JP6469092B2 - イミダゾリジンジオン化合物及び薬物組成物 - Google Patents

Description

本発明は、医薬分野に属し、具体的には、イミダゾリジンジオン化合物及びその用途に関するものであり、より具体的には、イミダゾリジンジオン化合物及びその化合物をアンドロゲン受容体拮抗薬とすること、又は、アンドロゲン受容体に関わる疾病の治療及び予防に用いることに関する。

前立腺癌（ｐｒｏｓｔａｔｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ｐｒｏｓｔａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ、略記：ＰＣａ）は、男性生殖系においてよく見られる悪性腫瘍であり、発病が年齢とともに増加し、その発病率の違いは、地域によって明らかであり、欧米で高く、肺癌に次ぐもので、男性の癌死亡の第二位になっている。従来、前立腺癌は、中国の腫瘍リストにおける軽い疾病であるため、十分に重視されていない。しかし、中国の発展や進歩とともに、社会の高齢化、都市化、食生活の西洋化、検査技術の進歩などによって、中国での前立腺癌の発病率は明らかに増える傾向にある。国連世界保健機構（ＷＨＯ）の報道によると、２０１２年において、前立腺癌は、全癌患者の中で４番目によく見られる癌であり、男性癌患者においては2番目である。２０１２年に、世界で１１０万人が前立腺癌と診断され、かつ、３０．７万人が死亡した。中国における前立腺癌の発病率は、年とともに急激に増加しており、国家癌センター及び衛生計画生育委員会の疾病予防コントロール庁は、２０１４年１月に『中国腫瘍』という雑誌で発表された「中国２０１０年悪性腫瘍の発病及び死亡」という研究報告にて、以下のことを指摘している。即ち、「前立腺癌は、中国の都会における男性の癌発病率の７番目で、死亡率が8番目の悪性腫瘍となっている。また、「２０１３年腫瘤登録のまとめ」における統計データによると、前立腺癌は、中国男性の癌発病率が7番目で、死亡率が10番目の悪性腫瘍であるということが示されている。

アンドロゲン（アンドロゲン受容体：ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）は、１１０，０００ダルトンの分子量であるリガンド依存性のトランス転写（ｔｒａｎｓ−ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ）調節タンパク質である。アンドロゲンは、前立腺癌の病原及びその悪化中、例えばニキビなどの男性ホルモンによる疾病、男性の抜け毛などにおいて重要な作用を及ぼしている。

従来の前立腺癌の治療方法は、手術又は例えばビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ，Ｃａｓｏｄｅｘ）などのアンドロゲン（ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）拮抗薬で治療するものである。しかしながら、患者は、２〜４年の治療を受けた後に薬への耐性を生じるとともに、ビカルタミドに癌の増殖を刺激する副作用があるため、患者は、ビカルタミドの使用を中止しなければならない。最近の研究によると、ビカルタミドは、アンドロゲン受容体を活性化する作用（ａｇｏｎｉｓｔ）があるため、癌の増殖を刺激し、増殖させている。

従って、当該分野においては、前立腺癌の治療が可能な新化合物を開発する必要がある。

本発明は、アンドロゲン受容体の拮抗作用を有する新型化合物及びその製造方法並びに用途を提供することにある。

本発明は、式（Ｉ）に示すイミダゾリジンジオン化合物を提供する。

ただし、
Ｒ₁及びＲ₂は、それぞれ、独自に水素、重水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基又は部分的若しくは完全に重水素化されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル基から選択されたものであり、Ｒ₁及びＲ₂は、同時に水素であることはない、
Ｒ₃は水素、重水素又はハロゲンであり、
Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₉、Ｒ₁₁は水素、重水素又はハロゲンであり、
Ｒ₇及びＲ₈は、それぞれ、独自にＣ₁〜Ｃ₄アルキル基、又は部分的若しくは完全に重水素化されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル基から選択されたものであり、或いは、Ｒ₇及びＲ₈は連結されたＣとともにＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル基、又は部分的若しくは完全に重水素化されたＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル基を形成し、
Ｒ₁₀は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基、部分的若しくは完全に重水素化されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル基、又は部分的若しくは完全にハロゲンで置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル基から選択されたものであり、
Ｘは、Ｓ又はＯである。

又は、イミダゾリジンジオン化合物の結晶型、薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物を提供する。

但し、Ｒ₁及びＲ₂のうちの少なくとも一つがＣ₁〜Ｃ₄アルキル基、又は部分的若しくは完全に重水素化されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル基であり、
さらに、Ｒ₁が水素である場合、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁のうちの少なくとも一つは、重水素化されたアルキル基又は重水素であり、
さらに、Ｒ₁及びＲ₂がともにメチル基の場合、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁のうちのいずれか一つの官能基が重水素又は重水素化されたアルキル基、又は水素若しくは非重水素化のアルキル基であり、
又は、Ｒ₇及びＲ₈は連結されたＣとともにＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル基、又は部分的若しくは完全に重水素化されたＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル基を形成し、
さらに、Ｒ₁はＨであり、Ｒ₆はハロゲンであり、Ｒ₇及びＲ₈は、連結されたＣとともにＣ₄〜Ｃ₆シクロアルキル基、又は部分的若しくは完全に重水素化されたＣ₄〜Ｃ₆シクロアルキル基を形成し、
Ｒ₁₀は、完全にハロゲンで置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル基から選択されたものである。

そのうち、前記ハロゲンはＦであり、さらに、前記Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基は、メチル基又はメチル基から選択されたものである。

さらに、前記Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基は、メチル基から選択されたものであり、前記部分的若しくは完全に重水素化されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル基は、一重水素化メチル基（ｍｏｎｏ−ｄｅｕｔｅｒａｔｅｄ ｍｅｔｈｙｌ）、二重水素化メチル基（ｂｉ−ｄｅｕｔｅｒａｔｅｄ ｍｅｔｈｙｌ）又は三重水素化メチル基（ｔｒｉ−ｄｅｕｔｅｒａｔｅｄ ｍｅｔｈｙｌ）から選択されたものである。

前記化合物は、以下の化合物のうちの一つであることが好ましい。

本発明では、化合物１４、１７、２７を用いることが好ましく、化合物１４を用いることがさらに好ましい。

本発明では、前記式（Ｉ）に示す化合物の製造方法も提供し、以下のステップが含まれる。

（１） 酸性溶媒において、シアンの存在下で、化合物５ａとＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８とを反応させて、化合物６ａを形成し、

ただし、前記シアンは、ＴＭＳＣＮ、シアン化ナトリウム又はシアン化カリウムであり、
（２） 非プロトン性溶媒において、酸性条件の下、化合物２ａと化合物６ａを反応させて、式（Ｉ）の化合物を形成し、

但し、ステップ（１）では、酸性溶媒は、ギ酸、酢酸、１〜５質量％の塩酸水溶液又は１〜５質量％の硫酸水溶液である。

ステップ（２）では、非プロトン性溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又はＣＨ₃ＣＮであり、
ステップ（２）では、酸性条件は、塩酸又は硫酸が存在する条件である。

さらに、化合物５ａは、以下のステップで製造されてもよい。

（１−１） 不活性溶媒において、化合物３ａとＮＨＲ_１Ｒ_２とを反応させて、化合物４ａを形成し、

（１−２） 不活性溶媒において、化合物４ａを化合物５ａに還元する。

さらに、還元剤は、鉄粉、亜鉛粉又はその組み合わせであり、前記不活性溶媒は、反応におけるその他の物質と反応しない溶媒であり、本発明では、ジクロロメタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、クロロホルム又はアセトニトリルを選択することができる。

さらに、前記化合物２ａの製造方法は、以下の通りである。

式７の化合物と式８の化合物とを反応させ、式２ａの化合物を生成し、

式８の化合物は、ホスゲン又はチオホスゲンである。

本発明の前記イミダゾリジンジオン化合物又はその結晶型、薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物は、アンドロゲン受容体拮抗薬の製造に用いられる。

本発明の前記イミダゾリジンジオン化合物、又はその結晶型、薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物は、抜け毛、髪の再生、吹き出物（Ａｃｎｅ）、ニキビ又は前立腺癌の薬に用いられる。

本発明では、前記イミダゾリジンジオン化合物、又はその結晶型、薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物を活性成分とし、薬学的に許容される助剤又は／及び補助性成分を加えて製造された薬物組成物を提供している。

定義
本明細書では、「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを指し、さらに好ましくは、ハロゲン原子をＦ、Ｃｌ及びＢｒの中から選択する。

本明細書では、「アルキル基」は、直鎖状又は分枝状のアルキル基を含み、好ましくは、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などのＣ₁〜Ｃ₄アルキル基である。

本明細書では、「重水素化」とは、化合物又は官能基のうちの一つ又は複数の水素が重水素で置換されたものである。「重水素化」は、１つの置換でもよく、２つ、複数又は完全に置換されても良い。その他の好ましい例では、重水素が重水素の置き換えられた位置における重水素同位素の含有量は、天然の重水素の同位素の含有量（０．０１５％）よりも大きく、５０％よりも大きいことがより好ましく、７５％、９５％、９７％、９９％、９９．５％の順番でそれよりも大きいことがさらに好ましい。

活性成分
本明細書では、技術用語である「本発明の化合物」とは、式（Ｉ）に示す化合物のことを指す。当該技術用語は、式（Ｉ）の化合物の各種の結晶型、薬学的に許容される塩、水和物又は溶媒和物も含む。

本明細書では、技術用語である「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物が酸又はアルカリとで形成された薬物として用いるのに適した塩のことである。薬学的に許容される塩は、無機塩と有機塩を含んでいる。好ましくは、本発明の化合物と酸によって形成された塩である。塩の形成に適した酸は、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸、及びアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸を含むが、これらに限られるものではない。

補助性成分
前記薬学的に許容される補助性成分は、所定の生理学的な活性を有するが、添加しても、前記薬物組成物の疾病の治療中における主導的な地位を変えることなく、補助的な効能のみを発揮する。これらの補助的な効能は、当該成分の既知の活性を利用するだけであり、医薬分野でもよく用いられる補助的な治療方法である。前記補助性成分と本発明における薬物組成物とを組み合わせて用いた場合も、本発明の保護範囲に属するものである。

薬物組成物及び使用方法
本発明の化合物は、優れたアンドロゲン受容体拮抗作用を持っているため、本発明の化合物及びその各種の結晶型、薬学的に許容される無機又は有機塩、水和物又は溶媒和物、本発明の化合物を主活性成分として含む薬物組成物は、アンドロゲンによる疾病を治療、予防、緩和することができる。従来の技術によると、本発明の化合物は、抜け毛、髪の再生、吹き出物、ニキビ、前立腺癌などの疾病の治療に用いることができる。

本発明の薬物組成物は、安全かつ有効な量の範囲内における本発明の化合物又はその薬理的に許容される塩、薬理的に許容される形状付与剤又は担持体を含む。ただし、「安全かつ有効な量」とは、ひどい副作用を引き起こすことがなく、疾病を十分に治療することができる程度の量である。通常、薬物組成物は、本発明の化合物／剤を１〜２０００ｍｇ含んでおり、より好ましくは、本発明の化合物／剤を１０〜２００ｍｇ含んでいることである。また、前記「１剤」は１つのカプセル剤又は錠剤であることが好ましい。

「薬学的に許容される担持体」は、互換性のある、１種又は複数種の固体又は液体フィラー又はゲル物質を言い、人間が使用することに適しており、かつ、十分な純度を有し、毒性は十分低くなければならない。ここで、「互換性」とは、化合物の有効性を著しく低下させることなく、組成物における各成分が本発明の化合物と相互に混ざり合い、及び、当該各成分が相互に混ざり合うことを言う。薬学的に許容される担持体の部分は、例えば、セルロース及びその誘導体（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、セルロースアセテートなど）、ゼラチン、タルク、固体の潤滑剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム）、硫酸カルシウム、植物油（例えば、大豆油、ゴマ油、ピーナッツ油、オリーブ油など）、ポリオール（例えば、プロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトールなど）、乳化剤（例えば、吐温登録商標）、湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム）、着色剤、調味剤、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、発熱性物質除去蒸留水（ｐｙｒｏｇｅｎ−ｆｒｅｅ ｗａｔｅｒ）などが挙げられる。

本発明の化合物又は薬物組成物の使用方法は、特に制限されないが、代表的な使用方法は、経口飲用、胃腸外（静脈内、筋肉内又は皮下）及び局部への投与などがある。しかし、これらに限られるものではない。

経口飲用する固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。これらの固体剤形には、活性化合物が通常の、例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの非活性の形状付与剤（又は担持体）の少なくとも１つと混合しており、又は、下記の成分：（ａ）例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などのフィラー又は相溶化剤、（ｂ）例えば、ヒドロキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアなどの接着剤、（ｃ）例えば、グリセリンなどの保湿剤、（ｄ）例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン又はタピオカ澱粉、アルギン酸、一部の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（ｅ）例えば、ワックスなどの溶解遅延剤、（ｆ）例えば、第四級アンモニウム化合物などの吸収加速剤、（ｇ）例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、（ｈ）例えば、カオリンなどの吸着剤、（ｉ）例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、又はこれらの混合物、と混合している。カプセル剤、錠剤及び丸剤では、剤形がバッファ剤を含んでも良い。

例えば、錠剤、糖丸、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤などの固体剤形は、コーティングおよびシェル材料を用いて製造することができる。例えば、腸溶コーティング及び当該技術分野のその他の公知材料である。それらは非透明剤を含んでもよく、かつ、この組成物における活性化合物又は化合物の放出は、遅延の形で、胃腸のある部分において放出してもよい。採用可能な組み込みコンポーネントの実例は、ポリマーおよびワックスである。必要に応じて、活性化合物は、前記の形状付与剤のうちの１種又は複数種とマイクロカプセルを形成しても良い。

経口服用のための液体剤形は、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、またはチンキ剤を含む。液体剤形は、活性化合物のほか、当該技術分野においてよく用いられる非活性希釈剤、例えば、水又はその他の溶媒、相溶化媒及びエマルジョンである。例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、ジエチレングリコールメカイヒカルカルボキサミド及び油であり、特に、綿実油、ピーナツ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油又はこれらの物質の混合物などである。

組成物は、これらの非活性希釈剤以外に、例えば、湿潤剤、エマルジョン、懸濁剤、甘味剤、香味剤及びスパイスなどの添加剤を含んでも良い。

懸濁液は、活性化合物以外に、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタノールアルミニウムおよび寒天、又は、これらの混合物を含んでも良い。

胃腸外の注射のための組成物は、生理上許容される無菌で水含有又は無菌で水非含有溶液、分散液、懸濁剤又はエマルジョンと、無菌の注射可能な溶液又は分散液となるように新たに溶解する無菌粉末を含んでも良い。適した水含有及び水非含有担持体と、希釈剤、溶媒又は形状付与剤は、水、エタノール、ポリオール及び適宜の混合物を含む。

局部的に投与するための本発明の化合物の剤形は、軟膏剤、散剤、貼り付け剤、噴射剤、吸入剤を含む。活性成分は、無菌の条件下で、生理上許容される担持体と、いずれかの防腐剤、バッファ剤と混合され、又は、必要時に使われる増進剤と混合されている。

本発明の化合物は、単独で投与されてもよく、又は、その他の薬学的に許容される化合物、例えば、ドセタキセル、オキサリプラチンなどと組み合わせて投与されてもよい。

薬物組成物を用いる場合、安全かつ有効な量の本発明の化合物を、治療を必要とする哺乳動物（例えば、人間）に投薬する。用量は、薬学的に考えられる有効投薬量であり、体重６０ｋｇの人間であれば、日当たりの投薬量は、通常１〜２０００ｍｇであり、好ましくは、１０〜５００ｍｇである。当然、具体的な投薬量は、投薬経路、患者の健康状態などを考慮する必要があり、これらは、すべて熟練医師に任せることである。

製造方法
以下、本発明の式（Ｉ）の構造である化合物の製造方法をさらに具体的に説明する。但し、これらの具体的な方法は、本発明に対して何ら制限をかけるものではない。本発明の化合物は、本明細書に記載された各種合成方法又は、当該分野でよく知られた各種合成方法の組み合わせで容易に製造される。これらの組み合わせは当業者によって容易に行い得るものである。

本発明における式（Ｉ）の化合物は、例えば、以下の合成式で製造可能である。一般に、製造プロセスにおいて、各反応は、通常、溶媒において、室温〜回流温度（例えば０℃〜１２０℃、好ましく０℃〜８０℃）で行われる。反応時間は、通常０．１ｈ〜６０ｈであり、好ましくは、０．５〜４８ｈである。

対応する重水素化される化合物の製造は、対応する重水素化の出発化合物又は対応する重水素化の薬剤を原料とし、同様のルートで合成可能である。例えば、重水素化メチルアミン、重水素化アセトンである。ベンゼンにおける重水素化原料は、例えば、以下の方法、又は文献に記載の方法で合成可能である（Ｏｒｇ Ｌｅｔｔｅｒ，２００８，４３５１−４３５３）。

以下、実施例を用いて本発明についてさらに説明する。なお、これらの実施例は、本発明の説明に用いるのみであり、本発明の範囲を限定するものではない。説明しない限り、割合及びパーセンテージは重量部及び重量％である。

前記「ｒｅｆｌｕｘ」は、還流のことを指し、「Ｍ．Ｗ．」は、マイクロ波であり、「Ｃｏｎ ＨＣｌ」は濃塩酸を指す。

本発明では、重水素化で元の化合物の構造に修飾を加えている。１９７５年に発表された重水素化薬物の研究記述（Ｓｔｕｄｉｅｓ ｗｉｔｈ ｄｅｕｔｅｒａｔｅｄ ｄｒｕｇｓ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １９７５， ６４（３）：３６７−３９１）において、重水素化後の薬物半減期又は活性の変化は、予測不可能性があると指摘されている。しかしながら、本発明の実験から以下のことが予想外に発見された。即ち、得られた重水素化化合物の薬動力学的特性及び薬動態活性は元の化合物よりも明らかに優れ、予期せぬ技術的効果を奏し、アンドロゲン受容体拮抗薬として適しており、アンドロゲンに関わる疾病（例えば、抜け毛、髪の再生、前立腺癌、ニキビなど）を治療する薬物の製造にも適している。

なお、本発明の範囲内において、本発明における各構成要件と、以下（例えば実施例）において詳細に記載する各構成要件とは、互いに組み合わせることが可能であり、それにより、新規の又は好ましい技術方案が構成される。ここでは、重複を避けるため、説明を省略する。

実施例１ ４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−８−オキソ−６−チオ−５，７−ジアザスピロ［３，４］−５−オクタル］−２−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（化合物１０）の合成

５−ニトロ−３−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシピリジン（中間体２）の合成

氷浴において、２−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルピリジン（２５ｇ，０．１５ｍｏｌ）を冷たい濃硫酸（１５０ｍｌ）に添加し、その後、濃硝酸（５８ｍｌ）をピリジンが添加された濃硫酸に滴下する。次に、室温まで上昇させ、室温下で４ｈ攪拌し、混合物を１リットルの氷に注入し、氷が溶けるまで攪拌し、濾過して白い固体が得られる。綺麗な水で固体を２回洗浄し、赤外ランプを照射して乾燥させ、化合物２（１６．９７ｇ）が得られる。濾液を１０Ｍの水酸化ナトリウムで弱酸性に調整し、酢酸エチルを２００ｍｌ用いて３回抽出し、有機相を混合し、無水物である硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーで浄化して（流動相、ＤＣＭ）、化合物２（６．８１ｇ）が得られる。全収率は７４．５％である。

５−ニトロ−３−トリフルオロメチル−２−ブロモ−ピリジン（中間体３）の合成

化合物２（２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）とＰＯＢｒ₃（１０ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）との混合物に、ＤＭＦを０．５ｍｌ添加し、前記混合物を１１０^oＣまで加熱し、４ｈ反応させ、反応混合物を１００ｇの氷に注入し、ｐＨを中性まで調整し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を混合し、無水物である硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーで浄化して（流動相、ＰＥ）、化合物３（３．２ｇ）が得られる。収率は９８％である。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）９．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）。

５−ニトロ−３−トリフルオロメチル−２−シアノピリジン（中間体４）の合成

化合物３（２．５５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、１００^oＣまで加熱し、ＣｕＣＮ（１．０１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１０^oＣまで温度上昇させ、４ｈ反応させる。氷水を１００ｍｌ添加し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を混合し、无水物である硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーによる精製で、化合物４（１．１５ｇ）が得られる。収率は５２．５％である。

５−アミノ−３−トリフルオロメチル−２−シアノピリジン（中間体５）の合成

化合物４（１．１５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を、酢酸エチルと酢酸（２０ｍｌ＋４ｍｌ）との溶液に溶解する。鉄粉を８９０ｍｇ添加し、還流させ、ひと晩放置し（１６ｈ）、室温まで冷却する。固体を濾過して、酢酸エチルで固体を３回洗浄し（３×１０ｍｌ）、有機相を混合し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して茶色の固体が得られる。カラムクロマトグラフィーによる精製で（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）、薄い茶色の固体である化合物５（５４０ｍｇ）が得られる。收率は５４．５％である。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ） ８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、４．５１（２Ｈ，ｂｒ）。

２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−ニトロ−ベンズアミド（中間体７）の合成

２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−ニトロ−安息香酸（２５ｇ、１３５．０６ｍｍｌ）のジクロロメタン溶液（２００ｍｌ）に、ＣＤＩ（３２．８ｇ、２０２．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１ｈ攪拌する。メチルアミン塩酸塩（１０．９４ｇ、１６２．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍｌ）にトリエチルアミン（２０．４７ｇ、２０２．２９ｍｍｏｌ）を添加し、白い懸濁液が得られ、室温で０．５ｈ攪拌した後、当該懸濁液を徐々に反応混合物に添加し、当該混合物をさらに１ｈ攪拌した後、水（１００ｍｌ）を添加し、反応を完了させ、有機相を分離し、ジクロロメタンで水相を２回抽出して（２×５０ｍｌ）、有機相を混合し、それぞれ、１Ｍの塩酸（２×５０ｍｌ）と１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２×５０ｍｌ）で２回洗浄する。飽和食塩水で１回洗浄（１００ｍｌ）し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、減圧濃縮することで、白い固体７（中間体が７、１４．６１ｇで、５５％の收率）が得られる。ＭＳ：１９９．２（Ｍ＋Ｈ⁺）。

２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−アミノ−ベンズアミド（中間体８）の合成

化合物７（１４．６ｇ、７３．７ｍｍｏｌ）を酢酸エチルと酢酸（５０ｍｌ＋５０ｍｌ）との溶液に溶解する。鉄粉を３９ｇ添加し、還流させ、ひと晩放置し（１６ｈ）、室温まで冷却する。固体を濾過して、酢酸エチルで固体を３回洗浄し（３×５０ｍｌ）、有機相を混合し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮させることで、黄色の固体が得られ、カラムクロマトグラフィーによる精製で（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）、浅い黄色の固体である化合物８（７．６２ｇ、６１．５％の收率）が得られる。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．９２（１Ｈ，ｍ）、６．６０（１Ｈ，ｓ）、６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、４．１０（２Ｈ，ｓ）、２．９９（３Ｈ，ｓ）。

４−（１−シアノ−シクロブチルアミン）−２−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（中間体９）の合成

ＴＭＳＣＮ（１．７７ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ）と、シクロブタノン（０．８９ｍｌ、１１．８９ｍｍｏｌ）と、化合物８（１ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）とを酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、８０^oＣでひと晩（１６ｈ）反応させる。室温まで冷却し、水（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、石油エーテル（１０ｍｌ）で得られた固体を洗浄し、濾過することで、茶色の固体化合物９（１．３２ｇ、９０％の收率）が得られる。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．９９（１Ｈ，ｍ）、６．７０（１Ｈ，ｓ）、６．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）４．６２（１Ｈ，ｓ）、３．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、２．８４（２Ｈ、ｍ）、２．４０（２Ｈ，ｍ）、２．２７（１Ｈ，ｍ）、２．２０（１Ｈ，ｍ）。

４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−８−オキソ−６−チオ−５，７−ジアザスピロ［３，４］−５−オクタル］−２−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（化合物１０）の合成

チオホスゲン（３２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を化合物９（６６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と化合物５（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とのＤＭＡ（１０ｍｌ）溶液に滴下し、６０^oＣまで加熱し、ひと晩放置する（１６ｈ）。メタノール（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）と濃塩酸（２ｍｌ）とを添加し、１ｈ加熱還流する。酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。カラムクロマトグラフィーによる精製で（ＰＥ：ＥＡ／１：１）、茶色の固体が得られる。さらに、分取クロマトグラフィーにより精製して、白い固体である化合物１０（５１．３ｍｇ）が得られ、その收率は４０．４％である。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）９．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ、ｍ）、７．４１（２Ｈ、ｍ）、２．９８（３Ｈ、ｓ）、２．７３（２Ｈ、ｍ）、２．６０（２Ｈ、ｍ）、２．１６（１Ｈ、ｍ）、１．６７（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ：４７８．１（Ｍ＋Ｈ⁺）。

実施例２ ４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−８−オキソ−６−チオ−５，７−ジアザスピロ［３，４］−５−オクタル］−２−フルオロ−Ｎ−三重水素化メチル−ベンズアミド（化合物１４）の合成

フルオロ−Ｎ−三重水素化メチル−４−ナイトロ−ベンズアミド（中間体１１）の合成

化合物６（５．２５ｇ、２８．３７ｍｍｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍｌ）にＣＤＩ（４．６２ｇ、２８．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１ｈ攪拌する。三重水素化メチルアミン塩酸塩（２ｇ、２８．７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍｌ）にトリエチルアミン（３．２７ｇ、３２．３６ｍｍｏｌ）を添加し、白い懸濁液が得られ、室温で０．５ｈ攪拌した後、当該懸濁液を徐々に反応混合物に添加し、当該混合物をさらに１ｈ攪拌した後、水（１０ｍｌ）を添加して反応を完了させ、有機相を分離し、その後、ジクロロメタンで水相を２回抽出して（２×２０ｍｌ）、有機相を混合し、それぞれ、１Ｍの塩酸（２×１０ｍｌ）及び１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２×１０ｍｌ）で２回洗浄する。飽和食塩水で１回洗浄し（１０ｍｌ）、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、減圧濃縮することで、白い固体１１（中間体１１、５．１ｇ、８８．２％の收率）が得られる。ＭＳ：２０２．１（Ｍ＋Ｈ⁺）
２−フルオロ−Ｎ−三重水素化メチル−４−アミノ−ベンズアミド（中間体１２）の合成

化合物１１（５．１ｇ、２５．３７ｍｍｏｌ）を酢酸エチルと酢酸（１５ｍｌ＋１５ｍｌ）との溶液に溶解する。鉄粉を１５ｇ添加し、還流させ、ひと晩放置し（１６ｈ）、室温まで冷却する。固体を濾過して、酢酸エチルで固体を３回洗浄し（３×２０ｍｌ）、有機相を混合し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することで、黄色の固体が得られる。カラムクロマトグラフィーによる精製で（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）、薄い黄色の固体である化合物１２（２．２２ｇ、５１．２％の收率）が得られる。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．９２（１Ｈ，ｍ）、６．５９（１Ｈ，ｓ）、６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）、４．１０（２Ｈ，ｓ）。

４−（１−シアノ−シクロブチルアミン）−２−フルオロ−Ｎ−三重水素化メチル−ベンズアミド（中間体１３）の合成

ＴＭＳＣＮ（１．７７ｇ、１７．５４ｍｍｏｌ）と、シクロブタノン（０．８９ｍｌ、１１．８８ｍｍｏｌ）と、化合物１２（１ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）とを酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、８０^oＣでひと晩（１６ｈ）反応させる。室温まで冷却し、水（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、石油エーテル（１０ｍｌ）で得られた固体を洗浄し、濾過することで、茶色の固体化合物１３（１．３１ｇ、９０％の收率）が得られる。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．７９（１Ｈ，ｓ）、７．５６（１Ｈ，ｍ）、７．３６（１Ｈ，ｓ）、６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、２．７６（２Ｈ，ｍ）、２．３６（２Ｈ，ｍ）、２．０７（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ：２５１．１（Ｍ＋Ｈ⁺）。

４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−８−オキソ−６−チオ−５，７−ジアザスピロ［３，４］−５−オクタル］−２−フルオロ−Ｎ−三重水素化メチル−ベンズアミド（化合物１４）の合成

チオホスゲン（３２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を化合物１３（６８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と化合物５（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とのＤＭＡ（１０ｍｌ）溶液に滴下し、６０^oＣまで加熱し、ひと晩放置する（１６ｈ）。メタノール（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）及び濃塩酸（２ｍｌ）を添加して、１ｈ加熱還流する。酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮させる。カラムクロマトグラフィーによる精製で（ＰＥ：ＥＡ／１：１）、茶色の固体が得られる。さらに、クロマトグラフィーを作成して、白い固体である化合物１４（５２．３ｍｇ）が得られ、その收率は４３．６％である。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）９．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ２．０Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ，ｍ）、７．４１（２Ｈ，ｍ）、２．７３（２Ｈ，ｍ）、２．６０（２Ｈ，ｍ）、２．１６（１Ｈ，ｍ）、１．６７（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ：４８１．２（Ｍ＋Ｈ⁺）。

実施例３ ４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−８−オキソ−６−チオ−５，７−ジアザスピロ［３，４］−５−オクタル］−３，５−二重水素化−２−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（化合物１７）の合成

３，５−二重水素化−４−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（中間体１５）の合成

濃塩酸（０．５ｍｌ，６．０ｍｍｏｌ）を、化合物８（１ｇ，６．０ｍｍｏｌ）を重水（１０ｍｌ）で懸濁液にしたものに添加することで、化合物５の塩酸塩の重水溶液を形成する。前記混合物をパワー７５Ｗのマイクロウェーブで１２５^oＣまで加熱し、３０ｍｉｎ反応させる。その後、反応溶液用１ＭのＮａＯＨ水溶液をアルカリ性に調整することで、白い固体が析出する。濾過して、水で固体を洗浄し（２０ｍｌ×３）、乾燥させることで、白い固体である化合物１５（０．８ｇ、７９．０％の收率）が得られる。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．６２（１Ｈ，ｓ）、４．１０（２Ｈ，ｓ）、２．９９（３Ｈ，ｓ）。

４−（１−シアノ−シクロブチルアミン）−３，５−二重水素化−２−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（中間体１６）の合成

ＴＭＳＣＮ（１．７７ｇ、１７．５４ｍｍｏｌ）と、シクロブタノン（０．８９ｍｌ、１１．８８ｍｍｏｌ）と、化合物１５（１ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）とを酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、８０^oＣでひと晩（１６ｈ）反応させる。室温まで冷却し、水（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、石油エーテル（１０ｍｌ）で得られた固体を洗浄し、濾過することで、茶色の固体化合物１６（１．３１ｇ、９０％の收率）が得られる。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．７９（１Ｈ，ｓ）、７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｓ）、２．７６（２Ｈ，ｍ）、２．３６（２Ｈ，ｍ）、２．０７（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ：２５０．１（Ｍ＋Ｈ⁺）。

４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−８−オキソ−６−チオ−５，７−ジアザスピロ［３，４］−５−オクタル］−３，５−二重水素化−２−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（化合物１７）の合成

チオホスゲン（３２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を化合物１６（６８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と化合物５（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とのＤＭＡ（１０ｍｌ）溶液に滴下し、６０^oＣまで加熱し、ひと晩放置する（１６ｈ）。メタノール（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）及び濃塩酸（２ｍｌ）を添加し、１ｈ加熱還流する。酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。カラムクロマトグラフィーによる精製で（ＰＥ：ＥＡ／１：１）、茶色の固体が得られる。さらに、分取クロマトグラフィーにより精製して、白い固体である化合物１７（３８．４ｍｇ）が得られ、その收率は３２％である。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）９．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．９８（３Ｈ，ｓ）、２．７３（２Ｈ，ｍ）、２．６０（２Ｈ，ｍ）、２．１６（１Ｈ，ｍ）、１．６７（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ：４８０．１（Ｍ＋Ｈ⁺）。

実施例４ ４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−８−オキソ−６−チオ−５，７−ジアザスピロ［３，４］−５−オクタル］−３，５−二重水素化−２−フルオロ−Ｎ−三重水素化メチル−ベンズアミド（化合物２０）の合成

３，５−二重水素化−４−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−三重水素化メチル−ベンズアミド（中間体１８）の合成

濃塩酸（０．５ｍｌ，６．０ｍｍｏｌ）を、化合物１２（１ｇ，６．０ｍｍｏｌ）が重水（１０ｍｌ）で懸濁液したものに添加することで、化合物１２の塩酸塩の重水溶液を形成する。前記混合物をパワー７５Ｗのマイクロウェブで１２５^oＣまで加熱し、３０ｍｉｎ反応させる。その後、反応溶液用１ＭのＮａＯＨ水溶液をアルカリ性に調整することで、白い固体が析出する。濾過して、水で固体を洗浄し（２０ｍｌ×３）、乾燥させることで、白い固体である化合物１８（０．８ｇ、７９．０％の收率）が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．６２（１Ｈ，ｓ）、４．１０（２Ｈ，ｓ）。

４−（１−シアノ−シクロブチルアミン）−３，５−二重水素化−２−フルオロ−Ｎ−三重水素化メチル−ベンズアミド（中間体１９）の合成

ＴＭＳＣＮ（１．７７ｇ、１７．５４ｍｍｏｌ）と、シクロブタノン（０．８９ｍｌ、１１．８８ｍｍｏｌ）と、化合物１８（１ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）とを酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、８０^oＣでひと晩（１６ｈ）反応させる。室温まで冷却し、水（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、石油エーテル（１０ｍｌ）で得られた固体を洗浄し、濾過することで、茶色の固体化合物１９（１．３１ｇ、９０％の收率）が得られる。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．７９（１Ｈ，ｓ）、７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｓ）、２．７６（２Ｈ，ｍ）、２．３６（２Ｈ，ｍ）、２．０７（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ：２５３．１（Ｍ＋Ｈ⁺）。

４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−８−オキソ−６−チオ−５，７−ジアザスピロ［３，４］−５−オクタル］−３，５−二重水素化−２−フルオロ−Ｎ−三重水素化メチル−ベンズアミド（化合物２０）の合成

チオホスゲン（３２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を化合物１９（６８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と化合物５（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とのＤＭＡ（１０ｍｌ）溶液に滴下し、６０^oＣまで加熱し、ひと晩放置する（１６ｈ）。メタノール（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）及び濃塩酸（２ｍｌ）を添加し、１ｈ加熱還流する。酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮させる。カラムクロマトグラフィーによる精製で（ＰＥ：ＥＡ／１：１）、茶色の固体が得られる。さらに、クロマトグラフィーを作成して、白い固体である化合物２０（４８ｍｇ）が得られ、その收率は４０％である。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）９．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．７３（２Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｍ）、２．１６（１Ｈ，ｍ）、１．６７（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ：４８３．３（Ｍ＋Ｈ⁺）。

実施例５ ４−［１，１，３，３−四重水素化−７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−８−オキソ−６−チオ−５，７−ジアザスピロ［３，４］−５−オクタル］−２−フルオロ−Ｎ−三重水素化メチル−ベンズアミド（化合物２３）の合成

２，２，４，４−四重水素化シクロブタノン（中間体２１）の合成

シクロブタノン（２ｇ，２８．６ｍｍｏｌｅ）を１，４−ジオキサン及び重水（３０ｍｌ＋１０ｍｌ）の混合溶媒に添加して、炭酸カリウム（１０ｇ，７２．５ｍｍｏｌｅ）をさらに添加し、管に密封して７５^oＣまで加熱し、２４ｈ反応させ、室温まで冷却した後、上層の有機相を分離してそのまま次の反応に用いる。

４−（（２，２，４，４−四重水素化−１−シアノ - シクロブチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（中間体２２）の合成

化合物８（７０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌｅ）とＴＭＳＣＮ（０．５ｍｌ）とを、上のステップで得られた化合物２１（１，４−ジオキサンに溶解する）（５ｍｌ）に添加して、８０^oＣまで加熱し、ひと晩放置する。減圧して溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーによる精製を行うことにより、白い固体である化合物２２（５４ｍｇ）が得られ、収率は５２％である。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）８．００（１Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｂｒ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｂｒ），３．０１（３Ｈ，ｓ），２．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）。

４−［１，１，３，３−四重水素化−７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−８−オキソ−６−チオ−５，７−ジアザスピロ［３，４］−５−オクタル］−２−フルオロ−Ｎ−三重水素化メチル−ベンズアミド（化合物２３）の合成

チオホスゲン（２５．６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を化合物２２（５４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と化合物５（３７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とのＤＭＡ（１０ｍｌ）溶液に滴下し、６０^oＣまで加熱し、ひと晩放置する（１６ｈ）。メタノール（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）及び濃塩酸（２ｍｌ）を添加して、１ｈ加熱還流する。酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮させる。カラムクロマトグラフィーによる精製で（ＰＥ：ＥＡ／１：１）、茶色の固体が得られる。さらに、分取クロマトグラフィーにより精製して、白い固体である化合物２３（４０ｍｇ）が得られ、その收率は３９．６％である。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）９．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ，ｍ）、７．４１（２Ｈ，ｍ）、２．９８（３Ｈ，ｓ）、２．１３（１Ｈ，ｍ）、１．６４（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ：４８２．２（Ｍ＋Ｈ⁺）。

実施例６ ４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオイミダゾリル−２−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（化合物２５）の合成

４−（２−シアノ−２−プロピルアミノ）−２−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（中間体２４）の合成

ＴＭＳＣＮ（５ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）と、化合物８（２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）とを酢酸（１０ｍｌ）とアセトンの混合溶媒に溶解し、８０^oＣで、管に密封して、ひと晩（１６ｈ）反応させる。室温まで冷却し、減圧してアセトンを蒸発除去し、水（２０ｍｌ）を添加して、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、石油エーテル（１０ｍｌ）で得られた固体を洗浄し、濾過することで、白い固体である化合物２４（２．６ｇ、９１．５％の收率）が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．９７（１Ｈ，ｍ）、６．６５（１Ｈ，ｓ）、６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ）、４．４０（１Ｈ，ｓ）、３．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、１．７６（６Ｈ，ｓ）。

４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオイミダゾリル−２−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（化合物２５）の合成

チオホスゲン（３２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を化合物２４（６８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と化合物５（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とのＤＭＡ（１０ｍｌ）溶液に滴下し、６０^oＣまで加熱し、ひと晩放置する（１６ｈ）。メタノール（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）及び濃塩酸（２ｍｌ）を添加し、１ｈ加熱還流する。酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮させる。カラムクロマトグラフィーによる精製で（ＰＥ：ＥＡ／１：１）、茶色の固体が得られる。さらに、分取クロマトグラフィーにより精製して、白い固体である化合物２５（４８ｍｇ）が得られ、その收率は４０％である。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）９．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ，ｍ）、７．４０（２Ｈ，ｍ）、２．９７（３Ｈ，ｓ）、１．６３（６Ｈ，ｓ）。ＭＳ：４６５．１（Ｍ＋Ｈ⁺）。

実施例７ ４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオイミダゾリル−２−フルオロ−Ｎ−三重水素化メチル−ベンズアミド（化合物２７）の合成

４−（２−シアノ−２−プロピルアミノ）−２−フルオロ−Ｎ−三重水素化メチル−ベンズアミド（中間体２６）の合成

ＴＭＳＣＮ（４ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）と、化合物１２（１．５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）とを酢酸（１０ｍｌ）とアセトン（１０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、８０^oＣで、管に密封して、ひと晩（１６ｈ）反応させる。室温まで冷却し、減圧してアセトンを蒸発除去し、水（２０ｍｌ）を添加して、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、石油エーテル（１０ｍｌ）で得られた固体を洗浄し、濾過することで、白い固体である化合物２６（２．０ｇ、９３．４％の收率）が得られる。

４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオイミダゾリル−２−フルオロ−Ｎ−三重水素化メチル−ベンズアミド（化合物２７）

チオホスゲン（３２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を化合物２６（６８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と化合物５（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とのＤＭＡ（１０ｍｌ）溶液に滴下し、６０^oＣまで加熱し、ひと晩放置する（１６ｈ）。メタノール（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）及び濃塩酸（２ｍｌ）を添加し、１ｈ加熱還流する。酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮させる。カラムクロマトグラフィーによる精製で（ＰＥ：ＥＡ／１：１）、茶色の固体が得られる。さらに、分取クロマトグラフィーにより精製して、白い固体である化合物２７（４８ｍｇ）が得られ、その收率は４０％である。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）： δ（ｐｐｍ）９．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄ＝１．６Ｈｚ）７．９１（１Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｍ），１．６３（６Ｈ，ｓ）。ＭＳ：４６９．２（Ｍ＋Ｈ⁺）。

実施例８ ４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−５，５−三重水素化メチル−４−オキソ−２−チオイミダゾリル−２−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（化合物２９）の合成

４−（２−シアノ−２−六重水素化プロピルアミノ）−２−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（中間体２８）の合成

ＴＭＳＣＮ（２．１ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）と、化合物８（０．７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）と、重水素化アセトンとの混合物を、マイクロウェーブの反応管に投入し、パワーは５０Ｗのマイクロウェーブで８０^oＣまで加熱し、３ｈ反応させ、室温まで冷却し、減圧して重水素化アセトンを蒸発除去し、水（２０ｍｌ）を添加して、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、石油エーテル（１０ｍｌ）で得られた固体を洗浄し、濾過することで、白い固体である化合物２８（８７０ｍｇ、８６．６％の收率）が得られる。

４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−５，５−二（三重水素化メチル）−４−オキソ−２−チオイミダゾリル−２−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（化合物２９）の合成

チオホスゲン（３２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を化合物２８（６８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と化合物５（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とのＤＭＡ（１０ｍｌ）溶液に滴下し、６０^oＣまで加熱し、ひと晩放置する（１６ｈ）。メタノール（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）と濃塩酸（２ｍｌ）とを添加し、１ｈ加熱還流する。酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮させる。カラムクロマトグラフィーによる精製で（ＰＥ：ＥＡ／１：１）、茶色の固体が得られる。さらに、分取クロマトグラフィーにより精製して、白い固体である化合物２９（４８ｍｇ）が得られ、その收率は４０％である。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）９．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄ＝１．２Ｈｚ）７．９１（１Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ：４７２．２（Ｍ＋Ｈ⁺）。

実施例９ ４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−５，５−三重水素化メチル−４−オキソ−２−チオイミダゾリル−２−フルオロ−Ｎ−三重水素化メチル−ベンズアミド（化合物３１）の合成

４−（２−シアノ−２−六重水素化プロピルアミノ）−２−フルオロ−Ｎ−三重水素化メチル−ベンズアミド（中間体３０）の合成

ＴＭＳＣＮ（２．１ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）と、化合物１２（０．７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）と、重水素化アセトン（１．５ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）との混合物を、パワー５０Ｗであるマイクロウェブの反応管に投入し、８０^oＣまで加熱し、３ｈ反応させ、室温まで冷却し、減圧して重水素化アセトンを蒸発除去し、水（２０ｍｌ）を添加して、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、石油エーテル（１０ｍｌ）で得られた固体を洗浄し、濾過することで、白い固体である化合物３０（８７０ｍｇ、８６．６％の收率）が得られる。

４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−５，５−三重水素化メチル−４−オキソ−２−チオイミダゾリル−２−フルオロ−Ｎ−三重水素化メチル−ベンズアミド（化合物３１）の合成

チオホスゲン（３２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を化合物３０（６８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と化合物５（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とのＤＭＡ（１０ｍｌ）溶液に滴下し、６０^oＣまで加熱し、ひと晩放置する（１６ｈ）。メタノール（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）及び濃塩酸（２ｍｌ）を添加し、１ｈ加熱還流する。酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮させる。カラムクロマトグラフィーによる精製で（ＰＥ：ＥＡ／１：１）、茶色の固体が得られる。さらに、分取クロマトグラフィーにより精製して、白い固体である化合物３１（４８ｍｇ）が得られ、その收率は４０％である。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）９．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．７０（１Ｈ，ｄ＝１．６Ｈｚ）７．９１（１Ｈ，ｍ）、７．３９（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ：４７５．１（Ｍ＋Ｈ⁺）。

化合物３３、３５、３６、３７、３８、４０、４１、４２、４３は、化合物１４の製造方法で合成する。

以下、試験例を通じて、本発明の有益な効果について詳細に説明する。

試験例１：マウスの薬動力学（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ）の評価について
健康な雄の昆明種のマウス（体重は１８〜２０ｇである）に対して、各被試験化合物をそれぞれ胃腸内に１０ｍｇ／ｋｇ投入し、ＤＭＳＯ：ＰＥＧ４００：Ｈ₂Ｏ＝１：５：１４の比率で溶解した。投薬体積は１０ｍｌ／ｋｇである。試験前に、１２ｈ絶食させ、水は自由に摂取させた。投薬してから２ｈ経過後に摂食させた。投薬後の０．５、１．０、２．０、４．０、６．０、２４ｈの各タイミングで、３匹のマウスの眼球後ろの静脈叢から血を０．３ｍｌ抽出し、へバリン化チューブに注入した。その後、４℃かつ３５００ｒｐｍで、１０分間遠心処理し、血漿を分離し、−２０(Ｃの冷蔵庫で凍結する。自動分注器で血清を１００μ吸出して、清潔なプラスチック製の遠心チューブに入れ、化合物の名称やタイミングを明記した。その後、アセトニトリル（ＣＨ₃ＣＮ）を入れて希釈すると共に、遠心分離を行い、その後、ＬＣ−ＭＳで薬物の濃度を分析した。分析した結果を表１に示す。血清は、ＬＣ−ＭＳ分析を行う前に−８０℃で保存した。

表１のデータから、重水素化合物のＴｍａｘは、非重水素化合物とほぼ一致しており、表に示す重水素化合物のＣｍａｘ及びＡＵＣ_0-tは、共に非重水素化合物よりも高く、より優れた薬物動態学的特性を示していることが判る。

試験例２：ラットの薬動力学（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ）の評価について
雄のＳＤラットで（体重は１８０〜２２０ｇである）に対して、被試験化合物を胃腸内に投入した。投薬量は１０ｍｇ／ｋｇであり、投薬体積は１０ｍＬ／ｋｇである。通常の測定方法で評価をした。その結果を以下に示す。

表２のデータから、重水素化合物のＴｍａｘは、非重水素化合物とほぼ等しくなるが、半減期が長くなり、Ｃｍａｘ及びＡＵＣ（露出量）はともに非重水素化合物よりも良くなっていることが判る。

試験例３：試験管テスト
テスト対象である化合物は、前立腺癌の細胞の生長を抑制する能力について
まず、構築された人間の前立腺癌の細胞であるＬＮＣａｐ／ＡＲ細胞を、チャコール処理（ｃｈａｒｃｏａｌ ｓｔｒｉｐｐｅｄ）された牛胎児血清（ＣＣＳ）を１０％含んだＲＰＭＩ１６４０培養液に転送（ｔｒａｎｓｆｅｒ）し、細胞が対数増殖期になるまで培養し、トリプシンで細胞を消化し、トリパンブルー染色法で細胞をカウントした後、細胞をプレート化した。各孔には、細胞懸濁液を１００μＬ加え、４０００個の細胞を含んでいる。エッジ効果を回避するために、細胞板の周りに、培養基を２００μＬ加えた。

細胞を２４ｈプレートした後、対応する濃度の薬物を製造するために、ＤＨＴ（−／＋）濃度が０ｎＭ／Ｌ又は２００ｎＭ／Ｌの、ＣＳＳを１０％含むＲＰＭＩ１６４０培養基を製作した。薬を加える前に、薬物の濃度がそれぞれ（２０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、１０００ｎＭ、２０００ｎＭ、１００００ｎＭ、２００００ｎＭ）である薬物含有培養基を製作し、細胞板における各孔に、対応する濃度の化合物を１００μＬ入れ、薬物の濃度が均一になるように軽く振った。細胞板を細胞培養ケースに３０ｍｉｎ放置し、各孔に４ｎＭのＲ１８８１を１０μＬ加え、均一になるよう混合した。Ｒ１８８１を入れた後、９６孔の板を細胞培養ケースに入れ、３７℃、５％ＣＯ₂の下で、６日間培養した。各孔にＣＣＫ−８薬剤を１５μＬ加え、３７℃で２ｈ培養した。マイクロプレートリーダーを用いて、４９０ｎｍの波長でプレートを読み出し、単位はＯＤとした。以下の式を用いて、テスト対象である化合物の抑制率を計算した。

ＩＲ（％）＝（ＯＤ対照−ＯＤ見本）／（ＯＤ対照 −ＯＤ空白）×１００％
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０を用いてテスト対象である化合物の抑制率の曲線を描く。当該ソフトは、５０％の抑制率、即ちＩＣ５０（ｎＭ）を計算することができる。

この結果から、本発明の化合物は、前立腺癌細胞の生長に対して良好な抑制能力を有するとともに、重水素化されていない化合物１０よりも明らかに優れているということが判る。

以上のように、本発明の化合物は、より優れた薬動力学性能及び／又は薬動態性能（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ａｎｄ／ ｏｒｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）を有し、アンドロゲン受容体拮抗薬として用いられることができ、さらに、アンドロゲンに関わる疾病（例えば、癌など）を治療するための薬物の製造に適用することができる。

Claims (8)

1. イミダゾリジンジオン化合物であって、
   前記化合物は、以下の化合物のいずれか一つであることを特徴とするイミダゾリジンジオン化合物、又はその結晶型、薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物。
   
2. 前記化合物は、以下に示す化合物であることを特徴とする請求項１に記載のイミダゾリジンジオン化合物、又はその結晶型、薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物。
   
3. 請求項１に記載の前記化合物１４，１７，２０の製造方法であって、以下のステップを含み、
   （１）酸性溶媒において、シアンの存在下で、化合物５ａとＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８とを反応させて、化合物６ａを形成し、
   ただし、
   前記シアンは、ＴＭＳＣＮ、シアン化ナトリウム又はシアン化カリウムであり、
   （２）非プロトン性溶媒において、酸性条件の下、化合物２ａと化合物６ａを反応させて、前記化合物１４，１７，２０を形成する
   ことを特徴とする化合物の製造方法。
   ただし、
   Ｒ _１ 及びＲ _２ は、それぞれ、独自に水素、重水素、Ｃ _１ 〜Ｃ _４ アルキル基又は部分的若しくは完全に重水素化されたＣ _１ 〜Ｃ _４ アルキル基から選択されたものであり、Ｒ _１ 及びＲ _２ は、同時に水素であることはなく、
   Ｒ _３ 、Ｒ _４ 、Ｒ _５ 、Ｒ _６ 、Ｒ _９ 、Ｒ _１１ は水素、重水素又はハロゲンであり、
   Ｒ _７ 及びＲ _８ は、それぞれ、独自にＣ _１ 〜Ｃ _４ アルキル基、又は部分的若しくは完全に重水素化されたＣ _３ 〜Ｃ _６ シクロアルキル基を形成し、
   Ｒ _１０ は、Ｃ _１ 〜Ｃ _４ アルキル基、部分的若しくは完全に重水素化されたＣ _１ 〜Ｃ _４ アルキル基、又は部分的若しくは完全にハロゲンで置換されたＣ _１ 〜Ｃ _４ アルキル基から選択されたものであり、
   Ｘは、Ｓ又はＯである。
4. 請求項３に記載の製造方法であって、化合物５ａを、以下のステップで製造することが可能であり、
   （１−１） 不活性溶媒において、化合物３ａとＮＨＲ_１Ｒ_２とを反応させて、化合物４ａを形成し、
   （１−２） 不活性溶媒において、化合物４ａを化合物５ａに還元する
   ことを特徴とする製造方法である。
5. 請求項３に記載の製造方法であって、式２ａの化合物を、以下のステップで製造し、式７の化合物と式８の化合物とを反応させ、式２ａの化合物を生成し、
   式８の化合物は、ホスゲン又はチオホスゲンであることを特徴とする製造方法。
6. アンドロゲン受容体拮抗薬の製造に用いられることを特徴とする請求項１または請求項２に記載のイミダゾリジンジオン化合物、又はその結晶型、薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物。
7. 抜け毛、髪の再生、吹き出物、ニキビ又は前立腺癌を治療する薬物に用いられることを特徴とする請求項１または請求項２に記載の前記イミダゾリジンジオン化合物、又はその結晶型、薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物。
8. 請求項１または請求項２に記載のイミダゾリジンジオン化合物、又はその結晶型、薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物を活性成分とし、薬学的に許容される助剤又は／及び補助性成分を加えて製造されたものであることを特徴とする薬物組成物。