JP6424210B2 - プールされた免疫グロブリンｇを用いたアルツハイマー病の亜集団の治療 - Google Patents

プールされた免疫グロブリンｇを用いたアルツハイマー病の亜集団の治療 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年５月６日出願の米国特許仮出願第６１／８５５，０６２号、２０１３年６月１０日出願の同第６１／８３３，４４７号、２０１３年７月１０日出願の同第６１／８４４，７３２号、２０１３年１０月３日出願の同第６１／８８６，４６４号への優先権を主張するものであり、当該出願の開示は、すべての目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。
発明の背景
アルツハイマー病（ＡＤ）は、進行性神経変性障害であり、高齢者における認知症の主な原因である。過去数世紀の間における長寿の増加は、ＡＤの指数関数的増加の一因となってきた。米国（ＵＳ）では、５００万人より多くの人々が、現在、ＡＤに罹患していると推測されている。ＡＤの有病率は、２０５０年までに３倍に増加すると推定される（Herbert et al.,Alzheimer Dis.Assoc.Disord.,15: 169-173 (2001)（非特許文献1））。米国社会におけるＡＤ治療にかかる年間費用は、１０００億ドルに達し、ＡＤの治療及び予防のより有効な手段が見出されない限り、ヘルスケアの費用を将来的に圧迫する恐れのある出費が予測される。現在、米国では、４種のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬が、症候性ＡＤの治療薬として認可されている。これらの薬剤は、一時的に、ＡＤ患者における認知能力を向上し、認知低下を遅延させることができる。しかしながら、これらの薬剤を受容しているほとんどの患者は、治療法を開始してから６カ月から１２カ月以内にそれらの前治療のベースラインを下回って下落する。これらの薬剤は、ＡＤの基本的な神経病理の経過を変化させることを示唆する証拠が不十分である。
アルツハイマー病は、ヘルスケアの向上も手伝って高齢者の人口増加が生じている先進国において、より蔓延するようになっている。６０歳未満の人口の１％未満がアルツハイマー病に冒される一方、２５％〜３３％の人が８５歳までにアルツハイマー病の何らかの形態を発症すると推測される。２０１２年現在、５４０万人の米国人がアルツハイマー病であると診断された。平均寿命が世界的に増加し続けているため、アルツハイマー病及びその他の加齢に伴う認知症の有病率も増加し続けるはずである。
アルツハイマー病は、典型的に、罹患した個人において３０〜６０歳で現れ始める症例を指す「早発性」アルツハイマー病、及び６０歳を過ぎて初めて症状が明らかになるより一般的な「遅発性」アルツハイマー病のいずれかとして分類される。すべてのアルツハイマー病の症例のうちのわずか約１０％が家族性であるが、早発性アルツハイマー病は、アミロイド前駆体タンパク質（ａｐｐ）、プレセニリン１（ｐｓｅｎ１）、及びプレセニリン２（ｐｓｅｎ２）遺伝子の突然変異と関連しているが、一方、遅発性アルツハイマー病は、アポリポタンパク質Ｅ（ａｐｏＥ）遺伝子の突然変異と関連している（Ertekin-Taner N., Neurol Clin., 25: 611-667 (2007)（非特許文献2））。
病理組織学的に、この神経変性疾患は、大脳皮質におけるアミロイド斑の形成、神経原線維のもつれ、及び顆粒空胞変性を特徴とする（Mirra et al., Arch Pathol Lab Med., 117: 132-144 (1993)（非特許文献3）、Perl DP, Neurol Clin., 18: 847-864 (2000)（非特許文献4））。死後に、アルツハイマー病を確認するために使用される特有のアミロイド斑は、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）に由来する小型のアミロイドベータ（Ａβ）ペプチドの沈着によって大部分は形成される。
ＡＤの薬物療法のための非常に多くの潜在的標的があるが、アミロイドベータ（Ａβ）ペプチドの産生、処理、及び／または脳クリアランスの異常が、最も重要であり、ＡＤの発病機序における最初の工程であると考えられる（Selkoe DJ., Ann. Intern. Med. 2004; 140: 627-638（非特許文献5））。Ａβは、オリゴマーと呼ばれる可溶性凝集体及び脳内の沈着物を形成し得る不溶性原線維を自発的に形成することが知られている。これらの凝集体は、次々と起こる炎症性及び他の反応性脳変化を引き起こし、最終的に、シナプス伝達を妨害し、認知及び行動を助ける皮質及び皮質下ネットワークを含む多くの脳の領域内のニューロンの死を加速させ得る（Ｓｅｌｋｏｅ ＤＪ．，上記参照）。Ａβ関連の異常の早期治療は、ＡＤの病原性カスケードの下流要素を先手を打って阻止し、それによって、疾患の経過を変化させ得る。
これまでに、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）（ドネベジル）、Ｅｘｅｌｏｎ（リバスチグミン）、Ｒａｚａｄｙｎｅ（ガランタミン）、及びＣｏｇｎｅｘ（タクリン）を含むコリンエステラーゼ阻害剤、ならびにＮＭＤＡ型グルタミン酸受容体阻害剤メマンチン（多くの異なるブランド名で販売されている）である、アルツハイマー病の管理のために２種類の医薬品が認可されている。アルツハイマー病の治療法は、特定されていないが、これらの療法は、加齢に伴う認知症（例えば、アルツハイマー病）であると診断されている対象において、記憶喪失、精神錯乱、及び批判的思考能力の喪失等の認知的症状を緩和する働きをする。合計すると、２０１２年に、アルツハイマー病及びそれに関連した加齢に伴う認知症に費やしたヘルスケアは、米国だけで２０００億ドルであろうと推測される（Factsheet, Alzheimer's Association, Mar2012（非特許文献6））。
これらの認可された治療薬に加えて、いくつかの研究は、プールされた静注用免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）が、アルツハイマー病患者における症状の進行を遅らせるのに有効であると示唆している（Dodel RC et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry, Oct; 75(10): 1472-4(2004)（非特許文献7）、Magga J.et al., J Neuroinflammation, Dec7; 7: 90 (1997)（非特許文献8）、Relkin NR et al., Neurobiol Aging, 30(11): 1728-36 (2008)（非特許文献9）、Puli L. et al., J Neuroinflammation May29; 9: 105 (2012)（非特許文献10））。
バピネオズマブの最近の総説は、１６〜２６のＭＭＳＥスコアを有する５０〜８５歳の推定ＡＤの臨床診断を有する合計２３４人の患者を有する第ＩＩ相研究を記載している。患者は、０．５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、及び２．０ｍｇ／ｋｇの３つの投与コホートに入った。バピネオズマブの有意な効果は、少なくとも１回の注入を受け、続いて少なくとも１つの評価が行われた患者において現れなかった。若干の臨床効果が観察されたが、これらは、ＡｐｏＥ４の非保因者におけるものであった。バピネオズマブで治療した１２４人の患者のうち１２人が、増加したＡｐｏＥ４遺伝子コピーを有するリスクの増加を示す、血管原性脳浮腫を発症した。（Kerchner GA, Boxer AL., Expert Opin Biol Ther. 2010 Jul; 10(7): 1121-30（非特許文献11））。別の考察は、バピネオズマブの副作用が血管原性脳浮腫に関連することを記載し、将来の治療が、特に、ＡｐｏＥ４保因者において、より低用量を含むべきであることを提案している。（Cribbs DH., CNS Neurol Disord Drug Targets, 9(2): 207-16 (2010)（非特許文献12））。
別の研究は、軽度から中度のＡＤに罹患している対象において、単回の１０分間静脈内注入後のポネズマブの追跡調査の安全性及び薬理分析を記載している。この研究は、第Ｉ相、単回用量、用量漸増、非盲検、安全性、耐容性、及び薬理学的研究であった。対象は、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇ（それぞれ、ｎ＝３、３、４、及び５）を受容した。対象は、５０歳を超え、１６〜２６のＭＭＳＥスコアを有した。認知機能は、治療関連の傾向を示さなかった（Burstein AH, Zhao Q, Ross J, Styren S, Landen JW, Ma WW, McCush F, Alvey C, Kupiec JW, Bednar MM., Clin Neuropharmacol., 36(1): 8-13 (2013)（非特許文献13））。
Ｓｐｅａｒｌｉｎｇらによって説明された研究の目的は、バピネオズマブと血管原性浮腫及び脳溝の滲出（ＡＲＩＡ−Ｅ）ならびに微小出血及びヘモジデリン沈着（ＡＲＩＡ−Ｈ）との相関関係を決定することであった。２つの第ＩＩ相研究において、２６２人の参加者からのＭＲＩスキャンを考察した。患者のうちの１７％がＡＲＩＡ−Ｅを発症し、ＡＲＩＡ−Ｅの発症はバピネオズマブ投与及びＡｐｏＥ４対立遺伝子の存在により増加した。（Sperling R, Salloway S, Brooks DJ, Tampieri D, Barakos J, Fox NC, Raskind M, Sabbagh M, Honig LS, Porsteinsson AP, Lieberburg I, Arrighi HM, Morris KA, Lu Y, Liu E, Gregg KM, Brashear HR, Kinney GG, Black R, Grundman M., Lancet Neurol., 11(3): 241-9 (2012)（非特許文献14））。
Ｆａｒｌｏｗらは、軽度から中度のＡＤに罹患している患者におけるソラネズマブの１２週間の注入の安全性及び耐性を評価した研究を説明している。これは、５２人のＡＤ患者を用いた第２相の無作為化二重盲検プラセボ対照試験であった。コホートは、１２週間、４週間毎に１００ｍｇ、１週間毎に１００ｍｇ、４週間毎に４００ｍｇ、または１週間毎に４００ｍｇであった。患者は、１５〜２６のＭＭＳＥスコアを有する軽度から中度の推定ＡＤに罹患している５０歳を超える患者であった。患者は、潰瘍出血、膵臓炎、胸痛、感染、腰椎穿刺、頭痛、硬膜下血腫、失神、震え、卵巣嚢胞、及び皮膚潰瘍を示した。１１項目または１４項目の認知スコアにおけるソラネズマブとプラセボとの間に有意な差はなかった。（Farlow M, Arnold SE, van Dyck CH, Aisen PS, Snider BJ, Porsteinsson AP, Friedrich S, Dean RA, Gonzales C, Sethuraman G, DeMattos RB, Mohs R, Paul SM, Siemers ER., Alzheimer's Dement. 8(4): 261-71 (2012)（非特許文献15））。
Landen JW, Zhao Q, Cohen S, Borrie M, Woodward M, Billing CB Jr, Bales K, Alvey C, McCush F, Yang J, Kupiec JW, Bednar MM., Clin Neuropharmacol. 2013Jan-Feb; 36(1): 14-23（非特許文献16）、Uenaka K, Nakano M, Willis BA, Friedrich S, Ferguson-Sells L, Dean RA, Ieiri I, Siemers ER.Clin Neuropharmacol., 35(1): 25-9 (2012)（非特許文献17）、Ostrowitzki S, Deptula D, Thurfjell L, Barkhof F, Bohrmann B, Brooks DJ, Klunk WE, Ashford E, Yoo K, Xu ZX, Loetscher H, Santarelli L..Arch Neurol., 69(2): 198-207 (2012)（非特許文献18）、Siemers ER, Friedrich S, Dean RA, Gonzales CR, Farlow MR, Paul SM, Demattos RB.Clin Neuropharmacol., 33(2):67-7 (2012)（非特許文献19）、Imbimbo BP, Ottonello S, Frisardi V, Solfrizzi V, Greco A, Seripa D, Pilotto A, Panza F., Expert Rev Clin Immunol., 8(2): 135-49 (2012)（非特許文献20）、Carlson C, Estergard W, Oh J, Suhy J, Jack CR Jr, Siemers E, Barakos J., Alzheimer's Dement., 7(4): 396-401 (2011)（非特許文献21）、Rinne JO, Brooks DJ, Rossor MN, Fox NC, Bullock R, Klunk WE, Mathis CA, Blennow K, Barakos J, Okello AA, Rodriguez Martinez de Liano S, Liu E, Koller M, Gregg KM, Schenk D, Black R, Grundman M, Lancet Neurol., 9(4): 363-72 (2010)（非特許文献22）、Blennow K, Zetterberg H, Rinne JO, Salloway S, Wei J, Black R, Grundman M, Liu E, AAB-001 201/202 Investigators, Arch Neurol., 69(8): 1002-10 (2012)（非特許文献23）も参照されたい。
異なるＡｐｏＥアイソフォームは、Ａβレベルを調節し得る。Ｔａｉらは、可溶性ａｐｏＥ／Ａβ複合体のレベルの減少が可溶性オリゴマーＡβの増加と相関するという仮説に取り組むために、可溶性ａｐｏＥ／Ａβ複合体を測定するＥＬＩＳＡアッセイを説明している。マウス及びヒト皮質シナプトソーム調製物において、ａｐｏＥ／Ａβレベルは、ＡｐｏＥ２及びＡｐｏＥ３マウスモデルよりもＡｐｏＥ４マウスモデルにおいて低く、このことはＡｐｏＥアイソフォームがオリゴマーＡβクリアランスを特異的に調節する（ＡｐｏＥ２が保護している）ことを示唆している。ヒト皮質シナプトソームにおいて、ａｐｏＥ／Ａβ複合体レベルは、ＡＤ患者において低く、ＡＤ群内のＡｐｏＥ４アイソフォームを有するコホートにおいて低かった。さらに、オリゴマーのＡβレベルが増加し、ＡｐｏＥ４アイソフォームコホートにおいてより多かった。（Tai et al., J.B.C., 288: 5914-5926 (2013)（非特許文献24））。
Ｋｉｍらは、抗ａｐｏＩ抗体がＡβ斑においてａｐｏＥと結合し、ミクログリア媒介性アミロイドクリアランスを活性化することによって抗アミロイド効果を有し得るという仮説を試験した。いくつかの抗ａｐｏＥ抗体が生成された。この論文は、ａｐｏＥに対する受動免疫法がＡβ蓄積を減らし得ることを示している。抗ａｐｏＥ抗体は、ＣＤ４５陽性ミクログリアを増加させ、炎症誘発性サイトカインを減少させた。著者らは、抗ａｐｏＥ抗体がａｐｏＥを含有する斑にミクログリアを動員し、直接貪食を誘発し、炎症誘発性サイトカインを減衰し、アミロイド蓄積の減少をもたらし得るという仮説を立てた。（Kim et al., J.Exp Med 209: 2149-2156 (2012)（非特許文献25））。
したがって、ＡｐｏＥ４陽性として分類されかつ／または中度の認知症に罹患しているアルツハイマー病の治療を必要とする個人におけるアルツハイマー病の治療方法が、当技術分野で必要である。また、アルツハイマー病の治療を必要とする個人において、個人が分類されるアルツハイマー病の亜集団に基づいて、アルツハイマー病に対する有効な治療を割り当てる方法も当技術分野で必要である。
Herbert et al.,Alzheimer Dis.Assoc.Disord.,15: 169-173 (2001) Ertekin-Taner N., Neurol Clin., 25: 611-667 (2007) Mirra et al., Arch Pathol Lab Med., 117: 132-144 (1993) Perl DP, Neurol Clin., 18: 847-864 (2000) Selkoe DJ., Ann. Intern. Med. 2004; 140: 627-638 Factsheet, Alzheimer's Association, Mar2012 Dodel RC et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry, Oct; 75(10): 1472-4(2004) Magga J.et al., J Neuroinflammation, Dec7; 7: 90 (1997) Relkin NR et al., Neurobiol Aging, 30(11): 1728-36 (2008) Puli L. et al., J Neuroinflammation May29; 9: 105 (2012) Kerchner GA, Boxer AL., Expert Opin Biol Ther. 2010 Jul; 10(7): 1121-30 Cribbs DH., CNS Neurol Disord Drug Targets, 9(2): 207-16 (2010) Burstein AH, Zhao Q, Ross J, Styren S, Landen JW, Ma WW, McCush F, Alvey C, Kupiec JW, Bednar MM., Clin Neuropharmacol., 36(1): 8-13 (2013) Sperling R, Salloway S, Brooks DJ, Tampieri D, Barakos J, Fox NC, Raskind M, Sabbagh M, Honig LS, Porsteinsson AP, Lieberburg I, Arrighi HM, Morris KA, Lu Y, Liu E, Gregg KM, Brashear HR, Kinney GG, Black R, Grundman M., Lancet Neurol., 11(3): 241-9 (2012) Farlow M, Arnold SE, van Dyck CH, Aisen PS, Snider BJ, Porsteinsson AP, Friedrich S, Dean RA, Gonzales C, Sethuraman G, DeMattos RB, Mohs R, Paul SM, Siemers ER., Alzheimer's Dement. 8(4): 261-71 (2012) Landen JW, Zhao Q, Cohen S, Borrie M, Woodward M, Billing CB Jr, Bales K, Alvey C, McCush F, Yang J, Kupiec JW, Bednar MM., Clin Neuropharmacol. 2013Jan-Feb; 36(1): 14-23 Uenaka K, Nakano M, Willis BA, Friedrich S, Ferguson-Sells L, Dean RA, Ieiri I, Siemers ER.Clin Neuropharmacol., 35(1): 25-9 (2012) Ostrowitzki S, Deptula D, Thurfjell L, Barkhof F, Bohrmann B, Brooks DJ, Klunk WE, Ashford E, Yoo K, Xu ZX, Loetscher H, Santarelli L..Arch Neurol., 69(2): 198-207 (2012) Siemers ER, Friedrich S, Dean RA, Gonzales CR, Farlow MR, Paul SM, Demattos RB.Clin Neuropharmacol., 33(2):67-7 (2012) Imbimbo BP, Ottonello S, Frisardi V, Solfrizzi V, Greco A, Seripa D, Pilotto A, Panza F., Expert Rev Clin Immunol., 8(2): 135-49 (2012) Carlson C, Estergard W, Oh J, Suhy J, Jack CR Jr, Siemers E, Barakos J., Alzheimer's Dement., 7(4): 396-401 (2011) Rinne JO, Brooks DJ, Rossor MN, Fox NC, Bullock R, Klunk WE, Mathis CA, Blennow K, Barakos J, Okello AA, Rodriguez Martinez de Liano S, Liu E, Koller M, Gregg KM, Schenk D, Black R, Grundman M, Lancet Neurol., 9(4): 363-72 (2010) Blennow K, Zetterberg H, Rinne JO, Salloway S, Wei J, Black R, Grundman M, Liu E, AAB-001 201/202 Investigators, Arch Neurol., 69(8): 1002-10 (2012) Tai et al., J.B.C., 288: 5914-5926 (2013) Kim et al., J.Exp Med 209: 2149-2156 (2012)
本開示は、中度のアルツハイマー病に罹患しておりかつ／またはＡｐｏＥ４対立遺伝子を保有している患者におけるアルツハイマー病を、プールされた免疫グロブリンＧの投与によって治療する方法を提供することによって、これら及び他の問題に対する解決策を提供する。有利には、中度疾患に罹患しているアルツハイマー病対象及びＡｐｏＥ４対立遺伝子を保有しているアルツハイマー病対象における認知症の進行が、高用量のプールされた免疫グロブリンＧの投与（例えば、４００ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩＶＩＧ）によって遅延されることが、本明細書に示されている。
一態様において、本開示は、アルツハイマー病の治療を必要とする対象においてアルツハイマー病を治療するための方法を提供し、当該方法は、中等度のアルツハイマー病に罹患している対象に、プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の治療有効量を投与する工程を含み、プールされたヒトＩｇＧの当該量は、２週間の期間当たり３００ｍｇ／ｋｇ〜８００ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）であり、その量は、治療レジメン開始後の２週間の期間中に１回または複数回に分けて投与される。いくつかの実施形態において、プールされたヒトＩｇＧの量は、２週間の期間当たり２００ｍｇ／ｋｇ〜８００ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）である。
別の態様において、本開示は、アルツハイマー病の治療を必要とする対象においてアルツハイマー病を治療するための方法を提供し、当該方法は、少なくとも１つのＡＰＯＥ４対立遺伝子の保因者であるアルツハイマー病に罹患している対象に、プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の治療有効量を投与する工程を含み、プールされたヒトＩｇＧの当該量は、２週間の期間当たり３００ｍｇ／ｋｇ〜８００ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）であり、その量は、治療レジメン開始後の２週間の期間中に１回または複数回に分けて投与される。いくつかの実施形態において、プールされたヒトＩｇＧの量は、２週間の期間当たり２００ｍｇ／ｋｇ〜８００ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）である。
別の態様において、本開示は、アルツハイマー病の治療を必要とする対象においてアルツハイマー病を治療するための方法を提供し、当該方法は、少なくとも１つのＡＰＯＥ４対立遺伝子の保因者である中等度のアルツハイマー病に罹患している対象に、プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の治療有効量を投与する工程を含み、プールされたヒトＩｇＧの当該量は、２週間の期間当たり３００ｍｇ／ｋｇ〜８００ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）であり、その量は、治療レジメン開始後の２週間の期間中に１回または複数回に分けて投与される。いくつかの実施形態において、プールされたヒトＩｇＧの量は、２週間の期間当たり２００ｍｇ／ｋｇ〜８００ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）である。
一態様において、本開示は、プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の、中等度のアルツハイマー病の治療を必要とする対象における当該治療のための、２週間の期間当たり３００ｍｇ／ｋｇ〜８００ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）の投与を含む治療のための使用であって、その量が、治療レジメン開始後の２週間の期間中に１回または複数回に分けて投与される、使用を提供する。いくつかの実施形態において、プールされたヒトＩｇＧの量は、２週間の期間当たり２００ｍｇ／ｋｇ〜８００ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）である。
一態様において、本開示は、プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の、少なくとも１つのＡＰＯＥ４対立遺伝子の保因者であるアルツハイマー病の治療を必要とする対象における当該治療のための、２週間の期間当たり３００ｍｇ／ｋｇ〜８００ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）の投与を含む治療のための使用であって、その量が、治療レジメン開始後の２週間の期間中に１回または複数回に分けて投与される、使用を提供する。いくつかの実施形態において、プールされたヒトＩｇＧの量は、２週間の期間当たり２００ｍｇ／ｋｇ〜８００ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）である。
一態様において、本開示は、プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の、少なくとも１つのＡＰＯＥ４対立遺伝子の保因者である中等度のアルツハイマー病の治療を必要とする対象における当該治療のための、２週間の期間当たり３００ｍｇ／ｋｇ〜８００ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）の投与を含む治療のための使用であって、その量が、治療レジメン開始後の２週間の期間中に１回または複数回に分けて投与される、使用を提供する。いくつかの実施形態において、プールされたヒトＩｇＧの量は、２週間の期間当たり２００ｍｇ／ｋｇ〜８００ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）である。
上記の方法及び使用の一実施形態において、プールされたヒトＩｇＧの量は、２週間の期間当たり２５０ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）である。
上記の方法及び使用の一実施形態において、プールされたヒトＩｇＧの量は、２週間の期間当たり３００ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）である。
上記の方法及び使用の一実施形態において、プールされたヒトＩｇＧの量は、２週間の期間当たり３５０ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）である。
上記の方法及び使用の一実施形態において、プールされたヒトＩｇＧの量は、２週間の期間当たり４００ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）である。
上記の方法及び使用の一実施形態において、プールされたヒトＩｇＧの量は、２週間の期間当たり４５０ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）である。
上記の方法及び使用の一実施形態において、プールされたヒトＩｇＧの量は、２週間の期間当たり５００ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）である。
上記の方法及び使用の一実施形態において、プールされたヒトＩｇＧの量は、２週間の期間当たり５５０ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）である。
上記の方法及び使用の一実施形態において、プールされたヒトＩｇＧの量は、２週間の期間当たり６００ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）である。
上記の方法及び使用の一実施形態において、プールされたヒトＩｇＧの量は、２週間の期間当たり６５０ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）である。
上記の方法及び使用の一実施形態において、プールされたヒトＩｇＧの量は、２週間の期間当たり７００ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）である。
上記の方法及び使用の一実施形態において、プールされたヒトＩｇＧの量は、２週間の期間当たり７５０ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）である。
上記の方法及び使用の一実施形態において、プールされたヒトＩｇＧの量は、２週間の期間当たり８００ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）である。
一態様において、本開示は、アルツハイマー病の治療を必要とする対象においてアルツハイマー病を治療するための方法を提供し、当該方法は、中等度のアルツハイマー病に罹患している対象に、プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の治療有効量をＣＮＳに直接投与する工程を含み、プールされたヒトＩｇＧの当該量は、２週間の期間当たり５０ｍｇ／ｋｇ〜４００ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）であり、その量は、治療レジメン開始後の２週間の期間中に１回または複数回に分けて投与される。
一態様において、本開示は、アルツハイマー病の治療を必要とする対象においてアルツハイマー病を治療するための方法を提供し、当該方法は、中等度のアルツハイマー病に罹患している対象に、プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の治療有効量をＣＮＳに直接投与する工程を含み、プールされたヒトＩｇＧの当該量は、２週間の期間当たり総用量１ｍｇ〜４００ｍｇであり、その量は、治療レジメン開始後の２週間の期間中に１回または複数回に分けて投与される。
一態様において、本開示は、アルツハイマー病の治療を必要とする対象においてアルツハイマー病を治療するための方法を提供し、当該方法は、少なくとも１つのＡＰＯＥ４対立遺伝子の保因者であるアルツハイマー病に罹患している対象に、プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の治療有効量をＣＮＳに直接投与する工程を含み、プールされたヒトＩｇＧの当該量は、２週間の期間当たり５０ｍｇ／ｋｇ〜４００ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）であり、その量は、治療レジメン開始後の２週間の期間中に１回または複数回に分けて投与される。
一態様において、本開示は、アルツハイマー病の治療を必要とする対象においてアルツハイマー病を治療するための方法を提供し、当該方法は、少なくとも１つのＡＰＯＥ４対立遺伝子の保因者であるアルツハイマー病に罹患している対象に、プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の治療有効量をＣＮＳに直接投与する工程を含み、プールされたヒトＩｇＧの当該量は、２週間の期間当たり総用量１ｍｇ〜４００ｍｇであり、その量は、治療レジメン開始後の２週間の期間中に１回または複数回に分けて投与される。
一態様において、本開示は、アルツハイマー病の治療を必要とする対象においてアルツハイマー病を治療するための方法を提供し、当該方法は、少なくとも１つのＡＰＯＥ４対立遺伝子の保因者である中等度のアルツハイマー病に罹患している対象に、プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の治療有効量をＣＮＳに直接投与する工程を含み、プールされたヒトＩｇＧの当該量は、２週間の期間当たり５０ｍｇ／ｋｇ〜４００ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）であり、その量は、治療レジメン開始後の２週間の期間中に１回または複数回に分けて投与される。
一態様において、本開示は、アルツハイマー病の治療を必要とする対象においてアルツハイマー病を治療するための方法を提供し、当該方法は、少なくとも１つのＡＰＯＥ４対立遺伝子の保因者である中等度のアルツハイマー病に罹患している対象に、プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の治療有効量をＣＮＳに直接投与する工程を含み、プールされたヒトＩｇＧの当該量は、２週間の期間当たり総用量１ｍｇ〜４００ｍｇであり、その量は、治療レジメン開始後の２週間の期間中に１回または複数回に分けて投与される。
一態様において、本開示は、プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の、中等度のアルツハイマー病の治療を必要とする対象における当該治療のための、２週間の期間当たり５０ｍｇ／ｋｇ〜４００ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）のＣＮＳへの直接投与を含む治療のための使用であって、その量が、治療レジメン開始後の２週間の期間中に１回または複数回に分けて投与される、使用を提供する。
一態様において、本開示は、プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の、中等度のアルツハイマー病の治療を必要とする対象における当該治療のための、２週間の期間当たり総用量１ｍｇ〜４００ｍｇのＣＮＳへの直接投与を含む治療のための使用であって、その量が、治療レジメン開始後の２週間の期間中に１回または複数回に分けて投与される、使用を提供する。
一態様において、本開示は、プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の、少なくとも１つのＡＰＯＥ４対立遺伝子の保因者であるアルツハイマー病の治療を必要とする対象における当該治療のための、２週間の期間当たり５０ｍｇ／ｋｇ〜４００ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）のＣＮＳへの直接投与のための使用であって、その量が、治療レジメン開始後の２週間の期間中に１回または複数回に分けて投与される、使用を提供する。
一態様において、本開示は、プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の、少なくとも１つのＡＰＯＥ４対立遺伝子の保因者であるアルツハイマー病の治療を必要とする対象における当該治療のための、２週間の期間当たり総用量１ｍｇ〜４００ｍｇのＣＮＳへの直接投与のための使用であって、その量が、治療レジメン開始後の２週間の期間中に１回または複数回に分けて投与される、使用を提供する。
一態様において、本開示は、プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の、少なくとも１つのＡＰＯＥ４対立遺伝子の保因者である中等度のアルツハイマー病の治療を必要とする対象における当該治療のための、２週間の期間当たり５０ｍｇ／ｋｇ〜４００ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）のＣＮＳへの直接投与の治療のための使用であって、その量が、治療レジメン開始後の２週間の期間中に１回または複数回に分けて投与される、使用を提供する。
一態様において、本開示は、プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の、少なくとも１つのＡＰＯＥ４対立遺伝子の保因者である中等度のアルツハイマー病の治療を必要とする対象における当該治療のための、２週間の期間当たり総用量１ｍｇ〜４００ｍｇのＣＮＳへの直接投与の治療のための使用であって、その量が、治療レジメン開始後の２週間の期間中に１回または複数回に分けて投与される、使用を提供する。
上記の方法及び使用の一実施形態において、本方法は、治療レジメンを開始する前に、対象を中等度のアルツハイマー病に罹患していると診断する工程をさらに含む。
上記の方法及び使用の一実施形態において、対象のＡＰＯＥ４状態が、治療レジメンを開始する前に決定される。
上記の方法及び使用の一実施形態において、対象のＡＰＯＥ４対立遺伝子はホモ接合型である。
上記の方法及び使用の一実施形態において、対象のＡＰＯＥ４対立遺伝子はヘテロ接合型である。
上記の方法及び使用の一実施形態において、対象は、ＡＰＯＥ４／ＡＰＯＥ３の遺伝子型を有する。
上記の方法及び使用の一実施形態において、対象は、ＡＰＯＥ４／ＡＰＯＥ２の遺伝子型を有する。
上記の方法及び使用の一実施形態において、対象は、ＡＰＯＥ４対立遺伝子を有しない。
上記の方法及び使用の一実施形態において、プールされたヒトＩｇＧの量は、２週間の期間にわたって単回（１回）投与される。
上記の方法及び使用の一実施形態において、プールされたヒトＩｇＧの量は、２週間の期間にわたって複数回に分けて投与される。
上記の方法及び使用の一実施形態において、２週間の期間中に１回または複数回に分けて投与される用量は、同じである。
上記の方法及び使用の一実施形態において、２週間の期間中に１回または複数回に分けて投与される用量は、一定ではない。
上記の方法及び使用の一実施形態において、当該投与は、少なくとも１日２回実施される。
上記の方法及び使用の一実施形態において、当該投与は、毎日実施される。
上記の方法及び使用の一実施形態において、当該投与は、１日おきに実施される。
上記の方法及び使用の一実施形態において、当該投与は、週２回実施される。
上記の方法及び使用の一実施形態において、当該投与は、毎週実施される。
上記の方法及び使用の一実施形態において、その量は、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、または腹腔内投与によって投与される。
上記の方法及び使用の一実施形態において、その量は、鼻腔内投与、くも膜下投与、脳内投与、脳室内投与、硬膜外投与、または脊髄投与によって投与される。
上記の方法及び使用の一実施形態において、本方法は、アルツハイマー病の治療のための第２の組成物の治療有効量を投与する工程をさらに含む。
一態様において、本開示は、アルツハイマー病に罹患している対象のための治療レジメンを選択する方法を提供し、当該方法は、（ａ）アルツハイマー病の重症度を軽度、中等度、または重度と診断する工程；（ｂ）対象がＡＰＯＥ４対立遺伝子を保有するかどうかを決定する工程；及び（ｃ）対象が中等度のアルツハイマー病に罹患しており、ＡＰＯＥ４対立遺伝子の保因者である場合、プールされたヒト免疫グロブリン（ＩｇＧ）の投与を含む治療レジメンを割り当てる工程、または対象が軽度のアルツハイマー病に罹患しているが、ＡＰＯＥ４対立遺伝子の保因者ではない場合、抗βアミロイドモノクローナル抗体の投与を含む治療レジメンを割り当てる工程を含む。
上記の方法の一実施形態において、対象のＡＰＯＥ４対立遺伝子はホモ接合型である。
上記の方法の一実施形態において、対象のＡＰＯＥ４対立遺伝子はヘテロ接合型である。
上記の方法の一実施形態において、対象は、ＡＰＯＥ４／ＡＰＯＥ３の遺伝子型を有する。
上記の方法の一実施形態において、対象は、ＡＰＯＥ４／ＡＰＯＥ２の遺伝子型を有する。
一実施形態において、本開示は、アルツハイマー病の治療を必要とする対象においてアルツハイマー病を治療するための方法を提供し、当該方法は、中度（ｍｏｄｅｒａｔｅ）から中等度（ｍｏｄｅｒａｔｅｌｙ ｓｅｖｅｒｅ）のアルツハイマー病に罹患している対象に、プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の治療有効量を投与する工程を含み、中度から中等度のアルツハイマー病は、１４〜２０、１４〜２１、１４〜２２、１４〜２３、１５〜２０、１５〜２１、１５〜２２、１５〜２３、１６〜２０、１６〜２１、１６〜２２、または１６〜２３（境界値を含む）のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアを有し、プールされたヒトＩｇＧの量は、２週間の期間当たり３００ｍｇ／ｋｇ〜８００ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）であり、その量は、治療レジメン開始後の２週間の期間中に１回または複数回に分けて投与される。いくつかの実施形態において、プールされたヒトＩｇＧの量は、２週間の期間当たり２００ｍｇ／ｋｇ〜８００ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）である。
他の実施形態において、対象は、少なくとも１つのＡＰＯＥ４対立遺伝子の保因者であり、かつ、１４〜２０、１４〜２１、１４〜２２、１４〜２３、１５〜２０、１５〜２１、１５〜２２、１５〜２３、１６〜２０、１６〜２１、１６〜２２、または１６〜２３（境界値を含む）のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアを有する。
[本発明1001]
プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の治療有効量を中等度のアルツハイマー病に罹患している対象に投与する工程を含む、アルツハイマー病の治療を必要とする対象においてアルツハイマー病を治療するための方法であって、プールされたヒトＩｇＧの前記量が、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり300ｍｇ／ｋｇ〜800ｍｇ／ｋｇであり、かつ前記量が、治療レジメン開始後の前記2週間の期間中に1回または複数回に分けて投与される、前記方法。
[本発明1002]
前記治療レジメンを開始する前に前記対象のＡＰＯＥ4状態が決定される、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記対象のＡＰＯＥ4対立遺伝子が、ホモ接合型である、本発明1002の方法。
[本発明1004]
前記対象のＡＰＯＥ4対立遺伝子が、ヘテロ接合型である、本発明1002の方法。
[本発明1005]
前記対象が、ＡＰＯＥ4／ＡＰＯＥ3の遺伝子型を有する、本発明1004の方法。
[本発明1006]
前記対象が、ＡＰＯＥ4／ＡＰＯＥ2の遺伝子型を有する、本発明1004の方法。
[本発明1007]
前記対象が、ＡＰＯＥ4対立遺伝子を有しない、本発明1002の方法。
[本発明1008]
プールされたヒトＩｇＧの前記量が、前記2週間の期間にわたって1回投与される、本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1009]
プールされたヒトＩｇＧの前記量が、前記2週間の期間にわたって複数回に分けて投与される、本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1010]
前記2週間の期間中に1回または複数回に分けて投与される用量が、同じである、本発明1009の方法。
[本発明1011]
前記2週間の期間中に1回または複数回に分けて投与される用量が、一定ではない、本発明1009の方法。
[本発明1012]
前記投与が、少なくとも1日2回実施される、本発明1009〜1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
前記投与が、毎日実施される、本発明1009〜1011のいずれかの方法。
[本発明1014]
前記投与が、1日おきに実施される、本発明1009〜1011のいずれかの方法。
[本発明1015]
前記投与が、週2回実施される、本発明1009〜1011のいずれかの方法。
[本発明1016]
前記投与が、毎週実施される、本発明1009〜1011のいずれかの方法。
[本発明1017]
プールされたヒトＩｇＧの前記量が、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり350ｍｇ／ｋｇである、本発明1001〜1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
プールされたヒトＩｇＧの前記量が、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり400ｍｇ／ｋｇである、本発明1001〜1016のいずれかの方法。
[本発明1019]
プールされたヒトＩｇＧの前記量が、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり450ｍｇ／ｋｇである、本発明1001〜1016のいずれかの方法。
[本発明1020]
プールされたヒトＩｇＧの前記量が、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり500ｍｇ／ｋｇである、本発明1001〜1016のいずれかの方法。
[本発明1021]
プールされたヒトＩｇＧの前記量が、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり550ｍｇ／ｋｇである、本発明1001〜1016のいずれかの方法。
[本発明1022]
プールされたヒトＩｇＧの前記量が、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり600ｍｇ／ｋｇである、本発明1001〜1016のいずれかの方法。
[本発明1023]
プールされたヒトＩｇＧの前記量が、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり650ｍｇ／ｋｇである、本発明1001〜1016のいずれかの方法。
[本発明1024]
プールされたヒトＩｇＧの前記量が、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり700ｍｇ／ｋｇである、本発明1001〜1016のいずれかの方法。
[本発明1025]
プールされたヒトＩｇＧの前記量が、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり750ｍｇ／ｋｇである、本発明1001〜1016のいずれかの方法。
[本発明1026]
プールされたヒトＩｇＧの前記量が、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり800ｍｇ／ｋｇである、本発明1001〜1016のいずれかの方法。
[本発明1027]
プールされたヒトＩｇＧの前記量が、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、または腹腔内投与によって投与される、本発明1001〜1026のいずれかの方法。
[本発明1028]
プールされたヒトＩｇＧの前記量が、皮下投与される、本発明1027の方法。
[本発明1029]
プールされたヒトＩｇＧの前記量が、組織浸透剤と共に投与される、本発明1028の方法。
[本発明1030]
前記浸透剤が、ヒアルロニダーゼである、本発明1029の方法。
[本発明1031]
前記ヒアルロニダーゼが、ＰＨ20またはその切断型である、本発明1030の方法。
[本発明1032]
プールされたヒトＩｇＧの前記量が、鼻腔内投与、くも膜下投与、脳内投与、脳室内投与、硬膜外投与、または脊髄投与によって投与される、本発明1001〜1026のいずれかの方法。
[本発明1033]
前記治療レジメンを開始する前に、前記対象を中等度のアルツハイマー病に罹患していると診断する工程をさらに含む、本発明1001〜1032のいずれかの方法。
[本発明1034]
アルツハイマー病の治療のための第2の組成物の治療有効量を投与する工程をさらに含む、本発明1001〜1033のいずれかの方法。
[本発明1035]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、14〜23である、本発明1001〜1034のいずれかの方法。
[本発明1036]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、14〜22である、本発明1001〜1034のいずれかの方法。
[本発明1037]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、14〜21である、本発明1001〜1034のいずれかの方法。
[本発明1038]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、14〜20である、本発明1001〜1034のいずれかの方法。
[本発明1039]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、15〜23である、本発明1001〜1034のいずれかの方法。
[本発明1040]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、15〜22である、本発明1001〜1034のいずれかの方法。
[本発明1041]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、15〜21である、本発明1001〜1034のいずれかの方法。
[本発明1042]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、15〜20である、本発明1001〜1034のいずれかの方法。
[本発明1043]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、16〜23である、本発明1001〜1034のいずれかの方法。
[本発明1044]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、16〜22である、本発明1001〜1034のいずれかの方法。
[本発明1045]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、16〜21である、本発明1001〜1034のいずれかの方法。
[本発明1046]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、16〜20である、本発明1001〜1034のいずれかの方法。
[本発明1047]
少なくとも1つのＡＰＯＥ4対立遺伝子の保因者であるアルツハイマー病に罹患している対象に、プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の治療有効量を投与する工程を含む、アルツハイマー病の治療を必要とする対象においてアルツハイマー病を治療するための方法であって、プールされたヒトＩｇＧの前記量が、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり300ｍｇ／ｋｇ〜800ｍｇ／ｋｇであり、かつ前記量が、治療レジメン開始後の前記2週間の期間中に1回または複数回に分けて投与される、前記方法。
[本発明1048]
前記治療レジメンを開始する前に、前記対象を中等度のアルツハイマー病に罹患していると診断する工程をさらに含む、本発明1047の方法。
[本発明1049]
前記対象のＡＰＯＥ4対立遺伝子が、ホモ接合型である、本発明1047の方法。
[本発明1050]
前記対象のＡＰＯＥ4対立遺伝子が、ヘテロ接合型である、本発明1047の方法。
[本発明1051]
前記対象が、ＡＰＯＥ4／ＡＰＯＥ3の遺伝子型を有する、本発明1050の方法。
[本発明1052]
前記対象が、ＡＰＯＥ4／ＡＰＯＥ2の遺伝子型を有する、本発明1050の方法。
[本発明1053]
プールされたヒトＩｇＧの前記量が、前記2週間の期間にわたって1回投与される、本発明1048〜1052のいずれかの方法。
[本発明1054]
プールされたヒトＩｇＧの前記量が、前記2週間の期間にわたって複数回に分けて投与される、本発明1048〜1052のいずれかの方法。
[本発明1055]
前記2週間の期間中に1回または複数回に分けて投与される用量が、同じである、本発明1054の方法。
[本発明1056]
前記2週間の期間中に1回または複数回に分けて投与される用量が、一定ではない、本発明1054の方法。
[本発明1057]
前記投与が、少なくとも1日2回実施される、本発明1054〜1056のいずれかの方法。
[本発明1058]
前記投与が、毎日実施される、本発明1054〜1056のいずれかの方法。
[本発明1059]
前記投与が、1日おきに実施される、本発明1054〜1056のいずれかの方法。
[本発明1060]
前記投与が、週2回実施される、本発明1054〜1056のいずれかの方法。
[本発明1061]
前記投与が、毎週実施される、本発明1054〜1056のいずれかの方法。
[本発明1062]
プールされたヒトＩｇＧの前記量が、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり350ｍｇ／ｋｇである、本発明1047〜1061のいずれかの方法。
[本発明1063]
プールされたヒトＩｇＧの前記量が、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり400ｍｇ／ｋｇである、本発明1047〜1061のいずれかの方法。
[本発明1064]
プールされたヒトＩｇＧの前記量が、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり450ｍｇ／ｋｇである、本発明1047〜1061のいずれかの方法。
[本発明1065]
プールされたヒトＩｇＧの前記量が、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり500ｍｇ／ｋｇである、本発明1047〜1061のいずれかの方法。
[本発明1066]
プールされたヒトＩｇＧの前記量が、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり550ｍｇ／ｋｇである、本発明1047〜1061のいずれかの方法。
[本発明1067]
プールされたヒトＩｇＧの前記量が、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり600ｍｇ／ｋｇである、本発明1047〜1061のいずれかの方法。
[本発明1068]
プールされたヒトＩｇＧの前記量が、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり650ｍｇ／ｋｇである、本発明1047〜1061のいずれかの方法。
[本発明1069]
プールされたヒトＩｇＧの前記量が、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり700ｍｇ／ｋｇである、本発明1047〜1061のいずれかの方法。
[本発明1070]
プールされたヒトＩｇＧの前記量が、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり750ｍｇ／ｋｇである、本発明1047〜1061のいずれかの方法。
[本発明1071]
プールされたヒトＩｇＧの前記量が、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり800ｍｇ／ｋｇである、本発明1047〜1061のいずれかの方法。
[本発明1072]
プールされたヒトＩｇＧの前記量が、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、または腹腔内投与によって投与される、本発明1047〜1071のいずれかの方法。
[本発明1073]
プールされたヒトＩｇＧの前記量が、皮下投与される、本発明1072の方法。
[本発明1074]
プールされたヒトＩｇＧの前記量が、組織浸透剤と共に投与される、本発明1073の方法。
[本発明1075]
前記浸透剤が、ヒアルロニダーゼである、本発明1074の方法。
[本発明1076]
前記ヒアルロニダーゼが、ＰＨ20またはその切断型である、本発明1075の方法。
[本発明1077]
プールされたヒトＩｇＧの前記量が、鼻腔内投与、くも膜下投与、脳内投与、脳室内投与、硬膜外投与、または脊髄投与によって投与される、本発明1047〜1071のいずれかの方法。
[本発明1078]
アルツハイマー病の治療のための第2の組成物の治療有効量を投与する工程をさらに含む、本発明1047〜1077のいずれかの方法。
[本発明1079]
少なくとも1つのＡＰＯＥ4対立遺伝子の保因者である中等度のアルツハイマー病に罹患している対象に、プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の治療有効量を投与する工程を含む、アルツハイマー病の治療を必要とする対象においてアルツハイマー病を治療するための方法であって、プールされたヒトＩｇＧの前記量が、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり300ｍｇ／ｋｇ〜800ｍｇ／ｋｇであり、かつ前記量が、治療レジメン開始後の前記2週間の期間中に1回または複数回に分けて投与される、前記方法。
[本発明1080]
前記治療レジメンを開始する前に、前記対象を中等度のアルツハイマー病に罹患していると診断する工程をさらに含む、本発明1079の方法。
[本発明1081]
前記治療レジメンを開始する前に前記対象のＡＰＯＥ4状態が決定される、本発明1079または1080のいずれかの方法。
[本発明1082]
前記対象のＡＰＯＥ4対立遺伝子が、ホモ接合型である、本発明1081の方法。
[本発明1083]
前記対象のＡＰＯＥ4対立遺伝子が、ヘテロ接合型である、本発明1081の方法。
[本発明1084]
前記対象が、ＡＰＯＥ4／ＡＰＯＥ3の遺伝子型を有する、本発明1083の方法。
[本発明1085]
前記対象が、ＡＰＯＥ4／ＡＰＯＥ2の遺伝子型を有する、本発明1083の方法。
[本発明1086]
プールされたヒトＩｇＧの前記量が、前記2週間の期間にわたって1回投与される、本発明1079〜1085のいずれかの方法。
[本発明1087]
プールされたヒトＩｇＧの前記量が、前記2週間の期間にわたって複数回に分けて投与される、本発明1079〜1085のいずれかの方法。
[本発明1088]
前記2週間の期間中に1回または複数回に分けて投与される用量が、同じである、本発明1087の方法。
[本発明1089]
前記2週間の期間中に1回または複数回に分けて投与される用量が、一定ではない、本発明1087の方法。
[本発明1090]
前記投与が、少なくとも1日2回実施される、本発明1087〜1089のいずれかの方法。
[本発明1091]
前記投与が、毎日実施される、本発明1087〜1089のいずれかの方法。
[本発明1092]
前記投与が、1日おきに実施される、本発明1087〜1089のいずれかの方法。
[本発明1093]
前記投与が、週2回実施される、本発明1087〜1089のいずれかの方法。
[本発明1094]
前記投与が、毎週実施される、本発明1087〜1089のいずれかの方法。
[本発明1095]
プールされたヒトＩｇＧの前記量が、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり350ｍｇ／ｋｇである、本発明1079〜1094のいずれかの方法。
[本発明1096]
プールされたヒトＩｇＧの前記量が、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり400ｍｇ／ｋｇである、本発明1079〜1094のいずれかの方法。
[本発明1097]
プールされたヒトＩｇＧの前記量が、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり450ｍｇ／ｋｇである、本発明1079〜1094のいずれかの方法。
[本発明1098]
プールされたヒトＩｇＧの前記量が、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり500ｍｇ／ｋｇである、本発明1079〜1094のいずれかの方法。
[本発明1099]
プールされたヒトＩｇＧの前記量が、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり550ｍｇ／ｋｇである、本発明1079〜1094のいずれかの方法。
[本発明1100]
プールされたヒトＩｇＧの前記量が、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり600ｍｇ／ｋｇである、本発明1079〜1094のいずれかの方法。
[本発明1101]
プールされたヒトＩｇＧの前記量が、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり650ｍｇ／ｋｇである、本発明1079〜1094のいずれかの方法。
[本発明1102]
プールされたヒトＩｇＧの前記量が、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり700ｍｇ／ｋｇである、本発明1079〜1094のいずれかの方法。
[本発明1103]
プールされたヒトＩｇＧの前記量が、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり750ｍｇ／ｋｇである、本発明1079〜1094のいずれかの方法。
[本発明1104]
プールされたヒトＩｇＧの前記量が、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり800ｍｇ／ｋｇである、本発明1079〜1094のいずれかの方法。
[本発明1105]
プールされたヒトＩｇＧの前記量が、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、または腹腔内投与によって投与される、本発明1079〜1104のいずれかの方法。
[本発明1106]
プールされたヒトＩｇＧの前記量が、皮下投与される、本発明1105の方法。
[本発明1107]
プールされたヒトＩｇＧの前記量が、組織浸透剤と共に投与される、本発明1106の方法。
[本発明1108]
前記浸透剤が、ヒアルロニダーゼである、本発明1107の方法。
[本発明1109]
前記ヒアルロニダーゼが、ＰＨ20またはその切断型である、本発明1108の方法。
[本発明1110]
プールされたヒトＩｇＧの前記量が、鼻腔内投与、くも膜下投与、脳内投与、脳室内投与、硬膜外投与、または脊髄投与によって投与される、本発明1079〜1104のいずれかの方法。
[本発明1111]
アルツハイマー病の治療のための第2の組成物の治療有効量を投与する工程をさらに含む、本発明1079〜1110のいずれかの方法。
[本発明1112]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、14〜23である、本発明1079〜1111のいずれかの方法。
[本発明1113]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、14〜22である、本発明1079〜1111のいずれかの方法。
[本発明1114]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、14〜21である、本発明1079〜1111のいずれかの方法。
[本発明1115]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、14〜20である、本発明1079〜1111のいずれかの方法。
[本発明1116]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、15〜23である、本発明1079〜1111のいずれかの方法。
[本発明1117]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、15〜22である、本発明1079〜1111のいずれかの方法。
[本発明1118]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、15〜21である、本発明1079〜1111のいずれかの方法。
[本発明1119]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、15〜20である、本発明1079〜1111のいずれかの方法。
[本発明1120]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、16〜23である、本発明1079〜1111のいずれかの方法。
[本発明1121]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、16〜22である、本発明1079〜1111のいずれかの方法。
[本発明1122]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、16〜21である、本発明1079〜1111のいずれかの方法。
[本発明1123]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、16〜20である、本発明1079〜1111のいずれかの方法。
[本発明1124]
プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の、中等度のアルツハイマー病の治療を必要とする対象における前記治療のための、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり300ｍｇ／ｋｇ〜800ｍｇ／ｋｇの投与を含む治療のための使用であって、前記量が、治療レジメン開始後の前記2週間の期間中に1回または複数回に分けて投与される、前記使用。
[本発明1125]
プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の、少なくとも1つのＡＰＯＥ4対立遺伝子の保因者であるアルツハイマー病の治療を必要とする対象における前記治療のための、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり300ｍｇ／ｋｇ〜800ｍｇ／ｋｇの投与を含む治療のための使用であって、前記量が、治療レジメン開始後の前記2週間の期間中に1回または複数回に分けて投与される、前記使用。
[本発明1126]
プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の、少なくとも1つのＡＰＯＥ4対立遺伝子の保因者である中等度のアルツハイマー病の治療を必要とする対象における前記治療のための、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり300ｍｇ／ｋｇ〜800ｍｇ／ｋｇの投与を含む治療のための使用であって、前記量が、治療レジメン開始後の前記2週間の期間中に1回または複数回に分けて投与される、前記使用。
[本発明1127]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、14〜23である、本発明1124〜1126のいずれかの使用。
[本発明1128]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、14〜22である、本発明1124〜1126のいずれかの使用。
[本発明1129]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、14〜21である、本発明1124〜1126のいずれかの使用。
[本発明1130]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、14〜20である、本発明1124〜1126のいずれかの使用。
[本発明1131]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、15〜23である、本発明1124〜1126のいずれかの使用。
[本発明1132]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、15〜22である、本発明1124〜1126のいずれかの使用。
[本発明1133]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、15〜21である、本発明1124〜1126のいずれかの使用。
[本発明1134]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、15〜20である、本発明1124〜1126のいずれかの使用。
[本発明1135]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、16〜23である、本発明1124〜1126のいずれかの使用。
[本発明1136]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、16〜22である、本発明1124〜1126のいずれかの使用。
[本発明1137]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、16〜21である、本発明1124〜1126のいずれかの使用。
[本発明1138]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、16〜20である、本発明1124〜1126のいずれかの使用。
[本発明1139]
以下の工程を含む、アルツハイマー病に罹患している対象のための治療レジメンを選択する方法：
（ａ）前記アルツハイマー病の重症度を、軽度、中等度、または重度と診断する工程；
（ｂ）前記対象がＡＰＯＥ4対立遺伝子を保有するかどうかを決定する工程；および
（ｃ）前記対象が中等度のアルツハイマー病に罹患しておりかつＡＰＯＥ4対立遺伝子の保因者である場合、プールされたヒト免疫グロブリン（ＩｇＧ）の投与を含む治療レジメンを割り当て、または前記対象が軽度のアルツハイマー病に罹患しておりかつＡＰＯＥ4対立遺伝子の保因者ではない場合、抗βアミロイドモノクローナル抗体の投与を含む治療レジメンを割り当てる、工程。
[本発明1140]
前記対象のＡＰＯＥ4対立遺伝子が、ホモ接合型である、本発明1139の方法。
[本発明1141]
前記対象のＡＰＯＥ4対立遺伝子が、ヘテロ接合型である、本発明1139の方法。
[本発明1142]
前記対象が、ＡＰＯＥ4／ＡＰＯＥ3の遺伝子型を有する、本発明1139の方法。
[本発明1143]
前記対象が、ＡＰＯＥ4／ＡＰＯＥ2の遺伝子型を有する、本発明1139の方法。
[本発明1144]
前記アルツハイマー病の重症度を診断する工程が、前記対象にミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコア14〜23を割り当てることを含む、本発明1139〜1143のいずれかの方法。
[本発明1145]
前記アルツハイマー病の重症度を診断する工程が、前記対象にミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコア14〜22を割り当てることを含む、本発明1139〜1143のいずれかの方法。
[本発明1146]
前記アルツハイマー病の重症度を診断する工程が、前記対象にミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコア14〜21を割り当てることを含む、本発明1139〜1143のいずれかの方法。
[本発明1147]
前記アルツハイマー病の重症度を診断する工程が、前記対象にミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコア14〜20を割り当てることを含む、本発明1139〜1143のいずれかの方法。
[本発明1148]
前記アルツハイマー病の重症度を診断する工程が、前記対象にミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコア15〜23を割り当てることを含む、本発明1139〜1143のいずれかの方法。
[本発明1149]
前記アルツハイマー病の重症度を診断する工程が、前記対象にミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコア15〜22を割り当てることを含む、本発明1139〜1143のいずれかの方法。
[本発明1150]
前記アルツハイマー病の重症度を診断する工程が、前記対象にミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコア15〜21を割り当てることを含む、本発明1139〜1143のいずれかの方法。
[本発明1151]
前記アルツハイマー病の重症度を診断する工程が、前記対象にミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコア15〜20を割り当てることを含む、本発明1139〜1143のいずれかの方法。
[本発明1152]
前記アルツハイマー病の重症度を診断する工程が、前記対象にミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコア16〜23を割り当てることを含む、本発明1139〜1143のいずれかの方法。
[本発明1153]
前記アルツハイマー病の重症度を診断する工程が、前記対象にミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコア16〜22を割り当てることを含む、本発明1139〜1143のいずれかの方法。
[本発明1154]
前記アルツハイマー病の重症度を診断する工程が、前記対象にミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコア16〜21を割り当てることを含む、本発明1139〜1143のいずれかの方法。
[本発明1155]
前記アルツハイマー病の重症度を診断する工程が、前記対象にミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコア16〜20を割り当てることを含む、本発明1139〜1143のいずれかの方法。
[本発明1156]
中等度のアルツハイマー病に罹患している対象に、プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の治療有効量をＣＮＳに直接投与する工程を含む、アルツハイマー病の治療を必要とする対象においてアルツハイマー病を治療するための方法であって、プールされたヒトＩｇＧの前記量が、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり50ｍｇ／ｋｇ〜400ｍｇ／ｋｇであり、かつ前記量が、治療レジメン開始後の前記2週間の期間中に1回または複数回に分けて投与される、前記方法。
[本発明1157]
少なくとも1つのＡＰＯＥ4対立遺伝子の保因者であるアルツハイマー病に罹患している対象に、プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の治療有効量をＣＮＳに直接投与する工程を含む、アルツハイマー病の治療を必要とする対象においてアルツハイマー病を治療するための方法であって、プールされたヒトＩｇＧの前記量が、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり50ｍｇ／ｋｇ〜400ｍｇ／ｋｇであり、かつ前記量が、治療レジメン開始後の前記2週間の期間中に1回または複数回に分けて投与される、前記方法。
[本発明1158]
少なくとも1つのＡＰＯＥ4対立遺伝子の保因者である中等度のアルツハイマー病に罹患している対象に、プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の治療有効量をＣＮＳに直接投与する工程を含む、アルツハイマー病の治療を必要とする対象においてアルツハイマー病を治療するための方法であって、プールされたヒトＩｇＧの前記量が、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり50ｍｇ／ｋｇ〜400ｍｇ／ｋｇであり、かつ前記量が、治療レジメン開始後の前記2週間の期間中に1回または複数回に分けて投与される、前記方法。
[本発明1159]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、14〜23である、本発明1156〜1158のいずれかの方法。
[本発明1160]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、14〜22である、本発明1156〜1158のいずれかの方法。
[本発明1161]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、14〜21である、本発明1156〜1158のいずれかの方法。
[本発明1162]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、14〜20である、本発明1156〜1158のいずれかの方法。
[本発明1163]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、15〜23である、本発明1156〜1158のいずれかの方法。
[本発明1164]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、15〜22である、本発明1156〜1158のいずれかの方法。
[本発明1165]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、15〜21である、本発明1156〜1158のいずれかの方法。
[本発明1166]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、15〜20である、本発明1156〜1158のいずれかの方法。
[本発明1167]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、16〜23である、本発明1156〜1158のいずれかの方法。
[本発明1168]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、16〜22である、本発明1156〜1158のいずれかの方法。
[本発明1169]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、16〜21である、本発明1156〜1158のいずれかの方法。
[本発明1170]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、16〜20である、本発明1156〜1158のいずれかの方法。
[本発明1171]
プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の、中等度のアルツハイマー病の治療を必要とする対象における前記治療のための、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり50ｍｇ／ｋｇ〜400ｍｇ／ｋｇのＣＮＳへの直接投与を含む治療のための使用であって、前記量が、治療レジメン開始後の前記2週間の期間中に1回または複数回に分けて投与される、前記使用。
[本発明1172]
プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の、少なくとも1つのＡＰＯＥ4対立遺伝子の保因者であるアルツハイマー病の治療を必要とする対象における前記治療のための、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり50ｍｇ／ｋｇ〜400ｍｇ／ｋｇのＣＮＳへの直接投与のための使用であって、前記量が、治療レジメン開始後の前記2週間の期間中に1回または複数回に分けて投与される、前記使用。
[本発明1173]
プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の、少なくとも1つのＡＰＯＥ4対立遺伝子の保因者である中等度のアルツハイマー病の治療を必要とする対象における前記治療のための、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり50ｍｇ／ｋｇ〜400ｍｇ／ｋｇのＣＮＳへの直接投与の治療のための使用であって、前記量が、治療レジメン開始後の前記2週間の期間中に1回または複数回に分けて投与される、前記使用。
[本発明1174]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、14〜23である、本発明1171〜1173のいずれかの方法。
[本発明1175]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、14〜22である、本発明1171〜1173のいずれかの方法。
[本発明1176]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、14〜21である、本発明1171〜1173のいずれかの方法。
[本発明1177]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、14〜20である、本発明1171〜1173のいずれかの方法。
[本発明1178]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、15〜23である、本発明1171〜1173のいずれかの方法。
[本発明1179]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、15〜22である、本発明1171〜1173のいずれかの方法。
[本発明1180]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、15〜21である、本発明1171〜1173のいずれかの方法。
[本発明1181]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、15〜20である、本発明1171〜1173のいずれかの方法。
[本発明1182]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、16〜23である、本発明1171〜1173のいずれかの方法。
[本発明1183]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、16〜22である、本発明1171〜1173のいずれかの方法。
[本発明1184]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、16〜21である、本発明1171〜1173のいずれかの方法。
[本発明1185]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、16〜20である、本発明1171〜1173のいずれかの方法。
[本発明1186]
中等度のアルツハイマー病に罹患している対象に、プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の治療有効量を皮下投与する工程を含む、アルツハイマー病の治療を必要とする対象においてアルツハイマー病を治療するための方法であって、プールされたヒトＩｇＧの前記量が、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり375ｍｇ／ｋｇ〜1，000ｍｇ／ｋｇであり、かつ前記量が、治療レジメン開始後の前記2週間の期間中に1回または複数回に分けて投与される、前記方法。
[本発明1187]
少なくとも1つのＡＰＯＥ4対立遺伝子の保因者であるアルツハイマー病に罹患している対象に、プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の治療有効量をＣＮＳに直接投与する工程を含む、アルツハイマー病の治療を必要とする対象においてアルツハイマー病を治療するための方法であって、プールされたヒトＩｇＧの前記量が、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり375ｍｇ／ｋｇ〜1，000ｍｇ／ｋｇであり、かつ前記量が、治療レジメン開始後の前記2週間の期間中に1回または複数回に分けて投与される、前記方法。
[本発明1188]
少なくとも1つのＡＰＯＥ4対立遺伝子の保因者である中等度のアルツハイマー病に罹患している対象に、プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の治療有効量をＣＮＳに直接投与する工程を含む、アルツハイマー病の治療を必要とする対象においてアルツハイマー病を治療するための方法であって、プールされたヒトＩｇＧの前記量が、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり375ｍｇ／ｋｇ〜1，000ｍｇ／ｋｇであり、かつ前記量が、治療レジメン開始後の前記2週間の期間中に1回または複数回に分けて投与される、前記方法。
[本発明1189]
中等度のアルツハイマー病に罹患している対象に、プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の治療有効量を皮下投与する工程を含む、アルツハイマー病の治療を必要とする対象においてアルツハイマー病を治療するための方法であって、プールされたヒトＩｇＧの前記量が、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり400ｍｇ／ｋｇ〜1，100ｍｇ／ｋｇであり、かつ前記量が、治療レジメン開始後の前記2週間の期間中に1回または複数回に分けて投与される、前記方法。
[本発明1190]
少なくとも1つのＡＰＯＥ4対立遺伝子の保因者であるアルツハイマー病に罹患している対象に、プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の治療有効量をＣＮＳに直接投与する工程を含む、アルツハイマー病の治療を必要とする対象においてアルツハイマー病を治療するための方法であって、プールされたヒトＩｇＧの前記量が、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり400ｍｇ／ｋｇ〜1，100ｍｇ／ｋｇであり、かつ前記量が、治療レジメン開始後の前記2週間の期間中に1回または複数回に分けて投与される、前記方法。
[本発明1191]
少なくとも1つのＡＰＯＥ4対立遺伝子の保因者である中等度のアルツハイマー病に罹患している対象に、プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の治療有効量をＣＮＳに直接投与する工程を含む、アルツハイマー病の治療を必要とする対象においてアルツハイマー病を治療するための方法であって、プールされたヒトＩｇＧの前記量が、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり400ｍｇ／ｋｇ〜1，100ｍｇ／ｋｇであり、かつ前記量が、治療レジメン開始後の前記2週間の期間中に1回または複数回に分けて投与される、前記方法。
[本発明1192]
中等度のアルツハイマー病に罹患している対象に、プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の治療有効量を皮下投与する工程を含む、アルツハイマー病の治療を必要とする対象においてアルツハイマー病を治療するための方法であって、プールされたヒトＩｇＧの前記量が、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり450ｍｇ／ｋｇ〜1，200ｍｇ／ｋｇであり、かつ前記量が、治療レジメン開始後の前記2週間の期間中に1回または複数回に分けて投与される、前記方法。
[本発明1193]
少なくとも1つのＡＰＯＥ4対立遺伝子の保因者であるアルツハイマー病に罹患している対象に、プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の治療有効量をＣＮＳに直接投与する工程を含む、アルツハイマー病の治療を必要とする対象においてアルツハイマー病を治療するための方法であって、プールされたヒトＩｇＧの前記量が、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり450ｍｇ／ｋｇ〜1，200ｍｇ／ｋｇであり、かつ前記量が、治療レジメン開始後の前記2週間の期間中に1回または複数回に分けて投与される、前記方法。
[本発明1194]
少なくとも1つのＡＰＯＥ4対立遺伝子の保因者である中等度のアルツハイマー病に罹患している対象に、プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の治療有効量をＣＮＳに直接投与する工程を含む、アルツハイマー病の治療を必要とする対象においてアルツハイマー病を治療するための方法であって、プールされたヒトＩｇＧの前記量が、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり450ｍｇ／ｋｇ〜1，200ｍｇ／ｋｇであり、かつ前記量が、治療レジメン開始後の前記2週間の期間中に1回または複数回に分けて投与される、前記方法。
[本発明1195]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、14〜23である、本発明1186〜1194のいずれかの方法。
[本発明1196]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、14〜22である、本発明1186〜1194のいずれかの方法。
[本発明1197]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、14〜21である、本発明1186〜1194のいずれかの方法。
[本発明1198]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、14〜20である、本発明1186〜1194のいずれかの方法。
[本発明1199]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、15〜23である、本発明1186〜1194のいずれかの方法。
[本発明1200]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、15〜22である、本発明1186〜1194のいずれかの方法。
[本発明1201]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、15〜21である、本発明1186〜1194のいずれかの方法。
[本発明1202]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、15〜20である、本発明1186〜1194のいずれかの方法。
[本発明1203]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、16〜23である、本発明1186〜1194のいずれかの方法。
[本発明1204]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、16〜22である、本発明1186〜1194のいずれかの方法。
[本発明1205]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、16〜21である、本発明1186〜1194のいずれかの方法。
[本発明1206]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、16〜20である、本発明1186〜1194のいずれかの方法。
[本発明1207]
プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の、中等度のアルツハイマー病の治療を必要とする対象における前記治療のための使用であって、前記治療が、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり375ｍｇ／ｋｇ〜1，000ｍｇ／ｋｇの皮下投与を含み、前記量が、治療レジメン開始後の前記2週間の期間中に1回または複数回に分けて投与される、前記使用。
[本発明1208]
プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の、少なくとも1つのＡＰＯＥ4対立遺伝子の保因者であるアルツハイマー病の治療を必要とする対象における前記治療のための使用であって、前記治療が、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり375ｍｇ／ｋｇ〜1，000ｍｇ／ｋｇの皮下投与を含み、前記量が、治療レジメン開始後の前記2週間の期間中に1回または複数回に分けて投与される、前記使用。
[本発明1209]
プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の、少なくとも1つのＡＰＯＥ4対立遺伝子の保因者である中等度のアルツハイマー病の治療を必要とする対象における前記治療のための使用であって、前記治療が、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり375ｍｇ／ｋｇ〜1，000ｍｇ／ｋｇの皮下投与を含み、前記量が、治療レジメン開始後の前記2週間の期間中に1回または複数回に分けて投与される、前記使用。
[本発明1210]
プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の、中等度のアルツハイマー病の治療を必要とする対象における前記治療のための使用であって、前記治療が、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり400ｍｇ／ｋｇ〜1，100ｍｇ／ｋｇの皮下投与を含み、前記量が、治療レジメン開始後の前記2週間の期間中に1回または複数回に分けて投与される、前記使用。
[本発明1211]
プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の、少なくとも1つのＡＰＯＥ4対立遺伝子の保因者であるアルツハイマー病の治療を必要とする対象における前記治療のための使用であって、前記治療が、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり400ｍｇ／ｋｇ〜1，100ｍｇ／ｋｇの皮下投与を含み、前記量が、治療レジメン開始後の前記2週間の期間中に1回または複数回に分けて投与される、前記使用。
[本発明1212]
プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の、少なくとも1つのＡＰＯＥ4対立遺伝子の保因者である中等度のアルツハイマー病の治療を必要とする対象における前記治療のための使用であって、前記治療が、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり400ｍｇ／ｋｇ〜1，100ｍｇ／ｋｇの皮下投与を含み、前記量が、治療レジメン開始後の前記2週間の期間中に1回または複数回に分けて投与される、前記使用。
[本発明1213]
プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の、中等度のアルツハイマー病の治療を必要とする対象における前記治療のための使用であって、前記治療が、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり450ｍｇ／ｋｇ〜1，200ｍｇ／ｋｇの皮下投与を含み、前記量が、治療レジメン開始後の前記2週間の期間中に1回または複数回に分けて投与される、前記使用。
[本発明1214]
プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の、少なくとも1つのＡＰＯＥ4対立遺伝子の保因者であるアルツハイマー病の治療を必要とする対象における前記治療のための使用であって、前記治療が、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり450ｍｇ／ｋｇ〜1，200ｍｇ／ｋｇの皮下投与を含み、前記量が、治療レジメン開始後の前記2週間の期間中に1回または複数回に分けて投与される、前記使用。
[本発明1215]
プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の、少なくとも1つのＡＰＯＥ4対立遺伝子の保因者である中等度のアルツハイマー病の治療を必要とする対象における前記治療のための使用であって、前記治療が、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり450ｍｇ／ｋｇ〜1，200ｍｇ／ｋｇの皮下投与を含み、前記量が、治療レジメン開始後の前記2週間の期間中に1回または複数回に分けて投与される、前記使用。
[本発明1216]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、14〜23である、本発明1207〜1215のいずれかの使用。
[本発明1217]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、14〜22である、本発明1207〜1215のいずれかの使用。
[本発明1218]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、14〜21である、本発明1207〜1215のいずれかの使用。
[本発明1219]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、14〜20である、本発明1207〜1215のいずれかの使用。
[本発明1220]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、15〜23である、本発明1207〜1215のいずれかの使用。
[本発明1221]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、15〜22である、本発明1207〜1215のいずれかの使用。
[本発明1222]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、15〜21である、本発明1207〜1215のいずれかの使用。
[本発明1223]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、15〜20である、本発明1207〜1215のいずれかの使用。
[本発明1224]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、16〜23である、本発明1207〜1215のいずれかの使用。
[本発明1225]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、16〜22である、本発明1207〜1215のいずれかの使用。
[本発明1226]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、16〜21である、本発明1207〜1215のいずれかの使用。
[本発明1227]
前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、16〜20である、本発明1207〜1215のいずれかの使用。
[本発明1228]
中等度のアルツハイマー病に罹患している対象に、プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の治療有効量を投与する工程を含む、アルツハイマー病の治療を必要とする対象においてアルツハイマー病を治療するための方法であって、プールされたヒトＩｇＧの前記量が、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり200ｍｇ／ｋｇ〜800ｍｇ／ｋｇであり、かつ前記量が、治療レジメン開始後の前記2週間の期間中に1回または複数回に分けて投与される、前記方法。
[本発明1229]
少なくとも1つのＡＰＯＥ4対立遺伝子の保因者であるアルツハイマー病に罹患している対象に、プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の治療有効量を投与する工程を含む、アルツハイマー病の治療を必要とする対象においてアルツハイマー病を治療するための方法であって、プールされたヒトＩｇＧの前記量が、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり200ｍｇ／ｋｇ〜800ｍｇ／ｋｇであり、かつ前記量が、治療レジメン開始後の前記2週間の期間中に1回または複数回に分けて投与される、前記方法。
[本発明1230]
少なくとも1つのＡＰＯＥ4対立遺伝子の保因者である中等度のアルツハイマー病に罹患している対象に、プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の治療有効量を投与する工程を含む、アルツハイマー病の治療を必要とする対象においてアルツハイマー病を治療するための方法であって、プールされたヒトＩｇＧの前記量が、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり200ｍｇ／ｋｇ〜800ｍｇ／ｋｇであり、かつ前記量が、治療レジメン開始後の前記2週間の期間中に1回または複数回に分けて投与される、前記方法。
[本発明1231]
プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の、中等度のアルツハイマー病の治療を必要とする対象における前記治療のための、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり300ｍｇ／ｋｇ〜800ｍｇ／ｋｇの投与を含む治療のための使用であって、前記量が、治療レジメン開始後の前記2週間の期間中に1回または複数回に分けて投与される、前記使用。
[本発明1232]
プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の、少なくとも1つのＡＰＯＥ4対立遺伝子の保因者であるアルツハイマー病の治療を必要とする対象における前記治療のための、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり300ｍｇ／ｋｇ〜800ｍｇ／ｋｇの投与を含む治療のための使用であって、前記量が、治療レジメン開始後の前記2週間の期間中に1回または複数回に分けて投与される、前記使用。
[本発明1233]
プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の、少なくとも1つのＡＰＯＥ4対立遺伝子の保因者である中等度のアルツハイマー病の治療を必要とする対象における前記治療のための、2週間の期間当たり前記対象の体重当たり300ｍｇ／ｋｇ〜800ｍｇ／ｋｇの投与を含む治療のための使用であって、前記量が、治療レジメン開始後の前記2週間の期間中に1回または複数回に分けて投与される、前記使用。
[本発明1234]
中等度のアルツハイマー病に罹患している対象に、プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の治療有効量をＣＮＳに直接投与する工程を含む、アルツハイマー病の治療を必要とする対象においてアルツハイマー病を治療するための方法であって、プールされたヒトＩｇＧの前記量が、2週間の期間当たり総用量1ｍｇ〜400ｍｇであり、かつ前記量が、治療レジメン開始後の前記2週間の期間中に1回または複数回に分けて投与される、前記方法。
[本発明1235]
少なくとも1つのＡＰＯＥ4対立遺伝子の保因者であるアルツハイマー病に罹患している対象に、プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の治療有効量をＣＮＳに直接投与する工程を含む、アルツハイマー病の治療を必要とする対象においてアルツハイマー病を治療するための方法であって、プールされたヒトＩｇＧの前記量が、2週間の期間当たり総用量1ｍｇ〜400ｍｇであり、かつ前記量が、治療レジメン開始後の前記2週間の期間中に1回または複数回に分けて投与される、前記方法。
[本発明1236]
少なくとも1つのＡＰＯＥ4対立遺伝子の保因者である中等度のアルツハイマー病に罹患している対象に、プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の治療有効量をＣＮＳに直接投与する工程を含む、アルツハイマー病の治療を必要とする対象においてアルツハイマー病を治療するための方法であって、プールされたヒトＩｇＧの前記量が、2週間の期間当たり総用量1ｍｇ〜400ｍｇであり、かつ前記量が、治療レジメン開始後の前記2週間の期間中に1回または複数回に分けて投与される、前記方法。
[本発明1237]
プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の、中等度のアルツハイマー病の治療を必要とする対象における前記治療のための、2週間の期間当たり総用量1ｍｇ〜400ｍｇのＣＮＳへの直接投与を含む治療のための使用であって、前記量が、治療レジメン開始後の前記2週間の期間中に1回または複数回に分けて投与される、前記使用。
[本発明1238]
プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の、少なくとも1つのＡＰＯＥ4対立遺伝子の保因者であるアルツハイマー病の治療を必要とする対象における前記治療のための、2週間の期間当たり総用量1ｍｇ〜400ｍｇのＣＮＳへの直接投与のための使用であって、前記量が、治療レジメン開始後の前記2週間の期間中に1回または複数回に分けて投与される、前記使用。
[本発明1239]
プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の、少なくとも1つのＡＰＯＥ4対立遺伝子の保因者であるアルツハイマー病の治療を必要とする対象における前記治療のための、2週間の期間当たり総用量1ｍｇ〜400ｍｇのＣＮＳへの直接投与の治療のための使用であって、前記量が、治療レジメン開始後の前記2週間の期間中に1回または複数回に分けて投与される、前記使用。
プールされたヒト血漿中の抗ＡｐｏＥ４結合（１Ｒ０１Ｂ００）及びプールされたヒト血漿から精製されたＩｇＧ（ＬＥ１２Ｋ２４６）を測定するために、プレートに固定化した組換えＡｐｏＥ４を用いて行われた抗ＡｐｏＥ４ ＥＬＩＳＡについての濃度応答曲線を示す。ＥＬＩＳＡ読み取りは、測定された血漿プール及び免疫グロブリンＧの結合強度から、コーティングされたウェルへのヒト血清アルブミン結合を減算することにより、ブランク補正された。 実施例２に記載された研究の流れを示す概要図である。 対象のスクリーニング時と試験９カ月目との間の期間中に行われた評価スケジュールを示す。 対象のスクリーニング時と試験９カ月目との間の期間中に行われた評価スケジュールを示す。 対象のスクリーニング時と試験９カ月目との間の期間中に行われた評価スケジュールを示す。 対象のスクリーニング時と試験９カ月目との間の期間中に行われた評価スケジュールを示す。 対象のスクリーニング時と試験９カ月目との間の期間中に行われた評価スケジュールを示す。 第１の混合モデルにより推定された修正ミニメンタルステート検査の全スコアのベースラインからの最小二乗平均変化及び９５ＣＩを示す。ｐ１＝１８カ月目におけるＩＶＩＧ（１０％）、４００ｍｇ／ｋｇ治療群とプラセボ治療群との間の最小二乗平均の比較についてのｐ値。ｐ２＝１８カ月目におけるＩＶＩＧ（１０％）、２００ｍｇ／ｋｇ治療群とプラセボ治療群との間の最小二乗平均の比較についてのｐ値。 ＡＰＯＥ−ｅ４保因者対象における、第１の混合モデルにより推定された修正ミニメンタルステート検査の全スコアのベースラインからの最小二乗平均変化及び９５ＣＩを示す。ｐ１＝１８カ月目におけるＩＶＩＧ（１０％）、４００ｍｇ／ｋｇ治療群とプラセボ治療群との間の最小二乗平均の比較についてのｐ値。ｐ２＝１８カ月目におけるＩＶＩＧ（１０％）、２００ｍｇ／ｋｇ治療群とプラセボ治療群との間の最小二乗平均の比較についてのｐ値。 ＡＰＯＥ−ｅ４非保因者対象における、第１の混合モデルにより推定された修正ミニメンタルステート検査の全スコアのベースラインからの最小二乗平均変化及び９５ＣＩを示す。ｐ１＝１８カ月目におけるＩＶＩＧ（１０％）、４００ｍｇ／ｋｇ治療群とプラセボ治療群との間の最小二乗平均の比較についてのｐ値。ｐ２＝１８カ月目におけるＩＶＩＧ（１０％）、２００ｍｇ／ｋｇ治療群とプラセボ治療群との間の最小二乗平均の比較についてのｐ値。 軽度アルツハイマー病に罹患している対象における、第１の混合モデルにより推定された修正ミニメンタルステート検査の全スコアのベースラインからの最小二乗平均変化及び９５ＣＩを示す。ｐ１＝１８カ月目におけるＩＶＩＧ（１０％）、４００ｍｇ／ｋｇ治療群とプラセボ治療群との間の最小二乗平均の比較についてのｐ値。ｐ２＝１８カ月目におけるＩＶＩＧ（１０％）、２００ｍｇ／ｋｇ治療群とプラセボ治療群との間の最小二乗平均の比較についてのｐ値。 中度アルツハイマー病に罹患している対象における、第１の混合モデルにより推定された修正ミニメンタルステート検査の全スコアのベースラインからの最小二乗平均変化及び９５ＣＩを示す。ｐ１＝１８カ月目におけるＩＶＩＧ（１０％）、４００ｍｇ／ｋｇ治療群とプラセボ治療群との間の最小二乗平均の比較についてのｐ値。ｐ２＝１８カ月目におけるＩＶＩＧ（１０％）、２００ｍｇ／ｋｇ治療群とプラセボ治療群との間の最小二乗平均の比較についてのｐ値。 ＡＰＯＥ４対立遺伝子の保因者である中度のアルツハイマー病（ＭＭＳＥ≦２０）に罹患している対象における、第１の混合モデルにより推定された修正ミニメンタルステート検査の全スコアのベースラインからの最小二乗平均変化及び９５ＣＩを示す。ｐ１＝１８カ月目におけるＩＶＩＧ（１０％）、４００ｍｇ／ｋｇ治療群とプラセボ治療群との間の最小二乗平均の比較についてのｐ値。ｐ２＝１８カ月目におけるＩＶＩＧ（１０％）、２００ｍｇ／ｋｇ治療群とプラセボ治療群との間の最小二乗平均の比較についてのｐ値。 中度のアルツハイマー病に罹患している対象における、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇの全スコアのベースラインからの平均変化及び９５ＣＩを示す。ｐ１＝１８カ月目におけるＩＶＩＧ（１０％）、４００ｍｇ／ｋｇ治療群とプラセボ治療群との間の最小二乗平均の比較についてのｐ値。ｐ２＝１８カ月目におけるＩＶＩＧ（１０％）、２００ｍｇ／ｋｇ治療群とプラセボ治療群との間の最小二乗平均の比較についてのｐ値。 ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ、ＡＤＣＳ−ＡＤＬ、及び３ＭＳ分析についてのベースライン統計からの変化を提供する。 プラセボ（１０Ａ）及び高用量ＩＶＩＧ（１０Ｂ）により治療した対象からの［１８Ｆ］−２−フルオロデオキシグルコース（１８Ｆ−ＦＤＧ）の陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）による脳画像を示す。 すべてのコホート及び患者亜集団における、画像診断バイオマーカー状態の概要を提供する。 プラセボ（１２Ａ）及び高用量のＩＶＩＧ（１２Ｂ）による治療を受けたアルツハイマー病対象の脳内の典型的な脳室萎縮の画像を示す。 すべてのコホート及び患者亜集団における、血漿中のＡβ４２及びＡβ４０ペプチドレベルのベースラインからの平均変化の概要を提供する。 すべてのコホート及び患者亜集団における、血漿中の抗Ａβ４２及び抗Ａβ４０抗体レベルのベースラインからの平均変化の概要を提供する。 すべての治療コホートにおける、血漿中のＡβ４２ペプチドレベルの概要を提供する。 すべての治療コホートにおける、血漿中のＡβ４０ペプチドレベルの概要を提供する。 すべてのコホート及び患者亜集団における、ＣＳＦ中のＡβ４２及びＡβ４０ペプチドレベルのベースラインからの平均変化の概要を提供する。 すべての治療コホートにおける、ＣＳＦ中のＡβ４２ペプチドレベルの概要を提供する。 すべての治療コホートにおける、ＣＳＦ中の総ＩｇＧレベルの概要を提供する。 すべての治療コホートにおける、ＣＳＦ中の抗Ａβ線維抗体レベルの概要を提供する。 すべての治療コホートにおける、ＣＳＦ中の抗Ａβオリゴマー抗体レベルの概要を提供する。 すべての治療コホートにおける、ＣＳＦ中の抗Ａβモノマー抗体レベルの概要を提供する。 すべてのコホート及び患者亜集団における、ＣＳＦ中の総ＩｇＧレベルのベースラインからの平均変化の概要を提供する。 すべてのコホート及び患者亜集団における、ＣＳＦ中の抗Ａβ線維抗体、抗Ａβオリゴマー抗体、及び抗Ａβモノマー抗体レベルのベースラインからの平均変化の概要を提供する。 すべての治療コホートにおける、ＣＳＦ中のタウタンパク質レベルの概要を提供する。 すべてのコホート及び患者亜集団における、ＣＳＦ中のタウ及びリン酸化タウレベルのベースラインからの平均変化の概要を提供する。 すべての治療コホートにおける、ＣＳＦ中のリン酸化タウタンパク質レベルの概要を提供する。 すべての治療コホートにおける、治療後にヘモグロビンレベルが減少している対象の数の概要を提供する。 すべてのＩＶＩＧ及びプラセボコホートにおける、重篤な副作用の数の概要を提供する。 すべてのＩＶＩＧ及びプラセボコホートにおける、重篤ではない副作用の数の概要を提供する。 すべての治療コホートにおける、有害な副作用の概要を提供する。 高用量のＩＶＩＧ及びプラセボを１８カ月間受容している対象における、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ評価のベースラインからの変化差の平均値及び９５％信頼区間を示す。 高用量のＩＶＩＧ及びプラセボを１８カ月間受容している対象における、３ＭＳ評価のベースラインからの変化差の平均値及び９５％信頼区間を示す。 高用量のＩＶＩＧ及びプラセボを１８カ月間受容している対象における、ＣＧＩＣ評価のベースラインからの変化差の平均値及び９５％信頼区間を示す。 高用量のＩＶＩＧ及びプラセボを１８カ月間受容している対象における、時計描画検査のベースラインからの変化差の平均値及び９５％信頼区間を示す。 高用量のＩＶＩＧ及びプラセボを１８カ月間受容している対象における、トレイルＢの評価のベースラインからの変化差の平均値及び９５％信頼区間を示す。 高用量のＩＶＩＧを受容した対象における、容積測定ＭＲＩによって決定された脳室容積のベースラインからの変化差の平均値及び９５％信頼区間を示す。 画像診断バイオマーカーの解析及び主要エンドポイントの解析によって行われた結果の相関解析の概要を提供する。 ＩＶＩＧ治療研究のためのＡｐｏＥ４遺伝子型及び対立遺伝子の分布の概要を提供する。 ４００ｍｇ／ｋｇ／２週間、２００ｍｇ／ｋｇ／２週間、及びプラセボにより０カ月間（ベースライン）、９カ月間、及び１８カ月間治療された、中度（ＭＭＳＥ≦２２）または軽度（ＭＭＳＥ≧２３）のアルツハイマー病に罹患している対象における、第１の混合モデルにより推定されたＡＤＡＳ−Ｃｏｇ検査の平均スコア及び９５ＣＩを示す。 ４００ｍｇ／ｋｇ／２週間、２００ｍｇ／ｋｇ／２週間、及びプラセボにより０カ月間（ベースライン）、９カ月間、及び１８カ月間治療された、中度（ＭＭＳＥ≦２２）または軽度（ＭＭＳＥ≧２３）のアルツハイマー病に罹患している対象における、第１の混合モデルにより推定された修正ミニメンタルステート検査の平均スコア及び９５ＣＩを示す。 すべての治療コホートにおける、血清中の総ＩｇＧレベルの概要を提供する。 フロルベタピルスコアが１．２以上と分類された高用量（０．４ｇ／ｋｇ）及び低用量（０．２ｇ／ｋｇ）のＩＶＩＧ治療コホート中の個人における、プラセボとの平均差としての、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアのベースラインからの変化を示す。 フロルベタピルスコアが１．２以上と分類された高用量（０．４ｇ／ｋｇ）及び低用量（０．２ｇ／ｋｇ）のＩＶＩＧ治療コホート中の個人における、プラセボとの平均差としての、修正ＭＭＳＥスコアのベースラインからの変化を示す。 フロルベタピルスコアが１．２以上と分類された高用量（０．４ｇ／ｋｇ）及び低用量（０．２ｇ／ｋｇ）のＩＶＩＧ治療コホート中の個人における、プラセボとの平均差としての、ＣＳＦ中のＡβ４２ポリペプチドレベルのベースラインからの変化を示す。 アミロイド斑を有しないと分類された高用量（０．４ｇ／ｋｇ）及び低用量（０．２ｇ／ｋｇ）のＩＶＩＧ治療コホート中の個人における、プラセボとの平均差としての、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアのベースラインからの変化を示す。 アミロイド斑を有すると分類された高用量（０．４ｇ／ｋｇ）及び低用量（０．２ｇ／ｋｇ）のＩＶＩＧ治療コホート中の個人における、プラセボとの平均差としての、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアのベースラインからの変化を示す。 アミロイド斑を有しないと分類された高用量（０．４ｇ／ｋｇ）及び低用量（０．２ｇ／ｋｇ）のＩＶＩＧ治療コホート中の個人における、プラセボとの平均差としての、ＡＤＡＳ−ＣＧＩＣスコアのベースラインからの変化を示す。 アミロイド斑を有すると分類された高用量（０．４ｇ／ｋｇ）及び低用量（０．２ｇ／ｋｇ）のＩＶＩＧ治療コホート中の個人における、プラセボとの平均差としての、ＡＤＡＳ−ＣＧＩＣスコアのベースラインからの変化を示す。 アミロイド斑を有しないと分類された高用量（０．４ｇ／ｋｇ）及び低用量（０．２ｇ／ｋｇ）のＩＶＩＧ治療コホート中の個人における、プラセボとの平均差としての、修正ＭＭＳＥスコアのベースラインからの変化を示す。 アミロイド斑を有すると分類された高用量（０．４ｇ／ｋｇ）及び低用量（０．２ｇ／ｋｇ）のＩＶＩＧ治療コホート中の個人における、プラセボとの平均差としての、修正ＭＭＳＥスコアのベースラインからの変化を示す。 アミロイド斑を有しないと分類された高用量（０．４ｇ／ｋｇ）及び低用量（０．２ｇ／ｋｇ）のＩＶＩＧ治療コホート中の個人における、プラセボとの平均差としての、容積測定ＭＲＩのベースラインからの変化を示す。 アミロイド斑を有すると分類された高用量（０．４ｇ／ｋｇ）及び低用量（０．２ｇ／ｋｇ）のＩＶＩＧ治療コホート中の個人における、プラセボとの平均差としての、容積測定ＭＲＩのベースラインからの変化を示す。 アミロイド斑を有しないと分類された高用量（０．４ｇ／ｋｇ）及び低用量（０．２ｇ／ｋｇ）のＩＶＩＧ治療コホート中の個人における、プラセボとの平均差としての、正規化した複合ＳＵＶＲのベースラインからの変化を示す。 アミロイド斑を有すると分類された高用量（０．４ｇ／ｋｇ）及び低用量（０．２ｇ／ｋｇ）のＩＶＩＧ治療コホート中の個人における、プラセボとの平均差としての、正規化した複合ＳＵＶＲのベースラインからの変化を示す。 アミロイド斑を有しないと分類された高用量（０．４ｇ／ｋｇ）及び低用量（０．２ｇ／ｋｇ）のＩＶＩＧ治療コホート中の個人における、プラセボとの平均差としての、血漿中のＡβ４０ポリペプチドレベルのベースラインからの変化を示す。 アミロイド斑を有すると分類された高用量（０．４ｇ／ｋｇ）及び低用量（０．２ｇ／ｋｇ）のＩＶＩＧ治療コホート中の個人における、プラセボとの平均差としての、血漿中のＡβ４０ポリペプチドレベルのベースラインからの変化を示す。 アミロイド斑を有すると分類された高用量（０．４ｇ／ｋｇ）及び低用量（０．２ｇ／ｋｇ）のＩＶＩＧ治療コホート中の個人における、プラセボとの平均差としての、血漿中のＡβ４２ポリペプチドレベルのベースラインからの変化を示す。 アミロイド斑を有すると分類された高用量（０．４ｇ／ｋｇ）及び低用量（０．２ｇ／ｋｇ）のＩＶＩＧ治療コホート中の個人における、プラセボとの平均差としての、ＣＳＦ中のＡβ４２ポリペプチドレベルのベースラインからの変化を示す。 アミロイド斑を有すると分類された高用量（０．４ｇ／ｋｇ）及び低用量（０．２ｇ／ｋｇ）のＩＶＩＧ治療コホート中の個人における、プラセボとの平均差としての、ＣＳＦ中の総ＩｇＧレベルのベースラインからの変化を示す。
発明の詳細な説明
緒言
本開示は、様々な免疫不全及び自己免疫障害を治療するために米国では認可されている、プールされた免疫グロブリンＧの新規の使用を評価するために行われた研究の結果を説明している。ＩＶＩＧは、健常なドナーの血漿由来のヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）抗体を含有する抗炎症性及び免疫調節性を有する生物製剤である。具体的には、ＩＶＩＧは、オリゴマー及び線維βアミロイドに結合する抗体を含有し、そのため、ＡＤの受動免疫療法のための薬剤としてのＩＶＩＧの使用を支援する。受動免疫療法は、抗体それ自体を産生するのに受容者を必要とせず、それによって、高齢の個人による不十分な抗体生成の問題を回避することができる。能動ワクチン接種とは異なり、Ｔ細胞の活性化は、受動免疫法の完全な治療的有用性を実現する必要がなく、したがって、これにより、反応性炎症反応を軽減するが、その可能性を完全になくさなくてもよい。したがって、受動免疫療法は、高齢のＡＤ患者の治療のために能動ワクチン接種に代わる安全かつ有効な選択肢を提供し得る。
有利には、アルツハイマー病患者のある特定の亜集団（例えば、ＡｐｏＥ４陽性でありかつ／または中等度のアルツハイマー病に罹患している患者）へのプールされた免疫グロブリンＧの投与が、認知症の症状の進行において有意な軽減をもたらすことが本明細書に示されている。
例えば、図５に示されているように、少なくとも１つのＡｐｏＥ４対立遺伝子を保有しているアルツハイマー病患者への２週間毎に４００ｍｇのＩｇＧ／ｋｇ（個人の体重）（ｍｇ／ｋｇ／２週間）の投与は、プラセボを投与された患者（ｐ１＝０．０１２）と比較して、認知症の進行において統計的に有意な軽減をもたらした。しかしながら、少なくとも１つのＡｐｏＥ４対立遺伝子を保有しているアルツハイマー病患者への２００ｍｇ／ｋｇ／２週間のみのＩｇＧの投与は、プラセボを投与された患者（ｐ１＝０．７９３）と比較して、認知症の進行において統計的に有意な軽減をもたらさなかった。
同様に、図８に示されているように、（１６〜２０の初期ＭＭＳＥスコアを有すると定義される）中度の疾患を有するアルツハイマー病患者への２週間毎に４００ｍｇのＩｇＧ／ｋｇ（個人の体重）（ｍｇ／ｋｇ／２週間）の投与は、３ＭＳ（ｐ１＝０．０６７、図８Ａ）及びＡＤＡＳ−Ｃｏｇ（ｐ１＝０．０８３、図８Ｃ）の認知評価によって評価されたように、プラセボを投与された患者と比較して、認知症の進行において明らかな軽減をもたらした。しかしながら、少なくとも１つのＡｐｏＥ４対立遺伝子を保有しているアルツハイマー病患者への２００ｍｇ／ｋｇ／２週間のみのＩｇＧの投与は、３ＭＳ（ｐ２＝０．５６７、図８Ａ）及びＡＤＡＳ−Ｃｏｇ（ｐ２＝０．６９７、図８Ｃ）の認知評価によって評価されたように、プラセボを投与された患者と比較して、認知症の進行において明らかな軽減をもたらさなかった。
中度のアルツハイマー病に罹患している患者のＩＶＩＧ治療で見られたポジティブな結果は、２２及び／または２１の初期ＭＭＳＥスコアを有する対象が中度のアルツハイマー病コホートに含まれる場合、より顕著になる。表１において報告されているように、４００ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩＶＩＧの投与は、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ（ｐ＝０．０４６、ＭＭＳＥ≦２１；ｐ＝０．００６、ＭＭＳＥ≦２２）及び３ＭＳ（ｐ＝０．０９、ＭＭＳＥ≦２１；ｐ＝０．０２９、ＭＭＳＥ≦２２）の認知評価によって評価されたように、中度のアルツハイマー病であると診断された患者における認知症の進行を著しく遅らせた。
さらに、データの分析は、ＡｐｏＥ４陰性である、ＭＭＳＥスコアが２２を超えると初めて診断された対象を除外することによって、高用量のＩＶＩＧによる治療が、亜集団における認知症の進行を著しく遅らせたことを示している。表２及び表３において報告されているように、ＡｐｏＥ４陽性でありかつ／または中度のアルツハイマー病に罹患している患者は、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ（プラセボに対してｐ＝０．０２６）及び３ＭＳ（プラセボに対してｐ＝０．０３２）の認知評価によって評価されたように、４００ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩＶＩＧの投与が著しく有効であった。
上記の結果は、まとめると、ＡｐｏＥ４対立遺伝子を保有しておりかつ／または中度疾患に罹患しているアルツハイマー病患者亜集団への高用量のＩｇＧ（例えば、３００ｍｇ／ｋｇ／２週間またはそれより多くのＩＶＩＧ）の投与が認知症の症状の進行を遅らせるのに有効であることを示唆している。
これらのデータは、抗βアミロイド及び抗ＡｐｏＥ４モノクローナル療法について報告された結果を考慮すると、特に驚くべきものである。上に要約されたこれらの研究は、モノクローナル療法が非ＡｐｏＥ４保因者、及び軽度のアルツハイマー病に罹患している患者においてより有効であることが報告されている。さらに、一部の研究は、ＡｐｏＥ４保因者におけるネガティブな結果（例えば、血管原性浮腫及び脳溝の滲出）が報告されている。
例えば、米国神経学協会（ＡＮＡ）の２０１２年１０月の会合において、７８週間にわたるバピネオズマブ（抗βアミロイドモノクローナル抗体）の治療が、ＡｐｏＥ４対象におけるＡＤＡＳ−Ｃｏｇまたは認知症のための障害評価（ＤＡＤ）スコアに変化をもたらさず、中度のアルツハイマー病に罹患している対象におけるＭＲＩの脳容積（ＢＢＳＩ）の変化率において有意な効果をもたらさなかったことを報告した。２０１２年１０月のこのＡＮＡ会合において、ソラネズマブ（抗βアミロイドモノクローナル抗体）による治療は、中度のアルツハイマー病に罹患している対象においてＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアに有意な減少をもたらさなかったことが報告された。
プールされた免疫グロブリンＧ（例えば、ＩＶＩＧ）がβアミロイドに対して天然の抗体を含有することが提案されている。Ｒｅｌｋｉｎ ｅｔ ａｌ．２００９（Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ３０（１１）：１７２８−３６）。この研究では、プールされたヒトＩｇＧが、軽度のアルツハイマー病（ＡＤ）であると診断された８人の対象に静脈内投与された（ＩＶＩＧ療法）。患者は、ＩＶＩＧ療法を６カ月間受容し、治療を中止し、その後、９カ月間治療を再開した。ＡＤ患者からの血清中のβアミロイド抗体は、ＩＶＩＧ用量に比例して増加し、βアミロイドの血漿レベルは、各注入後、一時的に増加したことが見出された。さらに、プールされた免疫グロブリンＧの市販製剤はまた、ＡｐｏＥ４タンパク質に対して天然抗体を含有することが本明細書で示されている。理論によって束縛されるものではないが、プールされた血漿から調製された免疫グロブリンＧに見出される様々なアルツハイマー病関連タンパク質への天然抗体の組み合わせは、いくつかのコホートにおける抗βアミロイド及び抗ＡｐｏＥモノクローナル抗体療法と比較して、プールされたＩｇＧの増加した効果の一因となり得る。
定義
本明細書で使用される「プールされたヒト免疫グロブリンＧ」及び「プールされたヒトＩｇＧ」という用語は、複数のドナー、例えば、１００人を超える、または１０００人を超える血液ドナーの血液／血漿から精製された多価免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含有する組成物を指す。典型的には、この組成物は、少なくとも８０％のＩｇＧ（ｗ／ｗ、例えば、総タンパク質量あたりのＩｇＧの質量）、好ましくは少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％（ｗ／ｗ）のＩｇＧであろう。ある特定の実施形態において、プールされたヒトＩｇＧ組成物は、インタクトなＩｇＧ免疫グロブリンを含有する。他の実施形態において、プールされたヒトＩｇＧ組成物は、ＩｇＧ断片、例えば、トリプシンによるインタクトな抗体の処理により調製されたものを含有する。ある特定の実施形態において、本明細書に開示された治療において使用されたプールされたヒトＩｇＧ組成物は、天然または合成修飾、例えば、翻訳後修飾及び／または化学的修飾を含有する。一実施形態において、プールされたヒト免疫グロブリンＧ組成物は、静脈内投与のために製剤化されている（例えば、ＩＶＩＧ調製物である）。
本明細書で使用される「ＡｐｏＥ４陽性」及び「ＡｐｏＥ４保因者」という用語は、同義的に使用され、少なくとも１つのＡｐｏＥ４多型対立遺伝子を有する対象または患者集団を指す。本明細書で使用される、ＡＰＯＥ４対立遺伝子は、成熟ＡｐｏＥタンパク質の１１２位及び１５８位ならびにＡｐｏＥ前駆体ポリペプチド（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＰ＿００００３２．１）の１３０位及び１７６位でアルギニン残基を有するタンパク質をコードするａｐｏＥ対立遺伝子（例えば、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００００４１．２をコードする遺伝子）を指す。
本明細書で使用される「中度（ｍｏｄｅｒａｔｅ）のアルツハイマー病」及び「中等度（ｍｏｄｅｒａｔｅｌｙ ｓｅｖｅｒｅ）のアルツハイマー病」という用語は、同義的に使用され、１４〜２０（境界値を含む）のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアを有する対象または患者集団におけるアルツハイマー病の状態を指す。中度（ｍｏｄｅｒａｔｅ）及び／または中等度（ｍｏｄｅｒａｔｅｌｙ ｓｅｖｅｒｅ）のアルツハイマー病患者の好ましい亜母集団は、１４〜２０、１４〜２１、１４〜２２、１４〜２３、１５〜２０、１５〜２１、１５〜２２、１５〜２３、１６〜２０、１６〜２１、１６〜２２、または１６〜２３（境界値を含む）のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアを有する。
本開示の文脈において、ＭＭＳＥは、プールされたヒト免疫グロブリンＧによる治療に好ましく応答する可能性が高い、中度または中等度のアルツハイマー病に罹患している個人を特定するために使用することができる例示的な試験として利用される。当業者は、本明細書に記載されている方法に関連して、ＭＭＳＥ以外の試験が、中度のアルツハイマー病に罹患している対象を、プールされたヒト免疫グロブリンＧ（例えば、ＩＶＩＧ治療）による治療の候補者として分類するために使用され得ることを認識されたい。例えば、対象または患者集団は、異なる試験（例えば、修正ミニメンタルステート状態（３ＭＳ）検査、アルツハイマー病評価尺度の認知サブスケール（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）の評価、ＡＤＣＳ全般的な臨床症状の変化（ＡＤＣＳ−ＣＧＩＣ）の評価、またはアルツハイマー病の他の公知の評価）によって、中度のアルツハイマー病に対応するＭＭＳＥスコアと同等であるスコアを有すると評価された場合も、中度または中等度のアルツハイマー病に罹患していると考えられる。当業者は、ＭＭＳＥ認知評価を用いて上で定義されたように、中度のアルツハイマー病に罹患していると対象を特徴付けるために代替の試験の結果をいかに対応させるかを理解するであろう。
本明細書で使用される「２週間の期間」という用語は、プールされたヒトＩｇＧの投与サイクル内の約１０日間〜約１８日間の間隔を指す。一実施形態において、２週間の期間は、１４日の投与間隔を指す。別の実施形態において、２週間の期間は、月２回の投与間隔を指す。別の実施形態において、２週間の期間は、１年あたり約２６回の投与間隔を指す。いくつかの実施形態において、２週間の期間は、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間、１年に２４回、１年に２５回、１年に２６回、１年に２７回、または１年に２８回の投与間隔を指す。当業者によって理解されるように、２週間の期間は、患者のコンプライアンスに基づいて妥当な境界を含む。
本開示の文脈において、プールされたヒトＩｇＧの２週間の期間当たりの投与量とは、２週間の期間中に単回投与または複数回投与のいずれであっても、２週間の期間中に投与されるプールされたヒトＩｇＧの総量を指す。一実施形態において、全投与量は、２週間の期間中に単回用量で１回投与される。別の実施形態において、当該投与量は、２週間の期間中により低用量で２回以上投与される。例えば、４００ｍｇ／ｋｇ／２週間の用量は、２週間の期間中に４００ｍｇ／ｋｇの単回投与量で１回投与、２週間の期間中に２００ｍｇ／ｋｇの投与量で２回投与、２週間の期間中に１００ｍｇ／ｋｇの投与量で４回投与、及び、２週間の期間中に合計４００ｍｇ／ｋｇを複数回に分けて投与する他の投与レジメンを含む。
いくつかの実施形態において、プールされたヒトＩｇＧの２週間の期間当たりの投与量は、治療期間全体での２週間の期間当たりに投与されるプールされたヒトＩｇＧの平均値を指す。この様式では、いくつかの実施形態において、連続する２週間の期間に投与されるプールされたヒトＩｇＧの用量は、変動する。例えば、一実施形態において、プールされたヒトＩｇＧを用量２００ｍｇ／ｋｇ／２週間及び６００ｍｇ／ｋｇ／２週間で交互に投与された対象は、プールされたヒトＩｇＧを４００ｍｇ／ｋｇ／２週間の期間受容したとみなされる。いくつかの実施形態において、対象は、２週間より長い期間にわたって分散して反復投与量が投与されるが、２週間の期間当たりの平均は標準的な用量になる。一実施形態において、対象は、ある投与量が３週間の期間にわたって分散して投与される。別の実施形態において、対象は、ある投与量が１カ月間の期間にわたって分散して投与される。他の実施形態において、対象は、ある投与量が、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間、２１日間、２２日間、２３日間、２４日間、２５日間、２６日間、２７日間、２８日間、２９日間、３０日間、３１日間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１カ月間、２カ月間、またはそれより長い期間にわたって分散して投与される。例えば、一実施形態において、週用量１００ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、及び３００ｍｇ／ｋｇ（例えば、６００ｍｇ／ｋｇ／３週間の期間）のプールされたヒトＩｇＧを繰り返し投与された対象は、４００ｍｇ／ｋｇ／２週間の期間を受容したとみなされる。
本明細書で使用される「鼻腔内投与」及び「経鼻投与」という用語は、組成物中の治療剤が鼻中の１つ以上の上皮組織に直接送達されるように、治療組成物を対象の鼻腔に投与することを指す。ある特定の実施形態において、鼻腔内投与は、液体調製物（例えば、水性調製物）、エアロゾル化された調製物、または乾燥粉末調製物を用いて達成され、これらの各々は、外部から推進されるまたは自己推進される（例えば、吸入を介して）非侵襲性経鼻送達デバイスを介して、または１つ以上の鼻上皮（例えば、嗅上皮もしくは鼻の気道上皮）に直接適用されるゲル、クリーム、軟膏、ローション、またはペースト剤を介して投与され得る。
「治療」または「治療法」という用語は、通常、所望の生理学的効果を得ることを意味する。この効果は、完全にまたは部分的に疾患またはその状態もしくは症状を予防するという点で予防的であり得、及び／または損傷、疾患、もしくは状態のための部分的または完全に治癒、ならびに／または損傷、疾患、もしくは状態に起因する有害作用の緩和という点で治療的であり得、疾患または状態の発症の阻止または退行を引き起こすことが含まれる。治療はまた、症状の発現のあらゆる遅延、緩和、患者の生存率の向上、生存期間もしくは生存率の増加、認知機能の向上等も指すことができる。治療の効果は、治療を受けていない個人または個人のプールと比較することができる。
本明細書で使用される「治療有効量または用量」あるいは「十分な／有効な量または用量」とは、効果を生じるその投与用量を指す。正確な用量は、治療の目的に応じて異なり、公知の技術を用いて、当業者により究明可能である（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（ｖｏｌｓ．１−３，１９９２）、Ｌｌｏｙｄ，Ｔｈｅ Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）、Ｐｉｃｋａｒ，Ｄｏｓａｇｅ Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９）、及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ）。
いくつかの実施形態において、アルツハイマー病の進行または重症度は、認知評価（例えば、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）、アルツハイマー病評価尺度の認知サブスケール（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）、修正ミニメンタルステート（３ＭＳ）検査、言語流暢性試験、または補助用神経心理学的検査）、臨床、行動、及び機能評価（例えば、アルツハイマー病共同研究（ＡＤＣＳ）−日常生活動作（ＡＤＬ）、ＡＤＣＳ−全般的な臨床症状の変化（ＡＤＣＳ−ＣＧＩＣ）、または神経精神症状（ＮＰＩ）評価）、生活の質評価（例えば、アルハイマー病におけるＬｏｇｓｄｏｎの生活の質（ＱＯＬ−ＡＤ）または介護負担感質問票）、ならびに／あるいはヘルスケアリソース利用評価（例えば、ＡＤＣＳ−Ｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｕｓｅ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＡＤＣＳ−ＲＵＩ）評価）によって測定される。
本明細書で使用される「用量」及び「投与量」は、同義的に使用され、各投与で個人に与えられる活性成分の量を指す。用量は、投与頻度、個人の大きさ及び耐性、状態の重症度、副作用の危険性、及び投与経路を含む多くの要因によって異なるであろう。当業者は、上記の要因に応じてまたは治療の進行に基づいて用量が修正され得ることを認識するであろう。「剤形」という用語は、薬剤の特定の形態を指し、投与経路に応じて異なる。例えば、剤形は、鼻腔内投与のために製剤化された液体または乾燥粉末であり得る。
本明細書で使用される「乾燥粉末組成物」という用語は、凍結乾燥形態または噴霧乾燥形態のプールされたヒトＩｇＧの治療製剤を指す。一実施形態において、乾燥粉末組成物が含有する残留水分含量は、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満であるか、またはそれより少ない。
本明細書で使用される「対照」は、実験群と比較するための、参照、通常、既知の参照を指す。当業者は、どの対照が所定の状況において有益であり、対照値との比較に基づいてデータを分析することができるかを理解されよう。対照はまた、データの有意性を決定するためにも有益である。例えば、所定のパラメータにおける値が対照において広範に変動する場合、試験試料における変動は有意であるとは見なされない。
本明細書で使用される「約」という用語は、特定の値からプラスまたはマイナス１０％の近似の範囲を示す。例えば、「約２０％」という表現は、１８〜２２％の範囲を包含する。本明細書で使用される約はまた、正確な量も含む。したがって、「約２０％」は、「約２０％」を意味し、また、「２０％」も意味する。
本開示をより詳細に説明する前に、本発明は、記載される特定の実施形態に限定されず、したがって、当然ながら、変化し得ることを理解されるべきである。また、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明するためのものであり、限定されることを意図しないことが理解されるべきである。
値の範囲が提供される場合、その範囲の上限と下限の間の各介在値（文脈において明確に別段の指示がない限り下限の単位の１／１０まで）、及びその表示範囲における任意の他の表示値または介在値が、本発明に包含される。これらのより小さい範囲の上限及び下限は、独立して、より小さい範囲に含まれてもよく、また、その言及された範囲内で任意の特に除外する限界に従って、本発明に包含される。その言及された範囲がこれらの限界の一方または両方を含む場合、これらの限界のいずれかまたは両方を除外する範囲も本発明に含まれる。
特に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的及び科学的用語は、本発明が属する分野の当業者により一般に理解されるものと同一の意味を有する。本明細書に記載されるものと類似または同等の任意の方法及び材料を、本発明の実施または試験に使用することができるが、代表的な例示の方法及び材料をこれより説明する。
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈により明らかにそうでないことが指示されていない限り、複数形の指示対象を含むことに留意されたい。特許請求の範囲が、あらゆる任意の要素を除外して草案されてもよいことに留意されたい。したがって、本記述は、請求要素の列挙、または「負」の制限の使用と関連する「唯一」、「だけ」等の排他的用語の使用のための先行詞としての役割を果たすことが意図される。
本開示の熟読によって当業者には明白となるように、本明細書に説明及び例証される個々の実施形態はそれぞれ、個別の構成要素及び特徴を有し、本発明の範囲または趣旨から逸脱することなく、他のいくつかの実施形態のいずれかの特徴から容易に分離されてもよいし、またはいずれかの特徴と組み合わせられてもよい。列挙される任意の方法は、列挙される事象の順番または論理的に可能な任意の他の順番で実施可能である。
プールされた免疫グロブリンＧの製造
ヒト血漿由来の免疫グロブリン生成物は、免疫不全を治療するために、１９５２年に初めて使用された。当初は、血漿から単離された免疫グロブリンアイソタイプＧ（ＩｇＧ）の筋肉内または皮下投与が、最適な方法であった。しかしながら、後に、静注用免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）と称される静脈内投与が可能なＩｇＧ生成物が、様々な疾患の有効な治療のために必要なより多量のＩｇＧの投与を可能にするように開発された。通常、ＩＶＩＧは、複数のドナー、例えば、１００人を超える、または１０００人を超える血液ドナーの血漿由来のプールされた免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）免疫グロブリンを含有する。これらの精製されたＩｇＧ生成物は、３つの主分類の病状：（１）Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症、低ガンマグロブリン血症（原発性免疫不全）、及び後天性免疫不全状態（続発性免疫不全）の低抗体レベルを特徴とする免疫不全、（２）炎症性及び自己免疫疾患、ならびに（３）急性感染症を治療するために主に使用される。
プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）は、特定の製造業者による種々のプロセスに従って製造される。しかしながら、ほとんどの製造プロセスの供給元は、血清及び血漿タンパク質の調製及び特性について公開されたＣｏｈｎらの一連の論文のうちの第４回に見出される（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４６，６８（３）：４５９−４７５）。この論文は、ヒト血漿由来のＩｇＧが濃縮された画分の分離を可能にする血漿タンパク質のアルコール分画法（方法６）を初めに説明したものである。
Ｃｏｈｎの手順は、当初は、アルコールによる分画沈殿により比較的高い（９５％）純度でアルブミンを得るために開発された。しかしながら、Ｏｎｃｌｅｙら（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７１（２）：５４１−５５０（１９４９））、Ｄｅｕｔｓｃｈら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１６４，１０９−１１８（１９４６））、ならびにＫｉｓｔｌｅｒ及びＮｉｔｓｃｈｍａｎｎ（Ｖｏｘ Ｓａｎｇ．，７，４１４−４２４（１９６２））によって、Ｃｏｈｎ法による特定のタンパク質沈殿物（画分ＩＩ及び画分ＩＩ＋ＩＩＩ）は、高度に濃縮された免疫グロブリン組成物の精製のための出発材料として使用され得ることが実現された。ＩｇＧ組成物の静脈内投与のために必要とされるより高い純度及び安全性を達成するために、いくつかの精製及びポリシング工程（例えば、固相吸着、様々なクロマトグラフ法、クロスフロー濾過、溶媒及び／または界面活性剤処理、熱処理、ならびにナノ濾過）が、アルコール分画工程後のＩｇＧ製造プロセスに加えられている。
現在のＩｇＧ製造は、典型的には、後処理プロセスのための出発材料として、Ｃｏｈｎの方法６の画分ＩＩ＋ＩＩＩの沈殿物またはＫｉｓｔｌｅｒ−Ｎｉｔｓｃｈｍａｎｎの沈殿物Ａのいずれかに依存している。両画分は以下の２段階プロセスによって形成される：低エタノール濃度（８〜１０ｖ／ｖ％）、高ｐＨ（７．２）で行われる最初の沈殿工程（画分Ｉの沈殿）によってフィブリノゲン及び第ＸＩＩＩ因子等のタンパク質が除去され、続いて、２０〜２５（ｖ／ｖ）％エタノール（画分ＩＩ＋ＩＩＩ）、ｐＨ６．８、または１９（ｖ／ｖ）％エタノールのエタノール、ｐＨ５．８５での第２の沈殿工程において、画分Ｉの上清からＩｇＧが沈殿され（沈殿物Ａ）、アルブミン及びＡ１ＰＩのかなりの部分が上清中に残留する。
これらの方法は、血漿由来の血液タンパク質の産業全体の基礎を構築するが、重篤な副作用の過度の発生を伴わずに、川崎症候群、免疫性血小板減少性紫斑病、及び原発性免疫不全を含むいくつかの免疫関連疾患の慢性治療のために十分に高い純度を有するＩｇＧ製剤を提供することはできなかった。したがって、イオン交換クロマトグラフィー等の様々な技術を利用するさらなる方法が、より高い純度のＩｇＧ製剤を提供するために開発された。Ｈｏｐｐｅら（Ｍｕｎｃｈ Ｍｅｄ Ｗｏｃｈｅｎｓｃｈｒ，（３４）：１７４９−１７５２（１９６７））、Ｆａｌｋｓｖｅｄｅｎ（スウェーデン特許第３４８９４２号）、及びＦａｌｋｓｖｅｄｅｎ ａｎｄ Ｌｕｎｄｂｌａｄ（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｐｌａｓｍａ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉｏｎ１９８０）は、初めに、この目的のためにイオン交換クロマトグラフィーを利用した。
投与
一態様において、本発明は、中等度のアルツハイマー病に罹患しておりかつ／またはＡｐｏＥ４対立遺伝子を保有している対象に、プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の治療有効量を投与することによって、アルツハイマー病の治療を必要とする対象においてアルツハイマー病を治療するための方法を提供する。
一実施形態において、本方法は、中等度のアルツハイマー病に罹患しておりかつ／またはＡｐｏＥ４対立遺伝子を保有している対象に、プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の治療有効量を投与する工程を含み、プールされたヒトＩｇＧの当該量は、２週間の期間当たり３００ｍｇ／ｋｇ〜８００ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）であり、その量は、治療レジメン開始後の２週間の期間中に１回または複数回に分けて投与される。いくつかの実施形態において、プールされたヒトＩｇＧの当該量は、２週間の期間当たり２００ｍｇ／ｋｇ〜８００ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）である。
いくつかの実施形態において、プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）は、全身経路を介して対象に投与される。全身投与の非限定的な例には、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、または腹腔内投与が含まれる。
いくつかの実施形態において、全身に投与される場合、プールされたヒトＩｇＧの量は、２週間の期間当たり３００ｍｇ／ｋｇ〜８００ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）（ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩｇＧ）である。一実施形態において、対象は、４００ｍｇ／ｋｇ〜８００ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩｇＧを全身投与される。一実施形態において、対象は、３００ｍｇ／ｋｇ〜７００ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩｇＧを全身投与される。一実施形態において、対象は、４００ｍｇ／ｋｇ〜７００ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩｇＧを全身投与される。一実施形態において、対象は、３００ｍｇ／ｋｇ〜６００ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩｇＧを全身投与される。一実施形態において、対象は、４００ｍｇ／ｋｇ〜６００ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩｇＧを全身投与される。一実施形態において、対象は、３００ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩｇＧを全身投与される。一実施形態において、対象は、４００ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩｇＧを全身投与される。一実施形態において、対象は、約３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、または８００ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩｇＧを全身投与される。
いくつかの実施形態において、全身に投与される場合、プールされたヒトＩｇＧの量は、２週間の期間当たり２００ｍｇ／ｋｇ〜３００ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）（ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩｇＧ）である。一実施形態において、対象は、約２００ｍｇ／ｋｇ／２週間を全身投与される。一実施形態において、対象は、約２５０ｍｇ／ｋｇ／２週間を全身投与される。
一実施形態において、本方法は、中等度のアルツハイマー病に罹患しておりかつ／またはＡｐｏＥ４対立遺伝子を保有している対象のＣＮＳに、プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の治療有効量を直接投与する工程を含み、プールされたヒトＩｇＧの当該量は、２週間の期間当たり４００ｍｇ／ｋｇ〜８００ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）であり、その量は、治療レジメン開始後の２週間の期間中に１回または複数回に分けて投与される。ＣＮＳへの直接投与の非限定的な例には、鼻腔内投与、くも膜下投与、脳内投与、脳室内投与、硬膜外投与、または脊髄投与が含まれる。
一実施形態において、本方法は、中等度のアルツハイマー病に罹患しておりかつ／またはＡｐｏＥ４対立遺伝子を保有している対象のＣＮＳに、プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を含む組成物の治療有効量を直接投与する工程を含み、プールされたヒトＩｇＧの当該量は、２週間の期間当たり総用量１ｍｇ〜４００ｍｇであり、その量は、治療レジメン開始後の２週間の期間中に１回または複数回に分けて投与される。ＣＮＳへの直接投与の非限定的な例には、鼻腔内投与、くも膜下投与、脳内投与、脳室内投与、硬膜外投与、または脊髄投与が含まれる。
概して、皮下投与される場合、バイオアベイラビリティがより低いため、プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）の投与量が増やされる。一実施形態において、皮下投与される場合のプールされたヒトＩｇＧの投与量は、静脈内投与のために使用される標準投与量と比較して２５％〜５０％多い。一実施形態において、皮下投与される場合のプールされたヒトＩｇＧの投与量は、静脈内投与のために使用される標準投与量と比較して３０％〜４５％多い。特定の実施形態において、皮下投与される場合のプールされたヒトＩｇＧの投与量は、静脈内投与のために使用される標準投与量と比較して約３７％多い。
一実施形態において、皮下投与される場合のプールされたヒトＩｇＧの量は、２週間の期間当たり３７５ｍｇ／ｋｇ〜１，０００ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）（ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩｇＧ）である。一実施形態において、対象は、５００ｍｇ／ｋｇ〜１，０００ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩｇＧを皮下投与される。一実施形態において、対象は、３７５ｍｇ／ｋｇ〜８７５ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩｇＧを皮下投与される。一実施形態において、対象は、５００ｍｇ／ｋｇ〜８７５ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩｇＧを皮下投与される。一実施形態において、対象は、３７５ｍｇ／ｋｇ〜７５０ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩｇＧを皮下投与される。一実施形態において、対象は、５００ｍｇ／ｋｇ〜７５０ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩｇＧを皮下投与される。一実施形態において、対象は、３７５ｍｇ／ｋｇ〜６２５ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩｇＧを皮下投与される。一実施形態において、対象は、５００ｍｇ／ｋｇ〜６２５ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩｇＧを皮下投与される。一実施形態において、対象は、約３７５、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、または１，０００ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩｇＧを皮下投与される。
一実施形態において、皮下投与される場合のプールされたヒトＩｇＧの量は、２週間の期間当たり４００ｍｇ／ｋｇ〜１，１００ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）（ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩｇＧ）である。一実施形態において、対象は、５５０ｍｇ／ｋｇ〜１，１００ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩｇＧを皮下投与される。一実施形態において、対象は、４００ｍｇ／ｋｇ〜９５０ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩｇＧを皮下投与される。一実施形態において、対象は、５５０ｍｇ／ｋｇ〜９５０ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩｇＧを皮下投与される。一実施形態において、対象は、４００ｍｇ／ｋｇ〜８２５ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩｇＧを皮下投与される。一実施形態において、対象は、５５０ｍｇ／ｋｇ〜８２５ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩｇＧを皮下投与される。一実施形態において、対象は、４００ｍｇ／ｋｇ〜６７５ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩｇＧを皮下投与される。一実施形態において、対象は、５５０ｍｇ／ｋｇ〜６７５ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩｇＧを皮下投与される。一実施形態において、対象は、約４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１，０００、１，０５０、または１，１００ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩｇＧを皮下投与される。
一実施形態において、皮下投与される場合のプールされたヒトＩｇＧの量は、２週間の期間当たり４５０ｍｇ／ｋｇ〜１，２００ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）（ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩｇＧ）である。一実施形態において、対象は、６００ｍｇ／ｋｇ〜１，２００ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩｇＧを皮下投与される。一実施形態において、対象は、４５０ｍｇ／ｋｇ〜１，０５０ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩｇＧを皮下投与される。一実施形態において、対象は、６００ｍｇ／ｋｇ〜１，０５０ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩｇＧを皮下投与される。一実施形態において、対象は、４５０ｍｇ／ｋｇ〜９００ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩｇＧを皮下投与される。一実施形態において、対象は、６００ｍｇ／ｋｇ〜９００ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩｇＧを皮下投与される。一実施形態において、対象は、４５０ｍｇ／ｋｇ〜７５０ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩｇＧを皮下投与される。一実施形態において、対象は、６００ｍｇ／ｋｇ〜７５０ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩｇＧを皮下投与される。一実施形態において、対象は、約４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１，０００、１，０５０、１，１００、１，１５０、または１，２００ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩｇＧを皮下投与される。
一実施形態において、皮下投与されたプールされたヒトＩｇＧのバイオアベイラビリティは、浸透剤（例えば、ＰＨ２０等のヒアルロニダーゼ）の共投与によって増加し得る（ＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０１１／０３４６０４号及び第ＷＯ２００９／１１７０８５号を参照されたく、これらの内容は、それらの内容全体がすべての目的のために参照により本明細書に明示的に組み入れられる）。当業者は、プールされたヒトＩｇＧと共に投与される浸透剤（例えば、ヒアルロニダーゼ）の適切な投薬量を容易に決定することができるであろう。
したがって、一実施形態において、プールされたヒトＩｇＧは、浸透剤（例えば、ヒアルロニダーゼ）と共に製剤化される。別の実施形態において、プールされたヒトＩｇＧ及び浸透剤（例えば、ヒアルロニダーゼ）は、別々に製剤化され、皮下投与前に混合される。別の実施形態において、プールされたヒトＩｇＧ及び浸透剤（例えば、ヒアルロニダーゼ）は、別々に製剤化され、投与される（例えば、浸透剤は、プールされたヒトＩｇＧの投与の直前または直後に投与される）。
一実施形態において、浸透剤（例えば、ヒアルロニダーゼ）と共に皮下投与される場合、プールされたヒトＩｇＧの量は、２週間の期間当たり３００ｍｇ／ｋｇ〜８００ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）（ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩｇＧ）である。一実施形態において、対象は、浸透剤（例えば、ヒアルロニダーゼ）及び４００ｍｇ／ｋｇ〜８００ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩｇＧを共に皮下投与される。一実施形態において、対象は、浸透剤（例えば、ヒアルロニダーゼ）及び３００ｍｇ／ｋｇ〜７００ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩｇＧを共に皮下投与される。一実施形態において、対象は、浸透剤（例えば、ヒアルロニダーゼ）及び４００ｍｇ／ｋｇ〜７００ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩｇＧを共に皮下投与される。一実施形態において、対象は、浸透剤（例えば、ヒアルロニダーゼ）及び３００ｍｇ／ｋｇ〜６００ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩｇＧを共に皮下投与される。一実施形態において、対象は、浸透剤（例えば、ヒアルロニダーゼ）及び４００ｍｇ／ｋｇ〜６００ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩｇＧを共に皮下投与される。一実施形態において、対象は、浸透剤（例えば、ヒアルロニダーゼ）及び３００ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩｇＧを共に皮下投与される。一実施形態において、対象は、浸透剤（例えば、ヒアルロニダーゼ）及び４００ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩｇＧを共に皮下投与される。一実施形態において、対象は、浸透剤（例えば、ヒアルロニダーゼ）及び約３００、３５０、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、または８００ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩｇＧを共に皮下投与される。
一実施形態において、浸透剤（例えば、ヒアルロニダーゼ）と共に皮下投与される場合、プールされたヒトＩｇＧの量は、２週間の期間当たり２００ｍｇ／ｋｇ〜３００ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）（ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩｇＧ）である。一実施形態において、対象は、浸透剤（例えば、ヒアルロニダーゼ）及び約２００または２５０ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩｇＧを共に皮下投与される。
概して、中枢神経系に直接投与される場合、プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）の投薬量は、約２〜２０倍、好ましくは約４〜約１０倍（例えば、約６倍）減少され得る。いくつかの実施形態において、ＣＮＳに直接投与される場合、プールされたヒトＩｇＧの量は、２週間の期間当たり５０ｍｇ／ｋｇ〜４００ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）（ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩｇＧ）である。一実施形態において、対象は、５０ｍｇ／ｋｇ〜３５０ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩｇＧをＣＮＳに直接投与される。一実施形態において、対象は、５０ｍｇ／ｋｇ〜３００ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩｇＧをＣＮＳに直接投与される。一実施形態において、対象は、５０ｍｇ／ｋｇ〜２５０ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩｇＧをＣＮＳに直接投与される。一実施形態において、対象は、５０ｍｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩｇＧをＣＮＳに直接投与される。一実施形態において、対象は、５０ｍｇ／ｋｇ〜１５０ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩｇＧをＣＮＳに直接投与される。一実施形態において、対象は、５０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩｇＧをＣＮＳに直接投与される。いくつかの実施形態において、対象は、約５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、または４００ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩｇＧをＣＮＳに直接投与される。
いくつかの実施形態において、ＣＮＳに直接投与される場合、プールされたヒトＩｇＧの量は、２週間の期間当たり総用量１ｍｇ〜４００ｍｇである。一実施形態において、対象は、総用量１ｍｇ〜３５０ｍｇのＩｇＧをＣＮＳに直接投与される。一実施形態において、対象は、総用量１ｍｇ〜３００ｍｇのＩｇＧをＣＮＳに直接投与される。一実施形態において、対象は、総用量１ｍｇ〜２５０ｍｇのＩｇＧをＣＮＳに直接投与される。一実施形態において、対象は、総用量１ｍｇ〜２００ｍｇのＩｇＧをＣＮＳに直接投与される。一実施形態において、対象は、総用量１ｍｇ〜１５０ｍｇのＩｇＧをＣＮＳに直接投与される。一実施形態において、対象は、総用量１ｍｇ〜１００ｍｇのＩｇＧをＣＮＳに直接投与される。一実施形態において、対象は、総用量１ｍｇ〜５０ｍｇのＩｇＧをＣＮＳに直接投与される。いくつかの実施形態において、対象は、２週間の期間当たり総用量約５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、または４００ｍｇのＩｇＧをＣＮＳに直接投与される。
いくつかの実施形態において、対象に２週間の期間にわたって複数回投与される場合、個々の用量はそれぞれ同じである。これらの実施形態において、個々の投与量は、投与数に反比例する。例えば、２週間の期間にわたって総量４００ｍｇ／ｋｇのＩｇＧを２回の投与において投与するためには、２００ｍｇ／ｋｇの投与量が２回使用される。それに対して、２週間の期間にわたって同じ総量４００ｍｇ／ｋｇのＩｇＧを４回の投与において送達するためには、１００ｍｇ／ｋｇの投与量が４回使用される。
いくつかの実施形態において、対象に２週間の期間にわたって複数回投与される場合、個々の用量はそれぞれ同じではない。一実施形態において、２週間の期間の開始時に最初の高用量投与が実施され、続いて、より低い投与量が１回以上投与される。例えば、２週間の期間にわたって総量４００ｍｇ／ｋｇを投与するために、当該期間の開示時に初回用量２００ｍｇ／ｋｇが投与され、続いて、２０ｍｇ／ｋｇの用量が１０回投与される。
２週間の期間にわたって複数回投与することによって、ある薬物動態パラメータが２週間の期間にわたって制御され得る。例えば、一実施形態において、医師は、維持量を２週間の期間にわたって１回以上投与するかまたは投与を指示することによって、患者におけるプールされたヒトＩｇＧのＡＵＣ（曲線下面積）を安定させる。同様に、いくつかの実施形態において、ＩｇＧのバイオアベイラビリティ、Ｃｍａｘ（ピーク濃度）、Ｔｍａｘ（Ｃｍａｘに到達するまでの時間）、Ｃｍｉｎ（最小またはトラフ濃度）、及び／またはピーク−トラフ変動は、２週間の期間にわたって複数回に分けて投与すること、及び／またはその用量を変化させることによって制御される。
特定の実施形態において、プールされたヒトＩｇＧは、加齢に伴う認知症、例えば、アルツハイマー病のための別の治療と組み合わせて投与され得る。ある特定の実施形態において、プールされたヒトＩｇＧと共に投与される加齢に伴う認知症のための治療は、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ＡＲＩＣＥＰＴ（ドネベジル）、ＥＸＥＬＯＮ（リバスチグミン）、ＲＡＺＡＤＹＮＥ（ガランタミン）、もしくはＣＯＧＮＥＸ（タクリン））、またはＮＭＤＡ型グルタミン酸受容体の阻害剤（例えば、メマンチン）の投与である。
さらなる実施形態において、第２の治療薬は、レボドパ（Ｌ−ＤＯＰＡ）である。第２の治療薬はまた、ドーパミン作動薬であり得る。ドーパミン作動薬の非限定的な例には、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、ピリベジル、カベルゴリン、アポモルヒネ、及びリスリドが挙げられる。第２の治療薬は、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤であり得る。ＭＡＯ−Ｂ阻害剤の非限定的な例は、セレギリン及びラサギリンである。さらなる第２の治療薬には、アマンタイン、抗コリン性組成物、クロザピン、モダフィニル、及び非ステロイド抗炎症薬物が含まれ得る。
さらなる実施形態において、第２の治療薬は、ＣＡＭＰＡＴＨ（アレムツズマブ）、ＺＥＮＡＰＸ（ダクリズマブ）、リツキシマブ、ジルコチド、ＢＨＴ−３００９、クラドリビン、フマル酸ジメチル、エストリオール、ラキニモド、ペグ化インターフェロンβ−１ａ、ミノサイクリン、スタチン、テムシロリムス、テリフルノミド、及び低用量ナルトレキソン（ｎａｌｔｅｘｏｎｅ）である。
一実施形態において、第２の治療剤は、プールされたヒトＩｇＧと共に製剤化される（例えば、同じ組成物中）。別の実施形態において、第２の治療剤は、プールされたヒトＩｇＧとは異なる製剤で投与される（例えば、第２の組成物中）。一実施形態において、第２の治療薬を含有する第２の組成物は、プールされたヒトＩｇＧ組成物と同時に投与される（例えば、直前に、直後に、または混合物にて）。別の実施形態において、第２の治療薬を含有する第２の組成物は、プールされたヒトＩｇＧ組成物とは異なる時間及び／または異なる治療レジメンにて投与される。
ある実施形態において、第２の治療法は、心理療法である。心理療法の非限定的な例は、心理社会的介入、行動的介入、回想療法、確認療法、支持精神療法、感覚間統合、擬似刺激療法、認知訓練、及び美術、音楽、ペット、運動等の刺激指向療法、及び娯楽的活動である。
さらに、２種以上の第２の治療薬を、治療用のＩｇＧと組み合わせることができる。例えば、治療用のプールされたＩｇＧを、メマンチン及びドネペジルと組み合わせることができる。
鼻腔内投与
治療薬の鼻腔内投与は、血液脳関門（ＢＢＢ）を回避し、局所的で非侵襲的な送達方法であるため、治療剤を脳へと送達するためにますます研究される方法になっている。さらに、鼻腔内投与は、投与しやすい、作用の急激な発現を提供する、および初回通過代謝を回避するといった、より伝統的な送達方法（例えば、静脈内、皮下、口腔粘膜、経口、または直腸投与）を上回る利点を提供する。残念ながら、鼻腔内投与は、小分子、及びある程度小さいＦｃ融合タンパク質の脳への輸送に有効であることのみ示されている。インタクトな抗体等のより大きい分子の送達は、依然として示されていない。より大きなタンパク質を輸送する上での問題は、嗅上皮に存在する密着結合の限られた透過性によると考えられ、流体力学半径が３．６Åを超える球状分子を除外する可能性が高い（Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ ＢＲ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．，８３（２）：１２９−４５（１９８８））。
Ｆｒｅｙの米国特許第５，６２４，８９８号は、神経細胞の増殖及び生存を促進するかまたは機能的細胞の活性を増強する神経学的薬剤を嗅覚神経経路によって脳へと輸送するための組成物及び方法を記載している。血液脳関門を越えることができない潜在的な治療剤が脳内の損傷したニューロンに送達され得るように、米国特許第５，６２４，８９８号の神経学的薬剤は、循環系よりむしろ神経系によって脳に輸送される。米国特許第５，６２４，８９８号に記載されている組成物には、嗅覚系内で薬剤の輸送を促進する薬学的担体及び／または添加剤と組み合わせた神経学的薬剤が含まれる。米国特許第５，６２４，８９８号は、プールされたヒト免疫グロブリンの鼻腔内投与を教示していない。
ＢｅｎｔｚらによるＰＣＴ公開第ＷＯ２００６／０９１３３２号及び第ＷＯ２００９／０５８９５７号はともに、ポリペプチドを抗体または抗体断片に融合させ、得られた融合タンパク質を鼻腔内に投与することによって、治療ポリペプチドを脳へ送達する方法を記載している。ＰＣＴ公開第ＷＯ２００６／０９１３３２号及び第ＷＯ２００９／０５８９５７号の例は、Ｆｃ融合「ミメティボディ」は鼻腔内投与され得るが、いずれの公開物も、より大きなインタクトな抗体の送達を示していない。実際には、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００９／０５８９５７号は、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００６／０９１３３２号の３年後に公開され、「今まで公開された送達研究では、ＣＮＳへの鼻腔内送達の有効性は、非常に低く、抗体及びそれらの断片等の大きな球状巨大分子は、示されていない」と述べている。ＰＣＴ公開第ＷＯ２００９／０５８９５７号は、中枢神経系への鼻腔内投与を強化する、透過性エンハンサー（例えば、以下に記載される、膜流動化剤、密着結合調節因子、ならびに中鎖脂肪酸ならびにその塩及びエステル）の使用を通してこの問題を解決すると主張している。いずれのＰＣＴ公開物も、プールされたヒト免疫グロブリンの鼻腔内投与を教示していない。
ＢａｒｓｔｏｗらのＰＣＴ公開第ＷＯ２００３／０２８６６８号は、プールされた免疫グロブリンの経消化管投与（すなわち、消化管への投与）による免疫介在疾患の治療を記載している。ＰＣＴ公開第ＷＯ２００３／０２８６６８号は、プールされた免疫グロブリンの経消化管投与を経鼻投与を含むと定義しているが、これは消化管への組成物の送達の文脈においてである。ＰＣＴ公開第ＷＯ２００３／０２８６６８号は、プールされたヒト免疫グロブリンの鼻腔内投与を介した脳への送達を教示していない。
ＡｄｊｅｉらのＰＣＴ公開第ＷＯ２００１／６０４２０号は、肺送達のための免疫グロブリンを含む治療ポリペプチドのエアロゾル製剤を記載している。これらのエアロゾル化可能な組成物は、経口または鼻孔吸入後、治療剤が患者の肺に有効に送達されるように製剤化される。ＰＣＴ公開第ＷＯ２００１／６０４２０号は、プールされたヒト免疫グロブリンの鼻腔内投与を介した脳への送達を教示していない。
鼻腔内（ＩＮ）投与は、非侵襲的であり、嗅覚系と脳との間の直接連結があるため、薬物を脳へと送達する有利な様式である。神経疾患を治療するためのＩｇＧの鼻腔内投与（ＩＮＩＧ）は、嗅覚系と脳との間の直接連結が、血液脳関門（ＢＢＢ）と関連する送達の問題をなくし、薬物への全身曝露を最小限に抑え、それによって、薬物の副作用を最小限に抑えるため、特に有用である。さらに、ＩＮ送達が、散剤、顆粒、溶剤、軟膏、及びクリーム等の組成物を可能にし、それによって、静脈内及び筋肉内投与の必要性をなくす。例えば、薬物が鼻腔内に投与される場合、鼻粘膜を通り、嗅覚神経経路に沿って輸送される。薬物は単独で投与されることができるか、または鼻粘膜を通り、嗅覚神経経路に沿って輸送を促進するように担体分子と組み合わせることができる。薬物はまた、吸収エンハンサーと組み合わせて投与されることもできる。吸収エンハンサーは、鼻粘膜を通り、嗅覚神経経路に沿って、薬物の吸収を促進する。さらに、嗅覚神経経路を横断する薬物輸送を促進するために、さらなる分子を添加することができる。
また、ＩＮ投与は、三叉神経経路を介して脳へと治療薬物を送達するために使用することもできる。具体的には、ＩＮ投与は三叉神経経路を介してＩｇＧを送達するために使用することができる。吸収性の呼吸器及び嗅覚偽上皮が三叉神経による支配を受けるため、嗅覚神経及び三叉神経はＩＮ投与によって高濃度の薬物を受容する。次いで、これらの神経は、脳及び他の接続された構造に薬物を輸送することができる。例えば、三叉神経枝は、上顎洞、脳幹、後脳、篩板、前脳（例えば、皮質及び間脳）、口腔顔面構造（例えば、歯、咬筋、及び顎関節）、中脳、小脳、頸髄、胸髄、及び腰髄に直接または間接的に到達する。したがって、ＩＮＩＧは、神経疾患に到達して治療するために、三叉神経経路をわたって運ばれ得る。
多くの種類の鼻腔内送達デバイスが、本明細書において提供される方法を実施するために使用され得る。いくつかの実施形態において、当該送達デバイスは、液体の投与のための鼻腔内デバイスである。液体組成物（例えば、プールされたＩｇＧ液体組成物）の投与に有用なデバイスの非限定的な例には、蒸気デバイス（例えば、蒸気吸入器）、液滴デバイス（例えば、カテーテル、単回投与点滴器、複数回投与点滴器、及び単位投与ピペット）、機械的スプレー式ポンプデバイス（例えば、スクイーズボトル、複数回投与定量スプレー式ポンプ、及び単回／２回投与スプレー式ポンプ）、二方向性スプレー式ポンプ（例えば、呼吸作動式経鼻送達デバイス）、ガス作動型スプレーシステム／噴霧器（例えば、単回もしくは複数回投与ＨＦＡまたは従来の及び周速吸入器を含む窒素高圧ガス作動型定量吸入器）、ならびに電動式ネブライザー／噴霧器（例えば、脈動膜ネブライザー、振動機械式ネブライザー、及び携帯型機械式ネブライザー）が含まれる。いくつかの実施形態において、送達デバイスは、粉末またはゲルの送達のための鼻腔内デバイスである。粉末組成物（例えば、凍結乾燥された、または別の方法で乾燥された、プールされたＩｇＧ組成物）の投与に有用なデバイスの非限定的な例には、機械式粉末噴霧器（例えば、手動型カプセル系粉末スプレーデバイス及び手動型粉末スプレーデバイス、手動型ゲル送達デバイス）、呼吸作動式吸入器（例えば、単回または複数回投与鼻吸入器及びカプセル系単回または複数回投与鼻吸入器）、ならびに吸入器（例えば、呼吸作動式経鼻送達デバイス）が含まれる。いくつかの実施形態において、プールされたヒト免疫グロブリンは、鼻腔の上部３分の１に位置する嗅覚野に、特に嗅上皮に優先的に投与される。嗅覚神経の線維は、鼻腔の上部３分の１に位置する嗅覚受容細胞の無髄軸索である。嗅覚受容細胞は、鼻腔に突き出ている毛状の繊毛で覆われた隆起部を持つ双極ニューロンである。一方の端部で、これらの細胞からの軸索は、凝集体に集合して、鼻の頂部で頭蓋腔に入る。軟膜の薄い管によって取り囲まれた嗅神経は、ＣＳＦを含むくも膜下腔を横切り、嗅球の下側部分に入る。プールされたヒト免疫グロブリンが鼻腔に分散されると、それらは鼻粘膜を通して嗅球及び脳の相互連絡領域、例えば、海馬体、扁桃核、マイネルト基底核、青斑核、脳幹等へと輸送され得る（例えば、Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（２０１０）７（３）：８８４−８９３）。
ある特定の実施形態において、プールされたヒト免疫グロブリンは、三叉神経による支配を受ける組織に投与される。三叉神経は、顔及び頭皮の皮膚、口腔組織、及び眼周辺の組織を含む、哺乳動物（例えば、ヒト）の頭部の組織を刺激する。三叉神経は、眼神経、上顎神経、及び下顎神経の３つの主要な分枝を有する。いくつかの実施形態において、本明細書において提供される方法は、これらの三叉神経の分枝のうちの１つ以上、すなわち、三叉神経経路への、プールされたヒト免疫グロブリンの標的投与を含む。いくつかの実施形態において、本明細書において提供される方法は、上顎神経へのプールされたヒト免疫グロブリンの標的投与を含み、それによって、三叉神経経路を通して、脳幹、後脳、篩板、前脳（例えば、皮質及び間脳）、中脳、小脳、頸髄、胸髄、及び腰髄に到達する。ある特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、ＣＮＳの疾患（例えば、アルツハイマー病）の治療のための、プールされたヒト免疫グロブリンの標的投与を含む。
いくつかの実施形態において、プールされたヒト免疫グロブリンは、三叉神経によって支配を受ける鼻組織、例えば、鼻洞、鼻腔の下部３分の２、及び鼻中隔を含む鼻組織に投与される。ある特定の実施形態において、プールされたヒト免疫グロブリンは、鼻腔の下部３分の２、及び／または鼻中隔を標的にされる。
いくつかの実施形態において、プールされたヒト免疫グロブリンは、個人の片方または両方の上顎洞に投与される。上顎洞への投与のための方法及びデバイスは、当該技術分野で知られており、例えば、米国特許出願公開第２０１１／０１５１３９３号を参照されたく、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
上顎洞は、患者の鼻腔と流体連通しており、右及び左上顎洞を含む。各上顎洞は、上顎洞の穴を介して対応する鼻道と連通する。成人における上顎洞の最大容積は約４〜１５ｍｌであるが、個々の洞は、この範囲の外側の容積を含み得る。
鼻道から上顎洞の対応する穴へと至り、最終的には対応する上顎洞へと至る経路は、デバイスが上顎洞の穴へと至る鼻道に挿入されるのを可能にし、そこで少なくとも１つの有効な量または用量のプールされたヒト免疫グロブリンが投与され、上顎洞に送達され得る。上顎洞への経路は、非常に複雑であり、鼻孔を横断し、下鼻甲介と中鼻甲介の間の領域を通って移動し、半月裂孔の上及びその中へと進み、上顎洞の開口部の上方に移動し、上顎洞に移行する小孔／管の繊毛作用に耐え、そして最終的に、上顎洞自体に移動することを必要とする。
三叉神経は上顎洞を通過するため、上顎洞への送達後、上顎洞中のプールされたヒト免疫グロブリンは、三叉神経に沿って、三叉神経による支配を受ける構造へと移動する。この様式において、上顎洞の片方または両方に投与されたプールされたヒトＩｇＧは、三叉神経を介して脳に送達される。
一実施形態において、非侵襲性の鼻腔内送達デバイスは、対象の鼻腔に、プールされたヒトＩｇＧ組成物の液滴を送達する。特定の一実施形態において、非侵襲性の鼻腔内送達デバイスは、対象の鼻上皮に、プールされたヒトＩｇＧ組成物の液滴を直接送達する。より特定の一実施形態において、非侵襲性の鼻腔内送達デバイスは、対象の嗅上皮に、プールされたヒトＩｇＧ組成物の液滴を直接送達する。一実施形態において、この液滴は、対象の頭部を後方に傾け、対象の鼻孔に液滴を投与することによって投与される。別の実施形態において、この液滴は、対象の鼻孔に非侵襲性の鼻腔内送達デバイスの先端を挿入し、対象の鼻腔に液滴を噴出または噴霧することによって投与される。
別の実施形態において、非侵襲性の鼻腔内送達デバイスは、対象の鼻腔に、プールされたヒトＩｇＧ組成物の液体または粉末エアロゾルを送達する。特定の一実施形態において、非侵襲性の鼻腔内送達デバイスは、対象の鼻上皮に、プールされたヒトＩｇＧの液体または粉末エアロゾルを直接送達する。より特定の一実施形態において、非侵襲性の鼻腔内送達デバイスは、対象の嗅上皮に、プールされたヒトＩｇＧの液体または粉末エアロゾルを直接送達する。
別の実施形態において、非侵襲性の鼻腔内送達デバイスは、対象の鼻腔に、プールされたヒトＩｇＧ組成物の乾燥粉末組成物を送達する。特定の一実施形態において、非侵襲性の鼻腔内送達デバイスは、対象の鼻上皮に、プールされたヒトＩｇＧの乾燥粉末組成物を直接送達する。より特定の一実施形態において、非侵襲性の鼻腔内送達デバイスは、対象の嗅上皮に、プールされたヒトＩｇＧの乾燥粉末組成物を直接送達する。
一実施形態において、鼻腔内デバイスは、単回使用の使い捨てデバイスである。別の実施形態において、鼻腔内デバイスは、複数回または反復使用デバイスである。ある特定の実施形態において、単回使用または複数回使用デバイスは、予め計量されている。特定の一実施形態において、単回使用または複数回使用デバイスは、予め充填されている。ある特定の実施形態において、複数回または反復使用デバイスは、詰め替え可能である。ある特定の実施形態において、このデバイスは、デバイスのチャンバにプールされたヒトＩｇＧ組成物を挿入することによって詰め替えられる。他の実施形態において、プールされたヒトＩｇＧ組成物を保持するように設計された複数回または反復使用デバイスのチャンバは、新しい予め充填されたチャンバである。
市販の鼻腔内送達デバイスの非限定的な例には、Ｅｑｕａｄｅｌ（登録商標）鼻スプレー式ポンプ（Ａｐｔａｒ Ｐｈａｒｍａ）、溶媒乾燥粉末デバイス（ＢＤ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、Ｕｎｉｄｏｓｅ鼻薬物送達デバイス（Ｃｏｎｓｏｒｔ Ｍｅｄｉｃａｌ ＰＬＣ）、ＮａｓｏＮｅｂ（登録商標）Ｎａｓａｌ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ（ＭｅｄＩｎｖｅｎｔ，ＬＬＣ）、ＶｅｒｉＤｏｓｅｒ（登録商標）経鼻送達デバイス（Ｍｙｓｔｉｃ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＶＲｘ２（商標）経鼻送達デバイス（Ｍｙｓｔｉｃ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＤｉｒｅｃｔＨａｌｅｒ（商標）Ｎａｓａｌデバイス（Ｄｉｒｅｃｔ−Ｈａｌｅｒ Ａ／Ｓ）、ＴｒｉＶｉａｒ（商標）単回使用単位用量乾燥粉末吸入器（Ｔｒｉｍｅｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＳｉｎｕＳｔａｒ（商標）Ａｅｒｏｓｏｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐａｒｉ ＵＳＡ）、Ａｅｒｏ Ｐｕｍｐ（Ａｅｒｏ Ｐｕｍｐ ＧｍｂＨ）、Ｆｉｔ−Ｌｉｚｅｒ（商標）経鼻送達デバイス（Ｓｈｉｎ Ｎｉｐｐｏｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＬＭＡ ＭＡＤ Ｎａｓａｌ（商標）デバイス（ＬＭＡ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．）、Ｃｏｍｐｌｅｏ鼻腔内生体接着ゲル送達システム（Ｔｒｉｍｅｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｉｍｐｅｌ'ｓ Ｐｒｅｓｓｕｒｉｚｅｄ Ｏｌｆａｃｔｏｒｙ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（ＰＯＤ）デバイス（Ｉｍｐｅｌ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａ）、ＶｉａＮａｓｅ（商標）電子吸入器（Ｋｕｒｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）、ＯｐｔｉＮｏｓｅ粉末送達デバイス（ＯｐｔｉＮｏｓｅ ＵＳ Ｉｎｃ．）、及びＯｐｔｉｎｏｓｅ液体送達デバイス（ＯｐｔｉＮｏｓｅ ＵＳ Ｉｎｃ．）が挙げられる。
実施例１−プールされたヒトＩｇＧにおける抗ＡｐｏＥ４抗体の存在
アポリポタンパク質Ｅ（ａｐｏＥ）遺伝子は、アルツハイマー病の発症と遺伝的に連鎖している（Ertekin-Taner N.,Neurol Clin.,25: 611-667 (2007)）。さらに、多型ＡｐｏＥ４（残基Ｒ１１２及びＲ１５８によって特徴付けられるａｐｏＥ遺伝子の主要なアイソフォーム）は、アルツハイマー病の病因に示され、ＡｐｏＥ４−Ａβ複合体の形成を通してアミロイド−β（Ａβ）レベルを特異的に調節する役割を果たし得る。これらの相互関係に注目している一部の研究者たちは、アルツハイマー病の治療のために抗ＡｐｏＥ４モノクローナル抗体の使用を研究している（Tai et al.,J Biol Chem.2013 Feb 22; 288(8): 5914-26、Kim et al.,J Exp Med.2012 Nov 19; 209(12): 2149-56）。
抗ＡｐｏＥ４抗体が市販の血漿由来の免疫グロブリンＧ製剤中に存在するかどうかを決定するために、抗ＡｐｏＥ ＥＬＩＳＡを行った。簡潔に言えば、プールされたヒト血漿（１Ｒ０１Ｂ００）及びプールされたヒト血漿から調製された市販の１０％ＩＶＩＧ液体製品（ＬＥ１２Ｋ２４６）中の抗ＡｐｏＥ４抗体の内容物を決定した。図１に示されているように、抗ＡｐｏＥ４抗体は、プールされたヒト血漿（○）及びＩＶＩＧ製品（△：最終のＩＶＩＧ製剤中では数倍に濃縮されている）の両方で検出された。
実施例２−アルツハイマー病の治療のためのプールされたヒト免疫グロブリンＧの投与
軽度から中度のアルツハイマー病の治療のための静注用免疫グロブリンＧ（ＩＶＩＧ）投与の安全性及び有効性の無作為化二重盲検プラセボ対照二群並行研究を行った。本研究の主な目的は、４００ｍｇ／ｋｇ体重（ＢＷ）／２週間または２００ｍｇ／ｋｇ体重／２週間のいずれかの用量で１８カ月間のＩＶＩＧ，１０％の治療が、アルツハイマー病評価尺度の認知サブスケール（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）及びアルツハイマー病共同研究（ＡＤＣＳ）−日常生活動作（ＡＤＬ）によって測定されたように、プラセボと比較して、軽度から中度のアルツハイマー病（ＡＤ）に罹患している対象における認知症の症状の進行速度を遅らせるまたはその進行を防げるかどうかを決定することであった。
この研究の他の目的には以下が含まれた：４００ｍｇ／ｋｇ体重／２週間または２００ｍｇ／ｋｇ体重／２週間のいずれかの用量で９カ月間のＩＶＩＧ，１０％の治療が、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ及びＡＤＣＳ−ＡＤＬに基づいて、プラセボと比較して、軽度から中度のＡＤに罹患している対象において認知症の症状の進行速度を著しく遅延させるかどうか；ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ及びＡＤＣＳ−ＡＤＬによって決定される認知症の症状の進行速度における４００ｍｇ／ｋｇ体重／２週間から２００ｍｇ／ｋｇ体重／２週間の効果を９カ月及び１８カ月間比較すること；ＡＤＣＳ−全般的な臨床症状の変化（ＡＤＣＳ−ＣＧＩＣ）、修正ミニメンタルステート（３ＭＳ）検査及び補助用神経心理学的検査（認知）、神経精神症状（ＮＰＩ）（行動）、及びアルハイマー病におけるＬｏｇｓｄｏｎの生活の質（ＱＯＬ−ＡＤ）（生活の質）を含むさらなる尺度において、ＩＶＩＧ，１０％の治療の効果を９カ月及び１８カ月間評価すること；ＡＤＣＳ−Ｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｕｓｅ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＡＤＣＳ−ＲＵＩ）を用いた軽度から中度のＡＤにおける追加の薬物療法として、ＩＶＩＧ，１０％の投与の短期間の医薬品の経済性効果を９カ月及び１８カ月間評価すること；介護負担感質問票を用いて対象の介護者の生活の質について、軽度から中度のＡＤに罹患している対象におけるＩＶＩＧ，１０％の治療の効果を９カ月及び１８カ月間評価すること；軽度から中度のＡＤに罹患している対象において９カ月及び１８カ月間、隔週で投与したＩＶＩＧ，１０％の２つの用量の安全性及び耐性を評価すること；ＩＶＩＧ，１０％が抗アミロイド効果を有するかどうか、及びベースラインから９カ月間のバイオマーカーの変化がその後の１８カ月間で認知、行動、及び機能成果の測定値の安定化または改善を予測するかどうかを決定するための手段として、血漿、脳脊髄液（ＣＳＦ）のパネル、ならびに画像診断バイオマーカーを評価すること。
簡潔に言えば、軽度から中度の認知症に罹患している３９０人の推定ＡＤ対象が登録され、米国及びカナダ内のＡＤＣＳ共同事業体内の４４の施設に無作為化された。スクリーニングにおいて、各対象は、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）、ならびに身体的、神経学的、及び実験的評価を受けた。適格性決定後、無作為化前に、ベースラインの認知及び臨床的評価、ならびに安全性及びバイオマーカー／画像診断評価を行った。
本研究の主要な選択基準には以下が含まれた：対象（男性及び女性）は、スクリーニング時に５０〜８９歳であり、おそらくアルツハイマー病であると診断されており、スクリーニング時に軽度（ＭＭＥＳが２１〜２６として定義）から中度（ＭＭＳＥが１６〜２０として定義）の認知症に罹患しており、スクリーニング前の少なくとも１２週間、安定した用量のＡＤ薬剤（アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及び／またはメマンチン）を受容しており、対象の参加を促進し得る有能な介護者（研究パートナー）がいる。
本研究の主要な除外基準には以下が含まれた：対象は、非アルツハイマー病の認知症に罹患している、現在、高度看護施設に居住している、臨床的に有意な心血管障害（例えば、鬱血性心不全、凝固障害、管理不良高血圧、最近、不安定狭心症、もしくは心筋梗塞）があった、最近、中枢もしくは末梢血栓症及び／または血栓塞栓性疾患を患った、脳ＭＲＩにおいて特定の所見（例えば、２以上の微小出血、重症脳梗塞、もしくは多発性ラクナ）を有した、最近、意識消失、挫傷（脳）、もしくは切開頭部損傷を伴う頭部外傷があった、抑制できない発作性障害（例えば、適切な抗てんかん薬治療にもかかわらず、年間２回以上の抑制不能発作）があった、スクリーニング時に、修正ハチンスキースコアが４を超えた、適切に治療された基底細胞もしくは皮膚の扁平上皮癌、頸部の上皮内癌、及び治療を必要としない安定した前立腺癌を除く悪性腫瘍があった、能動自己免疫もしくは神経免疫障害がある、未治療の大うつ、精神病、もしくは他の主要な精神障害があった、管理不良の糖尿病（７．０％を超えるＨｂＡ１ｃ）を患った、活動性腎疾患を患った、別の臨床的に有意な検査異常（異常に高い血漿粘度レベル；ＨＢＶ、ＨＣＶ、もしくはＨＩＶに対する陽性血清を含む）があった、重篤なＩｇＡ不足（７ｍｇ／ｄＬ未満）である、スクリーニング前の５年以内にＩＶＩＧ治療を受けたことがある、どの時点でもＡＤのためのいかなる治験中の生物製剤による治療（例えば、能動免疫法またはモノクローナルもしくはポリクローナル抗体を用いた受動免疫療法）を受けたことがある、またはスクリーニング前の３カ月以内にＡＤのためのいかなる治験中の薬物による治療を受けたことがある、あるいは、任意の他の治験中の薬物もしくはデバイス研究に現在もしくは最近まで参加していた。
適格基準を満たし、ベースライン評価を見事完了した対象は、従来の食品医薬品局（ＦＤＡ）により認可されたＡＤ薬物療法への追加として、２種の用量のＩＶＩＧ，１０％またはプラセボ（０．２５％ヒトアルブミン）のいずれかの静脈内（ＩＶ）注入を２週間毎に７０週間（合計３６回の注入）受容するために、１：１：１の比率で無作為に割り当てられた。治療群は以下のように割り当てられた：第１群：ＩＶＩＧ，１０％ ４００ｍｇ／ｋｇ体重／２週間； 第２群：ＩＶＩＧ，１０％ ２００ｍｇ／ｋｇ体重／２週間； 第３群：４ｍＬ／ｋｇ体重／２週間または２ｍＬ／ｋｇ体重／２週間の用量のプラセボ（０．２５％ヒトアルブミン）。
ＩＶＩＧ，１０％またはプラセボのＩＶ注入を２週間毎に７０週間（合計３６回の注入）行い、その後にＩＶＩＧ，１０％／プラセボの治療を行わずに６週間の追跡期間が続いた。２種の用量レベルのＩＶＩＧ，１０％（４００ｍｇ／ｋｇ体重／２週間及び２００ｍｇ／ｋｇ体重／２週間）の試験を行った。盲検を維持するために、プラセボ対象の半分に高い注入容量（４ｍＬ／ｋｇ体重／２週間）を受容させ、残りの半分に低い注入容量（２ｍＬ／ｋｇ体重／２週間）を受容させて、ＩＶＩＧ，１０％の用量４００ｍｇ／ｋｇ及び２００ｍｇ／ｋｇのそれぞれに一致させた。研究の流れを示す概要図を図２に提供する。
本研究は、治療効果及びベースライン値（共変量として）を説明する共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルを使用して、１８カ月におけるＡＤＡＳ−Ｃｏｇ及びＡＤＣＳ−ＡＤＬのベースラインからの平均変化を０．４ｇ／ｋｇ体重のＩＶＩＧ，１０％群とプラセボ群との間で比較するだけの検出力を有していた。試料サイズ計算について、以下の仮定がなされた：１８カ月目における変化スコアの標準偏差（ＳＤ）は、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇが８であり、ＡＤＣＳＡＤＬが１１であり、変化スコアの相関は、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇが０．７５であり、ＡＤＣＳ−ＡＤＬが０．７９である。
治療群毎に８６人の評価可能な対象は、５％有意水準で、０．４ｇ／ｋｇ体重のＩＶＩＧ，１０％群とプラセボ群との間で、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇにおいて３．２４ポイントの平均差を検出し、ＡＤＣＳ−ＡＤＬにおいて４．５２ポイントの平均差を検出するために、８０％の検出力を供給する。３３％の減少率を考慮すると、約３８５人の対象は、１：１：１の無作為化比率で３つの群（２つの治療群及び１つのプラセボ群）のうちの１つに無作為化されよう。
対象は、様々な認知評価、臨床、行動、及び機能評価、生活の質評価、ならびにヘルスケアリソース利用評価の周期的評価によって、試験の経過中モニタリングされた。評価のスケジュールを図３Ａ〜３Ｅとして提供する。
概して、４００ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩＶＩＧの投与によるアルツハイマー病患者の治療は、プラセボ（ｐ１＝０．２０６）の投与及び２００ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩＶＩＧの投与と比較して、修正ミニメンタルステート検査（３ＭＳ）の分析により測定された、認知症の進行の軽減をもたらした（図４）。
患者はまた、さらなる亜集団分析のために、軽度のアルツハイマー病（ＭＭＳＥが２１〜２６として定義）に罹患している個人、中度のアルツハイマー病（ＭＭＳＥが１６〜２０として定義）に罹患している個人、ＡｐｏＥ４保因者である（例えば、少なくとも１つのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する）個人、及びＡｐｏＥ４陰性である（例えば、ＡｐｏＥ対立遺伝子を有しない）個人の亜集団に分類された。この研究のためのＡｐｏＥ４遺伝子型及び対立遺伝子分布を図３９に提供する。
この研究は、治療効果及びベースライン値（共変量として）を説明する共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルを使用して、１８カ月におけるＡＤＡＳ−Ｃｏｇ、ＡＤＣＳ−ＡＤＬ、及び３ＭＳのベースラインからの平均変化を０．４ｇ／ｋｇ体重のＩＶＩＧ，１０％群の亜集団とプラセボ群の亜集団との間で比較するだけの検出力を有していなかったが、疾患状態及びＡｐｏＥ４状態の亜集団データを分析する場合に、いくつかの有意な結果が観察された。
驚くべきことに、ＡｐｏＥ４保因者（例えば、少なくとも１つのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する対象）への４００ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩＶＩＧの投与は、（例えば、亜集団で分離することのない）アルツハイマー病コホート全体よりも、プラセボ（ｐ＝０．０１２）または２００ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩＶＩＧのいずれかを受容する対象と比較して、認知症の進行のはるかに大幅な減少をもたらした。このことは、試験の９カ月目及び１８カ月目における修正ミニメンタルステート検査（３ＭＳ）スコアの平均値を示す図５に示されている。２００ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩＶＩＧによる治療は、ＡｐｏＥ４保因者において認知症の進行を軽減しなかった。
逆に、ＡｐｏＥ４陰性対象（例えば、ＡｐｏＥ４対立遺伝子を有しない対象）への２００ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩＶＩＧ及び４００ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩＶＩＧの投与は、プラセボの投与と比較して、修正ミニメンタルステート検査（３ＭＳ）の分析によって測定されるような、認知症の進行を遅延させなかった（図６）。
さらに、軽度疾患であると診断された対象（例えば、２１〜２６のＭＭＥスコアを有する対象）への２００ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩＶＩＧ及び４００ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩＶＩＧの投与は、プラセボの投与と比較して、修正ミニメンタルステート検査（３ＭＳ）の分析によって測定されるような、認知症の進行を遅延させなかった（図７）。
しかしながら、中度疾患であると診断された対象（例えば、１６〜２０のＭＭＥスコアを有する対象）への４００ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩＶＩＧの投与は、プラセボ（ｐ＝０．０６７）または２００ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩＶＩＧのいずれかを受容する対象と比較して、（例えば、亜集団で分離することのない）アルツハイマー病コホート全体よりも認知症の進行の大きな軽減をもたらした。このことは、試験の９カ月目及び１８カ月目における修正ミニメンタルステート検査（３ＭＳ）スコアの平均値（図８Ａ）、試験中３か月毎のＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコア（図８Ｃ）を示す図８に示されている。２００ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩＶＩＧによる治療は、３ＭＳまたはＡＤＡＳ−Ｃｏｇのいずれかによって評価される、中度疾患に罹患している対象における認知症の進行を軽減しなかった。図８Ｂは、高用量のＩＶＩＧ治療のポジティブな効果はまた、中度のアルツハイマー病に罹患しているＡｐｏＥ４保因者において統計的に有意である（ｐ＝０．０１１）。
図９に示されているように、高用量のＩＶＩＧ治療（例えば、４００ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩＶＩＧ）はまた、アルツハイマー病評価尺度の認知サブスケール（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）によって評価されるように、中度疾患に罹患している対象（例えば、１６〜２０のＭＭＥスコアを有する対象）において認知症の進行を遅延させた。
高用量のＩＶＩＧ及びプラセボを１８カ月間受容している対象における、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ、３ＭＳ、ＣＧＩＣ、時計描画検査、及びトレイルＢ試験についてのベースラインからの変化の間の差の平均値及び９５％信頼区間のグラフ表示を、それぞれ、図３２〜３６に提供する。
ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）は、有効であり、臨床診療において幅広く使用される認知スクリーニング手段であり、ＡＤ薬物研究において症状の重症度の尺度として使用されることが多い。ＭＭＳＥは、空間及び時間配向、言語想起、簡易な注意、作業記憶、呼称、復唱、読解力、筆記、及び構成能力における３０ポイントの複合採点を提供する。スコアは、０〜３０の範囲であり、値が低いほど、より機能障害があることを示す。１６〜２６のＭＭＳＥスコアを有する対象が、この研究における適任者であった。ＭＭＳＥは、スクリーニング時に、適任性を確認するために行われた。スクリーニング後のＭＭＳＥスコアは、ベースライン時、９カ月目及び１８カ月目の来院時、及び研究終了の来院時に実施された３ＭＳ検査によるものであった。ＭＭＳＥは、多くの臨床医に知られている測定基準を提供し、安全な評価基準として含まれた。概説については、Ｆｏｌｓｔｅｉｎ ＭＦ，Ｆｏｌｓｔｅｉｎ ＳＥ，ＭｃＨｕｇｈ ＰＲ．"Ｍｉｎｉ−ｍｅｎｔａｌ ｓｔａｔｅ" Ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｇｒａｄｉｎｇ ｔｈｅ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｓｔａｔｅ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃｉａｎ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｒｅｓ．，１２：１８９−１９８（１９７５）を参照されたく、この内容は、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に明示的に組み入れられる。
修正ミニメンタルステート検査（３ＭＳ）試験は、簡潔さ、投与の簡便性、及びＭＭＳＥの客観的採点を保持する総合的に有効な認知検査ツールであるが、より広範な範囲及びより精密な採点を提供する。スコアは、０〜１００の範囲であり、値が低いほど、より機能障害があることを示す。３ＭＳは、ベースライン時、９カ月目及び１８カ月目の来院時、及び研究終了の来院時に実施された。３ＭＳは、多くの臨床医に知られている測定基準を提供し、二次分析に含まれる。概説については、Ｔｅｎｇ ＥＬ，Ｃｈｕｉ ＨＣ．Ｔｈｅ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｍｉｎｉ−Ｍｅｎｔａｌ Ｓｔａｔｅ（３ＭＳ）ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，４８：３１４−３１８（１９８７）を参照されたく、この内容は、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に明示的に組み入れられる。
アルツハイマー病評価尺度の認知サブスケール（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）は、ＡＤ薬物療法の研究において主な認知成果決定法として有効であり、幅広く使用されている。これは、記憶（単語想起、単語認識）、注意、論理的思考（指示に従う）、言語（呼称、理解力）、方向感覚、概念的な習慣（封筒中に文字を入れる）、及び構築的な習慣（幾何学的デザインを複写する）を評価する精神測定装置である。得点は、０〜７０の範囲であり、スコアが高いほど、より機能障害があることを示す。この試験は、ベースライン時、３か月目、６カ月目、９カ月目、１２カ月目、１５カ月目、及び１８カ月目の３か月毎の来院時、研究終了の来院時、または早期中止の来院時に、それぞれの現場で経験豊かな評価者により施された。ＡＤＡＳＣｏｇは、この研究における主な認知成果決定法であった。概説については、Ｒｏｓｅｎ ＷＧ，Ｍｏｈｓ ＲＣ，Ｄａｖｉｓ ＫＬ．Ａ ｎｅｗ ｒａｔｉｎｇ ｓｃａｌｅ ｆｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ'ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ１４１：１３５６−１３６４（１９８４）を参照されたく、この内容は、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に明示的に組み入れられる。
ＡＤＣＳ−日常生活動作（ＡＤＣＳ−ＡＤＬ）は、介護者または適任の研究パートナーの２３項目の構造的インタビューに基づいた手段的及び基本的な日常生活動作を評価するための有効なツールである。スケールは、０〜７８の範囲であり、スコアが低いほど、より機能障害があることを示す。ＡＤＣＳ−ＡＤＬは、この研究における対象の機能状態の主要な評価基準であり、ベースライン時、９カ月目及び１８カ月目の来院時、及び研究終了の来院時に評価された。概説については、Ｇａｌａｓｋｏ Ｄ，Ｂｅｎｎｅｔｔ Ｄ，Ｓａｎｏ Ｍ ｅｔ ａｌ．Ａｎ ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ ｔｏ ａｓｓｅｓｓ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ｄａｉｌｙ ｌｉｖｉｎｇ ｆｏｒ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ'ｓ ｄｉｓｅａｓｅ，Ｔｈｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ'ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｓｔｕｄｙ，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓ．Ａｓｓｏｃ．Ｄｉｓｏｒｄ．，；１１ Ｓｕｐｐｌ．２：Ｓ３３−Ｓ３９（１９９７）を参照されたく、この内容は、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に明示的に組み入れられる。
実施例３−中度のアルツハイマー病に罹患している対象におけるＩＶＩＧ投与の分析
軽度及び中度のアルツハイマー病を定義するために、実施例２に示されたＩＶＩＧ治療研究の結果を、修正された基準を使用して、再度評価した。中度疾患を有すると最初に分類された進行性アルツハイマー病に罹患しているさらなる患者を含むことにより研究の検出力（例えば、中度疾患コホート中の個人の数）を増加させることによって、中度疾患に罹患している対象の高用量のＩＶＩＧ治療が統計的に有意な効果を有することが見出された。
実施例２に示された研究は、２０以下のＭＭＳＥスコアを有する場合に、中度のアルツハイマー病に罹患している対象と定義した（例えば、１６未満のＭＭＳＥスコアを有する個人はこの研究において認められなかったため、有効なＭＭＳＥは１６〜２０である（境界値を含む））。ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ及び３ＭＳ認知試験を用いた、中度疾患を有する対象の初期の認知評価は、高用量のＩＶＩＧの投与による疾患進行の遅延において好ましい傾向を示唆した（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ及び３ＭＳ試験について、それぞれ、ｐ＝０．０８３及びｐ＝０．０６７）。しかしながら、表１に示されているように、ＭＭＳＥスコアが２１及び２２の対象を含む、再定義された中度疾患コホートを用いたデータの分析は、中度のアルツハイマー病に罹患している対象（例えば、ＭＭＳＥが１４〜２２（境界値を含む））に対して高用量のＩＶＩＧ治療が著しく有効であることを示している。これらのデータは、ＡｐｏＥ４の状態にかかわらず、中度のアルツハイマー病に罹患しているすべての個人に対して高用量のＩＶＩＧ治療が有効であり得ることを示している。
（表１）プラセボと比較した、高用量のＩＶＩＧ（０．４ｇ／ｋｇ／２週間）による治療を受けた中度のアルツハイマー病に罹患している対象におけるＡＤＡＳ−Ｃｏｇ及び３ＭＳ試験スコアのベースラインからの変化差
Figure 0006424210
このポジティブな結果は、中度のアルツハイマー病（ＭＭＳＥ≦２２）及び軽度のアルツハイマー病（ＭＭＳＥ≧２３）であると診断された患者に対して、試験期間中、３カ月毎に得られた平均ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ（図４０Ａ）及び３ＭＳ（図４０Ｂ）のスコアを報告する図４０に示されている。図４０に示されているように、４００ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩＶＩＧによる中度疾患患者の治療は、中度のアルツハイマー病に罹患している対象における認知症の進行を軽減したが、軽度のアルツハイマー病の認知症の進行は軽減しなかった。２００ｍｇ／ｋｇ／２週間のＩＶＩＧによる治療は、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇまたは３ＭＳのいずれかによって評価されるように、軽度または中度疾患に罹患している対象における認知症の進行を軽減しなかった。
それぞれＡＤＡＳ−Ｃｏｇ（プラセボに対してｐ＝０．０２６）または３ＭＳ（プラセボに対してｐ＝０．０３２）によって評価されている表２及び表３において報告されているように、実施例１にて報告された研究について収集されたデータのさらなる分析は、中度のアルツハイマー病であると初めに診断されておりかつ／またはＡｐｏＥ４対立遺伝子を保有している対象における認知症の進行が、低用量（２００ｍｇ／ｋｇ／２週間）ではなく高用量（４００ｍｇ／ｋｇ／２週間）のＩＶＩＧによる治療によって軽減されたことを示している。同様に、低用量（２００ｍｇ／ｋｇ／２週間）ではなく高用量（４００ｍｇ／ｋｇ／２週間）のＩＶＩＧによる同じ患者コホートの１８カ月間の治療は、ＦＡＳ言語流暢性スコアのベースラインからの減少（プラセボに対してｐ＝０．０３１、表４）及びトレイルメイキングテストパートＢスコアのベースラインからの減少（ｐ＝０．０７９、表５）を示した。
（表２）高用量のＩＶＩＧ（０．４ｇ／ｋｇ／２週間）、低用量のＩＶＩＧ（０．２ｇ／ｋｇ／２週間）、及びプラセボにより治療した場合のＡＤＡＳ−Ｃｏｇ試験スコアのベースラインからの変化の違い（ＡｐｏＥ４陰性である、ＭＭＳＥスコアが２２を超える対象を除く）
Figure 0006424210
（表３）高用量のＩＶＩＧ（０．４ｇ／ｋｇ／２週間）、低用量のＩＶＩＧ（０．２ｇ／ｋｇ／２週間）、及びプラセボにより治療した場合の３ＭＳ試験スコアのベースラインからの変化の違い（ＡｐｏＥ４陰性である、ＭＭＳＥスコアが２２を超える対象を除く）
Figure 0006424210
（表４）高用量のＩＶＩＧ（０．４ｇ／ｋｇ／２週間）、低用量のＩＶＩＧ（０．２ｇ／ｋｇ／２週間）、及びプラセボにより治療した場合のＦＡＳ言語流暢性スコアのベースラインからの変化の違い（ＡｐｏＥ４陰性である、ＭＭＳＥスコアが２２を超える対象を除く）
Figure 0006424210
（表５）高用量のＩＶＩＧ（０．４ｇ／ｋｇ／２週間）、低用量のＩＶＩＧ（０．２ｇ／ｋｇ／２週間）、及びプラセボにより治療した場合のトレイルメイキングテストパートＢ（トレイルＢ）スコアのベースラインからの変化の違い（ＡｐｏＥ４陰性である、ＭＭＳＥスコアが２２を超える対象を除く）
Figure 0006424210
概して、この研究は、中等度のアルツハイマー病に罹患している対象及びＡｐｏＥ４保因者である対象に対してＩＶＩＧ治療薬が有効であり得ることを示している。３ＭＳ及びＡＤＡＳ−Ｃｏｇ試験によって測定されたように、ＩＶＩＧ治療薬は、中等度のアルツハイマー病であると診断されたＡｐｏＥ４保因者に対して最も有効であると思われる。これは、もし、以前の研究がＡｐｏＥ４対立遺伝子の存在が治療効果及び安全性を制限すると示唆したならば、驚くべきことである。例えば、ＡｐｏＥ４対立遺伝子は、この研究では観察されなかった血管原性浮腫の発生に強く関連している。これらの結果は、ＩＶＩＧ治療薬は、モノクローナル抗体療法が依存する作用機序とは異なる作用機序に依存することを示唆している。
実施例４−ＩＶＩＧまたはプラセボを投与したアルツハイマー病対象におけるバイオマーカーの分析
アルツハイマー病の治療及び／または管理のための静注用免疫グロブリンＧ（ＩＶＩＧ）投与の有効性をさらに評価するために、実施例２に記載された研究に参加した対象からのバイオマーカーレベルを調査した。これらの分析の結果は、高用量のＩＶＩＧ（例えば、０．３〜０．８ｇ／ｋｇ／２週間）が中度疾患に罹患している対象、特に、ＡｐｏＥ４遺伝子の保因者に対して有益であるという結論をさらに強化する。
この研究において調査されたバイオマーカーには、９カ月目及び１８カ月目における血漿及び脳脊髄液（ＣＳＦ）中のＡβ４０及びＡβ４２レべル、９カ月目及び１８カ月目における血漿及び脳脊髄液（ＣＳＦ）中の抗Ａβ４０及び抗Ａβ４２抗体（抗モノマー、抗オリゴマー、及び抗原線維抗体を含む）の力価、９カ月目及び１８カ月目におけるＣＳＦ中の総タウタンパク質レベル及びリン酸化タウタンパク質レベル、９カ月目及び１８カ月目における脳室拡大、全脳室容積、ならびに全脳及び海馬萎縮を含む容積測定ＭＲＩ、９カ月目における［１８Ｆ］−２−フルオロデオキシグルコース（１８Ｆ−ＦＤＧ）陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）の画像を用いた脳のグルコース代謝、ならびに［１８Ｆ］−フロルピラミン（ｆｌｏｒｐｉｒａｍｉｎｅ）（１８Ｆ−ＡＶ−４５）ＰＥＴ画像を用いた１８カ月目における脳アミロイド沈着が含まれた。ＣＳＦ、ＦＤＧ−ＰＥＴ、及びＡＶ−４５ＰＥＴの成果は、対象亜群（ＣＳＦ研究の一部及びＦＤＧ−ＰＥＴ研究の一部についての各治療群における４０人の対象の標的、及びＡＶ−４５ＰＥＴの研究の一部についての各治療群における３３人の対象の標的）においてのみ測定された。
脳のグルコース代謝 １８ Ｆ−ＦＤＧ陽電子放出断層撮影法
６カ月目において、高用量のＩＶＩＧ（０．４ｋｇ／２週間）による治療を受けたアルツハイマー病対象は脳内の両脳半球において脳のグルコース代謝の改善を示したことが見出された。典型的には、脳のグルコース代謝は、未治療のアルツハイマー病患者において年間１０％〜２０％減少する。
プラセボにより治療を受けた対象における標準的な［１８Ｆ］−２−フルオロデオキシグルコース（１８Ｆ−ＦＤＧ）陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）の画像に従って画像化した典型的な側頭頭頂及び前頭型のグルコース代謝低下を、図１０Ａに示す。対照的に、高用量のＩＶＩＧ（０．４ｇ／ｋｇ／２週間）を投与された対象は、両脳半球において改善を示した。高用量のＩＶＩＧを投与された対象における、上記のように画像化した典型的な側頭頭頂及び前頭型のグルコース代謝低下を、図１０Ｂに示す。すべてのコホート及び患者亜集団におけるグルコース代謝の概要を図１１に示す。
容積測定ＭＲＩ
正常な老化におけるニューロン欠損は、脳萎縮を生じる。これは、アルツハイマー病（ＡＤ）における神経変性が加速した脳萎縮を生じる場合に、アルツハイマー病患者において悪化する。頭蓋が閉鎖した空間であるため、脳萎縮は、液体の充満した脳室の進行性肥大を生じる。したがって、経時的な脳室拡大速度は、アルツハイマー病の進行速度の客観的尺度を提供する。
脳室容積は、実施例２に記載された研究に登録された対象の部分集合における容積測定ＭＲＩによって決定された。以下の表２に示されている、高用量のＩＶＩＧ（０．４ｇ／ｋｇ／２週間）を受容した中度のアルツハイマー病に罹患しているＡｐｏＥ４保因者対象において、１８カ月目において、好ましい傾向が見出された（ｐ＝０．１４０）。プラセボ及び高用量のＩＶＩＧ治療群のアルツハイマー病対象の脳内の典型的な脳室萎縮を示す画像を、それぞれ、図１２Ａ及び１２Ｂに示す。すべてのコホート及び患者亜集団における（ベースラインの頭蓋内容積により正規化された）容積測定ＭＲＩのベースラインからの平均変化の概要を図１１に示す。１８カ月目における容積測定ＭＲＩによって測定されたベースラインからの変化の、高用量のＩＶＩＧを受容した対象とプラセボを受容した対象との差の平均値及び９５％信頼区間のグラフ表示を、図３７に提供する。
（表６）中度のアルツハイマー病に罹患しているＡｐｏＥ４保因者対象における１８カ月目における脳室容積のベースラインからの変化
Figure 0006424210
［ １８ Ｆ］−フロルミラミン（ １８ Ｆ−ＡＶ−４５）のＰＥＴ画像を用いた脳のアミロイド沈着
フロルベタピルは、脳内アミロイド凝集体に結合するアルツハイマー病のための診断ツールとしてＦＤＡにより最近認可された放射性核種フッ素１８を含有するＰＥＴ走査放射性薬剤化合物である。フロルベタピル結合は、実施例２に記載された研究に登録された対象の部分集合において分析された。以下の表３に示されているように、ＰＥＴスキャンは、高用量のＩＶＩＧ治療薬（０．４ｇ／ｋｇ／２週間）を受容するすべての対象においてフロルベタピル結合の減少を示し、高用量のＩＶＩＧを受容するＡｐｏＥ４保因者において、さらになお顕著であった。これらの減少は、これらの対象の脳内のアミロイド負荷の減少を示す。０．４ｇ／ｋｇ／２週間のＩＶＩＧを受容したすべてのコホート及び患者亜集団におけるフロルベタピル結合のベースラインからの平均変化の概要を図１１に示す。
（表７）中度のアルツハイマー病に罹患しているＡｐｏＥ４保因者対象における１８カ月目におけるフロルピラミンのベースラインからの変化
Figure 0006424210
血漿中のＡβ４０タンパク質及び抗Ａβ４０抗体レベル
Ａβ４０ペプチド及び抗Ａβ４０抗体の血漿レベルは、実施例２に記載された研究に登録された対象において決定された。概して、治療コホートのいずれにおいてもＡβ４０ペプチドまたは抗Ａβ４０抗体の血漿レベルに有意な変化はなかった。すべてのコホート及び患者亜集団におけるＡβ４０ペプチド及び抗Ａβ４０抗体の血漿レベルのベースラインからの平均変化の概要を、それぞれ、図１３及び１４に示す。
血漿中のＡβ４２タンパク質及び抗Ａβ４２抗体レベル
Ａβ４２ペプチド及び抗Ａβ４２抗体の血漿レベルは、実施例２に記載された研究に登録された対象において決定された。概して、治療コホートのうちのいずれかにおける抗Ａβ４２抗体の血漿レベルの有意な変化はなかった。しかしながら、図１５に示されているように、Ａβ４２ペプチドの血漿レベルは、０．２ｇ／ｋｇ／２週間のＩＶＩＧ（平均９％減少）及び０．４ｇ／ｋｇ／２週間のＩＶＩＧ（平均２１％減少）を受容した患者コホートにおいて減少した。すべてのコホート及び患者亜集団におけるＡβ４０ペプチド及び抗Ａβ４０抗体の血漿レベルのベースラインからの平均変化の概要を、それぞれ、図１３及び１４に示す。
まとめると、上記のデータは、ＩＶＩＧ治療が、用量依存的な様式において、Ａβ４２ペプチドの血漿レベルを著しく減少させることを示している。ＩＶＩＧによる治療を受けた患者コホートにおいて増加する、逆の効果が、Ａβ４０ペプチドの血漿レベルにおいて見られる。
脳脊髄液（ＣＳＦ）中のＡβ４０ペプチドレベル
実施例２に記載された研究に登録された対象のＣＳＦ中のＡβ４０ペプチドレベルを決定した。概して、図１６に示されるデータに見られるように、ＣＳＦ中のＡβ４０ペプチドレベルのわずかな減少がすべてのコホートにおいて見られた。すべてのコホート及び患者亜集団におけるＣＳＦ中のＡβ４０ペプチドレベルのベースラインからの平均変化の概要を図１７に示す。
脳脊髄液（ＣＳＦ）中のＡβ４２ペプチドレベル
実施例２に記載された研究に登録された対象のＣＳＦ中のＡβ４２ペプチドレベルを決定した。概して、図１８に示されるデータに見られるように、ＣＳＦ中のＡβ４２ペプチドレベルのわずかな減少がすべてのコホートにおいて見られた。すべてのコホート及び患者亜集団におけるＣＳＦ中のＡβ４２ペプチドレベルのベースラインからの平均変化の概要を図１７に示す。
脳脊髄液（ＣＳＦ）中のＩｇＧレベル
実施例２に記載された研究に登録された対象のＣＳＦ中のＩｇＧレベルを決定した。概して、図１９に見られるように、低用量のＩＶＩＧを受容した対象においてＣＳＦ中のＩｇＧレベルの軽度の増加、及び高用量のＩＶＩＧを受容した対象においてＣＳＦ中のＩｇＧレベルのより大幅な増加が観察された。プラセボを受容した対象においてＣＳＦ中のＩｇＧの増加はほとんど観察されなかった。これらのデータは、血液脳関門を通るＩｇＧの通過と一致する。興味深いことに、ＩＶＩＧ治療の開始前、ベースラインのＣＳＦ中のＩｇＧレベルは、ＡｐｏＥ４陰性対象におけるレベル（２．７ｍｇ／ｍＬ）よりもＡｐｏＥ４保因者におけるレベル（２．２ｍｇ／ｍＬ）において著しく低かった（ｐ＝０．０３８（ｔ検定）、表８）。
（表８）ＡｐｏＥ４陽性及びＡｐｏＥ４陰性のアルツハイマー病患者の脳脊髄液（ＣＳＦ）中のベースラインのＩｇＧレベル
Figure 0006424210
同様に、図２０及び２１に示されているように、抗Ａβ線維及び抗Ａβオリゴマー抗体の中度及び大幅な増加は、それぞれ、低用量及び高用量のＩＶＩＧを受容した対象のＣＳＦ中に見られた。図２２に示されているように、抗ＡβモノマーのＣＳＦレベルの同様の増加は、ＩＶＩＧ治療群において見られたが、抗ＡβモノマーのＣＳＦレベルは、プラセボを受容した対象においても見られた。すべてのコホート及び患者亜集団におけるＩｇＧ全体及び抗Ａβ抗体亜型のベースラインからの平均変化の概要を、それぞれ、図２３及び２４に示す。
まとめると、これらのデータは、ＩｇＧが静脈内投与後に血液脳関門を通過することを示している。ＩｇＧ全体、抗Ａβオリゴマー抗体、及び抗Ａβ線維抗体の用量依存的増加は、ＩＶＩＧ治療コホートにおける患者のＣＳＦ中において観察された。
脳脊髄液（ＣＳＦ）中のタウタンパク質レベル
タウは、微小管の構築及び安定性ならびに小胞輸送を促進する軸索タンパク質である。ＣＳＦ中において、タウは、抗Ａβ介入の予想された主な効果の下流に神経細胞の変性または神経細胞内のもつれの形成等の下流の発病過程における効果をモニタリングするために使用される下流バイオマーカーであると考えられる。実施例２に記載された研究に登録された対象のＣＳＦ中のタウレベルを決定した。概して、図２５に示されているように、治療コホートのいずれにおいてもＣＳＦ中のタウレベルに有意な変化はなかった。すべてのコホート及び患者亜集団におけるＣＳＦ中のタウレベルに対するベースラインからの平均変化の概要を図２６に示す。
リン酸化タウは、不溶性であり、微小管に対する親和性を欠き、対になったらせん状フィラメント構造に自己会合する。ＣＳＦ中のリン酸化タウのレベルの増加は、ＡＤの認知機能障害と相関する。実施例２に記載された研究に登録された対象のＣＳＦ中のリン酸化タウレベルを決定した。概して、図２７に示されているように、治療コホートのいずれにおいてもＣＳＦ中のタウレベルに有意な変化はなかった。すべてのコホート及び患者亜集団におけるＣＳＦ中のリン酸化タウレベルに対するベースラインからの平均変化の概要を図２７に示す。
血清中のＩｇＧレベル
実施例２に記載された研究に登録された対象の血清中のＩｇＧレベルを決定した。概して、図４１に見られるように、低用量のＩＶＩＧを受容した対象における血清ＩｇＧレベルの軽度増加、及び高用量のＩＶＩＧを受容した対象における血清ＩｇＧレベルのより大幅な増加が観察された。プラセボを受容した対象におけるＣＳＦ中のＩｇＧの増加は観察されなかった。
画像診断バイオマーカーと主要エンドポイントとの相関関係
有意な相関関係が、画像診断バイオマーカー及び主要な認知評価を用いて測定されたＩＶＩＧ治療成果の間で見出された。図３８に示されているように、最も強い相関関係がＭＲＩ画像とＡＤＣＳ−ＣｏｇまたはＡＤＣＳ−ＡＤＬによる脳室容積評価の間で見出された。強い相関関係は、ＡＶ−４５ＰＥＴ画像とＡＤＣＳ−ＡＤＬ評価の間でも見出された。
実施例５−アルツハイマー病に対するＩＶＩＧ治療の安全性プロファイル
概して、実施例２に記載されたアルツハイマー病に対するＩＶＩＧ治療研究は、卓越した安全性プロファイルを有した。
溶血のヘモグロビンレベル及び臨床兆候の減少は、すべての市販のＩＶＩＧ薬剤に対して有害事象を表示する。しかしながら、図２８に示されているように、低用量及び高用量のＩＶＩＧを投与された対象におけるヘモグロビンレベルの減少の発生がわずかに増加していた。対象のいずれにおいても溶血の証拠はなかった。さらに、各対象のＬＤＨレベルは、正常範囲内であった。さらに、重篤な副作用の全体的な増加はなく（図２９）、重篤ではない副作用がわずかに増加したのみであった（図３０）。図３１に示されているように、治療を必要とする発疹の発生がわずかに増加していた。
実施例６−フロルベタピルスコアが１．２以上であると分類された対象におけるＩＶＩＧ投与の分析
プールされた免疫グロブリンＧによる治療で効果を得られるアルツハイマー病患者亜集団をさらに特定するために、実施例２に示されたＩＶＩＧ治療研究の結果を、患者のフロルベタピルスコアについて再評価した。有利なことに、高用量のプールされたＩｇＧによる治療（０．４ｇ／ｋｇ／２週間）が、フロルベタピルスコアが１．２以上の患者に対して治療的有用性をもたらしたことを見出した。これらの結果は、低用量のプールされたＩｇＧ治療剤（０．２ｇ／ｋｇ／２週間）及びプラセボによる治療（ほとんど有効性を示さなかった）とは対照的であった。
図４２及び４３は、低用量のＩＶＩＧ治療薬を受容したフロルベタピルスコアが１．２未満の患者よりも、高用量のＩＶＩＧ治療薬を受容したフロルベタピルスコアが１．２以上の患者において、認知症がよりゆっくりと進行したことを証明している。具体的には、高用量及び低用量のＩＶＩＧを受容した患者における認知症の進行が、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ（図４２）及び修正ＭＭＳＥ（図４３）検査を用いて１８カ月間の期間にわたって追跡された。プラセボコホートに対して正規化された高用量のＩＶＩＧコホートでは、低用量のＩＶＩＧコホートと比較して、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアがより低く（図４２）、修正ＭＭＳＥスコアがより高い（図４３）ことによって、認知症の進行が遅いことが示されている。これらの結果は、低用量のＩｇＧ治療剤はプラセボと比べてほとんど効果をもたらさなかったが、高用量のＩｇＧは、フロルベタピルスコアが１．２以上の患者における認知症の進行を軽減したことを示している。図４４は、低用量のＩＶＩＧ投与ではなく、高用量のＩＶＩＧ投与が、フロルベタピルスコアが１．２以上の患者において、ＣＳＦ中のＡβ４２ペプチドレベルを減少させたことを示している。
まとめると、これらの結果は、フロルベタピルスコアが１．２以上のアルツハイマー病患者が、高用量のＩＶＩＧ治療薬、例えば、２週間の期間当たり３００ｍｇのＩｇＧ／ｋｇ〜８００ｍｇのＩｇＧ／ｋｇ（対象の体重）により効果を得られ得ることを示している。
実施例７−アミロイド斑を有する対象及び有しない対象におけるＩＶＩＧ投与の分析
プールされた免疫グロブリンＧによる治療で効果が得られるアルツハイマー病患者の亜集団をさらに特定するために、実施例２に示されたＩＶＩＧ治療研究の結果を、対象がアミロイド斑を示したかどうかについて再評価した。有利なことに、高用量のプールされたＩｇＧ治療剤（０．４ｇ／ｋｇ／２週間）が、アミロイド斑を有しない患者に対して治療的有用性をもたらしたことが見出された。
例えば、図４５、４７、及び４９は、低用量のＩＶＩＧ治療薬を受容したアミロイド斑を有しない対象よりも、高用量のＩＶＩＧ治療薬を受容したアミロイド斑を有しない対象において、認知症がよりゆっくりと進行したことを証明している。具体的には、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ（図４５）、ＡＤＡＳ−ＣＧＩＣ（図４７）、及び修正ＭＭＳＥ（図４９）試験を用いて、１８カ月間の期間にわたって高用量及び低用量のＩＶＩＧを受容している患者における認知症の進行を追跡した。プラセボコホートに対して正規化された高用量のＩＶＩＧコホートでは、低用量のＩＶＩＧコホートと比較して、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ及びＡＤＡＳ−ＣＧＩＣスコアがより低く（それぞれ、図４５及び４７）、修正ＭＭＳＥスコアがより低い（図４９）ことによって、認知症のゆっくりした進行が示されている。これらの結果は、低用量のＩｇＧ治療剤はプラセボと比較してほとんど効果をもたらさなかったが、高用量のＩｇＧは、アミロイド斑を有しない対象において、認知症の進行を軽減したことを示している。
有益な結果のさらなる証拠が、高用量のＩｇＧ（０．４ｇ／ｋｇ／２週間）治療薬を受容したアミロイド斑を有しないアルツハイマー病患者における、上述の容積測定ＭＲＩによって決定された脳室容積の減少（図５１）、及び、複合ＳＵＶＲ（ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ ｕｐｔａｋｅ ｖａｌｕｅ ｒａｔｉｏ）の増加（図５３）によって示されている。これらの所見と一致して、高用量のＩｇＧの投与は、アミロイド斑を有しないアルツハイマー病患者において、血漿中Ａβ４２ペプチドレベルのベースラインにおける変化を減少させた（図５５）。
まとめると、これらの結果は、アミロイド斑を有しないアルツハイマー病患者は、高用量のＩＶＩＧ治療薬、例えば、２週間の期間当たり３００ｍｇのＩｇＧ／ｋｇ〜８００ｍｇのＩｇＧ／ｋｇ（対象の体重）により効果を得られ得ることを示している。
本明細書に記載されている実施例及び実施形態は、単に例示目的であること、及び、それらを踏まえた様々な改変または変化が当業者に示唆されるであろうこと、及び、それらも本出願の趣旨及び範囲内ならびに添付の特許請求の範囲内に含まれるべきであることを理解されたい。本明細書で引用したすべての刊行物、特許、及び特許出願は、すべての目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。

Claims (18)

  1. プールされたヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）の治療有効量を含む、少なくとも１つのＡＰＯＥ４対立遺伝子の保因者である中等度のアルツハイマー病に罹患している対象におけるアルツハイマー病を治療するための薬学的組成物であって、
    プールされたヒトＩｇＧの前記量が、２週間の期間当たり前記対象の体重当たり３００ｍｇ／ｋｇ〜８００ｍｇ／ｋｇであり、
    前記量が、治療レジメン開始後の前記２週間の期間中に１回または複数回に分けて投与され、かつ
    前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、１４〜２２である、
    前記薬学的組成物。
  2. 前記対象のＡＰＯＥ４対立遺伝子が、ホモ接合型である、請求項１に記載の薬学的組成物。
  3. 前記対象のＡＰＯＥ４対立遺伝子が、ヘテロ接合型である、請求項１に記載の薬学的組成物。
  4. 前記対象が、ＡＰＯＥ４／ＡＰＯＥ３の遺伝子型を有する、請求項３に記載の薬学的組成物。
  5. 前記対象が、ＡＰＯＥ４／ＡＰＯＥ２の遺伝子型を有する、請求項３に記載の薬学的組成物。
  6. プールされたヒトＩｇＧの前記量が、前記２週間の期間にわたって１回投与される、請求項１〜５のいずれかに記載の薬学的組成物。
  7. プールされたヒトＩｇＧの前記量が、前記２週間の期間にわたって複数回に分けて投与される、請求項１〜５のいずれかに記載の薬学的組成物。
  8. 前記投与が、毎週実施される、請求項７に記載の薬学的組成物。
  9. プールされたヒトＩｇＧの前記量が、２週間の期間当たり前記対象の体重当たり４００ｍｇ／ｋｇである、請求項１〜８のいずれかに記載の薬学的組成物。
  10. プールされたヒトＩｇＧの前記量が、２週間の期間当たり前記対象の体重当たり６００ｍｇ／ｋｇである、請求項１〜８のいずれかに記載の薬学的組成物。
  11. プールされたヒトＩｇＧの前記量が、２週間の期間当たり前記対象の体重当たり８００ｍｇ／ｋｇである、請求項１〜８のいずれかに記載の薬学的組成物。
  12. プールされたヒトＩｇＧの前記量が、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、または腹腔内投与によって投与される、請求項１〜１１のいずれかに記載の薬学的組成物。
  13. プールされたヒトＩｇＧの前記量が、鼻腔内投与、くも膜下投与、脳内投与、脳室内投与、硬膜外投与、または脊髄投与によって投与される、請求項１〜１１のいずれかに記載の薬学的組成物。
  14. アルツハイマー病の治療のための第２の組成物の治療有効量と組み合わせて使用される、請求項１〜１３のいずれかに記載の薬学的組成物。
  15. 前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、１４〜２０である、請求項１〜１４のいずれかに記載の薬学的組成物。
  16. 前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、１６〜２２である、請求項１〜１４のいずれかに記載の薬学的組成物。
  17. 前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、１６〜２１である、請求項１〜１４のいずれかに記載の薬学的組成物。
  18. 前記対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが、１６〜２０である、請求項１〜１４のいずれかに記載の薬学的組成物。
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