実に高まっているが（現在、３０〜４０の特許出願／年）、その理由は、いくつかの開発初期化合物が、慢性疼痛（Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25）、アテローム性動脈硬化症（Mach, F. et al. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7）、骨量の制御（Bab, I. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8）、神経炎症（Cabral, G. A. et al. J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7）、虚血／再灌流傷害（Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62）、全身性線維症（Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36; Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6）、肝線維症（Julien, B. et al. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55; Munoz-Luque, J. et al. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83）を含む、多数のヒトの疾患の前臨床モデルにおいて有益な効果を有することが示されたという事実によるものである。
虚血／再灌流（Ｉ／Ｒ）傷害は、卒中、心筋梗塞、心肺バイパス法及びその他の血管手術、ならびに臓器移植などの状態において生じる、組織損傷の主要な原因であって、様々な病因の循環性ショックの過程を併発する末期臓器障害の主要機序でもある。これらの状態は全て、結果として組織の酸素化不足を生じさせる、正常な血液供給の崩壊を特徴とする。再酸素化、例えば、再灌流は、正常な組織の酸素化を回復するための最終的な治療法である。しかし、血液から酸素及び栄養が供給されなければ、血液循環が回復してもさらなる組織損傷を生じる状態をもたらす。再灌流傷害の損傷は、損傷した組織の炎症反応に一部起因する。新たに回復した血液によってその領域に運ばれた白血球は、組織損傷に応答して、多くの炎症性因子、例えば、インターロイキンならびにフリーラジカルを放出する。回復した血流は、細胞内に酸素を再導入し、これが、細胞タンパク質、ＤＮＡ及び細胞膜に損傷を与える。
遠隔虚血プレコンディショニング（ＲＩＰＣ）は、虚血及び再灌流により生じる損傷に対して身体の内因性の防御能力を利用する戦略を表している。それは、１つの臓器又は組織の一過性の非致死的虚血及び再灌流によって、遠隔臓器又は組織において、その後の「致死的」な虚血再灌流傷害のエピソードに対する耐性が付与されるという興味深い現象であることを表している。１つの臓器又は組織の一過性の虚血及び再灌流によって防御が付与されるその実際の機序は現在のところ分かっていないが、いくつかの仮説が提唱されている。
体液性仮説は、遠隔臓器又は組織において生成された内因性物質（例えば、アデノシン、ブラジキニン、オピオイド、ＣＧＲＰ、内在性カンナビノイド、アンギオテンシンＩ、又はまだ同定されていないその他の体液性因子）が血流に侵入して、標的組織においてその各受容体を活性化し、それによって、虚血プレコンディショニングに関わる心臓保護の様々な細胞内経路が回復することを提唱するものである。
最近のデータは、内在性カンナビノイド及びその受容体、特に、ＣＢ２がプレコンディショニングに関与し、炎症反応のダウンレギュレーションにより再灌流傷害の抑制に寄与しうることを示している（Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62）。具体的には、ＣＢ２ツールアゴニストを使用する最近の研究から、心臓（Defer, N. et al. Faseb J 2009, 23(7), 2120-30）、脳（Zhang, M. et al. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96）、肝臓（Batkai, S. et al. Faseb J 2007, 21(8), 1788-800）及び腎臓（Feizi, A. et al. Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10）のＩ／Ｒ傷害を低下させる場合にこの概念の有効性が実証された。
さらに、ここ数年にわたり、ＣＢ２が亜慢性と慢性の状況においても関心事となりうることを示す文献が増えている。ＣＢ１及びＣＢ２の特定のアップレギュレーションが、線維症を伴う慢性疾患の動物モデルにおいて関連性を有すること（Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6; Yang, Y. Y. et al. Liver Int 2009, 29(5), 678-85）、また、線維症の進行の原因となる筋線維芽細胞においてＣＢ２の発現が関係していることが示された。
選択的ＣＢ２アゴニストによるＣＢ２受容体の活性化は、実際に、びまん性全身性硬化症において抗線維化効果をもたらすことが示され（Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6）、ＣＢ２受容体が、実験的な皮膚線維化（Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36）及び肝臓の病態生理学（慢性肝疾患と関連する線維形成を含む）（Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8; Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9; Lotersztajn, S. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9）において重要なターゲットとして浮上した。
本発明の化合物は、ＣＢ２受容体に結合して、該受容体を調節し、かつ、より低いＣＢ１受容体活性を有する。
本明細書において、用語「アルキル」は、単独で又は組み合わされて、１〜８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、特に、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、更に特に、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を示す。直鎖及び分岐鎖Ｃ１〜Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル、異性体ヘプチル及び異性体オクチルであり、特にメチル、エチル、プロピル、ブチル及びペンチルである。アルキルの特定の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル及びネオペンチルである。
用語「シクロアルキル」は、単独で又は組み合わされて、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル環、特に、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル環を示す。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。「シクロアルキル」の特定の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
用語「シクロアルケニル」は、単独で又は組み合わされて、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルケニル環、特に、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルケニル環を示す。シクロアルケニルの特定の例は、シクロブテニルである。
用語「アルコキシ」は、単独又は組み合わされて、式：アルキル−Ｏ−（式中、用語「アルキル」は前記で示した意味を有する）の基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシである。特定の「アルコキシ」は、メトキシ及びエトキシであり、そして特にメトキシである。
用語「オキシ」は、単独で又は組み合わされて、−Ｏ−基を示す。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、単独で又は組み合わされて、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特に、フッ素、塩素又は臭素、更に特に、フッ素及び塩素を示す。用語「ハロ」は、別の基との組み合わせにおいて、前記基が、少なくとも１個のハロゲンで置換されていること、特に、１〜５個のハロゲン、特に、１〜４個のハロゲン、すなわち、１、２、３又は４個のハロゲンで置換されていることを示す。
用語「ハロアルキル」は、単独で又は組み合わされて、少なくとも１個のハロゲンで置換されている、特に、１〜５個のハロゲン、特に、１〜３個のハロゲンで置換されているアルキル基を示す。特定の「ハロアルキル」は、トリフロロメチル及びトリフルオロエチルであり、特にトリフロロメチルである。
用語「ハロアルコキシ」は、単独で又は組み合わされて、少なくとも１個のハロゲンで置換されている、特に、１〜５個のハロゲン、更に特に、１〜３個のハロゲンで置換されているアルコキシ基を示す。特定の「ハロアルコキシ」は、トリフルオロエチルオキシ、トリフルオロプロピルオキシ、フルオロエチルオキシ、ジフルオロエチルオキシ、及びフルオロプロピルオキシである。更に特定の「ハロアルコキシ」は、トリフルオロエトキシ及びトリフルオロプロピルオキシである。
用語「ヒドロキシル」及び「ヒドロキシ」は、単独で又は組み合わされて、−ＯＨ基を示す。
用語「カルボニル」は、単独で又は組み合わされて、−Ｃ（Ｏ）−基を示す。
用語「アミノ」は、単独又は組み合わされて、第一級アミノ基（−ＮＨ２）、第二級アミノ基（−ＮＨ−）、又は第三級アミノ基（−Ｎ−）を示す。
用語「アミノカルボニル」は、単独で又は組み合わせて、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基を示す。
用語「スルホニル」は、単独で又は組み合わせて、−ＳＯ２基を意味する。
用語「薬学的に許容しうる塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的にも又はその他の点でも望ましくないことはない塩を指す。塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、具体的には、塩酸と、及び、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインと、形成される。更に、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加させることにより調製され得る。無機塩基から誘導される塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウムの塩が含まれるが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂の塩が含まれるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物は、両性イオンの形態で存在してもよい。式（Ｉ）の化合物の特に好ましい薬学的に許容しうる塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及びメタンスルホン酸の塩である。
「薬学的に許容しうるエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物がin vivoで親化合物に再変換することができる誘導体を提供する官能基で誘導化され得ることを意味する。そのような化合物の例としては、生理学的に許容しうる代謝的に不安定なエステル誘導体、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルが含まれる。更に、in vivoで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる代謝的に不安定なエステルと類似する、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容しうる等価体も本発明の範囲内である。
出発物質又は式（Ｉ）の化合物の１つが、１つ又は複数の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ又は複数の官能基を含有するのであれば、適切な保護基（例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New Yorkに記載されるような保護基）を、当技術分野において周知の方法を適用して、重要な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、文献に記載される標準的な方法を使用して、合成のより後の段階で除去することができる。保護基の例は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）及びｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）である。
式（Ｉ）の化合物は、いくつかの不斉中心を含有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、例えば、ラセミ体など、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
用語「不斉炭素原子」は、４個の異なる置換基を有する炭素原子を意味する。Cahn-Ingold-Prelog規則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置をとることができる。
本発明は、特に、
Ｒ１が、ハロゲン、ハロフェニル、シクロアルキルアルコキシ、ハロフェニルアルキル、オキセタニルオキシ、ハロアルコキシ又はハロフェニルアルコキシであり；
Ｒ２が、ハロゲン、シクロアルキル、ハロアゼチジニル又はハロピロリジニルであり；
Ｒ３及びＲ４の一方が、水素又はアルキルであり、そして、他方が、−（ＣＲ５Ｒ６）−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−Ｒ９であるか；
又はＲ３及びＲ４が、これらが連結している窒素原子と一緒になって、２−オキソ−５−アザ−スピロ［３．４］オクチル又はハロアゼチジニルを形成し；
Ｒ５及びＲ６が、独立して、水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル及びアルキルスルホニルアルキルから選択されるか；
又はＲ５及びＲ６が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル又はオキセタニルを形成し；
Ｒ７及びＲ８が、独立して、水素、アルキル及びシクロアルキルから選択されるか；
又はＲ７及びＲ８が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成し；
Ｒ９が、アルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミノカルボニル、シアノ、ピリジニル、アルキルアミノカルボニル、チアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル又は５−アルキル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルであり；そして
ｎが、０又は１である；
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。
Ｒ３及びＲ４の定義において、特定のハロアゼチジニルは、ジフルオロアゼチジニルである。
連結している炭素原子と一緒になって環を形成するＲ５及びＲ６の定義において、特定のシクロアルキルは、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
連結している炭素原子と一緒になって環を形成するＲ７及びＲ８の定義において、特定のシクロアルキルは、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
本発明は、特に、以下に関する：
Ｒ１が、ハロアルコキシである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ１が、トリフルオロエトキシ、トリフルオロプロピルオキシ、ジフルオロエチルオキシ、フルオロエチルオキシ又はフルオロプロピルオキシである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ１が、トリフルオロエトキシ又はトリフルオロプロピルオキシである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ１が、ヨード、クロロフェニル、シクロプロピルメチルオキシ、シクロブチルメチルオキシ、フルオロフェニルメチル、オキセタニルオキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロフェニルメトキシ又はトリフルオロプロピルオキシである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ２が、シクロアルキル又はハロアゼチジニルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ２が、シクロプロピル、シクロブチル又はジフルオロアゼチジニルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ２が、クロロ、ブロモ、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロアゼチジニル又はジフルオロピロリジニルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ３及びＲ４の一方が、水素であり、そして、他方が、−（ＣＲ５Ｒ６）−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−Ｒ９である、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ５及びＲ６が、独立して、アルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルスルホニルアルキル及びシクロアルキルから選択されるか、又はＲ５及びＲ６が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、ジオキソチエタニルを形成する、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ５及びＲ６が、独立して、メチル、シクロプロピルメチル、メチルスルホニルメチル及びシクロプロピルから選択されるか、又はＲ５及びＲ６が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、ジオキソチエタニルを形成する、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ５及びＲ６が、独立して、アルキル、シクロアルキルアルキル及びアルキルスルホニルアルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ５及びＲ６の一方が、アルキルであり、そして、他方が、シクロアルキルアルキル又はアルキルスルホニルアルキルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ５及びＲ６が、独立して、メチル、シクロプロピルメチル及びメチルスルホニルメチルから選択される、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ５及びＲ６の一方が、メチルであり、そして、他方が、シクロプロピルメチル又はメチルスルホニルメチルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ５及びＲ６が、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、特に、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、トリフルオロメチル又はメチルスルホニルメチルから選択される、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ７及びＲ８が、独立して、水素、メチル及びエチルから選択されるか、又はＲ７及びＲ８が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル又はシクロヘキシルを形成する、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ７及びＲ８が、同時に、共に水素である、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ９が、５−アルキル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル又はアミノカルボニルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ９が、５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル又はアミノカルボニルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ９が、５−アルキル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ９が、５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルである、式（Ｉ）の化合物；及び
ｎが、０である、式（Ｉ）の化合物。
また、本発明は、特に、下記から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する：
２−［（５−クロロ−４−ヨード−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル；
５−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
５−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド；
５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−シクロプロピル−エチル）−アミド；
５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−アミド；
５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド；
５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（シアノ−ジメチル−メチル）−アミド；
５−ブロモ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド；
５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；
５−クロロ−４−シクロブチルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−ブチル）−アミド；
５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
５−クロロ−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−プロピル］−アミド；
５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド；
５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチルメチル）−アミド；
５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−エチル−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド；
５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；
５−クロロ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−１，３−ジメチル−ブチル）−アミド；
５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−１−メチル−プロピル）−アミド；
５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−１，３−ジメチル−ブチル）−アミド；
５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−１，３−ジメチル−ブチル）−アミド；
５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−プロピル）−アミド；
メチル ３−（｛［５−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−２，３−ジメチルブタノアート
５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（３−チアゾール−２−イル−オキセタン−３−イル）−アミド；
５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−１−メチル−ブチル）−アミド；
５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１，１−ジメチル−２−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１，１−ジメチル−２−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（３−オキサゾール−２−イル−オキセタン−３−イル）−アミド；
５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−ブチル）−アミド；
５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２，２−ジメチル−１−チアゾール−２−イル−プロピル）−アミド；
５−クロロ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２，２−ジメチル−１−チアゾール−２−イル−プロピル）−アミド；
５−クロロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；
５−クロロ−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；
５−シクロプロピル−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（３−チアゾール−２−イル−オキセタン−３−イル）−アミド；
５−シクロプロピル−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２，２−ジメチル−１−チアゾール−２−イル−プロピル）−アミド；
５−シクロプロピル−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−シクロプロピル−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
５−シクロプロピル−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
５−シクロプロピル−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド；
５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２，２−ジメチル−１−チアゾール−２−イル−プロピル）−アミド；
５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド；
４−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−アミド；
５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−エチル−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド；
５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−アミド；
５−シクロプロピル−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル）−アミド；
５−シクロプロピル−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
５−シクロプロピル−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−ブチル）−アミド；
５−シクロプロピル−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド；
５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド；
５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−シクロプロピル−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド；
５−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド；
５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−カルバモイルメチル−３−メチル−ブチル）−アミド；
５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチルアミド；
［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−（２−オキサ−５−アザ−スピロ［３．４］オクタ−５−イル）−メタノン；
５−シクロプロピル−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−シクロプロピル−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−メタノン；
５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイル−１−メチル−プロピル）−アミド；
５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−メタンスルホニル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−メタンスルホニル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイル−１，３−ジメチル−ブチル）−アミド；
５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１，３，３−トリメチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ブチル］−アミド；
５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−メタンスルホニル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−ジメチルカルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド；
５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−メタンスルホニル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１，３，３−トリメチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ブチル］−アミド；
５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−２−メタンスルホニル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−メタンスルホニル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−メタンスルホニル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１，３，３−トリメチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ブチル］−アミド；
５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１，３，３−トリメチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ブチル］−アミド；
５−シクロプロピル−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−エチル−アミド；
５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−エチル−アミド；
５−シクロブチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−シクロブチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−メタンスルホニル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−シクロブチル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；及び
５−シクロブチル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−メタンスルホニル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド。
更に、本発明は、特に、下記から選択される式（Ｉ）の化合物に関する：
５−シクロプロピル−Ｎ−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−フェニルメトキシプロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［１−ヒドロキシ−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−１−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−カルボニル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−１−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボニル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロブチル−Ｎ−［（２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロブチル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロブチル−Ｎ−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニルプロパン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロブチル−Ｎ−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニルプロパン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロブチル−Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロブチル−Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ）−１−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボニル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロブチル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニルプロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロブチル−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニルプロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−（１−ヒドロキシシクロブチル）−Ｎ−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニルプロパン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
５−（シクロブテン−１−イル）−Ｎ−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニルプロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−（１−ヒドロキシシクロブチル）−Ｎ−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニルプロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−（１−フルオロシクロブチル）−Ｎ−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニルプロパン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニルプロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニルプロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−アミノ−２−メチル−３−メチルスルホニル−１−オキソプロパン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−（１−フルオロシクロブチル）−Ｎ−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニルプロパン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
５−（１−フルオロシクロブチル）−Ｎ−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニルプロパン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−１−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−４−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［１−（メチルアミノ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）オキサン−４−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［４−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）オキサン−４−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−４−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−４−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［２，２−ジメチル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロピル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［２，２−ジメチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［２，２−ジメチル−１−（２−メチルテトラゾール−５−イル）プロピル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［２，２−ジメチル−１−（１−メチルテトラゾール−５−イル）プロピル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−シクロプロピルプロパン−２−イル］−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル］−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［２，２−ジメチル−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２，２−ジメチル−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル］−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−アミノ−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［１−（ジメチルアミノ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（アゼチジン−１−イル）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−Ｎ−［１−（メチルアミノ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−アミノ−３−シクロプロピル−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（メチルアミノ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｒ）−１−（メチルアミノ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［３−シクロプロピル−２−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（オキセタン−３−イル）プロパン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（オキセタン−３−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノ−１−シクロプロピル−３−オキソプロピル）−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−アミノ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［１−（ジメチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（アゼチジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−アミノ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［１−（ジメチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（アゼチジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］−５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（１−メチルテトラゾール−５−イル）プロピル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（１−メチルテトラゾール−５−イル）プロピル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−シクロプロピルプロパン−２−イル］−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−２−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−シクロプロピルプロパン−２−イル］−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（２−メチルテトラゾール−５−イル）プロピル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（２−メチルテトラゾール−５−イル）プロピル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロピル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロピル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［２，２−ジメチル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロピル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］−Ｎ−［２−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［２，２−ジメチル−１−（２−メチルテトラゾール−５−イル）プロピル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［２，２−ジメチル−１−（１−メチルテトラゾール−５−イル）プロピル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［２，２−ジメチル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロピル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［２，２−ジメチル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロピル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）オキセタン−３−イル］−４−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）オキセタン−３−イル］−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｒ）−３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［２−シクロプロピル−４−（メチルアミノ）−４−オキソブタン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［３−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］オキセタン−３−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［３−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］オキセタン−３−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−［３−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］オキセタン−３−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［３−（３−フルオロプロピルカルバモイル）ペンタン−３−イル］−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［［３−クロロ−２−フルオロプロピル］カルバモイル］ペンタン−３−イル］−５−シクロプロピル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［３−ヒドロキシ−３−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［３−フルオロ−３−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［３−ヒドロキシ−３−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−アミノ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−アミノ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−シクロプロピル−４−（メチルアミノ）−４−オキソブタン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｒ）−２−シクロプロピル−４−（メチルアミノ）−４−オキソブタン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［２−シクロプロピル−４−（メチルアミノ）−４−オキソブタン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［２−シクロプロピル−４−（メチルアミノ）−４−オキソブタン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［２−シクロプロピル−４−（メチルアミノ）−４−オキソブタン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（３−メチルオキセタン−３−イル）−２−オキソエチル］−５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［３−ヒドロキシ−３−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［３−ヒドロキシ−３−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−アミノ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−アミノ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−１−アミノ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］−４−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−アミノ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］−４−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−１−アミノ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−アミノ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−４−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−（３−メチルオキセタン−３−イル）−２−オキソエチル］−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３−メチルオキセタン−３−イル）−２−オキソエチル］−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−５−シクロプロピル−４−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−５−シクロプロピル−４−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−５−シクロプロピル−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−５−シクロプロピル−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−５−シクロプロピル−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル）−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル）−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−４−（２−フルオロエトキシ）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニルプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−４−（２−フルオロエトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニルプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−５−シクロプロピル−４−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［３−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−Ｎ−（２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ピコリンアミド；
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−Ｎ−（２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ピコリンアミド；
５−（１−フルオロシクロブチル）−Ｎ−［３−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−５−（１−フルオロシクロブチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−（（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−４−（（Ｓ）−１−フルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリンアミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−４−（（Ｓ）−１−フルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリンアミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−（（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−４−（（Ｒ）−１−フルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリンアミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−４−（（Ｒ）−１−フルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリンアミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１−フルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−５−シクロプロピル−４−［（２Ｒ）−１−フルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−１−フルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−（（Ｒ）−１−フルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリンアミド；
５−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−１−フルオロプロパン−２−イルオキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ピコリンアミド；
５−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−１−フルオロプロパン−２−イルオキシ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ピコリンアミド；
５−シクロプロピル−４−（（Ｒ）−１−フルオロプロパン−２−イルオキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ピコリンアミド；
５−シクロプロピル−４−（（Ｒ）−１−フルオロプロパン−２−イルオキシ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−５−シクロブチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル）−５−（１−フルオロシクロブチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−５−（１−フルオロシクロブチル）−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−（１−フルオロシクロブチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−シクロプロピル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）−５−（１−フルオロシクロブチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロプロピル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）−５−（１−フルオロシクロブチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−１−フルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−１−フルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−（（Ｒ）−１−フルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−（（Ｒ）−１−フルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリンアミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−５−（１−フルオロシクロブチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−５−（１−フルオロシクロブチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；及び
５−クロロ−Ｎ−（１−シクロプロピル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）−４−（２−フルオロエトキシ）ピコリンアミド。
また、本発明は、特に、下記から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する：
５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−メタンスルホニル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−メタンスルホニル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−シクロブチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−シクロブチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−メタンスルホニル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
５−シクロブチル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；及び
５−シクロブチル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−メタンスルホニル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド。
本発明は、特に、下記から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する：
５−シクロプロピル−Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−４−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−４−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−５−シクロプロピル−４−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；及び
Ｎ−［（２Ｒ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−５−シクロプロピル−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド。
化合物（−）−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミドは、本発明の特定の目的物である。
化合物（＋）−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミドは、本発明の別の特定の目的物である。
化合物Ｎ−（４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミドもまた、本発明の特定の目的物である。
化合物Ｎ−（４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミドは、本発明のさらなる特定の目的物である。
化合物Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミドは、本発明の別の特定の目的物である。
化合物（−）−Ｎ−［４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−５−シクロプロピル−４−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミドもまた、本発明の特定の目的物である。
化合物Ｎ−［（２Ｒ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−５−シクロプロピル−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミドは、本発明のさらなる特定の目的物である。
化合物５−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−１−フルオロプロパン−２−イルオキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ピコリンアミドは、本発明の別の特定の目的物である。
式（Ｉ）の化合物は、式ＩＩ：
Figure 0006280132
［式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書において先に定義されたとおりである］
で表される化合物と、式ＩＩＩ：
Figure 0006280132
［式中、Ｒ３及びＲ４は、本明細書において先に定義されたとおりである］
で表されるアミンとを、例えば、塩基性条件下、アミドカップリング剤を用いるような当技術分野において公知のアミドカップリング法によってカップリングさせること、そして、所望であれば、得られた式（Ｉ）の化合物をその薬学的に許容し得る塩に変換することを含むプロセスによって調製され得る。
式ＩＩＩ又はＩＩの化合物は、アミドカップリング工程（ＩＩからＩへ）について記載されるカップリング手順に干渉するだろう官能基を含有し得る。この場合、ＩＩＩ又はＩＩがアミドカップリング手順を実施する前に当技術分野において公知の方法によって好適に保護される必要があること、そして、式（Ｉ）の化合物を与えるために、化合物がカップリング工程後に当技術分野において公知の方法によって脱保護される必要があることが理解される。
式ＩＩの化合物と式ＩＩＩのアミンとの反応のためのカップリング剤は、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）−メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、又はＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート（ＨＢＴＵ）である。特定のカップリング剤は、ＴＢＴＵ及びＨＡＴＵである。好適な塩基は、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、特に、ジイソプロピルエチルアミンを含む。当技術分野において公知の代替方法は、ＩＩから酸塩化物を調製し、好適な塩基の存在下で式ＩＩＩのアミンとカップリングさせることによって開始し得る。
以下のスキーム及び記載において、Ｒ１〜Ｒ４は、特に指示のない限り、上に定義されたようなＲ１〜Ｒ４の意味を有する。
一般構造（Ｉ）を有する化合物の合成は、例えば、以下のスキームに従って達成され得る。
スキーム１による手順に従って、化合物ＡＡ（５−クロロ−４−ヨード−２−ピリジンカルボン酸、CAN 120643-06-3）は、化合物（式中、Ｒ２＝Ｃｌ）の一部のための出発物質として使用され得る。ＡＡは、文献に記載されるように当業者によって合成され得る。
Figure 0006280132
化合物ＩＩ（Ｒ２＝Ｃｌ）は、ＡＡから、式ＡＢの好適に置換されたアリール、ヘテロアリール又はアルケニル金属種、特にアリールボロン酸又はアリールボロン酸エステルを、好適な触媒、特にパラジウム触媒、より特定すると酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリフェニルホスフィン混合物又は塩化パラジウム（ＩＩ）−ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）錯体、及び塩基（例えば、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム又はリン酸カリウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル及びジメトキシエタン）中でカップリングすることによって調製され得る。場合により、アルケニルを含有するＲ１残基は、例えば、パラジウム炭素などの触媒の存在下、エタノール又は酢酸エチルなどの溶媒中、特に周囲温度で、水素ガスを使用する水素化反応を介するなどの文献に記載される条件を使用して、対応するアルキル同族体ＩＩに変換され得る。
化合物ＩＩ（Ｒ２＝Ｃｌ；Ｒ１＝Ｒ１１−Ｏ−；Ｒ１１＝シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、オキセタニル、ハロフェニルアルキル又はハロアルキル）は、ＡＡから、好適に置換された第一級又は第二級アルコールＡＣと、塩基、例えばカリウムtert−ブトキシドの存在下、不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン中、室温〜溶媒の還流温度の範囲の温度で、特に、例えば８０℃のような高温で、反応させることによって調製され得る。
式Ｉの化合物は、ＩＩ及び対応する式ＩＩＩのアミンから、好適なアミド結合形成反応によって調製され得る。これらの反応は、当技術分野において公知である。例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）−メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、及びＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート（ＨＢＴＵ）のようなカップリング試薬がそのような変換に作用させるために用いられ得る。簡便な方法は、例えばジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、室温で、例えばＨＢＴＵ及び塩基（例えば、ＤＩＥＡ）を使用することである。
アミンＩＩＩは、市販されているか、文献に記載されているか、当業者によって合成され得るか、又は実験の項に記載されているとおりであるかのいずれかである。
出発物質、式ＡＡ、ＡＣ又はＩＩＩの化合物の１つが、１つ又は複数の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ又は複数の官能基を含有する場合、適切な保護基（Ｐ）（例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rdedition に記載されているような）が、当技術分野において周知の方法を適用する重要な工程の前に導入され得る。そのような保護基は、当技術分野において公知の標準的な方法を使用して、合成のより後の段階で除去され得る。
式ＡＡ〜ＡＣ、ＩＩ又はＩＩＩの１つ又は複数の化合物がキラル中心を含有する場合、式Ｉの化合物は、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得られ得、これは、当技術分野において周知の方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化によって分離され得る。ラセミ化合物は、例えば、結晶化によってジアステレオマー塩を介して、あるいはキラル吸着剤又はキラル溶離剤のいずれかを使用する特定のクロマトグラフィー法による対掌体の分離によって、それらの対掌体に分離され得る。
化合物ＩＩ（Ｒ２＝Ｃｌ；Ｒ１＝Ｒ１１−Ｏ−；Ｒ１１＝シクロアルキルアルキル、オキセタニルアルキル、ハロアルキル）は、代替的に、スキーム２による手順に従って調製され得、ここでは、化合物ＢＡ（２，５−ジクロロ−４−ピリジノール、CAN 847664-65-7）が出発物質として使用され得る。ＢＡは、市販されているか又は文献に記載されるように当業者によって合成され得る。
Figure 0006280132
化合物ＢＣは、ＢＡから、好適に置換されたハロゲン化アルキル又は好適に置換されたアルキルトリフラートＢＢ（Ｘ＝トリフラート又はハロゲン）と、塩基、例えばカリウムtert−ブトキシドの存在下、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、室温〜溶媒の還流温度の範囲の温度で、特に還流温度で反応させることによって調製され得る。
一般式ＢＤの化合物は、一般式ＢＣの化合物から、好適な塩基、例えば第三級アミン塩基、特にトリエチルアミンの存在下、好適な溶媒、例えばアルコール、特にメタノール中の、パラジウム（ＩＩ）、特に［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム触媒カルボニル化によって得られ得る。
当業者に周知の方法による−例えば、テトラヒドロフラン／エタノール又は別の好適な溶媒中、０℃〜用いられる溶媒の還流温度の温度で、水性ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨを使用する−一般式ＢＤのエステルの鹸化は、一般式ＩＩの酸に導き、これから、すでにスキーム１に記載したように一般式Ｉの化合物までさらに合成され得る。
一般式ＢＥの化合物は、一般式ＢＣの化合物から、好適なシアン化物試薬、例えばシアン化亜鉛（ＩＩ）の存在下、好適な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中の、パラジウム（ＩＩ）、特に［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム触媒シアノ化によって得られ得る。
当業者に周知の方法による−例えば、エタノールなどのアルコール性溶媒中、用いられる溶媒の還流温度で、水性ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨを使用するか、又は還流温度で水性ＨＣｌを使用する−一般式ＢＥのニトリルの鹸化は、一般式ＩＩの酸に導き、これから、すでにスキーム１に記載したように一般式Ｉの化合物までさらに合成され得る。
式ＢＢの化合物が１つ又は複数の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ又は複数の官能基を含有する場合、適切な保護基（Ｐ）（例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rdedition に記載されているような）が、当技術分野において周知の方法を適用する重要な工程の前に導入され得る。そのような保護基は、当技術分野において公知の標準的な方法を使用して、合成のより後の段階で除去され得る。
式ＢＢの化合物がキラル中心を含有する場合、式ＩＩの化合物は、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得られ得、これは、当技術分野において周知の方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化によって分離され得る。ラセミ化合物は、例えば、結晶化によってジアステレオマー塩を介して、あるいはキラル吸着剤又はキラル溶離剤のいずれかを使用する特定のクロマトグラフィー法による対掌体の分離によって、それらの対掌体に分離され得る。
化合物ＩＩ（式中、Ｒ２＝Ｃｌ及びＲ１は、アリールメチル残基である）は、スキーム３による手順に従って調製され得、ここでは、化合物ＢＡ（２，５−ジクロロ−４−ピリジノール、CAN 847664-65-7）が出発物質として使用され得る。ＢＡは、市販されているか又は文献に記載されるように当業者によって合成され得る。
Figure 0006280132
化合物ＣＢは、ＢＡとテトラブロモメタン及びトリフェニルホスフィンを用いて、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中、０℃〜溶媒の還流温度の範囲の温度で、特に０℃で、調製され得る。
一般式ＣＤの化合物は、ＣＢから、式ＣＣ（Ｒ１２＝ハロフェニル；Ｍ＝例えば、Ｂ（ＯＨ）２又はボロン酸ピナコールエステル）の好適に置換されたアリール又はヘテロアリール金属種、特にアリールボロン酸又はアリールボロン酸エステルを、好適な触媒、特にパラジウム触媒、より特定すると酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリフェニルホスフィン混合物又は塩化パラジウム（ＩＩ）−ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）錯体、及び塩基（例えば、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム又はリン酸カリウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル及びジメトキシエタン）中でカップリングすることによって調製され得る。
一般式ＣＥの化合物は、一般式ＣＤの化合物から、好適な塩基、例えば第三級アミン塩基、特にトリエチルアミンの存在下、好適な溶媒、例えばアルコール、特にメタノール中の、パラジウム（ＩＩ）、特に［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム触媒カルボニル化によって得られ得る。
当業者に周知の方法による−例えば、テトラヒドロフラン／エタノール又は別の好適な溶媒中、０℃〜用いられる溶媒の還流温度の温度で、水性ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨを使用する−一般式ＣＥのエステルの鹸化は、一般式ＩＩの酸に導き、これから、すでにスキーム１に記載したように一般式Ｉの化合物までさらに合成され得る。
式ＣＣの化合物が１つ又は複数の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ又は複数の官能基を含有する場合、適切な保護基（Ｐ）（例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rdedition に記載されているような）が、当技術分野において周知の方法を適用する重要な工程の前に導入され得る。そのような保護基は、当技術分野において公知の標準的な方法を使用して、合成のより後の段階で除去され得る。
式ＣＣの化合物がキラル中心を含有する場合、式ＩＩの化合物は、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得られ得、これは、当技術分野において周知の方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化によって分離され得る。ラセミ化合物は、例えば、結晶化によってジアステレオマー塩を介して、あるいはキラル吸着剤又はキラル溶離剤のいずれかを使用する特定のクロマトグラフィー法による対掌体の分離によって、それらの対掌体に分離され得る。
従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスであって、式（Ｂ）：
Figure 0006280132
で表される化合物を、ＮＨＲ３Ｒ４、アミドカップリング剤及び塩基の存在下で
［式中、Ｒ１〜Ｒ４は、上に定義されたとおりである］
反応させることを含むプロセスにさらに関する。
所望であれば、得られた式（Ｉ）の化合物は、その薬学的に許容し得る塩に変換され得る。
式（Ｂ）の化合物又はＮＨＲ３Ｒ４は、アミドカップリング工程について記載されるカップリング手順に干渉するだろう官能基を含有し得る。この場合、これらがアミドカップリング手順を実施する前に当技術分野において公知の方法によって好適に保護される必要があること、そして、式（Ｉ）の化合物を与えるために、得られた化合物がカップリング工程後に当技術分野において公知の方法によって脱保護される必要があることが理解される。
式（Ｂ）の化合物と式ＮＨＲ３Ｒ４のアミンとの反応のためのカップリング剤は、例えば、上に定義されたとおりである。
また、本発明は、特に、以下に関する：
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞症、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮症、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝の硬変又は腫瘍、骨量の制御、神経変性、筋萎縮性側索硬化症、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療あるいは予防のための、式（Ｉ）の化合物の使用；
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞症、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮症、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝の硬変又は腫瘍、骨量の制御、神経変性、筋萎縮性側索硬化症、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療あるいは予防のための医薬の調製のための、式（Ｉ）に係る化合物の使用；
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞症、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮症、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝の硬変又は腫瘍、骨量の制御、神経変性、筋萎縮性側索硬化症、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療あるいは予防のための式（Ｉ）の化合物；及び
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞症、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮症、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝の硬変又は腫瘍、骨量の制御、神経変性、筋萎縮性側索硬化症、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療あるいは予防のための方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
本発明は、特に、虚血、再灌流傷害、肝線維症又は腎線維症、特に、虚血又は再灌流傷害の治療あるいは予防のための、式（Ｉ）の化合物に関する。
更に、本発明は、特に、糖尿病性網膜症、網膜静脈閉塞症又はブドウ膜炎の治療又は予防のための式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明は、さらに、本発明のプロセスに従って製造される場合の、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の別の実施態様は、本発明の化合物及び治療上不活性な担体、希釈剤又は賦形剤を含有する医薬組成物あるいは医薬、ならびにそのような組成物及び医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、式（Ｉ）の化合物は、周囲温度、適切なｐＨ及び所望の純度で、生理学的に許容しうる担体、すなわち、ガレヌス投与剤形に用いられる用量及び濃度でレシピエントに非毒性である担体と混合することにより製剤化してもよい。製剤のｐＨは、主に、特定の用途及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは、約３〜約８のいずれかの範囲である。一例では、式（Ｉ）の化合物は、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で製剤化される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は無菌である。当該化合物は、例えば、固体又は非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存してよい。
組成物は、good medical practiceに合致するように製剤化、調薬及び投与される。この状況において考慮される要因としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画及び医師に公知の他の要因が挙げられる。
本発明の化合物は、経口、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外及び鼻腔内、ならびに局所処置が望まれる場合、病巣内投与を含む、任意の適切な手段により投与してもよい。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与が含まれる。
本発明の化合物は、任意の簡便な投与剤形、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤などで投与してもよい。そのような組成物は、医薬品で慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤及びさらなる活性剤を含有してもよい。
典型的な製剤は、本発明の化合物及び担体又は賦形剤を混合することにより調製される。適切な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005 に詳述されている。製剤は、また、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の美しい体裁を提供するために、又は医薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１つ又は複数の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤、抗酸化剤、不透明化剤（opaquing agent）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味料、希釈剤及びその他の公知の添加物を含んでもよい。
ここで、本発明を、以下の実施例により例証するが、これらは限定性を持たない。
実施例
略語
ＭＳ＝質量分析；ＥＩ＝電子イオン化；ＥＳＩ＝エレクトロスプレー；ＮＭＲデータは、内部標準のテトラメチルシランに対する１００万分の１（parts per million）（δ）で報告され、サンプル溶媒（特に指定のない限り、ＤＭＳＯ−ｄ６）からの重水素ロックシグナルを基準とする；カップリング定数（Ｊ）は、Hertz単位である、ｍｐ＝融点；ｂｐ＝沸点；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＩＥＡ＝Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン；ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ｄｐｐｆ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＨＡＴＵ＝２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）；ＨＢＴＵ＝Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート；ＨＰＬＣ＝ＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ｍ−ＣＰＢＡ＝メタ−クロロペルオキシ安息香酸；Ｒｔ＝保持時間；ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロボラート；ＴＥＭＰＯ＝２，２，６，６−テトラ−メチルピペリジン１−オキシルラジカル；ＴＢＭＥ＝メチルtert−ブチルエーテル、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ｔｌｃ＝薄層クロマトグラフィー；ＣＡＮ＝ＣＡＳ登録番号。
実施例１
２−［（５−クロロ−４−ヨード−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
Figure 0006280132
ＤＭＦ（２mL）中の５−クロロ−４−ヨード−２−ピリジンカルボン酸（CAN 120643-06-3、１００mg、３５３μmol）の溶液に、ＴＢＴＵ（１７０mg、５２９μmol）及び２−メチル−アラニンメチルエステル塩酸塩（５９．６mg、３８８μmol）を加えて、明黄色の懸濁液を得た。ＤＩＥＡ（３０８μL、１．７７mmol）を加え、反応混合物を３時間撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／酢酸エチルのグラジエント）により精製して、所望の化合物（４０．５mg、３０％）を黄色の油状物として得た（deliver）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８２．９（ＭＨ＋）。
実施例２
５−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド
Figure 0006280132
ａ） ５−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006280132
トルエン（１０mL）中の５−クロロ−４−ヨード−ピリジン−２−カルボン酸（CAN 120643-06-3、５００mg、１．７６mmol）の溶液に、水（３mL）中の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム ＤＣＭ錯体（１４４mg、０．１７６mmol）、Ｂ−（３−クロロフェニル）−ボロン酸（５５２mg、３．５３mmol）及び炭酸ナトリウム（４６７mg、４．４１mmol）を撹拌しながら加えた。得られた混合物を８０℃で２３時間撹拌し、冷却し、氷／水に注ぎ、塩酸（１５mL、１N）で酸性化し、そして水と酢酸エチルに分配した。有機部分をブラインで洗浄し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物は、濃縮溶液から褐色の固体として沈殿し、次の工程においてさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６８．１（Ｍ）。
ｂ） ５−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド
標記化合物を、出発物質として５−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−ピリジン−２−カルボン酸及び２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（CAN 124-68-5）を使用して、実施例１と同様にして合成し、そして無色の油状物として単離した（１３mg、３８％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３９．０、３４１．０（ＭＨ＋）。
実施例３
５−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−ピリジン−２−カルボン酸及び（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタンアミド（CAN 687-51-4）を使用して、実施例１と同様にして合成し、そして無色の油状物として単離した（８mg、２１％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８０．１、３８２．１（ＭＨ＋）。
実施例４
５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−シクロプロピル−エチル）−アミド
Figure 0006280132
ａ） ５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006280132
ＴＨＦ（２０mL）及びＤＭＦ（２mL）中の５−クロロ−４−ヨード−ピリジン−２−カルボン酸（CAN 120643-06-3、６００mg、２．１２mmol）の溶液に、カリウム tert−ブトキシド（１．０ｇ、８．９１mmol）及びシクロプロパンメタノール（１．５mL、１８．８mmol）を撹拌しながら加えた。得られた混合物を８０℃で２５時間撹拌し、冷却し、塩酸（２５mL、１N）で酸性化し、そして酢酸エチル中で分配した。有機部分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Gemini NX、アセトニトリル／水のグラジエント）により精製して、標記化合物（２７６mg、５７％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２８．４（ＭＨ＋）。
ｂ） ５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−シクロプロピル−エチル）−アミド
標記化合物を、出発物質として５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−α−アミノ−シクロプロパンプロパンアミド（CAN 156077-93-9）を使用して、実施例１と同様にして合成し、そして白色の固体として単離した（１８mg、５３％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３８．３（ＭＨ＋）。
実施例５
５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸及び１−（アミノメチル）−シクロヘキサノール（CAN 4000-72-0）を使用して、実施例１と同様にして合成し、そして白色の固体として単離した（１９．２mg、５７％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３９．１（ＭＨ＋）。
実施例６
５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸及び１−アミノ−シクロペンタンメタノール（CAN 10316-79-7）を使用して、実施例１と同様にして合成し、そして白色の固体として単離した（４０mg、定量）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２５．１（ＭＨ＋）。
実施例７
５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸及び（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−１−ペンタノール（CAN 7533-40-6）を使用して、実施例１と同様にして合成し、そして白色の固体として単離した（１９．４mg、５９％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２７．１（ＭＨ＋）。
実施例８
５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（シアノ−ジメチル−メチル）−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸及び２−アミノ−２−メチル−プロパンニトリル（CAN 19355-69-2）を使用して、実施例１と同様にして合成し、そして無色の油状物として単離した（５０mg、７８％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ｍ／ｚ）９３．８％、２９４．１００１（ＭＨ＋）。
実施例９
５−ブロモ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド
Figure 0006280132
ａ） ５−ブロモ−４−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチルピリジン １−オキシド
Figure 0006280132
粉末化したＮａＯＨ（３ｇ、７５mmol）を、シクロプロピルメタノール（８９ｇ、１００mL、１．２３mol）中の５−ブロモ−２−メチル−４−ニトロピリジン １−オキシド（１１．７ｇ、５０mmol；CAN 62516-08-9）の懸濁液に加えた。混合物を８０℃で４時間撹拌した。蒸発乾固の後、酢酸エチル（４００mL）及び水（４００mL）を加えた。層を分離し、水相を酢酸エチル（２５０mL）でさらに４回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。濾液を１００mLの容量に濃縮し、ヘプタン（１００mL）を撹拌下で滴下した。沈殿物を集め、酢酸エチル／ヘプタン １／２（３×２０mL）で洗浄し、そして真空下で乾燥して、標記化合物（１０．４ｇ、８０％）を明褐色の固体として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ｍ／ｚ）１００％、２５８．０１２５（ＭＨ＋）。
ｂ） （５−ブロモ−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル）メタノール
Figure 0006280132
トリフルオロ酢酸無水物（２４．４ｇ、１６．２mL、１１６mmol）を、ジクロロメタン（１００mL）中の５−ブロモ−４−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチルピリジン １−オキシド（１０．０ｇ、３８．７mmol）の氷冷溶液に１０分間かけて滴下した。氷浴を取り外し、混合物を周囲温度で６５時間撹拌した。冷却下、５．４N ＮａＯＨ水溶液（５０mL）を加え、混合物をジクロロメタン／メタノール ９／１（３×２００mL）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で乾燥した。残留物を、酢酸エチル／ヘプタンから結晶化して、標記化合物（９ｇ、９０％）を褐色の固体として生成した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ｍ／ｚ）９９．５％、２５８．０１３０（ＭＨ＋）。
ｃ） ５−ブロモ−４−（シクロプロピルメトキシ）ピコリン酸
Figure 0006280132
水性リン酸塩緩衝液（６．７mL、ｐＨ＝６．７）及び２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル（１７mg、８１μmol）を、アセトニトリル（６mL）中の（５−ブロモ−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル）メタノール（３００mg、１．１６mmol）の溶液に加えた。混合物を３５℃に温めた。水（４．６mL）及び水（２．３mL）中の次亜塩素酸ナトリウム（１７mg、１４μL、２３μmol）の溶液を２時間以内に加えた。２０時間後、混合物を周囲温度に冷却し、水（４０mL）及び２N ＮａＯＨ水溶液（８mL）を加えた。混合物を氷冷Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１．６ｇ 水３０mL中のＮａ２ＳＯ３）に注ぎ、２N ＨＣｌ水溶液で酸性化し、そして酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。濾液を減圧下で蒸発乾固して、標記化合物（８６mg、２７％）をオフホワイトの固体として得、これを次の工程においてさらに精製することなく使用した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７１．９（ＭＨ−）。
ｄ） ５−ブロモ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−４−（シクロプロピルメトキシ）ピコリン酸及び（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタンアミド（CAN 687-51-4）を使用して、実施例１と同様にして合成し、そして黄色の油状物として単離した（１６mg、４７％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８５．９（ＭＨ＋）。
実施例１０
５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸及び（２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジメチル−１−ブタノール（CAN 7533-40-6）を使用して、実施例１と同様にして合成し、そして無色の油状物として単離した（２１mg、７３％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２７．２（ＭＨ＋）。
実施例１１
５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸及び（２Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノール（CAN 4276-09-9）を使用して、実施例１と同様にして合成し、そして無色の油状物として単離した（５１mg、５４％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１３．１（ＭＨ＋）。
実施例１２
５−クロロ−４−シクロブチルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド
Figure 0006280132
ａ） ２，５−ジクロロ−４−シクロブチルメトキシ−ピリジン
Figure 0006280132
ＴＨＦ（２０mL）及びＤＭＦ（２０mL）中の２，５−ジクロロ−４−ピリジノール（CAN 847664-65-7、６６０mg、４．０２mmol）の溶液に、ナトリウム tert−ブトキシド（１．１６ｇ、１２．１mmol）及び（ブロモメチル）−シクロブタン（CAN 17247-58-4、２．２６mL、２０．１mmol）を撹拌しながら加えた。得られた混合物を８０℃で２０時間撹拌し、冷却し、そして濃縮した。残留物を水と酢酸エチルに分配し；有機部分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／酢酸エチルのグラジエント）により精製して、標記化合物（４６６mg、５０％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ｍ／ｚ）９７．８％、２３２．０２９３（ＭＨ＋）。
ｂ） ５−クロロ−４−シクロブチルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006280132
メタノール（６mL）及びＤＭＦ（２０mL）中の２，５−ジクロロ−４−シクロブチルメトキシ−ピリジン（４８０mg、２．０７mmol）の溶液に、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム ＤＣＭ錯体（１０１mg、０．１２４mmol）及びトリエチルアミン（０．４３５mL、３．１mmol）を撹拌しながら加えた。得られた溶液を、ＣＯ雰囲気中（７０bar）、１００℃で２０時間撹拌した。混合物を濃縮し、ヘプタン／酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４４６mg、８４％）をオフホワイトの固体として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５６．１（ＭＨ＋）。
ｃ） ５−クロロ−４−シクロブチルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006280132
ＴＨＦ（１０mL）中の５−クロロ−４−シクロブチルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３３９mg、１．３３mmol）の溶液に、水酸化ナトリウム溶液（２．６５mL、１N）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、その後、塩酸（１０mL、１N）で酸性化し、そして酢酸エチル（５０mL）に注いだ。相を分離し、水相をさらなる酢酸エチルで抽出し；有機部分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗物質（２８６mg、８９％）白色の固体は、次の工程においてさらに精製することなく使用するのに十分に純粋であった。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４０．１（Ｍ−Ｈ−）。
ｄ） ５−クロロ−４−シクロブチルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド
アセトニトリル（２mL）中の５−クロロ−４−シクロブチルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（６０mg、２４９μmol）の溶液に、ＨＡＴＵ（１２３mg、３２４μmol）、（２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジメチル−１−ブタノール（CAN 155158-75-1、３２．１mg、２７４μmol）及びＤＩＥＡ（２１７μL、１．２５mmol）を加えた。褐色を帯びた反応混合物を室温で１８時間撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／酢酸エチルのグラジエント）、そして最後にキラルクロマトグラフィー（ChiralPak AD、ヘプタン／エタノール ９：１）により精製して、所望の化合物（２７．３mg、４３％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４１．１（ＭＨ＋）。
実施例１３
５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−ブチル）−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸及び（２Ｒ）−２−アミノ−１−ペンタノール（CAN 80696-30-6）を使用して、実施例１２ｄと同様にして合成し、そして無色の油状物として単離した（７２mg、７７％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ｍ／ｚ）１００％、３１３．１３１１（ＭＨ＋）。
実施例１４
５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸及び（２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジメチル−１−ブタノール（CAN 155158-75-1）を使用して、実施例１と同様にして合成し、そして無色の油状物として単離した（１９mg、１９％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ｍ／ｚ）９８．６％、３２７．１４６４（ＭＨ＋）。
実施例１５
５−クロロ−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド
Figure 0006280132
ａ） ４−ブロモメチル−２，５−ジクロロ−ピリジン
Figure 0006280132
ＤＣＭ（２５mL）中の２，５−ジクロロ−４−ピリジンメタノール（CAN 866039-42-1、１．１０ｇ、６．１８mmol）の懸濁液に、テトラブロモメタン（２．０５ｇ、６．１８mmol）及びＤＣＭ（５mL）中のトリフェニルホスフィン（１．６２ｇ、６．１８mmol）の溶液を０℃で撹拌しながら加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／酢酸エチルのグラジエント）により精製して、標記化合物（６１９mg、４２％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ｍ／ｚ）９８％、２４１．０（ＭＨ＋）。
ｂ） ２，５−ジクロロ−４−（４−フルオロベンジル）−ピリジン
Figure 0006280132
トルエン（１０mL）中の４−ブロモメチル−２，５−ジクロロ−ピリジン（５００mg、２．０８mmol）の溶液に、水（２mL）中の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム ＤＣＭ錯体（７４mg、０．１０１mmol）、Ｂ−（３−フルオロフェニル）−ボロン酸（２９０mg、２．０８mmol）及び炭酸ナトリウム（４４０mg、４．１５mmol）を撹拌しながら加えた。得られた混合物を８０℃で３時間撹拌し、冷却し、水（２０mL）に注ぎ、そして水と酢酸エチルに分配した。有機部分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／酢酸エチルのグラジエント）により精製して、標記化合物（２４１mg、３２％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ｍ／ｚ）７０％、２５５．０、２５７．０（Ｍ＋）。
ｃ） ５−クロロ−４−（４−フルオロベンジル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006280132
メタノール（３mL）中の２，５−ジクロロ−４−（４−フルオロベンジル）−ピリジン（２４１mg、０．９４mmol）の溶液に、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム ＤＣＭ錯体（４６．１mg、０．０５７mmol）及びトリエチルアミン（０．１９８mL、１．４１mmol）を撹拌しながら加えた。得られた溶液を、ＣＯ雰囲気中（７０bar）、１００℃で２０時間撹拌した。混合物を濃縮し、ヘプタン／酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１９８mg、７５％）を白色の固体として生成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ｍ／ｚ）７８．４％、２８０．０５３９（ＭＨ＋）。
ｄ） ５−クロロ−４−（４−フルオロベンジル）−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006280132
ＴＨＦ（１０mL）中の５−クロロ−４−（４−フルオロベンジル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１９０mg、０．６８mmol）の溶液に、水酸化ナトリウム溶液（１．３６mL、１N）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、その後、塩酸（１５mL、１N）で酸性化し、酢酸エチル（５０mL）に注いだ。相を分離し、水相をさらなる酢酸エチルで抽出し；有機部分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗物質（１８６mg、定量）白色の固体は、次の工程においてさらに精製することなく使用するのに十分に純粋であった。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６４．０（Ｍ−Ｈ−）。
ｅ） ５−クロロ−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド
標記化合物を、出発物質として５−クロロ−４−（４−フルオロベンジル）−ピリジン−２−カルボン酸及び（２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジメチル−１−ブタノール（CAN 155158-75-1）を使用して、実施例１と同様にして合成し、そして無色の油状物として単離した（２９mg、２５％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ｍ／ｚ）１００％、３６５．１４２８（ＭＨ＋）。
実施例１６
（＋）−５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸及びα−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンメタンアミン（CAN 503173-14-6）を使用して、実施例１と同様にして合成した。ラセミ体（９６mg、８３％）を、分取キラルＨＰＬＣ（ChiralPak AD、イソプロパノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物を無色の油状物として単離した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ｍ／ｚ）１００％、３８６．０８８２（ＭＨ＋）。［α］２０ Ｄ＝＋２２．４（ＭｅＯＨ）。
実施例１７
５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸及び３−アミノ−２，２−ジメチル−１−プロパノール（CAN 26734-09-8）を使用して、実施例１２ｄと同様にして合成し、そして無色の油状物として単離した（２３mg、７４％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ｍ／ｚ）１００％、３１３．１３１５（ＭＨ＋）。
実施例１８
５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−プロピル］−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸及び３−アミノ−４−メチル−１−ペンタノール（CAN 26734-09-8）を使用して、実施例１２ｄと同様にして合成し、そして無色の油状物として単離した（２１mg、６４％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ｍ／ｚ）１００％、３２７．１４７３（ＭＨ＋）。
実施例１９
５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸及びγ−アミノ−シクロプロパンプロパノール（CAN 683220-79-3）を使用して、実施例１２ｄと同様にして合成し、そして無色の油状物として単離した（２７mg、８３％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ｍ／ｚ）９７．６％、３２５．１３１３（ＭＨ＋）。
実施例２０
５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチルメチル）−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸及び１−（アミノメチル）−シクロペンタンメタノール（CAN 2239-31-8）を使用して、実施例１２ｄと同様にして合成し、そして無色の油状物として単離した（３５mg、定量）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ｍ／ｚ）１００％、３３９．１４７０（ＭＨ＋）。
実施例２１
５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−エチル−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸及び２−アミノ−２−エチル−１−ブタノール（CAN 19792-52-0）を使用して、実施例１２ｄと同様にして合成し、そして無色の油状物として単離した（２２mg、６７％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ｍ／ｚ）９８％、３２７．１４７０（ＭＨ＋）。
実施例２２
５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸及び（αＳ）−α−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンメタンアミン（CAN 749839-26-7）を使用して、実施例１２ｄと同様にして合成し、そして無色の油状物として単離した（２１mg、５４％）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）、３８６．０８７０（ＭＨ＋）。
実施例２３
５−クロロ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド
Figure 0006280132
ａ） ５−クロロ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006280132
ＤＭＦ（１０mL）中の５−クロロ−４−ヨード−ピリジン−２−カルボン酸（CAN 120643-06-3、３６０mg、１．２７mmol）の溶液に、オキセタン−３−オール（CAN 7748-36-9、１０４mg、１．４mmol）及び水素化ナトリウム６０％（１０７mg、２．６７mmol）を撹拌しながら加えた。得られた混合物を室温で３０分間、そして１２０℃で２５時間撹拌し、冷却し、そして反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで懸濁し、分液漏斗に移し、そして０．５M塩酸水溶液（４．０mL）で抽出した。有機相を集め、水相を酢酸エチルで逆抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、標記化合物（３２３mg、１１１％）を固体として得、これを何らさらに精製することなく粗製物を使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２８．４（Ｍ−Ｈ＋）
ｂ） ５−クロロ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド
ＤＭＦ（１mL）中の５−クロロ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２３ａ、３５mg、１５２μmol）の溶液に、ＨＡＴＵ（５８mg、１５２μmol）及びＤＩＥＡ（６６．６μL、３８１μmol）を加えた。次に、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、続いて（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド（CAN 89226-12-0、２２mg、１５２μmol）を加えた。反応混合物を３時間撹拌した。粗反応混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製して、所望の化合物（１７．５mg、３２％）を黄色の油状物として得た（deriver）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５６．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２４
５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド
Figure 0006280132
ａ） ２，５−ジクロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン
Figure 0006280132
マイクロ波バイアル中のＤＭＦ（１５ml）中の２，５−ジクロロピリジン−４−オール（CAN 847664-65-7、１．５ｇ、９．１５mmol）の溶液に、炭酸セシウム（４．４７ｇ、１３．７mmol）及び２，２，２−トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート（３．１８ｇ、１３．７mmol）を加えた。バイアルを密閉し、９０℃で一晩加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。有機相を集め、水相を酢酸エチルで逆抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空下で濃縮した。残留物を、ヘプタン／酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物として生成した（１．３３ｇ、５９％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボニトリル
Figure 0006280132
アルゴン雰囲気下で、乾燥ＤＭＦ（３０mL）中の２，５−ジクロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリジン（実施例２４ａ、１．４８ｇ、６．０２mmol）の溶液に、ジシアノ亜鉛（７０７mg、６．０２mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２６７mg、４８１μmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２７５mg、３０１μmol）を加えた。反応系を１００℃で１８時間撹拌し、冷却し、そしてセライトパッドで濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、１．０M重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を集め、水溶液を酢酸エチルで逆抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。残留物を、ヘプタン／酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．０４ｇ、７３％）を黄色の油状物として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２３７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） ５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006280132
エタノール（１０ml）中の５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボニトリル（実施例２４ｂ、８００mg、３．３８mmol）の溶液に、４．０M水酸化カリウム水溶液（４．６５ml、１８．６mmol）を加えた。反応系を、マイクロ波放射下、９０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、分液漏斗に注ぎ、そして１N塩酸水溶液で抽出した。有機相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固し、粗生成物（５４０mg、６２．５％）を生成し、これを何らさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５６．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｄ） ５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド
ＤＭＦ（１mL）中の５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２４ｃ、７２mg、２８２μmol）の溶液に、４−（４，６−ジメトキシル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニニウムクロリド（CAN 3945-69-5、８２mg、２９６μmol）及びＤＩＥＡ（３４．５μL、２９６μmol）を加えた。次に、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、続いて（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド（CAN 89226-12-0、４３mg、２９６μmol）を加えた。反応混合物を３時間撹拌した。粗反応混合物を、分取ＨＰＬＣにより直接精製して、所望の化合物（６５mg、６０％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２５
５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−１，３−ジメチル−ブチル）−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸及び２−アミノ−２，４−ジメチル−１−ペンタノール（CAN 13893-55-5）を使用して、実施例１と同様にして合成し、そして無色の油状物として単離した（１９３mg、定量）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ｍ／ｚ）１００％、３４１．１６２３（ＭＨ＋）。
実施例２６
５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−１−メチル−プロピル）−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸及び２−アミノ−２−メチル−１−ブタノール（CAN 10196-30-2）を使用して、実施例１と同様にして合成し、そして無色の油状物として単離した（７５mg、５５％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ｍ／ｚ）１００％、３１３．１３２２（ＭＨ＋）。
実施例２７
（−）−５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−１，３−ジメチル−ブチル）−アミド
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例２５）を、分取キラルＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NR、イソプロパノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、そして標記化合物を無色の油状物として単離した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ｍ／ｚ）１００％、３４１．１６３２（ＭＨ＋）。［α］２０ Ｄ＝−３．０（ＭｅＯＨ）。
実施例２８
（＋）−５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−１，３−ジメチル−ブチル）−アミド
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例２５）を、分取キラルＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NR、イソプロパノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、そして標記化合物を無色の油状物として単離した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ｍ／ｚ）１００％、３４１．１６３０（ＭＨ＋）。［α］２０ Ｄ＝＋５．２（ＭｅＯＨ）。
実施例２９
５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸及び（２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−１−ブタノール（CAN 112245-09-7）を使用して、実施例１と同様にして合成し、そして無色の油状物として単離した（８０mg、８０％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ｍ／ｚ）１００％、３２７．１４７６（ＭＨ＋）。
実施例３０
（−）−５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−１−メチル−プロピル）−アミド
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例２６）を、分取キラルＨＰＬＣ（ChiralPak AD、イソプロパノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、そして標記化合物を無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１３．１（ＭＨ＋）。
実施例３１
メチル ３−（｛［５−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−２，３−ジメチルブタノアート
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸及び３−アミノ−２，３−ジメチル−ブタン酸メチルエステル（CAN 89855-37-8）を使用して、実施例１と同様にして合成し、そして無色の油状物として単離した（１２６mg、８１％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ｍ／ｚ）１００％、３５５．１４２７（ＭＨ＋）。
実施例３２
５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（３−チアゾール−２−イル−オキセタン−３−イル）−アミド
Figure 0006280132
ａ） ２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（３−チアゾール−２−イル−オキセタン−３−イル）−アミド
Figure 0006280132
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１．６M、２．５mL、３．９９mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン（３０mL）中のチアゾール（３６４mg、４．２３mmol）の溶液に−７８℃で滴下した。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、テトラヒドロフラン（３．５mL）中の２−メチル−ｎ−（オキセタン−３−イリデン）プロパン−２−スルフィンアミド（CAN 1158098-73-7、５００mg、２．８５mmol）の溶液を−７８℃で滴下した。反応溶液を−７８℃でさらに３０分間撹拌し、その後、２２℃に温め、次に飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。次に、粗反応混合物を、水と酢酸エチルに分配した。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。合わせた層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、洗浄溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。粗生成物を、フラッシュ−カラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル−ヘキサン、１００％酢酸エチルまで勾配させ（grading）、次に１０％メタノール−ジクロロメタンでフラッシング）により精製して、標記化合物を得た（４９５mg、６７％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ３−（チアゾール−２−イル）オキセタン−３−アミン塩酸塩
Figure 0006280132
ジオキサン中の４．０M塩酸溶液（１１７μL、４６７μmol）を、メタノール（０．５mL）中の２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（３−チアゾール−２−イル−オキセタン−３−イル）−アミド（実施例３２ａ、８１mg、３１１μmol）の溶液に０℃で加えた。混合物を０℃で５分間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で除去した。得られた白色の固体をジエチルエーテルで粉砕し、濾別した。固体をさらにジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥して、標記化合物（４２mg、７０％）を白色の固体として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１５７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） ５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（３−チアゾール−２−イル−オキセタン−３−イル）−アミド
標記化合物を、出発物質として５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４ａ）及び３−（チアゾール−２−イル）オキセタン−３−アミン塩酸塩（実施例３２ｂ）を使用して、実施例２４ｄと同様にして合成し、そして白色の固体として単離した（２１mg、４４％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３３
５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−１−メチル−ブチル）−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸及び２−アミノ−２−メチル−１−ペンタノール（CAN 13893-61-3）を使用して、実施例１と同様にして合成し、そして無色の油状物として単離した（２１mg、７１％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２７．２（ＭＨ＋）。
実施例３４
（−）−５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１，１−ジメチル−２−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例３１）を、分取キラルＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NR、イソプロパノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、そして標記化合物を無色の油状物として単離した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ｍ／ｚ）１００％、３５４．１５８３（ＭＨ＋）。［α］２０ Ｄ＝−７．１（ＭｅＯＨ）。
実施例３５
（＋）−５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１，１−ジメチル−２−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例３１）を、分取キラルＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NR、イソプロパノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、そして標記化合物を無色の油状物として単離した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ｍ／ｚ）１００％、３５４．１５７８（ＭＨ＋）。［α］２０ Ｄ＝＋１０．４（ＭｅＯＨ）。
実施例３６
５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（３−オキサゾール−２−イル−オキセタン−３−イル）−アミド
Figure 0006280132
アルゴン下、室温で、乾燥ＴＨＦ（８mL）中のオキサゾール（２１７mg、３．１４mmol）の溶液に、ＢＨ３．ＴＨＦ（３．１４ml、３．１４mmol）を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌し、−７５℃まで冷却し、続いてＢｕＬｉ（１．９６ml、３．１４mmol）を加えた。得られた反応混合物を−７５℃で３０分間撹拌し、乾燥ＴＨＦ（４mL）中の２−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イリデン）プロパン−２−スルフィンアミド（CAN 1158098-73-7、０．５ｇ、２．８５mmol）の溶液を加えた。反応混合物を−７５℃で３０分間撹拌し、次に反応系を室温まで温め、そして１時間撹拌した。反応を、７N塩化アンモニウム（ammonium chloride）水溶液（１mL）の添加によりクエンチし、反応混合物を１５分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、分液漏斗に注ぎ、そして水で抽出した。有機相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、黄色の油状物を得た。粗物質を、何らさらに精製することなく使用した。０℃まで冷却したメタノール（９ml）中の前の粗油状物（６９７mg、２．８５mmol）の溶液に、ジオキサン中の４．０M塩酸溶液（２．１４ml、８．５６mmol）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルに溶解し、沈殿物を形成させた。懸濁液を冷蔵庫中に２時間保存し、次に沈殿物を濾過により集めた。集めた固体を高真空下で２時間乾燥して、粗黄色の固体を得、これをいかなる精製もすることもなく使用した。粗固体を、出発物質として５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４ａ）を使用した標記化合物の実施例２４ｄと同様の合成のために用い、そして白色の固体として単離することができた（１５mg、３９％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３７
（−）−５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−１−メチル−ブチル）−アミド
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例３３）を、分取キラルＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NR、エタノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、そして標記化合物を無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２７．２（ＭＨ＋）。
実施例３８
５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２，２−ジメチル−１−チアゾール−２−イル−プロピル）−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２４ｃ）及び２，２−ジメチル−１−チアゾール−２−イル−プロピルアミン（CAN 1247122-26-4）を使用して、実施例２４ｄと同様にして合成し、そして白色の固体として単離した（７２mg、５１％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３９
５−クロロ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２，２−ジメチル−１−チアゾール−２−イル−プロピル）−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−クロロ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２３ａ）及び２，２−ジメチル−１−チアゾール−２−イル−プロピルアミン（CAN 1247122-26-4）を使用して、実施例２４ｄと同様にして合成し、そして白色の固体として単離した（２１．６mg、３７％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４０
５−クロロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド
Figure 0006280132
ａ） ２，５−ジクロロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として２，５−ジクロロ−４−ピリジノール（CAN 847664-65-7）及び１−（ブロモメチル）−４−フルオロ−ベンゼン（CAN 459-46-1）を使用して、実施例１２ａと同様にして合成し、そして白色の固体として単離した（１．０３ｇ、６２％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ｍ／ｚ）９８．６％、２７２．００４０（ＭＨ＋）。
ｂ） ５−クロロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として２，５−ジクロロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジンを使用して、実施例１２ｂと同様にして合成し、そして白色の固体として単離した（０．７２ｇ、６４％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ｍ／ｚ）１００％、２９６．０４９１（ＭＨ＋）。
ｃ） ５−クロロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−クロロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを使用して、実施例１２ｃと同様にして合成し、そして白色の固体として単離した（０．１２７ｇ、６７％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８０．１（Ｍ−Ｈ−）。
ｄ） ５−クロロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド
標記化合物を、出発物質として５−クロロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸及び（αＳ）−α−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンメタンアミン塩酸塩（１：１）（CAN 749839-26-7）を使用して、実施例１２ｄと同様にして合成し、そして無色の油状物として単離した（２６mg、８３％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４０．３（ＭＨ＋）。
実施例４１
５−クロロ−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−クロロ−４−（４−フルオロベンジル）−ピリジン−２−カルボン酸及び（αＳ）−α−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンメタンアミン塩酸塩（１：１）（CAN 749839-26-7）を使用して、実施例１２ｄと同様にして合成し、そして無色の油状物として単離した（２３mg、７１％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２４．２（ＭＨ＋）。
実施例４２
５−シクロプロピル−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（３−チアゾール−２−イル−オキセタン−３−イル）−アミド
Figure 0006280132
ａ） ３−ブロモ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン
Figure 0006280132
アルゴン雰囲気下、室温で、乾燥ＤＭＦ（６０ml）中の３−ブロモ−４−クロロピリジン（CAN 36953-42-1、５ｇ、２６．０mmol）の溶液に、シクロプロピルメタノール（CAN 2516-33-8、１．９７ｇ、２７．３mmol）及び水素化ナトリウム６０％（１．０９ｇ、２７．３mmol）を少量ずつ加えた。得られた反応物を、ガスの発生が停止するまで室温で撹拌した。次に、反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応系を室温まで冷やし、水の添加によりクエンチし、そして反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、１．０M重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。粗生成物を、ヘプタン／酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（５．８gr、９８％）を明黄色の油状物として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ３−シクロプロピル−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン
Figure 0006280132
トルエン（５５ml）と水（６．５ml）の混合物中の３−ブロモ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン（実施例４２ａ、４．１ｇ、１８．０mmol）の溶液に、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート（CAN 1065010-87-8、２．７９ｇ、１８．９mmol）、パラジウム（II）アセタート（８０．７mg、３６０μmol）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（CAN 321921-71-5、１９３mg、５３９μmol）及び炭酸セシウム（１４．６ｇ、４４．９mmol）を加えた。反応混合物を１１５℃で１６時間撹拌し、室温まで冷やし、そしてセライトパッドで濾過した。濾液を分液漏斗に注ぎ、酢酸エチルで希釈し、そして水で抽出した。有機相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。粗生成物を、ヘプタン／（酢酸エチル中の３％トリエチルアミン溶液）のグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２．６７gr、７８．５％）を黄色の油状物として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１９０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） ５−シクロプロピル−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006280132
アルゴン雰囲気下、−１５℃で冷却したヘキサン中のＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（CAN 108-01-0、２．３７２ｇ、３．０８mL、３０．６mmol）の溶液に、ヘキサン中のＢｕＬｉ １．６M（３８．２mL、６１．１mmol）をゆっくりと加えた。反応系を−１５℃で２０分間撹拌し、次に−７８℃まで冷却し、その後３−シクロプロピル−４−シクロプロピルメトキシシクロプロピルメトキシピリジン（実施例４２ｂ、２．３１４ｇ、１２．２mmol）を加えた。反応系を−７８℃で１時間撹拌し、続いて混合物に二酸化炭素（２．０９ｇ、４７．６mmol）（ドライアイスディスペンサーからのペレット）を加えた。白色の沈殿物が形成し、反応系を−２０℃までゆっくりと温めた。反応物を水でクエンチし、５分間撹拌し、揮発物を真空下で除去した。残留物を酢酸エチルに懸濁し、２．０M塩酸水溶液（１９mL）で抽出した。有機相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、黄色の油状物を与えた。前の油状物をジエチルエーテルに溶解し、これは白色の沈殿物を与えた。懸濁液を０℃で１時間保存し、溶液を白色の固体から分離した。白色の固体を高真空下で乾燥して、標記化合物を得た（８１５mg、６６％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｄ） ５−シクロプロピル−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（３−チアゾール−２−イル−オキセタン−３−イル）−アミド
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ｃ）及び３−（チアゾール−２−イル）オキセタン−３−アミン塩酸塩（実施例３２ｂ）を使用して、実施例２４ｄと同様にして合成し、そして無色の油状物として単離した（１６mg、２９％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４３
５−シクロプロピル−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２，２−ジメチル−１−チアゾール−２−イル−プロピル）−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ｃ）及び２，２−ジメチル−１−チアゾール−２−イル−プロピルアミン（CAN 1247122-26-4）を使用して、実施例２４ｄと同様にして合成し、そして白色の固体として単離した（１５mg、２６％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８６．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４４
５−シクロプロピル−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ｃ）及び１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン（CAN 1155536-64-3）を使用して、実施例２４ｄと同様にして合成し、そして無色の油状物として単離した（１３mg、２３％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８３．６（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例４５
５−シクロプロピル−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド
Figure 0006280132
ａ） ２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−エチルブタン酸
Figure 0006280132
３−アミノペンタン−３−カルボン酸（CAN 2566-29-2、２．０ｇ、１５．３mmol）を、ジオキサン（１００mL）と合わせて、無色の懸濁液を得た。水酸化ナトリウム（２２．７ml、２２．７mmol、１N）を、０℃で１０分以内に滴下して、無色の溶液を得た。ジ−tert−ブチル ジカルボナート（CAN 24424-99-5、６．７ｇ、３０．９mmol）を３回に分けて加えた。反応系を３０分間撹拌して、無色の懸濁液を得た。次に、ジオキサン（３０mL）を加え（より少ない溶媒を用いると濃い懸濁液が得られた）、混合物を周囲温度で１７時間撹拌した。反応混合物を真空下で５０mLの容量に濃縮し、水（２００mL）に注いだ。次に、混合物を酢酸エチル（３×８０ml）で洗浄した。水層を合わせ、２N塩酸を加えてｐＨを２に調整し、そして混合物を酢酸エチル（３×６０mL）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、生成物を得た（１．０ｇ、２８％）。
ｂ） tert−ブチル ３−（メチルカルバモイル）ペンタン−３−イルカルバマート
Figure 0006280132
ＤＭＦ（１０mL）中の２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−エチルブタン酸（実施例４５ａ、４００mg、２mmol）、ＨＢＴＵ（CAN 94790-37-1、１．３ｇ、３mmol）、トリエチルアミン（０．７ｇ、７mmol）の混合物を、３０分間撹拌し、次にメタンアミン塩酸塩（CAN 593-51-1、２６０mg、６mmol）を混合物に加え、そして溶液を一晩撹拌した。その後、溶液を水（２０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×３０mL）で抽出し、合わせた有機層を水（３×５０mL）及びブライン（６０mL）で洗浄し、次に蒸発乾固した。明黄色の固体として得られた粗生成物（０．１８ｇ、４５％）を、何ら精製することなく次の工程に直接使用した。
ｃ） ２−アミノ−２−エチル−Ｎ−メチル−ブチルアミド塩酸塩
Figure 0006280132
酢酸エチル中の飽和塩酸塩（１０ml）中のtert−ブチル ３−（メチルカルバモイル）ペンタン−３−イルカルバマート（０．１８ｇ、０．７４mmol）の混合物を、室温で６０分間撹拌した。次に、溶液を蒸発乾固して、生成物（８０mg、７５％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１４５．２（Ｍ＋Ｈ＋）
ｄ） ５−シクロプロピル−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ｃ）及び２−アミノ−２−エチル−Ｎ−メチル−ブチルアミド塩酸塩（実施例４５ｃ）を使用して、実施例２４ｄと同様にして合成し、そして無色の油状物として単離した（２３mg、７１％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６０．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４６
５−シクロプロピル−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ｃ）及び２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イル−エチルアミン（CAN 503173-14-6）を使用して、実施例２４ｄと同様にして合成し、そして無色の油状物として単離した（１７．２mg、２９％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９２．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４７
５−シクロプロピル−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ｃ）及び（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸アミド（CAN 687-51-4）を使用して、実施例２４ｄと同様にして合成し、そして無色の油状物として単離した（１０．５mg、２０％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４６．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４８
５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド
Figure 0006280132
ａ） ４−クロロ−３−シクロプロピル−ピリジン
Figure 0006280132
アルゴン雰囲気下、トルエン（７２ml）と水（８．５ml）の混合物中の３−ブロモ−４−クロロピリジン（CAN 36953-42-1、４ｇ、２０．８mmol）の溶液に、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート（３．２３ｇ、２１．８mmol）、パラジウム（II）アセタート（９３．３mg、４１６μmol）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（２２４mg、６２４μmol）及び炭酸セシウム（１６．９ｇ、５２．０mmol）を加えた。反応混合物を１１５℃で一晩撹拌し、室温まで冷やし、そしてセライトパッドで濾過した。濾液を分液漏斗に注ぎ、酢酸エチルで希釈し、そして１．０M重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。粗物質を、ヘプタン／（酢酸エチル中の３％トリエチルアミン溶液）のグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物（２．３９ｇ、７５％）を黄色の液体として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１５４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ４−クロロ−５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006280132
アルゴン雰囲気下、−１５℃で、乾燥ヘキサン（４０ml）中のＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（CAN 108-01-0、１．８９ｇ、２．１３ml、２１．２mmol）の溶液に、ヘキサン中のＢｕＬｉ １．６M（２６．４ml、４２．３mmol）をゆっくり加えた。反応混合物を−１５℃で１５分間撹拌し、次に反応混合物を−７８℃まで冷却し、続いて乾燥トルエン（９ml）中の４−クロロ−３−シクロプロピルピリジン（実施例４８ａ、１．３ｇ、８．４６mmol）の溶液を加えた。得られた反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。二酸化炭素（３．７２ｇ、８４．６mmol）（ドライアイスディスペンサーからのペレット）を、混合物に加えた。反応混合物を−１５℃まで温め、−１５℃で１時間保持した。反応系を水の添加によりクエンチし、室温で１５分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、分液漏斗に注ぎ、そして４．０M塩酸水溶液（２１．２ml、８４．６mmol）で抽出した。有機相を集め、水相を酢酸エチルで２回逆抽出した。すべての有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、黄色の油状物を得た。前の油状物をジエチルエーテルに溶解し、白色の懸濁液を得た。懸濁液を０℃で数時間保持した。沈殿物を濾過により集め、高真空下で乾燥して、標記化合物（８８６mg、５３％）を白色の固体として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１９６．０（Ｍ−Ｈ＋）。
ｃ） ５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006280132
４−クロロ−５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４８ｂ、６８０mg、３．４４mmol）の溶液に、２，２，２−トリフルオロエタノール（CAN 75-89-8、１．０３ｇ、７４６μl、１０．３mmol）及び水素化ナトリウム６０％（５５１mg、１３．８mmol）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次に１２０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、分液漏斗中に注入した。混合物を４．０M塩酸水溶液（６．８８ml、２７．５mmol）で抽出した。有機相を集めた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗物質を、ジクロロメタン／メタノールのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４２０mg、４７％）を明褐色の固体として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６０．２（Ｍ−Ｈ＋）
ｄ） ５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４８ｃ）及び（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド（CAN 89226-12-0）を使用して、実施例２４ｄと同様にして合成し、そして白色の固体として単離した（１１５mg、５２％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８８．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４９
５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４８ｃ）及び１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン（CAN 1155536-64-3）を使用して、実施例２４ｄと同様にして合成し、そして明黄色の油状物として単離した（１９０mg、２７％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５０
５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２，２−ジメチル−１−チアゾール−２−イル−プロピル）−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４８ｃ）及び２，２−ジメチル−１−チアゾール−２−イル−プロピルアミン（CAN 1247122-26-4）を使用して、実施例２４ｄと同様にして合成し、そして白色の固体として単離した（１５mg、３２％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１４．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５１
５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４８ｃ）及び２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イル−エチルアミン（CAN 503173-14-6）を使用して、実施例２４ｄと同様にして合成し、そして白色の固体として単離した（１７mg、２６％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５２
５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４８ｃ）及び（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸アミド（CAN 687-51-4）を使用して、実施例２４ｄと同様にして合成し、そして白色の固体として単離した（１３．５mg、２４％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５３
４−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−アミド
Figure 0006280132
ａ） ３−ブロモ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン
Figure 0006280132
アルゴン雰囲気下、室温で、乾燥ＤＭＦ（１００ml）中の３−ブロモ−４−クロロピリジン（CAN 36953-42-1、8ｇ、４１．６mmol）の溶液に、シクロプロピルメタノール（CAN 2516-33-8、３．１５ｇ、３．４５ml、４３．６mmol）及び少量ずつ水素化ナトリウム６０％（１．７５ｇ、４３．６mmol）を加えた。得られた反応物を、ガスの発生が停止するまで室温で撹拌した。次に、反応混合物を１００℃で３時間撹拌し、室温まで冷やし、そして水の添加によりクエンチした。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、１．０M重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。粗物質を、ヘプタン／酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（８．２５ｇ、８７％）を明黄色の油状物として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ３−ブロモ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン １−オキシド
Figure 0006280132
ジクロロメタン中の３−ブロモ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン（実施例５３ａ、１ｇ、４．３８mmol）の溶液に、３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸（１．４７ｇ、６．５８mmol）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２５０mL）に注ぎ、１M重炭酸ナトリウム水溶液（７５mL）で抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン／メタノールのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（９５４mg、８９％）を白色の固体として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） ５−ブロモ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル
Figure 0006280132
１００mLのナシフラスコ中で、３−ブロモ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン １−オキシド（実施例５３ｂ、９５４mg、３．９１mmol）を、ジクロロメタン（１５ml）と合わせて、白色の懸濁液を得、そしてトリメチルシランカルボニトリル（４８５mg、６１１μl、４．８９mmol）を滴下し、続いてジメチルカルバミン酸クロリド（dimethylcarbamic chloride）（５２５mg、４４８μl、４．８９mmol）を加えた。１５分後、白色の懸濁液は黄色の溶液になり、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液（３ml）を撹拌しながら加えた。混合物をジクロロメタンに注ぎ、水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗物質を、ヘプタン／酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（３０１mg、３０％）を白色の固体として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｄ） ４−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル
Figure 0006280132
マイクロ波バイアル中でアルゴン雰囲気下、乾燥トルエン（３．９５ml）中の５−ブロモ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル（実施例５３ｃ、１５０mg、５９３μmol）の溶液に、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（CAN 288315-03-7、８４．４mg、６５２μmol）、パラジウム（II）アセタート（１３．３mg、５９．３μmol）、ＢＩＮＡＰ（３６．９mg、５９．３μmol）及び炭酸セシウム（３８６mg、１．１９mmol）を加えた。反応混合物を、マイクロ波放射下、１２０℃で４５分間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、１．０M重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。粗物質を、ヘプタン／酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１５７mg、７９％）を白色の固体として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｅ） ４−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006280132
マイクロ波バイアル中で、４−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル（実施例５３ｄ、１２５mg、４７１μmol）を、エタノール（１．４ml）と合わせて、白色の懸濁液を得た。４．０M水酸化カリウム水溶液（６４８μl、２．５９mmol）を加え、反応混合物を１０５℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５mL）に注ぎ、７．０M塩酸水溶液（１mL）で抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物（１３２mg、４９％）を粗白色固体として生成し、これを何らさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｆ） ４−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−アミド
標記化合物を、出発物質として４−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例５３ｅ）及び（１−アミノシクロプロピル）メタノール（CAN 107017-72-1）を使用して、実施例２４ｄと同様にして合成し、そしてロウ状の固体として単離した（８５mg、５１％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５４
５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−エチル−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド
Figure 0006280132
ＤＭＦ（１．５mL）中の５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４８ｃ、２０mg、７７μmol）の溶液に、ＨＡＴＵ（３２mg、８４μmol）及びＤＩＰＥＡ（１５μl、８４μmol）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、続いて２−アミノ−２−エチルブタン−１−オール（CAN 19792-52-0、１０mg、８４μmol）を加えた。反応系を室温で一晩撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５mL）に注いだ。溶液をジクロロメタン（１０mL）で３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。粗物質を、ヘプタン／酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１６mg、５８％）を白色の固体として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５５
５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４８ｃ）及び（１−アミノシクロヘキシル）メタノール（CAN 4313-56-8）を使用して、実施例５４と同様にして合成し、そして白色の固体として単離した（５５mg、５３％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５６
５−シクロプロピル−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル）−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ｃ）及び１−（アミノメチル）シクロペンタノール塩酸塩（CAN 76066-27-8）を使用して、実施例５４と同様にして合成し、そして白色の固体として単離した（７１mg、６３％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５７
５−シクロプロピル−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ｃ）及び１−（アミノメチル）シクロヘキサノール塩酸塩（CAN 19968-85-5）を使用して、実施例５４と同様にして合成し、そして白色の固体として単離した（７０．５mg、５８％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５８
５−シクロプロピル−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−ブチル）−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ｃ）及び１−アミノブタン−２−オール（CAN 13552-21-1）を使用して、実施例５４と同様にして合成し、そして無色の油状物として単離した（６５mg、３２％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５９
５−シクロプロピル−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ｃ）及び１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（CAN 2854-16-2）を使用して、実施例５４と同様にして合成し、そして無色の油状物として単離した（５９mg、６５％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６０
５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４８ｃ）及び１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（CAN 2854-16-2）を使用して、実施例２４ｄと同様にして合成し、そして黄色の油状物として単離した（２８mg、３４％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６１
５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド（エナンチオマーＡ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例４９）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、イソプロパノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第１のエナンチオマー（enantioner）であり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６２
５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２４ｃ）及び１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン（CAN 1155536-64-3）を使用して、実施例２４ｄと同様にして合成し、そして無色の油状物として単離した（２７．７mg、３５％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６３
５−シクロプロピル−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド
Figure 0006280132
ａ） ２−（３−アミノ−オキセタン−３−イル）−アセトアミド
Figure 0006280132
マイクロ波管に、エチル ２−（３−アミノオキセタン−３−イル）アセタート（CAN 1207175-54-9、４００mg、２．５１mmol）を加え、続いてトルエン（８．０ml）及び２５％水酸化アンモニウム（７．２ｇ、８．０ml、５１．４mmol）を加えた。管を密閉し、反応混合物を室温で６日間激しく撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、トルエン（２０ml）で数回共沸した。粗固体を高真空下、４０℃で乾燥させて、標記化合物（２９０mg、８９％）を白色の固体として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１３１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ４−クロロ−５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド
Figure 0006280132
ＤＭＦ（４．０ml）中の４−クロロ−５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４８ｂ、２００mg、１．０１mmol）の溶液に、ＴＢＴＵ（３５７mg、１．１１mmol）及びＤＩＥＡ（６５４mg、８６６μl、５．０６mmol）を加え、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。２−（３−アミノオキセタン−３−イル）アセトアミド（１５８mg、１．２１mmol）の添加、そして反応系を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。有機相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗物質を、酢酸エチル／ヘプタンのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（８０mg、２６％）を黄色の固体として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） ５−シクロプロピル−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド
マイクロ波バイアル中で乾燥ＤＭＦ（１．５mL）中の４−クロロ−５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド（実施例６３ｂ、４０mg、１２９μmol）の溶液に、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（CAN 17628-73-8、４２．１mg、２５８μmol）及び水素化ナトリウム６０％（１５．５mg、３８７μmol）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を、マイクロ波放射下、１００℃に３０分間加熱した。反応系を、いかなる後処理することもなく分取ＨＰＬＣにより直接精製して、標記化合物（３．５mg、７．０％）を灰色の固体として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６４
５−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として４−クロロ−５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド（実施例６３ｂ）及び（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（CAN 3539-97-7）を使用して、実施例６３ｃと同様にして合成し、そして明褐色の固体として単離した（９mg、１８％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６５
５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイルメチル−３−メチル−ブチル）−アミド（エナンチオマーＡ）
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４８ｃ）及び３−アミノ−５−メチルヘキサンアミド塩酸塩（CAN 93169-29-0）を使用して、実施例６３ｂと同様にして合成し、ラセミ体の混合物を生成した。ラセミ体を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、イソプロパノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第１のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６６
５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド（エナンチオマーＡ）
Figure 0006280132
ａ） ２−アミノ−３−シクロプロピル−２−メチル−プロピオニトリル
Figure 0006280132
冷却器を取り付けた丸底フラスコに、硫酸マグネシウム（４．３３ｇ、３５．９mmol，）、シアン化ナトリウム（３．５２ｇ、７１．９mmol）及び塩化アンモニウム（１．９２ｇ、３５．９mmol）を加えた。固体を、メタノール中の７．０Mアンモニア溶液（３０．８ml、２１６mmol）で室温でスラリーにした。得られた懸濁液に、１−シクロプロピルプロパン−２−オン（CAN 4160-75-2、８．３ｇ、７１．９mmol）を一度に加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。無機塩及び生成物の得られたスラリーを、tert−ブチルメチルエーテルで希釈し、溶媒を減圧下で除去した。この方法を３回繰り返し、その後、得られた懸濁液を濾過して、無機塩を除去した。次に、濾液を蒸発乾固して、粗生成物（７．９ｇ、８９％）を黄色の油状物として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１２５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） （１−シアノ−２−シクロプロピル−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
Figure 0006280132
乾燥ＴＨＦ（１１９mL）中の２−アミノ−３−シクロプロピル−２−メチル−プロピオニトリル（実施例６６ａ、５．０１ｇ、３０．９mmol）の溶液に、ＤＩＥＡ（１２．１mL、６７．９mmol）及びベンジルカルボノクロリダート（benzyl carbonochloridate）（CAN 501-53-1、５．５７mL、３７．１mmol）を加えた。反応系を４５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、１．０M重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗物質を、ヘプタン／酢酸エチルのグラジエントで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（６．２、６０％）を無色の油状物として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） ［２−シクロプロピル−１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
Figure 0006280132
エタノール（１０ml）中の（１−シアノ−２−シクロプロピル−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（実施例６６ｂ、７９５mg、３．０８mmol）の溶液に、トリエチルアミン（３４３mg、４７２μl、３．３９mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（２１４mg、３．０８mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、１．０M重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗物質を、ヘプタン／酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（６４０mg、７１％）を白色の固体として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９２．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｄ） ［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
Figure 0006280132
アルゴン雰囲気下、乾燥ＤＭＦ（８ml）中の酢酸（１３９mg、１３２μl、２．３１mmol）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（carbonydiimidazole）（３７４mg、２．３１mmol）を加え、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。乾燥ＤＭＦ（４ml）中の［２−シクロプロピル−１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（実施例６６ｃ、０．６４ｇ、２．２mmol）の溶液の添加、そして得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、反応系を、マイクロ波放射下、１３０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、１．０M重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗物質を、ヘプタン／酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（５４２mg、７８％）を黄色の油状物として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１６．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｅ） ２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン
Figure 0006280132
アルゴン雰囲気下、エタノール（１０ml）中の［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（実施例６６ｄ、５４０mg、１．７１mmol）の溶液に、パラジウム炭素１０％（５４．７mg、５１４μmol）を加えた。反応系を、水素圧２．５bar下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、フィルターケーキをエタノールで２回洗浄した。濾液を蒸発乾固して、標記化合物（１６３mg、５３％）を粗黄色油状物として生成し、これをいずれかの精製を用いて使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１８２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｆ） ５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４８ｃ）及び２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン（実施例６６ｅ）を使用して、実施例６３ｂと同様にして合成し、そしてラセミ体を無色の油状物として単離した（４３mg、３２％）。ラセミ体を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、イソプロパノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第１のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。集められたエナンチオマーは、分取キラルＨＰＬＣの間に測定され、観察された光学活性に従って左旋性特性を示した。
実施例６７
５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド（エナンチオマーＢ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例６６ｆ）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、イソプロパノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第２のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２５．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６８
５−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド（エピマーＡ）
Figure 0006280132
ａ） ５−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006280132
アルゴン雰囲気下、乾燥ＤＭＦ（１２．０ml）中の４−クロロ−５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４８ｂ、０．８７ｇ、４．４mmol）の溶液に、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（CAN 3539-97-7、１．００ｇ、８．８mmol）及びカリウムtert−ブトキシド（１．４８ｇ、１３．２mmol）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、マイクロ波放射下、１２０℃で１時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解した。溶液を２．０M塩酸水溶液（２０mL）で抽出した。有機相を集め、水相を酢酸エチルで逆抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。粗物質を、ジクロロメタン／（メタノール中のギ酸３％溶液）のグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（５０５mg、３３％）を明褐色の固体として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７６．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ５−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド（エピマーＡ）
Figure 0006280132
エピマーの混合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例６８ａ）及び１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン（CAN 1155536-64-3）を使用して、実施例６３ｂと同様にして合成し、そして明黄色の油状物として単離した（１３５mg、５８％）。エピマーの混合物を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、エタノール／ヘプタン）によりそのエピマーに分離し、標記化合物は集められた第１のエピマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６９
５−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド（エピマーＢ）
Figure 0006280132
エピマーの混合物（実施例６８ｂ）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、エタノール／ヘプタン）によりそのエピマーに分離し、標記化合物は集められた第２のエピマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７０
５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチルアミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４８ｃ）及び２−メチルプロパン−２−アミン（CAN 75-64-9）を使用して、実施例６３ｂと同様にして合成し、そして無色の油状物として単離した（１２．５mg、１７％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７１
［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−（２−オキサ−５−アザ−スピロ［３．４］オクタ−５−イル）−メタノン
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４８ｃ）及び２−オキサ−５−アザ−スピロ［３．４］オクタンオキサラート（CAN 1380571-82-3）を使用して、実施例６３ｂと同様にして合成し、そして無色の油状物として単離した（３７．６mg、４６％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７２
５−シクロプロピル−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド（エピマーＡ）
Figure 0006280132
ａ） ５−シクロプロピル−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として４−クロロ−５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４８ｂ）及び（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（CAN 17628-73-8）を使用して、実施例６８ａと同様にして合成し、そして明褐色の固体として単離した（２３１mg、４１％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７６．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ５−シクロプロピル−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド（エピマーＡ）
Figure 0006280132
エピマーの混合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例７３ａ）及び１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン（CAN 1155536-64-3）を使用して、実施例６３ｂと同様にして合成し、そして明黄色の油状物として単離した（１３５mg、７０％）。エピマーの混合物を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、イソプロパノール／ヘプタン）により分離し、標記化合物は集められた第１のエピマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７３
５−シクロプロピル−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド（エピマーＢ）
Figure 0006280132
エピマーの混合物を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、イソプロパノール／ヘプタン）により分離し、標記化合物は集められた第２のエピマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７４
５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド（エナンチオマーＡ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例６２）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、イソプロパノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第１のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７５
５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド（エナンチオマーＢ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例６２）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、イソプロパノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第２のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７６
［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−メタノン
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４８ｃ）及び３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（CAN 288315-03-7）を使用して、実施例６３ｂと同様にして合成し、そして無色の油状物として単離した（２１mg、３７％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７７
５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイル−１−メチル−プロピル）−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４８ｃ）及び２−メチル−２−メチルアミノ−ブチルアミド塩酸塩（CAN 18305-22-1）を使用して、実施例６３ｂと同様にして合成し、そして白色の固体として単離した（１９．６mg、１６％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７８
５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006280132
ａ） ３−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として３−ブロモ−４−クロロピリジン（CAN 36953-42-1）及び２，２，２−トリフルオロエタノール（CAN 75-89-8）を使用して、実施例５３ａと同様にして合成し、そして黄色の油状物として単離した（７．４ｇ、７８％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ３−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン １−オキシド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として３−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン（実施例７８ａ）を使用して、実施例５３ｂと同様にして合成し、そして白色の固体として単離した（５．７ｇ、７２％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） ５−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボニトリル
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として３−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン １−オキシド（実施例７８ｂ）を使用して、実施例５３ｃと同様にして合成し、そして白色の固体として単離した（５８７mg、２８％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｄ） ５−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006280132
硫酸９７％（５ml）中の５−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボニトリル（実施例７８ｃ、１ｇ、３．５６mmol）の溶液を、１２０℃で２時間撹拌し、次に６．０M亜硝酸ナトリウム水溶液（２．０８ml、１２．５mmol、当量：３．５）を室温でそれにゆっくり加えた。得られた反応混合物を、室温で３０分間撹拌し、そして８０℃で１時間撹拌した。反応系を氷（２０gr）の添加により希釈し、少量ずつの水酸化ナトリウムペレットの添加によりｐＨを１〜２に調整した。沈殿物が形成され、濾別し、高真空下で乾燥して、標記化合物（１．０２ｇ、９５％）を白色の固体として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３００．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｅ） ５−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（メチル−シアノ−シクロプロピル−メチル）−アミド
Figure 0006280132
乾燥ＤＭＦ（１５ml）中の５−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例７８ｄ、１．０ｇ、３．３３mmol）の溶液に、ＴＢＴＵ（１．１２ｇ、３．５mmol）及びトリエチルアミン（６７５mg、９２９μl、６．６７mmol）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、続いて２−アミノ−２−シクロプロピルプロパンニトリル（CAN 37024-73-0、４０４mg、３．６７mmol）を加えた。反応系を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を分液漏斗に注ぎ、酢酸エチルで希釈し、そして１．０M重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を集め、水相を酢酸エチルで逆抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。粗物質を、ヘプタン／酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（９１０mg、７０％）を明黄色の油状物として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｆ） ５−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−エチル］−アミド
Figure 0006280132
エタノール（１５ml）中の５−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（メチル−シアノ−シクロプロピル−メチル）−アミド（実施例７８ｅ、９００mg、２．２９mmol）の溶液に、トリエチルアミン（２４４mg、３３６μl、２．４１mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１６７mg、２．４１mmol）を加えた。次に、反応混合物を６５℃で１８時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、これを１．０M重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗物質を、ヘプタン／酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（５７６mg、５９％）を白色の固体として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｇ） ５−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006280132
乾燥ＤＭＦ（１０ml）中の５−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−エチル］−アミド（実施例７８ｆ、８００mg、１．８８mmol）の溶液に、トリエチルアミン（１９０mg、２６２μl、１．８８mmol）を加え、続いて無水酢酸（１９２mg、１．８８mmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次にマイクロ波放射下、１２５℃で３０分間撹拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、これを１．０M重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗物質を、ヘプタン／酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４９２mg、４７％）を明黄色の油状物として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｈ） ５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
アルゴン雰囲気下、乾燥トルエン（１ml）中の５−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド（実施例７８ｇ、０．０５ｇ、１１１μmol）の溶液に、パラジウム（II）アセタート（３．７５mg、１６．７μmol）、ＢＩＮＡＰ（１０．４mg、１６．７μmol）、炭酸セシウム（９０．７mg、２７８μmol）及び３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（CAN 288315-03-7、１５．９mg、１２２μmol）を加えた。反応混合物をマイクロ波放射下、１２０℃で４５分間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、１．０M重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗物質を、ヘプタン／酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（１４．２mg、２８％）を白色の固体として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７９
５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド（実施例７８ｇ）及び３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（CAN 163457-23-6）を使用して、実施例７８ｈと同様にして合成し、そして白色の固体として単離した（１７mg、３２％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７６．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８０
５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−メタンスルホニル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006280132
ａ） ２−アミノ−３−メタンスルホニル−２−メチル−プロピオニトリル
Figure 0006280132
水（６０ml）中の１−（メチルスルホニル）プロパン−２−オン（CAN 5000-46-4、１５ｇ、１１０mmol）及びアンモニア水溶液２５％（１０ml）の溶液に、塩化アンモニウム（７．０７ｇ、１３２mmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、続いてシアン化カリウム（９．３２ｇ、１４３mmol）を加えた。次に、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、反応混合物を氷／水の混合物に注ぎ、水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。粗物質を、ヘプタン／酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（８．１２gr、４５％）を明黄色の固体として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１６３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−２−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２４ｃ）及び２−アミノ−３−メタンスルホニル−２−メチル−プロピオニトリル（実施例８０ａ）を使用して、実施例７８ｅと同様にして合成し、そして白色の固体として単離した（５８３mg、５６％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４００．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） ５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−メタンスルホニル−１−メチル−エチル］−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−２−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−アミド（実施例８０ｄ）を使用して、実施例７８ｆと同様にして合成し、そして白色の固体として単離した（３３２mg、５３％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｄ） ５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−メタンスルホニル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
標記化合物を、出発物質として５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−メタンスルホニル−１−メチル−エチル］−アミド（実施例８０ｃ）を使用して、実施例７８ｇと同様にして合成し、そして白色の固体として単離した（７．６mg、１４％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８１
５−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−メタンスルホニル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006280132
ａ） ５−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−２−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例６８ａ）及び２−アミノ−３−メタンスルホニル−２−メチル−プロピオニトリル（実施例８０ａ）を使用して、実施例７８ｅと同様にして合成し、そして白色の固体として単離した（５０３mg、５４％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２０．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ５−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−メタンスルホニル−１−メチル−エチル］−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−２−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−アミド（実施例８１ａ）を使用して、実施例７８ｆと同様にして合成し、そして白色の固体として単離した（２５７mg、４８％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） ５−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−メタンスルホニル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−メタンスルホニル−１−メチル−エチル］−アミド（実施例８１ｂ）を使用して、実施例７８ｇと同様にして合成し、そして白色の固体として単離した（８．１mg、１５％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８２
５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイル−１，３−ジメチル−ブチル）−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４８ｃ）及び２−アミノ−２，４−ジメチルペンタンアミド（CAN 113509-60-7）を使用して、実施例２３ｂと同様にして合成し、そして白色の固体として単離した（４１mg、３２％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８３
５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１，３，３−トリメチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ブチル］−アミド
Figure 0006280132
ａ） ５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−１，３，３−トリメチル−ブチル）−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２４ｃ）及び２−アミノ−２，４，４−トリメチルペンタンニトリル（CAN 65260-84-6）を使用して、実施例７８ｅと同様にして合成し、そして黄色の油状物として単離した（６４３mg、８７％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７８．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，３，３−トリメチル−ブチル］−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−１，３，３−トリメチル−ブチル）−アミド（実施例８３ａ）を使用して、実施例７８ｆと同様にして合成し、そして白色の固体として単離した（３７５mg、５３％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） ５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１，３，３−トリメチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ブチル］−アミド
標記化合物を、出発物質として５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，３，３−トリメチル−ブチル］−アミド（実施例８３ｂ）を使用して、実施例７８ｇと同様にして合成し、そして無色の油状物として単離した（１５．３mg、２９％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８４
５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−メタンスルホニル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006280132
ａ） ５−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−２−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例７８ｄ）及び２−アミノ−３−メタンスルホニル−２−メチル−プロピオニトリル（実施例８０ａ）を使用して、実施例７８ｅと同様にして合成し、そして黄色の油状物として単離した（５７０mg、７７％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ５−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−メタンスルホニル−１−メチル−エチル］−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−２−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−アミド（実施例８４ａ）を使用して、実施例７８ｆと同様にして合成し、そして白色の固体として単離した（１５１mg、２５％）白；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） ５−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−メタンスルホニル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−メタンスルホニル−１−メチル−エチル］−アミド（実施例８４ｂ）を使用して、実施例７８ｇと同様にして合成し、そして黄色の油状物として単離した（１３２mg、７２％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｄ） ５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−メタンスルホニル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
アルゴン雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（０．５ml）中の５−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−メタンスルホニル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド（実施例８４ｃ、６０mg、１２０μmol）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３．８mg、１２．０μmol）、続いてＴＨＦ中のシクロプロピル亜鉛（II）ブロミド溶液０．５M（５２７μl、２６３μmol）を加えた。次に、反応混合物を、マイクロ波放射下、１００℃で９０分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を１．０M重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗物質を、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（５．９mg、１１％）を白色の固体として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８５
５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−ジメチルカルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド
Figure 0006280132
ａ） ２−（３−アミノ−オキセタン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
Figure 0006280132
マイクロ波管中に、エチル ２−（３−アミノオキセタン−３−イル）アセタート（CAN 1207175-54-9、４７０mg、２．９５mmol）を加えた。トルエン（７．０ml）及び水中の４０％−ジメチルアミン溶液（８．９ｇ、１０．０ml、７９．０mmol）を加えた。管を密閉し、反応混合物を室温で７日間激しく撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、トルエン（３０mL）で数回共沸した。粗固体を高真空下、４０℃で３時間乾燥して、標記化合物を生成した（４０５mg、８７％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１５９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−ジメチルカルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド
標記化合物を、出発物質として５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２４ｃ）及び２−（３−アミノ−オキセタン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドを使用して、実施例２３ｂと同様にして合成し、そして無色の油状物として単離した（４mg、５％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９６．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８６
４−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として４−（３−クロロフェニル）ピコリン酸（CAN 1207725-34-5）及びＮ，２−ジメチルプロパン−２−アミン（CAN 14610-37-8）を使用して、実施例１と同様にして合成し、そして無色の油状物として単離した（１０mg、７７％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０３．４（ＭＨ＋）。
実施例８７
５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド（エナンチオマーＡ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例７８ｈ）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、イソプロパノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第１のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８８
５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド（エナンチオマーＢ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例７８ｈ）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、イソプロパノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第２のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８９
５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２４ｃ）及び２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン（実施例６６ｅ）を使用して、実施例２３ｂと同様にして合成し、そして無色の油状物として単離した（２９mg、５１％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９０
５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006280132
ａ） ５−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例７８ｄ）及び２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン（実施例６６ｅ）を使用して、実施例７８ｅと同様にして合成し、そして無色の油状物として単離した（８９mg、５８％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド（実施例９０ａ）を使用して、実施例７８ｈと同様にして合成し、そして無色の油状物として単離した（３０mg、３３％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７６．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９１
５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド（エナンチオマーＡ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例９０）を、分取キラルＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NR、イソプロパノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第１のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７６．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９２
５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド（エナンチオマーＢ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例９０）を、分取キラルＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NR、イソプロパノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第２のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７６．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９３
５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド（エナンチオマーＡ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例８９）を、分取キラルＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NR、イソプロパノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第１のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９４
５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド（エナンチオマーＢ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例８９）を、分取キラルＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NR、イソプロパノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第２のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９５
５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−メタンスルホニル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−メタンスルホニル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド（実施例８４ｃ）を使用して、実施例７８ｈと同様にして合成し、そして無色の油状物として単離した（８mg、１０％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９６
５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド（エピマーＢ）
Figure 0006280132
ａ） ３−ブロモ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として３−ブロモ−４−クロロピリジン（CAN 36953-42-1）及び（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（CAN 3539-97-7）を使用して、実施例７８ａと同様にして合成し、そして黄色の油状物として単離した（２８ｇ、８２％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７０．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ３−ブロモ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン １−オキシド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として３−ブロモ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン（実施例９６ａ）を使用して、実施例７８ｂと同様にして合成し、そして白色の固体として単離した（２３ｇ、７０％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） ５−ブロモ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボニトリル
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として３−ブロモ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン １−オキシド（実施例９６ｂ）を使用して、実施例７８ｃと同様にして合成し、そして白色の固体として単離した（５．４ｇ、２３％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｄ） ５−ブロモ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボニトリル（実施例９６ｃ）を使用して、実施例７８ｄと同様にして合成し、そして白色の固体として単離した（３．２４ｇ、７６％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１２．３（Ｍ−Ｈ＋）。
ｅ） ５−ブロモ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（メチル−シアノ−シクロプロピル−メチル）−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（メチル−シアノ−シクロプロピル−メチル）−アミド（実施例９６ｄ）及び２−アミノ−２−シクロプロピルプロパンニトリル（CAN 37024-73-0）を使用して、実施例７８ｅと同様にして合成し、そして橙色の油状物として単離した（６５０mg、８４％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０６．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｆ） ５−ブロモ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−エチル］−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（メチル−シアノ−シクロプロピル−メチル）−アミド（実施例９６ｅ）を使用して、実施例７８ｆと同様にして合成し、そして白色の固体として単離した（２８０mg、４０％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｇ） ５−ブロモ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−エチル］−アミド（実施例９６ｆ）を使用して、実施例７８ｇと同様にして合成し、そして黄色の油状物として単離した（２３０mg、７９％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｈ） ５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド（エピマーＢ）
Figure 0006280132
エピマーの混合物を、出発物質として５−ブロモ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド（実施例９６ｇ）を使用して、実施例７８ｈと同様にして合成し、そして黄色の油状物として単離した（２３０mg、７９％）。エピマーの混合物を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、エタノール／ヘプタン）により分離し、標記化合物は集められた第２のエピマーであり、無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。集められたエピマーは、分取キラルＨＰＬＣの間に測定され、観察された光学活性に従って右旋性特性を示す。
実施例９７
５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１，３，３−トリメチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ブチル］−アミド
Figure 0006280132
ａ） ５−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−１，３，３−トリメチル−ブチル）−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例７８ｄ）及び２−アミノ−２，４，４−トリメチルペンタンニトリル（CAN 65260-84-6）を使用して、実施例７８ｅと同様にして合成し、そして黄色の油状物として単離した（６４３mg、８７％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ５−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，３，３−トリメチル−ブチル］−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−１，３，３−トリメチル−ブチル）−アミド（実施例９７ａ）を使用して、実施例７８ｆと同様にして合成し、そして白色の固体として単離した（３７５mg、５３％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） ５−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，３，３−トリメチル−ブチル］−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，３，３−トリメチル−ブチル］−アミド（実施例９７ｂ）を使用して、実施例７８ｇと同様にして合成し、そして白色の固体として単離した（３７５mg、５３％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｄ） ５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１，３，３−トリメチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ブチル］−アミド
アルゴン雰囲気下、トルエン（２ml）中の５−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，３，３−トリメチル−ブチル］−アミド（実施例９７ｃ、０．１７５ｇ、３６５μmol）の溶液に、カリウム シクロプロピルトリフルオロボラート（potassium cyclopropytrifluoroborate）（１０８mg、７３０μmol，）、パラジウム（II）アセタート（４．１mg、１８．３μmol）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（１３．１mg、３６．５μmol）及び炭酸セシウム（２４３μl、７３０μmol）を加えた。反応系を１２５℃で１８時間撹拌した。反応系をセライトパッドで濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、１．０M重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗物質を、ヘプタン／酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１５４mg、９６％）を明黄色の油状物として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４１．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９８
５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−メタンスルホニル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド（エナンチオマーＡ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例８４ｄ）を、分取キラルＨＰＬＣ（Lux Cellulose、エタノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第１のエナンチオマーであり、そして白色の固体として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６３．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９９
５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−メタンスルホニル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド（エナンチオマーＢ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例８４ｄ）を、分取キラルＨＰＬＣ（Lux Cellulose、エタノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第２のエナンチオマーであり、そして白色の固体として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６３．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１００
５−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド（エピマーＡ）
Figure 0006280132
ａ） ５−ブロモ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（メチル−シアノ−チクロプロピルメチル）−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例９６ｄ）及び２−アミノ−２−シクロプロピルプロパンニトリル（CAN 37024-73-0）を使用して、実施例７８ｅと同様にして合成し、そして黄色の油状物として単離した（６０７mg、６５％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２０．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ５−ブロモ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−シクロプロピル−１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１−メチル−エチル］−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（メチル−シアノ−シクロプロピルメチル）−アミド（実施例１００ａ）を使用して、実施例７８ｆと同様にして合成し、そして黄色のガム状物として単離した（６４７mg、１００％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） ５−ブロモ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−シクロプロピル−１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１−メチル−エチル］−アミド（実施例１００ｃ）を使用して、実施例７８ｇと同様にして合成し、そして黄色の油状物として単離した（３５５mg、５３％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｄ） ５−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006280132
トルエン（４．８mL）中の５−ブロモ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド（実施例１００ｃ、１６０mg、０．３３５mmol）の溶液に、シクロプロピルボロン酸（４３．２mg、０．５０３mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド ジクロロメタン錯体（１２．３mg、１７μmol）及び２M炭酸ナトリウム水溶液（３３５μL、０．６７０mmol）を加えた。反応系を８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗物質を、ヘプタン／酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エピマーの混合物（１５１mg、１００％）を生成した。エピマーの混合物を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、イソプロパノール／ヘプタン）により分離し、標記化合物は集められた第１のエピマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３９．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０１
５−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド（エピマーＢ）
Figure 0006280132
エピマーの混合物（実施例１００ｄ）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、イソプロパノール／ヘプタン）により分離し、標記化合物は集められた第２のエピマーであり、無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３９．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０２
５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−メタンスルホニル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド（エピマーＡ）
Figure 0006280132
ａ） ５−ブロモ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（メタンスルホニルメチル−メチル−シアノ−メチル）−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例９６ｄ）及び２−アミノ−３−メタンスルホニル−２−メチル−プロピオニトリル（実施例８０ａ）を使用して、実施例７８ｅと同様にして合成し、そして黄色の油状物として単離した（６９０mg、５０％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ５−ブロモ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−メタンスルホニル−１−メチル−エチル］−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（メタンスルホニルメチル−メチル−シアノ−メチル）−アミド（実施例１０２ａ）を使用して、実施例７８ｆと同様にして合成し、そして黄色の油状物として単離した（５１２mg、７０％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９１．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） ５−ブロモ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−メタンスルホニル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−メタンスルホニル−１−メチル−エチル］−アミド（実施例１０２ｂ）を使用して、実施例７８ｇと同様にして合成し、そして黄色の油状物として単離した（２６１mg、５０％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｄ） ５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−メタンスルホニル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド（エピマーＡ）
エピマーの混合物を、出発物質として５−ブロモ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−メタンスルホニル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド（実施例１０２ｃ）を使用して、実施例７８ｈと同様にして合成し、そして黄色の油状物として単離した（１０１mg、７６％）。エピマーの混合物を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、イソプロパノール／ヘプタン）により分離し、標記化合物は集められた第１のエピマーであり、そして白色の固体として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２８．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０３
５−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−メタンスルホニル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド（エピマーＡ）
Figure 0006280132
エピマーの混合物を、出発物質として５−ブロモ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−メタンスルホニル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド（実施例１０２ｃ）を使用して、実施例１００ｄと同様にして合成し、そして黄色の油状物として単離した（１０１mg、７６％）。エピマーの混合物を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、エタノール／ヘプタン）によりそのエピマーに分離し、標記化合物は集められた第１のエピマーであり、そして白色の固体として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７７．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０４
５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１，３，３−トリメチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ブチル］−アミド（エナンチオマーＡ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例９７ｄ）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、エタノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第１のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４１．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０５
５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１，３，３−トリメチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ブチル］−アミド（エナンチオマーＢ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例９７ｄ）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、エタノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第２のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４１．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０６
５−シクロプロピル−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−エチル−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ｃ）及びＮ−エチル−２−メチルプロパン−２−アミン（CAN 4432-77-3）を使用して、実施例２３ｂと同様にして合成し、そして無色の油状物として単離した（９mg、４．５％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１７．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０７
５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−エチル−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４８ｃ）及びＮ−エチル−２−メチルプロパン−２−アミン（CAN 4432-77-3）を使用して、実施例２３ｂと同様にして合成し、そして明黄色の固体として単離した（５０mg、４７％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４５．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０８
５−シクロブチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006280132
ａ） １−（４−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロブタノール
Figure 0006280132
アルゴン雰囲気下、−１５℃まで冷却した乾燥ＴＨＦ（２５．０ml）中の３−ブロモ−４−クロロピリジン（CAN 36953-42-1、１ｇ、５．２mmol）の溶液に、ＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムクロリド、塩化リチウム錯体１．３M溶液（４．２ml、５．４６mmol）を加え、反応混合物を−１５℃で１時間撹拌した。−１５℃で、反応混合物にシクロブタノン（CAN 1191-95-3、４０１mg、４２８μl、５．７２mmol）をゆっくり加え、反応系を−１５℃で２時間撹拌した。次に、反応系を０℃まで温め、０℃で２時間撹拌した。反応を水の添加によりクエンチし、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、３．０M塩化アンモニウム水溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム（soduim sulfate）で乾燥し、蒸発乾固した。粗物質を、ヘプタン／酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（８３２mg、７８％）を黄色の油状物として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１８４．３（ＭＨ＋）。
ｂ） １−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−シクロブタノール
Figure 0006280132
アルゴン雰囲気下、乾燥ＤＭＦ（２０ml）中の１−（４−クロロピリジン−３−イル）シクロブタノール（実施例１０８ａ、０．８３ｇ、４．５２mmol）の溶液に、２，２，２−トリフルオロエタノール（CAN 75-89-8、９０４mg、６５３μl、９．０４mmol）及びカリウムtert−ブトキシド（５３３mg、４．７５mmol）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、１．０M重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。粗物質を、ヘプタン／（酢酸エチル中の３％ Ｅｔ３Ｎ溶液）で溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（８８５mg、７１％）を黄色の油状物として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４８．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） ３−シクロブチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン
Figure 0006280132
アルゴン雰囲気下、エタノール（５０ml）中の１−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−シクロブタノール（実施例１０８ｂ、３．８８ｇ、１５．７mmol）の溶液に、硫酸９７％（４．６２ｇ、２．５１ml、４７．１mmol）及びパラジウム炭素（０）１０％（３８４mg、３．６１mmol）を加えた。反応容器を、２．５barまで水素で加圧し、５０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷やし、セライトパッドで濾過し、そしてフィルターケーキをエタノールで２回洗浄した。濾液を蒸発乾固し、残留物を酢酸エチルに溶解し、そして２．０M炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を集め、水相を酢酸エチルで逆抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。粗物質を、ジクロロメタン／メタノールのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（３．０５ｇ、８４％）を黄色の油状物として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２３２．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｄ） ３−シクロブチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン １−オキシド
Figure 0006280132
ジクロロメタン（１００ml）中の３−シクロブチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（実施例１０８ｃ、３．８１ｇ、１６．５mmol，）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（５．５４ｇ、２４．７mmol）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を分液漏斗に移し、２．０M炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を集め、水相をジクロロメタンで逆抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗物質を、ジクロロメタン／メタノールのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（３．５２gr、８２％）を白色の固体として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４８．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｅ） ５−シクロブチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボニトリル
Figure 0006280132
アルゴン雰囲気下、ジクロロメタン（５５ml）中の３−シクロブチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン １−オキシド（実施例１０８ｄ、３．５ｇ、１４．２mmol）の溶液に、トリメチルシリルシアニド（１．８３ｇ、２．４７ml、１８．４mmol）を加え、続いてジメチルカルバモイルクロリド（CAN 79-44-7、２．２８ｇ、１．９５ml、２１．２mmol）を加えた。次に、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１．０M重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗物質を、ヘプタン／酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２．９５ｇ、７７％）を明黄色の固体として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｆ） ５−シクロブチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006280132
５−シクロブチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリノニトリル（実施例１０８ｅ、２．９５ｇ、１１．５mmol）を、２５％塩酸水溶液（６６．０ｇ、５５mL、４５３mmol）に溶解した。反応混合物を、１１０℃で３時間撹拌した。反応系を室温まで冷やし、過剰量の塩酸を、ｐＨが塩基性になるまで水酸化ナトリウムペレットの添加により中和した。その後、溶液のｐＨを、２．０M塩酸水溶液の添加により１〜２に調整した。沈殿物が形成し、これを濾過により単離して、標記化合物（３．０５ｇ、９６％）をオフホワイトの固体として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７６．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｇ） ５−シクロブチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
標記化合物を、出発物質として５−シクロブチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１０８ｆ）及び１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−アミン（実施例６６ｄ）を使用して、実施例２３ｂと同様にして合成し、そして無色の油状物として単離した（５７mg、４５％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３９．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０９
５−シクロブチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−メタンスルホニル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006280132
ａ） （１−シアノ−２−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
Figure 0006280132
乾燥ＴＨＦ（１１９mL）中の２−アミノ−３−メタンスルホニル−２−メチル−プロピオニトリル（実施例８０ａ、５．０１ｇ、３０．９mmol）の溶液に、ＤＩＥＡ（１２．１mL、６７．９mmol）及びベンジルカルボノクロリダート（benzyl carbonochloridate）（CAN 501-53-1、５．５７mL、３７．１mmol）を加えた。反応系を４５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、１．０M重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を、ヘプタン／酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（８．１２、８９％）を黄色の油状物として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−メタンスルホニル−１−メチル−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
Figure 0006280132
乾燥エタノール（５８ml）中の（１−シアノ−２−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（実施例１０９ａ、３．０７ｇ、１０．４mmol）の溶液に、トリエチルアミン（２．１７mL、１５．５mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（９３６mg、１３．５mmol）を加えた。次に、反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、１．０M炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を集め、水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗物質を、酢酸エチル／ヘプタンのグラジエント（grdient）で溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２．０４gr、６０％）を白色の粉末として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３０．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） ［２−メタンスルホニル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
Figure 0006280132
乾燥ＤＭＦ（３０mL）中の［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−メタンスルホニル−１−メチル−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（実施例１０９ｂ、２．０４ｇ、６．１９mmol）の溶液に、トリエチルアミン（１．７３mL、１２．４mmol）及びアセチルクロリド（５７２μL、８．０５mmol）を加えた。反応系を室温で３０分間撹拌した。次に、反応系を１３０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、１．０M重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗物質を、ヘプタン／酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．２１ｇ、５５％）を黄色の油状物として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５４．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｄ） ２−メタンスルホニル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン
Figure 0006280132
０℃まで冷却したアルゴン雰囲気下、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１ml）中の［２−メタンスルホニル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（実施例１０９ｃ、０．０８５ｇ、２４１μmol）の溶液に、ジクロロメタン中の１．０M三臭化ホウ素溶液（２６５μl、２６５μmol）をゆっくり加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、室温で１時間撹拌した。反応系をジクロロメタンで希釈し、２．０M炭酸ナトリウム水溶液を加えた。２相混合物を室温で３０分間撹拌し、分液漏斗に注ぎ、そして有機相を集めた。水相をジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗物質を、ジクロロメタン／メタノールのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２１mg、４０％）を黄色の油状物として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｅ） ５−シクロブチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−メタンスルホニル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
標記化合物を、出発物質として５−シクロブチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１０８ｆ）及び２−メタンスルホニル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン（実施例１０９ｄ）を使用して、実施例２３ｂと同様にして合成し、そして無色の油状物として単離した（６２mg、４５％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７７．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１０
５−シクロブチル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006280132
ａ） １−［４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−シクロブタノール
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として１−（４−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロブタノール（実施例１０８ａ）及び（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（CAN 3539-97-7）を使用して、実施例１０８ｂと同様にして合成し、そして黄色の油状物として単離した（３．２２ｇ、５７％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ３−シクロブチル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として１−［４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−シクロブタノール（実施例１１０ａ）を使用して、実施例１０８ｃと同様にして合成し、そして黄色の油状物として単離した（１．３９ｇ、８２％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） ３−シクロブチル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン １−オキシド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として３−シクロブチル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン（実施例１１０ｂ）を使用して、実施例１０８ｄと同様にして合成し、そして白色の固体として単離した（１．０２ｇ、６４％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｄ） ５−シクロブチル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボニトリル
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として３−シクロブチル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン １−オキシド（実施例１１０ｃ）を使用して、実施例１０８ｅと同様にして合成し、そして白色の固体として単離した（６４１mg、６２％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７１．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｅ） ５−シクロブチル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロブチル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボニトリル（実施例１１０ｄ）を使用して、実施例１０８ｆと同様にして合成し、そして白色の固体として単離した（４５４mg、６６％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｆ） ５−シクロブチル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
標記化合物を、出発物質として５−シクロブチル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１１０ｅ）及び１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−アミン（実施例６６ｄ）を使用して、実施例２３ｂと同様にして合成し、そして無色の油状物として単離した（８５mg、６８％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５３．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１１
５−シクロブチル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−メタンスルホニル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロブチル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１１０ｅ）及び２−メタンスルホニル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン（実施例１０９ｄ）を使用して、実施例２３ｂと同様にして合成し、そして白色の固体として単離した（７７mg、５７％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９１．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１２
５−シクロプロピル−Ｎ−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−フェニルメトキシプロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
ａ） Ｎ−（２−ベンジルオキシ−１−シアノ−１−メチル−エチル）−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド
Figure 0006280132
アルゴン雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（５５ml）中の（Ｅ）−Ｎ−（１−（ベンジルオキシ）プロパン−２−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（CAN 393536-49-7、３．１ｇ、１１．６mmol）の溶液に、フッ化セシウム（１．９４ｇ、１２．８mmol）を加え、続いてトリメチルシリルシアニド（１．２７ｇ、１．７１ml、１２．８mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、分液漏斗に注いだ。有機相を１M重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、有機相を集めた。水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗物質を、ヘプタン／酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた（２．５３gr、７４％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９５．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ３−ベンジルオキシ−２−（tert−ブチルスルフィニルアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−メチル−プロパンアミジン
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質としてＮ−（１−（ベンジルオキシ）−２−シアノプロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（実施例１１２ａ）を使用して、実施例７８ｆと同様にして合成し、そしてジクロロメタン／メタノールのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより単離した（３．２２ｇ、５７％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２８．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） Ｎ−［２−ベンジルオキシ−１−メチル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド
Figure 0006280132
乾燥ＤＭＦ（２５ml）中の（Ｚ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド（実施例１１２ｂ、１．２５ｇ、３．８２mmol）の溶液に、炭酸カリウム（６３３mg、４．５８mmol）を加え、続いて無水酢酸（３９０mg、３６０uL、３．８２mmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に１２０℃で２時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、これを１．０M重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗物質を、ヘプタン／酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．２０ｇ、純度：８０％、７２％）を明黄色の油状物として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５２．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｄ） １−（ベンジルオキシ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−アミン
Figure 0006280132
メタノール（１５ml）中のＮ−（１−（ベンジルオキシ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（実施例１１２ｃ、１．２ｇ、２．７３mmol）の溶液に、ジオキサン中の４．０M塩酸溶液（２．０５ml、８．１９mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機相を１．０M重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、有機相を集めた。水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗物質を、ヘプタン／酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（５７７mg、８５％）を明黄色の油状物として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４８．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｅ） ５−シクロプロピル−Ｎ−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−フェニルメトキシプロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
乾燥ＤＭＦ（１０ml）中の５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４８ｃ、０．５８ｇ、２．２２mmol）の溶液に、トリエチルアミン（２７０mg、３７１μl、２．６６mmol）及びＴＢＴＵ（７１３mg、２．２２mmol）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、続いて１−（ベンジルオキシ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−アミン（実施例１１２ｄ、５７７mg、２．３３mmole）の添加、次に反応系を室温で一晩撹拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機相を２M炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、有機相を集めた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗物質を、ヘプタン／酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（８０５mg、７４％）を明黄色の油状物として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９１．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１３
５−シクロプロピル−Ｎ−［１−ヒドロキシ−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
アルゴン雰囲気下、０℃まで冷却した乾燥ジクロロメタン（６ml）中の５−シクロプロピル−Ｎ−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−フェニルメトキシプロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（実施例１１２ｅ、５７０mg、１．１６mmol）の溶液に、ジクロロメタン中の１．０M三臭化ホウ素溶液（１．２８ml、１．２８mmol）を加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、続いて室温で１時間撹拌した。反応系をジクロロメタンで希釈し、２M炭酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチし、そして二相性混合物を１０分間撹拌した。二相性混合物を分液漏斗に注ぎ、抽出した。有機相を集め、水相をジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗物質を、ヘプタン／酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を生成した（３９４mg、８５％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０１．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１４
（２Ｓ）−１−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−カルボニル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４２ｃ）及び（Ｒ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（CAN 719267-96-6）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（１６０mg、５１％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１５
（２Ｓ）−１−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボニル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４８ｃ）及び（Ｒ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（CAN 719267-96-6）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（３３mg、４４％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９４．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１６
５−シクロブチル−Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例１０８ｇ）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、エタノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第１のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３９．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１７
５−シクロブチル−Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＢ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例１０８ｇ）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、エタノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第２のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３９．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１８
５−シクロブチル−Ｎ−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニルプロパン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド（エピマーＡ）
Figure 0006280132
エピマーの混合物（実施例１１１）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、エタノール／ヘプタン）によりその個々のエピマーに分離し、標記化合物は集められた第１のエピマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９１．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１９
５−シクロブチル−Ｎ−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニルプロパン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド（エピマーＢ）
Figure 0006280132
エピマーの混合物（実施例１１１）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、エタノール／ヘプタン）によりその個々のエピマーに分離し、標記化合物は集められた第２のエピマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９１．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２０
５−シクロブチル−Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド（エピマーＡ）
Figure 0006280132
エピマーの混合物（実施例１１０ｆ）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、エタノール／ヘプタン）によりその個々のエピマーに分離し、標記化合物は集められた第１のエピマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５３．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２１
５−シクロブチル−Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド（エピマーＢ）
Figure 0006280132
エピマーの混合物（実施例１１０ｆ）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、エタノール／ヘプタン）によりその個々のエピマーに分離し、標記化合物は集められた第２のエピマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５３．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２２
（２Ｒ）−１−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボニル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４８ｃ）及び（Ｒ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（CAN 1315304-75-6）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（２０mg、３２％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９４．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２３
Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
ａ） ３−（４，６−ジクロロ−３−ピリジル）オキセタン−３−オール
Figure 0006280132
アルゴン雰囲気下、−１５℃まで冷却した乾燥ＴＨＦ（３００ml）中の５−ブロモ−２，４−ジクロロピリジン（CAN 849937-96-8、１５ｇ、６６．１mmol）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド、塩化リチウム錯体（５３．４ml、６９．４mmol）を加え、混合物を−１５℃で１時間撹拌した。次に、オキセタン−３−オン（５．２４ｇ、７２．７mmol）を、−１５℃で冷却した反応混合物にニートで加え、反応混合物を撹拌し、そして室温まで一晩温めた。反応を水の添加によりクエンチし、５分間撹拌した。反応系を酢酸エチルで希釈し、分液漏斗に移した。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出し、有機相を集めた。水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗物質を、ヘプタン／酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を生成した（１０．５mg、７２％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２０．４（Ｍ＋Ｈ＋）
ｂ） ４−クロロ−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリジン−２−カルボニトリル
Figure 0006280132
アルゴン雰囲気下、乾燥ＤＭＦ（１００ml）中の３−（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）オキセタン−３−オール（実施例１２３ａ、５．０ｇ、２２．７mmol）の溶液に、ジシアノ亜鉛（１．４７ｇ、１２．５mmol）、ＤＰＰＦ（１．２６ｇ、２．２７mmol）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１．０４ｇ、１．１４mmol）を加えた。次に、反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、分液漏斗に注いだ。有機相を飽和塩化アンモニウム溶液で抽出した（コロイドが形成し、セライトパッドでの濾過により除去した）。有機相を集め、水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗物質を、ヘプタン／酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を生成した（４．１gr、８６％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２１１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） ５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボニトリル
Figure 0006280132
０℃まで冷却したアルゴン雰囲気下、乾燥ＤＭＦ（２０ml）中の４−クロロ−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリジン−２−カルボニトリル（実施例１２３ｂ、１ｇ、４．７５mmol）の溶液に、２，２，２−トリフルオロエタノール（５７０mg、４１２μl、５．７mmol）を加え、続いてカリウムtert−ブトキシド（６３９mg、５．７mmol）を加えた。反応系を０℃で１０分間撹拌し、次に８０℃で２時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機相を２M炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を集め、水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗物質を、ヘプタン／酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を生成した（１．２gr、９２％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｄ） ５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006280132
エタノール（２０ml）中の５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボニトリル（実施例１２３ｃ、１．３ｇ、４．７４mmol）の溶液に、４M水酸化カリウム水溶液（４．７４ml、１９．０mmol）を加えた。反応混合物をマイクロ波放射下、１００℃で６０分間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、そして残留物を、分取ＨＰＬＣによる直接の精製のためにＤＭＳＯに溶解して、標記化合物を生成した（３６０mg、２６％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｅ） Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１１２ｄ）及び２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン（実施例６６ｅ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（３７mg、４７％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２４
５−シクロブチル−Ｎ−［１−メチル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルスルホニル−エチル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）
Figure 0006280132
ａ） ベンジル Ｎ−［１−メチル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルスルホニル−エチル］カルバマート（エナンチオマーＡ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例１０９ｃ）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralcel OD（ＯＤ−Ｈ）、イソプロパノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第２のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５４．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニル−プロパン−２−アミン；臭化水素酸（エナンチオマーＡ）
Figure 0006280132
ベンジル Ｎ−［１−メチル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルスルホニル−エチル］カルバマート（エナンチオマーＡ）（実施例１２４ａ、７１０mg、２．０１mmole）を、酢酸中の臭化水素酸３３％（１０mL）に溶解し、室温で１時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、残留物をエタノール（１〜２ml）に溶解した。粗溶液にジクロロメタン−ヘプタンの混合物を加え、これを濾過により単離して沈殿物を得（沈殿物は非常に吸湿性である）、標記化合物を生成した（５９０mg、９８％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） ５−シクロブチル−Ｎ−［１−メチル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルスルホニル−エチル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）
Figure 0006280132
乾燥ＤＭＦ（１．００ml）中の５−シクロブチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１０８ｆ、４０mg、１４５μmol）の溶液に、ＤＩＥＡ（７６．２μl、４３６μmol）及びＴＢＴＵ（４９．０mg、１５３μmol）を加え、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニル−プロパン−２−アミン；臭化水素酸（エナンチオマーＡ）（実施例１２４ｂ、４５．８mg、１５３μmol）を、反応混合物に加え、後者を室温で２時間撹拌した。粗生成物を、いかなる後処理をすることもなく分取ＨＰＬＣにより直接精製して、標記化合物を生成した（１５mg、２２％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２５
５−シクロブチル−Ｎ−［１−メチル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルスルホニル−エチル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＢ）
Figure 0006280132
ａ） ベンジル Ｎ−［１−メチル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルスルホニル−エチル］カルバマート（エナンチオマーＢ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例１０９ｃ）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralcel OD（ＯＤ−Ｈ）、イソプロパノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマー（enatiomers）に分離し、標記化合物は集められた第１のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５４．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニル−プロパン−２−アミン；臭化水素酸（エナンチオマーＢ）
Figure 0006280132
ベンジル Ｎ−［１−メチル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルスルホニル−エチル］カルバマート（エナンチオマーＢ）（実施例１２５ａ、６０５mg、１．７１mmole）を、酢酸中の臭化水素酸３３％（１２mL）に溶解し、室温で１時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、残留物をエタノール（１〜２ml）に溶解した。粗溶液に、ジクロロメタン−ヘプタンの混合物を加え、これによって濾過により単離した沈殿物を得（沈殿物は非常に吸湿性である）、標記化合物を生成した（４６６mg、９１％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） ５−シクロブチル−Ｎ−［１−メチル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルスルホニル−エチル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＢ）
Figure 0006280132
乾燥ＤＭＦ（１．００ml）中の５−シクロブチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１０８ｆ、４０mg、１４５μmol）の溶液に、ＤＩＥＡ（７６．２μl、４３６μmol）及びＴＢＴＵ（４９．０mg、１５３μmol）を加え、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニル−プロパン−２−アミン；臭化水素酸（エナンチオマーＢ）（実施例１２５ｂ、４５．８mg、１５３μmol）を反応混合物に加え、後者を室温で２時間撹拌した。粗生成物を、いかなる後処理をすることもなく分取ＨＰＬＣにより直接精製して、標記化合物を生成した（２０mg、２９％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２６
５−（１−ヒドロキシシクロブチル）−Ｎ−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニルプロパン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
ａ） １−（４，６−ジクロロ−３−ピリジル）シクロブタノール
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−２，４−ジクロロピリジン（CAN 849937-96-8）及びシクロブタノン（CAN 1191-95-3）を使用して、実施例１２３ａと同様にして合成し、そして単離した（５．１ｇ、７６％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２１８．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ４−クロロ−５−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリジン−２−カルボニトリル
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として１−（４，６−ジクロロ−３−ピリジル）シクロブタノール（実施例１２６ａ）を使用して、実施例１２３ｂと同様にして合成し、そして単離した（１．６１ｇ、３３％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２０９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） ５−（１−ヒドロキシシクロブチル）−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボニトリル
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として４−クロロ−５−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリジン−２−カルボニトリル（実施例１２６ｂ）及び（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール（CAN 3539-97-7）を使用して、実施例１２３ｃと同様にして合成し、そして単離した（１．２ｇ、９２％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｄ） ５−（１−ヒドロキシシクロブチル）−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006280132
２５％塩酸水溶液（５５ml）中の５−（１−ヒドロキシシクロブチル）−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボニトリル（実施例１２６ｃ、２．７ｇ、９．４３mmol）の懸濁液を、１１０℃で３時間撹拌した。反応系を室温まで冷やし、水酸化ナトリウムペレットの添加により、ｐｈを１０〜１２に設定した。２５％塩酸水溶液の添加により、溶液のｐｈを１〜２に調整し、形成された沈殿物を濾過により単離した。再び、固体を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を生成した（２３２mg、８％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｅ） ５−（１−ヒドロキシシクロブチル）−Ｎ−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニルプロパン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−（１−ヒドロキシシクロブチル）−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボン酸（実施例１２６ｄ）及び２−メタンスルホニル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン（実施例１０９ｄ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（２８mg、４２％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２７
５−（シクロブテン−１−イル）−Ｎ−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニルプロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
ａ） ３−（１−フルオロシクロブチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン
Figure 0006280132
０℃まで冷却したアルゴン雰囲気下、乾燥ジクロロメタン（２５．０ml）中の１−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−シクロブタノール（実施例１０８ｂ、１．７ｇ、６．８８mmol）の溶液に、ＤＡＳＴ（１．３６ml、１０．３mmol）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応系を２M炭酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチし、二相性混合物を２０分間撹拌した。二相性混合物を分液漏斗に移し、有機相を集めた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、標記化合物を生成した（１．６８ｇ、９８％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５０．４（Ｍ＋Ｈ＋）。粗物質を、次の工程にいかなる精製をすることもなく使用した。
ｂ） ３−（１−フルオロシクロブチル）−１−オキシド−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−１−イウム
Figure 0006280132
ジクロロメタン（４０ml）中の３−（１−フルオロシクロブチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（実施例１２７ａ、１．６８ｇ、６．７４mmol）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（３．４９ｇ、１０．１mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を分液漏斗に移し、２M炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を集め、水相をジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、粗標記化合物を得て（１．６８ｇ、９４％）、これを次の工程にいかなる精製をすることもなく使用した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６６．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） ５−（１−フルオロシクロブチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボニトリル
Figure 0006280132
ジクロロメタン（２５ml）中の３−（１−フルオロシクロブチル）−１−オキシド−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−１−イウム（実施例１２７ｂ、１．６５ｇ、６．２２mmol）の溶液に、トリメチルシランカルボニトリル（９４５mg、１．１９ml、９．３３mmol）及びジメチルカルバミンサン酸クロリド（dimethylcarbamic chloride）（８３３μl、８．７１mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を分離漏斗に注ぎ、１M重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗物質を、ヘプタン／酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を生成した（７６０mg、４４％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｄ） ５−（シクロブテン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−（１−フルオロシクロブチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボニトリル（実施例１２７ｃ）を使用して、実施例１２６ｄと同様にして合成し、そして副生成物として単離した（３６０mg、４４％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｅ） ５−（シクロブテン−１−イル）−Ｎ−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニルプロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−（シクロブテン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１２７ｄ）及び２−メタンスルホニル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン（実施例１０９ｄ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（２５mg、１４％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２８
５−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
ａ） ５−シクロプロピル−Ｎ−［１−メチル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−オキソ−エチル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
乾燥ジクロロメタン（２ml）中の５−シクロプロピル−Ｎ−［１−ヒドロキシ−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（実施例１１３、０．１ｇ、２５０μmol）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（１１１mg、２６２μmol）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、５％チオ硫酸ナトリウムを含む１．０M重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。二相性混合物を２０分間撹拌し、次に分液漏斗に移した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗物質を、ヘプタン／（酢酸エチル中の３％ Ｅｔ３Ｎ溶液）のグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を生成した（７１mg、７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ５−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
ジクロロメタン（１ml）中の５−シクロプロピル−Ｎ−［１−メチル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−オキソ−エチル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（実施例１２８ａ、０．０７５ｇ、１８８μmol）の溶液に、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（２６．８mg、２０７μmol）及びトリエチルアミン（２１．０mg、２８．９μl、２０７μmol）を加えた。反応混合物を、超音波処理して固体を完全に溶解し、次に反応混合物を室温で３０分間撹拌し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５９．９mg、２８２μmol）を加えた。次に、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応系をジクロロメタンで希釈し、２M炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗物質を、ヘプタン／酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を生成した（９．２mg、１０％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７６．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２９
５−（１−ヒドロキシシクロブチル）−Ｎ−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニルプロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
ａ） ５−（１−ヒドロキシシクロブチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボニトリル
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として４−クロロ−５−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリジン−２−カルボニトリル（実施例１２６ｂ）及び２，２，２−トリフルオロ−エタノール（CAN 75-89-8）を使用して、実施例１２３ｃと同様にして合成し、そして単離した（６０９mg、７１％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ５−（１−ヒドロキシシクロブチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−（１−ヒドロキシシクロブチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボニトリル（実施例１２９ａ）を使用して、実施例１２６ｄと同様にして合成し、そして単離した（１２５mg、１９％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） ５−（１−ヒドロキシシクロブチル）−Ｎ−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニルプロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−（１−ヒドロキシシクロブチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１２９ｂ）及び２−メタンスルホニル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン（実施例１０９ｄ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（２５mg、３７％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３０
５−（１−フルオロシクロブチル）−Ｎ−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニルプロパン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
０℃まで冷却したアルゴン雰囲気下、乾燥ジクロロメタン（２００μｌ）中の５−（１−ヒドロキシシクロブチル）−Ｎ−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニルプロパン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド（実施例１２６ｅ、２１mg、４１．５μmol）の溶液に、ＤＡＳＴ（１０．０mg、８．２２μl、６２．２μmol）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、２M炭酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチした。二相性混合物を１５分間撹拌し、有機相を集めた。有機相を蒸発乾固して、粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を生成した（９．２mg、４４％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３１
Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
ａ） ４−クロロ−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−２−カルボニトリル
Figure 0006280132
−７５℃まで冷却したアルゴン雰囲気下、乾燥ジクロロメタン（５０ml）中の４−クロロ−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリジン−２−カルボニトリル（実施例１２３ｂ、２．０ｇ、９．５mmol）の溶液に、ＤＡＳＴ（１．６１ｇ、１．３２ml、９．９７mmol）を加えた。反応系を−７５℃で１５分間撹拌し、次に０℃まで温め、そして０℃で１時間撹拌した。次に、反応系を２M炭酸ナトリウム（sodium carbanate）水溶液の添加によりクエンチした。二相性混合物を室温で１５分間撹拌し、分液漏斗に注ぎ、そして抽出を実施した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗物質を、ヘプタン／酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を生成した（１．８１ｇ、９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２１３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006280132
２，２，２−トリフルオロエタノール（１８mL、２４９mmol）中の４−クロロ−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−２−カルボニトリル（実施例１３１ａ、１．１５ｇ、５．４１mmol）の溶液に、４M水酸化カリウム水溶液（４．０６mL、１６．２mmol）を加えた。反応系をマイクロ波放射下、１００℃で６０分間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、粗物質を分取ＨＰＬＣにより直接精製して、標記化合物を生成した（３４５mg、２２％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９６．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１３１ｂ）及び２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン（実施例６６ｅ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（４２mg、５４％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５９．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３２
５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−Ｎ−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニルプロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１３１ｂ）及び２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニル−プロパン−２−アミン；臭化水素酸（エナンチオマーＡ）（実施例１２４ｂ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（４０mg、４７％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３３
５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−Ｎ−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニルプロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＢ）
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１３１ｂ）及び２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニル−プロパン−２−アミン；臭化水素酸（エナンチオマーＢ）（実施例１２５ｂ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（３５mg、４２％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９７．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３４
Ｎ−（１−アミノ−２−メチル−３−メチルスルホニル−１−オキソプロパン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
ａ） Ｎ−（１−シアノ−１−メチル−２−メチルスルホニル−エチル）−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４８ｃ）及び２−アミノ−３−メタンスルホニル−２−メチル−プロピオニトリル（実施例８０ａ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（１．２２ｇ、９８％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０６．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） Ｎ−（１−アミノ−２−メチル−３−メチルスルホニル−１−オキソプロパン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質としてＮ−（１−シアノ−１−メチル−２−メチルスルホニル−エチル）−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（実施例１３４ａ）を使用して、実施例７８ｆと同様にして合成し、そして副反応の副生成物として単離した（２２６mg、１７％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３５
Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例１３１ｃ）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、エタノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第１のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３６
Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＢ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例１３１ｃ）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、エタノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第１のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３７
５−（１−フルオロシクロブチル）−Ｎ−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニルプロパン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド（エピマーＡ）
Figure 0006280132
ａ） ５−（１−ヒドロキシシクロブチル）−Ｎ−［１−メチル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルスルホニル−エチル］−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド（エピマーＡ）
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−（１−ヒドロキシシクロブチル）−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボン酸（実施例１２６ｃ）及び２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニル−プロパン−２−アミン；臭化水素酸（エナンチオマーＡ）（実施例１２４ｂ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（２４mg、６３％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ５−（１−フルオロシクロブチル）−Ｎ−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニルプロパン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド（エピマーＡ）
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−（１−ヒドロキシシクロブチル）−Ｎ−［１−メチル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルスルホニル−エチル］−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド（エピマーＡ）（実施例１３７ａ）を使用して、実施例１３０と同様にして合成し、そして単離した（１３mg、６５％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３８
５−（１−フルオロシクロブチル）−Ｎ−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニルプロパン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド（エピマーＢ）
Figure 0006280132
ａ） ５−（１−ヒドロキシシクロブチル）−Ｎ−［１−メチル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルスルホニル−エチル］−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド（エピマーＢ）
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−（１−ヒドロキシシクロブチル）−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボン酸（実施例１２６ｃ）及び２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニル−プロパン−２−アミン；臭化水素酸（エナンチオマーＢ）（実施例１２５ｂ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（１３mg、４０％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ５−（１−フルオロシクロブチル）−Ｎ−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニルプロパン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド（エピマーＢ）
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−（１−ヒドロキシシクロブチル）−Ｎ−［１−メチル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルスルホニル−エチル］−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド（エピマーＢ）（実施例１３８ａ）を使用して、実施例１３０と同様にして合成し、そして単離した（３．１mg、２４％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３９
Ｎ−［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１３１ｂ）及び１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン（CAN 1155536-64-3）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（４５mg、３９％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４０
５−シクロプロピル−Ｎ−［１−ヒドロキシ−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例１１３）を、分取キラルＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NR、イソプロパノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第１のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０１．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４１
５−シクロプロピル−Ｎ−［１−ヒドロキシ−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＢ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例１１３）を、分取キラルＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NR、イソプロパノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第２のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０１．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４２
Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
ａ） ５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボニトリル
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として４−クロロ−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−２−カルボニトリル（実施例１３１ａ）及び（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール（CAN 3539-97-7）を使用して、実施例１２３ｃと同様にして合成し、そして単離した（１．６６ｇ、６１％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボニトリル（実施例１４２ａ）を使用して、実施例１２３ｄと同様にして合成し、そして単離した（１．８ｇ、７０％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１０．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボン酸（実施例１４２ｂ）及び２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン（実施例６６ｅ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（３１mg、２６％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４３
Ｎ−（２−シアノ−１−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボン酸（実施例１４２ｂ）及び２−アミノ−３−シクロプロピル−２−メチル−プロピオニトリル（実施例６６ａ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（２７．５mg、２６％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１６．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４４
Ｎ−［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボン酸（実施例１４２ｂ）及び１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン（CAN 1155536-64-3）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（３２．６mg、３７％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４５
５−シクロプロピル−Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
ａ） ２，４−ジクロロ−５−シクロプロピル−ピリジン
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−２，４−ジクロロピリジン（CAN 849937-96-8）を使用して、実施例４８ａと同様にして合成し、そして単離した（７．４ｇ、４１％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１８８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ４−クロロ−５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボニトリル
Figure 0006280132
ＤＭＦ（１０ml）中の２，４−ジクロロ−５−シクロプロピル−ピリジン（実施例１４５ａ、２．２ｇ、１１．７６mmol）の撹拌した溶液に、反応混合物をアルゴンで１０分間パージした。この反応系に、ジシアノ亜鉛（９２６mg、７．６５mmol）、続いてＤＰＰＦ（５２０mg、１．０２mmol）及びＰｄ-２ｄｂａ３（５３５mg、０．５８mmol）を２５℃で加え、反応混合物をアルゴンで１０分間再びパージした。反応混合物を１００℃まで１時間加熱した。触媒を濾別し、溶液を酢酸エチルで希釈した。有機相を分液漏斗に注ぎ、ブラインで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ヘプタン／酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を生成した（１ｇ、５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１７９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） ５−シクロプロピル−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボニトリル
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として４−クロロ−５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボニトリル（実施例１４５ｂ）、２，２−ジフルオロ−エタノール（CAN 359-13-7）及び試薬として水素化ナトリウムを使用して、実施例１２３ｃと同様にして合成した。標記化合物を、黄色の固体として単離した（５０８mg、８１％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｄ） ５−シクロプロピル−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボン酸；塩酸塩
Figure 0006280132
５−シクロプロピル−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピコリノニトリル（３．７７ｇ、１６．８mmol）を、２５％塩酸水溶液（５０ml）に溶解した。反応系を１１０℃で１４時間撹拌し、次に室温まで冷やした。過剰量の塩酸を、ｐＨが１２〜１３になるまで水酸化ナトリウムペレットの添加により中和した。ｐＨを、２M塩酸水溶液の添加により１〜２に逆に調整し、沈殿物が形成し、これを濾過により単離した。集められた沈殿物を高真空下で乾燥して、標記化合物を生成した（４．１２ｇ、８８％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｅ） ５−シクロプロピル−Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１４５ｄ）及び２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン（実施例６６ｅ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（６６mg、７２％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０７．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４６
５−シクロプロピル−Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−４−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
ａ） ５−シクロプロピル−４−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボニトリル
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として４−クロロ−５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボニトリル（実施例１４５ｂ）、２−フルオロ−エタノール（CAN 371-62-0）及び試薬として水素化ナトリウムを使用して、実施例１２３ｃと同様にして合成した。標記化合物を、黄色の固体として単離した（２６７mg、６８％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２０７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ５−シクロプロピル−４−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボン酸；塩酸塩
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボニトリル（実施例１４６ａ）を使用して、実施例１４５ｄと同様にして合成し、そして単離した（１６０mg、５６％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） ５−シクロプロピル−Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−４−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１４６ｂ）及び２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン（実施例６６ｅ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（９０mg、９３％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８９．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４７
５−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
ａ） エチル ２−アミノ−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパノアート
Figure 0006280132
アルゴン雰囲気下、０℃まで冷却した乾燥ＴＨＦ（１５ml）／乾燥ＤＭＦ（４ml）の混合物中の２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−プロピオン酸エチルエステル（CAN 168704-76-5、０．５ｇ、２．７１mmol）の溶液に、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳ １．０M溶液（２．８５ml、２．８５mmol）をゆっくり加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いてＯ−（ジフェニルホスホリル）ヒドロキシルアミン（６９６mg、２．９９mmol）を加えた。得られた懸濁液を室温まで温め、室温で一晩撹拌した（白色の懸濁液が形成した）。反応混合物をセライトパッドで濾過し、フィルターケーキをＴＨＦで２回洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機相を水性Ｎａ２ＣＯ３ ２M（５mL）で抽出した。有機相を集め、水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗物質を、ジクロロメタン／メタノールのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を生成した（４５０mg、８３％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２００．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） エチル ２−［［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパノアート
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４８ｃ）及びエチル ２−アミノ−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパノアート（実施例１４７ａ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（５０８mg、８６％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） ２−［［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン酸
Figure 0006280132
ＴＨＦ（４ml）／水（２ml）の混合物中のエチル ２−［［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパノアート（実施例１４７ｂ、０．２９５ｇ、６６７μmol）の溶液に、ＬｉＯＨ一水和物（８３．９mg、２．００mmol）を加えた。反応混合物を、数分間超音波処理して固体を溶解した。反応系を室温で一晩撹拌した。次に、反応系を真空下で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルに溶解した。有機相を０．１M塩酸水溶液で抽出した。有機相を集め、水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、標記化合物（２８０mg、１００％）を粗黄色の油状物として生成し、これをいかなる精製をすることもなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｄ） ５−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として２−［［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン酸（実施例１４７ｃ）及び３，３−ジフルオロ−アゼチジン；塩酸塩（CAN 288315-03-7）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（１８mg、２４％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４８
５−シクロプロピル−Ｎ−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として２−［［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン酸（実施例１４７ｃ）及び２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンオキサラート（２：１）（CAN 1045709-32-7）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（８mg、１０％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９６．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４９
５−シクロプロピル−Ｎ−［１−（メチルアミノ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として２−［［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン酸（実施例１４７ｃ）及びメチルアミン；塩酸塩を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（５．９mg、１６％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２８．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１５０
５−シクロプロピル−Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
ａ） Ｎ−（１−シアノ−２−シクロプロピル−１−メチル−エチル）−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４８ｃ）及び２−アミノ−３−シクロプロピル−２−メチル−プロピオニトリル（実施例６６ａ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（３７６mg、６７％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６８．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ５−シクロプロピル−Ｎ−［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ（４ml）中のＮ−（１−シアノ−２−シクロプロピル−１−メチル−エチル）−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（実施例１５０ａ、３００mg、８１７μmol）の溶液に、塩化アンモニウム（２１８mg、４．０８mmol）、アジ化ナトリウム（２６５mg、４．０８mmol）を加えた。反応混合物をマイクロ波放射下、１２０℃で４５分間撹拌した。冷却後、反応混合物を氷水（１２mL）と酢酸エチル（４mL）の混合物に注いだ。二相性混合物に、亜硝酸ナトリウム（２３１mg、３．３５mmol）を加え（過剰量のアジ化ナトリウムを分解するために）、続いて４M塩酸水溶液を氷冷下でゆっくり加えた（ｐＨ＝２になるまで）。次に、二相性混合物を室温で１０分間撹拌し、次にさらに酢酸エチルで希釈し、そして分液漏斗に注いだ。抽出後、有機相を集め、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、標記化合物（２３９mg、７１％）を粗固体として生成し、これをいかなる精製をすることもなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１１．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） ５−シクロプロピル−Ｎ−［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（２−メチルテトラゾール−５−イル）エチル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
乾燥ＤＭＦ（１．２ml）中の５−シクロプロピル−Ｎ−［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（実施例１５０ｂ、１００mg、０．２４４mmol）の溶液に、炭酸カリウム（４３．８mg、０．３１７mmol）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、続いてヨードメタン（３０．５μl、０．４８７mmol）を加えた。次に、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗物質を、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（４０mg、３９％）及び位置異性体として第２の副生成物（１１mg、１０．６％）もまた生成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１５１
５−シクロプロピル−Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
乾燥ＤＭＦ（１．２ml）中の５−シクロプロピル−Ｎ−［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（実施例１５０ｂ、１００mg、０．２４４mmol）の溶液に、炭酸カリウム（４３．８mg、０．３１７mmol）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、続いてヨードメタン（３０．５μl、０．４８７mmol）を加えた。次に、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗物質を、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（１１mg、１１％）及び位置異性体として第２の副生成物（４０mg、３９％）もまた生成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１５２
５−シクロプロピル−Ｎ−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）オキサン−４−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
ａ） ２−メチル−Ｎ−［４−（４−メチルチアゾール−２−イル）テトラヒドロピラン−４−イル］プロパン−２−スルフィンアミド
Figure 0006280132
ＴＨＦ中のリチウムジイソプロピルアミド（４９２μl、９８４μmol）の２．０M溶液を、−７８℃に冷却した乾燥ＴＨＦ（０．３ml）中の４−メチルチアゾール（９７．５mg、９８４μmol）の溶液に滴下し、添加が完了したらすぐに、反応系を−７８℃で３０分間撹拌し、続いて乾燥トルエン（０．６ml）を加えた。乾燥トルエン（１mL）中の２−メチル−Ｎ−（２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イリデン）プロパン−２−スルフィンアミド（CAN 861857-62-7、１００mg、４９２μmol）の溶液に、ヘプタン中の２．０Mトリメチルアルミニウム溶液（２７１μl、５４１μmol）加えた。次に、前の溶液を−７８℃に冷却した反応混合物に加えた。反応系を、一晩室温まで温めた。反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチし、次に酢酸エチルで希釈した。二相性混合物を分液漏斗に注ぎ、抽出した。有機相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗物質を、ジクロロメタン／メタノールのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を生成した（１０２mg、６９％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ５−シクロプロピル−Ｎ−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）オキサン−４−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
２−メチル−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（実施例１５２ａ、１００mg、３３１μmol）を、ジオキサン（１．５ml）に室温で溶解し、ジオキサン中の４M塩酸溶液（４９６μl、９９２μmol）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を２M炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、粗アミン生成物を生成し、これを、出発物質として５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４８ｃ）を使用して、標記化合物を実施例１１２ｅと同様にして合成するためにいかなる精製をすることもなく使用した。標記化合物を分取ＨＰＬＣ精製により単離した（８３mg、５１％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１５３
５−シクロプロピル−Ｎ−［４−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）オキサン−４−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
ａ） ２−メチル−Ｎ−［４−（５−メチルチアゾール−２−イル）テトラヒドロピラン−４−イル］プロパン−２−スルフィンアミド
Figure 0006280132
ＴＨＦ中の２．０Mリチウムジイソプロピルアミド（４９２μl、９８４μmol）の溶液を、−７８℃に冷却した乾燥ＴＨＦ（０．３ml）中の５−メチルチアゾール（９７．５mg、９８４μmol）の溶液に滴下し、添加が完了したらすぐに、反応系を−７８℃で３０分間撹拌し、続いて乾燥トルエン（０．６ml）を加えた。乾燥トルエン（１mL）中の２−メチル−Ｎ−（２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イリデン）プロパン−２−スルフィンアミド（CAN 861857-62-7、１００mg、４９２μmol）の溶液に、ヘプタン中の２．０Mトリメチルアルミニウム溶液（２７１μl、５４１μmol）を加えた。次に、前の溶液を、−７８℃に冷却した反応混合物に加えた。反応系を一晩室温まで温めた。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチし、次に酢酸エチルで希釈した。二相性混合物を分液漏斗に注ぎ、抽出した。有機相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。粗物質を、ジクロロメタン−メタノールのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を生成した（１０２mg、６９％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ５−シクロプロピル−Ｎ−［４−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）オキサン−４−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
２−メチル−Ｎ−［４−（５−メチルチアゾール−２−イル）テトラヒドロピラン−４−イル］プロパン−２−スルフィンアミド（実施例１５３ａ、１００mg、３３１μmol）を、ジオキサン（１．５ml）に室温で溶解し、ジオキサン中の４M塩酸溶液（４９６μl、９９２μmol）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を２M炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、粗アミン生成物を生成し、これを、出発物質として５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４８ｃ）を使用して、標記化合物を実施例１１２ｅと同様にして合成するためにいかなる精製をすることもなく用いた。標記化合物を分取ＨＰＬＣ精製により単離した（６８mg、５２％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１５４
５−シクロプロピル−Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例１４５ｅ）を、分取キラルＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NR、イソプロパノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第１のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０７．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１５５
５−シクロプロピル−Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマー（enatiomer）Ｂ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例１４５ｅ）を、分取キラルＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NR、イソプロパノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第２のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０７．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１５６
５−シクロプロピル−Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−４−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例１４６ｃ）を、分取キラルＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NR、イソプロパノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第１のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８９．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１５７
５−シクロプロピル−Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−４−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマー（enatiomer）Ｂ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例１４６ｃ）を、分取キラルＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NR、イソプロパノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第２のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８９．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１５８
５−シクロプロピル−Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
ＴＨＦ中の２．０Mリチウムジイソプロピルアミド溶液（７４５μl、１．４９mmol）を、−７８℃に冷却した乾燥ＴＨＦ（０．５ml）中の４−メチルチアゾール（１４８mg、１．４９mmol）の溶液に滴下し、添加が完了したらすぐ、反応系を−７８℃で３０分間撹拌し、続いて乾燥トルエン（１．５ml）を加えた。乾燥トルエン（１．５mL）中の（ＮＥ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−１−メチル−エチリデン）−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（CAN 1426426-70-1、１５０mg、７４５μmol）の溶液に、ヘプタン中の２．０Mトリメチルアルミニウム溶液（４１０μl、８２０μmol）を加えた。次に、溶液を−７８℃に冷却した反応混合物に加えた。反応系を一晩室温まで温めた。反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチし、次に酢酸エチルで希釈した。二相性混合物を分液漏斗に注ぎ、抽出した。有機相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、粗生成物を生成し（１９８mg）、これをジオキサン（２ml）に溶解し、そしてジオキサン中の４M塩酸溶液（９４８μl、１．９mmol）で処理した。次に、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を２M炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、粗アミン生成物を生成し、これを、出発物質として５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４８ｃ）を使用して、標記化合物を実施例１１２ｅと同様にして合成するためにいかなる精製をすることもなく用いた。標記化合物を、分取ＨＰＬＣ精製により単離した（７４mg、２４％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１５９
５−シクロプロピル−Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質としてＮ−（１−シアノ−２−シクロプロピル−１−メチル−エチル）−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（実施例１５０ａ）を使用して、実施例１５０ｂと同様にして合成し、そして単離した（２３９mg、７１％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１１．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１６０
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
ａ） エチル ２−［３−（ベンジルアミノ）チエタン−３−イル］アセタート
Figure 0006280132
チエタン−３−イリデン−酢酸エチルエステル（CAN 1223573-30-5、１．８ｇ、１１．４mmol）とフェニルメタンアミン（CAN 100-46-9、１．２２ｇ、１．２４ml、１１．４mmol）の混合物を、周囲温度で１４時間撹拌した。粗生成物を、いかなる後処理プロトコールもなしで直接精製した。粗物質を、ヘプタン−酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を生成した（２．４ｇ、８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６６．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） エチル ２−［３−（ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−チエタン−３−イル］アセタート
Figure 0006280132
ジクロロメタン（３６０mL）中のエチル ２−（３−（ベンジルアミノ）チエタン−３−イル）アセタート（実施例１６０ａ、３．６ｇ、１３．６mmol）の溶液に、チタニウム（IV）イソプロポキシド（３．８５ｇ、３．９７ml、１３．６mmol）を加え、溶液を０℃に冷却した。３５％過酸化水素水溶液（２．６３ｇ、２．６３ml、２７．１mmol）を加え、鮮黄色の固体が形成された。混合物を０℃で３０分間激しく撹拌し、次に混合物を周囲温度で２時間撹拌した。沈殿物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を分液漏斗に注ぎ、氷水で抽出した。有機相を集め、水相をジクロロメタンで２回逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗物質を、ヘプタン／酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を生成した（１０２mg、６９％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） エチル ２−（３−アミノ−１，１−ジオキソ−チエタン−３−イル）アセタート
Figure 0006280132
アルゴン雰囲気下、ＥｔＯＨ（１２．５ml）中のエチル ２−［３−（ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−チエタン−３−イル］アセタート（実施例１６０ｂ、０．５ｇ、１．６８mmol）の溶液に、パラジウム炭素１０％（ｗ／ｗ １０％）（５０．０mg、４７０μmol）を加えた。反応フラスコに、Ｈ２ ２．５barの圧力下に置き、次に反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。パラジウム触媒を、セライトパッドで濾過により除去し、フィルターケーキをエタノールで２回洗浄した。濾液を蒸発乾固して、標記化合物（３５０mg、１００％）を粗生成物として生成し、これをいかなる精製をすることもなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２０８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｄ） ２−（３−アミノ−１，１−ジオキソ−チエタン−３−イル）アセトアミド
Figure 0006280132
エチル ２−（３−アミノ−１，１−ジオキソ−チエタン−３−イル）アセタート（実施例１６０ｃ、５５０mg、２．６５mmol）を、メタノール中の７．０Mアンモニア（９ml、６３．０mmol）に溶解し、反応フラスコを密閉した（フラスコのサイズは、アンモニアの蒸発を最小限にするためにガスの膨張のための容量を最小化するように選ばれた）。反応系を４５℃で２日間撹拌した。揮発物を真空下で除去して、アミド：メチルエステルの４：１の比率を含む粗物質を生成した（５２３mg）。粗物質をさらにいかなる精製をすることもなく使用した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１７９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｅ） Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４８ｃ）及び２−（３−アミノ−１，１−ジオキソ−チエタン−３−イル）アセトアミド（実施例１６０ｄ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（１３０mg、４３％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１６１
５−シクロプロピル−Ｎ−［２，２−ジメチル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロピル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
ａ） Ｎ−（１−シアノ−２，２−ジメチル−プロピル）−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４８ｃ）及び２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチロニトリル（CAN 77425-86-6）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（７８２mg、９０％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ５−シクロプロピル−Ｎ−［１−［（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル］−２，２−ジメチル−プロピル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質としてＮ−（１−シアノ−２，２−ジメチル−プロピル）−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（実施例１６１ａ）を使用して、実施例７８ｆと同様にして合成し、そして単離した（４８７mg、５８％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） ５−シクロプロピル−Ｎ−［２，２−ジメチル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロピル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−Ｎ−［１−［（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル］−２，２−ジメチル−プロピル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（実施例１６１ｂ）を使用して、実施例７８ｇと同様にして合成し、そして単離した（５３mg、５０％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１３．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１６２
５−シクロプロピル−Ｎ−［２，２−ジメチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質としてＮ−（１−シアノ−２，２−ジメチル−プロピル）−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（実施例１６１ａ）を使用して、実施例１５０ｂと同様にして合成し、そして単離した（１４３mg、７１％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９９．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１６３
５−シクロプロピル−Ｎ−［２，２−ジメチル−１−（２−メチルテトラゾール−５−イル）プロピル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−Ｎ−［２，２−ジメチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（実施例１６２）を使用して、実施例１５０ｃと同様にして合成し、そして単離した（５８mg、４３％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１３．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１６４
５−シクロプロピル−Ｎ−［２，２−ジメチル−１−（１−メチルテトラゾール−５−イル）プロピル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−Ｎ−［２，２−ジメチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（実施例１６２）を使用して、実施例１５０ｃと同様にして合成し、そして単離した（３０mg、２２％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１３．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１６５
Ｎ−［２−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−シクロプロピルプロパン−２−イル］−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
ａ） Ｎ−［（２Ｚ）−２−アミノ−１−（チクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシイミノ−１−メチル−エチル］−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質としてＮ−（１−シアノ−２−シクロプロピル−１−メチル−エチル）−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（実施例１５０ａ）を使用して、実施例７８ｆと同様にして合成し、そして単離した（１３２mg、６１％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０１．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） Ｎ−［２−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−シクロプロピルプロパン−２−イル］−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
ピペリジン−１−カルボニトリル（１３０mg、１３０μl、１．１８mmol）中のＮ−［（２Ｚ）−２−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシイミノ−１−メチル−エチル］−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（実施例１６５ａ、３０mg、７４．９μmol）の混合物を、密閉管中で、１３０℃で２時間加熱した。混合した反応物を室温に冷やし、酢酸エチルで希釈した。有機相を水で洗浄した。有機相を集め、水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗物質を、ヘプタン／酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を生成した（２１mg、６７％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２６．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１６６
Ｎ−［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例１３９）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、エタノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第１のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１６７
Ｎ−［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマー（enatiomer）Ｂ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例１３９）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、エタノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第２のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１６８
Ｎ−［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド（エピマーＡ）
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボン酸（実施例１４２ｂ）及び１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン（CAN 1155536-64-3）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そしてエピマーの混合物を単離した（７２mg、４０％）。エピマーの混合物を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、エタノール／ヘプタン）によりそのエピマーに分離し、標記化合物は集められた第１のエピマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１６９
Ｎ−［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド（エピマーＢ）
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボン酸（実施例１４２ｂ）及び１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン（CAN 1155536-64-3）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そしてラセミ体を単離した（７２mg、４０％）。ラセミ体を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、エタノール／ヘプタン）によりそのエピマーに分離し、標記化合物は集められた第２のエピマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１７０
Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド（エピマーＡ）
Figure 0006280132
エピマーの混合物（実施例１４２ｃ）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、エタノール／ヘプタン）によりその個々のエピマーに分離し、標記化合物は集められた第１のエピマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１７１
Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド（エピマーＢ）
Figure 0006280132
エピマーの混合物（実施例１４２ｃ）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、エタノール／ヘプタン）によりその個々のエピマーに分離し、標記化合物は集められた第２のエピマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１７２
Ｎ−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル］−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボン酸（実施例１４２ｂ）及び（Ｓ）−２−アミノ−３，３，Ｎ−トリメチル−ブチルアミド（CAN 89226-12-0）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（４０mg、５７％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３６．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１７３
５−シクロプロピル−Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
ａ） Ｎ−［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド
Figure 0006280132
アルゴン雰囲気、−１５℃まで冷却した乾燥ＴＨＦ（８ml）中の２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（CAN 864750-58-3、０．５ｇ、３．０７mmol）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド、塩化リチウム錯体（２．３６ml、３．０７mmol）を加えた。（添加の間、温度は−１２℃未満に保持した）。次に、反応系を−１５℃で３０分間撹拌し、続いて乾燥トルエン（８ml）中の、（Ｚ）−Ｎ−（１−シクロプロピルプロパン−２−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（CAN 1426426-70-1、６１８mg、３．０７mmol）及びヘプタン中の２Mトリメチルアルミニウム溶液（１．５３ml、３．０７mmol）の溶液をゆっくり加えた。反応系を一晩室温まで温めた。反応系を０℃まで冷却し、水の添加によりクエンチした（反応が非常に発熱性であるため、ゆっくり添加）。反応媒体を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出した。有機相を集め、水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗物質を、ジクロロメタン／メタノールのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を生成した（５２１mg、純度：９０％、５４％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８６．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） １−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−アミン
Figure 0006280132
ＭｅＯＨ（８ml）中のＮ−［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（実施例１７３ａ、５２０mg、１．４６mmol）の溶液に、ジオキサン中の４M塩酸溶液（７２９μl、２．９２mmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応を炭酸カリウムの添加によりクエンチし、１５分間撹拌した。不溶物を濾過により除去し、濾液を蒸発乾固した。粗物質を、ジクロロメタン−メタノールのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を生成した（１３０mg、５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１８２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） ５−シクロプロピル−Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４８ｃ）及び１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−アミン（実施例１７３ｂ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（９９mg、７６％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２５．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１７４
５−シクロプロピル−Ｎ−［２，２−ジメチル−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
ａ） Ｎ−［２，２−ジメチル−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド
Figure 0006280132
アルゴン雰囲気下、−１５℃まで冷却した乾燥ＴＨＦ（８ml）中の２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（CAN 864750-58-3、０．４７３ｇ、２．９１mmol）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド、塩化リチウム錯体（２．２３ml、２．９１mmol）を加えた。（添加の間、温度は−１２℃未満に保持した）。次に、反応系を−１５℃で３０分間撹拌し、続いて乾燥トルエン（８ml）中の（ＮＥ）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピリデン）−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（CAN 917104-90-6、５００mg、２．６４mmol）の溶液をゆっくり加えた。反応系を一晩室温まで温めた。反応を水の添加によりクエンチした。反応媒体を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出した。有機相を集め、水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗物質を、ジクロロメタン／メタノールのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を生成した（４６２mg、６４％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７４．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ２，２−ジメチル−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−１−アミン
Figure 0006280132
メタノール（１０ml）中のＮ−［２，２−ジメチル−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（実施例１７４ａ、４６２mg、１．６９mmol）の溶液に、ジオキサン中の４M塩酸溶液（８４５μl、３．３８mmol）を加えた。反応系を室温で１時間撹拌した。次に、反応系を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機相を２M炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を集め、水相を酢酸エチル（ethyacetate）で逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗物質を、ジクロロメタン／メタノールのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を生成した（１６５mg、５８％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１７０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） ５−シクロプロピル−Ｎ−［２，２−ジメチル−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４８ｃ）及び２，２−ジメチル−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−１−アミン（実施例１７４ｂ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（１２８mg、８１％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１３．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１７５
Ｎ−［２，２−ジメチル−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル］−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボン酸（実施例１４２ｂ）及び２，２−ジメチル−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−１−アミン（実施例１７４ｂ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（７０mg、４７％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６１．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１７６
Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボン酸（実施例１４２ｂ）及び１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−アミン（実施例１７３ｂ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（７０mg、４６％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１７７
５−シクロプロピル−Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
ａ） Ｎ−［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチルチアゾール−２−イル）エチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド
Figure 0006280132
ＴＨＦ中の２．０Mリチウムジイソプロピルアミド溶液（７４５μl、１．４９mmol）を、−７８℃に冷却した乾燥ＴＨＦ（０．５ml）中の５−メチルチアゾール（１４８mg、１．４９mmol）の溶液に滴下し、添加を完了したらすぐに、反応系を−７８℃で３０分間撹拌し、続いて乾燥トルエン（１．５ml）を加えた。乾燥トルエン（１．５mL）中の（ＮＥ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−１−メチル−エチリデン）−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（CAN 1426426-70-1、１５０mg、７４５μmol）の溶液に、ヘプタン中の２．０Mトリメチルアルミニウム溶液（４１０μl、８２０μmol）を加えた。次に、前の溶液を−７８℃に冷却した反応混合物に加えた。反応系を一晩室温まで温めた。反応系を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチし、次に酢酸エチルで希釈した。二相性混合物を分液漏斗に注ぎ、抽出した。有機相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗物質を、ヘプタン／酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を生成した（１２３mg、５５％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ５−シクロプロピル−Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
ジオキサン（２ml）中のＮ−［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチルチアゾール−２−イル）エチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（実施例１７７ａ、１１８mg、０．３９３mmole）の溶液に、ジオキサン中の４M塩酸溶液（２ml、４．０mmol）を加えた。次に、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を２M炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、粗アミン生成物を生成し、これを、出発物質として５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４８ｃ）を使用して、標記化合物を実施例１１２ｅと同様にして合成するためにいかなる精製をすることもなく用いた。標記化合物を分取ＨＰＬＣ精製により単離した（７３mg、４２％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１７８
５−シクロプロピル−Ｎ−［２，２−ジメチル−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例１７４ｃ）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、イソプロパノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第１のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１３．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１７９
５−シクロプロピル−Ｎ−［２，２−ジメチル−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＢ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例１７４ｃ）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、イソプロパノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第２のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１３．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１８０
Ｎ−［１−アミノ−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
ＭｅＯＨ（１．００ml、７．０１mmol）中の７Nアンモニア中のエチル ２−［［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパノアート（実施例１４７ｂ、０．０５ｇ、１１３μmol）の溶液を、室温で一晩撹拌した。揮発物を真空下で除去し、粗物質を、いかなる後処理プロトコールもなしで分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を生成した（３２mg、６９％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１４．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１８１
５−シクロプロピル−Ｎ−［１−（ジメチルアミノ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として２−［［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン酸（実施例１４７ｃ）及びジメチルアミン塩酸塩を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（２３mg、５１％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４２．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１８２
Ｎ−［１−（アゼチジン−１−イル）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として２−［［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン酸（実施例１４７ｃ）及びアゼチジン（CAN 503-29-7）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（２３mg、５１％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５４．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１８３
５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−Ｎ−［１−（メチルアミノ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
ａ） エチル ２−［［５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパノアート
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボン酸（実施例１４２ｂ）及びエチル ２−アミノ−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパノアート（実施例１４７ａ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（２８３mg、純度：８６％、５７％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９１．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ２−［［５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン酸
Figure 0006280132
ＴＨＦ（２ml）／水（１ml）の混合物中のエチル ２−［［５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパノアート（実施例１８３ａ、１５０mg、３０６μmol）の溶液に、ＬｉＯＨ一水和物（２５．７mg、６１２μmol）を加えた。反応混合物を超音波処理して固体を溶解した。反応系を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、２Mトリフルオロ酢酸水溶液（１mL）で抽出した。有機相を集め、水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗物質をトルエンに溶解し、蒸発乾固して、標記化合物（１８０mg、１００％）を粗固体として生成し、これをいかなる精製をすることもなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） ５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−Ｎ−［１−（メチルアミノ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として２−［［５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン酸（実施例１８３ｂ）及びメタミン塩酸塩を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（４２mg、５７％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７６．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１８４
５−シクロプロピル−Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例１７３ｃ）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、イソプロパノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第１のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２５．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１８５
５−シクロプロピル−Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＢ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例１７３ｃ）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、イソプロパノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第２のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２５．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１８６
Ｎ−（１−アミノ−３−シクロプロピル−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
ａ） tert−ブチル ２−［（Ｅ）−（４−クロロフェニル）メチレンアミノ］−３−シクロプロピル−２−メチル−プロパノアート
Figure 0006280132
アルゴン雰囲気下、丸底フラスコ（１００ml）に、tert−ブチル ２−［（Ｅ）−（４−クロロフェニル）メチレンアミノ］プロパノアート（CAN 208927-33-7、１．６ｇ、５．９７mmole）、１−ブロモメチルシクロプロパン（CAN 7051-34-5、４．５ml、５１．４３mmole）、及びテトラブチルアンモニウムクロリド（０．１６６ｇ、０．６mmole）を加えた。水酸化カリウム（１．６７ｇ、２９．８５mmole）／炭酸カリウム（４．１２ｇ、２９．８５mmole）の混合物を、乳鉢を用いて微細な粒にし、反応混合物に加えた。得られた混合物を室温で２４時間激しく撹拌した。ジクロロメタンを加え、反応混合物を濾過して不溶物を除去した。固体をジクロロメタン（４０ml）で２回洗浄し、濾液をロータリーエバポレーターで蒸発乾固した。残留物をエーテル（８０ml）中に取り出し、有機溶液を水（８０ml）で２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発して、標記化合物（２．０８ｇ）を粗黄色の油状物として生成し、これをいかなる精製をすることもなく使用した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） tert−ブチル ２−アミノ−３−シクロプロピル−２−メチル−プロパノアート
Figure 0006280132
２５０mLの丸底フラスコ中で、tert−ブチル ２−［（Ｅ）−（４−クロロフェニル）メチレンアミノ］−３−シクロプロピル−２−メチル−プロパノアート（実施例１８６ａ、１．７ｇ、５．２８mmol）及びクエン酸（１．８ｇ、９．３７mmol）を、ＴＨＦ（３０ml）及び水（５ml）と合わせて、黄色の溶液を得た。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００mL）に注ぎ、氷冷した１M水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗物質を、ヘプタン／酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を生成した（４５２mg、４３％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２００．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） tert−ブチル ３−シクロプロピル−２−［［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−２−メチル−プロパノアート
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４８ｃ）及びtert−ブチル ２−アミノ−３−シクロプロピル−２−メチル−プロパノアート（実施例１８６ｂ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（１０５mg、３１％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４３．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｄ） ３−シクロプロピル−２−［［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−２−メチル−プロパン酸
Figure 0006280132
ジクロロメタン（０．５ml）中のtert−ブチル ３−シクロプロピル−２−［［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−２−メチル−プロパノアート（実施例１８６ｃ、１０３mg、２３３μmol）の溶液に、ＴＦＡ（１５９mg、１０８μl、１．４mmol）を加えた。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、残留物をジクロロメタンとトルエンの混合物に溶解し、続いて蒸発乾固した。沈殿物が形成するまで、手順を２回繰り返した。沈殿物を高真空下で乾燥して、標記化合物（９５mg）を粗固体として生成し、これをいかなる精製をすることもなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｅ） Ｎ−（１−アミノ−３−シクロプロピル−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として３−シクロプロピル−２−［［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−２−メチル−プロパン酸（実施例１８６ｄ）及び塩化アンモニウムを使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（１６mg、３２％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８６．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１８７
５−シクロプロピル−Ｎ−［１−（メチルアミノ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例１４９）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、エタノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第１のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２８．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１８８
５−シクロプロピル−Ｎ−［１−（メチルアミノ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＢ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例１４９）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、エタノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第２のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２８．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１８９
５−シクロプロピル−Ｎ−［３−シクロプロピル−２−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として３−シクロプロピル−２−［［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−２−メチル−プロパン酸（実施例１８６ｄ）及びメタミン塩酸塩を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（１８mg、３５％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４００．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１９０
５−シクロプロピル−Ｎ−［２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（オキセタン−３−イル）プロパン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
ａ） （ＮＥ）−２−メチル−Ｎ−［１−メチル−２−（オキセタン−３−イル）エチリデン］プロパン−２−スルフィンアミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として１−オキセタン−３−イル−プロパン−２−オン（CAN 1207175-39-0）を使用して、実施例１１２ａと同様にして合成し、そして単離した（８６０mg、５７％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２１８．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ２−メチル−Ｎ−［１−メチル−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（オキセタン−３−イル）エチル］プロパン−２−スルフィンアミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として（ＮＥ）−２−メチル−Ｎ−［１−メチル−２−（オキセタン−３−イル）エチリデン］プロパン−２−スルフィンアミド（実施例１９０ａ）を使用して、実施例１７３ａと同様にして合成し、そして単離した（２４６mg、３６％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０２．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） ２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（オキセタン−３−イル）プロパン−２−アミン
Figure 0006280132
メタノール（８ml）中の２−メチル−Ｎ−［１−メチル−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（オキセタン−３−イル）エチル］プロパン−２−スルフィンアミド（実施例１９０ｃ、２５０mg、８２９μmol）の溶液に、ジオキサン中の４M塩酸溶液（４１５μl、１．６６mmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、２M炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を集め、水相を酢酸エチルで２回逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、標記化合物（１６８mg）を粗油状物として生成し、これをいかなる精製をすることもなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１９８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｄ） ５−シクロプロピル−Ｎ−［２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（オキセタン−３−イル）プロパン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例６８ａ）及び２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（オキセタン−３−イル）プロパン−２−アミン（実施例１９０ｃ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（３６mg、２２％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４１．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１９１
５−シクロプロピル−Ｎ−［２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（オキセタン−３−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４８ｃ）及び２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（オキセタン−３−イル）プロパン−２−アミン（実施例１９０ｃ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（３５mg、２１％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４１．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１９２
Ｎ−［１−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−Ｎ−［１−［（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル］−２，２−ジメチル−プロピル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（実施例１６１ｂ）を使用して、実施例１６５ｂと同様にして合成し、そして単離した（１７mg、１９％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１４．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１９３
Ｎ−（３−アミノ−１−シクロプロピル−３−オキソプロピル）−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４８ｃ）及び３−アミノ−３−シクロプロピルプロパンアミド塩酸塩（CAN 1354953-76-6）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（５０mg、３５％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７２．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１９４
Ｎ−（１−アミノ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
ａ） tert−ブチル ２−［［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタノアート
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４８ｃ）及び２−アミノ−３，３−ジメチル−酪酸tert−ブチルエステル（CAN 99285-38-8）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（４９０mg、９２％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３１．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ２−［［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタン酸
Figure 0006280132
ジクロロメタン（３ml）中のtert−ブチル ２−［［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタノアート（実施例１９４ａ、０．４７ｇ、１．０９mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３．７３ｇ、２．５２ml、３２．８mmol）を加え、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、残留物をトルエンに溶解し、続いて蒸発乾固した。手順を２回繰り返して、標記化合物（４３２mg）を粗固体として生成し、これをいかなる精製をすることもなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７３．５（Ｍ−Ｈ＋）。
ｃ） Ｎ−（１−アミノ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として２−［［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタン酸（実施例１９４ｂ）及び塩化アンモニウムを使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（４９０mg、９２％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７４．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１９５
５−シクロプロピル−Ｎ−［１−（ジメチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として２−［［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタン酸（実施例１９４ｂ）及びジメチルアミン塩酸塩を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（２４mg、４６％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０２．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１９６
Ｎ−［１−（アゼチジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として２−［［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタン酸（実施例１９４ｂ）及びアゼチジン（CAN 503-29-7）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（２９mg、５４％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１４．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１９７
５−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として２−［［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタン酸（実施例１９４ｂ）及び３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（CAN 288315-03-7）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（３１mg、５３％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１９８
５−シクロプロピル−Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として２−［［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタン酸（実施例１９４ｂ）及び６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン、エタンジオアート（１：２）（CAN 1380571-72-1）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（２７mg、４６％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５６．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１９９
Ｎ−（１−アミノ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
ａ） tert−ブチル ２−［［５−シクロプロピル−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタノアート
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例６８ａ）及び２−アミノ−３，３−ジメチル−酪酸tert−ブチル エステル（CAN 99285-38-8）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（５２６mg、８７％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４５．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ２−［［５−シクロプロピル−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタン酸
Figure 0006280132
ジクロロメタン（３ml）中のtert−ブチル ２−［［５−シクロプロピル−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタノアート（実施例１９９ａ、０．４８５ｇ、１．０９mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３．７３ｇ、２．５２ml、３２．８mmol）を加え、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、残留物をトルエンに溶解し、続いて蒸発乾固した。手順を２回繰り返して、標記化合物（４４６mg）を粗固体として生成し、これをいかなる精製をすることもなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８７．５（Ｍ−Ｈ＋）。
ｃ） Ｎ−（１−アミノ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として２−［［５−シクロプロピル−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタン酸（実施例１９９ｂ）及び塩化アンモニウムを使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（１０５mg、８８％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８８．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２００
５−シクロプロピル−Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として２−［［５−シクロプロピル−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタン酸（実施例１９９ｂ）及びメタンアミン塩酸塩を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（２８mg、５４％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０２．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２０１
５−シクロプロピル−Ｎ−［１−（ジメチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として２−［［５−シクロプロピル−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタン酸（実施例１９９ｂ）及びジメチルアミン塩酸塩を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（３１mg、５７％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１６．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２０２
Ｎ−［１−（アゼチジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］−５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として２−［［５−シクロプロピル−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタン酸（実施例１９９ｂ）及びアゼチジン（CAN 503-29-7）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（２３mg、４１％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２８．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２０３
５−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として２−［［５−シクロプロピル−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタン酸（実施例１９９ｂ）及び３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（CAN 288315-03-7）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（３５mg、５８％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６４．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２０４
５−シクロプロピル−Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として２−［［５−シクロプロピル−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタン酸（実施例１９９ｂ）及び６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン、エタンジオアート（１：２）（CAN 1380571-72-1）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（２３mg、３８％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７０．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２０５
５−シクロプロピル−Ｎ−［２，２−ジメチル−１−（１−メチルテトラゾール−５−イル）プロピル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例１６４）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、イソプロパノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第１のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１３．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２０６
５−シクロプロピル−Ｎ−［２，２−ジメチル−１−（１−メチルテトラゾール−５−イル）プロピル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＢ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例１６４）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、イソプロパノール ／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第２のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１３．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２０７
Ｎ−［２−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−シクロプロピルプロパン−２−イル］−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例１６５ｂ）を、分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー（Chiralpak AD−Ｈ、２０％メタノール＋０．２％ジエチルアミン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第１のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２６．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２０８
Ｎ−［２−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−シクロプロピルプロパン−２−イル］−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＢ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例１６５ｂ）を、分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー（Chiralpak AD−Ｈ、２０％メタノール＋０．２％ジエチルアミン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第２のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２６．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２０９
５−シクロプロピル−Ｎ−［２，２−ジメチル−１−（２−メチルテトラゾール−５−イル）プロピル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例１６３）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、イソプロパノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第１のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１３．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２１０
５−シクロプロピル−Ｎ−［２，２−ジメチル−１−（２−メチルテトラゾール−５−イル）プロピル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＢ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例１６３）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、イソプロパノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第２のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１３．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２１１
５−シクロプロピル−Ｎ−［２，２−ジメチル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロピル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例１６１ｃ）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、イソプロパノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第１のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１３．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２１２
５−シクロプロピル−Ｎ−［２，２−ジメチル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロピル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＢ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例１６１ｃ）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、イソプロパノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第２のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１３．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２１３
Ｎ−［１−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
ａ） Ｎ−（１−シアノ−２，２−ジメチル−プロピル）−５−シクロプロピル−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例６８ａ）及び２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチロニトリル（CAN 77425-86-6）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（２ｇ、９９％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７０．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ５−シクロプロピル−Ｎ−［１−［（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル］−２，２−ジメチル−プロピル］−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質としてＮ−（１−シアノ−２，２−ジメチル−プロピル）−５−シクロプロピル−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド（実施例２１３ａ）を使用して、実施例７８ｆと同様にして合成し、そして単離した（１．１６ｇ、８９％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） Ｎ−［１−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−Ｎ−［１−［（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル］−２，２−ジメチル−プロピル］−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド（実施例２１３ｂ）を使用して、実施例１６５ｂと同様にして合成し、そして単離した（１６３mg、２８％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２８．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２１４
５−シクロプロピル−Ｎ−［２，２−ジメチル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロピル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−Ｎ−［１−［（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル］−２，２−ジメチル−プロピル］−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド（実施例２１３ｂ）を使用して、実施例７８ｇと同様にして合成し、そして単離した（３４０mg、５５％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２７．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２１５
５−シクロプロピル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］−Ｎ−［２−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
ａ） ２，４−ジクロロ−５−シクロプロピル−ピリジン
Figure 0006280132
トルエン（４５ml）及び水（５ml）中の５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリジン（CAN 849937-4、４ｇ、１７．６３mmol）、第三リン酸カリウム（１１．２１ｇ、５２．８９mmol）、シクロプロピルボロン酸（５．２ｇ、３５．８４mmol）の混合物を、アルゴンで１５分間脱気した。この反応混合物に、パラジウム（II）アセタート（８０mg、０．３５mmol）及びトリシクロヘキシルホスフィン（０．４８７ｇ、１．７４mmol）を２５℃で加え、再び、反応混合物をアルゴンで５分間パージした。次に、反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、触媒をセライトパッドで濾別し、フィルターバッドを酢酸エチル（３×５０ml）で洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。粗物質を、ヘプタンと酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２ｇ、６１％）を明黄色の油状物として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１８８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ４−クロロ−５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボニトリル
Figure 0006280132
ＤＭＦ（１０ml）中の２，４−ジクロロ−５−シクロプロピルピリジン（実施例２１５ａ、２．２ｇ、１１．７６mmol）の撹拌した溶液を、アルゴンで１０分間パージした。この反応混合物に、ジシアノ亜鉛（９２６mg、７．６５mmol）を加え、続いてＤＰＰＦ（５２０mg、１．０２mmol）及びＰｄ-２ｄｂａ３（５３５mg、０．５８mmol）を加えた。再び、反応混合物をアルゴンで１０分間パージした。次に、反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。触媒をセライトパッドで濾別し、濾液を酢酸エチルで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。得られた粗物質を、ヘプタンと酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１ｇ、５０％）をオフホワイトの結晶質固体として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１７９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） ５−シクロプロピル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］ピリジン−２−カルボニトリル
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として４−クロロ−５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボニトリル（実施例２１５ｂ）、（３−メチルオキセタン−３−イル）メタノール（CAN 3143-02-0）を使用して、実施例１２３ｃと同様にして合成し、そして単離した（１．７３ｇ、８３％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｄ） ５−シクロプロピル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006280132
マイクロ波バイアル中で、エタノール（２０ml）中の５−シクロプロピル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ピコリノニトリル（１．７３ｇ、７．０８mmol）の溶液に、４．０M水酸化カリウム水溶液（６．２ml、２４．８mmol）を加えた。バイアルを密閉し、混合物を８５℃で一晩撹拌した。反応系を０℃まで冷却し、ギ酸（１．１４ｇ、９５１μl、２４．８mmol）を加えて反応混合物を酸性化した。次に、粗溶液を蒸発乾固して、粗物質を分取ＨＰＬＣにより直接精製して、標記化合物（１．３４ｇ、７２％）を白色の固体として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６４．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｅ） ５−シクロプロピル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］−Ｎ−［２−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
ジクロロメタン（１ml）中の酸５−シクロプロピル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ピコリン酸（２０mg、７６．０μmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２４．５mg、３３．２μl、１９０μmol）及び４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリン−４−イウム クロリド（２３．１mg、８３．６μmol）を加えた。反応系を室温で３０分間撹拌し、続いて２−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−アミン（CAN 68176-04-5、１５．４mg、７６．０μmol）を加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応系をジクロロメタン（５mL）で希釈し、０．２M塩酸水溶液（３×１０mL）及びブライン（１５mL）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗物質を、ヘプタンと酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を生成した（２４．３mg、７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４９．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２１６
５−シクロプロピル−Ｎ−［２，２−ジメチル−１−（２−メチルテトラゾール−５−イル）プロピル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
ａ） ５−シクロプロピル−Ｎ−［２，２−ジメチル−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質としてＮ−（１−シアノ−２，２−ジメチル−プロピル）−５−シクロプロピル−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド（実施例２１３ａ）を使用して、実施例１５０ｂと同様にして合成し、そして単離した（８３５mg、９３％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ５−シクロプロピル−Ｎ−［２，２−ジメチル−１−（２−メチルテトラゾール−５−イル）プロピル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−Ｎ−［２，２−ジメチル−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド（実施例２１６ａ）を使用して、実施例１５０ｃと同様にして合成し、そして単離した（３５１mg、４６％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２７．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２１７
５−シクロプロピル−Ｎ−［２，２−ジメチル−１−（１−メチルテトラゾール−５−イル）プロピル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−Ｎ−［２，２−ジメチル−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド（実施例２１６ａ）を使用して、実施例１５０ｃと同様にして合成し、そして単離した（１４３mg、１９％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２７．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２１８
Ｎ−［１−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド（エピマーＡ）
Figure 0006280132
エピマーの混合物（実施例２１３ｃ）を、分取キラルＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NR、エタノール／ヘプタン）によりその個々のエピマーに分離し、標記化合物は集められた第１のエピマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２８．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２１９
Ｎ−［１−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド（エピマーＢ）
Figure 0006280132
エピマーの混合物（実施例２１３ｃ）を、分取キラルＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NR、エタノール／ヘプタン）によりその個々のエピマーに分離し、標記化合物は集められた第２のエピマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２８．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２２０
５−シクロプロピル−Ｎ−［２，２−ジメチル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロピル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド（エピマーＡ）
Figure 0006280132
エピマーの混合物（実施例２１４）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、エタノール／ヘプタン）によりその個々のエピマーに分離し、標記化合物は集められた第１のエピマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２７．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２２１
５−シクロプロピル−Ｎ−［２，２−ジメチル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロピル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド（エピマーＢ）
Figure 0006280132
エピマーの混合物（実施例２１４）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、エタノール／ヘプタン）によりその個々のエピマーに分離し、標記化合物は集められた第２のエピマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２７．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２２２
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）オキセタン−３−イル］−４−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として４−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例５３ｅ）及び２−（３−アミノ−オキセタン−３−イル）−アセトアミド（CAN 1417638-25-5）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（３１mg、３６％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９７．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２２３
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）オキセタン−３−イル］−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
ａ） ５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボニトリル
Figure 0006280132
シュレンク管中で、乾燥トルエン（１０ml）中の５−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボニトリル（実施例７８ｃ、５８７mg、２．０９mmol）の溶液に、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（２９８mg、２．３mmol）、炭酸セシウム（１．３６ｇ、４．１８mmol）、パラジウムジアセタート（４６．９mg、２０９μmol）及びＢＩＮＡＰ（１３０mg、２０９μmol）を加えた。反応混合物を１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈した。有機相を１M重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗物質を、ヘプタン／酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を生成した（４８０mg、７８％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006280132
シュレンク管中で、ＥｔＯＨ（８ml）中の５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボニトリル（実施例２２３ａ、６８０mg、２．３２mmol）の溶液に、４M水酸化カリウム水溶液（６５１mg、１１．６mmol）を加えた。反応混合物を１０５℃で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、分液漏斗に注いだ。有機相を１M塩酸水溶液で抽出した。有機相を集め、水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、標記化合物（３９７mg、５５％）を粗固体として生成し、これをいかなる精製をすることもなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１１．２（Ｍ−Ｈ＋）。
ｃ） Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）オキセタン−３−イル］−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボン酸（実施例２２３ｂ）及び２−（３−アミノ−オキセタン−３−イル）−アセトアミド（CAN 1417638-25-5）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（４２mg、３１％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２２４
５−シクロプロピル−Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）
Figure 0006280132
ａ） ５−シクロプロピル−Ｎ−［２，２−ジメチル−１−（メチルカルバモイル）プロピル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として２−［［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタン酸（実施例１９４ｂ）及びメタンアミン塩酸塩を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（１１４mg、９６％）ラセミ体として；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８８．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ５−シクロプロピル−Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例２２４ａ）を、分取キラルＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NR、エタノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第１のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８８．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２２５
５−シクロプロピル−Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＢ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例２２４ａ）を、分取キラルＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NR、エタノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第２のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８８．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２２６
Ｎ−［１−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例１９２）を、分取キラルＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NR、エタノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第１のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１４．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２２７
Ｎ−［１−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＢ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例１９２）を、分取キラルＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NR、エタノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第２のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１４．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２２８
５−シクロプロピル−Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例１５１）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、イソプロパノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第１のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２５．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２２９
５−シクロプロピル−Ｎ−［２−シクロプロピル−４−（メチルアミノ）−４−オキソブタン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
ａ） tert−ブチル ３−（tert−ブチルスルフィニルアミノ）−３−シクロプロピル−ブタノアート
Figure 0006280132
−７８℃に冷却したＴＨＦ（２０ml）中のtert−ブチル アセタート（１．２９ｇ、１．４８ml、１１．１mmol）の溶液に、ＴＨＦ／ｎ−ヘプタン中の２Mリチウムジイソプロピルアミン（lithium diisppropylamine）溶液（５．５５ml、１１．１mmol）を１０分間かけて加えた。反応混合物を−７８℃で４０分間撹拌し、続いてＴＨＦ（５ml）中の（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロプロピルエチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（CAN 1426425-10-6、１．６ｇ、８．５４mmol）の溶液を、−７８℃で冷却した反応系に加えた。反応系を−７８℃で９０分間撹拌し、次に０℃まで温めた。０℃で１時間撹拌した後、反応を水の添加によりクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗物質を、ヘプタン／酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を生成した（１．９３ｇ、７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０４．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） tert−ブチル ３−アミノ−３−シクロプロピル−ブタノアート
Figure 0006280132
tert−ブチル ３−（tert−ブチルスルフィニルアミノ）−３−シクロプロピル−ブタノアート（実施例２２９ａ、１．９３ｇ、６．３６mmol）を、ジオキサン中の４M塩酸溶液（４．７７ml、１９．１mmol）に溶解し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、反応系を酢酸エチルで希釈し、分液漏斗に注いだ。有機相を２M炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、標記化合物（１．０８ｇ、８５％）を粗油状物として生成し、これをいかなる精製をすることもなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２００．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） tert−ブチル ３−シクロプロピル−３−［［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ブタノアート
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４８ｃ）及びtert−ブチル ３−アミノ−３−シクロプロピル−ブタノアート（実施例２２９ｂ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（８９０mg、８８％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４３．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｄ） ３−シクロプロピル−３−［［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ブタン酸
Figure 0006280132
ジクロロメタン（１１ml）中のtert−ブチル ３−シクロプロピル−３−［［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ブタノアート（実施例２２９ｃ、０．８９０ｇ、２．０１mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（４．５９ｇ、３．１ml、４０．２mmol）を加え、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、残留物をトルエンに溶解し、続いて蒸発乾固した。手順を２回繰り返して、標記化合物（１ｇ）を粗固体として生成し、これをいかなる精製をすることもなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｅ） ５−シクロプロピル−Ｎ−［２−シクロプロピル−４−（メチルアミノ）−４−オキソブタン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として３−シクロプロピル−３−［［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ブタン酸（実施例２２９ｄ）及びメタンアミン塩酸塩を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（９０mg、５８％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４００．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２３０
Ｎ−（４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として３−シクロプロピル−３−［［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ブタン酸（実施例２２９ｄ）及び塩化アンモニウムを使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（７２mg、４８％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８６．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２３１
５−シクロプロピル−Ｎ−［３−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］オキセタン−３−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
ａ） ２−（３−アミノオキセタン−３−イル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
Figure 0006280132
メタンアミン４１％水溶液（１．８６ｇ、２．０９ml、２４．５mmol）中の（３−アミノ−オキセタン−３−イル）−酢酸エチルエステル（CAN 1207175-54-9、０．３ｇ、１．８８mmol）の溶液を、６０℃で一晩撹拌した。反応系を蒸発乾固して、標記化合物（２７８mg、１０２％）を粗固体として生成し、これをいかなる精製をすることもなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１４５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ５−シクロプロピル−Ｎ−［３−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］オキセタン−３−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４８ｃ）及び２−（３−アミノオキセタン−３−イル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（実施例２３１ａ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（２５mg、４３％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８８．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２３２
５−シクロプロピル−Ｎ−［３−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］オキセタン−３−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例６８ａ）及び２−（３−アミノオキセタン−３−イル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（実施例２３１ａ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（２５mg、４３％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０２．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２３３
５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−［３−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］オキセタン−３−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボン酸（実施例２２３ｂ）及び２−（３−アミノオキセタン−３−イル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（実施例２３１ａ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（２５mg、４３％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２３４
５−シクロプロピル−Ｎ−［３−（３−フルオロプロピルカルバモイル）ペンタン−３−イル］−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
ジクロロメタン（４ml）中の酸２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−エチルブタン酸（CAN 139937-99-8、１５０mg、６４９μmol）の溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２１０mg、２８３μl、１．６２mmol）及び４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリン−４−イウム クロリド（１９７mg、７１３μmol）を加えた。反応系を室温で３０分間撹拌し、続いて３−フルオロプロパン−１−アミン塩酸塩（７３．６mg、６４９μmol）を加え、そして反応混合物を３５℃で一晩撹拌した。次に、反応系をジクロロメタン（５mL）で希釈し、０．２M塩酸塩水溶液（３×１０mL）及びブライン（１５mL）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗物質を、ヘプタン／酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の粉末（１２８mg）を生成し、これをジクロロメタン（１mL）に溶解し、続いてジエチルエーテル中の２．０M塩酸溶液（６０６uL、１．２１mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、白色の懸濁液が形成された。揮発物を真空下で除去して、粗アミン（４３mg）を塩酸塩として得、これをいかなる精製をすることもなく使用した。ジクロロメタン（１ml）中の酸５−シクロプロピル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ピコリン酸（実施例２１５ｄ、２０mg、７６．０μmol）の溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２４．５mg、３３．２μl、１９０μmol）及び４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリン−４−イウム クロリド（２３．１mg、８３．６μmol）を加えた。反応系を室温で３０分間撹拌し、続いて前の粗アミン（１７．２mg、７６．０μmol）を加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応系をジクロロメタン（５mL）で希釈し、０．２M塩酸水溶液（３×１０mL）及びブライン（１５mL）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗物質を、ヘプタン／酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を生成した（９．８mg、３０％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３６．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２３５
Ｎ−［３−［［３−クロロ−２−フルオロプロピル］カルバモイル］ペンタン−３−イル］−５−シクロプロピル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
ジクロロメタン（４ml）中の酸２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−エチルブタン酸（CAN 139937-99-8、１５０mg、６４９μmol）の溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２１０mg、２８３μl、１．６２mmol）及び４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリン−４−イウム クロリド（１９７mg、７１３μmol）を加えた。反応系を室温で３０分間撹拌し、続いて３−フルオロアゼチジン塩酸塩（７２．３mg、６４９μmol）を加え、そして反応混合物を３５℃で一晩撹拌した。次に、反応系をジクロロメタン（５mL）で希釈し、０．２M塩酸塩水溶液（３×１０mL）及びブライン（１５mL）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗物質を、ヘプタン／酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の粉末（７２mg）を生成し、これをジクロロメタン（１mL）に溶解し、続いてジエチルエーテル中の２．０M塩酸溶液（９９９uL、２．０mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。揮発物を真空下で除去して、粗アミンを塩酸塩（７１mg）として得、これをいかなる精製をすることもなく使用し、これにはアゼチジン環が塩酸により開環した副生成物が混入していた。ジクロロメタン（１ml）中の酸５−シクロプロピル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ピコリン酸（実施例２１５ｄ、２０mg、７６．０μmol）の溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２４．５mg、３３．２μl、１９０μmol）及び４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリン−４−イウムクロリド（２３．１mg、８３．６μmol）を加えた。反応系を室温で３０分間撹拌し、続いて前の粗アミン（１７．２mg、７６．０μmol）を加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応系をジクロロメタン（５mL）で希釈し、０．２M塩酸水溶液（３×１０mL）及びブライン（１５mL）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗物質を、ヘプタン／酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．８mg、５％）を副生成物として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７０．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２３６
５−シクロプロピル−Ｎ−［３−ヒドロキシ−３−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
ａ） tert−ブチル Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（メチルカルバモイル）プロピル］カルバマート
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−酪酸（CAN 105504-72-1）及びメタンアミン塩酸塩を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（４８６mg、３８％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ５−シクロプロピル−Ｎ−［３−ヒドロキシ−３−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
ジクロロメタン（３ml）中のtert−ブチル Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（メチルカルバモイル）プロピル］カルバマート（実施例２３６ａ、７６０mg、１．９４mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３．００ml）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、粗残留物をトルエンに溶解した。揮発物を真空下で除去して、白色の固体を得、これをＨＶで一晩乾燥させて、粗アミン（６８０mg）をトリフルオロ酢酸（trifluroacetate）塩として生成し、これをいかなる精製をすることもなく使用した。
粗アミン塩を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４８ｃ）を使用して、標記化合物を、実施例１１２ｅと同様にして合成するために用い、そして単離した（２５mg、２５％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９０．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２３７
５−シクロプロピル−Ｎ−［３−フルオロ−３−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
アルゴン雰囲気下、乾燥ジクロロメタン（２ml）中の５−シクロプロピル−Ｎ−［３−ヒドロキシ−３−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（実施例２３６ｂ、７５mg、１９３μmol）の溶液に、ＤＡＳＴ（３８．８mg、３１．８μl、２４１μmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応系をジクロロメタンで希釈し、１M重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗物質を、ヘプタン／酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を生成した（２５mg、３３％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９２．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２３８
５−シクロプロピル−Ｎ−［３−ヒドロキシ−３−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
ジクロロメタン（３ml）中のtert−ブチル Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（メチルカルバモイル）プロピル］カルバマート（実施例２３６ａ、７６０mg、１．９４mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３．００ml）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、粗残留物をトルエンに溶解した。揮発物を真空下で除去して、白色の固体を得、これをＨＶで一晩乾燥させて、粗アミン（６８０mg）をトリフルオロ酢酸（trifluroacetate）塩として生成し、これをいかなる精製をすることもなく使用した。粗アミン塩を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例６８ａ）を使用して、標記化合物を実施例１１２ｅと同様にして合成するために用い、そして標記化合物を単離した（７６mg、５９％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０４．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２３９
Ｎ−（１−アミノ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド（エピマーＡ）
Figure 0006280132
エピマーの混合物（実施例１９９ｃ）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、イソプロパノール／ヘプタン）によりその個々のエピマーに分離し、標記化合物は集められた第１のエピマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８８．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２４０
Ｎ−（１−アミノ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド（エピマーＢ）
Figure 0006280132
エピマーの混合物（実施例１９９ｃ）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、イソプロパノール／ヘプタン）によりその個々のエピマーに分離し、標記化合物は集められた第２のエピマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８８．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２４１
５−シクロプロピル−Ｎ−［２−シクロプロピル−４−（メチルアミノ）−４−オキソブタン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例２２９ｅ）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、エタノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第１のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４００．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２４２
５−シクロプロピル−Ｎ−［２−シクロプロピル−４−（メチルアミノ）−４−オキソブタン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＢ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例２２９ｅ）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、エタノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第２のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４００．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２４３
Ｎ−［４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例２３０）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、イソプロパノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第１のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８６．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２４４
Ｎ−［４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＢ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例２３０）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、イソプロパノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第２のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８６．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２４５
５−シクロプロピル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
ａ） ２−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］プロパン−２−スルフィンアミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として（ＮＥ）−２−メチル−Ｎ−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチレン］プロパン−２−スルフィンアミド（CAN 1450658-44-2）を使用して、実施例１７４ａと同様にして合成し、そして単離した（１．２３ｇ、６７％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８８．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） （５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−（３−メチルオキセタン−３−イル）メタンアミン
Figure 0006280132
メタノール（２０ml）中の２−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］プロパン−２−スルフィンアミド（実施例２４５ａ、１．２３ｇ、４．２８mmol）の溶液に、ジオキサン中の４M塩酸溶液（１．６１ml、６．４２mmol）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機相を、２M炭酸ナトリウム水溶液（５ml）で抽出した。有機相を集め、水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗物質を、ジクロロメタン／メタノールのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を生成した（１７９mg、２３％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１８４．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） ５−シクロプロピル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４８ｃ）及び（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−（３−メチルオキセタン−３−イル）メタンアミン（実施例２４５ｂ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（２５mg、３５％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２７．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２４６
５−シクロプロピル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例６８ａ）及び（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−（３−メチルオキセタン−３−イル）メタンアミン（実施例２４５ｂ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（３１mg、４４％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４１．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２４７
５−シクロプロピル−Ｎ−［２−シクロプロピル−４−（メチルアミノ）−４−オキソブタン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
ａ） tert−ブチル ３−シクロプロピル−３−［［５−シクロプロピル−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ブタノアート
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例６８ａ）及びtert−ブチル ３−アミノ−３−シクロプロピル−ブタノアート（実施例２２９ｂ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（４６７mg、５６％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５７．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ３−シクロプロピル−３−［［５−シクロプロピル−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ブタン酸
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質としてtert−ブチル ３−シクロプロピル−３−［［５−シクロプロピル−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ブタノアート（実施例２４７ａ）を使用して、実施例２２９ｄと同様にして合成し、そして粗固体として単離した（４２４mg）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） ５−シクロプロピル−Ｎ−［２−シクロプロピル−４−（メチルアミノ）−４−オキソブタン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として３−シクロプロピル−３−［［５−シクロプロピル−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ブタン酸（実施例２４７ｂ）及びメタンアミン塩酸塩を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（１８０mg、８３％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２４８
Ｎ−（４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として３−シクロプロピル−３−［［５−シクロプロピル−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ブタン酸（実施例２４７ｂ）及び塩化アンモニウムを使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（１５０mg、７２％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４００．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２４９
５−シクロプロピル−Ｎ−［２−シクロプロピル−４−（メチルアミノ）−４−オキソブタン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド（エピマーＡ）
Figure 0006280132
エピマーの混合物（実施例２４７ｃ）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、エタノール／ヘプタン）によりその個々のエピマーに分離し、標記化合物は集められた第１のエピマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２５０
５−シクロプロピル−Ｎ−［２−シクロプロピル−４−（メチルアミノ）−４−オキソブタン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド（エピマーＢ）
Figure 0006280132
エピマーの混合物（実施例２４７ｃ）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、エタノール／ヘプタン）によりその個々のエピマーに分離し、標記化合物は集められた第２のエピマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２５１
Ｎ−［２−アミノ−１−（３−メチルオキセタン−３−イル）−２−オキソエチル］−５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＢ）
Figure 0006280132
ａ） Ｎ−［シアノ−（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド
Figure 0006280132
アルゴン雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（３５ml）中の（ＮＥ）−２−メチル−Ｎ−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチレン］プロパン−２−スルフィンアミド（CAN 1450658-44-2、１．３ｇ、６．３９mmole）の溶液に、フッ化セシウム（１．１７ｇ、７．６７mmol）、続いてトリメチルシリルシアニド（７６１mg、１．０３ml、７．６７mmol）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、続いて酢酸エチルで希釈した。有機相を水及びブラインで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し（dryed）、蒸発乾固した。粗物質を、ヘプタン／酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を生成した（１．２１ｇ、８２％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２３１．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ２−アミノ−２−（３−メチルオキセタン−３−イル）アセトニトリル
Figure 0006280132
０℃に冷却したメタノール（４０ml）中のＮ−［シアノ−（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（実施例２５１ａ、１．５ｇ、６．５１mmol）の溶液に、ジオキサン中の塩酸溶液（２．４４ml、９．７７mmol）を加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。トリエチルアミン（１．３２ｇ、１．８２ml、１３．０mmol）を反応混合物に加え、次にこれを真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノールのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製して、標記化合物（８５４mg）を黄色の油状物として生成し、これは完全には純粋ではなく、そして何らさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１２７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） Ｎ−［シアノ−（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−５−シクロプロピル−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例６８ａ）及び２−アミノ−２−（３−メチルオキセタン−３−イル）アセトニトリル（実施例２５１ｂ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（１８０mg、８３％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８４．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｄ） Ｎ−［２−アミノ−１−（３−メチルオキセタン−３−イル）−２−オキソエチル］−５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド（エピマーＢ）
Figure 0006280132
エタノール（３ml）中のＮ−［シアノ−（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−５−シクロプロピル−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド（実施例２５１ｃ、０．１７ｇ、４４３μmol）の溶液に、４M水酸化ナトリウム水溶液（５５４μl、２．２２mmol）及びＨ２Ｏ２ ３５％水溶液（２１５mg、１９０μl、２．２２mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応系を真空下で濃縮し、そして酢酸エチルで希釈した。有機相を１M重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を集め、水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗物質を、ヘプタン−酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エピマーの混合物を生成し、次にこれを分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、エタノール／ヘプタン）によりその個々のエピマーに分離し、標記化合物は集められた第２のエピマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０２．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２５２
５−シクロプロピル−Ｎ−［３−ヒドロキシ−３−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド（エピマーＡ）
Figure 0006280132
エピマーの混合物（実施例２３８）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、エタノール／ヘプタン）によりその個々のエピマーに分離し、標記化合物は集められた第１のエピマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２５３
５−シクロプロピル−Ｎ−［３−ヒドロキシ−３−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド（エピマーＢ）
Figure 0006280132
エピマーの混合物（実施例２３８）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、エタノール／ヘプタン）によりその個々のエピマーに分離し、標記化合物は集められた第２のエピマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２５４
５−シクロプロピル−Ｎ−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド（エピマーＡ）
Figure 0006280132
ａ） ２−（tert−ブチルスルフィニルアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（３−メチルオキセタン−３−イル）アセトアミジン
Figure 0006280132
エタノール（１５ml）中のＮ−［シアノ−（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（実施例２５１ａ、６８０mg、２．９５mmol）の溶液に、炭酸カリウム（４０８mg、２．９５mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（２２６mg、３．２５mmol）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、続いて５０℃で一晩撹拌した。反応系をエタノールで希釈し、数分間超音波処理し、続いて濾過により不溶物を除去した。濾液を真空下で濃縮乾固して、標記化合物の粗黄色のガム状物（８９２mg）を生成し、これをいかなる精製をすることもなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） （５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−（３−メチルオキセタン−３−イル）メタンアミン
Figure 0006280132
イソプロパノール（５．００ml）中の２−（tert−ブチルスルフィニルアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（３−メチルオキセタン−３−イル）アセトアミジン（実施例２５４ａ、０．２５ｇ、９４９μmol）の溶液に、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（５０６mg、３．８mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ジオキサン中の４M塩酸溶液（１．１９ml、４．７５mmol）、０℃まで冷却した反応混合物に加え、反応系を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、２M炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を集め、水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗物質を、ジクロロメタン−メタノールのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（３５mg、２０％）を黄色の油状物として生成し、これは完全には純粋ではなく、そしてさらにいかなる精製をすることもなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１８４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） ５−シクロプロピル−Ｎ−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例６８ａ）及び（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−（３−メチルオキセタン−３−イル）メタンアミン（実施例２５４ｂ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（４７mg、５５％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｄ） ５−シクロプロピル−Ｎ−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド（エピマーＡ）
Figure 0006280132
エピマーの混合物（実施例２５４ｃ）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、イソプロパノール／ヘプタン）によりその個々のエピマーに分離し、標記化合物は集められた第１のエピマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２５５
５−シクロプロピル−Ｎ−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド（エピマーＢ）
Figure 0006280132
エピマーの混合物（実施例２５４ｃ）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、イソプロパノール／ヘプタン）によりその個々のエピマーに分離し、標記化合物は集められた第２のエピマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２５６
Ｎ−（１−アミノ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボン酸（実施例２２３ｂ）及び２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチルアミド；塩酸塩（CAN 113582-42-6）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（３２mg、４７％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２５７
Ｎ−（１−アミノ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として４−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例５３ｅ）及び２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチルアミド；塩酸塩（CAN 113582-42-6）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（５８mg、８３％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２５８
Ｎ−（４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド（エピマーＡ）
Figure 0006280132
エピマーの混合物（実施例２４８）を、分取キラルＨＰＬＣ（Lux 5u Amylose-2、イソプロパノール／ヘプタン）によりその個々のエピマーに分離し、標記化合物は集められた第１のエピマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４００．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２５９
Ｎ−（４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド（エピマーＢ）
Figure 0006280132
エピマーの混合物（実施例２４８）を、分取キラルＨＰＬＣ（Lux 5u Amylose-2、イソプロパノール／ヘプタン）によりその個々のエピマーに分離し、標記化合物は集められた第２のエピマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４００．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２６０
Ｎ−［１−アミノ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］−４−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例２５７）を、分取キラルＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NR、エタノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第１のエナンチオマーであり、無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２６１
Ｎ−［１−アミノ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］−４−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＢ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例２５７）を、分取キラルＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NR、エタノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第２のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２６２
Ｎ−［１−アミノ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例２５６）を、分取キラルＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NR、エタノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第１のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２６３
Ｎ−［１−アミノ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＢ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例２５６）を、分取キラルＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NR、エタノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第２のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２６４
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボン酸（実施例２２３ｂ）及び２−（３−アミノ−１，１−ジオキソ−チエタン−３−イル）アセトアミド（実施例１６０ｄ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（２０mg、２７％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２６５
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボン酸（実施例１４２ｂ）及び２−（３−アミノ−１，１−ジオキソ−チエタン−３−イル）アセトアミド（実施例１６０ｄ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（９．３mg、１２％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２６６
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例６８ａ）及び２−（３−アミノ−１，１−ジオキソ−チエタン−３−イル）アセトアミド（実施例１６０ｄ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（１９．３mg、２８％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２６７
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−４−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として４−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例５３ｅ）及び２−（３−アミノ−１，１−ジオキソ−チエタン−３−イル）アセトアミド（実施例１６０ｄ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（３５mg、４２％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２６８
Ｎ−［２−アミノ−１−（３−メチルオキセタン−３−イル）−２−オキソエチル］−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）
Figure 0006280132
ａ） Ｎ−［シアノ−（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４８ｃ）及び２−アミノ−２−（３−メチルオキセタン−３−イル）アセトニトリル（実施例２５１ｂ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（１０５mg、８５％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） Ｎ−［２−アミノ−１−（３−メチルオキセタン−３−イル）−２−オキソ−エチル］−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質としてＮ−［シアノ−（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（実施例２６８ａ）を使用して、実施例２５１ｄと同様にして合成し、そして単離した（７９mg、７２％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） Ｎ−［２−アミノ−１−（３−メチルオキセタン−３−イル）−２−オキソエチル］−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例２６８ｂ）を、分取キラルＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NR、イソプロパノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第１のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８８．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２６９
Ｎ−［２−アミノ−１−（３−メチルオキセタン−３−イル）−２−オキソエチル］−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＢ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例２６８ｂ）を、分取キラルＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NR、イソプロパノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第２のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８８．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２７０
Ｎ−［４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−５−シクロプロピル−４−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）
Figure 0006280132
ａ） エチル ３−（tert−ブチルスルフィニルアミノ）−３−シクロプロピル−ブタノアート
Figure 0006280132
アルゴン流下で、亜鉛（注：亜鉛粉末を２．０M ＨＣｌ水溶液（２０mL）の１０grを撹拌することにより活性化した（注意：強い発熱が起こる））（３．４９ｇ、５３．４mmol）及び塩化銅（Ｉ）（５２９mg、５．３４mmol）を含むフラスコに、乾燥ＴＨＦ（１０．０ml）を加え、懸濁液を還流下で３０分間撹拌し、次に熱浴を取り外した。乾燥ＴＨＦ（５．００ml）中のエチル ２−ブロモアセタート（１．７８ｇ、１０．７mmol、当量：２．０）の溶液をゆっくり添加し（注意：発熱性反応）、添加が完了したら、懸濁液を室温で３０分間、次に５０℃で３０分間撹拌した。次に、反応系を０℃まで冷却し、乾燥ＴＨＦ（５．００ml）中の（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロプロピルエチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１ｇ、５．３４mmol）の溶液を、反応系に加えた。次に、反応系を０℃で撹拌し、一晩室温まで温めた。反応混合物をセライトパッドで濾過し、フィルターパッドを酢酸エチルで２回洗浄した。濾液を０．２５Mクエン酸水溶液、１M重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗物質を、ヘプタン／酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．１６ｇ、７９％）を黄色の油状物として生成した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ３−（tert−ブチルスルフィニルアミノ）−３−シクロプロピル−ブタンアミド
Figure 0006280132
マイクロ波密閉管中で、メタノール中の７Nアンモニア（２０ml、１４０mmol）中のエチル ３−シクロプロピル−３−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）ブタノアート（１．１６ｇ、４．２１mmol）の溶液を、４５℃で一晩撹拌した。揮発物を真空下で除去し、残留物をジクロロメタン／メタノールのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製して、標記化合物を生成した（１５５mg、１５％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） ３−アミノ−３−シクロプロピル−ブタンアミド
Figure 0006280132
メタノール（８ml）中の３−シクロプロピル−３−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）ブタンアミド（４４２mg、１．７９mmol）の溶液に、ジオキサン中の４．０M塩酸溶液（１．３５ml、５．３８mmol）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機相を２M炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を集め、水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗物質を、ジクロロメタン／（メタノール中の３％ ＮＨ３水溶液）のグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を生成した（２１３mg、８３％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１４３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｄ） Ｎ−（３−アミノ−１−シクロプロピル−１−メチル−３−オキソ−プロピル）−５−シクロプロピル−４−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１４６ｂ）及び３−アミノ−３−シクロプロピル−ブタンアミド（実施例２７０ｃ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（６５mg、５６％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｅ） Ｎ−［４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−５−シクロプロピル−４−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例２７０ｄ）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、エタノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第１のエナンチオマーであり、無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２７１
Ｎ−［４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−５−シクロプロピル−４−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＢ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例２７０ｄ）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、エタノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第２のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。集められたエナンチオマーは、分取キラルＨＰＬＣの間に測定され、観察された光学活性に従って左旋性特性を示す。
実施例２７２
Ｎ−［４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−５−シクロプロピル−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）
Figure 0006280132
ａ） Ｎ−（３−アミノ−１−シクロプロピル−１−メチル−３−オキソ−プロピル）−５−シクロプロピル−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１４５ｄ）及び３−アミノ−３−シクロプロピル−ブタンアミド（実施例２７０ｃ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そしてラセミ体として単離した（５５mg、５２％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） Ｎ−［４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−５−シクロプロピル−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例２７２ａ）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、エタノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第１のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２７３
Ｎ−［４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−５−シクロプロピル−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＢ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例２７２ｂ）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、エタノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第２のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２７４
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−５−シクロプロピル−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１４５ｄ）及び２−（３−アミノ−１，１−ジオキソ−チエタン−３−イル）アセトアミド（実施例１６０ｄ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（５１mg、５９％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２７５
Ｎ−［４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）
Figure 0006280132
ａ） Ｎ−［４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボン酸（実施例２２３ｂ）及び３−アミノ−３−シクロプロピル−ブタンアミド（実施例２７０ｃ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そしてラセミ体として単離した（７０mg、６３％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） Ｎ−［４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例２７７ａ）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、イソプロパノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第１のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２７６
Ｎ−［４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＢ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例２７７ａ）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、イソプロパノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第２のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２７７
Ｎ−（４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル）−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）
Figure 0006280132
ａ） Ｎ−（４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル）−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボン酸（実施例１４２ｂ）及び３−アミノ−３−シクロプロピル−ブタンアミド（実施例２７０ｃ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（５５mg、３９％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） Ｎ−（４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル）−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）
Figure 0006280132
エピマーの混合物（実施例２７７ａ）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、エタノール／ヘプタン）によりその個々のエピマーに分離し、標記化合物は集められた第１のエピマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２７８
Ｎ−（４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル）−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＢ）
Figure 0006280132
エピマーの混合物（実施例２７７ａ）を、分取キラルＨＰＬＣ（chiralpak AD、エタノール／ヘプタン）によりその個々のエピマーに分離し、標記化合物は集められた第２のエピマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２７９
５−シクロプロピル−４−（２−フルオロエトキシ）−Ｎ−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニルプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１４６ｂ）及び２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニル−プロパン−２−アミン；臭化水素酸塩（エナンチオマーＢ）（実施例１２５ｂ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（５６mg、５９％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２８０
５−シクロプロピル−４−（２−フルオロエトキシ）−Ｎ−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニルプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＢ）
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボン酸（実施例１４６ｂ）及び２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニル−プロパン−２−アミン；臭化水素酸塩（エナンチオマーＡ）（実施例１２４ｂ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（５９mg、６２％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２８１
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−５−シクロプロピル−４−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（２−フルオロエトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１４６ｂ）及び２−（３−アミノ−１，１−ジオキソ−チエタン−３−イル）アセトアミド（実施例１６０ｄ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（３０mg、３４％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２８２
５−シクロプロピル−Ｎ−［３−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
ａ） ２−（３−アミノ−１，１−ジオキソ−チエタン−３−イル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
Figure 0006280132
エチル ２−（３−アミノ−１，１−ジオキソ−チエタン−３−イル）アセタート（実施例１６０ｃ、５４８mg、２．６４mmole）を、メタノール中の２．０Mメチルアミン溶液（１９．８mL、３９．７mmole）に溶解し、反応混合物を４５℃で一晩撹拌した。真空下での揮発物の除去により、標記化合物（５０５mg、９９％）を粗明褐色の油状物として生成し、これをさらにいかなる精製をすることもなく使用した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１９３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ５−シクロプロピル−Ｎ−［３−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４８ｃ）及び２−（３−アミノ−１，１−ジオキソ−チエタン−３−イル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（実施例２８２ａ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（５６mg、７６％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２８３
５−シクロプロピル−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−Ｎ−（２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ピコリンアミド（エナンチオマーＡ）
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボン酸；塩酸塩（実施例１４５ｄ）及び２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニル−プロパン−２−アミン；臭化水素酸塩（エナンチオマーＡ）（実施例１２４ｂ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（１６mg、２０％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２８４
５−シクロプロピル−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−Ｎ−（２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ピコリンアミド（エナンチオマーＢ）
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボン酸；塩酸塩（実施例１４５ｄ）及び２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニル−プロパン−２−アミン；臭化水素酸塩（エナンチオマーＢ）（実施例１２５ｂ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（２５mg、３１％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２８５
５−（１−フルオロシクロブチル）−Ｎ−［３−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
ａ） ５−（１−フルオロシクロブチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−（１−フルオロシクロブチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボニトリル（実施例１２７ｃ）を使用して、実施例１２３ｄと同様にして合成し、そして単離した（６６１mg、５３％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ５−（１−フルオロシクロブチル）−Ｎ−［３−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−（１−フルオロシクロブチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボン酸（実施例２８５ａ）及び２−（３−アミノ−１，１−ジオキソ−チエタン−３−イル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（実施例２８２ａ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（１５mg、１９％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２８６
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−５−（１−フルオロシクロブチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−（１−フルオロシクロブチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボン酸（実施例２８５ａ）及び２−（３−アミノ−１，１−ジオキソ−チエタン−３−イル）アセトアミド（実施例１６０ｄ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（１６mg、２１％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２８７
５−シクロプロピル−Ｎ−（１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−４−（１−フルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリンアミド（立体異性体Ａ）
Figure 0006280132
ａ） ３−ブロモ−４−（２−フルオロ−１−メチル−エトキシ）ピリジン
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として３−ブロモ−４−クロロピリジン（CAN 36953-42-1）、１−フルオロプロパン−２−オール（CAN 430-50-2）、及び試薬として水素化ナトリウムを使用して、実施例１０８ｂと同様にして合成した。標記化合物を、黄色の油状物として単離した（７．５５ｇ、６２％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２３５．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ３−シクロプロピル−４−（２−フルオロ−１−メチル−エトキシ）ピリジン
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として３−ブロモ−４−（２−フルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン（実施例２８７ａ）を使用して、実施例４８ａと同様にして合成した。標記化合物を粗生成物として単離し、黄色の油状物としていかなる精製をすることもなく使用した（６．２ｇ、９８％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１９６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） ５−シクロプロピル−４−（２−フルオロ−１−メチル−エトキシ）ピリジン−２−カルボニトリル
Figure 0006280132
ジクロロメタン（１００mL）中の３−シクロプロピル−４−（２−フルオロ−１−メチル−エトキシ）ピリジン（実施例２８７ｂ、６．２６ｇ、３２．１mmole）の溶液に、ｍ−ｃｐｂａ ７７％（１０．８ｇ、４８．１mmole）を加え、反応系を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１M重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を集め、水相をジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗ピリジン−オキシド中間体（６．９７ｇ）を、いかなる精製をすることもなく使用した。ジクロロメタン（１１０mL）中の粗ピリジン−オキシド（６．９７ｇ、３３．０mmole）の溶液に、ジメチルカルバモイルクロリド（CAN 79-44-7、５．３２ｇ、４．５５mL、４９．５mmole）及びトリメチルシリルシアニド（８．１８ｇ、１０．３mL、８２．５mmole）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、反応を１M重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチした。二相性混合物を、１０分間激しく撹拌し、次に分液漏斗に注いだ。有機相を抽出し、集めた。水相をジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗物質を、ヘプタンと酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を生成した（１．５ｇ、２１％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２１．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｄ） ５−シクロプロピル−４−（２−フルオロ−１−メチル−エトキシ）ピリジン−２−カルボニトリル（エナンチオマーＡ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例２８７ｃ）を、分取キラルＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NR、イソプロパノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第１のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｅ） ５−シクロプロピル−４−［２−フルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボン酸（エナンチオマーＡ）
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（２−フルオロ−１−メチル−エトキシ）ピリジン−２−カルボニトリル（エナンチオマーＡ）（実施例２８７ｄ）を使用して、実施例１２６ｄと同様にして合成し、そして白色の固体として単離した（４５０mg、７１％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｆ） ５−シクロプロピル−Ｎ−（１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−４−（１−フルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリンアミド（立体異性体Ａ）
Figure 0006280132
乾燥ＤＭＦ（２ml）中の５−シクロプロピル−４−（１−フルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリン酸（エナンチオマーＡ）（実施例２８７ｅ、０．０８ｇ、３３４μmol）の溶液に、ＴＢＴＵ（１１３mg、３５１μmol）及びトリエチルアミン（１０２mg、１４０μl、１．００mmol）を加えた。反応系を室温で３０分間撹拌し、続いて１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−アミン塩酸塩（実施例６６ｅ、７２．８mg、３３４μmol）を加えた。次に、反応系を室温で一晩撹拌した。反応系を酢酸エチルで希釈し、１M重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を集め、水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗物質を、ヘプタンと酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エピマーの混合物を得た。次に、エピマーを分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、イソプロパノール／ヘプタン）により分離し、標記化合物は集められた第１のエピマーであった（２６mg、１９％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２８８
５−シクロプロピル−Ｎ−（１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−４−（１−フルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリンアミド（立体異性体Ｂ）
Figure 0006280132
乾燥ＤＭＦ（２ml）中の５−シクロプロピル−４−（１−フルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリン酸（エナンチオマーＡ）（実施例２８７ｅ、０．０８ｇ、３３４μmol）の溶液に、ＴＢＴＵ（１１３mg、３５１μmol）及びトリエチルアミン（１０２mg、１４０μl、１．００mmol）を加えた。反応系を室温で３０分間撹拌し、続いて１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−アミン塩酸塩（実施例６６ｅ、７２．８mg、３３４μmol）を加えた。次に、反応系を室温で一晩撹拌した。反応系を酢酸エチルで希釈し、１M重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を集め、水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗物質を、ヘプタンと酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エピマーの混合物を得た。次に、エピマーを分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、イソプロパノール／ヘプタン）により分離し、標記化合物は集められた第２のエピマーであった（２３mg、１７％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２８９
５−シクロプロピル−Ｎ−（１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−４−（１−フルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリンアミド（立体異性体Ｃ）
Figure 0006280132
ａ） ５−シクロプロピル−４−（２−フルオロ−１−メチル−エトキシ）ピリジン−２−カルボニトリル（エナンチオマーＢ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例２８７ｃ）を、分取キラルＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NR、イソプロパノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第２のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ５−シクロプロピル−４−［２−フルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボン酸（エナンチオマーＢ）
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（２−フルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボニトリル（エナンチオマーＢ）（実施例２８９ａ）を使用して、実施例１２６ｄと同様にして合成し、そして白色の固体として単離した（３８５mg、５４％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） ５−シクロプロピル−Ｎ−（１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−４−（１−フルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリンアミド（立体異性体Ｃ）
Figure 0006280132
乾燥ＤＭＦ（２ml）中の５−シクロプロピル−４−（１−フルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリン酸（エナンチオマーＢ）（実施例２８９ｂ、０．０８ｇ、３３４μmol）の溶液に、ＴＢＴＵ（１１３mg、３５１μmol）及びトリエチルアミン（１０２mg、１４０μl、１．００mmol）を加えた。反応系を室温で３０分間撹拌し、続いて１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−アミン塩酸塩（実施例６６ｅ、７２．８mg、３３４μmol）を加えた。次に、反応系を室温で一晩撹拌した。反応系を酢酸エチルで希釈し、１M重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を集め、水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗物質を、ヘプタンと酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エピマーの混合物を得た。次に、エピマーを分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、イソプロパノール／ヘプタン）により分離し、標記化合物は集められた第１のエピマーであった（１２．５mg、９％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２９０
５−シクロプロピル−Ｎ−（１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−４−（１−フルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリンアミド（立体異性体Ｄ）
Figure 0006280132
乾燥ＤＭＦ（２ml）中の５−シクロプロピル−４−（１−フルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリン酸（エナンチオマーＢ）（実施例２８９ｂ、０．０８ｇ、３３４μmol）の溶液に、ＴＢＴＵ（１１３mg、３５１μmol）及びトリエチルアミン（１０２mg、１４０μl、１．００mmol）を加えた。反応系を室温で３０分間撹拌し、続いて１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−アミン塩酸塩（実施例６６ｅ、７２．８mg、３３４μmol）を加えた。次に、反応系を室温で一晩撹拌した。反応系を酢酸エチルで希釈し、１M重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を集め、水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗物質を、ヘプタンと酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エピマーの混合物を得た。次に、エピマーを分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、イソプロパノール／ヘプタン）により分離し、標記化合物は集められた第２のエピマーであった（１２．４mg、９％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２９１
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−５−シクロプロピル−４−［１−フルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（１−フルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリン酸（エナンチオマーＡ）（実施例２８７ｅ）及び２−（３−アミノ−１，１−ジオキソ−チエタン−３−イル）アセトアミド（実施例１６０ｄ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（３７．５mg、５６％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４００．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２９２
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−５−シクロプロピル−４−［１−フルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＢ）
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（１−フルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリン酸（エナンチオマーＢ）（実施例２８９ｂ）及び２−（３−アミノ−１，１−ジオキソ−チエタン−３−イル）アセトアミド（実施例１６０ｄ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（３３．８mg、５１％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４００．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２９３
Ｎ−（４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−（１−フルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリンアミド（エピマーＡの混合物）
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（１−フルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリン酸（エナンチオマーＡ）（実施例２８７ｅ）及び３−アミノ−３−シクロプロピル−ブタンアミド（実施例２７０ｃ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（８０mg、７５％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２９４
Ｎ−（４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−（１−フルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリンアミド（エピマーＢの混合物）
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（１−フルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリン酸（エナンチオマーＢ）（実施例２８９ｂ）及び３−アミノ−３−シクロプロピル−ブタンアミド（実施例２７０ｃ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（８５．４mg、８０％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２９５
５−シクロプロピル−４−（１−フルオロプロパン−２−イルオキシ）−Ｎ−（２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ピコリンアミド（立体異性体Ａ）
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（１−フルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリン酸（エナンチオマーＡ）（実施例２８７ｅ）及び２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニル−プロパン−２−アミン；臭化水素酸塩（エナンチオマーＡ）（実施例１２４ｂ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（３７．５mg、５１％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２９６
５−シクロプロピル−４−（１−フルオロプロパン−２−イルオキシ）−Ｎ−（２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ピコリンアミド（立体異性体Ｂ）
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（１−フルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリン酸（エナンチオマーＡ）（実施例２８７ｅ）及び２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニル−プロパン−２−アミン；臭化水素酸塩（エナンチオマーＢ）（実施例１２５ｂ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（５２．６mg、７１％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２９７
５−シクロプロピル−４−（１−フルオロプロパン−２−イルオキシ）−Ｎ−（２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ピコリンアミド（立体異性体Ｃ）
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（１−フルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリン酸（エナンチオマーＢ）（実施例２８９ｂ）及び２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニル−プロパン−２−アミン；臭化水素酸塩（エナンチオマーＡ）（実施例１２４ｂ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（５２．５mg、７１％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２９８
５−シクロプロピル−４−（１−フルオロプロパン−２−イルオキシ）−Ｎ−（２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ピコリンアミド（立体異性体Ｄ）
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロプロピル−４−（１−フルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリン酸（エナンチオマーＢ）（実施例２８９ｂ）及び２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニル−プロパン−２−アミン；臭化水素酸塩（エナンチオマーＢ）（実施例１２５ｂ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（５１．２mg、７０％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２９９
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−５−シクロブチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−シクロブチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１０８ｆ）及び２−（３−アミノ−１，１−ジオキソ−チエタン−３−イル）アセトアミド（実施例１６０ｄ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（１６．５mg、２１％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３００
Ｎ−（４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル）−５−（１−フルオロシクロブチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−（１−フルオロシクロブチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボン酸（実施例２８５ａ）及び３−アミノ−３−シクロプロピル−ブタンアミド（実施例２７０ｃ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（５５mg、４９％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１８．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３０１
Ｎ−（４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−（１−フルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリンアミド（立体異性体Ａ）
Figure 0006280132
エピマーの混合物（実施例２９３）を、分取キラルＨＰＬＣ（Lux Amylose、エタノール／ヘプタン）によりその個々のエピマーに分離し、標記化合物は集められた第１のエピマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３０２
Ｎ−（４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−（１−フルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリンアミド（立体異性体Ｂ）
Figure 0006280132
エピマーの混合物（実施例２９３）を、分取キラルＨＰＬＣ（Lux Amylose、エタノール／ヘプタン）によりその個々のエピマーに分離し、標記化合物は集められた第２のエピマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３０３
Ｎ−（４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−（１−フルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリンアミド（立体異性体Ｃ）
Figure 0006280132
エピマーの混合物（実施例２９４）を、分取キラルＨＰＬＣ（Lux Amylose、エタノール／ヘプタン）によりその個々のエピマーに分離し、標記化合物は集められた第１のエピマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３０４
Ｎ−（４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−（１−フルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリンアミド（立体異性体Ｄ）
Figure 0006280132
エピマーの混合物（実施例２９４）を、分取キラルＨＰＬＣ（Lux Amylose、エタノール／ヘプタン）によりその個々のエピマーに分離し、標記化合物は集められた第２のエピマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３０５
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−５−（１−フルオロシクロブチル）−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
ａ） ４−クロロ−３−（１−フルオロシクロブチル）ピリジン
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として１−（４−クロロ−３−ピリジル）−シクロブタノール（実施例１０８ａ）を使用して、実施例１２７ａと同様にして合成し、そして黄色の油状物として単離した（７ｇ、６５％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１８６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ４−クロロ−３−（１−フルオロシクロブチル）−１−オキシド−ピリジン−１−イウム
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として４−クロロ−３−（１−フルオロシクロブチル）ピリジン（実施例３０５ａ）を使用して、実施例１０８ｄと同様にして合成し、そして固体として単離した（７ｇ、７７％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２０２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） ４−クロロ−５−（１−フルオロシクロブチル）ピリジン−２−カルボニトリル
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として４−クロロ−３−（１−フルオロシクロブチル）−１−オキシド−ピリジン−１−イウム（実施例３０５ｂ）を使用して、実施例１０８ｅと同様にして合成し、そして単離した（５ｇ、４２％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｄ） ５−（１−フルオロシクロブチル）−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボニトリル
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として４−クロロ−５−（１−フルオロシクロブチル）−ピリジン−２−カルボニトリル（実施例３０５ｃ）及び（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール（CAN 3539-97-7）及び試薬として水素化ナトリウムを使用して、実施例１２３ｃと同様にして合成した。標記化合物を、黄色の油状物として単離した（１．２３ｇ、９０％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｅ） ５−（１−フルオロシクロブチル）−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−（１−フルオロシクロブチル）−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボニトリル（実施例３０５ｄ）を使用して、実施例１２３ｄと同様にして合成し、そして単離した（７８２mg、６０％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｆ） Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−５−（１−フルオロシクロブチル）−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−（１−フルオロシクロブチル）−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］ピリジン−２−カルボン酸（実施例３０５ｅ）及び２−（３−アミノ−１，１−ジオキソ−チエタン−３−イル）アセトアミド（実施例１６０ｄ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、単離した（１９mg、４９％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３０６
Ｎ−（１−シクロプロピル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）−５−（１−フルオロシクロブチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド（エナンチオマーＡ）
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−（１−フルオロシクロブチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボン酸（実施例２８５ａ）及び１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン（CAN 1155536-64-3）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、ラセミ体を分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、エタノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離した。標記化合物は集められた第１のエナンチオマーであった；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３０７
Ｎ−（１−シクロプロピル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）−５−（１−フルオロシクロブチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド（エナンチオマーＢ）
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として５−（１−フルオロシクロブチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボン酸（実施例２８５ａ）及び１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミン（CAN 1155536-64-3）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、ラセミ体を分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、エタノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離した。標記化合物は集められた第２のエナンチオマーであった；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３０８
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−（１−フルオロシクロブチル）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
ａ） ４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−（１−フルオロシクロブチル）ピリジン−２−カルボニトリル
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として４−クロロ−５−（１−フルオロシクロブチル）−ピリジン−２−カルボニトリル（実施例３０５ｃ）及び２，２−ジフルオロ−エタノール（CAN 359-13-7）、及び試薬として水素化ナトリウムを使用して、実施例１２３ｃと同様にして合成した。標記化合物を、黄色の油状物として単離した（１ｇ、８３％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−（１−フルオロシクロブチル）ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−（１−フルオロシクロブチル）ピリジン−２−カルボニトリル（実施例３０８ａ）を使用して、実施例１２３ｄと同様にして合成し、そして単離した（６００mg、５５％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−（１−フルオロシクロブチル）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006280132
標記化合物を、出発物質として４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−（１−フルオロシクロブチル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例３０８ｂ）及び２−（３−アミノ−１，１−ジオキソ−チエタン−３−イル）アセトアミド（実施例１６０ｄ）を使用して、実施例１１２ｅと同様にして合成し、そして単離した（１１．５mg、１４％）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３０９
Ｎ−［４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−５−（１−フルオロシクロブチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＡ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例３００）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、イソプロパノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第１のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３１０
Ｎ−［４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−５−（１−フルオロシクロブチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（エナンチオマーＢ）
Figure 0006280132
ラセミ体（実施例３００）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、イソプロパノール／ヘプタン）によりそのエナンチオマーに分離し、標記化合物は集められた第２のエナンチオマーであり、そして無色の油状物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３１１
薬理試験
下記の試験を、式（Ｉ）の化合物の活性を測定するために実施した。
放射性リガンド結合アッセイ
カンナビノイドＣＢ１受容体に対する本発明の化合物の親和性を、ヒトＣＮＲ１又はＣＮＲ２受容体を発現するヒト胚性腎（ＨＥＫ）細胞の推奨量の膜調製物（PerkinElmer）を使用し、放射性リガンドとして、それぞれ、１．５又は２．６nMの［３Ｈ］−ＣＰ−５５，９４０（Perkin Elmer）を併用して、決定した。結合を、結合バッファー（ＣＢ１受容体の場合、５０mM Ｔｒｉｓ、５mM ＭｇＣｌ２、２．５mM ＥＤＴＡ、及び０．５％（wt/vol）脂肪酸不含ＢＳＡ、ｐＨ７．４；ＣＢ２受容体の場合、５０mM Ｔｒｉｓ、５mM ＭｇＣｌ２、２．５mM ＥＧＴＡ、及び０．１％（wt/vol）脂肪酸不含ＢＳＡ、ｐＨ７．４）中、総容量０．２mlで、３０℃にて、振とうしながら１時間実施した。反応を、０．５％ポリエチレンイミンでコートした精密濾過プレート（UniFilter GF/Bフィルタープレート；Packard）に通して急速濾過することにより停止した。結合した放射活性は、Ｋｉについて非線形回帰分析を使用して分析し（Activity Base, ID Business Solution, Limited）、［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０のＫｄ値を、飽和実験から決定した。式（Ｉ）の化合物は、１０μM未満、より詳しくは１nM〜３μM、及び最も詳しくは１nM〜１００nMの親和性でＣＢ２受容体に対して優れた親和性を示す。
ｃＡＭＰアッセイ
ヒトＣＢ１又はＣＢ２受容体を発現するＣＨＯ細胞を、実験の１７〜２４時間前に、透明平底の黒色９６ウェルプレート（Corning Costar #3904）において、１０％ウシ胎仔血清を含有する１×ＨＴを補充したＤＭＥＭ（Invitrogen No. 31331）中に、５０．０００細胞／ウェルで播種し、加湿インキュベーター内にて、５％ＣＯ２、３７℃でインキュベートする。増殖培地を、１mM ＩＢＭＸを含有するクレブス−リンガー重炭酸塩バッファーに交換し、３０℃で３０分間インキュベートした。化合物を最終アッセイ容量１００μlまで加え、３０℃で３０分間インキュベートした。ｃＡＭＰ−Ｎａｎｏ−ＴＲＦ検出キット（Roche Diagnostics）を使用して、５０μlの溶解試薬（Ｔｒｉｓ、ＮａＣｌ、１．５％ Triton X100、２．５％ ＮＰ４０、１０％ ＮａＮ３）及び５０μlの検出液（２０μM ｍＡｂ Ａｌｅｘａ７００−ｃＡＭＰ１：１、及び４８μMルテニウム−２−ＡＨＡ−ｃＡＭＰ）を加えてアッセイを停止し、室温で２時間振とうした。時間分解エネルギー転移は、励起源としてＮＤ：ＹＡＧレーザーを搭載したＴＲＦリーダー（Evotec Technologies GmbH）により測定する。３５５nmでの励起と遅延１００ns及びゲート１００nsでの発光において、７３０（帯域幅３０nm）又は６４５nm（帯域幅７５nm）で、それぞれ総照射時間１０秒でプレートを２回測定する。ＦＲＥＴシグナルを、以下のように算出する：ＦＲＥＴ＝Ｔ７３０−Alexa７３０−Ｐ（Ｔ６４５−Ｂ６４５）（式中、Ｐ＝Ｒｕ７３０−Ｂ７３０／Ｒｕ６４５−Ｂ６４５）、ここで、Ｔ７３０は、７３０nMで測定される試験ウェルであり、Ｔ６４５は、６４５nmで測定される試験ウェルであり、Ｂ７３０及びＢ６４５は、それぞれ、７３０nm及び６４５nmのバッファーコントロールである。ｃＡＭＰ含量を、１０μM〜０．１３nMに及ぶｃＡＭＰの標準曲線の関数から決定する。
ＥＣ５０値を、Activity Base分析（ID Business Solution, Limited）を用いて決定した。このアッセイから生成した様々な範囲のカンナビノイド・アゴニストのＥＣ５０値は、科学文献の公表値と一致した。
本発明の化合物は、１μM未満のＥＣ５０を有し、かつ、対応するアッセイにおけるＣＢ１に対して、少なくとも１０倍の選択性を有するＣＢ２受容体アゴニストである。本発明の特定の化合物は、０．０５μM未満のＥＣ５０を有し、かつ、対応するアッセイにおけるＣＢ１に対して、少なくとも５００倍の選択性を有するＣＢ２受容体アゴニストである。
例えば、下記化合物は、上記の機能的ｃＡＭＰアッセイにおいて、以下のヒトＥＣ５０値を示した：
Figure 0006280132
Figure 0006280132

Figure 0006280132

Figure 0006280132

Figure 0006280132

Figure 0006280132

Figure 0006280132
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる。
Figure 0006280132
活性成分を篩にかけ、微結晶セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で顆粒化する。次に、顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水性の溶液／懸濁液を用いて核を塗布する。
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる。
Figure 0006280132
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
実施例Ｃ
注射液剤は下記の組成を有することができる。
Figure 0006280132
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。
酢酸の添加により、ｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。

Claims (21)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0006280132
    ［式中、
    Ｒ１は、ハロゲン、シクロアルキルアルコキシ、ハロフェニルアルキル、オキセタニルオキシ、ハロアルコキシ、ハロフェニルアルコキシ又はアルキルオキセタニルアルコキシであり；
    Ｒ２は、ハロゲン、シクロアルキル、ハロアゼチジニル、ハロピロリジニル、シクロアルケニル、ハロシクロアルキル（halocycloakyl）又はハロオキセタニルであり；
    Ｒ３及びＲ４の一方は、水素又はアルキルであり、そして、他方は、−（ＣＲ５Ｒ６）−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−Ｒ９であるか；
    又はＲ３及びＲ４は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、２−オキソ−５−アザ−スピロ［３．４］オクチル、ハロアゼチジニル又はハロピロリジニルを形成し；
    Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキルスルホニルアルキル、フェニルアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアゼチジニルアルキル、ハロアゼチジニルカルボニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３，３］ヘプタニルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アゼチジニルカルボニル、オキセタニルアルキル及びアルキルオキセタニルから選択されるか；
    又はＲ５及びＲ６は、これらが連結している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、オキセタニル、オキサニル又はジオキソチエタニルを形成し；
    Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素、アルキル及びシクロアルキルから選択されるか；
    又はＲ７及びＲ８は、これらが連結している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成し；
    Ｒ９は、アルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミノカルボニル、シアノ、ピリジニル、アルキルアミノカルボニル、チアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、５−アルキル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、アルキルテトラゾリル、アルキルチアゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾリル、５−アミノ−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル、５−アルキル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、アゼチジニルカルボニル、ハロアゼチジニルカルボニル、６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、５−フェニル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル又はハロアルキルアミノカルボニルであり；そして
    ｎは、０又は１であるが；
    但し、Ｒ３及びＲ４が、同時に、共にアルキルである場合、Ｒ１及びＲ２は、同時に、共にハロゲンではない］
    で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
  2. Ｒ１が、ハロアルコキシである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が、トリフルオロエトキシ、トリフルオロプロピルオキシ、ジフルオロエチルオキシ、フルオロエチルオキシ又はフルオロプロピルオキシである、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ｒ２が、シクロアルキル又はハロアゼチジニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ２が、シクロプロピル、シクロブチル又はジフルオロアゼチジニルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ３及びＲ４の一方が、水素であり、そして、他方が、−（ＣＲ５Ｒ６）−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−Ｒ９である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ５及びＲ６が、独立して、アルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルスルホニルアルキル及びシクロアルキルから選択されるか、又はＲ５及びＲ６が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、ジオキソチエタニルを形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ５及びＲ６が、独立して、メチル、シクロプロピルメチル、メチルスルホニルメチル及びシクロプロピルから選択されるか、又はＲ５及びＲ６が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、ジオキソチエタニルを形成する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ９が、５−アルキル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル又はアミノカルボニルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ９が、５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル又はアミノカルボニルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ７及びＲ８が、独立して、水素、メチル及びエチルから選択されるか、又はＲ７及びＲ８が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル又はシクロヘキシルを形成する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ７及びＲ８が、同時に、共に水素である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. ｎが、０である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. ２−［（５−クロロ−４−ヨード−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル；
    ５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−シクロプロピル−エチル）−アミド；
    ５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
    ５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−アミド；
    ５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド；
    ５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（シアノ−ジメチル−メチル）−アミド；
    ５−ブロモ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド；
    ５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
    ５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；
    ５−クロロ−４−シクロブチルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
    ５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−ブチル）−アミド；
    ５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
    ５−クロロ−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
    ５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    ５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
    ５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−プロピル］−アミド；
    ５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド；
    ５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチルメチル）−アミド；
    ５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−エチル−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド；
    ５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；
    ５−クロロ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
    ５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
    ５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−１，３−ジメチル−ブチル）−アミド；
    ５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−１−メチル−プロピル）−アミド；
    ５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−１，３−ジメチル−ブチル）−アミド；
    ５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−１，３−ジメチル−ブチル）−アミド；
    ５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
    ５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−プロピル）−アミド；
    メチル ３−（｛［５−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−２，３−ジメチルブタノアート
    ５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（３−チアゾール−２−イル−オキセタン−３−イル）−アミド；
    ５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−１−メチル−ブチル）−アミド；
    ５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１，１−ジメチル−２−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
    ５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１，１−ジメチル−２−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
    ５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（３−オキサゾール−２−イル−オキセタン−３−イル）−アミド；
    ５−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−ブチル）−アミド；
    ５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２，２−ジメチル−１−チアゾール−２−イル−プロピル）−アミド；
    ５−クロロ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２，２−ジメチル−１−チアゾール−２−イル−プロピル）−アミド；
    ５−クロロ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；
    ５−クロロ−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド；
    ５−シクロプロピル−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（３−チアゾール−２−イル−オキセタン−３−イル）−アミド；
    ５−シクロプロピル−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２，２−ジメチル−１−チアゾール−２−イル−プロピル）−アミド；
    ５−シクロプロピル−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ５−シクロプロピル−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−エチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
    ５−シクロプロピル−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    ５−シクロプロピル−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド；
    ５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
    ５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２，２−ジメチル−１−チアゾール−２−イル−プロピル）−アミド；
    ５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    ５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド；
    ４−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−アミド；
    ５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−エチル−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド；
    ５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−アミド；
    ５−シクロプロピル−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル）−アミド；
    ５−シクロプロピル−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
    ５−シクロプロピル−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−ブチル）−アミド；
    ５−シクロプロピル−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド；
    ５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド；
    ５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ５−シクロプロピル−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド；
    ５−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド；
    ５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−カルバモイルメチル−３−メチル−ブチル）−アミド；
    ５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ５−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ５−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチルアミド；
    ［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−（２−オキサ−５−アザ−スピロ［３．４］オクタ−５−イル）−メタノン；
    ５−シクロプロピル−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ５−シクロプロピル−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−メタノン；
    ５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイル−１−メチル−プロピル）−アミド；
    ５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−メタンスルホニル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ５−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−メタンスルホニル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイル−１，３−ジメチル−ブチル）−アミド；
    ５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１，３，３−トリメチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ブチル］−アミド；
    ５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−メタンスルホニル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−ジメチルカルバモイルメチル−オキセタン−３−イル）−アミド；
    ５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−メタンスルホニル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［１，３，３−トリメチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ブチル］−アミド；
    ５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−２−メタンスルホニル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ５−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ５−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−メタンスルホニル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ５−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−メタンスルホニル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１，３，３−トリメチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ブチル］−アミド；
    ５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１，３，３−トリメチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ブチル］−アミド；
    ５−シクロプロピル−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−エチル−アミド；
    ５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−エチル−アミド；
    ５−シクロブチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ５−シクロブチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−メタンスルホニル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ５−シクロブチル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ５−シクロブチル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−メタンスルホニル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−フェニルメトキシプロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［１−ヒドロキシ−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    （２Ｓ）−１−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−カルボニル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド；
    （２Ｓ）−１−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボニル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロブチル−Ｎ−［（２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロブチル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロブチル−Ｎ−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニルプロパン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロブチル−Ｎ−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニルプロパン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロブチル−Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロブチル−Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    （２Ｒ）−１−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボニル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロブチル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニルプロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロブチル−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニルプロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−（１−ヒドロキシシクロブチル）−Ｎ−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニルプロパン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−（シクロブテン−１−イル）−Ｎ−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニルプロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−（１−ヒドロキシシクロブチル）−Ｎ−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニルプロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−（１−フルオロシクロブチル）−Ｎ−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニルプロパン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニルプロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニルプロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−アミノ−２−メチル−３−メチルスルホニル−１−オキソプロパン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−（１−フルオロシクロブチル）−Ｎ−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニルプロパン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−（１−フルオロシクロブチル）−Ｎ−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニルプロパン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−シアノ−１−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−４−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［１−（メチルアミノ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）オキサン−４−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［４−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）オキサン−４−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−４−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−４−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［２，２−ジメチル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロピル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［２，２−ジメチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［２，２−ジメチル−１−（２−メチルテトラゾール−５−イル）プロピル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［２，２−ジメチル−１−（１−メチルテトラゾール−５−イル）プロピル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［２−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−シクロプロピルプロパン−２−イル］−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［１−シクロプロピル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル］−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［２，２−ジメチル−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［２，２−ジメチル−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル］−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［１−アミノ−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［１−（ジメチルアミノ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［１−（アゼチジン−１−イル）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−Ｎ−［１−（メチルアミノ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−アミノ−３−シクロプロピル−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（メチルアミノ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｒ）−１−（メチルアミノ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［３−シクロプロピル−２−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（オキセタン−３−イル）プロパン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（オキセタン−３−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［１−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−アミノ−１−シクロプロピル−３−オキソプロピル）−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−アミノ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［１−（ジメチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［１−（アゼチジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−アミノ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［１−（ジメチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［１−（アゼチジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］−５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（１−メチルテトラゾール−５−イル）プロピル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（１−メチルテトラゾール−５−イル）プロピル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２Ｒ）−２−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−シクロプロピルプロパン−２−イル］−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２Ｓ）−２−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−シクロプロピルプロパン−２−イル］−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（２−メチルテトラゾール−５−イル）プロピル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（２−メチルテトラゾール−５−イル）プロピル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロピル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロピル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［１−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［２，２−ジメチル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロピル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］−Ｎ−［２−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［２，２−ジメチル−１−（２−メチルテトラゾール−５−イル）プロピル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［２，２−ジメチル−１−（１−メチルテトラゾール−５−イル）プロピル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［１−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［１−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［２，２−ジメチル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロピル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［２，２−ジメチル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロピル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）オキセタン−３−イル］−４−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）オキセタン−３−イル］−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｒ）−３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［２−シクロプロピル−４−（メチルアミノ）−４−オキソブタン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［３−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］オキセタン−３−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［３−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］オキセタン−３−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−［３−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］オキセタン−３−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［３−（３−フルオロプロピルカルバモイル）ペンタン−３−イル］−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［３−［［３−クロロ−２−フルオロプロピル］カルバモイル］ペンタン−３−イル］−５−シクロプロピル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［３−ヒドロキシ−３−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［３−フルオロ−３−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［３−ヒドロキシ−３−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−アミノ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−アミノ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−シクロプロピル−４−（メチルアミノ）−４−オキソブタン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｒ）−２−シクロプロピル−４−（メチルアミノ）−４−オキソブタン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２Ｓ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２Ｒ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［２−シクロプロピル−４−（メチルアミノ）−４−オキソブタン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［２−シクロプロピル−４−（メチルアミノ）−４−オキソブタン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［２−シクロプロピル−４−（メチルアミノ）−４−オキソブタン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［２−アミノ−１−（３−メチルオキセタン−３−イル）−２−オキソエチル］−５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［３−ヒドロキシ−３−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［３−ヒドロキシ−３−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−アミノ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−アミノ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２Ｒ）−１−アミノ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］−４−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２Ｓ）−１−アミノ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］−４−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２Ｒ）−１−アミノ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２Ｓ）−１−アミノ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−４−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−（３−メチルオキセタン−３−イル）−２−オキソエチル］−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３−メチルオキセタン−３−イル）−２−オキソエチル］−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２Ｓ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−５−シクロプロピル−４−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２Ｒ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−５−シクロプロピル−４−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２Ｓ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−５−シクロプロピル−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２Ｒ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−５−シクロプロピル−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−５−シクロプロピル−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２Ｓ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２Ｒ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル）−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル）−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−４−（２−フルオロエトキシ）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニルプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−４−（２−フルオロエトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチルスルホニルプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−５−シクロプロピル−４−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［３−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    （Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−Ｎ−（２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ピコリンアミド；
    （Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−Ｎ−（２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ピコリンアミド；
    ５−（１−フルオロシクロブチル）−Ｎ−［３−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−５−（１−フルオロシクロブチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−（（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−４−（（Ｓ）−１−フルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリンアミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−４−（（Ｓ）−１−フルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリンアミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−（（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−４−（（Ｒ）−１−フルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリンアミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−４−（（Ｒ）−１−フルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリンアミド；
    Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１−フルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−５−シクロプロピル−４−［（２Ｒ）−１−フルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−１−フルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリンアミド；
    Ｎ−（４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−（（Ｒ）−１−フルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリンアミド；
    ５−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−１−フルオロプロパン−２−イルオキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ピコリンアミド；
    ５−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−１−フルオロプロパン−２−イルオキシ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ピコリンアミド；
    ５−シクロプロピル−４−（（Ｒ）−１−フルオロプロパン−２−イルオキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ピコリンアミド；
    ５−シクロプロピル−４−（（Ｒ）−１−フルオロプロパン−２−イルオキシ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ピコリンアミド；
    Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−５−シクロブチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル）−５−（１−フルオロシクロブチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド；
    Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−５−（１−フルオロシクロブチル）−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−（１−フルオロシクロブチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−シクロプロピル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）−５−（１−フルオロシクロブチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−シクロプロピル−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）−５−（１−フルオロシクロブチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−１−フルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリンアミド；
    Ｎ−（（Ｒ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−１−フルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリンアミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−（（Ｒ）−１−フルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリンアミド；
    Ｎ−（（Ｒ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−（（Ｒ）−１−フルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリンアミド；
    Ｎ−［（２Ｓ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−５−（１−フルオロシクロブチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；及び
    Ｎ−［（２Ｒ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−５−（１−フルオロシクロブチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
    から選択される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. ５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ５−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−メタンスルホニル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−メタンスルホニル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ５−シクロブチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ５−シクロブチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−メタンスルホニル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ５−シクロブチル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−シクロプロピル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ５−シクロブチル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−メタンスルホニル−１−メチル−１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−４−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−４−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２Ｒ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−５−シクロプロピル−４−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２Ｒ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−５−シクロプロピル−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；及び
    ５−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−１−フルオロプロパン−２−イルオキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ピコリンアミド
    から選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. 請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物の調製プロセスであって、式（Ｂ）：
    Figure 0006280132
    で表される化合物を、ＮＨＲ３Ｒ４、アミドカップリング剤及び塩基の存在下で反応させることを含むプロセス［式中、Ｒ １ 〜Ｒ ４ は、請求項１〜１３のいずれか一項に定義されるとおりである］。
  17. 治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
  18. 請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物と治療上不活性な担体とを含む、医薬組成物。
  19. 疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞症、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮症、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝の硬変若しくは腫瘍、骨量の制御、神経変性、筋萎縮性側索硬化症、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための、請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. 疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞症、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮症、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝の硬変若しくは腫瘍、骨量の制御、神経変性、筋萎縮性側索硬化症、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  21. 疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞症、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮症、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝の硬変若しくは腫瘍、骨量の制御、神経変性、筋萎縮性側索硬化症、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
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