JP6283314B2 - アナグリプチン含有固形製剤 - Google Patents

Description

本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害作用を有するアナグリプチンを含有する固形製剤に関する。

ジペプチジルペプチターゼＩＶ（以下、ＤＰＰ−ＩＶと略することもある。）阻害作用を有する化合物（ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤）は、ＤＰＰ−ＩＶが関与する疾患、例えば、２型糖尿病等の治療剤の有効成分として有用である。このようなＤＰＰ−ＩＶ阻害剤として、特許文献１にはアナグリプチン（化学名：N-[2-({2-[(2S)-2-シアノピロリジン-1-イル]-2-オキソエチル}アミノ)-2-メチルプロピル]-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキサミド）が優れたＤＰＰ−ＩＶ阻害作用を有する旨、記載されている。

一般的に、医薬品の有効成分として有用な化合物をそのまま投与することは、服用性の観点、投与量の正確性の確保の観点等から困難であり、通常何らかの剤形に製剤化されて投与される。中でも、散剤、顆粒剤、錠剤等の固形製剤は、液剤等に比べて取扱い易い、投与量の管理が容易である等のメリットを有し、汎用されている剤形である。しかしながら、アナグリプチンについては、これまで固形製剤はおろか医薬品として上市可能な剤形・製剤化技術は何ら具体的に知られていない。

ところで、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤としては、アナグリプチン以外にも、例えば、シタグリプチンリン酸塩水和物（商品名：ジャヌビア、グラクティブ）、ビルダグリプチン（商品名：エクア）、アログリプチン安息香酸塩（商品名：ネシーナ）、リナグリプチン（商品名：トラゼンタ）、テネリグリプチン臭化水素酸塩水和物（商品名：テネリア）が、本邦を初めとして全世界的に上市され又は上市が予定されている。

しかしながら、同効のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤といえども、化合物が異なれば、適正な剤形とするための製剤化技術は全く異なる。特に、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の化学構造は相互に大きく相違するためその物理的・化学的性質も互いに大きく相違することが予想される。従って、アナグリプチンの製剤化においては、様々な検討が要求される。

国際公開第ＷＯ２００４／０６７５０９号パンフレット

本発明者らは、アナグリプチンを含有する固形製剤を得るため、まずアナグリプチンの特性につき鋭意検討したところ、アナグリプチンの水に対する溶解度が極めて高いことが判明した。一般的に、溶解性の高い成分を含有する固形製剤においては、特に高含量とした際に製剤表面に継粉が形成され、溶出が遅くなることが知られている。継粉の形成に伴う溶出の遅延は、有効成分の放出を不安定・不確実なものとしてしまう。そのため、アナグリプチンを含有し、かつ有効成分の放出が安定した固形製剤を得るには、製剤の崩壊を促進させる崩壊剤を配合することが望ましいものと考えられた。そこで、本発明者らは、更に鋭意検討したところ、アナグリプチンを種々の崩壊剤と共存させた場合に、配合変化が生じ、アナグリプチン由来の分解物が多量に産生することが判明した。

そこで、本発明は、安定性に優れる、アナグリプチンを含有する固形製剤を提供することを課題とする。

本発明者らは、上記課題を解決するため更に鋭意検討したところ、崩壊剤として使用され得る成分の中でもヒドロキシプロピルセルロース又はその塩のみが特異的にアナグリプチンの配合変化を殆ど生じないことが判明し、これを用いれば、安定性に優れる、アナグリプチンを含有する固形製剤を得ることができることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明の主な構成は次の通りである。
（１）アナグリプチン又はその塩、及びヒドロキシプロピルセルロースを含有する固形製剤。
（２）ヒドロキシプロピルセルロースが崩壊剤として含有されている、（１）に記載の固形製剤。
（３）ヒドロキシプロピルセルロースが、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである、（１）又は（２）記載の固形製剤。
（４）固形製剤が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤又は散剤である、（１）〜（３）のいずれかに記載の固形製剤。

本発明によれば、アナグリプチンの化学的安定性に優れる固形製剤を得ることができる。

アナグリプチンは、特許文献１の実施例２に記載された化合物であり、化学名がN-[2-({2-[(2S)-2-シアノピロリジン-1-イル]-2-オキソエチル}アミノ)-2-メチルプロピル]-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキサミドである公知の化合物であり、同文献記載の製造方法を参考にして製造することができる。

本発明において、「アナグリプチン又はその塩」には、アナグリプチンそのもののほか、アナグリプチンの薬学上許容される塩、さらにはアナグリプチンやその薬学上許容される塩と、水やアルコール等との溶媒和物も含まれる。薬学上許容される塩としては、例えば無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。また、有機酸との塩の好適な例としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、安息香酸、トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン等との塩が挙げられる。酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。本発明において、アナグリプチン又はその塩としては、アナグリプチンのフリー体が好ましい。

本発明の固形製剤におけるアナグリプチンの又はその塩の含有量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて適宜検討して決定すればよい。例えば、１日あたり、アナグリプチン又はその塩を、アナグリプチンのフリー体換算で０．１〜１０００ｍｇ、好適には１〜５００ｍｇ、特に好適には１００〜４００ｍｇ服用できる量を含有せしめることができる。本発明においては、アナグリプチン又はその塩を固形製剤全質量に対して、アナグリプチンのフリー体換算で１〜９０質量％含有するのが好ましく、３〜８０質量％含有するのがより好ましく、５〜７０質量％含有するのが特に好ましい。

「ヒドロキシプロピルセルロース」は、セルロースのヒドロキシプロピルエーテルであり、ヒドロキシプロポキシ基の置換率、分子量の異なるいずれのヒドロキシプロピルセルロースを用いてもよく、異なる２種以上のヒドロキシプロピルセルロースを組み合わせて用いてもよい。ヒドロキシプロポキシ基の置換率は、５〜７８％の範囲が好ましく、５〜１６％又は５３〜７８％の範囲がより好ましい。更に、アナグリプチン又はその塩の安定性の観点から、低置換度のもの、具体的には５〜１６％の範囲の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが特に好ましい。なお、当該ヒドロキシプロピルセルロースのヒドロキシプロポキシ基の置換率の定量は、第十六改正日本薬局方に記載のヒドロキシプロピルセルロース及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのヒドロキシプロポキシ基の定量方法に準じて行う。なお、本発明の固形製剤におけるヒドロキシプロピルセルロースの配合目的は崩壊剤に限定されず、他の目的で配合される場合も本発明に含まれる。

ヒドロキシプロピルセルロースは、市販のものを用いることができ、具体的には例えば、Ｌ−ＨＰＣ（信越化学工業）、ＨＰＣ−ＳＳＬ（日本曹達）、ＨＰＣ−ＳＬ（日本曹達）ＨＰＣ−Ｌ（日本曹達）、ＨＰＣ−Ｍ（日本曹達）、ＨＰＣ−Ｈ（日本曹達）等が挙げられる。

なお、本発明においては、ヒドロキシプロピルセルロースを含有していればよく、他の崩壊剤等を組み合わせて用いる態様も本発明に含まれる。このような、他の崩壊剤は特に限定されず、具体的には例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、部分アルファー化デンプン等が挙げられる。

本発明の固形製剤におけるヒドロキシプロピルセルロースの含有量は特に限定されず、適宜検討して決定すればよい。本発明においては、アナグリプチン又はその塩の安定性の観点から、固形製剤全質量に対して、０．０５〜４０質量％含有するのが好ましく、０．１〜３０質量％含有するのがより好ましく、０．５〜２０質量％含有するのが特に好ましい。特に、ヒドロキシプロピルセルロースが、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ヒドロキシプロポキシ基の置換率が５〜１６％の範囲）である場合においては、１〜４０質量％含有するのが好ましく、２〜３０質量％含有するのがより好ましく、３〜２０質量％含有するのが特に好ましい。また、ヒドロキシプロポキシ基の置換率が５３〜７８％の範囲のヒドロキシプロピルセルロースである場合においては、０．０５〜３０質量％含有するのが好ましく、０．１〜２０質量％含有するのがより好ましく、０．５〜１０質量％含有するのが特に好ましい。

本発明の固形製剤に含まれるアナグリプチン又はその塩、及びヒドロキシプロピルセルロースの含有比は特に限定されず、アナグリプチン又はその塩の安定性に応じて適宜検討して決定すればよいが、アナグリプチン又はその塩の安定性の観点から、アナグリプチン又はその塩を、アナグリプチンのフリー体換算で１００質量部に対し、ヒドロキシプロピルセルロースを０．５〜５０質量部含有するのが好ましく、１〜４０質量部含有するのがより好ましく、３〜３０質量部含有するのが特に好ましい。特に、ヒドロキシプロピルセルロースが、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ヒドロキシプロポキシ基の置換率が５〜１６％の範囲）である場合においては、アナグリプチン又はその塩を、アナグリプチンのフリー体換算で１質量部に対し、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを０．５〜５０質量部含有するのが好ましく、１〜４０質量部含有するのがより好ましく、３〜３０質量部含有するのが特に好ましい。また、ヒドロキシプロポキシ基の置換率が５３〜７８％の範囲のヒドロキシプロピルセルロースである場合においては、アナグリプチン又はその塩を、アナグリプチンのフリー体換算で１質量部に対し、ヒドロキシプロポキシ基の置換率が５３〜７８％の範囲のヒドロキシプロピルセルロースを０．１〜３５質量部含有するのが好ましく、０．５〜２５質量部含有するのがより好ましく、１〜１５質量部含有するのが特に好ましい。

本発明において、「固形製剤」としては、第十六改正日本薬局方 製剤総則等に記載の剤形、例えば錠剤（通常錠、口腔内崩壊型錠剤、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、溶解錠など）、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経口投与用固形製剤や口腔用錠剤（トローチ剤、舌下錠、バッカル錠、付着錠、ガム剤など）等が挙げられるが、経口投与用固形製剤が好ましい。なお、これらの固形製剤は、必要に応じてフィルム、糖衣等でコーティングされていてもよい。

本発明の固形製剤は、上記の剤形に応じ、例えば第十六改正日本薬局方 製剤総則等に記載の公知の方法により製造することができる。例えば、固形製剤が錠剤である場合、アナグリプチン又はその塩、ヒドロキシプロピルセルロースに加えて、下記のような適当な製剤添加物を混合し、次いで、圧縮成型すればよい。圧縮成型の方法としては、乾式顆粒圧縮法、半乾式顆粒圧縮法、湿式顆粒圧縮法等のように造粒後に圧縮成形して製造する方法や、直接粉末圧縮法等が挙げられる。造粒方法としては、押出し造粒、撹拌造粒、転動造粒、噴霧乾燥造粒、破砕造粒、流動層造粒、溶融造粒等が挙げられる。

本発明の固形製剤の製造においては、上記した成分以外に賦形剤、結合剤、流動化剤、矯味剤、着色剤等の適当な製剤添加物を適宜用いることができる。
賦形剤としては、例えば、乳糖水和物、白糖、ブドウ糖等の糖類；エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール等の糖アルコール類；結晶セルロース、微結晶セルロース、粉末セルロース等のセルロース類；コメデンプン、コムギデンプン、トウモロコシデンプン等のデンプン類；無水リン酸水素カルシウム等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、デンプン（溶性）、ヒプロメロース、プルラン、ポビドン、ポリビニルアルコール等が挙げられる。
流動化剤としては、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、酸化チタン等が挙げられる。
矯味剤としては、例えば、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム水和物、ｄｌ−メントール、Ｌ−メントール等が挙げられる。
着色剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、褐色酸化鉄、三二酸化鉄等が挙げられる。

本発明の固形製剤は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害作用を有するアナグリプチン又はその塩を含有することから、２型糖尿病に対する医薬等として有用である。この場合において、本発明の固形製剤は、上記した１日投与量となるよう１回又は２回以上の複数回に分けて服用することができる。

次に、実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
［試験例１］アナグリプチンと各種崩壊剤との相互作用の検討
以下に示すサンプル１〜６をそれぞれ調製後に６０℃、７５％相対湿度の条件下で１週間保存し、保存開始直前及び１週間保存後のサンプル中のアナグリプチンの化学的安定性を評価することにより、アナグリプチンと各種崩壊剤との相互作用を検討した。

なお化学的安定性の評価は、アナグリプチン及びその全ての分解生成物をＨＰＬＣにて測定し、全ピーク面積からアナグリプチンのピーク面積を除いたピーク面積（分解生成物由来ピーク面積）を、全ピーク面積で除して分解生成物量（％）を算出することにより行った。

〔サンプル１〕
アナグリプチン１質量部及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業（株）製：Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−２１）９質量部を混合し、サンプル１の混合物を得た。
〔サンプル２〕
アナグリプチン１質量部及びヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株）製：ＨＰＣ−Ｌ）４質量部を混合し、サンプル２の混合物を得た。

〔サンプル３〕
アナグリプチン１質量部及びカルボキシメチルセルロース（五徳薬品（株）製：ＮＳ−３００）９質量部を混合し、サンプル３の混合物を得た。
〔サンプル４〕
アナグリプチン１質量部及びカルメロースカルシウム（五徳薬品（株）製：ＥＣＧ−５０５）９質量部を混合し、サンプル４の混合物を得た。

〔サンプル５〕
アナグリプチン１質量部及びクロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ社製：Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）９質量部を混合し、サンプル５の混合物を得た。
〔サンプル６〕
アナグリプチン１質量部及びクロスポビドン（ＢＡＳＦ社製：コリドンＣＬ）９質量部を混合し、サンプル６の混合物を得た。

結果を表１に示す。表１記載の試験結果から、アナグリプチンと、カルボキシメチルセルロース（サンプル３）、カルメロースカルシウム（サンプル４）、クロスカルメロースナトリウム（サンプル５）又はクロスポビドン（サンプル６）とを共存させた場合は、配合変化が生じ、１週間保存後において、１０％以上もの分解物が生成することが判明した。
これに対し、アナグリプチンと、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（サンプル１）又はヒドロキシプロピルセルロース（サンプル２）とを共存させた場合は、保存の前後で分解物量が殆ど変化しておらず、アナグリプチンが安定化することが明らかとなった。
以上の試験結果から、アナグリプチン又はその塩と、ヒドロキシプロピルセルロースを含有する固形製剤は、アナグリプチンの化学的安定性に優れるものであることが明らかとなった。

［試験例２］アナグリプチン及びヒドロキシプロピルセルロースを含有する錠剤の安定性の検討
以下に示す実施例１のフィルムコーティング錠を調製後にＰＴＰ包装し、得られたＰＴＰシートを更にアルミピロー包装したうえで、４０℃、７５％相対湿度の条件下で６ヶ月間保存し、保存開始直前、２ヶ月保存後、４か月保存後、及び６ヶ月保存後の錠剤中のアナグリプチンの化学的安定性を評価した。なお、化学的安定性の評価は、試験例１と同様の方法にて分解生成物量（％）を算出することにより行った。

〔実施例１〕
アナグリプチン２５質量部にマンニトール３７．４質量部、結晶セルロース８質量部、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業（株）製：Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−２１）８質量部を添加し、混合した。次いで、ステアリン酸マグネシウム１．６質量部を添加し、混合して、打錠用粉体を得た。得られた打錠用粉体を１錠当たり８０ｍｇとなるように打錠して、錠剤を得た。
得られた錠剤１錠に対して、ヒプロメロース３．５質量部、０．６５質量部のマクロゴール６０００、酸化チタン０．８５質量部を水に溶解・分散した液を用いてフィルムコーティングし、５ｍｇのフィルムコーティングを施した。得られたフィルムコーティング錠は、１錠当たりアナグリプチンを２５ｍｇ含有する。

結果を表２に示す。表２記載の試験結果より、アナグリプチン及びヒドロキシプロピルセルロースを含有する錠剤は、長期間保存後においても化学的安定性が保たれていることが明らかとなった。

〔試験例３〕アナグリプチン及びヒドロキシプロピルセルロースを含有する錠剤の安定性の検討 その２
以下に示す実施例２のフィルムコーティング錠を調製後に、乾燥剤とともに瓶包装し、４０℃、７５％相対湿度の条件下で６ヶ月間保存し、保存開始直前、２ヶ月保存後、４ヶ月保存後及び６ヶ月保存後の錠剤中のアナグリプチンの化学的安定性を評価した。なお、化学的安定性の評価は、試験例１と同様の方法にて分解生成物量（％）を算出することにより行った。

〔実施例２〕
アナグリプチン５０質量部にマンニトール７４．８質量部、結晶セルロース１６質量部及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業（株）製：Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−２１）１６質量部を添加し、混合した。次いで、ステアリン酸マグネシウム３．２質量部を添加し、混合して、打錠用粉体を得た。得られた打錠用粉体を１錠当たり１６０ｍｇとなるように打錠して、錠剤を得た。
得られた錠剤１錠に対して、ヒプロメロース７質量部、１．３質量部のマクロゴール６０００、酸化チタン１．７質量部を水に溶解・分散した液を用いてフィルムコーティングし、１０ｍｇのフィルムコーティングを施した。得られたフィルムコーティング錠は、１錠当たりアナグリプチンを５０ｍｇ含有する。

結果を表３に示す。表３記載の試験結果より、試験例２と同様、アナグリプチン及びヒドロキシプロピルセルロースを含有する錠剤は、長期間保存後においても化学的安定性が保たれていることが明らかとなった。

〔実施例３〕
以下の方法により、１錠当たりアナグリプチンを１００ｍｇ含有する錠剤を製造した。すなわち、アナグリプチン１００質量部を、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液（ヒドロキシプロピルセルロースとして１．５質量部）を用いて、流動層造粒した。得られた粒状物を乾燥後整粒し、整粒物に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１５質量部及び結晶セルロース３０質量部を添加し、混合した。次いで、ステアリン酸マグネシウム１．５質量部を添加し、混合して、打錠用顆粒を得た。得られた打錠用顆粒を１錠当たり１４８ｍｇとなるように打錠して、錠剤を得た。

本発明によれば、ＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を有するアナグリプチン又はその塩を含有し、安定性に優れる固形製剤を提供でき、医薬品産業等において利用できる。

Claims (4)

1. アナグリプチン又はその塩、及びヒドロキシプロピルセルロースを含有する固形製剤。
2. ヒドロキシプロピルセルロースが崩壊剤として含有されている、請求項１に記載の固形製剤。
3. ヒドロキシプロピルセルロースが、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである、請求項１又は２に記載の固形製剤。
4. 固形製剤が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤又は散剤である、請求項１〜３のいずれかに記載の固形製剤。