JP6352995B2 - 骨関節疾患の治療及び／または予防において使用する医薬組成物 - Google Patents

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Description

本発明は、医薬品分野に属し、急性及び/または慢性の骨関節疾患の治療及び/または予防において使用する、新規の医薬組成物に関する。
関節炎の最も多い病型である変形性関節症は、関節軟骨、辺縁の骨棘形成を伴う軟骨下骨における緩徐な変性過程、及び軽度の炎症を特徴とする疾患である。慢性型の変形性関節症には、人口の15%が冒されると考えられている。この内、4分の1は重度障害者である。変形性関節症の大部分の症例は、原因不明であり、原発性変形性関節症と呼ばれている。変形性関節症の原因が分かっている場合は、この状態は続発性変形性関節症と呼ばれる。続発性変形性関節症は、別の疾患または状態が原因となる。続発性変形性関節症につながる可能性のある状態としては、関節構造に対する反復性外傷または手術、出産時の関節異常(先天奇形)、痛風、糖尿病、及び他のホルモン障害が挙げられる。関節炎の他の病型は、関節リウマチ及び全身性エリテマトーデス(SLE)などの全身病である。
変形性関節症は、主に腰、膝、脊椎及び指節間関節が侵される。変形性関節症の最も一般的な症状は、反復使用後の罹患関節(複数可)の疼痛である。関節痛は、通常、当日遅くなって悪化する。罹患関節では、腫脹、温感、きしみ音が起こり得る。長期間の不活動後には、関節の疼痛や硬直もまた起こり得る。重度の変形性関節症では、軟骨の緩衝性が完全に失われ、骨間の摩擦を引き起こし、安静時の疼痛または限られた動作による疼痛が起こる。
変形性関節症は、数年にわたる軟骨の緩徐な分解を特徴としている。正常な軟骨では、基質の合成と分解の間には繊細なバランスがあるが、変形性関節症では、軟骨の分解がその合成を上まっている。合成と分解のバランスは、年齢に影響され、滑膜や軟骨細胞により産生されるサイトカイン、成長因子、アグリカナーゼ及びメタロプロテイナーゼを含む、数種の因子により調節されている。水分以外に、細胞外基質は、膠原性の骨格構造または繊維状の基質内に取り込まれている、ヒアルロン酸から成る骨格に結合したグリコサミノグリカンから成るプロテオグリカンで構成される。関節軟骨中で重要なプロテオグリカンは、アグリカンであり、この成分は、ヒアルロン酸に結合しており、軟骨の圧縮性と弾力性の提供に役立っている。アグリカンがアグリカナーゼにより切断されると、この成分の分解及び続いて起こる軟骨の侵食へとつながる。軟骨基質からのアグリカンの損失は、OAで観察される第一の病態生理学的な変化の1つである。
滑膜や軟骨細胞により産生されるサイトカイン、特にIL-1β及び腫瘍壊死因子α(TNF-α)もまた、軟骨の分解におけるキープレイヤーである。IL-1βは、変形性関節症の軟骨から自発的に放出されるが、正常な軟骨からは放出されない。IL-1β及びTNF-αの両サイトカインは、これら自体の産生、ならびに他のサイトカイン(例えば、IL-8、IL-6及びロイコトリエン阻害因子)、プロテアーゼ及びプロスタグランジンE2(PGE2)の産生を刺激する。炎症性サイトカインであるIL-1β及びTNF-αの合成、ならびにこれらの受容体の発現は、変形性関節症では促進される。両サイトカインは、試験管内で軟骨分解を強力に誘発することを示した。変形性関節症で過剰に発現している他の炎症性サイトカインとしては、IL-6、IL-8、IL-11及びIL-17、ならびにロイコトリエン阻害因子が挙げられる。
軟骨を構成している細胞外基質(ECM)は、局所的に産生されるメタロプロテイナーゼにより分解される。IL-1β、TNF-α、IL-17及びIL-18を含む炎症性サイトカインは、メタロプロテイナーゼの合成を増加させ、メタロプロテイナーゼの酵素阻害物質を減少させ、細胞外基質の合成を減少させる。
細胞外基質の破壊を食い止めようとして、軟骨細胞は、プロテオグリカンなどの基質成分の合成を増加させる。この活性の上昇にもかかわらず、軟骨表層においてプロテオグリカンの正味損失が見られる。変形性関節症の滑液中に見られる、増加した抗炎症性サイトカインには、IL-4、IL-10及びIL-13が含まれる。これらの役割は、IL-1β、TNF-α及びメタロプロテイナーゼの産生を減少させ、プロスタグランジンの放出を阻害することである。インスリン様成長因子1、形質転換成長因子、線維芽細胞性成長因子及び骨形態形成タンパク質などの成長ならびに分化因子の局所産生もまた、基質合成を刺激する。
最先端技術
現在利用可能な薬理療法は、疼痛の緩和を目標にしており、複数の鎮痛薬(すなわち、アセトアミノフェン、シクロオキシゲナーゼ-2-特異的阻害剤、非選択的非ステロイド系抗炎症薬、トラマドール、オピオイド)が挙げられる。しかし、変形性関節症の臨床所見は、通常、時間と共に強度の変動と局在化を伴う単関節性または少数関節性である。したがって、不適当な全身作用を避けるために、局所の治療方法を考慮することは、理にかなっている。数種の化合物が関節内で(例えば、グリココルチコイド、ヒアルロン酸)、または局所的に(例えば、カプサイシン、サリチル酸メチル)使用されてきた。しかし、例えば関節内のグルココルチコイドの有益性は、僅か数日間しか持続しない(Barron, M.C., 2007年、J.Am.Osteopath., 107, ES21〜27頁)。
多糖類は、潜在的有用性の認識が高まっている物質群を形成する。これらの生物活性は別として、多糖類の最も重要な特性の1つは、一般に、これらのヒドロゲルを形成する能力である。ヒドロゲル形成は、多くの機構により起こることができ、置換基の存在及び性質だけでなく、関与する単糖類の種類によっても強く影響される。多糖類のゲル形成には、一般に2つの型、すなわち、水素結合とイオン結合がある。水素結合のゲルは、アガロース(熱ゲル化)及びキトサン(PH依存性のゲル化)などの分子が典型的であり、一方、イオン結合のゲルは、アルギネート及びカラゲナンに特徴的である。
プロテオグリカンは、関節軟骨に見られる主要な高分子の1つである。これらの分子は、コアタンパク質及び共有結合したグリコサミノグリカン(GAG)鎖から成る。GAGは、長い分枝しないヘテロ多糖類であり、一般構造であるウロン酸とアミノ糖の、二糖類の繰り返し単位から成る。軟骨に特有のGAGとしては、コンドロイチン4-硫酸(グルクロン酸及び4-炭素位にSO4を有するN-アセチル-ガラクトサミン)、コンドロイチン6-硫酸塩(グルクロン酸及び6-炭素位にSO4を有するN-アセチル-ガラクトサミン)ならびにケラタン硫酸塩(ガラクトース及び6-炭素位にSO4を有するN-アセチル-グルコサミン)が挙げられる。
これらの分子は、逆荷電したイオン性高分子、特にカチオン性多糖キトサンとヒドロゲル複合体を形成する能力がある。この相互作用は、軟骨の組織工学に対する、新規な物質手法の基礎を作りうる。他の重要な軟骨GAGは、ヒアルロン酸(グルクロン酸とN-アセチル-グルコサミン)である。この分子は、滑液中の主要な成分の1つである。ヒアルロン酸分子はまた、プロテオグリカン凝集体の骨格構造として軟骨基質中にも存在している。一般に、ヒアルロン酸は、細胞外基質のオーガナイザーとして重要な役割を演じている。精製したヒアルロン酸は、この高分子量とゲル形成能力のために、構造用生体材料として用いられる。この分子の特性は、化学修飾により広範に変化させることができる。例えば、カルボキシル基の部分的なエステル化は、高分子の水溶性を減少させ、その粘度を増加させる。広範にエステル化すると、非水溶性の膜や膨張性のゲルを形成する物質が生じる。エチルエステル化及びベンジルエステル化されたヒアルロナート膜は、すぐれた治癒応答と生分解性特性を有している。完全にエステル化された膜は、数カ月の生体内寿命があり、一方、部分エステル化形態のものは、数週間以内に分解することが示された。
ヒアルロン酸は、潤滑剤及び衝撃吸収体の両方として働く滑液の粘弾性を担っている。滑液中では、ヒアルロン酸は、関節軟骨の表面を覆い、コラーゲン原線維及び硫酸化プロテオグリカンの間で、軟骨深部の間隙を共有している。ヒアルロン酸は、軟骨を保護し、軟骨基質から滑膜腔へのプロテオグリカンの損失を妨げ、正常な軟骨基質を維持する。変形性関節症の膝関節由来の滑液中では、ヒアルロン酸、グリコサミノグリカン及びケラタン硫酸の濃度は、正常な膝関節の滑液中のものより低い。さらに、ウサギの滑膜細胞を用いた実験では、炎症状態の下で、炎症性サイトカインのIL-1βとTNF-αが、ヒアルロン酸の断片化に寄与しうるヒアルロン酸シンセターゼの発現を刺激することを示した。外来のヒアルロン酸は、新たな合成ヒアルロン酸の産生を促進しうる。ヒアルロン酸と誘導体は、咬交表面の潤滑を向上させ、したがって、関節の疼痛を低減させる手段として、変形性関節症の治療において治療補助として使用されてきた。数種の試験管内の培養実験もまた、ヒアルロン酸が、フィブロネクチン断片に媒介された軟骨細胞融解の阻害による有益な効果を有することを、証明した。ヒアルロン酸は、プロスタグランジンの合成、及びプロテオグリカンの放出と分解に対する阻害作用のほかに、抗炎症作用も有していることが明らかになった。
部分的に脱アセチル化したキチンの誘導体であり、節足動物の外骨格に見られるキトサンは、別のプロテオグリカンであり、これは、様々な数のランダムに位置するN-アセチル-グルコサミン基を有する、β(1-4)結合のD-グルコサミン残基から成る直鎖多糖である。したがって、関節軟骨に存在している様々なGAG及びヒアルロン酸と、いくつかの特徴が共通である。供給源と調製手順により、キトサンの平均分子量は約50から約1000kDaの範囲に分布しうる。市販の調製物には、約50から約90%に及ぶ脱アセチル化度のものがある。キトサンは、半結晶性高分子で、結晶化度の程度は、脱アセチル化度の関数になっている。結晶化度は、キチン(すなわち、0%の脱アセチル化)及び完全に脱アセチル化された(すなわち、100%)キトサンの両方で、最大である。最小結晶化度は、脱アセチル化が中等度の時に達成される。
キトサンの、生体材料としての多くの可能性は、そのカチオン性質及び高電荷密度から来ている。この電荷密度により、キトサンが、広範な種類の水溶性のアニオン性高分子と、不溶性のイオン性複合体または複合コアセルベートを形成することを可能にしている。
実際に、キトサンのオリゴ糖はマクロファージに対する刺激作用を有することが示され、この作用はアセチル化残基に関係していた。さらに、キトサンとその親分子であるキチンは、試験管内及び生体内の好中球に、化学的誘因作用を及ぼすことが示された。生体内では、キトサンは酵素加水分解により分解される。キトサン骨格の機械的特性は、主に細孔径と細孔の配向性に依存する。
グリコサミノグリカンのヒアルロン酸は、膝の変形性関節症の治療に広く用いられている。英国の2つの一般診療科における調査は、変形性関節症患者の約15%が、ヒアルロン酸調製物を用いた関節内治療を受けたことを明らかにした。この粘弾性のため、ヒアルロン酸は、滑液に取って代わることが可能である。さらに、疼痛の知覚を低減させうる。有益な分子作用及び細胞効果もまた、報告された。ヒアルロン酸は、関節内の注射により適用されることが多いが、この臨床的関連性に関する証拠は、いまだに相反している。最先端の系統だった記事及び展望研究が最近出版され、これらの執筆者は、関節内のヒアルロン酸は、せいぜい少しの効果(臨床的に意義のある効果とは、疼痛の視覚アナログ尺度で、少なくとも15mmの改善を意味する)しかないと結論している(Bellamyら、2006年)。これらのデータは、変形性関節症の患者における、ヒアルロン酸の関節内投与使用の基準になっている。有益性は、注射後の僅か1年後に分かることがあり、いくつかの実験では、注射は、週に3回から5回実施しなければならない(Barron, M.C., 2007年)。
α-2-アドレナリン受容体のリガンド、特に作動薬は、抗高血圧物質として医療行為に、及び全身及び局所領域の麻酔ならびに鎮痛成分として臨床麻酔科で、通常使用されている薬物である。これらは、抗不安作用、鎮痛作用、鎮静、麻酔薬節約効果及び周術期の血行動態の安定化作用を生じさせる。神経毒性試験が陰性だったので、全身及び脊髄周囲経路によるこれら(主にクロニジン)の使用が可能になり、末梢神経遮断も可能になっている。臨床的に利用可能なα-2-アドレナリン受容体作動薬の中では、クロニジンが広く使用され続けている。すなわち、この物質には神経毒性がなく、より強力でより選択性の高いα-2-アドレナリン受容体作動薬のデクスメデトミジンに比べ、副作用(すなわち、低血圧や鎮静)が少ない。強力なα-2-アドレナリン受容体の部分的作動薬であるクロニジンは、主として高血圧の治療に使用された。この薬物は、血管運動神経中枢のα-2-アドレナリン受容体を刺激し、中枢神経系からの交感神経流出を減少させる。心拍出量と末梢抵抗の両方が低下し、結果として血圧の低下が生じる。より高濃度での使用は、血管平滑筋の後シナプス受容体の活性化による血管収縮を引き起こす。しかし、この薬物の顕著な利点を、口腔乾燥、鎮静及び目まいなどの副作用が打ち消してしまう。さらに、抗炎症作用などの経口投与によるこれらの化合物の他の活性は、これまで報告されることはなかった。
脊髄に投与されるα-2-アドレナリン(α-2-アドレナリン受容体)作動薬のよく知られた鎮痛作用のほかに、急性疼痛状態における、これらの末梢での使用が通常報告されてきた。周術期の鎮痛手法として、無痛の効力と持続時間を高めるために、クロニジンは、ペリトロンキュラー(peritroncular)神経遮断において局所麻酔剤に加えられる(ZOUHER Aら; 2005年; Luiz-Cleber P.ら; 2005年、Murphy DR "A non-surgical approach to low back pain" Med.Health R.I., 2000年)。さらに、クロニジンの関節内注射及び静脈内での局所麻酔のために局所麻酔溶液にこの物質を添加すると、抗侵害受容作用を示した(S.Armandら、1998年; Br J Anaesth. 1998年; Gentili M,ら、1996年; Reuben S,ら、1999年)。しかし、これらの作用は、数時間しか持続しないように設計されており、数日や数週間ではない。
α-2-アドレナリン受容体作動薬は、TNF-αやIL-1βなどの、炎症性サイトカインの組織含有量の増加を妨げ、抗炎症性サイトカインのTGFβの組織含有量を増加させることが知られている。このことは、坐骨神経の部分結紮による炎症性神経因性疼痛モデルにおいて、局所的にα-2-アドレナリン受容体作動薬を適用して、末梢神経を遮断することにより示された。
Barron, M.C., 2007年、J.Am.Osteopath., 107, 2007年、ES21〜27頁 Murphy DR. "A non-surgical approach to low back pain" Med.Health R. I., 2000年 UthmanらPostgrad Med J. 2003年 8月;79(934):449〜53
本発明は、医薬品分野に属し、急性及び/または慢性の骨関節疾患の治療及び/または予防において使用する、新規の医薬組成物に関する。
本発明は、急性または慢性の骨関節症及び急性または慢性の骨関節症状、特に変形性関節症の治療及び/または予防において使用する関節内の医薬組成物に関し、この組成物は、
- 任意選択で適当な医薬担体または希釈剤、
- グリコサミノグリカン、
- α-2-アドレナリン受容体を活性化する化合物、
- 任意選択で十分な量の抗炎症剤(化合物)(α-2作動薬とは異なる)であり、好ましくは、ステロイド性抗炎症化合物(プレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロンなど)、非ステロイド性抗炎症化合物(イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセンなど)、疾患修飾性抗リウマチ薬(メトトレキセート、レフルノミドなど)、抗CD-20薬、抗サイトカイン薬(抗IL1、抗IL6、抗IL-17など)、抗TNF薬(インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、リツキシマブなど)、またはこれらの混合物から成る群から選択される抗炎症剤、及び
- 任意選択で幹細胞(分化したものまたはしないもの)であり、好ましくは、抗炎症特性及び再生特性を有する、成人ヒト間葉系幹細胞または(非ヒトの)胚幹細胞を含む。
本発明の医薬組成物において、グリコサミノグリカンが膜またはマトリックスとして存在し、好ましくは、ペーストまたはゲルの形態、より好ましくは、十分な量の水性溶媒を有するヒドロゲルの形態である。
α-2-アドレナリン受容体と相互作用する化合物は、α-2-アドレナリン受容体作動薬であることが有利である。
本発明による組成物において、グリコサミノグリカンとα-2-アドレナリン受容体を活性化させる化合物は、共有結合していないまたは共有結合している。
好ましくは、グリコサミノグリカンは、低分子量(<900kDa)または高分子量(>900 kDa)のヒアルロン酸から成る群から選択される。
本発明の組成物において、ヒアルロン酸とα-2-アドレナリン受容体作動薬は、共有結合していないまたは共有結合している。
本発明による組成物において、グリコサミノグリカンは、プロテオグリカン、コンドロイチン硫酸、ケラチン硫酸、ヒアルロン酸(これらの誘導体を含む)、キトサン、キトサンもしくはキチン誘導体またはこれらの混合物から成る群から選択される。
α-2-アドレナリン受容体作動薬は、クロニジン、p-アミノクロニジン、チアメニジン、5-ブロモ-6-(2イミダゾリジン-2-イルアミノ)キノキサリン、デクスメデトミジン、デトミジン、メデトミジン、オキシメタゾリン、チザニジン、ミバゼロール、ロフェキシジン、キシラジン、グアンファシン、グアンクロフィン、グアノキサベンズまたはこれらの誘導体もしくは構造的アナログ、α-メチイノレフェリン、アゼペキソール、インドラミン、6-アリル-2-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロ4H-チアゾロ[4,5-d]アゼピン2HCl塩から成る群から選択される。
本発明者らは、本発明による医薬組成物が、変形性関節症、変性性関節炎、変形性膝関節炎、変形性股関節症などの炎症が原因の急性及び慢性の骨関疾患及び付随する症状(特に、骨関節の疼痛、可動性または機能の減少)、ならびに自己免疫疾患、特に関節リウマチ及び全身性エリテマトーデス(SLE)、脊椎関節症、リウマチ性多発筋痛、強直性脊椎炎、ライター症候群、乾癬性関節症、腸疾患性関節炎(出血性大腸炎及びクローン病などの炎症性腸疾患に関係する)、神経障害性関節症、急性リウマチ熱、痛風、軟骨石灰化症、カルシウムヒドロキシアパタイトの結晶沈着疾患、ライム病などの関節が関与する他の炎症性全身状態、ならびに他の全ての変形性関節疾患の治療または予防のために最適であることを発見した。
本発明の他の態様は、おそらくは、炎症が原因の疾患または症状の治療及び/または予防に有用な抗炎症作用と組み合わせた、これらの言及した疾患及び/またはこれらの疾患に誘発される症状(疼痛)の治療及び/または予防の際の医薬品の製造のための、本医薬組成物の使用に関する。
本発明の好ましい実施形態によると、本組成物は、好ましい製剤を提供し、好ましくは、ヒト患者を含む哺乳動物の対象へ、特に対象の膝、腰及び脊椎内へ、組成物中に存在している活性化合物の有効量(治療用量)を送達するための、注射可能な溶液である。
好ましくは、この注射可能な溶液は、好ましくはプロテオグリカンベースのヒドロゲルの形態で、このプロテオグリカン及び/またはグリコサミノグリカンを体重kg当たり約0.1mgから約100mg、好ましくは、約1mgから約10mg含み、α-2-アドレナリン受容体を活性化させる(抗炎症化合物である)化合物、好ましくはα-2-アドレナリン受容体作動薬の患者の体重kg当たり約0.1mgから約100mg、好ましくは患者の体重kg当たり約0.1mgから約0.8mgの量を含んでもよく、より好ましくは、前記α-2-アドレナリン受容体作動薬の約3μgから約1500μg、さらにより好ましくは(前記α-2-アドレナリン受容体作動薬の)約30μgから約500μg、さらには50μgから350μg、または約150μgを含んでもよい。
この注射可能な溶液は、哺乳動物の対象、好ましくはヒト患者の関節内への、関節内投与(経皮注射)が最適である。
この製剤は、また、局所投与(哺乳動物の対象、好ましくはヒト患者の炎症関節内または炎症関節近傍内の経皮注射)、表皮、筋肉または任意の深部器官に関する局所投与注射に最適である。
本発明は、哺乳動物の対象、特にヒト患者に対するこの医薬組成物のこの関節内投与が、骨関節の疼痛軽減、関節の可動性及び/または機能の向上、炎症性液体の関節蓄積の減少、第1成分の治療活性の開始時間短縮、第1成分の作用持続時間の増加、及び関節の変性の減少などの、骨関節疾患に関連する症状またはおそらく上記の疾患もしくは病変により誘発される症状の進行の改善をもたらすという、この驚くべき発見に関する。
本発明は、また、本発明の医薬組成物の十分量の、哺乳動物の対象、好ましくはヒト患者に対する投与(関節内投与、特に哺乳動物の対象、好ましくはヒト患者の膝、腰及び脊椎内投与)を介して、上記の疾患または症状から成る群から選択される状態の治療及び/または予防(防止)を行うための方法も目的とする。
ヒアルロン酸とα-2-アドレナリン受容体作動薬を組み合わせた関節内投与により、作用の発現の短縮、作用持続時間の延長、より高い薬効または少なくとも同等の有効性及び/またはヒアルロン酸及びα-2-アドレナリン受容体作動薬の投与に関連する副作用のなし得る低減が可能になる。
本発明の組成物及び方法により、所望の有効性を得るために必要な投与回数の減少、作用発現の迅速化もまた可能になる。
本発明の最後の態様は、本発明の組成物の成分(担体/希釈剤、グリコサミノグリカン、2-2-アドレナリン受容体化合物、抗炎症剤、幹細胞またはこれらの組合せ)を有する1つまたは複数のバイアル、及び上記の骨関節疾患または症状(疼痛)を患っている哺乳動物の対象、好ましくはヒト患者の炎症関節に、この組成物を送達するための装置であって、
- この医薬組成物を貯蔵する容器手段、
- 容器の長手方向軸に沿って可動する、この医薬組成物を分注するためのピストン手段、及び
- 前記容器手段の容器に装着され、この医薬組成物を哺乳動物の対象の末梢神経へ送達するための中空ニードル
を有する装置を備えるパーツキットに関する。
本発明のこれら及び他の目的ならびに特徴は、本発明の以下の詳細な説明を添付の実施例及び図面と共に読む場合に、より完全に明らかになるであろう。
膝関節炎を患う2名の患者において、第0日、第7日及び第14日に、クロニジン150μgとヒアルロン酸を関節内に3回投与した後、疼痛を0(疼痛が全くない)から100(最大疼痛)で評価するVAS尺度を示す図である。 膝関節炎を患う2名の患者において、第0日、第7日及び第14日に、クロニジン150μgとヒアルロン酸を関節内に3回投与した後、膝の疼痛と機能を評価したWOMACスコア(悪化の状況=96)を示す図である。 変形性膝関節炎を患う2名の患者において、第0日、第7日及び第14日に、クロニジン150μgとヒアルロン酸を関節内に3回投与した後、膝の痛覚機能的スコアを評価するLequesneスコア(悪化の状況=24)を示す図である。 変形性股関節症を患う1名の患者において、第0日に、クロニジン150μgとヒアルロン酸を関節内に1回投与した後、疼痛を0(疼痛が全くない)から100(最大疼痛)で評価したVAS尺度を示す図である。 変形性股関節症を患う1名の患者において、第0日に、クロニジン150μgとヒアルロン酸を関節内に1回投与した後、腰の疼痛及び機能を評価したWOMACスコアを示す図である。 変形性股関節症を患う1名の患者において、第0日に、クロニジン150μgとヒアルロン酸を関節内に1回投与した後、腰の疼痛及び機能を評価したLequesneスコアを示す図である。
本明細書で用いられる用語「関節内」は、本発明の医薬組成物を用いた関節の経皮注射に言及している。
本明細書で用いられる用語「局所投与」は、炎症した関節内または炎症した関節近傍の経皮注射に言及している。したがって、局所投与注射は、表皮、真皮、筋肉または任意の深部器官に関する。
局所投与の主な利点は、傷害領域に対する鎮痛及び他の作用を選択的に制限することである。さらに、局所投与は、全身放出が少しであるかまたは全くない、局所の高濃度レベルを可能にする。ヒアルロン酸の局所投与及び関節内注射は、上記の状態の認められた治療である。
α-2-アドレナリン作動薬の局所投与及び関節内注射は容易に達成可能で、プロテオグリカンとの組合せで長期持続作用が実現する。したがって、侵襲的な薬物送達システムの設置に関する問題及び全身放出による厄介な副作用の問題は、極めて最小限にすることができる。特に慢性状態では、このような治療で、健康に関連した生活の質、患者の満足度及び経済的な評価を改善することができる。
好ましくは、投与される化合物は、グリコサミノグリカン(例えば、ヒアルロン酸)もしくはこの塩、または脂肪族、複素環式もしくは脂環式系のアルコールとヒアルロン酸のエステル、または硫酸化型のヒアルロン酸、またはヒアルロン酸を含有する薬剤の組合せから成る群から選択される。プロテオグリカンベースのヒドロゲル、グリコサミノグリカンまたはこれらの誘導体の適切な用量は、典型的には、1日当たり約0.1mgから約100mg/kg体重または1日当たり約0.5mgから約10mg/kg体重、より好ましくは、1日当たり約2mgから約8mg/kg体重となり、及び適切なα-2-アドレナリン受容体作動薬の投与量。
好ましい実施形態において、α-2-アドレナリン受容体作動薬は、クロニジン、p-アミノクロニジン、チアメニジン、5-ブロモ-6-(2イミダゾリジン-2-イルアミノ)キノキサリン、デクスメデトミジン、デトミジン、メデトミジン、オキシメタゾリン、チザニジン、ミバゼロール、ロフェキシジン、キシラジン、グアンファシン、グアンクロフィン、グアノキサベンズ、またはこれらの誘導体もしくは構造的アナログ、α-メチイノレフェリン、アゼペキソール、インドラミン、6-アリル-2-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロ4H-チアゾロ[4,5-d]アゼピン2HCl塩、または表1から選択される化合物及びこれらのアナログである。
表1:
α-2-アドレナリン受容体作動薬の分類
グアニジン
アグマチン
ベタニジン
ビグアナイド
シメチジン
クレアチン
ガベキサート
グアネチジン
グアンファシン
グアニジン
インプロミジン
ヨード-3ベンジルグアニジン
メチルグアニジン
ミトグアゾン
ニトロソグアニジン
ピナシジル
ロベニジン
スルファグアニジン
ザナミビル

イミダゾール
4-(3-ブトキシ-4-メトキシベンジル)イミダゾリジン-2-オン
ウロカニン酸
アミノ-イミダゾールカルボキサミド
アンタゾリン
ビオチン
ビス(4-メチル-1-ホモピペラジニルチオカルボニル)ジスルフィド
カルビマゾール
シメチジン
クロトリマゾール
クレアチニン
ダカルバジン
デクスメデトミジン
エコナゾール
エノキシモン
エチミゾール
エトミデート
ファドロゾール
フルスピリレン
ヒスタミン
ヒスチジノール
イダゾキサン

イミダゾリジン
イミダゾリン
クロニジン
トラゾリン
インプロミジン
レバミゾール
ロサルタン
メデトミジン
ミコナゾール
ナファゾリン
ニリダゾール
ニトロイミダゾール
オンダンセトロン
オキシメタゾリン
フェントラミン
テトラミゾール
チアマゾール
トリメタファン

クロニジンの誘導体
2,6-ジメチルクロニジン
4-アジドクロニジン
4-カルボキシクロニジン-メチル 3,5-ジクロロチロシン
4-ヒドロキシクロニジン
4-ヨードクロニジン
アリニジン
アプラクロニジン
クロルエチルクロニジン
クロニジン 4-イソチオシアネート
クロニジン 4-メチルイソチオシアネート
クロニジン受容体
クロニジンの置換物質
ヒドロキシフェナセチルアミノクロニジン
N,N'-ジメチルクロニジン
本発明によって使用される活性化合物は既知である。ヒアルロン酸を含有する医薬調製物はクロニジン及び他のα-2-アドレナリン受容体作動薬として市販されている。これらの化合物は、基本的に従来の技術で記載されている工程により、既知の方法で製造することができる。
本明細書で使われる用語「クロニジン」は、N-(2,6-ジクロロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミンを指し、薬学的に許容される塩、例えば、ハロゲン化水素酸などの無機酸との塩、例えば、酢酸、フマル酸、もしくは酒石酸などの低級脂肪族モノカルボン酸もしくはジカルボン酸、またはサリチル酸などの芳香族カルボン酸の有機酸との塩が含まれ、これらもまた適切である。
クロニジンは、治療有効量で使用される。本発明は、また、関節または関節近傍領域に、関節内注射によるα-2-アドレナリン受容体作動薬の治療用量を送達させる、注射可能な製剤を製造するための、前記作動薬の使用も包含し、前記製剤は、前記α-2-アドレナリン受容体作動薬の約3μgから約1500μgを含む。好ましくは、前記製剤は、前記α-2-アドレナリン受容体作動薬の約30μgから約500μgを含む。より好ましくは、前記製剤は、前記α-2-アドレナリン受容体作動薬の50μgから350μgを含む。好ましい実施形態では、α-2-アドレナリン受容体作動薬はクロニジンである。実際のクロニジンの濃度は、治療されるべき疼痛症候群の性質及び程度、ならびに投与されている薬物が治療目的かまたは予防目的かによって変更してもよい。
これらの抗炎症特性(注射可能な投与における、炎症性サイトカイン、TNFα及びIL-1βの阻害、ならびにTGFβ、α2受容体作動薬などの抗炎症性サイトカインの増加)により、骨関節の炎症状態、及び上記の疾患などの骨関節の炎症状態がある疾患において適用が見込まれる。
本発明の方法及び製剤によれば、ヒアルロン酸とα-2-アドレナリン受容体作動薬を組み合わせた形態の注射は、ヒトの症例及び動物の骨関節疼痛モデルの両方に、長期持続する疼痛緩和を誘発する。この方法は、安全で重大な薬物副作用がなく、過剰に侵襲的な技法を使用することなく急性ならびに慢性の治療及び/または予防を可能とする。
細菌、酵母菌及びカビなどの微生物の成長を阻害する有効量の、医薬担体または防腐剤などの補助薬を、本組成物に混合してもよい。薬学的に許容され、クロニジンと反応しないものである限り、従来の任意の防腐剤を、製品の微生物汚染に対して用いることができる。好ましい防腐剤は、ベンジルアルコール、フェノキシエタノール、フェネチルアルコールなどの抗菌性の芳香族アルコール、パラヒドロキシ安息香酸のメチル、エチル、プロピル及びブチルエステルなどの通常パラベン化合物と呼ばれるパラヒドロキシ安息香酸のエステル、ならびにこれらの混合物であるが、これらには限定されない。特に好ましいものは、ベンジルアルコールとフェノキシエタノールである。
任意選択で、リドカインなどの麻酔薬を含めることができる。本発明による投与では、神経因性疼痛を緩和する本化合物の活性量を、慣習的な医薬賦形剤及び/または添加剤を、固形または液体の医薬製剤に共に含めることができる。
本化合物を溶解または分散することで調製される、活性成分の溶液、懸濁液、または乳剤などの液状調製物は、溶液や懸濁液などを形成するために、水、油などの通常の希釈剤及び/またはポリエチレングリコールなどの懸濁化助剤ならびに任意選択の医薬補助薬を、例えば食塩水、水性デキストロース、グリセロールまたはエタノールなどの担体中で含有することができる。さらに、防腐剤、香味剤などの添加剤もまた加えることができる。
(実施例)
(実施例1)
膝に滲出のある膝関節炎に罹っている4名の患者に、傷害している膝へ約20mgのヒアルロン酸及び約150μgのクロニジンを関節内注射で1回投与した。2回目と3回目の関節内注射は、7日後と14日後に行った。各注射の前に、関節内の液体を除去し測定した。疼痛と可動性を、基準日(第0日)、関節内注射後48〜72時間、次の注射(第7日と第14日)の前及び第21日に評価した。評価は、患者によって書き込まれ、疼痛強度(0=疼痛なし、100=耐えがたい疼痛)を記録する0〜100mmの視覚的アナログ尺度、疼痛と可動性を記録するWOMACスコア(最大限の悪化スコア=96)、及び痛覚機能的スコア(Lequesne指標、悪化スコア=24)で行った。
図1、2及び3に示すように、組合せの関節内投与は、予想に反して48時間以内に疼痛軽減(VASで86.5mmから14.5mmへの減少)を引き起こし、2回目の再投与は、さらに進んだ改善(VASスコア=第9日で11、第16日で12)を引き起こした。どちらか一方の製品の作用と比べたら予想外であるこの作用は、第21日のVASスコアが13であった3回目の注射後少なくとも1週間維持した。障害した膝の可動性をさらに評価するWOMACスコアを使って、同じ結果が得られた。WOMACスコアは、基準日の61から第7、14及び21日の44、41及び37に減少した。同様に、Lequesne指標を使って評価した痛覚機能的スコアは、劇的な改善を示し、スコアは、第7、14及び21日に、基準日の20からそれぞれ15、13、12へ減少した。ヒアルロン酸は、その有効性を再評価した展望研究では15mmを超える疼痛スコアの減少を示さず、ヒアルロン酸の作用は3〜4週間後に生じるので、これらの結果は全く予想外であった。クロニジンの、変形性関節症における利用可能なデータはない。
(実施例2)
変形性股関節炎に罹っている2名の患者に、障害している腰へ約20mgのヒアルロン酸及び約150μgのクロニジンの関節内注射を単回投与した。疼痛及び可動性を、基準日(第0日)、第7日、第14日、第21日及び第28日に評価した。評価は、患者によって書き込まれ、疼痛強度(0=疼痛なし、100=耐えがたい疼痛)を記録する0〜100mmの視覚的アナログ尺度、疼痛と可動性を記録するWOMACスコア(最大限の悪化スコア=96)、及び痛覚機能的スコア(Lequesne、悪化スコア=24)で行った。
図4、5及び6に示すように、この組合せで治療された変形性股関節炎の患者において、約20mgのヒアルロン酸及び約150μgのクロニジンの単回の関節内注射の作用により、即時で著しい、持続する作用を誘発した。VASは、基準日の52mmから第7、14、21及び28日に、10、11、42及び51に減少した。同様に、WOMACスコアは、基準日の69から第7、14、21及び28日にそれぞれ27、28、43及び72に減少し、痛覚機能的スコアは、13から第7日及び14日の8及び8に減少し、第21日と28日には、注射前の値(それぞれ13及び14)に戻った。
ヒアルロン酸投与後3週間におけるこのような改善の報告がないため、これらの結果は予想外であった。クロニジンの利用可能なデータはない。持続した鎮痛作用もまた、全く予想外であった。
要約すると、クロニジンとヒアルロン酸の関節内同時投与によって治療された患者は、疼痛スコア(80%)と関節機能スコア(60%)の劇的な改善(80%)を示した(これらの改善は、2〜3週間維持された)。
同様な好ましい進展が、腫脹についても観察され、顕著な減少が見られた。この実現可能性試験においては、重大な副作用は報告されなかった。興味深いことに、治療回避が観察されたのは、一部のみであった。
(実施例3)
関節内製品を使用した臨床経験
最も包括的な臨床データは、関節内の(i)コルチコステロイド、(ii)ヒアルロン酸及び(iii)TNFα阻害剤について報告されている。
最近の論文では、Uthmanら(Postgrad Med J. 2003年 8月;79(934):449〜53)が、公開された関節内製品に関する全データを再検討した。コルチコステロイドとヒアルロン酸のほかには、オルゴテイン、放射線、滑膜切除術、デキストロース増殖療法、シリコーン、生理食塩水による洗浄、生理食塩水の注入(洗浄なし)、鎮痛剤、グロコサミン、ソマトスタチン、ペントサン多硫酸ナトリウム、クロロキン、ムコ多糖の多硫酸エステル、乳酸溶液及びチオテパ細胞分裂阻害剤のごとく多様な物質または手法についての、有効性の確証のないケーススタディ報告書が公開されているのみである。
(実施例4)
関節内の抗炎症治療に関するクロニジン/ヒアルロン酸の比較
クロニジン-ヒアルロン酸の組合せと、単関節炎の標準治療との(病歴/公開データ)比較では、単関節炎の症状に対する有効性に関し、この組合せが有利である傾向がある。
有効性は、疼痛スコアまたは機能スコアなどの、スコア値の減少(改善を示す)により測定された。
Figure 0006352995
(実施例5)
関節内HAsに関するA2A/HAの比較
Figure 0006352995
文献で報告されているヒアルロン酸の最大作用は、疼痛で55%の改善、機能で23%の改善(Kolarzら、2003年)であるが、これらの効果は、再現されなかったようである(Arichら、2005年; Wangら、2004年; Loら、2003年)。
ヒアルロン酸のこれらの最大作用は、クロニジン-ヒアルロン酸の組合せで報告された作用より、著しく低い(それぞれ、疼痛に関しては、55%対85%ならびに機能に関しては、23%対55%)。ヒアルロン酸では腫脹、変形性関節症の主要な疼痛要素及び他の炎症性関節障害に対する有益性は報告されていないが、クロニジンとヒアルロン酸の組合せでは、腫脹の強力な減少が見られる。
慢性的な膝の疼痛におけるクロニジンの作用は、以前に研究されたことはなかった。
急性疼痛の研究においては、クロニジンの作用は、72時間を超えることはなく(Gentiliら、2001年)、最小効果持続時間でさえ4時間であったことが示されたが(Alagolら、2005年)、一方、クロニジンとヒアルロン酸の組合せでは、最大2週間の作用を示した。
(実施例6)
上記のクロニジンの作用は、他のα-2-アドレナリン薬に外挿した。
LPSのTH1細胞刺激により誘発される、α-2-アドレナリン作動薬によるIL-1β放出の阻害は、対照(デキサメタゾン)を置いた条件で測定する。
図7に示した、本試験の結果は、
- デキサメタゾンの10-7Mは、LPSで刺激されたTH1細胞によるIL-1β分泌の約65%阻害した。
- ミバゼロール及びクロニジンは、10-7M及び10-5Mで、DEX(10-7M)の効果の80〜90%を示す。
- グアンファシン及びモクソニジンは、DEXの効果の40〜60%であり、他の薬剤は、僅かな効果しかない。
- グアナベンズ、ブリモニジン及びメチルドーパは、効果なし。
(実施例7)
クロニジンとヒアルロン酸の組合せの効果を、末梢血単核球モデルにおいて試験した。手短に言うと、健常志願者のヘパリン添加静脈血から、PBMC(末梢血単核球)をFicoll勾配遠心分離法により分離した。MNC(単核球)をPBS中で3回洗浄し、100U/mLのペニシリン、100μg/mLのストレプトマイシン及び10%の加熱不活性化したFBSを添加した、RPMI-1640培地に再懸濁した。細胞を、全容量が200μL/ウェルになるように、96ウェルのプレート中100,000細胞で播種した。
100,000細胞/200μLのPBMCを、96ウェルの微量定量プレートで平板培養し、10μg/mLのフィトヘムアグルチニン(PHA)で刺激したまたは刺激しなかった。ヒアルロン酸「HA」(200μg/mL)及びp-アミノクロニジン「A2A」(5μM)の作用をPBMC上で試験した。
増殖試験。増殖を測定するために、培養物を、培地終了前に24時間、1μCi/mLの3H-チミジンと共にインキュベートした。次に、細胞を氷冷PBSで2回、5%の氷冷トリクロロ酢酸(TCA)で2回洗浄した。最後に、細胞を0.1NのNaOH-0.1%のトリトン-X100で溶解させた。上清を収集し、シンチレーション液の存在下でβ線-測定器において分析した。結果はcpm(「1分当たりのカウント数」=1分間の一連の連続カウントにおいて観察された放射性元素の崩壊数)で得られた。
IL-1β検出(ELISAによる)。PBMCまたは培養上清から得られたIL-1βのレベルを、Quantikine ELISAキット(R&D Systems Inc., Mineapolis、米国)により、測定した。IL-1βの検出可能な最小濃度は、1.0pg/mLと予測した。
PHA刺激によって誘発された、PBMCによるIL-1βの放出及びPBMCの増殖を対照とし、HA及び/またはA2Aで処理したPBMCの測定値と比較した。
LPSのTH1細胞刺激によって誘発された、PBMCのIL-1β放出の阻害及びPBMCの増殖の阻害もまた測定し、PHA刺激細胞に関するものと同様な傾向が得られた。
Figure 0006352995
PHA刺激によって誘発されたIL-1βの分泌は、基本条件(IL-1βのレベルが検出不能な条件)と比べて顕著な増加を示すので、これを100とした。PMBC細胞の増殖もまた、約20倍まで顕著に増加した。驚くべきことに、HA単独の添加により、同様なサイトカインの増加(基本条件と比べて)が観察されたが、PBMCの増殖には影響がなかった。PHAにより刺激した場合、HAの添加は、この刺激条件と比べて、IL-1βの分泌を相乗的に3倍増加させるが、PBMCの増殖は1/2に減少させることができた。
Figure 0006352995
A2Aは、基本(刺激なし)条件には作用を有さない。興味深いことに、PHAで刺激した場合、A2Aの添加は、PHA刺激によるIL-1β分泌の増加を検出不能なレベルまで完全に抑制するが、PBMCの増殖を阻害することはできなかった。
Figure 0006352995
興味深いことに、HA/A2Aの組合せは、PHA/HA条件より、強力な抗炎症作用を示す。実のところ、A2Aの添加は、PHA/HA刺激によるIL-1β分泌の増加を、顕著に(50%以上)元に戻し、PHA単独条件の1つのレベルまで下げることができた。驚くべきことに、A2Aは、さらにPBMCの増殖をさらに35%阻害することができた。
炎症の間、ヒアルロナンの低分子量の断片は、IL-6及び単球走化性タンパク質(MCP-1)などのサイトカインの分泌を誘発することにより、炎症性及び免疫刺激物質となることが知られている。HAはまた、リンパ球及び単球の細胞外基質への付着を促進する特性を有している(Yamawakiら、2009年)。これらの実験は、ヒアルロン酸が、PBMCを増殖させることなく、サイトカイン(例えば、IL-1β)産生に対して強力な刺激作用を有することを示している。
クロニジンは、Th1/Th2サイトカインの産生に変化をもたらすことが証明されている(Xuら、2007年;Cook-Millsら、1998年)。これらの試験は、α-2-アドレナリン受容体作動薬の添加は、PHA刺激によるサイトカイン(例えば、IL-1β)分泌の増加を完全に抑制するが、PBMCの増殖は阻害できないことを示している。
驚くべきことに、HA/A2Aの組合せは、サイトカインの産生及び炎症性細胞の増殖の両方に対して、強力な抗炎症作用を実証している。実際、A2AのHAへの添加は、IL-1βの分泌増加を著しく阻害することができ、さらにPBMCの増殖を阻害することができた。
(参考文献)
Figure 0006352995

Claims (8)

  1. 関節内注射により、関節炎の治療及び/または予防において使用するための、
    任意選択で適当な医薬担体または希釈剤と、
    ヒアルロン酸または誘導体と、
    クロニジンまたはp-アミノクロニジンであるα-2-アドレナリン受容体作動薬の有効量と
    を含む、医薬組成物であって、
    前記注射が、週に1回または2週間以上に1回行われ、かつ、
    前記誘導体が、ヒアルロン酸の塩、脂肪族、複素環式もしくは脂環式系のアルコールとヒアルロン酸のエステル、または硫酸化形態のヒアルロン酸から選択される、医薬組成物。
  2. 前記ヒアルロン酸またはその誘導体と前記α-2-アドレナリン受容体作動薬が、共有結合しているまたは共有結合していない、請求項1に記載の医薬組成物。
  3. 注射可能な溶液である、請求項1に記載の医薬組成物。
  4. 前記ヒアルロン酸またはその誘導体を0.1から100mg/kg体重及び前記α-2-アドレナリン受容体作動薬を0.1μgから1mg含む、請求項1から3のいずれかに記載の医薬組成物。
  5. 前記関節炎が、変形性関節症、変性性関節炎、変形性膝関節炎、変形性股関節症、全身性エリテマトーデス、脊椎関節症、リウマチ性多発筋痛、強直性脊椎炎、ライター症候群、乾癬性関節症、炎症性腸疾患に関係する腸疾患性関節炎、関節リウマチ、神経障害性関節症、急性リウマチ熱、痛風、軟骨石灰化症、カルシウムヒドロキシアパタイトの結晶沈着疾患及びライム病から成る群から選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  6. 別の抗炎症化合物をさらに含有する、請求項1から5のいずれかに記載の医薬組成物。
  7. 成人ヒト間葉系幹細胞または非ヒト胎児間葉系幹細胞をさらに含有する、請求項1から6のいずれかに記載の医薬組成物。
  8. 請求項1から7のいずれかに記載の組成物を有するバイアルと、
    前記組成物を哺乳動物の対象の炎症関節に送達するための装置であって、
    前記組成物の貯蔵のための容器手段と、
    容器の長手方向軸に沿って可動する前記医薬組成物を分注するためのピストン手段と、
    前記容器手段に装着され、前記医薬組成物を哺乳動物の対象の末梢神経へ送達するための中空ニードルとを有する装置とを備える、週に1回または2週間以上に1回行われる関節内注射による関節炎の治療及び/または予防において使用するためのキット。
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