JP6499634B2 - 過活動膀胱の治療のためのソリフェナシンと唾液分泌刺激剤の組合せ - Google Patents

Description

（関連出願）
本願は、２０１１年５月１０日にＭｅｈｄｉ Ｐａｂｏｒｊｉらにより出願された「ＣＯＭＢＩＮＡＴＩＯＮＳ ＯＦ ＳＯＬＩＦＥＮＡＣＩＮ ＡＮＤ ＳＡＬＩＶＡＲＹ ＳＴＩＭＵＬＡＮＴＳ ＦＯＲ ＴＨＥ ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ ＯＦ ＯＶＥＲＡＣＴＩＶＥ ＢＬＡＤＤＥＲ」と題する米国仮特許出願第６１／４８４，６５８号の優先権を主張するものであり、上記出願はその全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。

本発明は、医薬組成物ならびに過活動膀胱の治療およびその様々な副作用の軽減のための同組成物の使用方法の分野におけるものである。

過活動膀胱（ＯＡＢ）は、膀胱が充満する間に排尿筋が不随意収縮することを特徴とする。このような収縮は無症候性のこともあれば、ＯＡＢを臨床的に定義する３つの一般的な症状、すなわち頻尿、尿意切迫感および切迫性または反射性尿失禁を惹き起こすこともある。頻尿とは排尿回数が１日８回以上まで増加することである。尿意切迫感とは強い排尿欲求を突然感じることである。切迫性失禁または反射性失禁とは、尿意切迫感を抑えきれずに尿を漏らす状況のことである。夜間頻尿症、すなわち睡眠を妨げる夜間の頻尿（一晩に３回以上）が４つ目の症状として加えられることも多い。ＯＡＢの症状が別個にみられることも同時にみられることもあり、これらの症状に病理学的原因または神経性の原因があるのかは明らかにされていない。

ＯＡＢを治療し管理するため、抗ムスカリン剤を含めた数種類の薬剤が使用されている。抗ムスカリン剤は、ムスカリン受容体に作用して不随意の排尿筋収縮の強度を抑制または低減する薬剤であり、ＯＡＢの第一選択薬物療法となっており、またその有効性に問題がなく使用できる唯一の治療法であると考えられている。コハク酸ソリフェナシンはよく研究されている抗ムスカリン剤である。ソリフェナシンの使用を制限している主なものには、同薬剤には膀胱組織に対する特異性がなく、口内乾燥、便秘、認知機能への影響、睡眠障害などの厄介な副作用を来たすという点がある。

治療有効量の持続放出性ソリフェナシンまたはその薬学的に許容される塩と治療有効量のムスカリンアゴニストとを含む医薬組成物が本明細書に開示される。このほか、過活動膀胱に罹患している患者を治療する方法であって、それを必要とする患者を特定することと、その患者に治療有効量の持続放出性ソリフェナシン（例えば、ＶＥＳＩｃａｒｅ（登録商標））またはその薬学的に許容される塩および治療有効量のムスカリンアゴニストを投与することとを含む方法が本明細書に開示される。ほかにも、過活動膀胱治療の副作用が認められる患者の副作用を軽減する方法であって、それを必要とする患者を特定することと、その患者に治療有効量の持続放出性ソリフェナシンまたはその薬学的に許容される塩および治療有効量のムスカリンアゴニストを投与することとを含む方法が本明細書に開示される。

被験者にａ）薬物を投与しなかった場合（▲）；ｂ）ＶＥＳＩｃａｒｅ（登録商標）１０ｍｇを投与した場合（■）；およびｃ）ＶＥＳＩｃａｒｅ（登録商標）１０ｍｇ、次いでソリフェナシン投与の１．５時間後にピロカルピン７．５ｍｇを投与した場合（●）の唾液生成に関する臨床試験の結果を示すグラフである。 被験者にａ）薬物を投与しなかった場合（▲）；ｂ）ＶＥＳＩｃａｒｅ（登録商標）１０ｍｇを投与した場合（■）；およびｃ）ＶＥＳＩｃａｒｅ（登録商標）１０ｍｇ、次いでソリフェナシン投与の２時間後にピロカルピン１０ｍｇを投与した場合（□）の唾液生成に関する臨床試験の結果を示すグラフである。 被験者にａ）薬物を投与しなかった場合（▲）；ｂ）ＶＥＳＩｃａｒｅ（登録商標）１０ｍｇを投与した場合（■）；およびｃ）ＶＥＳＩｃａｒｅ（登録商標）１０ｍｇ、次いでソリフェナシン投与の２時間後にピロカルピン７．５ｍｇを投与した場合（◆）の唾液生成に関する臨床試験の結果を示すグラフである。

（好適な実施形態の詳細な説明）
過活動膀胱（ＯＡＢ）の治療の主な欠点が口内乾燥および便秘の副作用である。口内乾燥に対処するために現在用いられている方法は、米国特許第６，０１７，９２７号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に開示されているＶＥＳＩｃａｒｅ（登録商標）の形態のソリフェナシンのような活性部分の徐放の開発である。しかし、ソリフェナシンの長時間作用型徐放性製剤を服用している患者には依然として上に挙げた副作用がみられ、その生活の質が大幅に低下することから、患者の大部分が約４〜６か月後に仲介を中止する。

したがって、第一の態様では、本発明は、治療有効量のソリフェナシン徐放性製剤またはその薬学的に許容される塩と治療有効量のムスカリンアゴニストとを含む医薬組成物に関する。

ソリフェナシンは、化学名が（１Ｓ）−（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル３，４−ジヒドロ−１−フェニル−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシラートのムスカリン受容体アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物および方法で使用するソリフェナシンは、ＶＥＳＩｃａｒｅ（登録商標）（コハク酸ソリフェナシンとして）という製品とほぼ同じものである。他の実施形態では、ソリフェナシンは、Ａｓｔｅｌｌａｓ社により販売されているＶＥＳＩｃａｒｅ（登録商標）ＯＤのような口腔内崩壊錠として製剤化されたものである。

本開示の文脈において、「ムスカリンアゴニスト」とは、ムスカリン受容体の活性を直接的または間接的に調節する、すなわち刺激する化合物のことである。ムスカリンアゴニスト自体がムスカリン受容体と結合してその活性を調節する場合、ムスカリンがムスカリン受容体に直接的に作用することになる。ムスカリンアゴニストが内因性ムスカリンアゴニストの産生を刺激することによりムスカリン受容体を刺激する場合、ムスカリンアゴニストがムスカリン受容体に間接的に作用することになる。内因性ムスカリンアゴニストとはムスカリン受容体の天然の結合パートナーのことであり、対象自身の体によって産生される。内因性ムスカリンアゴニストの例にはアセチルコリンがある。

特定の実施形態では、ムスカリンアゴニストは、ピロカルピン、セビメリン、アネトールトリチオン、アクラトニウムナパジシル酸塩およびヨヒンビンまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグからなる群より選択される。さらなる実施形態では、ムスカリンアゴニストはピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。他の実施形態では、第二の化合物はセビメリンまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。

「薬学的に許容される塩」という用語は、化合物を投与した生物体に有意な刺激を与えず、化合物自体の生物活性および特性を打ち消さないその化合物の製剤を指す。本発明の化合物を塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの無機酸と反応させることにより、薬学的塩を得ることができる。このほか、本発明の化合物を塩基と反応させて、アンモニウム塩などの塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機塩基の塩およびこれらのアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩を形成させることにより、薬学的塩を得ることができる。

本開示全体を通して、ある化合物に名称を与えるとき、その名称はその化合物の遊離塩基または遊離酸およびその薬学的に許容される塩をともに指すことが理解される。したがって、例えば、「ソリフェナシン」という用語の範囲は、（１Ｓ）−（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル３，４−ジヒドロ−１−フェニル−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシラートおよびその各種の薬学的に許容される塩、例えばコハク酸ソリフェナシンをともに包含するものとなる。

本明細書に記載の組成物および方法に有用な化合物は各種製剤に使用することができる。製剤によっては、化合物が患者の血流内に入る速度が影響を受ける。したがって、製剤が即放性製剤である場合もあれば、製剤が遅延放出性、徐放性または持続放出性製剤である場合もある。

したがって、いくつかの実施形態では、ソリフェナシンまたはその薬学的に許容される塩が持続放出性製剤になっており、ムスカリンアゴニストが即放性製剤になっている組合せが本明細書に開示される。他の実施形態では、ソリフェナシンまたはその薬学的に許容される塩とムスカリンアゴニストが１つの持続放出性製剤になっている。

ソリフェナシンの「持続放出性製剤」は、ソリフェナシンが１日１回投与されるＶＥＳＩｃａｒｅ（登録商標）のものとほぼ同じソリフェナシン製剤を意味する。

本明細書に記載の組成物は、ＯＡＢ治療における主な副作用、すなわち口内乾燥、口腔周辺の不快感、口内乾燥による発話困難、口内乾燥による食物咀嚼困難の程度および／または睡眠の質の低下を軽減すること、忍容性を改善すること、ならびに患者の生活の質を向上させながら患者コンプライアンスを高めることに特に有用である。

別の態様では、本発明は、患者を治療する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量のソリフェナシンまたはその薬学的に許容される塩の徐放性製剤と治療有効量のムスカリンアゴニストとを投与することを含む方法に関する。

本明細書に開示される治療方法を必要とする患者は、過活動膀胱に罹患している患者であり得る。患者はまた、現時点での過活動膀胱の治療法が不快なものであり、かつ／またはその治療法による口内乾燥などの副作用に耐えられず、それを軽減する補助治療を必要とする患者であってもよい。患者はまた、過活動膀胱の治療法による副作用のため、その治療法の中止を考慮している患者であってもよい。いくつかの実施形態では、過活動膀胱であると最近診断されたが、未だ治療を受けていない患者が、本明細書に開示される治療方法および組成物を必要とする患者となる。ここに挙げた実施形態では、患者は、副作用を来たさないよう、あるいは副作用の程度が低減されるよう、本明細書に開示される方法および組合せを用いた治療法を開始する。

いくつかの実施形態では、ソリフェナシンまたはその薬学的に許容される塩とムスカリンアゴニストをほぼ同時に投与する。他の実施形態では、ソリフェナシンまたはその薬学的に許容される塩をムスカリンアゴニストの前に投与する。また別の実施形態では、ソリフェナシンまたはその薬学的に許容される塩をムスカリンアゴニストの後に投与する。

単に市販のムスカリンアゴニスト、例えばピロカルピンＨＣｌ（例えば、Ｓａｌａｇｅｎ（登録商標））の錠剤やその他の唾液腺刺激剤とＯＡＢ薬とを組み合わせて服用しても、口内乾燥の副作用を軽減する効果は得られないことに留意するべきである。本開示の治療方法および治療法の組合せは、ムスカリンアゴニストの薬物動態プロファイルとソリフェナシンまたはその薬学的に許容される塩の薬物動態プロファイルを一致させることを対象とするものである。

本発明者らは、投与後にムスカリンアゴニストの最高血漿中濃度とほぼ同時にソリフェナシンの最高血漿中濃度が得られるようソリフェナシンまたはその薬学的に許容される塩の持続放出性製剤とムスカリンアゴニストを投与すると、患者に両化合物を最も効果の高い組合せで投与したことにはならないという驚くべき事実を発見した。つまり、この状況では、患者には依然として、口内乾燥および患者に不快感を与える関連する副作用がみられる。代わりに、ソリフェナシンの最高血漿中濃度の前にムスカリンアゴニストの最高血漿中濃度が得られるよう両化合物を投与すると、患者に治療効果が最大の組合せを投与したことになる。

同様に、ソリフェナシンの作用により唾液分泌が最も少なくなる時点とムスカリンアゴニストの作用により唾液分泌が最も多くなる時点がほぼ一致するようソリフェナシンまたはその薬学的に許容される塩の持続放出性製剤とムスカリンアゴニストを投与すると、患者に両化合物を最も効果の高い組合せで投与したことにはならない。代わりに、ソリフェナシンの作用により唾液分泌が最も少なくなる時点が、ソリフェナシンの非存在下でのムスカリンアゴニストの作用により唾液分泌が最も多くなる時点よりも後になるよう両化合物を投与すると、患者に治療効果が最大の組合せを投与したことになる。

上記方法のいくつかの実施形態では、ソリフェナシンまたはその薬学的に許容される塩とムスカリンアゴニストの血漿中濃度の比が、投与後の所与の時点で所定の値になるよう両化合物を投与する。当業者には、血漿中濃度の比が投与する化合物の比と必ずしも同じであるとは限らないことが認識される。化合物によって、消化管での消化のされ方、腸壁の通過の仕方、肝臓での初回通過代謝率が異なる。さらに、腎臓によるクリアランス速度が各種化合物によって異なる。したがって、例えば、２つの化合物を等モル量で投与しても、投与後のある時点での両化合物の血漿中濃度が大きく異なることがある。本明細書に開示される方法は、薬物の摂取および代謝の薬物動態を考慮し、血漿中で２つの化合物が所定の濃度になるよう投与時の両化合物の比を調節するものである。

したがって、２つの化合物は、同時に投与され、両化合物の放出の遅延が患者に最大の治療効果をもたらすよう製剤化され得る。一部の実施形態では、２つの化合物を同時に投与する場合、両化合物が１つの剤形に含まれている。

いくつかの実施形態では、最大の治療効果が得られるよう１つの薬剤の徐放を第二の薬剤の徐放または即放と組み合わせたものとして剤形を設計する。さらに、１つの化合物、例えばムスカリンアゴニストの最高血漿中濃度が、ソリフェナシンによる口腔乾燥が最大になる時点と一致する薬物動態プロファイルに基づき、剤形を設計することができる。

本明細書に開示される方法および組成物には、過活動膀胱の治療を受けている患者に認められる有害な副作用を軽減することに加えてさらなる利点がある。現時点では、ソリフェナシンのような治療薬の用量には副作用のため制限がある。過活動膀胱の患者の一部には、例えば口内乾燥のような副作用のため、十分な治療をもたらす用量に耐容性がない。このような患者は、単に投薬が効果的な用量で実施されないという理由で、投薬を受けてもなお過活動膀胱に罹患したままである。本明細書に開示される方法および組成物を用いて副作用を軽減することにより、患者にこれまでより高用量のソリフェナシンを服用するよう処方することができる。このように用量を増加させることにより、膀胱の活動が抑えられるとともに膀胱本来の容量が増加し、同時に口内乾燥が軽減されるか消失する。

したがって、別の態様では、本発明は、本来の膀胱容量を増大させる方法であって、それを必要とする患者に治療有効量のソリフェナシンまたはその薬学的に許容される塩と治療有効量のムスカリンアゴニストとを投与することを含む方法に関する。

「医薬組成物」という用語は、本発明の化合物と希釈剤、滑沢剤、増量剤、崩壊剤または担体などの他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、化合物の生物体への投与、例えば経口投与を容易にするものである。当該技術分野には化合物を投与する技術が、特に限定されないが、経口投与、注射投与、吸入投与、エアロゾル投与、非経口投与および局所投与を含め多数存在する。また、化合物を塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの無機酸または有機酸と反応させることにより医薬組成物を得ることもできる。

「担体」という用語は、化合物の細胞または組織内への取込みを促進する化学物質を定義するものである。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は多くの有機化合物の生物体の細胞または組織内への取込みを促進することから、よく用いられる担体となっている。

「希釈剤」という用語は、目的とする化合物を溶解させることに加え、その化合物の生物学的に活性な形態を安定化する、水に溶解した化学物質を定義するものである。当該技術分野では塩を緩衝液に溶解させたものを希釈剤として用いる。よく用いられる緩衝液の１つがリン酸緩衝生理食塩水であり、これはヒト血液の塩条件に類似しているため用いられる。低濃度では緩衝塩が溶液のｐＨを制御することはないため、緩衝された希釈剤が化合物の生物活性を変化させることはほとんどない。

特定の実施形態では、同じ物質が担体、希釈剤または補形剤として働く場合、いずれか２種類の役割を果たす場合あるいは３種類すべての役割を果たす場合がある。したがって、医薬組成物に加える単一の添加物が複数の機能を有することがある。

「生理的に許容される」という用語は、化合物の生物活性および特性を打ち消さない担体または希釈剤を定義するものである。

本明細書に記載の医薬組成物は、それ自体をヒト患者に投与することも、併用療法の場合のような他の有効成分または１つないし複数の適切な担体もしくは補形剤と混合された医薬組成物として投与することもできる。本願の化合物を製剤化し投与するための技術を「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，第１８版，１９９０）で知ることができる。

適切な投与経路としては、例えば、経口、経皮、経直腸、経粘膜または経腸投与; 筋肉内注射、皮下注射、静脈内注射、髄内注射および吸入、髄腔内注射、直接脳室内注射、腹腔内注射、鼻腔内注射、眼内注射を含めた非経口送達が挙げられる。

あるいは、例えば、化合物を多くの場合、デポー剤または徐放、持続性放出または遅延放出製剤の形で、腎領域または心臓領域に直接注入することにより、化合物を全身的にではなく局所的に投与してもよい。さらに、組成物を経皮的な方法で投与してもよい。

本発明の医薬組成物は、それ自体が公知である方法で、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、研和、乳化、被包、封入または打錠工程により製造することができる。

したがって、従来の方法で、活性化合物を薬学的に使用可能な製剤に加工することを容易にする補形剤および補助剤を含む生理的に許容される担体を１つ以上用いて、本発明に従って使用する医薬組成物を製剤化することができる。適切な製剤は、選択する投与経路および併用療法の各成分の所望の薬物動態プロファイルによって決まる。周知のいずれの技術、担体および補形剤も、当該技術分野において（例えば、上記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓにおいて）適切とされ理解されている通りに使用することができる。

経口投与には、活性化合物を当該技術分野で周知の薬学的に許容される担体と組み合わせることによって化合物を容易に製剤化することができる。このような担体により、本発明の化合物を治療対象の患者が経口摂取する錠剤、丸剤、糖衣錠剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして製剤化することが可能になる。経口使用のための医薬製剤は、１つ以上の固体補形剤と本発明の薬剤の組合せとを混合し、得られた混合物を任意選択で粉砕し、必要に応じて適切な補助剤を添加した後、顆粒の混合物を加工し、錠剤または糖衣錠剤の核部分とすることにより得ることができる。適切な補形剤は特に、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含めた糖、セルロース調製物、例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのような充填剤である。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天もしくはアルギン酸またはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）のような崩壊剤を添加してもよい。

経口的に使用することができる医薬製剤としては、ゼラチンでできた押し込み型のカプセル剤ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤からできた密封された軟カプセル剤が挙げられる。押し込み型のカプセル剤には、有効成分がラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤および任意選択で安定化剤との混合物として含まれ得る。軟カプセル剤では、活性化合物を脂肪油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に溶解または懸濁させ得る。さらに安定化剤を添加してもよい。経口投与製剤はいずれも、経口投与に適した用量とするべきである。

本発明の薬剤の組合せで使用する化合物の多くが、薬学的に適合する対イオンをもつ塩として提供され得る。薬学的に適合する塩は、特に限定されないが、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などを含めた多くの酸により形成され得る。塩の方が対応する遊離酸または遊離塩基よりも、水性またはその他のプロトン性溶媒に溶けやすい傾向がある。

本発明で使用するのに適した医薬組成物としては、その意図する目的を達成するのに有効な量の有効成分を含有する組成物が挙げられる。より具体的には、治療有効量は、疾患の症状を予防するか、軽減するか、改善するのに有効な量または治療を受けている患者の生存期間を延ばすのに有効な量の化合物を意味する。

患者に投与する組成物の用量範囲は通常、患者の体重１ｋｇ当たり約０．０１０〜１０００ｍｇであり得る。用量は単回用量であっても、１日ないし数日の間に投与する一連の２つ以上の用量であってもよい。ソリフェナシンおよびムスカリンアゴニストについては、少なくとも一部の病態を治療するためのヒトに対する用量が確立されていることに留意されたい。例えば、ソリフェナシンは、好ましい用量が０．１ｍｇ〜５０ｍｇ、より好ましい用量が１ｍｇ〜３０ｍｇである。その他の用量範囲としては、１〜２０ｍｇ、２ｍｇ〜１７ｍｇ、５〜１５ｍｇ、７ｍｇ〜１５ｍｇが挙げられる。用量はこのほか、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１４ｍｇ、１６ｍｇまたは２０ｍｇであり得る。ピロカルピンは、好ましい用量が０．１ｍｇ〜５０ｍｇ、より好ましい用量が１ｍｇ〜３０ｍｇである。その他の用量範囲としては、２〜２０ｍｇ、３〜２５ｍｇおよび４〜２０ｍｇが挙げられる。用量はこのほか、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇまたは４．５ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ、６ｍｇ、６．５ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、８．５ｍｇ、９ｍｇ、９．５ｍｇ、１０ｍｇ、１０．５ｍｇ、１１ｍｇ、１１．５ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１５ｍｇおよび２０ｍｇであり得る。

正確な用量は薬物ごとに決定することができるが、ほとんどの場合、用量をある程度一般化することが可能である。成人患者に毎日投与する投与レジメンは、例えば、各成分あるいは遊離塩基または遊離酸として計算される本発明の医薬組成物の各成分またはその薬学的に許容される塩が０．００１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば１〜２００ｍｇの経口用量で、組成物を１日または１週間に１〜４回投与するものであり得る。あるいは、本発明の組成物を好ましくは各成分１日当たり５００ｍｇ以下の用量で、徐放、遅延放出または持続放出などの連続放出により投与し得る。したがって、各成分の経口投与による１日の総用量は通常、０．１ｍｇ〜２０００ｍｇの範囲内に収まる。化合物は、例えば１日、１週間ないし数週間または数か月もしくは数年間の一定期間にわたる持続的治療で投与するのが適切である。

局所投与または選択的摂取の場合、薬物の効果的な局所濃度は血漿中濃度とは関係がない。

投与する組成物の量は当然のことながら、治療を受ける対象、対象の体重、疾苦の程度、投与方法および処方医師の判断に左右される。

本発明の趣旨を逸脱することなく数多くの様々な修正を施し得ることが当業者には理解されよう。したがって、本発明の形態は単に説明を目的としたものであり、本発明の範囲を限定することを意図したものではないことが明確に理解されるべきである。

以下の実施例は非限定的なものであり、単に本発明の様々な態様の代表的なものに過ぎない。

実施例１：ソリフェナシンとピロカルピンの組合せの事例研究
この試験では、ソリフェナシン（ＶＥＳＩｃａｒｅ（登録商標））、ピロカルピン、両剤の組合せおよびプラセボの効果を１人の患者を対象にした同一の試験で別個に測定した。

試験プロトコル：
以下のプロトコルは、ソリフェナシン投与の約１．５時間または２時間後にＶＥＳＩｃａｒｅ（登録商標）１０ｍｇカプセルとピロカルピンＨＣｌ７．５ｍｇ錠またはｌ０ｍｇ錠を投与した後の唾液分泌を評価するためのヒトを対象にした予備試験のものである。被験者は５３歳の健常な白人男性であった。被験者には以下のことを実施させた：
１．前夜は絶食する。
２．最初の投与を受ける前の８時間はコーヒーおよびソーダ水を摂取しない。
３．可能であれば排尿時刻を記録し、尿量を測定する。
４．口内の乾燥の程度を記録する（きわめて乾燥している、乾燥している、乾燥していない）。
５．有害事象があれば記録する。
６．１インチ（約２．５ｃｍ）×１インチ（約２．５ｃｍ）のパラフィルム（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎ（Ｎｅｅｎａｈ，ＷＩ５４９５６）バーコード番号７−４６６６７６９９９）片を２分間咀嚼する。
７．風袋重量を測定した容器（予め重量を測定した容器）に湿ったパラフィルムと唾液を採取する。
８．採取した唾液の量を測定する。
９．採取した唾液の量を時間に対して２分間隔でプロットする。

被験者には一晩絶食させ、投与１時間前に水２４０ｍＬを摂取させた。投与１時間前までおよび投与１時間後以降は、ＶＥＳＩｃａｒｅ（登録商標）と水１２０ｍＬおよびＳａｌａｇｅｎ２．５ｍｇ錠もしくは５ｍｇ錠と水１２０ｍＬまたはその組合せの摂取を除き、水の自由摂取を継続した。昼食には被験者に少量のサンドイッチを摂取させた。コーヒー、ソーダ水、カフェイン入り飲料、アルコール飲料は摂取させなかった。

図１には３つの異なる折れ線が示されている。１つ目の線（▲）は１２時間にわたる被験者のベースライン補正した唾液分泌量である。この場合の被験者は薬剤を服用しなかったが、食物摂取および水分摂取に関する上記試験プロトコルには従った。グラフが示すように、試験期間中、±約０．５ｇ／２分未満の唾液量の自然な変動がみられる。２つ目の線（■）は、被験者がＶＥＳＩｃａｒｅ（登録商標）１０ｍｇを服用した場合の１２時間にわたる補正唾液分泌量である。グラフは、ソリフェナシンにより唾液分泌が抑制された程度を示している。ソリフェナシン投与の約５時間後に口内乾燥が最大となっている。３つ目の線（●）は、被験者がＶＥＳＩｃａｒｅ（登録商標）１０ｍｇ、次いでソリフェナシン投与の１．５時間後にピロカルピン７．５ｍｇを服用した場合の補正唾液分泌量を示している。グラフからわかるように、最初に唾液分泌量の増加が見られた後、唾液分泌量の抑制が見られる。

図２には３つの異なる折れ線が示されている。最初の２つの線（▲および■）は図１のものと同じである。３つ目の線（□）は、被験者がＶＥＳＩｃａｒｅ（登録商標）１０ｍｇ、次いでソリフェナシン投与の２時間後にピロカルピン１０ｍｇを服用した場合の補正唾液分泌量を示している。グラフからわかるように、ピロカルピンを投与しなかった場合とほぼ同じ時間に唾液分泌の抑制が最大となり、ピロカルピンを投与しなかった場合よりも唾液分泌抑制の程度が低い。

図３にも３つの異なる折れ線が示されている。最初の２つの線（▲および■）は図１のそれぞれの線と同じでものである。３つ目の線（◆）は、被験者がＶＥＳＩｃａｒｅ（登録商標）１０ｍｇ、次いでソリフェナシン投与の２時間後にピロカルピン７．５ｍｇを服用した場合の補正唾液分泌量を示している。グラフからわかるように、３つ目の線の補正唾液分泌量はゼロ点近くで上下しており、この組合せが唾液産生を安定化させること示すものとなっている。

図１〜３のデータを表形式で下に示す。異なる試験群の様々な時点における採取した唾液重量の絶対値（ｇ／２分）を表１に記載する。

表１に示した値をベースライン補正したものを表２に記載する。表２の値を求めるために、表１の０時間の時点の値を各列の他の時点の値から減算する。

データからわかるように、ＶＥＳＩｃａｒｅ（登録商標）による唾液抑制が最大となる時点は同薬剤投与の約６時間後にみられる。これまでの試験、例えば、米国特許第７，６７８，８２１号の図１（この明細書の図面およびそれに関連する記述は参照により本明細書に組み込まれる）では、ピロカルピン５ｍｇによる最大唾液分泌量が同薬剤投与の約３０分後にみられることが示されている。ピロカルピンはＶＥＳＩｃａｒｅ（登録商標）による唾液抑制を最も効果的に阻止することが期待され、ＶＥＳＩｃａｒｅ（登録商標）による抑制が最大となる時点の約３０分前にピロカルピンを投与する必要があると考えられた。つまり、ＶＥＳＩｃａｒｅ（登録商標）投与の約５．５時間後にピロカルピンを投与する必要があると考えられた。しかし、本明細書に記載した結果は予想外にも、ＶＥＳＩｃａｒｅ（登録商標）投与の約２時間後にピロカルピンを投与した場合に最良の結果が得られることを示している。

実施例２：臨床試験プロトコルの概要
ソリフェナシン（ＶＥＳＩｃａｒｅ（登録商標））この試験の目的は、ソリフェナシンおよびピロカルピン経口投与後の口内乾燥の程度を明らかにすること、ならびに両剤の組合せが排尿回数および失禁回数に及ぼす影響を明らかにすることであった。

この評価には、ＯＡＢの症状が適切に管理されており（排尿頻度が１日１３回以下かつ失禁が１日１回以下である）、ＶＥＳＩｃａｒｅ（登録商標）（１０ｍｇ／ｄａｙ）を継続して服用しても忍容性が良好な（口内乾燥を除く）被験者を採用して参加させた。併用療法の実施前、全被験者にＶＥＳＩｃａｒｅ（登録商標）を少なくとも４〜６週間投与した。被験者にＯＡＢの症状および口内乾燥症状の状態を３日間の日誌に記録するよう指示した。

被験者にＶＥＳＩｃａｒｅ（登録商標）服用の２時間後に毎回ピロカルピン（７．５ｍｇ）を服用するよう指示した。この組合せを少なくとも２週間投与し（期間１）、さらに２週間継続した（期間２）。２週間の各期間の終了時、排尿作用、失禁および口内乾燥の評価に関する３日間の日誌を回収した。

各治療期間終了時、３日間連続で記録された日誌から排尿の情報に関するデータを収集した。日誌の３日間の各日に完成させる有効な１００ｍｍ視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）を用いて、口内乾燥およびその他の関連する活性／作用を自己評価した。ＶＡＳでは、値０ｍｍは有害症状がみられないことを意味し、値１００ｍｍは有害症状がきわめて耐え難いレベルであることを意味するものであった。ベースライン（ＶＥＳＩｃａｒｅ（登録商標）単独）、試験期間（ＶＥＳＩｃａｒｅ（登録商標）とピロカルピンの組合せ）に関係なく、３日間で得られた平均値を治療期間に対する値として用いた。

各患者の３日間の測定についてそれぞれ平均値（±標準偏差（ＳＤ））を計算した。第１期を開始する前のデータポイントをベースラインとした。期間１と期間２が終了したときのデータポイントからベースライン値を減算することによりベースライン補正を行った。ベースライン補正した値を下の各表に示す。

表３は１日当たりの排尿回数（排尿）および１日当たりの失禁回数（ＩＥ）のベースライン補正値を示している。表からわかるように、ピロカルピンを導入しても排尿回数およびＩＥの悪化がみられないことから、ＶＥＳＩｃａｒｅ（登録商標）にピロカルピンを追加しても、ＶＥＳＩｃａｒｅ（登録商標）の効果に悪影響を及ぼさない。したがって、ムスカリンアンタゴニスト療法にムスカリンアゴニストを追加しても、アンタゴニストの作用機序は変化しない。

より顕著なことに、口内乾燥および関連する有害症状が大幅に減少している。表４は、口内乾燥のベースライン補正したＶＡＳ値を示している。表からわかるように、期間１と期間２がともに終了した時点でＶＡＳ値が大幅に減少している。このデータは、この試験においてピロカルピンがＶＥＳＩｃａｒｅ（登録商標）の有害な口内乾燥作用を効果的に打ち消すことができることを明確に示している。ベースラインVASからの変化量が期間1から期間2まで変化しなかったことに注目することが重要であり、この結果は、ＶＥＳＩｃａｒｅ（登録商標）療法にピロカルピンを追加して得られる効果が試験全体を通して一貫していることを示すものである。

表５は、口内乾燥に続発する他の有害症状のＶＡＳ値を示している。これらの症状には、口内の全体的な感覚、睡眠の質、発話のしやすさ、嚥下のしやすさが含まれている。データが示すように、上に挙げた全測定基準にも、ＶＥＳＩｃａｒｅ（登録商標）療法にピロカルピンを追加した場合に持続的で一貫した改善がみられた。

実施例３：臨床試験プロトコルの概要
ソリフェナシン（ＶＥＳＩｃａｒｅ（登録商標））およびピロカルピンの単独および組合せでの単回投与ならびにプラセボの単回投与が唾液分泌に及ぼす影響を評価するため、健常被験者を対象に試験を実施する。この試験の目的は、ソリフェナシンおよびピロカルピンの単独および組合せでの経口投与ならびにプラセボの経口投与後の唾液分泌量および口内乾燥の程度を明らかにすること、ならびにソリフェナシンおよびピロカルピンの単独および組合せが排尿１回当たりの尿量およびバイタルサインに及ぼす影響を明らかにすることである。

各治療期間において、一晩絶食させた後、被験者を来院させ、ベースラインを測定した後、以下のグループの１つに無作為化に割り付ける：
・ソリフェナシン（ＶＥＳＩｃａｒｅ（登録商標）、１０ｍｇ）の２時間後にプラセボを投与
・ピロカルピン（５ｍｇ）の２時間後にプラセボを投与
・プラセボの２時間後にプラセボを投与
・ソリフェナシン（ＶＥＳＩｃａｒｅ（登録商標）、１０ｍｇ）の２時間後にピロカルピン（７．５ｍｇ）を投与
・ソリフェナシン（ＶＥＳＩｃａｒｅ（登録商標）、１０ｍｇ）の４時間後にピロカルピン（７．５ｍｇ）を投与

投与直前および投与後１２時間以内に頻繁に以下の測定を行う：
・パラフィルム片を２分間咀嚼することにより唾液分泌量を測定する
・視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）により口内乾燥の程度を判定する
・投与後１２時間にわたり排尿１回当たりの尿量および排尿頻度を測定する
・投与前ならびに投与１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、１０時間後、１２時間後および２４時間後、薬物動態検査に血液検体を採取する
・最初の１２時間は食物および水分の摂取を統一する

試験は、プラセボを対照とし薬剤を単回投与で経口投与する連続した（５週間にわたる５回の治療）二重盲検無作為化試験である。治療と治療の間に１週間のウォッシュアウト期間を設ける。試験母集団は以下のように選択する：
・健常被験者
・被験者数１２例
・１８歳以上の男性または妊娠していない女性
・体重１８〜２８ｋｇ／ｍ^２ＢＭＩ
・抗ムスカリン剤に対するアレルギーがない
・緑内障、尿閉、心不整脈の病歴がない
・試験登録前１０日以内および試験期間中にＯＴＣ薬、栄養補助食品、ビタミン剤を摂取しない

投与０．５時間前および投与前１０分以内、投与１時間後、２時間後、４時間後、８時間後、１２時間後および２４時間後に各評価（尿排出量を除く）を実施する。以下の項目を評価する：
１）唾液分泌の刺激
２）口内乾燥の程度（ＶＡＳ）
３）投与後１２時間にわたる排尿１回当たりの尿量
４）ソリフェナシンおよびピロカルピンの薬物動態

身体検査、既往歴、合併症、ＥＣＧ、血液学検査、臨床化学検査、スクリーニング時および試験終了時に実施する尿検査、各期間の投与前に実施する尿中薬物／アルコール検査、投与前および２時間置きに１２時間実施するバイタルサイン検査（ＨＲおよびＢＰ）ならびに試験期間中および試験期間と試験期間の間に認められる有害事象の認識などの標準的な安全対策を講じる。

Claims (8)

1. 患者のソリフェナシン治療に伴う口内乾燥の低減に使用される、治療有効量のソリフェナシンまたはその薬学的に許容される塩および治療有効量のピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の組合せ物であって、
   前記組合せ物は、前記患者に０．１ｍｇ〜５０ｍｇの用量のソリフェナシンまたはその薬学的に許容される塩投与の１．５〜２時間後に、０．１ｍｇ〜５０ｍｇの用量のピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を経口投与することを含む、組合せ物。
2. 前記患者にソリフェナシンまたはその薬学的に許容される塩投与の２時間後にピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を経口投与することを含む、請求項１に記載の組合せ物。
3. ソリフェナシンまたはその薬学的に許容される塩が、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１４ｍｇ、１６ｍｇまたは２０ｍｇからなる群より選択される用量で存在する、請求項１に記載の組合せ物。
4. ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩が、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇまたは４．５ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ、６ｍｇ、６．５ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、８．５ｍｇ、９ｍｇ、９．５ｍｇ、１０ｍｇ、１０．５ｍｇ、１１ｍｇ、１１．５ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇおよび１５ｍｇからなる群より選択される用量で存在する、請求項１に記載の組合せ物。
5. 患者のソリフェナシン治療に伴う副作用の軽減に使用される、治療有効量のソリフェナシンまたはその薬学的に許容される塩および治療有効量のピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の組合せ物であって、
   前記組合せ物は、前記患者に０．１ｍｇ〜５０ｍｇの用量のソリフェナシンまたはその薬学的に許容される塩投与の１．５〜２時間後に０．１ｍｇ〜５０ｍｇの用量のピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を経口投与することを含み、
   前記副作用が、口内乾燥、口腔周辺の不快感、口内乾燥による発話困難、口内乾燥による食物咀嚼困難および睡眠の質の低下からなる群から選択される、組合せ物。
6. 前記患者にソリフェナシンまたはその薬学的に許容される塩投与の２時間後にピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を経口投与することを含む、請求項５に記載の組合せ物。
7. ソリフェナシンまたはその薬学的に許容される塩が、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇまたは２０ｍｇからなる群より選択される用量で存在する、請求項５に記載の組合せ物。
8. ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩が、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇまたは４．５ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ、６ｍｇ、６．５ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、８．５ｍｇ、９ｍｇ、９．５ｍｇ、１０ｍｇ、１０．５ｍｇ、１１ｍｇ、１１．５ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇおよび１５ｍｇからなる群より選択される用量で存在する、請求項５に記載の組合せ物。

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