JP6412643B2 - 高い疲労強度および半径方向強さを有する生体吸収性ポリマー由来の薄型ストラットステント、並びに、その製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、薄いストラット（１３０μｍ以下のストラット厚さ、好ましくは１００μｍ〜１１０μｍのストラット厚さ）を高い疲労強度および半径方向強さとともに有する、生体吸収性ポリマーから作製されるバルーン拡張式ステントの製造方法に関する。本発明はさらに、薄いストラット（１３０μｍ以下のストラット厚さ、好ましくは１００μｍ〜１１０μｍのストラット厚さ）を高い疲労強度および半径方向強さとともに有する、生体吸収性ポリマーから作製されるバルーン拡張式ステントに関するものである。

様々なステントが、血管のような身体管腔におけるアテローム硬化性狭窄または他のタイプの閉塞を処置するために、あるいは、疾患のために狭くなっている管腔を広げるために使用される。「狭窄」とは、身体の経路または開口部の直径がプラーク(plaque)または病変の形成のために狭くなることである。ステントの機能は、管腔の直径を、プラークを血管壁に押しつけることによって広げることであり、また、その留置場所におけるその後の血管の内腔の開存性を維持することである。ステントは、再狭窄の可能性を最小限に抑えること、炎症における軽減などのような有益な効果のための治療剤（１つまたは複数）および／または生体適合性材料（１つまたは複数）で被覆される場合がある。

狭窄の処置における最初の措置には、処置を必要とするかもしれない領域（例えば、血管における疑われる病変部など）を病的血管の血管造影によって突き止め、続いて、好適なステントを留置（インプラント）することが伴う。ステントはバルーン拡張式タイプまたは自己拡張型タイプである場合がある。これらのステントが、ステントを疾患の標的部位に送達する際に役立つ送達カテーテルに取り付けられる。

バルーン拡張式ステントがクリンピングプロセスによってバルーンカテーテルに取り付けられ、その結果、バルーン拡張式ステントはバルーンを覆った状態でしっかりと持続し、かつ、大幅に小さくなった直径（外形）を達成するようにされる。このカテーテルが身体管腔に経皮挿入され、疾患の部位（閉塞部または狭くなった管腔）に導かれる。疾患の部位において、バルーンが、ステントを所望の直径に半径方向に拡張させるために水圧を加えることによって膨張させられる。ステントの半径方向拡張により、プラークが血管の壁に押しつけられ、これによって、血管における血液の流れに対する制限が除かれる。その後、バルーンが、水圧を除くことによって収縮させられ、患者の身体から引き抜かれる。

拡張したとき、ステント材料は塑性変形を達成し、したがって、ステントはその元の形状には戻らず、管腔を広がったままにしておく拡張状態のままである。自己拡張型ステントは、形状記憶を有する金属から典型的には作製されており、どのような他のデバイス（例えば、バルーンなど）の助けも借りることなく拡張する。このステントは送達カテーテルに取り付けられ、ステントの拡張がシース(sheath、さや)によって制限される。カテーテルが身体管腔に経皮挿入され、病変部またはプラークが位置する標的部位に誘導される。その後、シースが、ステントが拡張することを可能にするために引っ込められる。バルーン拡張式ステントのように、このステントもまた、プラークを押しつけることによって管腔を広げさせる。

ステントの構造は、相互につながる構造要素（すなわち、「ストラット」）の所与のパターンまたは網状組織から作製される骨格(scaffold)を伴った円筒状である。ステントの骨格材料が、円筒形状に巻かれる材料のワイヤ、チューブまたはシートから形成される場合がある。加えて、ステントの表面が、好適なキャリアおよび添加物を伴う治療剤（１つまたは複数）および／または生体適合性材料（１つまたは複数）の配合物により被覆される場合がある。

ステントは、構造的負荷に耐えること、すなわち、身体管腔の壁によってステントに押しつけられる半径方向の様々な圧縮力に耐えることができなければならないことが重要である。管腔の壁からの半径方向に向けられた力は、ステントを内側にはね返すことを引き起こす傾向があるかもしれない。ステントの半径方向強さは、半径方向の様々な圧縮力を阻止するために適していなければならない。これらの力は、脈動する血流のために実際には周期的である。したがって、ステントは、管腔によってステントに押しつけられる周期的にかかる負荷に耐えるための適した疲労強度を有しなければならない。加えて、ステントは、クリンピング、脈管経路を介して操れること、および、拡張プロセスについて可能にするための十分な柔軟性を有しなければならない。骨格構造はまた、プラークの逸脱を防止するために十分に目が詰んでいなければならず、しかし、ステントを伴う、または伴わない別のカテーテルのための容易な側枝アクセス(side branch access)を可能にするために十分に開いていなければならない。ステントは、要求される放射線不透明性を留置の容易さのために示さなければならない。

様々なステントが、かなり長い期間にわたってこれまで効果的に使用されており、ステント術手法の安全性および効力が十分に立証されている。ステントの留置により、血管に対する何らかの傷害が引き起こされる。治癒プロセスが始まり、最終的には内皮細胞が留置部位において形成される。治癒プロセスが完了すると、内皮細胞により、管腔の壁に対する十分な支えが提供され、ステントはもはや必要とされない。したがって、管腔におけるステントの存在は、治癒プロセスが完了するまでの限られた期間だけにわたって要求される。

冠動脈ステントが一般には、生体適合性材料から、例えば、生体安定性である金属などから作製される。金属は、早期のはね返りおよび後でのはね返りを防止するところの、適した半径方向強さおよび疲労強度をステントに与える大きい機械的強度を有する。しかしながら、金属製ステントはインプラント部位に無期限に留まる。ステントを留置された部位に永続的に残すことは、ステント設置部分と、健全な血管部分との間におけるコンプライアンス差を引き起こす。加えて、遅れた治癒および遅発性血栓症を引き起こす内皮機能不全の危険性を生じさせる、ステントと周囲組織との間での永続的な相互作用の可能性がある。

薬剤溶出性ステントは、再狭窄割合および反復される血行再建の必要性を著しく軽減することができることにより、ステントの開発における飛躍的発明である。しかしながら、薬剤溶出性ステントには依然として、少なくとも１２ヶ月間にわたる長期の抗血小板療法を必要とする亜急性血栓症および遅発性血栓症が伴う。

様々な金属製ステントが、かなり長い期間にわたってこれまで効果的に使用されており、それらの安全性および効力が十分に立証されている。ステントの主要な問題が再狭窄およびステント内血栓症である。これらの悪影響の重要な原因の１つが、ステントの留置によって引き起こされる動脈の傷害である。この傷害により、再狭窄および遅れた内皮化が引き起こされる。これらの悪影響は、動脈に対する傷害が軽減されるならば軽減させることができる。

ステントのストラットの厚さが、動脈を傷つける際の重要な役割を果たすことが十分に立証されている。より薄いストラットは、より厚いストラットと比較して傷害を生じさることが少ない。したがって、動脈の傷害を、ストラットを実用的に可能な限り薄くすることによって軽減させることができる。ストラットの厚さを決定するのと同時に、半径方向強さおよび疲れ抵抗（疲労耐性）のようなステントの重要な機械的特性が、動脈のような身体管腔によって押しつけられる力に耐えるために適しているように留意しなければならない。

したがって、動脈壁に対する傷害を、ステント骨格構造のストラットの厚さを減らすことによって最小限に抑えることができる。ストラットの厚さがより小さいステントが、より厚いストラットのステントと比較して、傷害を引き起こしにくいことが十分に立証されている。この問題が、Ｋａｓｔｒａｔｉ Ａ、Ｓｃｈｏｍｉｇ Ａ、Ｄｉｒｓｃｈｉｎｇｅｒ Ｊ他によって、彼らの論文で詳しく議論される（非特許文献１）。血管造影での再狭窄の発生率が、より厚いストラットを有するステントにより処置される患者群における２５．８％の再狭窄に対して、薄いストラットのステントにより処置される患者群では１５．０％であった。臨床での再狭窄もまた著しく低下し、再介入の割合が薄型ストラットの患者の間では８．６％であり、厚型ストラットの患者の間では１３．８％であった。

これらの知見が、Ｋａｓｔｒａｔｉ Ａ他によって、彼らの論文で再確認された（非特許文献２）。血管造影での再狭窄の発生率が、より厚いストラットを有するステントにより処置される患者群における３１．４％の再狭窄に対して、薄いストラットのステントにより処置される患者群では１７．９％であった。再狭窄に起因する標的血管血行再建（ＴＶＲ）が、厚型ストラット群の患者においては２１．９％が要求されたのに対して、薄型ストラット群においては患者の１２．３％で要求された。

上記からのまとめにおいて、ストラットがより薄いデバイスの使用には、冠動脈ステント設置後の血管造影および臨床での再狭窄における著しい減少が伴うことが立証された。

ステントを、生体吸収性／生分解性であるポリマー材料から作製することができる。生分解性ステントを、この生分解性ステントがもはや必要とされないときには分解し、インプラント部位から消失し、これにより、治癒した天然型血管のみが後に残るように構成することができる。このことは、血管再構築の潜在的能力を伴った血管反応性の回復を可能にするであろう。これらのステントは治癒プロセスを改善し、それによって、遅発性ステント血栓症の可能性が大幅に低くなると考えられる。その場合、長期の抗血小板療法は必要でないかもしれない。生分解性ステントは、生体適合性ポリマーから、例えば、ポリ−Ｌ−乳酸（ＰＬＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド／グリコリド）コポリマー（ＰＤＬＡ）およびポリカプロラクトン（ＰＣＬ）などから作製されてもよい。ポリ−Ｌ−乳酸（ＰＬＬＡ）が通常、とりわけ推奨されるポリマーである。

ポリマー材料の唯一の短所が、金属と比較して、そのより低い機械的強度である。ポリマー材料の強度対重量比は金属の強度対重量比よりも小さい。このため、ポリマー製ステントの厚さを、金属製ステントと比較して増大させることが、適した半径方向強さおよび疲労強度を得るために必要となる。厚さにおける増大は、より大きい外形、および、血管に対するより大きな程度の傷害をもたらす。より大きい厚さはステントの柔軟性を低下させ、このことは、蛇行した動脈を通る追従性を不良にする。ポリマー材料は放射線不透明性が不良である。ポリマー材料はまた、人体内の条件のもとでは脆い。

したがって、適正なポリマーを選択し、その機械的特性を改変して、このポリマーをステント適用のために好適にすることが必要である。ストラット厚さが小さいステントを作製することは、さらなる難題を引き起こす。ポリマー材料の選択、ステント骨格構造の設計、および、ステントを作製するためのプロセスでは、慎重な考慮がいくつかの局面に対して必要となる。ステントは、はね返りを防止するための適した機械的強度を有しなければならない。ポリマーの分解速度は、ステントの機械的強度が保持されて、治癒プロセスが完了するまでは血管に対する支持を提供し、かつ、血管内へのプラークの逸脱を防止するようにしなければならない。ステントは最終的には、分解によって消失しなければならない。ステントは、十分な柔軟性をカテーテルのバルーンにおけるクリンピングの容易さのために、また、蛇行した通路を介して動脈を通る良好な追従性のために有しなければならない。ポリマー材料およびその分解産物は生体適合性でなければならない。分解速度は、ステントに被覆される治療剤の放出プロフィルに影響を及ぼすであろう。様々なポリマー（例えば、ポリ−Ｌ−乳酸（ＰＬＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド／グリコリド）コポリマー（ＰＤＬＡ）およびポリカプロラクトン（ＰＣＬ）など）およびそれらの分解産物が非毒性かつ生体適合性であることが知られている。

適した半径方向強さ、破壊靭性、低いはね返りおよび十分な形状安定性を小さいストラット厚さとともにもたらすような骨格設計によるポリマー製ステントのための製造方法および二次加工方法が引き続き求められている。小さいストラット厚さを有するステントは、動脈壁に対する小さい傷害を生じさせるであろう。加えて、薄いステントは、クリンプ条件において、より大きいストラット厚さを有するステントと比較して、より小さい外形を与えるであろう。より薄いストラットを有するステントは、より柔軟性であることをステントに与える。

生分解性ステントおよびその製造プロセスに関して入手可能な参考文献が十分にある。

特許文献１(US 7971333)には、ポリマーチューブの機械的特性を、望ましい機械的特性を得るために改変することによって、ステントをポリマー材料から形成する方法が記載されている。該ポリマーは、該ポリマーチューブの強度、弾性率および／または靭性を増大させて、それらを金属に匹敵させるために改変することができる。ポリマーの機械的特性を、応力を、好ましくはそのガラス転移温度（Ｔｇ）を超える温度においてポリマーに加え、その後、熱硬化を行うことによって改変することができる。これにより、半径方向および軸方向におけるポリマー鎖の分子配向が誘導される。応力が、ポリマーチューブをブロー成形により半径方向に広げることによって、かつ、チューブを、軸方向の負荷を加えることにより軸方向に伸ばすことによってポリマーチューブに加えられ、この場合、ブロー成形および軸方向負荷により、ポリマー分子の二軸配向がもたらされる。チューブは、鋳型を加熱することによって所望の温度に加熱される。チューブの半径方向変形が、チューブを鋳型において圧力下の不活性ガスにより加圧することによって達成される。半径方向変形の程度が、拡張後のチューブの外径とチューブの元の内径との比率として定義される。この比率は１〜２０の間で、または、狭い範囲では２〜６の間で変化する場合がある。軸方向変形の程度が、変形後および変形前のチューブの長さの比率として定義される。温度および変形の程度が、変形前のチューブの結晶化度に結果として依存する結晶化度に影響を及ぼす。この特許には、変形させたチューブを、ステントの骨格構造を得るためにレーザ切削することが記載されている。

特許文献２(US 8501079)には、ステントをＰＬＬＡチューブから二次加工するための方法；すなわち、チューブを加工温度に加熱しながらチューブを鋳型の内部で半径方向および軸方向に広げること（この場合、加工温度が８４℃である）を開示する。半径方向および軸方向の拡張割合が、増大した機械的強度、破壊靭性、および、拡張させられたチューブの壁厚にわたる機械的強度における均一性を有する拡張させたチューブを製造するためにそれぞれ４００％および２０％であり；ステントをこの拡張させられたチューブから形成する。チューブの軸方向拡張が７５８ｋＰａ（１１０ｐｓｉ）〜９６５ｋＰａ（１４０ｐｓｉ）の圧力で達成される。

特許文献３(US 2013/0187313)には、ステントを二次加工するための方法であって、下記の工程を含む方法が開示される：円筒状鋳型の中に配置されるＰＬＬＡチューブを提供する工程；鋳型およびチューブを、鋳型およびチューブの円筒軸に沿って並進する熱源によりチューブ変形温度（８０℃〜１１５℃）に加熱する工程、ただし、この場合、熱源並進速度が０．２ｍｍ／ｓｅｃ〜１．２ｍｍ／ｓｅｃの間である；チューブ内の圧力を増大させる工程；チューブ内の増大した圧力（７５８ｋＰａ（１１０ｐｓｉ）〜９６５ｋＰａ（１４０ｐｓｉ））により、チューブが鋳型の内側表面に向かって半径方向に拡張することを可能にする工程、ただし、この場合、半径方向の拡張が、熱源が円筒軸に沿って並進するにつれて鋳型およびチューブの円筒軸に沿って伝わる；引張り力を軸方向拡張の期間中に円筒軸に沿ってチューブに加えて、チューブを半径方向拡張の期間中に軸方向に伸張させる工程、ただし、この場合、パーセント半径方向拡張が３００％〜５００％であり、パーセント軸方向伸張が１００％〜２００％である；および、ステントパターンを、軸方向に拡張させられ、かつ、半径方向に変形させられたチューブにおいて形成する工程。

特許文献４(EP 1973502)は、ステントの一部における貯留部に配置させる変形させられた球状の放射線不透明マーカを含むステントであって、該マーカが、少なくとも部分的には該マーカの拡張部分と貯留部内のステントの該一部の内側表面との間における締まりばめによって該一部に連結されるステント（ただし、該マーカは、通常の画像化技術による画像化の容易さのための十分な放射線不透明性を含む）を報告する。変形させられたマーカと内側表面との間の隙間がポリマー被覆材により満たされる。

特許文献５(US 2011/0066222)には、ステントを、ブロー成形鋳型において変形させられるＰＬＬＡ管状ポリマーから形成する方法が記載されている。改善されたステント性能をもたらす所望されるポリマー形態が、約１０％〜２００％（好ましくは２０％〜７０％）の軸方向拡張比、約１００％〜６００％（好ましくは４００％〜５００％）の半径方向拡張比、約０．３ｍｍ／ｍｉｎ以上の軸方向変形伝播、約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）〜１．３８ＭＰａ（２００ｐｓｉ）（好ましくは０．９０ＭＰａ（１３０ｐｓｉ））の選択された拡張圧、および、約３７℃（１００°Ｆ）〜１４８℃（３００°Ｆ）（好ましくは９３℃（２００°Ｆ）未満）の拡張温度を用いて得られている。加熱が、熱源を鋳型の外側で移動することによって行われる。熱源が１分あたり０．１ｍｍ〜０．７ｍｍの速度で移動させられる。ステントが、ＰＬＧＡ、ＰＬＬＡ−ｃｏ−ＰＤＬＡ、ＰＬＬＤ／ＰＤＬＡステレオコンプレックス、および、ＰＬＬＡまたはＰＬＧＡの硬セグメントと、ＰＬＣまたはＰＴＭＣの軟セグメントとを含有するＰＬＬＡ系ポリエステルブロックコポリマーから作製される場合がある。

先行技術のいずれも、小さいストラット厚さ（１３０μｍ未満の厚さ、好ましくは１００μｍ〜１１０μｍの厚さ）を有するポリマーステントを作製するための設計および製造方法に言及していない。

ポリマーステントは、同じ大きさの金属ステントと比較して、潜在的な短所を有する：すなわち、金属製ステントと比較してポリマーステントのより低い半径方向強さおよびより低い剛性。より低い半径方向強さは潜在的には、解剖学的管腔に留置された後におけるポリマーステントの比較的大きいはね返りの一因となる。ポリマーステントに関しての別の潜在的問題は、ストラットが、脆いポリマーについてはとりわけ、クリンピング、送達および展開の期間中に亀裂を形成する、または砕ける可能性があるということである。これらの短所のために、ポリマーステントのストラット厚さは常に、同じ半径方向強さおよび疲労強度を有する金属製ステントと比較して、より大きく保たれる。

上記で記載されるような非特許文献１および非特許文献２からのまとめにおいて、ストラットがより薄いデバイスの使用には、冠動脈ステント設置後の血管造影および臨床での再狭窄における著しい低下が伴うことが立証された。

したがって、十分な半径方向強さ、破壊靭性、低いはね返りおよび十分な形状安定性を小さいストラット厚さで与える、適正な骨格設計のポリマー製ステントのための適正なポリマーを特定すること、ならびに、そのようなポリマー製ステントの製造方法および二次加工方法が引き続き求められている。小さいストラット厚さを有するステントのさらなる利点は、このステントが送達カテーテルのバルーンにクリンプされた後でのそのより小さい外形、および、より柔軟性であることである。

所望される小さいストラット厚さを有するステントを作製することが、適正なポリマー材料を選定することにより開始される。その場合、ポリマー材料は、チューブをこの材料から延伸すること、チューブの機械的特性を改変すること、ステントを適正な骨格設計によりこのチューブから作製すること、ステントを送達カテーテルのバルーンにクリンプすること、および、組み立て品を滅菌することのようないくつかのプロセス工程を受ける。

選定されたポリマーのチューブが、チューブの所望される特性を達成するための制御された条件のもとでの押出しプロセスまたは成形プロセスによって形成される場合がある。チューブ特性に影響を及ぼす加工条件には主として、押出し時における引落し比、チューブが押し出される温度（ポリマーのガラス転移温度および融点と比較して）およびチューブの直径が含まれる。

ポリマーの機械的特性を、応力を加えることによって改変することができる。応力により、ポリマーの分子構造および／または形態が変化する。機械的特性における変化の程度および割合は、応力が加えられる温度、および、ポリマー（この場合にはチューブ）が応力の適用に起因して受ける変形の程度に依存する。応力を、結晶性形態およびポリマー鎖配向を制御された様式で改変して、軸方向および半径方向に沿った強度および破壊靭性の所望される組合せを達成するために半径方向および軸方向でポリマーチューブに加えることができる。適正な骨格設計と組み合わされた場合、ストラット厚さを、大きい疲労強度および半径方向強さを維持しながら、かつ、はね返りを制御下に保ちながら減らすことができる。同時に、ポリマーの所望される分解速度を達成し、その結果、ステントが、管腔の治癒プロセスが完了するまでは適した機械的強度を保持し、かつ、ステントが最終的にはインプラント部位から消失するようにすることが必要である。チューブをこのように加工することにより、ポリマーの結晶化度が変化し、このことは結果として、ポリマーの分解速度に影響を与える。非晶質ポリマーは結晶性ポリマーよりも速く分解し、しかし、非晶質ポリマーは機械的には結晶性ポリマーよりも弱い。したがって、あるバランスが、ステントが機械的強度および分解速度の適正な組合せを有するようにチューブの加工において達成されることが要求される。

上記を考慮すると、薄いストラットを有する生分解性ポリマーステントを、適した疲労強度および半径方向強さを伴って生体吸収性ポリマーから開発すること、ならびに、その製造方法を開発することがこの技術分野では求められている。このプロセスは、適正な規格のポリマーを選定すること、および、押出しプロセスを、押出しされたチューブの所望される特性を得るために設定することにより開始される。ポリマーの規格は、大雑把にはその分子量、ガラス転移温度（Ｔ_ｇ）、結晶化度（Ｘ_ｃ）、分子構造および立体異性によって特徴づけられる。ステントへのチューブのさらなる加工、および、ステント構造の骨格設計は、完成したステントの所望される機械的特性を達成するようにしなければならない。チューブの加工には、応力をチューブに加えること、レーザ切削、切削されたステントの清浄化、放射線不透明マーカの設置、熱処理、薬物被覆、クリンピングおよび滅菌が含まれる。

機械的特性は主として、平均分子量および分子量分布のようなポリマー特徴に依存している。これらの特徴がそれぞれの加工段階で変化を受ける。したがって、これらの特徴をそれぞれのプロセス段階で調べ、また、完成したステントの大きい機械的強度をもたらすプロセスを考案することが必要である。

ステントの滅菌がｅビーム放射線によって行われ、この工程は特別な注意を必要とする。ｅビーム放射線は、ポリマーの分解を引き起こすので、生体吸収性ポリマーの平均分子量に対する、したがって、その機械的特性に対する顕著な影響を有する。本発明者らは、ポリマーに対するｅビーム放射線の影響を広範囲のｅビーム線量にわたって検討し、ｅビーム線量を減らすことにより、ポリマーの機械的強度が改善されることを見出している。効果的な滅菌のためのｅビームの通常の線量は２０ｋＧｙ超である。線量は、安定剤（１つまたは複数）をポリマーマトリックスにおいて加えることによってある程度減らすことができる。この安定剤は生体適合性でなければならず、かつ、有害な臨床影響を何ら生じさせてはならない。

米国特許第７９７１３３３号明細書 米国特許第８５０１０７９号明細書 米国特許出願公開第２０１３／０１８７３１３号明細書 欧州特許第１９７３５０２号明細書 米国特許出願公開第２０１１／００６６２２２号明細書

Ｋａｓｔｒａｔｉ Ａ、Ｓｃｈｏｍｉｇ Ａ、Ｄｉｒｓｃｈｉｎｇｅｒ Ｊ他、"Ｓｔｒｕｔ Ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ Ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ Ｏｕｔｃｏｍｅ（ＩＳＡＲ ＳＴＥＲＥＯ Ｔｒｉａｌ）"、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２００１；１０３：２８１６−２８２１ Ｋａｓｔｒａｔｉ Ａ他、"Ｓｔｒｕｔ Ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ Ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ Ｏｕｔｃｏｍｅ（ＩＳＡＲ ＳＴＥＲＥＯ−２ Ｔｒｉａｌ）"、Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ、２００３；４１：１２８３−８

したがって、本発明の目的の１つは、添加物を何ら使用することなく、２０ｋＧｙを大幅に下回るｅビーム線量による効果的な滅菌を得ることである。

すなわち、本発明の目的は、薄いストラット（１３０μｍ以下の厚さ、好ましくは１００μｍ〜１１０μｍの厚さ）を有する、生体吸収性ポリマーから作製される生分解性／生体吸収性のステントであり、適した疲労強度、半径方向強さ、および、小さいはね返りを有するステント、並びに、その製造方法を提供することである。

［発明の概要］
用語「生体吸収性」および用語「生分解性」は、本明細書全体を通して交換可能に使用され、同じことが当業者によってそのようなものとして理解される場合がある。上記の目的と合致して、本発明は、１３０μｍ未満のストラット厚さを有する、ＰＬＬＡ（ポリ−Ｌ−乳酸）から作製される生分解性ポリマーステントを調製するためのプロセス（方法）であって、下記の工程を含むプロセスを開示する：
（ａ）５９００００〜６２００００の範囲における重量平均分子量Ｍ_ｗ、３５００００〜３７００００の範囲における数平均分子量Ｍ_ｎ、および、７％〜１２％の範囲における結晶化度を有する押出しされたＰＬＬＡチューブの７０℃〜８０℃での軸方向変形を、所望される伸張が達成されるまで軸方向の力を加えることによって行うと共に、
前記チューブを三段階（すなわち、第１段階における１．７２ＭＰａ（２５０ｐｓｉ）〜１．９３ＭＰａ（２８０ｐｓｉ）、第２段階における２．５８ＭＰａ（３７５ｐｓｉ）〜２．８２ＭＰａ（４１０ｐｓｉ）および第３段階における３．４４ＭＰａ（５００ｐｓｉ）〜３．６５ＭＰａ（５３０ｐｓｉ））に分けて不活性ガスにより加圧することにより、前記チューブを７０℃〜８０℃の温度で半径方向に拡張変形させる工程；
（ｂ）半径方向変形の後における前記チューブを同じ圧力条件のもと、１００℃〜１１０℃の間で加熱し、２分までの期間にわたって維持し、その後、２０秒〜３０秒で２０℃に冷却して、完成した変形させられているチューブを得る工程；
（ｃ）前記変形させられているチューブに、レーザ加工によって、骨格構造の特定のパターンを切削（cutting, カット）する工程；
（ｄ）前記レーザ切削されたステントを、放射線不透明マーカを設置する前に、または、放射線不透明マーカを設置した後でアニーリング処理する工程；
（ｅ）放射線不透明マーカを伴う前記アニーリング処理されたステントを、不規則性を除去し且つ平滑な表面を達成するために、溶媒を使用して清浄化する工程；
（ｆ）スプレーコーティング法によって、前記清浄化されたステントを抗増殖性薬物およびキャリアポリマーの配合物により被覆する工程；
（ｇ）前記被覆されたステントを清浄な環境において、事前に滅菌された送達カテーテルのバルーンにクリンプ（crimping, 曲げ又は巻付けによる装着)する工程；
（ｈ）前記クリンプされたステントおよびカテーテルのシステムを、効果的な滅菌を損なうことなく２０ｋＧｙ未満のｅビーム線量によるｅビーム法によって滅菌する工程。

本発明によるチューブの軸方向変形は、１．４〜１．７の間の伸張比で、７０℃〜８０℃の間の温度で、好ましくは７４℃〜７６℃の間の温度で、温度及び圧力の条件を１５秒間〜２０秒間にわたって維持して行われる。

本発明によるチューブの半径方向変形が、３〜５の間の半径方向伸張比で、７０℃〜８０℃の間の温度で、好ましくは７４℃〜７６℃の間の温度で、チューブを上記（ａ）で述べられるような三段階で窒素により加圧することによって行われ、それぞれの加圧段階の後で温度及び圧力条件を１５秒間〜２０秒間にわたって維持して行われる。本発明によれば、半径方向変形の後におけるチューブが、１００℃〜１１０℃の間で加熱され、３０秒間〜２分間にわたって維持され、その後、２０秒〜３０秒で２０℃に冷却されて、押出しされたチューブよりも低いＰＤＩを有する完成した変形させられているチューブを得る。

本発明のプロセスでは、完成した変形させられているチューブのレーザ切削操作（レーザーカット操作）が１３００ｎｍ〜１６００ｎｍの間の波長で行われる。

好ましい局面において、ステントの骨格構造は、正弦波形状を有するストラットの列によるパターンを含み、ただし、この場合、１つの列の頂点が他の列の谷と整列させられ、かつ、１つの列の谷が、中央部分では３番目毎の（そのような）位置で、また、末端部分ではすべての頂点および谷において、次の列の頂点と、直線状の橋かけストラットによってつながれる。

本発明によれば、上記アニーリング処理は、最大でも８６６ｈＰａ（６５０ｍｍＨｇ）〜９３３ｈＰａ（７００ｍｍＨｇ）の真空のもと、３時間から４時間にまで及ぶ期間にわたって、１００℃〜１１０℃の間の温度で行われ、その後には、ステントを２５秒〜３０秒で周囲温度に冷却することが続く。

さらに、アニーリング処理されたステントの清浄化は、ペルクロロエチレンそれ自体、もしくは、好適な溶媒で希釈されたペルクロロエチレン中での、又は、イソプロピルアルコールおよびクロロホルムの混合物中での、回転によって行われる。

本発明のプロセスでは、三軸楕円形状を有する白金から作製される６個の放射線不透明マーカが、ステントの末端部分の橋かけストラットに固定され、この場合、３個のマーカがステントのそれぞれの末端に固定され、ただし、前記マーカは、これらマーカにより、末端におけるステントの開存性と同様にステント位置の明瞭な見当が、ＯＣＴまたはＩＶＵＳの助けを借りることなく、２つの標準的な直交図で与えられるように互いに１２０°での等間隔で置かれる。

別の好ましい局面において、ステントは、生分解性ポリマーを伴うシロリムスの配合物（すなわち、５０：５０の割合（ｗ／ｗ）でのＰＤＬＬＡおよびステントの１ｍｍ^２の面積あたり１．２５μｇのシロリムス用量）により被覆される。その被覆は、スプレーコーティングを使用して行われる。

さらに別の局面において、本発明は、被覆ステントまたは非被覆ステントのクリンピング（巻付け装着）を提供する。この方法によれば、被覆ステントまたは非被覆ステントが、清浄な雰囲気のもと、６段階〜８段階での２５℃〜４０℃および２００秒〜３１０秒の滞留時間で送達カテーテルの事前に滅菌されたバルーンにクリンプ（巻付け装着）される。

さらに別の局面において、ステントが、
（ａ）ステント以外の構成成分をＥＴＯ滅菌プロセスに供すること；
（ｂ）滅菌済みカテーテルのバルーンにおける非滅菌ステントを清浄な環境においてクリンプ（巻付け装着）すること；および
（ｃ）ステントシステム全体を１５℃〜２５℃の間の温度で、６ｋＧｙ〜１２ｋＧｙの間（好ましくは６ｋＧｙ〜１０ｋＧｙの間）の線量におけるｅビーム滅菌に供すること
によって滅菌される。
滅菌プロセスの期間中に、３ｃｆｕ未満の生物汚染度および「６対数減少」（１０−６）の滅菌保証レベル（ＳＡＬ）が、旋光度または結晶化度に対する顕著な影響を何ら伴うことなく達成される。

本発明のプロセスを使用することによって、ストラット厚さが１００μｍ〜１１０μｍであるステントを、ステントのサイズおよび適した疲労強度に応じて２０Ｎ〜２５Ｎの半径方向強さを伴って達成することができる。

従って、本発明は更に、薄いストラット（１３０μｍ以下のストラット厚さ、好ましくは１００μｍ〜１１０μｍのストラット厚さ）を高い疲労強度および半径方向強さとともに有する、生体吸収性ポリマーから作製されるバルーン拡張式ステントを包含する。

ポリマーチューブが加工される鋳型システムを示す図である。 チューブを保持するための末端プラグの詳細を示す図である。 半径方向変形のプロセスのもとにある鋳型の内部におけるポリマーチューブを示す図である。 ステントの骨格構造を示す図である。 ステントの骨格構造を示す図である。 ステントの骨格構造を示す図である。 ステントの骨格構造を示す図である。 ステントの骨格構造を示す図である。 ステントの骨格構造を示す図である。 ステントの骨格構造を示す図である。 放射線不透明マーカの形状を示す図である。

本発明は、適した疲労強度および半径方向強さを小さいはね返りと同様に有する、薄いストラットの生分解性ステントで、適正な規格のＰＬＬＡポリマーのチューブから作製される生分解性ステント、ならびに、その製造方法を開示する。本発明の様々な実施形態により、ステントのポリマー特性および製造が記載される。本発明は、バルーン拡張式ステント、ステントグラフト、または、他の血管用途のためのステントに適用することができる。

ポリマーの機械的特性は、主として平均分子量および分子量分布のような特徴に依存する。ポリマーは種々のサイズおよびタイプのモノマー鎖を有する。ポリマーの分子量が、重量平均分子量Ｍ_ｗおよび数平均分子量Ｍ_ｎによって記載されることが可能である。Ｍ_ｗは、鎖長が異なる同じタイプの個々の高分子を有するポリマーさえも含むポリマーの様々な分子鎖の平均分子量を表す。Ｍ_ｎは、様々なポリマー鎖の種々のサイズの平均を表し、個々の高分子の分子量の算術平均または相加平均である。Ｍ_ｗおよびＭ_ｎはゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって求めることができる。ポリマーについてのもう１つの重要なパラメータが、Ｍ_ｗ対Ｍ_ｎの比率（Ｍ_ｗ／Ｍ_ｎ）である多分散性指数（ＰＤＩ）である。このパラメータは、分子分布がどのくらい狭いかの目安を与える。Ｍ_ｗおよびＭ_ｎに密接に関連づけられるパラメータが、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計の形式ＬＶＤＶ Ｅ２３０を使用して測定された固有粘度である。

加えて、さらに記載される様々な他のパラメータがポリマーのために重要である。ガラス転移温度Ｔ_ｇおよび融解温度Ｔ_ｍが重要な熱特性である。ポリマーを高い温度で加工すると、ポリマーの形態における変化が生じ、その結晶化度Ｘ_ｃが影響を受ける。Ｘ_ｃにより、ポリマーの結晶化度の程度が百分位の値で明らかにされる。全体的に非晶質のポリマーはＸ_ｃ値が０％であり、完全に結晶性のポリマーはＸ_ｃ値が１００％である。より大きい微結晶性領域（より大きいＸ_ｃ）を有するポリマーは一般に、靭性および耐衝撃性が、より低い微結晶性領域（より低いＸ_ｃ）を有するポリマーよりも大きい。

ＰＬＬＡは光学活性モノマーのポリマー形態であるので、ＰＬＬＡの比旋光度もまた、重要な特徴である。光学活性モノマーから得られるポリマーは半結晶性であり、その一方で、光学不活性モノマーは非晶質ポリマーを与える。結晶性ポリマーは、上記で記載されるように、より大きい機械的特性および熱機械的特性を有する。機械的特性における違いが、Ｓ（−）キラル中心のみの存在によって特徴づけられるポリマー鎖の立体規則性に関連づけられる。例えば、ラクチドモノマーがラセミ化を受けて、ｍｅｓｏ−ラクチドを形成する傾向は、より高い温度におけるポリマーの光学純度に影響を与える可能性があり、したがって、より高い温度におけるポリマーの材料特性に影響を与える可能性がある。

これらすべての特徴が、ステントを作製するプロセスのために使用されるポリマーの機械的特性に影響を及ぼす。

本発明では、生体吸収性ステントを作製するために、様々な分子量のＰＬＬＡ、ＰＬＧＡ、ＰＤＬＡのような多数の生体吸収性ポリマーが検討された。Ｍ_ｗおよびＭ_ｎが並びに他の特徴もまた、ステント製造のそれぞれの工程において、すなわち、チューブの押出しから始まって滅菌までのそれぞれの工程において変化することが検討期間中に認められた。これらの特性を様々な加工条件のもとで観測することにより、小さいストラット厚さにもかかわらず、適した機械的強度を有する完成したステントを作製する際に役立った有益な洞察が得られた。特定の骨格設計もまた、小さいストラット厚さを達成する際に重要な役割を果たした。

ポリマーチューブは、押出しプロセスまたは成形プロセスを使用して形成される。押出しプロセスまたは成形プロセスの期間中において、ＰＬＬＡは、ポリマーの分子量の低下を生じさせるラクチドモノマーおよび他の副生成物の形成を引き起こす熱分解を受ける可能性がある。ＰＬＬＡの機械的特性がその分子量に依存することが十分に調べられている；強度が分子量における増大とともに増大する。ポリマーの分解はその平均分子量における低下を引き起こす。したがって、過度に高い温度は、ポリマーの分解を避けるために押出し期間中においては避けなければならない。チューブの押出しがポリマーのおよそ融点で行われる。平均分子量Ｍ_ｎだけでなく、平均分子量Ｍ_ｗにおける著しい低下が、すべてのタイプの生体吸収性ポリマーにおいて認められた。類似する条件のもとでは、Ｍ_ｗにおける％低下が押出しプロセス前のＭ_ｗに依存していることが認められた。このことは、Ｍ_ｗにおける％低下が、より低いＭｗを有するポリマーと比較して、より大きいＭ_ｗを有するポリマーについてはより大きかったことを意味する。例えば、押出し前および押出し後におけるＰＬＬＡのＭ_ｗが７６５２３０および５９０７８０であることがそれぞれ見出され、これはＭ_ｗにおける２２．８％の低下に達した。Ｍｗが６２２４８０である別のＰＬＬＡは類似条件のもと、押出し後には４９６４９０のＭｗを示し、すなわち、Ｍｗが２０．２４％低下した。類似した結果がまた、ＰＬＧＡチューブおよびＰＤＬＡチューブの場合において認められている。

上記場合の両方において、平均分子量Ｍ_ｎにおける％低下はＭ_ｗよりも大きかった。前者の場合、Ｍ_ｎが５６３３４０から３５５２８０に低下し（すなわち、３６．９４％）、後者の場合は、Ｍ_ｎが４５９６３０から３０７７２０に低下した（すなわち、３３．０５％）。したがって、押出し条件は、有意な様式でポリマーの特性に影響を及ぼす可能性がある。押出しされたチューブの機械的特性がまた、押出しプロセスの期間中に加えられる応力および他のプロセスパラメータに依存していることに留意することもまた重要である。

ポリマーの様々な機械的特性がポリマー鎖の分子配向に依存する。ポリマー鎖の分子配向が、応力がポリマーに加えられたときに変化する。分子鎖の再配向が、加えられた応力の方向で生じる。ポリマー鎖の配向が変化する程度が、応力が加えられる温度および応力の大きさに依存する。一般には、分子配向を変化させるためには、この温度はポリマーのガラス転移温度（Ｔ_ｇ）を超えて、その融点よりも低くなければならない。応力を、ポリマー分子を軸方向および円周方向に配向させるために軸方向および半径方向で加えることができる。

応力を加えることはまた、ポリマーの結晶化度に影響を及ぼす。上述の通り、ポリマーの機械的特性はまた、その結晶化度に依存する。結晶化度はポリマーの機械的強度を増大させる。結晶化度はまた、ポリマーの分解速度に影響を及ぼす。結晶化度における増大は分解速度を低下させる。下記で記載される製造方法および骨格構造は、ポリマーとしてＰＬＬＡに関するものである。しかしながら、本発明の様々な局面は他のポリマーに対して適用することができ、当業者は、本発明の局面を生分解性および生体適合性の種々のポリマー材料のために最適化することによって本発明の局面を採用することができる。

したがって、好ましい実施形態において、本発明は、下記で記載されるような、ポリマー（ＰＬＬＡ）ステントを製造するための詳細な方法を提供する：
（ａ）ポリマーチューブが押出し成形または射出成形によって作製される。プロセス条件および設備は、所望される内径ｄ_ｉおよび外径ｄ_ｏを有するチューブを生じさせなければならない。本発明では、ポリマーチューブが押出しプロセスによって作製され、ポリマーチューブのＭ_ｗが５９００００から６２００００にまで及び、Ｍ_ｎが３５００００から３７００００にまで及び、結晶化度が７％から１２％にまで及んだ。
（ｂ）内径ｄ_ｉおよび外径ｄ_ｏを有する押出しされたポリマーチューブＴが、（図１に示される）鋳型Ｍの中央に置かれる。鋳型Ｍは形状が円筒であり、良好な熱伝導率を有する金属から作製される。鋳型Ｍは、図１に示されるように内径Ｄ_Ｍを有する。ポリマーチューブＴは、鋳型Ｍの両末端に提供される末端プラグＰの使用によって鋳型の中心に調整させられる。末端プラグＰの詳細が図２に示される。鋳型Ｍの内部におけるポリマーチューブＴの一部がＴ’として示される。
（ｃ）ポリマーチューブＴの２つの末端（図１に示されるような近位側末端Ｅ１および遠位側末端Ｅ２）が固定具Ｆおよび固定具Ｃで鋳型の外側でしっかりと保持される。チューブＴの遠位側末端が、チューブＴのこの末端がクリンプされ、かつ、封止されるように固定具Ｃに固定される。両方の固定具（ＦおよびＣ）は、チューブＴに対して軸方向に伝えられる軸方向の力Ｆ_Ａを両方の固定具に等しく加えることによって移動させることができる。
（ｄ）チューブＴの近位側末端Ｅ１が、不活性ガスをチューブＴの内部に加圧下で供給することができる（図１に示されるように）不活性ガスの供給源Ｇにつながれる。
（ｅ）鋳型Ｍが、加熱および冷却のための配置を有する（図１に示される）ジャケットＪによって覆われる。加熱が電気的に行われ、冷却が、好適な冷却媒体によって行われる。ジャケットＪは鋳型Ｍの加熱および冷却を行い、これにより、結果として、ポリマーチューブＴが加熱され、また、冷却される。この加熱・冷却システムは、鋳型ＭおよびチューブＴ’の加熱または冷却を均一に行うことができる。鋳型の大きい熱伝導率は、ジャケットＪ、鋳型Ｍおよび鋳型内部のチューブＴ’のための均一な熱移動において役立つ。温度表示器が、鋳型Ｍにおける温度を示すための重要な場所に提供される。
（ｆ）電気的加熱がジャケットＪにおいて始動され、チューブＴ’が７０℃〜８０℃の間（好ましくは７４℃〜７６℃の間）の温度に加熱される。
（ｇ）その後、チューブＴは、引張り力Ｆ_Ａを両方の固定具（ＦおよびＣ）に加えることによって軸方向に変形させられる（伸張させられる）。鋳型Ｍの内部にあるチューブの一部（Ｔ’）の温度はチューブの残部（Ｔ）よりも高い。したがって、この一部分は、軸方向に変形することを開始することになり、すなわち、その長さが増大することになる。軸方向の力が、チューブＴ’の所望される伸張が達成されるまで加えられる。チューブの最終長さの、その初期長さに対する比率が、「軸方向拡張比」と呼ばれる。この比は１．４〜１．７の間で保たれる。
（ｈ）この段階での鋳型における条件（引張り力および温度）が、チューブ状態を整えるために１５秒〜２０秒間にわたって保持される。その後、引張り力が除かれる。
（ｉ）その後、不活性ガス供給源Ｇからの加圧下での窒素のような不活性ガスが、温度を維持しながら、チューブにその近位側末端Ｅ１を介して導入される。チューブＴの遠位側末端Ｅ２がＣにおいてクリンプされ、かつ、封止されるので、チューブＴ／Ｔ’における圧力が増大することになる。鋳型Ｍの内部にあるチューブの一部（Ｔ’）の温度はチューブの残部（Ｔ）よりも高い。したがって、この一部分は、半径方向に変形することを開始することになり、すなわち、その直径が増大することになる。不活性ガス圧が２段階またはそれ以上の段階で加えられ、好ましくは３段階で加えられる。不活性ガス圧を段階毎に加えることにより、機械的特性がさらに改善され、はね返りがかなり軽減され、かつ、変形させられたチューブＴ’の表面における亀裂および波打ち形成の可能性が排除される。変形させられたチューブＴ’の外径が、図３に示されるように、チューブの外側表面が鋳型Ｍの内側表面と接触するまで増大することになる。鋳型Ｍの内径（Ｄ_Ｍ）により、チューブＴ’の変形の程度が制限される。チューブＴ’の内径および外径が、図３に示されるように、Ｄ_ｉおよびＤ_ｏにまでそれぞれ増大することになる。拡張させられたチューブの内径Ｄ_ｉの、元のチューブ直径ｄ_ｉに対する比率が、「半径方向変形比」と呼ばれる。Ｄ_ｏが鋳型の内径Ｄ_Ｍに依存している。したがって、鋳型Ｍの内径（Ｄ_Ｍ）は、所望される半径方向変形比が達成されるように保たれる。半径方向変形比が３〜５の間で保たれる。

鋳型Ｍにおける不活性ガス圧および温度が、状態を整えるためにそれぞれの段階の後で１５秒間〜２０秒間にわたって維持される。
チューブにおける不活性ガス圧を維持しながら、チューブの温度が、チューブの一貫した特性を達成するために上げられ、特定の期間にわたって維持される。その後、冷却媒体が、鋳型Ｍおよび変形させられたチューブＴ’を冷却するためにジャケットＪに導入され、その後、変形させられたチューブＴ’が鋳型Ｍから取り出される。
（ｊ）その後、変形させられたチューブが、ステント骨格構造をチューブに形成するためにレーザ装置で切削（カット）される。
（ｋ）その後、放射線不透明マーカがステントに固定される。
（ｌ）その後、放射線不透明マーカを有するレーザ切削されたステントが、骨格全体にわたる一貫したポリマー形態を得るために真空下でアニーリング処理される。この工程は、残留モノマーを除くことおよび特性のロット間変動の低減を助けている。この工程の目的は、結晶化度を増大させることではない。ポリマーの結晶化度における変化がこの工程の期間中にはほとんど認められない。
（ｍ）その後、ステントは、どのような表面不規則をも除き、かつ、平滑な表面を達成するための好適な溶媒により清浄化（洗浄）され、その後、溶媒が真空下で除かれる。
（ｎ）その後、ステントは、抗増殖性薬物のような治療剤の配合物で被覆される。
（ｏ）その後、ステントは２５℃〜４０℃の間で送達デバイス（すなわち、カテーテル）にクリンプされる。
（ｐ）その後、クリンプされたステントは送達システムと一緒に、ｅビームを使用して滅菌される。

上記で記載されるそれぞれの製造工程が、分子量、結晶化度、分子配向などのようなポリマー特性に影響する。このことは結果として、ポリマーの機械的特性を変化させる。完成したステントの機械的特性は、十分な半径方向強さおよび疲労強度を低いはね返りと同様に明らかにするために適正でなければならない。ステントは、所望される分解速度を有しなければならず、その結果、ステントは、血管が治癒されるまでは血管に対する適した支持を提供し、かつ、最終的にはインプラント部位から消失するようにしなければならない。

軸方向および半径方向の変形のために、チューブの長さおよび直径は変化を受ける。したがって、チューブの厚さが変化することになる。変形させられたチューブＴ’の厚さは元のチューブＴの厚さよりも小さくなるであろう。所望される厚さのステントを得るために、変形させられたチューブの厚さは、特定の内径および外径（ｄ_ｉおよびｄ_ｏ）を有する元のチューブＴ、ならびに、加工された（変形させられた）チューブの所望される大きさ（Ｄ_ｉおよびＤ_ｏ）を得るための変形比を選定することによって制御されなければならない。これらの大きさにより、完成したステント骨格のストラット厚さが決定される。

チューブを変形させるために使用される管状鋳型は、非常に良好な熱伝導率を有する高規格のベリリウム銅のような金属から作製される。

簡便な末端プラグＰが、チューブを鋳型の中央に保つために鋳型の両末端で使用される。プラグＰの詳細が図２に示される。このことにより、鋳型におけるチューブの均一な軸方向および半径方向の拡張を保証するチューブの均一な加熱がもたらされる。このことは結果として、変形させられたチューブの均一な厚さをもたらす。この目的のために、鋳型表面を制御された速度で端から端まで並進する熱源のような複雑な装置構成の使用は必要とされない。

具体的な実施形態において、不活性ガスの圧力が三段階でチューブに加えられる：すなわち、第１段階における１．７２ＭＰａ（２５０ｐｓｉ）〜１．９３ＭＰａ（２８０ｐｓｉ）、続いて第２段階における２．５８ＭＰａ（３７５ｐｓｉ）〜２．８２ＭＰａ（４１０ｐｓｉ）、最後は第３段階における３．４４ＭＰａ（５００ｐｓｉ）〜３．６５ＭＰａ（５３０ｐｓｉ））。温度が７０℃〜８０℃の間で維持され、好ましくは７４℃〜７６℃の間で維持される。そのような比較的より大きい圧力が段階毎に加えられることにより、厳しい許容差を伴うチューブＴ’の変形と、亀裂および波打った表面が除かれることとが保証される。それぞれの段階の後で、条件（圧力および温度）が、チューブをこれらの条件のもとで整えるために１５秒〜２０秒の間で変化する期間にわたって維持される。

最後の段階の圧力、すなわち、３．４４ＭＰａ（５００ｐｓｉ）〜３．６５ＭＰａ（５３０ｐｓｉ）を維持しながら、チューブは９０℃〜１２０℃の間（好ましくは１００℃〜１１０℃の間）の温度に加熱され、３０秒間〜２分間にわたって維持される。その後、チューブは２０秒〜３０秒で２０℃に冷却される。その後、圧力が開放され、その後、チューブが鋳型から取り出される。この段階におけるチューブは、一貫した特性を達成している。この段階における結晶化度は４５％未満である。

チューブの三段階加圧は、一段階を上回る利点をもたらす。アニーリング処理後でのＭ_ｗおよびＭ_ｎにおける全体的な％低下が、一段階加圧と比較して、三段階加圧の場合にはより小さかった。多分散性指数ＰＤＩが、狭い分子量分布を示した一段階と比較して、三段階プロセスの場合にはより小さくなった。三段階加圧は、厳しい許容差を有し、かつ、亀裂および波打った表面を有しない変形させられたチューブをもたらした。

さらに別の実施形態において、変形させられたチューブのレーザ切削が、ポリマー骨格を加工されたチューブにおいて切削するために、フェムト秒の設備および１３００ｎｍ〜１６００ｎｍの波長のレーザビームを使用して行われる。このレーザ切削プロセスは、レーザ切削プロセスによってチューブに形成される構造要素であるストラットからなってもよいステント骨格パターンをもたらす。半径方向拡張の後におけるチューブの直径が、チューブの最初の直径（ｄ_ｉ／ｄ_ｏ）と、完成したステントの広げられた直径との間である場合がある。ステントの骨格構造は、リングを形成する円筒状要素と呼ばれることがあるその円周全体での様々な幾何学的形状の、半径方向に広がり得る反復する列を有する。要素の形状、および、そのような要素が互いに相互につながれる様式は、種々の構造的特性を達成するために、すなわち、血管腔壁によってステント構造物に加えられる半径方向の力に対する抵抗を与える機械的強度を達成するために操作することができる。種々の形状を作り出すことにおける大きな設計柔軟性が存在する。この柔軟性は、ステントの他の望ましい特性を念頭において使用されなければならない。ステント構造が、これらの要素を、ストラットの特定の形状および相互につながれた配列を形成するための特定のパターンで設置することによって形成される。このパターンにおける要素は、ステントが拡張したときには、プラークまたは身体管腔の解離部が管腔の壁に対して適所に効果的に押しつけ返され、これにより、組織の逸脱を防止するための適した支持を与えるように十分に接近していなければならない。同時に、これらの要素は、柔軟性に悪影響を及ぼすほどに、ステントがカテーテルのバルーンにクリンプされている期間中に互いに干渉するほどに、または、血管腔における側枝への不適切なアクセスを示すほどに接近していてはならない。設計は、要求された半径方向強さおよび疲れ抵抗（疲労耐性）強さをステントに与えるために十分に堅くなければならない。要素は、十分な塑性変形を、弾性はね返りが許容可能限界の範囲内にあるように指定圧力での拡張のときに受けなければならない。ステントが半径方向に拡張させられるときには、その直径が増大し、これにより、その長さにおける変化が生じる。要素の形状および配置は、元の長さを可能な限り維持し、これにより、ステント長さを許容可能限界の範囲内に保つために、ステント長さにおけるこの変化を打ち消さなければならない。このことが、特定のストラット要素が半径方向拡張と一致して伸張することを生じさせることによって達成される。ステントの種々の区域が異なる機械的強度をその軸の全体にわたって有することがあるにもかかわらず、ステントは、その指定された直径を、定格の展開圧がバルーンカテーテルに加えられるときにはその全長の端から端まで均一に達成しなければならない。設計は、送達（搬送）期間中に外れることを阻止し、また、ステントを身体管腔の患部で拡張させた後におけるはね返りを最小限に抑えるためにカテーテルのバルーンにおけるクリンプされたステントの十分な把持を提供しなければならない。骨格構造は、ステントが、側枝を有する管腔に留置されたときには再介入を可能にしなければならない。すなわち、ステントは、適正な側枝アクセスを提供しなければならない。そのような場合、ステントを伴う、または伴わない別のカテーテルが、留置されたステントのストラットを介して挿入されるときには、構造的セルにより、十分に大きい開口部が、ストラットを壊すことなくもたらされなければならない。構造は、カテーテルのバルーンにおけるクリンピング、血管腔を介して操ること、患部における拡張／展開、および、血管腔によって誘発される周期的力のすべての力に耐えるための適した強さおよび柔軟性を有しなければならない。

ステントは、リングを形成する円筒状要素またはストラットの列を有する。これらの円筒状要素は、橋かけ要素または橋かけストラットによって相互につながれる。２つの連続する円筒状要素と、２つの連続する橋かけ要素との内側に形成される形状により、「セル」または「セル構造」が形成される。そのような要素が互いに相互につながれる様式は、種々の構造的特性を達成するために操作することができる。設計柔軟性が、様々な長さおよび幅を有するこれらのセルを作製することによって達成される。より大きい長さおよび幅を有するセルは、より低い強度を与えるであろう。他方で、より短い長さおよび幅を有するセルは、より大きい強度を与えるであろう。同じストラット厚さについては、より大きい幅を有するストラットは、より小さい幅のストラットと比較して、より大きい強度を有し、かつ、より大きい抵抗を動脈壁の圧縮力に対して与えることになる。用語「要素」および用語「ストラット」は、本明細書全体を通して交換可能に使用される。

本発明のステントの骨格構造は一般に、複数の頂上および谷をステントのその軸方向長さの全体にわたって有する規則的または不規則な形状を有する正弦波型円筒状要素の多数の列からなる。セルが、円筒状要素の上方列および下方列を直線状または湾曲状の連結具（「橋かけ要素」または「橋かけストラット」）によりつなぐことによって形成される。これらの橋かけ要素により、円筒状要素の上方列および下方列がこれらの要素の側面の長さに沿ってどこでもつながれる。これらの相互接続により、ステントの円筒状骨格構造が形成される。

橋かけストラットにより、柔軟性が、ステントを身体管腔の湾曲経路および蛇行経路において容易に操るためにステントに与えられる。不規則な曲線的円筒状要素の構造的強さを、橋かけストラットが要素の長さに沿って取り付けられる場所を変更することによって変化させることができる。本発明において記載される実施形態では、これらの連結が、要素の頂上および谷に、または、要素のそれぞれの側面の中央の近くに位置する。個々のストラットの幅および形状ならびにセルが、効果的なクリンピングを提供するように、十分な半径方向強さを拡張状態で与えるように、また、同時に、はね返りおよび長さにおける変化を許容可能限界の範囲内に保つように設計される。拡張後の骨格構造により、許容可能な側枝アクセスが与えられる。不規則な曲線的線状構造は、様々な程度の曲率を頂上および谷の領域において有する。曲率を、種々の構造的強さを与えるために変化させることができる。形状は、均一かつ小さいクリンプされた外形、同様にまた、ステントの円周の周りでの個々の要素の均一な半径方向拡張を、ステントの軸に沿って所与の区域において、また、個々の層において与えなければならない。定格の展開圧力がカテーテルのバルーンを介してステントに加えられるとき、ステントは、軸方向に要素の強度差を有するにもかかわらず、均一な直径をその全長にわたって達成する。

正弦曲線状の骨格構造は、大きい柔軟性を有する区間を与えるために、ストラットおよび直線状または湾曲状の接続リンクにより設計される。ステントがその展開期間中に拡張されると、これらの区間が、クリンプされた直径から、拡大された拡張時の直径にまで円周方向に変形する。種々の半径方向拡張特徴を、正弦曲線状要素および橋かけストラットのサイズ、形状および断面を変化させることによって得ることができる。加えて、ステントの半径方向強さを、列におけるセルの数を増大することによって増大させることができる。同様に、セルの強さを、橋かけストラットの数および幅を増大することによって増大させることができる。橋かけストラットがセルの上方列および下方列をつなぐ場所もまた、ステントの強度および全体的な柔軟性を増大させるために操作することができる。

セルの形状を、その側面の曲率を変化させることによって変化させることができる。ある極限において、セルには直線の形状を与えることができる。そのような変化はセルの全体的な強度における違いを生じさせることができ、したがって、全体として列およびステント構造の強度における違いを生じさせることができる。

ステントの相互につながれた骨格構造の幾何形状は、拡張したときの弾性はね返りおよびステントの長さにおける変化が許容可能限界の範囲内に保たれるように設計される。

セルを形成するための要素の列の数が、ステントの全長によって決定される。クラウンとして定義されるところの、ステントの円周に沿った列におけるセルの数が、ステントの直径およびセルの幅によって決定される。クラウンの数を、クリンピング外形とのバランスを保って変化させることができる。

ステントの全体的構成により、ステントの半径方向強さ、柔軟性および疲れ抵抗（疲労耐性）が決定される。それぞれのセルの大きさおよびそれらの間隔が、プラーク、および、ステントが留置される身体管腔のどのような部分もが突き出ることを防止するために十分に接近して調節される。同時に、これらの大きさは、カテーテルのバルーンを覆うステントの、問題のないクリンピングを、ステントの柔軟性を損なうことなく達成するために調節される。間隔もまた、所望される側枝アクセスを与えるために調節される。この構成は、ステントが完全に拡張させられた後、管腔壁がステントストラットにより均一に覆われることを与える。ステントが身体管腔に申し分なく、かつ、しっかりと配置される。展開期間中に、様々な区画の個々の要素が、全体的な骨格構造を変形させることなく、隣接する円筒状要素に対してわずかに乱されることがある。ステント拡張後、要素の様々な部分が外側にわずかに傾き、ステントを身体管腔において適切に配置するために少し血管壁に埋め込まれる場合がある。このことは、ステントを拡張後に所定の位置にしっかりと併置することを助ける。

個々のセルの構成、橋かけ要素およびそれらの相互接続が、クリンピングおよび拡張の期間中の応力をステント全体にわたって均一に分布させるために設計される。

セルを互いに相互に接続することが、上記で記載されるような橋かけ要素によって達成される。これらの連結が、セルの正弦波型形状を形成する要素の頂点または谷のどちらかでつながれる。これらの連結はまた、セルの正弦波型形状を形成する要素の側面の中央の近くでもつなぐことができる。このことにより、支持されていない長さが、橋かけされたトラス桁梁のような橋かけ要素の接続点において減少する、十分に支持された構造的梁の形態である構造が得られる。橋かけ要素はまた、セルの側面要素に対して偏ってつなぐことができる。このことはこの要素の支持されていない長さを３つの区画に分けることになる。これらの要素の支持されていない長さはこれらの橋かけ要素の位置に依存する。セルの要素は、完全な塑性変形を、弾性はね返りを許容可能限界の範囲内に十分に保つために拡張後に受ける。

上記で記載されるステント骨格構造の構成により、ステント設計者に対しての十分な自由が、ステントの要素の形状および他の大きさを変更して、必要な半径方向強さをステント構造に与えるステントストラットの厚さを効果的に減らし、また、所望される疲れ抵抗（疲労耐性）を得るために与えられる。上記で記載されるように、ステントの低下した厚さにより、身体管腔の壁に対する傷害が軽減されることは、広く受け入れられている事実である。

ステントの柔軟性が、ステントの円周の全体にわたる橋かけ要素の厚さおよび数ならびにそれらの場所によって決定される。これらの接続具の数が減らされるならば、正弦曲線状区域の一部が自由になって、より柔軟性をステントに与える。しかしながら、このことはステントの機械的強度を低下させることになる。したがって、ステントの全体的な特性を最適化するために、柔軟性と強度との間でバランスを取ることが極めて重要である。

本発明の具体的な実施形態において記載されるステントの設計は、上記で記載される原理に基づいており、一般には冠動脈血管系のためのものである。しかしながら、本発明において記載される構成は、ステントの種々の形状を得るために変更することができ、その結果、脳血管系、腎臓血管系、末梢血管系などのような他の用途のためのステントを、機能に依存して強度と柔軟性との間でバランスをとることによって作製することが可能であるようにすることができる。このようにして、本発明において記載されるステント構造構成は、十分な柔軟性を、ステントをどのような用途のためであってもそれに合わせるためにステント設計者に与える。

上記の一般的原理および具体的な骨格構造設計を使用して、ストラット厚さが１３０μｍ以下である、好ましくは１００μｍ〜１１０μｍの間である生体吸収性ステントを作製することが可能であった。したがって、本発明はさらに、薄いストラット（１３０μｍ以下のストラット厚さ、好ましくは１００μｍ〜１１０μｍのストラット厚さ）を高い疲労強度および半径方向強さとともに有する、生体吸収性ポリマーから作製されるバルーン拡張式ステントを包含する。

典型的なステント骨格構造が以下に記載され、図４〜図７に示される。これらの構造が典型例として記載され、当業者は、１３０μｍ以下の小さいストラット厚さを、上記で記載される原理を使用する類似した特徴を有する他の設計によって得ることができることを理解するであろう。

骨格構造は、ストラットの曲線的な正弦曲線形状を有した列からなる。これらの列が、全体的なステント構造を形成するために橋かけストラットにより相互につながれる。列の形状、および、列が相互につながれる様式は、ステントの所望される機械的強度および他の不可欠な特性（柔軟性（押し進めることができること(pushability)および追従性）、管腔対ステント表面積比、所望される側枝アクセス、所望されるクリンピング外形などのような特性）を得るために変更することができる。

上記の一般的原理に基づいて設計される骨格構造が、図４、図４Ａ、図４Ｂ、図４Ｃ、図５、図６および図７に示される。適した半径方向強さおよび疲労強度を有するこれらの構造は、本発明のポリマーおよびプロセスを使用して、１３０μｍ未満のストラット厚さを伴って作製することができる。

図４は、リング（環）を形成する頂点Ｐおよび谷Ｖを有する正弦波様形状を伴う湾曲状ストラット１００の列からなる好ましい骨格構造を有する、垂直姿勢での平坦化された構成でのステントを示す。用語「頂点」および用語「谷」は相対的であり、骨格構造の配置決定に依存する。図４を参照して、頂点は、垂直に立ち上がる部分であり、谷は、くぼみを示す部分である。ストラットの列が、１つの列／リングの頂点が次の列／リングの谷に面するように、また、逆に、１つの列／リングの谷が次の列／リングの頂点に面するような様式で整列させられる。波打つ正弦曲線形状ストラット１００の列／リングが、ステントを形成するために橋かけストラット１０１によって相互につながれる。橋かけストラット１０１により、下方列の頂点が上方列の谷とつながれる。橋かけストラット１０１の設置は、２つの次の頂点および谷を残した後であり、このことにより、セル１０３が形成される。これらのストラット１０１は機械的強度および接続性を構造に与える。ステント構造の末端における橋かけストラット（１０４）の長さは、放射線不透明マーカ１０２を固定することを容易にするために他のそのような要素よりも少しも長く保たれない。本発明のポリマーおよびプロセスを使用してこの設計から作製されるステントは、適した機械的強度、すなわち、１２５μｍのストラット厚さを有する冠動脈ステントのために要求される半径方向強さおよび疲労強度を明らかにした。この構造はまた、適した追従性、押し進めることができること、十分に大きい側枝アクセス、および、他のそのような不可欠な特性を示した。

ストラット１０１を、図４Ａに示されるように１つおきのどの頂点および谷にも設置することができる。このことは、図４に示される構造と比較して、図４に示される構造における橋かけストラット１０１の数を増大させることになる。これらの橋かけストラット１０１の増大した数は、図４に示される構造と比較して、より大きい機械的強度を骨格に与えることになる。したがって、図４Ａの構造は図４の構造よりも強い。したがって、同じ機械的強度を、図４に示される構造と比較して、より薄いストラット（１２５μｍ未満の厚さ）を有する図４Ａに示される構造において達成することができる。その極限において、橋かけ要素を、図４Ｂに示されるように、どの頂点および谷においても提供することができる。ステントの強度がこの場合には最大になるであろうが、この設計は、クリンピングの容易さ、柔軟性、側枝アクセスなどのような他の特性を損なうことになる。したがって、強度と他の特性との間でバランスを取らなければならない。

図４に示される骨格設計の変形が図４Ｃに示される。４Ｃに示される設計は、ステント構造の両方の末端におけるセルがどの頂点および谷においても橋かけ要素１０１’との接続によって短く作製されることを除いて、図４における設計と同じである。したがって、末端におけるセルはそれ以外のセルよりも機械的に強くなる。この構造が拡張させられるとき、末端におけるクローズドセルにより、ステントの中央部分でのセルと比較して、拡張に対するより大きい抵抗が与えられる。したがって、このステントは、末端部分よりも早く、中央部分から拡張する傾向を有するであろう。このことは、中央部分が末端部分よりも前に動脈壁と接触することを生じさせることになる。このことは、末端部分が中央部分より前に拡張し、これにより、動脈に対する端部傷害を留置期間中に引き起こす古典的な「ドッグ・ボーニング（ｄｏｇ ｂｏｎｉｎｇ）影響」を排除する。本発明のポリマーおよびプロセスを使用してこの設計から作製されるステントは、適した機械的強度、すなわち、１０５μｍのストラット厚さを有する冠動脈ステントのために要求される半径方向強さおよび疲労強度を示した。

異なる幾何学的配置および形状を有する類似した骨格構造が図５に示される。この構造はまた、図４に示されるストラットとは異なる曲率を有する正弦曲線状ストラット１０５の列を含有する。相互接続ストラット１０６は直線状ではなく、傾いている。末端における橋かけストラット１０８が一直線に保たれ、放射線不透明マーカ１０７がこれらのストラットに位置する。セル１０９の形状は、図４に示される構造とほとんど異ならない。この構造は、図４に示される構造と幾分か異なる機械的特性を有するであろう。

なお一層異なる骨格構造が図６に示される。列１１１は形状が波打っているが、正弦曲線状ではない。これらの列は、異なる設計の特定の形状を有する。橋かけ要素１１２は直線状である。放射線不透明マーカ１１３がステントの末端における橋かけ要素に固定されている。

さらに異なる骨格構造が図７に示される。列１１４は再度ではあるが、形状が正確に正弦曲線状ではなく、図４および図６に示される設計とは異なる設計を有する。この設計では、ストラットの列が、１つの列／リングの頂点が次の列／リングの頂点に面し、かつ、１つの列／リングの谷が次の列／リングの谷に面するような様式で整列させられる。ストラット１１４の列／リングが、ステントを形成するために橋かけストラット１１５によって相互につながれる。橋かけストラット１１５により、連続する列の頂点がつながれる。橋かけストラット１１５の設置が１つおきのどの頂点においてでもあり、このことにより、セル１１６が形成される。橋かけストラット１１５は直線状であり、しかし、図６における橋かけストラットよりも長い。放射線不透明マーカ１１７がステントの末端における橋かけ要素に固定されている。

上記で記載されるステント設計のそれぞれが、前記で記載される一般的パターンに従っており、しかし、異なる特性および強度を有する。上記で記載される原理を使用して、当業者は、所望される特徴を有するいくつかの代替設計を得ることができる。

レーザ切削（レーザーカット）されたステントの表面が、表面欠陥（きず等）を除くためにイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）を使用して清浄化される。

ステントは、留置手順を容易にするために十分な放射線不透明性を示さなければならない。ポリマーステントは、Ｘ線画像化において視認されるための適した放射線不透明性を有していない。Ｘ線画像化における可視性が、放射線不透明マーカをステントに設けることによって達成される。放射線不透明マーカは、展開期間中および展開後におけるステントの位置を、Ｘ線画像化の助けを借りて突き止めることを助ける。ステントパターンをチューブにレーザ切削する操作の期間中に、穴または貯留部が、放射線不透明マーカが固定されるステント構造の近位側末端および遠位側末端に位置する橋かけ要素において切削される。放射線不透明マーカが、３４ｋＰａ（１０水銀柱インチ）〜５１ｋＰａ（１５水銀柱インチ）の真空を生じさせることができる真空ポンプを用いて、または用いることなくピンセットを使用することによってこれらの穴または貯留部に置かれる。放射線不透明マーカは、生体適合性であると共に処置部位に干渉しないところの放射線不透明金属から作製される。そのような金属には、白金、金、タンタルなどが含まれる。好ましい実施形態において、６つの白金マーカがステントに固定され、この場合、３つが互いに１２０°で円周方向に等間隔でステントのそれぞれの末端に存在する。これらのマーカの形状は、図８に示されるように三軸楕円形状である。この形状がＸ線画像化において明瞭に視認される。この配置により、末端におけるステントの開存性と同様にステント位置の明瞭な見当が、ＯＣＴまたはＩＶＵＳの助けを借りることなく、２つの標準的な直交図で与えられる。

マーカを穴または貯留部に設置するプロセスは簡略化されている。マーカが穴の中央部に、または貯留部においてしっかりと固定されるまで、光学顕微鏡のもとで、または拡大鏡のもとで平坦なツールによって、マーカが穴または貯留部に押しつけられてもよい。生体適合性接着剤が、穴または貯留部におけるマーカのより良好な取り付けのために使用される場合がある。生体適合性接着剤は、ポリエステル、ポリアミド、ＰＥＧ、タンパク質、セルロース、デンプンおよびそれらの混合物のような化合物から選択され、しかし、これらに限定されない。好適な溶媒が、接着糊を作製するために使用される。溶媒は、蒸発して、残留溶媒がステントに存在することを避けるために十分に揮発性でなければならない。この溶媒は、クロロホルム、エタノール、水、アセトンまたはそれらの混合物のような化合物から選択され、しかし、これらのような化合物に限定されない。

さらに別の実施形態において、放射線不透明マーカを有するレーザ切削されたステントのアニーリング処理が、３０分から１６時間にまで及ぶ期間にわたって、好ましくは２時間から８時間にまで及ぶ期間にわたって、より好ましくは３時間から４時間にまで及ぶ期間にわたって、９０℃〜１２０℃の間の温度で、好ましくは１００℃〜１１０℃の間の温度で行われる。最大でも８６６ｈＰａ（６５０ｍｍＨｇ）〜９３３ｈＰａ（７００ｍｍＨｇ）の真空（即ち、８０ｈＰａ（６０ｍｍＨｇ）〜１４６ｈＰａ（１１０ｍｍＨｇ）の絶対圧）が、モノマーを除くために加えられる。その後、ステントは、２０秒〜１０分で、好ましくは３０秒〜２分の間で周囲温度にまで冷却される。この段階におけるステントは、適した機械的強度、すなわち、半径方向強さおよび疲労強度を達成している。この段階における結晶化度は４０％〜５０％の間である。

その後、ステントの表面が、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、クロロホルム、ペルクロロエチレン（そのようなものとして、または、好適な溶媒で希釈されて）またはそれらの混合物のような溶媒を使用して清浄化される。清浄化操作により、表面欠陥（きず等）が除かれ、表面が平滑にされる。このプロセスには、マンドレルに載せられるアニーリング処理されたステント骨格を溶媒混合物に浸けて、骨格を清浄化することが伴う。清浄化は、ステントを周囲温度において最大１０分までの期間、溶媒混合物の中で回転させることによって達成される。清浄化されたステントは、表面における残留溶媒を除くために真空下で乾燥させられる。このプロセスは、所望されるストラット厚さがこの操作で達成されるように制御される。

さらなる実施形態において、ステントには、治療剤の配合物がスプレーコーティング法によって被覆される。治療剤は、制御された様式での治療剤の放出を可能にすることがあるキャリアと配合される抗増殖性薬物（１つまたは複数）である場合がある。治療剤およびキャリアが、スプレーコーティングプロセスを容易にするための好適な溶媒に溶解される場合がある。その後、溶媒が真空下での蒸発によって除かれてもよい。１つの実施形態において、５０：５０（ｗ／ｗ）の割合でのシロリムス薬物およびキャリアとしてのＰＤＬＬＡポリマーからなる配合物が好適な溶媒に溶解され、この溶液が被覆のために使用される。溶媒が、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、メタノールおよびそれらの混合物のような化合物から選択される。均一かつ平坦な被覆が、溶液をスプレーコーティング装置からステントに噴霧することによって達成される。スプレーコーティングプロセスのためのパラメータは、正確に制御される必要がある。これらのパラメータには、ステントとスプレーガン先端との間の距離、コラート（ｃｏｌｌａｔｅ）回転、噴霧のために使用される溶液流速および不活性ガス圧力が含まれる。

好ましい実施形態において、パラメータは下記の通りである：
・スプレーガン先端とステントとの間の距離が３ｃｍ〜１０ｃｍ（より具体的には４ｃｍ〜６ｃｍ）である場合がある。
・コラート回転速度が１０ｒｐｍ〜２０ｒｐｍの間である場合がある。
・スプレーガン振動が１分あたり３０〜６０の間（より厳密には１分あたり３５〜５５の間）である場合がある。
・不活性ガスが、１．５ｋｇ／ｃｍ^２〜２．５ｋｇ／ｃｍ^２の圧力での窒素である。
・溶液の流速が、０．１０ｍｌ／分〜０．４０ｍｌ／分の間（より具体的には０．１５ｍｌ／分〜０．３０ｍｌ／分の間）で保たれる。
・被覆プロセス後、ステントは、溶媒を除くために真空下で保たれる。

（被覆を伴う、または伴わない）ステントはその後、カテーテルのバルーンにクリンプ（crimp、曲げ又は巻付けによる装着）される。クリンピング操作は非常に重要である。クリンピング操作はステント表面に影響を及ぼしてはならず、かつ、被覆またはステントに対する機械的損傷を生じさせてはならない。クリンピングパラメータには、クリンピング後のステントの直径、クリンピングの圧力、滞留時間および温度が含まれる。クリンピング操作はポリマーの特性を変化させる可能性があり、したがって、ステントの特性を変化させる可能性がある。ステントの長さおよびバルーンのサイズがクリンピング操作に影響を及ぼす。効果的なクリンピングのために、クリンピングパラメータはステントの長さおよびバルーンのサイズにより変化する。好ましい実施形態において、クリンピングが、２００秒〜３１０秒の間の滞留時間により６段階〜８段階で行われる。クリンピング温度が２５℃〜４０℃の間で保たれる。

最後に、本発明に従って調製されるステントは、ｅビーム滅菌プロセスを使用して滅菌される。この方法が、様々な医療デバイスの滅菌のために一般に使用されている。これは、ｅビーム放射線はガンマ線またはＸ線と比較してはるかにより大きい線量率を与えることができ、このことにより、暴露時間が少なくなり、このことは結果として、ポリマーの潜在的分解を少なくするからである。別の利点は、この滅菌プロセスは残留物を何も残さないことである。滅菌は、温度に関連したポリマーの分解を避けるために周囲温度または周囲温度よりも低い温度で行われる。

ｅビーム放射線は、ポリマーの劣化（又は分解）を引き起こすと共に、生体吸収性ポリマーの平均分子量Ｍ_ｗおよび平均分子量Ｍ_ｎに対する、したがって、その機械的特性に対する顕著な影響を有することが知られている。本発明者らは、５ｋＧｙもの少ない線量から５０ｋＧｙもの大きい線量にまで及ぶ広範囲の線量にわたってｅビーム放射線の影響を検討した。この目的は、Ｍ_ｗおよびＭ_ｎに対するｅビーム線量の影響を検討することであった。Ｍ_ｗにおける低下が、５ｋＧｙのｅビーム線量についての２３％もの低い程度から、５０ｋＧｙの線量についての５８％もの大きい程度にまで及んだ。Ｍ_ｎにおける低下が、５ｋＧｙのｅビーム線量についての３２％もの低い程度から、５０ｋＧｙの線量についての６７％にまで及んだ。

したがって、ｅビーム線量を減らして、ポリマー劣化（又は分解）を最小限に抑えることが非常に不可欠である。ポリマーの劣化（又は分解）に対するｅビーム線量の影響を、安定剤をポリマーマトリックスに加えることによってある程度、減らすことができる。この安定剤は生体適合性でなければならず、かつ、有害な臨床影響を何ら生じさせてはならない。

効果的な滅菌のためのｅビームの通常の線量は２０ｋＧｙ超である。本発明では、ｅビームの線量を、効果的な滅菌を損なうことなく、また、安定剤を使用することなく大幅に減らすことによって、劣化（又は分解）が軽減される。本発明の滅菌プロセスが、本明細書中下記で記載されるように、２回に分けて行われる。

ステントシステムは、ステントおよび送達カテーテルのような構成成分からなる。ｅビーム線量はポリマーステントに影響を及ぼし、それ以外の構成成分には影響を及ぼさない。ステント以外のステントシステムのすべての構成成分が、エチレンオキシド（ＥＴＯ）またはｅビームのどちらかを使用して別個に滅菌される。その後、ポリマーステントが、清浄な環境においてクリンピングプロセスによって滅菌済みカーテルに取り付けられる。その後、クリンプされたステントと一緒での組み立て品が、１５℃〜２５℃の間の温度でｅビーム滅菌に供される。

このプロセスを使用して、効果的な滅菌が、２０ｋＧｙを超える通常の有効線量よりもはるかに少ない１５ｋＧｙ未満のｅビーム線量（好ましくは５ｋＧｙ〜１２ｋＧｙの間のｅビーム線量）を用いて達成された。滅菌後のポリマーの平均分子量Ｍ_ｗにおける変化が、線量レベルに依存して、２３％から４０％にまで変化した。この方法は、３ｃｆｕ未満の生物汚染度および「６対数減少」（１０^−６）の滅菌保証レベル（ＳＡＬ）をもたらした。この滅菌は、旋光度または結晶化度に対する顕著な影響を何ら有していなかった。

下記の様々な事例により、ポリマーを滅菌するプロセスおよびポリマーの分子量に対するその影響が例示される。これらの事例は説明のために記載され、本発明をいかなる点でも限定するものではない。

事例−１：
Ｍ_ｗが３７８２４０であり、Ｍ_ｎが２１１７４０であり、結晶化度が４８％前後であり、かつ、半径方向強さが３１Ｎ前後であるステントを上記の滅菌プロセスに供した。カテーテルおよび他の構成成分を、ＥＴＯを使用して滅菌した。未滅菌のステントを清浄な環境において滅菌済みカテーテルのバルーンにクリンプし、その組み立て品を、１５℃における１０ｋＧｙのｅビーム線量でのｅビーム滅菌のための適切な様式で包装した。この線量は効果的な滅菌をもたらした。滅菌後のＭ_ｗおよびＭ_ｎがそれぞれ、２７５９４０および１３１３１０であり、結晶化度が４７％であり、半径方向強さが２７Ｎであった。Ｍ_ｗおよびＭ_ｎにおける低下がそれぞれ、２７％および３８％であった。ＰＤＩが１．７９から２．１に変化した。比旋光度は−１５８°であった。

事例−２：
Ｍ_ｗが３６０９８０であり、Ｍ_ｎが２００５５０であり、結晶化度が５１％であり、かつ、半径方向強さが３２Ｎ前後であるステントを上記の滅菌プロセスに供した。カテーテルおよび他の構成成分を、ＥＴＯを使用して滅菌した。未滅菌のステントを清浄な環境において滅菌済みカテーテルのバルーンにクリンプし、その組み立て品をｅビーム滅菌のための適切な様式で包装した。効果的な滅菌が１５℃において６ｋＧｙのｅビーム線量により達成された。滅菌後のＭ_ｗおよびＭ_ｎがそれぞれ、２６８９３０および１３２７６０であり、結晶化度が４９％であり、半径方向強さが２８Ｎであった。Ｍ_ｗおよびＭ_ｎにおける低下がそれぞれ、２５．５％および３３．８％であった。ＰＤＩが１．８から２．０３に変化した。比旋光度は−１６１°であった。

事例−３：
Ｍ_ｗが３４５４６０であり、かつ、Ｍ_ｎが１８９９００であるステントをｅビーム滅菌プロセスに供した。ｅビーム線量が１５℃において２５ｋＧｙであった。滅菌後のＭ_ｗおよびＭ_ｎがそれぞれ、２０６２５０および９１１５２であった。Ｍ_ｗおよびＭ_ｎにおける低下がそれぞれ、４０．３％および５２％であった。ＰＤＩが１．８２から２．２６に変化した。比旋光度は−１５８°であった。

事例−４：
Ｍ_ｗが３５２６７０であり、かつ、Ｍ_ｎが１９２７５０であるステントをｅビーム滅菌プロセスに供した。ｅビーム線量が１５℃において４５ｋＧｙであった。滅菌後のＭ_ｗおよびＭ_ｎがそれぞれ、１６５７５０および７１３２０であった。Ｍ_ｗおよびＭ_ｎにおける低下がそれぞれ、５３％および６３％であった。ＰＤＩが１．８３から２．３２に変化した。比旋光度は−１５４°であった。

下記の実施例(examples)は、本発明を例示するためだけのものであり、本発明を理解することを助ける。下記の実施例は本発明をいかなる様式でも限定しない。

［実施例−１］
ステントを作製するための出発材料が、５９１２８０のＭ_ｗ、３５４８９０のＭ_ｎ、１．６７のＰＤＩ、−１５８°の比旋光度および６０℃のガラス転移温度、ならびに、９％の結晶化度を有する押出しされたＰＬＬＡチューブであった。
このチューブを、所望される伸張が達成されるまで軸方向の力を加えることによって７４℃で変形させて、１．６の軸方向拡張比を得た。条件を１５秒間〜２０秒間維持し、その後、軸方向の力を除いた。その後、半径方向拡張を、チューブを７４℃において３段階で窒素により加圧することによって行って、４の半径方向変形比を達成した。
第１段階：１．８６ＭＰａ（２７０ｐｓｉ）。
第２段階：２．６９ＭＰａ（３９０ｐｓｉ）。
第３段階：３．５９ＭＰａ（５２０ｐｓｉ）。
それぞれの段階において、条件を１５秒間〜２０秒間維持した。
圧力を維持しながら、チューブを約１分間にわたって１１０℃にまで加熱し、この温度を１分間維持した。その後、チューブを約３０秒間にわたって２０℃にまで冷却した。その後、圧力を開放し、その後、チューブを鋳型から取り出した。
終了時における変形させられたチューブのＭ_ｗ、Ｍ_ｎおよびＰＤＩがそれぞれ、５１８３５０（１２．３％の低下）、３２４７６０（８．５％の低下）および１．５９６であった。分子量分布が加工後にはより狭くなったことが明白であり、このことは好都合である。（同じ半径方向変形比（すなわち、４）を達成するための、１．０３ＭＰａ（１５０ｐｓｉ）の圧力における同じチューブの一段階加工は、Ｍ_ｗにおける１６．２％の低下、Ｍ_ｎにおける１８．０％の低下、および、１．７のＰＤＩをもたらした。）

変形させられたチューブをイソプロピルアルコールにより清浄化し、その後、１４００ｎｍの波長のレーザビームを使用するレーザ装置で図４Ｃのパターンで切削（カット）して、ステントを形成させた。
レーザ切削されたステントを、９３３ｈＰａ（７００ｍｍＨｇ）の真空のもと、１０５℃で３．５時間にわたってアニーリング処理した。その後、ステントを１分で周囲温度に冷却した。加工されたステントのＭ_ｗ、Ｍ_ｎおよびＰＤＩがそれぞれ、４４７６２０（１３．６％の低下）、２４８１６０（２３．６％の低下）および１．８０４であった。この段階における結晶化度は４８％であった。
その後、ステントを、周囲温度におけるペルクロロエチレン中での１０分間の回転によって清浄化した。この操作が終了したとき、１０５μｍのストラット厚さが達成された。

図８に示される形状の３つの白金の放射線不透明マーカを、レーザ切削操作の期間中に形成される穴に、接着剤を使用することなくステントのそれぞれの末端に固定した。
その後、ステントを３５℃で清浄な環境のもと、事前に滅菌されたＰＴＣＡカテーテルに、８段階および２５０秒〜２７０秒の総滞留時間でクリンプした。
このステントシステムが、６ｋＧｙのｅビーム線量を１８℃で使用して効果的に滅菌された。滅菌されたステントのＭ_ｗ、Ｍ_ｎおよびＰＤＩがそれぞれ、３３２１３０（２５．８％の低下）、１６３２９０（３４．２％の低下）および２．０３であった。
このステントは、ステントの大きさに対応した２０Ｎ〜２５Ｎの半径方向強さと、適した疲労強度とを示した。

［実施例−２］
ステントを作製するための出発材料が、６０５４４０のＭ_ｗ、３６６９２０のＭ_ｎ、１．６５のＰＤＩ、６２℃のガラス転移温度、１１．５％の結晶化度、および、−１５９．２°の旋光度を有する押出しされたＰＬＬＡチューブであった。
このチューブを、所望される伸張が達成されるまで軸方向の力を加えることによって７５℃で変形させて、１．５の軸方向拡張比を得た。条件を１５秒間〜２０秒間維持し、その後、軸方向の力を除いた。その後、半径方向拡張を、チューブを７５℃において３段階で窒素により加圧することによって行って、３．９の半径方向変形比を達成した。
第１段階：１．９３ＭＰａ（２８０ｐｓｉ）。
第２段階：２．７６ＭＰａ（４００ｐｓｉ）。
第３段階：３．５２ＭＰａ（５１０ｐｓｉ）。
それぞれの段階において、条件を１５秒間〜２０秒間維持した。
圧力を維持しながら、チューブを１分間にわたって１００℃にまで加熱し、この温度を１分間維持した。チューブを３０秒間にわたって２０℃にまで冷却し、圧力を開放した。その後、チューブを鋳型から取り出した。
終了時における変形させられたチューブのＭ_ｗ、Ｍ_ｎおよびＰＤＩがそれぞれ、５２６４６０（１３．０５％の低下）、３２６９８０（１０．９％の低下）および１．６１であった。分子量分布が加工後にはより狭くなったことが明白であり、このことは好都合である。

変形させられたチューブをイソプロピルアルコールにより清浄化し、その後、１５００ｎｍの波長のレーザビームを使用するレーザ装置で図４Ｃのパターンで切削（カット）して、ステントを形成させた。
レーザ切削されたステントを、９３３ｈＰａ（７００ｍｍＨｇ）の真空のもと、１０５℃の温度で３．５時間にわたってアニーリング処理した。その後、ステントを１分で周囲温度に冷却した。加工されたステントのＭ_ｗ、Ｍ_ｎおよびＰＤＩがそれぞれ、４５０１２０（１４．５％の低下）、２４８４６０（２４．０％の低下）および１．８１２であった。この段階における結晶化度は４６％であった。
その後、ステントを、周囲温度におけるペルクロロエチレン中での１０分間の回転によって清浄化した。この操作が終了したとき、１１０μｍのストラット厚さが達成された。

図８に示される形状の３つの白金の放射線不透明マーカを、レーザ切削操作の期間中に形成される穴に、接着剤を使用することなくステントのそれぞれの末端に固定した。
その後、ステントを、事前に滅菌されたＰＴＣＡカテーテルに、清浄な環境のもと、７段階および２４０秒〜２６０秒の総滞留時間で３８℃においてクリンプした。
このステントシステムが、１０ｋＧｙのｅビーム線量を１８℃で使用して効果的に滅菌された。滅菌されたステントのＭ_ｗ、Ｍ_ｎおよびＰＤＩがそれぞれ、３２１８３０（２８．５％の低下）、１６１２４０（３５．１％の低下）および２．０であった。
このステントは、ステントの大きさに対応した２０Ｎ〜２５Ｎの半径方向強さと、適した疲労強度とを示した。

Ｃ 固定具
Ｅ１ 近位側末端
Ｅ２ 遠位側末端
Ｆ 固定具
Ｆ_Ａ 軸方向
Ｇ 不活性ガス供給源
Ｍ 鋳型
Ｊ ジャケット
Ｐ 末端プラグ
Ｔ、Ｔ’ チューブ
１００ 正弦曲線形状ストラット
１０１ 橋かけストラット
１０２ 放射線不透明マーカ
１０３ セル
１０４ 末端における橋かけストラット
１０５ 正弦曲線状ストラット
１０６ 相互接続ストラット
１０７ 放射線不透明マーカ
１０８ 末端における橋かけストラット
１０９ セル
１１２ 橋かけストラット
１１３ 放射線不透明マーカ
１１４ ストラット
１１５ 橋かけストラット
１１６ セル
１１７ 放射線不透明マーカ

Claims (16)

1. １３０μｍ未満のストラット厚さを有する、ＰＬＬＡ（ポリ−Ｌ−乳酸）製の生分解性ポリマーステントを調製する方法であって、
   （ａ）押出しされたＰＬＬＡチューブを、所望される伸張が達成されるまで軸方向の力を加えることにより、７０℃〜８０℃で軸方向に変形し、その後、
   前記チューブを三つの段階（すなわち、第１段階における１．７２ＭＰａ（２５０ｐｓｉ）〜１．９３ＭＰａ（２８０ｐｓｉ）、第２段階における２．５８ＭＰａ（３７５ｐｓｉ）〜２．８２ＭＰａ（４１０ｐｓｉ）および第３段階における３．４４ＭＰａ（５００ｐｓｉ）〜３．６５ＭＰａ（５３０ｐｓｉ））に分けて不活性ガスで加圧することにより、前記チューブを７０℃〜８０℃の温度で半径方向に拡張変形させること；
   （ｂ）半径方向変形の後における前記チューブを、同じ圧力条件のもとで１００℃〜１１０℃の間で加熱し、最大２分までの期間にわたって維持し、その後、２０秒〜３０秒で２０℃に冷却して、完成した変形させられているチューブを得ること；
   （ｃ）前記変形させられたチューブに、レーザー加工によって、骨格構造の特定のパターンをカットすること；
   （ｄ）前記レーザーカットされたステントを、放射線不透明マーカの設置前に、又は、放射線不透明マーカの設置後に、アニーリング処理すること；
   （ｅ）放射線不透明マーカを伴う前記アニーリング処理されたステントを、不規則性を除去し且つ平滑な表面を達成するために、溶媒を使用して清浄化すること；
   （ｆ）スプレーコーティング法によって、前記清浄化されたステントを抗増殖性薬物およびキャリアポリマーの配合物により被覆すること；
   （ｇ）前記被覆ステントまたは非被覆ステントを清浄な環境において、事前に滅菌された送達カテーテルのバルーンに巻付け装着すること；並びに、
   （ｈ）前記巻付け装着されたステントおよびカテーテルのシステムを、効果的な滅菌を損なうことなく２０ｋＧｙ未満のｅビーム線量によるｅビーム法によって滅菌すること；
   を備えてなる方法。
2. 前記押出しされたＰＬＬＡチューブが、５９００００〜６２００００の範囲におけるＭ_ｗ（重量平均分子量）、３５００００〜３７００００の範囲におけるＭ_ｎ（数平均分子量）、および、７％〜１２％の範囲における結晶化度を有することによって特徴づけられる、請求項１に記載のＰＬＬＡ製の生分解性ポリマーステントを調製する方法。
3. 前記チューブの軸方向変形は、１．４〜１．７の間の軸方向拡張比で、７４℃〜７６℃の間の温度で、温度及び圧力の条件を１５〜２０秒間維持して行われる、請求項１に記載の方法。
4. 前記チューブの半径方向変形は、３〜５の間の半径方向変形比で、７４℃〜７６℃の間の温度で、前記チューブを窒素により三段階で加圧することによって行われ、且つ、それぞれの加圧段階で温度及び圧力の条件を１５〜２０秒間維持して行われる、請求項１に記載の方法。
5. 半径方向変形の後における前記チューブは、圧力を維持しながら、１００℃〜１１０℃の間で加熱され、３０秒〜２分間にわたって維持され、その後、２０秒〜３０秒で２０℃に冷却されて、完成した変形させられているチューブを得る、請求項１に記載の方法。
6. 前記完成した変形させられているチューブの前記レーザーカット操作が、１３００ｎｍ〜１６００ｎｍの間の波長で行われる、請求項１に記載の方法。
7. 前記ステントの骨格構造が、正弦波形状を有するストラットの列によるパターンを備えており、但しこの場合、１つの列の頂点が次の列の谷と整列させられ、且つ、１つの列の谷が、中央部分では３番目毎の位置で、また、末端部分ではすべての頂点および谷において、次の列の頂点と、直線状の橋かけストラットによってつながれる、請求項１に記載の方法。
8. 前記アニーリング処理は、最大でも８６６ｈＰａ（６５０ｍｍＨｇ）〜９３３ｈＰａ（７００ｍｍＨｇ）の真空のもと、３時間から４時間に及ぶ期間にわたって、１００℃〜１１０℃の間の温度で行われ、その後には、前記ステントを２５秒〜３０秒で周囲温度に冷却することが続く、請求項１に記載の方法。
9. 前記アニーリング処理されたステントの清浄化は、ペルクロロエチレンそれ自体、もしくは、好適な溶媒で希釈されたペルクロロエチレンの中での、又は、イソプロピルアルコール及びクロロホルムの混合物の中での回転によって行われる、請求項１に記載の方法。
10. 三軸楕円形状を有する白金製の６個の放射線不透明マーカが、前記ステントの両末端にそれぞれ３個存在する橋かけストラットに固定されており、
    但しこの場合、前記マーカは、これらマーカにより、末端における前記ステントの開存性と同様にステント位置の明瞭な見当が、ＯＣＴまたはＩＶＵＳの助けを借りることなく、２つの標準的な直交図で与えられるように、互いに１２０°の等間隔で設置されている、請求項１に記載の方法。
11. 前記ステントが、生分解性ポリマーを伴うシロリムスの配合物（すなわち、５０：５０の割合（ｗ／ｗ）でのＰＤＬＬＡおよび前記ステントの１ｍｍ^２の面積あたり１．２５μｇのシロリムス用量）により被覆されている、請求項１に記載の方法。
12. 前記被覆が、スプレーコーティングを用いて行われる、請求項１１に記載の方法。
13. 前記被覆ステントまたは非被覆ステントが、清浄な雰囲気のもと、２５℃〜４０℃で、６段階〜８段階で且つ２００秒〜３１０秒の滞留時間で、前記送達カテーテルの事前に滅菌されたバルーンに巻付け装着される、請求項１に記載の方法。
14. 前記ステントが、下記のようなプロセス工程、即ち、
    ａ）前記ステント以外の構成成分をＥＴＯ滅菌プロセスに供すること；
    ｂ）清浄な環境において、前記滅菌済みカテーテルのバルーンに、非滅菌ステントを巻付け装着すること；および
    ｃ）前記ステントシステム全体を１５℃〜２５℃の間の温度で、６ｋＧｙ〜１２ｋＧｙの間の線量でのｅビーム滅菌に供すること；
    を使用して滅菌される、請求項１に記載の方法。
15. 前記滅菌プロセスは、３ｃｆｕ未満の生物汚染度という結果をもたらす共に、「６対数減少」（すなわち、１０^−６）の滅菌保証レベル（すなわち、ＳＡＬ）が、旋光度または結晶化度に対する顕著な影響を何ら伴うことなく達成されることをもたらす、請求項１４に記載の方法。
16. ストラット厚さが１００μｍ〜１１０μｍであるステントが、ステント寸法に対応して２０Ｎ〜２５Ｎの半径方向強さを伴って達成される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。

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