JP6445708B2 - 感染性疾患を処置するためのピラジン化合物 - Google Patents

感染性疾患を処置するためのピラジン化合物 Download PDF

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Description

本発明は、哺乳動物における治療および／または予防に有用な、特にＢ型肝炎ウイルス感染症の処置に有用な有機化合物、ならびにそれらの薬学的活性、製造、それらを含有する医薬組成物、ならびに医薬品としてのそれらの潜在的に可能な使用に関する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物、
Figure 0006445708
または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーに関する［式中、Ｒ１〜Ｒ４、ＹおよびＱは、下記の通りである］。本発明の化合物は、Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置または予防に有用である。
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症は、公衆衛生上の大きな世界的問題となっており、世界人口のほぼ３０％が、現在または過去の感染症の血清学的証拠を示している。１９８０年初期にこのウイルスに対して安全で有効な予防ワクチンが導入されたにもかかわらず、世界的に２億４千万人を超える慢性ＨＢＶキャリアがまだ存在すると推定されており、そのうち高い割合が、最終的に肝硬変または肝細胞癌（ＨＣＣ）を発症する（ＷＨＯ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ．Ｆａｃｔ Ｓｈｅｅｔ Ｎ°２０４）。２０１０年の世界的疾病負担の研究では（Ｒ Ｌｏｚａｎｏら、Ｌａｎｃｅｔ、３８０（２０１２年）、２０９５〜２１２８頁）、ＨＢＶ感染症は、世界的に健康の最優先事項に分類され、死因の第１０位となった（１年に７８０，０００人が死亡）。近年の研究では、慢性ＨＢＶ感染症の患者における肝硬変およびＨＣＣへの進行は、循環ＨＢＶ ＤＮＡレベルと有意に関連付けられることが示されている。したがって、ＨＢＶに対する抗ウイルス治療は、肝硬変への進行またはＨＣＣの発症を防止するのに非常に重要である。
ＨＢＶは、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ科に属する、エンベロープを有する小さいウイルスである。ＨＢＶは、およそ３２００塩基対を有する部分的に二本鎖のＤＮＡゲノムを含有する。ＨＢＶは、ヒト肝細胞に感染する選択性が高い。ＨＢＶがそのエンベロープタンパク質を介して宿主細胞膜に付着すると、生活環が始まる。ウイルス侵入の正確な機序は、完全には解明されていない。ヌクレオカプシドを含有するウイルス弛緩型（relaxed）環状ＤＮＡ（ｒｃＤＮＡ）は、細胞質に放出され、核に輸送される。核内では、ｒｃＤＮＡがウイルスと細胞酵素の両方によって修復されて、共有結合によって閉環した環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）を形成する。感染した各細胞が、ユニークなエピソームミニ染色体として１〜５０のｃｃｃＤＮＡ分子を含有するという証拠がある。サブゲノムＲＮＡ（ｓｇＲＮＡ）とプレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）の両方は、細胞の転写装置を使用してｃｃｃＤＮＡから転写される。ｐｇＲＮＡは、核外輸送後、コアタンパク質およびウイルスポリメラーゼに翻訳される。ｓｇＲＮＡは、制御Ｘタンパク質および３つのエンベロープタンパク質に翻訳される。ＲＮＡを含有するウイルスヌクレオカプシドの自己集合は、コアタンパク質およびポリメラーゼと共にｐｇＲＮＡの複合体を形成することによって生じる。ヌクレオカプシドの内側では、ｐｇＲＮＡは、マイナス鎖ＤＮＡに逆転写される。次に、ｒｃＤＮＡが、マイナス鎖ＤＮＡからプラス鎖合成によって作製される。ヌクレオカプシドは、ｃｃｃＤＮＡ増幅のために核に再輸入されるか、またはエンベロープを有し、小胞体（ＥＲ）を介して放出される。逆転写酵素は、プルーフリーディング活性を有しておらず、したがって、ウイルスゲノムの突然変異は、頻繁に生じ、感染した個体において遺伝的に異なるウイルス種（疑似種）の共存をもたらす。
現在、２種のインターフェロン（ＩＦＮ）製剤（従来のＩＦＮとＰＥＧ−ＩＦＮ）および５種のヌクレオシド（ヌクレオチド）類似体（ＮＵＣ：ラミブジン、アデフォビルジピボキシル、エンテカビル、テルビブジン、およびテノホビルジソプロキシル）を含む、７種の処置が、慢性肝炎Ｂ（ＣＨＢ）に対して承認されている。免疫調節剤とＮＵＣの主な違いは、ＰＥＧ−ＩＦＮには、使用期間が有限であるという利点があり、ＮＵＣは無期限に使用されるということである。ＰＥＧ−ＩＦＮの主な欠点は、有害事象の頻度が高いことである。いくつかのウイルス遺伝子型は、インターフェロン治療に対して良好な応答を示さない。他方では、ＮＵＣを長期間使用すると、薬物耐性の危険性がある。ＣＨＢの抗ウイルス治療の最終的な目標は、ＨＢＶの根絶または持続的なウイルス抑制によって、肝硬変またはＨＣＣへの進行を防止することである。現在処置を受けている患者の大部分は、この目標が達成できていない。ヌクレオカプシド集合体は、先に示した通り、ＨＢＶゲノム複製の非常に重要なステップである。ウイルスＤＮＡの合成は、ヌクレオカプシド内で排他的に生じるので、ヌクレオカプシドの集合および分解は、ウイルスゲノムを正確にパッケージングし、放出するために、的確に制御されなければならない。ヌクレオカプシドの集合は、ＨＢＶの多様性を制限する進化的制約プロセスであり、わずかな分子撹乱に対しても感受性が高い。このプロセスは、ヌクレオカプシドの集合および分解の両方があるために、様々なＨＢＶ遺伝子型および薬物耐性分離株に対して新しい抗ウイルス治療を開発するための魅力的な治療標的となる。カプシドが関係するいくつかの抗ＨＢＶ化合物が、報告されている。例えば、名称Ｂａｙ ４１−４１０９、Ｂａｙ ３８−７６９０およびＢａｙ ３９−５４９３の化合物を含むヘテロアリールジヒドロピリミジン（ＨＡＰ）（Ｄｅｒｅｓ Ｋ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００３年、８９３）、ならびにフェニルプロペンアミド誘導体、例えばＡＴ−６１およびＡＴ−１３０（Ｆｅｌｄ Ｊ．ら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００７年、１６８〜１７７頁）。カプシドは、臨床病期でいくつかの分子を有する有望な薬物標的となっている。Ｂ型肝炎ウイルス感染症の予防および処置のために、依然新しい処置を開発する必要がある。
本発明は、新規な式（Ｉ）の化合物
Figure 0006445708
［式中、
Ｒ１は、ヘテロシクリル（前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、または（Ｃ１〜６アルキル）２アミノカルボニル、（Ｃ１〜６アルキル）２モルホリニルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル（Ｃ１〜６アルキルスルホニル）アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミダゾリル、Ｃ１〜６アルキルモルホリニルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキサジアゾリル、Ｃ１〜６アルキルオキサゾリル、Ｃ１〜６アルキルピラゾリル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルＣ１〜６アルキル、カルバモイル、シアノ、ジオキソピロリジニル、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキルオキサジアゾリル、ハロゲン、ハロピペリジニルカルボニル、ハロピリジニル、ハロピリミジニルアミノ、ハロピリミジニルオキシ、ハロピロリジニルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアゼチジニルカルボニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリルアミノカルボニル、オキサゾリル（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニル、オキサゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、オキソモルホリニル、オキソオキサゾリジニル、オキソピロリジニル、フェニル、フェニルカルボニル、ピラゾリルＣ１〜６アルキル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリミジニルアミノ、ピリミジニル（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、ピリミジニルオキシ、ピリミジニルオキシＣ１〜６アルキル、ピロリジニルカルボニルおよびチアゾリルから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）、
ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）、
フェニル（前記フェニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロＣ１〜６アルコキシおよびハロＣ１〜６アルキルから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）、または
Ｃ３〜７シクロアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は、水素およびＣ１〜６アルキルから独立に選択され、
Ｒ４は、ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキルおよび（Ｃ１〜６アルキル）２アミノから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）、
アリール（前記アリールは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキルおよびハロＣ１〜６アルコキシから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）、
フェニルＣ１〜６アルキル（前記フェニルＣ１〜６アルキルは、非置換であるか、または１個、２個もしくは３個のハロゲンで置換されている）、または
Ｃ３〜７シクロアルキルであり、
ＹおよびＱは、ＣＨおよびＮから独立に選択される］、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーに関する。
本発明の目的は、新規な式（Ｉ）の化合物、それらの製造、本発明による化合物に基づく医薬品、およびそれらの生成、ならびにＨＢＶ阻害剤としてＨＢＶ感染症を処置または予防するための式（Ｉ）の化合物の使用である。
定義
用語「Ｃ１〜６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する、一価の直鎖または分岐の飽和炭化水素基を示す。特定の実施形態では、Ｃ１〜６アルキルは、１〜６個の炭素原子を有し、さらなる特定の実施形態では、１〜４個の炭素原子を有する。Ｃ１〜６アルキルの例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書では交換可能に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを示す。
用語「ハロＣ１〜６アルキル」は、Ｃ１〜６アルキル基の水素原子の少なくとも１つが、同じまたは異なるハロゲン原子、特にフッ素原子によって置き換えられているＣ１〜６アルキル基を示す。ハロＣ１〜６アルキルの例として、モノフルオロ−、ジフルオロ−またはトリフルオロ−メチル、−エチルまたは−プロピル、例えば３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチルまたはトリフルオロメチルが挙げられる。
用語「ハロＣ１〜６アルコキシ」は、Ｃ１〜６アルコキシ基の水素原子の少なくとも１つが、同じまたは異なるハロゲン原子、特にフッ素原子によって置き換えられているＣ１〜６アルコキシ基を示す。ハロＣ１〜６アルコキシの例として、モノフルオロ−、ジフルオロ−またはトリフルオロ−メトキシ、−エトキシまたは−プロポキシ、例えば３，３，３−トリフルオロプロポキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシまたはトリフルオロメトキシが挙げられる。
用語「ハロピリジニル」は、ハロゲンによって１回、２回または３回置換されているピリジニルを示す。ハロピリジニルの例として、ブロモピリジニル、クロロピリジニル、ジフルオロピリジニル、フルオロピリジニルおよびフルオロクロロピリジニルが挙げられるが、それらに限定されない。
用語「ハロピリミジニル」は、ハロゲンによって１回、２回または３回置換されているピリミジニルを示す。ハロピリミジニルの例として、フルオロピリミジニルが挙げられるが、それに限定されない。
用語「ハロピロリジニル」は、ハロゲンによって１回、２回または３回置換されているピロリジニルを示す。ハロピロリジニルの例として、ジフルオロピロリジニルが挙げられるが、それに限定されない。
用語「ハロピペリジニル」は、ハロゲンによって１回、２回または３回置換されているピペリジニルを示す。ハロピペリジニルの例として、ジフルオロピペリジニルが挙げられるが、それに限定されない。
用語「ピリミジニルオキシ」は、ピリミジニル−Ｏ−を示す。
用語「ハロピリミジニルオキシ」は、ハロピリミジニル−Ｏ−を示し、ハロピリミジニルは先に定義されている。ハロピリミジニルオキシの例として、フルオロピリミジニルオキシが挙げられるが、それに限定されない。
用語「オキソ」は、二価の酸素原子＝Ｏを示す。
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５〜１２個の環原子を有する一価の芳香族複素環式の単環式または二環式環系を示す。ヘテロアリール部分の例として、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニルまたはキノキサリニルが挙げられるが、それらに限定されない。ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルコキシによってさらに置換されていてよい。ヘテロアリールの例として、クロロピリジニル、クロロチアゾリル、シアノピラゾリル、シアノピリジニル、フルオロクロロピリジニル、フルオロピラゾリル、フルオロピリジニル、フルオロピリミジニル、ヒドロキシメチルピラゾリル、メトキシメチルピラゾリル、メチルフルオロピリジニル、メチルフルオロピリミジニル、メチルピラゾリル、トリフルオロメチルピリジニルおよびトリフルオロメチルチアゾリルが挙げられるが、それらに限定されない。
用語「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子を含む、一価の芳香族炭素環式の単環式または二環式環系を示す。単環式アリールの例として、フェニルが挙げられるが、それに限定されず、二環式アリールの例として、インダニルおよびビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエニルが挙げられるが、それらに限定されない。
用語「ヘテロシクリル」は、３〜１０個の環原子を有しており、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、一価の飽和または部分的に不飽和の単環式または二環式環系を示す。特定の実施形態では、ヘテロシクリルは、４〜７個の環原子を有しており、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、一価の飽和単環式環系である。単環式飽和ヘテロシクリルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、オキサゼパニルであり、ラクタムの例として、オキソピロリジニル、オキソモルホリニル、オキソオキサゾリジニルおよびオキソオキサジナニルが挙げられるが、それらに限定されない。単環式飽和ヘテロシクリルは、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノカルボニル、（Ｃ１〜６アルキル）２モルホリニルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル（Ｃ１〜６アルキルスルホニル）アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルモルホリニルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキサジアゾリル、Ｃ１〜６アルキルオキサゾリル、Ｃ１〜６アルキルピラゾリル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルＣ１〜６アルキル、シアノ、ジオキソピロリジニル、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキルオキサジアゾリル、ハロピペリジニルカルボニル、ハロピリミジニルアミノ、ハロピリミジニルオキシ、ハロピロリジニルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアゼチジニルカルボニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリルアミノカルボニル、オキサゾリル（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニル、オキサゾリルカルボニル（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、オキソモルホリニル、オキソオキサゾリジニル、オキソピロリジニル、フェニル、ピラゾリルＣ１〜６アルキル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリミジニルアミノ、ピリミジニルＣ１〜６アルキルアミノ、ピリミジニルオキシ、ピリミジニルオキシＣ１〜６アルキル、ピロリジニルカルボニルおよびチアゾリルによってさらに置換されていてよい。置換された単環式飽和ヘテロシクリルの例として、ジフルオロピペリジニル、メチルオキソオキサジナニル、ジメチルオキソオキサジナニル、メトキシオキソオキサジナニル、モルホリニルカルボニル（メチル）オキソオキサジナニル、ジメチルオキソピロリジニル、オキサゾリルオキソピロリジニル、ジメチルモルホリニル、メチルオキソモルホリニル、ヒドロキシピペリジニル、シアノオキソピロリジニル、トリフルオロメチルオキソピロリジニル、ヒドロキシオキソピロリジニル、アセチルピペリジニル、メチルアミノカルボニルオキソピロリジニル、メトキシオキソピロリジニル、ジメチルオキソオキサゾリジニル、フェニル（ヒドロキシ）オキソピロリジニル、ピリミジニルオキシオキソピロリジニル、ピリミジニルオキシ（ヒドロキシ）オキソピロリジニル、ピリミジニルオキシ（ヒドロキシ）（メチル）オキソピロリジニルおよびピリミジニルアミノヒドロキシオキソピロリジニルが挙げられるが、それらに限定されない。二環式飽和複素環の例は、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、オキサアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、オキサアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナニル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、オキソジアザスピロ［３．４］オクタニル、アセチルオキソジアザスピロ［３．４］オクタニル、チアアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、オキソアザスピロ［２．４］ヘプタニル、オキソアザスピロ［３．４］オクタニル、オキソアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルおよびジオキソテトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニルである。部分的に不飽和のヘテロシクリルの例として、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピリジニル、ジオキソピペラジニル、オキソイミダゾリジニル、トリオキソチアジナニルおよびジヒドロピラニルが挙げられる。部分的に不飽和のヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルによってさらに置換されていてよく、置換された部分的に不飽和のヘテロシクリルの例として、メチルイミダゾリジニル、メチルスルホニルオキソイミダゾリジニルおよびジメチルオキソオキサゾリジニルが挙げられるが、それらに限定されない。
用語「ラクタム」は、窒素、酸素および／または硫黄から選択される１個、２個または３個の原子を含み得る３〜１０個の環原子を含有する環式アミドを示す。ラクタムは、単環式環または二環式環であってよく、それらは、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノカルボニル、（Ｃ１〜６アルキル）２モルホリニルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル（Ｃ１〜６アルキルスルホニル）アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルモルホリニルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキサジアゾリル、Ｃ１〜６アルキルオキサゾリル、Ｃ１〜６アルキルピラゾリル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルＣ１〜６アルキル、シアノ、ジオキソピロリジニル、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキルオキサジアゾリル、ハロピペリジニルカルボニル、ハロピリミジニルアミノ、ハロピリミジニルオキシ、ハロピロリジニルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアゼチジニルカルボニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリルアミノカルボニル、オキサゾリル（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニル、オキサゾリルカルボニル（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、オキソモルホリニル、オキソオキサゾリジニル、オキソピロリジニル、フェニル、ピラゾリルＣ１〜６アルキル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリミジニルアミノ、ピリミジニルＣ１〜６アルキルアミノ、ピリミジニルオキシ、ピリミジニルオキシＣ１〜６アルキル、ピロリジニルカルボニルおよびチアゾリルによってさらに置換されていてよい。ラクタムの例として、オキソオキサジナニル、メチルオキソオキサジナニル、ジメチルオキソオキサジナニル、オキソピロリジニル、ジメチルオキソピロリジニル、シアノオキソピロリジニル、ヒドロキシオキソピロリジニル、メトキシオキソピロリジニル、トリフルオロメチルオキソピロリジニル、オキサゾリルオキソピロリジニル、オキソアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、オキソモルホリニル、メチルオキソモルホリニル、ジフルオロピロリジニルオキソピロリジニル、ジメチルオキソオキサゾリジニル、フェニル（ヒドロキシ）オキソピロリジニル、ピリミジニルオキシオキソピロリジニル、ピリミジニルオキシ（ヒドロキシ）オキソピロリジニル、ピリミジニルオキシ（ヒドロキシ）（メチル）オキソピロリジニルおよびピリミジニルアミノヒドロキシオキソピロリジニルが挙げられるが、それらに限定されない。
用語「ジアステレオマー」は、２つまたはそれを超えるキラリティー中心を有し、分子が互いに鏡像ではない立体異性体を示す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性、活性および反応性を有する。
用語「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２種の立体異性体を示す。
用語「薬学的に許容される塩」は、生物学的にもそれ以外でも望ましい塩を示す。薬学的に許容される塩には、酸付加塩と塩基付加塩の両方が含まれる。
用語「薬学的に許容される酸付加塩」は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸、ならびに有機酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン（maloneic）酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボニン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル（salicyclic）酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（araliphatic）、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸のクラスから選択される有機酸を用いて形成された薬学的に許容される塩を示す。
用語「薬学的に許容される塩基付加塩」は、有機または無機塩基を用いて形成された薬学的に許容される塩を示す。許容される無機塩基の例として、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、およびアルミニウム塩が挙げられる。薬学的に許容される非毒性の有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、およびポリアミン樹脂の塩が含まれる。
１つまたはいくつかのキラル中心を含有する一般式（Ｉ）の化合物は、ラセミ体、ジアステレオマー混合物、または光学的に活性な単一の異性体のいずれかとして存在し得る。ラセミ体は、公知の方法に従ってエナンチオマーに分離することができる。特に、結晶化によって分離することができるジアステレオマー塩は、例えばＤ−もしくはＬ−酒石酸などの光学的に活性な酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸またはカンファースルホン酸との反応によって、ラセミ混合物から形成される。
ＨＢＶの阻害剤
本発明は、（ｉ）一般式（Ｉ）を有する新規な化合物
Figure 0006445708
［式中、
Ｒ１は、ヘテロシクリル（前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、または（Ｃ１〜６アルキル）２アミノカルボニル、（Ｃ１〜６アルキル）２モルホリニルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル（Ｃ１〜６アルキルスルホニル）アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミダゾリル、Ｃ１〜６アルキルモルホリニルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキサジアゾリル、Ｃ１〜６アルキルオキサゾリル、Ｃ１〜６アルキルピラゾリル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルＣ１〜６アルキル、カルバモイル、シアノ、ジオキソピロリジニル、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキルオキサジアゾリル、ハロゲン、ハロピペリジニルカルボニル、ハロピリジニル、ハロピリミジニルアミノ、ハロピリミジニルオキシ、ハロピロリジニルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアゼチジニルカルボニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリルアミノカルボニル、オキサゾリル（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニル、オキサゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、オキソモルホリニル、オキソオキサゾリジニル、オキソピロリジニル、フェニル、フェニルカルボニル、ピラゾリルＣ１〜６アルキル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリミジニルアミノ、ピリミジニル（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、ピリミジニルオキシ、ピリミジニルオキシＣ１〜６アルキル、ピロリジニルカルボニルおよびチアゾリルから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）、
ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）、
フェニル（前記フェニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロＣ１〜６アルコキシおよびハロＣ１〜６アルキルから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）、または
Ｃ３〜７シクロアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は、水素およびＣ１〜６アルキルから独立に選択され、
Ｒ４は、ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキルおよび（Ｃ１〜６アルキル）２アミノから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）、
アリール（前記アリールは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキルおよびハロＣ１〜６アルコキシから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）、
フェニルＣ１〜６アルキル（前記フェニルＣ１〜６アルキルは、非置換であるか、または１個、２個もしくは３個のハロゲンで置換されている）、または
Ｃ３〜７シクロアルキルであり、
ＹおよびＱは、ＣＨおよびＮから独立に選択される］、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーを提供する。
本発明のさらなる一実施形態は、（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物［式中、
Ｒ１は、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、
ジオキソピペラジニル、
ジオキソピリミジニル、
ジオキソテトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、
モルホリニル（前記モルホリニルは、非置換であるか、または１個、２個もしくは３個のＣ１〜６アルキルで置換されている）、
オキサアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、
オキソアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、
オキソアザスピロ［２．４］ヘプタニル（前記オキソアザスピロ［２．４］ヘプタニルは、非置換であるか、またはヒドロキシで置換されている）、
オキソアザスピロ［４．４］ノナニル、
オキソアザスピロ［３．４］オクタニル（前記オキソアザスピロ［３．４］オクタニルは、非置換であるか、またはヒドロキシで置換されている）、
オキソジアザスピロ［３．４］オクタニル（前記オキソジアザスピロ［３．４］オクタニルは、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、オキサゾリルカルボニルおよびピリミジニルから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）、
オキソジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、
オキソヘキサヒドロピリミジニル、
オキソイミダゾリジニル（前記オキソイミダゾリジニルは、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、フェニル、フェニルカルボニルおよびピリミジニルから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）、
オキソインドリニル、
オキソイソインドリニル、
オキソモルホリニル（前記オキソモルホリニルは、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキルおよびオキサゾリルから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）、
オキソオキサアザスピロ［２．４］ヘプタニル、
オキソオキサアザスピロ［３．４］オクタニル、
オキソオキサアザスピロ［４．４］ノナニル、
オキソオキサアザスピロ［４．５］デカニル、
オキソオキサジナニル（前記オキソオキサジナニルは、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびモルホリニルカルボニルから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）、
オキソオキサゾリジニル（前記オキソオキサゾリジニルは、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキル、フェニル、ピリジニル、ハロピリジニル、オキサゾリル、Ｃ１〜６アルキルイミダゾリルおよびＣ１〜６アルキルオキサジアゾリルから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）、
オキソピペリジル（前記オキソピペリジルは、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキルおよびヒドロキシから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）、
オキソピロリジニル（前記オキソピロリジニルは、非置換であるか、または（Ｃ１〜６アルキル）２アミノカルボニル、（Ｃ１〜６アルキル）２モルホリニルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル（Ｃ１〜６アルキルスルホニル）アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルモルホリニルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキサジアゾリル、Ｃ１〜６アルキルオキサゾリル、Ｃ１〜６アルキルピラゾリル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルＣ１〜６アルキル、シアノ、ジオキソピロリジニル、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキルオキサジアゾリル、ハロピペリジニルカルボニル、ハロピリミジニルアミノ、ハロピリミジニルオキシ、ハロピロリジニルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアゼチジニルカルボニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリルアミノカルボニル、オキサゾリル（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニル、オキサゾリルカルボニル（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、オキソモルホリニル、オキソオキサゾリジニル、オキソピロリジニル、フェニル、ピラゾリルＣ１〜６アルキル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリミジニルアミノ、ピリミジニルＣ１〜６アルキルアミノ、ピリミジニルオキシ、ピリミジニルオキシＣ１〜６アルキル、ピロリジニルカルボニルおよびチアゾリルから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）、
オキソピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、
オキソピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、
オキソテトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピロリル、
オキソテトラヒドロイミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジニル、
ピペリジニル（前記ピペリジニルは、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１〜６アルキルカルボニルから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）、
ピラゾリル（前記ピラゾリルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）、
ピリジニル（前記ピリジニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキルおよびハロＣ１〜６アルキルから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）、
ピリミジニル（前記ピリミジニルは、非置換であるか、またはハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）、
ピロリジニル（前記ピロリジニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）、
テトラヒドロフラニル、
チアゾリル（前記チアゾリルは、非置換であるか、またはハロゲンおよびハロＣ１〜６アルキルから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）、
フェニル（前記フェニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキルおよびハロＣ１〜６アルコキシから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）、または
Ｃ３〜７シクロアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は、水素およびＣ１〜６アルキルから独立に選択され、
Ｒ４は、ベンゾフラニル、
ベンゾチオフェニル、
ベンゾオキサゾリル、
インドリル、
Ｃ１〜６アルキルベンゾチアゾリル、
ピリジニル（前記ピリジニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキルおよび（Ｃ１〜６アルキル）２アミノから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）、
ビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエニル、
インダニル、
フェニル（前記フェニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキルおよびハロＣ１〜６アルコキシから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）、
フェニルＣ１〜６アルキル（前記フェニルＣ１〜６アルキルは、非置換であるか、または１個、２個もしくは３個のハロゲンで置換されている）、または
Ｃ３〜７シクロアルキルであり、
ＹおよびＱは、ＣＨおよびＮから独立に選択される］、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる一実施形態は、（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルによって置換されているピラゾリル、
ピリジニル（前記ピリジニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキルおよびハロＣ１〜６アルキルから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている）、
ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されているピリミジニル、
チアゾリル（前記チアゾリルは、非置換であるか、またはハロゲンもしくはハロＣ１〜６アルキルによって置換されている）、
フェニル（前記フェニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキルおよびハロＣ１〜６アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている）であり、
Ｒ２およびＲ３は、水素およびＣ１〜６アルキルから独立に選択され、ただしＲ２およびＲ３は、同時にＣ１〜６アルキルではなく、
Ｒ４は、ベンゾチオフェニル、
ベンゾオキサゾリル、
インドリル、
Ｃ１〜６アルキルによって置換されているベンゾチアゾリル、
ピリジニル（前記ピリジニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキルおよび（Ｃ１〜６アルキル）２アミノから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている）、
ビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエニル、
フェニル（前記フェニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキルおよびハロＣ１〜６アルコキシから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）、
フェニルＣ１〜６アルキル（前記フェニルＣ１〜６アルキルは、非置換であるか、または１個もしくは２個のハロゲンで置換されている）、または
Ｃ３〜７シクロアルキルであり、
ＹおよびＱは、ＣＨおよびＮから独立に選択される］、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる一実施形態は、（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物［式中、
Ｒ１は、フルオロフェニル、フェニル、クロロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、シアノフェニル、メトキシフェニル、メチルフェニル、ジフルオロフェニル、フルオロクロロフェニル、ジフルオロメチルフェニル、メチルフルオロフェニル、シクロプロピルフェニル、ヒドロキシフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ブロモフェニル、メチルピラゾリル、シアノピラゾリル、フルオロピラゾリル、ヒドロキシメチルピラゾリル、メトキシメチルピラゾリル、トリフルオロメチルピリジニル、シアノピリジニル、メチルフルオロピリジニル、ピリジニル、クロロピリジニル、フルオロピリジニル、フルオロクロロピリジニル、フルオロピリミジニル、メチルフルオロピリミジニル、チアゾリル、トリフルオロメチルチアゾリルまたはクロロチアゾリルであり、
Ｒ２およびＲ３は、水素およびメチルから独立に選択され、ただしＲ２およびＲ３は、同時にメチルではなく、
Ｒ４は、フェニル、トリフルオロメチルフェニル、フルオロクロロフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、シアノフェニル、ピリジニル、メチルフルオロピリジニル、フルオロトリフルオロメチルフェニル、トリフルオロフェニル、フルオロクロロベンジル、ジクロロベンジル、メチルクロロピリジニル、メチルベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、トリフルオロメチルピリジニル、ジフルオロフェニル、フルオロシアノフェニル、インドリル、メチルフルオロフェニル、クロロピリジニル、シアノピリジニル、クロロメトキシピリジニル、メチルトリフルオロメチルフェニル、クロロトリフルオロメチルフェニル、クロロシアノフェニル、エチルフェニル、エチニルフェニル、イソプロピルフェニル、メトキシフェニル、エチニルフルオロフェニル、ジメチルピリジニル、フルオロブロモフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、フルオロトリフルオロメトキシフェニル、ジフルオロメチルフェニル、メチルフェニル、ジフルオロシアノフェニル、フルオロクロロピリジニル、シクロプロピルフェニル、メチルジフルオロフェニル、ジフルオロクロロフェニル、シクロプロピルジフルオロフェニル、ジフルオロエチルフェニル、シクロプロピルフルオロフェニル、メトキシジフルオロフェニル、ベンジル、フルオロピリジニル、ベンゾオキサゾリル、メチルピリジニル、ジフルオロピリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエニル、ブロモピリジニル、シクロプロピルピリジニル、ジメチルアミノピリジニルまたはジフルオロメチルピリジニルであり、
ＹおよびＱは、ＣＨおよびＮから独立に選択される］、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる一実施形態は、（ｖ）式（Ｉ）の化合物［式中、
Ｒ１は、フェニル（前記フェニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキルおよびハロＣ１〜６アルコキシから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）である］、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる一実施形態は、（ｖｉ）式（Ｉ）の化合物［式中、
Ｒ１は、フェニル、ブロモフェニル、クロロフェニル、シアノフェニル、シクロプロピルフェニル、ジフルオロフェニル、ジフルオロメチルフェニル、フルオロフェニル、フルオロクロロフェニル、フルオロメチルフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、メチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニルまたはトリフルオロメチルフェニルである］、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる一実施形態は、（ｖｉｉ）式（Ｉ）の化合物［式中、
Ｒ４は、フェニル（前記フェニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキルおよびハロＣ１〜６アルコキシから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）である］、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる一実施形態は、（ｖｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ４は、フェニル、クロロフェニル、クロロシアノフェニル、クロロトリフルオロメチルフェニル、シアノフェニル、シクロプロピルフェニル、ジフルオロフェニル、ジフルオロエチルフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、ジフルオロメチルフェニル、エチルフェニル、エチニルフェニル、フルオロフェニル、フルオロブロモフェニル、フルオロクロロフェニル、フルオロシアノフェニル、フルオロシクロプロピルフェニル、フルオロエチニルフェニル、ジフルオロクロロフェニル、ジフルオロシアノフェニル、ジフルオロシクロプロピルフェニル、メトキシジフルオロフェニル、メチルジフルオロフェニル、メチルフルオロフェニル、フルオロトリフルオロメトキシフェニル、フルオロトリフルオロメチルフェニル、イソプロピルフェニル、メトキシフェニル、メチルフェニル、メチルトリフルオロメチルフェニル、トリフルオロフェニルまたはトリフルオロメチルフェニルである］、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる一実施形態は、（ｉｘ）式（Ｉ）の化合物［式中、
Ｒ１は、ハロゲンまたはヒドロキシＣ１〜６アルキルによって置換されているピラゾリル、
ハロゲンによって置換されているピリジニル、
ハロゲンによって置換されているピリミジニル、
ハロゲンによって１回または２回置換されているフェニルであり、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４は、ハロＣ１〜６アルキルによって置換されているピリジニル、または
ハロゲンおよびシアノから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているフェニルであり、
ＹおよびＱは、ＣＨおよびＮから独立に選択され、ただしＹおよびＱは、同時にＣＨではない］、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる一実施形態は、（ｘ）式（Ｉ）の化合物［式中、
Ｒ１は、フルオロピラゾリル、ヒドロキシメチルピラゾリル（hydroxymethylpyroazolyl）、フルオロピリジニル、フルオロピリミジニル、フルオロフェニルまたはジフルオロフェニルであり、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ４は、ジフルオロメチルピリジニル、フルオロクロロフェニル、フルオロシアノフェニルまたはトリフルオロフェニルであり、
ＹおよびＱは、ＣＨおよびＮから独立に選択され、ただしＹおよびＱは、同時にＣＨではない］、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
本発明の別の実施形態では、本発明の特定の化合物は、（ｘｉ）
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロピラゾール−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；および
（６Ｓ）−３−［４−（ヒドロキシメチル）ピラゾール−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
から選択される、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる一実施形態は、（ｘｉｉ）式（Ｉ）の化合物［式中、
Ｒ１は、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、
モルホリニル（前記モルホリニルは、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキルによって２回置換されている）、
オキサアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、
ピペリジニル（前記ピペリジニルは、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１〜６アルキルカルボニルから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている）、
ピロリジニル（前記ピロリジニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている）、
テトラヒドロフラニル、または
Ｃ３〜７シクロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４は、ベンゾフラニル、
ピリジニル（前記ピリジニルは、ハロゲンおよびハロＣ１〜６アルキルから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されている）、
インダニル、
フェニル（前記フェニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノおよびＣ１〜６アルキルから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）、または
フェニルＣ１〜６アルキルであり、
ＱがＮである場合、ＹはＣＨであり、またはＱがＣＨである場合、ＹはＮである］、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる一実施形態は、（ｘｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物［式中、
Ｒ１は、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、モルホリニル、ジメチルモルホリニル、オキサアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ピペリジニル、ジフルオロピペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、アセチルピペリジニル、ピロリジニル、メチルピロリジニル、メトキシメチルピロリジニル、メトキシピロリジニル、トリフルオロメチルピロリジニル、シアノピロリジニル、メチルヒドロキシピロリジニル、ジフルオロピロリジニルまたはテトラヒドロフラニルであり、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ４は、ベンゾフラニル、インダニル、ベンジル、フェニル、フルオロクロロフェニル、フルオロシアノフェニル、トリフルオロフェニル、メチルジフルオロフェニル、クロロピリジニル、フルオロクロロピリジニルまたはトリフルオロメチルピリジニルであり、
ＱがＮである場合、ＹはＣＨであり、またはＱがＣＨである場合、ＹはＮである］、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる一実施形態は、（ｘｉｖ）式（Ｉ）の化合物［式中、
Ｒ１は、ジオキソピペラジニル、
ジオキソピリミジニル、
ジオキソテトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、
オキソアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、
オキソアザスピロ［２．４］ヘプタニル（前記オキソアザスピロ［２．４］ヘプタニルは、非置換であるか、またはヒドロキシで置換されている）、
オキソアザスピロ［４．４］ノナニル、
オキソアザスピロ［３．４］オクタニル（前記オキソアザスピロ［３．４］オクタニルは、非置換であるか、またはヒドロキシで置換されている）、
オキソジアザスピロ［３．４］オクタニル（前記オキソジアザスピロ［３．４］オクタニルは、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、オキサゾリルカルボニルまたはピリミジニルによって置換されている）、
オキソジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、
オキソヘキサヒドロピリミジニル、
オキソイミダゾリジニル（前記オキソイミダゾリジニルは、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、フェニル、フェニルカルボニルおよびピリミジニルから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている）、
オキソインドリニル、
オキソモルホリニル（前記オキソモルホリニルは、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキルおよびオキサゾリルから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている）、
オキソオキサアザスピロ［２．４］ヘプタニル、
オキソオキサアザスピロ［３．４］オクタニル、
オキソオキサアザスピロ［４．４］ノナニル、
オキソオキサアザスピロ［４．５］デカニル、
オキソオキサジナニル（前記オキソオキサジナニルは、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびモルホリニルカルボニルから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている）、
オキソオキサゾリジニル（前記オキソオキサゾリジニルは、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキル、フェニル、ピリジニル、ハロピリジニル、オキサゾリル、Ｃ１〜６アルキルイミダゾリルおよびＣ１〜６アルキルオキサジアゾリルから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている）、
Ｃ１〜６アルキルまたはヒドロキシによって置換されているオキソピペリジル、
オキソピロリジニル（前記オキソピロリジニルは、非置換であるか、または（Ｃ１〜６アルキル）２アミノカルボニル、（Ｃ１〜６アルキル）２モルホリニルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル（Ｃ１〜６アルキルスルホニル）アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルモルホリニルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキサジアゾリル、Ｃ１〜６アルキルオキサゾリル、Ｃ１〜６アルキルピラゾリル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルＣ１〜６アルキル、シアノ、ジオキソピロリジニル、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキルオキサジアゾリル、ハロピペリジニルカルボニル、ハロピリミジニルアミノ、ハロピリミジニルオキシ、ハロピロリジニルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアゼチジニルカルボニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリルアミノカルボニル、オキサゾリル（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニル、オキサゾリルカルボニル（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、オキソモルホリニル、オキソオキサゾリジニル、オキソピロリジニル、フェニル、ピラゾリルＣ１〜６アルキル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリミジニルアミノ、ピリミジニル（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、ピリミジニルオキシ、ピリミジニルオキシＣ１〜６アルキル、ピロリジニルカルボニルおよびチアゾリルから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）、
オキソピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、
オキソピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、
オキソテトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピロリル、
オキソテトラヒドロイミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジニルであり、
Ｒ２およびＲ３は、水素およびＣ１〜６アルキルから独立に選択され、ただしＲ３がＨである場合、Ｒ２はＣ１〜６アルキルではなく、
Ｒ４は、ハロゲンおよびハロＣ１〜６アルキルから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されているピリジニル、
ハロゲンおよびハロＣ１〜６アルキルから独立に選択される１個、２個または３個の置換基で置換されているフェニルであり、
Ｙは、ＣＨであり、
Ｑは、Ｎである］、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる一実施形態は、（ｘｖ）式（Ｉ）の化合物［式中、
Ｒ１は、ジオキソピペラジニル、ジオキソピリミジニル、ジオキソテトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、オキソアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、オキソアザスピロ［２．４］ヘプタニル、ヒドロキシオキソアザスピロ［２．４］ヘプタニル、オキソアザスピロ［４．４］ノナニル、オキソアザスピロ［３．４］オクタニル、ヒドロキシオキソアザスピロ［３．４］オクタニル、アセチルオキソジアザスピロ［３．４］オクタニル、メトキシカルボニルオキソジアザスピロ［３．４］オクタニル、エトキシカルボニルオキソジアザスピロ［３．４］オクタニル、オキサゾリルカルボニルオキソジアザスピロ［３．４］オクタニル、ピリミジニルオキソジアザスピロ［３．４］オクタニル、オキソジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、オキソヘキサヒドロピリミジニル、オキソイミダゾリジニル、アセチルオキソイミダゾリジニル、ベンゾイルオキソイミダゾリジニル、ジメチルオキソイミダゾリジニル、メチルオキソイミダゾリジニル、メチルスルホニルオキソイミダゾリジニル、フェニルオキソイミダゾリジニル、ピリミジニルオキソイミダゾリジニル、オキソインドリニル、オキソイソインドリニル、オキソモルホリニル、メチルオキソモルホリニル、ジメチルオキソモルホリニル、オキサゾリルオキソモルホリニル、オキソオキサアザスピロ［４．５］デカニル、オキソオキサアザスピロ［４．４］ノナニル、オキソオキサアザスピロ［２．４］ヘプタニル、オキソオキサアザスピロ［３．４］オクタニル、オキソオキサジナニル、メチルオキソオキサジナニル、ジメチルオキソオキサジナニル、メトキシオキソオキサジナニル、モルホリニルカルボニル（メチル）オキソオキサジナニル、オキソオキサゾリジニル、ジメチルオキソオキサゾリジニル、クロロピリジニルオキソオキサゾリジニル、フルオロピリジニルオキソオキサゾリジニル、メチルオキソオキサゾリジニル、メチルイミダゾリルオキソオキサゾリジニル、メチルオキサジアゾリルオキソオキサゾリジニル、オキサゾリルオキソオキサゾリジニル、フェニルオキソオキサゾリジニル、ピリジニルオキソオキサゾリジニル、ヒドロキシオキソピペリジル、メチルオキソピペリジル、オキソピロリジニル、アセチルアミノオキソピロリジニル、シアノオキソピロリジニル、ジフルオロピペリジニルカルボニル（メチル）オキソピロリジニル、ジフルオロピロリジニルカルボニルオキソピロリジニル、ジフルオロピロリジニルカルボニル（メチル）オキソピロリジニル、ジヒドロキシオキソピロリジニル、ジメチルオキソピロリジニル、ジメチルアミノカルボニルオキソピロリジニル、ジメチルモルホリニルカルボニルオキソピロリジニル、ジオキソピロリジニルオキソピロリジニル、エチルオキソピロリジニル、フルオロピリミジニルアミノオキソピロリジニル、フルオロピリミジニルオキシオキソピロリジニル、ヒドロキシオキソピロリジニル、ヒドロキシアゼチジニルカルボニルオキソピロリジニル、ヒドロキシエチル（メチル）アミノカルボニルオキソピロリジニル、ヒドロキシ（ジメチル）オキソピロリジニル、ヒドロキシジメチルエチルアミノオキソピロリジニル、ヒドロキシメチルオキソピロリジニル、ヒドロキシ（メチル）シアノオキソピロリジニル、ヒドロキシメチル（シアノ）オキソピロリジニル、ヒドロキシメチルエチルオキソピロリジニル、ヒドロキシピロリジニルカルボニルオキソピロリジニル、メトキシオキソピロリジニル、メトキシメチルオキソピロリジニル、メチルオキソピロリジニル、メチル（メチルスルホニル）アミノオキソピロリジニル、メチルアミノカルボニルオキソピロリジニル、メチルシアノオキソピロリジニル、メチル（ヒドロキシメチル）オキソピロリジニル、メチルモルホリニルカルボニルオキソピロリジニル、メチルオキサジアゾリルオキソピロリジニル、メチルオキサジアゾリル（メチル）オキソピロリジニル、メチルオキサゾリルオキソピロリジニル、メチルピラゾリルオキソピロリジニル、メチルスルホニルオキソピロリジニル、メチルスルホニルアミノオキソピロリジニル、メチルスルホニルメチルオキソピロリジニル、モルホリニルカルボニルオキソピロリジニル、モルホリニルカルボニル（メチル）オキソピロリジニル、オキサジアゾリルオキソピロリジニル、オキサジアゾリル（メチル）オキソピロリジニル、オキサゾリルオキソピロリジニル、オキサゾリルアミノカルボニルオキソピロリジニル、オキサゾリルカルボニル（メチル）アミノオキソピロリジニル、オキサゾリル（メチル）アミノカルボニルオキソピロリジニル、オキソモルホリニルオキソピロリジニル、オキソオキサゾリジニルオキソピロリジニル、オキソピロリジニルオキソピロリジニル、フェニルオキソピロリジニル、フェニル（ヒドロキシ）オキソピロリジニル、ピラゾリルメチルオキソピロリジニル、ピリジニルオキソピロリジニル、ピリミジニルオキソピロリジニル、ピリミジニルアミノオキソピロリジニル、ピリミジニル（メチル）アミノオキソピロリジニル、ピリミジニルオキシオキソピロリジニル、ピリミジニルオキシ（ヒドロキシ）オキソピロリジニル、ピリミジニルオキシ（ヒドロキシ）（メチル）オキソピロリジニル、ピリミジニルオキシメチルオキソピロリジニル、ピロリジニルカルボニルオキソピロリジニル、チアゾリルオキソピロリジニル、トリフルオロメチルオキソピロリジニル、トリフルオロメチルオキサジアゾリルオキソピロリジニル、オキソテトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピロリル、オキソテトラヒドロイミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジニル、オキソピロロ［３，４−ｂ］ピリジニルまたはオキソピロロ［３，２−ｃ］ピリジニルであり、
Ｒ２およびＲ３は、水素およびメチルから独立に選択され、ただしＲ３がＨである場合、Ｒ２はメチルではなく、
Ｒ４は、クロロピリジニル、ジフルオロメチルピリジニル、フルオロクロロピリジニル、フルオロジフルオロメチルピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、ジフルオロクロロフェニル、ジフルオロジフルオロメチルフェニル、フルオロクロロフェニル、フルオロトリフルオロメチルフェニル、トリフルオロフェニルであり、
Ｙは、ＣＨであり、
Ｑは、Ｎである］、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる一実施形態は、（ｘｖｉ）式（Ｉ）の化合物［式中、
Ｒ１は、
オキソアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、
Ｃ１〜６アルコキシカルボニルまたはピリミジニルによって置換されているオキソジアザスピロ［３．４］オクタニル、
オキソイミダゾリジニル、
オキソインドリニル、
オキソモルホリニル（前記オキソモルホリニルは、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキルによって１回もしくは２回置換されている）、
オキソオキサアザスピロ［２．４］ヘプタニル、
オキソオキサアザスピロ［４．５］デカニル、
オキソオキサジナニル（前記オキソオキサジナニルは、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキルによって１回もしくは２回置換されている）、
オキソオキサゾリジニル（前記オキソオキサゾリジニルは、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキルによって２回置換されている）、
オキソピロリジニル（前記オキソピロリジニルは、非置換であるか、または（Ｃ１〜６アルキル）２アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルオキサジアゾリル、シアノ、ハロピリミジニルオキシ、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、モルホリニルカルボニル、オキサジアゾリル、ピリミジニルアミノ、ピリミジニルオキシおよびピロリジニルカルボニルから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている）である］、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる一実施形態は、（ｘｖｉｉ）式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ１は、オキソアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、メトキシカルボニルオキソジアザスピロ［３．４］オクタニル、エトキシカルボニルオキソジアザスピロ［３．４］オクタニル、ピリミジニルオキソジアザスピロ［３．４］オクタニル、オキソイミダゾリジニル、オキソインドリニル、オキソモルホリニル、ジメチルオキソモルホリニル、オキソオキサアザスピロ［４．５］デカニル、オキソオキサアザスピロ［２．４］ヘプタニル、オキソオキサジナニル、メチルオキソオキサジナニル、ジメチルオキソオキサジナニル、オキソオキサゾリジニル、ジメチルオキソオキサゾリジニル、オキソピロリジニル、シアノオキソピロリジニル、ヒドロキシオキソピロリジニル、メトキシオキソピロリジニル、トリフルオロメチルオキソピロリジニル、ピリミジニルアミノオキソピロリジニル、オキサジアゾリルオキソピロリジニル、メチルオキサジアゾリルオキソピロリジニル、ヒドロキシメチルシアノオキソピロリジニル、メチルシアノオキソピロリジニル、メチル（ヒドロキシメチル）オキソピロリジニル、モルホリニルカルボニルオキソピロリジニル、ピリミジニルオキシオキソピロリジニル、ピリミジニルオキシ（ヒドロキシ）オキソピロリジニル、フルオロピリミジニルオキシオキソピロリジニル、ジメチルアミノカルボニルオキソピロリジニルまたはピロリジニルカルボニルオキソピロリジニルである］、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる一実施形態は、（ｘｖｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物［式中、
Ｒ４は、ハロＣ１〜６アルキルによって置換されているピリジニル、またはハロゲンおよびハロＣ１〜６アルキルから独立に選択される２個もしくは３個の置換基で置換されているフェニルである］、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる一実施形態は、（ｘｉｘ）式（Ｉ）の化合物［式中、
Ｒ４は、ジフルオロメチルピリジニル、フルオロクロロフェニル、ジフルオロジフルオロメチルフェニルまたはトリフルオロフェニルである］、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる一実施形態は、（ｘｘ）式（Ｉ）の化合物［式中、
Ｒ１は、オキソアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、
Ｃ１〜６アルコキシカルボニルまたはピリミジニルで置換されているオキソジアザスピロ［３．４］オクタニル、
オキソイミダゾリジニル、
オキソインドリニル、
オキソモルホリニル（前記オキソモルホリニルは、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキルによって１回もしくは２回置換されている）、
オキソオキサアザスピロ［２．４］ヘプタニル、
オキソオキサアザスピロ［４．５］デカニル、
オキソオキサジナニル（前記オキソオキサジナニルは、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキルによって１回もしくは２回置換されている）、
オキソオキサゾリジニル（前記オキソオキサゾリジニルは、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキルによって１回もしくは２回置換されている）、
オキソピロリジニル（前記オキソピロリジニルは、非置換であるか、または（Ｃ１〜６アルキル）２アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルオキサジアゾリル、シアノ、ハロピリミジニルオキシ、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、モルホリニルカルボニル、オキサジアゾリル、ピリミジニルアミノ、ピリミジニルオキシおよびピロリジニルカルボニルから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている）であり、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４は、ハロＣ１〜６アルキルによって置換されているピリジニル、または
ハロゲンおよびハロＣ１〜６アルキルから独立に選択される２個もしくは３個の置換基で置換されているフェニルであり、
Ｙは、ＣＨであり、
Ｑは、Ｎである］、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる一実施形態は、（ｘｘｉ）式（Ｉ）の化合物［式中、
Ｒ１は、オキソアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、メトキシカルボニルオキソジアザスピロ［３．４］オクタニル、エトキシカルボニルオキソジアザスピロ［３．４］オクタニル、ピリミジニルオキソジアザスピロ［３．４］オクタニル、オキソイミダゾリジニル、オキソインドリニル、オキソモルホリニル、ジメチルオキソモルホリニル、オキソオキサアザスピロ［４．５］デカニル、オキソオキサアザスピロ［２．４］ヘプタニル、オキソオキサジナニル、メチルオキソオキサジナニル、ジメチルオキソオキサジナニル、オキソオキサゾリジニル、ジメチルオキソオキサゾリジニル、オキソピロリジニル、シアノオキソピロリジニル、ヒドロキシオキソピロリジニル、メトキシオキソピロリジニル、トリフルオロメチルオキソピロリジニル、ピリミジニルアミノオキソピロリジニル、オキサジアゾリルオキソピロリジニル、メチルオキサジアゾリルオキソピロリジニル、ヒドロキシメチルシアノオキソピロリジニル、メチルシアノオキソピロリジニル、メチル（ヒドロキシメチル）オキソピロリジニル、モルホリニルカルボニルオキソピロリジニル、ピリミジニルオキシオキソピロリジニル、ピリミジニルオキシ（ヒドロキシ）オキソピロリジニル、フルオロピリミジニルオキシオキソピロリジニル、ジメチルアミノカルボニルオキソピロリジニルまたはピロリジニルカルボニルオキソピロリジニルであり、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ４は、ジフルオロメチルピリジニル、フルオロクロロフェニル、ジフルオロジフルオロメチルフェニルまたはトリフルオロフェニルであり、
Ｙは、ＣＨであり、
Ｑは、Ｎである］、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
本発明の別の実施形態では、本発明の特定の化合物は、（ｘｘｉｉ）Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−シアノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−（３−オキソモルホリン−４−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メトキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（４−シアノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−［（４Ｒ）−４−シアノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−［（４Ｓ）−４−シアノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（５，５−ジメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（ピリミジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−６−メチル−３−（３−オキソモルホリン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−（５，５−ジメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−３−（５，５−ジメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−（５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（５，５−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（３−オキソ−８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−（５−オキソ−４−オキサ−６−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
メチル６−［（６Ｓ）−６−メチル−５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−７−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート；
エチル６−［（６Ｓ）−６−メチル−５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−７−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート；
（６Ｓ）−６−メチル−３−（７−オキソ−２−ピリミジン−２−イル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−［４−シアノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（４−シアノ−４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−［４−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（３−オキソモルホリン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２，２−ジメチル−５−オキソ−モルホリン−４−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−６−メチル−３−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−［（４Ｓ）−４−メトキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−［（４Ｒ）−４−メトキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−ピリミジン−２−イルオキシ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−［（４Ｓ）−４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−［４−（ジメチルカルバモイル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ピリミジン−２−イルオキシ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（５−ヒドロキシ−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；および
（６Ｓ）−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−４−ピリミジン−２−イルオキシ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミドから選択される、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
本発明の別の実施形態は、（ｘｘｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物［式中、
Ｒ１は、オキソピロリジニル（前記オキソピロリジニルは、非置換であるか、または（Ｃ１〜６アルキル）２アミノカルボニル、（Ｃ１〜６アルキル）２モルホリニルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル（Ｃ１〜６アルキルスルホニル）アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルモルホリニルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキサジアゾリル、Ｃ１〜６アルキルオキサゾリル、Ｃ１〜６アルキルピラゾリル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルＣ１〜６アルキル、シアノ、ジオキソピロリジニル、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキルオキサジアゾリル、ハロピペリジニルカルボニル、ハロピリミジニルアミノ、ハロピリミジニルオキシ、ハロピロリジニルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアゼチジニルカルボニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリルアミノカルボニル、オキサゾリル（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニル、オキサゾリルカルボニル（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、オキソモルホリニル、オキソオキサゾリジニル、オキソピロリジニル、フェニル、ピラゾリルＣ１〜６アルキル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリミジニルアミノ、ピリミジニル（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、ピリミジニルオキシ、ピリミジニルオキシＣ１〜６アルキル、ピロリジニルカルボニルおよびチアゾリルから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている）であり、
Ｒ２およびＲ３は、水素およびＣ１〜６アルキルから独立に選択され、ただしＲ３がＨである場合、Ｒ２はＣ１〜６アルキルではなく、
Ｒ４は、ハロゲンおよびハロＣ１〜６アルキルから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されているピリジニル、
ハロゲンおよびハロＣ１〜６アルキルから独立に選択される１個、２個または３個の置換基で置換されているフェニルであり、
Ｙは、ＣＨであり、
Ｑは、Ｎである］、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる一実施形態は、（ｘｘｉｖ）式（Ｉ）の化合物［式中、
Ｒ１は、オキソピロリジニル、アセチルアミノオキソピロリジニル、シアノオキソピロリジニル、ジフルオロピペリジニルカルボニル（メチル）オキソピロリジニル、ジフルオロピロリジニルカルボニルオキソピロリジニル、ジフルオロピロリジニルカルボニル（メチル）オキソピロリジニル、ジヒドロキシオキソピロリジニル、ジメチルオキソピロリジニル、ジメチルアミノカルボニルオキソピロリジニル、ジメチルモルホリニルカルボニルオキソピロリジニル、ジオキソピロリジニルオキソピロリジニル、エチルオキソピロリジニル、フルオロピリミジニルアミノオキソピロリジニル、フルオロピリミジニルオキシオキソピロリジニル、ヒドロキシオキソピロリジニル、ヒドロキシアゼチジニルカルボニルオキソピロリジニル、ヒドロキシエチル（メチル）アミノカルボニルオキソピロリジニル、ヒドロキシ（ジメチル）オキソピロリジニル、ヒドロキシジメチルエチルアミノオキソピロリジニル、ヒドロキシメチルオキソピロリジニル、ヒドロキシ（メチル）シアノオキソピロリジニル、ヒドロキシメチル（シアノ）オキソピロリジニル、ヒドロキシメチルエチルオキソピロリジニル、ヒドロキシピロリジニルカルボニルオキソピロリジニル、メトキシオキソピロリジニル、メトキシメチルオキソピロリジニル、メチルオキソピロリジニル、メチル（メチルスルホニル）アミノオキソピロリジニル、メチルアミノカルボニルオキソピロリジニル、メチルシアノオキソピロリジニル、メチル（ヒドロキシメチル）オキソピロリジニル、メチルモルホリニルカルボニルオキソピロリジニル、メチルオキサジアゾリルオキソピロリジニル、メチルオキサジアゾリル（メチル）オキソピロリジニル、メチルオキサゾリルオキソピロリジニル、メチルピラゾリルオキソピロリジニル、メチルスルホニルオキソピロリジニル、メチルスルホニルアミノオキソピロリジニル、メチルスルホニルメチルオキソピロリジニル、モルホリニルカルボニルオキソピロリジニル、モルホリニルカルボニル（メチル）オキソピロリジニル、オキサジアゾリルオキソピロリジニル、オキサジアゾリル（メチル）オキソピロリジニル、オキサゾリルオキソピロリジニル、オキサゾリルアミノカルボニルオキソピロリジニル、オキサゾリルカルボニル（メチル）アミノオキソピロリジニル、オキサゾリル（メチル）アミノカルボニルオキソピロリジニル、オキソモルホリニルオキソピロリジニル、オキソオキサゾリジニルオキソピロリジニル、オキソピロリジニルオキソピロリジニル、フェニルオキソピロリジニル、フェニル（ヒドロキシ）オキソピロリジニル、ピラゾリルメチルオキソピロリジニル、ピリジニルオキソピロリジニル、ピリミジニルオキソピロリジニル、ピリミジニルアミノオキソピロリジニル、ピリミジニル（メチル）アミノオキソピロリジニル、ピリミジニルオキシオキソピロリジニル、ピリミジニルオキシ（ヒドロキシ）オキソピロリジニル、ピリミジニルオキシ（ヒドロキシ）（メチル）オキソピロリジニル、ピリミジニルオキシメチルオキソピロリジニル、ピロリジニルカルボニルオキソピロリジニル、チアゾリルオキソピロリジニル、トリフルオロメチルオキソピロリジニルまたはトリフルオロメチルオキサジアゾリルオキソピロリジニルであり、
Ｒ２およびＲ３は、水素およびメチルから独立に選択され、ただしＲ３がＨである場合、Ｒ２はメチルではなく、
Ｒ４は、クロロピリジニル、ジフルオロメチルピリジニル、フルオロクロロピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、ジフルオロクロロフェニル、ジフルオロジフルオロメチルフェニル、フルオロクロロフェニル、フルオロトリフルオロメチルフェニルまたはトリフルオロフェニルであり、
Ｙは、ＣＨであり、
Ｑは、Ｎである］、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる一実施形態は、（ｘｘｖ）式（Ｉ）の化合物［式中、
Ｒ１は、オキソピロリジニル（前記オキソピロリジニルは、非置換であるか、または（Ｃ１〜６アルキル）２アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキサジアゾリル、シアノ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロピリミジニルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、モルホリニルカルボニル、オキサジアゾリル、ピリミジニルアミノ、ピリミジニルオキシおよびピロリジニルカルボニルから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている）である］、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる一実施形態は、（ｘｘｖｉ）式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ１は、オキソピロリジニル、シアノオキソピロリジニル、ヒドロキシオキソピロリジニル、メトキシオキソピロリジニル、トリフルオロメチルオキソピロリジニル、ピリミジニルアミノオキソピロリジニル、オキサジアゾリルオキソピロリジニル、メチルオキサジアゾリルオキソピロリジニル、ヒドロキシメチルシアノオキソピロリジニル、メチルシアノオキソピロリジニル、メチル（ヒドロキシメチル）オキソピロリジニル、ピリミジニルオキシオキソピロリジニル、ピリミジニルオキシ（ヒドロキシ）オキソピロリジニル、フルオロピリミジニルオキシオキソピロリジニル、モルホリニルカルボニルオキソピロリジニル、ジメチルアミノカルボニルオキソピロリジニルまたはピロリジニルカルボニルオキソピロリジニルである］、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる一実施形態は、（ｘｘｖｉｉ）式（Ｉ）の化合物［式中、
Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜６アルキルである］、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる一実施形態は、（ｘｘｖｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物［式中、
Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈまたはメチルである］、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる一実施形態は、（ｘｘｉｘ）式（Ｉ）の化合物［式中、
Ｒ４は、ハロＣ１〜６アルキルによって置換されているピリジニル、またはハロゲンおよびハロＣ１〜６アルキルから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているフェニルである］、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる一実施形態は、（ｘｘｘ）式（Ｉ）の化合物［式中、
Ｒ４は、ジフルオロメチルピリジニル、フルオロクロロフェニル、ジフルオロジフルオロメチルフェニルまたはトリフルオロフェニルである］、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる一実施形態は、（ｘｘｘｉ）式（Ｉ）の化合物［式中、
Ｒ１は、オキソピロリジニル（前記オキソピロリジニルは、非置換であるか、または（Ｃ１〜６アルキル）２アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキサジアゾリル、シアノ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロピリミジニルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、モルホリニルカルボニル、オキサジアゾリル、ピリミジニルアミノ、ピリミジニルオキシおよびピロリジニルカルボニルから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている）であり、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４は、ハロＣ１〜６アルキルによって置換されているピリジニル、または
ハロゲンおよびハロＣ１〜６アルキルから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているフェニルであり、
Ｙは、ＣＨであり、
Ｑは、Ｎである］、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる一実施形態は、（ｘｘｘｉｉ）式（Ｉ）の化合物［式中、
Ｒ１は、オキソピロリジニル、シアノオキソピロリジニル、ヒドロキシオキソピロリジニル、メトキシオキソピロリジニル、トリフルオロメチルオキソピロリジニル、ピリミジニルアミノオキソピロリジニル、オキサジアゾリルオキソピロリジニル、メチルオキサジアゾリルオキソピロリジニル、ヒドロキシメチルシアノオキソピロリジニル、メチルシアノオキソピロリジニル、メチル（ヒドロキシメチル）オキソピロリジニル、ピリミジニルオキシオキソピロリジニル、ピリミジニルオキシ（ヒドロキシ）オキソピロリジニル、フルオロピリミジニルオキシオキソピロリジニル、モルホリニルカルボニルオキソピロリジニル、ジメチルアミノカルボニルオキソピロリジニルまたはピロリジニルカルボニルオキソピロリジニルであり、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４は、ジフルオロメチルピリジニル、フルオロクロロフェニル、ジフルオロジフルオロメチルフェニルまたはトリフルオロフェニルであり、
Ｙは、ＣＨであり、
Ｑは、Ｎである］、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
本発明の別の実施形態では、本発明の特定の化合物は、（ｘｘｘｉｉｉ）
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−シアノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メトキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（４−シアノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−［（４Ｒ）−４−シアノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−［（４Ｓ）−４−シアノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（ピリミジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−［４−シアノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（４−シアノ−４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−［４−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−［（４Ｓ）−４−メトキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−［（４Ｒ）−４−メトキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−ピリミジン−２−イルオキシ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−［（４Ｓ）−４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−［４−（ジメチルカルバモイル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ピリミジン−２−イルオキシ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；および
（６Ｓ）−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−４−ピリミジン−２−イルオキシ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
から選択される、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
本発明は、（ｘｘｘｉｖ）一般式（Ｉ）を有する新規な化合物
Figure 0006445708
［式中、
Ｒ１は、ヘテロシクリル（前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキサジアゾリルおよびオキサゾリルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキルおよびハロＣ１〜６アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
フェニル（前記フェニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロＣ１〜６アルコキシおよびハロＣ１〜６アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）、または
Ｃ３〜７シクロアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は、水素およびＣ１〜６アルキルから独立に選択され、
Ｒ４は、ヘテロシクリル（前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキルおよび（Ｃ１〜６アルキル）２アミノから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
アリール（前記アリールは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキルおよびハロＣ１〜６アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
フェニルＣ１〜６アルキル（前記フェニルＣ１〜６アルキルは、非置換であるか、またはハロゲンで置換されている）、または
Ｃ３〜７シクロアルキルであり、
ＹおよびＱは、ＣＨおよびＮから独立に選択される］、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーを提供する。
本発明のさらなる一実施形態は、（ｘｘｘｖ）式（Ｉ）の化合物
［式中、Ｒ１は、
ヘテロシクリル（前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルおよびオキサゾリルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ハロＣ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
フェニル（前記フェニルは、非置換であるか、または１〜３個のハロゲンで置換されている）、または
Ｃ３〜７シクロアルキルである］、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる一実施形態は、（ｘｘｘｖｉ）式（Ｉ）の化合物
［式中、Ｒ１は、
オキソピロリジニル、ジメチルオキソピロリジニル、シアノオキソピロリジニル、ヒドロキシオキソピロリジニル、メトキシオキソピロリジニル、トリフルオロメチルオキソピロリジニル、オキサゾリルオキソピロリジニル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、オキソアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、オキソモルホリニル、メチルオキソモルホリニル、オキソオキサゾリジニル、ジメチルオキソオキサゾリジニル、ジメチルオキソイミダゾリジニル、メチルスルホニルオキソイミダゾリジニル、トリオキソチアジナニル、フルオロピリミジニル、トリフルオロメチルピリジニル、メチルフルオロピリジニル、フルオロピリジニル、メチルピラゾリル、シアノピラゾリル、フルオロピラゾリル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル
である］、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる一実施形態は、（ｘｘｘｖｉｉ）式（Ｉ）の化合物
［式中、Ｒ４は、
フェニル（前記フェニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキルおよびＣ２〜６アルキニルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）、または
ピリジニル（前記ピリジニルは、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１〜６アルキルおよびハロＣ１〜６アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）である］、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる一実施形態は、（ｘｘｘｖｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ４は、フルオロフェニル、クロロフェニル、フルオロクロロフェニル、フルオロトリフルオロメチルフェニル、トリフルオロフェニル、フルオロシアノフェニル、メチルフルオロフェニル、エチニルフルオロフェニル、シクロプロピルフルオロフェニル、メチルジフルオロフェニル、ジフルオロクロロフェニル、ジフルオロメチルジフルオロフェニル、フルオロピリジニル、クロロピリジニル、メチルピリジニルまたはジフルオロメチルピリジニルである］、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
本発明の別の実施形態は、（ｘｘｘｉｘ）式（Ｉ）の化合物［式中、ＹおよびＱは、ＣＨおよびＮから独立に選択され、ただしＹおよびＱは、同時にＣＨではない］、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
本発明の別の実施形態は、（ｘｌ）式（Ｉ）の化合物［式中、
Ｒ１は、オキソピロリジニル、オキソモルホリニルもしくはオキソオキサゾリジニル（前記オキソピロリジニル、オキソモルホリニルおよびオキソオキサゾリジニルは、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノ、オキサゾリルおよびヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
ピリジニル、ピリミジニルもしくはピラゾリル（前記ピリジニル、ピリミジニルまたはピラゾリルは、非置換であるか、またはハロゲンおよびシアノから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
フェニル（前記フェニルは、非置換であるか、またはハロゲンで置換されている）、または
Ｃ３〜７シクロアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は、水素およびＣ１〜６アルキルから独立に選択され、
Ｒ４は、フェニルもしくはピリジニル（前記フェニルまたはピリジニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノおよびハロＣ１〜６アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）、または
Ｃ３〜７シクロアルキルであり、
ＹおよびＱは、ＣＨおよびＮから独立に選択され、ただしＹおよびＱは、同時にＣＨではない］、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
本発明の別の実施形態は、（ｘｌｉ）式（Ｉ）の化合物［式中、
Ｒ１は、オキソピロリジニル、シアノオキソピロリジニル、ヒドロキシオキソピロリジニル、メトキシオキソピロリジニル、トリフルオロメチルオキソピロリジニル、オキソモルホリニル、メチルオキソモルホリニル、オキサゾリルオキソピロリジニル、オキソオキサゾリジニル、フルオロピリミジニル、フルオロピリジニル、シアノピラゾリル、フルオロピラゾリル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニルまたはシクロペンチルであり、
Ｒ２およびＲ３は、水素およびメチルから独立に選択され、
Ｒ４は、フルオロクロロフェニル、フルオロシアノフェニル、トリフルオロフェニル、ジフルオロメチルジフルオロフェニル、ジフルオロメチルピリジニルであり、
ＹおよびＱは、ＣＨおよびＮから独立に選択され、ただしＹおよびＱは、同時にＣＨではない］、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
別の実施形態では、本発明は、一般式（Ｉ）を有する新規な化合物
Figure 0006445708
［式中、
Ｒ１は、ヘテロシクリル（前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはシアノで置換されている）、
ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、非置換であるか、または１個、２個もしくは３個のハロゲンで独立に置換されている）、
フェニル（前記フェニルは、非置換であるか、または１個、２個もしくは３個のハロゲンで独立に置換されている）、または
ラクタム（前記ラクタムは、非置換であるか、またはシアノで置換されている）であり、
Ｒ２およびＲ３は、水素およびＣ１〜６アルキルから独立に選択され、
Ｒ４は、フェニル（前記フェニルは、非置換であるか、またはハロゲンおよびシアノから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）、または
ピリジニル（前記ピリジニルは、非置換であるか、またはハロＣ１〜６アルキルで置換されている）であり、
ＹおよびＱは、ＣおよびＮから独立に選択される］、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーを提供する。
本発明の別の実施形態は、
Ｒ１が、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、フルオロピリミジニル、モルホリニル、オキソピロリジニル、シアノオキソピロリジニルまたはオキソモルホリニルであり、
Ｒ２およびＲ３が、水素およびメチルから独立に選択され、
Ｒ４が、フルオロクロロフェニル、シアノフルオロフェニル、トリフルオロフェニルまたはジフルオロメチルピリジニルであり、
ＹおよびＱが、ＣおよびＮから独立に選択される、
式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる一実施形態は、
Ｒ１が、
フェニル（前記フェニルは、非置換であるか、または１個、２個もしくは３個のハロゲンで独立に置換されている）、
ピリミジニル（前記ピリミジニルは、非置換であるか、または１個、２個もしくは３個のハロゲンで独立に置換されている）、
モルホリニル、または
ラクタム（前記ラクタムは、非置換であるか、またはシアノで置換されている）である、
式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
本発明の別の実施形態では、本発明の化合物は、
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ，３−ジフェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−フェニル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−フェニル−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド；
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ，３−ビス（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（２−シアノフェニル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−フェニル−３−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノ−２−ピリジル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（ｏ−トリル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−フルオロ−６−メチル−２−ピリジル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（３−シアノ−２−ピリジル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−［３−（ジフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（５−フルオロ−６−メチル−２−ピリジル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（５−フルオロ−４−メチル−２−ピリジル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−フェニル−３−（２−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド＋Ｈ３１；
Ｎ−フェニル−３−チアゾール−２−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−フェニル−３−［４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（５−クロロチアゾール−２−イル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（６−クロロ−２−ピリジル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）メチル］−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−２−ピリジル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（４−クロロ−２−ピリジル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）メチル］−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−６−メチル−２−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（ベンゾチオフェン−３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（３−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（５−フルオロ−４−メチル−２−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ，３−ビス（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−（５−フルオロ−４−メチル−２−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−インダン−５−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−インダン−１−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−３−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−ピロリジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（１−ピペリジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−チアゾール−２−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（３，３−ジフルオロ−１−ピペリジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−シクロペンチル−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−４−ピリジル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（ベンゾフラン−６−イル）−３−シクロペンチル−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−フェニル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（ｍ−トリル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−エチニル−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）フェニル］−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｍ−トリル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−フェニル−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−エチニル−４−フルオロ−フェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド；
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−エチニル−４−フルオロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（６−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シクロプロピルフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（６−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−５−メチル−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シクロプロピル−４，５−ジフルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シクロプロピル−４−フルオロ−フェニル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（６−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−５−メチル−フェニル）−３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シクロプロピル−４−フルオロ−フェニル）−３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シクロプロピル−４，５−ジフルオロ−フェニル）−３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（６−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−シクロペンチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド；
１−シクロペンチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド；
１−シクロペンチル−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−５−メチル−フェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シクロプロピル−４，５−ジフルオロ−フェニル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−５−メチル−フェニル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−モルホリノ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メチルピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ピリジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ピリジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチル−４−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチル−２−ピリジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（５−フルオロ−４−メチル−ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メチルピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−６−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ブロモ−４−ピリジル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−２−メチル−４−ピリジル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−４−ピリジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−４−ピリジル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）メチル］−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−６−メチル−２−ピリジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（４−メチルピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−シアノピラゾール−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロピラゾール−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−シクロペンチル−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−シクロペンチル−６−メチル−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（６−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジル）−３−シクロペンチル−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シクロプロピル−４−ピリジル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−４−ピリジル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４，４−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（３−シアノピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（３−オキソモルホリン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（３−メチル−５−オキソ−モルホリン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［ｔｒａｎｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−シアノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−（３−オキソモルホリン−４−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
３−（１−アセチル−４−ピペリジル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（３−オキソモルホリン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−［４−（メチルカルバモイル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メトキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（４−シアノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−［（４Ｒ）−４−シアノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−［（４Ｓ）−４−シアノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（２−アセチル−７−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−メチル−５−オキソ−モルホリン−４−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４，４−ジメチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（３，６−ジオキソ−４，７，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−（４−オキサゾール−５−イル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−（３−メチルスルホニル−５−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（５，５−ジメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ，７Ｓ）−６，７−ジメチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−（６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４，４−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−（４，４−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ，７Ｒ）−６，７−ジメチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−（６−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジル）−３−（４，４−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−［６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−２−ピリジル］−６−メチル−３−（３−オキソ−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−６−メチル−３−（３−オキソ−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（ピリミジン−２−イルオキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（ピラゾール−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（ピリミジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−［４−［（５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−６−メチル−３−（３−オキソモルホリン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−（５，５−ジメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ，７Ｓ）−６，７−ジメチル−３−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ，７Ｓ）−６，７−ジメチル−３−（３−オキソモルホリン−４−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（３−ベンゾイル−５−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−３−（５，５−ジメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−［６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−２−ピリジル］−３−（５，５−ジメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−（５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（２，４−ジオキソ−１Ｈ−ピリミジン−３−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（２，４−ジオキソピリミジン−１−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−（５−オキソ−３−ピリミジン−２−イル−イミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［５−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソ−４−チアゾール−５−イル−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソ−４−チアゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソヘキサヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（５，５−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（メトキシメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（３−オキソ−８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−［４−（メトキシメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−［４−（メトキシメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（４−オキソ−３，３ａ，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−エチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（８−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（４−メチルスルホニル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピペリジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（メチルスルホニルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−［［メチル（メチルスルホニル）アミノ］メチル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−３−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（４−アセトアミド−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（メタンスルホンアミド）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−［４−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−［４−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［１−［（６Ｓ）−６−メチル−５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］オキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［１−［（６Ｓ）−６−メチル−５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］オキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［１−［（６Ｓ）−６−メチル−５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］オキサゾール−２−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（５−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−（３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−（５，５−ジメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（５，５−ジメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−６−メチル−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−フェニル−オキサゾリジン−３−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−オキサゾリジン−３−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソ−４−フェニル−イミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（４，４−ジメチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−（５−オキソ−４−オキサ−６−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−（６−オキソ−５−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
メチル６−［（６Ｓ）−６−メチル−５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−７−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート；
エチル６−［（６Ｓ）−６−メチル−５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−７−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート；
（６Ｓ）−６−メチル−３−（５−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［２−（オキサゾール−２−カルボニル）−７−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−（７−オキソ−２−ピリミジン−２−イル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−（５−オキソ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−［４−（ヒドロキシメチル）ピラゾール−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−［４−（メトキシメチル）ピラゾール−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−５−（２−ピリジル）オキサゾリジン−３−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−５−（４−ピリジル）オキサゾリジン−３−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−５−（３−ピリジル）オキサゾリジン−３−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−（５−オキサゾール−４−イル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（２−メチルオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（３−ピリジル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−（４−オキサゾール−４−イル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（２−ピリジル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（４−ピリジル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−（５−メチル−２−オキソ−１−ピペリジル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（４−シアノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−［４−シアノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（４−シアノ−４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−［４−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−［メチル（ピリミジン−２−イル）アミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（３−オキソモルホリン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−６−メチル−３−（３−オキソモルホリン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−６−メチル−３−（３−オキソモルホリン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２，２−ジメチル−５−オキソ−モルホリン−４−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［（３Ｓ）−３−メチル−５−オキソ−モルホリン−４−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−６−メチル−３−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（３−アセチル−５−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−（２，２−ジメチル−５−オキソ−モルホリン−４−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−［（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−［（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−［（４Ｓ）−４−メトキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−［（４Ｒ）−４−メトキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−［（４Ｓ）−４−メトキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−ピリミジン−２−イルオキシ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−［（４Ｓ）−４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−［４−［２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバモイル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−［４−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）カルバモイル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−［４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−［４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−［４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−［４−（ジメチルカルバモイル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（オキサゾール−２−イルカルバモイル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−［４−（２，２−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−［（２Ｒ）−２−メチルモルホリン−４−カルボニル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−カルボニル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−［４−［ｔｒａｎｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−［４−［ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−［４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−［メチル（オキサゾール−２−イル）カルバモイル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−［４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−メチル−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−メチル−４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−メチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−メチル−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［（２Ｓ）−２−オキサゾール−５−イル−５−オキソ−モルホリン−４−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−［５−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−［５−（５−フルオロ−２−ピリジル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−［５−（６−フルオロ−２−ピリジル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソ−４−ピリミジン−５−イル−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−［４−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ピリミジン−２−イルオキシ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−（６−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（５−ヒドロキシ−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−（７−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（８−ヒドロキシ−７−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（７−ヒドロキシ−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−（６−メチル−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−４−ピリミジン−２−イルオキシ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−［５−メチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−３−ピリミジン−２−イルオキシ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソ−４−ピリミジン−２−イル−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
（６Ｓ）−３−［（５Ｓ）−５−メトキシ−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；および
（６Ｓ）−３−［（５Ｒ）−５−メトキシ−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーから選択される。
合成
本発明の化合物は、任意の従来の手段によって調製することができる。これらの化合物を合成するのに適した方法、ならびに化合物の出発材料は、以下のスキームおよび実施例に提示されている。すべての置換基、特にＲ１〜Ｒ４は、別段指定されない限り先に定義の通りである。さらに、別段明確に記載されない限り、すべての反応、反応条件、略語および記号は、有機化学の当業者に周知の意味を有する。
Figure 0006445708
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルおよびＣ３〜７シクロアルキルカルボニルから独立に選択され、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員のヘテロシクリル、例えばそれらに限定されるものではないが、ピロリジニル、ピペリジニル、オキソピロリジニル、モルホリニルおよびオキソモルホリニルを形成する。Ｒ７は、アリールまたはヘテロアリールである。
スキーム１に図示されている通り、本発明の化合物の合成を、二環ＩＩから出発し、それをＮ−ヨードスクシンイミドなどのヨウ素化試薬で処理して、ヨウ化物ＩＩＩを得た。二環ＩＩを、ＮＢＳなどの適切な臭素化試薬を用いて臭素化して、対応する臭化物を得、それをヨウ化物ＩＩＩで例示される以下の反応で使用した。ヨウ化物ＩＩＩとボロン酸Ｒ７−Ｂ（ＯＨ）２の間のパラジウム触媒型の鈴木−宮浦反応によって、中間体Ｖを得る（Ｂｕｃｈｗａｌｄ、Ｓ．Ｌ．ら、Ａｃｃ Ｃｈｅｍ Ｒｅｓ．２００８年、４１、１４６１頁）。中間体Ｖは、ボロン酸ピナコールエステルＩＶおよび所望のハロゲン化物、Ｒ１−ハロゲン化物から調製し、ボロン酸ピナコールエステルＩＶは、公知の手順に従って（Ｂｅｔｈｅｌ，Ｐ．Ａ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２０１２年、６８、５４３４頁）、ヨウ化物ＩＩＩをｉＰｒＭｇＣｌなどのグリニャール試薬、およびｉＰｒＯＢＰｉｎなどのボロン酸エステルと反応させることによって調製した。ＥｔＯＡｃ中ＨＣｌおよびＤＣＭ中ＴＦＡなどの酸性条件下で中間体Ｖを脱保護した後、トリホスゲンおよびカルボニルジイミダゾールなどのホスゲン等価物が存在する状態で、アミンＲ４ＮＨ２を用いて尿素を形成すると、最終化合物ＶＩが得られる。前述の尿素形成反応では、適切なイソシアナートまたはフェニルカルバマートを使用した（Ｐａｄｉｙａ，Ｋ．Ｊ．らＯｒｇ Ｌｅｔｔ．２０１２年、１４、２８１４頁およびそれに引用されている参考文献）。他方では、ヨウ化物ＩＩＩとアミンまたはアミドＲ５Ｒ６Ｎの銅触媒型のカップリング反応によって、中間体ＶＩＩが得られ、次にそれを、前述の適切な尿素形成方法を用いることによって最終化合物ＶＩＩＩに変換する。
Figure 0006445708
Ｒ７は、アリールまたはヘテロアリールである。
あるいは、化合物ＶＩを、スキーム２に図示した合成経路に従って調製した。すなわち、最初に、前述の適切な尿素形成方法を用いることによって、ヨウ化物ＩＩＩを尿素ＩＸに変換する。次に尿素ＩＸを、パラジウム触媒が存在する状態でボロン酸Ｒ７−Ｂ（ＯＨ）２と反応させて化合物ＶＩを得るか、または前述の公知の手順によってボロン酸エステルＸに変換した。Ｘと所望のハロゲン化物の鈴木−宮浦反応によって、化合物ＶＩを得た。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を調製する方法に関し、その方法は、
（ａ）式（Ｖ）の化合物
Figure 0006445708
を、酸と反応させた後、ホスゲン等価物が存在する状態でアミンＲ４ＮＨ２を用いて尿素を形成するステップと、
（ｂ）式（ＶＩＩ）の化合物
Figure 0006445708
を、酸と反応させた後、ホスゲン等価物が存在する状態でアミンＲ４ＮＨ２を用いて尿素を形成するステップと、
（ｃ）式（ＩＸ）の化合物
Figure 0006445708
を、Ｒ７−Ｂ（ＯＨ）２と反応させるステップと、
（ｄ）式（Ｘ）の化合物
Figure 0006445708
を、鈴木−宮浦反応を介してハロゲン化物と反応させるステップとを含み、
または式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、先に定義の通りであり、Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６ヘテロアルキルカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニルおよびＣ３〜６ヘテロシクロアルキルカルボニルから独立に選択されるか、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員のヘテロシクリル、例えばそれらに限定されるものではないが、ピロリジニル、ピペリジニル、オキソピロリジニル、モルホリニルおよびオキソモルホリニルを形成し、Ｒ７は、アリールまたはヘテロアリールである。
ステップ（ａ）および（ｂ）では、酸は、例えばＥｔＯＡｃ中ＨＣｌおよびＤＣＭ中ＴＦＡであってよい。ホスゲン等価物は、例えばトリホスゲンおよびカルボニルジイミダゾールであってよい。
ステップ（ｄ）では、ハロゲン化物は、Ｒ７−ハロゲン化物であってよい。
また式（Ｉ）の化合物は、先の方法に従って製造される場合、本発明の目的である。
医薬組成物および投与
別の実施形態は、本発明の化合物および治療的に不活性な担体、希釈剤または賦形剤を含有する医薬組成物または医薬品、ならびにこのような組成物および医薬品を調製するための本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、式（Ｉ）の化合物は、周囲温度において適切なｐＨおよび所望の純度で、生理的に許容される担体、すなわち、ガレヌス（galenical）投与形態に用いられる投与量および濃度でレシピエントにとって非毒性である担体と混合することによって製剤化することができる。製剤のｐＨは、主に化合物の特定の使用および濃度に応じて決まるが、好ましくは約３〜約８の範囲である。一例では、式（Ｉ）の化合物は、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で製剤化される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、無菌である。化合物は、例えば固体もしくは非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、または水溶液として保存することができる。
組成物は、適切な医療行為と一致する方式で製剤化され、投薬され、投与される。この状況において考慮される因子には、処置を受ける特定の障害、処置を受ける特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、および医療従事者に公知の他の因子が含まれる。投与される化合物の「有効量」は、このような考察によって管理されることになり、血清ＨＢＶ ＤＮＡレベルの抑制、またはＨＢｅＡｂへのＨＢｅＡｇセロコンバージョン、またはＨＢｓＡｇ消失、またはアラニンアミノトランスフェラーゼレベルの標準化および肝臓組織像の改善に必要な最小量である。例えば、このような量は、正常細胞または哺乳動物全体にとって有毒な量未満であり得る。
一例では、投与１回当たり非経口投与される本発明の化合物の薬学的に有効な量は、患者の体重１ｋｇにつき１日当たり約０．０１〜１００ｍｇ、あるいは約０．１〜２０ｍｇの範囲であり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態では、錠剤およびカプセル剤などの経口単位剤形は、約０．１〜約１０００ｍｇの本発明の化合物を含有する。
本発明の化合物は、経口、局所（口腔内頬側および舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内および硬膜外および鼻腔内、ならびに所望に応じて局所処置、病巣内投与を含む任意の適切な手段によって投与することができる。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、または皮下投与が含まれる。
本発明の化合物は、任意の好都合な投与形態、例えば錠剤、散剤、カプセル剤、溶液剤、分散剤、懸濁液剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳濁液剤、パッチ剤等で投与され得る。このような組成物は、医薬調製物で従来用いられる構成成分、例えば希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味剤、増量剤、およびさらなる活性剤を含有し得る。
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体または賦形剤を混合することによって調製される。適切な担体および賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ Ｃ．ら、Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００４年；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．ら、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００年；およびＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、２００５年に詳説されている。製剤はまた、１種または複数の緩衝液、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、不透明化（opaquing）剤、流動促進剤、処理助剤、着色剤、甘味剤、賦香剤、香味剤、希釈剤、および薬物（すなわち本発明の化合物またはその医薬組成物）を適切に提示するための他の公知の添加剤、または医薬製品（すなわち医薬品）の製造助剤を含み得る。
適切な経口剤形の一例は、約３０ｍｇ〜９０ｍｇの無水ラクトース、約５ｍｇ〜４０ｍｇのナトリウムクロスカルメロース、約５ｍｇ〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、および約１ｍｇ〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと配合された約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤である。まず、粉末化成分を一緒に混合し、次にＰＶＰ溶液と混合する。得られた組成物を乾燥させ、造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の装置を使用して錠剤形態に圧縮することができる。エアロゾル製剤の一例は、例えば５ｍｇ〜４００ｍｇの本発明の化合物を、適切な緩衝溶液、例えばリン酸緩衝液に溶解させ、所望に応じて塩等張化剤（tonicifier）、例えば塩化ナトリウムなどの塩を添加することによって調製することができる。溶液を、例えば０．２ミクロンフィルターを使用して濾過して、不純物および汚染物質を除去することができる。
したがって一実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を含む。さらなる一実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体または賦形剤と一緒に含む医薬組成物を含む。
効能および処置方法
本発明の化合物は、ＨＢＶのＤＮＡの合成を阻害し、ＨＢＶ ＤＮＡレベルを低減することができる。したがって、本発明の化合物は、ＨＢＶ感染症の処置または予防に有用である。
本発明は、ＨＢＶ感染症の処置または予防のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
ＨＢＶ感染症に関係する疾患の処置または予防に有用な医薬品を調製するための式（Ｉ）の化合物の使用は、本発明の目的である。
本発明は、特に、ＨＢＶ感染症の処置または予防のための医薬品を調製するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
別の実施形態は、ＨＢＶ感染症を処置または予防する方法を含み、その方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグまたは薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
本発明は、以下の実施例を参照することによってより完全に理解されよう。しかし実施例は、本発明の範囲を制限するものと解釈されるべきではない。
本明細書で使用される略語は、以下の通りである。
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＥＡまたはＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥＣ５０：最大半量有効濃度
ＥＤＣＩ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸
ＨＯＢＴ：ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ｉＰｒＯＢＰｉｎ：２−イソプロピル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析
ｍｉｎ（ｓ）：分（複数可）
ＭＳ：質量分析
ＭｓＣｌ：塩化メタンスルホニル
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＩＳ：Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＰＥ：石油エーテル
分取ＨＰＬＣ：分取高速液体クロマトグラフィー
分取ＴＬＣ：分取薄層クロマトグラフィー
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ｐｇＲＮＡ：プレゲノムＲＮＡ
ｑＰＣＲ：定量的ポリメラーゼ連鎖反応
ｖ／ｖ 体積比
一般的な実験条件
中間体および最終化合物は、フラッシュクロマトグラフィーによって、以下の機器の１つを使用して精製した。ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１系およびＱｕａｄ １２／２５カートリッジモジュール。ｉｉ）ＩＳＣＯコンビフラッシュクロマトグラフィー機器。シリカゲルの商標および細孔径：ｉ）ＫＰ−ＳＩＬ６０Å、粒径：４０〜６０μｍ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：６３２３１−６７−４、粒径：４７〜６０ミクロンのシリカゲル；ｉｉｉ）Ｑｉｎｇｄａｏ Ｈａｉｙａｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ製のＺＣＸ、細孔径：２００〜３００または３００〜４００。
中間体および最終化合物は、逆相カラムによる分取ＨＰＬＣによって、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ−Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラムまたはＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ−Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラムを使用して精製した。Ｗａｔｅｒｓ ＡｕｔｏＰ精製系（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒ ２７６７、ポンプ２５２５、検出器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱおよびＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリルおよび水中０．１％水酸化アンモニウム）。ＳＦＣキラル分離のために、中間体を、キラルカラム（Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、５μｍ、３０×２５０ｍｍ）によって、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＳＦＣ−Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ ＩＩＩ系、溶媒系：９５％ＣＯ２および５％ＩＰＡ（ＩＰＡ中０．５％ＴＥＡ）、背圧１００バール、２５４ｎｍにおいてＵＶ検出を使用して分離した。
化合物のＬＣ／ＭＳスペクトルを、ＬＣ／ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ａｌｌｉａｎｃｅ ２７９５−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ）を使用して得、ＬＣ／ＭＳ条件は以下の通りであった（実行時間６分）：
酸性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸、
塩基性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル、
中性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル。
質量スペクトル（ＭＳ）：全体的に、親の質量を示すイオンだけを記録し、別段指定されない限り、引用された質量イオンは、陽性質量イオン（ＭＨ）＋である。
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚを使用して得た。
マイクロ波支援反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｓｉｘｔｙマイクロ波合成機で行った。
空気に敏感な試薬を伴うあらゆる反応を、アルゴン雰囲気下で実施した。試薬を、別段の注記がない限り、商業的供給者から受け取ったままさらなる精製なしに使用した。
以下の実施例は、本発明の意味を例示することを企図され、本発明の意味を決して制限するものではない。
調製例
本発明は、以下の実施例を参照することによってより完全に理解されよう。しかし実施例は、本発明の範囲を制限するものと解釈されるべきではない。
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル）カルバマート（化合物１ｂ）の調製
１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド（化合物１ａ、５４．０ｇ、５６２．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）溶液に、２−アミノエタノール（４１．２ｇ、６７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。次に、ＮａＢＨ４（２５．９ｇ、６７５．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物をさらに１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）およびＢｏｃ２Ｏ（１４７．１ｇ、６７５．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次に、得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル中２０％〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出）、化合物１ｂ（８０ｇ）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３２０。
ステップ２：２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル）アミノ］エチルメタンスルホナート（化合物１ｃ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル）カルバマート（化合物１ｂ、８０．０ｇ、１１７．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１００．５ｇ、９９５．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８００ｍＬ）溶液に、ＭｓＣｌ（５７．３ｇ、４９７．８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌し、水（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を濃縮して、化合物１ｃ（１００ｇ、粗製）を得、それを次のステップで直接使用した。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１ｄ）の調製
２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル）アミノ］エチルメタンスルホナート（化合物１ｃ、１００．０ｇ、３１３．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１５．０ｇ、３７６．２ｍｍｏｌ）を数回に分けて０℃で添加した。得られた混合物を、室温で１２時間撹拌し、水（２０００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濃縮して、化合物１ｄ（１８．０ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２２４。
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１ｅ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１ｄ、３．３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）溶液に、ＮＩＳ（５．０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル中１０％〜８０％のＥｔＯＡｃで溶出）、化合物１ｅ（４．８ｇ）を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 350. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.53 (s, 1 H), 4.53 (br, 2 H), 4.20 (t, J = 5.27 Hz, 2 H), 3.89 (t, J =5.14 Hz, 2 H), 1.53 (s, 9 H).
ステップ５：３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１ｆ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１ｅ、４．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、化合物１ｆ（４ｇ）をＨＣｌ塩で淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２５０。
ステップ６：３−ヨード−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（化合物１ｈ）の調製
３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１ｆ、４ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、イソシアナートベンゼン（２．５ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４．２５ｇ、４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル中２０％〜５０％のＥｔＯＡｃで溶出）、化合物１ｈ（４．８ｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６９。
ステップ７：３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例１）の調製
３−ヨード−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（化合物１ｈ、０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（１０ｍＬ、１０：１、ｖ／ｖ）溶液に、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１９５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素中で７０℃において１６時間撹拌し、次に真空中で濃縮して粗製生成物を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例１を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 337. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.70 (s, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 6H), 7.17 - 7.08 (m, 3H), 6.45 (br. s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.37 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.05 (t, J=5.4 Hz, 2H).
Ｎ，３−ジフェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例２の調製
標題化合物を、実施例１の調製と同様にして、（４−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を使用することによって調製した。実施例２を白色の固体として得た（３０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 319. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.90 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.51-7.38 (m, 6H), 7.30-7.20 (m, 3H), 6.97 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.24 (m, 2H), 4.01 (m, 2H).
３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例３の調製
標題化合物を、実施例１の調製と同様にして、（４−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに（３−フルオロフェニル）ボロン酸を使用することによって調製した。実施例３を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 337. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.46 - 7.31 (m, 5H), 7.18 - 6.97 (m, 4H), 6.47 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.37 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.06 (t, J=5.4 Hz, 2H).
３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例４の調製
標題化合物を、実施例１の調製と同様にして、（４−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに（３−クロロフェニル）ボロン酸を使用することによって調製した。実施例４を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 353. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 7H), 7.25 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.38 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.06 (t, J=5.4 Hz, 2H).
Ｎ−フェニル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例５の調製
標題化合物を、実施例１の調製と同様にして、（４−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに（３−トリフルオロフェニル）ボロン酸を使用することによって調製した。実施例５を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 387. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.89 (s, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.69 - 7.56 (m, 2H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.29 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.33 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.12 (t, J=5.3 Hz, 2H).
３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例６の調製
標題化合物を、実施例１の調製と同様にして、（４−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに（２−フルオロフェニル）ボロン酸を使用することによって調製した。実施例６を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 337. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.35 (m, 6H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 7.11 (t, J=6.9 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.40 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.09 (t, J=5.4 Hz, 2H).
３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例７の調製
標題化合物を、実施例１の調製と同様にして、（４−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに（２−クロロフェニル）ボロン酸を使用することによって調製した。実施例７を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 353. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.70 (s, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 7H), 7.11 (d, J=5.8 Hz, 1H), 6.45 (br. s, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.42 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.09 (t, J=5.3 Hz, 2H).
Ｎ−フェニル−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例８の調製
標題化合物を、実施例１の調製と同様にして、（４−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに（２−トリフルオロフェニル）ボロン酸を使用することによって調製した。実施例８を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 387. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.81 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 3H), 7.36 - 7.29 (m, 5H), 7.10 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.39 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.06 (t, J=5.5 Hz, 2H).
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキシラート（化合物９ｂ）の調製
５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（化合物９ａ、３．７ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１．６ｇ、９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（７．２ｇ、３３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を、室温で１２時間撹拌し、次に濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル中３０％〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出）、化合物９ｂ（４．７ｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２２４。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル１−ヨード−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキシラート（化合物９ｃ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキシラートａ］ピラジン（化合物９ｂ、４．６ｇ、２１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）溶液に、ＮＩＳ（５．６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、次に反応混合物を室温で４８時間撹拌し、次に濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル中１０％〜８０％のＥｔＯＡｃで溶出）、化合物９ｃ（５ｇ）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５０。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキシラート（化合物９ｄ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル１−ヨード−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキシラート（化合物９ｃ、１．１ｇ、３ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（６３０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．２ｇ、９ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（１０ｍＬ、５：１、ｖ／ｖ）中混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌し、次に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル中１０％〜５０％のＥｔＯＡｃで溶出）、化合物９ｄ（５５０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３１８。
ステップ４：１−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（化合物９ｅ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキシラート（化合物９ｄ、５５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮して、化合物９ｅ（４００ｍｇ）を淡黄色の固体として得、それを次のステップでさらなる精製なしに直接使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２３６。
ステップ５：１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（実施例９）の調製
１−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（化合物９ｅ、８８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２０４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、イソシアナートベンゼン（９６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、次に反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（実施例９、２０ｍｇ）を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 337. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.85 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 2H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 7.29 - 7.22 (m, 4H), 7.04 - 6.92 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.18 - 4.14 (m, 2H), 3.92 - 3.88 (m, 2H).
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル６，７−ジヒドロ−４Ｈ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１０ｂ）の調製
４，５，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１０ａ、３．７ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１．６ｇ、９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（７．２ｇ、３３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル中３０％〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出）、化合物１０ｂ（４．７ｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２２５。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１０ｃ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル６，７−ジヒドロ−４Ｈ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１０ｂ、４．６ｇ、２１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ、５．６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、次に反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル中１０％〜８０％のＥｔＯＡｃで溶出）、化合物１０ｃ（５ｇ）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５１。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１０ｄ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１０ｃ、１．１ｇ、３ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（６３０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．２ｇ、９ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（１０ｍＬ、５：１、ｖ／ｖ）中混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５０ｍｇ）をＮ２下で添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次に、反応物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル中１０％〜５０％のＥｔＯＡｃで溶出）、化合物１０ｄ（５５０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３１９。
ステップ４：３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１０ｅ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１０ｄ、５５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮して、化合物１０ｅ（４００ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２１９。
ステップ５：３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例１０）の調製
標題化合物を、実施例９の調製と同様にして、１−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（化合物９ｅ）の代わりに３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１０ｅ）を使用することによって調製した。実施例１０を白色の固体として得た（４５ｍｇ）。LCMS (M+H+): 338. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.92 (s, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.46 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.36 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.27 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.03 - 6.96 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.51 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.03 (t, J=5.3 Hz, 2H).
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１１ａ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１ｅ、１．１ｇ、３ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（６３０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．２ｇ、９ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（１０ｍＬ、５：１、ｖ／ｖ）中混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５０ｍｇ）をＮ２下で添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。次に、反応物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１１ａ（５５０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３１８。
ステップ２：３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１１ａ、５５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮して、化合物１１ｂ（４００ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２１８。
ステップ３：Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例１１）の調製
３−（トリフルオロメチル）アニリン（６４ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物に、トリホスゲン（３６ｍｇ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ、５０ｍｇ）を、反応混合物に添加した。得られた混合物を、室温で１２時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例１１（５０ｍｇ）を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 405. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.21 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 3H), 7.35 - 7.22 (m, 3H), 4.95 (s, 2H), 4.24 (t, J=5.0 Hz, 2H), 4.02 (t, J=5.1 Hz, 2H).
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（化合物１２ｂ）の調製
８−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（化合物１２ａ、２．９ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）（その合成については、Ｌｉｕ，Ｊ．ら、Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔ．Ｅｄ．、２０１３年、５２、６９５３頁を参照）のＭｅＯＨ（１３．５ｍＬ）溶液に、Ｈ２Ｏ（４．５ｍＬ）およびＮａＯＨ（７５０ｍｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を７５℃で５時間撹拌し、次に冷却し、氷水を添加することによってクエンチし、メタノール中１．０ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ６．０に中和し、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（６０ｍＬ、５／２、ｖ／ｖ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物１２ｂ（２．５ｇ）を粗製生成物として得、それを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２０６。
ステップ２：Ｎ−ベンジル−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１２ｃ）の調製
３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（化合物１２ｂ、２．５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、２−（ベンジルアミノ）エタノール（２．３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３．１ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を終夜室温で撹拌し、氷水を添加することによってクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル中４０％〜６０％のＥｔＯＡｃで溶出）、化合物１２ｃ（３．０ｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３３９。
ステップ３：Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−クロロエチル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１２ｄ）の調製
Ｎ−ベンジル−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１２ｃ、６７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（８．０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（４３５μＬ、６．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌し、次に氷水を添加することによってクエンチし、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（５０ｍＬ、１／１、ｖ／ｖ）で２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製化合物１２ｄ（７１２ｍｇ）を得、それを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５７。
ステップ４：２−ベンジル−８−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン（化合物１２ｅ）の調製
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−クロロエチル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１２ｄ、７１２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈し、硫酸ナトリウム十水和物でクエンチした。得られた混合物を、室温で１時間撹拌し、次に濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル中２５％〜３５％のＥｔＯＡｃで溶出）、化合物１２ｅ（５１２ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３２１。
ステップ５：２−ベンジル−８−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン（化合物１２ｆ）の調製
２−ベンジル−８−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン（化合物１２ｅ、９６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（１２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＴＨＦ（３０ｍＬ）で希釈し、硫酸ナトリウム十水和物を添加することによってクエンチした。得られた混合物を、室温で１時間撹拌し、次に濾過し、濃縮して、粗製化合物１２ｆ（９２ｍｇ）を得、それを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３０７。
ステップ６：８−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（化合物１２ｈ）の調製
２−ベンジル−８−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン（化合物１２ｆ、６４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、水酸化パラジウム（炭素担持２０％、約５０％水で湿潤、０．５ｇ）を添加した。反応混合物を、１気圧のＨ２中終夜加熱還流させた。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濃縮して、粗製化合物１２ｈ（４３２ｍｇ）を得、それを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２１７。
ステップ７：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド（実施例１２）の調製
８−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（化合物１２ｈ、５４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ）、フェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバマート（化合物１２ｉ、８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）（その合成については、Ｓｈｅｎｇ，Ｃ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１年、４６、５２７６頁を参照）を添加した。反応混合物を４０℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗製生成物を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例１２（１０ｍｇ）を得た。LCMS (M+H+): 388. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.59 (dd, J=2.5, 6.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 3H), 6.75 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.33 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.12 (d, J=4.5 Hz, 2H), 3.94 (d, J=5.8 Hz, 2H).
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１３の調製
標題化合物を、実施例９の調製と同様にして、１−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（化合物９ｅ）の代わりに３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ、５０ｍｇ）を使用し、イソシアナートベンゼンの代わりに１−フルオロ−２−イソシアナート−ベンゼン（４４ｍｇ）を使用することによって調製した。実施例１３を白色の固体として得た（４０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 355. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.92 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 4H), 7.27 (t, J=8.9 Hz, 2H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.22 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.04 - 3.96 (m, 2H).
Ｎ，３−ビス（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１４の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに４−フルオロアニリンを使用することによって調製した。実施例１４を白色の固体として得た（２０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 355. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.92 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 4H), 7.27 (t, J=8.9 Hz, 2H), 7.16 - 7.04 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.22 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.04 - 3.95 (m, 2H).
Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１５の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに３−クロロアニリンを使用することによって調製した。実施例１５を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 371. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.06 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 3H), 7.02 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.23 (m, 2H), 4.00 (m, 2H).
Ｎ−（３−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１６の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、２−フルオロアニリンの代わりに３−アミノベンゾニトリルを使用することによって調製した。実施例１６を白色の固体として得た（３０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 362. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.21 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.39 (m, 4H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.24 (m, 2H), 4.02 (m, 2H).
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１７の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに４−クロロアニリンを使用することによって調製した。実施例１７を白色の固体として得た（３０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 371. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.00 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.3 Hz, 4H), 7.37 - 7.22 (m, 4H), 4.93 (s, 2H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 4.01 (d, J=4.8 Hz, 2H).
３−（２−シアノフェニル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１８の調製
標題化合物を、実施例１の調製と同様にして、（４−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに（２−シアノフェニル）ボロン酸を使用することによって調製した。実施例１８を白色の固体として得た（２０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 344. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.86 (s, 1H), 7.94 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.78 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.59 - 7.40 (m, 4H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.01 - 6.92 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.28 (t, J=5.0 Hz, 2H), 4.03 (t, J=5.1 Hz, 2H).
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１９の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、２−フルオロアニリンの代わりに３−フルオロアニリンを使用することによって調製した。実施例１９を白色の固体として得た（３０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 355. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.14 - 9.01 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.50 (dd, J=5.6, 8.2 Hz, 2H), 7.42 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.18 (m, 4H), 6.78 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.28 - 4.17 (m, 2H), 4.01 (d, J=5.3 Hz, 2H).
Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例２０の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに４−クロロ−３−フルオロ−アニリンを使用することによって調製した。実施例２０を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 389. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.20 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.70 - 7.57 (m, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 3H), 7.35 - 7.21 (m, 3H), 4.93 (s, 2H), 4.30 - 4.15 (m, 2H), 4.01 (d, J=4.8 Hz, 2H).
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例２１の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに３−クロロ−４−フルオロ−アニリンを使用することによって調製した。実施例２１を白色の固体として得た（３２ｍｇ）。LCMS (M+H+): 389. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.05 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.72 (dd, J=2.3, 6.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=5.5, 8.5 Hz, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.30 (td, J=9.0, 18.2 Hz, 3H), 4.93 (s, 2H), 4.22 (t, J=5.0 Hz, 2H), 4.06 - 3.95 (m, 2H).
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例２２の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに４−アミノ−ピリジンを使用することによって調製した。実施例２２を白色の固体として得た（３０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 338. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.31 (s, 1H), 8.34 (d, J=6.3 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 4H), 7.33 - 7.21 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.23 (t, J=5.1 Hz, 2H), 4.11 - 3.98 (m, 2H).
Ｎ−（４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例２３の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに４−アミノベンゾニトリルを使用することによって調製した。実施例２３を白色の固体として得た（３５ｍｇ）。LCMS (M+H+): 362. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.35 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 4H), 7.49 (dd, J=5.5, 8.5 Hz, 2H), 7.27 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.24 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.02 (t, J=5.3 Hz, 2H).
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
３−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物２４ｂ）の調製
化合物２４ｂを、実施例１１ｂと同様にして、（４−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに（２−フルオロフェニル）ボロン酸を使用することによって調製した。化合物２４ｂを白色の固体として得た（２５０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２１８。
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２４）の調製
実施例２４を、実施例１１の調製と同様にして、３−クロロ（choloro）−４−フルオロアニリンおよび３−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物２４ｂ）を使用することによって調製した。実施例２４を白色の固体として得た（１０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 389. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.50 (dd, J=2.6, 6.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.27 - 7.16 (m, 3H), 7.12 - 7.04 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.40 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.07 (t, J=5.4 Hz, 2H).
３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例２５の調製
標題化合物を、実施例１の調製と同様にして、（４−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに（３−メトキシルフェニル）ボロン酸を使用することによって調製した。実施例２５を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 349. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.91 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.44 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.35 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.25 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.07 - 6.94 (m, 3H), 6.85 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.22 (t, J=5.0 Hz, 2H), 4.01 (d, J=5.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H).
３−シクロペンチル−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（シクロペンテン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２６ａ）の調製
シクロペンテン−１−イルボロン酸（１４４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２４０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１ｅ、４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ、４：１、ｖ／ｖ）中混合物を、Ｎ２中で１２時間還流させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２６ａ（２７５ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２９０。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２６ｂ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル３−（シクロペンテン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２６ａ、２７５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）をＮ２中で添加し、反応混合物をＨ２中室温において１２時間撹拌した。次に、固体を濾別し、濾液を濃縮して、化合物２６ｂ（２７０ｍｇ）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２９２。
ステップ３：３−シクロペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物２６ｃ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル３−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２６ｂ、２７０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮して、化合物２６ｃ（２３０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：１９２。
ステップ４：３−シクロペンチル−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２６）の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンおよび３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジンの代わりに、それぞれアニリンおよび３−シクロペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物２６ｃ）を使用することによって調製した。実施例２６を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 311. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.81 (br. s, 1H), 7.46 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.35 - 7.19 (m, 3H), 6.98 (t, J=7.3 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.15 - 4.04 (m, 2H), 3.93 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 2.26 - 1.21 (m, 8H).
３−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例２７の調製
標題化合物を、実施例１の調製と同様にして、（４−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに（２−メトキシルフェニル）ボロン酸を使用することによって調製した。実施例２７を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 349. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.84 (s, 1H), 7.63 - 7.61 (m, 1H), 7.43 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.34 - 7.21 (m, 4H), 7.09 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.98 (td, J=7.3, 19.0 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.21 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.01 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H).
Ｎ−フェニル−３−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例２８の調製
Figure 0006445708
ステップ１：Ｎ−フェニル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（化合物２８ａ）の調製
３−ヨード−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（化合物１ｈ、５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（１．７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次にＴＨＦ（５ｍＬ）中２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でゆっくりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮して、化合物２８ａ（４５０ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６９。
ステップ２：Ｎ−フェニル−３−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２８）の調製
Ｎ−フェニル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（化合物２８ａ、１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（１０８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ（１０：１、２ｍＬ、ｖ／ｖ）中混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ）をＮ２中で添加した。得られた混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。冷却した後、次に反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例２８（１９ｍｇ）を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 388. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.77 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 5H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.39 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.10 (t, J=5.3 Hz, 2H).
３−（４−シアノ−２−ピリジル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例２９の調製
標題化合物を、実施例２８の調製と同様にして、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２−クロロピリジン−４−カルボニトリルを使用することによって調製した。実施例２９を白色の固体として得た（１１ｍｇ）。LCMS (M+H+): 345. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.75 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 5H), 7.31 - 7.12 (m, 1H), 6.65 (br. s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.37 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.09 (t, J=5.4 Hz, 2H).
Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例３０の調製
Figure 0006445708
ステップ１：Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−ヨード−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（化合物３０ａ）の調製
化合物３０ａを、化合物１ｈと同様にして、イソシアナートベンゼンの代わりに１−クロロ−３−イソシアナート−ベンゼン（５００ｍｇ）を使用することによって調製した。化合物３０ａを白色の固体として得た（５００ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４０３。
ステップ２：Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３０）の調製
Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（化合物３０ａ、０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（１０ｍＬ、１０：１、ｖ／ｖ）溶液に、（２−フルオロフェニル）ボロン酸（４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１９５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素中で７０℃において１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例３０（５ｍｇ）を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 371. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.15 (br. s, 1H), 7.78 - 7.57 (m, 2H), 7.52 - 7.15 (m, 6H), 7.00 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.91 - 4.74 (m, 2H), 4.24 (br. s, 2H), 4.04 (br. s, 2H).
Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（ｏ−トリル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例３１の調製
標題化合物を、実施例３０の調製と同様にして、（２−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに（２−メチルフェニル）ボロン酸を使用することによって調製した。実施例３１を白色の固体として得た（１０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 367. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.04 (s, 1H), 7.59 (d, J=12.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.15 (m, 5H), 7.00 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.24 (br. s, 2H), 4.02 (br. s, 2H), 2.27 (s, 3H).
Ｎ−（５−フルオロ−６−メチル−２−ピリジル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例３２の調製
Figure 0006445708
５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−アミン（４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に、クロロギ酸フェニル（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空中で除去した。残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、それに３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）（４１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）を添加した。次に、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ処理して、実施例３２を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 370. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.70 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.50 (dd, J=5.5, 8.7 Hz, 2H), 7.27 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.20 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.04 - 3.96 (m, 2H), 2.37 (d, J=2.8 Hz, 3H).
３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例３３の調製
標題化合物を、実施例２４の調製と同様にして、３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに４−フルオロアニリンを使用することによって調製した。実施例３３を白色の固体として得た（４５ｍｇ）。LCMS (M+H+): 355. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.01 - 8.77 (m, 1H), 7.73 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 3H), 7.39 - 7.25 (m, 3H), 7.09 (t, J=8.9 Hz, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.24 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.08 - 3.97 (m, 2H).
３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例３４の調製
標題化合物を、実施例２４の調製と同様にして、３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに３−トリフルオロ−４−フルオロアニリンを使用することによって調製した。実施例３４を白色の固体として得た（２１ｍｇ）。LCMS (M+H+): 423. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.18 (s, 1H), 7.89 (dd, J=2.6, 6.3 Hz, 1H), 7.82 - 7.64 (m, 2H), 7.52 - 7.21 (m, 5H), 4.84 (s, 2H), 4.26 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.09 - 3.96 (m, 2H).
Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例３５の調製
標題化合物を、実施例３０の調製と同様にして、（２−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに（３，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸を使用することによって調製した。実施例３５を白色の固体として得た（１５ｍｇ）。LCMS (M+H+): 389. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.67 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.36 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.12 - 3.98 (m, 2H).
Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例３６の調製
標題化合物を、実施例３０の調製と同様にして、（２−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに（３，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸を使用することによって調製した。実施例３６を白色の固体として得た（２３ｍｇ）。LCMS (M+H+): 389. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.46 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.19 - 7.00 (m, 4H), 6.60 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.36 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.07 (t, J=5.5 Hz, 2H).
３−（３−シアノ−２−ピリジル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例３７の調製
標題化合物を、実施例２８の調製と同様にして、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２−クロロピリジン−３−カルボニトリルを使用することによって調製した。実施例３７を白色の固体として得た（１５ｍｇ）。LCMS (M+H+): 345. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.89 (s, 2H), 8.37 - 8.32 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.43 (s, 3H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.03 - 6.92 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.31 - 4.27 (m, 2H), 4.06 - 4.01 (m, 2H).
３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例３８の調製
標題化合物を、実施例３０の調製と同様にして、（２−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに（２−フルオロ−３−クロロフェニル）ボロン酸を使用することによって調製した。実施例３８を白色の固体として得た（４１ｍｇ）。LCMS (M+H+): 405. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 3H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.41 (t, J=5.5 Hz,2H), 4.07 (t, J=5.5 Hz, 2H).
３−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例３９の調製
標題化合物を、実施例３０の調製と同様にして、（２−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに（２−フルオロ−５−クロロフェニル）ボロン酸を使用することによって調製した。実施例３９を白色の固体として得た（４０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 405. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.71 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.33 (dd, J=2.6, 6.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 2H), 7.13 (dd, J=8.8, 9.9 Hz, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.36 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.06 (t, J=5.5 Hz, 2H).
Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例４０の調製
標題化合物を、実施例３０の調製と同様にして、（２−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに（２，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸を使用することによって調製した。実施例４０を白色の固体として得た（２３ｍｇ）。LCMS (M+H+): 389. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.14 (dt, J=4.6, 9.3 Hz, 1H), 7.10 - 6.95 (m, 3H), 6.74 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.38 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.05 (t, J=5.5 Hz, 2H).
３−［３−（ジフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例４１の調製
標題化合物を、実施例２８の調製と同様にして、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに１−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）ベンゼンを使用することによって調製した。実施例４１を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 369. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.91 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.67 - 7.54 (m, 3H), 7.49 - 7.39 (m, 3H), 7.25 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.05 - 6.97 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.22 (d, J=5.0 Hz, 2H), 4.01 (t, J=5.0 Hz, 2H).
３−（５−フルオロ−６−メチル−２−ピリジル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例４２の調製
標題化合物を、実施例２８の調製と同様にして、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに６−クロロ−３−フルオロ−２−メチル−ピリジンを使用することによって調製した。実施例４２を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 352. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.92 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.66 - 7.53 (m, 2H), 7.44 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.26 (t, J=7.8 Hz, 2H), 6.97 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.22 (t, J=4.9 Hz, 2H), 4.00 (t, J=5.1 Hz, 2H), 2.3 (s, 3H).
３−（５−フルオロ−４−メチル−２−ピリジル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例４３の調製
標題化合物を、実施例２８の調製と同様にして、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２−クロロ−５−フルオロ−４−メチル−ピリジンを使用することによって調製した。実施例４３を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 352. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.91 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.68 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.25 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.01 - 6.89 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.26 - 4.15 (m, 2H), 3.99 (t, J=5.0 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H).
Ｎ−フェニル−３−（２−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例４４の調製
標題化合物を、実施例２８の調製と同様にして、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２−クロロピリジンを使用することによって調製した。実施例４４を白色の固体として得た（３０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 320. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.68 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.30 (br. s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.37 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.13 (d, J=5.6 Hz, 2H).
Ｎ−フェニル−３−チアゾール−２−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例４５の調製
標題化合物を、実施例２８の調製と同様にして、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２−ブロモチアゾールを使用することによって調製した。実施例４５を白色の固体として得た（１２ｍｇ）。LCMS (M+H+): 326. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.01 (s, 1H), 7.84 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 2H), 7.30 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.35 - 4.31 (m, 2H), 4.10 (t, J=5.3 Hz, 2H).
Ｎ−フェニル−３−［４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例４６の調製
標題化合物を、実施例２８の調製と同様にして、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに４−トリフルオロメチル（trifluoromethy）−２−ブロモチアゾールを使用することによって調製した。実施例４６を白色の固体として得た（１２ｍｇ）。LCMS (M+H+): 394. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.06 (s, 2H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.37 - 4.32 (m, 2H), 4.10 (s, 2H).
３−（５−クロロチアゾール−２−イル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例４７の調製
標題化合物を、実施例２８の調製と同様にして、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに５−クロロ−２−ブロモチアゾールを使用することによって調製した。実施例４７を白色の固体として得た（１７ｍｇ）。LCMS (M+H+): 360. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.95 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.37 - 4.27 (m, 2H), 4.10 - 4.06 (m, 2H).
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例４８の調製
標題化合物を、実施例１の調製と同様にして、（４−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに（３，４−ジフルオロフェニル（difulorophenyl））ボロン酸を使用することによって調製した。実施例４８を白色の固体として得た（１０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 355. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.90 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.64 - 7.41 (m, 4H), 7.32 - 7.17 (m, 3H), 7.05 - 6.94 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.22 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.08 - 3.88 (m, 2H).
３−（６−クロロ−２−ピリジル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例４９の調製
標題化合物を、実施例２８の調製と同様にして、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２，６−ジクロロピリジンを使用することによって調製した。実施例４９を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 354. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.92 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.69 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 3H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.25 (t, J=5.1 Hz, 2H), 4.02 (t, J=5.1 Hz, 2H).
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（５０ｂ）の調製
化合物５０ｂを、実施例１１ｂと同様にして、（４−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに（２，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸を使用することによって調製した。化合物５０ｂを白色の固体として得た（２５０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２３６。
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例５０）の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−トリフルオロメチルアニリン（trifluoromethyaniline）の代わりに３−クロロ−４−フルオロアニリンを使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物５０ｂ）を使用することによって調製した。実施例５０を白色の固体として得た（１０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 407. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.15 (s, 1H), 7.80 - 7.61 (m, 2H), 7.59 - 7.24 (m, 4H), 7.24 - 7.12 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.24 (t, J=5.1 Hz, 2H), 4.07 - 3.93 (m, 2H).
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例５１の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−トリフルオロメチルアニリンの代わりに３，４，５−トリフルオロアニリンを使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物５０ｂ）を使用することによって調製した。実施例５１を白色の固体として得た（２２ｍｇ）。LCMS (M+H+): 409. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.31 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.29 (m, 4H), 7.19 (dt, J=2.4, 8.5 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.24 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.12 - 3.93 (m, 2H).
３−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例５２の調製
標題化合物を、実施例１の調製と同様にして、（４−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに（３−メチル−４−フルオロフェニル）ボロン酸を使用することによって調製した。実施例５２を白色の固体として得た（２６ｍｇ）。LCMS (M+H+): 351. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.89 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.45 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.31 - 7.12 (m, 4H), 7.03 - 6.91 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.22 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.07 - 3.92 (m, 2H), 2.29 (d, J=1.5 Hz, 3H).
３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル）カルバマート（化合物５３ａ）の調製
１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド（化合物１ａ、５４．０ｇ、５６２．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）溶液に、２−アミノプロパン−１−オール（４１．２ｇ、６７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＮａＢＨ４（２５．９ｇ、６７５．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物をさらに１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）およびＢｏｃ２Ｏ（１４７．１ｇ、６７５．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で１２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＤＣＭ中０％〜５％ＭｅＯＨで溶出）、化合物５３ａ（８０ｇ）を無色の油状物として得た。LCMS (M+H+): 334. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.55 - 7.46 (m, 1H), 6.30 - 6.07 (m, 1H), 4.62 - 4.37 (m, 2H), 4.33 - 3.99 (m, 1H), 3.74 - 3.47 (m, 2H), 1.54 - 1.27 (m, 9H), 1.12 (d, J=7.0 Hz, 3H).
ステップ２：２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル）アミノ］プロピルメタンスルホナート（化合物５３ｂ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル）カルバマート（化合物５３ａ、８０．０ｇ、１１７．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１００．５ｇ、９９５．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８００ｍＬ）中混合物に、ＭｓＣｌ（５７．３ｇ、４９７．８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌し、次に水（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を濃縮して、化合物５３ｂを得（１００ｇ、粗製）、それを次のステップで直接使用した。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物５３ｃ）の調製
２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル）アミノ］プロピルメタンスルホナート（化合物５３ｂ、１００．０ｇ、３１３．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１５．０ｇ、３７６．２ｍｍｏｌ）を０℃で数回に分けて添加した。次に、反応混合物を室温で１２時間撹拌し、水（２０００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル中１０％〜８０％のＥｔＯＡｃで溶出）、化合物５３ｃ（１８．０ｇ）を無色の油状物として得た。LCMS (M+H+): 238. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.55 - 7.46 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.98 - 4.91 (m, 1H), 4.85 - 4.76 (m, 1H), 4.45 - 4.33 (m, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 1.53 (s, 9H), 1.23 - 1.10 (m, 3H).
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物５３ｄ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物５３ｃ、３．３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）溶液に、ＮＩＳ（５．０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル中１０％〜８０％のＥｔＯＡｃで溶出）、化合物５３ｄ（４．８ｇ）を白色の固体として得た。
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物５３ｅ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物５３ｄ、１．１ｇ、３ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（６３０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．２ｇ、９ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（１０ｍＬ、５：１、ｖ／ｖ）中混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５０ｍｇ）をＮ２中で添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体である化合物５３ｅ（５５０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３３２。
ステップ６：３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物５３ｆ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物５３ｅ、５５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮して、化合物５３ｆ（４００ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２３２。
ステップ７：３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例５３）の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−トリフルオロメチルアニリンの代わりに３，４，５−トリフルオロアニリンを使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物５３ｆ）を使用することによって調製した。実施例５３を白色の固体として得た（１６ｍｇ）。LCMS (M+H+): 405. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.12 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.55 (dd, J=5.4, 8.8 Hz, 2H), 7.43 (dd, J=6.5, 10.7 Hz, 2H), 7.27 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.19 (d, J=16.7 Hz, 1H), 4.95 - 4.87 (m, 1H), 4.66 (d, J=16.6 Hz, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 3.54 (s, 1H), 1.18 (d, J=6.9 Hz, 3H).
Ｎ−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）メチル］−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例５４の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）メタンアミンを使用することによって調製した。実施例５４を白色の固体として得た（２７ｍｇ）。LCMS (M+H+): 403. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.81 (s, 1H), 7.55 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 3H), 7.35 - 7.25 (m, 4H), 4.81 (s, 2H), 4.25 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.14 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.89 (t, J=5.6 Hz, 2H).
Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例５５の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに（３，５−ジクロロ−フェニル）メタンアミンを使用することによって調製した。実施例５５を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 419. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86 - 7.74 (m, 1H), 7.59 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 3H), 7.31 (d, J=1.9 Hz, 2H), 7.29 - 7.14 (m, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.26 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.15 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.89 (t, J=5.3 Hz, 2H).
Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−２−ピリジル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例５６の調製
標題化合物を、実施例３２の調製と同様にして、５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−アミンの代わりに４−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−アミンを使用することによって調製した。実施例５６を白色の固体として得た（２１ｍｇ）。LCMS (M+H+): 386. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.85 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.50 (dd, J=5.5, 8.8 Hz, 2H), 7.34 - 7.19 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.25 - 4.16 (m, 2H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 2.25 (s, 3H).
３−（４−クロロ−２−ピリジル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例５７の調製
標題化合物を、実施例２８の調製と同様にして、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２，４−ジクロロピリジンを使用することによって調製した。実施例５７を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 354. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.07 (s, 1H), 8.55 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.89 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.31 (dd, J=1.9, 5.4 Hz, 1H), 7.25 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.96 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.24 (t, J=5.1 Hz, 2H), 4.03 (t, J=5.1 Hz, 2H).
Ｎ−［（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）メチル］−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例５８の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに（２−クロロ−３フルオロ−フェニル）メタンアミンを使用することによって調製した。実施例５８を白色の固体として得た（２６ｍｇ）。LCMS (M+H+): 403. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.82 (s, 1H), 7.57 (t, J=5.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=5.4, 8.7 Hz, 2H), 7.38 - 7.15 (m, 5H), 4.84 (s, 2H), 4.37 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.17 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.92 (d, J=5.3 Hz, 2H).
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例５９の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに（２，５−ジクロロ−フェニル）メタンアミンを使用することによって調製した。実施例５９を白色の固体として得た（２１ｍｇ）。LCMS (M+H+): 419. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.78 (s, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 4H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 2H), 7.09 (br. s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.49 (d, J=4.3 Hz, 2H), 4.10 (d, J=5.3 Hz, 2H), 3.87 (d, J=5.0 Hz, 2H).
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−６−メチル−２−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例６０の調製
５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−アミン（４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に、クロロギ酸フェニル（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で１２時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空中で除去した。残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、それに３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物５０ｂ、４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、８０℃で１時間撹拌し、次に分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例６０（１６ｍｇ）を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 388. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.63 (br. s, 1H), 8.43 (br. s, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.59 - 7.45 (m, 2H), 7.41 - 7.30 (m, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.21 (d, J=5.0 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 2.36 (d, J=2.5 Hz, 3H).
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例６１の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−トリフルオロメチルアニリンの代わりに３−クロロ−４−フルオロアニリンを使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物５３ｆ）を使用することによって調製した。実施例６１を白色の固体として得た（２７ｍｇ）。LCMS (M+H+): 403. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.96 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.74 (dd, J=2.5, 6.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=5.5, 8.8 Hz, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.27 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.20 (d, J=16.7 Hz, 1H), 4.96 - 4.87 (m, 1H), 4.65 (d, J=16.7 Hz, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.8 Hz, 3H).
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例６２の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−アミンを使用することによって調製した。実施例６２を白色の固体として得た（３３ｍｇ）。LCMS (M+H+): 408. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.06 (s, 1H), 8.07 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.92 - 7.82 (m, 2H), 7.56 - 7.44 (m, 3H), 7.33 - 7.21 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.25 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.04 (t, J=5.1 Hz, 2H), 2.81 - 2.73 (m, 3H).
Ｎ−（ベンゾチオフェン−３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例６３の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−アミンを使用することによって調製した。実施例６３を白色の固体として得た（２４ｍｇ）。LCMS (M+H+): 393. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.04 (s, 1H), 7.96 - 7.91 (m, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.28 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.26 (t, J=5.2 Hz, 2H), 4.07 (t, J=5.4 Hz, 2H).
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例６４の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−トリフルオロメチルアニリンの代わりに２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミンを使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジンを使用することによって調製した。実施例６４を白色の固体として得た（１０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 424. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δδ ppm 9.64 (s, 1H), 8.52 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.20 (dt, J=2.4, 8.3 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.27 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.06 (t, J=5.3 Hz, 2H).
３−（３−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例６５の調製
標題化合物を、実施例２８の調製と同様にして、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに１−ブロモ−３−シクロプロピル−ベンゼンを使用することによって調製した。実施例６５を白色の固体として得た（１５ｍｇ）。LCMS (M+H+): 359. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 5H), 7.10 (br. s, 3H), 7.03 - 6.96 (m, 1H), 6.70 - 6.53 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.11 - 0.98 (m, 2H), 0.81 - 0.68 (m, 2H).
３−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例６６の調製
標題化合物を、実施例２８の調製と同様にして、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２−ブロモフェノールを使用することによって調製した。実施例６６を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 335. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.65 (br. s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.27 - 7.17 (m, 3H), 7.12 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 2H), 6.85 (t, J=7.0 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.21 (m, 2H), 4.00 (m, 2H).
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物６７ａ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１ｅ、５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（１．７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次にＴＨＦ（５ｍＬ）中２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮して、化合物６７ａ（４５０ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５０。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物６７ｂ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物６７ａ、４５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（３２４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２５２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ、１０：１、ｖ／ｖ）中混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ）をＮ２中で添加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾液をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物６７ｂ（３００ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６９。
ステップ３：３−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物６７ｃ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物６７ｂ、３００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮して、化合物６７ｃ（２００ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２６９。
ステップ４：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例６７）の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンおよび３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに、それぞれ３−クロロ−４−フルオロアニリンおよび３−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物６７ｃ）を使用することによって調製した。実施例６７を白色の固体として得た（８ｍｇ）。LCMS (M+H+): 440. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.13 (br. s, 1H), 8.85 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.08 (br. s, 1H), 7.74 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.40 (br. s, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.26 (m, 2H), 4.01 (m, 2H).
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（５−フルオロ−４−メチル−２−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
３−（５−フルオロ−４−メチル−２−ピリジル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物６８ｂ）の調製
化合物６８ｂを、実施例６７ｃと同様にして、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２−クロロ−５−フルオロ−４−メチル−ピリジンを使用することによって調製した。化合物６８ｂを白色の固体として得た（２５０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２３３。
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（５−フルオロ−４−メチル−２−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例６８）の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンおよび３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに、それぞれ３−クロロ−４−フルオロアニリンおよび３−（５−フルオロ−４−メチル−２−ピリジル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物６８ｂ）を使用することによって調製した。実施例６８を白色の固体として得た（３０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 404. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (s, 1H), 8.45 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.23 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.99 (t, J=5.3 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H).
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物６９ｂ）の調製
化合物６９ｂを、実施例６７ｃと同様にして、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２−クロロ−５−フルオロ−ピリジンを使用することによって調製した。化合物６９ｂを白色の固体として得た（２５０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２１９。
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例６９）の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに３−クロロ−４−フルオロアニリンを使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物６９ｂ）を使用することによって調製した。実施例６９を白色の固体として得た（５０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 390. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (s, 1H), 8.58 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.78 (s, 3H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.24 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.00 (t, J=5.3 Hz, 2H).
Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例７０の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−トリフルオロメチルアニリン（trifuloromethylaniline）の代わりに２−クロロピリジン−４−アミンを使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジンを使用することによって調製した。実施例７０を白色の固体として得た（２７ｍｇ）。LCMS (M+H+): 390. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.49 (s, 1H), 8.16 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.30 (m, 3H), 7.25 - 7.13 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.26 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.10 - 3.98 (m, 2H).
３−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例７１の調製
標題化合物を、実施例１１と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに３，４，５−トリフルオロアニリンを使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物６７ｃ）を使用することによって調製した。実施例７１を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 442. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.35 (s, 1H), 8.85 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.52 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=6.4, 10.7 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.26 (d, J=5.3 Hz, 2H), 4.03 (d, J=5.4 Hz, 2H).
Ｎ，３−ビス（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物７２ｂ）の調製
化合物７２ｂを、実施例１１ｂと同様にして、（４−フルオロ−フェニル）ボロン酸の代わりに（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）ボロン酸（３００ｍｇ）を使用することによって調製した。化合物７２ｂを白色の固体として得た（２５０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２５２。
Ｎ，３−ビス（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例７２）の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに３−クロロ−４−フルオロアニリンを使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物７２ｂ）を使用することによって調製した。実施例７２を白色の固体として得た（１０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 443. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 - 7.61 (m, 2H), 7.55 - 7.37 (m, 3H), 7.37 - 7.27 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.22 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.99 (m, 2H).
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
３−シクロヘキシル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物７３ｃ）の調製
化合物７３ｃを、実施例２６ｃと同様にして、シクロペンテン−１−イルボロン酸の代わりにシクロヘキセン−１−イルボロン酸を使用することによって調製した。化合物７３ｃを白色の固体として得た（２５０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３０６。
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例７３）の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに３−クロロ−４−フルオロアニリンを使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−シクロヘキシル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物７３ｃ）を使用することによって調製した。実施例７３を白色の固体として得た（１０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 377. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.98 (s, 1H), 7.75 (dd, J=2.5, 6.8 Hz, 1H), 7.44 (td, J=4.3, 7.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.31 - 7.29 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.13 - 4.08 (m, 2H), 3.95 - 3.90 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 1.86 - 1.63 (m, 5H), 1.38 - 1.20 (m, 5H).
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−（５−フルオロ−４−メチル−２−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例７４の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリルを使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−（５−フルオロ−４−メチル−２−ピリジル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物６８ｂ）を使用することによって調製した。実施例７４を白色の固体として得た（１６ｍｇ）。LCMS (M+H+): 396. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.25 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.71 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.24 (t, J=5.2 Hz, 2H), 4.03 - 3.99 (m, 2H), 2.32 (s, 3H).
３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例７５の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに３，４，５−トリフルオロアニリンを使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物６９ｂ）を使用することによって調製した。実施例７５を白色の固体として得た（５０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 392. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.35 - 9.22 (m, 1H), 8.58 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.82 - 7.68 (m, 2H), 7.51 - 7.36 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.24 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.01 (t, J=5.0 Hz, 2H).
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例７６の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリルを使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物６９ｂ）を使用することによって調製した。実施例７６を白色の固体として得た（４２ｍｇ）。LCMS (M+H+): 381. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.26 (s, 1H), 8.58 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.94 (dd, J=2.6, 5.8 Hz, 1H), 7.83 - 7.71 (m, 3H), 7.46 (t, J=9.2 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.25 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.01 (t, J=5.3 Hz, 2H).
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例７７の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに１Ｈ−インドール−６−アミンを使用することによって調製した。実施例７７を白色の固体として得た（１７ｍｇ）。LCMS (M+H+):376. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.92 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.39 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.18 (m, 3H), 7.00 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.96 - 4.93 (m, 2H), 4.25- 4.21 (m, 2H), 4.03-4.00 (m, 2H).
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例７８の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに３−クロロ−４−フルオロアニリンを使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−シクロペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物２６ｃ）を使用することによって調製した。実施例７８を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 363. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.00 (s, 1H), 7.76 (dd, J=2.5, 6.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.15 - 4.05 (m, 2H), 3.93 (t, J=5.3 Hz, 2H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.78 - 1.55 (m, 4H), 1.49 - 1.39 (m, 2H).
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例７９の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリルを使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−シクロペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物２６ｃ）を使用することによって調製した。実施例７９を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 354. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.76 - 7.72 (m, 1H), 7.63 (dd, J=2.8, 5.3 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.16 (t, J=8.8 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.23 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.98 (t, J=5.3 Hz, 2H), 2.88 - 2.73 (m, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 2H), 1.82 - 1.60 (m, 4H), 1.56 - 1.44 (m, 2H).
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例８０の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに４−フルオロ−３−トリフルオロメチルアニリンを使用することによって調製した。実施例８０を白色の固体として得た（１７ｍｇ）。LCMS (M+H+): 423. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.21 (s, 1H), 7.98 - 7.71 (m, 3H), 7.57 - 7.37 (m, 3H), 7.27 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.23 (d, J=4.8 Hz, 2H), 4.02 (d, J=5.0 Hz, 2H).
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例８１の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに４−フルオロ−３−メチル−アニリンを使用することによって調製した。実施例８１を白色の固体として得た（３６ｍｇ）。LCMS (M+H+): 369. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.86 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.49 (dd, J=5.6, 8.4 Hz, 2H), 7.38 - 7.22 (m, 4H), 7.02 (t, J=9.2 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.21 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.99 (t, J=5.0 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H).
３−シクロペンチル−Ｎ−インダン−５−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例８２の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりにインダン−５−アミンを使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−シクロペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物２６ｃ）を使用することによって調製した。実施例８２を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 351. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.50 (s, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.81 (br. s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.43 - 4.17 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 2.94 - 2.76 (m, 5H), 2.15 - 1.98 (m, 4H), 1.87 - 1.62 (m, 4H), 1.57 - 1.44 (m, 2H).
３−シクロペンチル−Ｎ−インダン−１−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例８３の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりにインダン−１−アミンを使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−シクロペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物２６ｃ）を使用することによって調製した。実施例８３を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 351. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.49 (s, 1H), 7.36 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 5.45 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.17 - 4.79 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.34 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.92 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.96 - 2.76 (m, 2H), 2.72-2.64 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.92 - 1.60 (m, 5H), 1.57 - 1.45 (m, 2H).
Ｎ−ベンジル−３−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例８４の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりにベンジルアミンを使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−シクロペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物２６ｃ）を使用することによって調製した。実施例８４を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 325. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.45 (s, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 5H), 5.29 (br. s, 1H), 4.66 - 4.56 (m, 2H), 4.50 - 4.37 (m, 2H), 4.27 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.88 (t, J=5.1 Hz, 2H), 2.86 - 2.72 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.84 - 1.62 (m, 4H), 1.56 - 1.42 (m, 2H).
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物８５ｂ）の調製
化合物８５ｂを、実施例５３ｆと同様にして、（４−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに（２，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸を使用することによって調製した。化合物８５ｂを白色の固体として得た（２５０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２５０。
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例８５）の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリルを使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物８５ｂ）を使用することによって調製した。実施例８５を白色の固体として得た（３３ｍｇ）。LCMS (M+H+): 412. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (s, 1H), 7.94 (dd, J=2.7, 5.7 Hz, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 1H), 7.73 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.56 (dt, J=6.7, 8.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.19 (dt, J=2.3, 8.3 Hz, 1H), 5.08 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.99 - 4.89 (m, 1H), 4.53 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.32 - 4.14 (m, 2H), 1.20 (d, J=6.8 Hz, 3H).
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例８６の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−トリフルオロメチルアニリンの代わりに５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリルを使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物５３ｆ）を使用することによって調製した。実施例８６を白色の固体として得た（１２ｍｇ）。LCMS (M+H+): 394. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.16 (s, 1H), 7.96 (dd, J=2.7, 5.7 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 1H), 7.56 (dd, J=5.4, 8.8 Hz, 2H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.27 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.22 (d, J=16.7 Hz, 1H), 5.03 - 4.85 (m, 1H), 4.67 (d, J=16.7 Hz, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 4.23 - 4.12 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.8 Hz, 3H).
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−ピロリジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−ピロリジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物８７ａ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１ｅ、３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ピロリジン（１４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（６３６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のエタン−１，２−ジオール／プロパン−２−オール（１０ｍＬ、２：１、ｖ／ｖ）溶液に、ＣｕＩ（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＮ２中で添加した。反応混合物を、マイクロ波中１２０℃で２時間撹拌し、次に濾過した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物８７ａ（１００ｍｇ）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２９３。
ステップ２：３−ピロリジン−１−イル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物８７ｂ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル３−ピロリジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物８７ａ、８８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮して、化合物８７ｂ（８０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２９３。
ステップ３：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−ピロリジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例８７）の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに３−クロロ−４−フルオロアニリンを使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−ピロリジン−１−イル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物８７ｂ）を使用することによって調製した。実施例８７を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 364. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.58 (dd, J=2.5, 6.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 6.68 (br. s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.25 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.00 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.15 (m, 4H), 2.00(m, 4H).
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例８８の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミンを使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物８５ｂ）を使用することによって調製した。実施例８８を白色の固体として得た（２８ｍｇ）。LCMS (M+H+): 438. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.55 (s, 1H), 8.52 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 2H), 7.62 - 7.52 (m, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 7.20 (dt, J=2.3, 8.4 Hz, 1H), 5.12 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.01 - 4.89 (m, 1H), 4.57 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 1.22 (d, J=6.8 Hz, 3H).
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（１−ピペリジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
３−（１−ピペリジル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物８９ｂ）の調製
化合物８９ｂを、実施例８７ｂと同様にして、ピロリジンの代わりにピペリジンを使用することによって調製した。化合物８９ｂを淡黄色の固体として得た（９０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２０７。
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（１−ピペリジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例８９）の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに３−クロロ−４−フルオロアニリンを使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−（１−ピペリジル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物８９ｂ）を使用することによって調製した。実施例８９を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 378. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.03 (br. s, 1H), 7.75 (dd, J=2.5, 6.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.09 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.91 (t, J=5.3 Hz, 2H), 2.85 - 2.72 (m, 4H), 1.61 (d, J=5.0 Hz, 4H), 1.48 (d, J=5.3 Hz, 2H).
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
３−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物９０ｂ）の調製
化合物９０ｂを、実施例８７ｂと同様にして、ピロリジンの代わりに４，４−ジフルオロピペリジンを使用することによって調製した。化合物９０ｂを淡黄色の固体として得た（９０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２４３。
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例９０）の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに３−クロロ−４−フルオロアニリンを使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物９０ｂ）を使用することによって調製した。実施例９０を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 414. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.03 (s, 1H), 7.75 (dd, J=2.5, 6.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.15 - 4.04 (m, 2H), 3.92 (t, J=5.3 Hz, 2H), 2.96 (t, J=5.4 Hz, 4H), 2.16 - 1.96 (m, 4H).
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−チアゾール−２−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾール（化合物９１ｂ）の調製
化合物９１ｂを、実施例６７ｃと同様にして、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２−ブロモチアゾールを使用することによって調製した。化合物９１ｂを白色の固体として得た（２５０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２０７。
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−チアゾール−２−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例９１）の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに３−クロロ−４−フルオロアニリンを使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾール（化合物９１ｂ）を使用することによって調製した。実施例９１を白色の固体として得た（１２ｍｇ）。LCMS (M+H+): 378. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.20 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.85 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=2.6, 6.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.43 (dt, J=2.6, 4.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.26 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.02 (t, J=5.3 Hz, 2H).
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例９２の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに３−クロロ−４−フルオロアニリンを使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物８５ｂ）を使用することによって調製した。実施例９２を白色の固体として得た（２４ｍｇ）。LCMS (M+H+): 421. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.97 (s, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 2H), 7.65 - 7.51 (m, 1H), 7.45 - 7.25 (m, 3H), 7.24 - 7.12 (m, 1H), 5.08 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.99 - 4.87 (m, 1H), 4.51 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.8 Hz, 3H).
Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例９３の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに２−クロロ−ピリジン−４−アミンを使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物８５ｂ）を使用することによって調製した。実施例９３を白色の固体として得た（１０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 404. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.51 (s, 1H), 8.17 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.10 (d, J=17.3 Hz, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.55 (d, J=16.6 Hz, 1H), 4.35 - 4.17 (m, 2H), 1.26 - 1.16 (m, 3H).
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物９４ｃ）の調製
化合物９４ｃを、実施例６７ｃと同様にして、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２−クロロ−５−フルオロ−ピリジンを使用し、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１ｅ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物５３ｄ）を使用することによって調製した。化合物９４ｃを白色の固体として得た（２５０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２３３。
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例９４）の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに３−クロロ−４−フルオロアニリンを使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物９４ｂ）を使用することによって調製した。実施例９４を白色の固体として得た（４８ｍｇ）。LCMS (M+H+): 404. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.03 (s, 1H), 8.58 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.84 - 7.72 (m, 3H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 5.44 (d, J=18.1 Hz, 1H), 4.93 - 4.84 (m, 1H), 4.62 (d, J=18.2 Hz, 1H), 4.28 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.23 - 4.17 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.8 Hz, 3H).
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（３，３−ジフルオロ−１−ピペリジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
３−（３，３−ジフルオロ−１−ピペリジル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物９５ｂ）の調製
化合物９５ｂを、実施例８７ｂと同様にして、ピロリジンの代わりに４，４−ジフルオロピペリジンを使用することによって調製した。化合物９５ｂを淡黄色の固体として得た（９０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２４３。
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（３，３−ジフルオロ−１−ピペリジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例９５）の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに３−クロロ−４−フルオロアニリンを使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−（３，３−ジフルオロ−１−ピペリジル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物９５ｂ）を使用することによって調製した。実施例９５を白色の固体として得た（１０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 414. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (s, 1H), 7.75 (dd, J=2.5, 7.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.10 (d, J=5.0 Hz, 2H), 3.93 (d, J=5.3 Hz, 2H), 3.09 (t, J=11.5 Hz, 2H), 2.84 (m, 2H), 1.97 (dd, J=6.5, 13.6 Hz, 2H), 1.78 (m, 2H).
Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−シクロペンチル−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
３−シクロペンチル−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物９６ｃ）の調製
化合物９６ｃを、実施例２６ｃと同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１ｅ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物５３ｄ）を使用することによって調製した。化合物９６ｃを淡黄色の固体として得た（９０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２５７。
Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−シクロペンチル−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例９６）の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに２−クロロ−ピリジン−４−アミンを使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−シクロペンチル−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物９６ｃ）を使用することによって調製した。実施例９６を白色の固体として得た（８ｍｇ）。LCMS (M+H+): 360. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.33 (s, 1H), 8.19 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=1.8, 5.7 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.00 (d, J=16.3 Hz, 1H), 4.94 - 4.82 (m, 1H), 4.40 (d, J=16.2 Hz, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 1H), 2.92 - 2.78 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.79 - 1.69 (m, 2H), 1.67 - 1.55 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.11 (d, J=6.8 Hz, 3H).
Ｎ−（２−シアノ−４−ピリジル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例９７の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに４−アミノピリジン−２−カルボニトリルを使用することによって調製した。実施例９７を白色の固体として得た（２４ｍｇ）。LCMS (M+H+): 363. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.75 (br.s, 1 H), 8.50 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 1H), 7.50 (dd, J=5.5, 8.6 Hz, 2H), 7.28 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.25 (t, J=5.1 Hz, 2H), 4.04 (t, J=5.1 Hz, 2H).
Ｎ−（２−クロロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例９８の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに２−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−４−アミンを使用することによって調製した。実施例９８を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 402. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.45 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.49 (dd, J=5.5, 8.7 Hz, 2H), 7.34 - 7.20 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.23 (t, J=5.1 Hz, 2H), 4.01 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H).
３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例９９の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに３，４，５−トリフルオロアニリンを使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物９４ｂ）を使用することによって調製した。実施例９９を白色の固体として得た（１７ｍｇ）。LCMS (M+H+): 406. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.18 (s, 1H), 8.59 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.85 - 7.73 (m, 2H), 7.43 (dd, J=6.6, 10.7 Hz, 2H), 5.47 - 5.38 (m, 1H), 4.92 - 4.85 (m, 1H), 4.69 - 4.59 (m, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.23 - 4.17 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.8 Hz, 3H).
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１００の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリルを使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物９４ｂ）を使用することによって調製した。実施例１００を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 395. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.22 (s, 1H), 8.58 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.98 - 7.94 (m, 1H), 7.84 - 7.74 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 5.45 (d, J=18.1 Hz, 1H), 4.95 - 4.87 (m, 1H), 4.69 - 4.605 (m, 1H), 4.34 - 4.28 (m, 1H), 4.23 - 4.18 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.8 Hz, 3H).
（６Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
（６Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１０１ｆ）の調製
化合物１０１ｆを、化合物５３ｆと同様にして、２−アミノプロパン−１−オールの代わりに（２Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オールを使用することによって調製した。化合物１０１ｆを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２３２。
（６Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例１０１）の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−トリフルオロメチルアニリンの代わりに３−クロロ−４−フルオロアニリンを使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに（６Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１０１ｆ）を使用することによって調製した。実施例１０１を白色の固体として得た（８ｍｇ）。LCMS (M+H+): 403. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.81 (s, 1H), 7.63 (dd, J=2.6, 6.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.18 (dt, J=1.9, 8.8 Hz, 3H), 5.23 (d, J=16.6 Hz, 1H), 5.07 - 4.97 (m, 1H), 4.72 (d, J=16.3 Hz, 1H), 4.37 (dd, J=4.3, 12.5 Hz, 1H), 4.23 (d, J=13.8 Hz, 1H), 1.29 (d, J=6.8 Hz, 3H).
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
（６Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１０２ｆ）の調製
化合物１０２ｆを、化合物５３ｆと同様にして、２−アミノプロパン−１−オールの代わりに（２Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オールを使用することによって調製した。化合物１０２ｆを白色の固体として得た（２ｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２３２。
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例１０２）の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−トリフルオロメチルアニリンの代わりに３−クロロ−４−フルオロアニリンを使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに（６Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１０２ｆ）を使用することによって調製した。実施例１０２を白色の固体として得た（８ｍｇ）。LCMS (M+H+): 403. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.81 (s, 1H), 7.63 (dd, J=2.6, 6.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.18 (dt, J=1.9, 8.8 Hz, 3H), 5.23 (d, J=16.6 Hz, 1H), 5.07 - 4.97 (m, 1H), 4.72 (d, J=16.3 Hz, 1H), 4.37 (dd, J=4.3, 12.5 Hz, 1H), 4.23 (d, J=13.8 Hz, 1H), 1.29 (d, J=6.8 Hz, 3H).
Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１０３の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに２−クロロ−ピリジン−４−アミンを使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−シクロペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物２６ｃ）を使用することによって調製した。実施例１０３を白色の固体として得た（１５ｍｇ）。LCMS (M+H+): 346. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.44 (s, 1H), 8.18 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=1.6, 5.6 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.13 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.95 (t, J=5.1 Hz, 2H), 2.89 - 2.76 (m, 1H), 1.96 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.78 - 1.55 (m, 4H), 1.52 - 1.40 (m, 2H).
Ｎ−（ベンゾフラン−６−イル）−３−シクロペンチル−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１０４の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりにベンゾフラン−６−アミンを使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−シクロペンチル−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物９６ｃ）を使用することによって調製した。実施例１０４を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 365. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.80 (s, 1H), 7.61 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.14 (dd, J=1.9, 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.99 - 4.83 (m, 2H), 4.52 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.31 (dd, J=4.1, 12.7 Hz, 1H), 4.16 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.83 - 1.55 (m, 6H), 1.25 (d, J=6.8 Hz, 3H).
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１０５の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリルを使用することによって調製した。実施例１０５を白色の固体として得た（２２ｍｇ）。LCMS (M+H+): 380. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.28 (s, 1H), 7.95 (dd, J=2.6, 5.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 7.54 - 7.40 (m, 3H), 7.27 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.23 (t, J=5.1 Hz, 2H), 4.02 (t, J=5.3 Hz, 2H).
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
実施例１０６の調製
３−アミノ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、カルボノクロリド酸トリクロロメチル（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応混合物を室温で１０分間撹拌し、先の反応混合物に、別の３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ、２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中混合物をゆっくり添加した。得られた混合物を、室温で５分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例１０６（４ｍｇ）を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 380. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 2H), 7.49 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.25 - 7.12 (m, 3H), 5.00 (s, 2H), 4.32 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.11 (t, J=5.5 Hz, 2H).
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１０７の調製
標題化合物を、実施例１０６の調製と同様にして、３−アミノ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに４−メチル−３−トリフルオロメチル−アニリンを使用することによって調製した。実施例１０７を白色の固体として得た（３０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 419. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.54 (dd, J=2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.31 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.09 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.42 (d, J=1.5 Hz, 3H).
Ｎ−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１０８の調製
標題化合物を、実施例１０６の調製と同様にして、３−アミノ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）アニリンを使用することによって調製した。実施例１０８を白色の固体として得た（１０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 439. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 2H), 7.49 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.18 (t, J=8.9 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.32 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.11 (t, J=5.4 Hz, 2H).
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１０９の調製
標題化合物を、実施例１０６の調製と同様にして、３−アミノ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに３，４−ジフルオロアニリンを使用することによって調製した。実施例１０９を白色の固体として得た（９ｍｇ）。LCMS (M+H+): 373. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 3H), 7.23 - 7.10 (m, 4H), 4.97 (s, 2H), 4.30 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.10 (t, J=5.4 Hz, 2H).
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１１０の調製
標題化合物を、実施例１０６の調製と同様にして、３−アミノ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに４−アミノ−２−クロロ−ベンゾニトリルを使用することによって調製した。実施例１１０を白色の固体として得た（５ｍｇ）。LCMS (M+H+): 396. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.44 (m, 3H), 7.18 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.30 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.10 (t, J=5.4 Hz, 2H).
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１１１の調製
標題化合物を、実施例１０６の調製と同様にして、３−アミノ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに３，４，５−トリフルオロアニリンを使用することによって調製した。実施例１１１を白色の固体として得た（５ｍｇ）。LCMS (M+H+): 391. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.49 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.27 (dd, J=6.5, 10.3 Hz, 2H), 7.18 (t, J=8.9 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.30 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.08 (t, J=5.4 Hz, 2H).
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１１２の調製
標題化合物を、実施例１０６の調製と同様にして、３−アミノ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに３，５−ジフルオロアニリンを使用することによって調製した。実施例１１２を白色の固体として得た（１０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 373. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.49 (dd, J=5.4, 8.9 Hz, 2H), 7.23 - 7.08 (m, 4H), 6.64 - 6.49 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.31 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.10 (t, J=5.4 Hz, 2H).
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１１３の調製
標題化合物を、実施例１０６の調製と同様にして、３−アミノ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）アニリンを使用することによって調製した。実施例１１３を白色の固体として得た（１２ｍｇ）。LCMS (M+H+): 439. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.93 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (dd, J=2.5, 8.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 3H), 7.18 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.32 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.12 (t, J=5.4 Hz, 2H).
Ｎ−（３−エチルフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１１４の調製
標題化合物を、実施例１０６の調製と同様にして、３−アミノ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに３−エチルアニリンを使用することによって調製した。実施例１１４を白色の固体として得た（１１ｍｇ）。LCMS (M+H+): 365. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.58 - 7.42 (m, 2H), 7.32 - 7.07 (m, 5H), 6.99 - 6.81 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.31 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.09 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.63 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.24 (t, J=7.7 Hz, 3H).
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１１５の調製
標題化合物を、実施例１０６の調製と同様にして、３−アミノ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに３−エチニルアニリンを使用することによって調製した。実施例１１５を白色の固体として得た（１２ｍｇ）。LCMS (M+H+): 361. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.56 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.27 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 3H), 4.98 (s, 2H), 4.31 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.10 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.47 (s, 1H).
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１１６の調製
標題化合物を、実施例１０６の調製と同様にして、３−アミノ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに３−イソプロピルアニリンを使用することによって調製した。実施例１１６を白色の固体として得た（１７ｍｇ）。LCMS (M+H+): 379. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.50 (dd, J=5.4, 8.9 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 4H), 7.01 - 6.90 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.31 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.10 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 1.25 (d, J=7.0 Hz, 6H).
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１１７の調製
標題化合物を、実施例１０６の調製と同様にして、３−アミノ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに３−メトキシルアニリンを使用することによって調製した。実施例１１７を白色の固体として得た（１０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 367. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.49 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.18 (dt, J=3.6, 8.5 Hz, 3H), 7.07 (t, J=2.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=1.2, 8.1 Hz, 1H), 6.63 (dd, J=1.8, 8.2 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.31 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.09 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H).
Ｎ−フェニル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１１８の調製
標題化合物を、実施例１の調製と同様にして、（４−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに２−（トリフルオロメトキシ）フェニル−ボロン酸を使用することによって調製した。実施例１１８を白色の固体として得た（２１ｍｇ）。LCMS (M+H+): 403. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.69 (s, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 3H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.34 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.10 (t, J=5.5 Hz, 2H).
３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１１９の調製
標題化合物を、実施例１の調製と同様にして、（４−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸を使用することによって調製した。実施例１１９を白色の固体として得た（３２ｍｇ）。LCMS (M+H+): 371. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.80 (s, 1H), 7.59 (dd, J=1.9, 7.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.35 (m, 3H), 7.35 - 7.23 (m, 3H), 7.12 - 7.01 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.31 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.09 (t, J=5.4 Hz, 2H).
３−（ｍ−トリル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１２０の調製
標題化合物を、実施例１の調製と同様にして、（４−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに（３−メチル−フェニル）ボロン酸を使用することによって調製した。実施例１２０を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 333. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.34 - 7.21 (m, 5H), 7.15 - 7.01 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.31 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.09 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H).
３−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１２１の調製
標題化合物を、実施例１の調製と同様にして、（４−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに（３−ブロモフェニル）ボロン酸を使用することによって調製した。実施例１２１を白色の固体として得た（１４ｍｇ）。LCMS (M+H+): 397. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.82 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 3H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.32 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.10 (t, J=5.4 Hz, 2H).
Ｎ−（３−エチニル−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１２２の調製
標題化合物を、実施例１０６の調製と同様にして、３−アミノ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに３−エチニル−４−フルオロ−アニリンを使用することによって調製した。実施例１２２を白色の固体として得た（１０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 379. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.57 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.55 (dd, J=2.8, 6.3 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.18 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.08 (t, J=9.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.31 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.09 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.76 (s, 1H).
Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１２３の調製
標題化合物を、実施例１０６の調製と同様にして、３−アミノ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに３−クロロ−５−フルオロ−アニリンを使用することによって調製した。実施例１２３を白色の固体として得た（９ｍｇ）。LCMS (M+H+): 389. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.35 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.28 (td, J=2.1, 11.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 6.84 (td, J=2.0, 8.5 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.31 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.09 (t, J=5.5 Hz, 2H).
Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１２４の調製
標題化合物を、実施例１０６の調製と同様にして、３−アミノ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに２−クロロピリジン−４−アミンを使用することによって調製した。実施例１２４を白色の固体として得た（１０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 372. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.15 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 3H), 7.19 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.32 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.11 (t, J=5.4 Hz, 2H).
Ｎ−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１２５の調製
標題化合物を、実施例１０６の調製と同様にして、３−アミノ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに２，６−ジメチルピリジン−４−アミンを使用することによって調製した。実施例１２５を白色の固体として得た（１０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 366. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.48 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.41 (s, 2H), 7.18 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.32 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.11 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.52 (s, 6H).
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１２６の調製
標題化合物を、実施例１０６の調製と同様にして、３−アミノ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミンを使用することによって調製した。実施例１２６を白色の固体として得た（９ｍｇ）。LCMS (M+H+): 406. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.48 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.74 (dd, J=2.0, 5.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.26 - 7.13 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.36 - 4.32 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.13 (t, J=5.5 Hz, 2H).
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１２７の調製
標題化合物を、実施例１０６の調製と同様にして、３−アミノ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに３−クロロ−４−フルオロアニリンを使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに１−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（化合物９ｅ）を使用することによって調製した。実施例１２７を白色の固体として得た（２１ｍｇ）。LCMS (M+H+): 389. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 3H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 3H), 4.99 (s, 2H), 4.27 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.99 (t, J=5.4 Hz, 2H).
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１２８の調製
標題化合物を、実施例１０６の調製と同様にして、３−アミノ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに３−ブロモ−４−フルオロ−アニリンを使用することによって調製した。実施例１２８を白色の固体として得た（３ｍｇ）。LCMS (M+H+): 433. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.80 - 7.70 (m, 2H), 7.49 (dd, J=5.3, 9.0 Hz, 2H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.23 - 7.08 (m, 3H), 4.97 (s, 2H), 4.31 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.08 (t, J=5.4 Hz, 2H).
Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１２９の調製
標題化合物を、実施例１０６の調製と同様にして、３−アミノ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに３−（ジフルオロメトキシ）アニリンを使用することによって調製した。実施例１２９を白色の固体として得た（６ｍｇ）。LCMS (M+H+): 403. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.49 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.36 - 7.22 (m, 3H), 7.18 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.80 (t, J=76 Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.31 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.10 (t, J=5.5 Hz, 2H).
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１３０の調製
標題化合物を、実施例１０６の調製と同様にして、３−アミノ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）アニリンを使用することによって調製した。実施例１３０を白色の固体として得た（６ｍｇ）。LCMS (M+H+): 439. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.62 (dd, J=1.1, 6.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.29 - 7.11 (m, 3H), 4.98 (s, 2H), 4.31 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.09 (t, J=5.5 Hz, 2H).
Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）フェニル］−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１３１の調製
標題化合物を、実施例１０６の調製と同様にして、３−アミノ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに３−（ジフルオロメチル）アニリンを使用することによって調製した。実施例１３１を白色の固体として得た（１２ｍｇ）。LCMS (M+H+): 387. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.59 - 7.45 (m, 3H), 7.41 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 3H), 6.73 (t, J=56 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.32 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.11 (t, J=5.4 Hz, 2H).
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｍ−トリル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１３２の調製
標題化合物を、実施例１０６の調製と同様にして、３−アミノ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに３−メチルアニリンを使用することによって調製した。実施例１３２を白色の固体として得た（５ｍｇ）。LCMS (M+H+): 351. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.49 (dd, J=5.3, 8.5 Hz, 2H), 7.27 - 7.08 (m, 5H), 6.90 (d, J=3.8 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.31 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.09 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H).
Ｎ−フェニル−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１３３の調製
標題化合物を、実施例１の調製と同様にして、（４−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに３−（トリフルオロメトキシ）フェニル−ボロン酸を使用することによって調製した。実施例１３３を白色の固体として得た（２１ｍｇ）。LCMS (M+H+): 403. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.86 (s, 1H), 7.58 - 7.44 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 3H), 7.29 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.33 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.11 (t, J=5.4 Hz, 2H).
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−エチニル−４−フルオロ−フェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１３４ｂ）の調製
化合物１３４ｂを、化合物９ｅの調製と同様にして、（４−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに（２，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸を使用することによって調製した。化合物１３４ｂを白色の固体として得た（２５０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２３６。
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−エチニル−４−フルオロ−フェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（実施例１３４）の調製
標題化合物を、実施例１０６の調製と同様にして、３−アミノ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに３−エチニル−４−フルオロ−アニリンを使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１３４ｂ）を使用することによって調製した。実施例１３４を白色の固体として得た（１１ｍｇ）。LCMS (M+H+): 397. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.81 (s, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 1H), 7.53 (dd, J=2.8, 6.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.15 - 7.01 (m, 3H), 4.81 (s, 2H), 4.28 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.99 (J=5.5 Hz, 2H), 3.75 (s, 1H).
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１３５の調製
標題化合物を、実施例１０６の調製と同様にして、３−アミノ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに３−クロロ−４−フルオロ−アニリンを使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１３４ｂ）を使用することによって調製した。実施例１３５を白色の固体として得た（１８ｍｇ）。LCMS (M+H+): 407. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.82 (s, 1H), 7.69 - 7.56 (m, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.20 - 7.00 (m, 3H), 4.81 (d, J=1.0 Hz, 2H), 4.28 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.99 (J=5.5 Hz, 2H).
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１３６の調製
標題化合物を、実施例１０６の調製と同様にして、３−アミノ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリルを使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１３４ｂ）を使用することによって調製した。実施例１３６を白色の固体として得た（２３ｍｇ）。LCMS (M+H+): 398. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.87 - 7.76 (m, 2H), 7.74 - 7.58 (m, 2H), 7.28 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.04 (m, 2H), 4.82 (d, J=1.0 Hz, 2H), 4.29 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.00 (t, J=5.5 Hz, 2H).
Ｎ−（３−シアノ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１３７の調製
標題化合物を、実施例１０６の調製と同様にして、３−アミノ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに５−アミノ−２，３−ジフルオロ−ベンゾニトリルを使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１３４ｂ）を使用することによって調製した。実施例１３７を白色の固体として得た（８ｍｇ）。LCMS (M+H+): 416. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.83 (s, 1H), 7.70 - 7.53 (m, 2H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 4.85 (d, J=1.0 Hz, 2H), 4.32 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.03 (t, J=5.4 Hz, 2H).
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１３８の調製
標題化合物を、実施例１０６の調製と同様にして、３−アミノ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに３，４，５−トリフルオロアニリンを使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１３４ｂ）を使用することによって調製した。実施例１３８を白色の固体として得た（１０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 409. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.82 (s, 1H), 7.64 (dt, J=6.5, 8.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 2H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 4.80 (d, J=1.0 Hz, 2H), 4.28 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.98 (t, J=5.4 Hz, 2H).
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−エチニル−４−フルオロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１３９の調製
標題化合物を、実施例１０６の調製と同様にして、３−アミノ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに３−エチニル−４−フルオロ−アニリンを使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物６０ｂ）を使用することによって調製した。実施例７０を白色の固体として得た（９ｍｇ）。LCMS (M+H+): 397. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.72 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.44 (m, 2H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.17 - 6.99 (m, 3H), 4.86 (s, 2H), 4.32 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.09 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 1H).
Ｎ−（６−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（６−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジル）カルバマート（化合物１４０ｂ）の調製
６−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸（化合物１４０ａ、１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（４０ｍＬ）溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（２．１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８５℃で２時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル中５％〜３０％のＥｔＯＡｃで溶出）、化合物１４０ｂ（１．５ｇ）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２４７。
ステップ２：６−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−２−アミン（化合物１４０ｃ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（６−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジル）カルバマート（化合物１４０ｂ、１．５ｇ、６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／ＤＣＭ（１０ｍＬ、１：１、ｖ／ｖ）溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、化合物１４０ｃ（８８０ｍｇ）を得、それを次のステップで直接使用した。
ステップ３：フェニルＮ−（６−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジル）カルバマート（化合物１４０ｄ）の調製
６−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−２−アミン（化合物１４０ｃ、８８０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）およびピリジン（２ｍＬ）のＴＨＦ／ＤＣＭ（１０ｍＬ、１：１、ｖ／ｖ）溶液に、フェニルカルボノクロリデート（１．４ｇ、９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌し、次に水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル中５％〜３０％のＥｔＯＡｃで溶出）、化合物１４０ｄ（８００ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２６７。
ステップ４：Ｎ−（６−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例１４０）の調製
フェニルＮ−（６−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジル）カルバマート（化合物１４０ｄ、２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ、２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、７０℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例１４０を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 390. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.83 (dd, J=3.1, 8.9 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.65 (dd, J=8.0, 8.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.17 (t, J=8.9 Hz, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.30 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.09 (t, J=5.4 Hz, 2H).
Ｎ−（３−シクロプロピルフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１４１の調製
標題化合物を、実施例１０６の調製と同様にして、３−アミノ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに３−シクロプロピルアニリン（ＣＡＳ：４８５４０２−６４−０、カタログ番号：ＡＱ１４０７４、Ｓｈａｎｇｈａｉ ＡＱＢｉｏＰｈａｒｍａ Ｃｏ．Ｌｔｄ）を使用することによって調製した。実施例１４１を白色の固体として得た（６ｍｇ）。LCMS (M+H+): 377. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.49 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.25 - 7.04 (m, 5H), 6.87 - 6.73 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.31 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.09 (t, J=5.4 Hz, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 1H), 1.00 - 0.90 (m, 2H), 0.74 - 0.60 (m, 2H).
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１４２の調製
標題化合物を、実施例１０６の調製と同様にして、３−アミノ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリルを使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物５０ｂ）を使用することによって調製した。実施例１４２を白色の固体として得た（４ｍｇ）。LCMS (M+H+): 398. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.87 - 7.77 (m, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 2H), 7.54 - 7.40 (m, 1H), 7.29 (t, J=8.9 Hz, 1H), 7.15 - 7.01 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.33 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.11 (t, J=5.5 Hz, 2H).
Ｎ−（６−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１４３の調製
標題化合物を、実施例１４０の調製と同様にして、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物６０ｂ）を使用することによって調製した。実施例１４３を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 408. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.81 (dd, J=3.0, 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.64 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.32 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.12 (t, J=5.5 Hz, 2H).
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−５−メチル−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１４４の調製
標題化合物を、実施例１０６の調製と同様にして、３−アミノ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに３，４−ジフルオロ−５−メチル−アニリン（ＣＡＳ：１５０５９４４−４６−６、カタログ番号：ＡＱ１４０７９、Ｓｈａｎｇｈａｉ ＡＱＢｉｏＰｈａｒｍａ Ｃｏ．Ｌｔｄ）を使用することによって調製した。実施例１４４を白色の固体として得た（１０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 387. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.99 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.49 (dd, J=5.4, 8.9 Hz, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.11 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.21 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.99 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.24 (d, J=2.0 Hz, 3H).
Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１４５の調製
標題化合物を、実施例１０６の調製と同様にして、３−アミノ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに３−クロロ−４，５−ジフルオロ−アニリン（ＣＡＳ：１４９１４４−０５−８、カタログ番号：ＡＱ１４０７６、Ｓｈａｎｇｈａｉ ＡＱＢｉｏＰｈａｒｍａ Ｃｏ．Ｌｔｄ）を使用することによって調製した。実施例１４５を白色の固体として得た（１０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 407. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.50 - 7.35 (m, 4H), 7.18 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.31 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.08 (t, J=5.4 Hz, 2H).
Ｎ−（３−シクロプロピル−４，５−ジフルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１４６の調製
標題化合物を、実施例１０６の調製と同様にして、３−アミノ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに３−シクロプロピル−４，５−ジフルオロ−アニリン（カタログ番号：ＡＱ１４０７８、Ｓｈａｎｇｈａｉ ＡＱＢｉｏＰｈａｒｍａ Ｃｏ．Ｌｔｄ）を使用することによって調製した。実施例１４６を白色の固体として得た（１０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 413. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.48 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.29 - 7.12 (m, 3H), 6.79 - 6.69 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.30 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.07 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 1.09 - 0.98 (m, 2H), 0.80 - 0.68 (m, 2H).
Ｎ−［３−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：３−（１，１−ジフルオロエチル）アニリン（化合物１４７ｂ）の調製
１−ブロモ−３−（１，１−ジフルオロエチル）ベンゼン（化合物１４７ａ、４４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタンイミン（５４５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（１６４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．４ｇ、４ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を窒素中で添加した。反応混合物を、窒素中で１１０℃において１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を濃縮した。残渣を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および塩酸（２ｍＬ、１２Ｍ）に溶解させた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（２０ｍＬ、１：１、ｖ／ｖ）で希釈し、塩酸（２０ｍＬ、２Ｍ）で洗浄した。水層をｐＨ約７まで中和し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、化合物１４７ｂ（１５８ｍｇ）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：１５８。
ステップ２：フェニルＮ−［３−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］カルバマート（化合物１４７ｃ）の調製
３−（１，１−ジフルオロエチル）アニリン（化合物１４７ｂ、１５８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５ｍＬ）のＴＨＦ／ＤＣＭ（５ｍＬ、１：１、ｖ／ｖ）溶液に、フェニルカルボノクロリデート（２３４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をゆっくり０℃で添加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル中０％〜２０％のＥｔＯＡｃで溶出）、化合物１４７ｃ（８０ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２７８。
ステップ３：Ｎ−［３−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例１４７）の調製
標題化合物を、実施例１４０の調製と同様にして、Ｎ−（６−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（化合物１４０ｄ）の代わりにＮ−［３−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］カルバマート（化合物１４７ｃ）を使用することによって調製した。実施例１４７を白色の固体として得た（４ｍｇ）。LCMS (M+H+): 401. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.50 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.38 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 4H), 4.99 (s, 2H), 4.32 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.11 (t, J=5.5 Hz, 2H), 1.91 (t, J=18.2 Hz, 3H).
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミドおよびＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
［３−（４−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジンおよび３−（２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリジル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン］（化合物１４８ｂ）の調製
化合物１４８ｂを、実施例化合物６７ｃと同様にして、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ピリジンを使用することによって調製した。化合物１４８ｂを白色の固体として得た（５０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２５３。
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミドおよびＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例１４８および１４９）の調製
標題化合物を、実施例１４０の調製と同様にして、フェニルＮ−（６−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジル）カルバマート（化合物１４０ｄ）の代わりにフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバマート（化合物１２ｉ）を使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに化合物１４８ｂを使用することによって調製した。
実施例１４８（２ｍｇ）を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 424. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.36 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=2.5, 6.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.17 (t, J=9.0 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.34 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.11 (t, J=5.5 Hz, 2H).
実施例１４９（１８ｍｇ）を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 424. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.55 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=2.6, 6.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.17 (t, J=9.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.31 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.06 (t, J=5.5 Hz, 2H).
Ｎ−（３−シクロプロピル−４−フルオロ−フェニル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１５０の調製
標題化合物を、実施例１０６の調製と同様にして、３−アミノ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに３−シクロプロピル−４−フルオロ−アニリン（ＣＡＳ：８９０１２９−９０−５、カタログ番号：ＡＱ１４０７９、Ｓｈａｎｇｈａｉ ＡＱＢｉｏＰｈａｒｍａ Ｃｏ．Ｌｔｄ）を使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物６０ｂ、４０ｍｇ）を使用することによって調製した。実施例１５０を白色の固体として得た（１３ｍｇ）。LCMS (M+H+): 413. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.68 (s, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 1H), 7.10 - 6.86 (m, 5H), 6.57 (br. s, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.36 (br. s, 2H), 4.04 (br. s, 2H), 2.09 - 2.03 (m, 1H), 1.04 - 0.91 (m, 2H), 0.77 - 0.63 (m, 2H).
Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１５１の調製
標題化合物を、実施例１０６の調製と同様にして、３−アミノ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに２−クロロ−ピリジン−４−アミンを使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１３４ｂ）を使用することによって調製した。実施例１５１を白色の固体として得た（２ｍｇ）。LCMS (M+H+): 390. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.13 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 2H), 7.44 (dd, J=2.0, 5.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.02 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.30 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.01 (t, J=5.5 Hz, 2H).
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１５２の調製
標題化合物を、実施例１０６の調製と同様にして、３−アミノ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミンを使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１３４ｂ）を使用することによって調製した。実施例１５２を白色の固体として得た（２ｍｇ）。LCMS (M+H+): 424. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.99 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.75 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.41 (dd, J=1.9, 8.9 Hz, 1H), 7.18 (t, J=8.8 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.33 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.12 (t, J=5.4 Hz, 2H).
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１５３の調製
標題化合物を、実施例１４０の調製と同様にして、フェニルＮ−（６−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジル）カルバマート（化合物１４０ｄ）の代わりにフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバマート（化合物１２ｉ）を使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１０ｅ）を使用することによって調製した。実施例１５３を白色の固体として得た（５ｍｇ）。LCMS (M+H+): 390. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.85 - 7.75 (m, 2H), 7.64 (dd, J=2.6, 6.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.27 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.18 (t, J=9.0 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.58 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.11 ((t, J=5.4 Hz, 2H).
Ｎ−（６−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１５４の調製
標題化合物を、実施例１４０の調製と同様にして、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１３４ｂ）を使用することによって調製した。実施例１５４を白色の固体として得た（５ｍｇ）。LCMS (M+H+): 408. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.69 - 7.59 (m, 2H), 7.15 - 7.01 (m, 2H), 4.82 (d, J=0.8 Hz, 2H), 4.29 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.00 (t, J=5.5 Hz, 2H).
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１５５ｂ）の調製
化合物１５５ｂを、化合物１０ｅと同様にして、（４−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに（２，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸を使用することによって調製した。化合物１５５ｂを白色の固体として得た（５０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２３７。
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例１５５）の調製
標題化合物を、実施例１４０の調製と同様にして、フェニルＮ−（６−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジル）カルバマート（化合物１４０ｄ）の代わりにフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバマート（化合物１２ｉ）を使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロトリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１５５ｂ）を使用することによって調製した。実施例１５５を白色の固体として得た（７ｍｇ）。LCMS (M+H+): 408. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.80 (dt, J=6.5, 8.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=2.6, 6.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 3H), 4.94 (s, 2H), 4.60 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.13 (t, J=5.5 Hz, 2H).
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−５−メチル−フェニル）−３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１５６の調製
標題化合物を、実施例１０６の調製と同様にして、３−アミノ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに３，４−ジフルオロ−５−メチル−アニリン（ＣＡＳ：１５０５９４４−４６−６、カタログ番号：ＡＱ１４０７９、Ｓｈａｎｇｈａｉ ＡＱＢｉｏＰｈａｒｍａ Ｃｏ．Ｌｔｄ）を使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物９４ｂ）を使用することによって調製した。実施例１５６を白色の固体として得た（８ｍｇ）。LCMS (M+H+): 402. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.50 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.75 (dd, J=4.1, 8.9 Hz, 1H), 7.61 (dt, J=3.0, 8.7 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.10 - 6.96 (m, 1H), 5.46 (d, J=18.1 Hz, 1H), 5.04 - 4.94 (m, 1H), 4.83 (d, J=17.8 Hz, 1H), 4.37 (dd, J=4.5, 12.8 Hz, 1H), 4.29 - 4.17 (m, 1H), 2.30 (d, J=2.3 Hz, 3H), 1.29 (d, J=6.8 Hz, 3H).
Ｎ−（３−シクロプロピル−４−フルオロ−フェニル）−３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１５７の調製
標題化合物を、実施例１０６の調製と同様にして、３−アミノ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに３−シクロプロピル−４−フルオロ−アニリンを使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物９４ｂ）を使用することによって調製した。実施例１５７を白色の固体として得た（９ｍｇ）。LCMS (M+H+): 410. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.50 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.74 (dd, J=4.3, 8.8 Hz, 1H), 7.61 (dt, J=3.0, 8.7 Hz, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 7.06 - 6.92 (m, 2H), 5.46 (d, J=17.8 Hz, 1H), 5.06 - 4.96 (m, 1H), 4.82 (d, J=18.1 Hz, 1H), 4.37 (dd, J=4.3, 12.5 Hz, 1H), 4.22 (d, J=12.3 Hz, 1H), 2.18 - 2.01 (m, 1H), 1.28 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.04 - 0.92 (m, 2H), 0.81 - 0.67 (m, 2H).
Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１５８の調製
標題化合物を、実施例１０６の調製と同様にして、３−アミノ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに３−クロロ−４，５−ジフルオロ−アニリン（ＣＡＳ：１４９１４４−０５−８、カタログ番号：ＡＱ１４０７６、Ｓｈａｎｇｈａｉ ＡＱＢｉｏＰｈａｒｍａ Ｃｏ．Ｌｔｄ）を使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物９４ｂ）を使用することによって調製した。実施例１５８を白色の固体として得た（１１ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４２２。LCMS (M+H+): 422. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.51 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.75 (dd, J=4.4, 8.9 Hz, 1H), 7.61 (dt, J=3.0, 8.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 5.47 (d, J=17.8 Hz, 1H), 5.05 - 4.97 (m, 1H), 4.84 (d, J=18.1 Hz, 1H), 4.38 (dd, J=4.6, 12.9 Hz, 1H), 4.23 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.29 (d, J=6.8 Hz, 3H).
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１５９の調製
標題化合物を、実施例１０６の調製と同様にして、３−アミノ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに３，４−ジフルオロ−５−メトキシル−アニリン（ＣＡＳ：１１９５１９０−１２−５、カタログ番号：ＡＱ１２８０５、Ｓｈａｎｇｈａｉ ＡＱＢｉｏＰｈａｒｍａ Ｃｏ．Ｌｔｄ）を使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物９４ｂ）を使用することによって調製した。実施例１５９を白色の固体として得た（５ｍｇ）。LCMS (M+H+): 418. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.51 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.75 (dd, J=4.3, 8.8 Hz, 1H), 7.61 (dt, J=2.9, 8.6 Hz, 1H), 7.10 - 6.97 (m, 2H), 5.48 (d, J=17.8 Hz, 1H), 5.05 - 4.99 (m, 1H), 4.84 (d, J=18.1 Hz, 1H), 4.38 (dd, J=4.4, 12.9 Hz, 1H), 4.23 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.30 (d, J=7.0 Hz, 3H).
Ｎ−（３−シクロプロピル−４，５−ジフルオロ−フェニル）−３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１６０の調製
標題化合物を、実施例１０６の調製と同様にして、３−アミノ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに３−シクロプロピル−４，５−ジフルオロ−アニリン（カタログ番号：ＡＱ１４０７８、Ｓｈａｎｇｈａｉ ＡＱＢｉｏＰｈａｒｍａ Ｃｏ．Ｌｔｄ）を使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物９４ｂ）を使用することによって調製した。実施例１６０を白色の固体として得た（８ｍｇ）。LCMS (M+H+): 428. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.50 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.75 (dd, J=4.1, 8.9 Hz, 1H), 7.61 (dt, J=3.0, 8.7 Hz, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 6.83 - 6.72 (m, 1H), 5.46 (d, J=18.1 Hz, 1H), 5.04 - 4.96 (m, 1H), 4.82 (d, J=17.8 Hz, 2H), 4.37 (dd, J=4.5, 12.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J=13.1 Hz, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 1.28 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.12 - 0.97 (m, 2H), 0.84 - 0.69 (m, 2H).
Ｎ−（６−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１６１の調製
標題化合物を、実施例１４０の調製と同様にして、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物８５ｂ）を使用することによって調製した。実施例１６１を白色の固体として得た（５ｍｇ）。LCMS (M+H+): 422. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.83 (dd, J=3.0, 8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=7.8, 8.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.17 - 7.03 (m, 2H), 5.15 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.05 - 4.99 (m, 1H), 4.61 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.39 (dd, J=4.3, 12.8 Hz, 1H), 4.24 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.30 (d, J=7.0 Hz, 3H).
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−シクロペンチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
１−シクロペンチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１６２ｃ）の調製
化合物１６２ｃを、化合物２６ｃと同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１ｅ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル１−ヨード−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキシラート（化合物９ｃ）を使用することによって調製した。化合物１６２ｃを淡黄色の固体として得た（４０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：１９２。
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−シクロペンチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド（実施例１６２）の調製
標題化合物を、実施例１４０の調製と同様にして、フェニルＮ−（６−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジル）カルバマート（化合物１４０ｄ）の代わりにフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバマート（化合物１２ｉ）を使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに１−シクロペンチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１６２ｃ）を使用することによって調製した。実施例１６２を白色の固体として得た（３７ｍｇ）。LCMS (M+H+): 363. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.70 (s, 1H), 7.63 (dd, J=2.5, 6.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 1H), 7.17 (t, J=8.9 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.18 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.92 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.07 - 2.92 (m, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.77 - 1.64 (m, 4H).
１−シクロペンチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１６３の調製
標題化合物を、実施例１０６の調製と同様にして、３−アミノ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに３，４，５−トリフルオロアニリンを使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに１−シクロペンチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１６２ｃ）を使用することによって調製した。実施例１６３を白色の固体として得た（６ｍｇ）。LCMS (M+H+): 365. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.31 (br. s, 1H), 7.90 (br. s, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.33 (t, J=5.0 Hz, 2H), 4.03 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.03 - 2.95 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.90 - 1.58 (m, 6H).
１−シクロペンチル−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−５−メチル−フェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１６４の調製
標題化合物を、実施例１０６の調製と同様にして、３−アミノ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに３，４−ジフルオロ−５−メチル−アニリン（ＣＡＳ：１５０５９４４−４６−６、カタログ番号：ＡＱ１４０７９、Ｓｈａｎｇｈａｉ ＡＱＢｉｏＰｈａｒｍａ Ｃｏ．Ｌｔｄ）を使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに１−シクロペンチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１６２ｃ）を使用することによって調製した。実施例１６４を白色の固体として得た（９ｍｇ）。LCMS (M+H+): 361. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.69 (br. s, 1H), 7.92 (br. s, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.11 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.42 (br. s, 2H), 4.04 (br. s, 2H), 3.06 - 2.93 (m, 2H), 2.05 (d, J=8.9 Hz, 2H), 1.84 (d, J=6.1 Hz, 2H), 1.77 - 1.60 (m, 5H).
Ｎ−（３−シクロプロピル−４，５−ジフルオロ−フェニル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１６５の調製
標題化合物を、実施例１０６の調製と同様にして、３−アミノ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに３−シクロプロピル−４，５−ジフルオロ−アニリン（カタログ番号：ＡＱ１４０７８、Ｓｈａｎｇｈａｉ ＡＱＢｉｏＰｈａｒｍａ Ｃｏ．Ｌｔｄ）を使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１３４ｂ）を使用することによって調製した。実施例１６５を白色の固体として得た（１５ｍｇ）。LCMS (M+H+): 431. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.22 (br. s, 1H), 7.68 (br. s, 1H), 7.22 - 7.05 (m, 2H), 7.04 - 6.84 (m, 2H), 6.67 (br. s, 1H), 4.74 (br. s, 2H), 4.35 (br. s, 2H), 4.03 (br. s, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 0.99 (d, J=8.3 Hz, 2H), 0.70 (d, J=5.3 Hz, 2H).
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１６６の調製
標題化合物を、実施例１０６の調製と同様にして、３−アミノ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに，３，４−ジフルオロ−５−メトキシル−アニリン（ＣＡＳ：１１９５１９０−１２−５、カタログ番号：ＡＱ１２８０５、Ｓｈａｎｇｈａｉ ＡＱＢｉｏＰｈａｒｍａ Ｃｏ．Ｌｔｄ）を使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１３４ｂ）を使用することによって調製した。実施例１６６を白色の固体として得た（１２ｍｇ）。LCMS (M+H+): 421. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d & CD3OD) δ ppm 7.89 (s, 1H), 7.37 (dt, J=6.5, 8.5 Hz, 1H), 6.87 - 6.64 (m, 4H), 4.59 (s, 2H), 4.10 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.78 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H).
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−５−メチル−フェニル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１６７の調製
標題化合物を、実施例１０６の調製と同様にして、３−アミノ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに３，４−ジフルオロ−５−メチル−アニリン（ＣＡＳ：１５０５９４４−４６−６、カタログ番号：ＡＱ１４０７９、Ｓｈａｎｇｈａｉ ＡＱＢｉｏＰｈａｒｍａ Ｃｏ．Ｌｔｄ）を使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１３４ｂ）を使用することによって調製した。実施例１６７を白色の固体として得た（１１ｍｇ）。LCMS (M+H+): 405. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.07 (br. s, 1H), 7.69 (br. s, 1H), 7.20 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.07 - 6.83 (m, 4H), 4.74 (br. s, 2H), 4.30 (br. s, 2H), 4.02 (br. s, 2H), 2.25 (s, 3H).
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−メチルピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１６８ｂ）の調製
３−ヨード−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１ｅ、４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４．８ｍｇ、２５μｍｏｌ）および２−（２，６−ジメチルアニリノ）−２−オキソ−酢酸（ＤＭＰＡＯ、４．９ｍｇ、２５μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）中混合物に、２−メチルピロリジン塩酸塩（２２ｍｇ、２５μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素でフラッシュし、封止した。次に、反応混合物を、マイクロ波中１００℃で２時間撹拌した。反応混合物に、Ｋ２ＣＯ３（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（４．８ｍｇ、２５μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１２０℃でさらに２時間マイクロ波処理した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル中６０％〜７０％のＥｔＯＡｃで溶出）、化合物１６８ｂ（１２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３０７。
ステップ２：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例１６８）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−メチルピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１６８ｂ、３１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥＡ（１Ｎ、５．０ｍＬ）溶液を、終夜室温で撹拌した。石油エーテル（４５ｍＬ）を添加した。反応混合物を遠心分離処理し、黄色がかった固体を収集した。固体をＤＣＭ（３．０ｍＬ）に溶解させ、それにＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ）およびフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバマート（３２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で３時間撹拌し、次に真空中で濃縮して、粗製生成物を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例１６８（１０ｍｇ）を得た。LCMS (M+H+): 378. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.65 (dd, J=2.5, 6.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.30 (br. s, 1H), 7.18 - 7.02 (m, 2H), 5.00 - 4.83 (m, 2H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 4.19 - 4.07 (m, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.64 - 3.52 (m, 1H), 3.45 - 3.36 (m, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 1H), 2.24 - 2.20 (m, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 1H), 1.23 (d, J=6.0 Hz, 3H).
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−モルホリノ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例１６９）の調製
標題化合物を、実施例１６８と同様にして、２−メチルピロリジン塩酸塩の代わりにモルホリンを使用することによって調製した。実施例１６９を淡黄色の固体として得た（１５ｍｇ）。LCMS (M+H+): 380. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.59 (dd, J=2.4, 6.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 6.93 (br. s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.31 - 4.21 (m, 2H), 4.02 (d, J=5.0 Hz, 2H), 3.96 - 3.89 (m, 4H), 3.08 - 2.97 (m, 4H).
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１７０ａ）の調製
オーブンで乾燥させた再密封できるシュレンク管に、ＣｕＣｌ２（１３．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４２４．５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１ｅ、３５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ピロリジン−２−オン（１０２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１４．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２ｍＬ）を充填した。管をＮ２でフラッシュし、封止した。反応混合物を１１０℃で２３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣによって精製して、化合物１７０ａ（８０．０ｍｇ）を白色の固体として得た。
ステップ２：１−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−２−オン（化合物１７０ｂ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１７０ａ、４０．０ｍｇ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮して、化合物１７０ｂ（３０ｍｇ）をＨＣｌ塩で白色の固体として得た。
ステップ３：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例１７０）の調製
３−クロロ−４−フルオロ−アニリン（２７ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物に、トリホスゲン（２５ｍｇ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、１−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−２−オン（化合物１７０ｂ、３０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を、室温で１時間撹拌し、次に濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例１７０（１３ｍｇ）を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 378. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.02 (s, 1H), 7.73 (dd, J=2.6, 6.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.17 - 4.14 (m, 2H), 3.97 - 3.93 (m, 2H), 3.73 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.44 - 2.38 (m, 2H), 2.10 (t, J=7.6 Hz, 2H).
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メチルピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−メチルピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１７１ａ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１ｅ、３４９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＡｃＯ）２（１８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６５１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中混合物に、４−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１０２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１７１ａ（５０ｍｇ）を得た。
ステップ２：３−（４−メチルピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１７１ｂ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−メチルピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１７１ａ、４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥＡ（１Ｎ、５．０ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、化合物１７１ｂ（４０ｍｇ）を得た。
ステップ３：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メチルピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例１７１）の調製
３−クロロ−４−フルオロ−アニリン（２９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中混合物に、トリホスゲン（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に３−（４−メチルピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１７１ｂ、４０ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例１７１（２０．０ｍｇ）を白色の固体として得た。LCMS (M+1): 375. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.08 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 - 7.71 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.40 (dd, J=2.6, 4.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.21 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.98 (t, J=5.3 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H).
Ｎ−ベンジル−３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１７２の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−トリフルオロメチルアニリンの代わりにベンジルアミンを使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物５３ｆ）を使用することによって調製した。実施例１７２を白色の固体として得た（１８ｍｇ）。LCMS (M+H+): 365. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85 (s, 1H), 7.54 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 7H), 5.08 (d, J=16.7 Hz, 1H), 4.84 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.51 (d, J=16.7 Hz, 1H), 4.32 (t, J=6.6 Hz, 2H), 4.23 - 4.17 (m, 1H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 1.11 (d, J=6.9 Hz, 3H).
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ピリジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１７３の調製
標題化合物を、実施例６０の調製と同様にして、５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−アミンの代わりに２−フルオロピリジン−４−アミンを使用し、３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物６０ｂ）の代わりに３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物５３ｆ）を使用することによって調製した。実施例１７３を白色の固体として得た（２４ｍｇ）。LCMS (M+H+): 370. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.50 (s, 1H), 8.03 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.55 (dd, J=5.5, 8.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 3H), 5.23 (d, J=16.4 Hz, 1H), 4.94 (br. s, 1H), 4.70 (d, J=16.7 Hz, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.8 Hz, 3H).
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ピリジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１７４の調製
標題化合物を、実施例６０の調製と同様にして、５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−アミンの代わりに２−フルオロピリジン−４−アミンを使用し、３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物６０ｂ）の代わりに３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物８５ｂ）を使用することによって調製した。実施例１７４を白色の固体として得た（３ｍｇ）。LCMS (M+H+): 388. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.42 (s, 1H), 8.01 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37 (d, J=10.2 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.10 (d, J=17.2 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.56 (d, J=16.4 Hz, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 1H), 4.04 (s, 1H), 1.21 (d, J=7.0 Hz, 3H).
Ｎ−（１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１７５の調製
標題化合物を、実施例６０の調製と同様にして、５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−アミンの代わりに１，３−ベンゾオキサゾール−６−アミンを使用し、３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物６０ｂ）の代わりに３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）を使用することによって調製した。実施例１７５を白色の固体として得た（１１ｍｇ）。LCMS (M+H+): 378. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.14 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.98 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.40 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.28 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.24 (t, J=5.2 Hz, 2H), 4.03 (t, J=5.1 Hz, 2H).
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチル−４−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１７６の調製
標題化合物を、実施例６０の調製と同様にして、５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−アミンの代わりに２−メチルピリジン−４−アミンを使用し、３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物６０ｂ）の代わりに３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）を使用することによって調製した。実施例１７６を白色の固体として得た（５ｍｇ）。LCMS (M+H+): 352. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.22 - 8.18 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.37 - 7.23 (m, 4H), 4.94 (s, 2H), 4.27 - 4.18 (m, 2H), 4.01 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H).
Ｎ−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１７７の調製
標題化合物を、実施例６０の調製と同様にして、５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−アミンの代わりに２，６−ジフルオロピリジン−４−アミンを使用し、３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物６０ｂ）の代わりに３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）を使用することによって調製した。実施例１７７を白色の固体として得た（１４ｍｇ）。LCMS (M+H+): 374. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.92 (br. s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.49 (dd, J=5.5, 8.7 Hz, 2H), 7.28 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.16 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.25 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.03 (t, J=5.3 Hz, 2H).
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１７８の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに３，４，５−トリフルオロアニリンを使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物８５ｂ）を使用することによって調製した。実施例１７８を白色の固体として得た（５ｍｇ）。LCMS (M+H+): 423. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.06 (s, 1H), 7.72 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 3H), 7.19 (dt, J=2.1, 8.5 Hz, 1H), 5.06 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.95 - 4.87 (m, 1H), 4.52 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 4.24 - 4.18 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.8 Hz, 3H).
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチル−２−ピリジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１７９の調製
標題化合物を、実施例６０の調製と同様にして、５−フルオロ−４−メチル−ピリジン−２−アミンを使用し、３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物６０ｂ）の代わりに３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物８５ｂ）を使用することによって調製した。実施例１７９を白色の固体として得た（１５ｍｇ）。LCMS (M+H+): 402. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.53 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 2H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.19 (dt, J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 5.17 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.98 - 4.94 (m, 1H), 4.51 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 4.20 - 4.15 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.18 (d, J=6.9 Hz, 3H).
Ｎ−シクロペンチル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１８０の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりにシクロペンタンアミンを使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物８５ｂ）を使用することによって調製した。実施例１８０を白色の固体として得た（９ｍｇ）。LCMS (M+H+): 361. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.69 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.53 (dt, J=6.7, 8.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.18 (dt, J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.91 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.84 - 4.76 (m, 1H), 4.29 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.17 (dd, J=4.3, 12.7 Hz, 1H), 4.13 - 4.09 (m, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 2H), 1.51 - 1.32 (m, 4H), 1.10 (d, J=6.8 Hz, 3H).
Ｎ−シクロヘキシル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１８１の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりにシクロヘキサンアミンを使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物８５ｂ）を使用することによって調製した。実施例１８１を白色の固体として得た（２ｍｇ）。LCMS (M+H+): 375. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.69 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.19 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.90 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.28 (d, J=17.2 Hz, 1H), 4.15 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.13 - 4.08 (m, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 5H), 1.55 (br. s, 1H), 1.25 - 1.14 (m, 5H), 1.09 (d, J=6.8 Hz, 3H).
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
３−テトラヒドロフラン−３−イル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１８２ｃ）の調製
化合物１８２ｃを、化合物２６ｃと同様にして、シクロペンテン−１−イルボロン酸の代わりに２−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを使用することによって調製した。化合物１８２ｃを白色の固体として得た（６０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３０６。
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例１８２）の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに３−クロロ−４−フルオロアニリンを使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−テトラヒドロフラン−３−イル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１８２ｃ）を使用することによって調製した。実施例１８２を白色の固体として得た（１３ｍｇ）。LCMS (M+H+): 365. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.64 (dd, J=2.6, 6.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.18 (t, J=9.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J=2.0 Hz, 2H), 4.25 - 4.18 (m, 2H), 4.14 - 3.98 (m, 4H), 3.91 (q, J=7.6 Hz, 1H), 3.64 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 2.39 - 2.33 (m, 1H), 2.09 - 1.90 (m, 1H).
６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
１−（６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−２−オン（化合物１８３ｂ）の調製
化合物１８３ｂを、化合物１７０ｂの調製と同様にして、ピロリジン−２−オンを使用し、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１ｅ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物５３ｄ）を使用することによって調製した。化合物１８３（２４０ｍｇ）を、淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２５１。
６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例１８３）の調製
標題化合物を、実施例１７０の調製と同様にして、３−クロロ−４−フルオロ−アニリンの代わりに３，４，５−トリフルオロアニリンを使用し、１−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−２−オン（化合物１７０ｂ）の代わりに１−（６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−２−オン（化合物１８３ｂ）を使用することによって調製した。実施例１８３を白色の固体として得た（２３ｍｇ）。LCMS (M+H+): 394. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.10 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 5.03 - 4.95 (m, 1H), 4.91 - 4.82 (m, 1H), 4.49 - 4.33 (m, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 3.86 - 3.64 (m, 2H), 2.44 - 2.38 (m, 2H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.14 (d, J=6.8 Hz, 3H).
Ｎ−（４−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１８４の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりにビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−４−アミン（その合成については、米国特許第５，２７４，１３５号参照）を使用することによって調製した。実施例１８４を白色の固体として得た（１４ｍｇ）。LCMS (M+H+): 363. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.78 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.49 (d, J=5.4 Hz, 2H), 7.27 (t, J=8.9 Hz, 2H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.22 - 4.18 (m, 2H), 3.99 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.06 (s, 4H).
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１８５ｂ）の調製
化合物１８５ｂを、化合物６７ｃと同様にして、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジンを使用することによって調製した。
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例１８５）の調製
標題化合物を、実施例１７０の調製と同様にして、１−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−２−オン（化合物１７０ｂ）の代わりに３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１８５ｂ）を使用することによって調製した。実施例１８５を白色の固体として得た（２８ｍｇ）。LCMS (M+H+): 391. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.12 (s, 1H), 8.89 (s, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.73 (dd, J=2.5, 6.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.16 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.26 (br. s, 2H), 4.01 (d, J=5.5 Hz, 2H).
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（５−フルオロ−４−メチル−ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
３−（５−フルオロ−４−メチル−ピリミジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１８６ｂ）の調製
化合物１８６ｂを、化合物６７ｃと同様にして、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２−クロロ−５−フルオロ−４−メチル−ピリミジンを使用することによって調製した。
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（５−フルオロ−４−メチル−ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例１８６）の調製
標題化合物を、実施例１７０の調製と同様にして、１−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−２−オン（化合物１７０ｂ）の代わりに３−（５−フルオロ−４−メチル−ピリミジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１８６ｂ）を使用することによって調製した。実施例１８６を白色の固体として得た（２１ｍｇ）。LCMS (M+H+): 405. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.51 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=2.6, 6.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 1H), 7.16 (t, J=9.2 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.30 (br, 2H), 4.13 - 4.01 (br, 2H), 2.55 (s, 3H).
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１８７の調製
標題化合物を、実施例６０の調製と同様にして、５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−アミンの代わりに２−メチルピリジン−４−アミンを使用し、３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物６０ｂ）の代わりに３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物８５ｂ）を使用することによって調製した。実施例１８７を白色の固体として得た（３２ｍｇ）。LCMS (M+H+): 384. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.48 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.75 (br. s, 3H), 7.62 - 7.51 (m, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 1H), 5.12 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.97 (br. s, 1H), 4.63 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.39 - 4.20 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.24 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１８８の調製
標題化合物を、実施例６０の調製と同様にして、５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−アミンの代わりに２−クロロピリジン−４−アミンを使用し、３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物６０ｂ）の代わりに３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物９４ｂ）を使用することによって調製した。実施例１８８を白色の固体として得た（２６ｍｇ）。LCMS (M+H+): 387. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.79 (s, 1H), 8.60 - 8.58 (m, 1H), 8.21 - 8.18 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.88 - 7.75 (m, 2H), 7.72 - 7.70 (m, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 1H), 5.51 - 5.44 (m, 1H), 5.03 - 4.94 (m, 1H), 4.71 - 4.61 (m, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 1H), 4.22 - 4.17 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.8 Hz, 3H).
Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−６−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１８９の調製
Figure 0006445708
化合物１８９ａを、化合物６７ｃと同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１ｅ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物５３ｄ）を使用することによって調製した。
実施例１８９を、実施例６０の調製と同様にして、５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−アミンの代わりに２−クロロピリジン−４−アミンを使用し、３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物６０ｂ）の代わりに６−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１８９ａ）を使用することによって調製した。実施例１８９を白色の固体として得た（１０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 437. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.73(s, 1H), 8.87 - 8.84 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.20 - 8.17 (m, 1H), 8.12 - 8.10 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 5.52 (d, J=18.4 Hz, 1H), 5.01 - 4.91 (m, 1H), 4.71 - 4.65 (m, 1H), 4.38 - 4.31 (m, 1H), 4.23 (br, 1H), 1.20 (d, J=6.8 Hz, 3H).
６−メチル−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１９０の調製
標題化合物を、実施例６０の調製と同様にして、５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−アミンの代わりに２−トリフルオロメチルピリジン−４−アミンを使用し、３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物６０ｂ）の代わりに３６−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１８９ａ）を使用することによって調製した。実施例１９０を白色の固体として得た（１３ｍｇ）。LCMS (M+H+): 471. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.76(s, 1H), 8.88 - 8.85 (m, 1H), 8.54 - 8.52 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.13 - 8.11 (m, 1H), 8.07 - 8.05 (m, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 5.57 - 5.48 (m, 1H), 4.99 - 4.93 (m, 1H), 4.74 - 4.66 (m, 1H), 4.39 - 4.32 (m, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.8 Hz, 3H).
Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１９１の調製
標題化合物を、実施例６０の調製と同様にして、５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−アミンの代わりに２−クロロピリジン−４−アミンを使用し、３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物６０ｂ）の代わりに１−（６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−２−オン（化合物１８３ｂ）を使用することによって調製した。実施例１９１を白色の固体として得た（２７ｍｇ）。LCMS (M+H+): 375. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.56 (s, 1H), 8.16 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 1H), 5.11 - 5.00 (m, 1H), 4.95 - 4.83 (m, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 3.85 - 3.63 (m, 2H), 2.40 (s, 2H), 2.10 (d, J=7.7 Hz, 2H), 1.14 (d, J=6.6 Hz, 3H).
Ｎ−（２−ブロモ−４−ピリジル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１９２の調製
標題化合物を、実施例６０の調製と同様にして、５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−アミンの代わりに２−ブロモピリジン−４−アミンを使用し、３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物６０ｂ）の代わりに３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）を使用することによって調製した。実施例１９２を白色の固体として得た（７ｍｇ）。LCMS (M+H+): 416. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.49 (s, 1H), 8.15 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 3H), 7.28 (t, J=8.9 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.23 (d, J=5.3 Hz, 2H), 4.07 - 3.98 (m, 2H).
Ｎ−（３−クロロ−２−メチル−４−ピリジル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１９３の調製
標題化合物を、実施例６０の調製と同様にして、５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−アミンの代わりに３−クロロ−２−メチル−ピリジン−４−アミンを使用し、３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物６０ｂ）の代わりに３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物８５ｂ）を使用することによって調製した。実施例１９３を白色の固体として得た（１２ｍｇ）。LCMS (M+H+): 418. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.62 (s, 1H), 8.23 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 5.08 (d, J=16.4 Hz, 1H), 4.90 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.60 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.33 (dd, J=4.4, 12.5 Hz, 1H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.9 Hz, 3H).
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−４−ピリジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１９４の調製
標題化合物を、実施例６０の調製と同様にして、５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−アミンの代わりに５−フルオロ−２−メチル−ピリジン−４−アミンを使用し、３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物６０ｂ）の代わりに３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物８５ｂ）を使用することによって調製した。実施例１９４を白色の固体として得た（４０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 402. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.00 (br. s, 1H), 8.30 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.56 (dt, J=6.6, 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 5.08 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.96 - 4.85 (m, 1H), 4.56 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.20 (d, J=6.8 Hz, 3H).
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−４−ピリジル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１９５の調製
標題化合物を、実施例６０の調製と同様にして、５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−アミンの代わりに５−クロロ−２−メチル−ピリジン−４−アミンを使用し、３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物６０ｂ）の代わりに３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物８５ｂ）を使用することによって調製した。実施例１９５を白色の固体として得た（１０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 418. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68 (br. s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.74 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 1H), 7.19 (dt, J=2.3, 8.4 Hz, 1H), 5.08 (d, J=16.7 Hz, 1H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 4.59 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.20 (d, J=6.8 Hz, 3H).
Ｎ−［（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）メチル］−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１９６の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）メタンアミンを使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物８５ｂ）を使用することによって調製した。実施例１９６を白色の固体として得た（１１ｍｇ）。LCMS (M+H+): 435. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.72 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.55 (dt, J=6.6, 8.8 Hz, 1H), 7.47 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 3H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 4.97 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.87 - 4.79 (m, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 3H), 4.27 - 4.21 (m, 1H), 4.19 - 4.14 (m, 1H), 1.13 (d, J=6.8 Hz, 3H).
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−６−メチル−２−ピリジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１９７の調製
標題化合物を、実施例６０の調製と同様にして、５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−アミンの代わりに３−フルオロ−２−メチル−ピリジン−４−アミンを使用し、３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物６０ｂ）の代わりに３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物８５ｂ）を使用することによって調製した。実施例１９７を白色の固体として得た（６ｍｇ）。LCMS (M+H+): 402. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.53 (s, 1H), 7.72 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 7.20 (dt, J=2.1, 8.5 Hz, 1H), 5.16 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.00 - 4.92 (m, 1H), 4.51 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 4.20 - 4.13 (m, 1H), 2.37 (d, J=2.9 Hz, 3H), 1.17 (d, J=6.9 Hz, 3H).
（６Ｓ）−３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例１９８の調製
Figure 0006445708
化合物１９８ａを、化合物６７ｃと同様にして、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２−クロロ−５−フルオロ−ピリジンを使用し、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１ｅ）の代わりに（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１０２ｄ）を使用することによって調製した。
実施例１９８を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに３，４，５−トリフルオロアニリンを使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに（６Ｓ）−３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１９８ａ）を使用することによって調製した。実施例１９８を白色の固体として得た（６ｍｇ）。LCMS (M+H+): 406. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.21 (s, 1H), 8.59 - 8.57 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.85 - 7.71 (m, 2H), 7.51 - 7.37 (m, 2H), 5.46 - 5.38 (m, 1H), 4.93 - 4.82 (m, 1H), 4.68 - 4.57 (m, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 1.20 - 1.14 (m, 3H).
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（４−メチルピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（４−メチルピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例１９９）の調製
標題化合物を、実施例１７１の調製と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１ｅ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物５３ｄ）を使用することによって調製した。実施例１９９を白色の固体として得た（１０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 389. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.78 (d, J=13.3 Hz, 2H), 7.62 (dd, J=2.6, 6.7 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.16 (t, J=9.0 Hz, 1H), 5.22 (d, J=17.1 Hz, 1H), 5.08 - 4.96 (m, 1H), 4.67 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 4.26 - 4.12 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.29 (d, J=6.9 Hz, 3H).
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−シアノピラゾール−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−シアノピラゾール−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２００）の調製
標題化合物を、実施例１７１の調製と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１ｅ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物５３ｄ）を使用し、４−メチル−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを使用することによって調製した。実施例２００を白色の固体として得た（５ｍｇ）。LCMS (M+H+): 400. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.06 - 8.98 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.73 (dd, J=2.5, 6.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 5.26 (d, J=17.4 Hz, 1H), 4.95 - 4.87 (m, 1H), 4.55 (d, J=17.4 Hz, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.9 Hz, 3H).
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロピラゾール−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロピラゾール−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２０１）の調製
標題化合物を、実施例１７１の調製と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１ｅ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物５３ｄ）を使用し、４−メチル−１Ｈ−ピラゾールの代わりに４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾールを使用することによって調製した。実施例２０１を白色の固体として得た（１５ｍｇ）。LCMS (M+H+): 393. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.00 (s, 1H), 8.40 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82 - 7.71 (m, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.33 (t, J=9.1 Hz, 1H), 5.24 (d, J=17.6 Hz, 1H), 4.90 (d, J=3.8 Hz, 1H), 4.53 (d, J=17.6 Hz, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 1.17 (d, J=6.8 Hz, 3H).
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例２０２の調製
標題化合物を、実施例１７０の調製と同様にして、１−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−２−オン（化合物１７０ｂ）の代わりに１−（６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−２−オン（化合物１８３ｂ）を使用することによって調製した。実施例２０２を白色の固体として得た（１５ｍｇ）。LCMS (M+H+): 392. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.05 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.07 - 4.97 (m, 1H), 4.94 - 4.84 (m, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 4.22 - 4.18 (m, 2H), 3.85 - 3.68 (m, 2H), 2.44 - 2.37 (m, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 1.13 (d, J=6.8 Hz, 3H).
Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例２０３の調製
標題化合物を、実施例１７０の調製と同様にして、３−クロロ−４−フルオロ−アニリンの代わりに４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリンを使用し、１−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−２−オン（化合物１７０ｂ）の代わりに１−（６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−２−オン（化合物１８３ｂ）を使用することによって調製した。実施例２０３を白色の固体として得た（１３ｍｇ）。LCMS (M+H+): 426. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.15 (s, 1H), 7.96 - 7.92 (m, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 1H), 5.11 - 4.97 (m, 1H), 4.94 - 4.84 (m, 1H), 4.47 - 4.34 (m, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 3.84 - 3.77 (m, 2H), 2.44 - 2.37 (m, 2H), 2.15 - 2.02 (m, 2H), 1.14 (d, J=6.8 Hz, 3H).
３−シクロペンチル−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例２０４の調製
標題化合物を、実施例１０６の調製と同様にして、３−アミノ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに３，４，５−トリフルオロアニリンを使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−シクロペンチル−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物９６ｃ）を使用することによって調製した。実施例２０４を白色の固体として得た（１２ｍｇ）。LCMS (M+H+): 379. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 5.03 (d, J=16.3 Hz, 1H), 4.97 - 4.91 (m, 1H), 4.49 (d, J=16.3 Hz, 1H), 4.26 (dd, J=4.3, 12.5 Hz, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 2.99 - 2.93 (m, 1H), 2.18 - 1.98 (m, 2H), 1.89 - 1.78 (m, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.63 - 1.50 (m, 2H), 1.21 (d, J=6.8 Hz, 3H).
３−シクロペンチル−６−メチル−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例２０５の調製
標題化合物を、実施例１０６の調製と同様にして、３−アミノ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミンを使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−シクロペンチル−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物９６ｃ）を使用することによって調製した。実施例２０５を白色の固体として得た（２ｍｇ）。LCMS (M+H+): 394. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.50 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=2.1, 5.6 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.10 (d, J=16.3 Hz, 1H), 5.03 - 4.94 (m, 1H), 4.55 (d, J=16.3 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=4.1, 12.7 Hz, 1H), 4.15 (dd, J=1.1, 12.7 Hz, 1H), 3.05 - 2.86 (m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.78 - 1.68 (m, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 2H), 1.24 (d, J=6.8 Hz, 3H).
Ｎ−（６−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジル）−３−シクロペンチル−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例２０６の調製
標題化合物を、実施例１４０の調製と同様にして、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−シクロペンチル−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物９６ｃ）を使用することによって調製した。実施例２０６を白色の固体として得た（６ｍｇ）。LCMS (M+H+): 378. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.85 (dd, J=3.1, 8.9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=7.9, 8.9 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.06 (d, J=16.6 Hz, 1H), 4.99-4.93 (m, 1H), 4.51 (d, J=16.3 Hz, 1H), 4.27 (dd, J=4.4, 12.7 Hz, 1H), 4.12 (dd, J=1.3, 12.8 Hz, 1H), 3.02 - 2.84 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 2H), 1.89 - 1.64 (m, 4H), 1.63 - 1.50 (m, 2H), 1.23 (d, J=6.8 Hz, 3H).
Ｎ−（２−シクロプロピル−４−ピリジル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例２０７の調製
標題化合物を、実施例１０６の調製と同様にして、３−アミノ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに２−シクロプロピルピリジン−４−アミン（ＡＢ１４０９１２、Ｓｈａｎｇｈａｉ ＡＱＢｉｏＰｈａｒｍａ Ｃｏ．Ｌｔｄ）を使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物５０ｂ）を使用することによって調製した。実施例２０７を白色の固体として得た（７ｍｇ）。LCMS (M+H+): 396. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.28 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=2.3, 7.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 1H), 7.17 - 7.04 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.35 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.16 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.26 - 2.19 (m, 1H), 1.46 - 1.33 (m, 2H), 1.16 - 1.05 (m, 2H).
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−４−ピリジル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例２０８の調製
標題化合物を、実施例１０６の調製と同様にして、３−アミノ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりにＮ２，Ｎ２−ジメチルピリジン−２，４−ジアミン（カタログ番号：ＡＱ１４０９４、Ｓｈａｎｇｈａｉ ＡＱＢｉｏＰｈａｒｍａ Ｃｏ．Ｌｔｄ）を使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物５０ｂ）を使用することによって調製した。実施例２０８を白色の固体として得た（２６ｍｇ）。LCMS (M+H+): 399. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.79 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 1H), 7.17 - 7.02 (m, 3H), 6.89 (dd, J=1.9, 6.7 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.33 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.13 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.14 (s, 6H).
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：［１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−２−イル］メタノール（化合物２０９ａ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１ｅ、１７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ピロリジン−２−イルメタノール（１００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中混合物を、マイクロ波中１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２０９ａ（１５０ｍｇ）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３２３。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２０９ｂ）の調製
［１−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−２−イル］メタノール（化合物２０９ａ、６７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（３６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、６０％油分散液）を室温でゆっくり添加し、次にヨウ化メチル（８５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮して、化合物２０９ｂ（７０ｍｇ）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３３７。
ステップ３：３−［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物２０９ｃ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２０９ｂ、７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥＡ（１０ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮して、化合物２０９ｃ（６０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２３７。
ステップ４：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２０９）の調製
標題化合物を、実施例１４０の調製と同様にして、フェニルＮ−（６−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジル）カルバマート（化合物１４０ｄ）の代わりにフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバマート（化合物１２ｉ）を使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物２０９ｃ）を使用することによって調製した。実施例２０９を白色の固体として得た（５ｍｇ）。LCMS (M+H+): 408. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.63 (dd, J=2.6, 6.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.17 (t, J=8.9 Hz, 1H), 4.84 (d, J=16.3 Hz, 1H), 4.76 (d, J=16.3 Hz, 1H), 4.62 (br. s, 2H), 4.23 - 4.14 (m, 2H), 4.13 - 4.03 (m, 1H), 3.96 - 3.91 (m, 1H), 3.51 - 3.36 (m, 3H), 3.32 - 3.28 (m, 2H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 1.98 - 1.76 (m, 3H).
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（化合物２１０ｂ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（化合物２１０ａ、１．１ｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ、６０％油分散液）を室温でゆっくり添加した後、ヨウ化メチル（８５２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮して、化合物２１０ｂ（１．２ｇ）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２１６。
ステップ２：３−（メトキシメチル）ピロリジン（化合物２１０ｃ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（化合物２１０ｂ、１．２ｇ、５ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥＡ（３０ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮して、化合物２１０ｃ（１ｇ）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：１１６。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２１０ｄ）の調製
３−ヨード−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１ｅ、１７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、３−（メトキシメチル）ピロリジン（化合物２１０ｃ、１１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に、ＣｕＩ（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＮ２中で添加した。得られた混合物を、マイクロ波中１２０℃で２時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２１０ｄ（１５０ｍｇ）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３３７。
ステップ４：３−［３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物２１０ｅ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２１０ｄ、７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥＡ（１０ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮して、化合物２１０ｅ（６０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２３７。
ステップ５：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２１０）の調製
標題化合物を、実施例１４０の調製と同様にして、フェニルＮ−（６−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジル）カルバマート（化合物１４０ｄ）の代わりにフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバマート（化合物１２ｉ）を使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物２１０ｅ）を使用することによって調製した。実施例２１０を白色の固体として得た（８ｍｇ）。LCMS (M+H+): 408. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.62 (dd, J=2.6, 6.7 Hz, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.17 (t, J=8.9 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.18 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.00 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.43 (d, J=1.8 Hz, 2H), 3.41 (d, J=2.8 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.35 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.24 (t, J=8.4 Hz, 1H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 2.92 (dd, J=6.0, 9.0 Hz, 1H), 2.62 - 2.57 (m, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 1.72 -1.67 (m, 1H).
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物２１１ｅ）の調製
化合物２１１ｅを、化合物２１０ｅと同様にして、３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（化合物２１０ａ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート（化合物２１１ａ、１ｇ）を使用することによって調製した。化合物２１１ｅを淡黄色の固体として得た（６０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２２３。
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２１１）の調製
標題化合物を、実施例１４０の調製と同様にして、フェニルＮ−（６−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジル）カルバマート（化合物１４０ｄ）の代わりにフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバマート（化合物１２ｉ）を使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物２１１ｅ）を使用することによって調製した。実施例２１１を白色の固体として得た（２ｍｇ）。LCMS (M+H+): 394. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.63 (dd, J=2.6, 6.7 Hz, 1H), 7.36 -7.33 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.18 (t, J=9.0 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.21 - 4.16 (m, 2H), 4.12 - 4.07 (m, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.31 - 3.25 (m, 2H), 3.17 (dd, J=2.5, 10.3 Hz, 1H), 3.07 - 3.04 (m, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.07 - 1.93 (m, 1H).
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４，４−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２１２ａ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物５３ｄ、１８２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４，４−ジメチルピロリジン−２−オン（１２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（３１８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中混合物を、マイクロ波中Ｎ２中１２０℃において２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮して、化合物２１２ａ（１５０ｍｇ）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３４９。
ステップ２：４，４−ジメチル−１−（６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−２−オン（化合物２１２ｂ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２１２ａ、１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥＡ（１５ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮して、化合物２１２ｂ（１２０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２４９。
ステップ３：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４，４−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２１２）の調製
標題化合物を、実施例１４０の調製と同様にして、フェニルＮ−（６−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジル）カルバマート（化合物１４０ｄ）の代わりにフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバマート（化合物１２ｉ）を使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに４，４−ジメチル−１−（６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−２−オン（化合物２１２ｂ）を使用することによって調製した。実施例２１２を白色の固体として得た（１０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 420. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.35 - 7.33 (m, 1H), 7.17 (t, J=8.9 Hz, 1H), 5.04 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.99 - 4.93 (m, 1H), 4.51 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=4.4, 12.7 Hz, 1H), 4.19 - 4.16 (m, 1H), 3.67 - 3.51 (m, 2H), 2.41 (s, 2H), 1.36 - 1.17 (m, 9H).
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２１３）の調製
標題化合物を、実施例１６８と同様にして、２−メチルピロリジン塩酸塩の代わりに３−（トリフルオロメチル）ピロリジン塩酸塩を使用することによって調製した。実施例２１３を固体として得た（５．０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 432. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.55 (dd, J=2.6, 6.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.12 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.26 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.01 - 3.94 (m, 2H), 3.34 (s, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.04 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H).
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（３−シアノピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（３−シアノピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２１４）の調製
標題化合物を、実施例１６８と同様にして、２−メチルピロリジン塩酸塩の代わりにピロリジン−３−カルボニトリル塩酸塩を使用することによって調製した。実施例２１４を固体として得た（７．２ｍｇ）。LCMS (M+H+): 389. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.54 (dd, J=2.6, 6.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.13 - 7.04 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.79 - 4.68 (m, 2H), 4.25 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.03 - 3.94 (m, 2H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 3.33 - 3.26 (m, 1H), 3.25 - 3.11 (m, 2H), 2.47 - 2.25 (m, 2H).
３−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
３−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２１５）の調製
標題化合物を、実施例１６８と同様にして、２−メチルピロリジン塩酸塩の代わりに３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を使用することによって調製した。実施例２１５を固体として得た（２．４ｍｇ）。LCMS (M+H+): 376. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.62 (dd, J=2.6, 6.7 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J=2.6, 4.2, 9.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.08 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.21 - 4.12 (m, 2H), 4.04 - 3.94 (m, 2H), 3.42 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.02 (d, J=7.8 Hz, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 0.68 (q, J=4.0 Hz, 1H), 0.57 (dt, J=4.4, 7.7 Hz, 1H).
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２１６）の調製
標題化合物を、実施例１６８と同様にして、２−メチルピロリジン塩酸塩の代わりに３−メチルピロリジン−３−オール塩酸塩を使用することによって調製した。実施例２１６を固体として得た（０．５ｍｇ）。LCMS (M+H+): 394. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.62 (dd, J=2.5, 6.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.22 - 4.14 (m, 2H), 4.04 - 3.97 (m, 2H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 3.21 - 3.14 (m, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.45 (s, 3H).
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２１７）の調製
標題化合物を、実施例１６８と同様にして、２−メチルピロリジン塩酸塩の代わりに２，２−ジメチルモルホリンを使用することによって調製した。実施例２１７を固体として得た（１２．２ｍｇ）。LCMS (M+H+): 408. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.62 (dd, J=2.6, 6.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.18 (t, J=8.9 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.22 - 4.16 (m, 2H), 4.06 - 3.96 (m, 2H), 3.88 - 3.83 (m, 2H), 2.88 - 2.83 (m, 2H), 2.71 (s, 2H), 1.34 (s, 6H).
Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
フェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（２１８ｃ）の調製
化合物２１８ｃを、化合物１４７ｃと同様にして、１−ブロモ−３−（１，１−ジフルオロエチル）ベンゼン（化合物１４７ａ）の代わりに４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジンを使用することによって調製した。化合物２１８ｃを黄色の固体として得た（２６４ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）：２６３。
Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２１８）の調製
標題化合物を、実施例１２と同様にして、８−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（化合物１２ｈ）の代わりに３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物８５ｂ）を使用し、フェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバマート（化合物１２ｉ）の代わりにフェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（化合物２１８ｃ）を使用することによって調製した。実施例２１８を固体として得た（３０．３ｍｇ）。LCMS (M+H+): 420. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.41 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=2.0, 5.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 6.82 - 6.50 (m, 1H), 5.16 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.08 - 5.01 (m, 1H), 4.65 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.40 (dd, J=4.4, 12.9 Hz, 1H), 4.29 - 4.24 (m, 1H), 1.32 (d, J=6.8 Hz, 3H).
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２１９）の調製
標題化合物を、実施例１６８と同様にして、２−メチルピロリジン塩酸塩の代わりに８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩を使用することによって調製した。実施例２１９を固体として得た（６．４ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４０６。LCMS (M+H+): 406. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.52 (dd, J=2.6, 6.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (dd, J=2.9, 3.9 Hz, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.44 - 4.36 (m, 2H), 4.28 - 4.20 (m, 2H), 3.95 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.06 - 2.98 (m, 2H), 2.81 (d, J=11.0 Hz, 2H), 2.08 - 1.97 (m, 4H).
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（３−オキソモルホリン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−オキソモルホリン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２２０ｂ）の調製
モルホリン−３−オン（２４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１ｅ、７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７．６ｍｇ、４０μｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（５．７ｍｇ、４０μｍｏｌ）中混合物を、ＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物を窒素でフラッシュし、封止した。次に、反応混合物を、マイクロ波中１０５℃で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を濃縮して、粗製化合物２２０ｂ（６５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３２３。
ステップ２：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（３−オキソモルホリン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２２０）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−オキソモルホリン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２２０ｂ、１２９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥＡ（１Ｎ、５．０ｍＬ）溶液を、終夜室温で撹拌した。石油エーテル（４５ｍＬ）を添加した。反応混合物を遠心分離処理し、黄色がかった固体を収集した。得られた固体を、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）に溶解させ、それにＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ）およびフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバマート（１２８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗製生成物を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例２２０（６１ｍｇ）を得た。LCMS (M+H+): 394. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.85 (s, 1H), 7.65 (dd, J=2.5, 6.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.05 (t, J=8.8 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.27 - 4.20 (m, 2H), 4.13 - 4.05 (m, 4H), 3.86 - 3.81 (m, 2H).
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（３−メチル−５−オキソ−モルホリン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（３−メチル−５−オキソ−モルホリン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２２１）の調製
標題化合物を、実施例２２０と同様にして、モルホリン−３−オンの代わりに５−メチルモルホリン−３−オンを使用することによって調製した。実施例２２１を固体として得た（２４．５ｍｇ）。LCMS (M+H+): 408. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.83 (s, 1H), 7.64 (dd, J=2.6, 6.7 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.04 (t, J=8.9 Hz, 1H), 4.83 - 4.76 (m, 1H), 4.52 - 4.45 (m, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 2H), 4.32 (s, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 4.26 - 4.20 (m, 2H), 4.11 (dd, J=3.5, 11.8 Hz, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 3.80 (dd, J=4.1, 11.9 Hz, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 1.28 (d, J=6.3 Hz, 3H).
（６Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２２３ｂ）の調製
ピロリジン−２−オン（１０２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−ヨード−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１０２ｄ、３６３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３８．１ｍｇ、２００μｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２８．４ｍｇ、２００μｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物を窒素でフラッシュし、封止した。次に、反応混合物を、マイクロ波中１０５℃で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を濃縮して、粗製化合物２２３ｂ（３２０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３２１。
ステップ２：（６Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２２３）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２２３ｂ、６４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥＡ（１Ｎ、５．０ｍＬ）溶液を、終夜室温で撹拌した。石油エーテル（４５ｍＬ）を添加した。反応混合物を遠心分離処理し、黄色がかった固体を収集した。得られた固体をＤＣＭ（３．０ｍＬ）に溶解させ、それにＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ）およびフェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（化合物２１８ｃ、６３．４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗製生成物を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例２２３（１１．３ｍｇ）を得た。LCMS (M+H+): 391. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.51 (s, 1H), 8.46 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.75 - 6.42 (m, 1H), 5.21 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.11 - 5.03 (m, 1H), 4.37 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.34 - 4.29 (m, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 2H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 2.69 - 2.60 (m, 2H), 2.34 - 2.23 (m, 2H), 1.43 (d, J=6.8 Hz, 3H).
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２２４）の調製
標題化合物を、実施例１６８と同様にして、２−メチルピロリジン塩酸塩の代わりに３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩を使用することによって調製した。実施例２２４を固体として得た（１４．４ｍｇ）。LCMS (M+H+): 414. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.57 (dd, J=2.8, 6.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.88 (d, J=15.3 Hz, 2H), 4.51 (d, J=15.1 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=4.1, 12.7 Hz, 1H), 4.18 - 4.11 (m, 1H), 3.46 (t, J=13.2 Hz, 2H), 3.31 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.52 - 2.39 (m, 2H), 1.26 (d, J=6.8 Hz, 3H).
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［ｔｒａｎｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［ｔｒａｎｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２２５）の調製
標題化合物を、実施例１６８と同様にして、２−メチルピロリジン塩酸塩の代わりにｔｒａｎｓ−２，６−ジメチルモルホリンを使用することによって調製した。実施例２２５を固体として得た（２５．８ｍｇ）。LCMS (M+H+): 422. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.56 (dd, J=2.5, 6.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.89 - 4.78 (m, 2H), 4.46 (dd, J=6.7, 15.4 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=4.3, 12.8 Hz, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 3H), 2.96 (dd, J=3.3, 11.0 Hz, 2H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 1.34 (d, J=6.5 Hz, 6H), 1.27 (dd, J=1.5, 6.8 Hz, 3H).
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２２６）の調製
標題化合物を、実施例１６８と同様にして、２−メチルピロリジン塩酸塩の代わりにｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリンを使用することによって調製した。実施例２２６を固体として得た（３４．０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 422. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.55 (dd, J=2.6, 6.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.10 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.93 - 4.85 (m, 1H), 4.82 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.48 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=4.3, 12.8 Hz, 1H), 4.18 - 4.11 (m, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 2H), 2.97 - 2.90 (m, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 1.27 - 1.20 (m, 9H).
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２２７）の調製
標題化合物を、実施例１６８と同様にして、２−メチルピロリジン塩酸塩の代わりにピペリジン−４−オールを使用することによって調製した。実施例２２７を固体として得た（３１．３ｍｇ）。LCMS (M+H+): 408. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.58 (dd, J=2.6, 6.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.11 (t, J=8.7 Hz, 1H), 6.55 (br. s., 1H), 4.98 - 4.89 (m, 1H), 4.82 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.49 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=4.3, 12.8 Hz, 1H), 4.14 (dd, J=1.1, 12.7 Hz, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.14 (dd, J=4.6, 11.2 Hz, 2H), 2.78 (t, J=9.9 Hz, 2H), 2.02 (d, J=9.3 Hz, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 4H), 1.24 (d, J=7.0 Hz, 3H).
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２２８）の調製
標題化合物を、実施例２２０と同様にして、モルホリン−３−オンの代わりに１−メチルイミダゾリジン−２−オンを使用し、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１ｅ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−ヨード−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１０２ｄ）を使用することによって調製した。実施例２２８を固体として得た（１５．１ｍｇ）。LCMS (M+H+): 407. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.89 (s, 1H), 7.68 (dd, J=2.6, 6.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.05 (t, J=8.9 Hz, 1H), 5.17 (d, J=16.6 Hz, 1H), 5.08 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.41 (d, J=16.6 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=5.5, 12.8 Hz, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 3.87 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.72 (d, J=6.3 Hz, 1H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 1.39 (d, J=7.0 Hz, 3H).
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−シアノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：１−［（６Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（化合物２２９ａ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−ヨード−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１０２ｄ、３６４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、メチル５−オキソピロリジン−３−カルボキシラート（２８６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（４６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（６３６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中混合物を、マイクロ波中Ｎ２中で１２０℃において２時間撹拌した。反応混合物を塩酸（０．５Ｍ、１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を濃縮して、化合物２２９ａ（２００ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６５。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−（４−カルバモイル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２２９ｂ）の調製
１−［（６Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（化合物２２９ａ、１８３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１３８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７７０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を塩酸（０．５Ｍ、１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を濃縮して、化合物２２９ｂ（１５０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６４。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−（４−シアノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２２９ｃ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−（４−カルバモイル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２２９ｂ、１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液に、窒素中で０℃においてピリジン（０．５ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を添加した後、トリフルオロ酢酸無水物（０．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液を滴下添加した。得られた反応混合物を、室温にゆっくり温め、終夜撹拌し、次に氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を濃縮して、化合物２２９ｃ（１３８ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３４６。
ステップ４：（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−シアノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２２９）の調製
標題化合物を、実施例２２０と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−オキソモルホリン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２２０ｂ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−（４−シアノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２２９ｃ）を使用することによって調製した。実施例２２９を固体として得た（２９．４ｍｇ）。LCMS (M+H+): 417. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.45 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 7.07 (dt, J=1.0, 8.8 Hz, 1H), 5.15 - 4.96 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.22 (dd, J=8.0, 10.0 Hz, 0.5H), 4.15 - 4.05 (m, 2H), 4.03 (dd, J=5.1, 10.2 Hz, 0.5H), 3.63 - 3.53 (m, 1H), 3.07 - 2.90 (m, 2H), 1.36 (m, 3H).
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
３−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物２３０ｅ）の調製
化合物２３０ｅを、化合物９ｅと同様にして、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（化合物９ａ）の代わりに７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物２３０ａ、カタログ番号：ＰＢＣＳ１４０６２４４、ＰｈａｒｍＢｌｏｃｋ（Ｎａｎｊｉｎｇ）Ｒ＆Ｄ Ｃｏ．Ｌｔｄ．）を使用することによって調製した。化合物２３０ｅを白色の固体として得た（２５０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２３２。
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２３０）の調製
標題化合物を、実施例１４０の調製と同様にして、フェニルＮ−（６−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジル）カルバマート（化合物１４０ｄ）の代わりにフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバマート（化合物１２ｉ）を使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物２３０ｅ）を使用することによって調製した。実施例２３０を白色の固体として得た（２１ｍｇ）。LCMS (M+H+): 403. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.61 (dd, J=2.6, 6.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=5.3, 9.0 Hz, 2H), 7.33 - 7.31 (m, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 3H), 4.98 (s, 2H), 4.52 - 4.48 (m, 1H), 4.09 (dd, J=4.0, 14.1 Hz, 1H), 3.88 (dd, J=6.1, 13.9 Hz, 1H), 1.59 (d, J=6.5 Hz, 3H).
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２３１）の調製
標題化合物を、実施例２２３と同様にして、フェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（化合物２１８ｃ）の代わりにフェニルＮ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）カルバマート（化合物２３１ｃ）を使用することによって調製した。実施例２３１を固体として得た（２４．０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 410. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.04 (s, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 3H), 5.13 (d, J=17.1 Hz, 1H), 5.09 - 5.02 (m, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 2H), 4.03 - 3.94 (m, 2H), 3.77 (ddd, J=5.4, 7.9, 9.5 Hz, 1H), 2.70 - 2.57 (m, 2H), 2.34 - 2.23 (m, 2H), 1.41 (d, J=6.8 Hz, 3H).
化合物２３１ｃを、化合物１４７ｃと同様にして、３−（１，１−ジフルオロエチル）アニリン（化合物１４７ｂ）の代わりに３−クロロ−４，５−ジフルオロ−アニリンを使用することによって調製した。
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２３２）の調製
標題化合物を、実施例２２３と同様にして、ピロリジン−２−オンの代わりに４−ヒドロキシピロリジン−２−オンを使用し、フェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（化合物２１８ｃ）の代わりにフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバマート（化合物１２ｉ）を使用することによって調製した。実施例２３２を固体として得た（９．５ｍｇ）。LCMS (M+H+): 408. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (d, J=12.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.05 (dt, J=5.3, 8.8 Hz, 1H), 5.18 (d, J=16.8 Hz, 0.5H), 5.10 (t, J=6.8 Hz, 1H), 5.01 (d, J=16.6 Hz, 0.5H), 4.77 - 4.69 (m, 1H), 4.48 (d, J=16.6 Hz, 0.5H), 4.38 (d, J=16.8 Hz, 0.5H), 4.30 (dd, J=5.3, 12.8 Hz, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 0.5H), 4.10 - 4.03 (m, 1.5H), 3.82 - 3.76 (m, 0.5H), 3.71 - 3.64 (m, 0.5H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 1.36 (dd, J=1.5, 7.0 Hz, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−（３−オキソモルホリン−４−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
（６Ｓ）−６−メチル−３−（３−オキソモルホリン−４−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２３３）の調製
標題化合物を、実施例２２３と同様にして、ピロリジン−２−オンの代わりにモルホリン−３−オンを使用し、フェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（化合物２１８ｃ）の代わりにフェニルＮ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバマート（化合物２３３ｃ）を使用することによって調製した。実施例２３３を固体として得た（６１３ｍｇ）。LCMS (M+H+): 410. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.07 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 4.91 - 4.82 (m, 2H), 4.31 - 4.11 (m, 5H), 3.97 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.79 - 3.65 (m, 2H), 1.13 (d, J=6.8 Hz, 3H).
化合物２３３ｃを、化合物１４７ｃと同様にして、３−（１，１−ジフルオロエチル）アニリン（化合物１４７ｂ）の代わりに３，４，５−トリフルオロアニリンを使用することによって調製した。
３−（１−アセチル−４−ピペリジル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
３−（１−アセチル−４−ピペリジル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２３４）の調製
標題化合物を、実施例９６と同様にして、シクロペンテン−１−イルボロン酸の代わりに１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノンを使用することによって調製した。実施例２３４を固体として得た（２２．３ｍｇ）。LCMS (M+H+): 434. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.11 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J=15.1 Hz, 1H), 4.93 - 4.83 (m, 2H), 4.75 (d, J=11.5 Hz, 1H), 4.49 (dd, J=3.6, 15.4 Hz, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 3.94 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 2.74 - 2.61 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.97 - 1.85 (m, 2H), 1.70 - 1.63 (m, 1H), 1.58 - 1.51 (m, 1H), 1.26 (dd, J=2.8, 6.8 Hz, 3H).
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（３−オキソモルホリン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（３−オキソモルホリン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２３５）の調製
標題化合物を、実施例２２３の調製と同様にして、フェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（化合物２１８ｃ）の代わりにフェニルＮ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）カルバマート（化合物２３１ｃ）を使用し、ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２２３ｂ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−６−メチル−３−（３−オキソモルホリン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２３３ｂ）を使用することによって調製した。実施例２３５を固体として得た（３７．８ｍｇ）。LCMS (M+H+): 426. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 2H), 5.08 (t, J=6.7 Hz, 1H), 4.88 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.34 - 4.27 (m, 2H), 4.16 - 4.01 (m, 3H), 4.01 - 3.92 (m, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 1.41 (d, J=7.0 Hz, 3H).
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−［４−（メチルカルバモイル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
メチル１−［（６Ｓ）−５−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキシラート（化合物２３６ｃ）の調製
化合物２３６ｃを、実施例２２３と同様にして、ピロリジン−２−オンの代わりにメチル５−オキソピロリジン−３−カルボキシラートを使用し、フェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（化合物２１８ｃ）の代わりにフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバマート（化合物１２ｉ）を使用することによって調製した。化合物２３６ｃを固体として得た（１３２ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４５０。
１−［（６Ｓ）−５−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（化合物２３６ｄ）の調製
メチル１−［（６Ｓ）−５−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキシラート（化合物２３６ｃ、１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）溶液に、水（０．６ｍＬ）中、水酸化リチウム一水和物（５６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次に、反応混合物を、酢酸エチル中１Ｎ塩化水素溶液で中和し、テトラヒドロフランで希釈し、乾燥させた。有機相を分離し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物２３６ｄ（５１ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４３６。
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−［４−（メチルカルバモイル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２３６）の調製
化合物１−［（６Ｓ）−５−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（２３６ｄ、２０ｍｇ、４５．９μｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液に、メタンアミン塩酸塩（９．３ｍｇ、１３８μｍｏｌ）、１−エチル−３−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（１１．４ｍｇ、５９．７μｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．９ｍｇ、１３．８μｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２９．７ｍｇ、３９．３μＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、ジクロロメタン（dichloromathane）で２回抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムによって精製して、実施例２３６（１４．３ｍｇ）を得た。LCMS (M+H+): 449. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.66 - 7.54 (m, 2H), 7.45 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.04 (t, J=8.8 Hz, 1H), 5.78 (br. s., 1H), 5.16 - 5.03 (m, 2H), 4.43 (dd, J=5.1, 16.7 Hz, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 1H), 4.11 - 3.89 (m, 3H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 2.94 - 2.76 (m, 5H), 1.35 (dd, J=4.0, 7.0 Hz, 3H).
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
３−（６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）オキサゾリジン−２−オン（化合物２３７ａ）の調製
化合物２３７ａを、４，４−ジメチル−１−（６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−２−オン（化合物２１２ｂ）と同様にして、４，４−ジメチルピロリジン−２−オンの代わりにオキサゾリジン−２−オンを使用することによって調製した。
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２３７）の調製
標題化合物を、実施例１４０の調製と同様にして、フェニルＮ−（６−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジル）カルバマート（化合物１４０ｄ）の代わりにフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバマート（化合物１２ｉ）を使用し、３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物１１ｂ）の代わりに３−（６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）オキサゾリジン−２−オン（化合物２３７ａ）を使用することによって調製した。実施例２３７を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 394. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.95 (s, 1H), 7.74 (dd, J=2.4, 6.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44 - 7.42 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 5.05 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.89 (t, J=16.6 Hz, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 3H), 4.13 - 4.07 (m, 2H), 4.01 - 3.92 (m, 2H), 1.14 (d, J=6.8 Hz, 3H).
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メトキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−（４−メトキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２３８ａ）の調製
化合物２３８ａを、化合物２１０ｂと同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（化合物２１０ａ）の代わりに化合物２３２ｂを使用することによって調製した。
（（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メトキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２３８）の調製
標題化合物を、実施例２２３の調製と同様にして、化合物２２３ｂおよび２１８ｃの代わりに、それぞれ化合物２３８ａおよび化合物１２ｉを使用することによって調製した。実施例２３８を固体として得た。LCMS (M+H+): 422. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.95 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=2.4, 6.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 4.98 (t, J=16.6 Hz, 1H), 4.90 - 4.82 (m, 1H), 4.47 - 4.30 (m, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 2H), 4.07 - 3.95 (m, 1H), 3.75 - 3.64 (m, 1H), 3.29 (d, J=3.0 Hz, 3H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.35 (d, J=10.8 Hz, 1H), 1.26 - 1.08 (m, 3H)
（６Ｓ）−Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
フェニルＮ−［３−（ジフルオロメチル）−４，５−ジフルオロ−フェニル］カルバマート（化合物２３９ａ）の調製
化合物２３９ａを、化合物１４７ｃと同様にして、１−ブロモ−３−（１，１−ジフルオロエチル）ベンゼンの代わりに５−ブロモ−１−（ジフルオロメチル）−２，３−ジフルオロ−ベンゼン（カタログ番号：ＡＢＦ１２８１９、Ｓｈａｎｇｈａｉ ＡＱＢｉｏＰｈａｒｍａ Ｃｏ．Ｌｔｄ）を使用することによって調製した。
（６Ｓ）−Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２３９）の調製
標題化合物を、実施例２２３と同様にして、フェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］（化合物２１８ｃ）の代わりにフェニルＮ−［３−（ジフルオロメチル）−４，５−ジフルオロ−フェニル］カルバマート（化合物２３９ａ）を使用することによって調製した。実施例２３９を固体として得た（５０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 426. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.74 - 7.66 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.01 (t, J=48 Hz, 2H), 5.05 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.01 - 4.94 (m, 1H), 4.52 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.31 (dd, J=4.5, 12.8 Hz, 1H), 4.17 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.93 - 3.81 (m, 2H), 2.62 - 2.52 (m, 2H), 2.33 - 2.17 (m, 2H), 1.28 (d, J=7.0 Hz, 3H).
（６Ｓ）−３−（４−シアノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
（６Ｓ）−３−（４−シアノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２４０）の調製
標題化合物を、実施例２２０と同様にして、フェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバマート（化合物１２ｉ）の代わりにフェニルＮ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバマート（化合物２３３ｃ）を使用し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−オキソモルホリン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２２０ｂ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−（４−シアノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２２９ｃ）を使用することによって調製した。実施例２４０を固体として得た（４０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 419. 1H NMR (400MHz, MeOD) δppm 7.65 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 5.04 (d, J=17.1 Hz, 1H), 5.00 - 4.93 (m, 1H), 4.50 (d, J=17.3 Hz, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 4.21 - 4.02 (m, 3H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 1.29-1.26 (m, 3H).
実施例２４０を、キラル分離処理して、名称が（６Ｓ）−３−［（４Ｒ）−４−シアノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミドおよび（６Ｓ）−３−［（４Ｓ）−４−シアノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミドの２種の化合物である、実施例２４０−１および実施例２４０−２を得た。（分取ＳＦＣ条件：カラム：ＡＤ−Ｈ、２５０×２０ｍｍ Ｉ．Ｄ．；移動相：ＣＯ２に対してＡ、ＭｅＯＨに対してＢ；溶出剤：Ｂ３０％；流速：６５ｍＬ／分；背圧：１００バール；カラム温度：３５℃）。
実施例２４０−１（保持時間、１．９５分）。LCMS (M+H+): 419. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.65 (s, 1H), 7.28 (dd, J=6.5, 10.3 Hz, 2H), 5.04 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.99 - 4.92 (m, 1H), 4.50 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.31 (dd, J=4.3, 12.5 Hz, 1H), 4.22 - 4.11 (m, 2H), 4.05 (dd, J=6.3, 9.8 Hz, 1H), 3.86 - 3.71 (m, 1H), 3.00 (dd, J=9.3, 17.1 Hz, 1H), 2.86 (dd, J=9.3, 17.1 Hz, 1H), 1.27 (d, J=6.8 Hz, 3H).
実施例２４０−２（保持時間、２．７２分）。LCMS (M+H+): 419. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.65 (s, 1H), 7.28 (dd, J=6.3, 10.3 Hz, 2H), 5.04 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.98 - 4.93 (m, 1H), 4.50 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=4.5, 12.8 Hz, 1H), 4.21 - 4.04 (m, 3H), 3.85 - 3.71 (m, 1H), 3.00 (dd, J=9.3, 17.1 Hz, 1H), 2.88 (dd, J=9.3, 17.1 Hz, 1H), 1.28 (d, J=7.0 Hz, 3H).
（６Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
（６Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２４１）の調製
標題化合物を、実施例２２０と同様にして、モルホリン−３−オンの代わりに４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−オンを使用し、フェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバマート（化合物１２ｉ）の代わりにフェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（化合物２１８ｃ）を使用し、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１ｅ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−ヨード−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１０２ｄ）を使用することによって調製した。実施例２４１を固体として得た（１８ｍｇ）。LCMS (M+H+): 459. 1H NMR (400MHz, MeOD) δppm 8.42 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 2H), 6.67 (t, J=48.0 Hz, 1H), 5.11 (d, J=12.3 Hz, 0.5H), 5.07 (d, J=12.0 Hz, 0.5H), 5.03 - 4.95 (m, 1H), 4.55 (d, J=9.8 Hz, 0.5H), 4.51 (d, J=9.8 Hz, 0.5H), 4.33 (td, J=3.6, 12.8 Hz, 1H), 4.22 - 4.07 (m, 2H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.59 - 3.45 (m, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 1.30 (dd, J=3.5, 6.8 Hz, 3H)
（６Ｓ）−３−（２−アセチル−７−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：（６Ｓ）−３−ヨード−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物２４２ａ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−ヨード−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１０２ｄ、２．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、ＤＣＭ（１００．０ｍＬ）中Ｋ２ＣＯ３で塩基性にした。固体を濾別し、有機層を蒸発させて、化合物２４２ａ（１．３ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２６３。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル６−［（６Ｓ）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−７−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシラート（化合物２４２ｂ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシラート（２７１．５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、（６Ｓ）−３−ヨード−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物２４２ａ、２６３．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１４．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６３７．０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１９．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＮ２中で添加し、反応混合物を１２０℃で１２時間撹拌し、次に濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１〜２０／１）、化合物２４２ｂ（２００ｍｇ）を白色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６２。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル６−［（６Ｓ）−５−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−７−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシラート（化合物２４２ｃ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル６−［（６Ｓ）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−７−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシラート（化合物２４２ｂ、９４．９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１１１．７ｍｇ、１．１０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、２−クロロ−１−フルオロ−４−イソシアナート−ベンゼン（２００．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を２０℃で添加し、次に反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させて、化合物２４２ｃ（２８０．０ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５３３。
ステップ４：（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（７−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（化合物２４２ｄ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル６−［（６Ｓ）−５−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−７−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシラート（化合物２４２ｃ、１００．０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。次に、溶媒を真空中で除去して、化合物２４２ｄ（８８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４３３。
ステップ５：（６Ｓ）−３−（２−アセチル−７−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２４２）の調製
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（７−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（化合物２４２ｄ、８８．０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３７．８ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（３０．５ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。数滴の水を添加し、溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例２４２（２０ｍｇ）を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 475. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.99 (s, 1H), 7.74 (dd, J=2.3, 6.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 1H), 5.03 - 4.94 (m, 1H), 4.90 - 4.81 (m, 1H), 4.37 (dd, J=2.9, 17.2 Hz, 1H), 4.25 - 4.07 (m, 4H), 4.04 - 3.85 (m, 4H), 2.80 - 2.72 (m, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.14 (d, J=6.3 Hz, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−メチル−５−オキソ−モルホリン−４−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−メチル−５−オキソ−モルホリン−４−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２４３）の調製
標題化合物を、実施例２２３と同様にして、ピロリジン−２−オンの代わりに６−メチルモルホリン−３−オンを使用し、フェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（化合物２１８ｃ）の代わりにフェニルＮ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバマート（化合物２３３ｃ）を使用することによって調製した。実施例２４３を固体として得た（６３ｍｇ）。LCMS (M+H+): 424. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.96 - 7.75 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 5.15 - 5.03 (m, 1H), 4.95 - 4.78 (m, 1H), 4.51 - 4.42 (m, 1H), 4.40 - 4.22 (m, 3H), 4.17 - 3.97 (m, 2H), 3.85 - 3.68 (m, 1H), 3.65 - 3.50 (m, 1H), 1.46 - 1.36 (m, 6H).
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物２４４ｂ）の調製
ピペラジン−２，５−ジオン（１．４１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物５３ｄ、３００ｍｇ、８２６μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３５１ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３１．５ｍｇ、１６５μｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２３．５ｍｇ、１６５μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中反応混合物を、窒素でフラッシュし、封止した。反応混合物を、マイクロ波中１０５℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却した。酢酸エチルで希釈した後、反応混合物を氷水で洗浄し、酢酸エチルによって３回抽出した。次に、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムによって精製して、化合物２４４ｂ（１４４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５０。
ステップ２：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２４４）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物２４４ｂ、１００ｍｇ、２８６μｍｏｌ）トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、次にＤＩＰＥＡ（７５４ｍｇ、１ｍＬ、５．８３ｍｍｏｌ）およびフェニル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバマート（化合物１２ｉ、１１４ｍｇ、４２９μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で３時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例２４４（１６ｍｇ）を得た。LCMS (M+H+): 421. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.31 - 7.29 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.35 - 6.26 (m, 1H), 5.12 - 5.03 (m, 1H), 4.86 (d, J=16.6 Hz, 1H), 4.53 - 4.45 (m, 1H), 4.35 (dd, J=5.6, 16.9 Hz, 3H), 4.24 (s, 2H), 4.11 (d, J=13.8 Hz, 1H), 1.36 (d, J=7.0 Hz, 3H).
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４，４−ジメチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２３２）の調製
標題化合物を、実施例２２３と同様にして、ピロリジン−２−オンの代わりに４，４−ジメチルイミダゾリジン−２−オンを使用し、フェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（化合物２１８ｃ）の代わりにフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバマート（化合物１２ｉ）を使用することによって調製した。実施例２４５を固体として得た（８．６ｍｇ）。LCMS (M+H+): 421. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.65 (dd, J=2.8, 6.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.05 (t, J=8.9 Hz, 1H), 5.18 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.41 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.28 (dd, J=5.3, 12.8 Hz, 1H), 4.03 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.56 (d, J=8.5 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.39 (d, J=7.0 Hz, 3H).
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（３，６−ジオキソ−４，７，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：（５−オキソピロリジン−２−イル）メチルメタンスルホナート（化合物２４６ｂ）の調製
化合物２４６ａ（２．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５．３ｇ、５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中混合物に、ＭｓＣｌ（５．９７ｇ、５２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を、室温で３時間撹拌し、次に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物２４６ｂを白色の固体として得た（３．２ｇ）。
ステップ２：５−（アジドメチル）ピロリジン−２−オン（化合物２４６ｃ）の調製
（５−オキソピロリジン−２−イル）メチルメタンスルホナート（化合物２４６ｂ、１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）溶液に、ＮａＮ３（２．５１ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．３２ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１〜純粋なＥｔＯＡｃ）、化合物２４６ｃを黄色の油状物として得た（０．３ｇ）。
ステップ３：メチル２−［２−（アジドメチル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル］アセタート（化合物２４６ｄ）の調製
５−（アジドメチル）ピロリジン−２−オン（化合物２４６ｃ、１００．０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（４２．８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。次に、反応混合物を０℃に冷却し、２−クロロ酢酸メチル（１１６．２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣによって精製して（ＥｔＯＡｃ）、化合物２４６ｄ（８０．０ｍｇ）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２１３。
ステップ４：１，２，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３，６−ジオン（化合物２４６ｅ）の調製
メチル２−［２−（アジドメチル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル］アセタート（化合物２４６ｄ、８０．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０．０ｍｇ）をＮ２中で添加した。反応混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）中室温において１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、化合物２４６ｅを赤色の油状物として得た（５０．０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：１５５。
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−（３，６−ジオキソ−４，７，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２４６ｆ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−ヨード−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１０２ｄ、１１７．８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、１，２，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３，６−ジオン（化合物２４６ｅ、５０．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（４．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１３５．９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のジオキサン（５．０ｍＬ）中反応混合物を脱気し、Ｎ２中で１２０℃において１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）、化合物２４６ｆを黄色の油状物として得た（２８．０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３９０。
ステップ６：（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（３，６−ジオキソ−４，７，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２４６）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−（３，６−ジオキソ−４，７，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２４６ｆ、１００．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、Ｅｔ３Ｎ（３７．３ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に添加した。次に、２−クロロ−１−フルオロ−４−イソシアナート−ベンゼン（２１．１ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例２４６を白色の固体として得た（１０．０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 461. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.70-7.55 (m, 2H), 7.33 (dt, J=8.9, 3.4 Hz, 1H), 7.24-7.09 (m, 1H), 5.03-4.91 (m, 2H), 4.57-4.10 (m, 5H), 3.93 (d, J=18.4 Hz, 1H), 3.88-3.67 (m, 2H), 2.59-2.50 (m, 2H), 2.46-2.32 (m, 1H), 1.92-1.79 (m, 1H), 1.27 (t, J=7.3 Hz, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−（４−オキサゾール−５−イル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物２４７ａ）の調製
２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−ヨード−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１０２ｄ、１ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（６３４ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．１７ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１５７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（１５ｍＬ）を添加した。バイアルを封止し、マイクロ波中１０５℃で１時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ５０ｍＬに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、次に真空中で濃縮して残渣を得、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、ヘキサン中０％〜８０％のＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨを含有する））、化合物２４７ａ（８００ｍｇ）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５１。
ステップ２：（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−（４−（オキサゾール−５−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物２４７ｂ）の調製
（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物２４７ａ、５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）およびデス−マーチンペルヨージナン（１．２１ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を溶解させ、それにＫ２ＣＯ３（１．５９ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、およびＴＯＳＭＩＣ（１．１２ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、ヘキサン中２０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）、化合物２４７ａを淡黄色の油状物として得た（８０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８８。
ステップ３：（６Ｓ）−６−メチル−３−（４−オキサゾール−５−イル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２４７）の調製
（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−（４−（オキサゾール−５−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物２４７ｂ、８０ｍｇ、２０６μｍｏｌ）を、塩化水素のＥｔＯＡｃ（１Ｍ、１０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に濃縮して、白色の固体を得た。固体に、ＤＭＦ（３ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（３７７ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）およびフェニル（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバマート（化合物２３３ｃ、３８．５ｍｇ、１４４μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、４０℃で３時間撹拌し、次に分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例２４７を白色の固体として得た（１２ｍｇ）。LCMS (M+H+): 461. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.05 - 7.84 (m, 2H), 7.43 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.01 (d, J=9.8 Hz, 1H), 5.17 - 5.03 (m, 2H), 4.45 - 4.18 (m, 2.5H), 4.13 - 3.94 (m, 3H), 3.87 (d, J=9.8 Hz, 0.5H), 3.12 - 2.95 (m, 1H), 2.94 - 2.77 (m, 1H), 1.37 (d, J=7.0 Hz, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−（３−メチルスルホニル−５−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−（５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物２４８ａ）の調製
２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−ヨード−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１０２ｄ、１ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、イミダゾリジン−４−オン（４７４ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０５ｍｇ、５５１μｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．１７ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１２６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１５ｍＬ）を充填した。バイアルを封止し、マイクロ波中１２０℃で２．５時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗製生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、ヘプタン中０％〜８０％ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨを含有する））、化合物２４８ａを淡黄色の油状物として得た（４００ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３２２。
ステップ２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−（３−（メチルスルホニル）−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物２４８ｂ）の調製
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−（５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物２４８ａ、１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（１０８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２０１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、ヘキサン中３０％〜１００％ＥｔＯＡｃ（１０％メタノールを含有する））、化合物２４８ｂを無色の油状物として得た（８０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４００。
ステップ３：（６Ｓ）−６−メチル−３−（３−メチルスルホニル−５−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２４８）の調製
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−（３−（メチルスルホニル）−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物２４８ｂ、８０ｍｇ、２００μｍｏｌ）を、塩化水素のＥｔＯＡｃ溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）に添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去した後、得られた淡黄色の固体をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、それにＤＩＰＥＡ（３７７ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）およびフェニル（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバマート（６４．１ｍｇ、２４０μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で３時間撹拌し、次に分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例２４８を白色の固体として得た（３９ｍｇ）。LCMS (M+H+): 473. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.48 (s, 1H), 7.42 (brs, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 5.22 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.13 (d, J=6.3 Hz, 1H), 5.12-5.05 (m, 1H), 5.01 (d, J=16.6 Hz, 1H)4.42 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.32 (dd, J=5.1, 12.9 Hz, 1H), 4.26-4.15 (m, 2H), 4.09 (dd, J=1.6, 12.9 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 1.38 (d, J=7.0 Hz, 3H).
（６Ｓ）−３−（５，５−ジメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
（６Ｓ）−３−（５，５−ジメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２５０）の調製
標題化合物を、実施例２２３と同様にして、ピロリジン−２−オンの代わりに５，５−ジメチルオキサゾリジン−２−オンを使用し、フェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（化合物２１８ｃ）の代わりにフェニルＮ−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）カルバマート（化合物２３３ｃ）を使用することによって調製した。実施例２５０を白色の固体として得た（１１０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 424. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.65 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 5.07 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.01 - 4.94 (m, 1H), 4.55 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=4.4, 12.9 Hz, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 3.89 - 3.75 (m, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.27 (d, J=6.8 Hz, 3H).
（６Ｓ，７Ｓ）−６，７−ジメチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサチオラン２，２−ジオキシド（化合物２５１ｂ）の調製
ＳＯＣｌ２（７．２６ｇ、４．４５ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を、撹拌した（２Ｒ，３Ｒ）−ブタン−２，３−ジオール（５ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１８．９ｇ、２７７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９．６ｇ、２７．１ｍＬ、１９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中混合物に０℃で滴下添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。撹拌した粗製残渣のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液に、０℃で過ヨウ素酸ナトリウム（１７．８ｇ、８３．２ｍｍｏｌ）、水（１５０ｍＬ）および塩化ロジウム（ＩＩＩ）（１．１６ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を順次添加し、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。二層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物２５１ｂを無色の油状物として得た（８ｇ）。
ステップ２：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−オール（化合物２５１ｃ）の調製
（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサチオラン２，２−ジオキシド（化合物２５１ｂ、８ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（１１．６ｇ、７８．９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３４．３ｇ、１０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。得られた残渣を、１：２ＴＨＦ：５０％Ｈ２ＳＯ４水溶液４００ｍＬに溶かし、４８時間激しく撹拌した。次に、反応混合物を１０ＭのＮａＯＨで注意深く塩基性にし、層を分離した。水層をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物２５１ｃを無色の油状物として得た（８ｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２１９。
ステップ３：２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物２５１ｄ）の調製
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−オール（化合物２５１ｃ、８ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）、イソインドリン−１，３−ジオン（５．９１ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１２．５ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）中混合物に、ＤＩＡＤ（１１．１ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加した。次に、反応混合物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、ヘキサン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）、化合物２５１ｄを白色の固体として得た（５ｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３４８。
ステップ４：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−アミン（化合物２５１ｅ）の調製
２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物２５１ｄ、５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（７．１９ｇ、１４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中混合物を、８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解させ、固体を濾別し、濾液を濃縮して、化合物２５１ｅを淡黄色の油状物として得た（３ｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２１８。
ステップ５：（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−アミン（化合物２５１ｆ）の調製
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の混合物（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−アミン（化合物２５１ｅ、３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（１．６１ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を、室温で２時間撹拌した。次に、水素化ホウ素ナトリウム（６２４ｍｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を０℃で３０分かけてゆっくり添加し、反応混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ１００ｍＬに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に真空中で濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、ヘキサン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）、化合物２５１ｆを淡黄色の油状物として得た（４ｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３０８。
ステップ６：（６Ｓ，７Ｓ）−５−ベンジル−３−ブロモ−６，７−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物２５１ｈ）の調製
撹拌した（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−アミン（化合物２５１ｄ、４ｇ、１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に、パラホルムアルデヒド（１．９５ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（２９６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次に残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムで精製して（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ１：０〜９：１）、化合物２５１ｈを無色の油状物として得た（２．３ｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３２０。
ステップ７：１−（（６Ｓ，７Ｓ）−５−ベンジル−６，７−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−２−オン（化合物２５１ｉ）の調製
１０ｍＬのマイクロ波バイアルに、（６Ｓ，７Ｓ）−５−ベンジル−３−ブロモ−６，７−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物２５１ｈ、３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３５．７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３８８ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、ピロリジン−２−オン（１５９ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（３３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（５ｍＬ）を充填した。バイアルを封止し、マイクロ波中１２５℃で２時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ２０ｍＬに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、次に真空中で濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、ヘキサン中２０％〜５０％ＥｔＯＡｃ、ここでＥｔＯＡｃは、１０％ＭｅＯＨを含有する）、化合物２５１ｉ（２００ｍｇ）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３２５。
ステップ８：（６Ｓ，７Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６，７−ジメチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物２５１ｊ）の調製
１−（（６Ｓ，７Ｓ）−５−ベンジル−６，７−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−２−オン（化合物２５１ｉ、２００ｍｇ、６１６μｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（４０２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４３．３ｍｇ、６１．６μｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中混合物を、水素中５０℃において１６時間撹拌した。反応混合物を、セライトを介して濾過した。濾液を濃縮して、化合物２５１ｊ（２００ｍｇ）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３３５。
ステップ９：（６Ｓ，７Ｓ）−６，７−ジメチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２５１）の調製
（６Ｓ，７Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６，７−ジメチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物２５１ｊ、２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、それにＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３８６ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）およびフェニル（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバマート（１９２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、実施例２５１（１００ｍｇ）を白色の粉末として得た。LCMS (M+H+): 408. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.64 (s, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 2H), 5.06 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.82 - 4.73 (m, 1H), 4.50 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 3.92 - 3.80 (m, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.25 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.45 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.25 (d, J=7.0 Hz, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−（６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−オン（化合物２５２ｄ）の調製
ステップ１：（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（化合物２５２ａ、５０ｇ、２８７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）溶液を、２０℃で１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をトルエン（５００ｍＬ）に溶解させた。先の溶液に、安息香酸（７．０ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌しながら９０℃に加熱し、次に（カルベトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（１００ｇ、２８７ｍｍｏｌ）のトルエン（１２００ｍＬ）溶液を同じ温度で添加した。得られた混合物を、９０℃で１６時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−シクロプロピリデン酢酸エチル（化合物２５２ｂ、６ｇ）を無色の油状物として得た。
ステップ２：２−シクロプロピリデン酢酸エチル（化合物２５２ｂ、５．０ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）のニトロメタン（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（４．９６ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２５２ｃを無色の油状物として得た（３．５ｇ）。
ステップ３：２−［１−（ニトロメチル）シクロプロピル］酢酸エチル（化合物２５２ｃ、３．５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）およびラネーＮｉ（５００ｍｇ）のＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中混合物を、５０ｐｓｉの水素中で５０℃において１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびＰＥと共に研和して、化合物２５２ｄを白色の固体として得た（８５０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：１１２。
（６Ｓ）−６−メチル−３−（６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２５２）の調製
標題化合物を、実施例２２３と同様にして、ピロリジン−２−オンの代わりに５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−オン（化合物２５２ｄ）を使用し、フェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（化合物２１８ｃ）の代わりにフェニルＮ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバマート（化合物２３３ｃ）を使用することによって調製した。実施例２５２を白色の固体として得た（３０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 420. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.07 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 5.21 - 5.02 (m, 2H), 4.42 - 4.26 (m, 2H), 4.01 (dd, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.57 (d, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 1H), 1.42 (d, 3H), 0.91 - 0.74 (m, 4H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−［４−（ブロモメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２５３ｂ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−［４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２４７ａ、５０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のトルエン（５．０ｍＬ）溶液に、ＰＢｒ３（４３．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、次に反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機相を合わせ、真空中で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物（４０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のジオキサン（５．０ｍＬ）溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２８．３４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１０ｍｇ）のＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）溶液を添加し、次に反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物２５３ｂ（２０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４１３。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２５３ｃ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−［４−（ブロモメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２５３ｂ、２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ｔ−ＢｕＯＫのＴＨＦ（０．１ｍＬ、１．０ｍｏｌ／Ｌ）溶液を０℃で添加し、次に反応混合物を室温で４時間撹拌した。次に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、有機相を分離し、濃縮して、化合物２５３ｃ（２０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３３３。
ステップ３：（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２５３）の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに３，４，５−トリフルオロアニリンによって、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１１ａ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２５３ｃ）によって調製した。実施例２５３を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 406. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (s, 0.5H), 9.08 (s, 0.5H), 7.55 (s, 0.5H), 7.54 (s, 0.5H) 7.46 - 7.38 (m, 2H), 4.98 - 4.79 (m, 2H), 4.32 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 4.12 - 4.07 (m, 1H), 3.98 (dd, J=6.0, 10.0 Hz, 1H), 3.89 (dd, J=5.9, 10.2 Hz, 1H), 2.04 (br. s., 1H), 1.93 (br. s., 1H), 1.22 - 1.06 (m, 4H), 0.77 - 0.71 (m, 1H).
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２５４）の調製
標題化合物を、実施例２２３と同様にして、ピロリジン−２−オンの代わりに４−メチルピロリジン−２−オンを使用し、フェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（化合物２１８ｃ）の代わりにフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバマート（化合物１２ｉ）を使用することによって調製した。実施例２５４を固体として得た（４８ｍｇ）。LCMS (M+H+): 406. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.67 - 7.56 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 1H), 5.08 - 4.94 (m, 2H), 4.56 - 4.45 (m, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 4.00 - 3.94 (m, 1H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 2.76 - 2.62 (m, 2H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 1.30 - 1.20 (m, 6H).
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミドの調製（実施例２５５）
標題化合物を、実施例２２３と同様にして、ピロリジン−２−オンの代わりに４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−オンを使用し、フェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（化合物２１８ｃ）の代わりにフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバマート（化合物１２ｉ）を使用することによって調製した。実施例２５５を白色の固体として得た（２１ｍｇ）。LCMS (M+H+): 460. 1H NMR (400MHz, MeOD) δppm 7.66 (s, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 5.09 - 4.92 (m, 2H), 4.52 - 4.45 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 4.21 - 4.07 (m, 2H), 3.98 - 3.94 (m, 1H), 3.58 - 3.45 (m, 1H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.74 - 2.68 (m, 1H), 1.29 - 1.26 (m, 3H)
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２５６）の調製
標題化合物を、実施例２２３と同様にして、ピロリジン−２−オンの代わりに３−ヒドロキシルピロリジン−２−オンを使用し、フェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（化合物２１８ｃ）の代わりにフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバマート（化合物１２ｉ）を使用することによって調製した。実施例２５６を固体として得た（１８ｍｇ）。LCMS (M+H+): 408. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.65 (s, 1H), 7.63 (dd, J=2.5, 6.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.17 (t, J=8.9 Hz, 1H), 5.03 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.99 - 4.97 (m, 1H), 4.58 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.47 (t, J=8.4 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=4.4, 12.7 Hz, 1H), 4.17 (dd, J=1.0, 12.8 Hz, 1H), 3.85 - 3.70 (m, 2H), 2.64 - 2.52 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.29 (d, J=7.0 Hz, 3H)
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４，４−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４，４−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２５７）の調製
標題化合物を、実施例２２３と同様にして、ピロリジン−２−オンの代わりに４，４−ジメチルピロリジン−２−オンを使用し、フェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（化合物２１８ｃ）の代わりにフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバマート（化合物１２ｉ）を使用することによって調製した。実施例２５７を固体として得た（５ｍｇ）。LCMS (M+H+): 420. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.34 - 7.31(m, 1H), 7.17 (t, J=8.9 Hz, 1H), 5.04 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.00 - 4.93 (m, 1H), 4.51 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=4.5, 12.8 Hz, 1H), 4.16 (dd, J=1.1, 12.7 Hz, 1H), 3.66 - 3.53 (m, 2H), 2.41 (s, 2H), 1.32 - 1.23 (m, 9H)
（６Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−（４，４−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−（４，４−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミドの調製（実施例２５８）
標題化合物を、実施例２２３と同様にして、ピロリジン−２−オンの代わりに４，４−ジメチルピロリジン−２−オンを使用することによって調製した。実施例２５８を固体として得た（５ｍｇ）。LCMS (M+H+): 419. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 8.43 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=2.3, 5.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.67 (t, J=54 Hz, 1H), 5.10 (d, J=17.1 Hz, 1H), 5.05 - 4.97 (m, 1H), 4.55 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.33 (dd, J=4.3, 12.8 Hz, 1H), 4.18 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.33 - 1.25 (m, 9H)
（６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２５９）の調製
標題化合物を、実施例２２３と同様にして、ピロリジン−２−オンの代わりに４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−オンを使用し、フェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（化合物２１８ｃ）の代わりにフェニルＮ−［３，４，５−トリフルオロ−フェニル］カルバマート（化合物２３３ｃ）を使用することによって調製した。実施例２５９を白色の固体として得た（３８ｍｇ）。LCMS (M+H+): 462. 1H NMR (400MHz, MeOD) δppm 7.66 (s, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 5.09 - 4.92 (m, 2H), 4.52-4.46 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 4.21 - 4.07 (m, 2H), 4.00 - 3.89 (m, 1H), 3.57 - 3.45 (m, 1H), 2.98 - 2.86 (m, 1H), 2.74 - 2.69 (m, 1H), 1.29 - 1.26 (m, 3H)
（６Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２６０）の調製
標題化合物を、実施例２２３と同様にして、ピロリジン−２−オンの代わりに４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−オンを使用し、フェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（化合物２１８ｃ）の代わりにフェニルＮ−（２−クロロ−４−ピリジル）カルバマートを使用することによって調製した。実施例２６０を白色の固体として得た（１８ｍｇ）。LCMS (M+H+): 443. 1H NMR (400MHz, MeOD) δppm 8.15 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 2H), 7.47 - 7.45 (m, 1H), 5.11 - 5.04 (m, 1H), 4.99 - 4.95 (m, 1H), 4.55 - 4.52 (m, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 2H), 3.97 - 3.93 (m, 1H), 3.56 - 3.46 (m, 1H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.78 - 2.66 (m, 1H), 1.31 - 1.28 (m, 3H)
（６Ｓ，７Ｒ）−６，７−ジメチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−オキソプロパン−２−イル）カルバマート（化合物２６１ｂ）の調製
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバマート（化合物２６１ａ、８．７６ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（３１．８ｇ、７５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物をシリカゲルによって濾過した。濾液を真空中で濃縮して、化合物２６１ｂを無色の油状物として得た（１０ｇ）。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−３−ヒドロキシブタン−２−イル）カルバマート（化合物２６１ｃ）の調製
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−オキソプロパン−２−イル）カルバマート（化合物２６１ｂ、８．６６ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、臭化メチルマグネシウム（１５０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくり添加した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次に水でクエンチした。反応混合物をブライン２００ｍＬに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製化合物２６１ｃを無色の油状物として得た（９ｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：１９０。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ベンジルアミノ）ブタン−２−オール（化合物２６１ｄ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−３−ヒドロキシブタン−２−イル）カルバマート（化合物２６１ｃ、８ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２８．９ｇ、１９．５ｍＬ、２５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させ、それにベンズアルデヒド（２．６９ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０．８ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液２５０ｍＬに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、ヘキサン中２０％〜８０％ＥｔＯＡｃ）、化合物２６１ｄを淡黄色の油状物として得た（２ｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：１８０。
ステップ４：（５Ｓ）−３−ベンジル−４，５−ジメチル−１，２，３−オキサチアゾリジン２，２−ジオキシド（化合物２６１ｅ）の調製
ＳＯＣｌ２（１．４６ｇ、８９６μＬ、１２．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、撹拌した（３Ｓ）−３−（ベンジルアミノ）ブタン−２−オール（化合物２６１ｄ、２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（３．８ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．９５ｇ、３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中混合物に０℃で滴下添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。撹拌した粗製残渣のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に、０℃で過ヨウ素酸ナトリウム（３．８２ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）、水（７５ｍＬ）および塩化ロジウム（ＩＩＩ）（２３３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を順次添加し、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。二層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物２６１ｅを無色の油状物として得た（３ｇ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２４２。
ステップ５：（２Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−アミン（化合物２６１ｆ）の調製
（５Ｓ）−３−ベンジル−４，５−ジメチル−１，２，３−オキサチアゾリジン２，２−ジオキシド（化合物２６１ｅ、３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（３．１１ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６．８９ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をＤＣＭおよび２０％Ｈ２ＳＯ４水溶液（１５０ｍＬ、１：１）に溶解させ、１２時間激しく撹拌した。次に、反応混合物を１０ＭのＮａＯＨで注意深く塩基性にし、層を分離した。水層をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、ヘキサン中２０％〜６０％ＥｔＯＡｃ）、化合物２６１ｆを無色の油状物として得た（１ｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３０８。
（６Ｓ，７Ｒ）−６，７−ジメチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２６１）の調製
標題化合物を、実施例２５１と同様にして、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−アミン（化合物２５１ｅ）の代わりに（２Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−アミン（化合物２６１ｆ）を使用することによって調製した。実施例２６１を白色の固体として得た（１２ｍｇ）。LCMS (M+H+): 408. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.62 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 5.00 (d, J=16.8 Hz, 2H), 4.79 - 4.71 (m, 1H), 4.50 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.46 - 4.39 (m, 1H), 3.93 - 3.80 (m, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 2H), 1.62 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.16 (d, J=6.8 Hz, 3H).
（６Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
（６Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２６２）の調製
ステップ１：２５ｍＬのマイクロ波バイアルに、ジオキサン（１５ｍＬ）中、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（１５０ｍｇ、４１３μｍｏｌ）、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン（８３．５ｍｇ、８２６μｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１５．７ｍｇ、８２．６μｍｏｌ）、リン酸カリウム（１７５ｍｇ、８２６μｍｏｌ）および（１Ｓ，２Ｓ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１８．９ｍｇ、１６５μｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、マイクロ波中１２０℃で２．５時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗製生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル）、化合物２６２ｂを淡褐色の油状物として得た（２００ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３３７。
ステップ２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（２００ｍｇ、５９５μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）中混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、それにＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３８４ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）およびフェニル（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバマート（１９１ｍｇ、７１３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で０．５時間撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。粗製材料を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例２６２を白色の固体として得た（１２ｍｇ）。LCMS (M+H+): 410. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.65 (s, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 5.03 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.99 - 4.95 (m, 1H), 4.58 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.47 (t, J=8.4 Hz, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 4.16 (dd, J=1.0, 12.8 Hz, 1H), 3.84 - 3.72 (m, 2H), 2.61-2.57 (m, 1H), 2.16 - 2.00 (m, 1H), 1.29 (d, J=7.0 Hz, 3H).
（６Ｓ）−Ｎ−（６−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジル）−３−（４，４−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−Ｎ−（６−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジル）−３−（４，４−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２６３）の調製
標題化合物を、実施例２２３と同様にして、ピロリジン−２−オンの代わりに４，４−ジメチルピロリジン−２−オンを使用し、フェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（化合物２１８ｃ）の代わりにフェニルＮ−（６−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジル）カルバマート（化合物１４０ｄ）を使用することによって調製した。実施例２６３を固体として得た（２２ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４２１。11H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.83 (dd, J=3.0, 8.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 2H), 5.07 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.03 - 4.96 (m, 1H), 4.52 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=4.4, 12.7 Hz, 1H), 4.16 (dd, J=1.0, 12.8 Hz, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 2.41 (s, 2H), 1.31 - 1.24 (m, 9H)
（６Ｓ）−３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２６４）の調製
標題化合物を、実施例２２３と同様にして、ピロリジン−２−オンの代わりに（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オンを使用し、フェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（化合物２１８ｃ）の代わりにフェニルＮ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバマート（化合物２３３ｃ）を使用することによって調製した。実施例２６４を固体として得た（１３ｍｇ）。LCMS (M+H+): 410. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.65 (s, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 5.10 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.98 - 4.95 (m, 1H), 4.54 - 4.42 (m, 2H), 4.30 (dd, J=4.4, 12.9 Hz, 1H), 4.16 (dd, J=1.3, 12.8 Hz, 1H), 3.78 (dd, J=4.8, 8.8 Hz, 2H), 2.64 - 2.52 (m, 1H), 2.16 - 2.01 (m, 1H), 1.26 (d, J=7.0 Hz, 3H)
（６Ｓ）−Ｎ−［６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−２−ピリジル］−６−メチル−３−（３−オキソ−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
６−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロピリジン−２−アミン（化合物２６５ｂ）の調製
３，４−ジメトキシベンジルアミン（７５２ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）および６−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロピリジン（５４５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５．０ｍＬ）中混合物に、炭酸セシウム（１．９５ｇ、６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１７４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素でフラッシュし、５時間還流させた。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、氷水で洗浄した。有機相を分離し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製して、化合物２６５ｂ（３７５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３１３。
フェニル（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）カルバマート（化合物２６５ｃ）の調製
化合物６−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロピリジン−２−アミン（化合物２６５ｂ、３１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）の反応混合物を、封止管中、還流状態で終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残渣をＤＣＭ（３．０ｍＬ）に溶解させ、それにＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、５．８３ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸フェニル（２３５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムによって精製して、化合物２６５ｃ（１４１ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２８３。
（６Ｓ）−Ｎ−［６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−２−ピリジル］−６−メチル−３−（３−オキソ−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２６５）の調製
標題化合物を、実施例２２３と同様にして、ピロリジン−２−オンの代わりに２−アザスピロ［４．４］ノナン−３−オンを使用し、フェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（化合物２１８ｃ）の代わりにフェニル（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）カルバマート（化合物２６５ｃ）を使用することによって調製した。実施例２６５を白色の固体として得た（１５ｍｇ）。LCMS (M+H+): 463. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 8.04 (dd, J=3.4, 9.2 Hz, 1H), 7.71 (t, J=9.3 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.83 (t, J=56 Hz, 1H), 5.09 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.03 - 4.96 (m, 1H), 4.54 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.32 (dd, J=4.3, 12.5 Hz, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 3.80 - 3.63 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 1.79 (s, 8H), 1.29 (d, J=6.8 Hz, 3H)
（６Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−６−メチル−３−（３−オキソ−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−６−メチル−３−（３−オキソ−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２６６）の調製
標題化合物を、実施例２２３と同様にして、ピロリジン−２−オンの代わりに２−アザスピロ［４．４］ノナン−３−オンを使用することによって調製した。実施例２６６を白色の固体として得た（４４ｍｇ）。LCMS (M+H+): 445. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 8.42 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=2.3, 5.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.67 (t, J=56 Hz, 1H), 5.10 (d, J=17.1 Hz, 1H), 5.04 - 4.95 (m, 1H), 4.55 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.32 (dd, J=4.5, 12.8 Hz, 1H), 4.17 (dd, J=1.1, 12.7 Hz, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 1.79 (s, 8H), 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（ピリミジン−２−イルオキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−（２−オキソ−４−（（ピリミジン−２−イルオキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物２６７ａ）の調製
１０ｍＬのバイアルに、（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物２４７ａ、１０５ｍｇ、３００μｍｏｌ）、２−（メチルスルフィニル）ピリミジン（６３．９ｍｇ、４４９μｍｏｌ）、炭酸カリウム（８２．８ｍｇ、５９９μｍｏｌ）およびジオキサン（５ｍＬ）を充填した。バイアルを封止し、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ２０ｍＬに注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次に濃縮して、粗製化合物２６７ａを淡黄色の油状物として得た（１００ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４２９。
ステップ２：（６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（ピリミジン−２−イルオキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２６７）の調製
（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−（２−オキソ−４−（（ピリミジン−２−イルオキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物２６７ａ、１００ｍｇ、２３３μｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロ酢酸（４．９６ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、次に、それにＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１５１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびフェニル（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバマート（７４．８ｍｇ、２８０μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例２６７を白色の固体として得た（５８ｍｇ）。LCMS (M+H+): 502. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 8.59 (dd, J=3.4, 4.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.14 (dt, J=1.5, 4.9 Hz, 1H), 5.12 - 5.02 (m, 1H), 5.01 - 4.95 (m, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 3H), 4.30 (dd, J=4.2, 12.7 Hz, 1H), 4.20 - 4.05 (m, 2H), 3.90 - 3.80 (m, 1H), 3.15-3.11 (m, 1H), 2.86 - 2.79 (m, 1H), 2.59 - 2.53 m, 1H), 1.28-1.25 (m, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（ピラゾール−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物２６８ａ）の調製
（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物２４７ａ、２００ｍｇ、５７１μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２２１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物に、メタンスルホン酸無水物（１９９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ５０ｍＬに注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、油状物を得た。油状物のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、１Ｈ−ピラゾール（４７．７ｍｇ、７００μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３４２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物２６８ａを無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４０１。
ステップ２：（６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（ピラゾール−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２６８）の調製
（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物２６８ａ、１００ｍｇ、２５０μｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を、室温で３０分間撹拌し、次に濃縮した。残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、それにＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１６１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびフェニル（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバマート（８０．１ｍｇ、３００μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例２６８を白色の固体として得た（６０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 474. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.62 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.42 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.22-7.13 (m, 2H), 6.22 (t, J=2.1 Hz, 1H), 4.88 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.84 - 4.78 (m, 1H), 4.33 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.24 (d, J=7.0 Hz, 2H), 4.16 (dd, J=4.5, 12.8 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=1.1, 12.7 Hz, 1H), 3.78 (dd, J=7.9, 10.0 Hz, 1H), 3.60 (dd, J=5.3, 10.0 Hz, 1H), 3.05 - 2.93 (m, 1H), 2.58 (dd, J=9.0, 17.4 Hz, 1H), 2.33 (dd, J=6.2, 17.4 Hz, 1H), 1.14 (d, J=6.8 Hz, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（ピリミジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物２６９ａ）の調製
４−アミノピロリジン−２−オン（２７６ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（１ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（８７７ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１５７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中混合物を、マイクロ波中１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ（ｖ／ｖ＝５：１、３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、ＤＣＭ中１０％〜３０％ＭｅＯＨ）、化合物２６９ａを無色の油状物として得た（５００ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３３６。
ステップ２：（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−（２−オキソ−４−（ピリミジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物２６９ｂ）の調製
（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物２６９ａ、３３９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン中混合物に、２−ブロモピリミジン（２０９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３９２ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を終夜加熱還流させ、次に濃縮した。次に、得られた残渣をＤＣＭに溶かし、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製化合物２６９ｂを黄色の油状物として得、それを次のステップでさらなる精製なしに直接使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４１４。
ステップ３：（６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（ピリミジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２６９）の調製
（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−（２−オキソ−４−（ピリミジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物２６９ｂ、４１８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（４ｍＬ）およびＤＣＭ（４ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。次に、溶媒を除去し、残渣をＤＣＭに溶解させ、それにフェニル（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバマート（４０５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．３１ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を終夜室温で撹拌した。濃縮した後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ精製によって精製して、実施例２６９を白色の固体として得た（４０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 487. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 8.22 (d, J=4.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 6.57 (t, J=4.6 Hz, 1H), 4.94 (dd, J=2.4, 17.0 Hz, 1H), 4.87 - 4.79 (m, 1H), 4.68 - 4.58 (m, 1H), 4.40 (dd, J=5.1, 17.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 2H), 4.03 (dd, J=0.8, 12.8 Hz, 1H), 3.65 (dt, J=4.1, 9.9 Hz, 1H), 2.90 (dd, J=8.4, 17.1 Hz, 1H), 2.51 (dd, J=4.9, 17.4 Hz, 1H), 1.16 -1.13 (m, 3H).
（６Ｓ）−３−［４−［（５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
実施例２７０の調製
標題化合物を、実施例２６９と同様にして、２−クロロ−ピリミジンの代わりに４−クロロ−５−フルオロ−ピリミジンを使用することによって調製した。実施例２７０を固体として得た（３００ｍｇ）。LCMS (M+H+): 505. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 8.42 - 8.31 (m, 1H), 8.23 - 8.02 (m, 1H), 7.65 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 5.07 (dd, J=1.9, 16.9 Hz, 1H), 4.98 - 4.93 (m, 2H), 4.52 (d, J=17.0 Hz, 1H), 4.36 - 4.24 (m, 2H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 3.89 - 3.77 (m, 1H), 3.06 (ddd, J=1.6, 8.6, 17.5 Hz, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 1.32 - 1.23 (m, 3H).
（６Ｓ）−Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−６−メチル−３−（３−オキソモルホリン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−６−メチル−３−（３−オキソモルホリン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２７１）の調製
標題化合物を、実施例２２３と同様にして、ピロリジン−２−オンの代わりにモルホリン−３−オンを使用し、フェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（化合物２１８ｃ）の代わりにフェニルＮ−［３−（ジフルオロメチル）−４，５−ジフルオロ−フェニル］カルバマート（化合物２３９ａ）を使用することによって調製した。実施例２７１を白色の固体として得た（４５ｍｇ）。LCMS (M+H+): 442. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.83 (s, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (br. s., 1H), 6.86 (t, J=56 Hz, 1H), 5.14 - 5.04 (m, 1H), 4.90 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.36 - 4.25 (m, 2H), 4.16 - 4.01 (m, 3H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 1.40 (d, J=7.0 Hz, 3H).
（６Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−（５，５−ジメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−（５，５−ジメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２７２）の調製
標題化合物を、実施例２２３と同様にして、ピロリジン−２−オンの代わりに５，５−ジメチルオキサゾリジン−２−オンを使用することによって調製した。実施例２７２を白色の固体として得た（３５ｍｇ）。LCMS (M+H+): 421. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.88 (br. s., 1H), 8.45 (br. s., 1H), 8.01 (br. s., 1H), 7.83 (br. s., 1H), 7.44 (s, 1H), 6.72 (t, J=55 Hz, 1H), 5.27 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.14 (br. s., 1H), 4.55 (d, J=16.6 Hz, 1H), 4.33 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.09 (d, J=12.3 Hz, 1H), 3.82 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 1.61 (d, J=4.5 Hz, 6H), 1.36 (d, J=6.5 Hz, 3H)
（６Ｓ，７Ｓ）−６，７−ジメチル−３−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ，７Ｓ）−６，７−ジメチル−３−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２７３）の調製
標題化合物を、実施例２５１と同様にして、ピロリジン−２−オンの代わりにイミダゾリジン−２−オンを使用することによって調製した。実施例２７３を白色の固体として得た（３０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 409. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.84 (br. s., 1H), 7.41 (s, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 5.11 (d, J=16.6 Hz, 1H), 4.84 - 4.76 (m, 1H), 4.43 (d, J=16.6 Hz, 1H), 4.31 - 4.20 (m, 1H), 4.00 (q, J=8.6 Hz, 1H), 3.91 - 3.79 (m, 1H), 3.66 (t, J=8.0 Hz, 2H), 1.47 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3H)
（６Ｓ，７Ｓ）−６，７−ジメチル−３−（３−オキソモルホリン−４−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ，７Ｓ）−６，７−ジメチル−３−（３−オキソモルホリン−４−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２７４）の調製
標題化合物を、実施例２５１と同様にして、ピロリジン−２−オンの代わりにモルホリン−３−オンを使用することによって調製した。実施例２７４を白色の固体として得た（２３ｍｇ）。LCMS (M+H+): 424. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.53 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.29-7.22 (m, 2H), 4.88 (d, J=16.3 Hz, 1H), 4.84 - 4.77 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.36 - 4.27 (m, 2H), 4.15 - 4.01 (m, 2H), 3.99 - 3.88 (m, 1H), 3.77 - 3.72 (m, 1H), 1.49 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.31 (d, J=7.0 Hz, 3H)
（６Ｓ）−３−（３−ベンゾイル−５−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
１−ベンゾイルイミダゾリジン−４−オン（化合物２７５ｂ）の調製
イミダゾリジン−４−オン（８６１ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．５３ｇ、４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中懸濁液に、塩化ベンゾイル（１．４１ｇ、１０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。次に、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。次に、固体を濾過し、濾液を濃縮して、粗製化合物２７５ｂを淡黄色の固体として得た（１．５ｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：１９１。
（６Ｓ）−３−（３−ベンゾイル−５−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２７５）の調製
標題化合物を、実施例２６２と同様にして、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オンの代わりに１−ベンゾイルイミダゾリジン−４−オン（化合物２７５ｂ）を使用することによって調製した。実施例２７５を白色の固体として得た（３６ｍｇ）。LCMS (M+H+): 499. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.77 (br. s., 1H), 7.65 - 7.62(m, 2H), 7.60 - 7.51 (m, 3H), 7.32-7.26 (m, 2H), 5.43 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.35 - 5.23 (m, 1H), 5.16 - 5.01 (m, 1H), 4.96 (br. s., 1H), 4.58 - 4.45 (m, 1H), 4.43 - 4.25 (m, 3H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 1.30-1.26 m, 3H).
（６Ｓ）−Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−３−（５，５−ジメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−３−（５，５−ジメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２７６）の調製
標題化合物を、実施例２２３と同様にして、ピロリジン−２−オンの代わりに５，５−ジメチルオキサゾリジン−２−オンを使用し、フェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（化合物２１８ｃ）の代わりにフェニルＮ−［３−（ジフルオロメチル）−４，５−ジフルオロ−フェニル］カルバマート（化合物２３９ａ）を使用することによって調製した。実施例２７６を白色の固体として得た（２８ｍｇ）。LCMS (M+H+): 456. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.78 - 7.60 (m, 2H), 7.46 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.01 (t, J=56 Hz, 1H), 5.09 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.03 - 4.95 (m, 1H), 4.56 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 1H), 4.17 (dd, J=1.0, 12.8 Hz, 1H), 3.91 - 3.76 (m, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.27 (d, J=6.8 Hz, 3H).
（６Ｓ）−Ｎ−［６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−２−ピリジル］−３−（５，５−ジメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−Ｎ−［６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−２−ピリジル］−３−（５，５−ジメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２７７）の調製
標題化合物を、実施例２２３と同様にして、ピロリジン−２−オンの代わりに５，５−ジメチルオキサゾリジン−２−オンを使用し、フェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（化合物２１８ｃ）の代わりにフェニルフェニルＮ−［６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−２−ピリジル］カルバマート（化合物２６５ｂ）を使用することによって調製した。実施例２７７を白色の固体として得た（１０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 439. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 8.06 (dd, J=3.3, 9.3 Hz, 1H), 7.71 (t, J=9.3 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.84 (t, J=56 Hz, 1H), 5.14 (d, J=17.1 Hz, 1H), 5.06 - 4.98 (m, 1H), 4.58 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.32 (dd, J=4.6, 12.9 Hz, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 3.83 (q, J=8.7 Hz, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.28 (d, J=6.8 Hz, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−（５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−６−メチル−３−（５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２７８）の調製
標題化合物を、実施例２２３と同様にして、ピロリジン−２−オンの代わりに５−メチル−１，３−オキサジナン−２−オンを使用し、フェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（化合物２１８ｃ）の代わりにフェニルＮ−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）カルバマート（化合物２３３ｃ）を使用することによって調製した。実施例２７８を白色の固体として得た（７０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 424. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.52 (s, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 4.84 (dd, J=6.1, 16.8 Hz, 2H), 4.37 - 4.25 (m, 2H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 2H), 3.68 - 3.54 (m, 1H), 3.34 (ddd, J=9.3, 11.4, 15.1 Hz, 1H), 2.37 - 2.33 (m, 1H), 1.15 (dd, J=2.1, 6.9 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.7 Hz, 3H)
（６Ｓ）−３−（２，４−ジオキソ−１Ｈ−ピリミジン−３−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミドおよび（６Ｓ）−３−（２，４−ジオキソピリミジン−１−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−３−（２，４−ジオキソ−１Ｈ−ピリミジン−３−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミドおよび（６Ｓ）−３−（２，４−ジオキソピリミジン−１−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミドの調製
標題化合物を、実施例２２３と同様にして、ピロリジン−２−オンの代わりに１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンを使用し、フェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（化合物２１８ｃ）の代わりにフェニルＮ−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）カルバマート（化合物２３３ｃ）を使用することによって調製した。
実施例２７９を白色の固体として得た（５ｍｇ）。LCMS (M+H+): 421. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.59 (s, 1H), 7.52 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.31-7.23 (dd, J=6.4, 10.3 Hz, 2H), 5.83 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.06 - 4.98 (m, 1H), 4.91 - 4.84 (m, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 2H), 4.20 (d, J=12.6 Hz, 1H), 1.29 (d, J=6.8 Hz, 3H)
実施例２８０を白色の固体として得た（５ｍｇ）。LCMS (M+H+): 421. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.71 (s, 1H), 7.66 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.32-7.24 (dd, J=6.4, 10.3 Hz, 2H), 5.81 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.06 - 4.97 (m, 2H), 4.47 (d, J=17.0 Hz, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 1.29 (d, J=6.8 Hz, 3H)
（６Ｓ）−６−メチル−３−（５−オキソ−３−ピリミジン−２−イル−イミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
１−（ピリミジン−２−イル）イミダゾリジン−４−オン（化合物２８１ａ）の調製
イミダゾリジン−４−オン塩酸塩（５００ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリミジン（９７３ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．６９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中混合物を、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、ＤＣＭ中１０％〜２０％ＭｅＯＨ）、化合物２８１ａを白色の固体として得た（５０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：１６５。
（６Ｓ）−６−メチル−３−（５−オキソ−３−ピリミジン−２−イル−イミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２８１）の調製
標題化合物を、実施例２６２と同様にして、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オンの代わりに１−（ピリミジン−２−イル）イミダゾリジン−４−オン（化合物２８１ａ）を使用することによって調製した。実施例２８１を白色の固体として得た（３０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 499. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 8.47 (d, J=4.9 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 6.83 (t, J=4.9 Hz, 1H), 5.44 - 5.31 (m, 2H), 5.12 (d, J=16.9 Hz, 1H), 5.03 - 4.96 (m, 1H), 4.58 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 3H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3H)
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（ヒドラジンカルボニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物２８２ａ）の調製
（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（メトキシカルボニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（１．０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（１．３２ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を、８５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗製化合物２８２ａを白色の固体として得た（０．９ｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７９。
ステップ２：（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−ホルミルヒドラジンカルボニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物２８２ｂ）の調製
（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（ヒドラジンカルボニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物２８２ａ、５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびＨＣＯＯＨ（２ｍＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物を、５０℃で２時間撹拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮して、粗製化合物２８２ｂを白色の固体として得た（０．５５ｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４０７。
ステップ３：（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物２８２ｃ）の調製
（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−ホルミルヒドラジンカルボニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物２８２ｂ、５００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．９４ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６２２ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ）およびＣＣｌ４（１．８９ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ）、化合物２８２ｃを無色の油状物として得た（０．３ｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８９。
ステップ４：（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２８２）の調製
（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物２８２ｃ、３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、次に、それにＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４９９ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、およびフェニル（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバマート（２４８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例２８２を白色の固体として得た（９０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 462. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 8.99 (s, 0.5H), 8.98 (s, 0.5H) 7.68 (s, 0.5H), 7.67 (s, 0.5H), 7.32-7.27 (m, 2H), 5.05 (dd, J=12.2, 16.9 Hz, 1H), 4.99 - 4.92 (m, 1H), 4.51 (dd, J=8.0, 16.8 Hz, 1H), 4.40 - 4.26 (m, 2H), 4.25 - 4.10 (m, 3H), 3.18 - 3.07 (m, 1H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 1.29 - 1.26 (m, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−［４−（アセトアミドカルバモイル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２８３ａ）の調製
無水酢酸（１６２ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）および（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（ヒドラジンカルボニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物２８２ａ、３００ｍｇ、７９３μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、化合物２８３ａを白色の固体として得た（３５０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４２１。
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２８３）の調製
標題化合物を、実施例２８２と同様にして、（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−ホルミルヒドラジンカルボニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物２８２ｂ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−［４−（アセトアミドカルバモイル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２８３ａ）を使用することによって調製した。実施例２８３を白色の固体として得た（３０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 476. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.66 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 5.10 - 4.93 (m, 2H), 4.51 (dd, J=7.3, 17.1 Hz, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 2H), 4.20 - 4.09 (m, 3H), 3.16 - 3.02 (m, 1H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.57 (s, 1.5H), 2.56 (s, 1.5H), 1.29 - 1.26 (m, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２８４ａ）の調製
化合物Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド（９１５ｍｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、１−（（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（化合物２２９ａ、３ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．３７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０．６ｇ、８２．３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３３４ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０ｍＬ）中混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、有機相を乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製して、化合物２８４ａを淡褐色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４０３。
ステップ２：（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２８４）の調製
実施例２８２と同様にして、酸性条件下でＢｏｃ保護を除去し、フェニル（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバマートと縮合して、実施例２８４を白色の固体として得た（１５ｍｇ）。LCMS (M+H+): 476. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.66 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 5.05 (dd, J=9.4, 16.9 Hz, 1H), 4.98 - 4.92 (m, 1H), 4.51 (dd, J=4.0, 17.1 Hz, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 2H), 4.23 - 4.05 (m, 3H), 3.17 - 3.05 (m, 1H), 3.00 - 2.87 (m, 1H), 2.40 (s, 1.5H), 2.39 (s, 1.5H), 1.29 - 1.26 (m, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物２８５ａ）の調製
（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−シアノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物２２９ｃ、３００ｍｇ、８６９μｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６０．４ｍｇ、８６９μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１２ｍｇ、１５２μＬ、８６９μｍｏｌ）のＥｔＯＨ中混合物を、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗製化合物２８５ａを白色の固体として得た（３３０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７９。
ステップ２：（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−Ｎ’−アセチル−Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物２８５ｂ）の調製
無水酢酸（１０８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）および（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物２８５ａ、２００ｍｇ、５２９μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、化合物２８５ｂを無色の油状物として得た（２００ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４２１。
ステップ３：（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物２８５ｃ）の調製
（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−Ｎ’−アセチル−Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物２８５ｂ、２００ｍｇ、４７６μｍｏｌ）およびピリジン（５ｍＬ）の混合物を、１１０℃で２５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗製化合物２８５ｃを褐色の油状物として得た（２００ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４０３。
ステップ４：（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２８５）の調製
（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物２８５ｃ、２００ｍｇ、４９７μｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）およびＤＣＭ（６ｍＬ）溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、次に、それにＤＩＰＥＡ（３２１ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、およびフェニル（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバマート（１５９ｍｇ、５９６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で０．５時間撹拌し、室温に冷却し、次に分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例２８５を白色の固体として得た（１２０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 476. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.66 (s, 0.5H), 7.65 (s, 0.5H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 5.06 (dd, J=3.8, 17.1 Hz, 1H), 4.96 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.51 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.36 - 4.21 (m, 2H), 4.20 - 4.13 (m, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 2H), 3.04 (dd, J=8.8, 16.6 Hz, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.62 (d, J=2.8 Hz, 3H), 1.29-1.26 (m, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−［［（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］カルバモイル］ピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２８６ａ）の調製
２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（１６７ｍｇ、７９３μｍｏｌ）および（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（ヒドラジンカルボニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物２８２ａ、１５０ｍｇ、３９６μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗製化合物２８６ａを白色の固体として得た（２００ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４７５。
（６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２８６）の調製
標題化合物を、実施例２８２と同様にして、（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−ホルミルヒドラジンカルボニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物２８２ｂ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−［［（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］カルバモイル］ピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２８６ａ）を使用することによって調製した。実施例２８６を白色の固体として得た（３ｍｇ）。LCMS (M+H+): 530. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.69 (s, 0.5H), 7.65 (s, 0.5H), 7.32-7.27 (m, 2H), 5.12 - 5.00 (m, 1H), 4.99 - 4.92 (m, 1H), 4.56 - 4.46 (m, 1H), 4.37 - 4.22 (m, 4H), 4.20 - 4.13 (m, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 1.28 (d, J=6.8 Hz, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
（６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２８７）の調製
標題化合物を、実施例２８５と同様にして、無水酢酸の代わりに２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物を使用することによって調製した。実施例２８７を白色の固体として得た（１００ｍｇ）。LCMS (M+H+): 530. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.69 (s, 0.5H), 7.65 (s, 0.5H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 5.06 (dd, J=12.4, 16.9 Hz, 1H), 5.00 - 4.94 (m, 1H), 4.52 (dd, J=4.5, 17.1 Hz, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 2H), 4.25 - 4.05 (m, 3H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 1.29-1.26 (m, 3H).
（６Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２８８ｂ）の調製
化合物２８８ｂを、化合物６７ｃと同様にして、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジンを使用することによって調製した。化合物２８８ｂを白色の固体として得た（１５０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 334. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 8.72 (d, J=0.6 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 5.40 (d, J=18.9 Hz, 1H), 4.89 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.65 (d, J=18.7 Hz, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.23 (d, J=7.0 Hz, 3H).
（６Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２８８）の調製
標題化合物を、実施例２２３と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２２３ｂ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２８８ｂ）を使用することによって調製した。実施例２８８を白色の固体として得た（６ｍｇ）。LCMS (M+H+): 390. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.63 (s, 2H), 8.55 (d, J=6.3 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.68 (d, J=2.5 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.64 (t, J=17.1 Hz, 1H), 5.30 (d, J=17.1 Hz, 1H), 5.22 - 5.10 (m, 1H), 4.95 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.47 - 4.35 (m, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 1.33 (d, J=7.0 Hz, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−［５−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−ニトロエタノール（化合物２８９ｂ）の調製
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、水酸化バリウム（１７１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびニトロメタン（６．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製化合物２８９ｂ（１．５ｇ）を黄色の固体として得た。
５−（１−メチルイミダゾール−２−イル）オキサゾリジン−２−オン（化合物２８９ｃ）の調製
１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−ニトロエタノール（化合物２８９ｂ、１．５ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）、塩酸（１．７５ｍＬ、１Ｍ）およびＰｄ／Ｃ（１８７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中混合物を、水素バルーン中で５０℃において１６時間撹拌した。反応混合物を、セライトを介して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、それにトリエチルアミン（８８７ｍｇ、８．７６ｍｍｏｌ）、およびトリホスゲン（１．０４ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり添加した。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ）、化合物２８９ｃを黄色の固体として得た（２００ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：１６８。
（６Ｓ）−６−メチル−３−［５−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２８９）の調製
標題化合物を、実施例２６２と同様にして、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オンの代わりに５−（１−メチルイミダゾール−２−イル）オキサゾリジン−２−オン（化合物２８９ｃ）を使用することによって調製した。実施例２８９を白色の固体として得た（８３ｍｇ）。LCMS (M+H+): 476. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.75 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.05 - 6.00 (m, 1H), 5.13 (dd, J=9.9, 16.8 Hz, 1H), 5.06 - 4.95 (m, 1H), 4.71 - 4.53 (m, 2H), 4.43 - 4.28 (m, 2H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.29 - 1.26 (m, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソ−４−チアゾール−５−イル−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
エチル３−（チアゾール−５−イル）アクリラート（化合物２９０ｂ）の調製
チアゾール−５−カルバルデヒド（１．１３ｇ、１０ｍｍｏｌ）および２−（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル（３．４８ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、ヘキサン中２０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）、化合物２９０ｂを無色の油状物として得た（１．８ｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：１８４。
エチル４−ニトロ−３−（チアゾール−５−イル）ブタノアート（化合物２９０ｃ）の調製
エチル３−（チアゾール−５−イル）アクリラート（化合物２９０ｂ、０．９１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１．５１ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）およびニトロメタン（３．０３ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を、８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、ヘキサン中１０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）、化合物２９０ｃを淡黄色の油状物として得た（６００ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２４５。
４−チアゾール−５−イルピロリジン−２−オン（化合物２９０ｄ）の調製
エチル４−ニトロ−３−（チアゾール−５−イル）ブタノアート（３６６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（４１８ｍｇ、７．４９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（４０１ｍｇ、７．４９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）／水（２ｍＬ）中混合物を、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、セライトを介して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）、化合物２９０ｄを淡黄色の油状物として得た（１５０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：１６９。
（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソ−４−チアゾール−５−イル−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２９０）の調製
標題化合物を、実施例２６２と同様にして、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オンの代わりに４−チアゾール−５−イルピロリジン−２−オン（化合物２９０ｄ）を使用することによって調製した。実施例２９０を白色の固体として得た（３０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 477. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 8.97 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.34-7.25 (m, 2H), 5.08 (dd, J=4.4, 16.9 Hz, 1H), 4.98 - 4.92 (m, 1H), 4.53 (dd, J=5.6, 16.9 Hz, 1H), 4.36 - 4.23 (m, 3H), 4.17 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.09 (dd, J=8.0, 17.1 Hz, 1H), 2.75 (dd, J=7.2, 17.2 Hz, 1H), 1.30 - 1.26 (m, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソ−４−チアゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
４−チアゾール−２−イルピロリジン−２−オン（化合物２９１ｄ）の調製
化合物２９１ｄを、化合物２９０ｄと同様にして、チアゾール−５−カルバルデヒドの代わりにチアゾール−２−カルバルデヒドを使用することによって調製した。化合物２９１ｄを淡黄色の油状物として得た（１５０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：１６９。
（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソ−４−チアゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２９１）の調製
標題化合物を、実施例２６２と同様にして、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オンの代わりに４−チアゾール−２−イルピロリジン−２−オン（化合物２９１ｄ）を使用することによって調製した。実施例２９１を白色の固体として得た（７ｍｇ）。LCMS (M+H+): 477. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.81 (d, J=3.0 Hz, 0.5H), 7.79 (d, J=3.0 Hz, 0.5H), 7.66 (s, 0.5H), 7.65 (s, 0.5H), 7.58 (d, J=3.6 Hz, 0.5H), 7.56 (d, J=3.6 Hz, 0.5H), 7.36 - 7.23 (m, 2H), 5.07 (dd, J=2.5, 16.8 Hz, 1H), 5.01 - 4.94 (m, 1H), 4.53 (dd, J=2.1, 16.9 Hz, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 3H), 4.20 - 4.13 (m, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 3.12 (dd, J=8.8, 17.1 Hz, 1H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 1.29 - 1.26 (m, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２９２）の調製
標題化合物を、実施例２２３と同様にして、ピロリジン−２−オンの代わりに１，３−オキサジナン−２−オンを使用し、フェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（化合物２１８ｃ）の代わりにフェニルＮ−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）カルバマート（化合物２３３ｃ）を使用することによって調製した。実施例２９２を白色の固体として得た（２５ｍｇ）。LCMS (M+H+): 410. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.64 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 5.02 - 4.92 (m, 2H), 4.51 - 4.39 (m, 3H), 4.35 - 4.24 (m, 1H), 4.16 (dd, J=1.0, 12.8 Hz, 1H), 3.84 - 3.66 (m, 2H), 2.23 (q, J=5.8 Hz, 2H), 1.26 (d, J=7.0 Hz, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソヘキサヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソヘキサヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２９３）の調製
標題化合物を、実施例２２３と同様にして、ピロリジン−２−オンの代わりにヘキサヒドロピリミジン−２−オンを使用し、フェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（化合物２１８ｃ）の代わりにフェニルＮ−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）カルバマート（化合物２３３ｃ）を使用することによって調製した。実施例２９３を白色の固体として得た（７ｍｇ）。LCMS (M+H+): 409. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.55 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 5.01 - 4.91 (m, 2H), 4.44 (d, J=16.6 Hz, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 3.68 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.40 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.10 (q, J=5.8 Hz, 2H), 1.26 (d, J=7.0 Hz, 3H).
（６Ｓ）−３−（５，５−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−３−（５，５−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２９４）の調製
標題化合物を、実施例２２３と同様にして、ピロリジン−２−オンの代わりに５，５−ジメチル−１，３−オキサジナン−２−オンを使用し、フェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（化合物２１８ｃ）の代わりにフェニルＮ−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）カルバマート（化合物２３３ｃ）を使用することによって調製した。実施例２９４を白色の固体として得た（１６ｍｇ）。LCMS (M+H+): 438. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.61 (s, 1H), 7.32-7.24(m, 2H), 5.00 - 4.93 (m, 2H), 4.42 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=4.4, 12.4 Hz, 1H), 4.21 - 4.10 (m, 3H), 3.54 - 3.44 (m, 2H), 1.26 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.20 (s, 3H).
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（メトキシメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−［４−（メトキシメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２９５ａ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−［４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２４７ａ、５０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（８．３ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ、６０％）を添加し、次にＣＨ３Ｉ（４０．６ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。次に、反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濃縮して、粗製化合物２９５ａを得、それを次のステップでさらなる精製なしに使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６５。
ステップ２：（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（メトキシメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２９５）の調製
標題化合物を、実施例２４６と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−（３，６−ジオキソ−４，７，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２４６ｆ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−［４−（メトキシメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２９５ａ）を使用することによって調製した。実施例２９５を白色の固体として得た（８ｍｇ）。LCMS (M+H+): 436. 1HNMR: (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.95 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=2.4, 6.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 1H), 4.97 (dd, J=2.4, 17.2 Hz, 1H), 4.91 - 4.81 (m, 1H), 4.36 (dd, J=5.5, 17.1 Hz, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 1H), 3.91 - 3.75 (m, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 1H), 3.40 (dd, J=4.0, 6.5 Hz, 2H), 3.29 (d, J=2.3 Hz, 3H), 2.81 - 2.65 (m, 2H), 2.20 (dd, J=6.7, 16.9 Hz, 1H), 1.14 (d, J=6.5 Hz, 3H).
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（３−オキソ−８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（３−オキソ−８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２９６）の調製
標題化合物を、実施例２４６と同様にして、１，２，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３，６−ジオン（化合物２４６ｅ）の代わりに８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オンを使用することによって調製した。実施例２９６を白色の固体として得た（２４．３ｍｇ）。LCMS: (M+H+): 462. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.62 (s, 1H), 7.59 (dd, J=2.6, 6.7 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J=2.8, 4.1, 9.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 5.05 - 4.91 (m, 2H), 4.48 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.28 (dd, J=4.5, 12.7 Hz, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 6H), 2.54 (s, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 4H), 1.26 (d, J=6.8 Hz, 3H).
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２９７）の調製
標題化合物を、実施例２４６と同様にして、１，２，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３，６−ジオン（化合物２４６ｅ）の代わりに３−メチルピロリジン−２−オンを使用することによって調製した。実施例２９７を白色の固体として得た（２８．７ｍｇ）。LCMS (M+H+): 406. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.95 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=1.8, 6.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 4.99 (dd, J=9.5, 17.1 Hz, 1H), 4.90 - 4.81 (m, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 2H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.68 - 3.60 (m, 1H), 2.38 - 2.28 (m, 1H), 1.79 - 1.67 (m, 1H), 1.23 - 1.08 (m, 6H).
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：４−（ヒドロキシメチル）−１−［（６Ｓ）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピロリジン−２−オン（化合物２９８ａ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−［４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２４７ａ、４００．０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ、１Ｍ）溶液を、２５℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮して、粗製化合物２９８ａ（５００ｍｇ）を得、それをさらなる精製なしに次のステップで直接使用した。
ステップ２：４−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−１−［（６Ｓ）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピロリジン−２−オン（化合物２９８ｂ）の調製
４−（ヒドロキシメチル）−１−［（６Ｓ）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピロリジン−２−オン（化合物２９８ａ、１００．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、イミダゾール（１４２．９７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（７９．５３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＮ２中で添加し、次に反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分けた。有機相を分離し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１〜１０：１）、化合物２９８ｂ（１００．０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６５。
ステップ３：（６Ｓ）−３−［４−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（化合物２９８ｃ）の調製
４−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−１−［（６Ｓ）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピロリジン−２−オン（化合物２９８ｂ、１００．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０８．３６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１−フルオロ−４−イソシアナート−ベンゼン（５８．３３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次に、反応物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）に分けた。有機相を分離し、真空中で濃縮して、粗製化合物２９８ｃ（１１０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５３６。
ステップ４：（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２９８）の調製
（６Ｓ）−３−［４−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（化合物２９８ｃ、１１０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（０．３２ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜６０：１）、実施例２９８（２５ｍｇ）を得た。LCMS (M+H+): 422. 1H NMR (400MHz, MeOH) δ ppm 7.69 - 7.57 (m, 2H), 7.34 (td, J=3.5, 8.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 5.03 (dd, J=2.3, 16.8 Hz, 1H), 5.00 - 4.94 (m, 1H), 4.51 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=4.4, 12.7 Hz, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 1H), 3.96 (td, J=8.9, 13.1 Hz, 1H), 3.74 - 3.61 (m, 3H), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 1.32 - 1.23 (m, 3H).
（６Ｓ）−３−［４−（メトキシメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−３−［４−（メトキシメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２９７）の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに３，４，５−トリフルオロアニリンによって、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１１ａ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−［４−（メトキシメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２９５ａ）によって調製した。実施例２９９を白色の固体として得た（１０．５ｍｇ）。LCMS: (M+H+): 438. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.63 (s, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 2H), 5.03 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.99 - 4.94 (m, 1H), 4.49 (dd, J=1.8, 16.9 Hz, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 4.16 (dd, J=1.1, 12.7 Hz, 1H), 3.96 (ddd, J=8.2, 9.7, 15.6 Hz, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 3.54 - 3.46 (m, 2H), 3.41 (d, J=1.1 Hz, 3H), 2.90 - 2.78 (m, 1H), 2.74 - 2.64 (m, 1H), 2.40 (dd, J=6.3, 17.2 Hz, 1H), 1.27 (d, J=6.9 Hz, 3H).
（６Ｓ）−３−［４−（メトキシメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（２９．７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびピリジン（６６．４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中混合物に、クロロギ酸フェニル（２８．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＮ２中で０℃において添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に濃縮した。得られた残渣に、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−［４−（メトキシメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２９５ａ、５０．０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）およびＤＰＩＥＡ（０．２ｍＬ）を添加し、反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。次に、反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例３００を白色の固体として得た（２７．６ｍｇ）。LCMS: (M+H+): 453. 1H NMR (400MHz, MeOH) δ ppm 8.49 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.76 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.10 (d, J=16.9 Hz, 1H), 5.05 - 4.96 (m, 1H), 4.54 (dd, J=2.3, 17.0 Hz, 1H), 4.33 (dd, J=2.4, 12.8 Hz, 1H), 4.17 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.96 (ddd, J=8.2, 9.7, 14.8 Hz, 1H), 3.66 (ddd, J=5.5, 9.8, 13.3 Hz, 1H), 3.56 - 3.47 (m, 2H), 3.41 (d, J=1.3 Hz, 3H), 2.91 - 2.79 (m, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.41 (dd, J=6.1, 17.2 Hz, 1H), 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3H).
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（４−オキソ−３，３ａ，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ｔｅｒｔ−ブチル１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボキシラート（化合物３０１ｂ）の調製
３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール３０１ａ（２９８．１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６０７．２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（４８１．０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮して、化合物３０１ｂを無色の油状物として得た（４００ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３３８。
ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−３，３ａ，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボキシラート（化合物３０１ｃ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボキシラート（化合物３０１ｂ、４００．０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（６．０ｍＬ）溶液に、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中ＮａＩＯ４（１．９ｇ、８．８ｍｍｏｌ）およびＲｕＯ２（７５．６ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機相をイソプロピルアルコール（２．０ｍＬ）で処理し、次にブラインで洗浄し、濃縮して、化合物３０１ｃを無色の油状物として得た（４００ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２２８。
１，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピロール−４−オン（化合物３０１ｄ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−３，３ａ，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボキシラート（化合物３０１ｃ、４００．０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、化合物３０１ｄを無色の油状物として得た（２１８ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：１２８。
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（４−オキソ−３，３ａ，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３０１）の調製
標題化合物を、実施例２４６と同様にして、１，２，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３，６−ジオン（化合物２４６ｅ）の代わりに１，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピロール−４−オン（化合物３０１ｄ）を使用することによって調製した。実施例３０１を白色の固体として得た（１６ｍｇ）。LCMS (M+H+): 434. 1H NMR (300MHz, MeOD) δ ppm 7.80 (s, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 5.07-4.92 (m, 2H), 4.75-4.71 (m, 1H), 4.53-4.49 (m, 1H), 4.32-4.16 (m, 4H), 3.92-3.80 (m, 3H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.20-3.16 (m, 1H), 1.27 (d, J=7.0 Hz, 3H).
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−エチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−エチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３０２）の調製
標題化合物を、実施例２４６と同様にして、１，２，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３，６−ジオン（化合物２４６ｅ）の代わりに４−エチルピロリジン−２−オンを使用することによって調製した。実施例３０２を白色の固体として得た（２７ｍｇ）。LCMS (M+H+): 420.0. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.66 - 7.56 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.16 (t, 1H), 5.06 - 4.98 (m, 1H), 4.98 - 4.92 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.34 - 4.24 (m, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 3.93 (dd, J=8.0, 9.6, 14.4 Hz, 1H), 3.53 (dd, J=6.9, 9.6, 13.2 Hz, 1H), 2.68 (dd, J=8.7, 16.8 Hz, 1H), 2.56 - 2.44 (m, 1H), 2.33 - 2.22 (m, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 2H), 1.28-1.24 (m, 3H), 1.01 (t, J=7.4 Hz, 3H).
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（８−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例３０３の調製
標題化合物を、実施例２４６と同様にして、１，２，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３，６−ジオン（化合物２４６ｅ）の代わりに４−２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナンを使用することによって調製した。実施例３０３を褐色の固体として得た（８ｍｇ）。LCMS: (M+H+): 448. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.65 (s, 1H), 7.62 (dd, J=2.5, 6.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.18 (t, J=9.0 Hz, 1H), 5.04 (dd, J=4.3, 17.1 Hz, 1H), 4.52 (dd, J=3.5, 16.8 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=4.4, 12.7 Hz, 1H), 4.16 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.97 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.84 (dd, J=3.1, 7.4 Hz, 2H), 3.73 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.20 - 2.09 (m, 2H), 1.32 - 1.25 (m, 3H).
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（４−メチルスルホニル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−（４−ベンゾイルスルファニル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物３０４ａ）の調製
ＰＰｈ３（２９０．８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＤＥＡＤ（１９３．１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をＮ２中で０℃において添加し、反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次にｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２３２ｂ、２５０．０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびベンゼンカルボチオＳ−酸（２０４．２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次に分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物３０４ａを白色の固体として得た（２００ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４５７。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソ−４−スルファニル−ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物３０４ｂ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−（４−ベンゾイルスルファニル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物３０４ａ、１００．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）溶液に、メチルアミン（４．４０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）をＮ２中で室温において添加し、反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製化合物３０４ｂを白色の固体として得た（１００ｍｇ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：３５３。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−６−メチル−３−（４−メチルスルファニル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物３０４ｃ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソ−４−スルファニル−ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物３０４ｂ、１００．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（５６．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＮ２中で０℃において添加し、次にＣＨ３Ｉ（３９７．６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物３０４ｃを白色の固体として得た（３０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６７。
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−６−メチル−３−（４−メチルスルホニル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物３０４ｄ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−６−メチル−３−（４−メチルスルファニル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物３０４ｃ、３０．０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１７．４ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製化合物３０４ｄを白色の固体として得た（２４ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３９９。
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（４−メチルスルホニル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３０４）の調製
標題化合物を、実施例２４６と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−（３，６−ジオキソ−４，７，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２４６ｆ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−６−メチル−３−（４−メチルスルホニル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物３０４ｄ）を使用することによって調製した。実施例３０４を白色の固体として得た（３ｍｇ）。LCMS (M+H+): 470. 1H NMR (300MHz, MeOD) δ ppm 7.66 (s, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.09 - 4.98 (m, 2H), 4.56 - 4.42 (m, 1H), 4.34 - 4.11 (m, 5H), 3.09 (d, J=1.1 Hz, 5H), 1.29-1.24 (m, 3H)
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピペリジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピペリジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物３０５ａ）の調製
化合物３０５ａを、実施例２４６ｆと同様にして、１，２，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３，６−ジオン（化合物２４６ｅ）の代わりに４−ヒドロキシピペリジン−２−オンを使用することによって調製した。化合物３０５ａを白色の固体として得た（２７０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５１。
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピペリジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３０５）の調製
標題化合物を、実施例２９８と同様にして、４−（ヒドロキシメチル）−１−［（６Ｓ）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピロリジン−２−オン（化合物２９８ａ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピペリジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物３０５ａ）を使用することによって調製した。実施例３０５を白色の固体として得た（８．７ｍｇ）。LCMS (M+H+): 422. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.88 (d, J=4.52 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=6.52, 1.76 Hz, 1H), 7.32 - 7.39 (m, 1H), 7.17 (t, J=9.03 Hz, 1H), 4.98 - 5.00 (m, 2H), 4.20 - 4.46 (m, 4H), 3.82 - 4.00 (m, 1H), 3.61 - 3.77 (m, 1H), 2.83 (dt, J=17.69, 4.83 Hz, 1H), 2.53 (dt, J=17.57, 4.27 Hz, 1H), 1.97 - 2.25 (m, 2H), 1.29 (d, J=6.78 Hz, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（メチルスルホニルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（メチルスルホニルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物３０６ａ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−［４−（ブロモメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２５３ｂ、５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、ＣＨ３ＳＯ２Ｎａ（１８．５４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、次に、反応物を１１０℃で１２時間撹拌した。反応物を濃縮し、粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物３０６ａ（３０．０ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４１３。
ステップ２：（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（メチルスルホニルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３０６）の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに３，４，５−トリフルオロアニリンを使用し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１１ａ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（メチルスルホニルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物３０６ａ）を使用することによって調製した。実施例３０６を白色の固体として得た（７ｍｇ）。LCMS (M+H+): 486. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.15 (br. s., 1H), 8.47 (s, 1H), 7.58 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=6.5, 10.8 Hz, 1H), 4.97 (dd, J=11.3, 17.1 Hz, 1H), 4.85 (br. s., 1H), 4.41 - 4.31 (m, 1H), 4.25 - 4.08 (m, 2H), 3.99 - 3.84 (m, 1H), 3.71 - 3.58 (m, 1H), 3.47-3.43 (m, 1H), 3.21 - 3.13 (m, 2H), 3.10 - 2.88 (m, 3H), 2.65 (dd, J=8.7, 16.7 Hz, 1H), 2.45 - 2.33 (m, 1H), 1.22 - 0.99 (m, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−［［メチル（メチルスルホニル）アミノ］メチル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−［４−（アジドメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物３０７ａ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−［４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２４７ａ、３００．０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２６０．５８ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（１１７．３７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で６時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。得られた残渣をＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶解させ、それにＮａＮ３（４６．１５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応混合物を１２０℃で１２時間撹拌し、濃縮し、次に粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物３０７ａを白色の固体として得た（１５０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７６。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−［４−（アミノメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物３０７ｂ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−［４−（アジドメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物３０７ａ、１５０．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１５ｍＬ、ｖ／ｖ＝１：１）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加した。反応混合物を、３０ｐｓｉのＨ２中室温において２時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗製生成物（６０．０ｍｇ）を得、それをさらなる精製なしに次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５０。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−［４−（メタンスルホンアミドメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物３０７ｃ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−［４−（アミノメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物３０７ｂ、２０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１０．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（９．１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製生成物（３５．０ｍｇ）を得、それをさらなる精製なしに次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４２８。
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−［［メチル（メチルスルホニル）アミノ］メチル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物３０７ｄ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−［４−（メタンスルホンアミドメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物３０７ｃ、３０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（５．０４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、次にＭｅＩ（１５．６１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１２時間撹拌した後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に注いだ。有機相を分離し、真空中で濃縮して、粗製生成物（３１ｍｇ）を得た。
ステップ５：（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−［［メチル（メチルスルホニル）アミノ］メチル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３０７）の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１１ａ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−［［メチル（メチルスルホニル）アミノ］メチル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物３０７ｄ）を使用することによって調製した。実施例３０７を白色の固体として得た（１５ｍｇ）。LCMS (M+H+): 515. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δppm 9.14 (br. s., 1H), 7.60 (s, 0.5H), 7.58 (s, 0.5H), 7.51 - 7.32 (m, 2H), 4.97 (d, J=17.3 Hz, 1H), 4.84 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.36 (dd, J=4.0, 17.1 Hz, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 3.92 - 3.78 (m, 1H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 3.25 - 3.15 (m, 1H), 3.07 (dd, J=6.8, 13.3 Hz, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.59 (ddd, J=3.5, 8.8, 16.8 Hz, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.20 - 1.00 (m, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−３−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−２−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−エチル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物３０８ａ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−ヨード−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１０２ｄ、５００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（１．４ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）をＮ２雰囲気下−１０℃において添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に２−オキソプロパン酸メチル（２８１ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を分取ＨＰＬＣで処理して、化合物３０８ａを黄色の油状物として得た（２６０ｍｇ）。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−（１−メトキシカルボニルビニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物３０８ｂ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−２−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−エチル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物３０８ａ、２６０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．５５ｇ、１５．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（１．６６ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次に水（８ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物３０８ｂを黄色の油状物として得た（２１０ｍｇ）。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−（１−メトキシカルボニル−３−ニトロ−プロピル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物３０８ｃ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−（１−メトキシカルボニルビニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物３０８ｂ、１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ニトロメタン（４ｍＬ）およびＤＢＵ（７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次に分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物３０８ｃを黄色の油状物として得た（１４０ｍｇ）。
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−（３−アミノ−１−メトキシカルボニル−プロピル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物３０８ｄ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−（１−メトキシカルボニル−３−ニトロ−プロピル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物３０８ｃ、１４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（５６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／３ｍＬ）中混合物に、Ｆｅ（７９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌しながら８０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮して、粗製化合物３０８ｄを得、それをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物３０８ｅ）の調製
粗製ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−（３−アミノ−１−メトキシカルボニル−プロピル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物３０８ｄ、１２４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中懸濁液を、１００〜１１０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物３０８ｅを黄色の油状物として得た（１４ｍｇ）。
ステップ６：３−［（６Ｓ）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピロリジン−２−オン（化合物３０８ｆ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物３０８ｅ、７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の、ＨＣｌのＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）溶液中混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、化合物３０８ｆを黄色の油状物として得（５ｍｇ）、それをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
ステップ７：（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−３−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３０８）の調製
３−［（６Ｓ）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピロリジン−２−オン（化合物３０８ｆ、５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびフェニルＮ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバマート（６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物に、Ｅｔ３Ｎ（６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次に真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例３０８を白色の固体として得た（５ｍｇ）。LCMS (M+H+): 394. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.53 (br. s., 1H), 7.50 (s, 1H), 7.22 - 7.39 (m, 2H), 5.01 - 5.23 (m, 2H), 4.50 (d, 1H), 4.23 - 4.36 (m, 1H), 4.11 - 4.20 (m, 1H), 3.63 - 3.73 (m, 1H), 3.41 - 3.56 (m, 2H), 2.55 - 2.65 (m, 1H), 2.27 (dt, 1H), 1.17 - 1.34 (m, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３０９）の調製
標題化合物を、実施例２２３と同様にして、ピロリジン−２−オンの代わりに４−フェニルピロリジン−２−オンを使用し、フェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（化合物２１８ｃ）の代わりにフェニルＮ−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）カルバマート（化合物２３３ｃ）を使用することによって調製した。実施例３０９（６ｍｇ）を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 470. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.65 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 5H), 7.29 - 7.25 (m, 2H), 5.12 - 4.91 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.56 - 4.49 (m, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 2H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 2.99 - 2.93 (m, 1H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 1.29 - 1.25 (m, 3H).
（６Ｓ）−３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物３１０ａ）の調製
（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（メトキシカルボニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物２３６ｂ、１５０．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）溶液に、ＣＨ３ＭｇＢｒ（１．４ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を０℃で添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次に濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣによって精製して（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）、化合物３１０ａを無色の油状物として得た（１００ｍｇ）。
ステップ２：（６Ｓ）−３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３１０）の調製
標題化合物を、実施例２２３と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２２３ｂ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物３１０ａ）を使用し、フェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（化合物２１８ｃ）の代わりにフェニルＮ−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）カルバマート（化合物２３３ｃ）を使用することによって調製した。実施例３１０を黄色の固体として得た（８．３ｍｇ）。LCMS (M+H+): 452. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.64 (s, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.98 - 4.95 (m, 1H), 4.49 (dd, J=16.94, 9.66 Hz, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 1H), 4.16 (d, J=12.80 Hz, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.63 - 2.49 (m, 2H), 1.28-1.26 (m, 9 H).
（６Ｓ）−３−（４−アセトアミド−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−（４−アセトアミド−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物３１１ａ）の調製
（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物２６９ａ、１００．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６０．２ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（２８．１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次に反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製化合物３１１ａを黄色の固体として得た（１００ｍｇ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：３７８。
ステップ２：（６Ｓ）−３−（４−アセトアミド−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３１１）の調製
標題化合物を、実施例２４６と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−（３，６−ジオキソ−４，７，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２４６ｆ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−（４−アセトアミド−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物３１１ａ）を使用することによって調製した。実施例３１１を白色の固体として得た。LCMS: (M+H+): 449. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.65 - 7.60 (m, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 1H), 7.18 (t, J=9.0 Hz, 1H), 5.05 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.97 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 1H), 4.51 (dd, J=3.6, 16.9 Hz, 1H), 4.31 (dd, J=4.4, 12.7 Hz, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 2H), 3.67 (dt, J=3.9, 9.6 Hz, 1H), 2.95 (dd, J=8.5, 17.3 Hz, 1H), 2.50 (dd, J=4.4, 17.4 Hz, 1H), 2.00 (d, J=2.0 Hz, 3H), 1.29-1.27 (m, 3H).
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（メタンスルホンアミド）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−［４−（メタンスルホンアミド）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物３１２ａ）の調製
（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物２６９ａ、１００．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６０．２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（４１．１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次に反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製化合物３１２ａを黄色の固体として得た（１００ｍｇ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：４１４。
ステップ２：（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（メタンスルホンアミド）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３１２）の調製
標題化合物を、実施例２４６と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−（３，６−ジオキソ−４，７，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２４６ｆ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−［４−（メタンスルホンアミド）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物３１２ａ）を使用することによって調製した。実施例３１２を白色の固体として得た（９ｍｇ）。LCMS: (M+H+): 485. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.68 - 7.58 (m, 2H), 7.34 (td, J=3.4, 8.8 Hz, 1H), 7.18 (t, J=9.0 Hz, 1H), 5.05 (dd, J=3.9, 16.9 Hz, 1H), 4.95 (br. s., 1H), 4.50 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.39 - 4.28 (m, 2H), 4.20 - 4.11 (m, 2H), 3.78 (ddd, J=4.8, 7.7, 10.2 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.98 (dd, J=8.0, 17.3 Hz, 1H), 2.56 (dd, J=5.4, 17.2 Hz, 1H), 1.30-1.26 (m, 3H).
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−［４−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物３１３ａ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−［４−（メタンスルホンアミド）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物３１２ａ、６０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１１．６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（１３．７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次に反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製化合物３１３ａを黄色の油状物として得た（４０ｍｇ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：４２８。
ステップ２：（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−［４−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３１３）の調製
標題化合物を、実施例２４６と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−（３，６−ジオキソ−４，７，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２４６ｆ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物３１３ａ）を使用することによって調製した。実施例３１３を白色の固体として得た（１３ｍｇ）。LCMS: (M+H+): 499. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.69 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=2.5, 6.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.18 (t, J=8.9 Hz, 1H), 5.05 (dd, J=2.5, 16.8 Hz, 1H), 4.96 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.51 (dd, J=4.4, 16.9 Hz, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 4.21 - 4.07 (m, 2H), 3.96 - 3.85 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.91 - 2.86 (m, 1H), 2.81 - 2.66 (m, 1H), 1.31 - 1.25 (m, 3H).
（６Ｓ）−３−［４−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−［４−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物３１４ａ）の調製
（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物２６９ａ、１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、テトラヒドロフラン−２，５−ジオン（４４．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１８．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、次に反応混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗製生成物を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物３１４ａを白色の固体として得た（５０ｍｇ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：４１８。
ステップ２：（６Ｓ）−３−［４−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３１４）の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１１ａ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−［４−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物３１４ａ）を使用することによって調製した。実施例３１４を白色の固体として得た（１５ｍｇ）。LCMS (M+H+):491. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.20 - 9.14 (m, 1H), 7.57 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=6.5, 10.8 Hz, 2H), 5.10 - 4.98 (m, 1H), 4.95 - 4.77 (m, 2H), 4.42 - 4.31 (m, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 1H), 4.16 - 4.00 (m, 2H), 3.83 - 3.68 (m, 1H), 3.66 - 3.47 (m, 1H), 2.87 - 2.74 (m, 1H), 2.65 - 2.59 (m, 3H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 1.19-1.15 (m, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［（６Ｓ）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］カルバマート（化合物３１５ａ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−オキソピロリジン−３−イル）カルバマート（０．８８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、（６Ｓ）−３−ヨード−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物２４２ａ、１．０５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（５７．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．７ｇ、８．０ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（７６．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＮ２中で添加し、反応混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１〜１０／１）、化合物３１５ａを白色の固体として得た（８００ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３３６。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［（６Ｓ）−６−メチル−５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］カルバマート（化合物３１５ｂ）の調製
３，４，５−トリフルオロアニリン（８８．８２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１５４．８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物に、トリホスゲン（５３．４２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を０℃〜５℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次にｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［（６Ｓ）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］カルバマート（化合物３１５ａ、１００．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、３０℃で１２時間撹拌し、次に濃縮して残渣を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物３１５ｂを白色の固体として得た（９５ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５０９。
ステップ３：（６Ｓ）−３−（４−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（化合物３１５ｃ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［（６Ｓ）−６−メチル−５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］カルバマート（化合物３１５ｂ、９５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗製化合物３１５ｃ（８０ｍｇ）を得、それをさらなる精製なしに直接使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４０９。
ステップ４：（６Ｓ）−３−［４−（４−クロロブタノイルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（化合物３１５ｄ）の調製
（６Ｓ）−３−（４−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（化合物３１５ｃ、１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７４．２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物に、０℃で４−クロロブタノイルクロリド（４１．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、濃縮して粗製生成物を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物３１５ｄを白色の固体として得た（５５ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５１４。
ステップ５：（６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３１５）の調製
（６Ｓ）−３−［４−（４−クロロブタノイルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（化合物３１５ｄ、４５．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１６２．９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例３１５を黄色の固体として得た（１５ｍｇ）。LCMS (M+H+): 477. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.67 (s, 0.5H), 7.66 (s, 0.5H), 7.33-7.24 (m, 2 H), 5.12 - 4.97 (m, 3 H), 4.52 (dd, J=17.07, 9.29 Hz, 1 H), 4.30 (dd, J=12.80, 4.27 Hz, 1 H), 4.21 - 4.09 (m, 2 H), 3.83 (m, J=13.36, 10.23, 3.76 Hz, 1 H), 3.56 (t, J=7.03 Hz, 2 H), 2.92 (dd, J=17.57, 9.03 Hz, 1 H), 2.67 (dd, J=17.94, 4.14 Hz, 1 H), 2.44 (td, J=8.09, 2.38 Hz, 2 H), 2.17 - 2.08 (m, 2 H), 1.30-1.24 (m, 3H).
Ｎ−メチル−Ｎ−［１−［（６Ｓ）−６−メチル−５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］オキサゾール−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−［４−（ベンジルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物３１６ａ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−（４−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２６９ａ、１．７ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（０．６５ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。次に、ＮａＢＨ４（０．２ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を先の反応混合物に添加した。得られた反応混合物を１２時間撹拌し、真空中で濃縮して粗製生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）、化合物３１６ａを白色の固体として得た（２．１ｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３３６。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−［４−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物３１６ｂ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−［４−（ベンジルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物３１６ａ、２．１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（１７７．０ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．０４ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を先の反応混合物に添加した。得られた反応混合物を、さらに１２時間撹拌し、次にＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ）を添加し、有機相を分離し、濃縮して粗製化合物３１６ｂ（２．２ｇ）を得、それをさらなる精製なしに直接使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４４０。
ステップ３：（６Ｓ）−３−［４−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（化合物３１６ｃ）の調製
化合物３１６ｃを、実施例２２３と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２２３ｂ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−［４−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物３１６ｂ）を使用し、フェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（化合物２１８ｃ）の代わりにフェニルＮ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバマート（化合物２３３ｃ）を使用することによって調製した。化合物３１６ｃを淡黄色の油状物として得た（１．８ｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５１３。
ステップ４：（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（メチルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（化合物３１６ｄ）の調製
（６Ｓ）−３−［４−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（化合物３１６ｃ、３０２．２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４１．９７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、５０ｐｓｉのＨ２中室温において１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、粗製化合物３１６ｄ（１６０ｍｇ）を得、それをさらなる精製なしに直接使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４２３。
ステップ５：Ｎ−メチル−Ｎ−［１−［（６Ｓ）−６−メチル−５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］オキサゾール−５−カルボキサミド（実施例３１６）の調製
オキサゾール−５−カルボン酸（１１．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５６．８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３８．５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（２６．４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中混合物を、３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（メチルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（化合物３１６ｄ、５０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して残渣を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例３１６を白色の固体として得た（１０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 518. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.20 (s, 0.5H), 9.18 (s, 0.5H), 8.59 (s, 1H), 7.78 (br. s., 1H), 7.71 - 7.61 (m, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 5.26 (br. s., 1H), 5.10 - 4.98 (m, 1H), 4.87 (br. s., 1H), 4.40 (d, J=17.07 Hz, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 1H), 4.17- 4.00 (m, 2H), 3.93 - 3.76 (m, 1H), 3.16 (br. s., 2H),2.94 - 2.65 (m, 3H), 1.19-1.13 (m, 3H).
Ｎ−メチル−Ｎ−［１−［（６Ｓ）−６−メチル−５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例３１７の調製
標題化合物を、実施例３１６と同様にして、オキサゾール−５−カルボン酸の代わりにオキサゾール−４−カルボン酸を使用することによって調製した。実施例３１７を白色の固体として得た（９．４ｍｇ）。LCMS (M+H+): 518.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.27 (s, 0.5H), 9.25 (s, 0.5H),, 8.62 (s, 1H), 8.54 (br. s., 1H), 7.66 (d, J=5.27 Hz, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 5.49 - 5.26 (m, 1H), 5.06 (dd, J=17.32, 7.78 Hz, 1H), 4.89 (br. s., 1H), 4.39 (d, J=17.32 Hz, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 4.16 - 3.98 (m, 2H), 3.84 (br. s., 1H), 3.22 (br. s., 2H), 2.97 - 2.65 (m, 3H), 1.19-1.13 (m, 3H).
Ｎ−メチル−Ｎ−［１−［（６Ｓ）−６−メチル−５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］オキサゾール−２−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例３１８の調製
標題化合物を、実施例３１６と同様にして、オキサゾール−５−カルボン酸の代わりにオキサゾール−２−カルボン酸を使用することによって調製した。実施例３１８を白色の固体として得た（６．２ｍｇ）。LCMS (M+H+): 518. 1H NMR (400 MHz, MeOH) δ ppm 8.14 - 8.06 (m, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 5.10 - 5.05 (m, 1H), 4.97 (br. s., 1H), 4.64 - 4.49 (m, 2H), 4.36 - 4.22 (m, 2H), 4.20 - 4.13 (m, 1H), 4.07 - 3.89 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.17 (s, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 1H), 2.89 - 2.78 (m, 1H), 1.30-1.26 (m, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物３１９ａ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−（４−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２６９ａ、４００．０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（３１３．８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７７７．１ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）およびＫＩ（３９．６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５．０ｍＬ）中混合物を、７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣによって精製して、化合物３１９ａを黄色の油状物として得た（１００ｍｇ）。
ステップ２：（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物３１９ｂ）の調製
（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物３１９ａ、１００．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＫＦ（８１．９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（３７２．７ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣによって精製して（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．２５）、化合物３１９ｂを黄色の油状物として得た（３２ｍｇ）。
ステップ３：（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−（２−オキソ−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物３１９ｃ）の調製
（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物３１９ｂ、２２．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２２．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（９．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣによって精製して（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）、化合物３１９ｃを黄色の油状物として得た（１１ｍｇ）。
ステップ４：（６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３１９）
標題化合物を、実施例２２３と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２２３ｂ）の代わりに（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−（２−オキソ−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物３１９ｃ）を使用し、フェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（化合物２１８ｃ）の代わりにフェニルＮ−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）カルバマート（化合物２３３ｃ）を使用することによって調製した。実施例３１９を白色の固体として得た（５．９ｍｇ）。LCMS: (M+H+): 479. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 2H), 5.11 - 5.01 (m, 1H), 5.00 - 4.90 (m, 1H), 4.74 - 4.64 (m, 1H), 4.56 - 4.46 (m, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 2H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.97 - 3.85 (m, 1H), 3.75 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.03 - 2.86 (m, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 1.32 - 1.24 (m, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド）−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物３２０ａ）の調製
（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物３１９ｂ、１００．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２９．３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中混合物に、２−クロロアセチルクロリド（２９．１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次に濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物３２０ａを黄色の油状物として得た（５０ｍｇ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：４５６。
ステップ２：（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−（２−オキソ−４−（３−オキソモルホリノ）ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物３２０ｂ）の調製
（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド）−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物３２０ａ、５０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（８．８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗製化合物３２０ｂを無色の油状物として得た（２０ｍｇ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：４２０。
ステップ３：（６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３２０）の調製
標題化合物を、実施例２２３と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２２３ｂ）の代わりに（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−（２−オキソ−４−（３−オキソモルホリノ）ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物３２０ｂ）を使用し、フェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（化合物２１８ｃ）の代わりにフェニルＮ−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）カルバマート（化合物２３３ｃ）を使用することによって調製した。実施例３２０を白色の固体として得た（１０．５ｍｇ）。LCMS: (M+H+): 493. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.45 (br. s., 1H), 7.66 (s, 0.5H), 7.64 (s, 0.5H), 7.36-7.50 (m, 2H), 5.23 (br. s., 1H), 4.99 (dd, J=17.1, 3.5 Hz, 1H), 4.86 (br. s., 1H), 4.38 (dd, J=17.2, 3.6 Hz, 1H), 3.94-4.25 (m, 5H), 3.68-3.91 (m, 3H), 2.77 (dd, J=17.4, 9.4 Hz, 1H), 2.60 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.53-2.57 (m, 2H), 1.15 (d, J=6.8 Hz, 3H).
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（５−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例３２１の調製
標題化合物を、実施例２４６と同様にして、１，２，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３，６−ジオン（化合物２４６ｅ）の代わりに５−メチルオキサゾリジン−２−オンを使用することによって調製した。実施例３２１を白色の固体として得た（４７．６ｍｇ）。LCMS (M+H+):408.1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δppm 8.95 (s, 1H), 7.74 (dd, J=2.5, 6.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 1H), 5.02 (dd, J=4.9, 16.9 Hz, 1H), 4.93 - 4.85 (m, 1H), 4.85 - 4.77 (m, 1H), 4.39 (dd, J=4.5, 17.1 Hz, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.65 - 3.52 (m, 1H), 1.47 - 1.39 (m, 3H), 1.18 - 1.08 (m, 3H).
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：メチル４−（ベンジルカルバモイル）モルホリン−３−カルボキシラート（化合物３２２ｂ）の調製
メチルモルホリン−３−カルボキシラート（化合物３２２ａ、３００．０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、（イソシアナートメチル）ベンゼン（２７５．２ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製化合物３２２ｂ（５００ｍｇ）を無色の油状物として得、それを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：２７９。
ステップ２：２−ベンジル−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−１，３−ジオン（化合物３２２ｃ）の調製
メチル４−（ベンジルカルバモイル）モルホリン−３−カルボキシラート（化合物３２２ｂ、５００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）溶液を、９０℃で１２時間撹拌し、次に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）、化合物３２２ｃを無色の油状物として得た（４５０ｍｇ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：２４７。
ステップ３：２−ベンジル−ヘキサヒドロイミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−オン（化合物３２２ｄ）の調製
２−ベンジル−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−１，３−ジオン（化合物３２２ｃ、３５０．０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＢＨ３／ＴＨＦ（１４．２ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を８０℃で１２時間撹拌し、次にＭｅＯＨを添加し、反応混合物を濃縮して残渣を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）、化合物３２２ｄを無色の油状物として得た（３００ｍｇ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：２３３。
ステップ４：ヘキサヒドロイミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−オン（化合物３２２ｅ）の調製
２−ベンジル−ヘキサヒドロイミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−オン（化合物３２２ｄ、３００．０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液に、−７８℃で液体アンモニア（１０ｍＬ）を添加し、次にＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびＮａ（１５０．０ｍｇ）を添加した。得られた濃青色の混合物を、−７８℃で３０分間撹拌し、固体ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。室温に温めた後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶かし、水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物３２２ｅを白色の固体として得た。1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 3.91 - 3.78 (m, 3H), 3.63 (dd, J=2.8, 13.6 Hz, 1H), 3.51 (t, J=8.9 Hz, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 3.00 (dd, J=4.5, 9.5 Hz, 1H).
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３２２）の調製
標題化合物を、実施例２４６と同様にして、１，２，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３，６−ジオン（化合物２４６ｅ）の代わりにヘキサヒドロイミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−オン（化合物３２２ｅ）を使用することによって調製した。実施例３２２を白色の固体として得た（４．７ｍｇ）。LCMS: (M+H+): 449. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.95 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=2.6, 6.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 5.00 (dd, J=13.2, 16.8 Hz, 1H), 4.86 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.40 (dd, J=9.9, 16.9 Hz, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 1H), 3.93 - 3.71 (m, 4H), 3.61 - 3.55 (m, 1H), 3.31 (br. s., 3H), 3.08 - 3.00 (m, 1H), 1.17-1.10 (m, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−（３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例３２３の調製
標題化合物を、実施例２２３と同様にして、ピロリジン−２−オンの代わりにヘキサヒドロイミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−オン（化合物３２２ｅ）を使用し、フェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（化合物２１８ｃ）の代わりにフェニル（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバマート（化合物２３３ｃ）を使用することによって調製した。実施例３２３を白色の固体として得た（２２．５ｍｇ）。LCMS: 451. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.10 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J=2.3, 6.6, 10.6 Hz, 2H), 5.06 - 4.93 (m, 1H), 4.91 - 4.76 (m, 1H), 4.41 (dd, J=12.6, 16.9 Hz, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 1H), 3.94 - 3.70 (m, 4H), 3.57 (dd, J=2.6, 13.4 Hz, 1H), 3.33 - 3.25 (m, 3H), 3.04 (dt, J=3.8, 12.6 Hz, 1H), 1.17-1.10 (m, 3H).
（６Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−（５，５−ジメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例３２４の調製
標題化合物を、実施例２２３と同様にして、ピロリジン−２−オンの代わりに５，５−ジメチルオキサゾリジン−２−オンを使用し、フェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（化合物２１８ｃ）の代わりにフェニルＮ−（２−クロロ−４−ピリジル）カルバマートを使用することによって調製した。実施例３２４を白色の固体として得た（５．６ｍｇ）。LCMS (M+H+): 405.1H NMR(400 MHz, MeOD) δ ppm8.45 (d, J=6.02 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.95 (d, J=5.52 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 5.26 (d, J=16.81 Hz, 1H), 5.07 (br. s., 1H), 4.65 (d, J=16.31 Hz, 1H), 4.36 (d, J=9.79 Hz, 1H), 4.20 (d, J=12.55 Hz, 1H), 3.86 (br. s., 2H), 1.58 (s, 6H), 1.32 (d, J=6.53 Hz, 3H)
（６Ｓ）−３−（５，５−ジメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−６−メチル−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例３２５の調製
標題化合物を、実施例２２３と同様にして、ピロリジン−２−オンの代わりに５，５−ジメチルオキサゾリジン−２−オンを使用し、フェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（化合物２１８ｃ）の代わりにフェニルＮ−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジル）カルバマートを使用することによって調製した。実施例３２５を白色の固体として得た（１５ｍｇ）。LCMS (M+H+): 439.1H NMR(400 MHz, MeOD)δppm 8.71 (d, J=6.53 Hz, 1H), 8.55 (d, J=5.27 Hz, 1H), 8.25 - 8.33 (m, 1H), 7.84 - 7.93 (m, 1H), 5.39 (dd, J=17.19, 8.41Hz, 1H), 5.22 (br. s., 1H), 4.71 (d, J=17.07 Hz, 1H), 4.39 - 4.49 (m, 1H), 4.26 (d, J=12.80 Hz, 1H), 3.86 - 3.95 (m, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.35 (d, J=6.78 Hz, 3H).
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例３２６の調製
標題化合物を、実施例２４６と同様にして、１，２，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３，６−ジオン（化合物２４６ｅ）の代わりに４−メチルイミダゾリジン−２−オンを使用することによって調製した。実施例３２６を白色の固体として得た（１５ｍｇ）。LCMS: (M+H+): 407. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.63 (dd, J=2.5, 6.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35 (td, J=4.2, 7.2 Hz, 1H), 7.18 (t, J=8.9 Hz, 1H), 5.06 (dd, J=3.9, 16.7 Hz, 1H), 4.97 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.54 (dd, J=3.9, 16.7 Hz, 1H), 4.29 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.14 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 2H), 3.46 (br. s., 1H), 1.34 (d, J=5.5 Hz, 3H), 1.29-1.22 (m, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−フェニル−オキサゾリジン−３−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：（４Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（化合物３２７ｂ）の調製
（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニル−エタノール（２７４．４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６０７．１ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（７７．８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次に真空中で濃縮して粗製生成物を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物３２７ｂを白色の固体として得た（１３０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：１６４。
ステップ２：（４Ｒ）−３−［（６Ｓ）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン（化合物３２７ｃ）の調製
（４Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（化合物３２７ｂ、６７．７ｍｇ、０．４２）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、（６Ｓ）−３−ヨード−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物２４２ａ、１００．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２１．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１６１．９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２８．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＮ２中で添加し、反応混合物を１２０℃で１２時間撹拌し、次に濾過し、真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物３２７ｃを無色の油状物として得た（２０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２９９。
ステップ３：（６Ｓ）−６−メチル−３−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−フェニル−オキサゾリジン−３−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３２７）の調製
（４Ｒ）−３−［（６Ｓ）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン（化合物３２７ｃ、２０．０ｍｇ、０．０６７ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１７．３ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、フェニル（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバマート（化合物２３３ｃ、１９．７ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例３２７を白色の固体として得た（７．５ｍｇ）。LCMS (M+H+): 472. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.45 - 7.25 (m, 8H), 5.44 - 5.29 (m, 1H), 4.94 - 4.92 (m, 2H), 4.84 - 4.74 (m, 1H), 4.56 - 4.48 (m, 1H), 4.45 - 4.36 (m, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.9 Hz, 3H)
（６Ｓ）−６−メチル−３−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−オキサゾリジン−３−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例３２８の調製
標題化合物を、実施例３２７と同様にして、（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニル−エタノール（化合物３２７ａ）の代わりに（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニル−エタノールを使用することによって調製した。実施例３２８を白色の固体として得た（１２ｍｇ）。LCMS (M+H+): 472. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.50 - 7.22 (m, 8H), 5.31 (dd, J=6.7, 8.8 Hz, 1H), 5.04 - 4.90 (m, 3H), 4.55 - 4.44 (m, 1H), 4.21 (dd, J=4.2, 12.9 Hz, 1H), 4.12 - 3.97 (m, 2H), 0.94 (d, J=6.9 H z, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソ−４−フェニル−イミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：４−フェニルイミダゾリジン−２−オン（化合物３２９ｂ）の調製
１−フェニルエタン−１，２−ジアミン（化合物３２９ａ、３００．０ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（５５７．３ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（２１３．６６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加すると同時に、内部温度を０℃未満に維持した。反応混合物を３０℃で１２時間撹拌し、次に濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物３２９ｂを白色の固体として得た（３０ｍｇ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：１６３。
ステップ２：（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−（２−オキソ−４−フェニルイミダゾリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物３２９ｃ）の調製
４−フェニルイミダゾリジン−２−オン（化合物３２９ｂ、４７．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２．８４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物１０２ｄ、３０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５４．９３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＮ２中で室温において添加し、反応混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、粗製生成物を分取ＴＬＣによって精製して、化合物３２９ｃを緑色の油状物として得（７０ｍｇ）、それをさらなる精製なしに直接使用した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：３９８。
ステップ３：（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソ−４−フェニル−イミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３２９）の調製
（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−（２−オキソ−４−フェニルイミダゾリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物３２９ｃ、７０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ）溶液を、室温で１２時間撹拌し、次に濃縮して、粗製生成物（６０ｍｇ）を得、それをさらなる精製なしに直接使用した。
３，４，５−トリフルオロアニリン（５２．９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９２．９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中混合物に、トリホスゲン（３２．６５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１時間後、反応混合物に、得られた先の粗製生成物（６０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、室温で１２時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例３２９を白色の固体として得た（１２．３ｍｇ）。LCMS: (M+H+): 471. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.19 (s, 1H), 7.54 - 7.36 (m, 7H), 7.34 - 7.30 (m, 2H), 5.22 - 5.18 (m, 1H), 5.01 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.44 - 4.39 (m, 1H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 4.13 (t, J=8.9 Hz, 1H), 4.03 - 3.98 (m, 1H), 3.84 (t, J=8.7 Hz, 1H), 3.69 (dd, J=6.1, 8.9 Hz, 1H), 1.43 - 1.39 (m, 3H)
（６Ｓ）−３−（４，４−ジメチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−３−（４，４−ジメチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３３０）の調製
標題化合物を、実施例３２９と同様にして、１−フェニルエタン−１，２−ジアミン（化合物３２９ａ）の代わりに２−メチルプロパン−１，２−ジアミンを使用することによって調製した。実施例３３０を白色の固体として得た（５ｍｇ）。LCMS: (M+H+): 423. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.17 (s, 1H), 8.46 (br. s., 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (dd, J=6.4, 10.9 Hz, 2H), 5.00 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.85 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.42 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.48 (br. s., 1H), 2.10 - 2.04 (m, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.14 (d, J=6.8 Hz, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−（５−オキソ−４−オキサ−６−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−６−メチル−３−（５−オキソ−４−オキサ−６−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３３１）の調製
標題化合物を、実施例３２９と同様にして、１−フェニルエタン−１，２−ジアミン（化合物３２９ａ）の代わりに１−（アミノメチル）シクロプロパノールを使用することによって調製した。実施例３３１（２４ｍｇ）を白色の固体として得た。LCMS: (M+H+): 422. 1H NMR(400 MHz, MeOD) δ ppm 7.66 (s, 1H), 7.28 (dd, J=6.3, 10.2 Hz, 2H), 5.08 (d, J=16.9 Hz, 1H), 5.02 - 4.93 (m, 1H), 4.54 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 3H), 1.26-1.21 (m, 5H), 0.94 - 0.86 (m, 2H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−（６−オキソ−５−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−６−メチル−３−（６−オキソ−５−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３３２）の調製
標題化合物を、実施例３２９と同様にして、１−フェニルエタン−１，２−ジアミン（化合物３２９ａ）の代わりに１−（アミノメチル）シクロブタノールを使用することによって調製した。実施例３３２（１５．０ｍｇ）を白色の固体として得た。LCMS: (M+H+): 437. 1H NMR(400 MHz, MeOD) δ ppm 7.64 (s, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 5.06 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.01 - 4.94 (m, 1H), 4.53 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=4.3, 12.8 Hz, 1H), 4.19 - 4.06 (m, 3H), 2.64 - 2.52 (m, 2H), 2.39 (m, J=3.8, 8.4, 12.4 Hz, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 1H), 1.26 (d, J=7.0 Hz, 3H).
メチル６−［（６Ｓ）−６−メチル−５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−７−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシラート
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル６−［（６Ｓ）−６−メチル−５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−７−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシラート（化合物３３３ａ）の調製
３，４，５−トリフルオロアニリン（２４４．０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４２８ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（１４８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物を、０℃で１時間撹拌し、それにｔｅｒｔ−ブチル６−［（６Ｓ）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−７−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシラート（化合物２４２ｂ、３００．０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で１２時間撹拌し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物３３３ａ（６０．０ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５３５。
ステップ２：（６Ｓ）−６−メチル−３−（７−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（化合物３３３ｂ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル６−［（６Ｓ）−６−メチル−５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−７−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシラート（化合物３３３ａ、６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液を、室温で１時間撹拌し、次に濃縮して、粗製化合物３３３ｂ（６０ｍｇ）を得た。
ステップ３：メチル６−［（６Ｓ）−６−メチル−５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−７−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシラート（実施例３３３）の調製
（６Ｓ）−６−メチル−３−（７−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（化合物３３３ｂ、２０ｍｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１０ｍｇ）およびメチルカルボノクロリデート（６ｍｇ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次に真空中で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例３３３（１６ｍｇ）を白色の固体として得た。LCMS (M+1): 493. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.12 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 4.96 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.88 - 4.79 (m, 1H), 4.38 (d, J=17.3 Hz, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 4.02 - 3.93 (m, 5H), 3.57 (s, 3H), 2.77 (s, 2H), 2.08 (s, 1H), 1.14 (d, J=6.8 Hz, 3H).
エチル６−［（６Ｓ）−６−メチル−５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−７−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシラート
Figure 0006445708
実施例３３４の調製
標題化合物を、実施例３３３と同様にして、メチルカルボノクロリデートの代わりにエチルカルボノクロリデートを使用することによって調製した。実施例３３４（１６ｍｇ）を白色の固体として得た。LCMS: (M+H+): 507. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.12 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 4.96 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.90 - 4.80 (m, 1H), 4.38 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 4.04 - 3.90 (m, 7H), 2.76 (s, 2H), 2.08 (s, 1H), 1.24 - 1.08 (m, 6H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−（５−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例３３５の調製
標題化合物を、実施例３０８と同様にして、ニトロメタンの代わりにニトロエタンを使用することによって調製した。実施例３３５（５ｍｇ）を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 408. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.45 - 7.55 (m, 1H), 7.20 - 7.37 (m, 2H), 4.96 - 5.19 (m, 2H), 4.43 - 4.58 (m, 1H), 4.25 - 4.32 (m, 1H), 4.09 - 4.19 (m, 1H), 3.72 - 3.97 (m, 2H), 1.77 - 2.70 (m, 2H), 1.13 - 1.36 (m, 6H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−［２−（オキサゾール−２−カルボニル）−７−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例３３６の調製
Figure 0006445708
（６Ｓ）−６−メチル−３−（７−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（化合物３３３ｂ、１２０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、オキサゾール−２−カルボン酸（３５．１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１４４．５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９８．０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１１３．５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、３０℃で１２時間撹拌し、次に真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例３３６（６．７ｍｇ）を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 530. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.10 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 5.03 (s, 1H), 4.99 - 4.94 (m, 1H), 4.83 - 4.75 (m, 2H), 4.52 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 3H), 4.19 - 4.10 (m, 3H), 2.97 (s, 2H), 1.28 (d, J=6.8 Hz, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−（７−オキソ−２−ピリミジン−２−イル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例３３７の調製
Figure 0006445708
（６Ｓ）−６−メチル−３−（７−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（化合物３３３ｂ、１２０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（４２．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８１．６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（５５．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、キサントホス（ＣＡＳ：１６１２６５−０３−８、３４．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中混合物を、マイクロ波中Ｎ２の下で９０℃において２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例３３７を黄色の固体として得た（５．６ｍｇ）。LCMS (M+H+): 513. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.37 (d, J=5.0 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 6.74 (t, J=4.9 Hz, 1H), 5.05 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.98 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.54 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 3H), 4.21 - 4.13 (m, 3H), 2.95 (s, 2H), 1.28 (d, J=7.0 Hz, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例３３８の調製
標題化合物を、実施例２２３と同様にして、ピロリジン−２−オンの代わりにインドリン−２−オンを使用し、フェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（化合物２１８ｃ）の代わりにフェニルＮ−［３，４，５−トリフルオロ−フェニル］カルバマート（化合物２３３ｃ）を使用することによって調製した。実施例３３８を灰色の固体として得た（３８ｍｇ）。LCMS (M+H+): 442. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.36 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 3H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 6.82 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.04 - 4.98 (m, 1H), 4.96 - 4.91 (m, 1H), 4.44 - 4.33 (m, 2H), 4.26 - 4.20 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 1.29 (d, J=6.9 Hz, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例３３９の調製
標題化合物を、実施例２２３と同様にして、ピロリジン−２−オンの代わりにイソインドリン−１−オンを使用し、フェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（化合物２１８ｃ）の代わりにフェニルＮ−［３，４，５−トリフルオロ−フェニル］カルバマート（化合物２３３ｃ）を使用することによって調製した。実施例３３９を灰色の固体として得た（２００ｍｇ）。LCMS (M+H+): 442. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.82 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.29-7.21 (m, 2H), 5.12 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.99 (br. s., 1H), 4.89 (d, J=10.3 Hz, 2H), 4.61 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 1H), 4.21 - 4.15 (m, 1H), 1.28 (d, J=6.9 Hz, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−（５−オキソ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例３４０の調製
標題化合物を、実施例２２３と同様にして、ピロリジン−２−オンの代わりに６，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オンを使用し、フェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（化合物２１８ｃ）の代わりにフェニルＮ−［３，４，５−トリフルオロ−フェニル］カルバマート（化合物２３３ｃ）を使用することによって調製した。実施例３４０を灰色の固体として得た（９０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 443. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 8.80 (dd, J=1.4, 5.0 Hz, 1H), 8.24 (dd, J=1.4, 7.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.61 (dd, J=5.0, 7.8 Hz, 1H), 7.29-7.22 (m, 2H),, 5.14 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.98 (d, J=8.8 Hz, 3H), 4.61 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.35 - 4.29 (m, 1H), 4.23 - 4.17 (m, 1H), 1.30 (d, J=6.9 Hz, 3H).
（６Ｓ）−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例３４１の調製
標題化合物を、実施例２２３と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２２３ｂ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２８８ｂ）を使用し、フェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（化合物２１８ｃ）の代わりにフェニルＮ−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）カルバマート（化合物２３３ｃ）を使用することによって調製した。実施例３４１を白色の固体として得た（１６．８ｍｇ）。LCMS: (M+H+): 407. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 8.72 (d, J=0.6 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 5.50 (d, J=18.4 Hz, 1H), 5.00 - 4.93 (m, 1H), 4.80 (d, J=18.3 Hz, 1H), 4.37 (dd, J=4.3, 12.9 Hz, 1H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 1.27 (d, J=6.9 Hz, 3H).
（６Ｓ）−３−［４−（ヒドロキシメチル）ピラゾール−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：メチル１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（化合物３４２ｂ）の調製
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４５０．０ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５．０ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＣＨ２Ｎ２（２０．１ｍＬ、４０．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製化合物３４２ｂを白色の固体として得た（５００ｍｇ）。LCMS (M+H+): 127. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.16 - 8.08 (m, 2H), 3.74 (s, 3H).
ステップ２：メチルｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−（４−メトキシカルボニルピラゾール−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物３４２ｃ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−ヨード−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１０２ｄ、３６３．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液に、メチル１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（化合物３４２ｂ、１８９．２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１４．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６５１．６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＣｕ２Ｏ（１８．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＮ２中で室温において添加し、反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：１０／１〜１／１）、化合物３４２ｃを無色の油状物として得た（５０．０ｍｇ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：３６２。
ステップ３：メチル１−［（６Ｓ）−６−メチル−５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボキシラート（化合物３４２ｄ）の調製
化合物３４２ｄを、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに３，４，５−トリフルオロアニリンを使用し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１１ａ）の代わりにメチルｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−（４−メトキシカルボニルピラゾール−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物３４２ｃ）を使用することによって調製した。化合物３４２ｄを白色の固体として得た（２０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４３５。
ステップ４：（６Ｓ）−３−［４−（ヒドロキシメチル）ピラゾール−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３４２）の調製
メチル１−［（６Ｓ）−６−メチル−５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボキシラート（化合物３４２ｄ）（２０．０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（３．５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を、０℃で１時間撹拌した。数滴の水を添加した後、溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例３４２を白色の固体として得た（７．７ｍｇ）。LCMS: (M+H+): 407. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.31-7.23 (m, 2H),, 5.23 (d, J=16.7 Hz, 1H), 4.99 (br. s., 1H), 4.66 (d, J=17.2 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 1.28 (d, J=6.7 Hz, 3H).
（６Ｓ）−３−［４−（メトキシメチル）ピラゾール−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−［４−（ヒドロキシメチル）ピラゾール−１−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物３４３ａ）の調製
メチルｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−（４−メトキシカルボニルピラゾール−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物３４２ｃ、５０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（５．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷水（５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、有機層を真空中で濃縮して、粗製生成物である化合物３４３ａを黄色の油状物として得た（３０．０ｍｇ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：３３４．２。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−［４−（メトキシメチル）ピラゾール−１−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物３４３ｂ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−［４−（ヒドロキシメチル）ピラゾール−１−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物３４３ａ、３０．０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（４．３２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（１５．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を３０℃で１時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮して、粗製化合物３４２ｂを無色の油状物として得（３０ｍｇ）、それを次のステップでさらなる精製なしに直接使用した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：３４８。
ステップ３：（６Ｓ）−３−［４−（メトキシメチル）ピラゾール−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３４３）の調製
標題化合物を、実施例１１の調製と同様にして、３−（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに３，４，５−トリフルオロアニリンを使用し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１１ａ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−［４−（メトキシメチル）ピラゾール−１−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物３４３ｂ）を使用することによって調製した。実施例３４３を白色の固体として得た（５．３ｍｇ）。LCMS: (M+H+): 421. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 8.01 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H),, 5.26 (d, J=17.1 Hz, 1H), 5.05 - 4.98 (m, 1H), 4.69 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.39 - 4.32 (m, 1H), 4.25 - 4.20 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 1.30 (d, J=6.9 Hz, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：５−フェニルオキサゾリジン−２−オン（化合物３４４ｂ）の調製
２−アミノ−１−フェニル−エタノール（化合物３４４ａ、１．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．４ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（０．７１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次に真空中で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物３４４ｂを白色の固体として得た（２９０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：１６４。
ステップ２：３−［（６Ｓ）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オン（化合物３４４ｃ）の調製
５−フェニルオキサゾリジン−２−オン（化合物３４４ｂ、７５．１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に、（６Ｓ）−３−ヨード−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物２４２ａ、１００．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（５．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）Ｋ３ＰＯ４（１６０．６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（７．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素でフラッシュし、１２０℃で１５時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムによって精製して（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１〜１０：１）、化合物３４４ｃを黄色の油状物として得た（８０．０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２９９。
ステップ３：（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３４４）の調製
３−［（６Ｓ）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オン（化合物３４４ｃ、６２．８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０４．５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、およびフェニルＮ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバマート（化合物２３３ｃ、８０．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を２０℃で３時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例３４４（１６ｍｇ）を得た。LCMS (M+H+): 472. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.69 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.56 - 7.40 (m, 5 H), 7.29 (ddd, J=10.29, 6.40, 3.64 Hz, 2 H), 5.80 (t, J=8.16 Hz, 1 H), 5.12 (dd, J=16.94, 4.64 Hz, 1 H), 5.02 - 4.94 (m, 1 H), 4.58 (d, J=17.32 Hz, 1 H), 4.42 (dt, J=13.80, 8.78 Hz, 1 H), 4.35 - 4.27 (m, 1 H), 4.21 - 4.14 (m, 1 H), 3.99 (dt, J=11.86, 8.38 Hz, 1 H), 1.32-1.26 (m, 3 H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−５−（２−ピリジル）オキサゾリジン−３−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：５−（２−ピリジル）オキサゾリジン−２−オン（化合物３４５ｂ）の調製
２−アミノ−１−（２−ピリジル）エタノール（化合物３４５ａ、２００．０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（５６０．９ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）、およびトリホスゲン（２１４．８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、分取ＴＬＣによって精製して（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）、化合物３４５ｂを黄色の油状物として得た（１０７．０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：１６５。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−５−（２−ピリジル）オキサゾリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物３４５ｃ）の調製
５−（２−ピリジル）オキサゾリジン−２−オン（化合物３４５ｂ、８０．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１８．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２０６．９ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１４．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−ヨード−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１０２ｄ、１７７．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１５時間撹拌し、次に濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣによって精製して（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．２５）、化合物３４５ｃ（５０．０ｍｇ）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４００。
ステップ３：３−［（６Ｓ）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−５−（２−ピリジル）オキサゾリジン−２−オン；塩酸塩（化合物３４５ｄ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−５−（２−ピリジル）オキサゾリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物３４５ｃ、５０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、次に濃縮して、化合物３４５ｄを黄色の油状物として得た（４０．０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３００。
ステップ４：（６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−５−（２−ピリジル）オキサゾリジン−３−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３４５）の調製
３−［（６Ｓ）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−５−（２−ピリジル）オキサゾリジン−２−オン（化合物３４５ｄ、４０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（５１．８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物に、フェニルＮ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバマート（化合物２３３ｃ、４２．９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次に分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例３４５を白色の固体として得た（６．６ｍｇ）。LCMS (M+H+): 473. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.78 - 8.69 (m, 1H), 8.10 - 8.01 (m, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.27 - 7.15 (m, 2H), 6.01 - 5.86 (m, 1H), 5.19 - 5.07 (m, 2H), 4.62 - 4.41 (m, 2H), 4.35 - 4.16 (m, 2H), 4.16 - 4.12 (m, 1H), 1.35-1.29 (m, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−５−（４−ピリジル）オキサゾリジン−３−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−５−（４−ピリジル）オキサゾリジン−３−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３４６）の調製
標題化合物を、実施例３４５と同様にして、２−アミノ−１−（２−ピリジル）エタノールの代わりに２−アミノ−１−（４−ピリジル）エタノールを使用することによって調製した。実施例３４６を淡黄色の固体として得た（６０．０ｍｇ）。LCMS: (M+H+): 473. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 8.66 (d, J=5.8 Hz, 2H), 7.67 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J=5.5 Hz, 2H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 5.88 (t, J=8.0 Hz, 1H), 5.10 (dd, J=9.7, 16.9 Hz, 1H), 4.96 (dd, J=3.4, 6.7 Hz, 1H), 4.60 - 4.45 (m, 2H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 1H), 3.96 (td, J=8.2, 12.7 Hz, 1H), 1.32 - 1.21 (m, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−５−（３−ピリジル）オキサゾリジン−３−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−５−（３−ピリジル）オキサゾリジン−３−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３４７）の調製
標題化合物を、実施例３４５と同様にして、２−アミノ−１−（２−ピリジル）エタノールの代わりに２−アミノ−１−（３−ピリジル）エタノールを使用することによって調製した。実施例３４７を淡黄色の固体として得た（５ｍｇ）。LCMS: (M+H+): 473. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) ppm 9.14 (s, 1H), 8.75 (br. s., 1H), 8.65 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.43 (dd, J=10.5, 6.3 Hz, 2H), 5.86 (t, J=8.0 Hz, 1H), 5.06 (dd, J=16.9, 4.6 Hz, 1H), 4.88 (br. s., 1H), 4.33-4.48 (m, 2H), 4.18-4.26 (m, 1H), 4.10-4.17 (m, 1H), 3.97-4.07 (m, 1H), 1.19-1.12 (m, 3H)
（６Ｓ）−６−メチル−３−（５−オキサゾール−４−イル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−６−メチル−３−（５−オキサゾール−４−イル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３４８）の調製
標題化合物を、実施例２８９と同様にして、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドの代わりにオキサゾール−４−カルバルデヒドを使用することによって調製した。実施例３４８を白色の固体として得た（１１ｍｇ）。LCMS (M+H+): 463. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 8.34 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 2H), 5.85 (t, J=7.8 Hz, 1H), 5.15 (dd, J=10.9, 16.9 Hz, 1H), 5.04 - 4.96 (m, 1H), 4.59 (dd, J=4.6, 16.9 Hz, 1H), 4.40 - 4.29 (m, 2H), 4.23 - 4.14 (m, 2H), 1.31-1.25 (m, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
メチル（Ｅ）−３−（２−メチルオキサゾール−５−イル）プロパ−２−エノアート（化合物３４９ｂ）の調製
２−メチルオキサゾール−５−カルバルデヒド（化合物３４９ａ、１．４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）および２−ジメトキシホスホリル酢酸メチル（４．７ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０．０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１．０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次に氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗製化合物３４９ｂ（２．０ｇ）を得、それをさらなる精製なしに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：１６８。
メチル３−（２−メチルオキサゾール−５−イル）−４−ニトロ−ブタノアート（化合物３４９ｃ）の調製
（Ｅ）−３−（２−メチルオキサゾール−５−イル）プロパ−２−エノアート（化合物３４９ｂ、２．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のニトロメタン（２０ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（２．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次に濃縮し、シリカゲルカラムによって精製して、化合物３４９ｃを黄色の油状物として得た（１．９ｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２２９。
４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピロリジン−２−オン（化合物３４９ｄ）の調製
メチル３−（２−メチルオキサゾール−５−イル）−４−ニトロ−ブタノアート（化合物３４９ｃ、１．９ｇ、８．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）のメタノール（２０ｍＬ）中反応混合物を、１気圧のＨ２中５０℃において１２時間撹拌し、次に濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物３４９ｄを白色の固体として得た（２６０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：１６７。
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３４９）の調製
標題化合物を、実施例３４５と同様にして、５−（２−ピリジル）オキサゾリジン−２−オン（化合物３４５ｂ）の代わりに４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピロリジン−２−オン（化合物３４９ｄ）を使用することによって調製した。実施例３４９を白色の固体として得た（２０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 475. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.66 (s, 1 H), 7.28 (dd, J=10.29, 6.53 Hz, 2 H), 6.95 (s, 1 H), 5.09 - 5.00 (m, 1 H), 4.99 - 4.93 (m, 1 H), 4.50 (dd, J=16.94, 1.63 Hz, 1 H), 4.30 (dd, J=12.67, 3.64 Hz, 1 H), 4.23 - 4.12 (m, 2 H), 4.03 - 3.89 (m, 2 H), 2.97 (dd, J=17.07, 8.78 Hz, 1 H), 2.77 (dd, J=17.19, 7.40 Hz, 1 H), 2.46 (d, J=1.25 Hz, 3 H), 1.31-1.29 (m, 3 H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（２−メチルオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（２−メチルオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３５０）の調製
標題化合物を、実施例３４９と同様にして、２−メチルオキサゾール−５−カルバルデヒドの代わりに２−メチルオキサゾール−４−カルバルデヒドを使用することによって調製した。実施例３５０を白色の固体として得た（２５ｍｇ）。LCMS (M+H+): 475. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.75 (d, J=1.25 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.29 (dd, J=10.92, 6.40 Hz, 2 H), 5.06 (dd, J=17.07, 5.27 Hz, 1 H), 5.00 - 4.93 (m, 1 H), 4.52 (dd, J=16.94, 5.90 Hz, 1 H), 4.30 (dd, J=12.80, 4.52 Hz, 1 H), 4.20 - 4.08 (m, 2 H), 3.93 - 3.75 (m, 2 H), 2.96 - 2.87 (m, 1 H), 2.73 (dd, J=17.07, 7.53 Hz, 1 H), 2.47 (s, 1.5 H), 2.46 (s, 1.5 H), 1.31-1.29 (m, 3 H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（３−ピリジル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（３−ピリジル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３５１）の調製
標題化合物を、実施例３４９と同様にして、２−メチルオキサゾール−５−カルバルデヒドの代わりにピリジン−３−カルバルデヒドを使用することによって調製した。実施例３５１を白色の固体として得た（１５ｍｇ）。LCMS (M+H+): 471. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 8.70 - 8.42 (m, 2H), 7.94 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 1H), 7.27 (dd, J=6.4, 10.3 Hz, 2H), 5.08 (dd, J=11.2, 16.9 Hz, 1H), 4.98 - 4.93 (m, 1H), 4.53 (dd, J=13.1, 16.9 Hz, 1H), 4.30 - 4.13 (m, 3H), 3.98 - 3.90 (m, 2H), 3.04 - 2.96 (m, 1H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 1.29-1.23 (m, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−（４−オキサゾール−４−イル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−６−メチル−３−（４−オキサゾール−４−イル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３５２）の調製
標題化合物を、実施例３４９と同様にして、２−メチルオキサゾール−５−カルバルデヒドの代わりにオキサゾール−４−カルバルデヒドを使用することによって調製した。実施例３５２を白色の固体として得た（１１ｍｇ）。LCMS (M+H+): 461. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 8.23 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.65 (d, J=1.25 Hz, 1 H), 7.34 - 7.24 (m, 2 H), 5.07 (dd, J=16.94, 4.89 Hz, 1 H), 5.00 - 4.95 (m, 1 H), 4.52 (dd, J=17.07, 4.27 Hz, 1 H), 4.30 (dd, J=12.67, 4.39 Hz, 1 H), 4.22 - 4.11 (m, 2 H), 3.98 - 3.82 (m, 2 H), 2.94 (dd, J=17.07, 8.78 Hz, 1 H), 2.83 - 2.70 (m, 1 H), 1.28 (d, J=7.03 Hz, 3 H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（２−ピリジル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（２−ピリジル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３５３）の調製
標題化合物を、実施例３４９と同様にして、２−メチルオキサゾール−５−カルバルデヒドの代わりにピリジン−２−カルバルデヒドを使用することによって調製した。実施例３５３を白色の固体として得た（５６ｍｇ）。LCMS (M+H+): 471. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 8.57 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.80 (tt, J=1.9, 7.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 3H), 5.07 (dd, J=11.1, 16.9 Hz, 1H), 4.99 - 4.91 (m, 1H), 4.53 (dd, J=9.0, 16.9 Hz, 1H), 4.31 - 4.12 (m, 3H), 4.06 - 3.97 (m, 2H), 3.01 - 2.85 (m, 2H), 1.29-1.23 (m, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（４−ピリジル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（４−ピリジル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３５４）の調製
標題化合物を、実施例３４９と同様にして、２−メチルオキサゾール−５−カルバルデヒドの代わりにピリジン−４−カルバルデヒドを使用することによって調製した。実施例３５４を白色の固体として得た（１７ｍｇ）。LCMS (M+H+): 471. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 9.20 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.57 (br. s., 2H), 7.63 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.33 (m, 4H), 5.12 - 4.94 (m, 1H), 4.92 - 4.76 (m, 1H), 4.52 - 4.32 (m, 1H), 4.25 - 4.05 (m, 3H), 3.88 - 3.75 (m, 2H), 2.85 (dd, J=8.5, 16.9 Hz, 1H), 2.69 - 2.61 (m, 1H), 1.18-1.12 (m, 3H).
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３５５）の調製
標題化合物を、実施例２２３と同様にして、フェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］（化合物２１８ｃ）の代わりにフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバマート（化合物１２ｉ）を使用することによって調製した。実施例３５５を固体として得た（１００ｍｇ）。LCMS (M+H+): 392. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.65 (dd, J=2.6, 6.7 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 5.18 - 5.05 (m, 2H), 4.43 - 4.35 (m, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 4.07 - 4.01 (m, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.82 - 3.73 (m, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.34 - 2.21 (m, 2H), 1.38 (d, J=7.0 Hz, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３５６）の調製
標題化合物を、実施例２２３と同様にして、フェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］（化合物２１８ｃ）の代わりにフェニルＮ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバマート（化合物２３３ｃ）を使用することによって調製した。実施例３５６を固体として得た（９３３ｍｇ）。LCMS (M+H+): 394. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.63 (s, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 5.08 - 5.00 (m, 1H), 5.00 - 4.93 (m, 1H), 4.55 - 4.47 (m, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 1H), 3.94 - 3.81 (m, 2H), 2.62 - 2.52 (m, 2H), 2.31 - 2.19 (m, 2H), 1.27 (d, J=7.0 Hz, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−（５−メチル−２−オキソ−１−ピペリジル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−６−メチル−３−（５−メチル−２−オキソ−１−ピペリジル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３５８）の調製
標題化合物を、実施例２２３と同様にして、ピロリジン−２−オンの代わりに５−メチルピペリジン−２−オンを使用し、フェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］（化合物２１８ｃ）の代わりにフェニルＮ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバマート（化合物２３３ｃ）を使用することによって調製した。実施例３５８を固体として得た（２４ｍｇ）。LCMS (M+H+): 422. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.22 (s, 0.5H), 7.98 (s, 0.5H), 7.48 (s, 0.5H), 7.47 (s, 0.5H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.89 (d, J=17.1 Hz, 0.5H), 4.78 (d, J=16.8 Hz, 0.5H), 4.32-4.15 (m, 2H), 4.06 - 3.96 (m, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 0.5H), 3.62 - 3.48 (m, 1H), 3.31 (dd, J=10.0, 12.0 Hz, 0.5H), 2.75 - 2.54 (m, 2H), 2.28 - 2.09 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 1.45 - 1.36 (m, 3H), 1.16-1.10 (m, 3H).
（６Ｓ）−３−（４−シアノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
（６Ｓ）−３−（４−シアノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例２４０）の調製
標題化合物を、実施例２２９と同様にして、フェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバマート（化合物１２ｉ）の代わりにフェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（化合物２１８ｃ）を使用することによって調製した。実施例３５９を固体として得た（１４ｍｇ）。LCMS (M+H+): 416. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.49 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 0.5H), 7.91 (s, 0.5H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.46 (s, 0.5H), 7.43 (s, 0.5H), 6.76 - 6.44 (m, 1H), 5.17 - 5.03 (m, 2H), 4.46-4.39 (m, 1H), 4.39-4.31 (m, 1H), 4.29 - 4.02 (m, 3H), 3.68 - 3.53 (m, 1H), 3.12 - 2.94 (m, 2H), 1.43 (d, J=6.8 Hz, 1.5H), 1.40 (d, J=7.0 Hz, 1.5H).
（６Ｓ）−３−［４−シアノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：２−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−シアノコハク酸ジメチル（化合物３６０ｂ）の調製
２−シアノコハク酸ジメチル（化合物３６０ａ、３４２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、（（クロロメトキシ）メチル）ベンゼン（４７０ｍｇ、４１７μＬ、３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５５３ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝２／１）で希釈し、水で洗浄した。水相をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝２／１）で２回抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムによって精製して、化合物３６０ｂを得た（４７０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２９２。
ステップ２：メチル３−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシラート（化合物３６０ｃ）の調製
ラネーニッケル（１３８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）（メタノールで予め洗浄した）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中懸濁液に、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中２−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−シアノコハク酸ジメチル（化合物３６０ｂ、４７０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素でフラッシュし、４０℃で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、粗製化合物３６０ｃ（３７０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２６４。
ステップ３：（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（メトキシカルボニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物３６０ｄ）の調製
メチル３−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシラート（化合物３６０ｃ、３７０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、（６Ｓ）−３−ヨード−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１０２ｄ、４５９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５９７ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５３．５ｍｇ、２８１μｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（４０ｍｇ、２８１μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中反応混合物を、窒素でフラッシュし、封止した。反応混合物を、マイクロ波中１０５℃で２時間撹拌した。冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製して、化合物３６０ｄ（５６１ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４９９。
ステップ４：３−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（化合物３６０ｅ）の調製
化合物（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（メトキシカルボニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物３６０ｄ、５６１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（２３６ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の水（２．５ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ５．０まで酸性にし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製生成物３６０ｅ（５１８ｍｇ）を得、それを次のステップでさらなる精製なしに直接使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４８５。
ステップ５：（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−カルバモイル−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物３６０ｆ）の調製
化合物３−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（化合物３６０ｅ、５７０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、塩酸アンモニア（１８９ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２９３ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．５５ｇ、２．０５ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（４７．７ｍｇ、３５３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を封止し、５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製化合物３６０ｆ（５６９ｍｇ）を得、それを次のステップでさらなる精製なしに直接使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４８４。
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−［４−カルバモイル−４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物３６０ｇ）の調製
化合物（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−カルバモイル−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物３６０ｆ、５６９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、炭素担持水酸化パラジウム（１６５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１気圧のＨ２中５０℃において３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、粗製生成物３６０ｇ（４６３ｍｇ）を得、それを次のステップでさらなる精製なしに直接使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３９４。
ステップ７：（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−カルバモイル−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物３６０ｈ）の調製
化合物（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−カルバモイル−４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物３６０ｇ、４６３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、イミダゾール（１６０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（３５５ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を添加した。３５℃で３時間撹拌し、反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製化合物３６０ｈ（５９７ｍｇ）を得、それを次のステップでさらなる精製なしに直接使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５０８。
ステップ８：（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−シアノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物３６０ｉ）の調製
化合物（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−カルバモイル−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物３６０ｈ、５９７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ピリジン（４８９ｍｇ、０．５ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２でフラッシュし、０℃に冷却し、それにトリフルオロ酢酸無水物（７５２ｍｇ、０．５ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を滴下添加した。得られた反応混合物を、０℃で３時間撹拌し、氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製して、化合物３６０ｉ（３５０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４９０。
ステップ９：（６Ｓ）−３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−シアノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド（化合物３６０ｊ）の調製
化合物（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−シアノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物３６０ｉ、３５０ｍｇ、７１５μｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２．９６ｇ、２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、共沸蒸留のためにトルエンを添加した。残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、それにＤＩＰＥＡ（７５４ｍｇ、１ｍＬ、５．８３ｍｍｏｌ）およびフェニル（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバマート（化合物２３３ｃ，１９１ｍｇ、７１５μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で３時間撹拌し、次に氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製して、化合物３６０ｊ（３３０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５６３。
ステップ１０：（６Ｓ）−３−［４−シアノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３６０）の調製
化合物（６Ｓ）−３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−シアノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド（化合物３６０ｊ、３３０ｍｇ、５８７μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．８１ｇ、２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次にブラインで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製して、実施例３６０（１５０ｍｇ）を得た。LCMS (M+H+): 449. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.66 (s, 0.5H), 7.65 (s, 0.5H), 7.35 - 7.19 (m, 2H), 5.06 (d, J=5.0 Hz, 0.5H), 5.01 (d, J=4.8 Hz, 0.5H), 4.99 - 4.92 (m, 1H), 4.50 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.36-4.26 (m, 1H), 4.24 - 4.08 (m, 3H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.88-3.80 (m, 2H), 3.07 - 2.99 (m, 1H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 1.30 - 1.26 (m, 3H).
（６Ｓ）−３−（４−シアノ−４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
メチル３−メチル−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキシラート（化合物３６１ｃ）の調製
メチル３−メチル−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキシラート（化合物３６１ｃ）を、メチル３−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシラート（化合物３６０ｃ）と同様にして、（（クロロメトキシ）メチル）ベンゼンの代わりにヨウ化メチルを使用することによって調製した。
（６Ｓ）−３−（４−シアノ−４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３６１）の調製
標題化合物を、実施例２２９と同様にして、メチル５−オキソピロリジン−３−カルボキシラートの代わりにメチル３−メチル−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキシラート（化合物３６１ｃ）を使用し、フェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバマートの代わりにフェニルＮ−［３−（ジフルオロメチル）−４，５−ジフルオロ−フェニル］カルバマート（化合物２３９ａ）を使用することによって調製した。実施例３６１を固体として得た（６４ｍｇ）。LCMS (M+H+):465. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.75 - 7.62 (m, 2H), 7.45 (br. s., 1H), 7.19 - 6.84 (m, 1H), 5.08 (d, J=6.8 Hz, 0.5H), 5.04 (d, J=7.0 Hz, 0.5H),, 5.01 - 4.93 (m, 1H), 4.57-4.47 (m, 1H), 4.36 - 4.15 (m, 3H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.09 (d, J=17.1 Hz, 1H), 2.75 (d, J=17.1 Hz, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.28 (d, J=7.0 Hz, 3H).
（６Ｓ）−３−［４−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物３６２ｂ）の調製
化合物１−（（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−３−メチル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（化合物３６１ｅ、１８９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（７５．９ｍｇ、８２．５μＬ、７５０μｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物に、−１０℃でクロロギ酸イソブチル（８１．９ｍｇ、７８．２μＬ、６００μｍｏｌ）を滴下添加した。同じ温度で２時間撹拌した後、反応混合物を、水素化ホウ素ナトリウム（３７．８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および氷（３ｇ）の混合物に滴下添加した。反応混合物をＤＣＭで２回抽出し、有機相を合わせ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製して、化合物３６２ｂ（１００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６５。
ステップ２：（６Ｓ）−３−［４−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３６２）の調製
化合物（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物３６２ｂ、１００ｍｇ、２７４μｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、それにＤＩＰＥＡ（３７１ｍｇ、０．５ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）、およびフェニル（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバマート（化合物２３３ｃ、９５．３ｍｇ、３５７μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、次に分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例３６２（４６ｍｇ）を得た。LCMS (M+H+): 438. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.63 (s, 1H), 7.34-7.23 (m, 2H), 5.05 (d, J=4.5 Hz, 0.5H), 5.01 (d, J=4.6 Hz, 0.5H), 4.99 - 4.92 (m, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 3H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.36-2.29 (m, 1H), 1.30 - 1.23 (m, 6H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−［メチル（ピリミジン−２−イル）アミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−（４−（メチルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物３６３ｂ）の調製
化合物（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物２６９ａ、３３．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（８１０ｍｇ、０．５ｍＬ）溶液に、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（３２４ｍｇ、０．２ｍＬ）中トリフルオロメタンスルホン酸メチル（２４．６ｍｇ、１７μＬ、１５０μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で５時間撹拌し、次に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製して、化合物３６３ｂ（１７．５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５０。
ステップ２：（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−（４−（メチル（ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物３６３ｃ）の調製
化合物（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−（４−（メチルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物３６３ｂ、３４．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３７７ｍｇ、０．５ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２４．９ｍｇ、１５０μｍｏｌ）、および２−ブロモピリミジン（１７．５ｍｇ、１１０μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。次に、反応混合物を冷却し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、濃縮して、粗製化合物３６３ｃ（２８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４２８。
ステップ３：（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−［メチル（ピリミジン−２−イル）アミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３６３）の調製
（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−（４−（メチル（ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物３６３ｃ、７０ｍｇ、１６４μｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をＤＣＥ（２ｍＬ）に溶解させ、それにＤＩＰＥＡ（３７１ｍｇ、０．５ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）、およびフェニル（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバマート（化合物２３３ｃ、５６．９ｍｇ、２１３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、氷水で洗浄し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ分離によって精製して、実施例３６３（２８ｍｇ）を得た。LCMS (M+H+): 501. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.41-8.37 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 2H), 6.69-6.64 (m, 1H), 5.65 - 5.47 (m, 1H), 5.12-5.04 (m, 1H), 5.01 - 4.93 (m, 1H), 4.54 (d, J=17.0 Hz, 1H), 4.35-4.27 (m, 1H), 4.25 - 4.12 (m, 2H), 3.96-3.87 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.82-2.72 (m, 1H), 1.33-1.26 (m, 3H).
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（３−オキソモルホリン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（３−オキソモルホリン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３６４）の調製
標題化合物を、実施例２２３の調製と同様にして、ピロリジン−２−オンの代わりにモルホリン−３−オンを使用し、フェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（化合物２１８ｃ）の代わりにフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバマート（化合物１２ｉ）を使用することによって調製した。実施例３６４を固体として得た（３５ｍｇ）。LCMS (M+H+): 408. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.62 (dd, J=2.8, 6.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 7.06 (t, J=8.8 Hz, 1H), 5.15 - 5.03 (m, 1H), 4.89 (d, J=16.6 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.36 - 4.26 (m, 2H), 4.15 - 4.00 (m, 3H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.74 (ddd, J=4.0, 5.8, 12.0 Hz, 1H), 1.36 (d, J=7.0 Hz, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３６５）の調製
標題化合物を、実施例２２３の調製と同様にして、ピロリジン−２−オンの代わりにオキサゾリジン−２−オンを使用し、フェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（化合物２１８ｃ）の代わりにフェニルＮ−（３，４，５−トリフルオロフェニル（trifluoropheny）カルバマート（化合物２３３ｃ）を使用することによって調製した。実施例３６５を固体として得た（３０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 396. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.46 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.18 (dd, J=6.3, 9.8 Hz, 2H), 5.15 - 5.01 (m, 2H), 4.67 - 4.54 (m, 2H), 4.46 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.27 (dd, J=5.3, 12.8 Hz, 1H), 4.19 - 3.97 (m, 3H), 1.33 (d, J=7.0 Hz, 3H).
（６Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−６−メチル−３−（３−オキソモルホリン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−６−メチル−３−（３−オキソモルホリン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３６６）の調製
標題化合物を、実施例２２３と同様にして、ピロリジン−２−オンの代わりにモルホリン−３−オンを使用することによって調製した。実施例３６６を固体として得た（１４ｍｇ）。LCMS (M+H+): 407. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.48 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.79 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.75 - 6.45 (m, 1H), 5.17 - 5.04 (m, 1H), 4.96 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.37 - 4.31 (m, 2H), 4.15 - 4.03 (m, 3H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 3.74 (ddd, J=3.6, 5.6, 11.8 Hz, 1H), 1.43 (d, J=7.0 Hz, 3H).
（６Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−６−メチル−３−（３−オキソモルホリン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−６−メチル−３−（３−オキソモルホリン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３６７）の調製
標題化合物を、実施例２２３の調製と同様にして、ピロリジン−２−オンの代わりにモルホリン−３−オンを使用し、フェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（化合物２１８ｃ）の代わりにＮ−（２−クロロ−４−ピリジル）カルバマートを使用することによって調製した。実施例３６７を固体として得た（４１ｍｇ）。LCMS (M+H+): 391. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.31 - 8.13 (m, 2H), 7.61 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (dd, J=1.9, 5.6 Hz, 1H), 5.14 - 5.03 (m, 1H), 4.94 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.36 - 4.26 (m, 2H), 4.15 - 3.93 (m, 4H), 3.73 (ddd, J=3.6, 5.7, 12.0 Hz, 1H), 1.43 (d, J=7.0 Hz, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３６８）の調製
標題化合物を、実施例２２３の調製と同様にして、ピロリジン−２−オンの代わりにイミダゾリジン−２−オンを使用し、フェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（化合物２１８ｃ）の代わりにフェニルＮ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバマート（化合物２２３ｃ）を使用することによって調製した。実施例３６８を固体として得た（２０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 395. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.16 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 5.15 (d, J=17.1 Hz, 1H), 5.10 - 5.01 (m, 1H), 4.69 - 4.63 (m, 1H), 4.34 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 3.71 - 3.64 (m, 2H), 1.42 (d, J=7.0 Hz, 3H).
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２，２−ジメチル−５−オキソ−モルホリン−４−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２，２−ジメチル−５−オキソ−モルホリン−４−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３７１）の調製
標題化合物を、実施例２２３と同様にして、ピロリジン−２−オンの代わりに６，６−ジメチルモルホリン−３−オンを使用し、フェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（化合物２１８ｃ）の代わりにフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバマート（化合物１２ｉ）を使用することによって調製した。実施例３７１を固体として得た（４ｍｇ）。LCMS (M+H+): 436. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.63 (s, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.03 - 4.92 (m, 2H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 4.31 (s, 3H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 1.43 (d, J=3.0 Hz, 6H), 1.28 (d, J=7.0 Hz, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−［（３Ｓ）−３−メチル−５−オキソ−モルホリン−４−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−６−メチル−３−［（３Ｓ）−３−メチル−５−オキソ−モルホリン−４−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３７２）の調製
標題化合物を、実施例２２３と同様にして、ピロリジン−２−オンの代わりに（５Ｓ）−５−メチルモルホリン−３−オンを使用し、フェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（化合物２１８ｃ）の代わりにフェニルＮ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバマート（化合物２３３ｃ）を使用することによって調製した。実施例３７２を固体として得た（１４ｍｇ）。LCMS (M+H+): 424. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.91 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.25 (dd, J=6.3, 9.8 Hz, 2H), 5.12 (五重線, J=6.6 Hz, 1H), 4.84 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.38 (d, J=4.5 Hz, 2H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 4.18 (d, J=17.1 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.86 - 3.79 (m, 1H), 1.40 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.25 (d, J=6.5 Hz, 3H).
（６Ｓ）−Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−６−メチル−３−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−６−メチル−３−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３７３）の調製
標題化合物を、実施例２２３の調製と同様にして、ピロリジン−２−オンの代わりにイミダゾリジン−２−オンを使用し、フェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（化合物２１８ｃ）の代わりにフェニルＮ−［３−（ジフルオロメチル）−４，５−ジフルオロ−フェニル］カルバマート（化合物２３９ａ）を使用することによって調製した。実施例３７３を固体として得た（４ｍｇ）。LCMS (M+H+): 427. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.16 - 8.07 (m, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.16 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.10 - 5.00 (m, 1H), 4.81 - 4.72 (m, 1H), 4.45 - 4.34 (m, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 2H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 2H), 1.40 (d, J=7.0 Hz, 3H).
（６Ｓ）−３−（３−アセチル−５−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−３−（３−アセチル−５−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３７４）の調製
標題化合物を、実施例２４８の調製と同様にして、メタンスルホン酸メチルスルホニルの代わりに塩化アセチルを使用することによって調製した。実施例３７４を白色の固体として得た（４１ｍｇ）。LCMS (M+H+): 427. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 2H), 5.39 - 5.28 (m, 1H), 5.26 - 5.15 (m, 1H), 5.12 - 4.99 (m, 2H), 4.42 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.35 - 4.21 (m, 3H), 4.08 (dd, J=1.6, 12.9 Hz, 1H), 2.24 - 2.12 (m, 3H), 1.40 - 1.30 (m, 3H).
（６Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−（２，２−ジメチル−５−オキソ−モルホリン−４−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−（２，２−ジメチル−５−オキソ−モルホリン−４−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３７５）の調製
標題化合物を、実施例２２３と同様にして、ピロリジン−２−オンの代わりに６，６−ジメチルモルホリン−３−オンを使用することによって調製した。実施例３７５を固体として得た（３４ｍｇ）。LCMS (M+H+): 435. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.46 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.12 (br. s., 1H), 7.79 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=1.9, 5.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 6.78 - 6.44 (m, 1H), 5.15 - 5.03 (m, 1H), 4.97 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.44 - 4.26 (m, 4H), 4.06 (dd, J=1.5, 13.1 Hz, 1H), 3.73 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.55 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1.44 (d, J=8.5 Hz, 6H), 1.37 (d, J=7.0 Hz, 3H).
（６Ｓ）−３−［（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
（６Ｓ）−３−［（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３７６）の調製
標題化合物を、実施例２２３と同様にして、ピロリジン−２−オンの代わりに（４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−オンを使用し、フェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（化合物２１８ｃ）の代わりにフェニルＮ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバマート（化合物２３３ｃ）を使用することによって調製した。実施例３７６を固体として得た（２６ｍｇ）。LCMS (M+H+): 410. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.02 - 7.92 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 2H), 5.14 - 5.05 (m, 1H), 5.01 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.72 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.45 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.31 (dd, J=5.4, 12.9 Hz, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 2H), 3.80 (dd, J=2.1, 10.9 Hz, 1H), 2.91 (dd, J=6.5, 17.6 Hz, 1H), 2.57 (dd, J=2.5, 17.6 Hz, 1H), 1.37 (d, J=7.0 Hz, 3H).
（６Ｓ）−３−［（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
（６Ｓ）−３−［（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３７７）の調製
標題化合物を、実施例２２３と同様にして、ピロリジン−２−オンの代わりに（４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−オンを使用し、フェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（化合物２１８ｃ）の代わりにフェニルＮ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバマート（化合物２３３ｃ）を使用することによって調製した。実施例３７７を固体として得た（１５ｍｇ）。LCMS (M+H+): 410. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.07 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.23 (dd, J=6.3, 9.8 Hz, 2H), 5.19 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.08 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.75 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.38 - 4.18 (m, 3H), 4.02 (dd, J=2.0, 13.1 Hz, 1H), 3.68 (d, J=10.8 Hz, 1H), 2.95 (dd, J=6.1, 17.7 Hz, 1H), 2.62 (d, J=18.1 Hz, 1H), 2.38 (br. s., 1H), 1.38 (d, J=7.0 Hz, 3H).
（６Ｓ）−３−［（４Ｓ）−４−メトキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−４−メトキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物３７８ｂ）の調製
化合物（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物３７７ｂ、３３６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、Ａｇ２Ｏ（６９５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０１ｍｇ、１３９μＬ、１ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（４．２６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素でフラッシュし、マイクロ波中８０℃で２５分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製して、化合物３７８ｂ（１７５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５１。
ステップ２：（６Ｓ）−３−［（４Ｓ）−４−メトキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３７８）の調製
化合物（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−４−メトキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物３７８ｂ、３２ｍｇ、９１．３μｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（約１ｍｏｌ／Ｌ、５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）中混合物溶液を、終夜室温で撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、それにＤＩＰＥＡ（２２６ｍｇ、０．３ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）、フェニル（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバマート（化合物２３３ｃ、２９．３ｍｇ、１１０μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で２時間撹拌し、次に分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例３７８（２０ｍｇ）を得た。LCMS (M+H+): 424. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.06 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.27 (d, J=6.3 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 5.10 - 5.02 (m, 1H), 4.31 (d, J=16.6 Hz, 2H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 1.40 (d, J=7.0 Hz, 3H).
（６Ｓ）−３−［（４Ｒ）−４−メトキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
（６Ｓ）−３−［（４Ｒ）−４−メトキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３７９）の調製
標題化合物を、実施例３７８と同様にして、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物３７７ｂ）の代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物３７６ｂ）を使用することによって調製した。実施例３７９を固体として得た（３９ｍｇ）。LCMS (M+H+): 424. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.88 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 5.13 - 4.98 (m, 2H), 4.40 (d, J=16.6 Hz, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 1H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 2H), 3.90 - 3.84 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.73 - 2.64 (m, 1H), 1.39 (d, J=6.8 Hz, 3H).
（６Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−［（４Ｓ）−４−メトキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
（６Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−［（４Ｓ）−４−メトキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３８０）の調製
標題化合物を、実施例３７８の調製と同様にして、フェニル（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバマート（化合物２３３ｃ）の代わりにフェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（化合物２１８ｃ）を使用することによって調製した。実施例３８０を固体として得た（１９ｍｇ）。LCMS (M+H+): 421. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.47 (d, J=4.3 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.66 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.24 (d, J=17.1 Hz, 1H), 5.08 (br. s., 1H), 4.40 - 4.28 (m, 2H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 4.02 (dd, J=2.0, 13.1 Hz, 1H), 3.76 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.86 (dd, J=6.3, 17.8 Hz, 1H), 2.79 - 2.63 (m, 1H), 1.41 (d, J=7.0 Hz, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−ピリミジン−２−イルオキシ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−（（Ｓ）−２−オキソ−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物３８１ｂ）の調製
化合物（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物３７７ｂ、６７．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および２−（メチルスルフィニル）ピリミジン（１１４ｍｇ、８００μｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（２ｍＬ）中反応混合物を、１０分間還流させ、次に、それにＫ２ＣＯ３（５５．３ｍｇ、４００μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、遠心分離処理した。有機相を分離し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製して、化合物３８１ｂ（５０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４１５。
ステップ２：（６Ｓ）−６−メチル−３−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−ピリミジン−２−イルオキシ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３８１）の調製
化合物（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−（（Ｓ）−２−オキソ−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物３８１ｂ、１００ｍｇ、２４１μｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をＤＣＥ（２ｍＬ）に溶解させ、それにＤＩＰＥＡ（３７１ｍｇ、０．５ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）、およびフェニル（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバマート（化合物２３３ｃ、８３．８ｍｇ、３１４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、次に濃縮した。残渣を、最初にシリカゲルカラムによって精製し、次に分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例３８１（５０ｍｇ）を得た。LCMS (M+H+): 488. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.63 (d, J=4.8 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 5.78 (dt, J=1.7, 5.3 Hz, 1H), 5.09 (d, J=16.9 Hz, 1H), 5.03 - 4.93 (m, 1H), 4.55 - 4.46 (m, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.99 (d, J=1.2 Hz, 1H), 3.24 - 3.12 (m, 1H), 2.82 - 2.69 (m, 1H), 1.26 (d, J=6.8 Hz, 3H).
（６Ｓ）−３−［（４Ｓ）−４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：５−フルオロ−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン（化合物３８２ｂ）の調製
２−クロロ−５−フルオロピリミジン（化合物３８２ａ、３９８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、５℃でナトリウムチオメトキシド（１．２６ｇ、１．１５ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）（水中約１５％）を滴下添加した。反応混合物を５℃で１時間撹拌し、次にＰＥ／ＥｔＯＡｃの混合溶媒（ｖ／ｖ＝５／１）で希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、濃縮して、粗製中間体５−フルオロ−２−メチルスルファニル−ピリミジンを得た。中間体をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解させ、次に、それに３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）（５１８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次にシリカゲルカラムによって精製して、化合物３８２ｂ（１６０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：１６１。
ステップ２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−４−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物３８２ｃ）の調製
化合物３８２ｃを、実施例３８１ｂと同様にして、２−（メチルスルフィニル）ピリミジンの代わりに５−フルオロ−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン（化合物３８２ｂ）を使用することによって調製した。化合物３８２ｃを固体として得た（１０８ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４３３。
ステップ３：（６Ｓ）−３−［（４Ｓ）−４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３８２）の調製
標題化合物を、実施例３８１の調製と同様にして、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−（（Ｓ）−２−オキソ−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物３８１ｂ）の代わりに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−４−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物３８２ｃ）を使用して調製して、実施例３８２（７７ｍｇ）を得た。LCMS (M+H+): 506. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.58 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.37 - 7.18 (m, 2H), 5.75 - 5.68 (m, 1H), 5.09 (d, J=16.9 Hz, 1H), 5.01 - 4.93 (m, 1H), 4.50 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 4.33 - 4.27 (m, 1H), 4.22 - 4.11 (m, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 1H), 3.17 (dd, J=6.8, 18.1 Hz, 1H), 2.74 (dd, J=1.8, 18.0 Hz, 1H), 1.26 (d, J=6.8 Hz, 3H).
（６Ｓ）−３−［４−［２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバモイル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
１−（（Ｓ）−６−メチル−５−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（化合物３８４ｂ）の調製
化合物３８４ｂを、化合物２３６ｄの調製と同様にして、フェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバマート（化合物１２ｉ）の代わりにフェニルＮ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバマート（化合物２３３ｃ）を使用することによって調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４３８。
（６Ｓ）−３−［４−［２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバモイル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３８４）の調製
１−（（Ｓ）−６−メチル−５−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（化合物３８４ｂ、１２２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、２−（メチルアミノ）エタノール（４２．１ｍｇ、４４．８μＬ、５６０μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１５１ｍｇ、０．２ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２８ｍｇ、３３６μｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を終夜室温で撹拌し、次に分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例３８４（１３ｍｇ）を得た。LCMS (M+H+): 495. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.64 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 5.04 (d, J=16.8 Hz, 2H), 4.56 - 4.48 (m, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.13 - 3.83 (m, 3H), 3.74 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.67 - 3.50 (m, 2H), 3.23 - 3.01 (m, 3H), 2.80 (s, 2H), 1.26 (d, J=7.0 Hz, 3H).
（６Ｓ）−３−［４−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）カルバモイル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−３−［４−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）カルバモイル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３８５）の調製
標題化合物を、実施例３８４と同様にして、２−（メチルアミノ）エタノールの代わりに２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールを使用することによって調製した。実施例３８５を白色の固体として得た（１６ｍｇ）。LCMS (M+H+): 509. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.64 (s, 1H), 7.30 (dd, J=6.3, 10.3 Hz, 2H), 5.04 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.00 - 4.93 (m, 1H), 4.52 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.92 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.65 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 2.84 - 2.69 (m, 2H), 1.33 - 1.24 (m, 9H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３８６）の調製
標題化合物を、実施例３８４と同様にして、２−（メチルアミノ）エタノールの代わりにモルホリンを使用することによって調製した。実施例３８６を白色の固体として得た（２０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 507. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.65 (s, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 2H), 5.04 (d, J=17.1 Hz, 2H), 4.50 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 4.19 - 3.92 (m, 3H), 3.89 - 3.79 (m, 1H), 3.75 - 3.60 (m, 8H), 2.93 - 2.75 (m, 2H), 1.30 - 1.23 (m, 3H).
（６Ｓ）−３−［４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−３−［４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３８７）の調製
標題化合物を、実施例３８４と同様にして、２−（メチルアミノ）エタノールの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−３−オールを使用することによって調製した。実施例３８７を白色の固体として得た（３５ｍｇ）。LCMS (M+H+): 507. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.66 (s, 0.5H), 7.65 (s, 0.5H), 7.36-7.25 (m, 2H), 5.10 - 4.94 (m, 2H), 4.58 - 4.42 (m, 2H), 4.33 - 4.26 (m, 1H), 4.19 - 4.06 (m, 2H), 4.01 - 3.88 (m, 1H), 3.78 - 3.48 (m, 5H), 2.94 - 2.74 (m, 2H), 2.20 - 1.93 (m, 2H), 1.30-1.24 (m, 3H).
（６Ｓ）−３−［４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−３−［４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３８８）の調製
標題化合物を、実施例３８４と同様にして、２−（メチルアミノ）エタノールの代わりに（Ｒ）−ピロリジン−３−オールを使用することによって調製した。実施例３８８を白色の固体として得た（１５ｍｇ）。LCMS (M+H+): 507. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.66 (s, 0.5H), 7.65 (s, 0.5H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 5.08 - 4.96 (m, 2H), 4.56 - 4.43 (m, 2H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 4.19 - 4.03 (m, 2H), 4.00 - 3.90 (m, 1H), 3.79 - 3.47 (m, 5H), 2.94 - 2.74 (m, 2H), 2.20 - 1.94 (m, 2H), 1.30-1.24 (m, 3H).
（６Ｓ）−３−［４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−３−［４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３８９）の調製
標題化合物を、実施例３８４と同様にして、２−（メチルアミノ）エタノールの代わりにアゼチジン−３−オールを使用することによって調製した。実施例３８９を白色の固体として得た（１６ｍｇ）。LCMS (M+H+): 493. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.64 (s, 0.5H), 7.64 (s, 0.5H),, 7.34 - 7.25 (m, 2H), 5.07 - 4.94 (m, 2H), 4.67 - 4.59 (m, 1H), 4.55 - 4.47 (m, 2H), 4.33 - 4.22 (m, 2H), 4.19 - 4.13 (m, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 2H), 3.94 - 3.78 (m, 2H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 2.87 - 2.68 (m, 2H), 1.30-1.24 (m, 3H).
（６Ｓ）−３−［４−（ジメチルカルバモイル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−３−［４−（ジメチルカルバモイル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３９０）の調製
標題化合物を、実施例３８４と同様にして、２−（メチルアミノ）エタノールの代わりにジメチルアミンを使用することによって調製した。実施例３９０を白色の固体として得た（３０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 465. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.64 (s, 1H), 7.35-7.25 (m, 2H), 5.08-4.94 (m, 2H), 4.56 - 4.47 (m, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 4.19-4.03 (m, 2H), 3.99 - 3.81 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 1.30-1.24 (m, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３９１）の調製
標題化合物を、実施例３８４と同様にして、２−（メチルアミノ）エタノールの代わりにピロリジンを使用することによって調製した。実施例３９１を白色の固体として得た（２８ｍｇ）。LCMS (M+H+): 491. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.64 (s, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 5.07 - 4.93 (m, 2H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 4.19 - 4.04 (m, 2H), 3.99 - 3.89 (m, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 3.65-3.56 (m, 2H), 3.51-3.45 (m, 2H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.80 - 2.73 (m, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.30-1.24 (m, 3H)
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（オキサゾール−２−イルカルバモイル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（オキサゾール−２−イルカルバモイル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３９２）の調製
標題化合物を、実施例３８４と同様にして、２−（メチルアミノ）エタノールの代わりにオキサゾール−２−アミンを使用することによって調製した。実施例３９２を白色の固体として得た（５ｍｇ）。LCMS (M+H+): 504. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 5.08 - 4.94 (m, 2H), 4.55 - 4.46 (m, 1H), 4.28 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.20 - 3.99 (m, 3H), 3.62 (br. s., 1H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 2.99 - 2.81 (m, 2H), 1.33 - 1.21 (m, 3H).
（６Ｓ）−３−［４−（２，２−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−３−［４−（２，２−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３９３）の調製
標題化合物を、実施例３８４と同様にして、２−（メチルアミノ）エタノールの代わりに２，２−ジメチルモルホリンを使用することによって調製した。実施例３９３を白色の固体として得た（２３ｍｇ）。LCMS (M+H+): 535. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.64 (s, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 5.07 - 4.95 (m, 2H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 4.33 - 4.27 (m, 1H), 4.16 (d, J=12.5 Hz, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 1H), 4.02 - 3.93 (m, 1H), 3.91 - 3.74 (m, 3H), 3.65 - 3.57 (m, 2H), 3.52 - 3.44 (m, 2H), 2.81 (d, J=6.5 Hz, 2H), 1.30 - 1.19 (m, 9H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−［（２Ｒ）−２−メチルモルホリン−４−カルボニル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−［（２Ｒ）−２−メチルモルホリン−４−カルボニル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３９４）の調製
標題化合物を、実施例３８４と同様にして、２−（メチルアミノ）エタノールの代わりに（Ｒ）−２−メチルモルホリンを使用することによって調製した。実施例３９４を白色の固体として得た（２１ｍｇ）。LCMS (M+H+): 521. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.66 - 7.62 (m, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 5.09 - 4.94 (m, 2H), 4.56 - 4.46 (m, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 1H), 4.34 - 4.27 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.12 - 3.83 (m, 5H), 3.54 (br. s., 2H), 3.05 - 2.44 (m, 4H), 1.30 - 1.17 (m, 6H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−カルボニル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−カルボニル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３９５）の調製
標題化合物を、実施例３８４と同様にして、２−（メチルアミノ）エタノールの代わりに（Ｓ）−２−メチルモルホリンを使用することによって調製した。実施例３９５を白色の固体として得た（１４ｍｇ）。LCMS (M+H+): 521. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.66 - 7.62 (m, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 5.07 - 4.93 (m, 2H), 4.55 - 4.46 (m, 1H), 4.41 - 4.26 (m, 2H), 4.18 - 3.83 (m, 6H), 3.64 - 3.48 (m, 2H), 3.02 - 2.49 (m, 4H), 1.31 - 1.18 (m, 6H).
（６Ｓ）−３−［４−［ｔｒａｎｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−３−［４−［ｔｒａｎｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３９６）の調製
標題化合物を、実施例３８４と同様にして、２−（メチルアミノ）エタノールの代わりにｔｒａｎｓ−２，６−ジメチルモルホリンを使用することによって調製した。実施例３９６を白色の固体として得た（２０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 535. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.64 (m, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 2H), 5.08 - 4.93 (m, 2H), 4.55 - 4.45 (m, 1H), 4.44 - 4.36 (m, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 4.19 - 3.83 (m, 5H), 3.69 - 3.51 (m, 2H), 2.94 - 2.72 (m, 3H), 2.43 (dd, J=10.8, 13.1 Hz, 1H), 1.31 - 1.17 (m, 9H).
（６Ｓ）−３−［４−［ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−３−［４−［ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３９７）の調製
標題化合物を、実施例３８４と同様にして、２−（メチルアミノ）エタノールの代わりにｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリンを使用することによって調製した。実施例３９７を白色の固体として得た（２４ｍｇ）。LCMS (M+H+): 535. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.66 - 7.62 (m, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 5.08 - 4.92 (m, 2H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 1H), 4.12 - 3.82 (m, 5H), 3.76 - 3.38 (m, 3H), 2.96 - 2.35 (m, 3H), 1.31 - 1.17 (m, 9H).
（６Ｓ）−３−［４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−３−［４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３９８）の調製
標題化合物を、実施例３８４と同様にして、２−（メチルアミノ）エタノールの代わりに３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩を使用することによって調製した。実施例３９８を白色の固体として得た（３ｍｇ）。LCMS (M+H+): 527. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.64 (s, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 5.08 - 4.94 (m, 2H), 4.56 - 4.46 (m, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 4.18 - 3.63 (m, 8H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.60 - 2.39 (m, 2H), 1.30 - 1.24 (m, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−［メチル（オキサゾール−２−イル）カルバモイル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−［メチル（オキサゾール−２−イル）カルバモイル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例３９９）の調製
標題化合物を、実施例３８４と同様にして、２−（メチルアミノ）エタノールの代わりにＮ−メチル−２−オキサゾラミンを使用することによって調製した。実施例３９９を白色の固体として得た（１３ｍｇ）。LCMS (M+H+): 518. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.87 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 5.07 - 4.93 (m, 2H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 1H), 4.18 - 3.98 (m, 4H), 3.41 (d, J=1.8 Hz, 3H), 2.88 - 2.77 (m, 2H), 1.31 - 1.25 (m, 3H).
（６Ｓ）−３−［４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物４００ｂ）の調製
１−（（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−３−メチル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（化合物３６１ｅ、１２０ｍｇ、３１７μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（６８．３ｍｇ、４７６μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３７７ｍｇ、０．５ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１４５ｍｇ、３８１μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を終夜４０℃で撹拌し、次に濃縮し、シリカゲルカラムによって精製して、化合物４００ｂ（１２０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４６８。
ステップ２：（６Ｓ）−３−［４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例４００）の調製
（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物４００ｂ、１２０ｍｇ、２５７μｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２．９８ｇ、２ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、それにＤＩＰＥＡ（３０２ｍｇ、０．４ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）、およびフェニル（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバマート（化合物２３３ｃ、８９．２ｍｇ、３３４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例４００（５６ｍｇ）を得た。LCMS (M+H+): 541. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.66 (m, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 5.09-4.92 (m, 2H), 4.61 - 4.44 (m, 1H), 4.41 - 4.25 (m, 2H), 4.19-4.13 (m, 1H), 4.10 - 3.72 (m, 4H), 3.72-3.63 (m, 1H), 3.19 (br. s., 1H), 2.63-2.34 (m, 3H), 1.58 (br. s., 3H), 1.31-1.24 (m, 3H).
（６Ｓ）−３−［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−３−［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例４０１）の調製
標題化合物を、実施例４００と同様にして、３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩の代わりに４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩を使用することによって調製した。実施例４０１を白色の固体として得た（６５ｍｇ）。LCMS (M+H+): 555. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.66 (s, 1H), 7.33-7.23 (m, 2H), 5.08 - 4.92 (m, 2H), 4.56 - 4.37 (m, 2H), 4.34-4.26 (m, 1H), 4.19-4.13 (m, 1H), 3.82 - 3.68 (m, 5H), 3.23 (dd, J=3.4, 16.9 Hz, 1H), 2.66 (dd, J=1.8, 17.1 Hz, 1H), 2.16 - 1.96 (m, 4H), 1.60 (s, 3H), 1.31-1.24 (m, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例４０２）の調製
標題化合物を、実施例４００と同様にして、３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩の代わりにモルホリンを使用することによって調製した。実施例４０２を白色の固体として得た（５４ｍｇ）。LCMS (M+H+): 521. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.66 (s, 1H), 7.32-7.24 (m, 2H), 5.03 (dd, J=13.6, 16.8 Hz, 2H), 4.57 - 4.36 (m, 2H), 4.33 - 4.26 (m, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 3.77 - 3.58 (m, 9H), 3.26 - 3.17 (m, 1H), 2.66 (d, J=1.5 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.32-1.24 (m, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−メチル−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−メチル−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例４０３）の調製
標題化合物を、実施例２８３と同様にして、（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（メトキシカルボニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物２３６ｂ）の代わりに（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（メトキシカルボニル）−４−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物３６１ｄ）を使用することによって調製した。実施例４０３を白色の固体として得た（６４ｍｇ）。LCMS (M+H+): 490. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.65 (s, 1H), 7.29 (ddd, J=3.1, 6.6, 10.1 Hz, 2H), 5.09 - 4.92 (m, 2H), 4.49 (dd, J=11.8, 17.1 Hz, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 2H), 4.19 - 4.13 (m, 1H), 3.97 (dd, J=10.0, 14.3 Hz, 1H), 3.17 (d, J=17.1 Hz, 1H), 2.81 (d, J=17.1 Hz, 1H), 2.57 (d, J=2.8 Hz, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.32 - 1.23 (m, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−メチル−４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−メチル−４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例４０４）の調製
標題化合物を、実施例２８２と同様にして、（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（メトキシカルボニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物２３６ｂ）の代わりに（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（メトキシカルボニル）−４−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物３６１ｄ）を使用することによって調製した。実施例４０４を白色の固体として得た（１２ｍｇ）。LCMS (M+H+): 476. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 9.00 (s, 0.5H), 8.99 (s, 0.5H), 7.66 (s, 0.5H), 7.65 (s, 0.5H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 5.10 - 4.95 (m, 2H), 4.55-4.45 (m, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 2H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.20 (d, J=17.1 Hz, 1H), 2.84 (d, J=16.8 Hz, 1H), 1.77 (s, 3H), 1.32-1.23 (m, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−メチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−メチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例４０５）の調製
標題化合物を、実施例２８４と同様にして、１−（（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（化合物２２９ａ）の代わりに１−（（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−３−メチル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（化合物３６１ｅ）を使用することによって調製した。実施例４０５を白色の固体として得た（３５ｍｇ）。LCMS (M+H+): 490. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.64 (s, 1H), 7.33-7.23 (m, 2H), 5.09 - 4.93 (m, 2H), 4.54-4.45 (m, 1H), 4.35 - 4.21 (m, 2H), 4.20 - 4.13 (m, 1H), 3.98 (dd, J=10.1, 14.9 Hz, 1H), 3.17 (dd, J=3.4, 16.9 Hz, 1H), 2.83 (d, J=17.0 Hz, 1H), 2.39 (d, J=3.5 Hz, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.32-1.23 (m, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−メチル−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−メチル−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例４０６）の調製
標題化合物を、実施例２８５と同様にして、（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−シアノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物２２９ｃ）の代わりに（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−シアノ−４−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物３６１ｇ）を使用することによって調製した。実施例４０６を白色の固体として得た（５０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 490. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.51 (s, 0.5H), 7.50 (s, 0.5H) 7.21 - 7.11 (m, 2H), 4.97 - 4.81 (m, 2H), 4.36 (dd, J=5.6, 17.0 Hz, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 2H), 3.80 (dd, J=9.9, 14.8 Hz, 1H), 2.98 (dd, J=4.0, 16.9 Hz, 1H), 2.62 (d, J=16.9 Hz, 1H), 2.49 (d, J=3.7 Hz, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.20-1.11 (m, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−［（２Ｓ）−２−オキサゾール−５−イル−５−オキソ−モルホリン−４−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−６−メチル−３−［（２Ｓ）−２−オキサゾール−５−イル−５−オキソ−モルホリン−４−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例４０７）の調製
標題化合物を、実施例２４７と同様にして、４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オンの代わりに（Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）モルホリン−３−オンを使用することによって調製した。実施例４０７を白色の固体として得た（４ｍｇ）。LCMS (M+H+): 477. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 8.28 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 3H), 5.34 (dd, J=3.4, 9.7 Hz, 1H), 5.03 - 4.92 (m, 2H), 4.56 - 4.40 (m, 3H), 4.35 - 4.14 (m, 3H), 3.95 (dd, J=3.4, 12.2 Hz, 1H), 1.29 (d, J=6.8 Hz, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−［５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物４０８ｂ）の調製
５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（２６６ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１０２ｄ、５５０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６４３ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５７．７ｍｇ、３０３μｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（４３．１ｍｇ、３０３μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中混合物を、マイクロ波中１０５℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製して、化合物４０８ｂ（３００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５３。
ステップ２：３−（（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−カルボン酸（化合物４０８ｃ）の調製
（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物４０８ｂ、７４０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２．１ｍＬ）および水（２１ｍＬ）溶液に、ＴＥＭＰＯ（３２．８ｍｇ、２１０μｍｏｌ）およびＢｒ（２５ｍｇ、２１０μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、それにＮａＣｌ（＞１４．５％Ｃｌ）（３．８６ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）水溶液を滴下添加し、次に、ｐＨ＝８〜１０になるまで２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、エタノールによってクエンチした。溶媒を除去し、残渣をｐＨ＝４〜５まで酸性にし、ＤＣＭ／ｉ−ＰｒＯＨ＝５／１で２回抽出した。有機層を合わせ、濃縮して、粗製化合物４０８ｃ（５００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６７。
ステップ３：（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−（５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物４０８ｄ）の調製
Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド（９１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、３−（（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−カルボン酸（化合物４０８ｃ、１５０ｍｇ、４０９μｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１０２ｍｇ、５３２μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．０２ｇ、４ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１６．６ｍｇ、１２３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を封止し、８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製して、化合物４０８ｄ（６６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４０５。
ステップ４：（６Ｓ）−６−メチル−３−［５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例４０８）の調製
（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−（５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物４０８ｄ、１７０ｍｇ、４２０μｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２．９８ｇ、２ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、それにＤＩＰＥＡ（７５４ｍｇ、１ｍＬ、５．８３ｍｍｏｌ）、およびフェニル（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバマート（化合物２３３ｃ、１４６ｍｇ、５４６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、次にＨＰＬＣによって精製して、実施例４０８（２７ｍｇ）を得た。LCMS (M+H+): 478. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.70 (s, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 6.03 (ddd, J=1.0, 5.1, 9.2 Hz, 1H), 5.11 (dd, J=11.2, 16.9 Hz, 1H), 5.02 - 4.92 (m, 1H), 4.61 - 4.45 (m, 2H), 4.40 - 4.28 (m, 2H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 2.45 (d, J=2.3 Hz, 3H), 1.31-1.24 (m, 3H).
（６Ｓ）−３−［５−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−３−［５−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例４０９）の調製
標題化合物を、実施例２８９と同様にして、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドの代わりに６−クロロピリジン−３−カルバルデヒドを使用することによって調製した。実施例４０９を白色の固体として得た（６６ｍｇ）。LCMS (M+H+): 507. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 8.54 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.06-8.11 (m, 1H), 7.69 (s, 0.5H), 7.69(s, 0.5H), 7.60 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 5.89 (t, J=8.3 Hz, 1H), 5.12 (dd, J=1.8, 16.8 Hz, 1H), 5.02 - 4.94 (m, 1H), 4.58 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.45 (td, J=9.0, 14.9 Hz, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 4.03 (ddd, J=7.8, 9.0, 13.8 Hz, 1H), 1.30-1.25 (m, 3H).
（６Ｓ）−３−［５−（５−フルオロ−２−ピリジル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−３−［５−（５−フルオロ−２−ピリジル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例４１０）の調製
標題化合物を、実施例２８９と同様にして、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドの代わりに５−フルオロピリジン−２−カルバルデヒドを使用することによって調製した。実施例４１０を白色の固体として得た（６５ｍｇ）。LCMS (M+H+): 491. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 8.59 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 3H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 5.85 (dd, J=6.5, 8.9 Hz, 1H), 5.18 - 5.09 (m, 1H), 5.01 - 4.93 (m, 1H), 4.56 (d, J=17.0 Hz, 1H), 4.44 (td, J=8.8, 14.1 Hz, 1H), 4.31 (dd, J=4.4, 12.7 Hz, 1H), 4.27 - 4.14 (m, 2H), 1.30-1.24 (m, 3H).
（６Ｓ）−３−［５−（６−フルオロ−２−ピリジル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−３−［５−（６−フルオロ−２−ピリジル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例４１１）の調製
標題化合物を、実施例２８９と同様にして、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドの代わりに６−フルオロピリジン−２−カルバルデヒドを使用することによって調製した。実施例４１１を白色の固体として得た（８４ｍｇ）。LCMS (M+H+): 491. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 8.06 (q, J=7.9 Hz, 1H), 7.68 (s, 0.5H), 7.67 (s, 0.5H), 7.53 (dd, J=2.1, 7.3 Hz, 1H), 7.33-7.23 (m, 2H), 7.12 (dd, J=2.2, 8.3 Hz, 1H), 5.87 - 5.74 (m, 1H), 5.16-5.06 (m, 1H), 5.03 - 4.92 (m, 1H), 4.62-4.53 (m, 1H), 4.49-4.39 (m, 1H), 4.30 (dd, J=4.4, 12.7 Hz, 1H), 4.21 - 4.08 (m, 2H), 1.31-1.23 (m, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例４１２）の調製
標題化合物を、実施例２９０と同様にして、チアゾール−５−カルバルデヒドの代わりに１−メチルピラゾール−４−カルバルデヒドを使用することによって調製した。実施例４１２を白色の固体として得た（３６ｍｇ）。LCMS (M+H+): 474. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 5.09-5.01 (m, 1H), 4.98 - 4.91 (m, 1H), 4.56-4.46 (m, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 2H), 3.89 (s, 1.5H), 3.88 (s, 1.5H), 3.87 - 3.74 (m, 2H), 2.96-2.88 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 1H), 1.32-1.24 (m, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソ−４−ピリミジン−５−イル−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソ−４−ピリミジン−５−イル−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例４１３）の調製
標題化合物を、実施例２９０と同様にして、チアゾール−５−カルバルデヒドの代わりにピリミジン−５−カルバルデヒドを使用することによって調製した。実施例４１３（１２５ｍｇ）を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 472. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.12 (s, 1H), 8.90 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 5.13-5.05 (m, 1H), 4.96 (br, 1H), 4.59-4.51 (m, 1H), 4.36 - 4.13 (m, 3H), 4.07 - 3.87 (m, 2H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.92 - 2.78 (m, 1H), 1.31-1.27 (m, 3H)
（６Ｓ）−３−［４−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−３−［４−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例４１４）の調製
標題化合物を、実施例２６９と同様にして、２−クロロ−ピリミジンの代わりに２−ブロモ−５−フルオロ−ピリミジンを使用することによって調製した。実施例４１４を固体として得た（２０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 505. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.30 (s, 2H), 7.63(s, 0.5H), 7.62(s, 0.5H), 7.30-7.26 (m, 2H), 5.08-5.03 (m, 1H), 4.98 - 4.91 (m, 1H), 4.75 - 4.64 (m, 1H), 4.57 - 4.44 (m, 1H), 4.35 - 4.19 (m, 2H), 4.15 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.76 (dt, J=4.2, 9.9 Hz, 1H), 3.01 (dd, J=8.3, 17.4 Hz, 1H), 2.61 (dd, J=4.9, 17.4 Hz, 1H), 1.29-1.26 (m, 3H)
（６Ｓ）−６−メチル−３−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ピリミジン−２−イルオキシ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
実施例４１５の調製
標題化合物を、実施例３８１と同様にして、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物３７７ｂ）の代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物３７６ｂ）を使用することによって調製した。実施例４１５を白色の固体として得た（３６ｍｇ）。LCMS (M+H+): 488. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δppm 8.63 (d, J=4.9 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.18 (t, J=4.8 Hz, 1H), 5.82-5.75 (m, 1H), 5.07 - 4.94 (m, 2H), 4.58 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.43 (dd, J=5.5, 11.5 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=4.5, 12.8 Hz, 1H), 4.20 - 4.13 (m, 1H), 3.94 (dd, J=1.2, 11.5 Hz, 1H), 3.18 (dd, J=6.8, 18.1 Hz, 1H), 2.75 (dd, J=1.7, 18.1 Hz, 1H), 1.29 (d, J=7.0 Hz, 3H).
（６Ｓ）−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：（３ａＲ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オン（化合物４１６ｂ）の調製
（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（２．３６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、２，２−ジメトキシプロパン（化合物４１６ａ、６．２４ｇ、６０ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（３８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）中混合物を、室温で６時間撹拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、４０ｇ、ヘキサン中０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）、化合物４１６ｂを淡黄色の固体として得た（２．４ｇ）。
ステップ２：（４Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキサミド（化合物４１６ｃ）の調製
（３ａＲ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オン（化合物４１６ｂ、２．４ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）およびメタノール中アンモニア（７Ｍ、２１．７ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗製化合物４１６ｃを白色の固体として得た（２．６６ｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：１７６。
ステップ３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシアミド）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物４１６ｄ）の調製
（４Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキサミド（化合物４１６ｃ、７２４ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物１０２ｄ、１ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．１７ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１５７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中混合物を、Ｎ２でフラッシュし、封止した。反応混合物を、マイクロ波中１２０℃で２時間加熱し、次に水で希釈し、ＤＣＭ／ｉ−ＰｒＯＨ（ｖ／ｖ＝５／１）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濃縮した。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中１０％〜３０％ＭｅＯＨ）、化合物４１６ｄを淡黄色の油状物として得た（５００ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４１１。
ステップ４：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３ａＲ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−オキソジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物４１６ｅ）の調製
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシアミド）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物４１６ｄ、５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３８３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に、ジイソプロピルジアゼン−１，２−ジカルボキシラート（３６９ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次に真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、１２ｇ、ヘキサン中１０％〜６０％ＥｔＯＡｃ、ここでＥｔＯＡｃは、１０％メタノールを含有する）、化合物４１６ｅを淡黄色の油状物として得た（４００ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３９３。
ステップ５：（６Ｓ）−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例４１６）の調製
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３ａＲ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−オキソジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物４１６ｅ、５０ｍｇ、１２７μｍｏｌ）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、室温で１２時間撹拌し、次に濃縮した。得られた残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、それにＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（８２．３ｍｇ、６３７μｍｏｌ）およびフェニル（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバマート（４０．９ｍｇ、１５３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で０．５時間撹拌し、次に分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例４１６を白色の固体として得た（２０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 426. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.62 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 5.11 (d, J=16.9 Hz, 1H), 5.02 - 4.94 (m, 1H), 4.55 - 4.38 (m, 3H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 4.17 (dd, J=1.2, 12.8 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=3.7, 10.9 Hz, 1H), 3.59 (d, J=10.9 Hz, 1H), 1.25 (d, J=6.8 Hz, 3H)
（６Ｓ）−３−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：１−ベンジル−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン（化合物４１７ｂ）の調製
４，４−ジメチルピロリジン−２−オン（１．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、６０％ｗｔ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に、それにブロモメチルベンゼン（２．３ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温でさらに１６時間撹拌し、次に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）、化合物４１７ｂを無色の油状物として得た（２．３ｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２０４。
ステップ２：１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン（化合物４１７ｃ）の調製
１−ベンジル−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン（化合物４１７ｂ、２．７ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ（２６．６ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）溶液を−７８℃で添加し、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に、それに２−（ベンゼンスルホニル）−３−フェニル−オキサジリジン（４．１ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加し、次に得られた混合物を室温にゆっくり温め、さらに１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物４１７ｃ（１．３ｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２２０。
ステップ３：３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルピロリジン−２−オン（化合物４１７ｄ）の調製
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン（化合物４１７ｃ、１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、発泡アンモニア（約３ｍＬ）を−７８℃で添加し、その後Ｎａ（１．０５ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ（５．０ｍＬ）水溶液でクエンチし、濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡ＝１／１に溶かし、固体を濾別した。濾液を濃縮して、粗製化合物４１７ｄ（０．５ｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：１３０。
ステップ４：（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物４１７ｅ）の調製
３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルピロリジン−２−オン（５３．３ｍｇ、４１３μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−ヨード−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１０２ｄ、１５０ｍｇ、４１３μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１７５ｍｇ、８２６μｍｏｌ）、ＣｕＩ（１５．７ｍｇ、８２．６μｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１１．７ｍｇ、８２．６μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（７．０ｍＬ）中反応混合物を、窒素でフラッシュし、封止した。反応混合物を、マイクロ波中１０５℃で２時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製して、化合物４１７ｅ（１００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６５。
ステップ５：（６Ｓ）−３−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例４１７）の調製
（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物４１７ｅ、１００ｍｇ、２７４μｍｏｌ）、ＴＦＡ（２ｍＬ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中反応混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をＤＣＥ（２．０ｍ：）に溶解させ、次に、それにＤＩＰＥＡ（７４２ｍｇ、１ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）、およびフェニル（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバマート（９５．３ｍｇ、３５７μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例４１７（６０ｍｇ）を得た。LCMS (M+H+): 501. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.62 (s, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 5.15 - 4.94 (m, 2H), 4.62 - 4.44 (m, 1H), 4.30 (dd, J=4.4, 12.7 Hz, 1H), 4.16 (d, J=13.8 Hz, 1H), 4.13 (d, J=5.0 Hz, 1H), 3.64 - 3.59 (m, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 1.31 - 1.23 (m, 6H), 1.14 (s, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−６−メチル−３−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物４１８ｂ）の調製
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物４１８ａ、５００ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物１０２ｄ、１．７２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．７５ｇ、１３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（７１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中混合物を、窒素でフラッシュした。反応混合物を１２０℃で１２時間撹拌し、次に濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物４１８ｂ（６００ｍｇ）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５４。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−（３，３−ジブロモ−２−オキソ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物４１８ｃ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−６−メチル−３−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物４１８ｂ、０．３ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（４．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）溶液に、Ｂｒ２（０．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（１．０ｍＬ）溶液を室温で滴下添加し、次に反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を、重炭酸ナトリウム溶液でＰＨ６．５〜７まで塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、化合物４１８ｃを黄色の油状物として得た（０．４ｇ、粗製）。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物４１８ｄ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−（３，３−ジブロモ−２−オキソ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物４１８ｃ、４００．０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４０．０ｍｇ）を添加し、反応混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）中室温において１２時間撹拌し、次に濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物４１８ｄ（３０．０ｍｇ）を褐色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７０。
ステップ４：（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例４１８）の調製
標題化合物を、実施例２２３と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２２３ｂ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物４１８ｄ）を使用し、フェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（化合物２１８ｃ）の代わりにフェニルＮ−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）カルバマート（化合物２３３ｃ）を使用することによって調製した。実施例４１３を白色の固体として得た（６．０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 443.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.05 (s, 1H), 8.45 - 8.37 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 6.82 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.97 - 4.86 (m, 2H), 4.41 - 4.15 (m, 3H), 3.83 (s, 2H), 1.18 (d, J=6.8 Hz, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−（６−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ベンジル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）カルバマート（化合物４１９ａ）の調製
１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（５．００ｇ、５２．０３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、ベンジルアミン（５．５８ｇ、５２．０３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。同じ温度で１時間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、それにＮａＢＨ４（１．９７ｇ、５２．０３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。１０分後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を、０℃で反応混合物にゆっくり添加し、その後（Ｂｏｃ）２Ｏ（１１．３６ｇ、５２．０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で３時間撹拌し、次に溶媒のほとんどを真空下で除去した。残渣をブライン（１００ｍＬ）に溶かし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（溶出剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝７：１〜３：１）、化合物４１９ａを無色の油状物として得た（１０．５ｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２８８．２。
Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル）アセトアミド（化合物４１９ｂ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ベンジル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）カルバマート（化合物４１９ａ、５．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）溶液に、ＥｔＯＡｃ／ＨＣｌ（１Ｍ、５０ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、収集して、１−フェニル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）メタンアミンをＨＣｌ塩形態（３．９０ｇ、粗製）で白色の固体として得た。１−フェニル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）メタンアミン塩酸塩（３．９０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中懸濁液に、０℃でＴＥＡ（５．２８ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）および２−クロロアセチルクロリド（２．９５ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次にＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／２〜１／４）、化合物４１９ｂを無色の油状物として得た（３．５０ｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：２６４．１。
５−ベンジル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−オン（化合物４１９ｃ）の調製
ＮａＨ（０．９２ｇ、２２．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中懸濁液に、窒素中で７０℃においてＮ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル）アセトアミド（３．０ｇ、１１．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下添加した。添加が完了した後、反応混合物を７０℃で１時間撹拌し、次に室温に冷却した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／２〜１／３）、化合物４１９ｃを白色の固体として得た（７００ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：２２８．１。
（６Ｓ）−６−メチル−３−（６−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例４１９）の調製
標題化合物を、実施例４１７と同様にして、１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン（化合物４１７ｃ）の代わりに５−ベンジル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−オン（化合物４１９ｃ）を使用することによって調製した。実施例４１７を白色の固体として得た（６．４ｍｇ）。LCMS (M+1): 446.2; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 9.01 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50-7.25 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 5.15 - 4.80 (m, 6H), 4.39 - 4.03 (m, 3H), 1.14 (d, J=6.2 Hz, 3H)
（６Ｓ）−３−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ジメチル２−（１−ニトロエチル）ブタン二酸ジメチル（化合物４２０ｂ）の調製
（Ｚ）−ブタ−２−エン二酸ジメチル（化合物４２０ａ、１０．０ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）およびニトロエタン（６０ｍＬ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中混合物に、フッ化テトラブチルアンモニウム（７．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。水相をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製して、化合物４２０ｂを黄色の油状物として得た（１０ｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２２０。
メチル２−メチル−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキシラート（化合物４２０ｃ）の調製
２−（１−ニトロエチル）ブタン二酸ジメチル（化合物４２０ｂ、８．０ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を添加した。反応混合物を１気圧のＨ２中５０℃において２４時間撹拌し、次に濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物４２０ｃを薄赤色の油状物として得た（３．６ｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：１５８。
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−（３−メトキシカルボニル−２−メチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物４２０ｄ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−ヨード−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１０２ｄ、３．８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）溶液に、メチル２−メチル−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキシラート（化合物４２０ｃ、１．５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１４２．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６．１ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（１９０．５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を窒素中で２５℃において添加した。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムおよび分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）によって順次精製して、化合物４２０ｄ（２．０ｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：３９３。次に、化合物４２０ｄをキラルＳＦＣ分離処理して、４種の異性体を得た。
化合物４２０ｄ−１（９３．４ｍｇ）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.47 (s, 1H), 4.78 (d, J=17.2 Hz, 1H), 4.65 (br. s., 1H), 4.22 - 4.00 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 2.73 (dd, J=16.8, 9.2 Hz, 1H), 2.60 (dd, J=16.8, 7.2 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.20 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3H).
化合物４２０ｄ−２（２３０．３ｍｇ）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.50 (s, 1H), 4.66 (brs., 1H), 4.57 (d, J=17.4 Hz, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 4.18 (d, J=17.2 Hz, 1H), 4.17-4.10 (m, 1H), 4.03 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.60 (q, J=8.1 Hz, 1H), 2.70 (dd, J=16.8, 8.0 Hz, 1H), 2.55-2.45 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.09 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.97 (d, J=6.5 Hz, 3H).
化合物４２０ｄ−３（２４５．５ｍｇ）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.52 (s, 1H), 4.80 (d, J=17.4 Hz, 1H), 4.64 (brs., 1H), 4.38 - 4.24 (m, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 1H), 4.08 - 3.95 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.61 (q, J=8.4 Hz, 1H), 2.71 (dd, J=16.8, 8.4 Hz, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.00 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.95 (d, J=6.5 Hz, 3H).
化合物４２０ｄ−４（９７．９ｍｇ）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.48 (s, 1H), 4.66 (brs., 1H), 4.59 (d, J=17.3 Hz, 1H), 4.23 - 3.99 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 2.76 (dd, J=17.2, 9.2 Hz, 1H), 2.60 (dd, J=17.0, 7.2 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.20 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.9 Hz, 3H).
（６Ｓ）−３−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例４２０）の調製
標題化合物を、実施例２４０と同様にして、（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（メトキシカルボニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物２３６ｂ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−（３−メトキシカルボニル−２−メチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物４２０ｄ）を使用することによって調製した。
実施例４２０−１を白色の固体として得た（１７ｍｇ）。LCMS (M+H+): 433. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.46 (s, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 4.88 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.85 - 4.80 (m, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 3H), 4.06 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.27 - 3.23 (m, 1H), 2.88(dd, J=17.0, 9.0 Hz, 1H), 2.78(dd, J=17.0, 8.8 Hz, 1H), 1.25 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.10 (d, J=6.7 Hz, 3H).
実施例４２０−２を白色の固体として得た（５９ｍｇ）。LCMS (M+H+): 433. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.59 (s, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 5.01 - 4.93 (m, 1H), 4.91 - 4.89 (m, 1H), 4.48 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.43 - 4.29 (m, 2H), 4.17 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.92 (td, J=9.0, 7.2 Hz, 1H), 2.99 (dd, J=17.0, 9.0 Hz, 1H), 2.90 (dd, J=17.0, 7.0 Hz, 1H), 1.41 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.29 (d, J=7.0 Hz, 3H).
実施例４２０−３を白色の固体として得た（４０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 433. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.58 (s, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 2H), 5.05 - 4.94 (m, 2H), 4.40 - 4.29 (m, 3H), 4.18 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.91 (td, J=8.9, 7.0 Hz, 1H), 3.00 (dd, J=17.0, 9.0 Hz, 1H), 2.90 (dd, J=17.0, 6.7 Hz, 1H), 1.42 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.23 (d, J=6.8 Hz, 3H).
実施例４２０−４を白色の固体として得た（５４ｍｇ）。LCMS (M+H+): 433. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.59 (s, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 5.00 - 4.92 (m, 1H), 4.92 - 4.84 (m, 1H), 4.46 (d, J=17.0 Hz, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 2H), 4.17 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.37 - 3.34 (m, 1H), 3.00 (dd, J=17.0, 9.1 Hz, 1H), 2.89 (dd, J=17.0, 8.7 Hz, 1H), 1.36 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−（７−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
６−アザスピロ［３．４］オクタン−７−オン（化合物４２１ｄ）の調製
ステップ１：２−（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（３６．４ｇ、１９９．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、氷浴で冷却しながらＮａＨ（７．４ｇ、１８５．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、同じ温度で１時間撹拌し、次にシクロブタノン（化合物４２１ａ、１０．０ｇ、１４２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を添加した。次に、混合物を室温に温め、１１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物をヘキサン（５００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２００ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物４２１ｂを淡黄色の油状物として得た（１８．９ｇ）。
ステップ２：２−シクロブチリデン酢酸エチル（化合物４２１ｂ、１８．０ｇ、１４２．７ｍｍｏｌ）のニトロメタン（１８０ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（２１．７ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物４２１ｃを淡黄色の油状物として得た（２１．１ｇ）。
ステップ３：メチル２−［１−（ニトロメチル）シクロブチル］アセタート（化合物４２１ｃ、１０．０ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、ラネーＮｉ（１．０ｇ）を添加した。混合物を、５０ｐｓｉの水素中５０℃において４時間撹拌し、次に濾過した。濾液（filtrated）を減圧下で濃縮して、化合物４２１ｄを白色の固体として得た（５．９ｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：１２６。
（６Ｓ）−６−メチル−３−（７−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例４２１）の調製
標題化合物を、実施例２２３と同様にして、ピロリジン−２−オンの代わりに６−アザスピロ［３．４］オクタン−７−オン（化合物４２１ｄ）を使用し、フェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（化合物２１８ｃ）の代わりにフェニルＮ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバマート（化合物２３３ｃ）を使用することによって調製した。実施例４２１を白色の固体として得た（８ｍｇ）。LCMS (M+H+): 434. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.98 (br. s., 1H), 7.30 (s, 1H), 7.17 (d, 2H), 5.12-4.91 (m, 2H), 4.34-4.13 (m, 2H), 3.92 (d, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.67 (d, 1H), 2.62 (s, 2H), 2.23-2.01 (m, 4H), 2.00-1.83 (m, 2H), 1.30 (d, 3H).
（６Ｓ）−３−（８−ヒドロキシ−７−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−（８−ヒドロキシ−７−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物４２２ａ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−６−メチル−３−（７−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物４２１ｅ、１９０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）−１，２−オキサジリジン（１６５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温に温め、１．５時間撹拌し、次にＨ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物４２２ａを黄色の油状物として得た（９０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７７。
（６Ｓ）−３−（８−ヒドロキシ−７−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例４２２）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−（８−ヒドロキシ−７−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物４２２ａ、９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の、ＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液（１０ｍＬ、４Ｍ）中混合物を、２０℃で２時間撹拌した。次に、混合物を濃縮した。残渣に、ＤＭＦ（４ｍＬ）中トリエチルアミン（７３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびフェニルＮ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバマート（化合物２３３ｃ、６４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例４２２を白色の固体として得た（１０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 450. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.56 (d, 1H), 7.48-7.32 (m, 2H), 5.07-4.97 (m, 1H), 4.94-4.83 (m, 1H), 4.47-4.34 (m, 1H), 4.27-4.17 (m, 1H), 4.13-3.95 (m, 2H), 3.82-3.72 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 2.22-1.68 (m, 6H), 1.24-1.10 (m, 3H).
（６Ｓ）−３−（７−ヒドロキシ−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−３−（７−ヒドロキシ−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例４２４）の調製
標題化合物を、実施例４２２と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−６−メチル−３−（７−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物４２１ｅ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−６−メチル−３−（６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物２５２ｅ）を使用することによって調製した。実施例４２４を白色の固体として得た（１２４ｍｇ）。LCMS (M+H+): 436. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.87-7.41 (m, 2H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 5.26-4.98 (m, 2H), 4.55-4.25 (m, 3H), 4.12-3.46 (m, 3H), 3.37 (br. s., 1H), 1.34 (dd, 3H), 1.30-1.22 (m, 1H), 0.95-0.81 (m, 2H), 0.66-0.54 (m, 1H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−（６−メチル−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
６−メチル−１，３−オキサジナン−２−オン（化合物４２５ｃ）の調製
ステップ１：Ｂｏｃ２Ｏ（１．５ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６８２ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液を、２０℃で１時間撹拌した。先の溶液に、４−アミノブタン−２−オール（化合物４２５ａ、２００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を、２０℃で１２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物４２５ｂを無色の油状物として得た（３２０ｍｇ）。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−カルボキシラート（化合物４２５ｂ、２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌し、次にＤＣＭ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）に分けた。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、化合物４２５ｃを黄色の固体として得た（６０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：１１６。
（６Ｓ）−６−メチル−３−（６−メチル−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例４２５）の調製
標題化合物を、実施例２２３と同様にして、ピロリジン−２−オンの代わりに６−メチル−１，３−オキサジナン−２−オン（化合物４２５ｃ）を使用し、フェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（化合物２１８ｃ）の代わりにフェニルＮ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバマート（化合物２３３ｃ）を使用することによって調製した。実施例４２５を白色の固体として得た（４６ｍｇ）。LCMS (M+H+): 424. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.74-7.52 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.18-7.07 (m, 2H), 5.07-4.94 (m, 1H), 7.92-4.73 (m, 1H), 4.61-4.47 (m, 1H), 4.31-4.12 (m, 2H), 3.95 (dd, 1H), 3.89-3.70 (m, 1H), 3.66-3.46 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 2.04-1.89 (m, 1H), 1.43 (d, 3H), 1.26 (t, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
４−メチル−１，３−オキサジナン−２−オン（化合物４２６ｃ）の調製
化合物４２６ｃを、実施例４２５ｃと同様にして、４−アミノブタン−２−オール（化合物４２５ａ）の代わりに３−アミノブタン−１−オール（化合物４２６ａ）を使用することによって調製した。化合物４２６ｃを無色の油状物として得た（１．８ｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：１１６。
（６Ｓ）−６−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例４２６）の調製
標題化合物を、実施例２２３と同様にして、ピロリジン−２−オンの代わりに４−メチル−１，３−オキサジナン−２−オン（化合物４２６ｃ）を使用し、フェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（化合物２１８ｃ）の代わりにフェニルＮ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバマート（化合物２３３ｃ）を使用することによって調製した。実施例４２６を白色の固体として得た（２６ｍｇ）。LCMS (M+H+): 424. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.59-7.22 (m, 2H), 7.16-7.01(m, 2H), 5.07-4.58 (m, 2H), 4.47-3.84 (m, 6H), 2.38-2.28 (m, 1H), 1.95-1.84(m, 1H), 1.34-1.01(m, 6H).
（６Ｓ）−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物４２７ｃ）の調製
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−ヨード−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物１０２ｄ、１ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）ピロリジン−２−オン（８１９ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、合成については、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１４年、７９、１０４８７〜１０５０３頁参照、（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸ジメチルから出発）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１５７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、０．４当量）およびＫ３ＰＯ４（８７７ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中混合物に、ＣｕＩ（２１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＮ２中で添加した。得られた混合物を、マイクロ波中で１１５℃において２時間撹拌した。反応混合物を水によって希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、ヘキサン中１０％〜６０％ＥｔＯＡｃ）、化合物４２７ｂを無色の油状物として得た（１．２ｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５３３。
ステップ２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（１．２ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）および炭素担持パラジウム（２４０ｍｇ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中懸濁液を、６０℃に加熱し、１気圧の水素中１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、化合物４２７ｃを白色の固体として得た（７００ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５３。
（６Ｓ）−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例４２７）の調製
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物４２７ｃ、３０ｍｇ、８５．１μｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍＬ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）中混合物を、室温で３０分間撹拌し、次に濃縮した。残渣をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、それにＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５５ｍｇ、４２６μｍｏｌ）およびフェニル（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバマート（化合物２３３ｃ、２７．３ｍｇ、１０２μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で０．５時間撹拌した。次に、反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例４２７を白色の固体として得た（１０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 426. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.64 (s, 1H) 7.31-7.27 (m, 2H) 4.93 - 5.06 (m, 2H) 4.57 (d, J=16.99 Hz, 1H) 4.21 - 4.37 (m, 3H) 4.12 - 4.19 (m, 1H) 3.92 (dd, J=9.54, 7.34 Hz, 1H) 3.59 (dd, J=9.66, 6.72 Hz, 1H) 1.28 (d, J=6.85 Hz, 3H).
（６Ｓ）−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−４−ピリミジン−２−イルオキシ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−４−ピリミジン−２−イルオキシ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物４２８ｃ）の調製
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物４２７ｃ、４００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびピリジン（２６９ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物に、塩化ベンゾイル（３１９ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次に濃縮した。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、１２ｇ、ヘキサン中２０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）、化合物４２８ａを白色の固体として得た（３５０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４５７。
ステップ２：２０ｍＬのバイアルに、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（ベンゾイルオキシ）−４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物４２８ａ、３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、２−（メチルスルフィニル）ピリミジン（１４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１３９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１０ｍＬ）を添加した。バイアルを封止し、９０℃で２時間加熱した。粗製反応混合物を真空中で濃縮した。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、１２ｇ、ヘキサン中２０％〜８０％ＥｔＯＡｃ）、化合物４２８ｂを白色の固体として得た（２５０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５３５。
ステップ３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（ベンゾイルオキシ）−２−オキソ−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物４２８ｂ、２５０ｍｇ）およびナトリウムメタノラート（１２６ｍｇ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌し、次に真空中で濃縮した。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、１２ｇ、ヘキサン中１０％〜７０％ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃは１０％ＭｅＯＨを含有する）、化合物４２８ｃを無色の油状物として得た（１５０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４３１。
（６Ｓ）−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−４−ピリミジン−２−イルオキシ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例４２８）の調製
標題化合物を、実施例４２７と同様にして、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物４２７ｃ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−４−ピリミジン−２−イルオキシ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシラート（化合物４２８ｃ）を使用することによって調製した。実施例４２８を白色の固体として得た（６５ｍｇ）。LCMS (M+H+): 504. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.64 (d, J=4.8 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 2H), 7.20 (t, J=4.9 Hz, 1H), 5.53 (td, J=6.1, 7.3 Hz, 1H), 5.07 (d, J=17.0 Hz, 1H), 5.02 - 4.94 (m, 1H), 4.70 (d, J=6.2 Hz, 1H), 4.60 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.38 (dd, J=7.5, 10.3 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=4.4, 12.7 Hz, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 1H), 3.83 (dd, J=5.9, 10.2 Hz, 1H), 1.28 (d, J=6.8 Hz, 3H)
（６Ｓ）−６−メチル−３−［５−メチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
ステップ１：エチル２−シアノ−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノアート（化合物４３５ｂ）の調製
２−シアノプロパン酸エチル（化合物４３５ａ、４０．０ｇ、３１４．６ｍｍｏｌ）のエタノール（４００．０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２４．４ｇ、９４３．８ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（１４．２ｇ、４７１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＥＡに溶解させ、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製して、化合物４３５ｂを無色の油状物として得た（１６ｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：１５８。
ステップ２：エチル２−（アミノメチル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノアート（化合物４３５ｃ）の調製
エチル２−シアノ−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノアート（化合物４３５ｂ、１６．０ｇ、１０１．８ｍｍｏｌ）のエタノール（２００．０ｍＬ）溶液に、酸化白金（２．３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、５０．９ｍＬ、２０３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）雰囲気下２５℃において１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、化合物４３５ｃを無色の油状物として得た（１９．４ｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：１６２。
ステップ３：Ｏ３−ｔｅｒｔ−ブチルＯ５−エチル５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３，５−ジカルボキシラート（化合物４３５ｄ）の調製
エチル２−（アミノメチル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノアート（化合物４３５ｃ、１９．０ｇ、９６．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００．０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２６．６ｇ、１９２．２ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で３０分間撹拌した後、混合物を、Ｂｏｃ２Ｏ（６２．９ｇ、２８８．４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２９．２ｇ、２８８．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．４ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）中混合物に撹拌しながら添加した。得られた反応混合物を、２５℃で１２時間撹拌し、次に濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣を、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に分けた。ＥｔＯＡｃ相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）、化合物４３５ｄを無色の油状物として得た（１１ｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２８８。
ステップ４：エチル５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサジナン−５−カルボキシラート（化合物４３５ｅ）の調製
化合物Ｏ３−ｔｅｒｔ−ブチルＯ５−エチル５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３，５−ジカルボキシラート（化合物４３５ｄ、１１．０ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１４ｍＬ）を添加した。２５℃で２時間撹拌した後、反応混合物を、水酸化ナトリウム溶液（２．０Ｍ、水溶液）を添加することによってｐＨ１０まで塩基性にした。次に、混合物をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）とＤＣＭ（４００ｍＬ）に分けた。ＤＣＭ相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、次に濃縮して、粗製化合物４３５ｅ（４．２ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：１８８。
ステップ５：エチル３−（（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサジナン−５−カルボキシラート（化合物４３５ｆ）の調製
エチル５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサジナン−５−カルボキシラート（化合物４３５ｅ、５１５ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物１０２ｄ、１．０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．１７ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（７８．３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１６ｍＬ）中混合物を、Ｎ２でフラッシュし、封止した。反応混合物を、マイクロ波中１０５℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、次に氷水で洗浄した。水相をＤＣＭ／ｉ−ＰｒＯＨ（ｖ／ｖ＝５／１）で２回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製して、化合物４３５ｆ（０．６３ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４２３。
ステップ６：３−（（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサジナン−５−カルボン酸（化合物４３５ｇ）の調製
エチル３−（（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサジナン−５−カルボキシラート（化合物４３５ｆ、０．６ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のエタノール（８．０ｍＬ）溶液に、２５％〜２８％アンモニア水溶液（８ｍＬ）を添加した。反応混合物を封止し、終夜７０℃で加熱した。反応混合物を濃縮し、２−メチルテトラヒドロフランを添加して、残渣である水を共沸により除去して、化合物４３５ｇ（０．５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３９５。
ステップ７：（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−（５−メチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物４３５ｈ）の調製
３−（（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサジナン−５−カルボン酸（化合物４３５ｇ、７８．９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３．０ｍＬ）溶液に、モルホリン（２６．１ｍｇ、２６μＬ、３００μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１５１ｍｇ、０．２ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、３００μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、氷水で洗浄し、水相をＤＣＭで２回抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製して、化合物４３５ｈ（７０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４６４。
ステップ８：（６Ｓ）−６−メチル−３−［５−メチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例４３５）の調製
（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−（５−メチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物４３５ｈ、６９．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）およびＤＣＭ（１．０ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をＤＣＥ（３．０ｍＬ）に溶解させ、次に、それにＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）およびフェニル（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバマート（化合物２３３ｃ、６０ｍｇ、２２５μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５５℃で２時間撹拌し、次に濃縮した。残渣を、最初にシリカゲルカラムによって精製し、次に分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例４３５（２５ｍｇ）を得た。LCMS (M+H+): 537. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.67 (s, 0.5H), 7.66 (s, 0.5H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 5.06 - 4.97 (m, 2H), 4.78-4.71 (m, 1H), 4.51 - 4.38 (m, 2H), 4.34-4.26 (m, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.74 - 3.65 (m, 9H), 1.45 (s, 1.5H), 1.44 (s, 1.5H), 1.30-1.24 (m, 3H)
（６Ｓ）−３−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−３−ピリミジン−２−イルオキシ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−メチル−１−（（Ｓ）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−２−オン（化合物４３６ｂ）の調製
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−メチルピロリジン−２−オン（化合物４３６ａ、２５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、合成については、Ｈｉｄｅｍｉ Ｙｏｄａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９６年、３７、５５３１〜５５３４頁参照）、（Ｓ）−３−ヨード−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物２４２ａ、２５３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３４１ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３０．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２２．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中混合物を、Ｎ２でフラッシュし、封止した。反応混合物を、マイクロ波中１１０℃で２時間加熱した。冷却した後、反応混合物を氷水でクエンチし、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムによって精製して、化合物４３６ｂ（２５１ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４４７。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物４３６ｃ）の調製
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−メチル−１−（（Ｓ）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−２−オン（化合物４３６ｂ、３３０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９．０ｍＬ）および水（３．０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１９４ｍｇ、２０４μＬ、０．８９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（７８．３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を終夜室温で撹拌し、次にＥＡで２回抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムによって精製して、化合物４３６ｃ（３００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５４７。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物４３６ｄ）の調製
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物４３６ｃ、３００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８．０ｍＬ）溶液に、炭素担持Ｐｄ（ＯＨ）２を添加した。反応混合物を、１気圧のＨ２中４２℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、粗製化合物４３６ｄ（２００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６７。
（６Ｓ）−３−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−３−ピリミジン−２−イルオキシ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例４３６）の調製
標題化合物を、実施例４２８と同様にして、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物４２７ｃ）の代わりに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（化合物４３６ｄ）を使用することによって調製した。実施例４３６を白色の固体として得た（２３ｍｇ）。LCMS (M+H+): 518. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.66 (d, J=4.9 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.21 (t, J=4.8 Hz, 1H), 5.44 (t, J=4.8 Hz, 1H), 5.04 - 4.96 (m, 1H), 4.93 (d, J=17.0 Hz, 1H), 4.60 - 4.54 (m, 2H), 4.32 (dd, J=4.6, 12.8 Hz, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 2H), 1.42 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.31 (d, J=7.0 Hz, 3H).
（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソ−４−ピリミジン−２−イル−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
（６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソ−４−ピリミジン−２−イル−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例４３７）の調製
標題化合物を、実施例２９０と同様にして、チアゾール−５−カルバルデヒドの代わりにピリミジン−２−カルバルデヒドを使用することによって調製した。実施例４３７を白色の固体として得た（２６ｍｇ）。LCMS (M+H+): 472. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.82 (d, J=5.0 Hz, 2H), 7.66 (s, 0.5H), 7.65 (s, 0.5H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.34-7.24 (m, 2H), 5.08 (d, J=16.9 Hz, 1H), 5.00 - 4.92 (m, 1H), 4.56-4.48 (m, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 2H), 4.21 - 4.06 (m, 3H), 3.11 - 2.98 (m, 2H), 1.32-1.24 (m, 3H).
（６Ｓ）−３−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
３−ヒドロキシ−４−フェニル−ピロリジン−２−オン（化合物４３８ｂ）の調製
エチル３−シアノ−２−オキソ−３−フェニル−プロパノアート（化合物４３８ａ、１．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中混合物に、ラネーＮｉ（２．０ｇ）およびＰｄ／Ｃ（１．０ｇ）を添加した。得られた混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）中５０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、ｃｉｓ−エナンチオマー４３８ｂ−１（１００ｍｇ）およびｔｒａｎｓ−エナンチオマー４３８ｂ−２（５０ｍｇ）を白色の固体として得た。LCMS (M+H+): 178. ｃｉｓ−エナンチオマー４３８ｂ−１: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87 (s, 1H), 7.40-7.15 (m, 5H), 5.43 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.60-3.40 (m, 2H), 3.38-3.30 (m, 1H); ｔｒａｎｓ−エナンチオマー４３８ｂ−２: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85 (s, 1H), 7.45-7.30 (m, 4H), 7.29-7.20 (m, 1H), 5.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 10, 6.4 Hz, 1H), 3.54-3.44 (m, 1H), 3.27-3.20 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H).
（６Ｓ）−３−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例４３８）の調製
標題化合物を、実施例２２３と同様にして、ピロリジン−２−オンの代わりに３−ヒドロキシ−４−フェニル−ピロリジン−２−オン（化合物４３８ｂ−１または４３８ｂ−２）を使用し、フェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（化合物２１８ｃ）の代わりにフェニルＮ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバマート（化合物２３３ｃ）を使用することによって調製した。実施例４３８Ａおよび実施例４３８Ｂを、ｃｉｓ−エナンチオマー４３８ｂ−１から合成し、キラルＳＦＣによって分離し、実施例４３８Ｃおよび実施例４３８Ｄを、ｔｒａｎｓ−エナンチオマー４３８ｂ−２から合成し、キラルＳＦＣによって分離した。
実施例４３８Ａ（２５ｍｇ）、白色の固体。LCMS (M+H+): 486. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.71 (s, 1H), 7.43 - 7.19 (m, 7H), 5.09 (d, J=16.9 Hz, 1H), 5.01 - 4.93 (m, 1H), 4.67 - 4.54 (m, 2H), 4.32 (dd, J=4.3, 12.7 Hz, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 2H), 4.02 (dd, J=5.3, 9.9 Hz, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 1H), 1.29 (d, J=6.9 Hz, 3H).
実施例４３８Ｂ（３２ｍｇ）、白色の固体、LCMS (M+H+): 486. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.60 (s, 1H), 7.30 - 7.11 (m, 7H), 5.04 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.92 - 4.84 (m, 1H), 4.53 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.17 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 2H), 3.92 (dd, J=5.1, 10.0 Hz, 1H), 3.74 (dt, J=5.1, 7.0 Hz, 1H), 1.17 (d, J=6.9 Hz, 3H).
実施例４３８Ｃ（１５ｍｇ）、白色の固体。LCMS (M+H+): 486. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.70 (s, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.41 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.35 - 7.26 (m, 3H), 5.17 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.02 - 4.96 (m, 1H), 4.62 (d, J=10.2 Hz, 1H), 4.54 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.32 (dd, J=4.3, 12.9 Hz, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 1H), 3.90 (t, J=9.7 Hz, 1H), 3.64 - 3.53 (m, 1H), 1.26 (d, J=6.9 Hz, 3H).
実施例４３８Ｄ（２１ｍｇ）、白色の固体、LCMS (M+H+): 486. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.58 (s, 1H), 7.37 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.29 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.23 - 7.13 (m, 3H), 4.96 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.90 - 4.82 (m, 1H), 4.57 - 4.44 (m, 2H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.8 Hz, 3H).
（６Ｓ）−３−［（５Ｓ）−５−メトキシ−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0006445708
（５Ｓ）−５−メトキシ−１，３−オキサジナン−２−オン（化合物４３９ｄ）の調製
ステップ１：２Ｌのオートクレーブに入れた、（２Ｓ）−２−（クロロメチル）オキシラン（化合物４３９ａ、６０．０ｇ、６４８．５ｍｍｏｌ）、ＢｎＮＨ２（２０９．０ｇ、１９４５．５ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１．５Ｌ）の混合物を、１ＭｐａのＣＯ２中４８時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を水（２００ｍＬ）に溶解させ、５ＮのＨＣｌによってｐＨ３〜４まで酸性にした。溶液をＤＣＭ（３００ｍＬ×１０）で抽出した。有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１からＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）、粗製生成物（１５．０ｇ）を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して（添加剤としてＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、化合物４３９ｂを白色の固体として得た（５．０ｇ）。LCMS (M+H+): 208. 1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.36 - 7.28 (m, 5H), 4.67 (d, J=15.1 Hz, 1H), 4.48 (d, J=15.1 Hz, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 2H), 4.16 (br. s., 1H), 3.44 (dd, J=3.6, 12.2 Hz, 1H), 3.22 (d, J=11.5 Hz, 2H).
ステップ２：（５Ｓ）−３−ベンジル−５−ヒドロキシ−１，３−オキサジナン−２−オン（化合物４３９ｂ、４５０．０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０．０ｍＬ）溶液に、Ａｇ２Ｏ（２．５ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（３．０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で５時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製して（ＥｔＯＡｃ）、化合物４３９ｃを白色の固体として得た（９５０ｍｇ）。LCMS (M+H+): 222. 1H NMR: (400MHz, MeOD) δ ppm 7.39 - 7.30 (m, 5H), 4.68 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.47 - 4.28 (m, 3H), 3.73 (br. s., 1H), 3.49 (dd, J=3.3, 12.8 Hz, 1H), 3.37 - 3.32 (m, 1H), 3.30 (s, 3H).
ステップ３：ＮＨ３（ガス）を、（５Ｓ）−３−ベンジル−５−メトキシ−１，３−オキサジナン−２−オン（化合物４３９ｃ、４００．０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）溶液に−７８℃で５分間発泡させ、次にＮａ（１２５．０ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次にＮＨ４Ｃｌ水溶液１０ｍＬ（３．０ｇ）に注いだ。得られた混合物を濃縮し、残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）と共に研和した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して、化合物４３９ｄを無色の油状物として得た（１００ｍｇ、粗製）。LCMS (M+H+): 132. 1H NMR: (400MHz, MeOD) δ ppm 4.29 (td, J=2.6, 11.9 Hz, 1H), 4.20 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.63 (br. s., 1H), 3.41 - 3.23 (m, 5H).
（６Ｓ）−３−［（５Ｓ）−５−メトキシ−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（実施例４３９）の調製
標題化合物を、実施例２２３と同様にして、ピロリジン−２−オンの代わりに（５Ｓ）−５−メトキシ−１，３−オキサジナン−２−オン（化合物４３９ｄ）を使用し、フェニルＮ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］カルバマート（化合物２１８ｃ）の代わりにフェニルＮ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバマート（化合物２３３ｃ）を使用することによって調製した。実施例４３９を白色の固体として得た（８ｍｇ）。LCMS (M+H+): 440. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.62 (s, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 2H), 4.99 - 4.96 (m, 2H), 4.62 - 4.39 (m, 3H), 4.30 (dd, J=4.1, 12.7 Hz, 1H), 4.16 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=2.9, 12.7 Hz, 1H), 3.90 (br. s., 1H), 3.68 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 1.27 (d, J=6.8 Hz, 3H).
（６Ｓ）−３−［（５Ｒ）−５−メトキシ−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
Figure 0006445708
標題化合物を、実施例４３９と同様にして、（２Ｓ）−２−（クロロメチル）オキシランの代わりに（２Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシランを使用することによって調製した。実施例４４０を白色の固体として得た（２９ｍｇ）。LCMS (M+H+): 440. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.60 (s, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 5.05 - 4.90 (m, 2H), 4.60 - 4.43 (m, 2H), 4.37 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.27 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.14 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.98 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.88 (s., 1H), 3.69 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 1.23 (d, J=6.8 Hz, 3H).
ＨＢＶ阻害アッセイ
細胞株および培養条件
ＨｅｐＧ２．２．１５は、ＨＢＶゲノムを含有する安定にトランスフェクトされた細胞株である。ＨｅｐＧ２．２．１５は、参考文献：ＭＡ Ｓｅｌｌｅｓら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９８７年、８４、１００５〜１００９頁に記載の公開手順によって、肝芽腫細胞株Ｈｅｐ Ｇ２（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、ＡＴＣＣ（登録商標）ＨＢ−８０６５（商標））から派生させる。細胞株を、１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、および０．５ｍｇ／ｍＬのＧ４１８を補充したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）−Ｆ１２培地中で維持した。
ｉｎ ｖｉｔｒｏの抗ＨＢＶ活性
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を、９６ウェルプレート（１ウェル当たり培地１００μＬ中３×１０４個の細胞）に播種し、３７℃で終夜インキュベートした。試験化合物をＤＭＳＯで半ログにより連続希釈し、次に培養培地で１００倍希釈した。希釈した化合物１００μＬをプレートに添加すると、すべてのウェル中最終濃度０．５％のＤＭＳＯに達した。化合物を処理して５日後、さらなる分析のために培養上清を収集した。
細胞外ＨＢＶ ＤＮＡの定量的ＰＣＲ検出のために、培養上清をプロテイナーゼＫ消化によって処理した。酵素を熱失活した後、試料を、ｑＰＣＲによるＨＢＶ ＤＮＡ定量化に付した。ＨＢＶ複製が５０％阻害される化合物の有効濃度（ＥＣ５０）を決定した。
本発明の実施例を、本明細書に記載の通り先のアッセイで試験すると、ＨｅｐＧ２．２．１５アッセイではＥＣ５０約０．００９μＭ〜約３μＭを有することが見出された。本発明の特定の化合物は、以下の表１に示されている通り、０．１μＭ未満のＥＣ５０を有することが見出された。
Figure 0006445708
Figure 0006445708

Claims (40)

  1. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 0006445708
     ［式中、
    Ｒ１は、ヘテロシクリル（前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、または（Ｃ１〜６アルキル）２アミノカルボニル、（Ｃ１〜６アルキル）２モルホリニルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル（Ｃ１〜６アルキルスルホニル）アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミダゾリル、Ｃ１〜６アルキルモルホリニルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキサジアゾリル、Ｃ１〜６アルキルオキサゾリル、Ｃ１〜６アルキルピラゾリル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルＣ１〜６アルキル、カルバモイル、シアノ、ジオキソピロリジニル、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキルオキサジアゾリル、ハロゲン、ハロピペリジニルカルボニル、ハロピリジニル、ハロピリミジニルアミノ、ハロピリミジニルオキシ、ハロピロリジニルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアゼチジニルカルボニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリルアミノカルボニル、オキサゾリル（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニル、オキサゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、オキソモルホリニル、オキソオキサゾリジニル、オキソピロリジニル、フェニル、フェニルカルボニル、ピラゾリルＣ１〜６アルキル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリミジニルアミノ、ピリミジニル（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、ピリミジニルオキシ、ピリミジニルオキシＣ１〜６アルキル、ピロリジニルカルボニルおよびチアゾリルから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）、
    ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）、
    フェニル（前記フェニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロＣ１〜６アルコキシおよびハロＣ１〜６アルキルから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）、または
    Ｃ３〜７シクロアルキルであり、
    Ｒ２およびＲ３は、水素およびＣ１〜６アルキルから独立に選択され、
    Ｒ４は、ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキルおよび（Ｃ１〜６アルキル）２アミノから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）、
    アリール（前記アリールは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキルおよびハロＣ１〜６アルコキシから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）、
    フェニルＣ１〜６アルキル（前記フェニルＣ１〜６アルキルは、非置換であるか、または１個、２個もしくは３個のハロゲンで置換されている）、または
    Ｃ３〜７シクロアルキルであり、
    ＹおよびＱは、ＣＨおよびＮから独立に選択される］、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
  2. Ｒ１が、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、
    ジオキソピペラジニル、
    ジオキソピリミジニル、
    ジオキソテトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、
    モルホリニル（前記モルホリニルは、非置換であるか、または１個、２個もしくは３個のＣ１〜６アルキルで置換されている）、
    オキサアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、
    オキソアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、
    オキソアザスピロ［２．４］ヘプタニル（前記オキソアザスピロ［２．４］ヘプタニルは、非置換であるか、またはヒドロキシで置換されている）、
    オキソアザスピロ［４．４］ノナニル、
    オキソアザスピロ［３．４］オクタニル（前記オキソアザスピロ［３．４］オクタニルは、非置換であるか、またはヒドロキシで置換されている）、
    オキソジアザスピロ［３．４］オクタニル（前記オキソジアザスピロ［３．４］オクタニルは、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、オキサゾリルカルボニルおよびピリミジニルから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）、
    オキソジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、
    オキソヘキサヒドロピリミジニル、
    オキソイミダゾリジニル（前記オキソイミダゾリジニルは、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、フェニル、フェニルカルボニルおよびピリミジニルから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）、
    オキソインドリニル、
    オキソイソインドリニル、
    オキソモルホリニル（前記オキソモルホリニルは、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキルおよびオキサゾリルから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）、
    オキソオキサアザスピロ［２．４］ヘプタニル、
    オキソオキサアザスピロ［３．４］オクタニル、
    オキソオキサアザスピロ［４．４］ノナニル、
    オキソオキサアザスピロ［４．５］デカニル、
    オキソオキサジナニル（前記オキソオキサジナニルは、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびモルホリニルカルボニルから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）、
    オキソオキサゾリジニル（前記オキソオキサゾリジニルは、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキル、フェニル、ピリジニル、ハロピリジニル、オキサゾリル、Ｃ１〜６アルキルイミダゾリルおよびＣ１〜６アルキルオキサジアゾリルから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）、
    オキソピペリジル（前記オキソピペリジルは、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキルおよびヒドロキシから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）、
    オキソピロリジニル（前記オキソピロリジニルは、非置換であるか、または（Ｃ１〜６アルキル）２アミノカルボニル、（Ｃ１〜６アルキル）２モルホリニルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル（Ｃ１〜６アルキルスルホニル）アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルモルホリニルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキサジアゾリル、Ｃ１〜６アルキルオキサゾリル、Ｃ１〜６アルキルピラゾリル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルＣ１〜６アルキル、シアノ、ジオキソピロリジニル、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキルオキサジアゾリル、ハロピペリジニルカルボニル、ハロピリミジニルアミノ、ハロピリミジニルオキシ、ハロピロリジニルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアゼチジニルカルボニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリルアミノカルボニル、オキサゾリル（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニル、オキサゾリルカルボニル（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、オキソモルホリニル、オキソオキサゾリジニル、オキソピロリジニル、フェニル、ピラゾリルＣ１〜６アルキル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリミジニルアミノ、ピリミジニルＣ１〜６アルキルアミノ、ピリミジニルオキシ、ピリミジニルオキシＣ１〜６アルキル、ピロリジニルカルボニルおよびチアゾリルから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）、
    オキソピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、
    オキソピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、
    オキソテトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピロリル、
    オキソテトラヒドロイミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジニル、
    ピペリジニル（前記ピペリジニルは、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１〜６アルキルカルボニルから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）、
    ピラゾリル（前記ピラゾリルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）、
    ピリジニル（前記ピリジニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキルおよびハロＣ１〜６アルキルから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）、
    ピリミジニル（前記ピリミジニルは、非置換であるか、またはハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）、
    ピロリジニル（前記ピロリジニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）、
    テトラヒドロフラニル、
    チアゾリル（前記チアゾリルは、非置換であるか、またはハロゲンおよびハロＣ１〜６アルキルから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）、
    フェニル（前記フェニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキルおよびハロＣ１〜６アルコキシから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）、または
    Ｃ３〜７シクロアルキルであり、
    Ｒ２およびＲ３が、水素およびＣ１〜６アルキルから独立に選択され、
    Ｒ４が、ベンゾフラニル、
    ベンゾチオフェニル、
    ベンゾオキサゾリル、
    インドリル、
    Ｃ１〜６アルキルベンゾチアゾリル、
    ピリジニル（前記ピリジニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキルおよび（Ｃ１〜６アルキル）２アミノから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）、
    ビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエニル、
    インダニル、
    フェニル（前記フェニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキルおよびハロＣ１〜６アルコキシから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）、
    フェニルＣ１〜６アルキル（前記フェニルＣ１〜６アルキルは、非置換であるか、または１個、２個もしくは３個のハロゲンで置換されている）、または
    Ｃ３〜７シクロアルキルであり、
    ＹおよびＱが、ＣＨおよびＮから独立に選択される、
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
  3. Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルによって置換されているピラゾリル、
    ピリジニル（前記ピリジニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキルおよびハロＣ１〜６アルキルから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている）、
    ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されているピリミジニル、
    チアゾリル（前記チアゾリルは、非置換であるか、またはハロゲンもしくはハロＣ１〜６アルキルによって置換されている）、
    フェニル（前記フェニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキルおよびハロＣ１〜６アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている）であり、
    Ｒ２およびＲ３が、水素およびＣ１〜６アルキルから独立に選択され、ただしＲ２およびＲ３は、同時にＣ１〜６アルキルではなく、
    Ｒ４が、ベンゾチオフェニル、
    ベンゾオキサゾリル、
    インドリル、
    Ｃ１〜６アルキルによって置換されているベンゾチアゾリル、
    ピリジニル（前記ピリジニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキルおよび（Ｃ１〜６アルキル）２アミノから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている）、
    ビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエニル、
    フェニル（前記フェニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキルおよびハロＣ１〜６アルコキシから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）、
    フェニルＣ１〜６アルキル（前記フェニルＣ１〜６アルキルは、非置換であるか、または１個もしくは２個のハロゲンで置換されている）、または
    Ｃ３〜７シクロアルキルであり、
    ＹおよびＱが、ＣＨおよびＮから独立に選択される、
    請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
  4. Ｒ１が、フルオロフェニル、フェニル、クロロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、シアノフェニル、メトキシフェニル、メチルフェニル、ジフルオロフェニル、フルオロクロロフェニル、ジフルオロメチルフェニル、メチルフルオロフェニル、シクロプロピルフェニル、ヒドロキシフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ブロモフェニル、メチルピラゾリル、シアノピラゾリル、フルオロピラゾリル、ヒドロキシメチルピラゾリル、メトキシメチルピラゾリル、トリフルオロメチルピリジニル、シアノピリジニル、メチルフルオロピリジニル、ピリジニル、クロロピリジニル、フルオロピリジニル、フルオロクロロピリジニル、フルオロピリミジニル、メチルフルオロピリミジニル、チアゾリル、トリフルオロメチルチアゾリルまたはクロロチアゾリルであり、
    Ｒ２およびＲ３が、水素およびメチルから独立に選択され、ただしＲ２およびＲ３は、同時にメチルではなく、
    Ｒ４が、フェニル、トリフルオロメチルフェニル、フルオロクロロフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、シアノフェニル、ピリジニル、メチルフルオロピリジニル、フルオロトリフルオロメチルフェニル、トリフルオロフェニル、フルオロクロロベンジル、ジクロロベンジル、メチルクロロピリジニル、メチルベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、トリフルオロメチルピリジニル、ジフルオロフェニル、フルオロシアノフェニル、インドリル、メチルフルオロフェニル、クロロピリジニル、シアノピリジニル、クロロメトキシピリジニル、メチルトリフルオロメチルフェニル、クロロトリフルオロメチルフェニル、クロロシアノフェニル、エチルフェニル、エチニルフェニル、イソプロピルフェニル、メトキシフェニル、エチニルフルオロフェニル、ジメチルピリジニル、フルオロブロモフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、フルオロトリフルオロメトキシフェニル、ジフルオロメチルフェニル、メチルフェニル、ジフルオロシアノフェニル、フルオロクロロピリジニル、シクロプロピルフェニル、メチルジフルオロフェニル、ジフルオロクロロフェニル、シクロプロピルジフルオロフェニル、ジフルオロエチルフェニル、シクロプロピルフルオロフェニル、メトキシジフルオロフェニル、ベンジル、フルオロピリジニル、ベンゾオキサゾリル、メチルピリジニル、ジフルオロピリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエニル、ブロモピリジニル、シクロプロピルピリジニル、ジメチルアミノピリジニルまたはジフルオロメチルピリジニルであり、
    ＹおよびＱが、ＣＨおよびＮから独立に選択される、
    請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
  5. Ｒ１が、フェニル（前記フェニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキルおよびハロＣ１〜６アルコキシから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）である、請求項３または４に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
  6. Ｒ１が、フェニル、ブロモフェニル、クロロフェニル、シアノフェニル、シクロプロピルフェニル、ジフルオロフェニル、ジフルオロメチルフェニル、フルオロフェニル、フルオロクロロフェニル、フルオロメチルフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、メチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニルまたはトリフルオロメチルフェニルである、請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
  7. Ｒ４が、フェニル（前記フェニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキルおよびハロＣ１〜６アルコキシから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）である、請求項３から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
  8. Ｒ４が、フェニル、クロロフェニル、クロロシアノフェニル、クロロトリフルオロメチルフェニル、シアノフェニル、シクロプロピルフェニル、ジフルオロフェニル、ジフルオロエチルフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、ジフルオロメチルフェニル、エチルフェニル、エチニルフェニル、フルオロフェニル、フルオロブロモフェニル、フルオロクロロフェニル、フルオロシアノフェニル、フルオロシクロプロピルフェニル、フルオロエチニルフェニル、ジフルオロクロロフェニル、ジフルオロシアノフェニル、ジフルオロシクロプロピルフェニル、メトキシジフルオロフェニル、メチルジフルオロフェニル、メチルフルオロフェニル、フルオロトリフルオロメトキシフェニル、フルオロトリフルオロメチルフェニル、イソプロピルフェニル、メトキシフェニル、メチルフェニル、メチルトリフルオロメチルフェニル、トリフルオロフェニルまたはトリフルオロメチルフェニルである、請求項７に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
  9. Ｒ１が、ハロゲンまたはヒドロキシＣ１〜６アルキルによって置換されているピラゾリル、
    ハロゲンによって置換されているピリジニル、
    ハロゲンによって置換されているピリミジニル、
    ハロゲンによって１回または２回置換されているフェニルであり、
    Ｒ２が、Ｈであり、
    Ｒ３が、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
    Ｒ４が、ハロＣ１〜６アルキルによって置換されているピリジニル、または
    ハロゲンおよびシアノから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているフェニルであり、
    ＹおよびＱが、ＣＨおよびＮから独立に選択され、ただしＹおよびＱは、同時にＣＨではない、
    請求項３または４に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
  10. Ｒ１が、フルオロピラゾリル、ヒドロキシメチルピラゾリル（hydroxymethylpyroazolyl）、フルオロピリジニル、フルオロピリミジニル、フルオロフェニルまたはジフルオロフェニルであり、
    Ｒ２が、Ｈであり、
    Ｒ３が、Ｈまたはメチルであり、
    Ｒ４が、ジフルオロメチルピリジニル、フルオロクロロフェニル、フルオロシアノフェニルまたはトリフルオロフェニルであり、
    ＹおよびＱが、ＣＨおよびＮから独立に選択され、ただしＹおよびＱは、同時にＣＨではない、
    請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
  11. Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド；
    １−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロピラゾール−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；および
    （６Ｓ）−３−［４−（ヒドロキシメチル）ピラゾール−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
    から選択される、請求項８または９に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
  12. Ｒ１が、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、
    モルホリニル（前記モルホリニルは、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキルによって２回置換されている）、
    オキサアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、
    ピペリジニル（前記ピペリジニルは、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１〜６アルキルカルボニルから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている）、
    ピロリジニル（前記ピロリジニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている）、
    テトラヒドロフラニル、または
    Ｃ３〜７シクロアルキルであり、
    Ｒ２が、Ｈであり、
    Ｒ３が、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
    Ｒ４が、ベンゾフラニル、
    ピリジニル（前記ピリジニルは、ハロゲンおよびハロＣ１〜６アルキルから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されている）、
    インダニル、
    フェニル（前記フェニルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノおよびＣ１〜６アルキルから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）、または
    フェニルＣ１〜６アルキルであり、
    ＱがＮである場合、ＹはＣＨであり、またはＱがＣＨである場合、ＹはＮである、
    請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
  13. Ｒ１が、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、モルホリニル、ジメチルモルホリニル、オキサアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ピペリジニル、ジフルオロピペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、アセチルピペリジニル、ピロリジニル、メチルピロリジニル、メトキシメチルピロリジニル、メトキシピロリジニル、トリフルオロメチルピロリジニル、シアノピロリジニル、メチルヒドロキシピロリジニル、ジフルオロピロリジニルまたはテトラヒドロフラニルであり、
    Ｒ２が、Ｈであり、
    Ｒ３が、Ｈまたはメチルであり、
    Ｒ４が、ベンゾフラニル、インダニル、ベンジル、フェニル、フルオロクロロフェニル、フルオロシアノフェニル、トリフルオロフェニル、メチルジフルオロフェニル、クロロピリジニル、フルオロクロロピリジニルまたはトリフルオロメチルピリジニルであり、
    ＱがＮである場合、ＹはＣＨであり、またはＱがＣＨである場合、ＹはＮである、
    請求項１２に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
  14. Ｒ１が、ジオキソピペラジニル、
    ジオキソピリミジニル
    ジオキソテトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、
    オキソアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、
    オキソアザスピロ［２．４］ヘプタニル（前記オキソアザスピロ［２．４］ヘプタニルは、非置換であるか、またはヒドロキシで置換されている）、
    オキソアザスピロ［４．４］ノナニル、
    オキソアザスピロ［３．４］オクタニル（前記オキソアザスピロ［３．４］オクタニルは、非置換であるか、またはヒドロキシで置換されている）、
    オキソジアザスピロ［３．４］オクタニル（前記オキソジアザスピロ［３．４］オクタニルは、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、オキサゾリルカルボニルまたはピリミジニルによって置換されている）、
    オキソジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、
    オキソヘキサヒドロピリミジニル、
    オキソイミダゾリジニル（前記オキソイミダゾリジニルは、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、フェニル、フェニルカルボニルおよびピリミジニルから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている）、
    オキソインドリニル、
    オキソモルホリニル（前記オキソモルホリニルは、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキルおよびオキサゾリルから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている）、
    オキソオキサアザスピロ［２．４］ヘプタニル、
    オキソオキサアザスピロ［３．４］オクタニル、
    オキソオキサアザスピロ［４．４］ノナニル、
    オキソオキサアザスピロ［４．５］デカニル、
    オキソオキサジナニル（前記オキソオキサジナニルは、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびモルホリニルカルボニルから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている）、
    オキソオキサゾリジニル（前記オキソオキサゾリジニルは、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキル、フェニル、ピリジニル、ハロピリジニル、オキサゾリル、Ｃ１〜６アルキルイミダゾリルおよびＣ１〜６アルキルオキサジアゾリルから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている）、
    Ｃ１〜６アルキルまたはヒドロキシによって置換されているオキソピペリジル、
    オキソピロリジニル（前記オキソピロリジニルは、非置換であるか、または（Ｃ１〜６アルキル）２アミノカルボニル、（Ｃ１〜６アルキル）２モルホリニルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル（Ｃ１〜６アルキルスルホニル）アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルモルホリニルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキサジアゾリル、Ｃ１〜６アルキルオキサゾリル、Ｃ１〜６アルキルピラゾリル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルＣ１〜６アルキル、シアノ、ジオキソピロリジニル、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキルオキサジアゾリル、ハロピペリジニルカルボニル、ハロピリミジニルアミノ、ハロピリミジニルオキシ、ハロピロリジニルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアゼチジニルカルボニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリルアミノカルボニル、オキサゾリル（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニル、オキサゾリルカルボニル（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、オキソモルホリニル、オキソオキサゾリジニル、オキソピロリジニル、フェニル、ピラゾリルＣ１〜６アルキル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリミジニルアミノ、ピリミジニル（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、ピリミジニルオキシ、ピリミジニルオキシＣ１〜６アルキル、ピロリジニルカルボニルおよびチアゾリルから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている）、
    オキソピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、
    オキソピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、
    オキソテトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピロリル、
    オキソテトラヒドロイミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジニルであり、
    Ｒ２およびＲ３が、水素およびＣ１〜６アルキルから独立に選択され、ただしＲ３がＨである場合、Ｒ２はＣ１〜６アルキルではなく、
    Ｒ４が、ハロゲンおよびハロＣ１〜６アルキルから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されているピリジニル、
    ハロゲンおよびハロＣ１〜６アルキルから独立に選択される１個、２個または３個の置換基で置換されているフェニルであり、
    Ｙが、ＣＨであり、
    Ｑが、Ｎである、
    請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
  15. Ｒ１が、ジオキソピペラジニル、ジオキソピリミジニル、ジオキソテトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、オキソアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、オキソアザスピロ［２．４］ヘプタニル、ヒドロキシオキソアザスピロ［２．４］ヘプタニル、オキソアザスピロ［４．４］ノナニル、オキソアザスピロ［３．４］オクタニル、ヒドロキシオキソアザスピロ［３．４］オクタニル、アセチルオキソジアザスピロ［３．４］オクタニル、メトキシカルボニルオキソジアザスピロ［３．４］オクタニル、エトキシカルボニルオキソジアザスピロ［３．４］オクタニル、オキサゾリルカルボニルオキソジアザスピロ［３．４］オクタニル、ピリミジニルオキソジアザスピロ［３．４］オクタニル、オキソジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、オキソヘキサヒドロピリミジニル、オキソイミダゾリジニル、アセチルオキソイミダゾリジニル、ベンゾイルオキソイミダゾリジニル、ジメチルオキソイミダゾリジニル、メチルオキソイミダゾリジニル、メチルスルホニルオキソイミダゾリジニル、フェニルオキソイミダゾリジニル、ピリミジニルオキソイミダゾリジニル、オキソインドリニル、オキソイソインドリニル、オキソモルホリニル、メチルオキソモルホリニル、ジメチルオキソモルホリニル、オキサゾリルオキソモルホリニル、オキソオキサアザスピロ［４．５］デカニル、オキソオキサアザスピロ［４．４］ノナニル、オキソオキサアザスピロ［２．４］ヘプタニル、オキソオキサアザスピロ［３．４］オクタニル、オキソオキサジナニル、メチルオキソオキサジナニル、ジメチルオキソオキサジナニル、メトキシオキソオキサジナニル、モルホリニルカルボニル（メチル）オキソオキサジナニル、オキソオキサゾリジニル、ジメチルオキソオキサゾリジニル、クロロピリジニルオキソオキサゾリジニル、フルオロピリジニルオキソオキサゾリジニル、メチルオキソオキサゾリジニル、メチルイミダゾリルオキソオキサゾリジニル、メチルオキサジアゾリルオキソオキサゾリジニル、オキサゾリルオキソオキサゾリジニル、フェニルオキソオキサゾリジニル、ピリジニルオキソオキサゾリジニル、ヒドロキシオキソピペリジル、メチルオキソピペリジル、オキソピロリジニル、アセチルアミノオキソピロリジニル、シアノオキソピロリジニル、ジフルオロピペリジニルカルボニル（メチル）オキソピロリジニル、ジフルオロピロリジニルカルボニルオキソピロリジニル、ジフルオロピロリジニルカルボニル（メチル）オキソピロリジニル、ジヒドロキシオキソピロリジニル、ジメチルオキソピロリジニル、ジメチルアミノカルボニルオキソピロリジニル、ジメチルモルホリニルカルボニルオキソピロリジニル、ジオキソピロリジニルオキソピロリジニル、エチルオキソピロリジニル、フルオロピリミジニルアミノオキソピロリジニル、フルオロピリミジニルオキシオキソピロリジニル、ヒドロキシオキソピロリジニル、ヒドロキシアゼチジニルカルボニルオキソピロリジニル、ヒドロキシエチル（メチル）アミノカルボニルオキソピロリジニル、ヒドロキシ（ジメチル）オキソピロリジニル、ヒドロキシジメチルエチルアミノオキソピロリジニル、ヒドロキシメチルオキソピロリジニル、ヒドロキシ（メチル）シアノオキソピロリジニル、ヒドロキシメチル（シアノ）オキソピロリジニル、ヒドロキシメチルエチルオキソピロリジニル、ヒドロキシピロリジニルカルボニルオキソピロリジニル、メトキシオキソピロリジニル、メトキシメチルオキソピロリジニル、メチルオキソピロリジニル、メチル（メチルスルホニル）アミノオキソピロリジニル、メチルアミノカルボニルオキソピロリジニル、メチルシアノオキソピロリジニル、メチル（ヒドロキシメチル）オキソピロリジニル、メチルモルホリニルカルボニルオキソピロリジニル、メチルオキサジアゾリルオキソピロリジニル、メチルオキサジアゾリル（メチル）オキソピロリジニル、メチルオキサゾリルオキソピロリジニル、メチルピラゾリルオキソピロリジニル、メチルスルホニルオキソピロリジニル、メチルスルホニルアミノオキソピロリジニル、メチルスルホニルメチルオキソピロリジニル、モルホリニルカルボニルオキソピロリジニル、モルホリニルカルボニル（メチル）オキソピロリジニル、オキサジアゾリルオキソピロリジニル、オキサジアゾリル（メチル）オキソピロリジニル、オキサゾリルオキソピロリジニル、オキサゾリルアミノカルボニルオキソピロリジニル、オキサゾリルカルボニル（メチル）アミノオキソピロリジニル、オキサゾリル（メチル）アミノカルボニルオキソピロリジニル、オキソモルホリニルオキソピロリジニル、オキソオキサゾリジニルオキソピロリジニル、オキソピロリジニルオキソピロリジニル、フェニルオキソピロリジニル、フェニル（ヒドロキシ）オキソピロリジニル、ピラゾリルメチルオキソピロリジニル、ピリジニルオキソピロリジニル、ピリミジニルオキソピロリジニル、ピリミジニルアミノオキソピロリジニル、ピリミジニル（メチル）アミノオキソピロリジニル、ピリミジニルオキシオキソピロリジニル、ピリミジニルオキシ（ヒドロキシ）オキソピロリジニル、ピリミジニルオキシ（ヒドロキシ）（メチル）オキソピロリジニル、ピリミジニルオキシメチルオキソピロリジニル、ピロリジニルカルボニルオキソピロリジニル、チアゾリルオキソピロリジニル、トリフルオロメチルオキソピロリジニル、トリフルオロメチルオキサジアゾリルオキソピロリジニル、オキソテトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピロリル、オキソテトラヒドロイミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジニル、オキソピロロ［３，４−ｂ］ピリジニルまたはオキソピロロ［３，２−ｃ］ピリジニルであり、
    Ｒ２およびＲ３が、水素およびメチルから独立に選択され、ただしＲ３がＨである場合、Ｒ２はメチルではなく、
    Ｒ４が、クロロピリジニル、ジフルオロメチルピリジニル、フルオロクロロピリジニル、フルオロジフルオロメチルピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、ジフルオロクロロフェニル、ジフルオロジフルオロメチルフェニル、フルオロクロロフェニル、フルオロトリフルオロメチルフェニル、トリフルオロフェニルであり、
    Ｙが、ＣＨであり、
    Ｑが、Ｎである、
    請求項１４に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
  16. Ｒ１が、
    オキソアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、
    Ｃ１〜６アルコキシカルボニルまたはピリミジニルによって置換されているオキソジアザスピロ［３．４］オクタニル、
    オキソイミダゾリジニル、
    オキソインドリニル、
    オキソモルホリニル（前記オキソモルホリニルは、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキルによって１回もしくは２回置換されている）、
    オキソオキサアザスピロ［２．４］ヘプタニル、
    オキソオキサアザスピロ［４．５］デカニル、
    オキソオキサジナニル（前記オキソオキサジナニルは、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキルによって１回もしくは２回置換されている）、
    オキソオキサゾリジニル（前記オキソオキサゾリジニルは、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキルによって２回置換されている）、
    オキソピロリジニル（前記オキソピロリジニルは、非置換であるか、または（Ｃ１〜６アルキル）２アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルオキサジアゾリル、シアノ、ハロピリミジニルオキシ、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、モルホリニルカルボニル、オキサジアゾリル、ピリミジニルアミノ、ピリミジニルオキシおよびピロリジニルカルボニルから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている）である、
    請求項１４または１５に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
  17. Ｒ１が、オキソアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、メトキシカルボニルオキソジアザスピロ［３．４］オクタニル、エトキシカルボニルオキソジアザスピロ［３．４］オクタニル、ピリミジニルオキソジアザスピロ［３．４］オクタニル、オキソイミダゾリジニル、オキソインドリニル、オキソモルホリニル、ジメチルオキソモルホリニル、オキソオキサアザスピロ［４．５］デカニル、オキソオキサアザスピロ［２．４］ヘプタニル、オキソオキサジナニル、メチルオキソオキサジナニル、ジメチルオキソオキサジナニル、オキソオキサゾリジニル、ジメチルオキソオキサゾリジニル、オキソピロリジニル、シアノオキソピロリジニル、ヒドロキシオキソピロリジニル、メトキシオキソピロリジニル、トリフルオロメチルオキソピロリジニル、ピリミジニルアミノオキソピロリジニル、オキサジアゾリルオキソピロリジニル、メチルオキサジアゾリルオキソピロリジニル、ヒドロキシメチルシアノオキソピロリジニル、メチルシアノオキソピロリジニル、メチル（ヒドロキシメチル）オキソピロリジニル、モルホリニルカルボニルオキソピロリジニル、ピリミジニルオキシオキソピロリジニル、ピリミジニルオキシ（ヒドロキシ）オキソピロリジニル、フルオロピリミジニルオキシオキソピロリジニル、ジメチルアミノカルボニルオキソピロリジニルまたはピロリジニルカルボニルオキソピロリジニルである、請求項１４から１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
  18. Ｒ４が、ハロＣ１〜６アルキルによって置換されているピリジニル、またはハロゲンおよびハロＣ１〜６アルキルから独立に選択される２個もしくは３個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１４から１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
  19. Ｒ４が、ジフルオロメチルピリジニル、フルオロクロロフェニル、ジフルオロジフルオロメチルフェニルまたはトリフルオロフェニルである、請求項１４から１８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
  20. Ｒ１が、オキソアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、
    Ｃ１〜６アルコキシカルボニルまたはピリミジニルで置換されているオキソジアザスピロ［３．４］オクタニル、
    オキソイミダゾリジニル、
    オキソインドリニル、
    オキソモルホリニル（前記オキソモルホリニルは、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキルによって１回もしくは２回置換されている）、
    オキソオキサアザスピロ［２．４］ヘプタニル、
    オキソオキサアザスピロ［４．５］デカニル、
    オキソオキサジナニル（前記オキソオキサジナニルは、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキルによって１回もしくは２回置換されている）、
    オキソオキサゾリジニル（前記オキソオキサゾリジニルは、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキルによって１回もしくは２回置換されている）、
    オキソピロリジニル（前記オキソピロリジニルは、非置換であるか、または（Ｃ１〜６アルキル）２アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルオキサジアゾリル、シアノ、ハロピリミジニルオキシ、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、モルホリニルカルボニル、オキサジアゾリル、ピリミジニルアミノ、ピリミジニルオキシおよびピロリジニルカルボニルから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている）であり、
    Ｒ２が、Ｈであり、
    Ｒ３が、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
    Ｒ４が、ハロＣ１〜６アルキルによって置換されているピリジニル、または
    ハロゲンおよびハロＣ１〜６アルキルから独立に選択される２個もしくは３個の置換基で置換されているフェニルであり、
    Ｙが、ＣＨであり、
    Ｑが、Ｎである、
    請求項１４から１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
  21. Ｒ１が、オキソアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、メトキシカルボニルオキソジアザスピロ［３．４］オクタニル、エトキシカルボニルオキソジアザスピロ［３．４］オクタニル、ピリミジニルオキソジアザスピロ［３．４］オクタニル、オキソイミダゾリジニル、オキソインドリニル、オキソモルホリニル、ジメチルオキソモルホリニル、オキソオキサアザスピロ［４．５］デカニル、オキソオキサアザスピロ［２．４］ヘプタニル、オキソオキサジナニル、メチルオキソオキサジナニル、ジメチルオキソオキサジナニル、オキソオキサゾリジニル、ジメチルオキソオキサゾリジニル、オキソピロリジニル、シアノオキソピロリジニル、ヒドロキシオキソピロリジニル、メトキシオキソピロリジニル、トリフルオロメチルオキソピロリジニル、ピリミジニルアミノオキソピロリジニル、オキサジアゾリルオキソピロリジニル、メチルオキサジアゾリルオキソピロリジニル、ヒドロキシメチルシアノオキソピロリジニル、メチルシアノオキソピロリジニル、メチル（ヒドロキシメチル）オキソピロリジニル、モルホリニルカルボニルオキソピロリジニル、ピリミジニルオキシオキソピロリジニル、ピリミジニルオキシ（ヒドロキシ）オキソピロリジニル、フルオロピリミジニルオキシオキソピロリジニル、ジメチルアミノカルボニルオキソピロリジニルまたはピロリジニルカルボニルオキソピロリジニルであり、
    Ｒ２が、Ｈであり、
    Ｒ３が、Ｈまたはメチルであり、
    Ｒ４が、ジフルオロメチルピリジニル、フルオロクロロフェニル、ジフルオロジフルオロメチルフェニルまたはトリフルオロフェニルであり、
    Ｙが、ＣＨであり、
    Ｑが、Ｎである、
    請求項１４から２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
  22. Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−シアノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−（３−オキソモルホリン−４−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メトキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−（４−シアノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−［（４Ｒ）−４−シアノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−［（４Ｓ）−４−シアノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−（５，５−ジメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（ピリミジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−６−メチル−３−（３−オキソモルホリン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−（５，５−ジメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−３−（５，５−ジメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−（５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−（５，５−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（３−オキソ−８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−（５−オキソ−４−オキサ−６−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    メチル６−［（６Ｓ）−６−メチル−５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−７−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート；
    エチル６−［（６Ｓ）−６−メチル−５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−７−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−（７−オキソ−２−ピリミジン−２−イル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−［４−シアノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−（４−シアノ−４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−［４−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（３−オキソモルホリン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２，２−ジメチル−５−オキソ−モルホリン−４−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−６−メチル−３−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−［（４Ｓ）−４−メトキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−［（４Ｒ）−４−メトキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−ピリミジン−２−イルオキシ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−［（４Ｓ）−４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−［４−（ジメチルカルバモイル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ピリミジン−２−イルオキシ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−（５−ヒドロキシ−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；および
    （６Ｓ）−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−４−ピリミジン−２−イルオキシ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
    から選択される、請求項２０または２１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
  23. Ｒ１が、オキソピロリジニル（前記オキソピロリジニルは、非置換であるか、または（Ｃ１〜６アルキル）２アミノカルボニル、（Ｃ１〜６アルキル）２モルホリニルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル（Ｃ１〜６アルキルスルホニル）アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルモルホリニルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキサジアゾリル、Ｃ１〜６アルキルオキサゾリル、Ｃ１〜６アルキルピラゾリル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルＣ１〜６アルキル、シアノ、ジオキソピロリジニル、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキルオキサジアゾリル、ハロピペリジニルカルボニル、ハロピリミジニルアミノ、ハロピリミジニルオキシ、ハロピロリジニルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアゼチジニルカルボニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリルアミノカルボニル、オキサゾリル（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニル、オキサゾリルカルボニル（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、オキソモルホリニル、オキソオキサゾリジニル、オキソピロリジニル、フェニル、ピラゾリルＣ１〜６アルキル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリミジニルアミノ、ピリミジニル（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、ピリミジニルオキシ、ピリミジニルオキシＣ１〜６アルキル、ピロリジニルカルボニルおよびチアゾリルから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている）であり、
    Ｒ２およびＲ３が、水素およびＣ１〜６アルキルから独立に選択され、ただしＲ３がＨである場合、Ｒ２はＣ１〜６アルキルではなく、
    Ｒ４が、ハロゲンおよびハロＣ１〜６アルキルから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されているピリジニル、
    ハロゲンおよびハロＣ１〜６アルキルから独立に選択される１個、２個または３個の置換基で置換されているフェニルであり、
    Ｙが、ＣＨであり、
    Ｑが、Ｎである、
    請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
  24. Ｒ１が、オキソピロリジニル、アセチルアミノオキソピロリジニル、シアノオキソピロリジニル、ジフルオロピペリジニルカルボニル（メチル）オキソピロリジニル、ジフルオロピロリジニルカルボニルオキソピロリジニル、ジフルオロピロリジニルカルボニル（メチル）オキソピロリジニル、ジヒドロキシオキソピロリジニル、ジメチルオキソピロリジニル、ジメチルアミノカルボニルオキソピロリジニル、ジメチルモルホリニルカルボニルオキソピロリジニル、ジオキソピロリジニルオキソピロリジニル、エチルオキソピロリジニル、フルオロピリミジニルアミノオキソピロリジニル、フルオロピリミジニルオキシオキソピロリジニル、ヒドロキシオキソピロリジニル、ヒドロキシアゼチジニルカルボニルオキソピロリジニル、ヒドロキシエチル（メチル）アミノカルボニルオキソピロリジニル、ヒドロキシ（ジメチル）オキソピロリジニル、ヒドロキシジメチルエチルアミノオキソピロリジニル、ヒドロキシメチルオキソピロリジニル、ヒドロキシ（メチル）シアノオキソピロリジニル、ヒドロキシメチル（シアノ）オキソピロリジニル、ヒドロキシメチルエチルオキソピロリジニル、ヒドロキシピロリジニルカルボニルオキソピロリジニル、メトキシオキソピロリジニル、メトキシメチルオキソピロリジニル、メチルオキソピロリジニル、メチル（メチルスルホニル）アミノオキソピロリジニル、メチルアミノカルボニルオキソピロリジニル、メチルシアノオキソピロリジニル、メチル（ヒドロキシメチル）オキソピロリジニル、メチルモルホリニルカルボニルオキソピロリジニル、メチルオキサジアゾリルオキソピロリジニル、メチルオキサジアゾリル（メチル）オキソピロリジニル、メチルオキサゾリルオキソピロリジニル、メチルピラゾリルオキソピロリジニル、メチルスルホニルオキソピロリジニル、メチルスルホニルアミノオキソピロリジニル、メチルスルホニルメチルオキソピロリジニル、モルホリニルカルボニルオキソピロリジニル、モルホリニルカルボニル（メチル）オキソピロリジニル、オキサジアゾリルオキソピロリジニル、オキサジアゾリル（メチル）オキソピロリジニル、オキサゾリルオキソピロリジニル、オキサゾリルアミノカルボニルオキソピロリジニル、オキサゾリルカルボニル（メチル）アミノオキソピロリジニル、オキサゾリル（メチル）アミノカルボニルオキソピロリジニル、オキソモルホリニルオキソピロリジニル、オキソオキサゾリジニルオキソピロリジニル、オキソピロリジニルオキソピロリジニル、フェニルオキソピロリジニル、フェニル（ヒドロキシ）オキソピロリジニル、ピラゾリルメチルオキソピロリジニル、ピリジニルオキソピロリジニル、ピリミジニルオキソピロリジニル、ピリミジニルアミノオキソピロリジニル、ピリミジニル（メチル）アミノオキソピロリジニル、ピリミジニルオキシオキソピロリジニル、ピリミジニルオキシ（ヒドロキシ）オキソピロリジニル、ピリミジニルオキシ（ヒドロキシ）（メチル）オキソピロリジニル、ピリミジニルオキシメチルオキソピロリジニル、ピロリジニルカルボニルオキソピロリジニル、チアゾリルオキソピロリジニル、トリフルオロメチルオキソピロリジニルまたはトリフルオロメチルオキサジアゾリルオキソピロリジニルであり、
    Ｒ２およびＲ３が、水素およびメチルから独立に選択され、ただしＲ３がＨである場合、Ｒ２はメチルではなく、
    Ｒ４が、クロロピリジニル、ジフルオロメチルピリジニル、フルオロクロロピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、ジフルオロクロロフェニル、ジフルオロジフルオロメチルフェニル、フルオロクロロフェニル、フルオロトリフルオロメチルフェニルまたはトリフルオロフェニルであり、
    Ｙが、ＣＨであり、
    Ｑが、Ｎである、
    請求項２３に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
  25. Ｒ１が、オキソピロリジニル（前記オキソピロリジニルは、非置換であるか、または（Ｃ１〜６アルキル）２アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキサジアゾリル、シアノ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロピリミジニルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、モルホリニルカルボニル、オキサジアゾリル、ピリミジニルアミノ、ピリミジニルオキシおよびピロリジニルカルボニルから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている）である、請求項２３または２４に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
  26. Ｒ１が、オキソピロリジニル、シアノオキソピロリジニル、ヒドロキシオキソピロリジニル、メトキシオキソピロリジニル、トリフルオロメチルオキソピロリジニル、ピリミジニルアミノオキソピロリジニル、オキサジアゾリルオキソピロリジニル、メチルオキサジアゾリルオキソピロリジニル、ヒドロキシメチルシアノオキソピロリジニル、メチルシアノオキソピロリジニル、メチル（ヒドロキシメチル）オキソピロリジニル、ピリミジニルオキシオキソピロリジニル、ピリミジニルオキシ（ヒドロキシ）オキソピロリジニル、フルオロピリミジニルオキシオキソピロリジニル、モルホリニルカルボニルオキソピロリジニル、ジメチルアミノカルボニルオキソピロリジニルまたはピロリジニルカルボニルオキソピロリジニルである、請求項２３から２５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
  27. Ｒ２が、Ｈであり、Ｒ３が、ＨまたはＣ１〜６アルキルである、請求項２３から２６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
  28. Ｒ２が、Ｈであり、Ｒ３が、Ｈまたはメチルである、請求項２３から２７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
  29. Ｒ４が、ハロＣ１〜６アルキルによって置換されているピリジニル、またはハロゲンおよびハロＣ１〜６アルキルから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているフェニルである、請求項２３から２８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
  30. Ｒ４が、ジフルオロメチルピリジニル、フルオロクロロフェニル、ジフルオロジフルオロメチルフェニルまたはトリフルオロフェニルである、請求項２３から２９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
  31. Ｒ１が、オキソピロリジニル（前記オキソピロリジニルは、非置換であるか、または（Ｃ１〜６アルキル）２アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキサジアゾリル、シアノ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロピリミジニルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、モルホリニルカルボニル、オキサジアゾリル、ピリミジニルアミノ、ピリミジニルオキシおよびピロリジニルカルボニルから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている）であり、
    Ｒ２が、Ｈであり、
    Ｒ３が、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
    Ｒ４が、ハロＣ１〜６アルキルによって置換されているピリジニル、または
    ハロゲンおよびハロＣ１〜６アルキルから独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているフェニルであり、
    Ｙが、ＣＨであり、
    Ｑが、Ｎである、
    請求項２３から３０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
  32. Ｒ１が、オキソピロリジニル、シアノオキソピロリジニル、ヒドロキシオキソピロリジニル、メトキシオキソピロリジニル、トリフルオロメチルオキソピロリジニル、ピリミジニルアミノオキソピロリジニル、オキサジアゾリルオキソピロリジニル、メチルオキサジアゾリルオキソピロリジニル、ヒドロキシメチルシアノオキソピロリジニル、メチルシアノオキソピロリジニル、メチル（ヒドロキシメチル）オキソピロリジニル、ピリミジニルオキシオキソピロリジニル、ピリミジニルオキシ（ヒドロキシ）オキソピロリジニル、フルオロピリミジニルオキシオキソピロリジニル、モルホリニルカルボニルオキソピロリジニル、ジメチルアミノカルボニルオキソピロリジニルまたはピロリジニルカルボニルオキソピロリジニルであり、
    Ｒ２が、Ｈであり、
    Ｒ３が、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
    Ｒ４が、ジフルオロメチルピリジニル、フルオロクロロフェニル、ジフルオロジフルオロメチルフェニルまたはトリフルオロフェニルであり、
    Ｙが、ＣＨであり、
    Ｑが、Ｎである、
    請求項２３から３１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
  33. Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−シアノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メトキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−（４−シアノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−［（４Ｒ）−４−シアノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−［（４Ｓ）−４−シアノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（ピリミジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−［４−シアノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−（４−シアノ−４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−［４−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−［（４Ｓ）−４−メトキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−［（４Ｒ）−４−メトキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−ピリミジン−２−イルオキシ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−［（４Ｓ）−４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−［４−（ジメチルカルバモイル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ピリミジン−２−イルオキシ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；および
    （６Ｓ）−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−４−ピリミジン−２−イルオキシ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
    から選択される、請求項２３から３２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
  34. ３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ，３−ジフェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−フェニル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−フェニル−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    １−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド；
    ３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ，３−ビス（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−（２−シアノフェニル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−シクロペンチル−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−フェニル−３−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−（４−シアノ−２−ピリジル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（ｏ−トリル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（５−フルオロ−６−メチル−２−ピリジル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−（３−シアノ−２−ピリジル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−［３−（ジフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−（５−フルオロ−６−メチル−２−ピリジル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−（５−フルオロ−４−メチル−２−ピリジル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−フェニル−３−（２−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド＋Ｈ３１；
    Ｎ−フェニル−３−チアゾール−２−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−フェニル−３−［４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−（５−クロロチアゾール−２−イル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−（６−クロロ−２−ピリジル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）メチル］−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−２−ピリジル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−（４−クロロ−２−ピリジル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）メチル］−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−６−メチル−２−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（ベンゾチオフェン−３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−（３−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（５−フルオロ−４−メチル−２−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ，３−ビス（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−（５−フルオロ−４−メチル−２−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−シクロペンチル−Ｎ−インダン−５−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−シクロペンチル−Ｎ−インダン−１−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−３−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−ピロリジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（１−ピペリジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−チアゾール−２−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（３，３−ジフルオロ−１−ピペリジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−シクロペンチル−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−シアノ−４−ピリジル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−クロロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（ベンゾフラン−６−イル）−３−シクロペンチル−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−エチルフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−エチニルフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−フェニル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−（ｍ−トリル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−エチニル−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）フェニル］−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｍ−トリル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−フェニル−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    １−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−エチニル−４−フルオロ−フェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−シアノ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド；
    １−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド；
    ３−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−エチニル−４−フルオロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−シクロプロピルフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３，４−ジフルオロ−５−メチル−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−シクロプロピル−４，５−ジフルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［３−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−シクロプロピル−４−フルオロ−フェニル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド；
    １−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３，４−ジフルオロ−５−メチル−フェニル）−３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−シクロプロピル−４−フルオロ−フェニル）−３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−シクロプロピル−４，５−ジフルオロ−フェニル）−３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−シクロペンチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド；
    １−シクロペンチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド；
    １−シクロペンチル−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−５−メチル−フェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−シクロプロピル−４，５−ジフルオロ−フェニル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（３，４−ジフルオロ−５−メチル−フェニル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−モルホリノ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メチルピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ピリジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ピリジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチル−４−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチル−２−ピリジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−シクロペンチル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−シクロヘキシル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエニル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（５−フルオロ−４−メチル−ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メチルピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−６−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−ブロモ−４−ピリジル）−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−２−メチル−４−ピリジル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−４−ピリジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−４−ピリジル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）メチル］−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−６−メチル−２−ピリジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（４−メチルピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−シアノピラゾール−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロピラゾール−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−シクロペンチル−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−シクロペンチル−６−メチル−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジル）−３−シクロペンチル−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−シクロプロピル−４−ピリジル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−４−ピリジル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４，４−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（３−シアノピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（３−オキソモルホリン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（３−メチル−５−オキソ−モルホリン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［ｔｒａｎｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−シアノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−（３−オキソモルホリン−４−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ３−（１−アセチル−４−ピペリジル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（３−オキソモルホリン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−［４−（メチルカルバモイル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メトキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−（４−シアノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−［（４Ｒ）−４−シアノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−［（４Ｓ）−４−シアノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−（２−アセチル−７−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−（２−メチル−５−オキソ−モルホリン−４−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４，４−ジメチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（３，６−ジオキソ−４，７，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−（４−オキサゾール−５−イル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−（３−メチルスルホニル−５−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−（５，５−ジメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ，７Ｓ）−６，７−ジメチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−（６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４，４−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−（４，４−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ，７Ｒ）−６，７−ジメチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−（６−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジル）−３−（４，４−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−［６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−２−ピリジル］−６−メチル−３−（３−オキソ−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−６−メチル−３−（３−オキソ−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（ピリミジン−２−イルオキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（ピラゾール−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（ピリミジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−［４−［（５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−６−メチル−３−（３−オキソモルホリン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−（５，５−ジメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ，７Ｓ）−６，７−ジメチル−３−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ，７Ｓ）−６，７−ジメチル−３−（３−オキソモルホリン−４−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−（３−ベンゾイル−５−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−３−（５，５−ジメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−［６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−２−ピリジル］−３−（５，５−ジメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−（５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−（２，４−ジオキソ−１Ｈ−ピリミジン−３−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−（２，４−ジオキソピリミジン−１−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−（５−オキソ−３−ピリミジン−２−イル−イミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［５−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソ−４−チアゾール−５−イル−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソ−４−チアゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソヘキサヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−（５，５−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（メトキシメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（３−オキソ−８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    ６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−［４−（メトキシメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−［４−（メトキシメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（４−オキソ−３，３ａ，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−エチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（８−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（４−メチルスルホニル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピペリジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（メチルスルホニルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［４−［［メチル（メチルスルホニル）アミノ］メチル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−３−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−（４−アセトアミド−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（メタンスルホンアミド）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−［４−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−［４−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−メチル−Ｎ−［１−［（６Ｓ）−６−メチル−５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］オキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−メチル−Ｎ−［１−［（６Ｓ）−６−メチル−５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］オキサゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−メチル−Ｎ−［１−［（６Ｓ）−６−メチル−５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］オキサゾール−２−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（５−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−（３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−（５，５−ジメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−（５，５−ジメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−６−メチル−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−フェニル−オキサゾリジン−３−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−オキサゾリジン−３−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソ−４−フェニル−イミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−（４，４−ジメチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−（５−オキソ−４−オキサ−６−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−（６−オキソ−５−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    メチル６−［（６Ｓ）−６−メチル−５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−７−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート；
    エチル６−［（６Ｓ）−６−メチル−５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−７−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−（５−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［２−（オキサゾール−２−カルボニル）−７−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−（７−オキソ−２−ピリミジン−２−イル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−（５−オキソ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−［４−（ヒドロキシメチル）ピラゾール−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−［４−（メトキシメチル）ピラゾール−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−５−（２−ピリジル）オキサゾリジン−３−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−５−（４−ピリジル）オキサゾリジン−３−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−５−（３−ピリジル）オキサゾリジン−３−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−（５−オキサゾール−４−イル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（２−メチルオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（３−ピリジル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−（４−オキサゾール−４−イル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（２−ピリジル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（４−ピリジル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−（５−メチル−２−オキソ−１−ピペリジル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−（４−シアノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−［４−シアノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−（４−シアノ−４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−［４−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［４−［メチル（ピリミジン−２−イル）アミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３−（３−オキソモルホリン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−６−メチル−３−（３−オキソモルホリン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）−６−メチル−３−（３−オキソモルホリン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（２，２−ジメチル−５−オキソ−モルホリン−４−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［（３Ｓ）−３−メチル−５−オキソ−モルホリン−４−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−６−メチル−３−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−（３−アセチル−５−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−（２，２−ジメチル−５−オキソ−モルホリン−４−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−［（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−［（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−［（４Ｓ）−４−メトキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−［（４Ｒ）−４−メトキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−［（４Ｓ）−４−メトキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−ピリミジン−２−イルオキシ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−［（４Ｓ）−４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−［４−［２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバモイル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−［４−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）カルバモイル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−［４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−［４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−［４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−［４−（ジメチルカルバモイル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［２−オキソ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（オキサゾール−２−イルカルバモイル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−［４−（２，２−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［４−［（２Ｒ）−２−メチルモルホリン−４−カルボニル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［４−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−カルボニル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−［４−［ｔｒａｎｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−［４−［ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−［４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［４−［メチル（オキサゾール−２−イル）カルバモイル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−［４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［４−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［４−メチル−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［４−メチル−４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［４−メチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［４−メチル−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［（２Ｓ）−２−オキサゾール−５−イル−５−オキソ−モルホリン−４−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−［５−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−［５−（５−フルオロ−２−ピリジル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−［５−（６−フルオロ−２−ピリジル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［４−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソ−４−ピリミジン−５−イル−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−［４−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ピリミジン−２−イルオキシ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−（６−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−（５−ヒドロキシ−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−（７−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−（８−ヒドロキシ−７−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−（７−ヒドロキシ−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−（６−メチル−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−４−ピリミジン−２−イルオキシ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−［５−メチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−３−ピリミジン−２−イルオキシ−ピロリジン−１−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−６−メチル−３−（２−オキソ−４−ピリミジン−２−イル−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−［（５Ｓ）−５−メトキシ−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；および
    （６Ｓ）−３−［（５Ｒ）−５−メトキシ−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル］−６−メチル−Ｎ−（３，４，５トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
    から選択される、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
  35. （ａ）式（Ｖ）の化合物
    Figure 0006445708
     を、酸と反応させた後、ホスゲン等価物の存在下でアミンＲ４ＮＨ２を用いて尿素を形成するステップと、
    （ｂ）式（ＶＩＩ）の化合物
    Figure 0006445708
     を、酸と反応させた後、ホスゲン等価物の存在下でアミンＲ４ＮＨ２を用いて尿素を形成するステップと、
    （ｃ）式（ＩＸ）の化合物
    Figure 0006445708
     を、Ｒ７−Ｂ（ＯＨ）２と反応させるステップと、
    （ｄ）式（Ｘ）の化合物
    Figure 0006445708
     を、鈴木−宮浦反応によってハロゲン化物と反応させるステップとを含み、
    または、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、請求項１から３４のいずれか一項に記載の通りであり、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員のヘテロシクリルを形成する、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物を調製するための方法。
  36. 治療的に活性な物質として使用するための、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容される塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
  37. 請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物、および治療的に不活性な担体を含む、医薬組成物。
  38. Ｂ型肝炎ウイルス感染症を処置または予防する医薬品を調製するための、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  39. Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置または予防のための、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容される塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
  40. 請求項３５の方法に従って製造される場合の、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容される塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
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