JP6574415B2 - アタザナビルおよびコビシスタットのｈｉｖ治療製剤 - Google Patents

Description

（関連出願の相互参照）
本願は、２０１３年１０月７日付出願の、出典明示によりその全内容を本明細書に組み込む、米国仮特許出願番号６１／８８７,５７４の優先権を主張する。

（発明の分野）
本発明は、抗レトロウイルス化合物である２種の薬物の組み合わせを含有する、ＨＩＶに対して有用な製剤を対象とする。特に、本発明はアタザナビル（atazanavir）とコビシスタット（cobicistat）の二層複合製剤を対象とする。加えて、本発明は、優れた物理特性と低い分解レベルを有し、２種の活性な薬物成分を効率的に送達する、アタザナビルとコビシスタットの多剤混合薬の錠剤を対象とする。本発明はまた、これらの製剤を治療の必要な患者に投与する方法を対象とする。

ＨＩＶ−１（ヒト免疫不全ウイルス−１）感染症は、２０１３年の終わりで世界中でなお何千万人のヒトが感染した状態の、依然としてメジャーな医学的問題である。ＨＩＶおよびＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）においてはその患者の数が急速に増えた。２００５年では、およそ５.０百万人の新たな感染症が報告されており、ＡＩＤＳで３.１百万人が死亡した。現在利用可能なＨＩＶの治療薬として、ヌクレオシド逆転写酵素（ＲＴ）阻害剤または承認された単一ピルの組み合わせ：ジドブジン（あるいはAZTまたはRETROVIR（登録商標））、ジダノシン（またはVIDEX（登録商標））、スタブジン（またはZERIT（登録商標））、ラミブジン（あるいは3TCまたはEPIVIR（登録商標））、ザルシタビン（あるいはDDCまたはHIVID（登録商標））、コハク酸アバカビル（またはZIAGEN（登録商標））、フマル酸テノホビルジソプロキシル（またはVIREAD（登録商標））、エムトリシタビン（またはFTC-EMTRIVA（登録商標））、COMBIVIR（登録商標）（3TC+AZTを含有する）、TRIZIVIR（登録商標）（アバカビル、ラミブジンおよびジドブジンを含有する）、EPZICOM（登録商標）（アバカビルおよびラミブジンを含有する）、TRUVADA（登録商標）（VIREAD（登録商標）およびEMTRIVA（登録商標）を含有する）；非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤：ネビラピン（またはVIRAMUNE（登録商標））、デラビルジン（またはRESCRIPTOR（登録商標））およびエファビレンツ（またはSUSTIVA（登録商標））、ATRIPLA（登録商標）（TRUVADA（登録商標）＋SUSTIVA（登録商標））およびエトラビリン；ペプチド模倣性プロテアーゼ阻害剤または承認製剤：サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、KALETRA（登録商標）（ロピナビルおよびリトナビル）、ダルナビル、アタザナビル（REYATAZ（登録商標））およびチプラナビル（APTIVUS（登録商標））およびコビシスタット；およびインテグラーゼ阻害剤、例えばラルテグラビル（ISENTRESS（登録商標））およびドルテグラビル（未だに未承認）；ならびにおよびエントリー阻害剤、例えばエンフビルチド（T-20）（FUZEON（登録商標））およびマラビロク（SELZENTRY（登録商標））が挙げられる。

これらの各薬剤は、単独で使用された場合には、ウイルスの複製を一過的に抑制しうるに過ぎない。しかしながら、組み合わせて用いられると、これらの薬物はウイルス血症および疾患の進行に大きな効果がある。事実、併合療法が広く普及した結果として、ＡＩＤＳ患者における死亡率の有意な減少が近年報告された。しかしながら、これらの優れた結果にも拘わらず、３０ないし５０％の患者は結局は薬物併用療法に失敗する可能性がある。薬物の効能が十分ではないこと、承諾が得られないこと、組織浸透性が制限されること、およびある型の細胞内では薬物特異的制限があること（例えば、休止細胞においては大抵のヌクレオシドアナログはリン酸化され得ないこと）により、感受的ウイルスの抑制が不完全であることで説明できる。さらには、ＨＩＶ−１の高複製率および迅速なターンオーバーは、変異の頻繁な組み込みと合わさって、薬物が最適下の濃度で提供される場合に、薬物耐性変異体の出現および治療の失敗をもたらす。従って、さらなる治療選択肢を提供するには、耐性パターンが異なり、好ましい薬物動態および安全プロフィールを示す新規な抗ＨＩＶ剤が必要とされる。

上記される薬物の一つであるアタザナビルが、現在ではそれ自体で、ＨＩＶの治療における第一線の抗レトロウイルス剤として確立されている。それはＣ_３８Ｈ_５２Ｎ_６Ｏ_７の分子式、およびメチル Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（２Ｓ,３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３,３−ジメチル−Ｎ’−｛［４−（ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝ブタンヒドラジノ］−１−フェニルブタン−２−イル］カルバモイル｝−２,２−ジメチルプロピル］カルバマートのＩＵＰＡＣ名を有する。その構造式は、以下：

に示されるとおりである。

該化合物は米国特許第５,８４９,９１１号（出典明示により本明細書の一部とする）にて開示かつ特許請求されている。アタザナビルは、（一日当たり複数回の投与を必要とするよりも）一日に一回投与され得る点で、そして患者の脂質プロフィール（血中コレステロールおよび他の脂肪性物質の量）に対する効果が少ない点で、他の大部分のＰＩと区別される。他のプロテアーゼ阻害剤と同様に、該化合物は他のＨＩＶ医薬と併用して使用されるに過ぎない。

アタザナビルは、ニュージャージー州、プリンストンに住所を有する、ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・カンパニーから、レイアタッツ（REYATAZ）（登録商標）（硫酸アタザナビル）として入手され得る。本明細書で使用される「アタザナビル」および「ＡＴＶ」なる語は同意語であり、アタザナビルをいうものとする。本明細書で使用される「硫酸アタザナビル」なる語はアタザナビル・硫酸塩をいうものとする。硫酸アタザナビルの化学名は、（３Ｓ,８Ｓ,９Ｓ,１２Ｓ）−３,１２−ビス（１,１−ジメチルエチル）−８−ヒドロキシ−４,１１−ジオキソ−９−（フェニルメチル）−６−［［４−（２−ピリジニル）フェニル］メチル］−２,５,６,１０,１３−ペンタアザテトラデカン二酸ジメチルエステル・硫酸塩（１：１）である。その分子式はＣ_３８Ｈ_５２Ｎ_６Ｏ_７・Ｈ_２ＳＯ_４であり、９０２.９の分子量（硫酸塩）に相当する。

レイアタッツ（登録商標）はＨＩＶ−１感染の治療用に他の抗レトロウイルス剤と組み合わせて使用することが最近になって承認された。それは１００ｍｇ（ミリグラム）、１５０ｍｇ、２００ｍｇおよび３００ｍｇの強度のカプセル形態にて提供される。アメリカ合衆国および欧州連合（ＥＵ）の両方で、ＡＴＶの承認された用量は、ＨＩＶ感染の治療にナイーブな患者および治療を受けた患者の両方で、食事と一緒に一日に一回、リトナビル（「ＲＴＶ」）１００ｍｇと併用して、３００ｍｇである。（REYATAZ（登録商標）（硫酸アタザナビル）Capsules-Reyataz Package Insert http://packageinserts.bms.com./pi/pi reyataz.pdf.を参照のこと）

アタザナビルは、迅速に（Ｔｍａｘ 約２.５時間で）吸収され、２００〜８００ｍｇの用量範囲にわたって、一日１回（ＯＤ）のＡＵＣ値（下記に示される）およびＣｍａｘ値（下記に示される）において用量に比例する増加量よりも大きな非線形の薬物動態（ＰＫ）を示す。定常状態には４〜８日で達し、ほぼ２ないし３倍で蓄積する。アタザナビルは食事と一緒に服用される。というのも、食事は生物学的利用能を向上させ、ＰＫの可変性を減少させるからである。健康な対象およびＨＩＶに感染した成人対象にて軽食と一緒に投与されるＡＴＶの平均排泄半減期は一日に４００ｍｇの定常状態の用量でおよそ７時間である。

コビシスタット（本明細書にて「ＣＯＢＩ」ともいう）として知られる薬物も重要である。その薬物は、具体的にはＨＩＶを殺さないが、そのウイルスを処理するのに有用である。該薬物は、どちらかと言えば、ＨＩＶの治療に使用される他の薬剤に代謝作用を及ぼす肝酵素を阻害するという有意な能力を有する。コビシスタットはシトクロムＰ４５０ ３Ａ酵素（重要な酵素であるＣＹＰ３Ａ４サブタイプを含む）の強力な阻害剤である。それはまた、腸管輸送タンパク質を阻害し、数種のＨＩＶ薬剤（アタザナビルを含む）の全体としての吸収を高める。コビシスタットは、Ｃ_４０Ｈ_５３Ｎ_７Ｏ_５Ｓ_２の化学式を有し、次の構造式：

で示される。

該化合物は、出典明示により本明細書の一部とされる、米国特許第８,１４８,３７４号に記載され、そこでクレームされている。

コビシスタットは、ＨＩＶ感染症を治療するための多剤混合薬、STRIBILD（登録商標）（エルビテグラビル、コビシスタット、エムトリシタビン、およびフマル酸テノホビルジソプロキシル）の一部として、ＵＳ ＦＤＡによって製造承認された。

欧州委員会もまた、特定のＨＩＶ薬剤の血中レベルをブーストする薬物動態エンハンサーである一日１回使用のTYBOST（登録商標）（コビシスタット１５０ｍｇ錠）を販売する権限を付与した。TYBOST（登録商標）は、ＨＩＶ−１感染した成人における抗レトロウイルス併用療法の一部として、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のアタザナビル３００ｍｇ（一日１回）およびダルナビル８００ｍｇ（一日１回）のブースト剤として使用される。http://www.ema.europa.eu/ema.でさらなる情報を得ることができる。

ＨＩＶ薬剤（アタザナビルとコビシスタットの両方を含む）の投与に伴う一つのさらなる問題が患者コンプライアンスである。ＨＩＶ薬はすべて、併用療法の一部として摂取される必要があるため、患者が各薬剤を処方通りに実際に摂取することを保証する新規でより優れた方法がなければならない。仮に飲み込むピルが別々にいっぱいあり、インターバルが何回もあると、その服用は不便となり、治療の支持も小さくなる可能性がある。同様に、仮にピルまたは他の単位剤形それ自体の飲み込みが困難ならば、患者コンプライアンスもまた、激しく損なわれうる。

かくして、今日、当該分野にて必要とされるものは、ＨＩＶの治療に有用である強力な抗レトロウイルス薬を含有する、新規で、投与が容易な併用製剤である。これらの新規な２つの薬物の製剤は、投与するのに都合がよく、容易であって、そして物理的に安定しており、分解レベルが低く、それにより効果的な用量の重要なＨＩＶ薬剤を提供する。

特に、安定しており、投与が容易な、アタザナビルとコビシスタットを含有する多剤混合薬（ＦＤＣ）が望ましい。

本発明によれば、この度、ＨＩＶ療法における患者の支持の改善に付随するピルの負担（pill burden）を減少させることが可能である。本発明によれば、３００ｍｇのＡＴＶおよび１５０ｍｇのＣＯＢＩを含む、新規なＦＤＣ錠が提供される。該ＦＤＣは、好ましくは湿式造粒工程により製造される硫酸ＡＴＶ顆粒（錠剤用）と、好ましくは乾式造粒工程により製造されるＣＯＢＩ顆粒とから製造される二層錠剤である。

第１の実施態様にて、本発明は、プロテアーゼ阻害剤のアタザナビルと、コビシスタットとを含む、ＨＩＶに拮抗して有用な抗レトロウイルス薬の二薬製剤を対象とする。

本発明はさらには、非常に有利な放出プロフィールと共に極めて安定しており、分解物の不純物が極微であり、肉眼で見えるクラッキングのない、二層錠の形態のアタザナビルとコビシスタットとの二薬併用剤を対象とする。

本発明はまた、投与が簡単で便利な、アタザナビルとコビシスタットの両方を含有する製剤を用いる、ＨＩＶに感染した患者を治療する１または複数の方法を対象とする。

さらなる実施態様において、本発明はまた、下記される製剤の１または複数の製造方法を、ならびにそのように製造された製剤を対象とする。

本発明のこれらの目的および他の目的は次の記載および添付した特許請求の範囲から明らかとなるであろう。

アタザナビルとコビシスタットとを含有する比較のためのモノリス錠（単層錠）の側面断面図である。

モノリス錠（比較）、本発明の二層錠、三層錠（比較）およびコビシスタット単剤錠剤（比較）について４０℃および７５％相対湿度で８週間経過した後のコビシスタットの不純物を示すグラフである。

コビシスタットの酸化分解を示す模式図である。

硫酸アタザナビルの層と、コビシスタットの層と、その２つの層の間にはさまれた不活性な賦形剤の層を含有する比較のための三層錠の側面断面図である。

本発明に係る、硫酸アタザナビルの層と、コビシスタットの層とを含有する二層錠の側面断面図である。

長期条件（１２ヶ月）下、アタザナビル／コビシスタット錠についてのコビシスタットの不純物を総合的に示すグラフである。

本発明の二薬製剤の一部として、第１の活性成分はアタザナビルである。それは塩基性の化学形態で利用されてもよいが、塩またはプロドラッグとして利用されてもよい。特に、本明細書における併用製剤にて用いるのに硫酸アタザナビルが好ましい。

第２の活性成分がコビシスタットであり、当業者に利用可能なそのいずれの形態にて利用されてもよい。

本明細書に記載の種々のすべての実施態様によれば、本発明の製剤は、非毒性の当業者に利用可能な医薬的に許容される担体、賦形剤、および希釈剤を含有する投与単位製剤にて経口的に投与されてもよい。１または複数のアジュバントを配合してもよい。

本発明の医薬製剤は、好ましくは、経口投与可能な錠剤の形態である。医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤は、錠剤を形成するのに利用されてもよく、製薬の分野にて利用されるものである。

これらの製剤は、錠剤として、限定されるものではなく、微結晶セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウムおよび／または他の利用可能な賦形剤ポリマー、ならびにリン酸二カルシウム、澱粉、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムおよびラクトースおよび／または他の賦形剤、当業者に利用可能な結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、および滑沢剤を含有してもよい。ある実施態様にて、微細化結晶のＨＣｌ塩も適しているかもしれない。

特に、賦形剤である微結晶セルロース、澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびクロスカルメロースナトリウム、ならびにステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムが本明細書で使用するのに好ましい。

本発明の製剤を製造するためには、最終形態のアタザナビル−コビシスタット錠を形成する前に、まずアタザナビルとコビシスタットの顆粒を別々に調製するのが好ましい。アタザナビルの顆粒を製造するには、その活性物をまず１または複数の上記の賦形剤と適切なブレンダーで混合して材料をブレンドする。好ましくは、アタザナビル（硫酸アタザナビルとして）を第１の量の微結晶セルロース、澱粉グリコール酸ナトリウム、およびクロスポビドン、ならびにヒドロキシプロピルセルロースおよびステアリン酸と混合する。この混合物を水で造粒し、次に湿式ミル化操作に供し、ついで該顆粒を乾燥させる。その後で、第２の量の微結晶セルロース、澱粉グリコール酸ナトリウム、およびクロスポビドンを該顆粒に添加し、さらにブレンドする。次にステアリン酸マグネシウムを該ブレンドに加え、最終のアタザナビル顆粒を適切な容器に集める。

好ましくは、一の実施態様において、利用されるアタザナビルの量は、最終の錠剤製剤にて（遊離塩基として）約３００ｍｇの薬物を送達するような量であろう。

アタザナビル−コビシスタットの錠剤の一部としてのコビシスタット顆粒を調製するには、コビシスタットを好ましくは二酸化ケイ素などの適切な担体と一緒に利用するのが好ましい。次に（二酸化ケイ素上の）コビシスタットを第１の量の微結晶セルロースならびにクロスカルメロースナトリウムとブレンドする。次に第１の量のステアリン酸マグネシウムを添加し、該材料をブレンドする。ついでこの混合物をローラに付して圧縮し、スクリーニングに供して顆粒を生成する。次に第２の量の微結晶セルロースを、最終的に、第２の量のステアリン酸マグネシウムとブレンドする。ついでコビシスタットの最終顆粒を適切な容器に集める。

好ましくは、一の実施態様において、利用されるコビシスタットの量は、最終の錠剤製剤にて約１５０ｍｇの薬物を送達しうるような量であろう。

アタザナビルとコビシスタットの両方を含有する最終錠剤を調製するには、アタザナビルの顆粒混合物と、コビシスタット顆粒混合物の両方を当該分野にて利用可能な装置を用いて二層錠に圧縮する。好ましくは、二層工具方法（bilayer tooling process）を利用してその中で錠剤を製造する。別法として、三層工具方法を利用して（２つの層をセットアップして）その中で二層錠を製造してもよい。本発明の錠剤がモノリスでないことも好ましい。

本発明の錠剤は、室温条件（約２５℃および１ａｔｍ）で打錠機から外して２４時間以内に可視できる（肉眼で見える）クラッキングを示さないことがさらに好ましい。

本発明の錠剤は硬度が約２８−３９ＳＣＵの範囲内にあるであろう。

本発明の錠剤は、４０℃で７５％の相対湿度（ＲＨ）に約８週間置いて測定した場合に、コビシスタットの不純物（下記に記載されるような不純物）が全体で約３.５％未満であるのがさらに好ましい。その上さらに好ましくは、錠剤はこれらの条件下で全体で約３％未満のコビシスタットの不純物を有するであろう。その上さらに好ましくは、錠剤はこれらの条件下で全体で約２.５％未満のコビシスタットの不純物を有するであろう。

もう一つ別の実施態様において、本発明の錠剤は、５℃で約１２ヶ月置いて測定した場合に、また２５℃で６０％または７５％ＲＨのいずれかで約１２ヶ月置いて測定した場合に、また３０℃で６０％または７５％ＲＨのいずれかで約１２ヶ月置いて測定した場合に、コビシスタットの不純物が全体で約２％未満であることも好ましい。その上さらに好ましくは、上記した条件下で錠剤はコビシスタットの不純物が全体で約１.４％未満であろう。その上さらに好ましくは、これらの条件下で錠剤はコビシスタットの不純物が全体で約１.２％未満であろう。

もう一つ別の実施態様において、本発明の錠剤は、以下の組成：コビシスタットの不純物が全体で約４.０％以下であり、以下の個々の分解レベルがＢＭＴ−１１５９８２で約０.２％以下で、ＢＭＴ−００８９２９０で約０.２％以下であることがさらに好ましい。

圧縮錠剤を集めたら、任意のコーティング懸濁液を調製することが好ましい。次にコア錠剤をこのコーティング懸濁液を用いてフィルムコーティングしてもよい。最終錠剤は、好ましくは、製剤の総重量に基づいて約２０−４５％（ｗ／ｗ）のアタザナビル、および製剤の総重量に基づいて約１５−４０％（ｗ／ｗ）のコビシスタット（担体と共に）を含有するであろう。アタザナビルとコビシスタットは一緒になって、最終製剤の総重量に基づいて約３５−８５％（ｗ／ｗ）を構成することも好ましい。

本発明の一部を構成するものとして本明細書にて記載される２成分製剤の各々は、体重１ｋｇに付き約１〜１００ｍｇの用量範囲で一日に１回または複数回、通常は、数日、数週間、数ヶ月の長期間にわたって、あるいは数年にわたってさえ、ヒトに経口投与され得る。一の好ましい用量範囲は投与当たり経口的に体重１ｋｇに付き約１〜１０ｍｇである。もう一つ別の好ましい用量範囲は投与当たり経口的に体重１ｋｇに付き約１〜２０ｍｇである。好ましくは、本発明の製剤、本明細書に記載されるようにアタザナビルとコビシスタットの２種の薬物の組み合わせを含有する製剤は、一日に１回、週に１回の投与形態に、あるいは月に一回またはそれ以上の期間に一回の割合に処方される。より好ましくは、本明細書に記載される最終錠剤の製剤は、約３００ｍｇのアタザナビルおよび約１５０ｍｇのコビシスタットを送達するであろう。

しかしながら、個々の患者についての具体的な用量レベルおよび投与頻度は変化してもよく、利用される個々の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、総体的な健康、性別、食事、投与方法および時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、特定の状態の重篤度、および療法を受けている宿主、ならびに他の可能性のある要素を含め、種々の要素に依存することが認識されるであろう。

本発明によれば、ＨＩＶ感染症およびＡＩＤＳなどのウイルス感染症を治療するための治療法がさらには提供される。該治療は、かかる治療を必要とする患者に、本明細書に記載される１または複数の、抗ウイルス有効量の２種の抗レトロウイルス化合物であるアタザナビルとコビシスタットとを１または複数の医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と一緒に含有する、医薬製剤を投与することを含む。本明細書にて使用されるような「抗ウイルス有効量」なる語は、有意義な患者の利益、すなわち、ＨＩＶ感染を阻害することにより特徴付けられる急性症状の阻害、改善または治癒を示すのに十分である、組成物および方法の各活性成分の全体量を意味する。２種の薬物の組み合わせに適用される場合、該用語はその治療的効果をもたらす活性成分の総量をいう。本明細書および特許請求の範囲にて使用されるような「治療する」、「治療している」または「治療」なる語は、ＨＩＶおよび／またはＨＩＶ感染に付随する疾患および症状を防止、改善または改善することを意味する。

以下の実施例は、本発明の種々の態様および実施態様を説明するが、その範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。

実施例１−製造方法
アタザナビル（ＡＴＶ）顆粒の製造
以下に、ＡＴＶ／ＣＯＢＩのフィルムコーティングした錠剤のためのＡＴＶ顆粒を製造する方法を記載する。必要ならば、材料は予めスクリーニングされてもよい。

１．微結晶セルロース（顆粒内部分）、硫酸アタザナビル、ステアリン酸、澱粉グリコール酸ナトリウム（顆粒内部分）、クロスポビドン（顆粒内部分）およびヒドロキシプロピルセルロースを適切なブレンダーに添加し、材料をブレンドする。
２．工程１からのプレブレンドを水との湿式造粒操作に付す。
３．工程２からの顆粒を適切なコミル（Comil）を用いて湿式粉砕に供する。
４．工程３からの顆粒を適切な流動床乾燥装置にて乾燥させる。
５．工程４からの乾式顆粒を適切なコミルを用いてサイジングする。
６．微結晶セルロース（顆粒外部分）、澱粉グリコール酸ナトリウム（顆粒外部分）およびクロスポビドン（顆粒外部分）を工程５からの顆粒に加え、適切なブレンダーでブレンドする。
７．ステアリン酸マグネシウム（顆粒外部分）を工程６からのブレンドに加え、適切なブレンダーでブレンドする。ＡＴＶ顆粒を適切な容器に集める。

コビシスタット（ＣＯＢＩ）顆粒の製造
以下に、ＡＴＶ／ＣＯＢＩフィルムコーティングした錠剤のためのコビシスタット（ＣＯＢＩ）顆粒を製造する方法を記載する。必要ならば、材料は予めスクリーニングされてもよい。

１．二酸化ケイ素上のコビシスタット、微結晶セルロース（顆粒内部分）およびクロスカルメロースナトリウムを適切なブレンダーに添加し、材料をブレンドする。
２．ステアリン酸マグネシウム（顆粒内部分）を工程１からのプレブレンド１を含有する適切なブレンダーに加える。材料をブレンドする。
３．工程２からのプレブレンド２の混合物をローラ圧縮に付す。その圧縮した材料を適当な大きさのスクリーンで粉砕し、顆粒を生成する。
４．微結晶セルロース（顆粒外部分）を工程３からの顆粒に加え、適切なブレンダーにてブレンドする。
５．ステアリン酸マグネシウム（顆粒外部分）を工程４からのブレンドに加え、適切なブレンダーでブレンドする。ＣＯＢＩ顆粒を適切な容器に集める。

ＡＴＶ／ＣＯＢＩフィルムコーティングした錠剤の製造
以下に、ＡＴＶ顆粒およびＣＯＢＩ顆粒からのＡＴＶ／ＣＯＢＩフィルムコーティングした錠剤を製造する方法を記載する。

１．ＡＴＶ顆粒とＣＯＢＩ顆粒との混合物を打錠する。コア錠をバルク容器に集める。
２．オパドライ（Opadry）ピンクコーティング材料を水中に混合することでコーティング懸濁液を調製する。
３．工程１からのコア錠を工程２で調製したコーティング懸濁液を用いてフィルムコーティングする。
４．そのフィルムコーティングした錠剤を適切な容器にパッケージする。

実施例２ バッチの大きさおよび処方
ＡＴＶ／ＣＯＢＩフィルムコーティングした錠剤についての代表的なバッチの大きさおよび処方を、各々、表１および２で示す。

バッチの大きさはコーティングされていない錠剤についてである。

注記：
アタザナビルの（遊離塩基としての）量は、理論的には、硫酸アタザナビルの８７.８％に相当する。
表示される量は１５０ｍｇのコビシスタット（二酸化ケイ素を含まない）に相当する。二酸化ケイ素上のコビシスタットの量は、二酸化ケイ素上のコビシスタットについてのドラッグ・コンテント・ファクター（ＤＣＦ）に基づいて、微結晶セルロースでの随伴的調整と共に調整される。
ｑ．ｓ．＝適量；ＮＡ＝未適用

実施例３−３００ｍｇの（遊離塩基としての）硫酸アタザナビル／１５０ｍｇのコビシスタットのＡＴＶ／ＣＯＢＩのフィルムコーティングした錠剤の組成を表３に示す。

アタザナビルの（遊離塩基としての）配合量は、理論的には、硫酸アタザナビルの８７.８％に相当する。その量は理論的アッセイにおける「アズ・イズ（as is）」の８７.８％をベースとする。３４１.７ｍｇの硫酸アタザナビルは３００ｍｇのアタザナビルに相当する。薬物製品の製造に使用されるであろう、薬物原料のバッチの実際のアッセイにおける「アス・イズ」に基づいて調整を行ってもよい。

コビシスタットの薬物原料は二酸化ケイ素上のコビシスタットである。表示される量は１５０ｍｇのコビシスタット（二酸化ケイ素を含まない）に相当する。二酸化ケイ素上のコビシスタットの量は、二酸化ケイ素上のコビシスタットについてのドラッグ・コンテント・ファクター（ＤＣＦ）に基づいて、微結晶セルロースでの随伴的調整と共に調整される。

（ＮＣ＝薬局方に準拠していない（non-compendial）；ＮＦ＝国民医薬品集；Ｐｈ．Ｅｕｒ．＝欧州薬局方；ＵＳＰ＝米国薬局方）

実施例３Ａ／３Ｂ− ＡＴＶ／ＣＯＢＩの多剤混合薬をフィルムコーティングした錠剤（ＦＣＴ）について提案されるスペックが下記の表３Ａに示される：

ＡＴＶ／ＣＯＢＩ ＦＣＴの各バッチの同一性および品質を評価し、下記の表３Ａに記載の提案されるスペックとの一致を確かめる。スペックの中で分析方法の番号の後に記載の「Ｇ」および「Ｓ」の記号表示は、各々、一般的方法、および特異的方法の略語である。

スペックは、製剤の製造および品質に影響を及ぼす、製剤のすべての品質特性（外観、アッセイ、含量均一性、不純物／分解物、および溶解性）を含む。微生物限度もスペックの一部である。

すべての方法がＡＴＶ／ＣＯＢＩ ＦＣＴの品質をモニター観察することを意図とするその使用に適することを示すのが実証された。分析方法は、現行のガイドラインに従って、特異性、直線性、正確性、精密性、およびロバスト性について確認された。投与単位の均一性についての試験は統合された薬局方のジェネラル・チャプターを反映する。

ＡＴＶ／ＣＯＢＩ ＦＣＴについての試験的およびレジストレーション的（registrational）安定性（臨床試験（ＢＥ実験）を含む）の研究のバッチならびに商業的規模のバッチのバッチ分析データの要約を表３Ｂに示す。これらのバッチは提案される市販の方法を代表すると考えられる。

表３Ｂに要約したバッチの分析データをその安定性のデータと一緒に用いて提案されるスペックを正当化した。提案されるスペックの正当性および分析方法を以下に示す。

^ａ：３つの試験的安定性のバッチ、３つのレジストレーション的安定性のバッチ、および７個の商業的規模のバッチである。スペックの正当化の根拠は１０個のバッチ、すなわち、３個の試験的安定性のバッチ、３個のレジストレーション的安定性のバッチ、および４個の商業的規模のバッチに基づき提案された。すべてのバッチは提案された受入基準と合致する。
^ｂ：試験的およびレジストレーション的安定性のバッチについての外観／記載である。
^ｃ：市販製品についての外観／記載である。
^ｄ：起源の不明な個々のいずれも特定されない不純物のピークがＣＯＢＩに対して報告されるであろう。
^ｅ：ＡＴＶ工程の不純物およびＡＴＶ分解物の合計；薬物原料工程と関連付けられる不純物は個々に特定されないが、「ＡＴＶ全体の不純物／分解物」の下で捕捉される。
^ｆ：ＣＯＢＩ工程の不純物およびＣＯＢＩ分解物の合計；薬物原料工程と関連付けられる不純物は個々に特定されないが、「ＣＯＢＩ全体の不純物／分解物」の下で捕捉される。

不純物の特徴付け
ＡＴＶ関連の不純物／分解物はＡＴＶ／ＣＯＢＩ ＦＣＴでは観察されない。ＧＳ−４６５４３０、ＧＳ−９６１２、ＧＳ−４４５７３９、ＧＳ−９３９８、ＧＳ−３４４４３３、ＧＳ−９４５４はコビシスタットの薬物原料関連の不純物であり、薬物原料の分解物でもある。ＢＭＴ−１１１０６８、ＢＭＴ−１１１０６９、ＢＭＴ−１１５９８２、およびＢＭＴ−０８９２９０はさらなるコビシスタット関連の薬物原料の分解物である。

スペックの正当化
提案されるスペック（表３Ａに示されるスペック）についての正当化は以下のように支持される：

・合計１０個のバッチ（３個の試験的安定性のバッチ、３個のレジストレーション的安定性のバッチ（生物学的等価実験、２Ｊ７３４９９に使用されるバッチを含む）、および４個の商業的規模のバッチ（バッチ番号ＭＴＸＸ、ＭＴＸＹ、ＭＹＶＢおよびＭＹＶＣ）を含む）を、提案される商業的製剤化および方法を用いて製造し、提案される市販の梱包容器（ＨＤＰＥビン）にパッケージし、それをＡＴＶ／ＣＯＢＩ ＦＣＴについて提案されるスペックを支持するのに用いた。バッチの分析データの要約を表３Ｂに示す。

・３０℃／７５％ＲＨでの、３個のレジストレーション的安定性のバッチからの９ヶ月の安定性データ、２個の試験的安定性バッチからの１５ヶ月の安定性データ、および１個の試験的安定性バッチからの１２ヶ月の安定性データを、ＡＴＶ／ＣＯＢＩ ＦＣＴの安定性について提案されるスペックを支持するのに用いた。利用可能なデータは、ＨＤＰＥビンにパッケージされたＡＴＶ／ＣＯＢＩ ＦＣＴの薬物製品が長期間保存条件（５℃、２５℃／６０％ＲＨおよび３０℃／７５％ＲＨ）で、ならびに促進保存条件（４０℃／７５％ＲＨ）で安定していることを示した。

製剤化工程の間に、意外にも、二層製剤が、安定性、製造可能性および予測される投与の容易性の点で極めて適していることが見出された。製剤に至る経路それ自体は真っ直ぐでもなければ単純でもなかった。それは有意な協調努力の結果であった。

最初の試みは、活性剤と賦形剤の両方を錠剤全体にかなり均一に分散させた、モノリス（単層）錠（錠剤のコーティングを含まない）を製剤化するものであった。このことは概念的には図１に説明されている。この計画は理論的挑戦を意味した。硫酸アタザナビルは酸性であり、一方でコビシスタットは酸性分解経路に対して感受的である。しかしながら、賦形剤を含むモノリス製剤のマトリックス中での硫酸アタザナビルのコビシスタットに対する影響度は不明であった。それなのに、２種のＡＰＩのアタザナビルとコビシスタットは、微結晶セルロースおよび他の列挙される賦形剤と組み合わさって、安定したモノリス錠を処方しうると十分に期待された。

主に等価であるモノリスブレンドであって、そのすべてが活性剤であるアタザナビルがコビシスタットに対して約３００ｍｇ／１５０ｍｇの所望の用量割合を産する数種のモノリスブレンドを試験した。しかしながら、最終のモノリス錠は、賦形剤があるにも拘わらず、コビシスタットの安定性が期待されるよりもかなり悪いことを証明した。図２のグラフに示されるように、コビシスタット不純物の全体の割合を時間に対して測定すると、ビンを閉めて４０℃／７５％の相対湿度で８週間後に不純物の％が全体で約３.５０％に達することが判明した。このレベルは対照として使用されるコビシスタット単一の錠剤（また図２に示される）よりも２−３倍以上高いため、このことは許容できないと考えられる。図２の不純物の大きく上昇する勾配は、製剤を通常の室温貯蔵条件下で貯蔵した場合に何が起こるかを予測した時に、その傾向それ自体も好ましくないことを示唆する。この結果はモノリス錠が最終製剤として利用できないことを示唆する。（コビシスタットの不純物は、標体を通してコビシスタットの不純物または分解産物として同定されるか、またはアタザナビルの不純物のピークとして同定されない（未知の）他の何らかのピークである、０.０５％の閾値レベルよりも上の不純物／分解物のピークとして測定された。例えば、図３は参考となる分解産物がコビシスタットからどのように形成されるかを説明する。）

このように、許容されるコビシスタットの安定性のある剤形をどのように形成するかという問題がのこった。２つの個々の活性化合物の層の間に不活性な第３の層を設けることにより薬物の２つの層を分離することも提案された。このことは図４で概念的に説明される。このように、約２５０ｍｇの不活性な賦形剤が硫酸アタザナビル製剤（６００ｍｇ）の層とコビシスタット（ＳｉＯ_２上）製剤（４５０ｍｇ）の層との間に中間または第２層として配置される三層製剤が開発された。中間層として種々の組成物、例えば滑沢化微結晶セルロース（ＭＣＣ）、およびＭＣＣとシロイド（SYLOID）（登録商標）のシリカ賦形剤との混合物（シリカの重量は中間層に相対的であった）が、各々、２０重量％までの量で試みられた。もう一つ別の中間層の製剤が滑沢化微結晶セルロースとラクトース・一水和物とをほぼ等しい量で含む混合物より製造された。不活性な中間層の製剤を滑沢させるのに少量（約０.５−１重量％）のステアリン酸マグネシウムも含められた。全体として、不活性な層は２種の主要な化合物を分離するように機能し、それによりそれら化合物間の相互作用を有意に最小化するか、または排除するであろう。

次に、標準的な三層工具および技法を用いて錠剤を形成した。図２に示されるように、三層錠は、ビンを閉めて４０℃／７５％の相対湿度で８週間後に測定するとコビシスタットの不純物が約２％に過ぎなかった点で、コビシスタットの安定性を有意に高め、分解特性を有意に減少させた。この値はコビシスタットの単剤での錠剤とほぼ同等であり、８週後にはコビシスタットの不純物のレベルがほぼ３.５０％であった、モノリスのアタザナビル／コビシスタットの多剤混合薬の錠剤と比べて非常に改善された結果であった。

しかしながら、三層錠には予想外の問題となる点があった。許容される方法およびプロトコルを利用するにも拘わらず、アタザナビル層と不活性な中間層の間で、多くは不活性な層の製剤で、有意なクラックがしばしば観察された。これらは、典型的には、打錠機から取り出す時に出現した。クラックは、しばしば、直接的に肉眼で観察された。しかしながら、最大の問題は、一の三層バッチと、別の三層バッチとの間で、クラックの出現、ならびにその大きさおよび錠剤当たりのクラックの総数が、ほとんど予測できないことであった。

次に表面積がより大きな工具を利用する方法で、典型的には、より小さな加圧下でクラックのない三層錠を生成した。これは、おそらくは、カップの面積が大きく、および／またはカップの深さが小さくなったためである。しかし、これによりさらなる問題が生じた。錠剤の表面積が大きくなれば大きくなるほど、これら錠剤には、三層錠の総重量が仮に同じであるとしても、より大きな嚥下の問題が生じるという重大な懸念がある。ＨＩＶの薬剤投与を受けている人の多くは免疫力機能が低下しているだけでなく、肉体的に虚弱で、同時に衰弱している。さらには、この療法は長期間（数年に及ぶ）であることを意味する。これらの患者がこれらの表面積の大きい三層錠を嚥下しようとすることは余計な努力であり、それによる危険が大きすぎるとも言える。患者が対応できないままであるとすれば、その医薬はその目的を果たさないであろう。

かくして、適切な三層製剤を形成しようとしても、種々の方法は許容される剤形をもたらし得ないと決定された。

最終的に、本明細書にて上記される操作に従って形成される二層錠が、意外にも、非常に効果的であることが見出され、それを本明細書にて追跡した。二層錠（非被覆バージョン）は観念的には図５に説明される。錠剤内の層接触面で２つの化学的に不適合の化合物である硫酸アタザナビルとコビシスタットの間に物理的接触が仮にあるとしても、結果はその分解特性が三層錠の特性とほとんど同じであることを示した。図２に示されるように、二層製剤の分解特性は８週間後には三層製剤の特性と非常に近かった。二層錠の特性はまた、アタザナビル／コビシスタットのモノリス錠の特性よりもずっと優れており、コビシスタット単独の錠剤に匹敵するものであった。このことはまた、選択された賦形剤との確立された製剤のマトリックの中で、アタザナビルとコビシスタットが非常に適合しうることを示した。その上に重要なことは、三層錠と異なり、二層錠では観察されるクラッキングがなかったことである。同様に重要なこととして、下記の実施例４にさらに説明されるように、この二層製剤はまた、単剤のアタザナビルカプセルおよびコビシスタット錠の共同投与と比較した場合に、生物学的に同等なアタザナビルとコビシスタットの暴露を提供した。このように、二層錠が、意外にも、本明細書の記載を展開するのに最も実現可能であり、最適であることが証明された製剤であった。図６にも示されるように、本発明の錠剤は、そのグラフで示される可変する温度および相対湿度の条件で測定した場合に、１２ヶ月のコビシスタットは全体で不純物が約２％（およびそれ以下）より低く、長期にわたって非常に安定していた。

実施例４−アタザナビル／コビシスタットの多剤混合薬の生物学的同等性の研究
ＡＴＶのＡＴＶ／ＣＯＢＩ（３００／１５０ｍｇ）のＦＤＣでの生物学的同等性を証明するのに、一の研究を、軽食と一緒に服用されるように、ＡＴＶカプセル（３００ｍｇ）をＣＯＢＩ錠（１５０ｍｇ）と一緒に投与して比較して行った。

該研究は、健康な対象にて、非盲検で単回投与の５つの期間で５つの治療の無作為の交差研究として行われた。対象は８つの治療群（treatment sequences）（ＡＢＣＤＥ、ＡＢＤＣＥ、ＢＡＣＤＥ、ＢＡＤＣＥ、ＡＢＣＤ、ＡＢＤＣ、ＢＡＣＤまたはＢＡＤＣ）の１つに均等に無作為化された。対象を無作為化する前の２１日以内に適任性を決定するのにスクリーニング評価に供した。１日目の投与する１日前に対象を臨床施設に収容した。対象は、１日目および８日目に、帰属の治療群に従って、軽食の後で、３００ｍｇのＡＴＶカプセルを１５０ｍｇのＣＯＢＩ錠と一緒に服用して受け入れるか、またはＡＴＶ／ＣＯＢＩ（３００ｍｇ／１５０ｍｇ）のＦＤＣ錠剤を受け入れるかであった（各々、処理ＡまたはＢ）。１５日目および２２日目に、帰属の治療群に従って、対象は、空腹条件下で、３００ｍｇのＡＴＶカプセルを１５０ｍｇのＣＯＢＩ錠と一緒に服用して受け入れるか、またはＡＴＶ／ＣＯＢＩ（３００ｍｇ／１５０ｍｇ）のＦＤＣ錠剤を受け入れるかであった（各々、処理ＣまたはＤ）。２９日目に、帰属の群に係る対象の何人かは、高脂肪な食事の後で、ＡＴＶ／ＣＯＢＩ（３００／１５０ｍｇ）のＦＤＣ錠剤を受け入れた（処理Ｅ）。各治療の間には７日間の洗い出し期間があった。

薬物動態（ＰＫ）分析用の血液試料は研究を通して計画された時点で集められた。対象は身体検査（ＰＥ）、心電図（ＥＣＧ）、身体計測、生存徴候測定、臨床検査試験および有害事象（ＡＥ）報告を介して安全のためにモニター観察され、帰属の群に係る対象の何人かは、ピリオド４の終わり（２４日目）に研究から除外され、残りの対象はピリオド５に続けて移行し、ピリオド５の終わり（３１日目）に除外された。対象は−１日目から研究から除外される日までの臨床薬理学的ユニット（ＣＰＵ）に制限されたままであった。

研究での設計の概略を以下に示す。

ａ：投与の１日目の前に無作為化された対象
ｂ：帰属の処理群に基づきピリオド４の終わり（２４日目）に除外される対象
ｃ：帰属の処理群に基づきピリオド５の終わり（３１日目）に除外される対象
ｄ：スクリーニング＆エンロールメント

処理Ａ：軽食の後で一緒に投与されるアタザナビル（３００ｍｇ）（カプセル）＋コビシスタット（１５０ｍｇ）（錠剤）
処理Ｂ：軽食の後で投与されるアタザナビル（３００ｍｇ）／コビシスタット（１５０ｍｇ）−ＦＤＣ（錠剤）
処理Ｃ：空腹条件下で一緒に投与されるアタザナビル（３００ｍｇ）（カプセル）＋コビシスタット（１５０ｍｇ）（錠剤）
処理Ｄ：空腹条件下で投与されるアタザナビル（３００ｍｇ）／コビシスタット（１５０ｍｇ）−ＦＤＣ（錠剤）
処理Ｅ：高脂肪の食事の後で投与されるアタザナビル（３００ｍｇ）／コビシスタット（１５０ｍｇ）−ＦＤＣ（錠剤）

この研究において、アタザナビル（３００ｍｇ）カプセル（処理ＡおよびＣ）を、ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・カンパニー（Bristol-Myers Squibb Company）（ニュージャージ州、プリンストン）より入手したレイアタッツ（硫酸アタザナビル）として、コビシスタット（１５０ｍｇ）錠剤（処理ＡおよびＣ）を、ギリアド・サイエンシズ（Gilead Sciences）（カリフォルニア州、フォレスター・シティー）より入手した二酸化ケイ素上のコビシスタットとして投与した。ＦＤＣ錠剤（処理Ｂ、ＤおよびＥ）は上記の実施例１−３に記載されるように調製した。

このフェーズＩＩＩ試験は、ＡＴＶ（３００ｍｇ）＋ＣＯＢＩ（１５０ｍｇ）の、ＡＴＶ（３００ｍｇ）＋ＲＴＶ（リトナビル）（１００ｍｇ）に対する効能および安全性を比較した（各々、８５％ｖｓ．８７％のウイルス学的抑制）。軽食後に投与されるＦＤＣの、個々に共同して投与されるＡＴＶとＣＯＢＩに対するＡＴＶの生物学的同等性およびＣＯＢＩの相対的生物学的利用能を評価した。

６４人の健康な対象にてこの無作為で非盲検のクロスオーバー研究を、ＡＴＶ３００ｍｇ／ＣＯＢＩ１５０ｍｇを単回投与するか、またはＡＴＶ３００ｍｇおよびＣＯＢＩ１５０ｍｇを個々の薬剤として一緒に投与して４８時間経過した後のＡＴＶおよびＣＯＢＩの血漿中濃度−時間の特性を評価した。軽食後に治療薬を投与し、つづいて各ピリオドの間で７日間の洗い出しを行った。評価される薬物学的動態（ＰＫ）パラメータは、Ｃ_ｍａｘ、最大血漿中濃度；ＡＵＣ（ＩＮＦ）、濃度−時間の曲線下面積（無制限の時間）；およびＡＵＣ（０−Ｔ）、０から濃度測定可能な最終時点までの曲線下面積であった。ＦＤＣの個々の投与に対する幾何学的平均割合（ＧＭＲ）について９０％の信頼区間（ＣＩ）がすべてのＰＫパラメータについて０.８０−１.２５の所定の範囲内にあるならば、ＡＴＶについての生物学的同等性が確立されたこととなる。

典型的な軽食および脂っこい食事を次の表４ａおよび４ｂに示す。

処理管理は次の表５に示されるとおりであった。

ＡＴＶとＣＯＢＩの薬物動態特性を血漿中濃度と時間とのデータから誘導した。評価する薬物動態的パラメータを次に挙げた：

個々の対象の薬物動態的パラメータ値はバリデートされた薬物動態分析プログラムによる非コンパートメント方法から誘導された。分析のために実時間を用いた。

表６は薬物動態を評価するのに順になされるサンプリングのスケジュールを列挙する。

血漿サンプルを、その詳細は当業者に公知である、バリデートされたＬＣ−ＭＳ／ＭＳアッセイによりＡＴＶおよびＣＯＢＩについて分析した。

試験製剤（処理Ｂ）と対照製剤（処理Ａ）の間におけるＡＴＶについての生物学的同等性を説明するのに、線形混合効果モデル（linear mixed effects model）を、固定された効果として処理、期間および順序で、ランダムな効果として対象（順序）で、ＡＴＶ Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−Ｔ）およびＡＵＣ（ＩＮＦ）の自然対数に適用した。対数スケールの差異についての点推定値および９０％信頼区間を累乗し、オリジナルスケールでの幾何平均の割合についての推定値を得た。試験製剤（３００／１５０ｍｇのＡＴＶ／ＣＯＢＩのＦＤＣ錠）の幾何平均と対照製剤（１５０ｍｇのＣＯＢＩと一緒に投与される３００ｍｇのＡＴＶカプセル）の幾何平均に対する割合についての９０％信頼区間が、ＡＴＶ Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−Ｔ）およびＡＵＣ（ＩＮＦ）について０.８０〜１.２５の範囲内に含まれるかどうかで生物学的同等性を結論付けた。

同様の線形混合効果モデルを用いて空腹条件下でのＡＴＶの相対的バイオアベイラビリティ（処理Ｃに対する処理Ｄ）を評価した。幾何平均値の割合についての点推定値と９０％信頼区間がＣｍａｘ、ＡＵＣ（０−Ｔ）およびＡＵＣ（ＩＮＦ）について線形混合効果モデルより誘導された。

加えて、固定された効果としての処理で、およびランダムな効果としての対象で簡素化された線形混合効果モデルを用いて、高脂肪な食事および軽食のＦＤＣで服用された場合のＡＴＶの暴露に及ぼす効果を評価した。ＦＤＣを空腹時に服用するのに対して高脂肪な食事と共に投与する場合（処理Ｄに対する処理Ｅ）の、ＦＤＣを軽食と一緒に服用するのに対して高脂肪な食事と一緒に服用する場合（処理Ｂに対する処理Ｅ）の、およびＦＤＣを空腹時に服用するのに対して軽食と一緒に服用する場合（処理Ｄに対する処理Ｂ）のＡＴＶの暴露を比較するために別々のモデルを用いた。

同様に、線形混合効果モデルをＣＯＢＩのＣｍａｘ、ＡＵＣ（０−Ｔ）およびＡＵＣ（ＩＮＦ）の自然対数に適用し、処理Ｂを処理Ａと比較し、そして処理Ｄを処理Ｃと比較した。幾何平均値の割合の点推定値および９０％信頼区間がＣｍａｘ、ＡＵＣ（０−Ｔ）およびＡＵＣ（ＩＮＦ）について提供された。ＡＴＶの暴露について上記されるのと同様の方法にて、高脂肪な食事および軽食のＣＯＢＩの暴露に及ぼす効果を評価した。

研究結果は、すべてのＡＴＶのＰＫパラメータでのＧＭＲの９０％ＣＩが所定の範囲内にあることを示し、その範囲にあることはＦＤＣがＡＴＶ３００ｍｇとＣＯＢＩ１５０ｍｇとが個々に一緒に投与されることと生物学的に同等であることを示す（下記の表７を参照）。これまでに記載されていないが、ＦＤＣ中のＣＯＢＩもまた、個々の薬剤を共同して投与する生物学的同等性の基準に合致した。該プロトコルに従って処理した５人の対象はビリルビン値が全体として上昇し（１.２−２.１ｘＵＬＮ）、彼等は研究の履行によりすべて改善しているか、または問題を解決した。

ＡＴＶ（３００ｍｇ）とＣＯＢＩ（１５０ｍｇ）の単回用量が、ＦＤＣとして、または個々の薬剤のいずれかとして投与された場合に、それは安全で十分に耐容性があった。

かくして、本発明の１の態様において、硫酸アタザナビル、コビシスタットおよび医薬的に許容される担体を含む錠剤の組成物であって、ＡＵＣ（ＩＮＦ）で測定した場合にアタザナビルの血中濃度が３５６２３ｎｇ・ｈ／ｍＬの約８０％〜１２５％である組成物が提供される。本発明のもう一つ別の態様において、硫酸アタザナビル、コビシスタットおよび医薬的に許容される担体を含む錠剤の組成物であって、ＡＵＣ（０−Ｔ）で測定した場合にアタザナビルの血中濃度が３４８４８ｎｇ・ｈ／ｍＬの約８０％〜１２５％である組成物が提供される。本発明のもう一つ別の態様において、硫酸アタザナビル、コビシスタットおよび医薬的に許容される担体を含む錠剤の組成物であって、Ｃｍａｘで測定した場合にアタザナビルの血中濃度が４１０１ｎｇ／ｍＬの約８０％〜１２５％である組成物が提供される。

本発明の１の態様において、硫酸アタザナビル、コビシスタットおよび医薬的に許容される担体を含む錠剤の組成物であって、ＡＵＣ（ＩＮＦ）で測定した場合にコビシスタットの血中濃度が９９２５ｎｇ・ｈ／ｍＬの約８０％〜１２５％である組成物が提供される。本発明のもう一つ別の態様において、硫酸アタザナビル、コビシスタットおよび医薬的に許容される担体を含む錠剤の組成物であって、ＡＵＣ（０−Ｔ）で測定した場合にコビシスタットの血中濃度が８９１２ｎｇ・ｈ／ｍＬの約８０％〜１２５％である組成物が提供される。本発明のもう一つ別の態様において、硫酸アタザナビル、コビシスタットおよび医薬的に許容される担体を含む錠剤の組成物であって、Ｃｍａｘで測定した場合にコビシスタットの血中濃度が１３５１ｎｇ／ｍＬの約８０％〜１２５％である組成物が提供される。

本発明の１の態様において、患者におけるＨＩＶ感染を治療する方法であって、該患者に上記の血中濃度特性を有する組成物を投与することを含む、方法が提供される。

上記は本発明を単に説明するものであって、その範囲および基礎原理を限定するものと何ら理解されるべきではない。実際に、本明細書に示されて記載される修飾の他に、種々の発明の修飾が当業者にとって上記の実施例および記載から明らかとなるであろう。かかる修飾もまた添付した特許請求の範囲内にあるものとする。

Claims (12)

1. ａ）アタザナビル；および
   ｂ）コビシスタット
   を別々の層に含む、ＨＩＶに対して有用な抗レトロウイルス薬の錠剤である製剤であって、錠剤が二層錠であり、コビシスタットが二酸化ケイ素に担持された形態である製剤。
2. アタザナビルが硫酸アタザナビルの形態である、請求項１に記載の製剤。
3. 錠剤が目に見えるクラッキングを示さない、請求項２に記載の製剤。
4. 二層錠が、遊離塩基として約３００ｍｇの硫酸アタザナビル、および約１５０ｍｇのコビシスタットを送達する、請求項１〜３のいずれかに記載の製剤。
5. ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、およびクロスカルメロースナトリウムの群より選択される少なくとも１つの賦形剤をさらに含む、請求項４に記載の製剤。
6. アタザナビルとコビシスタットが一緒になって製剤の約３５−８５％（ｗ／ｗ）を構成する、請求項１に記載の製剤。
7. アタザナビル、コビシスタットおよび医薬的に許容される担体を含む請求項１に記載の製剤であって、約０．２％以下の分解物としてのＢＭＴ−１１５９８２またはＢＭＴ−０８９２９０を含む、製剤。
8. アタザナビル、コビシスタットおよび医薬的に許容される担体を含む請求項４に記載の製剤であって、ＡＵＣ（ＩＮＦ）で測定した場合のアタザナビルのプロフィールである血中濃度が３５６２３ｎｇ・ｈ／ｍＬの約８０％〜１２５％であり、ＡＵＣ（０−Ｔ）で測定した場合のアタザナビルのプロフィールである血中濃度が３４８４８ｎｇ・ｈ／ｍＬの約８０％〜１２５％である、製剤。
9. ４０℃、相対湿度７５％で８週間経過した後に、コビシスタットの全不純物を約３％未満含み、あるいは室温で貯蔵した場合に、３０℃／７５％ＲＨで貯蔵した場合に、または２５℃／６０％ＲＨで貯蔵した場合に、約１２ヶ月でコビシスタットの全不純物を約２％未満含む、請求項１に記載の製剤。
10. 室温条件下で打錠機から外して２４時間以内にクラックを生じない、請求項９に記載の製剤。
11. アタザナビル／コビシスタット錠の製剤の製造方法であって、
    ａ）アタザナビルと、１または複数の賦形剤（少なくとも１つは微結晶セルロースである）とを分割して混合し、ここで該アタザナビルをその１または複数の賦形剤の第１の部分とまず混合して第１のアタザナビル混合物を生成し、さらにはその第１の混合物を次に水との湿式造粒に付し、ついで湿式粉砕し、サイジングして乾燥させ、そして該賦形剤の第２の部分を次にその乾燥させた第１の混合物と混合し、第２のアタザナビル混合物を生成し；
    ｂ）コビシスタットと、１または複数の賦形剤（少なくとも１つは微結晶セルロースである）とを分割して混合し、ここで該コビシスタットは二酸化ケイ素に担持された形態であって、該コビシスタットをその１または複数の賦形剤の第１の部分とまず混合して第１のコビシスタット混合物を生成し、その第１の混合物を次にローラ圧縮に付し、顆粒に粉砕し、そして該賦形剤の第２の部分を次にその顆粒とした第１の混合物と混合し、第２のコビシスタット混合物を生成し；および
    ｃ）該第２のアタザナビル混合物と、該第２のコビシスタット混合物とをそれぞれ別々の層に含む二層錠に圧縮する
    ことを含む、方法。
12. 工程ａ）にて、賦形剤の第１の部分が顆粒内賦形剤であり、該賦形剤の第２の部分が顆粒外賦形剤であり；さらには工程ｂ）にて、賦形剤の第１の部分が顆粒内賦形剤であり、該賦形剤の第２の部分が顆粒外賦形剤である、請求項１１に記載の方法。

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