JP6434614B2 - インダゾール - Google Patents

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Description

本発明の分野
本発明は、哺乳動物における、がんなどの過剰増殖性の疾患ならびに炎症性のまたは変性の疾患の処置に有用な、一連の新規置換インダゾール化合物に関する。本発明に包含されるものはまた、哺乳動物、とくにヒトにおける、過剰増殖性の、炎症性のまたは変性の疾患の処置におけるかかる化合物の使用、および、かかる化合物を含有する医薬組成物でもある。
関連技術の要約
ＣＤＫ８は、密接に関わるそのアイソフォームＣＤＫ１９と併せて、発がん性転写調節キナーゼである。ＣＤＫファミリー（ＣＤＫ１、ＣＤＫ２およびＣＤＫ４／６など）のうちよく知られているメンバーとは対照的に、ＣＤＫ８は、細胞周期進行において、直接的な役割を果たしていない。胚性幹細胞におけるＣＤＫ８ノックアウトは、多能性幹細胞の表現型におけるその必須の役割に起因して、胚発育(embryonic development)を抑えるが、ＣＤＫ８欠乏は、正常細胞の成長を阻害しない。
がんにおけるＣＤＫ８の役割は、発癌に関与するいくつかの転写プログラムの調節因子としてのその特有な機能に起因する。ＣＤＫ８は、黒色腫および結腸がんにおけるがん遺伝子として同定され、ＣＤＫ８遺伝子は、後者のがんのうち約５０％において増幅されている。ＣＤＫ８の発現が高くなることと、結腸、乳房および卵巣のがんにおける予後が悪くなることとは関連する。ＣＤＫ８の、がんに関連性のある知られている活性は、Ｗｎｔ／β−カテニン経路の正の調節、成長因子に誘導される転写、および、ＴＧＦαシグナリングを含む。ＣＤＫ８はまた、胚性幹細胞の多能性の表現型を維持することも示され、がん幹細胞の表現型に関連している。ＤＮＡを損傷する化学療法薬は、内皮細胞においておよび他のがんに関連する間質成分(stromal elements)において、転写因子ＮＦｋＢの活性化因子であるＴＮＦαを誘導する。間質に由来するＴＮＦαは腫瘍細胞に作用し、前記細胞においてそれは、関連の腫瘍を促進するサイトカインＣＸＣＬ１およびＣＸＣＬ２の、ＮＦｋＢを仲介する産生を誘導する。ＣＸＣＬ１／２は、骨髄性細胞表面上のＣＸＣＲ２受容体へ結合することによって、骨髄性細胞を腫瘍へ引き付ける。骨髄性細胞は次いで、慢性炎症およびがんに関連する、カルシウムに結合する小さなタンパク質(small calcium-binding proteins)５１００Ａ８およびＡ９を分泌する。５１００Ａ８／９は腫瘍細胞に作用して、これらの転移と化学療法からの存続との両方を促進する。
ＣＤＫ８は、メディエーター複合体(Mediator complex)の一部としての転写における保存的機能(a conserved function)を有するサイクリン依存性キナーゼである。Taatjes, D. J., Trends Biochem Sci 35, 315-322 (2010)；Conaway, R. C.およびConaway, J. W., Curr Opin Genet Dev 21, 225-230 (2011)。つい最近には、ＣＤＫ８は、結腸がん（Firestein R. et al., Nature 455:547-51 (2008)；Morris E. J. et al., Nature 455:552-6 (2008)；Starr T. K. et al., Science 323:1747-50 (2009)）と黒色腫（Kapoor A. et al., Nature 468:1105-9 (2010)）との両方におけるがん遺伝子として報告された。ＣＤＫ８は、ヒト結腸腫瘍のサブセットにおいて、上方調節され、増幅されている。ＣＤＫ８は、不死化細胞を形質転換し、in vitroでの結腸がん増殖に必要とされている（Firestein, R. et al., Nature 455, 547-551 (2008)）。ＣＤＫ８はまた、黒色腫において、過剰発現され、増殖に必須であることも見出されている（Kapoor, A. et al., Nature 468, 1105-1109 (2010)）。
ＣＤＫ８は、ＥＳの多能性とがんとの両方のキーとなる調節因子であるいくつかのシグナリング経路を調節することが示されている。ＣＤＫ８は、β−カテニン標的遺伝子の発現を促進することによって（Firestein, R. et al., Nature 455, 547-551 (2008)）、または、β−カテニン転写活性の強力なインヒビターであるＥ２Ｆ１を阻害することによって（Morris, E. J. et al., Nature 455, 552-556 (2008)）、Ｗｎｔ経路を活性化する。ＣＤＫ８は、Ｎｏｔｃｈの細胞内ドメインをリン酸化することによって、Ｎｏｔｃｈの標的遺伝子にあるＮｏｔｃｈエンハンサー複合体が活性化され、標的遺伝子の発現が促進される（Fryer C. J. et al., Mol Cell 16:509-20 (2004)）。最後に、ＣＤＫ８によるＳＭＡＤタンパク質のリン酸化は、ＴＧＦβ／ＢＭＰ標的遺伝子の活性化を引き起こし、続いてＳＭＡＤタンパク質が分解されて、標的遺伝子の発現が制限される（Alarcon, C. et al., Cell 139, 757-769 (2009)）。
Ｗｎｔ経路を標的にする他の化合物は、なかでもWO 2010/041054、WO 2013/110433、WO 2014/063778またはWO 2014/086453に開示されている。
しかしながら、Ｗｎｔ経路に、とりわけＣＤＫ８／１９に向けられる治療薬はまだ商品化されていないので、著しく満たされていない医学的必要性、つまりさらなる有望なＷｎｔ経路インヒビターが同定され開発されなければならないという医学的必要性が、依然存在する。
本発明の説明
したがって、本発明の目的は、新規ＣＤＫ８／１９インヒビターを提供することであって、前記インヒビターは、哺乳動物における炎症性のまたは過剰増殖性の疾患（がんなど）の処置に有用であり、これらの活性と、これらの溶解性、代謝クリアランスおよびバイオアベイラビリティの特性(characteristics)との両方に関して優れた薬理作用(pharmacological properties)を持つ。
その結果、本発明は、新規の置換インダゾール化合物またはこれらの立体異性体もしくは互変異性体または薬学的に許容し得る塩を提供するものであり、これらは、ＣＤＫ８／１９インヒビターであり、医薬として、とくに上述および下述の疾患の処置において、有用である。
本化合物は、式（Ｉ）：
式中:
Ｘ、Ｙは、独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｚは、ＣＨ、Ｃ（Ｈａｌ）またはＮであり、
Ｒ１は、Ｈ、ＬＡ、ＣＡ、ＮＨ２、ＮＨ（ＬＡ）または（ＬＡ）ＮＨ（ＬＡ）、Ｈａｌ、−Ｓ（ＬＡ）、−ＳＯ２（ＬＡ）、Ｏ（ＬＡ）であり、
Ｃｙｃは、１または２個のＮ原子か、または１個のＮ原子および１個のＯ原子を有する、３、４、５、６または７員の脂肪族複素環であり、
Ｒ２は、Ｃｙｃの環Ｎ原子に対して２または３位にある、−ＬＡ−ＡｒまたはＡｒであり、
Ｒ３は、Ｃｙｃのいずれかの位置にある、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯ（ＬＡ）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＬＡ）、ＮＨＣＯ（ＬＡ）、（ＬＡ）ＯＨ、ＮＨ（ＬＡ）またはＬＡであり、
Ａｒは、０、１、２、３または４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の、脂肪族のまたは芳香族の３、４、５、６、７、８、９または１０員の単素環または複素環であって、該環は、非置換であっても、または、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＬＡ、Ｏ（ＬＡ）、Ｓ（ＬＡ）で単置換または独立して二置換されていてもよく、
ＬＡは、飽和であっても、または部分的に不飽和であってもよい、１、２、３、４または５個の炭素原子を有する、非分枝または分枝のアルキルであり、ここで１、２または３個のＨ原子が、Ｈａｌで置き換わっていてもよく、
ＣＡは、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキルであるか、または、３、４、５または６個の環炭素原子および１または２個の非環炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で定義される。
一般に、１度より多く現れるすべての残基は、同一であっても、異なっていてもよく、すなわち互いに独立している。以上以下、残基およびパラメータは、明確に別途示されない限り、式（Ｉ）について示された意味を有する。
それゆえに、本発明はとりわけ、式（Ｉ）、式中該残基の少なくとも１つが下に示される好ましい意味の１つを有する、で表される化合物に関する。
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、とりわけフッ素または塩素、好ましくは塩素を示す。
「ＬＡ」は、例えばメチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、イソプロペニル、エテニル、エチニルまたはプロパ−１−イニルを示す。
「ＣＡ」は、例えばシクロプロピル、（シクロプロピル）メチル、シクロブチルまたは（シクロペンチル）エチルを示す。
「Ｃｙｃ」は、例えばアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、好ましくはアジリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イルを示す。
「Ａｒ」は、例えば、フェニル、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、２−、３−、５−または６−ピラジン−１−または４−イル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−または５−イソ−インドリル、２−、６−または８−プリニル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、キノキサリン−２−、３−、４−または５−イル、４−、５−または６−フタラジニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニルを示す。
好ましくは、「Ａｒ」は、２−、３−または−４−ピリジル、フェニル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、２−または３−ピラジニルを示す。
「ＬＡ−Ａｒ」は、例えば、２−、３−または４−フェニルメチル、２−、３−または４−フェニルエチル、２−、３−または４−ピリジルメチル、２−、３−または４−ピリジルエチルを示す。
好ましい態様において、本発明の化合物は、上に示された式（Ｉ）、式中：
Ｘ、Ｙ、Ｚが、独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１が、Ｈ、ＬＡ、ＣＡ、ＮＨ２、ＮＨ（ＬＡ）または（ＬＡ）ＮＨ（ＬＡ）であり、
Ｃｙｃが、１個のＮ原子を有する３、４、５、６または７員の脂肪族複素環であり、
Ｒ２が、Ｃｙｃの環Ｎ原子に対して２または３位にある、−ＬＡ−ＡｒまたはＡｒであり、
Ｒ３が、Ｃｙｃのいずれかの位置にある、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯ（ＬＡ）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＬＡ）またはＬＡであり、
Ａｒが、０、１、２、３または４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の、脂肪族のまたは芳香族の３、４、５、６、７、８、９または１０員の単素環または複素環であって、該環は、非置換であっても、または、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＬＡ、Ｏ（ＬＡ）、Ｓ（ＬＡ）で単置換または独立して二置換されていてもよく、
ＬＡが、飽和であっても、または部分的に不飽和であってもよい、１、２、３、４または５個の炭素原子を有する、非分枝または分枝のアルキルであり、ここで１、２または３個のＨ原子が、Ｈａｌで置き換わっていてもよく、
ＣＡが、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキルであるか、または、３、４、５または６個の環炭素原子および１または２個の非環炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであり、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
に準拠する。
別の好ましい態様において、本発明の化合物は、上に示された式（Ｉ）、式中：
Ｘ、Ｙが、独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｚが、ＣＨであり、
Ｒ１が、Ｈ、ＬＡ、ＣＡ、ＮＨ２、ＮＨ（ＬＡ）または（ＬＡ）ＮＨ（ＬＡ）であり、
Ｃｙｃが、１個のＮ原子を有する３、４、５、６または７員の脂肪族複素環であり、
Ｒ２が、Ｃｙｃの環Ｎ原子に対して２または３位にある、−ＬＡ−ＡｒまたはＡｒであり、
Ｒ３が、Ｃｙｃのいずれかの位置にある、Ｈ、ＮＨ２またはＬＡであり、
Ａｒが、０、１または２個のＮ原子を有する、単環式の、芳香族の、６員の単素環または複素環であって、該環は、非置換であっても、または、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＬＡ、Ｏ（ＬＡ）、Ｓ（ＬＡ）で単置換または独立して二置換されていてもよく、
ＬＡが、飽和であっても、または部分的に不飽和であってもよい、１、２、３、４または５個の炭素原子を有する、非分枝または分枝のアルキルであり、ここで１、２または３個のＨ原子が、Ｈａｌで置き換わっていてもよく、
ＣＡが、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキルであるか、または、３、４、５または６個の環炭素原子および１または２個の非環炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであり、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
に準拠する。
より好ましい態様において、本発明の化合物は、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）
式中、すべての置換基は、式（Ｉ）について示された意味を有する、
に準拠する。
さらなる好ましい態様において、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の下位式１〜２６に準拠し、ここで
下位式１中、
Ａｒが、０、１または２個のＮ原子を有する、単環式の、芳香族の、６員の単素環または複素環であって、該環が、非置換であるか、または、Ｈａｌ、ＬＡまたはＯ（ＬＡ）で単置換されており、
下位式２中、
Ｘが、Ｎであり、
下位式３中、
Ｘが、ＣＨであり、
下位式４中、
Ｙが、ＣＨであり、
下位式５中、
Ｙが、Ｎであり、
下位式６中、
Ｚが、ＣＨであり、
下位式７中、
Ｘが、ＣＨであり、
Ｙが、Ｎであり、
Ｚが、ＣＨであり、
下位式８中、
Ｘが、Ｎであり、
Ｙが、ＣＨであり、
Ｚが、ＣＨであり、
下位式９中、
Ａｒが、０、１または２個のＮ原子を有する、単環式の、芳香族の、６員の単素環または複素環であって、該環が、非置換であっても、または、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＬＡ、Ｏ（ＬＡ）、Ｓ（ＬＡ）で単置換または独立して二置換されていてもよく、
Ｘが、ＣＨであり、
Ｙが、Ｎであり、
Ｚが、ＣＨであり、
下位式１０中、
Ａｒが、０、１または２個のＮ原子を有する、単環式の、芳香族の、６員の単素環または複素環であって、該環が、非置換であっても、または、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＬＡ、Ｏ（ＬＡ）、Ｓ（ＬＡ）で単置換または独立して二置換されていてもよく、
Ｘが、Ｎであり、
Ｙが、ＣＨであり、
Ｚが、ＣＨであり、
下位式１１中、
Ｒ１が、ＬＡまたはＮＨ２、ＮＨＬＡであり、
下位式１２中、
Ｃｙｃが、４、５または６個の環原子を有し、
下位式１３中、
Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２またはメチルであり、
下位式１４中、
Ｒ３が、Ｈであり、
下位式１５中、
Ｒ２が、ベンジルであり、
Ｒ３が、Ｈ、ＮＨ２またはメチルであり、
Ｃｙｃが、６個の環原子を有し、
下位式１６中、
Ｃｙｃが、５または６個の環原子を有し、
Ｒ２が、非置換であるか、または、ＨａｌまたはＬＡで単置換または独立して二置換されている、フェニルであり、
下位式１７中、
Ｚが、ＣＨであり、
Ｒ２が、非置換であるか、または、ＨａｌまたはＬＡで単置換または独立して二置換されている、ベンジルまたはフェニルであり、
下位式１８中、
Ｘが、ＮまたはＣＨであり、
Ｙが、ＣＨであり、
Ｚが、ＣＨであり、
Ｒ１が、メチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ＮＨ２、ＮＨＬＡであり、
下位式１９中、
Ｚが、ＣＨであり、
Ｃｙｃが、５個の環原子を有し、
下位式２０中、
Ｚが、ＣＨであり、
Ｒ２が、非置換であるか、または、Ｂｒ、Ｃｌ、メチルまたはＣＦ３で単置換されている、フェニルであり、
Ｒ３が、Ｈであり、
下位式２１中、
Ｚが、ＣＨであり、
Ｒ２が、非置換であるか、または、Ｂｒ、Ｃｌ、メチルまたはＣＦ３で単置換されている、フェニルであり、
Ｒ３が、Ｈであり、
下位式２２中、
Ｚが、ＣＨであり、
Ｒ２が、非置換であるか、または、Ｂｒ、Ｃｌ、メチルまたはＣＦ３でパラ置換されている、フェニルであり、
Ｒ３が、Ｈであり、
下位式２３中、
Ｙが、ＣＨであり、
Ｚが、ＣＨであり、
Ｒ１が、メチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピルまたはＮＨ２であり、
下位式２４中、
Ｘが、ＮまたはＣＨであり、
Ｙが、ＣＨであり、
Ｚが、ＣＨであり、
Ｒ１が、メチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピルまたはＮＨ２であり、
Ｃｙｃが、４、５または６個の環原子を有し、
下位式２５中、
Ｘが、ＮまたはＣＨであり、
Ｙが、ＣＨであり、
Ｚが、ＣＨであり、
Ｒ１が、メチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピルまたはＮＨ２であり、
Ｃｙｃが、４、５または６個の環原子を有し、
Ｒ２が、非置換であるか、または、Ｂｒ、Ｃｌ、メチルまたはＣＦ３でパラ置換されている、フェニルであり、
Ｒ３が、Ｈであり、
下位式２６中、
Ｘが、ＮまたはＣＨであり、
Ｙが、ＣＨであり、
Ｚが、ＣＨであり、
Ｒ１が、メチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピルまたはＮＨ２であり、
Ｃｙｃが、５個の環原子を有し、
Ｒ２が、非置換であるか、または、Ｂｒ、Ｃｌ、メチルまたはＣＦ３でパラ置換されている、フェニルであり、
Ｒ３が、Ｈであり、
下位式２７中、
Ｒ１が、メチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、メチルスルファニル、メタンスルホニル、メトキシ、ＦまたはＮＨ２であり、
下位式２８中、
Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、メチル、アセトアミド、２−ヒドロキシエチルまたはメチルアミノであり、
下位式２９中、
Ｚが、ＣＨまたはＣ（Ｈａｌ）であり、
Ｃｙｃが、４、５または６個の環原子を有し、そのうち１原子がＮであり、およびその他の原子がＣであり、
Ｒ２が、非置換であるか、または、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、メチル、メトキシ、イソプロピルまたはＣＦ３でパラ置換されているか、または、ＣｌおよびＦでメタ／パラ二置換されている、フェニルであり、
Ｒ３が、Ｈであり、
下位式３０中、
Ｚが、ＣＨまたはＣ（Ｈａｌ）であり、
Ｃｙｃが、４または５個の環原子を有し、そのうち１原子がＮであり、およびその他の原子がＣであり、
Ｒ２が、非置換であるか、または、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、メチル、メトキシ、イソプロピルまたはＣＦ３でパラ置換されているか、または、Ｆでメタ置換かつＣｌでパラ置換されている、フェニルであり、
Ｒ３が、Ｈである、
および、残りの残基は、式（Ｉ）について示された意味を有する。
式（Ｉ）で表される化合物は、キラリティーの中心を１以上有していてもよい。これらはそれゆえに、様々な鏡像異性体の形態で存在していてもよく、ラセミ体であっても、任意の活性化形態であってもよい。したがって、本発明はまた、これらの化合物の、任意の活性化形態、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、まとめると立体異性体、にも関する。
本発明に従う化合物のラセミ化合物または立体異性体の薬学的な活性が異なってもよいことから、鏡像異性体を使用することが望ましいこともある。これらの場合において、最終生成物は、または中間体でさえも、当業者に知られている化学的もしくは物理的な手段によってか、または合成上のかかる手段として採用されたものによってでさえも、鏡像異性体化合物へ分離され得る。
ラセミアミンの場合、ジアステレオマーは、任意に活性のある分割剤との反応によって混合物から形成される。好適な分割剤の例は、ＲおよびＳ体の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンジル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適にＮが保護されたアミノ酸（例えばＮ−ベンジルプロリンまたはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）などの任意に活性のある酸、または、任意に活性のある様々なカンファースルホン酸である。有利なのはまた、任意に活性のある分割剤（例えばジニトロベンジルフェニルグリシン、三酢酸セルロースまたは炭水化物の他の誘導体あるいはシリカゲル上に固定化されたキラル誘導体化(chirally derivatised)メタクリラートポリマー）を活用する、鏡像異性体のクロマトグラフ分割(chromatographic enantiomer resolution)でもある。この目的において好適な溶離剤は、例えば８２：１５：３の比率での例えばヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルなどの、水性またはアルコール性の溶媒混合物である。
エステル基（例えばアセチルエステル）を含有するラセミ化合物の分割にとって洗練された方法は、酵素、とりわけエステラーゼの使用である。
原子が、通常天然に存在する原子の原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有していてもよいことは周知である。商業上容易に利用可能であり、かつ周知の方法によって本発明の化合物中へ組み込まれ得るアイソタイプの例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素、例えば夫々２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６ＣＩのアイソタイプを含む。より重いアイソタイプ、とくに重水素（２Ｈ）の、本発明の化合物中への組み込みは、このアイソタイプ標識化合物のより高い代謝安定性のため、治療上の利点を有する。より高い代謝安定性は直接的に、増加したin vivo半減期またはより少ない投薬量につながる。したがって、これらのアイソタイプは、本発明の化学化合物(chemical compounds)に使用される、原子Ｈ、Ｃ、Ｎなどの定義に含まれる。
本発明の化合物は、プロドラッグ化合物の形態であり得る。「プロドラッグ化合物」は、例として酸化、還元、加水分解または同種のもの（これらの各々は、酵素的にまたは酵素が関与せずに、実行される）によって、生体における生理学的条件下で、本発明に従う生物学的に活性な化合物へ変換される誘導体を意味する。プロドラッグの例は、本発明の化合物中のアミノ基が、アシル化、アルキル化またはリン酸化されているか（例としてエイコサノイルアミノ、アラニルアミノ、ピバロイルオキシメチルアミノ）、あるいは、ヒドロキシル基が、アシル化、アルキル化、リン酸化されているかまたはボラートへ変換されているか（例としてアセチルオキシ、パルミトイルオキシ、ピバロイルオキシ、スクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシ）、あるいは、カルボキシル基が、エステル化またはアミド化されているか、あるいは、スルフヒドリル基が、担体分子（例として薬物を標的へおよび／または細胞の細胞質へ選択的に送達するペプチド）とジスルフィド架橋を形成する、化合物である。これらの化合物は、周知の方法に従って本発明の化合物から生成され得る。プロドラッグの他の例は、本発明の化合物中のカルボキシラートが、例えば、アルキル−、アリル−、コリン−、アミノ、アシルオキシメチルエステル、リノレノイル(linolenoyl)−エステルへ変換される。
本発明の化合物またはこれらのプロドラッグの互変異性、例としてケト−エノール互変異性が生じ得る場合、個々の形態、例としてケト形態またはエノール形態は、個別に、および、あらゆる比率での混合物としてともに、クレームされている。同じことが、立体異性体、例として鏡像異性体、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体、配座異性体などについても適用される。
所望の場合、異性体は、当該技術分野における周知の方法によって、例として液体クロマトグラフィーによって、分離され得る。同じことが、例としてキラル固定相を使用することによって、鏡像異性体についても適用される。加えて、鏡像異性体は、これらをジアステレオマーへ変換すること、すなわち鏡像異性的に純粋な補助化合物とのカップリング、続く、その結果得られたジアステレオマーの分離、および、補助残基の切断によって、単離されてもよい。代わりに、本発明の化合物の鏡像異性体は、光学的に純粋な出発物質を使用する立体選択合成から得られてもよい。
本発明の化合物は、薬学的に許容し得る塩、薬学的に許容し得る溶媒和物または薬学的に許容し得る塩の薬学的に許容し得る溶媒和物の形態であり得る。
用語「薬学的に許容し得る塩」は、無機塩基または酸および有機塩基または酸を含む、薬学的に許容し得る塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が、１以上の酸性のまたは塩基性の基を含有する場合、本発明はまた、これらの対応する薬学的に許容し得る塩も含む。よって、酸性基を含有する本発明の化合物は、塩形態で存在し得、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩としてまたはアンモニウム塩として、本発明に従って使用され得る。
かかる塩のより詳細な例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、または、アンモニアまたは有機アミン（例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンまたはアミノ酸など）との塩を含む。１以上の塩基性の基すなわちプロトン化され得る基を含有する本発明の化合物は、塩形態で存在し得、本発明に従い、無機酸または有機酸とのこれらの付加塩の形態で使用され得る。好適な酸の例は、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アルコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、および、当業者に知られているその他の酸を含む。
本発明の化合物が、分子中に酸性のおよび塩基性の基を同時に含有する場合、本発明はまた、言及された塩形態に加えて、内塩またはベタイン（両性イオン）も含む。夫々の塩は、当業者に知られている慣習的方法によって、例えば、溶媒または分散剤中これらを有機もしくは無機の酸または塩基と接触させることによって、あるいは、他の塩とのアニオン交換またはカチオン交換によって、得られ得る。本発明はまた、生理的な適合性が低いため、薬剤における使用に直接的には好適ではないが、例えば化学反応のためのまたは薬学的に許容し得る塩の調製のための中間体として使用され得る、本発明の化合物のすべての塩も含む。
用語「薬学的に許容し得る溶媒和物」は、化学量論的または非化学量論的いずれかの溶媒量を含有する薬学的に許容し得る溶媒との付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶固体状態で一定のモル比率の溶媒分子を捕まえる傾向があり、よって溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成された溶媒和物は、水和物、例として一または二水和物である。溶媒がアルコールである場合、形成された溶媒和物は、アルコラート、例としてメタノラートまたはエタノラートである。溶媒がエーテルである場合、形成された溶媒和物は、エーテラート、例としてエチルエーテラートである。
したがって、以下の項目もまた、本発明に従うものである：
ａ）本化合物のすべての立体異性体または互変異性体ならびにあらゆる比率でのこれらの混合物、
ｂ）本化合物のプロドラッグまたはこれらのプロドラッグの立体異性体もしくは互変異性体、
ｃ）本化合物の、および、（ａ）および（ｂ）の下で言及された項目の、薬学的に許容し得る塩、
ｄ）本化合物の、および、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の下で言及された項目の、薬学的に許容し得る溶媒和物。
上および下の化合物に対して言及することすべてには、これらの項目、とりわけ本化合物の薬学的に許容し得る溶媒和物またはこれらの薬学的に許容し得る塩の薬学的に許容し得る溶媒和物が含まれることを意味するべきである。
その上、本発明は、薬学的に許容し得る担体とともに、本発明の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性体または前述の各々の薬学的に許容し得る塩を、あらゆる比率でのこれらの混合物を含め、有効成分として含む医薬組成物に関する。
「医薬組成物」は、１以上の有効成分および１以上の不活性成分（担体を構成する）、ならびに、いずれか２以上の成分の組み合わせ、錯体形成もしくは凝集から、または、１以上の成分の解離から、または、１以上の成分のその他の種類の反応または相互作用から、直接的または間接的に生じるいずれの生成物も、意味する。それゆえに、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容し得る担体を混和することによって作られるいずれの組成物も包含する。
本発明の医薬組成物は加えて、有効成分として、１以上の追加の本発明の化合物などの１以上の他の化合物、または、他のＷｎｔ経路インヒビターを含んでもよい。
医薬組成物は、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）、目（眼）、肺（鼻または頬への吸入）または鼻の投与に好適な組成物を含むが、いかなる場合においても最も好適なルートは、処置されるべき状態の性質および重篤度に、および、有効生物の性質に、依存するであろう。これらは便宜上、単位投薬形態で存在してもよいし、薬学の技術分野において周知の方法のいずれによっても調製されてもよい。
一態様において、該化合物および医薬組成物は、脳、肺、結腸、類表皮、扁平上皮細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭頸部、腎性、腎臓、肝臓、卵巣、前立腺、子宮、食道、精巣、婦人科、甲状腺のがん、黒色腫などのがん、ならびに、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、骨髄細胞白血病、カポジ肉腫などの血液悪性疾患、または、いずれの他の種類の固形腫瘍または液性腫瘍の処置のためである。好ましくは、処置されるべきがんは、結腸、肺、乳房および血液腫瘍型から選ばれる。
加えて、該化合物および医薬組成物は、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、全身性ループス、炎症性腸疾患などの炎症性の疾患または骨関節炎およびアルツハイマー病などの変性の疾患の処置のためである。
上および下で定義される抗がん処置は、単剤治療として適用されても、または、本明細書に開示の式（Ｉ）で表される化合物に加えて、従来の外科手術または放射線治療または薬物治療を含んでもよい。かかる薬物治療、例として化学療法または標的療法は、以下の抗腫瘍剤のうち、１以上を含んでもよいが、好ましくは１つを含むことができる：
−アルキル化剤、例えばアルテレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イフォスファミド、トシル酸インプロスルファン、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボキオン、アポジクオン、フォテムスチン、グルホスファミド、パルホスファミド、ピポブロマン、トロホスファミド、ウラムスチンなど；
−白金化合物、例えばカルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチン、ミラプチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンなど；
−ＤＮＡ改変剤、例えばアムルビシン、ビスアントレン、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン、アムサクリン、ブロスタリシン、ピクサントロン、ラロスチン(laromustine)など；
−トポイソメラーゼインヒビター、例えばエトポシド、イリノテカン、レゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン、アモナフィド、ベロテカン、酢酸エリプチニウム、ボレロキシンなど；
−微小管重合調節剤(Microtubule modifiers)、例えばカバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン、フォスブレタブリン、テセタキセルなど；
−代謝拮抗薬、例えばアスパラギナーゼ、アザシチジン、カルシトニンレボフォリナート、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキサート、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール、ドキシフルリジン、エラシタラビン、ラルチトレキセド、サパシタビン、テガフール、トリメトレキサートなど；
−抗がん抗生物質、例えばブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミゾール、ミルテフォシン、マイトマイシンＣ、ロミデプシン、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウヌロビシン、プリカマイシン、アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシンなど；
−ホルモン／アンタゴニスト、例えばアバレリクス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトリアニセン、デガレリクス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルオコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、メゲストロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、チロトロピンアルファ、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスチルベストロール、アコルビフェン、ダナゾール、デスロレリン、エピチオスタノール、オルテロネル、エンザルタミドなど；
−アロマターゼインヒビター、例えばアミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン、ホルメスタンなど；
−小分子キナーゼインヒビター、例えばクリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ、アファチニブ、アリサテブ(alisertib)、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ジナシクリブ、ドビチニブ、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リシチニブ(linsitinib)、マシチニブ、ミドスタウリン、モテサニブ、ネラチニブ、オルタニブ、ペリホシン、ポナチニブ、ラドチニブ、リゴサチブ、チピファルニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、ピマサチブ(pimasertib)、ブリアニブアラニナート、セジラニブ、アパチニブ、Ｓ−リンゴ酸カボザンチニブ、カルフィルゾミブ、イブルチニブ、イコチニブなど；
−光増感剤、例えばメトキサレン、ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィンなど；
−抗体、例えばアレムツズマブ、ベシレソマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、カツマキサマブ、エロツズマブ、エプラツズマブ、ファーレツズマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オレゴボマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ、シルツキシマブ、トシリズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ、オナツズマブ(onartuzumab)、ペルツズマブ、ラコツモマブ、タブルマブなど；
−サイトカイン、例えばアルデスロイキン、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ２ｂ、タソネルミン、テセロイキン、オプレルベキンなど；
−薬物コンジュゲート、例えばデニロイキン・ジフチトクス、イブリツモマブ・チクセタン、ヨーベングアンＩ１２３、プレドニムスチン、トラスツズマブ・エムタンシン、エストラムスチン、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、アフリベルセプト、シントレデキン・ベスドトクス(cintredekin besudotox)、エドトレオチド、イノツズマブ・オゾガマイシン、ナプツモマブ・エスタフェナトクス、オポツズマブ・モナトクス、テクネチウム（９９ｍＴｃ）アキシツモマブ、ビンタフォリドなど；
−ワクチン、例えばシプロイセル、ビテスペン、エメペピムト−Ｓ、oncoVAX、リンドペピムト(rindopepimut)、troVax、stimuvaxなど；
−種々の(Miscellaneous)剤、例えばアリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドマイド、レンチナン、メチロシン、ミファムルチド、パミドロン酸、ペグアスパラガーゼ、ペントスタチン、シプロイセル、シゾフィラン、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トレチノイン、ビスモデギブ、ゾレドロン酸、サリドマイド、ボリノスタット、セレコキシブ、シレンジタイド、エンチノスタット、エタニダゾール、ガネテスピブ、イドロノキシル、イニパリブ、イキサゾミブ、ロニダミン、ニモラゾール、パノビノスタット、ペレチノイン、プリチデプシン、ポマリドミド、プロコダゾール、リダフォロリムス、タスキニモド、テロトリスタット(telotristat)、チマルファシン、チラパザミン、トセドスタット(tosedostat)、トラベデルセン、ウベニメックス、バルスポダール、ゲンディシン、ピシバニール、レオリジン、塩酸レタスピマイシン、トレバナニブ、ビリルジンなど。
とりわけ、本発明は、哺乳動物における異常細胞成長を阻害するためのまたは過剰増殖性の障害を処置するための方法に関し、前記方法は、放射線治療と組み合わせて、本発明の化合物量または医薬組成物量を哺乳動物へ投与することを含み、ここで本化合物量または医薬組成物量は、放射線療法と組み合わせて、哺乳動物における異常細胞成長を阻害するのにまたは過剰増殖性の障害を処置するのに有効である。放射線療法を施すための技術は、当該技術分野において知られており、これらの技術は、本明細書に記載の併用治療において使用され得る。この併用治療における本発明の化合物または医薬組成物の投与は、本明細書に記載のとおりに決定され得る。本発明の化合物が、異常細胞を、かかる細胞の成長を止めるおよび／または阻害するために、放射線による処置により敏感にさせ得ると考えられる。
それゆえに、本発明はさらに、哺乳動物における異常細胞を放射線による処置に敏感にさせるための方法に関し、前記方法は、本発明の化合物量または医薬組成物量を哺乳動物へ投与することを含み、その量は、異常細胞を放射線による処置に敏感にさせるのに有効なものである。この方法における化合物の量は、本明細書に記載のかかる化合物の有効量を確認するための手段に従って決定され得る。
実用的用途において、本発明の化合物は、従来の薬学的配合技術に従い薬学的担体とともに緊密な混和物中、有効成分として組み合わせられ得る。担体は、投与、例として経口または非経口（静脈内を含む）に望ましい調製物の形態に依存する広範囲の形態を採り得る。経口投薬形態のための組成物の調製において、通常の薬学的媒体、例えば水、グリコール、油、アルコール、香味料、防腐剤、着色剤などのいずれも、採用されてもよい。経口液状調製物の場合、例えば懸濁液、エリキシル剤および溶液などの通常の薬学的媒体；または、デンプン、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体等のいずれも、採用されてもよい。経口固形調製物の場合、組成物は、例えば粉末、硬および軟カプセル剤ならびに錠剤などの形態を採ってもよく、固形経口調製物は、液状調製物より好ましい。
これらの投与の容易さのため、錠剤およびカプセル剤は、最も有利な経口投薬単位形態に相当するが、この場合、言うまでもなく固形薬学的担体が採用される。所望の場合、錠剤は、標準的な水性または非水性の技術によって被覆されてもよい。かかる組成物および調製物は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含有すべきである。これらの組成物中の活性化合物の割合はもちろん、変動してもよいし、便宜上、単位重量の約２パーセント〜約６０パーセントの間であってもよい。治療上有用なかかる組成物中の活性化合物の量は、有効投薬量が得られるであろう量である。活性化合物はまた、例えば液摘またはスプレーとして鼻腔内にも投与され得る。
錠剤、ピル、カプセル剤等はまた、ゴム・トラガカント、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギニン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；およびスクロース、ラクトースまたはサッカリンなどの甘未剤をも含有してもよい。投薬単位形態がカプセル剤であるとき、それは、上の種類の物質に加えて、脂肪油などの液状担体を含有してもよい。
その他の様々な物質は、コーティングとして存在しても、または、投薬単位の物理的形態を修飾するために存在していてもよい。たとえば、錠剤は、セラック、砂糖またはその両方で被覆されてもよい。シロップまたはエリキシルは、有効成分に加えて、甘未剤としてのスクロース、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、染料、および、チェリーまたはオレンジフレーバーなどの香味料を含有してもよい。
本発明の化合物はまた、非経口的にも投与されてもよい。これらの活性化合物の溶液または懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤とともに好適に混合された水中で調製され得る。分散剤はまた、油中のグリセロール、液状ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物中にも調製され得る。保管および使用の通常の条件下において、これらの調製物は、微生物の成長を抑えるために防腐剤を含有する。
注射可能な用途に好適な薬学的な形態は、滅菌水性溶液または懸濁液、および、注射可能な滅菌溶液または懸濁液の即時調製のための滅菌粉末を含む。すべての場合において、形態は、滅菌されている必要があり、注射が容易な程度まで(to the extent that easy syringability exists)流動的である必要がある。それは、製造および保管の条件下で安定である必要があり、細菌および菌類などの微生物の汚染活動(contaminating action)に対して保存されなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例としてグリセロール、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコール）、これらの好適な混合物および植物油を含有する溶媒または分散媒体であり得る。
いずれの好適な投与のルートも、哺乳動物、とくにヒトに、本発明の化合物の有効用量を提供するために採用されてもよい。例えば経口、直腸、局所、非経口、目、肺、鼻等が採用されてもよい。投薬形態は、錠剤、トローチ、分散体(dispersions)、懸濁液、溶液、カプセル剤、クリーム、軟膏、エアロゾル等を含む。好ましくは、本発明の化合物は、経口投与される。
採用される有効成分の有効投薬量は、採用される特定の化合物、投与の様式、処置される状態および処置される状態の重篤度に依存して変動してもよい。かかる投薬量は、当業者に直ちに確認され得る。
本発明の化合物が必要とされる炎症性の、変性のまたは過剰増殖性の疾患を処置するとき、本発明の化合物が体重１キログラムあたり約０．０１ミリグラムから約１００ミリグラムまでの１日投薬量にて投与されるときに、好ましくは単回１日用量として与えられるときに、一般に満足する結果が得られる。ほとんどの大型哺乳動物においては、総１日投薬量は、約０．１ミリグラムから約１０００ミリグラムまで、好ましくは約０．２ミリグラムから約５０ミリグラムである。７０ｋｇの成人の場合、総１日用量は一般に、約０．２ミリグラムから約２００ミリグラムであろう。この投薬レジメンは、最適な治療応答を提供するために調整されてもよい。
本発明はまた、
ａ）有効量の、本発明に従う化合物またはその立体異性体もしくは互変異性体または前述の各々の薬学的に許容し得る塩あるいはあらゆる比率でのこれらの混合物の有効量、および、
ｂ）有効量のさらなる医薬有効成分
の分離パックからなるセット（キット）にも関する。
セットは、箱、個々の瓶、袋またはアンプルなどの好適な容器を含む。
例として、セットは、分離アンプルを含んでもよく、その各々が、本発明に従う化合物の有効量およびさらなる医薬有効成分の有効量を溶解形態または凍結乾燥形態で含有する。
実験のセクション
本明細書に見られるいくつかの略語は、以下のとおりである：

本発明の化合物は、以下のスキームおよび例の手順に従い、適切な物質を使用して調製され得、以下の具体的な例によってさらに例示される。
また、本明細書に記載の手順を、当該技術分野における通常の技術と併せて利用することによって、本明細書にクレームされる追加の本発明の化合物が直ちに調製され得る。しかしながら、例において説明される化合物を、本発明と見なされる１つの属(genus)しか形成しないものと解釈するべきではない。例はさらに、本発明の化合物の調製の詳細を説明する。当業者は、以下の調製の手順の条件および過程の知られている変動が、これらの化合物を調製するために使用され得ることを直ちに理解するであろう。
例示化合物は一般に、上に記載のものなどのそれらの薬学的に許容し得る塩の形態で単離される。単離された塩に対応するアミンフリーの塩基は、水性の炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどの好適な塩基での中和および遊離されたアミンフリーの塩基の有機溶媒中への抽出、続く蒸発によって生産され得る。アミンフリーの塩基は、このやり方で単離され、有機溶媒中の溶解、続く適切な酸の添加および次の蒸発、沈殿または結晶化によって別の薬学的に許容し得る塩へさらに変換され得る。
本発明は、これに限定されないが、以下の例に記載の具体的態様を参照することによって、説明されるであろう。スキーム中に別段の指示がない限り、可変のもの(the variables)は、上に記載されたものと同じ意味を有する。
別段の定めのない限り、すべての出発物質は、商業的な供給元から得られ、さらに精製せずに使用される。別段の定めがない限り、すべての温度は℃で表され、すべての反応はＲＴにて行われる。化合物は、シリカクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣのいずれかによって精製された。
本発明はまた、式（ＩＶ）
で表される化合物が、任意に活性化剤の存在下で、式（ＩＩＩ）
で表される化合物と反応させられることによって、式（Ｉ）で表される化合物を生み出す、式（Ｉ）で表される化合物の製造のための方法にも関する。
当業者は、ペプチド合成において反応の速度を上げるために通常使用される、カルボジイミドおよびトリアゾールなどの数多くの活性化剤を承知している。これらの剤の具体例は、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＨＣＴＵ、ＴＢＴＵ、ＤＡＰＥＣＩ、ＰｙＢＯＰ、ＨＯＢｔまたはＨＯＡｔである。
例
下に示される実施例は、本発明のとりわけ好ましい態様を説明することを意図するものであって、本明細書または本請求項の範囲を限定することを何ら意図するものではない。
ＨＰＬＣ法
方法Ａ（ＨＰＬＣ／ＭＳ法、極性(polar)）
溶媒Ａ：水＋０．０５％ギ酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％ギ酸
フロー：２．４ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２２０ｎｍ
勾配：０．００ｍｉｎ ５％Ｂ
２．８０ｍｉｎ １００％Ｂ
３．３０ｍｉｎ １００％Ｂ
３．４０ｍｉｎ ５％Ｂ
カラム：Chromolith（登録商標）Speed ROD RP18e 50-4.6 mm
方法Ｂ（ＨＰＬＣ／ＭＳ法）
溶媒Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ
フロー：２ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２２０ｎｍ
勾配：０．００ｍｉｎ １％Ｂ
０．２０ｍｉｎ １％Ｂ
３．８０ｍｉｎ １００％Ｂ
４．２０ｍｉｎ １００％Ｂ
４．３０ｍｉｎ １％Ｂ
カラム：Chromolith（登録商標）Performance RP18e 100-3 mm
方法Ｃ（ＨＰＬＣ／ＭＳ法）
溶媒Ａ：水＋０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０８％ギ酸
フロー：０．９ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２２０ｎｍ
勾配：０．００ｍｉｎ ５％Ｂ
１．００ｍｉｎ １００％Ｂ
１．２ｍｉｎ １００％Ｂ
１．４０ｍｉｎ ５％Ｂ
カラム：ACQUITY UPLC（登録商標）BEH C18 1.7μm
方法Ｄ（ＨＰＬＣ／ＭＳ法）
溶媒Ａ：水＋０．０５％ギ酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
フロー：２．５ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２２０ｎｍ
勾配：０．００ｍｉｎ ０％Ｂ
１．４０ｍｉｎ １００％Ｂ
２．００ｍｉｎ １００％Ｂ
２．２０ｍｉｎ ０％Ｂ
カラム：Chromolith（登録商標）Performance RP18e 100-3 mm
方法Ｅ（ＨＰＬＣ／ＭＳ法）
溶媒Ａ：水＋５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３
溶媒Ｂ：アセトニトリル
フロー：１．５ｍＬ／ｍｉｎ、波長：１９０〜４００ｎｍ
勾配：０．０１ｍｉｎ １０％Ｂ
４．２０ｍｉｎ ７０％Ｂ
５．２０ｍｉｎ ７０％Ｂ
５．３０ｍｉｎ １０％Ｂ
５．６０ｍｉｎ、停止
カラム：XBridge BEH C18 3.5μM 50-4.6 mm
カラム温度：４０℃
方法Ｆ（ＨＰＬＣ／ＭＳ法）
溶媒Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ
フロー：１ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２２０ｎｍ
勾配：０．０１ｍｉｎ ５％Ｂ
３．００ｍｉｎ ５０％Ｂ
５．００ｍｉｎ ５０％Ｂ
５．２０ｍｉｎ ５％Ｂ
５．６０ｍｉｎ、停止
カラム：Shim-pack VP-ODS 50-3 mm
カラム温度：４０℃
方法Ｇ（ＨＰＬＣ／ＭＳ法）
溶媒Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ
フロー：１ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２２０ｎｍ
勾配：０．０１ｍｉｎ ５％Ｂ
２．２０ｍｉｎ １００％Ｂ
３．２０ｍｉｎ １００％Ｂ
３．３０ｍｉｎ ５％Ｂ
３．６０ｍｉｎ、停止
カラム：Shim-pack VP-ODS 50-3 mm
カラム温度：４０℃
方法Ｈ（ＨＰＬＣ／ＭＳ法）
溶媒Ａ：水＋５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３
溶媒Ｂ：アセトニトリル
フロー：１．５ｍＬ／ｍｉｎ、波長：１９０〜４００ｎｍ
勾配：０．０１ｍｉｎ ５％Ｂ
２．２０ｍｉｎ ９５％Ｂ
３．２０ｍｉｎ ９５％Ｂ
３．３０ｍｉｎ ５％Ｂ
３．６０ｍｉｎ、停止
カラム：XBridge BEH C18 3.5μM 50-4.6 mm
カラム温度：４０℃
方法Ｉ（ＨＰＬＣ／ＭＳ法）
溶媒Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ
フロー：１ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２２０ｎｍ
勾配：０．０１ｍｉｎ ５％Ｂ
４．２０ｍｉｎ １００％Ｂ
５．２０ｍｉｎ １００％Ｂ
５．３０ｍｉｎ ５％Ｂ
５．６０ｍｉｎ、停止
カラム：Shim-pack VP-ODS 50-3 mm
カラム温度：４０℃
方法Ｊ（ＨＰＬＣ／ＭＳ法）
溶媒Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ
フロー：１．５ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２２０ｎｍ
勾配：０．０１ｍｉｎ １０％Ｂ
２．００ｍｉｎ ９５％Ｂ
２．６０ｍｉｎ ９５％Ｂ
２．７０ｍｉｎ １０％Ｂ
３．００ｍｉｎ、停止
カラム：ACE UltraCore 2.5 Super C18, 50-3 mm
カラム温度：４０℃
ＬＣＭＳ法Ｋ：
分析分離を、２５４ｎｍの検出を用いて、２分の勾配溶離において３ｍＬ／ｍｉｎの流速を使用し、Merck Purospher STARカラム（RP-18e、30×4mm)上で４０℃にて実行した。移動相は、メタノール（溶媒Ａ）および水（溶媒Ｂ）（両者とも０．１％ギ酸を含有する）の混合物であった。勾配溶離は以下のとおりであった：１．２５ｍｉｎにわたり１：９（Ａ／Ｂ）〜９：１（Ａ／Ｂ）、０．５ｍｉｎの間９：１（Ａ／Ｂ）、次いで０．１５ｍｉｎわたり１：９（Ａ／Ｂ）へ戻り、最後に０．１ｍｉｎの間１：９（Ａ／Ｂ）。
ＬＣＭＳ法Ｌ：
分析分離を、２５４ｎｍの検出を用いて、４分の勾配溶離において１．５ｍＬ／ｍｉｎの流速を使用し、Merck Purospher STARカラム（RP-18e、30×4mm)上で３０℃にて実行した。移動相は、メタノール（溶媒Ａ）および水（溶媒Ｂ）（両者とも０．１％ギ酸を含有する）の混合物であった。勾配溶離は以下のとおりであった：２．５ｍｉｎにわたり１：９（Ａ／Ｂ）〜９：１（Ａ／Ｂ）、１ｍｉｎの間９：１（Ａ／Ｂ）、次いで０．３ｍｉｎわたり１：９（Ａ／Ｂ）へ戻り、最後に０．２ｍｉｎの間１：９（Ａ／Ｂ）。
ＬＣＭＳ法Ｍ：
分析分離を、２５４ｎｍの検出を用いて、２分の勾配溶離において０．５ｍＬ／ｍｉｎの流速を使用し、Phenomenex Kinetex XB-C18カラム（30×2.1mm、1.7u、100A)上で３０℃にて実行した。移動相は、メタノール（溶媒Ａ）および０．ギ酸を１％にて含有する水（溶媒Ｂ）の混合物であった。勾配溶離は以下のとおりであった：１．２５ｍｉｎにわたり１：９（Ａ／Ｂ）〜９：１（Ａ／Ｂ）、０．５ｍｉｎの間９：１（Ａ／Ｂ）、次いで０．１５ｍｉｎわたり１：９（Ａ／Ｂ）へ戻り、最後に０．１ｍｉｎの間１：９（Ａ／Ｂ）。
化学合成
本セクションにおいて、式（Ｉ）に従う多数の例の化合物およびその合成中間体についての実験の詳細を提供する。
１． ［（Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−プロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノン５および［（Ｒ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−プロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノン６
１．１． ［２−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−プロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノン４
Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（２ｍＬ）中の３−プロピル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（５０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン、９７％（１１０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．０６４ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液へ、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ、８３．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（９．００ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。水を加え、形成された沈殿物を濾別し、真空中で乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）により精製することで、５２．０ｍｇ（５２％）の表題化合物が黄色結晶として生み出された。
代替合成：
スクリューキャップのグラス中、３−プロピル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（５０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン、９７％（７２．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）および１−プロピルホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中５０％、０．２８ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。溶液を室温にて終夜撹拌した。溶液を酢酸エチルで粉砕し、水、ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル／メタノール）により精製することで、７．３０ｍｇ（８％）の表題化合物が黄色結晶として生み出された。
１．２． ［（Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−プロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノン５および［（Ｒ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−プロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノン６
メタノール（１ｍＬ）中に溶解された５２．０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のラセミ混合物を、２５μＬ／ラン割当分(run portions)におけるキラルＨＰＬＣにより鏡像異性的に純粋な含有物質(the contained enantiomerically pure materials)へ分離することで、５として１９．９ｍｇ（３８％）の淡黄色結晶が、および、６として１９．４ｍｇ（３７％）の淡黄色結晶が、得られた。ＨＰＬＣ／ＭＳ（キラル）：Ｒｔ ２．４０ｍｉｎ（下の方法、５）、Ｒｔ ３．３２ｍｉｎ（下の方法、６）。
機器：SFC Berger Minigram、カラム：ChiralPak AD-H、溶離液：ＣＯ２／メタノール＋０．５％ジエチルアミン ６０：４０、均一濃度、フロー：５ｍＬ／ｍｉｎ、検出：２２０ｎｍ。
これらの手順に従って、化合物８、９、１１および１２を合成した。
２． （Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン１３および［（Ｒ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン１４
２．１． ３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
メチル３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラート（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解した。水（５０ｍＬ）に溶解された水酸化リチウム（１８０ｍｇ、７．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨ５へ酸性化し、沈殿物を濾別し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させることで、３７７ｍｇ（８３％）の表題化合物が白色結晶としてもたらされた。ＨＰＬＣ：（純度）９９％。ＨＰＬＣ ＭＳ：室温 １．２１ｍｉｎ（方法Ａ）。
２．２． ［２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン１０
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（５１０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン塩酸塩（１．００ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．０６４ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液へ、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ、８３．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（９．００ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を、室温にて加えた。これを室温にて終夜撹拌した。水を混合物へ加え、水層を酢酸エチルで抽出した。生成物が水相から見出された。これを蒸発乾固させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）により精製することで、６６７ｍｇ（７１％）の表題化合物が黄色結晶として生み出された。
２．３． （Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン１３および［（Ｒ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン
メタノール（１ｍＬ）に溶解された１００ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）のラセミ混合物を、６０μＬ／ラン割当分におけるキラルＨＰＬＣにより鏡像異性的に純粋な含有物質へ分離することで、１３として３９．１ｍｇ（３９％）の淡黄色結晶が、および、１４として４０．２ｍｇ（４０％）の淡黄色結晶が、得られた。ＨＰＬＣ／ＭＳ（キラル）：Ｒｔ ３．８４ｍｉｎ（下の方法、１３）、Ｒｔ ５．９６ｍｉｎ（下の方法、１４）。
機器：SFC Berger Minigram、カラム：ChiralPak AD-H、溶離液：ＣＯ２／メタノール＋０．５％ジエチルアミン ６０：４０、均一濃度、フロー：５ｍＬ／ｍｉｎ、検出：２２０ｎｍ。
これらの手順に従って、化合物１〜３、７、１５〜３０、３２〜３４、３６〜４１および４３〜４６、５５〜６９、９４〜９５、１２１〜１２３、１２５、１２７、１２９、１３０、１３６〜１３９、１４１〜１４６、１４９〜１５０、１５７〜１６０、１６２および１７０を合成した。
３． ［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノン３５および［（Ｒ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノン３１
３．１． ３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸
２５ｍＬの丸底フラスコに、１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（２００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）、水酸化カリウム（１３８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）およびヨウ素（４７０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を入れた。溶液を２５℃にて３ｈ撹拌した。反応を１０ｍＬのＮａ２Ｓ２Ｏ３の添加によりクエンチした。溶液のｐＨ値を塩化水素溶液（１０％）により６へ調整した。固体を濾過により回収した。これによって、３００ｍｇ（８４％）の３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸が白色固体としてもたらされた。
３．２． ３−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸
窒素の不活性雰囲気によりパージされ維持されている２５０ｍＬ丸底フラスコへ、３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（２．００ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．９０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．８６ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を入れた。溶液を９０℃にて３ｈ撹拌した。溶液のｐＨ値を塩化水素溶液（１０％）により６へ調整した。固体を濾過により回収した。これによって、１．３０ｇ（８７％）の３−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸が黄色固体としてもたらされた。
３．３． ３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸
２０００ｍＬシールド管へ、３−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（１．２０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）および炭素上のパラジウム（２．００ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を入れた。これに続いてメタノール（８００ｍＬ）を加えた。上の混合物へ水素を導入し、塩化水素溶液（４ｍＬ、１０％）を加えた。溶液を６０℃にて４ｈ撹拌した。固体を濾別した。混合物を真空下で濃縮した。これによって、１．００ｇ（８３％）の３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸が黄色固体としてもたらされた。
３．４． ［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノン３５および［（Ｒ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノン３１
２５ｍＬの丸底フラスコへ、３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（１２０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロフェニル）ピロリジン（１５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、２０８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を入れた。溶液を室温にて１ｈ撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残りを、分取−ＨＰＬＣで精製することで、８０ｍｇ（３８％）ラセミ物質がもたらされた。ラセミ混合物を、キラル−分取−ＨＰＬＣ（カラム：ChiralPak IC、２＊２５ｃｍ、５μｍ、移動相：ヘキサン／イソプロパノール（５０％イソプロパノールを２５ｍｉｎ保持した）、検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）により精製した。２０ｍｇ（１０％）の５−［［（２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル］−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール３５が白色固体として、および、２０ｍｇ（１０％）の５−［［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル］−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール３１が白色固体として、得られた。
これらの一般手順に従って、化合物４２を合成した。
４． （３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン７８
４．１． ３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸
３−シアノ−４−フルオロ−安息香酸（２．００ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）および水酸化ヒドラジニウム（０．６０ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を１−ブタノール（４０ｍＬ）に溶解し、１１０℃にて終夜撹拌した。室温まで冷却した後に形成された結晶を濾別し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、真空中４０℃にて乾燥させることで、１．１６ｇ（６６％）の表題化合物がベージュ色結晶として生み出された。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ ０．９９ｍｉｎ（方法Ａ）。
４．２． （３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（２ｍＬ）中の３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（５０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン塩酸塩（１２３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．０６４ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液へ、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ、８３．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（９．００ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。水を混合物へ加え、沈殿物を濾別し、真空中で乾燥させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、４８．０ｍｇ（５０％）の表題化合物を灰白色固体として得られた。
４．３． （３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン７９および（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［（Ｒ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン８０
メタノール（１ｍＬ）に溶解された４５．０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のラセミ混合物を、９０μＬ／ラン割当分におけるキラルＨＰＬＣにより鏡像異性的に純粋な含有物質へ分離することで、７９として２２．１ｍｇ（４９％）の淡黄色結晶が、および、８０として２０．０ｍｇ（４４％）の淡黄色結晶が、得られた。ＨＰＬＣ／ＭＳ（キラル）：Ｒｔ ３．４７ｍｉｎ（下の方法、７９）、Ｒｔ ６．４５ｍｉｎ（下の方法、８０）。
機器：SFC Berger Minigram、カラム：ChiralPak AD-H、溶離液：ＣＯ２／メタノール＋０．５％ジエチルアミン ６０：４０、均一濃度、フロー：５ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
これらの一般手順に従って、化合物７４〜７７、８１〜９３、１０４〜１１８、１２０、１２４、１３１〜１３５、１４７、１４８および１６７を合成した。
５． ［２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン７０
５．１． １−（３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−１，３−ジメチル−尿素
氷酢酸（２０ｍＬ）中の３−アミノ−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール（２５０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）および１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルバルデヒド（３６０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の混合物を６ｈ還流した。冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をメタノールに溶解し、溶液を終夜静置させた。混合物をジエチルエーテルで希釈し、形成された結晶を濾別し、真空中で乾燥させることで、２４６ｍｇ（４４％）の表題化合物が淡ベージュ色結晶として得られた。
５．２． ３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸
１−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−１，３−ジメチル−尿素（２４６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム溶液、１０％（８ｍＬ）の混合物を加熱し、６０℃にて２ｈ撹拌した。冷却後、反応混合物を濾過し、濾過物を希釈ＨＣｌで酸性化した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を終夜静置させることで、懸濁液が形成された。結晶を濾別し、水で洗浄し、真空中で乾燥させることで、１３３ｍｇ（７４％）の表題化合物が白色結晶として生み出された。
５．３． ［２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン７０
Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（２ｍＬ）中の３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン（１５２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．０６４ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ、８３．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（９．００ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。水を混合物へ加え、酢酸エチルで２度抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾固蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製した。合わせた画分を、１Ｎ ＮａＯＨでアルカリ性にさせ、ジクロロメタンで２度抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾固蒸発させることで、９２．３ｍｇの表題化合物が白色結晶として生み出された。
これらの一般手順に従って、化合物７１〜７３、１５２〜１５３および１６８〜１６９を合成した。
６． （Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン１５５および［（Ｒ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン１５６
６．１． ［２−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン１５４
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン塩酸塩（２８０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．０６４ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液へ、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ、８３．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（９．００ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。これを室温にて終夜撹拌した。水を混合物へ加え、水層を酢酸エチルで抽出した。生成物が水相から見出された。これを蒸発乾固させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）により精製することで、４１．１ｍｇ（１９％）の表題化合物が白色結晶として生み出された。
６．２． （Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン１５５および［（Ｒ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン１５６
メタノール（０．５ｍＬ）に溶解された３５．５ｍｇ（０．０９６ｍｍｏｌ）のラセミ混合物を、６０μＬ／ラン割当分におけるキラルＨＰＬＣにより鏡像異性的に純粋な含有物質へ分離することで、１５５として１３．８ｍｇ（３９％）の淡黄色結晶が、および、１５６として１４．２ｍｇ（４０％）の淡黄色結晶が、得られた。ＨＰＬＣ／ＭＳ（キラル）：Ｒｔ ４．６６ｍｉｎ（下の方法、１５５）、Ｒｔ ７．３３ｍｉｎ（下の方法、１５６）。
機器：SFC Berger Minigram、カラム：ChiralPak AD-H、溶離液：ＣＯ２／メタノール＋０．５％ジエチルアミン ６０：４０、均一濃度、フロー：５ｍＬ／ｍｉｎ、検出：２２０ｎｍ。
７． ［（Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノン４９
７．１． ５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール
窒素の不活性雰囲気でパージされ維持されている５０ｍＬシールド管へ、１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタン−１−オン（６．００ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（３０ｍＬ）を加えた。溶液を１１７℃にて１４ｈ撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を水に溶解させ、２０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（５：１）で溶離するシリカゲルカラムにより精製した。回収された画分を合わせ、真空下で濃縮した。これによって、３．００ｇ（５１％）の５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾールが黄色固体としてもたらされた。
７．２． ３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
一酸化炭素の雰囲気（５ａｔｍ）でパージされ維持されている５０ｍＬスチールタンク反応器へ、５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（１．００ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．４０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）およびメタノール（２５ｍＬ）を加えた。溶液を８０℃にて１４ｈ撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を水に溶解し、２０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（３：７）で溶離するシリカゲルカラムにより精製した。これによって、７５０ｍｇ（８３％）の３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステルが黄色固体としてもたらされた。
７．３． ３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸
１００ｍＬ丸底フラスコへ、３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（５００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２１０ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）および水（１３ｍＬ）を加えた。溶液を５０℃にて２ｈ撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を３０ｍＬの水に溶解した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ溶液（１Ｍ）で３へ調整した。沈殿物を濾過により回収した。これによって、３００ｍｇ（６５％）の３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸が黄色固体としてもたらされた。
７．４． ［（Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノン４９
２５ｍＬの丸底フラスコへ、３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（８０．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロフェニル）ピロリジン（１２４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１７６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、２０７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を加えた。溶液を２５℃にて３ｈ撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を水に溶解し、１０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせた。粗生成物（２００ｍｇ）を分取−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製した。ラセミ生成物（１５０ｍｇ、８７％）を、キラル分取ＨＰＣＬにより、以下の条件：カラム：Phenomenex Lux 5μ Cellulose-4、２５０＊２１．２ｍｍ、５μｍ；移動相：ヘキサンおよびエタノール（２１ｍｉｎ均一濃度の、ヘキサン中２０％エタノール）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ、でさらに精製した。これによって、８０．０ｍｇ（４６％）の５−［［（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール４９が白色固体としてもたらされた。
これらの一般手順に従って、化合物４７、４８および５０を合成した。
８． ［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン５１
８．１． ３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
５０ｍＬシールド管へ、１−（３−フルオロピリジン−２−イル）エタン−１−オン（２．００ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（２５ｍＬ）を加えた。溶液を１３０℃にて３ｈ撹拌した。反応混合物を、５０ｍＬの酢酸エチルで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（２：３）で溶出するシリカゲルカラムにより精製した。これによって、９００ｍｇ（４７％）の３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンが黄色固体としてもたらされた。
８．２． ３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
窒素の不活性雰囲気でパージされ維持されている１００ｍＬ丸底フラスコへ、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（２．４３ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を０℃にて加えた。次いで水素化ナトリウム（６６０ｍｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を、３０ｍｉｎ後に（クロロジフェニルメチル）ベンゼン（５．６０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を、反応混合物へ加えた。溶液を２５℃にて２ｈ撹拌した。次いで反応を、５ｍｌのＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によりクエンチした。混合物を真空下で濃縮した。残渣を、２０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、３０ｍＬの水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（３：１）で溶離するシリカゲルカラムにより精製した。これによって、３．００ｇ（４４％）の３−メチル−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンが黄色固体としてもたらされた。
８．３． ３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン４−オキシド
５０ｍＬ丸底フラスコへ、３−メチル−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（３．００ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を０℃にて加えた。次いでメタ−クロロペルオキシ安息香酸（１．５０ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２５℃にて２ｈ撹拌した。反応混合物を、２０ｍＬ炭酸ナトリウム溶液で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル（１：１）で溶離するシリカゲルカラムにより精製した。これによって、２．７０ｇ（８６％）の３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン４−オキシドが灰白色固体としてもたらされた。
８．４． ５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
５０ｍＬシールド管へ、３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン４−オキシド（２．８４ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）、塩化ホスホリル（２０ｍＬ）を加えた。溶液を１３０℃にて１ｈ撹拌した。次いで反応を、２０ｍＬ水／氷スラリーの添加によりクエンチした。水酸化ナトリウム溶液（６Ｍ）を使用して、混合物のｐＨを７へ調整した。溶液を２００ｍＬのジクロロメタンで５回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）で溶離するシリカゲルカラムにより精製した。これによって、１．４０ｇ（９８％）の５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンが灰白色固体としてもたらされた。
８．５． ３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル
一酸化炭素の雰囲気（５ａｔｍ）でパージされ維持されている２５０ｍＬスチールタンク反応器へ、５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１．２０ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）、メタノール（１６０ｍＬ）、酢酸カリウム（２．１０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（５８５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８０℃にて１４ｈ撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を５０ｍＬの水に溶解した。溶液を６０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせて、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（３：２）で溶離するシリカゲルカラムにより精製した。これによって、７２０ｍｇ（５３％）の３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステルが灰白色固体としてもたらされた。
８．６． ３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
５０ｍＬ丸底フラスコへ、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（７２０ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、水（２ｍＬ）および水酸化ナトリウム（２２６ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５０℃にて２ｈ撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を２０ｍＬの水に溶解した。形成された個体を濾過して除いた。ＨＣｌ溶液（１Ｍ）を加え、ｐＨを７へ調整した。沈殿物を濾過により回収した。これによって、３５０ｍｇ（５２％）の３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸が灰白色固体としてもたらされた。
８．７． ［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン５１
２５ｍＬ丸底フラスコへ、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（１７０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロフェニル）ピロリジン（２６１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、４０１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３７２ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２５℃にて１ｈ撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製した。ラセミ生成物（８０．０ｍｇ、２４％）を、キラル分取ＨＰＬＣにより、以下の条件：カラム：Phenomenex Lux 5u Cellulose-4、２５０＊２１．２ｍｍ、５μｍ；移動相：ヘキサンおよびメタノール（１２ｍｉｎ均一濃度の、ヘキサン中２０％メタノール）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ、でさらに精製した。これによって、３５ｍｇ（１１％）の（２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（［３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］カルボニル）ピロリジンが白色固体としてもたらされた。
これらの一般手順に従って、化合物５２、５３および５４を合成した。
９． （３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−［（Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン９８
９．１． ５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミン
１００ｍＬシールド管へ、５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−カルボニトリル（２．５０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（３０ｍＬ）を加えた。溶液を１３０℃にて３ｈ撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を３０ｍＬの水に溶解した。沈殿が生じた。沈殿物を濾過により回収した。これによって、２．００ｇ（８２％）の５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミンが黄色固体としてもたらされた。
９．２． ３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル
一酸化炭素の雰囲気（５ａｔｍ）でパージされ維持されている３０ｍＬスチールタンク反応器へ、５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（５００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１９２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６９１ｍｇ、７．０４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃にて１４ｈ撹拌し、次いで真空下で濃縮した。溶液を２０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせた。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（７：３）で溶離するシリカゲルカラムにより精製した。これによって、２００ｍｇ（４４％）のメチル３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラートが淡茶色固体としてもたらされた。
９．３． ３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
２５ｍＬの丸底フラスコへ、メチル３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラート（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）、水（２ｍＬ）および水酸化ナトリウム（８４．０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５０℃にて３ｈ撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を１０ｍＬの水に溶解した。溶液のｐＨ値を塩化水素（１ｍｏｌ／Ｌ）で３へ調整した。沈殿物を濾過により回収した。これによって、１００ｍｇ（５４％）の３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸が黄色固体としてもたらされた。
９．４． （３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−［（Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン９８
２５ｍＬの丸底フラスコへ、３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモフェニル）ピロリジン（７６．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（８７．０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を入れた。溶液を２５℃にて１ｈ撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を１０ｍＬの酢酸エチルに溶解した。混合物を１０ｍＬの水で３回洗浄した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製した。粗生成物（５０ｍｇ、５９％）を、キラル分取ＨＰＬＣにより、以下の条件：カラム：Chiralpak IC、２＊２５ｃｍ、５μｍ；移動相：ヘキサン−ＨＰＬＣおよびエタノール−ＨＰＬＣ（５０％エタノール−ＨＰＬＣを２０ｍｉｎ保持した）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ、で精製した。これによって、１９ｍｇ（２１％）の５−［［（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミンが灰白色固体としてもたらされた。
これらの一般手順に従って、化合物９６、９７および９９を合成した。
１０． ［２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン（１７７）
１０．１． １，３−ジメチル−１−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−尿素
酢酸（氷酢酸(glacial)、４０ｍＬ）中の５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（５００ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）および１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルバルデヒド（５８６ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の混合物を６ｈ還流した。冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をメタノールに溶解し、溶液を終夜静置させ、沈殿した結晶をジエチルエーテルに懸濁し、濾別し乾燥させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）により精製することで、６３０ｍｇ（４９％）の表題化合物が無色固体として生み出された。ＨＰＬＣ（純度）７７％。ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ １．６６ｍｉｎ（方法Ａ）。
１０．２． ３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
水（１０％、１６ｍＬ）中の１，３−ジメチル−１−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−尿素（６３０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム溶液の混合物を、６０℃にて２ｈ加熱し撹拌した。冷却後、反応混合物を濾過し、濾過物を希釈ＨＣｌで酸性化した。形成された沈殿物を濾別し、水で洗浄し乾燥することで、２０６ｍｇ（５１％）の表題化合物がベージュ色固体として生み出された。ＨＰＬＣ（純度）９２％。ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ １．５８ｍｉｎ。
１０．３． ［２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン（１１５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．０６４ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＤＡＰＥＣＩ（９２．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（９．００ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＲＴにて加え、反応混合物をＲＴにて終夜撹拌した。混合物を水へ注ぎ、沈殿物を濾別し、真空中で乾燥させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）により精製することで、６９．０ｍｇ（４４％）の表題化合物が白色固体として生み出された。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 8.90, 8.55, 8.49, 7.84 (4x s, 2H, 比率= 2:3 回転異性体の混合物), 7.46, 7.38, 7.23, 7.02 (2x d, J = 8.2 Hz, 2x d, J= 7.7Hz, 4H, 比率=2:3 回転異性体の混合物), 5.23 - 5.10, 4.98 - 4.87 (2x m, 1H, 比率= 2:3 回転異性体の混合物), 3.97 - 3.76, 3.66 - 3.24 (1x m, 1x m + HDO, 2H), 2.46 - 2.30 (m, 1H), 2.03 - 1.68 (m, 3H)。
６２．７ｍｇのラセミ混合物を、分取ＨＰＬＣ（SFC Berger Minigram、カラム：ChiralPak AD-H、溶媒：ＣＯ２／メタノール ８５：１５、流速：５ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２２０ｎｍ）により分離することで、化合物１８０（２６．６ｍｇ、４２％）および化合物１８１（２６．３ｍｇ、４２％）が白色固体として生み出された。
これらの手順に類似して、化合物１８３および１８４を合成した。
１１． ［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン（１９０）
１１．１． １−（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）エタン−１−オン
窒素の不活性雰囲気でパージされ維持されている２５０ｍＬ三ツ口の丸底フラスコへ、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のＬＤＡ（３５．０ｍＬ、２５８ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。これに続いて、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロピリジン（５．００ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃にて加えた。混合物を−７８℃にて２ｈ撹拌した。混合物へ、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（６．４０ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃にて加えた。溶液をＲＴまで加温し、ＲＴにて３ｈ撹拌した。次いで混合物を、１００ｍＬの水の添加によりクエンチした。溶液を２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル(petrol ether)／酢酸エチル（５０：１）によりシリカゲルカラム上で精製した。これによって、４．００ｇ（６５％）の１−（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）エタン−１−オンが黄色油としてもたらされた。
１１．２． ５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
３０ｍＬシールド管へ、１−（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）エタン−１−オン（２．００ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＮＨ２＊水（５００ｍｇ、９．９９ｍｍｏｌ）およびエタン−１，２−ジオール（１０ｍＬ）を入れた。溶液を油浴中１６５℃にて４ｈ撹拌した。混合物を１００ｍＬの水で希釈した。固体を濾過により回収した。これによって、１．７０ｇ（８７％）の５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンが黄色固体としてもたらされた。
１１．３． メチル３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート
３０ｍＬシールド管へ、５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（９００ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．２５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を入れた。これに続いて、メタノール（１０ｍＬ）およびＣＯガスを加えた。溶液を油浴中８０℃にて終夜１ｈ撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）によりシリカゲルカラム上で精製した。これによって、０．６０ｇ（７４％）のメチル３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラートが茶色固体としてもたらされた。
１１．４． ３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸
５０ｍＬ丸底フラスコへ、メチル３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート（３００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ＊Ｈ２Ｏ（３２８ｍｇ、７．８２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）を入れた。溶液を油浴中６０℃にて５ｈ撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。溶液のｐＨを、塩化水素（１Ｍ）で４へ調整した。固体を濾過により回収した。これによって、１９０ｍｇ（６８％）の３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸が黄色固体としてもたらされた。
１１．５． ［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン
２５ｍＬ丸底フラスコへ、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（１３０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）ピロリジン（１７２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２７７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ジ酢酸エチル（２８２ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）を入れた。溶液をＲＴにて３ｈ撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を分取−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製した。これによって、２０．０ｍｇ（８％）の（２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（［３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル］カルボニル）ピロリジンが白色固体としてもたらされた。1H NMR (300MHz,DMSO-d6) ppm = 13.40 (m, 1H), 9.00 (s, 0.67H), 8.72 (s, 0.33H), 8.14 (s, 0.67H), 7.83(s, 0.33H), 7.40-7.32 (m, 3H), 7.15-6.98 (m, 1H), 5.84-5.82 (m, 0.33H), 5.26-5.21 (m,0.67H), 4.10-4.02 (m, 0.67H), 3.87-3.70 (m, 1.33H), 2.55 (s, 2H), 2.41 (s, 1H), 2.38-2.27 (m, 1H), 1.87-1.68 (m, 3H)。
これらの手順に類似して１８９を合成した。
１２． ［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノン （２０６）
１２．１． ５−ブロモ−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール
５０ｍＬ丸底フラスコへ、エタン−１，２−ジオール（３０ｍＬ）、１−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）エタン−１−オン（５．９５ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＮＨ２＊Ｈ２Ｏ（１．９０ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）を入れた。溶液を油浴中１２０℃にて２０ｈ撹拌した。混合物を２００ｍＬの水で希釈し、７０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。これによって、４．４５ｇ（７７％）の５−ブロモ−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾールが黄色固体としてもたらされた。
１２．２． メチル６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシラート
２５０ｍＬシールド管へ、メタノール（１８０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、５−ブロモ−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（４．００ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ジクロロメタン（２．５５ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（５．１５ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）を入れた。溶液を油浴中８０℃にて２０ｈ撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を１００ｍＬの水で希釈した。溶液を５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を蒸発乾固させた。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）によりシリカゲルカラム上で精製した。これによって、２．６４ｇ（７３％）のメチル６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシラートが黄色固体としてもたらされた。
１２．３． ６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸
１００ｍＬ丸底フラスコへ、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、メチル６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシラート（２．６４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、水（１０ｍＬ）およびＬｉＯＨ（１．５２ｇ、６３．４７ｍｍｏｌ）を入れた。溶液を油浴中６０℃にて４ｈ撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。溶液のｐＨを塩化水素（１２Ｍ）で４へ調整した。固体を濾過により回収し、捨てた。濾過物を真空下で濃縮することで、２．２１ｇ（９０％）の６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸が淡黄色固体としてもたらされた。
１２．４． ［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノン（２０６）
２５ｍＬ丸底フラスコへ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（２００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）ピロリジン（２４３．２６１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ジ酢酸エチル（３９９ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３９２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を入れた。溶液を２５℃にて１ｈ撹拌した。固体を濾別し、粗生成物を、分取−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製することで、６０ｍｇ（１６％）の５−［［（２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル］−６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾールが白色固体としてもたらされた。1H NMR (300 MHz,CDCl3) ppm = 7.78 (d, 0.65H), 7.33-7.12 (m, 2.33H), 7.09-7.06 (m, 1.90H), 6.93-6.78 (m, 1.17H), 5.36-5.32 (m, 0.69H), 4.72-4.68 (m, 0.38H), 4.00-3.90 (m, 0.75H), 3.70-3.66 (m, 0.65H), 3.49-3.45 (m, 0.65H), 2.57-2.45 (s, 2H), 2.43-2.39 (m, 1.02H), 2.38-2.36 (s, 1.18H), 2.07-2.00 (m, 1.14H), 1.96-1.85 (m, 2.14H)。
これらの手順に類似して２０３を合成した。
１３． ［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノン（２２０）
１３．１． ３−メチルスルファニル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸
２ｍＬマイクロ波バイアル中の、３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６．０２ｍｇ、０，０３ｍｍｏｌ）およびナトリウムメタンチオラート（１２３μＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を計量し、乾燥ジメチルスルホキシド（４ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）に溶解した。混合物をマイクロ波照射下１２０℃にて２ｈ反応させた。混合物を０．５Ｎ ＨＣｌ溶液（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２度抽出した。合わせた有機層を蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）により精製することで、３−メチルスルファニル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（６２．０ｍｇ、７７％）が無色油として生み出された。
１３．２． ［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−メチルスルファニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノン（２１０）
３−メチルスルファニル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（６２．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン塩酸塩（６３．８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ、１５７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を計量し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）および４−メチルモルホリン（８２．１μＬ、０．７３ｍｍｏｌ）に溶解した。澄明な溶液をＲＴにて３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物をｓａｔ．塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）へ注いだ。沈殿物を濾別し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下７０℃にて終夜乾燥させることで、［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−メチルスルファニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノン（２６．２ｍｇ、２７％）が灰白色固体として与えられた。
１３．３． ［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノン（２２０）
１２ｍＬスクリューキャップジャーへ、［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−メチルスルファニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノン（１７．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびOxone（登録商標）、モノ過硫酸塩（ペルオキシモノ硫酸カリウム(Potassium peroxymonosulfate)、５４．１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を計量し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に懸濁した。混合物をＲＴにて３日間撹拌した。懸濁液をＮａＨＳＯ３溶液（３ｍＬ、水中〜３９％）でクエンチした。混合物を水で希釈し、固体ＮａＨＣＯ３で中和した。これを酢酸エチルで２度（３０ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）により精製することで、１２．４ｍｇ（７１％）の［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノンが白色固体として生み出された。
１４． ［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノン（２１６）
１４．１． ３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸
スクリューキャップ瓶に、１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（６４．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を満たし、アセトニトリル（８ｍＬ）および酢酸（氷酢酸(glacial)、１ｍＬ）に懸濁した。この濁った懸濁液へ、１ｍＬアセトニトリルに溶解した１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンジテトラフルオロボラート（２１４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を６０℃にて終夜および８０℃にて４日間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で２度およびブラインで１度洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を蒸発乾固させた。残渣を分取クロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により分離することで、１６ｍｇ（２３％）の白色固体が生み出された。
１４．２． ［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノン（２１６）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（１６．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液へ、（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン塩酸塩（２３．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．０３ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）および［（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−ジメチルアミノ−メチレン］−ジメチル−アンモニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、５６．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃にて５ｍｉｎ撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液で、水およびブラインで、１度洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し蒸発乾固させた。残渣を分取クロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により精製することで、１７ｍｇ（５５％）の表題化合物が灰白色固体として生み出された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90°C) ppm = 12.43 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.54 - 7.39 (m, 2H), 7.34 - 7.18 (m, 4H), 5.12 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.86 - 3.76 (m, 1H), 3.69 - 3.58 (m, 1H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.83 - 1.72 (m, 1H)。
１５． ［（Ｓ）−２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン（２４５）および［（Ｒ）−２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン（２４６）
１５．１． Ｔｅｒｔ−ブチル２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート
窒素の不活性雰囲気でパージされ維持されている２５０ｍＬ丸底フラスコへ、炭酸ナトリウム（１．０８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、水（２０ｍＬ）、エチレングリコールジメチルエーテル（１００ｍＬ）、５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（１．００ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル］ボロン酸（１．２９ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５８６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を入れた。溶液を油浴中９５℃にて４ｈ撹拌し、冷却後５０ｍＬの水で希釈した。溶液を５０ｍＬのジクロロメタンで２度抽出し、合わせた有機層を蒸発乾固させた。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）によるシリカゲルカラム上で精製した。これによって、１ｇ（７０％）のｔｅｒｔ−ブチル２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラートが黄色油としてもたらされた。
１５．２． ５−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
水素の雰囲気でパージされ維持されている２０ｍＬ圧力タンク反応器へ、ｔｅｒｔ−ブチル２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、エタノール（５．００ｍＬ）、塩化水素（１Ｎ、０．５０ｍＬ）およびＰｔＯ２（４０．１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を入れた。溶液を油浴中６０℃にて５日間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をメタノール／水（１：９９）によるシリカゲルカラム上で精製した。これによって、２００ｍｇ（６１％）の５−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールが黄色油としてもたらされた。
１５．３． ［（Ｓ）−２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン（２４５）および［（Ｒ）−２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン（２４６）を、一般手順に従い調製し、２９ｍｇ（７％）の表題化合物が白色固体として生み出された。1H NMR (245, 300Hz, DMSO-d6) ppm = 13.11 (s, 1H), 12.76 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.40-8.09 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.62-7.50 (m, 1H), 7.50-7.35 (m, 1H), 7.22(s, 1H), 5.24 (s, 1H), 3.92-3.90 (m, 1H), 3.79-3.72 (m, 1H), 2.42-2.31 (m, 4H), 1.97-1.90 (m, 3H)。
１６． ［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−クロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン（２５４）
１６．１． （３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４−クロロブタンニトリル
２５０ｍＬ丸底フラスコへ、（３Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブタンニトリル（５．００ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）、ＴＢＳＣｌ（８．１０ｇ、５３．７４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（５．６０ｇ、８２．３ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物をＲＴにて終夜１ｈ撹拌した。溶液を２００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）によるシリカゲルカラム上で精製した。これによって、７．８０ｇ（８０％）の（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４−クロロブタンニトリルが無色液体としてもたらされた。
１６．２． （３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−５−（４−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール
窒素の不活性雰囲気でパージされ維持されている５０ｍＬ三ツ口の丸底フラスコへ、メチルｔｅｒｔ．ブチルエーテル（５ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４−クロロブタンニトリル（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を入れた。これに続いて、ブロモ（４−クロロフェニル）マグネシウム（３．８０ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。混合物を２５℃にて３ｈ撹拌した。混合物へ、エチレングリコールジメチルエーテル（５ｍＬ）を加え、溶液をＲＴにて２ｈ撹拌した。溶液を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル(petrol ether)／酢酸エチル（５０：１）によるシリカゲルカラム上で精製した。これによって、２４０ｍｇ（６０％）の（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−５−（４−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロールが茶色油としてもたらされた。
１６．３． （２ＲＳ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−（４−クロロフェニル）ピロリジン
５０ｍＬ丸底フラスコへ、エタノール（６ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−５−（４−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を入れた。これに続いてＰｔＯ２（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を水素雰囲気下ＲＴにて１ｈ終夜撹拌した。固体を濾別し、捨てた。濾過物を真空下で濃縮することで、３００ｍｇ（９９％）の（２ＲＳ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−（４−クロロフェニル）ピロリジンが茶色油としてもたらされた。
１６．４． （２ＲＳ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−（４−クロロフェニル）−１−（｛３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝カルボニル）ピロリジン
５０ｍＬ丸底フラスコへ、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（３００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、（２ＲＳ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−（４−クロロフェニル）ピロリジン（６３１ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６４０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ジ酢酸エチル（６５２ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を入れた。溶液をＲＴにて３ｈ撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール（５０：１）によるシリカゲルカラム上で精製した。これによって、２５０ｍｇ（３１％）の（２ＲＳ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−（４−クロロフェニル）−１−（［３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］カルボニル）ピロリジンが黄色物体(a yellow)としてもたらされた。
１６．５． （３Ｓ，５ＲＳ）−５−（４−クロロフェニル）−１−（｛３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝カルボニル）ピロリジン−３−オール
２５ｍＬ丸底フラスコへ、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（２ＲＳ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−（４−クロロフェニル）−１−（［３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］カルボニル）ピロリジン（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を入れた。ＴＢＡＦ（２ｍＬ、７．６５ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、溶液を水／氷浴中０℃にて３０ｍｉｎ撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）によるシリカゲルカラム上へアプライした。これによって、１４０ｍｇ（９２％）の（３Ｓ，５ＲＳ）−５−（４−クロロフェニル）−１−（［３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］カルボニル）ピロリジン−３−オールが黄色固体としてもたらされた。
１６．６． （３Ｓ，５ＲＳ）−５−（４−クロロフェニル）−１−（｛３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝カルボニル）ピロリジン−３−イルメタンスルホナート
２５ｍＬ丸底フラスコへ、（３Ｓ，５ＲＳ）−５−（４−クロロフェニル）−１−（［３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］カルボニル）ピロリジン−３−オール（１４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、トリエチルアミン（１１９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、塩化メシル（５８．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を入れた。溶液を水／氷浴中０℃にて２ｈ撹拌した。溶液を５０ｍＬのジクロロメタンで希釈した。混合物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これによって、１４０ｍｇ（８２％）の（３Ｓ，５ＲＳ）−５−（４−クロロフェニル）−１−（［３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］カルボニル）ピロリジン−３−イルメタンスルホナートが黄色油としてもたらされた。
１６．７． ［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−クロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン
３０ｍＬシールド管へ、（３Ｓ，５ＲＳ）−５−（４−クロロフェニル）−１−（［３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］カルボニル）ピロリジン−３−イルメタンスルホナート（１４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、メチルアミン（４３４ｍｇ、１３．９７ｍｍｏｌ）およびエタノール（８ｍＬ）を入れた。溶液を油浴中１００℃にて一終夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を分取−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製することで、５．００ｍｇ（４％）の［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−クロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノンが白色固体として生み出された。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) ppm = 13.38 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.46 (d, J=8Hz, 2H), 7.38 (d, J=8Hz, 2H), 5.20 (m, 1H), 4.11-4.07 (m, 1H), 3.46-3.41 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.37-2.15 (m, 5H), 1.84 (m, 2H)。
１７． ［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン（２５６）
１７．１． Ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート
窒素の不活性雰囲気でパージされ維持されている１００ｍＬ三ツ口の丸底フラスコへ、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−クロロベンゼン（２．３３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を入れた。この溶液へ、ｎ−ＢｕＬｉ（５．４０ｍＬ、２．５ｍｏｌ／Ｌ）を、−８０℃にて３０ｍｉｎにわたって撹拌しながら滴加した。次いで混合物へ、ＢＦ３＊Ｅｔ２Ｏ（１．８０ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を、−８０℃にて１０ｍｉｎ以内に撹拌しながら滴加した。テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（１．００ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、−８０℃にて撹拌しながら再び滴加した。溶液を−８０℃にて３ｈ撹拌した。次いで反応を、２０ｍＬの水性重炭酸ナトリウムの添加によりクエンチした。混合物を２０ｍＬのテトラヒドロフラン／酢酸エチル（１：１）で２度抽出し、合わせた有機層を真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル(petrol ether)／酢酸エチル（５：２）によるシリカゲルカラム上で精製した。これによって、６００ｍｇ（３７％）のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラートが無色油としてもたらされた。
１７．２． ４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−オール
５０ｍＬ丸底フラスコへ、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート（６００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を入れ、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）をＲＴにて加えた。溶液をＲＴにて２ｈ撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をメタノール／水（１：９９）によるシリカゲルカラム上で精製した。これによって、３００ｍｇ（７５％）の４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−オールが無色油としてもたらされた。
１７．３． ［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン（２５６）および［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン（２５５）
２５ｍＬ丸底フラスコへ、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−オール（２０１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、ＥＤＣＩ（３２５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１５５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を入れた。溶液をＲＴにて３ｈ撹拌した。残渣を、メタノール／ジクロロメタン（３：１０）によるシリカゲルカラム上で精製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製した。これによって、３０ｍｇ（１０％）のラセミ体ｔｒａｎｓ−［３−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノンが白色固体としてもたらされた。次いでラセミ混合物を、キラルＨＰＬＣ（Chiral pak IB4.6*250mm、５μｍ、１００％メタノール（０．１％ジエチルアミン））を介して精製することで、［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン（２５６）および［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン（２５５）が生み出された。1H NMR (256, 300Hz, DMSO-d6) ppm = 13.15 (s ,1H), 8.65-8.64 (m, 1H), 8.36-8.35 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 4H), 5.30-5.00 (m, 1H), 4.27-4.25 (m, 1H), 4.04-3.98 (m, 1H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.65-3.59 (m, 1H), 3.46-3.40 (m, 1H), 3.32-3.24 (m, 1H), 2.52 (s, 3H)。
１８． ３−（４−クロロフェニル）モルホリノ）（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノン（１７８）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．９ｍＬ）中の３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）へ、ＨＡＴＵ（１０４ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）、３−（４−クロロフェニル）モルホリン塩酸塩（５３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８７μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴにて終夜撹拌し、濃縮し、粗物質を、Biotageカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール ９９／１〜９３／７）を介して、および、分取ＴＬＣ（１ｍｍ、ジクロロメタン／エタノール、９８／２）によって、精製した。次いで生成物をSCX-2カラム上で濾過し、メタノール中１Ｎ ＮＨ３でリリースすることで、表題化合物（５ｍｇ、６％収率）が与えられた。1H NMR (500 MHz, CD3OD) ppm = 7.86-7.85 (m, 1H), 7.60-7.51 (m, 3H), 7.47-7.40 (m, 3H), 5.70-5.40 (bs, 1H), 4.49 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.00-4.64 (bs, 1H), 4.00 (dd, J = 12.4, 3.6 Hz, 1H), 3.94-3.83 (m, 1H), 3.73-3.64 (m, 1H), 3.39-3.30 (m, 1H), 2.56 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ、方法Ｌ）Ｒｔ＝２．７１ｍｉｎ−３５６／３５８（Ｍ＋Ｈ）＋。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：実測値(Found)：３５６．１１５３ Ｃ１９Ｈ１９ ３５ＣｌＮ３Ｏ２に対する計算値(calculated for)（Ｍ＋Ｈ）＋：３５６．１１６０。
１９． （２−（４−クロロフェニル）−４−メチルピペラジン−１−イル）（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノン（２４４）
１９．１． ３−（４−クロロフェニル）−１−メチルピペラジン
アセトン（３．２ｍＬ）中の２−（４−クロロフェニル）ピペラジン（２００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０８ｍＬ、７．７３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヨウ化メチル（７０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃にて滴加した。反応物をＲＴにて終夜撹拌した。さらに１等量のヨウ化メチルおよび１ｍＬのアセトンを加えた。反応物をＲＴにてもう５ｈ撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液および酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチルで３回抽出し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し濃縮した。粗混合物を、精製せずに以下のステップに使用した。
１９．２． （２−（４−クロロフェニル）−４−メチルピペラジン−１−イル）（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノン
３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（９２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３８ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）および３−（４−クロロフェニル）−１−メチルピペラジン（１１０ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）へ、ＤＩＰＥＡ（２００μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．４ｍＬ）を加えた。反応混合物をＲＴにて２ｈ撹拌し、溶媒を蒸発させた（V10）。粗製物をBiotageカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール ９９：１〜８０：２０）を介して、続いて分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物をSCXカラム上で濾過し、メタノール中１Ｎ ＮＨ３でリリースすることで、表題化合物（３０ｍｇ、１６％収率）が与えられた。1H NMR (500 MHz, CD3OD) ppm = 7.84 (s, 1H), 7.55 - 7.34 (m, 6H), 5.64 (bs, 1H), 3.92 (bs, 1H), 3.51-3.44 (m, 1H), 3.27-3.18 (m, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.53 - 2.48 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.20-2.14 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ、方法Ｌ）Ｒｔ＝０．９６ｍｉｎ−３６９／３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：実測値：３６９．１４７１ Ｃ２０Ｈ２２ ３５ＣｌＮ４Ｏに対する計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：３６９．１４７７。
２０． （Ｓ）−（２−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル）（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノン（２４３）
２０．１． ３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
５−ブロモ−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（３００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５２ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（１７０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに充填し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．７ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃にて終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗混合物を、biotageカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール ９９：１〜９６：４）を介して精製することで、表題化合物（１７％のトリフェニルホスフィンオキシドを含有する１６０ｍｇ、５８％訂正収率(corrected yield)）が与えられた。1H NMR (500 MHz, CD3OD) ppm = 8.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ、方法Ｍ）Ｒｔ＝０．９６ｍｉｎ−１７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
２０．２． ３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
エタノール（７．１ｍＬ）中の３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１６０ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）へ、２Ｍ ＮａＯＨ（６．９ｍＬ、１３．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃にて１２ｈ加熱した。ジオキサン（１３．８ｍＬ、１３．７８ｍｍｏｌ）中のＨＣｌを反応混合物へ加え、反応混合物を真空下で濃縮した。粗製物を精製せずに次のステップで使用した。
２０．３． （Ｓ）−（２−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル）（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノン
３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（５９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）ピロリジン塩酸塩（６７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３９ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）へ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１１７μＬ、０．６７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴにて１ｈ３０撹拌し、次いで濃縮し（V10）、シリカ上に乾式充填し(dry loaded)、Biotageカラムクロマトグラフィー（snap 25g、ジクロロメタン／エタノール ９９：１〜９５：５）によって、および、分取ＴＬＣ（０．５ｍｍ、ジクロロメタン／エタノール ９８：２）によって、精製することで、表題化合物（１８ｍｇ、１６％収率）が与えられた。1H NMR (500 MHz, CD3OD, ２つの回転異性体) ppm = 8.72 (s, 0.6H), 8.39 (s, 0.6H), 8.26 (s, 0.4H), 7.86 (s, 0.4H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1.2H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1.2H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 0.8H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 0.8H), 5.21 (t, J = 7.3 Hz, 0.6H), 5.02-4.96 (m, 0.4H), 4.09 (s, 1.8H), 4.01 (s, 1.2H), 4.00-3.85 (m, 1.4H), 3.75-3.68 (m, 0.6H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1.4H), 1.96 - 1.83 (m, 1.6H)。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ、方法Ｌ）Ｒｔ＝２．６７ｍｉｎ−３５７／３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：実測値：３５７．１１１ Ｃ１８Ｈ１８ ３５ＣｌＮ４Ｏ２に対する計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：３５７．１１１３。
２１． （Ｓ）−（２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノン（２４２）
３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０３ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン塩酸塩（４５．５ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）へ、ＤＩＰＥＡ（８７μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．９ｍＬ）を加えた。反応混合物をＲＴにて１ｈ撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し（V10）、シリカ上に乾式充填し、Biotageカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール ９９：１〜８５：１５）を介して、および、分取ＴＬＣ（０．５ｍｍ、ジクロロメタン／エタノール ９８：２）によって精製することで、表題化合物（１６ｍｇ、２２％収率）が与えられた。1H NMR (500 MHz, CDCl3, ２つの回転異性体) ppm = 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 0.45H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 0.45H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 0.55H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 0.55H), 7.32-7.26 (m, 0.90H), 7.01 - 6.93 (m, 2H), 6.82 - 6.76 (m, 1.1H), 5.89 - 5.84 (m, 0.55H), 5.42-5.37 (m, 0.45H), 4.39 (dt, J = 12.3, 6.8 Hz, 0.45H), 4.11 (dt, J = 12.3, 6.8 Hz, 0.45H), 4.06 - 3.94 (m, 1.1H), 2.73 (s, 1.35H), 2.48 (s, 1.65H), 2.52-2.37 (m, 1.1H), 2.10 - 1.85 (m, 2.9H)。19F NMR (470 MHz, CDCl3) ppm = -116.35。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ、方法Ｌ）Ｒｔ＝２．５５ｍｉｎ−３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：実測値：３２５．１４５６ Ｃ１８Ｈ１８ＦＮ４Ｏに対する計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：３２５．１４５９。
２２． （２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノン（２６０）
２２．１． ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート
（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）ボロン酸（０．６２５ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．０５ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２８５ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）をフラスコに充填し、次いでＤＭＥ（５０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）および４−ブロモ−１−クロロ−２−フルオロベンゼン（０．３００ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９５℃にて３ｈ３０撹拌した。水およびジクロロメタンを加え、層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を乾燥させ濃縮した。粗製物をbiotageカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ジクロロメタン １００／０〜９０／１０）を介して精製することで、表題化合物（６００ｍｇ、８２％収率）が与えられた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 7.38-7.34 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), 6.24-6.20 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ．方法Ｋ）Ｒｔ＝１．６７ｍｉｎ−１９６／１９８（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋。
２２．２． ２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピロリジン
エタノール（１１．９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート（６００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）へ、ＨＣｌ（８６７μｌ、９．１３ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２（６０ｍｇ）を加えた。１３℃にて２７ｈ後、反応混合物をセライト上で濾過し、濾過物を濃縮した。メタノール（２ｍＬ）およびジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを、得られた残渣へ加えた。ＲＴにて２ｈ後、反応混合物を濃縮した。粗混合物をSCX2カラム上で濾過し、生成物をメタノール中の１Ｎ ＮＨ３でリリースし、さらに精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 7.30 (dd, J = 8.2, 7.6 Hz, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 7.11-7.04 (m, 1H), 4.11 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.16 (ddd, J = 10.1, 7.7, 5.3 Hz, 1H), 3.02 (ddd, J = 10.1, 8.2, 6.7 Hz, 1H), 2.23-2.12 (m, 1H), 1.96-1.77 (m, 2H), 1.63-1.55 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ、方法Ｋ）Ｒｔ＝０．６９ｍｉｎ−２００／２０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２２．３． （２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノン
３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．３ｍＬ）およびトリエチルアミン（１２６μｌ、０．９０３ｍｍｏｌ）と混合した。懸濁液を氷／アセトン浴中で冷却した。クロロギ酸エチル（４３μｌ、０．４５ｍｍｏｌ）を冷溶液へ加え、反応物を１５ｍｉｎ撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピロリジン塩酸塩（１０７ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物へ加え、これを冷浴中もう３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物をＲＴにて終夜撹拌した。水およびジクロロメタンを反応混合物へ加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃にて１ｈ撹拌した。溶媒の蒸発後、粗製物をbiotageカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール、９８／２〜９４／６）を介して、および、SCXカラム上の濾過により精製することで、表題化合物（１８ｍｇ、１１％収率）が与えられた。1H NMR (500 MHz, CDCl3, ２つの回転異性体) ppm = 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 7.85 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 7.29 (t, J = 8.1 Hz, 0.5H), 7.17 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 0.5H), 7.09 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 0.5H), 7.05 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 0.5H), 6.88 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 0.5H), 6.81 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 0.5H), 5.92 (dd, J = 7.5, 2.7 Hz, 0.5H), 5.34 (dd, J = 7.8, 5.3 Hz, 0.5H), 4.38 (dt, J = 11.7, 6.9 Hz, 0.5H), 4.11 (dt, J = 11.7, 6.9 Hz, 0.5H), 4.02 - 3.94 (m, 1H), 2.75 (s, 1.5H), 2.49 - 2.34 (m, 2.5H), 2.10 - 1.82 (m, 3H)。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ、方法Ｋ）Ｒｔ＝１．４０ｍｉｎ−３５９／３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：実測値：３５９．１０８６ Ｃ１８Ｈ１７ ３５ＣｌＦＮ４Ｏに対する計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：３５９．１０６９。
２３． （Ｓ）−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−イル）メタノン（２５７）
２３．１． ３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
ヒドラジン一水和物（１２ｍＬ、２４７．００ｍｍｏｌ）中の１−（３−フルオロピリジン−２−イル）エタノン（１．００ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射下１３０℃にて３ｈ加熱した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（３×２５ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。Biotage（SNAP50gカラム、酢酸エチル／エタノール ９５／５−＞７０／３０）の精製によって、クリーム色の固体（５７５ｍｇ、６０％）が与えられた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (br s, 1H), 8.46 (dd, J = 4.3, 1.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 144.51, 142.04, 139.94, 133.42, 121.12, 118.49, 11.24。ＬＣＭＳ（方法Ｍ）Ｒｔ ０．５２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋ １３４；ＨＲＭＳ Ｃ７Ｈ８Ｎ３に対する計算値：１３４．０７１８、実測値：１３４．０７２６。
２３．２． ３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（４９７ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨ（鉱油中６０％；３００ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、混合物をＲＴまで加温させて２０ｍｉｎ撹拌した。次いでトリチルクロライド（１．３５ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴにて２．５ｈ撹拌した。反応を、ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチし、混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（７５ｍＬ）中に取り込ませ、水で洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、残渣をBiotage（SNAP50gカラム、シクロヘキサン／ジクロロメタン １００／０−＞５０／５０）により精製することで、灰白色固体（１．０８６ｇ、７７％）が与えられた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.47 (dd, J = 4.4, 1.3 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 15H), 6.90 (dd, J = 8.7, 4.4 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.7, 1.3 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 144.43, 142.72 (3 x ArC), 142.66, 135.23, 130.46, 130.18 (6 x ArCH), 127.73 (6 x ArCH), 127.52 (3 x ArCH), 121.35, 119.81, 78.48, 11.32。ＬＣＭＳ（方法Ｍ）Ｒｔ １．６７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７６；ＨＲＭＳ Ｃ２６Ｈ２２Ｎ３に対する計算値：３７６．１８１４、実測値：３７６．１８１６。
２３．３． ３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン４−オキシド
ジクロロメタン（０．８ｍＬ）中の３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１０８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｍＣＰＢＡ（７７％；８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。次いで混合物をＲＴまで加温させ、１．５ｈ撹拌した。次いで反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を相分離器により濾過し、真空中で濃縮した。その結果得られた残渣を、Biotage（SNAP10gカラム、ジクロロメタン／酢酸エチル １００／０−＞７０／３０）により精製することで、白色固体（９４ｍｇ、８３％）が与えられた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.35-7.29 (m, 9H), 7.21-7.18 (m, 6H), 6.75 (dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 142.01 (3 x ArCH), 139.70, 138.83, 132.14, 130.26, 130.10 (6 x ArCH), 127.82 (6 x ArCH), 120.97, 113.41, 79.14, 14.26。ＬＣＭＳ（方法Ｋ）Ｒｔ １．５４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９２；ＨＲＭＳ Ｃ２６Ｈ２２Ｎ３Ｏに対する計算値：３９２．１７５７、実測値：３９２．１７４４。
２３．４． ３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
アセトニトリル（１ｍＬ）およびジクロロメタン（０．２ｍＬ）の混合物中の３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン４−オキシド（９４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、ＴＭＳ−ＣＮ（０．０７ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。その結果得られた混合物を１８ｈ還流加熱した。次いで混合物をＲＴまで冷却させ、真空中で濃縮し、残渣をBiotage（SNAP10gカラム、ジクロロメタン／酢酸エチル １００／０−＞７０／３０）により精製することで、無色油（８１ｍｇ、８４％）が与えられた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.29 (m, 9H), 7.25 - 7.20 (m, 7H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（方法Ｍ）Ｒｔ １．１４ｍｉｎ（実測された質量ではない(mass not found)；トリチルに対する質量のみ(only mass for trityl)）。
２３．５． ３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１１２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をエタノール（１．５ｍＬ）中に取り込ませ、２Ｍ ＮａＯＨ（１ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。その結果得られた混合物をマイクロ波照射下１３０℃にて１ｈ加熱した。次いでｐＨを２Ｍ ＨＣｌで３へ調整し、ジクロロメタンで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を相分離器により濾過し、真空中で濃縮し、残渣をBiotage（SNAP10gカラム、ジクロロメタン／酢酸エチル １００／０−＞７５／２５）により精製することで、白色固体（６７ｍｇ、５７％）が与えられた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.39-7.26 (m, 9H), 7.26-7.12 (m, 6H), 6.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（方法Ｍ）Ｒｔ １．５４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｎａ］＋ ４４２；ＨＲＭＳ Ｃ２７Ｈ２１Ｎ３Ｏ２Ｎａに対する計算値：４４２．１５３１、実測値：４４２．１５４２。
２３．６． （Ｓ）−（３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−イル）メタノン
ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（６７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン塩酸塩（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を加え、その結果得られた混合物をＲＴにて１８ｈ撹拌した。次いで混合物を真空中で濃縮し、残渣をBiotage（SNAP10gカラム、シクロヘキサン／酢酸エチル １００／０−＞７０／３０）により精製することで、表題化合物が回転異性体の混合物（７８ｍｇ）として与えられた。ＬＣＭＳ（方法Ｍ）Ｒｔ １．７１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１７；ＨＲＭＳ Ｃ３８Ｈ３２Ｆ３Ｎ４Ｏに対する計算値：６１７．２５２８、実測値：６１７．２５５６。
２３．７． （Ｓ）−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−イル）メタノン（２５７）
ジクロロメタン（０．８ｍＬ）中の（Ｓ）−（３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−イル）メタノン（７８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（０．２ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を加え、その結果得られた混合物をＲＴにて４５ｍｉｎ撹拌した。次いで反応をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（６ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をBiotage（SNAP10gカラム、シクロヘキサン／酢酸エチル １００／０−＞０／１００）により精製することで、表題化合物が回転異性体の混合物（４６ｍｇ、９７％）として与えられた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 2H), 8.00 - 7.55 (m, 3H), 7.47 - 7.42 (m, 4H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.02 - 5.97 (m, 1H), 5.47 (br dd, J = 7.8, 5.2 Hz, 1H), 4.45 (dt, J = 12.0, 6.9 Hz, 1H), 4.19 (dt, J = 12.4, 6.8 Hz, 1H), 4.08 - 4.01 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.51 - 2.42 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.10 - 1.98 (m, 4H), 1.96 - 1.89 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 167.01, 166.48, 148.93, 148.40, 148.00, 147.45 (2 x C), 144.98, 144.60, 138.60, 138.10, 133.43, 133.12, 129.10, 128.84, 128.59, 125.91 (4 x C), 125.51 (q, J = 3.8 Hz, 2 x C), 125.8 (q, J = 3.8 Hz, 2 x C), 123.14, 122.99, 122.26, 121.97, 117.95, 117.80, 65.88, 63.12, 62.14, 51.04, 48.52, 36.40, 34.15, 25.13, 21.35, 14.13, 10.93, 10.51。ＬＣＭＳ（方法Ｍ）Ｒｔ １．３１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７５；ＨＲＭＳ Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ４Ｏに対する計算値：３７５．１４３３、実測値：３７５．１４２９。
２４． （３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン（２６５）
２４．１． ５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルアミン
１０ｍＬのシールド管へ、２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−カルボニトリル（７００ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ、９０％）、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）およびＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ）を入れた。混合物を１２０℃にて３ｈ撹拌した。反応混合物を５０ｍＬの水で希釈した。有機層を単離し、水層を５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２０ｍＬの塩化ナトリウムで２度洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。これによって、６００ｍｇ（８１％）の５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミンが黄色固体としてもたらされた。
２４．２． ３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル
ＣＯ（ｇ）の雰囲気でパージされ維持されている２０ｍＬの圧力タンクへ、５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン（６００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、９０％）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１０４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（４９８ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を入れた。その結果得られた溶液を８０℃にて終夜撹拌した。その結果得られた溶液を１０ｍＬの水で希釈し、５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発乾固させた。これによって、５００ｍｇ（７２％）のメチル３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラートがオレンジ色固体としてもたらされた。
２４．３． ３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸
５０ｍＬの丸底フラスコへ、ＬｉＯＨ（９９．７ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、水（３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびメチル３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート（５００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、８０％）を入れた。溶液を５０℃にて２０ｈ撹拌した。混合物を蒸発によって濃縮し、１０ｍＬの水を加えた。溶液のｐＨ値を塩化水素溶液（２Ｎ）で２へ調整した。混合物を３０ｍＬの酢酸エチルで２度抽出し、有機層を合わせた。有機相を２０ｍＬの水で２度洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後、蒸発乾固させた。これによって、４００ｍｇ（７６％）の３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸が黄色固体としてもたらされた。
２４．４． （３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン（２６５）
１０ｍＬの丸底フラスコへ、３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、７０％）、２−（４−クロロフェニル）ピロリジン（１１２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（８２．３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２１５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を入れた。反応混合物をＲＴにて３ｈ撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を、メタノール：ジクロロメタン（３：１０）によるシリカゲルカラム上へアプライした。粗ラセミ生成物を、分取−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により、続いてキラル−分取−ＨＰＬＣ（Chiralpak IB4.6*250mm、５μＭ、１００％メタノール（０．１％ジエチルアミン））により精製することで、１３ｍｇ（９％）の（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−メタノンが白色固体として生み出された。1H NMR (300Hz, DMSO-d6) ppm = 11.84 (s, 1H), 8.65-8.64 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.27 (s, 4H), 5.60-5.20 (m, 3H), 4.12-3.90 (m, 1H), 3.90-3.70 (m, 1H), 2.41-2.29 (m, 1H), 1.99-1.77 (m, 4H)。ＬＣＭＳ（方法Ｊ）Ｒｔ １．１７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４２。
残りの化合物を、記載されたかまたは市販のアミンとともに、記載されたかまたは市販のカルボン酸から、２．２．に記載のとおりに合成し、とりわけその後に、２．３．に記載のとおりにキラル分離が続き、２以上の異なる鏡像異性体がもたらされた。これによって、化合物１７１〜１７６、１７９、１８２、１８５〜１８８、１９１〜２０２、２０４〜２０５、２０７〜２０９、２１１〜２１５、２１７〜２１９、２２１〜２４１、２４７〜２５３、２５８〜２５９および２６１〜２６４を合成した。
生物学的活性
ＣＤＫ８インヒビター活性のための生化学アッセイ
ＦＲＥＴベースのLanthascreen結合競合アッセイ：染料が標識されたＡＴＰ競合プローブは、ストレプトアビジン−Ｅｕ−キレートが標識されたＣＤＫ８へ（ビオチン化抗Ｈｉｓ抗体を介して）結合する際、ＦＲＥＴのアクセプターとして働いた。結果は、６４７ｎｍの蛍光シグナルであった。このプローブがインヒビターと競合する場合、かかるシグナルは一切生じ得ない。このアッセイに使用されるＣＤＫ８は、ＣｙｏＣと共発現されたタンパク質であった。
１５３６ウェルプレートにおけるアッセイのためのアッセイ手順は以下に従い実施した：アッセイ緩衝液中２μＬ ＣＤＫ８／ビオチン−抗ＨｉｓＡｂ／ＳＡ−Ｅｕミックスを、マイクロプレートのウェルへピペットで移した。
２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液／５％ＤＭＳＯ中化合物を１μＬ加えた。プレートを３０ｓｅｃの間振盪し、ＲＴにて２０ｍｉｎインキュベートした。
アッセイ緩衝液中Alexa647−プローブを２μＬ加えた。プレートを再度３０ｓｅｃの間振盪し、暗所でＲＴにて６０ｍｉｎインキュベートした。
次いでプレートをPerkin Elmer Envision（LANCE/TRFモード、励起３４０ｎｍ、発光６５０ｎｍ）上で読出しを行った。
アッセイ緩衝液は、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）（Merck # 1.10110）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２（Merck #1.05833）、１ｍＭ ＥＧＴＡ（Merck #1.08435）、０．０１％ Brij-35（Pierce #28316）であった。
アッセイ総体積５μｌ中の反応構成要素の最終濃度は、以下：１％ ＤＭＳＯ（Merck # 1.02950）、５ｎＭ ＣＤＫ８（CDK8/CycC Invitrogen #PV4402）、２ｎＭ ビオチン−ａ−Ｈｉｓ Ａｂ（Invitrogen #PV6089）、２ｎＭ ＳＡ−ユーロピウム（Invitrogen #PV5899）、１０ｎＭ Alexa647−トレーサー（Invitrogen #PV5592）であった。
用量応答曲線における化合物希釈は、以下：０、１０、３．２、１、０．３２、０．２、０．０３２、０．０１、０．００３２、０．００１μＭ（最終）または任意に（１：５希釈として）３０、６、１．２、０．２４、０．０４８、０．００９６、０．００１９、０．０００４、８ｅ−５、２ｅ−５μＭであった。
計測値を、Genedata Condoseoを使用してＩＣ５０曲線へフィッティングした。
ＣＤＫ８に対する化合物の阻害可能性を評価するために、ＩＣ５０値を、以下の分類を使用することによって、下の表１に示されるとおりに決定した：
ＩＣ５０ ＜ １０ ｎＭ 「Ａ」
１０ ｎＭ ≦ ＩＣ５０ ＜ ０．１μＭ 「Ｂ」
０．１μＭ ≦ ＩＣ５０ ＜ １ μＭ 「Ｃ」
１ μＭ ≦ ＩＣ５０ ＜ １０ μＭ 「Ｄ」
表１

例の番号７、８、４２、７５、１１９、１２６、１２８、１４０、１４６、１５１、１６１、１６３、１８７、２０１、２１２、２１３、２３３および２３４は、意図的に割愛した。

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）
    式中：
    Ｘ、Ｙは、独立して、ＣＨまたはＮであり、
    Ｚは、ＣＨ、Ｃ−ＨａｌまたはＮであり、
    Ｒ１は、Ｈ、ＬＡ、ＣＡ、ＮＨ２、ＮＨ（ＬＡ）または（ＬＡ）ＮＨ（ＬＡ）、Ｈａｌ、−Ｓ（ＬＡ）、−ＳＯ２（ＬＡ）、Ｏ（ＬＡ）であり、
    Ｃｙｃは、１または２個のＮ原子か、または１個のＮ原子および１個のＯ原子を有する、３、４、５、６または７員の脂肪族複素環であり、
    Ｒ２は、Ｃｙｃの環Ｎ原子に対して２または３位にある、−ＬＡ−ＡｒまたはＡｒであり、
    Ｒ３は、Ｃｙｃのいずれかの位置にある、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯ（ＬＡ）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＬＡ）、ＮＨＣＯ（ＬＡ）、（ＬＡ）ＯＨ、ＮＨ（ＬＡ）またはＬＡであり、
    Ａｒは、０、１、２、３または４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の、脂肪族のまたは芳香族の３、４、５、６、７、８、９または１０員の単素環または複素環であって、該環は、非置換であっても、または、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＬＡ、Ｏ（ＬＡ）、Ｓ（ＬＡ）で単置換または独立して二置換されていてもよく、
    ＬＡは、飽和であっても、または部分的に不飽和であってもよい、１、２、３、４または５個の炭素原子を有する、非分枝または分枝のアルキルであり、ここで１、２または３個のＨ原子が、Ｈａｌで置き換わっていてもよく、
    ＣＡは、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキルであるか、または、３、４、５または６個の環炭素原子および１または２個の非環炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであり、
    Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
    で表される化合物。
  2. 式中、
    Ｘ、Ｙ、Ｚが、独立して、ＣＨまたはＮであり、
    Ｒ１が、Ｈ、ＬＡ、ＣＡ、ＮＨ２、ＮＨ（ＬＡ）または（ＬＡ）ＮＨ（ＬＡ）であり、
    Ｃｙｃが、１個のＮ原子を有する３、４、５、６または７員の脂肪族複素環であり、
    Ｒ２が、Ｃｙｃの環Ｎ原子に対して２または３位にある、−ＬＡ−ＡｒまたはＡｒであり、
    Ｒ３が、Ｃｙｃのいずれかの位置にある、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯ（ＬＡ）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＬＡ）またはＬＡであり、
    Ａｒが、０、１、２、３または４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の、脂肪族のまたは芳香族の３、４、５、６、７、８、９または１０員の単素環または複素環であって、該環は、非置換であっても、または、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＬＡ、Ｏ（ＬＡ）、Ｓ（ＬＡ）で単置換または独立して二置換されていてもよく、
    ＬＡが、飽和であっても、または部分的に不飽和であってもよい、１、２、３、４または５個の炭素原子を有する、非分枝または分枝のアルキルであり、ここで１、２または３個のＨ原子が、Ｈａｌで置き換わっていてもよく、
    ＣＡが、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキルであるか、または、３、４、５または６個の環炭素原子および１または２個の非環炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであり、
    Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
    請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性体または前述の各々の薬学的に許容し得る塩あるいはあらゆる比率でのこれらの混合物。
  3. 式中、
    Ｘ、Ｙが、独立して、ＣＨまたはＮであり、
    Ｚが、ＣＨであり、
    Ｒ１が、Ｈ、ＬＡ、ＣＡ、ＮＨ２、ＮＨ（ＬＡ）または（ＬＡ）ＮＨ（ＬＡ）であり、
    Ｃｙｃが、１個のＮ原子を有する３、４、５、６または７員の脂肪族複素環であり、
    Ｒ２が、Ｃｙｃの環Ｎ原子に対して２または３位にある、−ＬＡ−ＡｒまたはＡｒであり、
    Ｒ３が、Ｃｙｃのいずれかの位置にある、Ｈ、ＮＨ２またはＬＡであり、
    Ａｒが、０、１または２個のＮ原子を有する、単環式の、芳香族の、６員の単素環または複素環であって、該環は、非置換であっても、または、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＬＡ、Ｏ（ＬＡ）、Ｓ（ＬＡ）で単置換または独立して二置換されていてもよく、
    ＬＡが、飽和であっても、または部分的に不飽和であってもよい、１、２、３、４または５個の炭素原子を有する、非分枝または分枝のアルキルであり、ここで１、２または３個のＨ原子が、Ｈａｌで置き換わっていてもよく、
    ＣＡが、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキルであるか、または、３、４、５または６個の環炭素原子および１または２個の非環炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであり、
    Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
    請求項２に記載の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性体または前述の各々の薬学的に許容し得る塩あるいはあらゆる比率でのこれらの混合物。
  4. 式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）
    に準拠する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性体または前述の各々の薬学的に許容し得る塩あるいはあらゆる比率でのこれらの混合物。
  5. 式中の詳細に指定されていない残基が、請求項１に示される意味を有するが、
    Ａｒが、０、１または２個のＮ原子を有する、単環式の、芳香族の、６員の単素環または複素環であって、該環が、非置換であるか、または、Ｈａｌ、ＬＡまたはＯ（ＬＡ）で単置換されており、
    または、
    Ｘが、Ｎであり、
    または、
    Ｘが、ＣＨであり、
    または、
    Ｙが、ＣＨであり、
    または、
    Ｙが、Ｎであり、
    または、
    Ｚが、ＣＨであり、
    または、
    Ｘが、ＣＨであり、
    Ｙが、Ｎであり、
    Ｚが、ＣＨであり、
    または、
    Ｘが、Ｎであり、
    Ｙが、ＣＨであり、
    Ｚが、ＣＨであり、
    または、
    Ａｒが、０、１または２個のＮ原子を有する、単環式の、芳香族の、６員の単素環または複素環であって、該環が、非置換であっても、または、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＬＡ、Ｏ（ＬＡ）、Ｓ（ＬＡ）で単置換または独立して二置換されていてもよく、
    Ｘが、ＣＨであり、
    Ｙが、Ｎであり、
    Ｚが、ＣＨであり、
    または、
    Ａｒが、０、１または２個のＮ原子を有する、単環式の、芳香族の、６員の単素環または複素環であって、該環が、非置換であっても、または、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＬＡ、Ｏ（ＬＡ）、Ｓ（ＬＡ）で単置換または独立して二置換されていてもよく、
    Ｘが、Ｎであり、
    Ｙが、ＣＨであり、
    Ｚが、ＣＨであり、
    または、
    Ｒ１が、ＬＡまたはＮＨ２、ＮＨＬＡであり、
    または、
    Ｃｙｃが、４、５または６個の環原子を有し、
    または、
    Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２またはメチルであり、
    または、
    Ｒ３が、Ｈであり、
    または、
    Ｒ２が、ベンジルであり、
    Ｒ３が、Ｈ、ＮＨ２またはメチルであり、
    Ｃｙｃが、６個の環原子を有し、
    または、
    Ｃｙｃが、５または６個の環原子を有し、
    Ｒ２が、非置換であるか、または、ＨａｌまたはＬＡで単置換または独立して二置換されている、フェニルであり、
    または、
    Ｚが、ＣＨであり、
    Ｒ２が、ベンジルであるか、あるいは、非置換であるか、または、ＨａｌまたはＬＡで単置換または独立して二置換されている、フェニルであり、
    または、
    Ｘが、ＮまたはＣＨであり、
    Ｙが、ＣＨであり、
    Ｚが、ＣＨであり、
    Ｒ１が、メチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ＮＨ２、ＮＨＬＡであり、
    または、
    Ｚが、ＣＨであり、
    Ｃｙｃが、５個の環原子を有し、
    または、
    Ｚが、ＣＨであり、
    Ｒ２が、非置換であるか、または、Ｂｒ、Ｃｌ、メチルまたはＣＦ３で単置換されている、フェニルであり、
    Ｒ３が、Ｈであり、
    または、
    Ｚが、ＣＨであり、
    Ｒ２が、非置換であるか、または、Ｂｒ、Ｃｌ、メチルまたはＣＦ３でパラ置換されている、フェニルであり、
    Ｒ３が、Ｈであり、
    または、
    Ｙが、ＣＨであり、
    Ｚが、ＣＨであり、
    Ｒ１が、メチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピルまたはＮＨ２であり、
    または、
    Ｘが、ＮまたはＣＨであり、
    Ｙが、ＣＨであり、
    Ｚが、ＣＨであり、
    Ｒ１が、メチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピルまたはＮＨ２であり、
    Ｃｙｃが、４、５または６個の環原子を有し、
    または、
    Ｘが、ＮまたはＣＨであり、
    Ｙが、ＣＨであり、
    Ｚが、ＣＨであり、
    Ｒ１が、メチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピルまたはＮＨ２であり、
    Ｃｙｃが、４、５または６個の環原子を有し、
    Ｒ２が、非置換であるか、または、Ｂｒ、Ｃｌ、メチルまたはＣＦ３でパラ置換されている、フェニルであり、
    Ｒ３が、Ｈであり、
    または、
    Ｘが、ＮまたはＣＨであり、
    Ｙが、ＣＨであり、
    Ｚが、ＣＨであり、
    Ｒ１が、メチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピルまたはＮＨ２であり、
    Ｃｙｃが、５個の環原子を有し、
    Ｒ２が、非置換であるか、または、Ｂｒ、Ｃｌ、メチルまたはＣＦ３でパラ置換されている、フェニルであり、
    Ｒ３が、Ｈであり、
    または、
    Ｒ１が、メチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、メチルスルファニル、メタンスルホニル、メトキシ、ＦまたはＮＨ２であり、
    または、
    Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、メチル、アセトアミド、２−ヒドロキシエチルまたはメチルアミノであり、
    または、
    Ｚが、ＣＨまたはＣ（Ｈａｌ）であり、
    Ｃｙｃが、４、５または６個の環原子を有し、そのうち１原子がＮであり、およびその他の原子がＣであり、
    Ｒ２が、非置換であるか、または、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、メチル、メトキシ、イソプロピルまたはＣＦ３でパラ置換されているか、または、ＣｌおよびＦでメタ／パラ二置換されている、フェニルであり、
    Ｒ３が、Ｈであり、
    または、
    Ｚが、ＣＨまたはＣ（Ｈａｌ）であり、
    Ｃｙｃが、４または５個の環原子を有し、そのうち１原子がＮであり、およびその他の原子がＣであり、
    Ｒ２が、非置換であるか、または、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、メチル、メトキシ、イソプロピルまたはＣＦ３でパラ置換されているか、または、Ｆでメタ置換かつＣｌでパラ置換されている、フェニルであり、
    Ｒ３が、Ｈである、
    請求項１または４に記載の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性体または前述の各々の薬学的に許容し得る塩あるいはあらゆる比率でのこれらの混合物。
  6. 化合物が、以下：
    ［２−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン、
    ［（Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン、
    ［２−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−プロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノン、
    ［（Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−プロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノン、
    ［２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−プロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノン、
    ［２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン、
    ［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−プロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノン、
    ［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン、
    ［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン、
    ［（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン、
    （３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−（２−フェニル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    （３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
    ［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン、
    （３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−（３−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
    ［２−（２−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン、
    ［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン、
    （３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−（（Ｓ）−２−フェニル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    ［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノン、
    ［（Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン、
    （３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−（（Ｓ）−２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
    （３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−（（Ｓ）−３−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
    ［（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン、
    ［（Ｓ）−２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン、
    ［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノン、
    ［（Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノン、
    ［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン、
    ［（Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン、
    ［２−（４−クロロ−フェニル）−アゼチジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン、
    （３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−（２−ｐ−トリル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
    （３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
    ［３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン、
    ［３−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン、
    ［２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン、
    （３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［２−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
    （３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［（Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
    （３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
    （３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
    （３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−（２−フェニル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    （３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
    （３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
    （３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−（（Ｓ）−２−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    （３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−（（Ｓ）−２−フェニル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    （３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−（（Ｒ）−２−フェニル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    （３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン、
    （３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
    （３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−［（Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
    （３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［２−（４−クロロ−フェニル）−アゼチジン−１−イル］−メタノン、
    （３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［２−（４−フルオロ−フェニル）−アゼチジン−１−イル］−メタノン、
    （３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［３−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
    （３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
    （３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−アゼチジン−１−イル］−メタノン、
    （３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−（（Ｓ）−２−ｐ−トリル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
    ［（Ｓ）−２−（２−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン、
    ［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン、
    ［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン、
    ［２−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノン、
    ［（Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノン、
    （３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−［（Ｓ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
    （３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−［３−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
    Ｎ−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド、
    （３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
    ［（Ｓ）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン、
    （３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
    ［（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−アゼチジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン、
    ［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン、
    （３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［３−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
    ［２−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノン、
    ［２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン、
    （３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［（Ｓ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
    （３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
    （３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
    ［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−アゼチジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン、
    ［（ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン、
    ［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン、
    ［（Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン、
    ［３−（４−クロロ−フェニル）−モルホリン−４−イル］−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノン、
    ［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノン、
    ［（Ｓ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン、
    （３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
    ［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン、
    ［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−メチルスルファニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノン、
    ［２−（４−イソプロピル−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン、
    Ｔｒａｎｓ−［３−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン、
    （３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［（Ｓ）−２−（４−イソプロピル−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
    ［（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン、
    （３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−［（Ｓ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
    ［（Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン、
    ［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン、
    ［（Ｓ）−２−（４−イソプロピル−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン、
    ［（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−アゼチジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノン、
    ［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３−メチルアミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノン、
    ［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノン、
    ［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−アゼチジン−１−イル］−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノン
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  7. 薬学的に許容し得る担体と一緒に、有効成分として請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性体または前述の各々の薬学的に許容し得る塩あるいはあらゆる比率でのこれらの混合物を含む、医薬組成物。
  8. 過剰増殖性の、炎症性のまたは変性の疾患の処置における使用のための、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 過剰増殖性の疾患が、がんである、請求項８に記載の使用のための、医薬組成物。
  10. がんが、脳、肺、結腸、類表皮、扁平上皮細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭頸部、腎性、腎臓、肝臓、卵巣、前立腺、子宮、食道、精巣、婦人科、甲状腺のがん、黒色腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、骨髄細胞白血病、カポジ肉腫からなる群から選択される、請求項９に記載の使用のための、医薬組成物。
  11. 過剰増殖性の、炎症性のまたは変性の疾患の処置のための医薬の調製のための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性体または前述の各々の薬学的に許容し得る塩あるいはあらゆる比率でのこれらの混合物の使用。
  12. 疾患が、がんである、請求項１１に記載の使用。
  13. がんが、脳、肺、結腸、類表皮、扁平上皮細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭頸部、腎性、腎臓、肝臓、卵巣、前立腺、子宮、食道、精巣、婦人科、甲状腺のがん、黒色腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、骨髄細胞白血病、カポジ肉腫からなる群から選択される、請求項１２に記載の使用。
  14. ａ）有効量の、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性体または前述の各々の薬学的に許容し得る塩あるいはあらゆる比率でのこれらの混合物の有効量、および、
    ｂ）有効量のさらなる医薬有効成分
    の分離パックからなる、セット（キット）。
  15. 式（ＩＶ）
    で表される化合物が、任意に活性化剤の存在下で、式（ＩＩＩ）
    で表される化合物と反応させられることによって、請求項１に記載の化合物を生み出す、請求項１に記載の化合物の製造のための方法。
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