JP6532459B2 - ３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの新規塩、その調製及びそれを含有する製剤 - Google Patents
３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの新規塩、その調製及びそれを含有する製剤 Download PDFInfo
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本発明は、式（Ｉ）：
で表される３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの新規塩、その調製プロセス、さらにはそれを含有する医薬組成物に関する。
で表される３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの新規塩、その調製プロセス、さらにはそれを含有する医薬組成物に関する。
３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンは、癌腫学の分野において非常に有益な薬理学的特性を有する。実際に、３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンが癌細胞の移動を阻害する能力を有することが示され、このことから、特に、癌、より特定には、固形転移性腫瘍の処置において有用である。処置に想定される癌の中で、いかなる限定も含意しないが、結腸、乳房、肝臓、腎臓、脳及び食道の癌、悪性黒色腫、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、前立腺及び膵臓の癌、並びに肉腫を挙げることができる。
３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン及び薬学的に許容し得る酸とのその付加塩、より特定するとその塩酸塩の調製及び治療的使用が、例えば、欧州特許明細書ＥＰ２２８１８２２に記載されている。
この化合物の薬学的価値を考慮すると、その活性化合物を優れた収率、高純度かつ優れた再現性で得ることを可能にすることが重要である。使用した塩酸塩が精製及び再結晶の問題とさらには最適化が非常に困難であった収率を提示したことが速やかに見いだされた。さらに、得られた活性化合物の再現性及び一貫性の問題が観察された。多数の調査研究の後、種々の利点（特に、精製、それを得るためのプロセスの再現性及び収率に関する）を併せ持つだけでなく予想外にも活性化合物の溶解度を非常に顕著に改善する利点を有した新規塩を同定することが可能であった。したがって、この新規塩は、物理化学及び薬物動態の両観点から医薬としてのその使用に不可欠な品質の全てを有する。
したがって、本発明は、３−［（３−｛［４−（４−モルホリニル-メチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの新規塩、より特定すると、式（ＩＩ）：
で表される３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンメタンスルホン酸塩のＺ異性体に関する。
で表される３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンメタンスルホン酸塩のＺ異性体に関する。
本発明は、好ましくは、３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンメタンスルホン酸塩のＺ異性体に関する。
この新規塩は、以下の利点を有する：
−優れた収率でそれを得るための単純かつ再現性のあるプロセス；
−水と有機溶媒の両方における増加した溶解度（このことは、その純度を高めるために、浄化などの精製段階を想定することができる）。
−優れた収率でそれを得るための単純かつ再現性のあるプロセス；
−水と有機溶媒の両方における増加した溶解度（このことは、その純度を高めるために、浄化などの精製段階を想定することができる）。
本発明はまた、３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンメタンスルホン酸塩、より特定するとそのＺ異性体を得るためのプロセスであって、例えば、特許明細書ＥＰ２２８１８２２に記載されているプロセスに従って得られた３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを出発物質として使用することを特徴とするプロセスに関する。ジオンを溶媒／水の２成分系に溶解し、次いで、１〜２モル当量のメタンスルホン酸を加え、そしてメタンスルホン酸塩が析出するまで混合物を撹拌する。
溶媒は、有利には、例えば、アセトニトリル、アセトン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アルコール（メタノール、エタノール及びイソプロパノールなど）、水、さらにはこれらの溶媒の水性／有機性混合物などの極性溶媒であるだろう。好ましくは、溶媒／水の比は、０／１００〜１００／０であるだろう。
本発明に係るプロセスの変形型は、３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩（この化合物を得る方法は、例えば、特許明細書ＥＰ２２８１８２２に記載されている）を出発物質として使用することからなる。塩酸塩を溶媒／水の２成分系に溶解し、そして塩基を加えることによって混合物のｐＨを８にする。形成された塩を濾過によって除去する。濾液を加熱し、次いで、メタンスルホン酸を加える。次いで、温度をゆっくり周囲温度まで戻し、そして得られたメタンスルホン酸塩を濾別する。より特定すると、使用する溶媒は、アセトニトリル、アセトン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、又はアルコール（メタノール、エタノール及びイソプロパノールなど）などの極性溶媒である。好ましくは、溶媒／水の比は、７０／３０であり、より特定すると、９０／１０であるだろう。メタンスルホン酸を過剰に、より特定すると１〜２当量で使用する。
本発明に係る式（ＩＩ）の化合物は、変性条件下：２５℃／６０％相対湿度、２５℃／９０％相対湿度、３０℃／６５％相対湿度、４０℃／７５％相対湿度、又は５０℃であっても経時的に優れた安定性を有し、式（ＩＩ）の化合物は６ヶ月後変化しない。
本発明はまた、１つ以上の不活性な無毒の適切な賦形剤と一緒に、本発明に係る式（ＩＩ）の化合物、より特定するとそのＺ異性体を活性成分として含む医薬組成物に関する。本発明に係る医薬組成物の中で、より特定すると、経口、非経口（静脈内又は皮下）又は鼻腔内投与に好適なもの、錠剤又は糖衣錠、顆粒剤、舌下剤、カプセル剤、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏、皮膚用ゲル、注射用製剤、飲料用懸濁剤及びチューインガムを挙げることができる。
本発明に係る式（ＩＩ）の化合物、より特定するとそのＺ異性体を含む医薬剤形は、癌、より特定すると、固形転移性腫瘍の処置において使用されるだろう。処置に想定される癌の中で、いかなる限定も含意しないが、結腸、乳房、肝臓、腎臓、脳及び食道の癌、悪性黒色腫、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、前立腺及び膵臓の癌、並びに肉腫を挙げることができる。
有用な用量は、障害の性質及び重症度、投与経路並びに患者の年齢及び体重に従って変化し得る。用量は、１回以上の投与で、塩基当量換算で、一日当たり１mg〜１ｇで変化する。
本明細書以下の実施例は、本発明を例示するものであって、決して本発明を限定するものではない。
実施例１：３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンメタンスルホン酸塩（Ｚ異性体）
３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン１．２６ｇを１００mLのフラスコに投入する。アセトニトリル／水（９０／１０）の溶液２０mLを加えた後、混合物を７０℃で加熱する。メタンスルホン酸２mL及びアセトニトリル／水（９０／１０）混合物５０mLを含有する溶液を調製する。得られた溶液５mLを反応混合物に加えると、それは透明になる。溶液を２０℃に冷却する（０．５℃／分、２００rpmで撹拌する）。周囲温度で一晩撹拌した後、標記生成物を濾過によって単離し、真空下４０℃で乾燥させる（１０mbar）。
融点：２７０〜２７４℃（溶融／分解）
３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン１．２６ｇを１００mLのフラスコに投入する。アセトニトリル／水（９０／１０）の溶液２０mLを加えた後、混合物を７０℃で加熱する。メタンスルホン酸２mL及びアセトニトリル／水（９０／１０）混合物５０mLを含有する溶液を調製する。得られた溶液５mLを反応混合物に加えると、それは透明になる。溶液を２０℃に冷却する（０．５℃／分、２００rpmで撹拌する）。周囲温度で一晩撹拌した後、標記生成物を濾過によって単離し、真空下４０℃で乾燥させる（１０mbar）。
融点：２７０〜２７４℃（溶融／分解）
標記生成物は、以下の結晶パラメーターを同定することを可能にする、その粉末回折図（実施例１の化合物５０mgで実施し、２つのKapton（登録商標）フィルム間に又は支持体上に置き、透過モードのPanalytical Xpert-Pro MPD回折計（銅対陰極）に３〜５５°の角度範囲（２θ単位）、０．０１７°のステップ及びステップ当たり３５．５秒でロードする）によって特徴付けられる：
単位格子パラメーター：ａ＝１５．０９５８（５）Å、ｂ＝１８．４５８６（６）Å、ｃ＝８．８２６９（２）Å、β＝９４．０７４（１）°、γ＝９０°
空間群：Ｃ１ｃ１（９）
単位格子の体積：Ｖ単位格子＝２４５３．３７６００Å３。
単位格子パラメーター：ａ＝１５．０９５８（５）Å、ｂ＝１８．４５８６（６）Å、ｃ＝８．８２６９（２）Å、β＝９４．０７４（１）°、γ＝９０°
空間群：Ｃ１ｃ１（９）
単位格子の体積：Ｖ単位格子＝２４５３．３７６００Å３。
標記生成物はまた、グラファイト単色光Ｍｏ−Ｋａ照射を使用してRigaku XtaLAB装置で実施された、実施例１の化合物の単結晶のＸ線回折によって特徴付けられた。以下の結晶パラメーターを観測した：
単位格子パラメーター：ａ＝１４．９９５（４）Å、ｂ＝１８．３０２（４）Å、ｃ＝８．８５０（２）Å、β＝９３．５２８（７）°、γ＝９０°
空間群：Ｃ１ｃ１（９）
単位格子の体積：Ｖ単位格子＝２４２４．０（９）Å３。
単位格子パラメーター：ａ＝１４．９９５（４）Å、ｂ＝１８．３０２（４）Å、ｃ＝８．８５０（２）Å、β＝９３．５２８（７）°、γ＝９０°
空間群：Ｃ１ｃ１（９）
単位格子の体積：Ｖ単位格子＝２４２４．０（９）Å３。
粉末を使用して得られたパラメーターにおいて観測されたわずかな違いは、単結晶でパラメーターを得るために使用した温度（−１００℃）が原因であり、この温度がａ軸及びｂ軸の間の縮小を引き起す。
標記生成物はまた、図１に示され、Panalytical Xpert-Pro MPD回折計（銅対陰極）を使用して測定され、そして、面間距離ｄ、ブラッグ角２θ（°±０．２で表される）及び相対強度（最も強いラインに対する百分率として表される）を単位として表される、そのＸ線粉末回折図によって特徴付けられた：
Ｘ線粉末回折図に特徴的なブラッグ角２θ（°±０．２で表される）：１２．８６；１５．１３；１５．５０；１７．７０；１８．２５；１８．７１；２０．１１；２１．４６；２１．６７；２１．８９；２２．２９；２２．５８；２４．５７；２５．８２；２６．３３。
実施例１の化合物はまた、TA Instruments DSC Q1000装置にロードされ、そして０℃に冷却されたサンプル５〜１０mgについてのＤＳＣダイアグラムによって特徴付けられた。次いで、サンプルを１０℃／分の速度で３００℃に加熱する。得られたダイアグラムを図２に示す。
実施例２：変性条件下での３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンメタンスルホン酸塩（Ｚ異性体）の純度及び安定性
実施例３：３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンメタンスルホン酸塩（Ｚ異性体）の溶解度
水７ml中の実施例１で得られた化合物１４０mgを含有する溶液を周囲温度で２４時間撹拌する。Acrodisc GHP ０．４５μmを使用した濾過後、溶液をＨＰＬＣによって分析する。実施例１の化合物の溶解度は１４．７mg/ml（又は塩基当量換算で１２．１mg/ml）である。同じ条件下、３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）-メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの塩酸塩（Ｚ異性体）の溶解度は４．３mg/ml（又は塩基当量換算で４mg/ml）である。
水７ml中の実施例１で得られた化合物１４０mgを含有する溶液を周囲温度で２４時間撹拌する。Acrodisc GHP ０．４５μmを使用した濾過後、溶液をＨＰＬＣによって分析する。実施例１の化合物の溶解度は１４．７mg/ml（又は塩基当量換算で１２．１mg/ml）である。同じ条件下、３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）-メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの塩酸塩（Ｚ異性体）の溶解度は４．３mg/ml（又は塩基当量換算で４mg/ml）である。
実施例４：ｐＨ２（胃のｐＨ）での３−［（３−｛［４−（４−モルホリニル-メチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンメタンスルホン酸塩（Ｚ異性体）の溶解動力学
実施例１の生成物の一定の表面積溶解動力学（又は固有の溶解動力学）を、μDiss溶解装置及び０．０７５cm2のペレット（１００rpmの撹拌速度で、９０barで２分間の圧縮によって調製した）を使用して、周囲温度にてｐＨ２（０．０１N ＨＣｌ １０mL）で決定した。実施例１の生成物は、２３μg.s-1.cm-2＋／−１１％の動力学で溶解する。比較として、対応する塩酸塩の溶解動力学は１．６μg.s-1.cm-2である。そのため、メタンスルホン酸塩は、対応する塩酸塩よりも約１４倍速く溶解する。
実施例１の生成物の一定の表面積溶解動力学（又は固有の溶解動力学）を、μDiss溶解装置及び０．０７５cm2のペレット（１００rpmの撹拌速度で、９０barで２分間の圧縮によって調製した）を使用して、周囲温度にてｐＨ２（０．０１N ＨＣｌ １０mL）で決定した。実施例１の生成物は、２３μg.s-1.cm-2＋／−１１％の動力学で溶解する。比較として、対応する塩酸塩の溶解動力学は１．６μg.s-1.cm-2である。そのため、メタンスルホン酸塩は、対応する塩酸塩よりも約１４倍速く溶解する。
実施例５：医薬組成物
各々以下を含有する１０００錠
用量５mgの３−［３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンメタンスルホン酸塩（Ｚ異性体）（実施例１）
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・５ｇ
小麦デンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２０ｇ
トウモロコシデンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２０ｇ
乳糖・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３０ｇ
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２ｇ
シリカ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２ｇ
各々以下を含有する１０００錠
用量５mgの３−［３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンメタンスルホン酸塩（Ｚ異性体）（実施例１）
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・５ｇ
小麦デンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２０ｇ
トウモロコシデンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２０ｇ
乳糖・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３０ｇ
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２ｇ
シリカ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２ｇ
Claims (10)
- 式（ＩＩ）：
で表される、３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンメタンスルホン酸塩のＺ異性体。 - ブラッグ角２θ（°±０．２を単位として表される）１２．８６；１５．１３；１５．５０；１７．７０；１８．２５；１８．７１；２０．１１；２１．４６；２１．６７；２１．８９；２２．２９；２２．５８；２４．５７；２５．８２；２６．３３によるそのＸ線粉末回折図によって特徴付けられる、請求項１に記載のＺ異性体の結晶。
- 以下の結晶パラメーターを同定することを可能にする、透過モードのPanalytical Xpert-Pro MPD回折計（銅対陰極）にて３〜５５°の角度範囲（２θ単位）、０．０１７°のステップ及びステップ当たり３５．５秒で実施された粉末回折図から開始して得られた以下のパラメーターによって特徴付けられる、請求項１に記載のＺ異性体の結晶：
単位格子パラメーター：ａ＝１５．０９５８（５）Å、ｂ＝１８．４５８６（６）Å、ｃ＝８．８２６９（２）Å、β＝９４．０７４（１）°、γ＝９０°
空間群：Ｃ１ｃ１（９）
単位格子の体積：Ｖ単位格子＝２４５３．３７６００Å３。 - ３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）-メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを出発物質として使用し、溶媒／水の２成分系に溶解し、それに１〜２モル当量のメタンスルホン酸を加え、メタンスルホン酸塩が析出するまで撹拌し、それを濾別することを特徴とする、請求項１に記載の式（ＩＩ）のＺ異性体を得るためのプロセス。
- ３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）-メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を出発物質として使用し、溶媒／水の２成分系に溶解し、塩基を加えることによってそのｐＨを８にし、形成された塩を濾過によって除去し、次いで、濾液を加熱してメタンスルホン酸を加え、そして媒体を撹拌してメタンスルホン酸塩が析出するまで冷却し、それを濾別することを特徴とする、請求項１に記載の式（ＩＩ）のＺ異性体を得るためのプロセス。
- 請求項１に記載の式（ＩＩ）のＺ異性体又は請求項２及び３のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）のＺ異性体の結晶を１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
- 結腸、乳房、肝臓、腎臓、脳及び食道の癌、悪性黒色腫、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、前立腺及び膵臓の癌、又は肉腫の処置における使用のための、請求項６に記載の医薬組成物。
- 遺伝毒性物質、細胞分裂毒、代謝拮抗物質、プロテアソーム阻害剤及びキナーゼ阻害剤から選択される抗癌剤と組み合わせて使用するための、請求項６に記載の医薬組成物。
- 癌の処置における使用のための医薬の製造における、請求項１に記載の式（ＩＩ）のＺ異性体又は請求項２及び３のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）のＺ異性体の結晶の使用。
- 癌の処置において放射線療法と組み合わせて使用するための、請求項６に記載の医薬組成物。
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