JP6421873B2 - テノホビルジソプロキシルの新規塩 - Google Patents

テノホビルジソプロキシルの新規塩 Download PDF

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Description

本発明は、テノホビルジソプロキシルの新規塩に関する。
テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（以下、ＴＤＦ）は、 化学名が９−［２−（Ｒ）−［［ビス［［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］メトキシ］ホスフィノイル］メトキシ］プロピル］アデニンフマル酸（１：１）である化合物であって、吸収時に加水分解されるプロドラッグであり、ＨＩＶ−１感染および慢性Ｂ型肝炎の治療に有用なホスホノメトキシヌクレオチド類似体である。
ＴＤＦは、エイズ治療剤として承認されて使用され、その後、米国食品医薬品局でＢ型肝炎治療剤として承認を受けた。ＴＤＦの薬効成分（ａｃｔｉｖｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ）であるテノホビルは、ラミブジン（ゼフィックス）耐性患者において強力なＢ型肝炎ウイルスＤＮＡ抑制能力を有するだけでなく、テノホビルは、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）の薬剤胎児危険度分類基準Ｂ（動物研究において胎児危険度がない薬）に属する抗ウイルス剤である。
しかし、テノホビルは、物理化学的安定性の確保が難しいことが知られている。公開された文献（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００１，１８，２３４−２３７；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０００，１７，１０９８−１１０３）では、テノホビルジソプロキシルは水分の存在下で加水分解されてホルムアルデヒドを発生させ、生成されたホルムアルデヒドとテノホビルジソプロキシルのＮ６−アミン基が縮合反応を起こして、不純物のテノホビルジソプロキシル重合体（Ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ｄｉｓｏｐｒｏｘｉｌ Ｄｉｍｅｒ）を生成させることが報告されている。
一般的に、医薬品は、常に一定の効果を発揮させるためには、製品の製造直後だけでなく、保管期間中における活性成分の含有量の低下を抑制しなければならないことはもちろん、同一期間中に活性成分の分解物すなわち、不純物または類縁物質の増加を最小限に抑制させなければならない。したがって、医薬品中の不純物の混入を防止することは、医薬品の品質管理において非常に重要である。
純度試験に対する各国公定書の規定をみると、大韓薬典は、純度試験の項に類縁物質を別途に設定しており、米国薬局方は、「一般的不純物」（Ｏｒｄｉｎａｒｙ ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ）と規定し、別途に規定がない限り、類縁物質の合計が２．０％以下と定めていたり、医薬品の各条において、類縁化合物（ｒｅｌａｔｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、クロマトグラフ上の純度（ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ ｐｕｒｉｔｙ）でそれぞれの類縁物質の量を規制している。欧州薬局方、英国薬局方では、類縁物質（ｒｅｌａｔｅｄ ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ）と規定しており、日本薬局方では、純度試験中に類縁物質と規定してその量を規制している。
そこで、本発明者らは、既存のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩と同等以上の物理化学的メリットを有し、かつ、長期保管の際にも類縁物質の発生を極小化するだけでなく、溶解度が極大化された新規塩に関して研究努力した結果、エジシレートを用いる新規なテノホビルジソプロキシルエジシレート塩を開発するに至った。
本発明は、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩と同等以上の物理化学的メリットを有し、かつ、長期保管の際にも類縁物質の発生を極小化し、溶解度は極大化することができる新規なテノホビルジソプロキシル塩化合物を提供することを目的とする。
本発明は、下記化学式１のテノホビルジソプロキシルエジシレート塩を提供する。
＜化学式１＞

９−［（Ｒ）−２−［［ｂｉｓ［（Ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ｏｘｙ］ｍｅｔｈｏｘｙ］ｐｈｏｓｐｈｉｎｙｌ］ｍｅｔｈｏｘｙ］ｐｒｏｐｙｌ］ａｄｅｎｉｎｅ ｈｅｍｉｅｄｉｓｙｌａｔｅ
本発明の一例によれば、前記化学式１の化合物は、テノホビルジソプロキシルとエジシレート塩とが１：０．５のモル比率で結合されたヘミエジシレート塩であることが好ましい。
本発明の他の例によれば、前記化学式１の化合物は、下記の１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）ピークを有するものである、テノホビルジソプロキシルエジシレート塩：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），５．５４−５．４５（ｍ，４Ｈ），４．８２−４．７７（ｍ，２Ｈ），４．３８−４．３５（ｄｄ，１Ｈ），４．２５−４．４．２１（ｄｄ，１Ｈ），４．０１−３．９０（ｍ，３Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），１．２３−１．２２（ｄ，１２Ｈ），１．０９−１．０８（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ
本発明の他の例によれば、前記化学式１の化合物は、下記のＸ線粉末回折ピーク値を有するものであってもよい：
４．１４゜、１０．４０゜、１１．６７゜、１２．６４゜、１２．９０゜、１３．２４゜、１５．６４゜、１６．３０゜、１６．８６゜、１８．６９゜、１８．７４゜、１９．１９゜、１９．８２゜、２０．７４゜、２１．３６゜、２１．８９゜、２２．４６゜、２３．１９゜、２３．７２゜、２４．８８゜、２５．５６゜、２６．２１゜、２７．０４゜
また、本発明は、図５のＸ線粉末回折ピーク値を有する、テノホビルジソプロキシルエジシレート塩の結晶形態を提供する。
３．３２゜、４．１８゜、５．１３゜、７．３１゜、８．５９゜、１０．０１゜、１０．４２゜、１０．９７゜、１１．５６゜、１２．６４゜、１２．９５゜、１３．２５゜、１４．６７゜、１５．５３゜、１６．３９゜、１７．３３゜、１８．１５゜、１８．７５゜、１９．２８゜、１９．９３゜、２０．４４゜、２０．８１゜、２１．３７゜、２２．０３゜、２２．４９゜、２２．８４゜、２３．２８゜、２３．７５゜、２４．６６゜、２５．００゜、２５．６５゜、２６．３６゜、２７．１゜、２７．７６゜、２８．１６゜、２８．７９゜、３０．３１゜、３１．１７゜
本発明は、図６のＸ線粉末回折ピーク値を有する、テノホビルジソプロキシルエジシレート塩の結晶形態を提供する。
本発明は、テノホビルジソプロキシルエジシレート塩の治療学的に有効な量を含むウイルス感染に関連する疾患の予防または治療のための薬学的組成物を提供する。
本発明の一例によれば、前記ウイルスは、ＨＩＶ、ＨＢＶ、ＣＭＶ、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、またはヒトヘルペスウイルスを含むものであってもよい。
本発明の一例によれば、前記薬学的組成物は、錠剤、カプセル、粉末（ｐｏｗｄｅｒ）、顆粒、ドロップ錠剤（ｄｒｏｐｐｉｎｇ ｐｉｌｌ）、散剤（ｐｕｌｖｉｓ）、ボーラス、チンキ剤、または湿布剤の剤形であってもよい。
本発明は、テノホビルジソプロキシルエジシレート塩の治療学的に有効な量を、これを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む哺乳動物のウイルス感染の予防または治療方法を提供する。
本発明の一例によれば、前記ウイルスは、ＨＩＶ、ＨＢＶ、ＣＭＶ、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、またはヒトヘルペスウイルスを含むものであってもよい。
本発明によるテノホビルジソプロキシルエジシレート塩は、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩に比べて経時変化による類縁物質の発生を極小化させることができて、前記塩化合物を含有する製品の保管過程で不純物の生成量を大きく低下させて製剤の安定性を高めることができ、毒性学的影響に対する別個の研究を行う必要性を取り除く。また、本発明の塩化合物は、ｐＨ変化による安定性、引湿性、および溶解度などを大きく改善させて物理化学的に優れた性質を有するため、薬学的に許容可能な担体と共に、ＨＩＶ−１感染および慢性Ｂ型肝炎の治療に有用な薬学組成物の有効成分として用いられる。これと共に、本発明の塩化合物は、テノホビルジソプロキシルの他の塩形態（例えば、オロテート塩、アスパラギン酸塩、ヒプレート塩などの塩形態）よりｐＨ変化による溶解度などの効果が非常に優れるという効果を奏している。
これと共に、本発明は、単純な製造工程によってテノホビルジソプロキシルエジシレート塩を製造しても、酸付加塩を合成する過程でより純粋なテノホビルジソプロキシルを得ることができる。
テノホビルジソプロキシルヘミエジシレートの１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）を示す図である。 本発明のテノホビルジソプロキシルヘミエジシレートと、テノホビルジソプロキシルモノエジシレートの構造を比較して示す図である。 テノホビルジソプロキシルヘミエジシレートと、テノホビルジソプロキシルモノエジシレートの安定性評価の結果を示すグラフである。 テノホビルジソプロキシルフマレート（比較例１；ＴＤＦ）のｐＨ別安定性の結果を示すグラフである。 テノホビルジソプロキシルヘミエジシレート（実施例１；ＴＤＥ）のｐＨ別安定性の結果を示すグラフである。 テノホビルジソプロキシルフマレートのＸ線回折分析の結果である。 テノホビルジソプロキシルモノエジシレートのＸ線回折分析の結果である。 テノホビルジソプロキシルヘミエジシレートＡのＸ線回折分析の結果である。 テノホビルジソプロキシルヘミエジシレートＢのＸ線回折分析の結果である。 テノホビルジソプロキシルフマレートの示差走査熱量計（ＤＳＣ）測定値である。 テノホビルジソプロキシルモノエジシレートのＤＳＣ測定値である。 テノホビルジソプロキシルヘミエジシレートの示差走査熱量計（ＤＳＣ）測定値である。
以下、本発明をより詳細に説明する。
本発明は、下記化学式１のテノホビルジソプロキシルエジシレート塩を提供する。
＜化学式１＞

９−［（Ｒ）−２−［［ｂｉｓ［（Ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ｏｘｙ］ｍｅｔｈｏｘｙ］ｐｈｏｓｐｈｉｎｙｌ］ｍｅｔｈｏｘｙ］ｐｒｏｐｙｌ］ａｄｅｎｉｎｅ ｈｅｍｉｅｄｉｓｙｌａｔｅ
本発明の一例によれば、前記化学式１の化合物は、テノホビルジソプロキシルとエジシレート塩とが１：０．５のモル比率で結合されたヘミエジシレート塩であることが好ましい。
本発明の他の例によれば、前記化学式１の化合物は、下記の１Ｈ ＮＭＲピークを有するものである、テノホビルジソプロキシルエジシレート塩：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），５．５４−５．４５（ｍ，４Ｈ），４．８２−４．７７（ｍ，２Ｈ），４．３８−４．３５（ｄｄ，１Ｈ），４．２５−４．４．２１（ｄｄ，１Ｈ），４．０１−３．９０（ｍ，３Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），１．２３−１．２２（ｄ，１２Ｈ），１．０９−１．０８（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ
本発明の他の例によれば、前記化学式１の化合物は、下記のＸ線粉末回折ピーク値を有するものであってもよい：
４．１４゜、１０．４０゜、１１．６７゜、１２．６４゜、１２．９０゜、１３．２４゜、１５．６４゜、１６．３０゜、１６．８６゜、１８．６９゜、１８．７４゜、１９．１９゜、１９．８２゜、２０．７４゜、２１．３６゜、２１．８９゜、２２．４６゜、２３．１９゜、２３．７２゜、２４．８８゜、２５．５６゜、２６．２１゜、２７．０４゜。
また、本発明は、図５のＸ線粉末回折ピーク値を有する、テノホビルジソプロキシルエジシレート塩の結晶形態を提供する。
３．３２゜、４．１８゜、５．１３゜、７．３１゜、８．５９゜、１０．０１゜、１０．４２゜、１０．９７゜、１１．５６゜、１２．６４゜、１２．９５゜、１３．２５゜、１４．６７゜、１５．５３゜、１６．３９゜、１７．３３゜、１８．１５゜、１８．７５゜、１９．２８゜、１９．９３゜、２０．４４゜、２０．８１゜、２１．３７゜、２２．０３゜、２２．４９゜、２２．８４゜、２３．２８゜、２３．７５゜、２４．６６゜、２５．００゜、２５．６５゜、２６．３６゜、２７．１゜、２７．７６゜、２８．１６゜、２８．７９゜、３０．３１゜、３１．１７゜
本発明は、図６のＸ線粉末回折ピーク値を有する、テノホビルジソプロキシルエジシレート塩の結晶形態を提供する。
他の態様として、本発明は、テノホビルジソプロキシルエジシレート塩の治療学的に有効な量を含むウイルス感染に関連する疾患の予防または治療のための薬学的組成物を提供する。
本発明の一例によれば、前記ウイルスは、ＨＩＶ、ＨＢＶ、ＣＭＶ、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、またはヒトヘルペスウイルスを含むものであってもよいし、特に、ＨＩＶ−１感染および慢性Ｂ型肝炎の治療に有用な薬学組成物であってもよい。
本発明の薬学的組成物は、前記テノホビルジソプロキシルエジシレート塩の治療学的に有効な量以外に、他の薬学的に許容可能な賦形剤を含むことができ、必要な場合、前記薬学的組成物は、他の抗ウイルス剤、免疫刺激剤、肝保護剤、Ｌ−カルニチン、およびそれらの塩などといった、他の治療成分または補助成分を追加的に含むことができる。
薬学的に許容可能な賦形剤は、これに制限されないが、接着剤（ａｄｈｅｓｉｖｅ ａｇｅｎｔ）、希釈剤、崩壊剤、保存剤、分散剤、滑沢剤（離型剤）、および潤滑剤のうちの任意の１種以上を含む。
一般的に、本発明の薬学的組成物は、経口的に、直腸内に、膣内に、鼻腔内に、局所的に（眼球内、口腔内、および舌下を含む）、または非経口的に（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、脊髄腔内、および硬膜外を含む）などで投与される。経口投与が好ましい。
本発明の薬学的組成物の好ましい投与形態は、錠剤、カプセル、粉末（ｐｏｗｄｅｒ）、顆粒、ドロップ錠剤（ｄｒｏｐｐｉｎｇ ｐｉｌｌ）、散剤（ｐｕｌｖｉｓ）、ボーラス、チンキ剤、または湿布剤である。好ましい錠剤は、通常の錠剤、コーティング錠剤、分散性錠剤、発泡性錠剤、徐放性錠剤、制御−放出性錠剤、または腸−コーティングされた錠剤である。好ましいカプセルは、通常のカプセル、徐放性カプセル、制御−放出性カプセル、または腸−コーティングされたカプセルである。
本明細書で提供される薬学的組成物が錠剤またはカプセルの場合、単位投薬形態内の活性成分としてテノホビルジソプロキシルエジシレート塩の量は、症状または年齢といった多様な因子によって異なっていてもよい。一般的に、経口的に投与される活性成分の１回の量は、５ｍｇ〜３００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ〜１５０ｍｇである。また、錠剤またはカプセルは、デンプン、スクロース、ラクトースなどのような増量剤（ｂｕｌｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）；水、アルコール、ポリビニルピロリドン、プレゼラチン化デンプンなどのような接着剤；微結晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンなどのような崩壊剤；マグネシウムステアレート、タルク粉末、シリカなどのような潤滑剤を追加的に含むことができる。
本明細書で提供される薬学的組成物が錠剤またはカプセルの場合、好ましくは、塩基性炭酸塩および塩基性水酸化物を含む塩基性薬学的担体を含む。好ましい塩基性炭酸塩は、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸亜鉛、炭酸第一鉄（ｆｅｒｒｏｕｓ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、または炭酸アルミニウムである。好ましい塩基性水酸化物は、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウム、または水酸化第一鉄（ｆｅｒｒｏｕｓ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）である。
薬学的組成物が分散性錠剤の場合、急速に分解されるように、崩壊剤が選択的に約０．５％−６０％の水準に存在する。
本発明の薬学的組成物の投薬形態はさらに、注射用滅菌粉末および注射溶液であってもよいし、前記投薬形態は、注射で投与される。
他の態様として、本発明は、テノホビルジソプロキシルエジシレート塩の治療学的に有効な量を、これを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む哺乳動物のウイルス感染の予防または治療方法を提供する。
他の態様として、本発明は、ウイルス感染に関連する疾患の予防または治療のための薬剤の製造のためのテノホビルジソプロキシルエジシレート塩の用途を提供する。
本発明において、ウイルスは、ＨＩＶ、ＨＢＶ、ＣＭＶ、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、およびヒトヘルペスウイルス、好ましくは、ＨＩＶまたはＨＢＶを含み、特に、ＨＩＶ−１感染および慢性Ｂ型肝炎の治療のためのものであってもよい。
本発明のテノホビルジソプロキシルエジシレート塩、結晶形態、結晶組成物、および薬学的組成物は、好ましくは、温血動物、より好ましくは、ヒトに好適である。
テノホビルジソプロキシルとエジシレート二水和物とを反応させるステップを含むテノホビルジソプロキシルエジシレート塩の製造方法を提供する。前記テノホビルジソプロキシルと前記エジシレート二水和物とは、１：０．５〜１．５のモル比率で反応させることが好ましい。より好ましくは、前記テノホビルジソプロキシルと前記エジシレート二水和物とは、１：０．５〜０．６のモル比率で反応させるステップを含むテノホビルジソプロキシルエジシレート塩の製造方法を提供する。
以下、実施例を通じて本発明をより詳細に説明する。しかし、下記の実施例は本発明をより具体的に説明するためのものであって、本発明の範囲が下記の実施例によって限定されるものではない。下記の実施例は、本発明の範囲内で当業者によって適切に修正、変更可能である。
＜実施例１＞テノホビルジソプロキシルヘミエジシレートの製造
５００ｍｌ反応容器に、無水エタノール２００ｍｌとテノホビルジソプロキシル１０．０ｇ、１，１−エタンジスルホン二水和物１．９８ｇを入れて、２０〜３０℃で１時間撹拌する。０〜５℃に冷却後、０．５時間撹拌し濾過する。無水エタノール２０ｍｌを用いて洗浄し、４０℃で４時間減圧乾燥して、白色のテノホビルジソプロキシルヘミエジシレート１１．２ｇを得た。（純度９９．６８％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），５．５４−５．４５（ｍ，４Ｈ），４．８２−４．７７（ｍ，２Ｈ），４．３８−４．３５（ｄｄ，１Ｈ），４．２５−４．４．２１（ｄｄ，１Ｈ），４．０１−３．９０（ｍ，３Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），１．２３−１．２２（ｄ，１２Ｈ），１．０９−１．０８（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ
図１Ａは、テノホビルジソプロキシルヘミエジシレートの１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）を示す図である。
＜比較例１＞テノホビルジソプロキシルフマレートの準備
テノホビルジソプロキシルフマレートを中国製ＡＰＩを購入して準備した。
＜比較例２＞テノホビルジソプロキシルモノエジシレートの製造
次の方法でテノホビルジソプロキシルモノエジシレートを製造した。
１００ｍｌ反応容器に、精製水３０ｍｌとテノホビルジソプロキシル３．０ｇ、１，１−エタンジスルホン二水和物１．２ｇ（１．１当量）を入れて、２０〜３０℃で１時間撹拌した。反応終了後、濃縮して精製水を取り除き、トルエン３０ｍｌを投入して再濃縮し、残留している精製水を取り除いた。
室温でメタノール６ｍｌを投入して濃縮残渣を溶解させ、イソプロピルエーテル６ｍｌを入れて、３０分撹拌して結晶化した。濾過後、４０℃で４時間減圧乾燥して、白色のテノホビルジソプロキシルモノエジシレート３．４ｇを得た。（純度９７．５１％）
図１Ｂは、本発明のテノホビルジソプロキシルヘミエジシレートと、テノホビルジソプロキシルモノエジシレートの構造を比較して示す図である。
＜実験例１＞類縁物質の発生程度に応じた安定性評価（苛酷）
（１）テノホビルジソプロキシルフマレートとの比較
安定性（苛酷）を評価するために、ＩＣＨガイドラインに従って、本発明のテノホビルジソプロキシルエジシレート（実施例１；ＴＤＥ）と、テノホビルジソプロキシルフマレート（比較例１；ＴＤＦ）を対照群として実施し、米国薬局方（ＵＳＰ）の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析法を利用して分析した後、その結果を表１（苛酷条件６０℃±２℃）に示した。
前記表１から明らかなように、本発明のテノホビルジソプロキシルヘミエジシレートは、苛酷条件でジソプロキシルフマレートに比べて非常に安定した物質であることが分かる。特に、テノホビルジソプロキシルフマレートから発生する類縁物質が、本発明のテノホビルジソプロキシルヘミエジシレートではほとんど発生せず、高い純度を維持できることを確認した。初期の類縁物質は、Ｔｅｎｏｆｏｒｖｉｒ ｉｓｏｐｒｏｘｉｌ ｍｏｎｏｅｓｔｅｒの場合のみ増加し、残りの類縁物質はほとんど増加しなかった。しかも、主分解産物のＴｅｎｏｆｏｒｖｉｒ ｉｓｏｐｒｏｘｉｌ ｍｏｎｏｅｓｔｅｒの場合、テノホビルジソプロキシルヘミエジシレートは０．３７％まで増加し、安定性が大きく改善された。
（２）テノホビルジソプロキシルモノエジシレート
前記（１）と同様の方法で、本発明のテノホビルジソプロキシルヘミエジシレート（実施例１；ＴＤＥ（ｈｅｍｉ ｓａｌｔ））を実験群、テノホビルジソプロキシルモノエジシレート（比較例２；ＴＤＥ（ｍｏｎｏ ｓａｌｔ））を対照群として、３週間安定性評価を行い、その結果を図１Ｃに示した。
図１Ｃから明らかなように、本発明のテノホビルジソプロキシルヘミエジシレートは、苛酷条件でテノホビルジソプロキシルモノエジシレートに比べて非常に安定した物質であることを確認した。特に、本発明のテノホビルジソプロキシルヘミエジシレートは、時間の経過に応じて類縁物質がほとんど発生せず、高い純度を維持できることを確認し、３週目に０．３７の極微量の類縁物質が確認され、同一期間に５．６２の類縁物質が観察されたテノホビルジソプロキシルモノエジシレートに比べて１５倍以上の安定性を示した。
したがって、本発明によるテノホビルジソプロキシルヘミエジシレートは、類縁物質の発生が極小化して、類縁物質の増加に関連する保管条件を容易にすることができ、長期間保管できる薬物であることが分かる。
＜実験例２＞溶解度評価
溶解度は、薬品の製品化において重要な要因である。薬効が優れていても、低い溶解度によって製品の開発が難しいことがある。溶解度が低ければ、析出して沈殿状態で存在し、これは経口吸収を減少させる大きな要因となる。
本発明のテノホビルジソプロキシルヘミエジシレート（実施例１）に対する飽和溶解度を、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（比較例１）を対照群として評価した。その結果は表２に示した。
＜実験例３＞ｐＨ変化に応じた安定性評価
薬物を経口投与した時、体内で薬物が吸収されるまで、薬物は胃、十二指膓、小腸などを経由し、これによって、ｐＨ変化に応じた安定性の確保は薬物の溶出量に多くの影響を与えるようになる。そこで、本発明では、溶出実験を進行させる一般的なｐＨ別緩衝溶液３種（ｐＨ１．２、４．０、６．８）、精製水に対して安定性を確認した。実験方法は、本発明のテノホビルジソプロキシルヘミエジシレートと、対照群のテノホビルジソプロキシルフマレートを、アセトニトリルと水との混合液（１：１９）１ｍＬに、５ｍｇを正確に取って完全に溶解させた後、上記で製造したｐＨ別緩衝溶液９ｍＬを添加した。製造したサンプルは、それぞれ３０℃のチャンバに入れて、時間の経過に応じた含有量の変化を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて定量した。
図２および図３に、テノホビルジソプロキシルヘミエジシレート（実施例１；ＴＤＥ）と、テノホビルジソプロキシルフマレート（比較例１；ＴＤＦ）のｐＨ別安定性の結果を示した。図２および図３のように、本発明によるテノホビルジソプロキシルヘミエジシレートは、既存の製品化されたテノホビルジソプロキシルフマレートと同等の安定性を有していることを確認した。
＜実験例４＞ＰＸＲＤ（Ｐｏｗｄｅｒ Ｘ−ｒａｙ ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ、Ｘ線回折分析）
Ｘ線粉末回折は、物質の結晶構造と化合形態が異なると、回折パターンの形態が変化する。これを利用して、標準物質と対照して物質の結晶構造を確認することができる。本発明のテノホビルジソプロキシルヘミエジシレートと、対照群としてテノホビルジソプロキシルフマレートおよびテノホビルジソプロキシルモノエジシレートに対して、Ｒｉｇａｋｕ ＭｉｎｉＦｌｅｘ６００を用いて分析した。
本発明のテノホビルジソプロキシルヘミエジシレート塩Ａは、４．１４゜、１０．４０゜、１１．６７゜、１２．６４゜、１２．９０゜、１３．２４゜、１５．６４゜、１６．３０゜、１６．８６゜、１８．６９゜、１８．７４゜、１９．１９゜、１９．８２゜、２０．７４゜、２１．３６゜、２１．８９゜、２２．４６゜、２３．１９゜、２３．７２゜、２４．８８゜、２５．５６゜、２６．２１゜、２７．０４゜と図５のＸ線粉末回折ピーク値を有し、本発明のテノホビルジソプロキシルヘミエジシレート塩Ｂは、３．３２゜、４．１８゜、５．１３゜、７．３１゜、８．５９゜、１０．０１゜、１０．４２゜、１０．９７゜、１１．５６゜、１２．６４゜、１２．９５゜、１３．２５゜、１４．６７゜、１５．５３゜、１６．３９゜、１７．３３゜、１８．１５゜、１８．７５゜、１９．２８゜、１９．９３゜、２０．４４゜、２０．８１゜、２１．３７゜、２２．０３゜、２２．４９゜、２２．８４゜、２３．２８゜、２３．７５゜、２４．６６゜、２５．００゜、２５．６５゜、２６．３６゜、２７．１゜、２７．７６゜、２８．１６゜、２８．７９゜、３０．３１゜、３１．１７゜と図６のＸ線粉末回折ピーク値を特徴的に有し、テノホビルジソプロキシルフマレート（米国登録特許ＵＳ５９３５９４６）およびテノホビルジソプロキシルモノエジシレートと異なる結晶形を確認した。
図４Ａは、テノホビルジソプロキシルフマレートのＸ線回折分析の結果である。
図４Ｂは、テノホビルジソプロキシルモノエジシレートのＸ線回折分析の結果である。
図５は、テノホビルジソプロキシルヘミエジシレートＡのＸ線回折分析の結果である。
図６は、テノホビルジソプロキシルヘミエジシレートＢのＸ線回折分析の結果である。
＜実験例５＞ＤＳＣ（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｓｃａｎｎｉｎｇ ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ、示差走査熱量計）
物質の熱転移に関連する温度と熱流を測定するために広く利用されている。本発明のテノホビルジソプロキシルヘミエジシレートと、対照群としてテノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびテノホビルジソプロキシルモノエジシレートに対して、ＳＣＩＮＣＯ ＤＳＣ Ｎ６５０を用いて、窒素条件下、２０℃／ｍｉｎで昇温しながら測定した。図７Ａは、テノホビルジソプロキシルフマレートのＤＳＣ測定値であり、図７Ｂは、テノホビルジソプロキシルモノエジシレートのＤＳＣ測定値であり、図８は、テノホビルジソプロキシルヘミエジシレートのＤＳＣ測定値である。
本発明によるテノホビルジソプロキシルエジシレート塩は、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩に比べて経時変化に応じた類縁物質の発生を極小化させることができて、前記塩化合物を含有する製品の保管過程で不純物の生成量を大きく低下させて製剤の安定性を高めることができ、毒性学的影響に対する別個の研究を行う必要性を取り除く。

Claims (10)

  1. 下記化学式１のテノホビルジソプロキシルエジシレート塩であって、テノホビルジソプロキシルとエジシレート塩とが１：０．５のモル比率で結合されたヘミエジシレート塩である、テノホビルジソプロキシルエジシレート塩。
    ＜化学式１＞
  2. 前記化学式１の化合物は、下記の１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）ピークを有するものである、請求項１に記載のテノホビルジソプロキシルエジシレート塩：
    １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），５．５４−５．４５（ｍ，４Ｈ），４．８２−４．７７（ｍ，２Ｈ），４．３８−４．３５（ｄｄ，１Ｈ），４．２５−４．４．２１（ｄｄ，１Ｈ），４．０１−３．９０（ｍ，３Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），１．２３−１．２２（ｄ，１２Ｈ），１．０９−１．０８（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ。
  3. 前記化学式１の化合物は、下記（ｉ）または（ｉｉ）のＸ線粉末回折ピーク値を有するものである、請求項１に記載のテノホビルジソプロキシルエジシレート塩。
    （ｉ）テノホビルジソプロキシルエジシレートＡ：
    ４．１４゜、１０．４０゜、１１．６７゜、１２．６４゜、１２．９０゜、１３．２４゜、１５．６４゜、１６．３０゜、１６．８６゜、１８．６９゜、１８．７４゜、１９．１９゜、１９．８２゜、２０．７４゜、２１．３６゜、２１．８９゜、２２．４６゜、２３．１９゜、２３．７２゜、２４．８８゜、２５．５６゜、２６．２１゜、２７．０４゜
    （ｉｉ）テノホビルジソプロキシルエジシレートＢ：
    ３．３２゜、４．１８゜、５．１３゜、７．３１゜、８．５９゜、１０．０１゜、１０．４２゜、１０．９７゜、１１．５６゜、１２．６４゜、１２．９５゜、１３．２５゜、１４．６７゜、１５．５３゜、１６．３９゜、１７．３３゜、１８．１５゜、１８．７５゜、１９．２８゜、１９．９３゜、２０．４４゜、２０．８１゜、２１．３７゜、２２．０３゜、２２．４９゜、２２．８４゜、２３．２８゜、２３．７５゜、２４．６６゜、２５．００゜、２５．６５゜、２６．３６゜、２７．１゜、２７．７６゜、２８．１６゜、２８．７９゜、３０．３１゜、３１．１７゜
  4. 図５のＸ線粉末回折ピーク値を有する、テノホビルジソプロキシルヘミエジシレート塩の結晶形態。
  5. 図６のＸ線粉末回折ピーク値を有する、テノホビルジソプロキシルヘミエジシレート塩の結晶形態。
  6. 請求項１〜３のいずれか１項に記載のテノホビルジソプロキシルエジシレート塩の治療薬学的に有効な量を含む薬学的組成物。
  7. 前記薬学的組成物は、錠剤、カプセル、粉末（ｐｏｗｄｅｒ）、顆粒、ドロップ錠剤（ｄｒｏｐｐｉｎｇ ｐｉｌｌ）、散剤（ｐｕｌｖｉｓ）、ボーラス、チンキ剤、または湿布剤の剤形である、請求項６に記載の薬学的組成物。
  8. テノホビルジソプロキシルとエジシレート二水和物とを反応させるステップを含むテノホビルジソプロキシルヘミエジシレート塩の製造方法。
  9. 前記テノホビルジソプロキシルと前記エジシレート二水和物とは、１：０．５〜１．５のモル比率で反応させるステップであることを特徴とする、請求項９に記載のテノホビルジソプロキシルヘミエジシレート塩の製造方法。
  10. 前記テノホビルジソプロキシルと前記エジシレート二水和物とは、１：０．５〜０．６のモル比率で反応させるステップであることを特徴とする、請求項９に記載のテノホビルジソプロキシルヘミエジシレート塩の製造方法。
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