JP6607945B2 - 生物医学的な感知及び検出のための粒子を含む溶液中の粒子の空間的な分離 - Google Patents

生物医学的な感知及び検出のための粒子を含む溶液中の粒子の空間的な分離 Download PDF

Info

Publication number
JP6607945B2
JP6607945B2 JP2017534914A JP2017534914A JP6607945B2 JP 6607945 B2 JP6607945 B2 JP 6607945B2 JP 2017534914 A JP2017534914 A JP 2017534914A JP 2017534914 A JP2017534914 A JP 2017534914A JP 6607945 B2 JP6607945 B2 JP 6607945B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
plasma
microchannel
acoustic
whole blood
detector
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2017534914A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2018506710A (ja
Inventor
ツェン，ハンソン
ブランケンスタイン，ゲルト
Original Assignee
インストゥルメンテーション ラボラトリー カンパニー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by インストゥルメンテーション ラボラトリー カンパニー filed Critical インストゥルメンテーション ラボラトリー カンパニー
Publication of JP2018506710A publication Critical patent/JP2018506710A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6607945B2 publication Critical patent/JP6607945B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N1/00—Sampling; Preparing specimens for investigation
    • G01N1/28—Preparing specimens for investigation including physical details of (bio-)chemical methods covered elsewhere, e.g. G01N33/50, C12Q
    • G01N1/40—Concentrating samples
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/483—Physical analysis of biological material
    • G01N33/487—Physical analysis of biological material of liquid biological material
    • G01N33/49—Blood
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
    • B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
    • B01L3/502715—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by interfacing components, e.g. fluidic, electrical, optical or mechanical interfaces
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
    • B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
    • B01L3/502761—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip specially adapted for handling suspended solids or molecules independently from the bulk fluid flow, e.g. for trapping or sorting beads or physically stretching molecules
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N1/00—Sampling; Preparing specimens for investigation
    • G01N1/28—Preparing specimens for investigation including physical details of (bio-)chemical methods covered elsewhere, e.g. G01N33/50, C12Q
    • G01N1/40—Concentrating samples
    • G01N1/4077—Concentrating samples by other techniques involving separation of suspended solids
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/483—Physical analysis of biological material
    • G01N33/487—Physical analysis of biological material of liquid biological material
    • G01N33/49—Blood
    • G01N33/491—Blood by separating the blood components
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
    • B01L2200/06—Fluid handling related problems
    • B01L2200/0647—Handling flowable solids, e.g. microscopic beads, cells, particles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/06—Auxiliary integrated devices, integrated components
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/06—Auxiliary integrated devices, integrated components
    • B01L2300/0627—Sensor or part of a sensor is integrated
    • B01L2300/0654—Lenses; Optical fibres
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
    • B01L2300/0809—Geometry, shape and general structure rectangular shaped
    • B01L2300/0816—Cards, e.g. flat sample carriers usually with flow in two horizontal directions
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
    • B01L2300/0861—Configuration of multiple channels and/or chambers in a single devices
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
    • B01L2300/0861—Configuration of multiple channels and/or chambers in a single devices
    • B01L2300/0864—Configuration of multiple channels and/or chambers in a single devices comprising only one inlet and multiple receiving wells, e.g. for separation, splitting
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2400/00—Moving or stopping fluids
    • B01L2400/04—Moving fluids with specific forces or mechanical means
    • B01L2400/0403—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific forces
    • B01L2400/0433—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific forces vibrational forces
    • B01L2400/0436—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific forces vibrational forces acoustic forces, e.g. surface acoustic waves [SAW]
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2400/00—Moving or stopping fluids
    • B01L2400/04—Moving fluids with specific forces or mechanical means
    • B01L2400/0403—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific forces
    • B01L2400/0433—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific forces vibrational forces
    • B01L2400/0439—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific forces vibrational forces ultrasonic vibrations, vibrating piezo elements
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5002—Partitioning blood components

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Clinical Laboratory Science (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Ecology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Fluid Mechanics (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Materials By The Use Of Ultrasonic Waves (AREA)
  • Investigating Or Analysing Materials By Optical Means (AREA)
  • Automatic Analysis And Handling Materials Therefor (AREA)
  • Sampling And Sample Adjustment (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Description

本発明は、概して、生物医学的試験用に実質的に無粒子の流体を得るために、粒子を含む流体から粒子を分離するデバイス及び方法に関する。本発明は、より詳細には、全血中の分析物、より具体的には、例えば血漿又は血清である体液中の分析物を測定するためのデバイス及び方法に関する。具体的には、デバイス及び方法は、マイクロ流体デバイスのマイクロチャネル内の全血の流れを抑えること、及びマイクロチャネル内の検出領域において全血中の赤血球と血漿を音響により分離することを用いて全血のような体液中の分析物を検出すること、及び例えば光学検出器である分析物検出器によって検出領域内の分析物を検出することを対象とする。より詳細には、方法及びデバイスは、マイクロチャネル内で全血が流れている又は止められている間における、検出領域内の遊離ヘモグロビンの検出と組み合わせた、検出領域内での赤血球の音響による分離を用いた、全血中の溶血の監視に有用である。
全血中の分析物の分析システムは、典型的には、全血の細胞部分、具体的には赤血球から、チャンバ内で全血の流体部分、すなわち血漿を収集する必要がある。典型的には、分析の前に、細胞部分を分離し流体すなわち血漿部分を収集するために、全血を遠心分離する又は濾過することによって、全血サンプルから血漿を収集し、それを対象の分析物の検出のために分析器に導入する。複合流体（complex fluid）混合物からの粒子又は細胞の分離は、ヘルスケアに関する臨床診断だけでなく、生物学的研究及び医学の多くの領域においても不可欠な手段である。
マイクロチャネルの直径が１０ナノメートルから１．５ミリメートル未満までの範囲の技術であるマイクロ流体工学は、当技術分野で述べられる多くの高性能の細胞分類用途について大きな可能性を提供する。マイクロ流体工学によって、細胞の動きを支配する分離力の精密な操作が可能になる。いくつかの異なる力場は、水力学的集束、磁気分離／分類、並びに表面音響波及び超音波などのアコーストフォレティック（acoustophoretic）細胞分離／分類装置を含め、細胞を分類するのに、マイクロチャネル内で成功裏に利用される。
従来技術における細胞分離技法にもかかわらず、臨床医学においてまだ達成されていない挑戦としては、細胞部分から血漿を収集するのに全血を濾過又は遠心分離してから対象の分析物のために収集した血漿を分析するために収集した血漿を分析器に導入する必要のない、全血のような体液中の分析物を高い処理量で迅速に測定する、ポイントオブケア用途におけるデバイス及び方法の開発がある。分析のために血漿を収集するのに全血を濾過し遠心分離するのに必要な追加の時間、ハートウェア、人手による操作手順は、処理量を著しく減少させ、装置の誤作動及びヒューマンエラーのリスクを増加させる。
さらに、臨床診断においてまだ達成されていない挑戦としては、標的分析物の測定が損傷した赤血球（RBC）からの分析物の解放によって歪曲されないことを確実にするように、全血サンプルにおける溶血の存在を検出する迅速試験の開発がある。溶血は、本来なら赤血球の中だけにあるが赤血球が損傷を受けると解放される蛋白質であるヘモグロビンを測定することによって検出することができる。血液サンプル中の遊離ヘモグロビンの検出、すなわち溶血の検出は、血液サンプル中の分析物濃度が損傷した赤血球からの分析物の解放によって歪曲されているかどうかを示す。
例えば、全血中のカリウム値は、通常、約４．０ｍＭであり、赤血球では、カリウム濃度は、通常、約１５０ｍＭである。患者から全血を採取し取り扱う過程で、いくつかの細胞、具体的には赤血球が物理的に損傷を受けると、赤血球の破壊が起こる。溶血が全血サンプル中で起こると、赤血球の内容物が解放され、全血の無細胞部分の内容物、すなわち血漿、場合によっては血清と混ざる。通常、赤血球中で見られる全血の構成成分であるヘモグロビン及び他の細胞内成分である例えばカリウムは、損傷した赤血球の細胞内区画から解放されて血液の流体部分、すなわち血漿又は血清に入る。
赤血球中のカリウムの濃度は正常な血漿中のカリウムの濃度の２５〜７５倍高いので、溶血している患者血液サンプルの流体部分中のカリウムを測定した場合、患者の実際の血漿カリウム値の上昇などの不自然な結果を誘発することになる。溶血していない血液の流体部分中のカリウム濃度は、様々な状態の重要な指標となる。溶血していない患者血液サンプルでのカリウム濃度が実際は低い又は正常である場合、溶血している血液ではカリウム濃度が過大に見積もられてしまうので、患者が高カリウム血症（血中のカリウムの増加）として治療を受けることになる恐れがある。不幸にも、破壊された赤血球が比較的少数だけの場合、結果的に、不自然に、血中カリウム値が上昇されることになる恐れがある。
血液サンプルが溶血していると、血漿中のカリウムの上昇に加えて、他の分析物、例えば乳酸脱水素酵素、酸性ホスファターゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ及びアラニンアミノトランスフェラーゼなども、血液の流体部分中よりも高濃度で赤血球中に存在するので、これらの分析物も、溶血した血液中で不自然に上昇する恐れがある。現在、溶血は、根拠のない臨床検査の約３．３％を占めている。
溶血を検出するために全血サンプル中のヘモグロビンのような分析物を検出する現在の方法は、閉じた管構造内において数十ミリリットルの体積の全血を用いて全血サンプルを遠心分離し、細胞を除去し血漿を収集する、又は、全血サンプルを濾過し、赤血球を除去し血漿を収集し、次いで、収集した血漿を例えば光学検出器である検出装置へと移送し、諸方法を適用して、対象の標的分析物について収集した血漿を分析することを含む。例えば、溶血の検出のため、血液サンプルを遠心分離して血漿を収集し、それを光学検出装置へと移送して、諸方法、例えばロシュインデックスファクタ（Roche Index Factor）を使用して、血漿部分中の遊離細胞外ヘモグロビンの存在を検出する。
注目すべきは、溶血を決定するのに、全血、濾過されていない血液、又は遠心分離されていない血液を用いて行える方法は現在のところ存在していないことである。
超音波、表面音響波及びバルク音響波を含む様々なメカニズムによって生成される音響波は、現在、複合液体媒体がマイクロチャネル内を連続的に流れている間に、全血などの複合液体媒体中に懸濁した粒子を操作し、赤血球、白血球及び血小板などの粒子を凝縮して収集することに使用されている。複合液体媒体の粒子が凝縮された部分及び／又は無粒子もしくは粒子が希薄な部分はそれぞれ別々に収集される。
例えば、図１に示されるように、マイクロチャネル内の横方向にわたって超音波定在波を使用して全血サンプルから粒子を分離することが記述されている。半波長の超音波定在波は、粒子が場を通って移動するときにマイクロチャネル内に維持され、それによって、粒子は、マイクロチャネルの中心にある圧力ノードの方へと移動させられる。サンプルの粒子の希薄な部分／無粒子部分は流れ続け、マイクロチャネルの２つの側部にある出口から収集され、その間、サンプルの粒子が凝縮された部分は、マイクロチャネルの中心に沿った出口から収集される。
あるいは、図２に示されるように、マイクロチャネルの垂直方向に沿って超音波定在波を加え、流れている全血から赤血球を分離することが記述されている。流れている全血中のＲＢＣは、マイクロチャネル内で流体の上側部分へと動かされ、その一方で、血漿は、マイクロチャネルの下側部分へと流れ続ける。２つの出口ポートをフローデバイスの上側と下側にそれぞれ配置することによって、血漿又はＲＢＣを装置から別々に収集する。
本発明の１つの目的は、全血のような複合微粒子担持流体中の分析物を分析するシステム及び方法を提供することである。例えば赤血球である微粒子材料と、例えば血漿である流体の分離は、複合微粒子担持流体中の分析物の検出と同じシステムにおいて行われる。換言すると、全血中の血球と血漿の分離は、マイクロチャネルのような、システムの同じ装置内で行われ、そこにおいて、分離された、流れている又は止められている血漿中の分析物が検出器によって検出される。
一態様において、本明細書に開示の本発明は、複合微粒子担持流体中の分析物の分析のためのシステムを対象とする。複合微粒子担持流体は、例えば血漿と赤血球を有する全血であり、流体部分と微粒子部分を含む。システムは、複合微粒子流体のカラムを収容することができるマイクロチャネルを備える。マイクロチャネルは、少なくとも１つの分析物検出領域と、音響トランスデューサ領域を有する。音響トランスデューサ領域内の音響トランスデューサは、音響波を生成し、マイクロチャネル内の少なくとも１つの分析物検出領域と整列される。音響トランスデューサによって生成される音響波は、マイクロチャネル内で、複合微粒子流体のカラムの流体部分から粒子部分を分離する。分析物検出器は、複合微粒子流体の流体部分中の対象の標的分析物を測定するために、マイクロチャネルの分析物検出領域内に配置される。
一実施形態では、本発明に係るシステムは、分析物検出領域における複合流体の流れを抑えるための流体流れ抑制部（arrestor)及び／又は標的分析物の分析後に無微粒子の流体又は再構成された複合微粒子流体を収集するための流体コレクタを含む。無微粒子流体又は再構成された複合微粒子流体のコレクタは、例えば、マイクロチャネル、ポケット、ダイラテーション、チャンバ又はキャビティを備える。
音響波は、これらに限定されないが、超音波定在波、表面音響波、バルク音響波、及び好ましくは周波数が２ＫＨｚ〜２ＧＨｚの範囲内の音響波からなる群から選択される。
本発明に係るシステムは、例えば２つ、３つ、４〜６つ又はそれを上回る、１つ又は２つ以上の音響トランスデューサと、例えば２つ、３つ、４〜６つ又はそれを上回る１又は複数の分析物検出器と、例えば２つ、３つ、４〜６つ又はそれを上回る分析物検出器である、１つ又は２つ以上の分析物のための（analyted）検出器を備えることができる。典型的には、常にそうであるわけではないが、マイクロチャネル内には、音響トランスデューサと同数の音響領域がある。典型的には、常にそうであるわけではないが、マイクロチャネル内には、検出器と同数の検出器領域がある。
他の態様では、本発明は、全血中の分析物の分析方法である。全血のサンプルは、本明細書に記載の本発明に係る分析システムのマイクロチャネルに導入される。音響トランスデューサは、マイクロチャネルの音響領域において全血サンプルに音響力を加える。音響力によって、血液の血漿から血球が分離される。検出器は、検出領域における全血サンプル中の少なくとも１つの分析物の分析のために、前記マイクロチャネルの検出領域内の血漿に適用される。
方法の一実施形態では、血漿の流れは、流れ抑制部によって検出領域において抑制され、検出器は、血漿の流れが検出領域で抑制されている間に、標的分析物を検出する。あるいは、全血及び血漿の流れは抑制されず、検出器は、血漿が検出領域を通って流れている間に対象の分析物を検出する。
本発明の方法のさらなる特徴は、音響力の下流にある、マイクロチャネル、ポケット、ダイラテーション、チャンバ又はキャビティなどのコレクタ内における、血漿の収集又は再構成された全血の収集を含むことができる。再構成全血は、音響トランスデューサによってマイクロチャネル内の流体に加えられている音響力を解放することによって形成され、それによって、血漿から分離されていた赤血球が血漿と再び混ぜられて全血が再構成され得る。再構成された全血は、追加の臨床分析に使用することができる。
本明細書に開示の本発明の上記その他の目的、特徴及び利点、並びに発明自体は、添付の図面とあわせて、以下にある好ましい実施形態の説明及び特許請求の範囲を読めばより完全に理解されるであろう。図面は、必ずしも原寸に忠実ではなく、その代わりに、本発明の原理を示すことに重点が置かれている。さらに、本明細書に記載の様々な実施形態の特徴は、互いに排他的ではなく、様々な組み合わせ及び順列で存在することができると理解されたい。
図面は、必ずしも原寸に忠実ではなく、その代わりに、本発明の原理を示すことに重点が置かれている。
チャネルの長軸に対して垂直に適用される超音波定在波を使用して全血サンプル中の粒子を分離する、従来技術によるデバイス及び音響構造を示す概略図である。 図１Ａに示されるシステムの音響力の、１Ｂ−１Ｂに沿った概略断面図である。 チャネルの垂直方向に沿って適用される超音波定在波を使用して全血サンプル中の粒子を分離する、他の従来技術によるデバイスの図である。 粒子が流体から分離されてマイクロチャネルの壁の方に向かう間、一体化された検出器によって、チャネル内の粒子を含む流体中の分析物を検出する、本発明に係るシステムの音響構造の一実施形態の概略図である。 血漿から赤血球を分離するために血液のカラムに適用される図３Ａに示されるシステムの音響力の、３Ｂ−３Ｂに沿った概略断面図である。 オキシヘモグロビン、メトヘモグロビン、（デオキシ）モノキシヘモグロビン、カルボキシヘモグロビン、及びシアン化メトヘモグロビンについての、分子吸光係数対波長をプロットしたグラフである。 粒子が流体から分離されてマイクロチャネルの中心の方に向かう間、一体化された検出器によって、チャネル内の粒子を含む流体中の分析物を検出するための、本発明に係るシステムの音響構造の他の実施形態の概略図である。 血液のカラムに適用される図４Ａに示されるシステムの音響力の４Ｂ−４Ｂに沿った概略断面図である。分離後の流体中の分析物の検出のために、赤血球は血漿から分離される。 検出器によってチャネル内の粒子を含む流体中の分析物を検出する、本発明に係るシステムの音響構造の他の実施形態の概略図である。検出器は、検出領域において音響トランスデューサと一体化され、粒子は流体から分離される。 血液のカラムに適用される図５Ａに示されるシステムの音響力の、５ｂ−５ｂに沿った概略断面図である。定在波の１周期がマイクロチャネルに導入されると２つの圧力ノードが形成されて粒子がその圧力ノードの方へと動かされることで、赤血球は血漿から分離され、分離された流体中の分析物を検出することが可能になる。 チャネルの検出器領域に配置された検出器、チャネル内の第１の音響領域に配置された音響トランスデューサ、及びチャネル内の第２の音響領域に配置された他の音響トランスデューサによって、チャネル内の粒子を含む流体中の分析物を検出する、本発明に係るシステムの音響構造の他の実施形態の概略図である。 第１及び第２の音響トランスデューサ領域の下流にある第１の検出器領域に配置された検出器によってチャネル内の粒子を含む流体中の分析物を検出する、本発明に係るシステムの音響構造の他の実施形態の概略図である。 検出器領域に配置された検出器、及び音響トランスデューサであって、トランスデューサによる力が流体の流れに対して水平又は横方向に適用される図１〜７のシステムとは対照的に、垂直方向に沿って音響力を導入する音響トランスデューサによって、チャネル内の粒子を含む流体中の分析物を検出する、本発明に係るシステムの音響構造の他の実施形態の概略図である。 血漿から赤血球を分離するために血液のカラムに加えられる図８Ａに示されるシステムの音響力の、８ｂ−８ｂに沿った概略断面図である。 検出器領域に配置された検出器、トランスデューサ領域のトランスデューサ、及び赤血球を捕獲するための少なくとも１つのポートによって、チャネル内の粒子を含む流体中の分析物を検出する、本発明に係るシステムの音響構造の他の実施形態の概略図である。
以下に記載の本発明は、全血などの複合流体及び数ナノメートルから数百ミクロンのサイズ範囲の粒子を含む他の流体中の分析物の分析に幅広く必要とされる、マイクロ流体デバイス、音響トランスデューサ及び検出装置を一体化することで、全血中の分析物を検出し測定する、システム及び方法を対象とする。標的分析物としては、これらに限定されないが、ブドウ糖、乳酸塩、ナトリウム、カリウム、塩化物、ヘモグロビン、トロポニンＩ、コレステロール及び凝固因子が挙げられる。
本明細書に開示される本発明は、これらに限定されないが、遊離ヘモグロビンを含む、全血中の分析物の検出及び測定のための既存のシステムよりも優れた少なくとも以下にある利点を有する。ヘモグロビンは、分析を受ける血液サンプルの溶血の指標として使用することができる。
・１つの工程で、単一の一体化されたデバイスにより、流体が止められている間あるいは流体が流れている間に流体の局所的な領域内に連続的に音響力を加え、止められている又は流れている流体から粒子が分離されている流体中の分析物を検出器によって測定することで、微粒子担持流体における粒子分離効率が向上すること、
・流れている又は止められているサンプル中の微粒子及び流体を１つの工程で分離する、すなわち、例えば細胞である粒子を単一段階で分離し、「流れている間の分離」に使用されている多段階分離の必要がないこと、
・分析測定のために血漿を収集するための別個のデバイス、例えば遠心分離機又はフィルタ、又は収集された血漿を分析する別個の分析物検出デバイスを省略することができること、
・音響力を加えてから分析物を分析した後に、分離されている例えば赤血球（RBC）を元に戻して全血を再構成し、血液の完全性、例えば、ヘマトクリット値、血液成分、ＲＢＣの完全性を維持することができること、
・全血の他の測定値、例えば全血の粘性について、血漿及びＲＢＣを追加的に再混合する必要なしに、（粒子が可逆的に分離されるので）全血サンプルを再利用することができること、
・分析に必要なサンプル量が、１マイクロリットル〜１０ミリリットルと、少量ですむこと、
・本発明に係るマイクロ流体デバイスにおける、音響手段（acoustics)、流体手段（fluidics）、及び例えば光学検出器である検出器の製造及び動作が単純であること。
本明細書に開示される本発明の大きな利点は、はじめに血漿を収集し、それから収集した血漿において分析を行う必要なく、１つの工程で、全血サンプルから血漿を分離しサンプル中の分析物を検出する装置及び方法である。血漿は、マイクロチャネル内で可逆的に分離され、したがって全血の細胞内容物（cellular content）から収集されない。分離された血漿は、収集工程、又は対象の分析物のための別個の独立した臨床分析機器において収集した血漿の分析を必要とする工程なしに、一体化された検出器において分析される。
本明細書で使用されるような粒子とは、これらに限定されないが、赤血球、白血球、血小板、バクテリア、ウイルス及び他の病原菌などの細胞を含む、サイズが１０ｎｍ〜１．５ミリメートルの範囲内のあらゆる微粒子物質を示す。
複合粒子担持流体の分析のための開示システムの特定の非限定的な適用は、ヘルスケア分野における臨床診断に関連する。例えば、本明細書に記載の本発明は、血漿の分離及び血漿の収集を達成するために、全血サンプルを保持するマイクロチャネル以外の容器内で患者の全血サンプルを遠心分離する又は濾過する必要をなくす。本発明に係るシステムは、例えば、救急治療、心疾患治療、救命救急室、又は戦闘地域にある軍の病院などにおけるポイントオブケア環境において、例えば臨床分析機器における独立した検出器又は遠心分離機である、追加の機器の必要性をなくすことで、サンプル処理量を向上させる。
本発明によれば、図３Ａ及び図３Ｂに示される一実施形態を参照すると、システム１０は、微粒子担持流体、例えば全血サンプルを、例えば約５０ｎｍ〜１．５ｍｍの範囲内の直径を有するマイクロチャネル１２に受け入れる、マイクロ流体デバイスを含む。システム１０に組み込まれた、音響トランスデューサ２０、又は一対の音響トランスデューサ２０ａ、２０ｂ、又は音響トランスデューサのアレイ２０ｎは、マイクロチャネル１２内の全血の静止した（抑制された）又は流れるカラム２６に対して横方向に加えられる音響力２４を生成する。音響トランスデューサ２０ｎによって生成される音響力２４は、これらに限定されないが、周波数が約２ＫＨｚ〜２ＧＨｚの範囲内の、超音波、表面音響波、バルク音響波などを含む。音響力によって、マイクロチャネル１２内の（血漿とRBCの物理的特性が異なることにより）血漿２８から赤血球（RBC）２７が分離される。赤血球２７がマイクロチャネル１２内の流体カラム２６内で分離される間に、全血サンプル中の血漿２８は、例えばヘモグロビンである対象の標的分析物について、光学装置又はセンサのような一体化された検出器１９によって分析される。全血サンプルのカラム２６が、フローマイクロチャネル１２内のカラム２６の一部分において血漿２８に、他の部分において細胞２７に分離される間に、検出器１９によって測定が行われるので、本発明に係るシステム１０は、操作者による汚染という潜在的に高いリスクをなくすことによって、従来技術よりも優れた利点を有し、本発明によらなければ、別個の臨床分析装置において行われる分析のために、まず全血を遠心分離する又は濾過して血漿を収集するという、処理量を制限する工程が必要となる。
特定の一実施形態では、連続流れ法とは対照的に、抑制流れモードによって、微粒子の分離の効率及びオンチップ検出装置の一体化が促進される。この実施形態では、本発明に係るシステム１０は、音響力がマイクロチャネル１２内の抑制された微粒子担持流体サンプルに加えられる間の一定時間、これらに限定されないが、ポンプ、バルブ、流量レギュレータ、圧縮機及びプロセッサ（図示せず）などのハードウェアによって分離／検出マイクロチャネル１２内の血液のような流体の流れを抑制する流体流れ抑制部（図示せず）を含む。血流を抑制することで、加えられる音場内におけるサンプルの滞留時間が増加する。指定領域、すなわちマイクロチャネルの検出領域における粒子の連続的な分離が達成される。
さらに、流体サンプルにかかる音響力を解放することによって、複合流体媒体中の粒子の分離を元に戻すことができ、それによって、複合流体媒体、例えば血漿中の粒子、例えば細胞が再構成され、さらなる分析のために全血が再構成される。再構成された全血は、これらに限定されないが、他のマイクロチャネル、ポケット、ダイラテーション、チャンバ又はキャビティなどのリザーバ内にマイクロチャネル１２と流体連通するように配置されるコレクタ内で捕らえられ得る。したがって、本発明に係るシステム１０は、ポイントオブケア用途、並びに中央臨床検査室に容易に適用可能である。
さらに、本発明に係るシステム１０は、これらに限定されないが、心臓弁修復又は置換、肺血栓切除、中隔欠損修復、先天性心臓又は血管障害、及び血栓内膜摘出術など、心肺バイパスを必要とする外科処置の間に、血液分析物を連続的に監視するように、人工心肺装置の体外血液路に組み込むことができる。本発明に係るシステムは、生命維持を受ける重度の先天性障害を持つ幼児の体外血液路に使用することもでき、又は、臓器移植を必要とする患者及びそれを待つ患者を維持するのに血液を酸素化するのに使用することもできる。
溶血反応の検出に加えて、本発明に係るシステム及び方法は、さらに、以下の分野である、
・例えばビーズベース（bead-based）のウイルス検出、又はバクテリア検出など、リポータビーズ（reporter bead）を用いた、粒子ベースの化学アッセイの分野、
・血液サンプル中、他の体液サンプル中、又はこれに限定されないが腫瘍などの組織から得られる細胞分画中の循環腫瘍細胞（CTC）など、細胞懸濁液を用いた他の細胞ベースアッセイの分野、
でも使用可能である。
本発明に係るシステムの様々な実施形態の例
図３Ａ及び図３Ｂは、対象の標的分析物についての、全血などの複合粒子担持流体（複合流体）１６の分析のための本発明に係るシステム１０の全体的な原理及び一実施形態を示している。システム１０は、マイクロ流体デバイス構造２２を含む。マイクロ流体デバイス構造２２は、１つ又は複数のマイクロチャネル１２と、複合粒子担持流体１６の導入のための少なくとも１つのマイクロチャネル１２と流体連通する少なくとも１つのサンプルポート１４とを含む。マイクロチャネル１２は、複合粒子担持流体１６中の分析物を検出する少なくとも１つの検出器１９、及び少なくとも１つの検出場所１８又は領域を含む。少なくとも１つの音響トランスデューサ２０は、マイクロ流体デバイス２２に組み込まれ、音響波２４を、マイクロチャネル１２の検出器領域１８内の、例えば全血である複合流体１６のカラム２６内へと送る。検出器１９による標的分析物の分析のために、流体カラム１６の検出器領域１８に加えられる音響力２４によって、複合流体１６中の粒子２７、例えばＲＢＣ２７が分離され、検出器領域１８内に、例えば血漿である、実質的に無粒子の流体２８が生成される。
図３Ａ及び図３Ｂを引き続き参照すると、一般的にＬＥＤ、分光計、フォトダイオード及び関連の光学部品を含む、従来の測光検出装置、従来の蛍光測定システム、時間分解蛍光測定システムなど、光学検出器／送信器又はセンサなどの検出器１９は、図３Ａに示されるように、対象の分析物の検出のために、マイクロチャネル１２内の検出器領域１８において音響トランスデューサ２０に組み込まれる。図３Ｂは、全血のカラム１６内のＲＢＣ２７をマイクロチャネル１２の両側１１へと動かす、本発明に係る、図３Ａに示されるマイクロチャネル内における音響力２４の断面図である。検出器１９による分析は、流れが抑制されている間、あるいは、実質的に無粒子の流体２８がマイクロチャネル１２内を移動している間に、実質的に無粒子の流体２８において実施される。具体的に、溶血（遊離ヘモグロビン検出）の場合の、他の血液成分と対比させたヘモグロビンの光吸収スペクトルが、図３Ｃに示されている。
上述したように、流体サンプルにかかる音響力を解放することによって、ＲＢＣの分離を元に戻すことができ、それによって、全血は、再構成され、全血を収集し保持するための例えば管、ベッセル、バッグ又はチャンバなどの下流のコレクタ内に収集され得る。
図４Ａ及び図４Ｂは、標的分析物の検出及び分析のために、例えば全血からＲＢＣを粒子分離し、例えば血漿である、流体分析のための実質的に無粒子の流体を生成するための音響構造システム１０の他の実施形態を示している。マイクロチャネル１２の幅は、例えば、約５０ｎｍ〜１．５ミリメートル、好ましくは５マイクロメートル〜１ミリメートルの範囲内であってよい。この構造で使用される音響波２４は、周波数が２ＫＨｚ〜２ＧＨｚの範囲内の、例えば、超音波、表面音響波、バルク音響波であってよい。
一般的にＬＥＤ、分光計、フォトダイオード及び関連の光学部品を含む、従来の測光検出装置、従来の蛍光測定システム、時間分解蛍光測定システムなど、光学検出器／送信器又はセンサなどの検出器１９は、対象の分析物の検出のため、マイクロチャネル１２内の検出器領域１８に配置される。
図４Ａに示されるこの実施形態では、複合流体１６は、マイクロチャネル１２と流体連通するサンプルポート１４を介して導入される。複合流体１６は、マイクロチャネル１２内の流体カラム２６を満たし、それを形成する。音響トランスデューサ２０及び分析物検出器１９は、マイクロチャネル内の検出領域１８において一体化され、音響波２４を例えば全血のカラムである複合流体１６のカラム２６内へと送り、流体カラム２６内の標的分析物を検出及び分析する。
検出器１９による分析は、流れが抑制されている間、あるいは、実質的に無粒子の流体２８がマイクロチャネル１２内を移動している間に、実質的に無粒子の流体２８において実施される。一般的にＬＥＤ、分光計、フォトダイオード及び関連の光学部品を含む、従来の測光検出装置、従来の蛍光測定システム、時間分解蛍光測定システムなど、光学検出器／送信器又はセンサを含む検出器１９は、対象の分析物の検出のために、マイクロチャネル１２内の検出器領域１８において音響トランスデューサ２０に組み込まれる。
図４Ｂは、音響力２４を受けて図４Ａに示されるマイクロチャネル１２の中心へと動かされるＲＢＣ２７の断面図である。音響定在波がマイクロチャネル１２へと導入されると音響力２４によってＲＢＣ２７がマイクロチャネル１２の中心へと移動され、それによってマイクロチャネル壁１１に近い領域に無細胞の血漿２８が残る。この実施形態では、壁１１に近い領域を分析物測定に使用することができる。
上述したように、流体サンプルにかかる音響力を解放することによって、ＲＢＣの分離を元に戻すことができ、それによって、全血は、再構成され、全血を収集し保持するための例えば管、ベッセル、バッグ又はチャンバなどの下流のコレクタ内に収集され得る。
図５Ａ及び図５Ｂは、標的分析物の検出及び分析のために、例えば全血中のＲＢＣを粒子分離し、例えば血漿である、流体分析のための実質的に無粒子の流体を生成するための音響構造システム１０の他の実施形態を示している。
図５Ａに示されるこの実施形態では、複合流体１６は、マイクロチャネル１２と流体連通するサンプルポート１４を介して導入される。複合流体１６は、マイクロチャネル１２内の流体カラム２６を満たし、それを形成する。音響トランスデューサ２０及び検出器１９は、マイクロチャネル内の検出領域１８において一体化され、音響波２４を例えば全血である複合流体１６のカラム２６内へと送り、流体カラム２６内の標的分析物を検出及び分析する。
検出器１９による分析は、流れが抑制されている間、あるいは、実質的に無粒子の流体２８がマイクロチャネル１２内を移動している間に、実質的に無粒子の流体２８において実施される。
図５Ｂは、図５Ａに示されるマイクロチャネル１２の断面図であり、音響波２４に応答してマイクロチャネル１２内でＲＢＣ２７が分配されることを示している。この実施形態において、定在波の１周期がマイクロチャネル１２へと導入されると、流体カラム２６内に２つの圧力ノード４０ａ、４０ｂが形成される。ＲＢＣ２７は、圧力ノード４０ａ、４０ｂの方へと動かされ、それによって、マイクロチャネル１２の中心２９の領域とマイクロチャネルの壁１１の隣の領域に無細胞血漿２８が残る。
分析物検出は、無細胞の血漿の領域内で行われる。一般的にＬＥＤ、分光計、フォトダイオード及び関連の光学部品を含む、従来の測光検出装置、従来の蛍光測定システム、時間分解蛍光測定システムなど、光学検出器／送信器又はセンサなどの検出器１９は、図３Ａに示されるように、対象の分析物の検出のために、マイクロチャネル１２内の検出器領域１８において音響トランスデューサ２０に組み込まれる。
上述したように、流体サンプルにかかる音響力を解放することによって、ＲＢＣの分離を元に戻すことができ、それによって、全血は、再構成され、全血を収集し保持するための例えば管、ベッセル、バッグ又はチャンバなどの下流のコレクタ内に収集され得る。
図６は、標的分析物の検出及び分析のために、例えば全血中のＲＢＣを粒子分離し、例えば血漿である、流体分析のための実質的に無粒子の流体２８を生成するための音響構造システム１０の他の実施形態を示している。
この実施形態では、複合流体１６は、マイクロチャネル１２と流体連通するサンプルポート１４を介して導入される。複合流体１６は、マイクロチャネル１２内の流体カラム２６を満たし、それを形成する。音響トランスデューサ２０ａ、２０ｂはそれぞれ、音響領域２１ａ、２１ｂに配置され、音響波２４ａ、２４ｂを、例えば全血である複合流体１６のカラムにそれぞれ送る。
ＲＢＣは、音響力２４ａによって、マイクロチャネル１２の壁１１の方に向かって移動される。流体がマイクロチャネル１２内をさらに下方に流れると、音響力２４ａによって分離されたＲＢＣは、マイクロチャネル１２から出て１つ又は複数の粒子出口チャネル４２ａ、４２ｂ（４２ｎ）に入る。図６に示されるように、第１及び第２のマイクロ流体マイクロチャネル１２ａ、１２ｂは、直列に構成される。第１及び第２のマイクロ流体マイクロチャネル１２ａ、１２ｂは、それぞれ第１及び第２の音響トランスデューサ２０ａ、２０ｂを備える第１又は第２の音響領域２１ａ、２１ｂを有する。
音響力２４が加えられることで第１のマイクロチャネル１２ａ内の第１の音響領域２１ａで粒子２７が分離されて第１の実質的に無粒子の流体２８ａが生成された後、実質的に無粒子の部分が第２のマイクロチャネル１２ｂに流入し、粒子は、さらに、第２のマイクロチャネル１２ｂの第２の音響領域２１ｂ内で第２の音響トランスデューサ２０ｂによって流体カラム２６から分離される。システム１０のこの実施形態では、全血のような複合流体中の粒子は、第２の音響領域２１ｂ内で音響力２４ｂによってさらに分離され、それによって、標的分析物の検出及び分析のために、血漿のようなさらなる実質的に無粒子の流体が得られる。検出器１９による分析は、第１の音響領域２１ａ及び第２の音響領域２１ｂを通過した後、流体が流れている間又は抑制されている間に、検出器領域１８内で第２の無粒子の流体２８ｂにおいて行われる。
一般的にＬＥＤ、分光計、フォトダイオード及び関連の光学部品を含む、従来の測光検出装置、従来の蛍光測定システム、時間分解蛍光測定システムなど、光学検出器／送信器又はセンサなどの検出器１９は、第２の無粒子の流体２８ｂ中の対象の分析物の検出のために、すぐ下流にある音響領域２１ｂにおける第２のマイクロチャネル１２ｂの検出器領域１８内に配置される。
図７は、標的分析物の検出及び分析のために、全血中の例えばＲＢＣを粒子分離し、例えば血漿である、分析のための実質的に無粒子の流体を生成するためのシステム１０の音響構造の他の実施形態を示している。
図７に示される実施形態では、複合流体１６は、マイクロチャネル１２と流体連通するサンプルポート１４を介して導入される。複合流体１６は、マイクロチャネル１２内の流体カラム２６を満たし、それを形成する。２つ以上の音響トランスデューサ２０ａ、２０ｂは、１つずつ音響領域２１ａ、２１ｂを含み、単一のマイクロチャネル１２に沿って直列に構成される。
図７に示される実施形態では、複合流体１６は、２回、つまりマイクロチャネル１２の第１の音響領域２１ａで１回目、マイクロチャネル１２の第２の音響領域２１ｂで再び２回目分離され、それによって、標的分析物の検出及び分析のために、単一のマイクロチャネル１２内で血漿のような無粒子の流体２８が得られる。
音響領域２１ｎの下流の位置における検出器１９による分析は、流体が流れている間又は抑制されている間に、実質的に無粒子の流体２８において行われ得る。一般的にＬＥＤ、分光計、フォトダイオード及び関連の光学部品を含む、従来の測光検出装置、従来の蛍光測定システム、時間分解蛍光測定システムなど、光学検出器／送信器又はセンサなどの検出器１９は、対象の分析物の検出のために、マイクロチャネル内の検出器領域に配置される。
上述したように、流体サンプルにかかる音響力を解放することによって、ＲＢＣの分離を元に戻すことができ、それによって、全血は、再構成され、全血を収集し保持するための例えば管、ベッセル、バッグ又はチャンバなどの下流のコレクタ内に収集され得る。
図８Ａは、標的分析物の検出及び分析のために、例えば全血中のＲＢＣを粒子分離し、例えば血漿である、流体分析のための実質的に無粒子の流体を生成するためのシステム１０の音響構造の他の実施形態を示している。
この実施形態では、複合流体１６は、マイクロチャネル１２と流体連通するサンプルポート１４を介して導入される。複合流体２６は、マイクロチャネル１２内の流体カラム２６を満たし、それを形成する。
図８Ｂは、音響力２４が、音響トランスデューサ２０によって垂直方向に沿って導入されることを示している。ＲＢＣのような粒子は、マイクロチャネル１２の上層３２に分離され、血漿のような実質的に無粒子の流体２８は、マイクロチャネル１２の底部３４にとどまる。この構造によって、実質的に無粒子の流体２８は、溶血の検出のために、ヘモグロビンなどの標的分析物の分析のために分離される。音響構造によって、実質的に無粒子の流体２８は、上層３２、中間層３６、又はマイクロチャネル１２の垂直軸に沿ったいくつかの位置に分離されてもよい。
検出器１９による分析は、流体が流れている間又は抑制されている間に、実質的に無粒子の流体２８において行われ得る。一般的にＬＥＤ、分光計、フォトダイオード及び関連の光学部品を含む、従来の測光検出装置、従来の蛍光測定システム、時間分解蛍光測定システムなど、光学検出器／送信器又はセンサなどの検出器１９は、対象の分析物の検出のため、マイクロチャネル内の検出器領域１８に配置される。
上述したように、流体サンプルにかかる音響力を解放することによって、ＲＢＣの分離を元に戻すことができ、それによって、全血は、再構成され、全血を収集し保持するための例えば管、ベッセル、バッグ又はチャンバなどの下流のコレクタ内に収集され得る。
図９は、標的分析物の検出及び分析のために、例えば全血中のＲＢＣを粒子分離し、例えば血漿である、流体分析のための実質的に無粒子の流体を生成するための音響構造システム１０の他の実施形態を示している。
図９に示される実施形態では、複合流体１６は、マイクロチャネル１２と流体連通するサンプルポート１４を介して導入される。複合流体１６は、マイクロチャネル１２内の流体カラム２６を満たし、それを形成する。音響による分離は、マイクロチャネル１２の第１の音響領域２１ａで行われる。音響による分離は、音響トランスデューサ２０によって音響力２４が流体カラム２６内へと送られる結果として起こる。実質的に無粒子の流体２８は、全血サンプル中の溶血の検出のために、カラム２６内を検出器領域１８の方へと流れ、その間、複合流体１６内のＲＢＣのような粒子２７は、分離され出口ポート４２ａ、４２ｂの方へと流れる。
一般的にＬＥＤ、分光計、フォトダイオード及び関連の光学部品を含む、従来の測光検出装置、従来の蛍光測定システム、時間分解蛍光測定システムなど、光学検出器／送信器又はセンサなどの検出器１９は、対象の分析物の検出のために、マイクロチャネル１２内の検出器領域１８に配置される。血漿のような無粒子の流体は、血漿チャネルを通って、粒子出口ポート４２ａ、４２ｂとは別個の血漿出口ポート３８の方へと流れる。
本発明のさらに他の実施形態では、上記の実施形態において述べたマイクロチャネル１２内の多数の検出器領域１８ｎは、全血のような複合流体中の多数の標的分析物の分析のために、音響デバイス２０及び検出器１９に関連付けられ、各標的分析物は、検出器領域１８ｎのうちの１つにおいて検出される。

Claims (16)

  1. 血漿及び血球を含む全血中の一又は複数の血漿分析物の分析のためのデバイスであって、
    前記全血を収容するよう構成されたマイクロチャネルと、
    前記マイクロチャネルの血漿分析物検出領域中の前記全血に対して音響力を生成するよう構成された音響トランスデューサであって、前記音響力が、前記全血を分離し、前記血漿分析物検出領域に実質的に細胞を含まない血漿を生成し、前記マイクロチャネル中における前記分離が可逆的である、音響トランスデューサと、
    前記音響トランスデューサと一体化された検出器であって、前記音響力が前記全血に加えられている間、前記マイクロチャネルの前記血漿分析物検出領域の前記分離された実質的に細胞を含まない血漿における前記一又は複数の血漿分析物を検出するよう構成された検出器と
    を備える、デバイス。
  2. 前記マイクロチャネルと連通し、前記マイクロチャネル中の前記全血の流れを抑制するよう構成された流体流れ抑制部をさらに備える、請求項１に記載のデバイス。
  3. 前記音響力が音響波により生成され、前記音響波が、超音波定在波、表面音響波、バルク音響波、及び音響波からなる群から選択される、請求項１に記載のデバイス。
  4. 複数の音響トランスデューサと、複数の血漿分析物検出領域と、複数の血漿分析物検出器と、をさらに備える、請求項１に記載のデバイス。
  5. 前記血漿分析物の分析後に血漿を収集するための血漿コレクタをさらに備える、請求項１に記載のデバイス。
  6. 前記血漿コレクタが、マイクロチャネル、ポケット、ダイラテーション、チャンバ及びキャビティからなる群から選択される、請求項５に記載のデバイス。
  7. 全血中の分析物の分析方法であって、
    前記全血を分析デバイスのマイクロチャネルに導入することと、
    前記マイクロチャネルの血漿分析物検出領域において前記全血に、音響トランスデューサにより生成された音響力を加えることと、
    前記血漿分析物検出領域において前記全血に前記音響力を加えている間に、前記全血を可逆的に分離し、実質的に細胞を含まない血漿を生成することと、
    前記マイクロチャネルの前記血漿分析物検出領域内に、血漿分析物を検出するよう構成された検出器を適用することと、
    前記血漿分析物検出領域で血漿から可逆的に分離された血球に音響力を加えている間、前記血漿分析物検出領域で前記検出器によって前記血漿分析物を光学的に検出することと、
    を含む、方法。
  8. 前記血漿分析物を光学的に検出する間、前記血漿分析物検出領域において、前記マイクロチャネル内の前記全血の流れを抑制することをさらに含む、請求項７に記載の方法。
  9. 前記血漿分析物検出領域の下流で前記全血を収集することをさらに含む、請求項７に記載の方法。
  10. ポンプ、バルブ、及び流量レギュレータからなる群から選択される流れ抑制部によって、前記流れが抑制される、請求項８に記載の方法。
  11. 前記検出器がヘモグロビンを検出する、請求項７に記載の方法。
  12. 前記音響力が音響波から生成され、前記音響波が、超音波定在波、表面音響波、及びバルク音響波からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
  13. 前記検出器が、測光検出装置、蛍光測定システム、及び時間分解蛍光測定システムからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
  14. 前記検出器が光学検出器を備える、請求項１に記載のデバイス。
  15. 前記検出器が、ヘモグロビン検出器を備える、請求項１に記載のデバイス。
  16. 前記流れ抑制部が、ポンプ、バルブ、及び流量レギュレータからなる群から選択される、請求項２に記載のデバイス。
JP2017534914A 2015-01-12 2016-01-11 生物医学的な感知及び検出のための粒子を含む溶液中の粒子の空間的な分離 Active JP6607945B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562102308P 2015-01-12 2015-01-12
US62/102,308 2015-01-12
PCT/US2016/012811 WO2016115014A1 (en) 2015-01-12 2016-01-11 Spatial separation of particles in a particle containing solution for biomedical sensing and detection

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019191899A Division JP6823699B2 (ja) 2015-01-12 2019-10-21 生物医学的な感知及び検出のための粒子を含む溶液中の粒子の空間的な分離

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2018506710A JP2018506710A (ja) 2018-03-08
JP6607945B2 true JP6607945B2 (ja) 2019-11-20

Family

ID=55310916

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017534914A Active JP6607945B2 (ja) 2015-01-12 2016-01-11 生物医学的な感知及び検出のための粒子を含む溶液中の粒子の空間的な分離
JP2019191899A Active JP6823699B2 (ja) 2015-01-12 2019-10-21 生物医学的な感知及び検出のための粒子を含む溶液中の粒子の空間的な分離

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019191899A Active JP6823699B2 (ja) 2015-01-12 2019-10-21 生物医学的な感知及び検出のための粒子を含む溶液中の粒子の空間的な分離

Country Status (8)

Country Link
US (4) US11959907B2 (ja)
EP (2) EP4406654A3 (ja)
JP (2) JP6607945B2 (ja)
CN (2) CN107430050B (ja)
AU (5) AU2016206974C1 (ja)
CA (1) CA2972848C (ja)
ES (1) ES2987008T3 (ja)
WO (1) WO2016115014A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020024213A (ja) * 2015-01-12 2020-02-13 インストゥルメンテーション ラボラトリー カンパニー 生物医学的な感知及び検出のための粒子を含む溶液中の粒子の空間的な分離

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8691145B2 (en) 2009-11-16 2014-04-08 Flodesign Sonics, Inc. Ultrasound and acoustophoresis for water purification
US9567559B2 (en) 2012-03-15 2017-02-14 Flodesign Sonics, Inc. Bioreactor using acoustic standing waves
US10322949B2 (en) 2012-03-15 2019-06-18 Flodesign Sonics, Inc. Transducer and reflector configurations for an acoustophoretic device
US9950282B2 (en) 2012-03-15 2018-04-24 Flodesign Sonics, Inc. Electronic configuration and control for acoustic standing wave generation
US9752114B2 (en) 2012-03-15 2017-09-05 Flodesign Sonics, Inc Bioreactor using acoustic standing waves
US10953436B2 (en) 2012-03-15 2021-03-23 Flodesign Sonics, Inc. Acoustophoretic device with piezoelectric transducer array
US9272234B2 (en) 2012-03-15 2016-03-01 Flodesign Sonics, Inc. Separation of multi-component fluid through ultrasonic acoustophoresis
US9752113B2 (en) 2012-03-15 2017-09-05 Flodesign Sonics, Inc. Acoustic perfusion devices
US10370635B2 (en) 2012-03-15 2019-08-06 Flodesign Sonics, Inc. Acoustic separation of T cells
US10689609B2 (en) 2012-03-15 2020-06-23 Flodesign Sonics, Inc. Acoustic bioreactor processes
US9745548B2 (en) 2012-03-15 2017-08-29 Flodesign Sonics, Inc. Acoustic perfusion devices
US9796956B2 (en) 2013-11-06 2017-10-24 Flodesign Sonics, Inc. Multi-stage acoustophoresis device
US9783775B2 (en) 2012-03-15 2017-10-10 Flodesign Sonics, Inc. Bioreactor using acoustic standing waves
US9458450B2 (en) 2012-03-15 2016-10-04 Flodesign Sonics, Inc. Acoustophoretic separation technology using multi-dimensional standing waves
US10967298B2 (en) 2012-03-15 2021-04-06 Flodesign Sonics, Inc. Driver and control for variable impedence load
US10704021B2 (en) 2012-03-15 2020-07-07 Flodesign Sonics, Inc. Acoustic perfusion devices
US10737953B2 (en) 2012-04-20 2020-08-11 Flodesign Sonics, Inc. Acoustophoretic method for use in bioreactors
US9745569B2 (en) 2013-09-13 2017-08-29 Flodesign Sonics, Inc. System for generating high concentration factors for low cell density suspensions
WO2015105955A1 (en) 2014-01-08 2015-07-16 Flodesign Sonics, Inc. Acoustophoresis device with dual acoustophoretic chamber
US9744483B2 (en) 2014-07-02 2017-08-29 Flodesign Sonics, Inc. Large scale acoustic separation device
US10653345B2 (en) * 2014-08-29 2020-05-19 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Blood processing apparatus comprising a holder device for a measurement device
CN105987870A (zh) * 2015-02-10 2016-10-05 博奥生物集团有限公司 一种流式细胞分选系统及其聚焦检测方法及其流体芯片
US10106770B2 (en) 2015-03-24 2018-10-23 Flodesign Sonics, Inc. Methods and apparatus for particle aggregation using acoustic standing waves
US11021699B2 (en) 2015-04-29 2021-06-01 FioDesign Sonics, Inc. Separation using angled acoustic waves
US11377651B2 (en) 2016-10-19 2022-07-05 Flodesign Sonics, Inc. Cell therapy processes utilizing acoustophoresis
US11708572B2 (en) 2015-04-29 2023-07-25 Flodesign Sonics, Inc. Acoustic cell separation techniques and processes
US11459540B2 (en) 2015-07-28 2022-10-04 Flodesign Sonics, Inc. Expanded bed affinity selection
US11474085B2 (en) 2015-07-28 2022-10-18 Flodesign Sonics, Inc. Expanded bed affinity selection
US10710006B2 (en) 2016-04-25 2020-07-14 Flodesign Sonics, Inc. Piezoelectric transducer for generation of an acoustic standing wave
US11214789B2 (en) 2016-05-03 2022-01-04 Flodesign Sonics, Inc. Concentration and washing of particles with acoustics
US11085035B2 (en) 2016-05-03 2021-08-10 Flodesign Sonics, Inc. Therapeutic cell washing, concentration, and separation utilizing acoustophoresis
CN109715124B (zh) 2016-05-03 2022-04-22 弗洛设计声能学公司 利用声泳的治疗细胞洗涤、浓缩和分离
JP6911318B2 (ja) * 2016-09-29 2021-07-28 コニカミノルタ株式会社 血液検査用センサチップ、血液検査装置及び血液検査方法
JP6998387B2 (ja) * 2016-10-07 2022-01-18 アコーソート アーベー 分散流体における光学的または電気的測定のための方法およびシステム
WO2018075830A1 (en) 2016-10-19 2018-04-26 Flodesign Sonics, Inc. Affinity cell extraction by acoustics
EP3421975A1 (en) * 2017-06-30 2019-01-02 Centre National De La Recherche Scientifique Methods and device for manipulating objects
KR102439221B1 (ko) 2017-12-14 2022-09-01 프로디자인 소닉스, 인크. 음향 트랜스듀서 구동기 및 제어기
US12064765B2 (en) 2018-08-06 2024-08-20 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Method and device for determining the concentration of analytes in whole blood
US12372520B2 (en) * 2018-08-06 2025-07-29 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Method, device and system for determining the concentration of analytes in a sample
KR102508505B1 (ko) * 2018-08-27 2023-03-09 삼성전자주식회사 플라즈마 모니터링 장치 및 플라즈마 처리 시스템
JP2022501592A (ja) * 2018-09-20 2022-01-06 ウースター・ポリテクニック・インスティテュートWorcester Polytechnic Institute 優先的接着に基づいて細胞を捕捉する方法
EP3861318B1 (en) * 2018-10-02 2023-03-29 Instrumentation Laboratory Company Disposable hemolysis sensor
MX2021006613A (es) * 2018-12-07 2021-07-07 Siemens Healthcare Diagnostics Inc Dispositivo con una funcion de evaluacion de componentes fluidos.
CN109813591A (zh) * 2019-03-25 2019-05-28 雷磊 一种微生物浓缩与提纯装置及基于其的微生物浓缩与提纯方法
EP3730213A1 (en) * 2019-04-24 2020-10-28 AcouSort AB Method and system for packed bed cell acoustic separation
CA3147512C (en) 2019-07-19 2024-04-02 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Tangent flow hemolysis detection blood testing device
KR102569747B1 (ko) * 2020-04-27 2023-08-25 고려대학교 산학협력단 유동채널 및 체액 내 입자 분리 장치
WO2021222084A1 (en) 2020-04-28 2021-11-04 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Acoustophoretic lysis devices and methods
TWI832022B (zh) 2020-11-20 2024-02-11 財團法人工業技術研究院 樣品分類裝置、樣品分類系統與樣品分類方法
EP4134670A1 (en) * 2021-08-09 2023-02-15 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. A hematology analyzer comprising a single hardware module and integrated workflow
US11940451B2 (en) 2021-12-20 2024-03-26 Instrumentation Laboratory Co. Microfluidic image analysis system
CN119451746A (zh) * 2022-06-30 2025-02-14 美国西门子医学诊断股份有限公司 声电泳分析设备和方法
EP4317943A1 (en) 2022-08-04 2024-02-07 Instrumentation Laboratory Company Optical analyte sensor
US20240044795A1 (en) * 2022-08-04 2024-02-08 Instrumentation Laboratory Co. Optical analyte sensor
US12584902B2 (en) 2023-12-10 2026-03-24 Instrumentation Laboratory Company Acoustic separation of a test sample
EP4567424A1 (en) 2023-12-10 2025-06-11 Instrumentation Laboratory Company Acoustic separation of a test sample
CN117462209B (zh) * 2023-12-25 2024-03-19 北京小超科技有限公司 一种超声溶栓系统及其溶栓方法
EP4717442A1 (en) * 2024-09-30 2026-04-01 Technische Universität München, in Vertretung des Freistaats Bayern Apparatus and method for flow sculpting

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4854170A (en) 1988-10-12 1989-08-08 Separation Technology, Inc. Apparatus and method for using ultrasound to determine hematocrit
GB9424218D0 (en) 1994-11-30 1995-01-18 Zynocyte Ltd Apparatus for analysing blood and other samples
JP3487699B2 (ja) * 1995-11-08 2004-01-19 株式会社日立製作所 超音波処理方法および装置
JP2000199744A (ja) 1999-01-06 2000-07-18 Hitachi Ltd 分析装置および分析方法
JP3847053B2 (ja) * 2000-03-15 2006-11-15 純 菊地 血液分析装置
US7003153B1 (en) 2000-09-29 2006-02-21 Sharp Laboratories Of America, Inc. Video contrast enhancement through partial histogram equalization
SE0200860D0 (sv) 2002-03-20 2002-03-20 Monica Almqvist Microfluidic cell and method for sample handling
CA2589197C (en) * 2003-11-26 2012-03-20 Separation Technology, Inc. Method and apparatus for ultrasonic determination of hematocrit and hemoglobin concentrations
DE102004013960A1 (de) 2004-01-09 2005-08-11 Laser- Und Medizin- Technologie Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur nicht-invasiven Bestimmung des Hämoglobingehaltes mit Sedimentationsunterstützung
US7384791B2 (en) 2004-01-21 2008-06-10 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Method of analyzing blood
SE0400662D0 (sv) * 2004-03-24 2004-03-24 Aamic Ab Assay device and method
SE528313C2 (sv) * 2004-09-24 2006-10-17 Spectronic Ab Metod och apparat för separering av partiklar med hjälp av ultraljudvågor
US7484414B2 (en) 2005-11-30 2009-02-03 Nanoalert Ltd. Method and apparatus for determination of the concentration of particles in multi-component fluid systems
US8895267B2 (en) 2006-11-03 2014-11-25 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Random access system and method for polymerase chain reaction testing
JP4984849B2 (ja) 2006-11-27 2012-07-25 パナソニック株式会社 成分分離デバイスと、この成分分離デバイスを用いた化学分析デバイス
EP2664916B1 (en) * 2007-04-02 2017-02-08 Acoustic Cytometry Systems, Inc. Method for manipulating a fluid medium within a flow cell using acoustic focusing
JP2008051824A (ja) 2007-10-25 2008-03-06 Sekisui Chem Co Ltd マイクロ全分析システム
US8865003B2 (en) * 2008-09-26 2014-10-21 Abbott Laboratories Apparatus and method for separation of particles suspended in a liquid from the liquid in which they are suspended
CN104155210B (zh) 2008-10-02 2017-08-22 彼克斯赛尔医疗科技有限公司 基于粘弹性聚焦的光学成像
US8333715B1 (en) 2008-10-07 2012-12-18 Alferness Clifton A Blood glucose sampling device
US20100140185A1 (en) * 2008-12-05 2010-06-10 John Hill Wastewater treatment
WO2011006525A1 (en) * 2009-07-13 2011-01-20 Foss Analytical A/S Analysis of an acoustically separated liquid
BRPI0902449A2 (pt) * 2009-07-16 2011-03-15 Thiago Ximenes De Araujo Viana coçador de cachorro
CN104330346B (zh) * 2009-12-04 2017-04-12 生命技术公司 用于声学流式细胞计量术的方法
JP5295149B2 (ja) 2010-02-25 2013-09-18 富士フイルム株式会社 生体物質分析方法並びにそれに用いられる生体物質分析セル、チップおよび装置
US9074977B2 (en) * 2010-05-07 2015-07-07 Stc.Unm Multinode acoustic focusing for parallel flow cytometry analysis applications
US8743354B2 (en) 2010-09-07 2014-06-03 Fresenius Medical Care Holdings, Inc. Shrouded sensor clip assembly and blood chamber for an optical blood monitoring system
US20120214224A1 (en) * 2011-02-01 2012-08-23 Chan Eugene Y Flow based clinical analysis
US8846406B1 (en) 2011-02-08 2014-09-30 Sandia Corporation Dynamic tuning of chemiresistor sensitivity using mechanical strain
WO2012135663A2 (en) * 2011-03-31 2012-10-04 University Of South Florida Two-stage microfluidic device for acoustic particle manipulation and methods of separation
US8727129B2 (en) * 2011-08-16 2014-05-20 Lawrence Livermore National Security, Llc. Microfluidic ultrasonic particle separators with engineered node locations and geometries
US9731062B2 (en) * 2011-08-29 2017-08-15 The Charles Stark Draper Laboratory, Inc. System and method for blood separation by microfluidic acoustic focusing
US9656263B2 (en) 2011-09-28 2017-05-23 Acousort Ab System and method to separate cells and/or particles
KR20130067875A (ko) 2011-12-14 2013-06-25 삼성전자주식회사 집적화된 미세유체 카트리지
US20150308971A1 (en) 2012-04-20 2015-10-29 Foss Analytical A/S Microfluidic impedance flow cytometer
WO2013177560A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 The Regents Of The University Of California Microfluidic systems for particle trapping and separation
US9641239B2 (en) 2012-06-22 2017-05-02 Fitbit, Inc. Adaptive data transfer using bluetooth
JP6025982B2 (ja) * 2012-08-01 2016-11-16 ザ・ペン・ステート・リサーチ・ファンデーション 粒子および細胞の高効率分離およびマニピュレーション
US20150253226A1 (en) 2012-09-21 2015-09-10 Acousort Ab Method for separating cells-bead complexes
WO2014133451A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Acousort Ab System and method to analyze non-spherical cells
BR112015026234B1 (pt) * 2013-04-15 2022-02-08 Becton, Dickinson And Company Dispositivo de separação de fluido biológico e sistema de separação de fluido biológico
ES2654897T3 (es) 2013-04-15 2018-02-15 Becton, Dickinson And Company Sistema de separación y de análisis de fluidos biológicos
CA3005826C (en) 2013-04-15 2021-11-23 Becton, Dickinson And Company Biological fluid collection device and biological fluid separation and testing system
WO2014178782A1 (en) 2013-04-30 2014-11-06 Acousort Ab Microsystem and method to focus cells or particles using acoustophoresis
CN106164646B (zh) 2014-03-28 2019-01-04 江原大学校产学协力团 利用近红外分光法同时分析不同原料及形态的多种食品中营养成分含量的方法
JP6607945B2 (ja) 2015-01-12 2019-11-20 インストゥルメンテーション ラボラトリー カンパニー 生物医学的な感知及び検出のための粒子を含む溶液中の粒子の空間的な分離
FR3049062B1 (fr) * 2016-03-17 2023-06-02 Commissariat Energie Atomique Procede de caracterisation d’un echantillon liquide comportant des particules
JP6998387B2 (ja) 2016-10-07 2022-01-18 アコーソート アーベー 分散流体における光学的または電気的測定のための方法およびシステム
EP3526587B1 (en) 2016-10-13 2024-05-01 Instrumentation Laboratory Company Total protein measurement using whole blood refractometry
EP3861318B1 (en) 2018-10-02 2023-03-29 Instrumentation Laboratory Company Disposable hemolysis sensor
MX2021006613A (es) 2018-12-07 2021-07-07 Siemens Healthcare Diagnostics Inc Dispositivo con una funcion de evaluacion de componentes fluidos.
CA3134919C (en) 2019-03-26 2022-11-15 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Methods and apparatus for performing sample measurements using visible light on samples manipulated with acoustic waves
US11940451B2 (en) 2021-12-20 2024-03-26 Instrumentation Laboratory Co. Microfluidic image analysis system
CN119451746A (zh) 2022-06-30 2025-02-14 美国西门子医学诊断股份有限公司 声电泳分析设备和方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020024213A (ja) * 2015-01-12 2020-02-13 インストゥルメンテーション ラボラトリー カンパニー 生物医学的な感知及び検出のための粒子を含む溶液中の粒子の空間的な分離

Also Published As

Publication number Publication date
EP3245001A1 (en) 2017-11-22
AU2022201391A2 (en) 2022-10-13
AU2018236886A1 (en) 2018-10-25
ES2987008T3 (es) 2024-11-13
AU2016206974B2 (en) 2018-07-05
JP2018506710A (ja) 2018-03-08
EP3245001B1 (en) 2024-06-12
JP6823699B2 (ja) 2021-02-03
AU2022201391C1 (en) 2024-07-25
US11959907B2 (en) 2024-04-16
AU2024205186A1 (en) 2024-08-22
CN115615795A (zh) 2023-01-17
US12092630B2 (en) 2024-09-17
CN107430050A (zh) 2017-12-01
US20180052147A1 (en) 2018-02-22
CN107430050B (zh) 2022-05-17
AU2020204565B2 (en) 2022-01-06
US20240255489A1 (en) 2024-08-01
US20220113293A1 (en) 2022-04-14
CA2972848A1 (en) 2016-07-21
WO2016115014A1 (en) 2016-07-21
US12072329B2 (en) 2024-08-27
EP4406654A2 (en) 2024-07-31
EP4406654A3 (en) 2024-10-23
US20160202237A1 (en) 2016-07-14
JP2020024213A (ja) 2020-02-13
AU2016206974A1 (en) 2017-07-27
AU2020204565A1 (en) 2020-07-30
AU2016206974C1 (en) 2019-01-17
AU2022201391B2 (en) 2024-05-02
CA2972848C (en) 2023-02-07
AU2022201391A1 (en) 2022-03-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6823699B2 (ja) 生物医学的な感知及び検出のための粒子を含む溶液中の粒子の空間的な分離
Zheng et al. High-throughput biophysical measurement of human red blood cells
Lenshof et al. Acoustic whole blood plasmapheresis chip for prostate specific antigen microarray diagnostics
CN105728069B (zh) 用于快速自检血液的多通道微流控芯片
US20120142032A1 (en) Multi-frequency impedance method and apparatus for discriminating and counting particles expressing a specific marker
AU2014241115A1 (en) Plasma separation from blood using a filtration device and methods thereof
EP2259044A1 (en) Multi-frequency impedance method and apparatus for discriminating and counting particles expressing a specific marker
EP4308902B1 (en) Method for label-free cell activation profiling using microfluidic impedance cytometry
Antfolk et al. Acoustofluidic blood component sample preparation and processing in medical applications
Su et al. A low cost, membranes based serum separator modular
WO2012143894A1 (en) Method and device for the determination of analytes in whole blood
Kang Simultaneous measurement method of erythrocyte sedimentation rate and erythrocyte deformability in resource-limited settings
US20180353950A1 (en) Separator for Spectrophotometric Analysis of Body Fluids
Laxmi et al. Current Status of the Development
Zheng Microfluidic systems for highthroughput biophysical characterization of single cells
Hassan A microfluidic biosensor to electrically enumerate blood cells at point-of-care for infectious disease diagnosis and management
Kjeldsen-Kragh Acoustophoretic removal of proteins from blood components

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20170817

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20171027

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20180625

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20180709

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20181005

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20190306

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20190513

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20190920

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20191021

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6607945

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250