JP6713523B2 - 不安障害患者の治療のためのナルメフェン - Google Patents

Description

本発明は、不安障害の治療で使用するためのナルメフェンに関する。本発明はさらに、
併存性の不安障害を有するアルコール依存患者の治療で使用するためのナルメフェンに関
する。本発明はさらに、前記患者において不安障害の治療で使用するためのナルメフェン
に関する。

ナルメフェン［１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−アルファ−エポキシ−６−
メチレンモルヒナン−３，１４−ジオール］は以下の一般式：

を有し、当該技術分野において周知の方法、例えば、国際公開第２０１２／０５９１０３
号パンフレットに記載されるようにノロキシモルホンからナルトレキソンを製造すること
から始まり、続いて、例えば国際公開第２０１０／１３６０３９号パンフレットに記載さ
れるようなウィティッヒ反応によりナルトレキソンからナルメフェンを製造する方法など
用いて調製することができる。

ナルメフェンは、別個のμ、δ、およびκ受容体プロファイルを有するオピオイド系調
節因子である。インビトロ研究により、ナルメフェンは、μおよびδ受容体においてアン
タゴニスト活性を有し、κ受容体において部分アゴニスト活性を有する選択的オピオイド
受容体リガンドであることが実証された。急性アルコール摂取は中脳辺縁系のドーパミン
放出（β−エンドルフィンの放出により促進される）をもたらし、正の強化を提供し得る
ことが示された。ナルメフェンは、おそらくこれらの皮質−中脳辺縁系の機能を調節する
ことによって、強化作用に対抗して、アルコール消費を低減すると考えられる。

アルコール依存の治療におけるナルメフェンの効力および耐容性は、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ
により実行された３つのＩＩＩ相研究（２つの確証的な６か月の効力研究および１つの１
年の安全性研究）において（Ｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．Ｅｘｔｅｎｄｉｎｇ ｔｈｅ Ｔｒ
ｅａｔｍｅｎｔ Ｏｐｔｉｏｎｓ ｉｎ Ａｌｃｏｈｏｌ Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ：Ａ
Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ａｓ−Ｎｅｅｄｅｄ
Ｎａｌｍｅｆｅｎｅ．Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２０１３）；７３：７０３−
７１３、Ｇｕａｌ ｅｔ ａｌ．Ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ
，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｅｆｆｉｃａｃｙ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｎａ
ｌｍｅｆｅｎｅ，ａｓ−ｎｅｅｄｅｄ ｕｓｅ，ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａ
ｌｃｏｈｏｌ ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈ
ａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，（２０１３）；２３（１１）：１４３２−１４４２、ｖａｎ ｄ
ｅｎ Ｂｒｉｎｋ ｅｔ ａｌ．，Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ ｅｆｆｉｃａｃｙ，ｔｏｌｅｒ
ａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｎａｌｍｅｆｅｎｅ ａｓ−ｎｅｅｄｅ
ｄ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｌｃｏｈｏｌ ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ：Ａ
１−ｙｅａｒ，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｓｔｕｄｙ．Ｊ．Ｐｓｙ
ｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，印刷前のオンライン出願 Ｍａｒｃｈ ２６，２０１４，
ｄｏｉ：１０．１１７７／０２６９８８１１１４５２７３６２）、そしてＢｉｏｔｉｅ社
によって実行されたアルコール使用障害における５つの研究（Ｋａｒｈｕｖａａｒａ ｅ
ｔ ａｌ．Ａｌｃｏｈｏｌ．Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｒｅｓ．（２００７）；３１：１１７９
−１１８７）において評価されている。

近年（２０１３年２月）、欧州連合（ＥＵ）において、成人アルコール依存患者におけ
るアルコール消費の低減のために商品名Ｓｅｌｉｎｃｒｏ（登録商標）で経口ナルメフェ
ンの製造承認が与えられた。

アルコール依存および不安障害の同時発生は一般的であり、主に、一方のアルコール依
存と他方の不安障害との間の併存性の複雑さを説明する疫学的研究からの知見に基づく（
Ｇｒａｎｔ ａｎｄ Ｈａｒｔｆｏｒｄ，Ｄｒｕｇ ａｎｄ Ａｌｃｏｈｏｌ Ｄｅｐｅ
ｎｄｅｎｃｅ，（１９９５），Ｖｏｌ．３９：１９７−２０６、Ｓｗｅｎｄｓｅｎ ｅｔ
ａｌ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，（１９９８），Ｖｏｌ
．３８（４）：１７６−１８４、Ｋｅｓｓｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐ
ｓｙｃｈｉａｔｒｙ，（１９９７），Ｖｏｌ．５４：３１３−３２１）。

多くの場合非常に多数のサンプルによるこれらの研究は、抑うつ障害とおよび不安障害
との間に、非常に高レベルの生涯併存性があることを示している。不安障害患者は、不安
障害でない患者と比較して、アルコール依存を患うリスクが増大している。同様に、アル
コール依存患者は、アルコール依存でない患者と比較して併存性の不安障害のリスクが増
大している。不安障害患者は、アルコール依存も有する確率がおよそ２倍である（Ｒｅｇ
ｉｅｒ，ｅｔ ａｌ．ＪＡＭＡ（１９９０），２６４：２５１１−２５１８、Ｋｅｓｓｌ
ｅｒ，ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（
１９９４），５１：８−１９、Ｍｅｒｉｋａｎｇａｓ ｅｔ ａｌ．Ａｄｄｉｃｔｉｖｅ
Ｂｅｈａｖｉｏｒｓ（１９９８），２３：８９３−９０７）。

表１は、全米併存症研究（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｏｒｂｉｄｉｔｙ Ｓｔｕｄｙ）
（Ｋｅｓｓｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，（１９９
７），Ｖｏｌ．５４：３１３−３２１）からのデータに基づいて、不安障害におけるアル
コール依存の生涯同時発生率（生涯診断）を表す。アルコール依存患者において、任意の
不安障害の生涯有病率は高く（男性３５．８％および女性最大６０．７％）、特定の状態
によってばらつきが観察される。さらに、２つ以上の併存状態を患う可能性もある。

またアルコール依存と不安障害の間の併存性は、これらの発症の順序（例えば、一次、
二次または同時発症など）で説明されるこれらの状態の同時発生の種々の時間的パターン
によって明示される。表２（Ｓｗｅｎｄｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉ
ｖｅ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，（１９９８），Ｖｏｌ．３８（４）：１７６−１８４）は
、アルコール依存に関連する不安障害の発症が異なり得ることを示す。パニック障害の場
合、アルコール依存前の発症は、依存後の発症と同じ頻度である。主要な例外は恐怖であ
り、これはほとんどの場合、小児期、青年期または成人早期に発症し、従って概してアル
コール依存の発症の前である。

不安障害およびアルコール依存は、他方の障害の発生に対する有意なリスクを有する。
そしてまた、一方の障害の重症度は他方の障害の重症度に関連する。不安障害の存在は、
アルコール依存の重症度に影響を及ぼすことが報告されている。他方で、アルコール依存
の存在は、より多数の症状によって示されるうつ病または不安症の重症度のより大幅な上
昇に関連する（Ｓｗｅｎｄｓｅｎ ａｎｄ Ｍｅｒｉｋａｎｇａｓ，Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃ
ｈｏｌ．Ｒｅｖ．，（２０００）；Ｖｏｌ．２０（２）：１７３−１８９）。

上記のように、同時発生は極めて一般的であり、それぞれが他方を存続させる可能性が
高いので、これはアルコール使用障害および不安障害の同時治療を提唱する。現在の専門
家の一致した意見では、併存性の不安症および物質使用障害の心理社会的および精神薬理
学的な同時治療が支持される（Ｗａｔｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ Ｓｅ
ｒｖ．（２００５），５６：９１３−９２６）。

しかしながら、アルコール依存患者における抗不安薬の使用にはいくらかの制限がある
。アルコール依存集団におけるベンゾジアゼピンの使用は議論の的となっており（アルコ
ール離脱のための使用を除く）、専門家の助言および監視なしに行われてはならない。ア
ルコール依存患者は、その報酬効果がより大きいためにベンゾジアゼピンの誤用および依
存のリスクがより高い可能性がある（Ｃｉｒａｕｌｏ ＆ Ｎａｃｅ．Ａｍｅｒｉｃａｎ
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ．（２０００），９：２７６−２８４）。

併存性のアルコールおよび不安症の治療におけるＳＳＲＩの影響は不明である。ＳＳＲ
Ｉの使用を考慮する場合、併存性抑うつ障害の有無にかかわらずアルコール依存症を治療
すると、ＳＳＲＩは改善をもたらさないだけでなく、認知行動療法（ＣＢＴ）などの心理
学的治療の影響を低減し（Ｋｒａｎｚｌｅｒ ｅｔ ａｌ，Ａｌｃｏｈｏｌ．Ｃｌｉｎ．
Ｅｘｐ．Ｒｅｓ．（１９９６），２０（９）：１５３４−１５４１、Ｌｉｎｇｆｏｒｄ−
Ｈｕｇｈｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２０１２），Ｖ
ｏｌ．２６（７）：８９９−９５２）、同様にさらに、このような集団において報告され
ることが多い睡眠障害に対する影響も低減し得ることを認識することが重要である。従っ
て、併存性のアルコール使用障害および不安障害の患者において、ＳＳＲＩは必ずしも最
適な薬物ではないことを念頭に置くべきである。

従って、併存性の不安障害を有するアルコール依存患者で使用するための新規の治療が
必要とされている。特に、例えば、現存の治療と比較して改善された効力および／または
異なる副作用プロファイルなどの利点を生じさせ得る新規の治療が必要とされている。

本発明は、不安障害の治療で使用するためのナルメフェンに関する。

一実施形態では、本発明は、併存性の不安障害を有するアルコール依存患者の治療で使
用するためのナルメフェンに関する。

一実施形態では、本発明は、ナルメフェンと、抗不安薬である第２の化合物と、任意選
択で、許容可能なキャリアまたは希釈剤とを含む医薬組成物に関する。

一実施形態では、本発明は、抗不安薬である第２の化合物と一緒に、ナルメフェンを含
むキットに関する。

一実施形態では、本発明は不安障害の治療のための方法に関し、本方法は、薬学的に許
容可能な量のナルメフェンを、それを必要としている患者に投与することを含む。

一実施形態では、本発明は、アルコール消費の低減のためおよび不安障害の治療のため
の方法に関し、本方法は、薬学的に許容可能な量のナルメフェンを、それを必要としてい
る患者に投与することを含む。

全ての図面について、−□−＝プラセボ（ＰＢＯ）、−■−＝ナルメフェン（ＮＭＦ）
であり、「Ｂ」はベースラインを示す。プラセボ（ＰＢＯ）およびナルメフェン（ＮＭＦ
）の患者数「Ｎ」はそれぞれ研究全体を通してＸ軸に示される。ベースラインにおいて不
安障害のある患者および不安障害のない患者を、医薬規制用語集（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉ
ｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ）（ＭｅｄＤ
ＲＡ）によってコードされるその進行中の病歴に従って分類した。

図１−２は、ベースラインで不安障害のある患者対ベースラインで不安障害のない患者において、１か月の大量飲酒日（ＨＤＤ）および総アルコール消費（ＴＡＣ）（ｇ／日）のベースラインからの変化を示す。
図１ａ−１ｂは、１か月のＨＤＤのベースラインからの変化を示す。Ｘ軸：時間（月）、Ｙ軸：平均ＨＤＤのベースラインからの変化。
ベースラインで不安障害のない患者の１か月のＨＤＤの変化を示す。 ベースラインで不安障害のある患者の１か月のＨＤＤの変化を示す。図２ａ−２ｂは、１か月のＴＡＣ（ｇ／日）のベースラインからの変化を示す。Ｘ軸：時間（月）、Ｙ軸：平均ＴＡＣのベースラインからの変化。 ベースラインで不安障害のない患者の１か月のＴＡＣの変化を示す。 ベースラインで不安障害のある患者の１か月のＴＡＣの変化を示す。図３−９は、ベースラインで不安障害のある患者対ベースラインで不安障害のない患者において、ＰＯＭＳスコアのベースラインからの変化を示す。Ｘ軸：時間（週）、Ｙ軸：平均ＰＯＭＳのベースラインからの変化。 ベースラインで不安障害のない患者のＰＯＭＳ総合的な気分の乱れ（ｔｏｔａｌ ｍｏｏｄ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ：ＴＭＤ）の変化を示す。 ベースラインで不安障害のある患者のＰＯＭＳ総合的な気分の乱れ（ＴＭＤ）の変化を示す。 ベースラインで不安障害のない患者のＰＯＭＳ緊張−不安の変化を示す。 ベースラインで不安障害のある患者のＰＯＭＳ緊張−不安の変化を示す。 ベースラインで不安障害のない患者のＰＯＭＳ抑うつ−拒絶の変化を示す。 ベースラインで不安障害のある患者のＰＯＭＳ抑うつ−拒絶の変化を示す。 ベースラインで不安障害のない患者のＰＯＭＳ怒り−敵意の変化を示す。 ベースラインで不安障害のある患者のＰＯＭＳ怒り−敵意の変化を示す。 ベースラインで不安障害のない患者のＰＯＭＳ活気の変化を示す。 ベースラインで不安障害のある患者のＰＯＭＳ活気の変化を示す。 ベースラインで不安障害のない患者のＰＯＭＳ疲労の変化を示す。 ベースラインで不安障害のある患者のＰＯＭＳ疲労の変化を示す。 ベースラインで不安障害のない患者のＰＯＭＳ混乱の変化を示す。 ベースラインで不安障害のある患者のＰＯＭＳ混乱の変化を示す。

定義
本記載全体を通して、「ナルメフェン」という用語は、遊離塩基および薬学的に許容可
能な塩などのあらゆる形態の化合物を含むことが意図される。遊離塩基および薬学的に許
容可能な塩には、無水形態、および水和物などの溶媒和形態が含まれる。無水形態および
溶媒和物には、非晶質および結晶形態が含まれる。特定の実施形態では、ナルメフェンは
塩酸塩の形態である。さらに特定の実施形態では、ナルメフェンは塩酸塩二水和物の形態
である。本出願全体を通して、ナルメフェン用量が規定される場合、前記用量は、遊離塩
基として算出される。すなわち、ナルメフェン用量が１８ｍｇである場合、これは１８ｍ
ｇのナルメフェン遊離塩基に相当する。

本発明の文脈では、ＴＡＣと略される「総アルコール消費」という用語は、ｇ／日で測
定される平均総アルコール消費を示す。

本発明の文脈では、ＨＤＤと略される「大量飲酒日」という用語は、総アルコール消費
が男性では６０ｇ以上および女性では４０ｇ以上である日を示す。

本発明の文脈では、「必要に応じて投与」は、患者がアルコール飲酒リスクを認識する
各日に、好ましくは飲酒が予想される時間よりも１〜２時間前に、１回の用量のナルメフ
ェンを摂取すべきであることを示す。患者がナルメフェンを摂取せずにアルコールを飲み
始めた場合、患者はその後できるだけ早く１つの錠剤を服用すべきである。

本明細書で使用される場合、ＤＲＬと略される「飲酒リスクレベル」という用語は、以
下の表３に概説されるように、世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉ
ｚａｔｉｏｎ）により「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ Ｍｏｎｉｔ
ｏｒｉｎｇ Ａｌｃｏｈｏｌ Ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｈａ
ｒｍ」（２０００），ＷＨＯで定義される基準に従って定義される。

表３に従う飲酒リスクレベルは、例を挙げると、例えば１週間以上、例えば２週間以上
、例えば３週間以上、例えば４週間以上、例えば１か月以上、例えば２か月以上、例えば
３か月以上、例えば４か月以上、例えば５か月以上、例えば６か月以上、例えば約１年の
期間にわたって、１日の平均アルコール消費（単位ｇ／日）を計算することによって評価
することができる。ＤＲＬの評価は、患者の自身のアルコール消費についての推定値に基
づいて、専門家および／または医師（例えば、総合診療医など）および／または他の医療
提供者により実施することができる。

本出願全体を通して、「高リスク」または「少なくとも高リスク」という用語は、表３
に記載されるＷＨＯ飲酒リスクレベルに従って「高リスク」および「非常に高リスク」で
あると定義される２つの群、すなわち、男性では＞６０ｇ／日および女性では＞４０ｇ／
日の純粋なアルコールの総アルコール消費に相当する飲酒リスクレベルを有する患者を含
むことが意図される。本発明は、高い飲酒リスクレベルの患者と非常に高い飲酒リスクレ
ベルの患者を区別せず、特許請求の範囲または本発明の実施形態において「高い飲酒リス
クレベル」または「高ＤＲＬ」という用語が使用される場合、表３に記載されるＷＨＯ飲
酒リスクレベルに従って「高リスク」と定義される群および「非常に高リスク」と定義さ
れる群の両方を含むことが意図される。

本明細書で使用される場合、「動機づけ支援」および「治療の順守の向上およびアルコ
ール消費の低減に焦点を置いたカウンセリング」という用語は、意欲増進の心理学的介入
を示し、「心理社会的支援」または「治療の順守およびアルコール消費の低減に焦点を置
いた心理社会的介入」という用語と互換的に使用することができる。前記動機づけ支援は
、専門家および／または医師（例えば、総合診療医など）および／または他の医療提供者
によって行うことができる。このような介入の一例はＢＲＥＮＤＡモデルであり、これは
、行動の変化および薬物療法順守の増大に焦点を置いた薬物療法の使用を補足する期限付
きの患者中心の臨床的動機づけ介入である。ＢＲＥＮＤＡモデルは、Ｓｔａｒｏｓｔａ
ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｐｒａｃｔ．（２００６），Ｖｏｌ．１２（２
）：８０−８９により記載されており、その内容全体は参照によって本明細書中に援用さ
れる。「初期の動機づけ支援」は、ナルメフェンによる治療の前に患者に提供される、こ
のような意欲増進介入を示す。「進行中の動機づけ支援」という用語は、ナルメフェンに
よる治療と同時に、例えば反復して患者に提供される、このような意欲増進介入を示す。

本発明の文脈では、「医薬組成物」は、経口剤形、例えば固体経口剤形、通常は錠剤ま
たはカプセルなどの剤形を指す。「本発明の医薬組成物」は、特許請求の範囲および本記
載によって包含される全ての医薬組成物を指す。

本発明の文脈では、「単位剤形」は、医薬組成物の製剤単位、例えば１つの錠剤または
カプセルを指す。

本発明の文脈では、化合物の「治療的に有効な量」は、患者に投与したときに有効な応
答（すなわち、研究者、獣医、医師または他の臨床医が求める組織、系、動物またはヒト
の生物学的または医学的応答）を生じさせるために十分である化合物または医薬組成物の
量／用量を意味する。「治療的に有効な量」は、特に、疾患およびその重症度、ならびに
治療される患者の年齢、体重、身体状態および応答性に応じて異なり得る。さらに、ナル
メフェンが１つまたは複数の他の化合物と併用される場合には、「治療的に有効な量」は
異なり得る。このような場合、所与の化合物の量は少なくなる可能性があり、例えば有効
量より少なくなり得る。

本発明の文脈では、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」および「治療すること（ｔｒｅａ
ｔｉｎｇ）」は、疾患または障害などの状態と闘うための患者の管理およびケアを指す。
この用語は、患者が患っている所与の状態のためのあらゆる処置、例えば、症状または合
併症を軽減するため、疾患、障害または状態の進行を遅延するため、症状および合併症を
軽減または緩和する、および／または疾患、障害または状態を治癒または除去するため、
ならびに状態を予防するための活性化合物の投与などを含むことが意図され、ここで予防
は、疾患、状態、または障害と闘うための患者の管理およびケアであると理解されるべき
であり、症状または合併症の発症を予防するための活性化合物の投与を含む。本発明の１
つの態様では、「治療」および「治療すること」は、予防（防止）的な処置を指す。別の
態様では、「治療」および「治療すること」は、治癒的な処置を指す。治療される患者は
、好ましくは哺乳類、特にヒトである。

「アルコール依存」という用語は当業者に周知の用語であり、例えば、精神障害の診断
と統計マニュアル（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕ
ａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）改訂第４版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）に
記載されている（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａ
ｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ ｔｅｘｔ ｒ
ｅｖｉｓｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，
２０００）。本明細書で使用される場合、「アルコール依存」という用語は、同じ１２か
月間にアルコールに関連する生活の障害の７つの領域のうち３つ以上の存在として定義さ
れる。これらの障害には、１）耐性、２）離脱症状、３）意図したよりも大量にまたは長
期間にわたってアルコールを摂取することが多いこと、４）持続的欲求、またはアルコー
ル摂取を低減または制御する努力の失敗、５）アルコールの入手、アルコールの摂取、ま
たはその効果からの回復に必要な活動にかなりの時間が費やされること、６）重要な社会
的、職業的、または娯楽的活動がアルコール消費のために断念または低減されること、７
）アルコール消費によって発生または悪化された可能性がある持続性または反復性の身体
的または心理学的な問題を有することを認識しているにもかかわらずアルコール使用が継
続されることが含まれる。

「不安障害」という用語はＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されており、主要な特色として気
分の乱れを特徴とする様々な状態を指す。本発明の文脈では、不安障害は、急性ストレス
障害、広場恐怖症、不安症、不安障害、精神的苦痛、全般性不安障害、神経質、疾病恐怖
症、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、広場恐怖を伴うパニック障害、外傷後ス
トレス障害、社会恐怖症、ストレスおよび緊張を含む。

本発明の文脈では、「併存性の不安障害を有する患者」は、アルコール依存であり、そ
して同時に不安障害を有する患者を指す。一実施形態では、前記不安障害は、前記アルコ
ール依存によって引き起こされる。例えば、前記不安障害は、アルコール誘発性の不安障
害である。一実施形態では、前記アルコール依存は、前記不安障害によって引き起こされ
る。一実施形態では、前記アルコール依存および前記不安障害は、因果的に互いに関連し
ていない。

「アルコール誘発性の不安障害」という用語はＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されており、
アルコール乱用の直接の生理学的結果であると判断される顕著な不安症状を特徴とする障
害を指す。

「選択的セロトニン再取り込み阻害薬」（ＳＳＲＩ）という用語は、ドーパミンおよび
ノルアドレナリントランスポーターよりもセロトニントランスポーターにおいて強力な親
和性効果を有するモノアミントランスポーターの阻害薬を意味する。

「セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬」（ＳＮＲＩ）という用語は、
セロトニントランスポーターおよびノルアドレナリントランスポーターの両方において効
果を有するモノアミントランスポーターの阻害薬を意味する。

「ＰＯＭＳ」という用語は、「気分状態のプロファイル（ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ｍｏ
ｏｄ ｓｔａｔｅｓ）」の略語であり、例えば、気分状態および気分変化に対する新規の
薬物療法の効果を評価するために開発された自己報告尺度の一覧を指す。尺度は、６つの
ドメイン：緊張−不安、抑うつ−拒絶、怒り−敵意、活気−活動、疲労−無気力、および
混乱−当惑を測る。総合的な気分の乱れ（ＴＭＤ）スコアは計算することができる。一般
に、活気−活動を除いて（より高いＰＯＭＳスコアはより優れた気分状態を示す）、より
低いＰＯＭＳスコアは、より高いスコアよりも優れた気分状態を示す。尺度は、例えば、
ＭｃＮａｉｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ｍｏｏｄ ｓｔａｔｅｓ．Ｓａｎ
Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ：Ｅｄｕｃａｔｉｏｎａｌ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｔｅｓ
ｔｉｎｇ Ｓｅｒｖｉｃｅ、およびＮｙｅｎｈｉｏｓ ａｎｄ Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｊ．
Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ，（１９９９），Ｖｏｌ．５５（１）：７９−８６によ
って記載されている。

「ＭｅｄＤＲＡ」は、医薬規制用語集（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏ
ｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ）の略語であり、市場流通前から市場
流通後までの活動の規制プロセスの間、製薬産業で規制当局によって、そしてデータエン
トリー、検索、評価、および提示のために使用される臨床的に確証された国際的な医学用
語辞典（およびシソーラス）である。さらに、日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議（Ｉｎｔ
ｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ ｏ
ｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏ
ｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅ）（ＩＣＨ）
によって推奨される有害事象分類辞典である。

本発明の詳細な説明
アルコール依存（ＤＳＭ−ＩＶ）患者のアルコール消費の低減におけるナルメフェンの
効力は、研究１２０１４Ａ、１２０２３Ａおよび１２０１３Ａで評価されている。ナルメ
フェンの効力は、２つのコプライマリーエンドポイント：１か月の大量飲酒日（ＨＤＤ）
数のベースラインからの変化および１日の平均総アルコール消費（ＴＡＣ）のベースライ
ンからの変化を用いて測定した。全患者群で、ＨＤＤ数の低減およびＴＡＣの低減におい
てナルメフェンはプラセボよりも優れていた。

本発明者らは、ナルメフェンが、ベースラインで不安障害のある患者のアルコール消費
を有意に低減することを見出した。ＨＤＤおよびＴＡＣの両方に対するナルメフェンの効
果およびプラセボの効果は、ベースラインで不安障害のない患者の場合と多かれ少なかれ
同じレベルであった（図１〜２）。

研究１２０１４Ａ、１２０２３Ａおよび１２０１３ＡにおけるＰＯＭｓスコアの評価を
用いて、研究全体を通して、気分状態および気分変化に対するナルメフェンの効果を評価
した。本発明の発明者らは、驚くことに、ナルメフェンが不安障害のある患者のＰＯＭＳ
スコアに対する効果を有することを見出した。表５および７は、ベースラインで不安障害
のある患者が、不安障害のない患者と比較して、ベースラインでより高いＰＯＭＳスコア
を有したことを示す。ＰＯＭＳスコアのベースラインからの変化は、図３〜９で説明され
る。図３ａ〜９ａは、ベースラインで不安障害のない患者において、ＰＯＭＳスコアのパ
ターンが研究全体を通して安定しており、ナルメフェンとプラセボとの間に顕著な差異が
なかったことを示す。図３ｂ〜９ｂは、ナルメフェンを受けたベースラインで不安障害の
ある患者が、プラセボを受けたベースラインで不安障害のある患者よりも、研究の最後に
優れたＰＯＭＳスコアを有したことを示す。特に、総合的な気分の乱れ、緊張−不安、抑
うつ−拒絶、怒り−敵意および混乱をそれぞれ表す図３ｂ、４ｂ、５ｂ、６ｂおよび９ｂ
は、４〜２４週目に、プラセボを受けた患者と比較して、ナルメフェンを受けた患者にお
いてより優れたＰＯＭＳスコアを示す。８〜２０週にわたって顕著な改善が見られた。全
体として、ＰＯＭＳデータは、ナルメフェンで治療されたときに不安障害のある患者の全
体的な気分状態が改善することを示す。

従って、一実施形態では、本発明はそのために不安障害の治療のためのナルメフェンに
関する。一実施形態では、本発明は、併存性の不安障害を有するアルコール依存患者の治
療で使用するためのナルメフェンに関する。一実施形態では、本発明は、併存性の不安障
害を有するアルコール依存患者のアルコール消費の低減のためのナルメフェンに関する。
一実施形態では、本発明は、併存性の不安障害を有するアルコール依存患者における不安
障害の治療のためのナルメフェンに関する。さらなる実施形態では、本発明は、併存性の
不安障害を有するアルコール依存患者において、アルコール消費の低減で使用するため、
および不安障害の治療のためのナルメフェンに関する。

一実施形態では、ナルメフェンは、不安障害の治療のための唯一の活性成分として使用
される。一実施形態では、ナルメフェンは、併存性の不安障害を有するアルコール依存患
者の治療における唯一の活性成分として使用される。

一実施形態では、ナルメフェンは、不安障害の治療のために、セロトニン再取り込み阻
害薬、または細胞外セロトニンのレベルの上昇を引き起こす任意の他の化合物などの抗不
安薬である第２の化合物と組み合わせて使用される。別の実施形態では、ナルメフェンは
、併存性の不安障害を有するアルコール依存患者の治療において、セロトニン再取り込み
阻害薬、または細胞外セロトニンのレベルの上昇を引き起こす任意の他の化合物などの抗
不安薬である第２の化合物と組み合わせて使用される。

また本発明は、ナルメフェンと、セロトニン再取り込み阻害薬、または細胞外セロトニ
ンのレベルの上昇を引き起こす任意の他の化合物などの抗不安薬である第２の化合物と、
任意選択で、許容可能なキャリアまたは希釈剤とを含む医薬組成物にも関する。

不安障害の治療におけるナルメフェンの効果のさらなる評価は、非臨床モデル、例えば
、実施例４に概説されるビー玉隠し試験などにおいてナルメフェンを試験することによっ
て実施することができる。このようなモデルでは、ナルメフェンは唯一の活性物質として
、そして他の化合物と組み合わせて試験され得る。

本発明によると、ナルメフェンまたはその薬学的に許容可能な塩は、任意の適切な方法
、例えば、経口的、経粘膜的または非経口的に投与することができ、このような投与に適
した任意の形態、例えば、錠剤、カプセル、粉末、シロップまたは注射用の溶液もしくは
分散系の形態で提供することができる。別の実施形態では、本発明の目的に従って、ナル
メフェンは、適切には錠剤またはカプセルとして固体の医薬品実体の形態で、あるいは注
射用の懸濁液、溶液または分散系の形態で投与される。さらに、ナルメフェンは、補助剤
および／または希釈剤などの薬学的に許容可能なキャリアと共に投与され得る。

固体または液体の医薬品の調製方法は当該技術分野で周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎ
ｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃ
ｙ，２１^ｓｔ ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ
（２００５）を参照されたい。従って、錠剤は、活性成分を補助剤および／または希釈剤
などの通常のキャリアと混合し、続いて混合物を打錠機で圧縮することによって調製する
ことができる。補助剤および／または希釈剤の非限定的な例としては、コーンスターチ、
ラクトース、タルカム、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、ガムなどが
挙げられる。活性成分と適合性であることを条件として、着色剤、芳香剤、および防腐剤
などの任意の他の補助剤または添加剤も使用され得る。従って、本発明の医薬組成物は通
常、有効量のナルメフェンおよび１つまたは複数の薬学的に許容可能なキャリアを含む。
ナルメフェンの適切な経口製剤は、国際公開第２０１２／０５９１０３号パンフレットに
記載されている。

本発明を全く限定することなく、本特許出願の態様または実施形態のいずれか１つは、
本明細書に記載される薬剤または医薬組成物に適していることが意図される。

ナルメフェンは、固体経口剤形（通常、錠剤またはカプセル）または液体経口剤形など
の経口剤形として投与され得る。ナルメフェンは、即時放出剤形または制御もしくは持続
放出剤形で投与され得る。ナルメフェンは、約１〜約１００ｍｇ、例えば５〜５０ｍｇの
量の活性成分を含有する単位剤形（例えば、錠剤またはカプセルなど）で経口的に便利に
投与され得る。通常、医薬組成物は、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、例えば、約１０ｍｇ、約１１
ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約
１８ｍｇ、約１９ｍｇまたは約２０ｍｇのナルメフェンを含む。好ましい実施形態では、
医薬組成物は、約１８ｍｇのナルメフェンを含む。一実施形態では、単位剤形は、治療的
に有効な量のナルメフェンを含む。

一実施形態では、ナルメフェンは必要に応じて摂取される。すなわち、患者がアルコー
ル飲酒リスクを認識する各日に、好ましくは飲酒が予想される時間よりも１〜２時間前に
、１回の用量のナルメフェンを摂取すべきである。一実施形態では、患者がナルメフェン
を摂取せずにアルコールを飲み始めた場合、患者はその後できるだけ早く１回の用量のナ
ルメフェンを摂取すべきである。

本発明に従うナルメフェンは、成人または青年期であるヒトにおいて投与するための使
用が意図される。

一実施形態では、ナルメフェンは、塩酸塩二水和物の形態である。

本発明によると、ナルメフェンは、セロトニン再取り込み阻害薬、または細胞外セロト
ニンのレベルの上昇を引き起こす任意の他の化合物などの抗不安薬である第２の化合物と
組み合わせて使用することができる。前記抗不安薬は、例えば、以下の化合物：シタロプ
ラム、エシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン
、ベンラファキシン、デュロキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フ
ェモキセチン、クロミプラミン、アゴメラチンおよびブスピロンから選択され得る。上記
の化合物は、その塩基または薬学的に許容可能な塩（例えば、酸付加塩など）の形態で使
用され得る。抗不安薬の上記リストは、限定的であると解釈されてはならない。

ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩおよび上記で特に言及される他の薬剤を含む抗不安薬は、分子量お
よび活性の両方の点で異なる。結果として、併用療法で使用される前記第２の化合物の量
は、前記第２の化合物の性質に依存する。本発明の一実施形態では、前記第２の化合物は
、化合物が単独で使用される場合に必要であるよりも少ない用量で投与される。別の実施
形態では、前記第２の化合物は、標準の治療用量で投与される。

本発明の医薬組成物を調製するために、塩形態または塩基形態の適切な量の活性成分は
、薬学的に許容可能なキャリアとの緊密な混合物中に混ぜ合わせられ、投与のために所望
される調製物の形態に応じて様々な種類の形態をとることができる。これらの医薬組成物
は、望ましくは、経口的、経直腸的、経皮的または非経口注射による投与に適した単位剤
形である。例えば、経口剤形における組成物の調製において、懸濁液、シロップ、エリキ
シル剤および溶液などの経口液体調製物の場合には、例えば、水、グリコール、油、アル
コールなどの通常の医薬品媒体のいずれかが使用され得る。あるいは粉末、丸剤、カプセ
ルおよび錠剤の場合には、でんぷん、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの固体
キャリアが使用され得る。その投与の容易さのために、錠剤およびカプセルは最も有利な
経口単位剤形を表し、この場合、明らかに固体医薬品キャリアが使用される。

投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、上述の医薬組成物を単位剤形で処方する
ことは特に有利である。本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、単位剤
形は単位投薬量として適切な物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる医薬品
キャリアと関連して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性成分を含有す
る。このような単位剤形の例としては、錠剤（分割錠剤または被覆錠剤を含む）、カプセ
ル、丸薬、粉末パケット、ウェハ、注射可能な溶液または懸濁液、小さじ１杯分（ｔｅａ
ｓｐｏｏｎｆｕｌ）、大さじ１杯分（ｔａｂｌｅｓｐｏｏｎｆｕｌ）など、およびこれら
を複数に分離したものが挙げられる。

ナルメフェンは、前記第２の化合物の投与前、投与中、または投与後に投与され得るが
、ただし、ナルメフェンの投与と前記第２の化合物の投与との間の時間は、成分がＣＮＳ
に相乗的に作用できるようなものであることを条件とする。ナルメフェンおよび前記第２
の化合物の同時投与が想定される場合、前記第２の化合物およびナルメフェンの両方を含
有する組成物は特に便利であり得る。あるいは、ナルメフェンおよび前記第２の化合物は
、適切な組成物の形態で別々に投与されてもよい。組成物は、上記のように調製され得る
。

また本発明は、精神医学的な薬物療法における同時使用、別々の使用、または連続的な
使用のための配合調製物として、ナルメフェンと、抗不安薬である第２の化合物とを含有
する製品も含む。このような製品には、例えば、ナルメフェンを含有する個別の単位剤形
と、抗不安薬を含有する個別の単位剤形とを含み、全てが同じ容器またはパック、例えば
ブリスターパック内に含有されたキットが含まれ得る。

同時または連続投与のための上記調製物に含有される第２の化合物は、例えば、ＳＳＲ
Ｉなどのセロトニン再取り込み阻害薬または細胞外セロトニンのレベルの上昇を引き起こ
す別の化合物から選択され得る抗不安薬である。

本明細書中に引用される刊行物、特許出願、および特許を含む全ての参考文献は、本明
細書中の他の場所で行われる任意の別個に提供される特定の文書の援用に関係なく、各参
考文献が参照によって援用されると個々にかつ具体的に示され、そしてその全体が本明細
書で説明された場合と同じ程度まで（法律で許容される最大範囲まで）、参照によってそ
の全体が本明細書に援用される。

「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」という用語ならびに同様の指示対象の使用は、
本発明の説明の文脈では、本明細書において他に記載されない限り、または文脈により明
らかに否定されない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈されるべきである。例
えば、「化合物」という語句は、他に記載されない限り、本発明または特定の記載された
態様の種々の「化合物」を示すと理解されるべきである。

要素に関して「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「包
含する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」または「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などの用
語を用いて任意の態様または本発明の態様を本明細書中で記載することは、他に規定され
ない限り、または文脈により明らかに否定されない限り、その特定の要素「からなる（ｃ
ｏｎｓｉｓｔｓ ｏｆ）」、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａ
ｌｌｙ ｏｆ）」、または「を実質的に含む（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ ｃｏｍｐｒ
ｉｓｅｓ）」同様の態様または本発明の態様に対する支持を提供することが意図される（
例えば、特定の要素を含むと本明細書に記載される組成物は、他に規定されない限り、ま
たは文脈により明らかに否定されない限り、その要素からなる組成物も記載すると理解さ
れるべきである）。

本明細書で言及される本発明の種々の態様、実施形態、実装および特徴が、別個にある
いは任意の組み合わせで特許請求され得ることは理解されるべきである。

本発明に従う実施形態
以下において、本発明の実施形態が開示される。第１の実施形態はＥ１で示され、第２
の実施形態はＥ２で示され、以下同様である。

Ｅ１．不安障害の治療で使用するためのナルメフェン。

Ｅ２．併存性の不安障害を有するアルコール依存患者の治療で使用するためのナルメフ
ェン。

Ｅ３．併存性の不安障害を有するアルコール依存患者において不安障害の治療で使用す
るための実施形態１または２に従うナルメフェン。

Ｅ４．併存性の不安障害を有するアルコール依存患者において、アルコール消費の低減
で使用するため、および実施形態３に従う不安障害の治療で使用するためのナルメフェン
。

Ｅ５．前記不安障害または併存性の不安障害がアルコール誘発性の不安障害である、実
施形態１〜４のいずれかに従うナルメフェン。

Ｅ６．前記アルコール依存が前記不安障害によって引き起こされる、実施形態２〜４の
いずれかに従うナルメフェン。

Ｅ７．前記アルコール依存および前記不安障害が因果的に互いに関連していない、実施
形態２〜４のいずれかに従うナルメフェン。

Ｅ８．前記不安障害または併存性の不安障害が、急性ストレス障害、広場恐怖症、不安
症、不安障害、精神的苦痛、全般性不安障害、神経質、疾病恐怖症、強迫性障害、パニッ
ク発作、パニック障害、広場恐怖を伴うパニック障害、外傷後ストレス障害、社会恐怖症
、ストレス、および緊張から選択される、実施形態１〜７のいずれかに従うナルメフェン
。

Ｅ９．前記ナルメフェンが、前記不安障害の治療および／または前記アルコール消費の
低減で使用される唯一の活性成分である、実施形態１〜８のいずれかに従うナルメフェン
。

Ｅ１０．前記患者がさらに、抗不安薬である第２の化合物によって治療される、実施形
態１〜９のいずれかに従うナルメフェン。

Ｅ１１．前記第２の化合物が、セロトニン再取り込み阻害薬、または細胞外セロトニン
のレベルの上昇を引き起こす任意の他の化合物から選択される、実施形態１０に従うナル
メフェン。

Ｅ１２．前記セロトニン再取り込み阻害薬が選択的セロトニン再取り込み阻害薬である
、実施形態１１に従うナルメフェン。

Ｅ１３．前記第２の化合物が、シタロプラム、エシタロプラム、フルオキセチン、セル
トラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、デュロキセチン、ダポキ
セチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチン、クロミプラミン、アゴメラチン
、およびブスピロンまたはこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択さ
れる、実施形態１１に従うナルメフェン。

Ｅ１４．前記ナルメフェンおよび前記第２の化合物が同一の単位剤形内に含有される、
実施形態１０〜１３のいずれかに従うナルメフェン。

Ｅ１５．前記ナルメフェンおよび前記第２の化合物が別々の単位剤形内に含有される、
実施形態１０〜１３のいずれかに従うナルメフェン。

Ｅ１６．前記患者が少なくとも中程度の飲酒リスクレベルを有する、実施形態２〜１５
のいずれかに従うナルメフェン。

Ｅ１７．前記患者が高い飲酒リスクレベルを有する、実施形態１６に従うナルメフェン
。

Ｅ１８．前記患者が、男性については＞６０ｇ／日の純粋なアルコールの消費、および
女性については＞４０ｇ／日の純粋なアルコールの消費に相当する飲酒リスクレベルを有
する、実施形態１７に従うナルメフェン。

Ｅ１９．前記ナルメフェンが必要に応じて使用されるべきである、実施形態１〜１８の
いずれかに従うナルメフェン。

Ｅ２０．前記ナルメフェンが、１０〜２０ｍｇ、例えば、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍ
ｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇまたは２
０ｍｇなどの用量で使用される、実施形態１〜１９のいずれかに従うナルメフェン。

Ｅ２１．前記ナルメフェンが１８ｍｇの用量で使用される、実施形態２０に従うナルメ
フェン。

Ｅ２２．前記ナルメフェンが薬学的に許容可能な酸付加塩の形態で使用される、実施形
態１〜２１のいずれかに従うナルメフェン。

Ｅ２３．前記ナルメフェンが塩酸塩の形態で使用される、実施形態２２に従うナルメフ
ェン。

Ｅ２４．前記ナルメフェンが塩酸塩二水和物の形態で使用される、実施形態２３に従う
ナルメフェン。

Ｅ２５．前記ナルメフェンが結晶形態で使用される、実施形態２４に従うナルメフェン
。

Ｅ２６．前記ナルメフェンが、錠剤またはカプセルなどの経口剤形に含有される、実施
形態１〜２５のいずれかに従うナルメフェン。

Ｅ２７．ナルメフェンと、抗不安薬である第２の化合物と、任意選択で、許容可能なキ
ャリアまたは希釈剤とを含む、医薬組成物。

Ｅ２８．前記第２の化合物が、セロトニン再取り込み阻害薬、または細胞外セロトニン
のレベルの上昇を引き起こす任意の他の化合物である、実施形態２７に従う医薬組成物。

Ｅ２９．抗不安薬である第２の化合物と一緒に、ナルメフェンを含むキット。

Ｅ３０．前記第２の化合物が、セロトニン再取り込み阻害薬、または細胞外セロトニン
のレベルの上昇を引き起こす任意の他の化合物である、実施形態２９に従うキット。

Ｅ３１．前記セロトニン再取り込み阻害薬が選択的セロトニン再取り込み阻害薬である
、実施形態２８に従う医薬組成物または実施形態３０に従うキット。

Ｅ３２．前記第２の化合物が、シタロプラム、エシタロプラム、フルオキセチン、セル
トラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、デュロキセチン、ダポキ
セチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチン、クロミプラミン、アゴメラチン
、ブスピロンまたはこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される、
実施形態２７に従う医薬組成物または実施形態２９に従うキット。

Ｅ３３．前記ナルメフェンおよび前記第２の化合物の連続投与に適している、実施形態
２９〜３２のいずれかに従うキット。

Ｅ３４．前記ナルメフェンおよび前記第２の化合物の同時投与に適している、実施形態
２７〜３２のいずれかに従う医薬組成物またはキット。

Ｅ３５．前記ナルメフェンおよび前記第２の化合物が同一の単位剤形内に含有される、
実施形態３４に従う医薬組成物またはキット。

Ｅ３６．前記ナルメフェンが、１０〜２０ｍｇ、例えば、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍ
ｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇまたは２
０ｍｇなどの用量で存在する、実施形態２７〜３５のいずれかに従う医薬組成物またはキ
ット。

Ｅ３７．前記ナルメフェンが１８ｍｇの用量で存在する、実施形態３６に従う医薬組成
物またはキット。

Ｅ３８．前記ナルメフェンが薬学的に許容可能な酸付加塩の形態で存在する、実施形態
２７〜３７のいずれかに従う医薬組成物またはキット。

Ｅ３９．前記ナルメフェンが塩酸塩の形態で存在する、実施形態３８に従う医薬組成物
またはキット。

Ｅ４０．前記ナルメフェンが塩酸塩二水和物の形態で存在する、実施形態３９に従う医
薬組成物またはキット。

Ｅ４１．前記ナルメフェンが結晶形態で存在する、実施形態４０に従う医薬組成物また
はキット。

Ｅ４２．不安障害の治療のための方法であって、本方法は、薬学的に許容可能な量のナ
ルメフェンを、それを必要としている患者に投与することを含む。

Ｅ４３．アルコール消費の低減のためおよび不安障害の治療のための方法であって、本
方法は、薬学的に許容可能な量のナルメフェンを、それを必要としている患者に投与する
ことを含む。

Ｅ４４．前記患者がアルコール依存であり、併存性の不安障害を有する、実施形態４２
〜４３のいずれかに従う方法。

Ｅ４５．前記不安障害または併存性の不安障害がアルコール誘発性の不安障害である、
実施形態４４に従う方法。

Ｅ４６．前記アルコール依存が前記不安障害によって引き起こされる、実施形態４４に
従う方法。

Ｅ４７．前記アルコール依存および前記不安障害が因果的に互いに関連していない、実
施形態４４に従う方法。

Ｅ４８．前記不安障害または併存性の不安障害が、急性ストレス障害、広場恐怖症、不
安症、不安障害、精神的苦痛、全般性不安障害、神経質、疾病恐怖症、強迫性障害、パニ
ック発作、パニック障害、広場恐怖を伴うパニック障害、外傷後ストレス障害、社会恐怖
症、ストレス、および緊張から選択される、実施形態４２〜４７のいずれかに従う方法。

Ｅ４９．前記ナルメフェンが、前記不安障害の治療および／または前記アルコール消費
の低減において使用される唯一の活性成分である、実施形態４２〜４８のいずれかに従う
方法。

Ｅ５０．薬学的に許容可能な量の抗不安薬である第２の化合物を投与することをさらに
含む、実施形態４２〜４９のいずれかに従う方法。

Ｅ５１．前記第２の化合物が、セロトニン再取り込み阻害薬、または細胞外セロトニン
のレベルの上昇を引き起こす任意の他の化合物である、実施形態５０に従う方法。

Ｅ５２．前記セロトニン再取り込み阻害薬が選択的セロトニン再取り込み阻害薬である
、実施形態５１に従う方法。

Ｅ５３．前記第２の化合物が、シタロプラム、エシタロプラム、フルオキセチン、セル
トラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、デュロキセチン、ダポキ
セチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチン、クロミプラミン、アゴメラチン
、ブスピロンまたはこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される、
実施形態５０に従う方法。

Ｅ５４．前記ナルメフェンおよび前記第２の化合物が同一の単位剤形内に含有される、
実施形態５０〜５３のいずれかに従う方法。

Ｅ５５．前記ナルメフェンおよび前記第２の化合物が別々の単位剤形内に含有される、
実施形態５０〜５３のいずれかに従う方法。

Ｅ５６．前記患者が少なくとも中程度の飲酒リスクレベルを有する、実施形態４２〜５
５のいずれかに従う方法。

Ｅ５７．前記患者が高い飲酒リスクレベルを有する、実施形態５６に従う方法。

Ｅ５８．前記患者が、男性については＞６０ｇ／日の純粋なアルコールの消費、および
女性については＞４０ｇ／日の純粋なアルコールの消費に相当する飲酒リスクレベルを有
する、実施形態５７に従う方法。

Ｅ５９．前記ナルメフェンが必要に応じて投与される、実施形態４２〜５８のいずれか
に従う方法。

Ｅ６０．前記ナルメフェンが、１０〜２０ｍｇ、例えば、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍ
ｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇまたは２
０ｍｇなどの用量で投与される、実施形態４２〜５９のいずれかに従う方法。

Ｅ６１．前記ナルメフェンが１８ｍｇの用量で投与される、実施形態６０に従う方法。

Ｅ６２．前記ナルメフェンが薬学的に許容可能な酸付加塩の形態で投与される、実施形
態４２〜６１のいずれかに従う方法。

Ｅ６３．前記ナルメフェンが塩酸塩の形態で投与される、実施形態６２に従う方法。

Ｅ６４．前記ナルメフェンが塩酸塩二水和物の形態で投与される、実施形態６３に従う
方法。

Ｅ６５．前記ナルメフェンが結晶形態で投与される、実施形態６４に従う方法。

Ｅ６６．前記ナルメフェンが、錠剤またはカプセルなどの経口剤形に含有される、実施
形態４２〜６５のいずれかに従う方法。

本発明は、以下の非限定的な実施例によって説明されるであろう。

臨床的評価
アルコール依存の診断は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ基準に基づいて行った。このために、調
査員は、精神疾患簡易構造化面接（Ｍｉｎｉ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｅｕｒｏ
ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ）（ＭＩＮＩ）の標準化面接を用いること
により構造化された方法で患者に問診した（Ｌｅｃｒｕｂｉｅｒ Ｙ．ｅｔ ａｌ．Ｔｈ
ｅ Ｍｉｎｉ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｉｎ
ｔｅｒｖｉｅｗ（Ｍ．Ｉ．Ｎ．Ｉ．）．Ａ ｓｈｏｒｔ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｓｔｒ
ｕｃ−ｔｕｒｅｄ ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ：Ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｖａｌｉｄ
ｉｔｙ ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ ＣＩＤＩ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｓｙｃｈ
ｉａｔ．（１９９７），１２：２２４−３１）。Ｍ．Ｉ．Ｎ．Ｉ．は、ＤＳＭ−ＩＶにお
ける主要な第Ｉ軸精神障害のための簡易構造化面接として設計される。その使用は診断基
準の標準化された評価を可能にする。Ｍ．Ｉ．Ｎ．Ｉ．面接は、スクリーニング訪問（ｓ
ｃｒｅｅｎｉｎｇ ｖｉｓｉｔ）として使用した。臨床医は、講習会後にそれを使用した
。ベースラインで不安障害のある患者を選択するためにＭ．Ｉ．Ｎ．Ｉ．アプローチを使
用することもできる。

不安障害のある患者を確認するための別のアプローチは、ベースラインにおける不安障
害を、「急性ストレス障害」、「広場恐怖症」、「不安症」、「不安障害」、「精神的苦
痛」、「全般性不安障害」、「神経質」、「疾病恐怖症」、「強迫性障害」、「パニック
発作」、「パニック障害」、「広場恐怖を伴うパニック障害」、「外傷後ストレス障害」
、「社会恐怖症」および／または「ストレスおよび緊張」のような医薬規制用語集（Ｍｅ
ｄＤＲＡ）優先用語でコードされる任意の進行中の病歴として定義することによる。以下
の実施例１および２において、ベースラインで不安障害があると分類される患者を前記Ｍ
ｅｄＤＲＡ用語に基づいて選択した。

実施例１：アルコール消費の低減に対する臨床効果
アルコール依存（ＤＳＭ−ＩＶ）患者のアルコール消費の低減に対するナルメフェンの
効力は、２つの効力研究（研究１２０１４Ａおよび研究１２０２３Ａ）および安全性研究
（研究１２０１３Ａ）において評価した。全ての研究は、多国籍、多施設（ｍｕｌｔｉ−
ｓｉｔｅ）、無作為化、二重盲検、並行２群間、プラセボ対照研究であった。効力は、２
４週間の治療を通して評価した。研究には、アルコール依存の一次診断を有する年齢１８
才以上の外来患者が含まれた。患者は、スクリーニング訪問前の４週間に、６以上のＨＤ
Ｄ、１４以下の連続禁酒日を有し、基準範囲の上限の３倍を超える血清アスパラギン酸ア
ミノトランスフェラーゼ（ＡＳＡＴ）および／または血清アラニンアミノトランスフェラ
ーゼ（ＡＬＡＴ）値を有さない（調査員の意見では臨床的に重要である）場合に、研究に
参加する資格があった。精神医学的な併存疾患を伴う患者（すなわち、安定した用量の抗
精神病薬および／または特定の抗うつ薬を使用する患者）も、精神医学的併存症の治療が
飲酒問題の治療より優先される必要がない限り、あるいは研究治療を妨害する可能性また
は治療のコンプライアンスを損なう可能性がない限りは含まれた。

研究には全部で１９９７人の患者が含まれ、そのうち１１７３人は、必要に応じた投薬
計画においてナルメフェン１８ｍｇで治療した。患者がその行動を変える支援をするため
、そして治療の順守を高めるために、動機づけおよび順守向上の介入を全ての患者に行っ
た。

アルコール消費の低減に対するナルメフェンの効力は、２つのコプライマリーエンドポ
イント：１か月の大量飲酒日（ＨＤＤ）数の変化、および１日の平均総アルコール消費（
ＴＡＣ）の変化を用いて測定した。ＨＤＤは、男性については６０ｇ以上のアルコール、
女性については４０ｇ以上のアルコールを消費した日であると定義した。ナルメフェンま
たはプラセボで治療した患者におけるＨＤＤおよびＴＡＣの経時的な変化は図１〜２に表
示されており、２４週目にＨＤＤおよびＴＡＣで測定されたナルメフェンとプラセボとの
間の差異は、ベースラインで不安障害のある患者群において、ベースラインで不安障害の
ない患者の場合と同レベルに過ぎなかったことが示される。

実施例２：ＰＯＭＳスコアによって測定される臨床効果
研究１２０１４Ａ、１２０２３Ａおよび１２０１３ＡにおけるＰＯＭｓスコアの評価を
用いて、研究全体を通して、気分状態および気分変化に対するナルメフェンの効果を評価
した。表５および７は、ベースラインで不安障害のある患者が、不安障害のない患者と比
較して、ベースラインでより高いＰＯＭＳスコアを有したことを示す。ＰＯＭＳスコアの
ベースラインからの変化は、図３〜９で説明される。図３ａ〜９ａは、ベースラインで不
安障害のない患者において、ＰＯＭＳスコアのパターンが研究全体を通して安定しており
、ナルメフェンとプラセボとの間に顕著な差異がなかったことを示す。図３ｂ〜９ｂは、
ナルメフェンを受けたベースラインで不安障害のある患者が、プラセボを受けたベースラ
インで不安障害のある患者よりも、研究の最後に優れたＰＯＭＳスコアを有したことを示
す。

特に、総合的な気分の乱れ、緊張−不安、抑うつ−拒絶、怒り−敵意および混乱をそれ
ぞれ表す図３ｂ、４ｂ、５ｂ、６ｂおよび９ｂは、４〜２４週目に、プラセボを受けた患
者と比較して、ナルメフェンを受けた患者においてより優れたＰＯＭＳスコアを示す。

一般に、図７ａおよび７ｂに示される活気を除いて（より高いＰＯＭＳスコアはより優
れた気分状態を示す）、より低いＰＯＭＳスコアは、より高いスコアよりも優れた気分状
態を示す。

研究１２０１４Ａ、１２０２３Ａおよび１２０１３Ａの人口統計データおよびベースラ
イン特性は以下の表４〜７に示されており、患者の選択のためにＭｅｄＤＲＡに従う病歴
を使用した。

実施例３：ＳＦ−３６精神的健康度サマリー（Ｍｅｎｔａｌ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ Ｓｕ
ｍｍａｒｙ）（ＦＡＳ、ＯＣ）によって測定される臨床効果
患者の健康状態を測定するための別の方法はＳＦ−３６によるものであり、これは、認
知される健康状態の一般的な尺度として開発された患者報告結果である。精神的健康度サ
マリースコアは、生活の質に関連する健康の精神的側面に焦点を合わせる。より高いスコ
アはより良い健康状態または幸福に相当する。

精神的健康度サマリースコアにおけるデータは、以下の表８に示される。１２週目およ
び２４週目までのベースラインからの変化におけるナルメフェンとプラセボとの間の差異
は、ベースラインで不安障害のない患者よりもベースラインで不安障害のある患者におい
てより顕著であった。

非臨床的評価
不安障害の治療のためのナルメフェンのさらなる特性は、非臨床モデル、例えば、実施
例４〜６に概説される急性効果の評価のためのモデルにおいて評価される。ナルメフェン
は、各モデルにおいて、唯一の活性物質として、そして第２の化合物と組み合わせて評価
することができる。

ナルメフェンは、例えばナルメフェン塩酸塩の形態で投与することができ、これは適切
な量の生理食塩水に溶解されて、例えば皮下投与により動物に投薬される。ナルメフェン
と組み合わせられる第２の化合物は、適切な量の適切な媒体に溶解されて、例えば皮下投
与により動物に投薬され得る。

実施例４：ラットのＶｏｇｅｌ試験
水飲みとフードショック処罰の組み合わせは、水の欠乏したラットの衝突を誘発し、水
を求める行動の頻度が低下する。抗不安薬によるラットの前処置は衝突に対抗し、水を求
める頻度を増大させる。試験は、Ｖｏｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｙ，（１９７１），２１：ｐｐ．１−７によって詳細に記載されるように行う
ことができる。簡単に言うと、ラットは、ステンレス鋼棒で構成された格子状の床および
水道水を含む水飲みボトルを備えた試験チャンバ（Ｐｌｅｘｉｇｌａｓボックス）に適応
させられる。適応期間の後、動物は水が欠乏され、次に短時間、水飲みボトルに自由に近
づけるように試験チャンバに入れられる。その後、そのホームケージにおいて短時間の水
飲みセッションが許される。別の水欠乏期間の後、ラットは再度試験チャンバに入れられ
、短時間（３０秒間）水飲みが許され、その後直ちに、その水飲みの試みが電気ショック
により処罰される。衝撃は、格子状の床と水飲みボトルの口との間に２秒（前のショック
が与えられた瞬間から測定）ごとに与えられる。各ショックは１秒間継続し、衝撃が解放
されたときにラットが水を飲んだら、ショックを与えた。５分間の実験セッションを通し
て受けたショックの数を記録した。

ラットのＶｏｇｅｌモデルにおいてナルメフェンを唯一の活性化合物として試験した。
ラットに約４８時間水を欠乏させ、次に、１ｃｍ隔てられたステンレス鋼棒（０．４ｃｍ
）からなる床を有する透明なＰｌｅｘｉｇｌａｓエンクロージャ（１５×３２×３４ｃｍ
）に個々に入れた。吐水口を見つけるまでラットを探索させた。次に、ラットが飲水する
度に、飲み始めた２秒後にわずかな電気ショック（１．７ｍＡ、１秒間）を与えた。３分
間の試験中に罰を受けた飲水の数を数えた。ナルメフェンを３つの用量（０．０１、０．
１および１ｍｇ／ｋｇ）で評価し、試験の３０分前に皮下投与し、媒体対照群と比較した
。所与の試験条件下で有意な効果は示されなかった。

実施例５：ラットの高架式十字迷路試験
ラットは、オープンスペースに嫌悪を有し、包囲された空間または境界のある空間の縁
部に動きを制限することによってそれを回避する。抗不安活性は、Ｐｅｌｌｏｗ ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ．（１９８５）Ａｕｇ；１４（３）：１
４９−６７に従って、床から４０〜７０ｃｍの高さの２つの開放アームと２つの閉鎖アー
ム（それぞれオープンルーフがある）を有する十字形状の装置からなる試験装置において
試験することができる。抗不安活性化合物によるラットの前処置は開放アームにおいて費
やされる時間の割合（開放アーム内の時間／開放アームまたは閉鎖アーム内の合計時間）
を増大させ、開放アームへの侵入の割合（開放アームへの侵入／開放アームまたは閉鎖ア
ームへの侵入の合計）を増大させる。アーム侵入の総数および閉鎖アーム侵入の数は、一
般活動性の尺度として使用することができる。

ラットの高架式十字迷路試験において、ナルメフェンを唯一の活性化合物として試験し
た。ラットを十字迷路の中央に置き、５分間探索させた。開放アームおよび閉鎖アームへ
の侵入の数、ならびに開放アームで費やされた時間を記録した。開放アーム侵入％（開放
アーム侵入／総アーム侵入×１００）を計算した。ナルメフェンを３つの用量（０．０１
、０．１および１ｍｇ／ｋｇ）で評価し、試験の３０分前に皮下投与し、媒体対照群と比
較した。所与の試験条件下で有意な効果は示されなかった。

実施例６：ビー玉隠し試験
抗不安／鎮静活性を検出する方法は、Ｂｒｏｅｋｋａｍｐら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．，１２６，２２３−２２９，１９８６）によって記載される方法に従う。新規
の対象（ビー玉）にさらされたマウスは、ビー玉をおがくずの敷物の中に隠す。抗不安薬
は、鎮静薬の投与がなくても隠されたビー玉の数を減少させる。

ナルメフェンを唯一の活性化合物としてビー玉隠しモデルで試験した。マウス（ＮＭＲ
Ｉ）を、床上に５ｃｍのおがくずを敷いた透明なプラスチックケージ（３３×２１×１８
ｃｍ）に個々に入れ、２５個のビー玉をケージの中央に集めた。逆向きにしたプラスチッ
クケージでケージを覆った。１０匹のマウスをケージに１５分間入れておくことにより、
各試験ケージに（ビー玉と一緒に）事前にマウス臭を浸み込ませた。これらのマウスはそ
の後、実験においてさらなる役割を果たさなかった。

３０分間の試験の最後に、おがくずで覆われた（２／３以上）ビー玉の数を数えた。１
群につき１２匹のマウスを研究した。試験を盲検法で実施した。ナルメフェンを３つの用
量（０．０１、０．１および１ｍｇ／ｋｇ）で評価し、試験の３０分前に皮下投与し、媒
体対照群と比較した。同じ実験条件下で投与されるクロバザム（８ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．
）を基準物質として使用した。従って、実験には８つの群が含まれた。

Ｋｒｕｓｋａｌｌ−Ｗａｌｌｉｓ検定を用いた後、Ｍａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定
を用いて、治療群と媒体対照とを比較することにより試験物質のデータを分析した。基準
物質のデータは、Ｍａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定を用いて分析した。群の数のために
、２つの別々の副実験（各副実験は１群につき６匹のマウスを含む）にわたって研究を行
った。

データは、試験の３０分前に皮下投与されたナルメフェン（０．１ｍｇ／ｋｇ）が、媒
体対照と比較して、おがくずで覆われたビー玉の数を有意に減少させる（−１３％、ｐ＜
０．０１）ことを示した。０．０１または１ｍｇ／ｋｇでは有意な効果はなかった。デー
タはさらに、以下の表９に示される。

Claims (11)

1. アルコール依存患者におけるアルコール依存を治療するためのナルメフェンを含む医薬組成物であって、
   前記組成物が、前記患者におけるアルコール消費を低減し、
   前記アルコール依存患者が、併存性の不安障害を有する患者であり、
   前記組成物が、前記併存性の不安障害をも治療するためのものであり、
   前記ナルメフェンが１０〜２０ｍｇの用量で使用される医薬組成物。
2. 前記併存性の不安障害がアルコール誘発性の不安障害である、請求項１に記載のナルメフェンを含む医薬組成物。
3. 前記アルコール依存が前記併存性の不安障害によって引き起こされる、請求項１に記載のナルメフェンを含む医薬組成物。
4. 前記併存性の不安障害を有する前記アルコール依存患者を治療するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載のナルメフェンを含む医薬組成物。
5. 前記アルコール依存および前記併存性の不安障害が因果的に互いに関連していない、請求項１〜４のいずれか一項に記載のナルメフェンを含む医薬組成物。
6. 前記併存性の不安障害が、急性ストレス障害、広場恐怖症、不安症、不安障害、精神的苦痛、全般性不安障害、神経質、疾病恐怖症、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、広場恐怖を伴うパニック障害、外傷後ストレス障害、社会恐怖症、ストレス、および緊張から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載のナルメフェンを含む医薬組成物。
7. 前記ナルメフェンが、前記併存性の不安障害の治療および／または前記アルコール消費の低減で使用される唯一の活性成分である、請求項１〜６のいずれか一項に記載のナルメフェンを含む医薬組成物。
8. 前記患者がさらに、抗不安薬である第２の化合物によって治療される、請求項１〜７のいずれか一項に記載のナルメフェンを含む医薬組成物。
9. 前記患者が、高い飲酒リスクレベルを有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載のナルメフェンを含む医薬組成物。
10. 前記ナルメフェンが、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇまたは２０ｍｇの用量で使用される、請求項１〜９のいずれか一項に記載のナルメフェンを含む医薬組成物。
11. 前記ナルメフェンが塩酸塩の形態で使用される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のナルメフェンを含む医薬組成物。

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