JP6530007B2 - 担体無添加（１７７）Ｌｕ化合物を含有する放射性医薬品 - Google Patents

Description

本発明は、請求項１および請求項１０に記載する医薬用および／または診断用の本質的に担体無添加の高純度¹⁷⁷Ｌｕ化合物の製造方法ならびに請求項１２に記載の担体無添加¹⁷⁷Ｌｕ化合物に関する。

放射性核種療法および放射性核種診断における臨床的基本アプローチが前途有望であることから、リアクター核種¹⁷⁷Ｌｕに対する需要は世界的に増加しつつある。Ｔ_1/2＝６．７１日の比較的短い半減期を有する低エネルギーβ放射体として、¹⁷⁷Ｌｕは、小体積に多量のエネルギーを特異的に沈着させるための優れた媒体を構成する。これらの物理的性質は、主として、腫瘍学において、とりわけ腫瘍の処置および診断のために、放射免疫−放射性核種療法およびペプチド受容体放射性核種療法の形で使用される。

一般的に知られているように、¹⁷⁷Ｌｕは以下の核反応によって生成させることができる。
直接法：¹⁷⁶Ｌｕ（ｎ，γ）¹⁷⁷Ｌｕ （１）
間接法：¹⁷⁶Ｙｂ（ｎ，γ）¹⁷⁷Ｙｂ→¹⁷⁷Ｌｕ （２）

核反応（１）は¹⁷⁶Ｌｕの中性子捕捉反応を構成し、これは最終結果として、担体添加¹⁷⁷Ｌｕ（¹⁷⁷Ｌｕ担体添加（¹⁷⁷Ｌｕ ｃａｒｒｉｅｒ ａｄｄｅｄ）［¹⁷⁷Ｌｕ ｃ．ａ．］）をもたらし、したがって比放射能がかなり低い形態にある限られた製品品質をもたらす。その結果、¹⁷⁷Ｌｕによる生体分子のマーキングでは、単位量の生体分子あたりの結合放射能はかなり低くなる。これが、腫瘍表面上の限られた数の受容体では、低品位な治療結果または副作用につながる。¹⁷⁶Ｌｕの照射では、医薬上および放射線防護上望ましくない持続性準安定放射性核種^177mＬｕ（Ｔ_1/2＝１６０．１日）も生成する。照射パラメータによっては、^177mＬｕの割合が¹⁷⁷Ｌｕ放射能の０．１％に達しうる。ヒトへの応用との関連において、生産すべき高い総放射能を考慮すると、そのような混入は重大な問題であるとみなすべきである。処置においては、この核種の長い半減期とＬｕ同位体で処置された患者の腎排泄とにより、環境に^177mＬｕが放出されるリスクの増大が持続する。したがって、病院での使用者は、持続性核種の残存量の安全な取扱いおよび処分という課題に直面することになり、この課題は、病院における通例の放射性廃棄物の貯蔵では解決されがたい。

最初に述べたように、現在市場で入手することができる担体添加¹⁷⁷Ｌｕには、担体無添加¹⁷⁷Ｌｕとは対照的に、さまざまな欠点がある。それでもなお、今までは¹⁷⁷Ｌｕ ｃ．ａ．の方が入手がより容易であったことから、その欠点にもかかわらず、多くの病院で好ましく使用されている。

現在市場で入手することができる¹⁷⁷Ｌｕは基本的に３つの供給業者によって販売されている。どの供給業者も同じ経路によって、すなわち上記核反応（１）によって¹⁷⁶Ｌｕから直接的に、¹⁷⁷Ｌｕを生産している。

これは上述の課題につながる。

したがって、より魅力的であり、医薬的にも商業的にも有用であるが、技術的要求はより厳しくなる選択肢は、間接的核反応（２）による担体無添加¹⁷⁷Ｌｕの生産である。無担体¹⁷⁷Ｌｕを生産するためのかかる核反応には、例えば、高フラックス中性子源を使用することができる。¹⁷⁶Ｙｂを使った照射により、短寿命の放射性同位体¹⁷⁷Ｙｂ（Ｔ_1/2＝１．９時間）が生成し、それが¹⁷⁷Ｌｕに崩壊する。

この場合、所望の核種¹⁷⁷Ｌｕはターゲット核種¹⁷⁶Ｙｂの元素とは異なる元素の核種であるから、Ｙｂ核種の定量的な分離が可能であるとすれば、担体無添加の形態（¹⁷⁷Ｌｕ無担体添加［¹⁷⁷Ｌｕ ｎ．ｃ．ａ．］）で、化学的に単離することができる。核種¹⁷⁷Ｙｂの崩壊によって^177mＬｕが生じることはないので、放射性同位体純度および放射性核種純度が非常に高い¹⁷⁷Ｌｕを生産することができる。

しかし、このような戦略の選択における欠点は、Ｙｂ（マクロ）／¹⁷⁷Ｌｕ（ミクロ）系を分離するために必要となる放射化学的方法である。目的核種とターゲット核種とはランタニド群内で隣り合う２つの元素であるから、それらの化学的類似性ゆえに、その分離は依然として非常に困難である。

上で述べた分離という課題を解決するためのアプローチは特許ＵＳ６，７１６，３５３Ｂ１に見いだされる。この特許には、高い比放射能を有する¹⁷⁷Ｌｕを生産するために、上記式（２）による間接的方法を使ってイッテルビウムから¹⁷⁷Ｌｕ ｎ．ｃ．ａ．を分離することが記載されている。その際、イッテルビウムは、中等度の濃度の鉱酸を利用して、まず、ジ−（２−エチルヘキシル）オルトリン酸（ＨＤＥＨＰ）を抽出剤として含むＬＮ樹脂（ＥｉｃｈｒｏｍのＬｎ樹脂）に吸着される。ＵＳ６，７１６，３５３Ｂ１の方法では、まず、中等度の濃度の塩酸を使って、ＬＮ樹脂が入っているクロマトグラフィーカラムからイッテルビウムを溶出させ、次に、より高濃度の塩酸を使って、¹⁷⁷Ｌｕが得られる。

微視的な量の¹⁷⁷Ｌｕを巨視的な量のイッテルビウムから分離しなければならないという事実ゆえに、この先行技術の方法の欠点は、ＵＳ６，７１６，３５３Ｂ１では、最初に、極端に過剰に存在する巨視的構成要素を溶出させることにあると考えられる。この抽出クロマトグラフィー系ではピークの末端でテーリングによるイッテルビウムの拡がりが起るので、相応の品質の¹⁷⁷Ｌｕ ｎ．ｃ．ａ．を得るためにこの工程は数回繰り返されるが、この系では、無視できない量の¹⁷⁶ＹｂがＬｕ溶出物中に残留することは避けられない。そのうえ、ＵＳ６，７１６，３５３Ｂ１の先行技術では、ＭＢｑ域の放射能量が得られるに過ぎない。ＵＳ６，７１６，３５３Ｂ１に開示されている方法は抽出クロマトグラフィー法である。これは、カラム材の表面に抽出剤を吸着させることを意味し、それは当然、部分的には、所望の¹⁷⁷Ｌｕと共に溶出するので、製品にはさらなる化学的混入が起ることになる。そのうえ、¹⁷⁷Ｌｕの溶出には多量の濃塩酸が必要になるので、製品はその中に存在することになる。さらに、ＵＳ６，７１６，３５３Ｂ１に記載の方法は、非常に時間がかかり、一つのカラムで１６時間を超える工程時間を必要とする。また、繰返し段階が必要であることから、生産は数日にわたる。

このように、¹⁷⁷Ｌｕ核種の品質に関する極めて高い医薬上の要求が、製造工程を、そしてそれゆえにその実現を、より困難にしている。

しかし、放射性核種¹⁷⁷Ｌｕの応用の成功は、生産によって得られる核種の比放射能［Ｂｑ／ｍｇ］およびその純度によって決まる。対応する放射性医薬品の比放射能を可能な限り高くし、よってその適用量を最適にするには、比放射能の高い放射性核種が必要である。高い比放射能と純度が達成されない場合、それは、とりわけ、放射性医薬品の生産において、また放射性医薬品そのものの品質に対して、有害な影響をもたらしうる。

米国特許第６，７１６，３５３号明細書（ＵＳ６，７１６，３５３Ｂ１）

Ｈｏｌｌｅｍａｎｎ−Ｗｉｅｂｅｒｇ著「Ｌｅｈｒｂｕｃｈ ｄｅｒ Ａｎｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ」（無機化学の教科書）（発行所：Ｗａｌｔｅｒ ｄｅ Ｇｒｕｙｔｅｒ、ベルリン−ニューヨーク、第１０２版、２００７）の１９３２〜１９３３頁

それゆえに、最も近い先行技術であるＵＳ６，７１６，３５３Ｂ１から、客観的に技術的な本発明の目的は、医薬用途に工業的規模で利用することができる担体無添加の高純度¹⁷⁷Ｌｕ（担体無添加［ｎ．ｃ．ａ．］¹⁷⁷Ｌｕ）を製造する方法を提供することである。

この目的は、方法に関して言えば、請求項１および１０の特徴によって解決され、製品については、請求項１２の特徴によって解決される。

特に本発明は、熱中性子を照射した¹⁷⁶Ｙｂ化合物から治療用および／または診断用の本質的に担体無添加の高純度¹⁷⁷Ｌｕ化合物を製造する方法であって、質量比が約１：１０²〜１：１０¹⁰である核種¹⁷⁷Ｌｕと¹⁷⁶Ｙｂとの混合物を本質的に含有する中性子照射の最終生成物が原材料として使用され、水に不溶性である原材料が、適宜、鉱酸および／または高温を使って可溶性の形態に変換され、かつ以下の段階を含む方法に関する：
ａ）鉱酸に溶解された、¹⁷⁷Ｌｕと¹⁷⁶Ｙｂとを約１：１０²〜１：１０¹⁰の質量比で含有する原材料を、陽イオン交換体が充填された第１カラムにローディングし；ＮＨ₄Ｃｌ溶液を使って陽イオン交換体のプロトンをアンモニウムイオンと交換し；第１カラムの陽イオン交換体を水で洗浄する段階；
ｂ）第１カラムの出口を、同様に陽イオン交換体が充填された第２カラムの入口に連結する段階；
ｃ）第１および第２カラムから¹⁷⁷Ｌｕ化合物が溶出するように、第１カラムの入口において１００％のＨ₂Ｏから出発して０．２Ｍのキレート剤に至る、水と、α−ヒドロキシイソブチレート［ＨＩＢＡ］、クエン酸、シトレート、酪酸、ブチレート、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡおよびアンモニウムイオンからなる群より選択されるキレート剤との勾配を適用する段階；
ｄ）¹⁷⁷Ｌｕ化合物の溶出を認識するために、第２カラムの出口において放射能線量を決定し；第２カラムの出口からの第１の¹⁷⁷Ｌｕ溶出物を容器に収集し；¹⁷⁷Ｌｕイオンとの錯体形成に関してキレート剤が失活するように、キレート剤をプロトン化する段階；
ｅ）段階ｄ）の酸性¹⁷⁷Ｌｕ溶出物を最終カラムの入口に連続的に搬送することによって、陽イオン交換体が充填された最終カラムにローディングし；約０．１Ｍ未満の濃度の希鉱酸でキレート剤を洗い出し；約０．０１〜２．５Ｍの範囲にあるさまざまな濃度の鉱酸で最終カラムの陽イオン交換体を洗浄することによって¹⁷⁷Ｌｕ溶液から微量の他の金属イオンを除去する段階；
ｆ）約１Ｍ〜１２Ｍの高濃度の鉱酸を使って最終カラムから¹⁷⁷Ｌｕイオンを溶出させ；高純度¹⁷⁷Ｌｕ溶出物を気化ユニットに収集し、気化によって鉱酸を除去する段階。

下記の実施形態において一例として説明するとおり、記載の実施形態は、キレート剤としてのα−ヒドロキシイソブチレートと上述のカラム系とを使った分離方法を繰り返すことにより、何度でも繰り返すことができる。

本発明の方法の代替的一実施形態は、熱中性子を照射した¹⁷⁶Ｙｂ化合物から医薬用の本質的に担体無添加の高純度¹⁷⁷Ｌｕ化合物を製造する方法であって、質量比が約１：１０²〜１：１０¹⁰である核種¹⁷⁷Ｌｕと¹⁷⁶Ｙｂとの混合物を本質的に含有する中性子照射の最終生成物が原材料として使用され、水に不溶性である原材料が、鉱酸および／または高温を使って可溶性の形態に変換され、かつ以下の段階を含む方法である：
ａ）鉱酸に溶解された、¹⁷⁷Ｌｕと¹⁷⁶Ｙｂとを約１：１０²〜１：１０¹⁰の質量比で含有する原材料を、陽イオン交換体が充填された第１カラムにローディングし；ＮＨ₄Ｃｌ溶液を使って陽イオン交換体のプロトンをアンモニウムイオンと交換し；第１カラムの陽イオン交換体を水で洗浄する段階；
ｂ）第１カラムの出口を、同様に陽イオン交換体が充填された第２カラムの入口に連結する段階；
ｃ）第１カラムの入口において１００％のＨ₂Ｏから出発して０．２Ｍのキレート剤に至る、水と、α−ヒドロキシイソブチレート［ＨＩＢＡ］、クエン酸、シトレート、酪酸、ブチレート、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡおよびアンモニウムイオンからなる群より選択されるキレート剤との勾配を適用する段階；
ｄ）¹⁷⁷Ｌｕ化合物の溶出を認識するために、第２カラムの出口において放射能線量を決定し；第２カラムの出口からの第１の¹⁷⁷Ｌｕ溶出物を容器に収集し；¹⁷⁷Ｌｕイオンとの錯体形成に関してキレート剤が失活するように、キレート剤をプロトン化する段階；
ｅ）陽イオン交換体が充填された第３カラムの入口に段階ｄ）の酸性¹⁷⁷Ｌｕ溶出物を連続的に搬送し（ここでは、陽イオン交換体が、酸性¹⁷⁷Ｌｕ溶出物のローディングにより、プロトン化された形態で存在する）；ＮＨ₄Ｃｌ溶液を使って陽イオン交換体のプロトンをアンモニウムイオンと交換し；第３カラムの陽イオン交換体を水で洗浄する段階；
ｆ）第３カラムの出口を、陽イオン交換体が充填された第４カラムの入口に連結する段階；
ｇ）第３カラムの入口において１００％のＨ₂Ｏから出発して０．２Ｍのキレート剤に至る、水と、α−ヒドロキシイソブチレート［ＨＩＢＡ］、クエン酸、シトレート、酪酸、ブチレート、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡおよびアンモニウムイオンからなる群より選択されるキレート剤との勾配を適用する段階；
ｈ）¹⁷⁷Ｌｕ化合物の溶出を認識するために、第４カラムの出口において放射能線量を決定し；第４カラムの出口からの第２の¹⁷⁷Ｌｕ溶出物を容器に収集し；¹⁷⁷Ｌｕイオンとの錯体形成に関してキレート剤が失活するように、キレート剤をプロトン化する段階；
ｉ）段階ｈ）の酸性¹⁷⁷Ｌｕ溶出物を最終カラムの入口に連続的に搬送することによって、陽イオン交換体が充填された最終カラムにローディングし；希鉱酸でキレート剤を洗い出し；約０．０１〜２．５Ｍの範囲にあるさまざまな濃度の鉱酸で最終カラムの陽イオン交換体を洗浄することによって¹⁷⁷Ｌｕ溶液から微量の他の金属イオンを除去する段階；
ｊ）約１Ｍ〜約１２Ｍの濃鉱酸を使って最終カラムから¹⁷⁷Ｌｕイオンを溶出させ；高純度¹⁷⁷Ｌｕ溶出物を気化ユニットに収集し、気化によって鉱酸を除去する段階。

Ｈｏｌｌｅｍａｎｎ−Ｗｉｅｂｅｒｇ著「Ｌｅｈｒｂｕｃｈ ｄｅｒ Ａｎｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ」（無機化学の教科書）（発行所：Ｗａｌｔｅｒ ｄｅ Ｇｒｕｙｔｅｒ、ベルリン−ニューヨーク、第１０２版、２００７）の１９３２〜１９３３頁に記載の先行技術は、陽イオン交換と錯化とに基づいてランタニド、特に三価ランタニドを分離する基本原理を、古くから開示しているが、これが有効であるのは、類似する量のランタニドが存在する場合に限られ、最高純度の所望のランタニド陽イオンを１００万倍質量過剰の別のランタニドから単離する必要があるような質量比には有効でない。そのうえ、Ｈｏｌｌｅｍａｎｎ−Ｗｉｅｂｅｒｇの先行技術でも、特に図３９３から、ＬｕとＹｂとの間の選択性は不十分でしかないとわかる。というのも、ランタニドＥｕ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、ＹｂおよびＬｕの混合物においてα−ヒドロキシイソ酪酸アンモニウムを使ってイオン交換樹脂Ｄｏｗｅｘ−５０からランタニドの溶出を行なうと、どちらのピークも著しくオーバーラップするからである。

先行技術に記載の方法とは対照的に、本発明は、工業的に妥当な量の高純度担体無添加¹⁷⁷Ｌｕを製造することを初めて可能にするものであり、これにより、例えば放射性医薬品を製造するための生体分子へのカップリングなどといった、さらなる加工を直接行なうことができる。これは特に、得られた¹⁷⁷Ｌｕ製品に対する純度および無菌性に関する要求があるという事実、および本方法がＥＵ−ＧＭＰガイドラインに完全に適合しているという事実によるものである。

本発明の製造方法の特別な利点は、イッテルビウムをグラム量で加工しうることである。これにより、１回の生産作業で数テラベクレル（ＴＢｑ）の¹⁷⁷Ｌｕ ｎ．ｃ．ａ．を生産することが可能になる。したがって本製造工程は、その化学純度および放射化学純度ゆえに核医学および核診断法における使用に適しているミリグラム量の放射性核種¹⁷⁷Ｌｕ ｎ．ｃ．ａ．の生産を、初めて可能にするものである。

本発明の方法のさらなる利点は、最終製品が得られるまでを、約１０時間以内で行なうことができるという点にある。

これにはいくつかの要因がある。一つには、多くの工程が同時に進行するので、好ましい実施形態において使用されるプレカラム系ＶＳ１およびＶＳ２（図１参照）によって、先の分離がまだ進行している間であっても、後続の各分離工程を開始することができる。さらにまた、¹⁷⁷Ｌｕに関して高い分離係数および短い保持時間が得られるように、ポンプの勾配を最適化することができる。

プレカラムなどを使用すれば、それによって、例えば分離にとっては基本的に最適ではないであろう酸性溶液または酸性化された溶液を陽イオン交換体にローディングすることが可能になる。したがって、気化または中和などの複雑な工程段階を、少なくともかなりの程度、省略することができる。そのうえ、付加的な気化段階によって攻撃的な蒸気が発生することがないので、生産プラントの腐蝕も回避される。加えて、混入のリスクが明確に低下する。プレカラムを洗浄することにより、混入物を系から除去し、必要であれば、適切に処分または再利用することができる。

プレカラムの使用は、一般に、Ｙｂからの所望の¹⁷⁷Ｌｕの分離を改良し、さらなるカラムを使った最終精製段階により、微量の他の金属でさえそれによって¹⁷⁷Ｌｕ製品から除去されうるので、品質がさらに向上する。そのうえ、本発明の方法により、既に無菌状態にある最終製品であって、毒素も事実上含まず、さらなる放射性医薬品加工（例えばタンパク質へのカップリング）にそのまま使用することができるものを提供することも可能になる。

そのようなプレカラムおよび分離カラムの寸法決定は、幾何学的寸法および互いの寸法比に関して、当業者には良く知られている。

好ましくは、本発明の方法は、以下の代替的実施形態に従って行なわれる：請求項１の段階ｄ）と段階ｆ）の間に、以下の段階がさらに行なわれる：
ｄ．１）陽イオン交換体が充填された第３カラムの入口に段階ｄ）の¹⁷⁷Ｌｕ溶出物を連続的に搬送すると同時に酸性化し（ここでは、陽イオン交換体が、酸性¹⁷⁷Ｌｕ溶出物のローディングにより、プロトン化された形態で存在する）；ＮＨ₄Ｃｌ溶液を使って陽イオン交換体のプロトンをアンモニウムイオンと交換し；第３カラムの陽イオン交換体を水で洗浄する段階；
ｄ．２）第３カラムの出口を、陽イオン交換体が充填された第４カラムの入口に連結する段階；
ｄ．３）第３および第４カラムから¹⁷⁷Ｌｕ化合物が溶出するように、第３カラムの入口において１００％のＨ₂Ｏから出発して０．２Ｍのキレート剤に至る、水と、α−ヒドロキシイソブチレート［ＨＩＢＡ］、クエン酸、シトレート、酪酸、ブチレート、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡおよびアンモニウムイオンからなる群より選択されるキレート剤との勾配を適用する段階；
ｄ．４）¹⁷⁷Ｌｕ化合物の溶出を認識するために、第４カラムの出口において放射能線量を決定し；第３カラムの出口からの第２の¹⁷⁷Ｌｕ溶出物を容器に収集し；¹⁷⁷Ｌｕイオンとの錯体形成に関してキレート剤が失活するように、キレート剤をプロトン化する段階。

上述のアプローチの利点は、工程方向にそれぞれ逐次的に接続された２対のカラムにおいて、それぞれ一つのプレカラムと一つの分離カラムとが設けられる点にある。プレカラムと分離カラムとの２つ目の対を通った後に、２倍精製された¹⁷⁷Ｌｕ溶出物は、次いで最終分離カラムに付されて、さらなる微量の金属をさらに遊離させる。さらにまた、プレカラム／分離カラムの概念には、元来それ自体は分離にはあまり適していないであろう酸性溶液および酸性化された溶液のカラム適用が、それによって可能になるという利点もある。実際のシャープな分離は分離カラム、すなわち例えば第２および／または第４カラムだけで行なわれる。さらなる利点は、より小さなプレカラムへのより迅速なローディングが可能であることによる、工程時間の短縮である。

もちろん、必要に応じて３対以上のプレカラム／分離カラムも使用できることは、当業者にはよく知られていることである。

使用したＹｂ材料の再利用と工程時間の短縮に関して言えば、段階ｄ）およびｄ．４）における¹⁷⁷Ｌｕ化合物の溶出後に、陽イオン交換体からＹｂイオンが溶出するように、第１および第２カラムと第３および第４カラムとを、より高濃度のキレート剤を使って洗浄すれば有利であり、本質的に¹⁷⁶Ｙｂイオンを含有する得られたＹｂ溶出物は、それらを¹⁷⁷Ｌｕの製造原材料として再使用する目的で別個に収集される。

¹⁷⁷Ｌｕ溶出物を酸性化するには、ＨＮＯ₃、ＨＣｌ、Ｈ₂ＳＯ₄、ＨＦのような鉱酸、ならびに例えば酢酸などの有機酸が適切であることが判明している。

¹⁷⁷Ｌｕ化合物が水に不溶性の¹⁷⁶Ｙｂ酸化物から得られることを考えると、例えば１Ｍ〜１２ＭのＨＮＯ₃または他の酸化性酸を使用することによって、これらの酸化物を水溶性の形態に変換することが可能であり、好ましい。

典型的には、陽イオン交換体へのローディングは、０．０１Ｍ〜２Ｍの酸濃度のＨＮＯ₃、ＨＣｌまたは他の無機および／もしくは有機酸を使って行なわれる。

ポリスチレンに基づくまたは他の有機ポリマーに基づくマクロポーラスおよびゲル様陽イオン交換樹脂ならびにシリケートに基づく陽イオン交換樹脂からなる群より選択される陽イオン交換体は、とりわけ適切であることが判明している。

先行技術とは異なり、好ましいことに、グラム量のＹｂ原材料を使用することができ、ミリグラム量までの¹⁷⁷Ｌｕを生産することができる。

典型的には、収量は数ＴＢｑの¹⁷⁷Ｌｕであり、約３．９ＴＢｑの¹⁷⁷Ｌｕ／ｍｇ−ルテチウムの比放射能を得ることができ、これは４ＴＢｑの¹⁷⁷Ｌｕ／ｍｇ−¹⁷⁷Ｌｕという理論上の物理的限界に近い。

放射線防護上の理由から、そしてまた薬事法上の理由から、本方法は、ＥＵ−ＧＭＰの規制に従って少なくともクリーンルームクラスＣのホットセルにおいて行なわれる。

担体無添加¹⁷⁷Ｌｕ製品の医薬品質を保証し、製造認可を取得するために、本発明の方法を実施するためのクロマトグラフィー装置は、クリーンルームの環境に移された。そのうえ、ホットセルの使用により、本発明の方法を半自動工程または全自動工程の形で行なうことも可能になる。

最後に、本発明の方法は、請求項１〜１１の方法の少なくとも一つによって得られる担体無添加¹⁷⁷Ｌｕ化合物（¹⁷⁷Ｌｕ ｎ．ｃ．ａ）をもたらす。

担体無添加¹⁷⁷Ｌｕ化合物の特別な利点は、それが、そのままで、即ち更なる精製および／または滅菌を必要とせずに、放射性医薬品用途に適していることである。

本発明の¹⁷⁷Ｌｕ化合物を使えば、１μｇのペプチドもしくはポリペプチドまたは他の生体分子につき４００ＭＢｑの¹⁷⁷Ｌｕを上回るマーキング比に達することができる。

本発明の担体無添加¹⁷⁷Ｌｕ化合物のさらなる利点は、それを、その製造の数週間後でさえ、依然として、ペプチド、ポリペプチド、抗体または他の生体分子のマーキングに使用できることである。これは、とりわけ、その高い比放射能ならびにその放射性同位体純度および化学純度によるものである。

本発明の方法により、工業的な量での担体無添加（ｎ．ｃ．ａ．）¹⁷⁷Ｌｕの定常的生産を初めて確立することができた。

さらなる利点および特徴は、以下の実施例の説明および図面から明らかになるであろう。

本発明の方法を実施するための例示的な装置の概略的構造を示す図である。 図１のカラムＳ１の出口で記録された¹⁷⁷Ｌｕとイッテルビウムとの分離のカラムクロマトグラムを示す図である。 図１のカラムＳ２の出口で記録された¹⁷⁷Ｌｕとイッテルビウムとの分離のカラムクロマトグラムを示す図である。 本発明によって得られる担体無添加¹⁷⁷Ｌｕ最終製品（ｎ．ｃ．ａ．¹⁷⁷Ｌｕ）のＳＦ−ＩＣＰ質量スペクトルを、先行技術によるｃ．ａ．¹⁷⁷Ｌｕと比較して示す図である。

以下に、図１を参照して、本発明の方法を実施するための装置の例示的構成を説明する。

放射線防護上の理由から、本工程は、鉛および／またはプレキシガラスによって遮蔽された環境において行なわれる。これはホットセルであってもよいし、別の適切なシステムであってもよい。製品が医薬剤として使用されるという事実を考慮すると、環境は、医薬品製造の要求（ＥＵの医薬品の製造管理および品質管理に関する基準、ＧＭＰ）に従って、対応する清浄度クラスに分類されるべきである。この場合、ホットセルにおける周囲環境は、クラスＣ以上に適合する必要がある。

ホットセルは、環境に対して適切な二重ドア系を有し、そこに、生産用の補助系、例えばＨＰＬＣポンプ、シリンジポンプまたは他の搬送系と、制御系とが収容される。

この系は、細管と弁によって互いに接続された、いくつかの個別構成要素、例えばクロマトグラフィーカラム（ＶＳ１、Ｓ１、ＶＳ２、Ｓ２およびＳ３）、フラスコ（Ｆ１〜Ｆ６）およびポンプ（Ｐ１〜Ｐ７）などを有する。

ポンプは、その機能に応じて、真空ポンプ、シリンジポンプ、ＨＰＬＣポンプ、蠕動ポンプとして構成されるか、他の作動原理に従って構成される。この例では、ポンプ（Ｐ１）および（Ｐ２）はＨＰＬＣポンプとして構成される。これらは、異なる濃度（０．０１Ｍ〜１０Ｍ）および流量（０．０５ｍｌ／分〜１００ｍｌ／分）のＨ₂Ｏ、ＨＩＢＡおよびＮＨ₄Ｃｌを搬送する。ポンプ（Ｐ３）、（Ｐ４）、（Ｐ５）、（Ｐ６）は、異なる濃度（０．０１Ｍ〜１０Ｍ）および流量（０．０５ｍｌ／分〜１００ｍｌ／分）のさらなる試薬類、例えばＨＣｌ、ＨＮＯ₃、Ｈ₂Ｏおよび空気などを搬送する。好ましい構成では、ポンプＰ３〜Ｐ６がシリンジポンプまたはプランジャポンプである。しかしそれらは、さらなる弁によって、シリンジポンプの構成でポンプ系を形成するように実装されてもよい。ポンプ７（Ｐ７）は、系にさまざまな陰圧（１ｍｂａｒ〜１０００ｍｂａｒ）を適用することができるように構成された真空ポンプである。

（Ｎ２）と印された構成要素（これ自体には番号が付されていない）は不活性ガス源、好ましくは窒素およびアルゴンであり、これにより、系の構成に応じて０．１ｂａｒ〜５ｂａｒまたはそれを上回る圧力を、系に適用することができる。

構成要素（１）は、アンプルを破断すると共に、酸化イッテルビウムを硝酸イッテルビウムに変換するように構成される。この例では、２つの別個の機能が、機能の統合として構成されている。

構成要素（２）は、ルテチウム溶液を乾固するための気化ユニットである。構成要素（３）は、最終製品を収容するための系、例えばガラス製バイアルなどである。機能統合の範囲において、構成要素（２）および（３）は、一つの構造的構成要素として構成させることができる。

この例では全ての弁が各方向に切り替え可能であるように描かれている。弁の位置は、その数が最小になるように選択される。平均的な当業者には図１から自明であるように、他の弁構成も、とりわけ接合または分離機能用に、容易に考えられる。

フラスコ（Ｆ１）、（Ｆ２）、（Ｆ３）、（Ｆ４）、（Ｆ５）、（Ｆ６）は溶液を受けるための容器である。好ましいのは、本発明の方法の要件に適合した容積を有するガラス製のフラスコである。特に、より大きな容積の場合は、好ましい実施形態はプラスチック製容器である。

好ましい実施形態に例示的に示すカラム系は、いわゆるプレカラム（ＶＳ１）および（ＶＳ２）を含み、それらを通してローディングが行なわれる。この例において実際の分離カラムを形成する主カラム（Ｓ１）および（Ｓ２）は、各パートナーカラム（ＶＳ１）と（Ｓ１）または（ＶＳ２）と（Ｓ２）をカラム系に接続することができるように、プレカラムに取付けられる。

本発明を実施するための例示的装置の全流れスキームを、実際の構成もホットセル内での構成も考慮せずに、図１に示す。好ましい実施形態は、後続の工程、すなわち顧客のために意図した量の¹⁷⁷Ｌｕの充填が、全て一つのデバイスで可能になるように、別個の遮蔽デバイスへの、構成要素（２）および（３）の配置である。合理的理由から、構成要素（２）および（３）は一つの系に統合される。さらにもう一つの好ましい実施形態は、全工程が一つのユニット内で行なわれ、製品を受けるためのバイアル（３）だけは医薬的により精密な環境に配置されるべく別個の遮蔽ユニットに配置される。

工程を管理するために、この例では、カラム（Ｓ１）、（Ｓ２）および（Ｓ３）の末端にそれぞれ配置された放射能センサーを使って分離工程をモニタリングする。

本発明は、リアクター照射された¹⁷⁶Ｙｂから¹⁷⁷Ｌｕ ｎ．ｃ．ａ．が抽出される製造工程である。この目的のために、照射されたアンプルをアンプルカップにおいて開封し、変換容器（Ｆ１）に移す。¹⁷⁶Ｙｂは、不溶性酸化物として存在しうる。照射中に生じた¹⁷⁷Ｌｕを抽出するには、原材料を可溶性の形態に変換する必要がある。本実施例では、１Ｍ〜１２ＭのＨＮＯ₃を使用し、必要であれば加熱することによって、これを達成することができる。

０．０１Ｍ〜１．５ＭのＨＮＯ₃という、より低い酸濃度への希釈によって、その溶液を、第１カラムとしてのプレカラム系（ＶＳ１）にローディングすることができる。ローディングにより、プレカラム系の、ポリスチレンに基づくマクロポーラス陽イオン交換体であるカラム材料は、分離にとってはネガティブなＨ⁺型（プロトン化型）に変換される。ＮＨ₄Ｃｌの使用により、プレカラム系のカラム材料はそのＮＨ₄ ⁺型に変換される。次に、プレカラム系ＶＳ１を水で洗浄し、第２カラムとしての分離カラムＳ１に接続する。

分離は、ポンプＰ１を使って、高流量（１０〜５０ｍｌ／分）で行なわれる。この目的のために、ＶＳ１／Ｓ１系における分離に最適化された、水と、本実施例においてキレート剤として使用されるα−ヒドロキシ−イソブチレート（ＨＩＢＡ）との勾配を、１００％Ｈ₂Ｏから０．２ＭのＨＩＢＡまでに基づいて設定し、プレカラム系ＶＳ１と分離カラムＳ１とによって分離を行なう。分離は、線量率センサーを使ってモニタリングされる。¹⁷⁷ＬｕがカラムＳ１から溶出したら直ちに、溶出物を収集フラスコＦ２に収集する。

¹⁷⁷Ｌｕとイッテルビウムとの分離を図２にクロマトグラムとして図示する。縦座標は、カラムに適用された¹⁷⁷Ｌｕとイッテルビウムの溶出％量をそれぞれ示し、横軸は、保持時間を分の単位で示している。イッテルビウムの大きなピーク上昇は、イッテルビウムを妥当な時間内に許容できる体積で得ることができるように、ルテチウムピークの極大のすぐ後に、高濃度のＨＩＢＡへのシフトがなされたという事実によるものである。

カラムＳ１の溶出物にまだ含まれているキレート剤、本実施例ではＨＩＢＡを、酸の添加によってプロトン化することで不活性にする。¹⁷⁷Ｌｕを収集し終えた後に、より高濃度のＨＩＢＡの使用によって第１および第２カラムからイッテルビウムを溶出させ、再利用する目的で別途収集する。

Ｆ２に酸を添加することにより、Ｓ１の溶出物を第２プレカラム系ＶＳ２に流すことができる。この実施例では、さらなる溶出物をまだ収集している間に、溶出物を、窒素圧によって、第３カラムとしてのプレカラム系ＶＳ２に適用する。その際、フラスコＦ２への酸の添加が、定期的間隔で、または連続的に、必要になる。ローディングに際して、系ＶＳ２のカラム材料は、ここでも、そのＨ⁺型に変換される。望ましくないＨ⁺型を、分離にとって好ましいＮＨ₄ ⁺型に変換するために、ＶＳ２系をＮＨ₄Ｃｌで洗浄し、次に水で洗浄する。次に、プレカラム系ＶＳ２を第４カラムとしての分離カラムＳ２に接続する。

さらなる分離は、ＨＰＬＣポンプＰ２を使って中流量（１〜１０ｍｌ／分）で行なわれる。この目的のために、上述のＶＳ２／Ｓ２系における分離に最適化された水とＨＩＢＡとの勾配を設定し、プレカラム系ＶＳ２と分離カラムＳ２とによる分離を行なう。

分離は、線量率センサーを使ってモニタリングされる。¹⁷⁷ＬｕがカラムＳ２から溶出したら直ちに、溶出物を収集フラスコＦ３に収集する。溶出物にまだ含まれているキレート剤ＨＩＢＡを、酸の添加によってプロトン化することで、不活性にする。¹⁷⁷Ｌｕを収集し終えた後に、より高濃度のＨＩＢＡの使用によってイッテルビウムをカラムＶＳ２およびＳ２から溶出させ、再利用する目的で別途収集する。

図３にカラムＳ２でのカラムクロマトグラムの一区間を示す。ここでも、線量率を、分の単位で表した保持時間に対してプロットしている。図２と同様に、図３のイッテルビウムピーク（ここでは非常に小さいピークに過ぎなくなっている）も、ルテチウムピークの極大（約１１５分）のすぐ後に高濃度のＨＩＢＡへのシフトを行なったので、ルテチウムピークのすぐ後（約１３５分の保持時間）であるように見えるにすぎない。そうしなければ、分離時のイッテルビウムは、数時間後まで現われなかったであろうし、それは工程を不当に遅らせることになる。というのも、当然ながら、イッテルビウム、特に¹⁷⁶Ｙｂを再利用することは有用だからである。

カラムＳ２の溶出物は、収集フラスコＦ３から、第５カラムとしての最終カラムＳ３にローディングされる。この目的のために、収集がまだ行なわれている間に、溶出物を、窒素圧によって、収集フラスコＦ３からカラムＳ３に適用する。その際、フラスコＦ３への酸の添加が定期的間隔で必要になる。最終分離カラムＳ３へのローディングを終了した後、希酸で洗浄することによってカラムからＨＩＢＡを遊離させる。さまざまな濃度の酸でカラムＳ３を選択的にフラッシュすることにより、それぞれ微量の他の金属および他の金属の不純物のさらなる分離が可能になる。

カラムＳ３での最終精製後に、高濃度の酸によって、¹⁷⁷Ｌｕを気化ユニット２中に溶出させる。酸を気化によって除去する。この段階は、同時に、最終製品を滅菌する役割も果たす。

ここに、¹⁷⁷Ｌｕ ｎ．ｃ．ａ．を、所望の溶媒に、所望の濃度で吸収させることができるようになった。得られた放射能の最終決定と品質検査の後、生産された¹⁷⁷Ｌｕを、顧客の要求に応じて、バイアル３に充填する。

典型的には、本方法によって得られる担体無添加¹⁷⁷Ｌｕ化合物は、ＳＦ−ＩＣＰ質量スペクトルが１７７の原子質量にしかピークを示さないことを特徴とするのに対し、ｃ．ａ．¹⁷⁷Ｌｕは、本質的に、１７５、１７６および１７７の原子質量単位に３つの主要ピークを示す。そのような相違を、図４の質量スペクトルに示す。縦座標は、０から１２までの相対頻度の尺度で、同位体分布を示す。図４の横軸には原子質量を示す。なお、使用した質量分析法は、結合融合プラズマによるセクターフィールド質量分析であった［セクターフィールド誘導結合プラズマ−質量分析、ＳＦ−ＩＣＰ−ＭＳ］。

Claims (1)

1. ルテチウム１ｍｇあたり３．９ＴＢｑの ¹⁷⁷Ｌｕという比放射能を有すること、および^177mＬｕを本質的に含まない担体無添加¹⁷⁷Ｌｕ化合物を含有する放射性医薬品。

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