JP6440317B2 - 内服固形錠剤 - Google Patents
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Description
本発明は、内服固形錠剤に関する。
非ステロイド性抗炎症剤の中でもイブプロフェンやアスピリン等は、優れた鎮痛、解熱等の作用を有することから、鎮痛・解熱剤の成分として広く用いられている。
イブプロフェンやアスピリン等は、水に溶解しにくい水難溶性の酸性薬物である。このため、イブプロフェンやアスピリン等を含有する内服固形錠剤（イブプロフェン等含有錠剤）は、水溶性高分子化合物等の賦形剤と共に湿式造粒されて造粒粒子群とされ、この造粒粒子群が打錠されて錠剤とされるのが一般的である。
イブプロフェンやアスピリン等は、水に溶解しにくい水難溶性の酸性薬物である。このため、イブプロフェンやアスピリン等を含有する内服固形錠剤（イブプロフェン等含有錠剤）は、水溶性高分子化合物等の賦形剤と共に湿式造粒されて造粒粒子群とされ、この造粒粒子群が打錠されて錠剤とされるのが一般的である。
錠剤の解熱鎮痛作用等の即効性を良くするには、体内での錠剤の崩壊性を高めて、体内における薬物の溶出性を向上させる必要がある。しかし、イブプロフェン等含有錠剤は、薬物固有の物理化学的性質などから、体内での崩壊性が悪い傾向にある。
これに対し、体内における薬物の溶出性の向上を図ることを目的として、水難溶性薬物と賦形剤との共粉砕物に、水溶性又は水膨潤性高分子化合物を含有する水性液を噴霧しながら湿式造粒してなる造粒粒子、及び、該造粒粒子と他の原料とを混合し打錠して得られた錠剤が開示されている（特許文献１参照）。
これに対し、体内における薬物の溶出性の向上を図ることを目的として、水難溶性薬物と賦形剤との共粉砕物に、水溶性又は水膨潤性高分子化合物を含有する水性液を噴霧しながら湿式造粒してなる造粒粒子、及び、該造粒粒子と他の原料とを混合し打錠して得られた錠剤が開示されている（特許文献１参照）。
ところで、薬物を含む造粒粒子を製造する際には、一般に、薬物の体内での吸収性や、錠剤の服用性の向上のために、添加剤の種類の選択や粒子のコーティング等の様々な検討が行われる。特に、イブプロフェンやアスピリン等の水難溶性薬物は、体内に吸収されるのが遅い。このため、造粒粒子に含まれる薬物が水難溶性薬物である場合、従来、錠剤の崩壊性を高めるだけでは、薬物の即効性を良くすることができなかった。
本発明者らは、検討を行った結果、体内で崩壊した錠剤から溶け出す薬物の、体内での分散性を高めることが、錠剤の即効性をより高めるのに非常に効果的である、という知見を得た。
しかしながら、その反面、体内での薬物の分散性を高めようとすると、錠剤硬度が経時に伴って低下しやすかった。そして、経時に伴う錠剤硬度の低下により、移送時の振動によって、又は実使用において、錠剤が割れたり欠けたりする、という問題があった。
しかしながら、その反面、体内での薬物の分散性を高めようとすると、錠剤硬度が経時に伴って低下しやすかった。そして、経時に伴う錠剤硬度の低下により、移送時の振動によって、又は実使用において、錠剤が割れたり欠けたりする、という問題があった。
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、体内での薬物の分散性が高く、かつ、経時に伴う錠剤硬度の低下が抑制された内服固形錠剤、を課題とする。
本発明者らは鋭意検討により、イブプロフェンやアスピリン等の水難溶性薬物及び賦形剤と、炭酸塩又は炭酸水素塩と、を併有させることで、該水難溶性薬物の体内での分散性が高くなり、薬物の即効性が向上すること、を見出した。加えて、特定の水溶性粉体を組み合わせることで、該水難溶性薬物の体内での分散性がより高まると共に、経時において錠剤硬度が保たれることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明の内服固形錠剤は、以下の態様を含む。
［１］ ２０℃の水に対する溶解度が５ｍｇ／ｍＬ以下の水難溶性薬物（ａ１）、分子量が１０００以上の水膨潤性高分子化合物、及び２０℃の水に対する溶解度が１ｍｇ／ｍＬ以上であり、分子量が１０００以上の水溶性高分子化合物からなる群より選ばれる１種以上の高分子化合物（ａ２）、並びに、２０℃の水に対する溶解度が５ｍｇ／ｍＬ超であり、分子量が１０００未満の水溶性粉体（ａ３）（但し、下記粒子（Ｂ）を除く）を含む造粒粒子（Ａ）と、 炭酸水素塩（ｂ１）及び炭酸塩（ｂ２）からなる群より選ばれる１種以上の化合物からなる粒子（Ｂ）と、を含有する、内服固形錠剤。
［２] 前記造粒粒子（Ａ）中の前記水溶性粉体（ａ３）の含有量が、１０質量％以上である、［１］に記載の内服固形錠剤。
［３］前記粒子（Ｂ）が、前記炭酸水素塩（ｂ１）と、前記炭酸塩（ｂ２）とを含有する［１］又は［２］に記載の内服固形錠剤。
［４］前記炭酸水素塩（ｂ１）が炭酸水素ナトリウムであり、前記炭酸塩（ｂ２）が炭酸ナトリウム、及び炭酸カルシウムからなる群から選択される少なくとも１種の炭酸塩であり、炭酸水素塩（ｂ１）／炭酸塩（ｂ２）で表される質量比が２以下である、［３］に記載の内服固形錠剤。
［５］前記粒子（Ｂ）の体積平均粒子径が、１０〜１０００μｍである、［１］〜［４］のいずれか一項に記載の内服固形錠剤。
すなわち、本発明の内服固形錠剤は、以下の態様を含む。
［１］ ２０℃の水に対する溶解度が５ｍｇ／ｍＬ以下の水難溶性薬物（ａ１）、分子量が１０００以上の水膨潤性高分子化合物、及び２０℃の水に対する溶解度が１ｍｇ／ｍＬ以上であり、分子量が１０００以上の水溶性高分子化合物からなる群より選ばれる１種以上の高分子化合物（ａ２）、並びに、２０℃の水に対する溶解度が５ｍｇ／ｍＬ超であり、分子量が１０００未満の水溶性粉体（ａ３）（但し、下記粒子（Ｂ）を除く）を含む造粒粒子（Ａ）と、 炭酸水素塩（ｂ１）及び炭酸塩（ｂ２）からなる群より選ばれる１種以上の化合物からなる粒子（Ｂ）と、を含有する、内服固形錠剤。
［２] 前記造粒粒子（Ａ）中の前記水溶性粉体（ａ３）の含有量が、１０質量％以上である、［１］に記載の内服固形錠剤。
［３］前記粒子（Ｂ）が、前記炭酸水素塩（ｂ１）と、前記炭酸塩（ｂ２）とを含有する［１］又は［２］に記載の内服固形錠剤。
［４］前記炭酸水素塩（ｂ１）が炭酸水素ナトリウムであり、前記炭酸塩（ｂ２）が炭酸ナトリウム、及び炭酸カルシウムからなる群から選択される少なくとも１種の炭酸塩であり、炭酸水素塩（ｂ１）／炭酸塩（ｂ２）で表される質量比が２以下である、［３］に記載の内服固形錠剤。
［５］前記粒子（Ｂ）の体積平均粒子径が、１０〜１０００μｍである、［１］〜［４］のいずれか一項に記載の内服固形錠剤。
本発明の内服固形錠剤によれば、体内での薬物の分散性が高く、かつ、経時に伴う錠剤硬度の低下が抑制される。
（内服固形錠剤）
本発明の内服固形錠剤は、造粒粒子（Ａ）と、炭酸水素塩及び炭酸塩からなる群より選ばれる１種以上の化合物からなる粒子（Ｂ）と、を含有する。
以下、前記造粒粒子（Ａ）、前記粒子（Ｂ）を、それぞれ（Ａ）成分、（Ｂ）成分ともいう。
本発明の内服固形錠剤は、造粒粒子（Ａ）と、炭酸水素塩及び炭酸塩からなる群より選ばれる１種以上の化合物からなる粒子（Ｂ）と、を含有する。
以下、前記造粒粒子（Ａ）、前記粒子（Ｂ）を、それぞれ（Ａ）成分、（Ｂ）成分ともいう。
＜造粒粒子（Ａ）＞
本発明における（Ａ）成分は、２０℃の水に対する溶解度が５ｍｇ／ｍＬ以下の水難溶性薬物（ａ１）、分子量が１０００以上の水膨潤性高分子化合物、及び２０℃の水に対する溶解度が１ｍｇ／ｍＬ以上であり、分子量が１０００以上の水溶性高分子化合物からなる群より選ばれる１種以上の高分子化合物（ａ２）、並びに、２０℃の水に対する溶解度が５ｍｇ／ｍＬ超であり、分子量が１０００未満の水溶性粉体（ａ３）（但し、下記粒子（Ｂ）を除く）を含む造粒粒子である。
以下、前記水難溶性薬物（ａ１）、前記高分子化合物（ａ２）、前記水溶性粉体（ａ３）を、それぞれ（ａ１）成分、（ａ２）成分、（ａ３）成分ともいう。
内服固形錠剤中の（Ａ）成分の含有量は、特に限定されないが、内服固形錠剤の総質量に対して、例えば０．１〜９０質量％が好ましく、１〜８０質量％がより好ましい。かかる（Ａ）成分の含有量が、前記の好ましい下限値以上であれば、充分な薬効が得られやすく、前記の好ましい上限値以下であれば、錠剤の成形性がより良好になる。
本発明における（Ａ）成分は、２０℃の水に対する溶解度が５ｍｇ／ｍＬ以下の水難溶性薬物（ａ１）、分子量が１０００以上の水膨潤性高分子化合物、及び２０℃の水に対する溶解度が１ｍｇ／ｍＬ以上であり、分子量が１０００以上の水溶性高分子化合物からなる群より選ばれる１種以上の高分子化合物（ａ２）、並びに、２０℃の水に対する溶解度が５ｍｇ／ｍＬ超であり、分子量が１０００未満の水溶性粉体（ａ３）（但し、下記粒子（Ｂ）を除く）を含む造粒粒子である。
以下、前記水難溶性薬物（ａ１）、前記高分子化合物（ａ２）、前記水溶性粉体（ａ３）を、それぞれ（ａ１）成分、（ａ２）成分、（ａ３）成分ともいう。
内服固形錠剤中の（Ａ）成分の含有量は、特に限定されないが、内服固形錠剤の総質量に対して、例えば０．１〜９０質量％が好ましく、１〜８０質量％がより好ましい。かかる（Ａ）成分の含有量が、前記の好ましい下限値以上であれば、充分な薬効が得られやすく、前記の好ましい上限値以下であれば、錠剤の成形性がより良好になる。
≪水難溶性薬物（ａ１）≫
本発明における（ａ１）成分は、２０℃の水に対する溶解度が５ｍｇ／ｍＬ以下の薬物である。中でも、好ましい（ａ１）成分は、該溶解度が０〜５ｍｇ／ｍＬの薬物である。
（ａ１）成分としては、特に限定されず、例えば、イブプロフェン、アスピリン、ナプロキセン、ケトプロフェン、インドメタシン、ブフェキサマック、ジクロフェナック、アルクロフェナック、エトドラック、フルルビプロフェン、メフェナミック、ピロキシカム等の非ステロイド性抗炎症剤；ニトラゼパム、トリアゾラム、フェノバルビタ−ル、アミバルビタ−ル、アリルイソプロピリアセチル尿素等の催眠・鎮静剤；フェニトイン、プリミドン、クロナゼパム、カルバマゼピン、バルプロ酸等の抗てんかん剤；塩酸メクリジン等の鎮うん剤；ハロペリドール、クロルジアゼポキシド、ジアゼバム、スルピリド等の精神神経用剤；アトロピン等の鎮けい剤；ジゴキシン等の強心剤；ピンドロール、ジソピラミド等の不整脈剤；ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、トリアムテレン、フロセミド、ブメタニド等の利尿剤；塩酸プラゾシン等の抗高血圧剤；硝酸イソソルビド、ニフェジピン、ジピリダモール等の冠血管拡張剤；ノスカピン、ツロプテロール、トラニラスト等の鎮咳剤；塩酸ブロムヘキシン等の去痰剤；エリスロマイシン、ジョサマイシン、クロラムフェニコール、リファンピシン、グリセオフルビン等の抗生物質；フマル酸クレマスチン等の抗ヒスタミン剤；デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニソロン、ダナゾール、酢酸クロルマジノン等のステロイド剤；ビタミンＡ類、葉酸（ビタミンＭ類）等のビタミン剤；ファモチジン、メトクロプラミド、オメプラゾール、トレピブトン、スクラルファート等の消化器系疾患治療剤；クロフィブラート、メルカプトプリン、メトトレキサート、水酸化アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム等が挙げられる。
尚、（ａ１）成分は、市販品があればそれを用いてもよいし、又は、原料化合物から公知の方法により適宜合成したものを用いてもよい。
本発明における（ａ１）成分は、２０℃の水に対する溶解度が５ｍｇ／ｍＬ以下の薬物である。中でも、好ましい（ａ１）成分は、該溶解度が０〜５ｍｇ／ｍＬの薬物である。
（ａ１）成分としては、特に限定されず、例えば、イブプロフェン、アスピリン、ナプロキセン、ケトプロフェン、インドメタシン、ブフェキサマック、ジクロフェナック、アルクロフェナック、エトドラック、フルルビプロフェン、メフェナミック、ピロキシカム等の非ステロイド性抗炎症剤；ニトラゼパム、トリアゾラム、フェノバルビタ−ル、アミバルビタ−ル、アリルイソプロピリアセチル尿素等の催眠・鎮静剤；フェニトイン、プリミドン、クロナゼパム、カルバマゼピン、バルプロ酸等の抗てんかん剤；塩酸メクリジン等の鎮うん剤；ハロペリドール、クロルジアゼポキシド、ジアゼバム、スルピリド等の精神神経用剤；アトロピン等の鎮けい剤；ジゴキシン等の強心剤；ピンドロール、ジソピラミド等の不整脈剤；ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、トリアムテレン、フロセミド、ブメタニド等の利尿剤；塩酸プラゾシン等の抗高血圧剤；硝酸イソソルビド、ニフェジピン、ジピリダモール等の冠血管拡張剤；ノスカピン、ツロプテロール、トラニラスト等の鎮咳剤；塩酸ブロムヘキシン等の去痰剤；エリスロマイシン、ジョサマイシン、クロラムフェニコール、リファンピシン、グリセオフルビン等の抗生物質；フマル酸クレマスチン等の抗ヒスタミン剤；デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニソロン、ダナゾール、酢酸クロルマジノン等のステロイド剤；ビタミンＡ類、葉酸（ビタミンＭ類）等のビタミン剤；ファモチジン、メトクロプラミド、オメプラゾール、トレピブトン、スクラルファート等の消化器系疾患治療剤；クロフィブラート、メルカプトプリン、メトトレキサート、水酸化アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム等が挙げられる。
尚、（ａ１）成分は、市販品があればそれを用いてもよいし、又は、原料化合物から公知の方法により適宜合成したものを用いてもよい。
（ａ１）成分は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
上記の中でも、（ａ１）成分としては、本発明による効果が特に顕著に得られることから、非ステロイド性抗炎症剤が好ましい。非ステロイド性抗炎症剤の中でも、イブプロフェン、アスピリン、ナプロキセン及びケトプロフェンからなる群より選ばれる１種以上がより好ましく、イブプロフェン、アスピリンが特に好ましい。
上記の中でも、（ａ１）成分としては、本発明による効果が特に顕著に得られることから、非ステロイド性抗炎症剤が好ましい。非ステロイド性抗炎症剤の中でも、イブプロフェン、アスピリン、ナプロキセン及びケトプロフェンからなる群より選ばれる１種以上がより好ましく、イブプロフェン、アスピリンが特に好ましい。
（Ａ）成分中の（ａ１）成分の含有量は、それぞれの水難溶性薬物における有効量とすることができる。かかる（ａ１）成分の含有量は、特に限定されないが、（Ａ）成分の総質量に対して、例えば０．１〜８０質量％が好ましく、１〜６５質量％がより好ましく、５〜５０質量％がさらに好ましい。
かかる（ａ１）成分の含有量が、前記の好ましい範囲内であれば、体内での（ａ１）成分の分散性のさらなる向上を図ることができる。また、該含有量が、前記の好ましい下限値以上であれば、充分な薬効が得られ、前記の好ましい上限値以下であれば、錠剤の成形性がより良好になる。
かかる（ａ１）成分の含有量が、前記の好ましい範囲内であれば、体内での（ａ１）成分の分散性のさらなる向上を図ることができる。また、該含有量が、前記の好ましい下限値以上であれば、充分な薬効が得られ、前記の好ましい上限値以下であれば、錠剤の成形性がより良好になる。
≪高分子化合物（ａ２）≫
本発明における（ａ２）成分は、分子量が１０００以上の水膨潤性高分子化合物（以下「（ａ２１）成分」ともいう）、及び、２０℃の水に対する溶解度が１ｍｇ／ｍＬ以上であり、分子量が１０００以上の水溶性高分子化合物（以下「（ａ２２）成分」ともいう）からなる群より選ばれる１種以上の高分子化合物である。内服固形錠剤において、（ａ２）成分は、主に結合剤として機能する成分である。
本明細書で、（ａ２）成分の分子量は、重量平均分子量を意味し、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）により測定される。（ａ２）成分の重量平均分子量は、（ａ２１）成分及び（ａ２２）成分のいずれも１０００以上であり、５０００以上が好ましく、１万以上がより好ましく、３万以上１３万以下がさらに好ましい。
（ａ２１）成分について「水膨潤性」とは、水を加えると膨潤し、透明、混濁又は懸濁の粘稠な液性を示すこと、を意味する。
（ａ２２）成分は、２０℃の水に対する溶解度が１ｍｇ／ｍＬ以上の高分子化合物である。中でも、好ましい（ａ２２）成分は、該溶解度が１００ｍｇ／ｍＬ以上の高分子化合物であり、より好ましくは２００ｍｇ／ｍＬ以上の高分子化合物である。
本発明における（ａ２）成分は、分子量が１０００以上の水膨潤性高分子化合物（以下「（ａ２１）成分」ともいう）、及び、２０℃の水に対する溶解度が１ｍｇ／ｍＬ以上であり、分子量が１０００以上の水溶性高分子化合物（以下「（ａ２２）成分」ともいう）からなる群より選ばれる１種以上の高分子化合物である。内服固形錠剤において、（ａ２）成分は、主に結合剤として機能する成分である。
本明細書で、（ａ２）成分の分子量は、重量平均分子量を意味し、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）により測定される。（ａ２）成分の重量平均分子量は、（ａ２１）成分及び（ａ２２）成分のいずれも１０００以上であり、５０００以上が好ましく、１万以上がより好ましく、３万以上１３万以下がさらに好ましい。
（ａ２１）成分について「水膨潤性」とは、水を加えると膨潤し、透明、混濁又は懸濁の粘稠な液性を示すこと、を意味する。
（ａ２２）成分は、２０℃の水に対する溶解度が１ｍｇ／ｍＬ以上の高分子化合物である。中でも、好ましい（ａ２２）成分は、該溶解度が１００ｍｇ／ｍＬ以上の高分子化合物であり、より好ましくは２００ｍｇ／ｍＬ以上の高分子化合物である。
（ａ２１）成分としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン等が挙げられ、中でも、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースにおいて、「低置換度」とは、置換基（ヒドロキシプロピル基）のモル置換度が５〜１６であることを意味し、好ましくは７〜１２程度である。
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースにおいて、「低置換度」とは、置換基（ヒドロキシプロピル基）のモル置換度が５〜１６であることを意味し、好ましくは７〜１２程度である。
（ａ２２）成分としては、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、カルボキシビニルポリマー、ポピドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸等が挙げられ、中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコールが好ましく、ヒドロキシプロピルセルロースがより好ましい。
ポリビニルアルコールとしては、けん化度が９６モル％以下のものが好ましい。
ポリビニルアルコールとしては、けん化度が９６モル％以下のものが好ましい。
（ａ２）成分は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
好ましい（ａ２）成分としては、２質量％水溶液の２０℃における粘度が、６．０ｍＰａ・ｓ未満のものであり、より好ましくは１〜５．５ｍＰａ・ｓのものであり、さらに好ましくは１．２〜５．０ｍＰａ・ｓのものであり、特に好ましくは１．５〜４．０ｍＰａ・ｓのものである。該粘度が、前記の好ましい下限値以上であれば、（Ａ）成分の造粒性がより良好となり、前記の好ましい上限値以下であれば、体内での（ａ１）成分の分散性がより高まる。
本明細書において「（ａ２）成分の２質量％水溶液の粘度」は、単一円筒形回転粘度計（ブルックフィールド社製の「ＬＶＤＶ−ＩＩ＋Ｐｒｏ」、スピンドルＮｏ.ＵＬＡ、回転数：６０ｒｐｍ、測定時間：４分間、測定温度：２０℃）を用いて測定される値を示す。
好ましい（ａ２）成分としては、２質量％水溶液の２０℃における粘度が、６．０ｍＰａ・ｓ未満のものであり、より好ましくは１〜５．５ｍＰａ・ｓのものであり、さらに好ましくは１．２〜５．０ｍＰａ・ｓのものであり、特に好ましくは１．５〜４．０ｍＰａ・ｓのものである。該粘度が、前記の好ましい下限値以上であれば、（Ａ）成分の造粒性がより良好となり、前記の好ましい上限値以下であれば、体内での（ａ１）成分の分散性がより高まる。
本明細書において「（ａ２）成分の２質量％水溶液の粘度」は、単一円筒形回転粘度計（ブルックフィールド社製の「ＬＶＤＶ−ＩＩ＋Ｐｒｏ」、スピンドルＮｏ.ＵＬＡ、回転数：６０ｒｐｍ、測定時間：４分間、測定温度：２０℃）を用いて測定される値を示す。
上記の中でも、（ａ２）成分としては、（ａ２１）成分の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、（ａ２２）成分のヒドロキシプロピルセルロース、又はこれらの組合せが好ましい。その中でも、（ａ２１）成分の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと（ａ２２）成分のヒドロキシプロピルセルロースとの組合せが特に好ましい。
（Ａ）成分中の（ａ２）成分の含有量は、特に限定されないが、（Ａ）成分の総質量に対して、例えば５〜４５質量％が好ましく、１５〜３５質量％がより好ましい。
かかる（ａ２）成分の含有量が、前記の好ましい下限値以上であれば、（Ａ）成分の造粒性がより向上し、前記の好ましい上限値以下であれば、体内での（ａ１）成分の分散性がより高まる。
かかる（ａ２）成分の含有量が、前記の好ましい下限値以上であれば、（Ａ）成分の造粒性がより向上し、前記の好ましい上限値以下であれば、体内での（ａ１）成分の分散性がより高まる。
≪水溶性粉体（ａ３）≫
本発明における（ａ３）成分は、２０℃の水に対する溶解度が５ｍｇ／ｍＬ超の粉体である。中でも、好ましい（ａ３）成分は、該溶解度が１０ｍｇ／ｍＬ以上の粉体であり、より好ましくは該溶解度が１３〜１０００ｍｇ／ｍＬの粉体である。
加えて、（ａ３）成分は、分子量が１０００未満の粉体である。中でも、好ましい（ａ３）成分は、分子量が５０以上１０００未満の粉体であり、より好ましくは分子量が１００〜５００の粉体である。
但し、（ａ３）成分には、（Ｂ）成分に該当する化合物は含まれないものとする。
（ａ３）成分としては、例えば、マンニトール（分子量１８２．２）、乳糖、乳糖水和物（分子量３６０．３）、ショ糖、果糖等の糖類；エリスリトール（分子量１２２．１２）、キシリトール、ソルビトール等の糖アルコール類；無水リン酸二水素カリウム（分子量１３６．１）、塩化ナトリウム（分子量５８．４）、塩化カリウム等の無機塩類；アセトアミノフェン（分子量１５１．２）、無水カフェイン（分子量１９４．１９）、カフェイン水和物等の水溶性の活性薬物などが挙げられる。
本発明における（ａ３）成分は、２０℃の水に対する溶解度が５ｍｇ／ｍＬ超の粉体である。中でも、好ましい（ａ３）成分は、該溶解度が１０ｍｇ／ｍＬ以上の粉体であり、より好ましくは該溶解度が１３〜１０００ｍｇ／ｍＬの粉体である。
加えて、（ａ３）成分は、分子量が１０００未満の粉体である。中でも、好ましい（ａ３）成分は、分子量が５０以上１０００未満の粉体であり、より好ましくは分子量が１００〜５００の粉体である。
但し、（ａ３）成分には、（Ｂ）成分に該当する化合物は含まれないものとする。
（ａ３）成分としては、例えば、マンニトール（分子量１８２．２）、乳糖、乳糖水和物（分子量３６０．３）、ショ糖、果糖等の糖類；エリスリトール（分子量１２２．１２）、キシリトール、ソルビトール等の糖アルコール類；無水リン酸二水素カリウム（分子量１３６．１）、塩化ナトリウム（分子量５８．４）、塩化カリウム等の無機塩類；アセトアミノフェン（分子量１５１．２）、無水カフェイン（分子量１９４．１９）、カフェイン水和物等の水溶性の活性薬物などが挙げられる。
（ａ３）成分は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
上記の中でも、（ａ３）成分としては、経時に伴う錠剤硬度の低下がより抑制されることから、乳糖又はその水和物、水溶性の活性薬物が好ましい。これらの中でも、乳糖又はその水和物、マンニトール及びアセトアミノフェンからなる群より選ばれる１種以上がより好ましく、マンニトール及びアセトアミノフェンからなる群より選ばれる１種以上がさらに好ましい。
上記の中でも、（ａ３）成分としては、経時に伴う錠剤硬度の低下がより抑制されることから、乳糖又はその水和物、水溶性の活性薬物が好ましい。これらの中でも、乳糖又はその水和物、マンニトール及びアセトアミノフェンからなる群より選ばれる１種以上がより好ましく、マンニトール及びアセトアミノフェンからなる群より選ばれる１種以上がさらに好ましい。
（Ａ）成分中の（ａ３）成分の含有量は、（Ａ）成分の総質量に対して１０質量％以上が好ましく、１０〜９０質量％がより好ましく、２０〜５０質量％がさらに好ましく、３０〜４０質量％が特に好ましい。
かかる（ａ３）成分の含有量が、前記の好ましい下限値以上であれば、錠剤の濡れ性が改善され、体内での（ａ１）成分の分散性がより高まる。また、経時に伴う錠剤硬度の低下がより抑制される。一方、前記の好ましい上限値以下であれば、（ａ１）成分の含有割合が高まるため、内服固形錠剤の１回当たりの服用量を減らすことができ、服用性がより良好になる。
かかる（ａ３）成分の含有量が、前記の好ましい下限値以上であれば、錠剤の濡れ性が改善され、体内での（ａ１）成分の分散性がより高まる。また、経時に伴う錠剤硬度の低下がより抑制される。一方、前記の好ましい上限値以下であれば、（ａ１）成分の含有割合が高まるため、内服固形錠剤の１回当たりの服用量を減らすことができ、服用性がより良好になる。
内服固形錠剤における（ａ３）成分の含有量は、内服固形錠剤の総質量に対して、例えば０．５〜８１質量％が好ましく、１〜４５質量％がより好ましい。
かかる（ａ３）成分の含有量が、前記の好ましい下限値以上であれば、錠剤の濡れ性が改善され、体内での（ａ１）成分の分散性がより高まる。また、経時に伴う錠剤硬度の低下がより抑制される。一方、前記の好ましい上限値以下であれば、（ａ１）成分の含有割合が高まるため、内服固形錠剤の１回当たりの服用量を減らすことができ、服用性がより良好になる。
かかる（ａ３）成分の含有量が、前記の好ましい下限値以上であれば、錠剤の濡れ性が改善され、体内での（ａ１）成分の分散性がより高まる。また、経時に伴う錠剤硬度の低下がより抑制される。一方、前記の好ましい上限値以下であれば、（ａ１）成分の含有割合が高まるため、内服固形錠剤の１回当たりの服用量を減らすことができ、服用性がより良好になる。
（ａ３）成分の平均粒子径は、５〜５００μｍが好ましく、１０〜３００μｍがより好ましい。（ａ３）成分の平均粒子径が、前記の好ましい下限値以上であれば、（ａ３）成分の流動性が良好になり、製造時のハンドリングがより向上し、前記の好ましい上限値以下であれば、造粒の際における（ａ３）成分の分散性が高まり、造粒後の（Ａ）成分の粒子径の粗大化が起こりにくい。
本明細書において「平均粒子径」とは、体積平均粒子径（以下単に「平均粒子径」とも称する。）を意味し、レーザー回折・散乱法により測定される値を示す。
本明細書において「平均粒子径」とは、体積平均粒子径（以下単に「平均粒子径」とも称する。）を意味し、レーザー回折・散乱法により測定される値を示す。
（ａ１）成分と（ａ３）成分との質量比（（ａ３）成分／（ａ１）成分）は、０．１〜５０が好ましく、より好ましくは０．２〜１０、さらに好ましくは０．３〜３．５である。該質量比（（ａ３）成分／（ａ１）成分）が前記の好ましい範囲内であれば、経時に伴う錠剤硬度の低下がより抑制される。加えて、（ａ１）成分の含有割合が高まるため、内服固形錠剤の１回当たりの服用量を減らすことができ、服用性がより良好になる。
≪その他の成分（ａ４）≫
（Ａ）成分は、上記の（ａ１）成分、（ａ２）成分及び（ａ３）成分に加えて、必要に応じて、その他の成分（ａ４）（以下「（ａ４）成分」ともいう）を含んでもよい。
（Ａ）成分は、上記の（ａ１）成分、（ａ２）成分及び（ａ３）成分に加えて、必要に応じて、その他の成分（ａ４）（以下「（ａ４）成分」ともいう）を含んでもよい。
＜炭酸水素塩及び炭酸塩からなる群より選ばれる１種以上の化合物からなる粒子（Ｂ）＞
粒子（Ｂ）は、炭酸水素塩（ｂ１）及び炭酸塩（ｂ２）からなる群より選ばれる１種以上の化合物からなる。以下、炭酸水素塩（ｂ１）、炭酸塩（ｂ２）を、それぞれ（ｂ１）成分、（ｂ２）成分ともいう。
（ｂ１）成分、（ｂ２）成分は、主に、体内での（ａ１）成分の分散性向上を図るために配合する成分である。
粒子（Ｂ）は、炭酸水素塩（ｂ１）及び炭酸塩（ｂ２）からなる群より選ばれる１種以上の化合物からなる。以下、炭酸水素塩（ｂ１）、炭酸塩（ｂ２）を、それぞれ（ｂ１）成分、（ｂ２）成分ともいう。
（ｂ１）成分、（ｂ２）成分は、主に、体内での（ａ１）成分の分散性向上を図るために配合する成分である。
（Ｂ）成分の平均粒子径は、１０〜１０００μｍが好ましく、３０〜１０００μｍがより好ましく、７０〜９００μｍがさらに好ましい。（Ｂ）成分の平均粒子径が、前記の好ましい下限値以上であれば、（Ｂ）成分の流動性が良好になるため、製造時に扱いやすくなり、前記の好ましい上限値以下であれば、体内での（ａ１）成分の分散性がより高まる。
内服固形錠剤における（Ｂ）成分の含有量は、内服固形錠剤の総質量に対して０．５〜２０質量％が好ましく、１〜１５質量％がより好ましく、２〜１１質量％がさらに好ましく、４〜９．５質量％が特に好ましい。かかる（Ｂ）成分の含有量が、前記の好ましい下限値以上であれば、体内での（ａ１）成分の分散性向上の効果がより得られやすくなり、前記の好ましい上限値以下であれば、錠剤中での（ａ１）成分の安定性がより良好になる。
内服固形錠剤中の（ａ３）成分と（Ｂ）成分との質量比（（ａ３）成分／（Ｂ）成分）は、０．２〜４０が好ましく、より好ましくは０．７〜２０、さらに好ましくは１．５〜１０である。該質量比（（ａ３）成分／（Ｂ）成分）が、前記の好ましい下限値以上であれば、経時に伴う錠剤硬度の低下がより抑制され、前記の好ましい上限値以下であれば、体内での（ａ１）成分の分散性がより高まる。
≪炭酸水素塩（ｂ１）≫
（ｂ１）成分における炭酸水素塩としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素アンモニウム等が挙げられる。（ｂ１）成分は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。上記の中でも、（ｂ１）成分としては、体内での（ａ１）成分の分散性向上の効果がより高いことから、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムが好ましく、炭酸水素ナトリウムがより好ましい。
内服固形錠剤中の（ｂ１）成分の含有割合は、特に限定されないが、内服固形錠剤の総質量に対し、例えば０．０５〜１５質量％が好ましく、０．１〜６質量％がより好ましく、０．３〜２質量％がさらに好ましく、０．５〜１．５質量％が特に好ましい。錠剤中の（ｂ１）成分の含有割合が前記の好ましい下限値以上であれば、体内での（ａ１）成分の分散性が向上する。一方、錠剤中の（ｂ１）成分の含有割合が前記の好ましい上限値以下であれば、経時に伴う錠剤硬度の低下が抑制される。
（ｂ１）成分の粒子群の平均粒子径（体積平均の粒子径）は、３０〜１０００μｍが好ましく、より好ましくは７０〜５００μｍ、さらに好ましくは１２０〜３００μｍである。（ｂ１）成分の粒子群の平均粒子径が前記の好ましい下限値以上であれば、錠剤を製造する際のハンドリング性がより向上し、一方、（ｂ１）成分の粒子群の平均粒子径が前記の好ましい上限値以下であれば、体内での（ａ１）成分の分散性がより向上する。
（ｂ１）成分における炭酸水素塩としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素アンモニウム等が挙げられる。（ｂ１）成分は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。上記の中でも、（ｂ１）成分としては、体内での（ａ１）成分の分散性向上の効果がより高いことから、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムが好ましく、炭酸水素ナトリウムがより好ましい。
内服固形錠剤中の（ｂ１）成分の含有割合は、特に限定されないが、内服固形錠剤の総質量に対し、例えば０．０５〜１５質量％が好ましく、０．１〜６質量％がより好ましく、０．３〜２質量％がさらに好ましく、０．５〜１．５質量％が特に好ましい。錠剤中の（ｂ１）成分の含有割合が前記の好ましい下限値以上であれば、体内での（ａ１）成分の分散性が向上する。一方、錠剤中の（ｂ１）成分の含有割合が前記の好ましい上限値以下であれば、経時に伴う錠剤硬度の低下が抑制される。
（ｂ１）成分の粒子群の平均粒子径（体積平均の粒子径）は、３０〜１０００μｍが好ましく、より好ましくは７０〜５００μｍ、さらに好ましくは１２０〜３００μｍである。（ｂ１）成分の粒子群の平均粒子径が前記の好ましい下限値以上であれば、錠剤を製造する際のハンドリング性がより向上し、一方、（ｂ１）成分の粒子群の平均粒子径が前記の好ましい上限値以下であれば、体内での（ａ１）成分の分散性がより向上する。
≪炭酸塩（ｂ２）≫
（ｂ２）成分における炭酸塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等が挙げられる。（ｂ２）成分は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。上記の中でも、（ｂ２）成分としては、炭酸ナトリウムまたは炭酸カルシウムが好ましく、炭酸ナトリウムがより好ましい。炭酸ナトリウムを用いる場合、炭酸ナトリウムの水和物が用いられてもよく、無水炭酸ナトリウムが用いられてもよいが、無水炭酸ナトリウムを用いることが好ましい。
錠剤中の（ｂ２）成分の含有割合は、特に限定されないが、内服固形錠剤の総質量に対し、例えば１〜１０質量％が好ましく、３〜９質量％がより好ましく、５〜９質量％がさらに好ましく、７〜８質量％が特に好ましい。錠剤中の（ｂ２）成分の含有割合が前記の好ましい下限値以上であれば、包装体の薬物収納部の経時に伴う膨張が少なく、体内での（ａ１）成分の分散性がより向上する。一方、錠剤中の（ｂ２）成分の含有割合が前記の好ましい上限値以下であれば、錠剤の小型化が容易となり、服用性を高められやすい。
（ｂ２）成分の粒子群の平均粒子径（体積平均の粒子径）は、３０〜１０００μｍが好ましく、より好ましくは１００〜９００μｍ、さらに好ましくは２５０〜８００μｍ、特に好ましくは４００〜６００μｍである。（ｂ２）成分の粒子群の平均粒子径を前記の好ましい範囲内とすることで、包装体の薬物収納部の経時に伴う膨張が生じにくくなる。
（ｂ２）成分における炭酸塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等が挙げられる。（ｂ２）成分は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。上記の中でも、（ｂ２）成分としては、炭酸ナトリウムまたは炭酸カルシウムが好ましく、炭酸ナトリウムがより好ましい。炭酸ナトリウムを用いる場合、炭酸ナトリウムの水和物が用いられてもよく、無水炭酸ナトリウムが用いられてもよいが、無水炭酸ナトリウムを用いることが好ましい。
錠剤中の（ｂ２）成分の含有割合は、特に限定されないが、内服固形錠剤の総質量に対し、例えば１〜１０質量％が好ましく、３〜９質量％がより好ましく、５〜９質量％がさらに好ましく、７〜８質量％が特に好ましい。錠剤中の（ｂ２）成分の含有割合が前記の好ましい下限値以上であれば、包装体の薬物収納部の経時に伴う膨張が少なく、体内での（ａ１）成分の分散性がより向上する。一方、錠剤中の（ｂ２）成分の含有割合が前記の好ましい上限値以下であれば、錠剤の小型化が容易となり、服用性を高められやすい。
（ｂ２）成分の粒子群の平均粒子径（体積平均の粒子径）は、３０〜１０００μｍが好ましく、より好ましくは１００〜９００μｍ、さらに好ましくは２５０〜８００μｍ、特に好ましくは４００〜６００μｍである。（ｂ２）成分の粒子群の平均粒子径を前記の好ましい範囲内とすることで、包装体の薬物収納部の経時に伴う膨張が生じにくくなる。
本発明では、（Ｂ）成分は、（ｂ１）成分を少なくとも１種と、（ｂ２）成分を少なくとも１種とを含有することが好ましい。（Ｂ）成分が（ｂ１）成分と（ｂ２）成分とをいずれも含むことにより、分散性が良好で、経時による錠剤硬度低下がさらに抑制され、包装体の薬物収納部の膨張も抑制できる。
内服固形錠剤が（ｂ１）成分と（ｂ２）成分とを両方含む場合、（ｂ１）成分と（ｂ２）成分との質量比、すなわち、（ｂ１）成分／（ｂ２）成分で表される質量比（以下「ｂ１／ｂ２比」とも表す）は、２以下であり、好ましくは０．０１〜２、より好ましくは０．０３〜１.０、さらに好ましくは０．０７〜０．２である。ｂ１／ｂ２比が前記の上限値以下であれば、包装体の薬物収納部の経時に伴う膨張が生じにくくなる。ｂ１／ｂ２比が前記の好ましい下限値以上であれば、体内での（ａ１）成分の分散性がより向上する。また、ｂ１／ｂ２比を好適範囲に設定することで、錠剤硬度の低下がさらに抑制される。
＜その他の成分（Ｃ）＞
本発明の内服固形錠剤は、上述の（Ａ）成分及び（Ｂ）成分に加え、必要に応じてその他の成分（Ｃ）（以下「（Ｃ）成分」ともいう）を含有してもよい。
（Ｃ）成分としては、例えば界面活性剤、崩壊剤、賦形剤、滑沢剤、香料、甘味料、酸味料等が挙げられる。
本発明の内服固形錠剤は、上述の（Ａ）成分及び（Ｂ）成分に加え、必要に応じてその他の成分（Ｃ）（以下「（Ｃ）成分」ともいう）を含有してもよい。
（Ｃ）成分としては、例えば界面活性剤、崩壊剤、賦形剤、滑沢剤、香料、甘味料、酸味料等が挙げられる。
・界面活性剤
本発明の内服固形錠剤は、上述の（Ａ）成分及び（Ｂ）成分に加え、界面活性剤をさらに含有してもよい。該界面活性剤をさらに含有することで、主に、錠剤の濡れ性が向上すると共に、体内での（ａ１）成分の分散性の向上がより図られる。
該界面活性剤としては、特に限定されず、通常、経口製剤等で用いられているアニオン界面活性剤、ノニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤などが挙げられる。
本発明の内服固形錠剤は、上述の（Ａ）成分及び（Ｂ）成分に加え、界面活性剤をさらに含有してもよい。該界面活性剤をさらに含有することで、主に、錠剤の濡れ性が向上すると共に、体内での（ａ１）成分の分散性の向上がより図られる。
該界面活性剤としては、特に限定されず、通常、経口製剤等で用いられているアニオン界面活性剤、ノニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤などが挙げられる。
アニオン界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム等のアルキル硫酸エステル塩；アルキルエーテル硫酸塩、アルキルエーテルカルボン酸塩、Ｎ−アシルサルコシン塩、Ｎ−アシルグルタミン酸塩、Ｎ−アシル−Ｎ−メチルβアラニン塩等のＮ−アシルアミノ酸塩；硫酸アルキルポリオキシエチレン塩、α−オレフィンスルホン酸塩、Ｎ−アシル−Ｎ−メチルタウリン酸塩、アルキルスルホコハク酸塩、リン酸アルキル塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩等が挙げられる。中でも、アルキル硫酸エステル塩が好ましく、ラウリル硫酸ナトリウムが特に好ましい。
ノニオン界面活性剤としては、ポリオキシエチレン（２）アルキルエーテル、ポリオキシエチレン（９）アルキルエーテル、ポリオキシエチレン（２１）アルキルエーテル、ポリオキシエチレン（２５）アルキルエーテル、ポリオキシエチレン（５）アルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）アルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（１５）アルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）ポリオキシプロピレン（４）アルキルエーテル、ポリオキシエチレン（４０）ヒマシ油、ポリオキシエチレン（６０）ヒマシ油、ポリオキシエチレン（８０）ヒマシ油、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（８０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（１０）ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（３０）ソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（４０）ソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（６０）ソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（１０）ステロール、ポリオキシエチレン（２０）ステロール、ポリオキシエチレン（３０）ステロール、水素添加ステロール、ポリエチレングリコール（１）脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール（２）脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール（４）脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール（１０）脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール（２５）脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール（４０）脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンラノリン、ポリオキシエチレンラノリンアルコール、ポリオキシエチレン（６）ミツロウ誘導体、ポリオキシエチレン（２０）ミツロウ誘導体、ポリオキシエチレン（５）アルキルアミン、ポリオキシエチレン（１０）アルキルアミン、ポリオキシエチレン（１５）アルキルアミン、ポリオキシエチレン（５）脂肪酸アミド、ポリオキシエチレン（１０）脂肪酸アミド、ポリオキシエチレン（１５）脂肪酸アミド、アルキルジエタノールアミン、アルキルグルコシド、アルキルマルトシド、アルキルポリグルコシド、ショ糖脂肪酸エステル、メチルグルコシドエステル、メチルグルカミド等が挙げられる。中でも、ショ糖脂肪酸エステルが好ましい。
尚、上記例示のノニオン活性剤の表記における括弧内の数値は、エチレンオキシド（ＥＯ）の平均付加モル数を表す。
尚、上記例示のノニオン活性剤の表記における括弧内の数値は、エチレンオキシド（ＥＯ）の平均付加モル数を表す。
カチオン界面活性剤としては、Ｎ−アシルアミノエチルジエチルアミン塩、Ｎ−アシルグアニジン塩、アルキルトリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、アルキルベンジルジメチルアンモニウム塩等が挙げられる。
両性界面活性剤としては、大豆リン脂質、水素添加大豆リン脂質、卵黄リン脂質、水素添加卵黄リン脂質、ホスファチジルコリン等のレシチン誘導体、Ｎ−アルキルジメチルアミンオキサイド、Ｎ−アルキル−β−イミノジプロピオン酸塩、Ｎ−アルキルジメチルベタイン、Ｎ−アシル−ジメチルベタイン、Ｎ−アシルアミドプロピルジメチルベタイン、２−アルキルイミダゾリン誘導体、Ｎ−アルキルスルホベタイングルカミン、Ｎ−アルキルカルボキシベタイングルカミン等が挙げられる。
両性界面活性剤としては、大豆リン脂質、水素添加大豆リン脂質、卵黄リン脂質、水素添加卵黄リン脂質、ホスファチジルコリン等のレシチン誘導体、Ｎ−アルキルジメチルアミンオキサイド、Ｎ−アルキル−β−イミノジプロピオン酸塩、Ｎ−アルキルジメチルベタイン、Ｎ−アシル−ジメチルベタイン、Ｎ−アシルアミドプロピルジメチルベタイン、２−アルキルイミダゾリン誘導体、Ｎ−アルキルスルホベタイングルカミン、Ｎ−アルキルカルボキシベタイングルカミン等が挙げられる。
該界面活性剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
上記の中でも、界面活性剤としては、体内での（ａ１）成分の分散性がより高まることから、アニオン界面活性剤、ノニオン界面活性剤が好ましく、アニオン界面活性剤がより好ましい。
内服固形錠剤における界面活性剤の含有量は、内服固形錠剤の総質量に対して０．１〜１０質量％が好ましく、０．３〜５質量％がより好ましく、０．５〜５質量％がさらに好ましい。かかる界面活性剤の含有量が、前記の好ましい下限値以上であれば、体内での（ａ１）成分の分散性向上の効果がより得られやすくなり、前記の好ましい上限値以下であれば、錠剤中での（ａ１）成分の安定性がより良好になる。
上記の中でも、界面活性剤としては、体内での（ａ１）成分の分散性がより高まることから、アニオン界面活性剤、ノニオン界面活性剤が好ましく、アニオン界面活性剤がより好ましい。
内服固形錠剤における界面活性剤の含有量は、内服固形錠剤の総質量に対して０．１〜１０質量％が好ましく、０．３〜５質量％がより好ましく、０．５〜５質量％がさらに好ましい。かかる界面活性剤の含有量が、前記の好ましい下限値以上であれば、体内での（ａ１）成分の分散性向上の効果がより得られやすくなり、前記の好ましい上限値以下であれば、錠剤中での（ａ１）成分の安定性がより良好になる。
・崩壊剤
本発明の内服固形錠剤は、上述の（Ａ）成分及び（Ｂ）成分に加え、崩壊剤をさらに含有してもよい。該崩壊剤をさらに含有することで、主に、錠剤の崩壊性が向上すると共に、体内での（ａ１）成分のさらなる分散性の向上が図られる。
該崩壊剤としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポピドン等が挙げられる。
該崩壊剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
内服固形錠剤における崩壊剤の含有量は、内服固形錠剤の総質量に対して０．１〜１０質量％が好ましく、０．３〜５質量％がより好ましく、０．５〜５質量％がさらに好ましい。かかる崩壊剤の含有量が、前記の好ましい下限値以上であれば、体内での（ａ１）成分の分散性向上の効果がより得られやすくなり、前記の好ましい上限値以下であれば、錠剤中での（ａ１）成分の安定性がより良好になる。
本発明の内服固形錠剤は、上述の（Ａ）成分及び（Ｂ）成分に加え、崩壊剤をさらに含有してもよい。該崩壊剤をさらに含有することで、主に、錠剤の崩壊性が向上すると共に、体内での（ａ１）成分のさらなる分散性の向上が図られる。
該崩壊剤としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポピドン等が挙げられる。
該崩壊剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
内服固形錠剤における崩壊剤の含有量は、内服固形錠剤の総質量に対して０．１〜１０質量％が好ましく、０．３〜５質量％がより好ましく、０．５〜５質量％がさらに好ましい。かかる崩壊剤の含有量が、前記の好ましい下限値以上であれば、体内での（ａ１）成分の分散性向上の効果がより得られやすくなり、前記の好ましい上限値以下であれば、錠剤中での（ａ１）成分の安定性がより良好になる。
前記（Ｃ）成分として界面活性剤と崩壊剤とを併用する場合、内服固形錠剤中の界面活性剤と崩壊剤との質量比（界面活性剤／崩壊剤）は、０．０５〜２０が好ましく、より好ましくは０．１〜１０である。該質量比（界面活性剤／崩壊剤）が、前記の好ましい下限値以上であれば、体内での（ａ１）成分の分散性がより高まり、前記の好ましい上限値以下であれば、錠剤中での（ａ１）成分の安定性がより良好になる。
・賦形剤
本発明の内服固形錠剤は、上述の（Ａ）成分及び（Ｂ）成分に加え、賦形剤をさらに含有してもよい。該賦形剤をさらに含有することで、主に、体内での（ａ１）成分の分散性の向上と共に、錠剤化の際における成形性の向上が図られる。
該賦形剤としては、マルチトール、エリスリトール、マンニトール等の糖アルコール；乳糖、白糖、還元乳糖等の糖類が挙げられる。中でも、マンニトール、乳糖が好ましく、マンニトールがより好ましい。
該賦形剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
内服固形錠剤における賦形剤の含有量は、内服固形錠剤の総質量に対して５〜８０質量％が好ましい。かかる賦形剤の含有量が、前記の好ましい下限値以上であれば、錠剤化の際における成形性がより向上し、前記の好ましい上限値以下であれば、体内での（ａ１）成分の分散性がより高まる。
本発明の内服固形錠剤は、上述の（Ａ）成分及び（Ｂ）成分に加え、賦形剤をさらに含有してもよい。該賦形剤をさらに含有することで、主に、体内での（ａ１）成分の分散性の向上と共に、錠剤化の際における成形性の向上が図られる。
該賦形剤としては、マルチトール、エリスリトール、マンニトール等の糖アルコール；乳糖、白糖、還元乳糖等の糖類が挙げられる。中でも、マンニトール、乳糖が好ましく、マンニトールがより好ましい。
該賦形剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
内服固形錠剤における賦形剤の含有量は、内服固形錠剤の総質量に対して５〜８０質量％が好ましい。かかる賦形剤の含有量が、前記の好ましい下限値以上であれば、錠剤化の際における成形性がより向上し、前記の好ましい上限値以下であれば、体内での（ａ１）成分の分散性がより高まる。
・滑沢剤
本発明の内服固形錠剤は、上述の（Ａ）成分及び（Ｂ）成分に加え、滑沢剤をさらに含有してもよい。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。中でも、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。
本発明の内服固形錠剤は、上述の（Ａ）成分及び（Ｂ）成分に加え、滑沢剤をさらに含有してもよい。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。中でも、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。
・香料
本発明の内服固形錠剤は、上述の（Ａ）成分及び（Ｂ）成分に加え、香料をさらに含有してもよい。
香料としては、例えば、メントール、リモネン、植物精油（ハッカ油、ミント油、ライチ油、オレンジ油、レモン油等）等が挙げられる。
本発明の内服固形錠剤は、上述の（Ａ）成分及び（Ｂ）成分に加え、香料をさらに含有してもよい。
香料としては、例えば、メントール、リモネン、植物精油（ハッカ油、ミント油、ライチ油、オレンジ油、レモン油等）等が挙げられる。
・甘味料、酸味料
本発明の内服固形錠剤は、上述の（Ａ）成分及び（Ｂ）成分に加え、甘味料又は酸味料をさらに含有してもよい。
甘味料としては、例えば、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸二カリウム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、スクラロース等が挙げられる。
酸味料としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸又はこれらの塩等が挙げられる。
本発明の内服固形錠剤は、上述の（Ａ）成分及び（Ｂ）成分に加え、甘味料又は酸味料をさらに含有してもよい。
甘味料としては、例えば、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸二カリウム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、スクラロース等が挙げられる。
酸味料としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸又はこれらの塩等が挙げられる。
＜内服固形錠剤の製造方法＞
本発明の内服固形錠剤は、例えば、造粒工程と打錠工程とを有する製造方法により製造することができる。
本発明の内服固形錠剤は、例えば、造粒工程と打錠工程とを有する製造方法により製造することができる。
≪造粒工程≫
造粒工程では、（ａ１）成分と（ａ２）成分と（ａ３）成分とを含む造粒粒子（（Ａ）成分）が作製される。造粒は、例えば乾式造粒法、湿式造粒法により行うことができる。
湿式造粒法は、例えば、流動層造粒機を用い、（ａ１）成分と（ａ３）成分とを混合しつつ、（ａ２）成分を含有する水溶液又は分散液（必要に応じて任意成分が添加されていてもよい）を噴霧しながら造粒を行う（流動層造粒法）。
（ａ２）成分を含有する水溶液又は分散液の濃度は、（ａ１）成分又は（ａ２）成分の種類等によって適宜決定され、例えば１〜２０質量％が好ましく、より好ましくは３〜１５質量％である。
造粒後に得られる（Ａ）成分の平均粒子径は、体内での（ａ１）成分の分散性がより高まることから、１００〜１０００μｍが好ましく、１５０〜７００μｍがより好ましい。
造粒工程では、（ａ１）成分と（ａ２）成分と（ａ３）成分とを含む造粒粒子（（Ａ）成分）が作製される。造粒は、例えば乾式造粒法、湿式造粒法により行うことができる。
湿式造粒法は、例えば、流動層造粒機を用い、（ａ１）成分と（ａ３）成分とを混合しつつ、（ａ２）成分を含有する水溶液又は分散液（必要に応じて任意成分が添加されていてもよい）を噴霧しながら造粒を行う（流動層造粒法）。
（ａ２）成分を含有する水溶液又は分散液の濃度は、（ａ１）成分又は（ａ２）成分の種類等によって適宜決定され、例えば１〜２０質量％が好ましく、より好ましくは３〜１５質量％である。
造粒後に得られる（Ａ）成分の平均粒子径は、体内での（ａ１）成分の分散性がより高まることから、１００〜１０００μｍが好ましく、１５０〜７００μｍがより好ましい。
原料として（ａ１）成分が、所望の粒子径でない場合等には、（ａ１）成分を粉砕機に投入し、例えば回転数５０００〜２００００ｒｐｍの条件で粉砕して粉砕物を得てもよい（粉砕処理）。該粉砕の際、粉砕機には、（ａ１）成分以外の任意成分を投入してもよい。
前記粉砕処理後の粉砕物の平均粒子径は、好ましくは０．０１〜５０μｍ、より好ましくは０．０１〜３５μｍ、さらに好ましくは０．１〜３０μｍ、特に好ましくは０．１〜２５μｍである。かかる粉砕物の平均粒子径が、前記の好ましい下限値以上であれば、造粒の際に（ａ１）成分の取り扱い性が良好となり、前記の好ましい上限値以下であれば、体内での（ａ１）成分の分散性がより高まる。
前記粉砕処理後の粉砕物の平均粒子径は、好ましくは０．０１〜５０μｍ、より好ましくは０．０１〜３５μｍ、さらに好ましくは０．１〜３０μｍ、特に好ましくは０．１〜２５μｍである。かかる粉砕物の平均粒子径が、前記の好ましい下限値以上であれば、造粒の際に（ａ１）成分の取り扱い性が良好となり、前記の好ましい上限値以下であれば、体内での（ａ１）成分の分散性がより高まる。
前記粉砕処理の際、（ａ１）成分と共に（ａ２）成分を併用して共粉砕することが好ましい。（ａ１）成分と（ａ２）成分とを共粉砕することで、（ａ１）成分が良好に粉砕される。これにより、（ａ１）成分粒子の表面積がより大きくなり、体内での（ａ１）成分の分散性がさらに高まる。
ここでの（ａ２）成分としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いることが好ましい。この場合、（Ａ）成分中の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有量は、（Ａ）成分の総質量に対して５〜４５質量％であることが好ましく、より好ましくは１０〜３５質量％である。該含有量が、前記の好ましい下限値以上であれば、（ａ１）成分と混合した際、（ａ１）成分の混合機や粉砕機等への付着が抑えられ、混合効率や粉砕性がより向上する。一方、前記の好ましい上限値以下であれば、体内での（ａ１）成分の分散性がより高まる。
ここでの（ａ２）成分としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いることが好ましい。この場合、（Ａ）成分中の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有量は、（Ａ）成分の総質量に対して５〜４５質量％であることが好ましく、より好ましくは１０〜３５質量％である。該含有量が、前記の好ましい下限値以上であれば、（ａ１）成分と混合した際、（ａ１）成分の混合機や粉砕機等への付着が抑えられ、混合効率や粉砕性がより向上する。一方、前記の好ましい上限値以下であれば、体内での（ａ１）成分の分散性がより高まる。
（ａ１）成分と低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとの配合比（（ａ１）成分：（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース））は、質量比で１：０．０１〜１：１０が好ましく、より好ましくは１：０．０５〜１：５であり、さらに好ましくは１：０．０５〜１：２である。該質量比が、前記の好ましい下限値以上であれば、両者を混合する際、（ａ１）成分の混合機や粉砕機等への付着が抑えられやすくなるため、混合効率や粉砕性がより向上する。一方、前記の好ましい上限値以下であれば、体内での（ａ１）成分の分散性がさらに高まる。
≪打錠工程≫
打錠工程では、上記造粒工程で作製された造粒粒子（（Ａ）成分）と、（Ｂ）成分と、必要に応じて（Ｃ）成分とを混合し打錠して錠剤が得られる。
打錠工程では、上記造粒工程で作製された造粒粒子（（Ａ）成分）と、（Ｂ）成分と、必要に応じて（Ｃ）成分とを混合し打錠して錠剤が得られる。
各成分の混合方法としては、粉体混合などが挙げられる。
粉体混合には、一般的な混合機、例えばボーレコンテナミキサー（ボーレ寿工業株式会社製）、Ｖ型混合機（ダルトン株式会社製）、リボンミキサー（ダルトン株式会社製）等を用いることができる。
混合順序は、特に限定されず、例えば、全ての成分を混合機に仕込み、これを混合してもよいし、各成分を混合機に順次投入し混合してもよい。
混合時間は、特に限定されず、各成分をおよそ均一に分散できる時間とされる。
粉体混合には、一般的な混合機、例えばボーレコンテナミキサー（ボーレ寿工業株式会社製）、Ｖ型混合機（ダルトン株式会社製）、リボンミキサー（ダルトン株式会社製）等を用いることができる。
混合順序は、特に限定されず、例えば、全ての成分を混合機に仕込み、これを混合してもよいし、各成分を混合機に順次投入し混合してもよい。
混合時間は、特に限定されず、各成分をおよそ均一に分散できる時間とされる。
打錠方法は、特に限定されず、従来公知の打錠機、例えばロータリー式の打錠機等を用いる方法が挙げられる。
打錠条件は、特に限定されず、錠剤に求める硬度等を勘案して適宜決定される。
打錠条件は、特に限定されず、錠剤に求める硬度等を勘案して適宜決定される。
打錠の後、錠剤の保存安定性の向上等を目的として、必要に応じて錠剤にコーティング処理を施してもよい。コーティング処理としては、特に限定されず、従来公知の方法を適用でき、例えば、コーティング剤（ポリマー、可塑剤等の水溶液など）を打錠後の成形体表面に塗布し、次いで乾燥する方法が挙げられる。
本発明の内服固形錠剤は、製造直後の錠剤の硬度が５５〜１００Ｎ程度のものが好ましく、より好ましくは６５〜９０Ｎ程度のものである。かかる初期品の硬度を、前記の好ましい下限値以上とすることで、移送時の振動や実使用において錠剤の割れや欠けを容易に防ぐことができ、前記の好ましい上限値以下とすることで、錠剤の崩壊性がより良好になる。
上述した本発明の内服固形錠剤は、（Ｂ）成分を含有するため、体内での（ａ１）成分の分散性が高くなり、薬物の即効性が向上する。
また、（ａ１）成分が（ａ２）成分と（ａ３）成分とを組み合わせて造粒されているため、体内での（ａ１）成分の分散性がさらに高まる。
加えて、経時に伴う錠剤硬度の低下も抑制される。錠剤硬度の低下は、錠剤内での（ａ１）成分と（Ｂ）成分との反応に起因する、と推定される。本発明においては、（ａ１）成分を造粒することで、（ａ１）成分と（Ｂ）成分との反応が生じにくくなっている。このため、経時において錠剤硬度が保たれる、と考えられる。
また、（ａ１）成分が（ａ２）成分と（ａ３）成分とを組み合わせて造粒されているため、体内での（ａ１）成分の分散性がさらに高まる。
加えて、経時に伴う錠剤硬度の低下も抑制される。錠剤硬度の低下は、錠剤内での（ａ１）成分と（Ｂ）成分との反応に起因する、と推定される。本発明においては、（ａ１）成分を造粒することで、（ａ１）成分と（Ｂ）成分との反応が生じにくくなっている。このため、経時において錠剤硬度が保たれる、と考えられる。
以下、実施例及び比較例を挙げて、本発明をより具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。なお、本実施例において、「％」は、特に断りがない限り「質量％」を示す。
本実施例において使用した原料は下記の通りである。
本実施例において使用した原料は下記の通りである。
・造粒粒子（Ａ）
・・水難溶性薬物（ａ１）
イブプロフェン、商品名「イブプロフェン２５」（ＢＡＳＦ社製）。２０℃の水に対する溶解度０．０７７ｍｇ／ｍＬ。
・・水難溶性薬物（ａ１）
イブプロフェン、商品名「イブプロフェン２５」（ＢＡＳＦ社製）。２０℃の水に対する溶解度０．０７７ｍｇ／ｍＬ。
・・高分子化合物（ａ２）
ヒドロキシプロピルセルロース、商品名「ＨＰＣ−ＳＳＬ」（日本曹達株式会社製）。重量平均分子量４００００、２質量％水溶液の２０℃における粘度２．４５ｍＰａ・ｓ。
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、商品名「ＬＨ−３１」（信越化学工業株式会社製）。重量平均分子量１０００００。
ヒドロキシプロピルセルロース、商品名「ＨＰＣ−ＳＳＬ」（日本曹達株式会社製）。重量平均分子量４００００、２質量％水溶液の２０℃における粘度２．４５ｍＰａ・ｓ。
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、商品名「ＬＨ−３１」（信越化学工業株式会社製）。重量平均分子量１０００００。
・・水溶性粉体（ａ３）
アセトアミノフェン、商品名「ピレチノール」（岩城製薬株式会社製）。２０℃の水に対する溶解度１４ｍｇ／ｍＬ、分子量１５１．２ 平均粒子径３０μｍ。
マンニトール、商品名「ペアリトール５０Ｃ」（ロケット社製）。２０℃の水に対する溶解度２００ｍｇ／ｍＬ、分子量１８２．２、平均粒子径５０μｍ。
乳糖水和物、商品名「Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ ５０Ｍ」（ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ社製）。２０℃の水に対する溶解度１６１ｍｇ／ｍＬ、分子量３６０．３、平均粒子径５０μｍ。
アセトアミノフェン、商品名「ピレチノール」（岩城製薬株式会社製）。２０℃の水に対する溶解度１４ｍｇ／ｍＬ、分子量１５１．２ 平均粒子径３０μｍ。
マンニトール、商品名「ペアリトール５０Ｃ」（ロケット社製）。２０℃の水に対する溶解度２００ｍｇ／ｍＬ、分子量１８２．２、平均粒子径５０μｍ。
乳糖水和物、商品名「Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ ５０Ｍ」（ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ社製）。２０℃の水に対する溶解度１６１ｍｇ／ｍＬ、分子量３６０．３、平均粒子径５０μｍ。
・・水難溶性粉体（ａ３’）：（ａ３）成分の比較成分
結晶セルロース、商品名「セオラス ＰＨ−３０２」（旭化成ケミカルズ株式会社製）。２０℃の水に対する溶解度０．０００１ｍｇ／ｍＬ以下、分子量１６２００〜４８７００、平均粒子径９０μｍ。
結晶セルロース、商品名「セオラス ＰＨ−３０２」（旭化成ケミカルズ株式会社製）。２０℃の水に対する溶解度０．０００１ｍｇ／ｍＬ以下、分子量１６２００〜４８７００、平均粒子径９０μｍ。
・炭酸水素塩及び炭酸塩からなる群より選ばれる１種以上の化合物からなる粒子（Ｂ）
・・炭酸水素塩（ｂ１）
炭酸水素ナトリウム、商品名「重炭酸ナトリウムＫＦ」（旭硝子株式会社製）。平均粒子径１１０μｍ。
・・炭酸塩（ｂ２）
無水炭酸ナトリウム、商品名「乾燥炭酸ナトリウム」顆粒グレード（高杉製薬株式会社製）。平均粒子径５６４μｍ。
無水炭酸ナトリウム、商品名「乾燥炭酸ナトリウム」粉末グレード（高杉製薬株式会社製）。平均粒子径４５μｍ。
炭酸カルシウム、商品名「炭酸カルシウム」（和光純薬工業株式会社製）。平均粒子径９０μｍ。
炭酸マグネシウム、商品名「炭酸マグネシウム」（協和化学工業株式会社製）。平均粒子径１００μｍ。
炭酸カリウム、商品名「炭酸カリウム」（和光純薬工業株式会社製）。平均粒子径１２０μｍ。
・・炭酸水素塩（ｂ１）
炭酸水素ナトリウム、商品名「重炭酸ナトリウムＫＦ」（旭硝子株式会社製）。平均粒子径１１０μｍ。
・・炭酸塩（ｂ２）
無水炭酸ナトリウム、商品名「乾燥炭酸ナトリウム」顆粒グレード（高杉製薬株式会社製）。平均粒子径５６４μｍ。
無水炭酸ナトリウム、商品名「乾燥炭酸ナトリウム」粉末グレード（高杉製薬株式会社製）。平均粒子径４５μｍ。
炭酸カルシウム、商品名「炭酸カルシウム」（和光純薬工業株式会社製）。平均粒子径９０μｍ。
炭酸マグネシウム、商品名「炭酸マグネシウム」（協和化学工業株式会社製）。平均粒子径１００μｍ。
炭酸カリウム、商品名「炭酸カリウム」（和光純薬工業株式会社製）。平均粒子径１２０μｍ。
・その他の成分（Ｃ）
ラウリル硫酸ナトリウム、商品名「ＳＬＳ」（日光ケミカルズ株式会社製）。
クロスポビドン、商品名「Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ−ＳＦ」（ＢＡＳＦ社製）。
マンニトール、商品名「ペアリトール２００ＳＤ」（ロケット社製）。
ステアリン酸マグネシウム、商品名「ステアリン酸マグネシウム」（太平化学産業株式会社製）。
ラウリル硫酸ナトリウム、商品名「ＳＬＳ」（日光ケミカルズ株式会社製）。
クロスポビドン、商品名「Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ−ＳＦ」（ＢＡＳＦ社製）。
マンニトール、商品名「ペアリトール２００ＳＤ」（ロケット社製）。
ステアリン酸マグネシウム、商品名「ステアリン酸マグネシウム」（太平化学産業株式会社製）。
＜内服固形錠剤の製造方法＞
まず、（ａ１）成分と、（ａ２）成分と、（ａ３）成分又は（ａ３’）成分と、を含む造粒粒子１〜７をそれぞれ製造した。次いで、各造粒粒子と、（Ｂ）成分と、その他の成分と、を混合して打錠することにより内服固形錠剤を得た。
まず、（ａ１）成分と、（ａ２）成分と、（ａ３）成分又は（ａ３’）成分と、を含む造粒粒子１〜７をそれぞれ製造した。次いで、各造粒粒子と、（Ｂ）成分と、その他の成分と、を混合して打錠することにより内服固形錠剤を得た。
≪造粒工程≫
表１に示す組成（配合成分、含有量（質量％））に従い、造粒粒子を下記の製造方法によりそれぞれ製造した。表１中、配合成分の含有量は純分換算量を示す。
造粒粒子の粒子群の平均粒子径は、レーザー回折・散乱粒度分布測定装置「ＬＳ２３０型」（ベックマン・コールター社製）を用いて測定した。
表１に記載の「質量比（ａ３）／（ａ１）」は、造粒粒子中の、（ａ１）成分の含有量に対する、（ａ３）成分の含有量の質量割合を意味する。造粒粒子７については、造粒粒子中の、（ａ１）成分の含有量に対する、（ａ３’）成分の含有量の質量割合を意味する。
表１に示す組成（配合成分、含有量（質量％））に従い、造粒粒子を下記の製造方法によりそれぞれ製造した。表１中、配合成分の含有量は純分換算量を示す。
造粒粒子の粒子群の平均粒子径は、レーザー回折・散乱粒度分布測定装置「ＬＳ２３０型」（ベックマン・コールター社製）を用いて測定した。
表１に記載の「質量比（ａ３）／（ａ１）」は、造粒粒子中の、（ａ１）成分の含有量に対する、（ａ３）成分の含有量の質量割合を意味する。造粒粒子７については、造粒粒子中の、（ａ１）成分の含有量に対する、（ａ３’）成分の含有量の質量割合を意味する。
（造粒粒子１の製造）
イブプロフェン（（ａ１）成分）２１４５ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（（ａ２）成分）８５８ｇとを混合して混合物を得た。次いで、該混合物を粉砕機コロプレックス（株式会社パウレック製、１６０Ｚ型）に投入し、回転数１２０００ｒｐｍの条件で粉砕して粉砕物を得た。該粉砕物の平均粒子径は１２μｍであった。
次いで、該粉砕物１３６５ｇを、予熱しておいたスパイラフロー（フロイント産業株式会社製、ＳＦＣ−５型）に投入し、給気温度５５℃、排気風量２．７ｍ３／分、ローター回転数２００ｒｐｍの条件で流動を開始した。
排気温度が４３℃以上であることを確認した後、ヒドロキシプロピルセルロース（（ａ２）成分）の水溶液（ＨＰＣ−ＳＳＬ：精製水＝１５０：２３５０（質量比））６０００ｇを、２流体ノズルＡＴＦ型（穴径φ１．８ｍｍ）を用いて噴霧した。
前記噴霧の後、給気温度を６５℃に変更し、乾燥を行った。排気温度が４３℃に達した時点で、乾燥を終了して造粒物を得た。
得られた造粒物を、目開き８５０μｍの篩を用いて篩過し、造粒粒子１を得た。造粒粒子１の粒子群の平均粒子径は１８２μｍであった。
イブプロフェン（（ａ１）成分）２１４５ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（（ａ２）成分）８５８ｇとを混合して混合物を得た。次いで、該混合物を粉砕機コロプレックス（株式会社パウレック製、１６０Ｚ型）に投入し、回転数１２０００ｒｐｍの条件で粉砕して粉砕物を得た。該粉砕物の平均粒子径は１２μｍであった。
次いで、該粉砕物１３６５ｇを、予熱しておいたスパイラフロー（フロイント産業株式会社製、ＳＦＣ−５型）に投入し、給気温度５５℃、排気風量２．７ｍ３／分、ローター回転数２００ｒｐｍの条件で流動を開始した。
排気温度が４３℃以上であることを確認した後、ヒドロキシプロピルセルロース（（ａ２）成分）の水溶液（ＨＰＣ−ＳＳＬ：精製水＝１５０：２３５０（質量比））６０００ｇを、２流体ノズルＡＴＦ型（穴径φ１．８ｍｍ）を用いて噴霧した。
前記噴霧の後、給気温度を６５℃に変更し、乾燥を行った。排気温度が４３℃に達した時点で、乾燥を終了して造粒物を得た。
得られた造粒物を、目開き８５０μｍの篩を用いて篩過し、造粒粒子１を得た。造粒粒子１の粒子群の平均粒子径は１８２μｍであった。
（造粒粒子２の製造）
上記造粒粒子１の製造と同様にして、イブプロフェンと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとの粉砕物を得た。
次いで、該粉砕物１３６５ｇと、所定量の（ａ３）成分と、を予熱しておいた前記スパイラフローに投入し、上記造粒粒子１の製造と同様にして流動を開始した。
その後、表１に示す組成となるように、上記造粒粒子１の製造と同様にして、噴霧、乾燥、篩過を行い、造粒粒子２を得た。造粒粒子２の粒子群の平均粒子径を表１に示す。
上記造粒粒子１の製造と同様にして、イブプロフェンと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとの粉砕物を得た。
次いで、該粉砕物１３６５ｇと、所定量の（ａ３）成分と、を予熱しておいた前記スパイラフローに投入し、上記造粒粒子１の製造と同様にして流動を開始した。
その後、表１に示す組成となるように、上記造粒粒子１の製造と同様にして、噴霧、乾燥、篩過を行い、造粒粒子２を得た。造粒粒子２の粒子群の平均粒子径を表１に示す。
（造粒粒子３〜６の製造）
表１に示す組成に従い、（ａ３）成分の種類、各成分の配合量を変更した以外は、上記造粒粒子２の製造と同様にして造粒粒子３〜６をそれぞれ得た。造粒粒子３〜６の粒子群の各平均粒子径を表１に示す。
表１に示す組成に従い、（ａ３）成分の種類、各成分の配合量を変更した以外は、上記造粒粒子２の製造と同様にして造粒粒子３〜６をそれぞれ得た。造粒粒子３〜６の粒子群の各平均粒子径を表１に示す。
（造粒粒子７の製造）
表１に示す組成に従い、（ａ３）成分を（ａ３’）成分に変更した以外は、上記造粒粒子２の製造と同様にして造粒粒子７を得た。造粒粒子７の粒子群の平均粒子径を表１に示す。
表１に示す組成に従い、（ａ３）成分を（ａ３’）成分に変更した以外は、上記造粒粒子２の製造と同様にして造粒粒子７を得た。造粒粒子７の粒子群の平均粒子径を表１に示す。
（（ｂ２）の造粒）
実施例３１〜３３で用いた炭酸ナトリウムには、以下に示す方法によって作製したものを用いた。
平均粒子径４５μｍの無水炭酸ナトリウム、商品名「乾燥炭酸ナトリウム」粉末グレード１ｋｇを、撹拌造粒機（ハイスピードミキサＦＳ−１０、深江パウテック株式会社製）に投入した。ここに水５０ｇを添加し、アジテーター回転数３００ｒｐｍ、チョッパー回転数１５００ｒｐｍにて撹拌、造粒した。撹拌造粒機内の粉体を回収し、恒温槽にて乾燥した。乾燥した粉体を、篩によって所定の粒径毎に分級し、表６に示す平均粒子径の無水炭酸ナトリウムの粒子群を得た。
実施例３１〜３３で用いた炭酸ナトリウムには、以下に示す方法によって作製したものを用いた。
平均粒子径４５μｍの無水炭酸ナトリウム、商品名「乾燥炭酸ナトリウム」粉末グレード１ｋｇを、撹拌造粒機（ハイスピードミキサＦＳ−１０、深江パウテック株式会社製）に投入した。ここに水５０ｇを添加し、アジテーター回転数３００ｒｐｍ、チョッパー回転数１５００ｒｐｍにて撹拌、造粒した。撹拌造粒機内の粉体を回収し、恒温槽にて乾燥した。乾燥した粉体を、篩によって所定の粒径毎に分級し、表６に示す平均粒子径の無水炭酸ナトリウムの粒子群を得た。
≪打錠工程≫
表２〜６に示す組成（配合成分、含有量（ｍｇ／錠））に従い、各例の内服固形錠剤を下記の製造方法によりそれぞれ製造した。表２〜６に記載されている各成分の含有量（ｍｇ／錠）は、錠剤１錠当たりの各配合成分の質量である。表２〜６中、配合成分の含有量は純分換算量を示す。
表２〜３中、「（Ａ’）成分」は、（Ａ）成分の比較成分であることを示す。
表２〜６に記載の「合計（ｍｇ）」は、錠剤１錠当たりの配合成分の質量の合計である。「質量比（ａ３）／（Ｂ）」は、錠剤１錠中の、（Ｂ）成分の含有量に対する、（ａ３）成分の含有量の質量割合を意味する。
表２〜６に示す組成（配合成分、含有量（ｍｇ／錠））に従い、各例の内服固形錠剤を下記の製造方法によりそれぞれ製造した。表２〜６に記載されている各成分の含有量（ｍｇ／錠）は、錠剤１錠当たりの各配合成分の質量である。表２〜６中、配合成分の含有量は純分換算量を示す。
表２〜３中、「（Ａ’）成分」は、（Ａ）成分の比較成分であることを示す。
表２〜６に記載の「合計（ｍｇ）」は、錠剤１錠当たりの配合成分の質量の合計である。「質量比（ａ３）／（Ｂ）」は、錠剤１錠中の、（Ｂ）成分の含有量に対する、（ａ３）成分の含有量の質量割合を意味する。
（実施例１〜３３、比較例１〜３）
１錠当たりの組成が表２〜６に示す配合割合になるように、混合機（寿工業株式会社製のボーレコンテナミキサー「ＬＭ２０」、寿工業株式会社製のコンテナ「ＭＣ２０」）に、（Ａ）成分又は（Ａ’）成分と、（Ｂ）成分と、（Ｃ）成分とを投入した。投入した粉体の総質量を約２ｋｇとした。各配合成分を投入した後、回転数２１ｒｐｍで混合を２０分間行い、混合粉体を得た。
次いで、ロータリー式打錠機（株式会社菊水製作所社製、リブラ）を用い、得られた混合粉体を、錠剤硬度が約７８．５Ｎとなるように打錠圧を設定し、約９ｍｍ径の内服固形錠剤を得た。
１錠当たりの組成が表２〜６に示す配合割合になるように、混合機（寿工業株式会社製のボーレコンテナミキサー「ＬＭ２０」、寿工業株式会社製のコンテナ「ＭＣ２０」）に、（Ａ）成分又は（Ａ’）成分と、（Ｂ）成分と、（Ｃ）成分とを投入した。投入した粉体の総質量を約２ｋｇとした。各配合成分を投入した後、回転数２１ｒｐｍで混合を２０分間行い、混合粉体を得た。
次いで、ロータリー式打錠機（株式会社菊水製作所社製、リブラ）を用い、得られた混合粉体を、錠剤硬度が約７８．５Ｎとなるように打錠圧を設定し、約９ｍｍ径の内服固形錠剤を得た。
＜評価＞
各例の内服固形錠剤について、以下に示す分散性評価試験、及び、錠剤硬度試験をそれぞれ行った。
各例の内服固形錠剤について、以下に示す分散性評価試験、及び、錠剤硬度試験をそれぞれ行った。
［分散性評価試験］
パドル溶出試験器（富山産業株式会社）を用いて分散性評価試験を実施した。
パドルの撹拌翼が充分に隠れる程度の胃モデル液（塩化ナトリウムと塩酸とを水に溶かし、ｐＨを１．８に調整した液）に、錠剤２錠を添加し、崩壊した錠剤が強制的に液中で分散しない程度に撹拌した。
錠剤２錠を、胃モデル液に添加してから５分間経過後に、その液を採取してバイアル瓶に移し、アセトニトリルと酢酸とを添加してイブプロフェンを溶解した。
イブプロフェンを溶解した後、０．４５μｍのフィルターでろ過し、高速液体クロマトグラフィでイブプロフェンの量を測定した。この高速液体クロマトグラフィの測定結果から、錠剤から試験液に分散したイブプロフェンの量を逆算した。
錠剤を添加してから５分間経過後の分散率は、添加した錠剤中のイブプロフェンの総質量に対する、該錠剤から分散したイブプロフェンの質量の割合（％）、を求めることにより算出した。
本実施例において、かかる分散率が５０％以上であれば、体内でのイブプロフェンの分散性が充分に高い、と言える。また、かかる分散率が７０％以上であれば、体内でのイブプロフェンの分散性が顕著に高く、８０％以上であれば、体内でのイブプロフェンの分散性が極めて顕著に高い、と言える。
パドル溶出試験器（富山産業株式会社）を用いて分散性評価試験を実施した。
パドルの撹拌翼が充分に隠れる程度の胃モデル液（塩化ナトリウムと塩酸とを水に溶かし、ｐＨを１．８に調整した液）に、錠剤２錠を添加し、崩壊した錠剤が強制的に液中で分散しない程度に撹拌した。
錠剤２錠を、胃モデル液に添加してから５分間経過後に、その液を採取してバイアル瓶に移し、アセトニトリルと酢酸とを添加してイブプロフェンを溶解した。
イブプロフェンを溶解した後、０．４５μｍのフィルターでろ過し、高速液体クロマトグラフィでイブプロフェンの量を測定した。この高速液体クロマトグラフィの測定結果から、錠剤から試験液に分散したイブプロフェンの量を逆算した。
錠剤を添加してから５分間経過後の分散率は、添加した錠剤中のイブプロフェンの総質量に対する、該錠剤から分散したイブプロフェンの質量の割合（％）、を求めることにより算出した。
本実施例において、かかる分散率が５０％以上であれば、体内でのイブプロフェンの分散性が充分に高い、と言える。また、かかる分散率が７０％以上であれば、体内でのイブプロフェンの分散性が顕著に高く、８０％以上であれば、体内でのイブプロフェンの分散性が極めて顕著に高い、と言える。
［錠剤硬度試験］
錠剤硬度破壊測定機（富山産業株式会社製、ＴＨ−２０３ＣＰ）を用いて、錠剤の硬度を測定した。
測定用の試料として、製造直後の錠剤（初期品）、及び、製造直後の錠剤を５０℃で２４時間保存したもの（保存品）のそれぞれ１０錠ずつを用いた。そして、錠剤１０錠の各硬度を測定し、これらの平均値を求めた。
初期品と保存品との錠剤硬度の差が小さいほど、経時に伴う錠剤硬度の低下が抑制されている。かかる錠剤硬度の差は、１０Ｎ以下が好ましく、６Ｎ以下がより好ましく、５Ｎ以下がさらに好ましい。
錠剤硬度破壊測定機（富山産業株式会社製、ＴＨ−２０３ＣＰ）を用いて、錠剤の硬度を測定した。
測定用の試料として、製造直後の錠剤（初期品）、及び、製造直後の錠剤を５０℃で２４時間保存したもの（保存品）のそれぞれ１０錠ずつを用いた。そして、錠剤１０錠の各硬度を測定し、これらの平均値を求めた。
初期品と保存品との錠剤硬度の差が小さいほど、経時に伴う錠剤硬度の低下が抑制されている。かかる錠剤硬度の差は、１０Ｎ以下が好ましく、６Ｎ以下がより好ましく、５Ｎ以下がさらに好ましい。
［包装体における薬物収容部の膨張を抑制する効果についての評価］
ＰＴＰ（プレススルーパッケージ）として、径１１．５ｍｍ、深さ７ｍｍのポケット（薬物収容部）が成型されたプラスチックシート（厚さ０．３０μｍ、ＶＳＬ−４６１０Ｎ、住友ベークライト株式会社製）を用いた。
各例の錠剤を、それぞれ前記ＰＴＰの薬物収容部に収容し、薬物収容部を塞ぐようにアルミフィルムをＰＴＰにヒートシールすることにより、ＰＴＰ包装体を作製した。尚、薬物収容部の縁から、プラスチックシートのミシン目（隣接する包装体）までの距離は４ｍｍであるプラチックフィルムを用いた。
次いで、得られたＰＴＰ包装体を、温度５０℃、相対湿度７５％ＲＨの条件下で、２週間保管した。そして、下記の評価基準に従い、包装体における薬物収容部の膨張を抑制する効果について評価した。
図１は、上述の保管を行った後のＰＴＰ包装体の状態（外観）を示す写真であり、下記評価基準（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ）のそれぞれの状態を示すＰＴＰ包装体の一例である。
図１に示すＰＴＰ包装体においては、平面視略円形状の薬物収容部１に錠剤が収容され、アルミフィルム２が薬物収容部１を塞ぐように設けられている。
評価基準
Ｉ：薬物収容部１の膨張も、アルミフィルム２の剥がれも認められなかった（全く膨れなし）。
ＩＩ：薬物収容部１の膨張が少し認められたが、プラスチックシートからのアルミフィルム２の剥がれは認められなかった（膨れあり、シール剥がれなし）。
ＩＩＩ：薬物収容部１が膨張し、アルミフィルム２がプラスチックシートから剥がれているが、ミシン目までは到達していなかった（膨れあり、シール剥がれあり）。
ＩＶ：薬物収容部１が膨張し、アルミフィルム２がプラスチックシートから剥がれてミシン目まで到達していた（シール剥がれあり、ミシン目まで到達）。
ＰＴＰ（プレススルーパッケージ）として、径１１．５ｍｍ、深さ７ｍｍのポケット（薬物収容部）が成型されたプラスチックシート（厚さ０．３０μｍ、ＶＳＬ−４６１０Ｎ、住友ベークライト株式会社製）を用いた。
各例の錠剤を、それぞれ前記ＰＴＰの薬物収容部に収容し、薬物収容部を塞ぐようにアルミフィルムをＰＴＰにヒートシールすることにより、ＰＴＰ包装体を作製した。尚、薬物収容部の縁から、プラスチックシートのミシン目（隣接する包装体）までの距離は４ｍｍであるプラチックフィルムを用いた。
次いで、得られたＰＴＰ包装体を、温度５０℃、相対湿度７５％ＲＨの条件下で、２週間保管した。そして、下記の評価基準に従い、包装体における薬物収容部の膨張を抑制する効果について評価した。
図１は、上述の保管を行った後のＰＴＰ包装体の状態（外観）を示す写真であり、下記評価基準（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ）のそれぞれの状態を示すＰＴＰ包装体の一例である。
図１に示すＰＴＰ包装体においては、平面視略円形状の薬物収容部１に錠剤が収容され、アルミフィルム２が薬物収容部１を塞ぐように設けられている。
評価基準
Ｉ：薬物収容部１の膨張も、アルミフィルム２の剥がれも認められなかった（全く膨れなし）。
ＩＩ：薬物収容部１の膨張が少し認められたが、プラスチックシートからのアルミフィルム２の剥がれは認められなかった（膨れあり、シール剥がれなし）。
ＩＩＩ：薬物収容部１が膨張し、アルミフィルム２がプラスチックシートから剥がれているが、ミシン目までは到達していなかった（膨れあり、シール剥がれあり）。
ＩＶ：薬物収容部１が膨張し、アルミフィルム２がプラスチックシートから剥がれてミシン目まで到達していた（シール剥がれあり、ミシン目まで到達）。
表２〜６に示す結果から、本発明を適用した実施例１〜３３の内服固形錠剤は、比較例１〜３の内服固形錠剤に比べて、体内での薬物の分散性が高く、かつ、経時に伴う錠剤硬度の低下が抑制されていること、が確認できる。
また、炭酸水素塩（ｂ１）として炭酸水素ナトリウム、炭酸塩（ｂ２）として炭酸ナトリウム又は炭酸カルシウム、を含み、かつ炭酸水素塩（ｂ１）／炭酸塩（ｂ２）で表される質量比が２以下である実施例２２〜３３では、包装体の薬物収容部の膨張が抑制されていることが確認できる。
また、炭酸水素塩（ｂ１）として炭酸水素ナトリウム、炭酸塩（ｂ２）として炭酸ナトリウム又は炭酸カルシウム、を含み、かつ炭酸水素塩（ｂ１）／炭酸塩（ｂ２）で表される質量比が２以下である実施例２２〜３３では、包装体の薬物収容部の膨張が抑制されていることが確認できる。
Claims (5)
- ２０℃の水に対する溶解度が５ｍｇ／ｍＬ以下の水難溶性薬物（ａ１）、分子量が１０００以上の水膨潤性高分子化合物、及び２０℃の水に対する溶解度が１ｍｇ／ｍＬ以上であり、分子量が１０００以上の水溶性高分子化合物からなる群より選ばれる１種以上の高分子化合物（ａ２）、並びに、２０℃の水に対する溶解度が５ｍｇ／ｍＬ超であり、分子量が１０００未満の水溶性粉体（ａ３）（但し、下記粒子（Ｂ）を除く）を含む造粒粒子（Ａ）と、 炭酸水素塩（ｂ１）及び炭酸塩（ｂ２）からなる群より選ばれる１種以上の化合物からなる粒子（Ｂ）と、を含有する、内服固形錠剤。
- 前記造粒粒子（Ａ）中の前記水溶性粉体（ａ３）の含有量が、１０質量％以上である、請求項１に記載の内服固形錠剤。
- 前記粒子（Ｂ）が、前記炭酸水素塩（ｂ１）と、前記炭酸塩（ｂ２）とを含有する請求項１又は２に記載の内服固形錠剤。
- 前記炭酸水素塩（ｂ１）が炭酸水素ナトリウムであり、前記炭酸塩（ｂ２）が炭酸ナトリウム、及び炭酸カルシウムからなる群から選択される少なくとも１種の炭酸塩であり、炭酸水素塩（ｂ１）／炭酸塩（ｂ２）で表される質量比が２以下である、請求項３に記載の内服固形錠剤。
- 前記粒子（Ｂ）の体積平均粒子径が、１０〜１０００μｍである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の内服固形錠剤。
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