JP6796372B2 - 神経障害および精神障害の行動症状を治療する方法 - Google Patents

神経障害および精神障害の行動症状を治療する方法 Download PDF

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Description

相互参照
本願は、2012年1月3日に出願された米国特許仮出願第61/582,813号および2012年2月17日に出願された米国特許仮出願第61/600,110号の恩典を主張する。本仮出願はその全体が参照として本明細書に組み入れられる。
発明の背景
自閉症は原因不明の一生涯続く障害である。この障害は行動異常、発達異常、神経病理学的異常、および感覚異常を特徴とし(American Psychiatric Association 1994)、通常、3〜10歳で診断され、有病率のピークは5〜8歳の小児において観察される。
自閉症の原因が出生前または出生後にあるかどうかについての論議があるが、症状および病態は対象の生涯を通じて持続すると一般的に受け入れられている。
背景のセクションのいかなる内容も先行技術を認めるものであると解釈されるべきではない。
発明の概要
1つの局面において、プロテアーゼ、アミラーゼ、および/またはリパーゼを含む治療用組成物ならびに賦形剤を含む薬学的組成物を用いて、それを必要とする、広汎性発達障害(PDD)、例えば、自閉症または自閉症性障害を含む自閉症スペクトラム障害(ASD)を有する対象を治療するための方法であって、1種類または複数の種類の膵臓消化酵素を含む前記薬学的組成物を前記対象に投与する工程であって、前記対象が異常な便キモトリプシンレベルまたは糞便中pHを有し、前記薬学的組成物の投与後に、自閉症スペクトラム障害に関連した1つまたは複数の症状の重篤度または頻度の低減を示す工程を含む、方法が提供される。
別の局面において、プロテアーゼ、アミラーゼ、および/またはリパーゼを含む治療用組成物ならびに賦形剤を含む薬学的組成物を用いて、それを必要とする、注意欠陥障害(ADD)および/または注意欠陥多動障害(ADHD)を有する対象を治療するための方法であって、1種類または複数の種類の膵臓消化酵素を含む前記薬学的組成物を前記対象に投与する工程であって、前記対象が異常な便キモトリプシンレベルまたは糞便中pHを有し、前記薬学的組成物の投与後に、自閉症スペクトラム障害に関連した1つまたは複数の症状の重篤度または頻度の低減を示す工程を含む、方法が提供される。
別の態様において、自閉症スペクトラム障害および/またはADDもしくはADHDに関連した1つまたは複数の症状は、易怒性、激越、社会的引きこもり、嗜眠、不注意、多動、不履行、常同症、または不適切な発話を含む。別の態様において、1つまたは複数の症状は嗜眠および多動ならびに/または互いに関連した症状の相互関係を含む。別の態様において、症状は異常行動チェックリスト(Aberrant Behavior Checklist)(ABC)スケールに基づいて測定される。別の態様において、行動尺度および認知尺度、例えば、コナーズ検査、表出性語彙検査(Expressive Vocabulary Test)、第2版(EVT-2)、ピーボディ絵画語彙検査(Peabody Picture Vocabulary Test)、第4版(PPVT-4)、社会的コミュニケーション質問票(Social Communication Questionnaire)(SCQ)、自閉症診断面接改訂版(Autism Diagnostic Interview-Revised)(ADI-R検査)、アメリカ精神医学会の診断と統計マニュアル-IV(DSM-IV)検査、本明細書に記載の他の任意の検査または当技術分野において従来より認められている他の任意の検査を用いて認められるように、自閉症の総体的症状の変化を評価するために他の尺度が用いられる。別の態様において、本明細書に記載の薬学的組成物は、鎮静作用、神経学的症状（例えば、めまい、失調、静座不能、傾眠、疲労、錐体外路障害、振戦、流涎）の増加、または行動障害を治療する薬物療法において見られる他の症状、例えば、体重増加などを生じない。別の態様において、本明細書に記載の薬学的組成物は、FDA報告基準に従って(例えば、約5％を超える割合で)鎮静副作用を生じない。
別の態様において、対象には本明細書に記載の薬学的組成物が少なくとも12週間、投与される。非限定的な一例において、対象には本明細書に記載の薬学的組成物が少なくとも12週間にわたって1日3回、投与される。別の態様において、本明細書に記載の薬学的組成物が少なくとも12週間、投与された後に、対象は1つまたは複数の症状の重篤度または頻度の前記低減を示した。
本明細書に記載の方法を用いて治療される対象は1〜18歳でもよい。別の態様において、対象は2〜16歳である。別の態様において、対象は1〜10歳である。別の態様において、対象は3〜8歳である。別の態様において、対象は地球上の任意の地理学的位置の出身である。
別の態様において、対象は、投与前に軽度および/または中程度のレベルの嗜眠、多動、社会的引きこもり、または易怒性を有する。別の態様において、対象は、投与前に高レベルの嗜眠、多動、社会的引きこもり、または易怒性を有する。
別の態様において、対象は、本明細書に記載の薬学的組成物の投与後に受容性言語および/または表出性言語の改善を示した。別の態様において、改善は、表出性語彙検査(EVT)および/またはピーボディ絵画語彙検査によって測定される。別の態様において、対象は自閉症および失語症または表出性言語もしくは受容性言語の別の欠如を有する。
別の態様において、対象は、本明細書に記載の薬学的組成物の投与後に、1つまたは複数の発話改善、年齢に応じた文法構造および/または語彙をはっきりと示す。別の態様において、対象は学習曲線なく前記発現を示した。別の態様において、対象は、全発育スケールの改善、質問のシーリングレベル(ceiling level)の増加、またはエラー率の低減を示した。別の態様において、対象は、本明細書に記載の薬学的組成物の投与後に作業記憶および/または流動的推論(fluid reasoning)の改善を証明した。別の態様において、対象は、本明細書に記載の薬学的組成物の投与後に多動が低減した。別の態様において、多動の変化はコナーズ-3TR検査において観察された。別の態様において、1つまたは複数の症状は、不注意、学習問題、実行機能、攻撃性、多動、衝動性、行為障害、または反抗的行為を含む。別の態様において、対象の仲間関係が改善した。別の態様において、症状がコナーズDSM-IVスケールに基づいて測定された。
別の態様において、対象は、ASDまたはADHDの無い同年齢の対象と比較して、プラセボで治療された対象と比較して、本明細書に記載の薬学的組成物を用いた治療後、投与後に、バランスのとれた摂食量、タンパク質摂取、野菜摂取、肉摂取、コレステロール、ビタミンK、カルシウムが増加する、またはグリセミック負荷が改善する。別の態様において、対象は、ASDもしくはADHDの無い同年齢の対象と比較して、またはプラセボで治療された対象と比較して総カロリー摂取が少ない。別の態様において、対象は、本明細書に記載の薬学的組成物を用いた治療後に総カロリー摂取が同じであるが、プラセボで治療された対象と比較してタンパク質摂取および脂肪摂取を増加させた。別の態様において、ASD、ADD、もしくはADHDの無い同年齢の対象またはプラセボで治療された対象はほとんど体を動かさない生活様式であったか、または体をよく動かす生活様式であった。別の態様において、対象は、本明細書に記載の薬学的組成物の投与後に、ASDまたはADHDの無い同年齢の対象と比較して、プラセボで治療された対象と比較して骨折が少ない。
別の態様において、対象は、ASDまたはADHDの無い同年齢の対象と比較して、プラセボで治療された対象と比較して本明細書に記載の薬学的組成物の投与後に健康全般の改善を示す。別の態様において、対象は、ASDまたはADHDの無い同年齢の対象と比較して、プラセボで治療された対象と比較して本明細書に記載の薬学的組成物の投与後に胃腸健康の改善(例えば、便秘および/または下痢の改善)を示す。別の態様において、対象は、本明細書に記載の薬学的組成物の投与後に、ASDまたはADHDの無い同年齢の対象と比較して、プラセボで治療された対象と比較して発作(例えば、「大発作」、アプサンス発作、ミオクローヌス発作、強直発作、間代発作、またはアトニー発作)の回数および/または重篤度の低減を示す。
別の態様において、異常な便キモトリプシンレベルは、前記対象が生理学的栄養失調を有することを示す。別の態様において、行動障害、神経学的障害、または精神障害を有する対象は、正常な便キモトリプシンレベルを有する対象より少ないカロリー、脂肪、タンパク質、または炭水化物を消費する。別の態様において、本明細書に記載の薬学的組成物の投与はタンパク質カロリー摂取および脂肪カロリー摂取の損失を逆転させる。場合によっては、このような摂取は、総カロリー摂取が、プラセボで治療された対象とは異ならない場合に起こる。別の態様において、対象は男性である。別の態様において、対象は女性である。別の態様において、記載の薬学的組成物で治療された対象の糞便中pHはアルカリ性になる。
対象は、本明細書に記載の薬学的組成物の投与後に全粒粉の摂取が低減してもよい。対象はまた、本明細書に記載の薬学的組成物の投与後に炭水化物総摂取が低減してもよい。別の態様において、低減は少なくとも5％である。別の態様において、低減は少なくとも10％である。別の態様において、低減は少なくとも15％である。別の態様において、低減は少なくとも20％である。別の態様において、低減は少なくとも25％である。別の態様において、低減は少なくとも30％である。別の態様において、低減は少なくとも35％である。別の態様において、低減は少なくとも40％である。別の態様において、低減は少なくとも50％である。別の態様において、低減は少なくとも60％である。別の態様において、低減は少なくとも70％である。別の態様において、低減は少なくとも80％である。別の態様において、低減は少なくとも90％である。別の態様において、低減は少なくとも95％である。
別の態様において、本明細書に記載の薬学的組成物の投与は4週間にわたる。別の態様において、本明細書に記載の薬学的組成物の投与は8週間にわたる。別の態様において、本明細書に記載の薬学的組成物の投与は12週間にわたる。別の態様において、本明細書に記載の薬学的組成物の投与は16週間にわたる。別の態様において、本明細書に記載の薬学的組成物の投与は20週間にわたる。別の態様において、本明細書に記載の薬学的組成物の投与は6ヶ月間にわたる。別の態様において、本明細書に記載の前記薬学的組成物の投与は1年間にわたる。別の態様において、本明細書に記載の前記薬学的組成物の投与は定期的に再度くりかえされる。本明細書に記載の薬学的組成物は治療期間中、1日1回、2回、または3回投与することができる。本明細書に記載の薬学的組成物は食事と一緒に投与することができる。
別の態様において、対象は、本明細書に記載の薬学的組成物の投与後にタンパク質総摂取を増加させる。別の態様において、増加は少なくとも5％である。別の態様において、増加は少なくとも10％である。別の態様において、増加は少なくとも15％である。別の態様において、増加は少なくとも20％である。別の態様において、増加は少なくとも25％である。別の態様において、増加は少なくとも30％である。別の態様において、増加は少なくとも35％である。別の態様において、増加は少なくとも40％である。別の態様において、増加は少なくとも50％である。別の態様において、増加は少なくとも60％である。別の態様において、増加は少なくとも70％である。別の態様において、増加は少なくとも80％である。別の態様において、増加は少なくとも90％である。別の態様において、増加は少なくとも100％である。別の態様において、増加は少なくとも150％である。別の態様において、増加は少なくとも200％である。
別の態様において、対象は、本明細書に記載の薬学的組成物の投与後に脂肪総摂取を増加させる。別の態様において、増加は少なくとも5％である。別の態様において、増加は少なくとも10％である。別の態様において、増加は少なくとも15％である。別の態様において、増加は少なくとも20％である。別の態様において、増加は少なくとも25％である。別の態様において、増加は少なくとも30％である。別の態様において、増加は少なくとも35％である。別の態様において、増加は少なくとも40％である。別の態様において、増加は少なくとも50％である。別の態様において、増加は少なくとも60％である。別の態様において、増加は少なくとも70％である。別の態様において、増加は少なくとも80％である。別の態様において、増加は少なくとも90％である。別の態様において、増加は少なくとも100％である。別の態様において、増加は少なくとも150％である。別の態様において、増加は少なくとも200％である。別の態様において、対象には1つまたは複数のアレルギーの病歴があった。
別の態様において、1つまたは複数のアレルギーの前記病歴を有する対象は、本明細書に記載の薬学的組成物の投与後に、アレルギーを有さない対象より多量に繊維、カロリー、脂肪、タンパク質、および炭水化物を摂取した。別の態様において、対象は、本明細書に記載の薬学的組成物の投与後に、B6、B12、A、C、E、K、銅、鉄、コレステロール、ナイアシン、リボフラビン、チアミン、または亜鉛の消費が増加した。別の態様において、対象は、本明細書に記載の薬学的組成物の投与後に、B6、B12、A、C、E、K、銅、鉄、コレステロール、ナイアシン、リボフラビン、チアミン、または亜鉛の血中レベルが増加した。別の態様において、対象はビタミンK欠乏症をさらに有した。別の態様において、ビタミンK欠乏症は、血中のγカルボキシル化タンパク質のレベルを検出することによって測定される。別の態様において、前記方法はグルタミン酸強化療法(glutamate enhancing therapy)を前記対象に投与する工程をさらに含む。別の態様において、前記方法はビタミンKの投与を投与する工程をさらに含む。
別の局面において、本明細書に記載の薬学的組成物を用いて、それを必要とする、ASD、ADD、またはADHDを有する対象を治療するための方法であって、1種類または複数の種類の膵臓消化酵素を含む前記薬学的組成物を前記対象に投与する工程であって、前記対象がビタミンK欠乏症を有し、前記薬学的組成物の投与後に、ASD、ADDまたはADHDに関連した1つまたは複数の症状の重篤度または頻度の低減を示す工程を含む、方法が本明細書において開示される。1つの態様において、ASDは自閉症である。別の態様において、ビタミンK欠乏症は、血中のγカルボキシル化タンパク質のレベルを検出することによって測定される。
別の局面において、方法は、本明細書に記載の薬学的組成物を用いて、それを必要とする、ASD、ADD、またはADHDを有する対象を治療する方法であって、1)1種類もしくは複数の種類の膵臓消化酵素;2)グルタミン酸強化療法;および/または3)ビタミンKを含む前記薬学的組成物を前記対象に投与する工程であって、前記対象がビタミンK欠乏症または異常な便キモトリプシンレベルを有し、前記薬学的組成物の投与後に、ASD、ADD、またはADHDに関連した1つまたは複数の症状の重篤度または頻度の低減を示す工程を含む、方法である。1つの態様において、ASDは自閉症である。別の態様において、ビタミンK欠乏症は、血中のγカルボキシル化タンパク質のレベルを検出することによって測定される。別の態様において、本明細書に記載の薬学的組成物は、前記対象における下痢、ガス、鼓脹、痙攣、膨満、悪心、または腹痛の頻度または重篤度を低減させる。別の態様において、対象は、気絶、タンパク質エネルギー栄養失調、衰弱、ビタミンもしくは無機質の欠乏、異常なアルブミンレベル、異常なプレアルブミンレベル、異常なコレステロールレベル、異常なエラスターゼレベル、または異常なトリプシンレベルを有する。
本明細書に記載の薬学的組成物を用いて、それを必要とする、ASD、ADD、またはADHDを有する対象を治療する方法であって、1種類または複数の種類の消化酵素を含む前記薬学的組成物を前記対象に投与する工程であって、前記対象が異常な糞便中酵素レベルを有し、前記薬学的組成物の投与後に、ASD、ADD、またはADHDに関連した1つまたは複数の症状の重篤度または頻度の低減を示す工程を含む、方法が本明細書において提供される。1つの局面において、ASDは自閉症である。
改善され得る1つまたは複数の症状には、易怒性、激越、社会的引きこもり、嗜眠、多動、常同症、および/または不適切な発話が含まれるが、これに限定されない。1つの態様において、1つまたは複数の症状には嗜眠および多動が含まれる。
症状は、例えば、異常行動チェックリスト(ABC)スケール、本明細書に記載の他の任意の検査および/または当技術分野において公知の、当技術分野において認められた他の任意の検査を用いて測定することができる。
このような方法において、本明細書に記載の薬学的組成物は、鎮静作用、神経学的症状、例えば、めまい、パーキンソン病症状、失調、静座不能、傾眠、疲労、錐体外路障害、振戦、流涎の増加、体重増加、またはその組み合わせを生じない。1つの態様において、本明細書に記載の薬学的組成物は、FDA報告基準に従って(例えば、約5％を超える割合で)鎮静副作用を生じない。
別の態様において、対象には本明細書に記載の薬学的組成物が少なくとも4週間、投与される。非限定的な一例において、対象は、少なくとも4週間の前記薬学的組成物の投与後に、1つまたは複数の症状の重篤度または頻度の低減を示す。
このような方法を用いて治療される対象は小児を含む。1つの態様において、小児は男児である。別の態様において、小児は女児である。
このような方法を用いて治療される対象は地球上の任意の地理学的位置の出身でよい。1つの態様において、治療される対象はアジア系、北米系、南米系、ユーラシア系、豪州系、欧州系、アフリカ系、またはその組み合わせの対象である。
1つの態様において、本明細書に記載の薬学的組成物の投与前に、治療される対象は軽度および/または中程度のレベルの嗜眠、多動、過敏症、社会的引きこもり、および/または易怒性を示す。
別の態様において、本明細書に記載の薬学的組成物の投与前に、治療される対象は高レベルの嗜眠、多動、過敏症、社会的引きこもり、または易怒性を示す。
1つの態様において、対象は、本明細書に記載の薬学的組成物の投与後に受容性言語および/または表出性言語の改善を示す。このような改善は、例えば、表出性語彙検査(EVT)および/またはピーボディ絵画語彙検査によって測定されてもよい。対象は、本明細書に記載の任意の検査を用いて治療前、治療中、および治療後に評価されてもよい。
1つの態様において、このような方法を用いて治療される対象は自閉症および失語症または表出性言語の別の欠如を有する。
本明細書に記載の薬学的組成物を用いて治療される対象は、薬学的組成物投与後に1つまたは複数の発話改善、年齢に応じた文法構造および/または語彙をはっきりと示してもよい。1つの態様において、対象は学習曲線なく前記発現を示してもよい。別の態様において、対象は、全発育スケールの改善、質問のシーリングレベルの増加、またはエラー率の低減を示す。別の態様において、対象は、本明細書に記載の薬学的組成物の投与後に作業記憶および/または流動的推論の改善を証明する。このような改善はスタンフォードビネー(Stanford Binet)検査を用いて測定されてもよい。別の態様において、対象は、本明細書に記載の薬学的組成物の投与後に多動が低減する。このような多動の変化はコナーズ-3TR検査において観察されてもよい。
別の局面において、このような方法によって治療される症状には、不注意、学習問題、実行機能、攻撃性、多動、衝動性、行為障害、反抗的行為、またはその組み合わせが含まれるが、これに限定されない。1つの態様において、対象の仲間関係が改善してもよい。このような症状は、例えば、コナーズDSM-IVスケールに基づいて測定されてもよい。
別の局面において、対象は、本明細書に記載の薬学的組成物の投与後に、バランスのとれた摂食量、タンパク質摂取、野菜摂取、肉摂取、コレステロール、ビタミンK、カルシウムの増加、および/またはグリセミック負荷の改善を示す。1つの態様において、対象は、ASDもしくはADHDの無い同年齢の対象と比較して総カロリー摂取が少ない。場合によっては、ASD、ADD、もしくはADHDの無い同年齢の対象は、ほとんど体を動かさない生活様式であったか、または体をよく動かす生活様式であった。別の態様において、対象は本明細書に記載の薬学的組成物の投与後に骨折が少ない。
異常な糞便中酵素レベルは前記対象が生理学的栄養失調を有することを示すことがある。場合によっては、異常な糞便中酵素レベルは異常な便キモトリプシンレベル(FCT)である。糞便中酵素レベルは、ある期間にわたってモニタリングされてもよい。
対象に投与される消化酵素の量は、前記対象の体重、前記対象のベースライン便キモトリプシンレベル、前記対象の瞬間的な便キモトリプシンレベル、前記対象の時間平均便キモトリプシンレベル、前記対象のキモトリプシンレベルの変化、単位時間当たりのキモトリプシンレベルの変化、単位時間当たりの便キモトリプシンレベルの変化の割合(二次導関数)、現時点での前記対象への消化酵素の累積用量、所定の期間にわたる時間平均投与、便キモトリプシンレベルの変化の割合に対する投与の変化の割合、または便キモトリプシンレベルの変化の割合に対する投与の変化の割合の導関数を含むが、これに限定されない1つまたは複数の基準に基づいてもよい。
1つの態様において、対象に投与される消化酵素の量を設定するために便キモトリプシンレベルが用いられる。
1種類または複数の種類の消化酵素を含む薬学的組成物の投与を低減、増加、または終了し得る時を確かめるために、1種類または複数の種類の消化酵素を含む本明細書に記載の薬学的組成物の投与後の便キモトリプシンレベルの変化が使用されてもよい。1つの態様において、治療される対象の低い治療前便キモトリプシンレベルを有する。1つの態様において、低い便キモトリプシンレベルは自閉症の少なくとも1つの症状における重篤度の増加と相関する。別の態様において、便キモトリプシンレベルの減少は、自閉症の少なくとも1つの症状の重篤度の増加と直接相関する。さらに別の態様において、ベースラインからのキモトリプシンレベルの改善は対象における少なくとも1つの症状の改善と直接相関する。
このような方法を用いて治療される対象は、本明細書に記載の自閉症、神経学的障害、または精神障害と診断されてもよい。1つの態様において、対象の少なくとも1つの症状の改善は、治療前便キモトリプシンレベルが高い類似の対象より大きい。別の態様において、対象の治療後便キモトリプシンレベルの改善は、治療前便キモトリプシンレベルが高い類似の対象より大きい。便キモトリプシンレベルは、対象に投与される消化酵素の量を設定するために測定および使用されてもよい。
1つの局面において、本明細書に記載の薬学的組成物を用いた治療後に、対象の糞便のpHは正常に戻るか、正常に近くなる。別の局面において、本明細書に記載の組成物を用いた治療後に、対象の糞便のpHおよび対象の便キモトリプシンレベルは正常に戻るか、正常に近くなる。
別の局面において、対象は、本明細書に記載の薬学的組成物を用いた治療後に健康全般の改善を示す。1つの態様において、改善は、感染の速度または重篤度の減少である。別の態様において、改善は、アレルギーインシデントの回数もしくは重篤度の減少である。アレルギーインシデントは呼吸器アレルギー、皮膚アレルギー、および/または胃腸アレルギーを含んでもよい。
1つの局面において、本明細書において開示される治療用組成物はアミラーゼ、プロテアーゼ、またはリパーゼを含む。別の局面において、本明細書において開示される治療用組成物はアミラーゼ、プロテアーゼ、およびリパーゼのうちの2つを含む。別の局面において、本明細書において開示される治療用組成物はアミラーゼ、プロテアーゼ、およびリパーゼを含む。
1つの局面において、DSM-IV、SCQ、またはADI-R検査を含むスクリーニングを使用することによって、対象はASDの少なくとも1つの症状を有すると確かめられる、または診断される。別の態様において、DSM-IV、SCQ、またはADI-R検査を含むスクリーニングを使用することによって対象はASDを有すると確かめられる。1つの態様において、対象は本明細書に記載の薬学的組成物を用いて治療される。1つの態様において、ASDは自閉症である。1つの態様において、対象は小児である。1つの態様において、小児は、1歳、2歳、3歳、4歳、5歳、6歳、7歳、8歳、9歳、10歳、11歳、12歳、13歳、14歳、15歳、16歳、17歳、または18歳である。
別の態様において、対象はADI-Rを用いてスクリーニングされ、以下:ADI-R、DSM-IV、およびSCQの少なくとも1つのまたは複数の検査を用いて臨床試験のためにランダム化することができると確かめられる。
別の態様において、ASDの少なくとも1つの症状および凍結糞便試料中に<12.6U/gのキモトリプシンレベルを有する対象は、本明細書において開示される薬学的組成物を用いた治療を受ける資格がある。
別の態様において、ASDの少なくとも1つの症状および新鮮糞便試料中に<9U/gのキモトリプシンレベルを有する対象は、本明細書において開示される薬学的組成物を用いた治療を受ける資格がある。
別の態様において、自閉症の対象が参加した臨床試験は、異常なキモトリプシンレベルを有する対象が参加したサブセットを有する。
別の態様において、本明細書において開示される薬学的組成物が投与された対象は12週間の投与にわたって高い便キモトリプシンを証明した。
さらに別の態様において、薬学的組成物は、薬学的組成物が投与された対象にキモトリプシンを送達した。
別の態様において、(製剤1)の薬学的組成物が投与された対象とプラセボ投与された対象との間で統計的に有意な差があった。
1つの態様において、薬学的組成物は、プロテアーゼ、アミラーゼ、および/もしくはリパーゼを含む治療用組成物ならびに/または賦形剤を含む。1つの態様において、治療用組成物はプロテアーゼ、アミラーゼ、およびリパーゼを含む。1つの態様において、治療用組成物はパンクレアチンである。1つの態様において、治療用組成物は賦形剤でコーティングされている。1つの態様において、コーティングは脂質またはポリマーコーティングである。1つの態様において、コーティングはダイズ脂質コーティング、例えば、ダイズ油コーティングである。コーティングは任意で乳化剤を含んでもよい。1つの態様において、薬学的組成物は錠剤、カプセル、または顆粒として提供される。1つの態様において、薬学的組成物は156USP単位/mg以上のプロテアーゼ活性を有する。1つの態様において、薬学的組成物は顆粒として提供される。1つの態様において、1用量につき約1.1〜0.8mgの薬学的組成物が提供される。別の態様において、用量はパウチ/サシェに入れて提供される。1つの態様において、薬学的組成物は製剤1である。
別の態様において、自閉症などのASDの症状を有する対象は、本明細書において開示される薬学的組成物を用いて治療された後に糞便中pHが測定される。1つの態様において、本明細書において開示される薬学的組成物の投与前に、対象は自閉症と診断された。1つの態様において、本明細書において開示される薬学的組成物を用いて対象が治療された後に、糞便中pHはアルカリ性になる。
別の態様において、自閉症などのASDの症状を有する対象の胃腸健康を確かめるために糞便中pHが測定される。別の態様において、自閉症などのASDの症状を有する対象がタンパク質を消化する能力を確かめるために糞便中pHが測定される。
別の態様において、本明細書に記載の薬学的組成物が投与された対象は、プラセボ投与された対象より有意に大きな糞便中pHの変化を示した。別の態様において、本明細書に記載の薬学的組成物が投与された対象は、糞便が大きくアルカリ化したことを証明する糞便中pHのプラス変化を示した。これに対して、プラセボ投与された対象は糞便が酸性に変化した。別の態様において、本明細書に記載の薬学的組成物が投与された対象は、薬学的組成物の投与が開始して約4週間後から糞便がアルカリ化したことを示した。
1つの態様において、本明細書に記載の薬学的組成物が投与された対象対プラセボ投与された対象におけるASDの1つまたは複数の症状の変化を測定するためにABC検査が用いられる。別の態様において、本明細書に記載の薬学的組成物を用いた対象の治療のアウトカムを測定するために全ABC検査が用いられる。1つの態様において、対象は小児である。1つの態様において、全ABC検査によって全ABCスケールが得られる。別の態様において、化合物が非鎮静性である時に全ABC検査を使用することができる。別の態様において、多動不履行スケールおよび嗜眠社会的引きこもりスケールが相互関係にない時に全ABCスケールを使用することができる。別の態様において、全ABCスケールまたは個々のABCサブスケールを用いて、自閉症小児における実験観察のアウトカムを確かめることができる。別の態様において、ABCスケールとADI-Rを一緒に用いて、自閉症レベルおよび自閉症レベルに基づいて変化する能力を確かめることができる。1つの態様において、1つまたは複数の症状は、易怒性、激越、社会的引きこもり、嗜眠、多動、不履行、常同症、または不適切な発話を含む。別の態様において、1つまたは複数の症状は、嗜眠および多動、互いに関連した症状の相互関係を含む。
別の態様において、自閉症の総体的症状の変化を測定するために全ABCスケールが用いられる。別の態様において、症状は異常行動チェックリスト(ABC)スケールに基づいて測定される。別の態様において、行動尺度および認知尺度、例えば、コナーズ検査、EVT-2検査、PPVT-4検査、社会的コミュニケーション質問票、ADI-R検査、DSM-IV検査、本明細書に記載の他の任意の検査または当技術分野において従来より認められている他の任意の検査を用いて認められるように、自閉症の総体的症状の変化を評価するために他の尺度が用いられる。
別の態様において、本明細書に記載の薬学的組成物は、鎮静作用、神経学的症状、例えば、めまい、パーキンソン病症状、失調、静座不能、傾眠、疲労、錐体外路障害、振戦、流涎の増加、または行動障害を治療する薬物療法において見られる他の症状を生じない。
別の態様において、本明細書に記載の薬学的組成物はFDA報告基準に従って鎮静副作用を全く生じない。
別の態様において、対象には本明細書に記載の薬学的組成物が少なくとも12週間、投与される。別の態様において、対象は、少なくとも12週間の前記薬学的組成物の投与後に1つまたは複数の症状の重篤度または頻度の前記低減を示した。別の態様において、対象には前記薬学的組成物が24週間、48週間、またはこれより長く投与される。
別の態様において、プラセボにより補正された12週間スコアは、ベースライン(すなわち、本明細書に記載の薬学的組成物が投与される前)からの大きなパーセント(％)変化によって証明されるように、本明細書に記載の薬学的組成物が投与された対象とプラセボ投与された対象との間で有意差を証明した。1つの態様において、対象は小児である。
別の態様において、24週間および48週間におけるベースラインからの％変化の継続的な増加によって証明されるように、この変化は、本明細書に記載の薬学的組成物が投与された対象における、ある期間にわたる継続的な改善を示す。1つの態様において、対象は小児である。
さらに別の態様において、ABCによって測定された時に、本明細書に記載の薬学的組成物が投与された対象において観察された変化は、ABCによって測定された自閉症の陽性症状および陰性症状(陽性症状(相加的な症状(additive symptom)):多動、易怒性、激越、常同思考、および/または不適切な発話、ならびに陰性症状(行動を奪い去る症状):社会的引きこもり、および嗜眠)の両方の変化である。
1つの態様において、本明細書に記載の薬学的組成物を用いて治療される対象は1〜18歳である。別の態様において、対象は2〜16歳である。別の態様において、対象は3〜8である。さらに別の態様において、対象は9〜12歳である。別の態様において、対象は1〜10歳である。1つの態様において、対象は小児である。別の態様において、対象は地球上の任意の地理学的位置の出身である。
別の態様において、対象は投与前に軽度および/または中程度のレベルの嗜眠、多動、社会的引きこもり、および/または易怒性を有する。別の態様において、対象は投与前に高レベルの嗜眠、多動、社会的引きこもり、および/または易怒性を有する。
別の態様において、対象は投与前に軽度および/または中程度のレベルの多動および/または不履行を有する。別の態様において、対象は投与前に高レベルの多動および/または不履行を有する。
別の態様において、対象は投与前に軽度および/または中程度のレベルの不適切な発話を有する。別の態様において、対象は投与前に高レベルの不適切な発話を有する。
別の態様において、対象は投与前に軽度および/または中程度のレベルの常同思考を有する。別の態様において、対象は投与前に高レベルの常同思考を有する。
1つの態様において、本明細書に記載の薬学的組成物を用いて対象(例えば、小児)を治療する方法において語彙を測定するためにPPVTおよびEVT(AバージョンまたはBバージョン)が用いられる。1つの態様において、対象は自閉症を有する。別の態様において、PPVTおよびEVTは両方とも試験からプレテスト・ポストテストバイアスを減らすために用いられる。
別の態様において、表出性言語および受容性言語について対象の変化を測定するためにPPVTとEVTとの使用が用いられる。別の態様において、対象に本明細書に記載の薬学的組成物が投与される前に変化が測定される。別の態様において、対象に本明細書に記載の薬学的組成物が投与された後に変化が測定される。
別の態様において、本明細書に記載の薬学的組成物が投与された対象においてPPVT検査において認められたエラーの回数はプラセボ投与された対象より少ない。
別の態様において、本明細書に記載の薬学的組成物が投与された対象においてPPVT検査において認められた発育スコアはプラセボ投与された対象より大きい。
別の態様において、PPVT検査において認められたエラースコアに対するシーリング(シーリングマイナス(-)エラー)は本明細書に記載の薬学的組成物が投与された対象の方が大きい。
別の態様において、本明細書に記載の薬学的組成物が投与された対象において、PPVTスコアの変化に対してEVT発育スコアの変化の方が大きい。これは、表出性言語が多く獲得されたことを証明する。
別の態様において、本明細書に記載の薬学的組成物が投与された対象においてEVT検査において認められたエラーの回数はプラセボ投与された対象より少ない。
別の態様において、本明細書に記載の薬学的組成物が投与された対象においてEVT検査において認められた発育スコアはプラセボ投与された対象より大きい。
別の態様において、EVT検査において認められたエラースコアに対するシーリング(シーリングマイナス(-)エラー)は製剤1が投与された対象の方が大きい。これはパフォーマンスの改善を証明する。
1つの態様において、本明細書に記載の薬学的組成物が投与された対象またはプラセボ投与された対象の栄養分による食物摂取を調べるために、ブロックフードスクリーナー(block food screener)が用いられる。別の態様において、ブロックフードスクリーナーは食物摂取の質的尺度および量的尺度を毎日測定する。別の態様において、質的食物摂取および量的食物摂取のブロックフードスクリーナー尺度を、ASD、例えば、自閉症、または他の神経障害を有する対象における行動尺度、認知尺度、または他の生理学的尺度の変化と比較することができる。1つの態様において、ブロックフードスクリーナーに基づいて測定された時の変化を用いて、本明細書に記載の薬学的組成物の投与の前、後、または間の対象の栄養状態を確かめることができる。さらに別の態様において、ブロックフードスクリーナーに基づいて測定された時に、12週間目に1日当たりに消費される最終カロリー量が増加した時に、全ABCのスコアが大きく改善する。さらに別の態様において、ブロックフードスクリーナーに基づいて測定された時に、対象によって1日当たりに消費される総カロリー量が800+カロリーに達した時に、プラセボ投与された対象の全ABCスコアは悪化したのに対して、本明細書に記載の薬学的組成物が投与された対象の全ABCスコアは有意に改善した。
別の態様において、タンパク質摂取の全てのレベルで、本明細書に記載の薬学的組成物が投与された対象対プラセボ投与された対象において認められるように、全ABCスコアが改善される。
別の態様において、ブロックフードスクリーナーに基づいて測定された時、1日当たり約2+グラムのタンパク質摂取の増加において、本明細書に記載の薬学的組成物が投与された対象はASDの少なくとも1つの症状が大きく改善するのに対して、プラセボ投与された対象はASDの少なくとも1つの症状が悪化する。
別の態様において、プラセボ投与された対象における全ABCに基づく症状の悪化はタンパク質消化酵素の欠如を示す。
さらに別の態様において、薬学的組成物またはプラセボが最初に投与されて12週間後に測定された時に、本明細書に記載の薬学的組成物が投与された対象対プラセボ投与された対象においてタンパク質摂取の全てのレベルで認められるように、全ABCスコアが改善される。
さらに別の態様において、12週目にブロックフードスクリーナーに基づいて測定された時に、1日当たり約35+グラムの総タンパク質摂取で、本明細書に記載の薬学的組成物が投与された対象は改善が増加し始め、プラセボ投与された対象はASDの少なくとも1つの症状を悪化し始めた。
さらに別の態様において、プラセボ投与された全ABCに基づく症状の悪化はタンパク質消化酵素の欠如を示す。
1つの態様において、ブロックフードスクリーナーによって測定された時に、本明細書に記載の薬学的組成物が投与された対象対プラセボ投与された対象において炭水化物摂取変化の全てのレベルで全ABCスコアが改善される。
さらに別の態様において、ブロックフードスクリーナーに基づいて測定された時に、炭水化物摂取の5+グラム変化のレベルで、プラセボ投与された対象は悪化し始め、薬学的組成物が投与された対象はそれより大きな割合で改善し始めた。別の態様において、プラセボ投与された対象において全ABCに基づいて測定された時の症状の悪化は炭水化物のタンパク質部分(例えば、グリアジンタンパク質)を消化する酵素の欠如によるものである。
ASDの1つまたは複数の症状を有する対象を治療する方法であって、1種類または複数の種類の賦形剤および治療用組成物を含む薬学的組成物を対象に投与する工程であって、治療用組成物がプロテアーゼ、アミラーゼ、および/またはリパーゼを含み、対象が、(a)タンパク質摂取、脂肪摂取、炭水化物摂取、ビタミン摂取、下痢、便秘、発作、および/もしくは骨脆弱性;ならびに/または(b)多動、易怒性、激越、強迫行動、アイコンタクト、発話、嗜眠、過敏症、常同症、トイレトレーニング、不履行、不注意、および/もしくは社会的引きこもりを含むASDの1つまたは複数の症状の改善を示し、かつ薬学的組成物投与後に、プラセボ投与された、ASDの1つまたは複数の症状を有する対象より大きなASDの1つまたは複数の症状の改善を有する工程を含む、方法が本明細書において提供される。
ASDの1つまたは複数の症状の改善は、プラセボ投与された、ASDの1つまたは複数の症状を有する対象より少なくとも1倍大きな改善でもよい。
ASDの1つまたは複数の症状の改善は、プラセボ投与された、ASDの1つまたは複数の症状を有する対象より少なくとも2倍、3倍、4倍、または5倍大きくてもよい。
対象に薬学的組成物が投与される前と比較して、対象は、薬学的組成物投与後にASDの1つまたは複数の症状の約10％以上の改善を示してもよい。
対象は、薬学的組成物投与後にASDの1つまたは複数の症状の約20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、または100％を超える改善を示してもよい。
薬学的組成物投与後の対象によるタンパク質、脂肪、炭水化物、および/またはビタミンの1日総摂取(重量に基づく)は、薬学的組成物投与前の対象によるタンパク質、脂肪、炭水化物、および/またはビタミンの摂取と比較して増加してもよい。
薬学的組成物投与後の対象による炭水化物1日総摂取(重量に基づく)は、薬学的組成物投与前の対象による炭水化物摂取と比較して減少してもよい。
薬学的組成物投与後の対象のタンパク質1日摂取、脂肪1日摂取、炭水化物1日摂取、および/またはビタミン1日摂取(重量に基づく)の増加は、プラセボ投与後のASDの1つまたは複数の症状を有する対象と比較して大きくてもよい。
薬学的組成物投与後の対象によって消費されるタンパク質1日摂取、脂肪1日摂取、炭水化物1日摂取、および/またはビタミン1日摂取の量(重量に基づく)が多ければ多いほど、対象のASDの1つまたは複数の症状の改善は大きくなる。1つの態様において、対象に薬学的組成物が投与される前に、および薬学的組成物の投与が開始して約2週間後、4週間後、6週間後、8週間後、10週間後、12週間後、14週間後、16週間後、18週間後、20週間後、24週間後、36週間後、48週間後、または52週間後に、対象によって消費されるタンパク質1日摂取、脂肪1日摂取、炭水化物1日摂取、および/またはビタミン1日摂取(重量に基づく)が測定されてもよい。
薬学的組成物投与後の対象のビタミン1日摂取(重量に基づく)の増加は、プラセボ投与後のASDの1つまたは複数の症状を有する対象と比較して大きくてもよい。
薬学的組成物投与後の対象の炭水化物1日摂取(重量に基づく)の増加は、プラセボ投与後のASDの1つまたは複数の症状を有する対象と比較して大きくてもよい。
薬学的組成物投与後の対象によって消費される1日総カロリーは、薬学的組成物投与前の対象によって消費される1日総カロリーと比較して増加してもよい。薬学的組成物投与後に対象が消費する1日カロリーが多ければ多いほど、対象のASDの1つまたは複数の症状の改善は大きくなる。
対象に薬学的組成物が投与される前に、および薬学的組成物の投与が開始して約2週間後、4週間後、6週間後、8週間後、10週間後、12週間後、14週間後、16週間後、18週間後、20週間後、24週間後、36週間後、48週間後、または52週間後に、対象によって消費される1日カロリーの総量が測定されてもよい。
1つの態様において、約12週間の薬学的組成物投与後に、対象は1日当たり少なくとも800キロカロリーを消費してもよい。
対象は、下痢、便秘、発作、骨脆弱性、多動、易怒性、激越、強迫行動、アイコンタクト、発話、嗜眠、過敏症、常同症、トイレトレーニング、不履行、攻撃性、衝動性、行為障害、もしくは反抗的行為、および/または社会的引きこもりを含む症状の改善をさらに示してもよい。
対象のASDの1つまたは複数の症状の改善は異常行動チェックリスト(ABC)スケールに基づいて測定されてもよい。
対象のASDの1つまたは複数の症状の改善は全異常行動チェックリスト(ABC)スコアとして測定されてもよい。
薬学的組成物の投与が開始した後の対象の1日タンパク質摂取は、薬学的組成物投与前の対象によるタンパク質摂取と比較して多くてもよい。
薬学的組成物の投与が開始した後の対象の1日タンパク質摂取は、プラセボ投与された対象によるタンパク質摂取と比較して多くてもよい。
対象の1日タンパク質摂取は、薬学的組成物の投与が開始した後12週間までに、薬学的組成物投与前の対象によるタンパク質摂取と比較して多くてもよい。
対象の1日タンパク質摂取は、薬学的組成物の投与が開始した後12週間までに、薬学的組成物投与前の対象によるタンパク質摂取と比較して多くてもよい。
対象の1日タンパク質摂取は、薬学的組成物の投与が開始した後12週間までに、薬学的組成物投与前の対象による1日タンパク質摂取と比較して約2グラム多くてもよい。
対象の1日タンパク質摂取は、薬学的組成物の投与が開始した後12週間までに、薬学的組成物投与前の対象による1日タンパク質摂取と比較して約2グラム多くてもよい。
対象は、薬学的組成物の投与が開始した後12週間までに1日当たり約30〜約50グラムのタンパク質を消費してもよい。
対象は、薬学的組成物の投与が開始した後12週間までに1日当たり約35グラム以上のタンパク質を消費してもよい。
対象は、下痢、便秘、発作、骨脆弱性、多動、易怒性、激越、強迫行動、アイコンタクト、発話、嗜眠、過敏症、常同症、トイレトレーニング、不履行、攻撃性、衝動性、行為障害、もしくは反抗的行為、および/または社会的引きこもりを含む症状の改善をさらに示してもよい。
対象のASDの1つまたは複数の症状の改善は異常行動チェックリスト(ABC)スケールに基づいて測定されてもよい。
対象のASDの1つまたは複数の症状の改善は全異常行動チェックリスト(ABC)スコアとして測定されてもよい。
薬学的組成物が投与された対象によって消費される1日総カロリーは、薬学的組成物が投与される前に対象が消費する1日総カロリーとほぼ同じでもよい。
薬学的組成物が投与された対象によって消費される1日総カロリーは、同じ時間にわたってプラセボ投与された対象とほぼ同じでもよい。
対象は1日当たり少なくとも3〜10グラムの炭水化物摂取の改善を示してもよい。
対象は1日当たり少なくとも5グラムの炭水化物摂取の改善を示してもよい。
食物摂取を測定するために、および/または栄養摂取を測定するためにブロックフードスクリーナーが使用されてもよい。
食物摂取の量を測定するために、および/または食物摂取の質を測定するためにブロックフードスクリーナーが使用されてもよい。
薬学的組成物の投与後12週間までに、対象は、プラセボ投与された対象と比較して多動の改善を示してもよい。
多動はコナーズ検査によって測定されてもよい。
薬学的組成物が投与された対象は、薬学的組成物が投与される前と比較して12週間目に炭水化物摂取の増加を示してもよい。
薬学的組成物の投与後12週間までに、対象は、プラセボ投与された対象と比較して注意の改善を示してもよい。
注意はコナーズ検査によって測定されてもよい。
薬学的組成物が投与された対象は、薬学的組成物が投与される前と比較して12週間目に炭水化物摂取の増加を示してもよい。
薬学的組成物投与後の対象の糞便中pHは薬学的組成物投与前よりアルカリ性になってもよい。
少なくとも4週間の薬学的組成物投与後に、対象の糞便中pHは薬学的組成物投与前よりアルカリ性になってもよい。
薬学的組成物投与後の対象の糞便中pHはプラセボ投与された対象よりアルカリ性になってもよい。
少なくとも4週間の薬学的組成物投与後に、対象の糞便中pHは薬学的組成物投与前よりアルカリ性になってもよい。
薬学的組成物投与前に対象が異常な便キモトリプシンレベルを有してもよい。
薬学的組成物投与前に凍結糞便試料中で測定された時、対象の便キモトリプシンレベルは13U/g未満でもよい。
薬学的組成物投与前に凍結糞便試料中で測定された時、対象の便キモトリプシンレベルは12.6U/g未満でもよい。
薬学的組成物投与前に新鮮糞便中で測定された時、対象の便キモトリプシンレベルは10U/g未満でもよい。
薬学的組成物投与前に新鮮糞便中で測定された時、対象の便キモトリプシンレベルは9U/g未満でもよい。
薬学的組成物投与後に対象の便キモトリプシンレベルは増加してもよい。
少なくとも12週間の薬学的組成物投与後に対象の便キモトリプシンレベルは増加してもよい。
ASDの1つまたは複数の症状の改善は、対象におけるタンパク質摂取、脂肪摂取、炭水化物摂取、および/またはビタミン摂取の増加を含んでもよい。
ASDの1つまたは複数の症状の改善が炭水化物摂取の減少を含んでもよい。
ASDの1つまたは複数の症状の改善は、対象における下痢、便秘、発作、および/または骨脆弱性のインシデントの回数または重篤度の減少を含んでもよい。
ASDの1つまたは複数の症状の改善は、対象における多動、易怒性、激越、強迫行動、嗜眠、過敏症、常同症、不履行、攻撃性、衝動性、行為障害、もしくは反抗的行為、および/または社会的引きこもりのインシデントの回数または重篤度の減少を含んでもよい。
ASDの1つまたは複数の症状の改善はアイコンタクトのインシデントの回数または持続時間の増加を含んでもよい。
ASDの1つまたは複数の症状の改善は対象の発話のインシデントの回数、明瞭な発音、または語彙の増加を含んでもよい。
ASDの1つまたは複数の症状の改善はトイレトレーニングの改善を含んでもよい。
薬学的組成物が投与された対象により改善が示されてもよく、プラセボ投与された対象より大きくてもよい。
薬学的組成物が投与された対象は健康全般の改善をさらに有してもよい。
対象に薬学的組成物が投与される前と比較して、薬学的組成物投与後に対象の感染の回数もしくは重篤度が減少してもよく、アレルギーインシデントの回数もしくは重篤度が減少してもよい。
プラセボ投与された対象と比較して、薬学的組成物投与後に対象の感染の回数もしくは重篤度が減少してもよく、アレルギーインシデントの回数もしくは重篤度が減少してもよい。
薬学的組成物投与前に、対象はASDを有すると診断されてもよい。
DSM-IV、SCQ、またはADI-Rスクリーニングによって対象はASDを有すると診断されてもよい。
薬学的組成物投与前に、DSM-IV、SCQ、またはADI-Rスクリーニングによって対象はASDを有すると診断されてもよい。
対象はPDD、ADD、またはADHDを有すると診断されてもよい。
対象は自閉症を有すると診断されてもよい。
対象のASDの1つまたは複数の症状は、異常行動チェックリスト(ABC)スケール、コナーズ検査、表出性語彙検査(EVT)検査、ピーボディ絵画語彙検査(PPVT)、社会的コミュニケーション質問票(SCQ)、ADI-R検査、またはDSM-IV検査を用いて測定されてもよい。1つの態様において、EVTはEVT-2検査でもよい。別の態様において、PPVTはPPVT-4検査でもよい。
多動はコナーズ検査によって測定されてもよい。
1つの態様において、コナーズ検査はコナーズ-3検査でもよい。
多動は、コナーズ3検査結果を、ABCスケールに基づいて測定された多動結果と比較することによって測定されてもよい。
ASDの1つまたは複数の症状は薬学的組成物投与前に測定されてもよい。
ASDの1つまたは複数の症状は薬学的組成物の投与後または投与中に測定されてもよい。
薬学的組成物が約1週間、2週間、3週間、4週間、8週間、12週間、16週間、20週間、24週間、28週間、32週間、36週間、40週間、44週間、48週間、52週間、56週間、60週間、64週間、70週間、74週間、78週間、82週間、86週間、または90週間、投与された後に、ASDの1つまたは複数の症状は1回または複数回、測定されてもよい。
対象に薬学的組成物が少なくとも約1週間、2週間、3週間、4週間、8週間、12週間、16週間、20週間、24週間、28週間、32週間、36週間、40週間、44週間、48週間、52週間、56週間、60週間、64週間、70週間、74週間、78週間、82週間、86週間、または90週間、投与された後に、改善が観察されてもよい。
対象に薬学的組成物が少なくとも1週間、投与された後に、改善が観察されてもよい。
食事と一緒に対象に薬学的組成物が投与されてもよい。
対象に薬学的組成物が毎日投与されてもよい。対象に薬学的組成物が1日1回、2回、3回、4回、5回、6回、7回、8回、9回、10回、11回、または12回、投与されてもよい。
対象に薬学的組成物が1日1回、1日2回、または1日3回、投与されてもよい。
対象に薬学的組成物が少なくとも12週間、投与されてもよい。
対象に薬学的組成物が少なくとも3〜6ヶ月間、6〜12ヶ月間、12〜18ヶ月間、または18〜24ヶ月間、投与されてもよい。
対象に薬学的組成物が少なくとも1年間、2年間、3年間、4年間、5年間、6年間、7年間、8年間、9年間、または10年間、投与されてもよい。
治療用組成物はプロテアーゼ、アミラーゼ、およびリパーゼを含んでもよい。
1つの態様において、プロテアーゼはトリプシンおよび/またはキモトリプシンを含む。
別の態様において、治療用組成物はパンクレアチンでもよい。
別の態様において、治療用組成物は固体型パンクレアチンでもよい。
別の態様において、治療用組成物は結晶型パンクレアチンでもよい。
1つの態様において、薬学的組成物は、鎮静作用、めまいの増加、パーキンソン病症状の増加、失調の増加、静座不能の増加、傾眠の増加、疲労の増加、錐体外路障害の増加、振戦の増加、または流涎の増加を生じない。
別の態様において、治療用組成物はコーティングを含む。
コーティングは腸溶コーティングでもよい。
コーティングは、脂質、脂質混合物、脂質および乳化剤のブレンド、またはポリマーを含んでもよい。
1つの態様において、コーティングはダイズ脂質を含む。
コーティングは治療用組成物の仕事(task)および/または臭いを隠してもよい。
別の態様において、腸溶コーティングは、フタル酸ヒプロメロース、ジメチコーン1000、フタル酸ジブチル、またはその組み合わせを含む。
コーティングは乳化剤をさらに含んでもよい。
1種類または複数の種類の賦形剤はセルロースを含んでもよい。
治療用組成物は対象への投与後に近位小腸に放出されてもよい。
対象への投与後に、治療用組成物は小腸の十二指腸部分または空腸部分に放出されてもよい。
対象への投与後に、治療用組成物は小腸の回腸部分に放出されてもよい。
薬学的組成物は経口投与によって投与されてもよい。
薬学的組成物は胃腸系に直接投与されてもよい。
薬学的組成物は経鼻胃腸管(NGチューブ)または胃腸管(Gチューブ)を通じて投与されてもよい。
薬学的組成物が投与された対象はASDの2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、またはそれより多い症状の改善を示してもよい。
対象は1〜18歳でもよい。対象は2〜16歳でもよい。対象は1〜10歳でもよい。対象は3〜8歳でもよい。対象は9〜12歳でもよい。
薬学的組成物投与後に、対象は、B6、B12、A、C、E、K、銅、鉄、コレステロール、ナイアシン、リボフラビン、チアミン、または亜鉛のビタミン摂取の増加(重量に基づく)を示してもよい。
対象は、植物性ビタミンA、カロテノイド(αカロテンおよびβカロテン)、ビタミンK、ビタミンE、ビタミンC、セレン、銅、葉酸、ルテイン、リコペン、マグネシウム、カリウム、リン、ナトリウム、多価不飽和脂肪酸、一不飽和脂肪酸、飽和脂肪、コレステロール、ビタミンE、ビタミンK、ならびに/またはテオブロミンの1つまたは複数のビタミン摂取の増加を示してもよい。
対象が薬学的組成物投与を開始する前と比較して、対象によるビタミン摂取は増加してもよい。
プラセボ投与された対象と比較して、対象によるビタミン摂取は増加してもよい。
薬学的組成物投与後に、対象は、B6、B12、A、C、E、K、銅、鉄、コレステロール、ナイアシン、リボフラビン、チアミン、または亜鉛の血中レベルの増加を示してもよい。
対象は、植物性ビタミンA、カロテノイド(αカロテンおよびβカロテン)、ビタミンK、ビタミンE、ビタミンC、セレン、銅、葉酸、ルテイン、リコペン、マグネシウム、カリウム、リン、ナトリウム、多価不飽和脂肪酸、一不飽和脂肪酸、飽和脂肪、コレステロール、ビタミンE、ビタミンK、ならびに/またはテオブロミンの糞便中レベルの増加を示してもよい。
対象が薬学的組成物投与を開始する前と比較して、対象の血中レベルまたは糞便中レベルは増加してもよい。
プラセボ投与された対象と比較して、薬学的組成物が投与された対象による血中レベルまたは糞便中レベルは増加してもよい。
別の態様において、対象はビタミンK欠乏症をさらに有する。
ビタミンK欠乏症は、血中のγカルボキシル化タンパク質レベルを検出することによって測定されてもよい。
1つの態様において、前記方法はグルタミン酸強化療法を対象に投与する工程をさらに含む。
別の態様において、前記方法はビタミンK投与を投与する工程をさらに含む。
ASDの症状を有する対象において表出性言語能力および/または受容性言語能力を改善する方法であって、1種類または複数の種類の賦形剤および治療用組成物を含む薬学的組成物を投与する工程であって、治療用組成物がプロテアーゼ、アミラーゼ、および/またはリパーゼを含む工程を含む、方法が本明細書において提供される。
対象に薬学的組成物が投与される前と比較して、薬学的組成物投与後に対象の表出性言語能力および/または受容性言語能力が改善してもよい。
薬学的組成物投与後の対象の表出性言語能力および/または受容性言語能力の改善は、プラセボ投与されたASD症状を有する対象より大きくてもよい。
表出性語彙検査(EVT)および/またはピーボディ絵画語彙検査(PPVT)を用いて表出性言語能力および/または受容性言語能力が測定されてもよい。
1つの態様において、EVT検査はEVT-A検査またはEVT-B検査でもよい。
1つの態様において、PPVT検査はPPVT-A検査またはPPVT-B検査でもよい。
薬学的組成物が投与された対象の表出性言語能力の改善は受容性言語能力より大きくてもよい。
ASDの1つまたは複数の症状を有する対象を治療する方法であって、1種類または複数の種類の賦形剤および治療用組成物を含む薬学的組成物を対象に投与する工程であって、治療用組成物がプロテアーゼ、アミラーゼ、および/またはリパーゼを含み、対象は、(a)タンパク質摂取、脂肪摂取、炭水化物摂取、ビタミン摂取、発作、および/もしくは骨脆弱性;ならびに/あるいは(b)易怒性、激越、嗜眠、過敏症、不履行、攻撃性、衝動性、行為障害、もしくは反抗的行為、および/または社会的引きこもりを含むASDの1つまたは複数の症状の改善を示し、薬学的組成物投与後にASDの1つまたは複数の症状の少なくとも10％以上の改善を有する工程を含む、方法が本明細書において提供される。
薬学的組成物投与後に、対象は少なくとも約10％の脂肪総摂取(重量に基づく)の増加を示してもよい。
薬学的組成物投与後に、対象は少なくとも約10％のタンパク質総摂取(重量に基づく)の増加を示してもよい。
薬学的組成物投与後に、対象は少なくとも約10％の炭水化物総摂取(重量に基づく)増加を示してもよい。
ASDの症状を有する対象における体重または身体発育を増加させる方法であって、1種類または複数の種類の賦形剤および治療用組成物を含む薬学的組成物を投与する工程であって、治療用組成物がプロテアーゼ、アミラーゼ、および/またはリパーゼを含む工程を含む、方法が本明細書において提供される。
薬学的組成物投与前に、対象はASDを有すると診断されてもよい。
DSM-IV、SCQ、またはADI-Rスクリーニングによって対象はASDを有すると診断されてもよい。
薬学的組成物投与前に、DSM-IV、SCQ、またはADI-Rスクリーニングによって対象はASDを有すると診断されてもよい。
対象はPDD、ADD、またはADHDを有すると診断されてもよい。
対象は自閉症を有すると診断されてもよい。
異常行動チェックリスト(ABC)スケール、コナーズ検査、表出性語彙検査(EVT)検査、ピーボディ絵画語彙検査(PPVT)、社会的コミュニケーション質問票(SCQ)、ADI-R検査、またはDSM-IV検査を用いて対象のASDの1つまたは複数の症状が測定されてもよい。1つの態様において、EVTはEVT-2検査でもよい。別の態様において、PPVTはPPVT-4検査でもよい。多動はコナーズ検査によって測定されてもよい。
別の態様において、コナーズ検査はコナーズ-3検査でもよい。
多動は、コナーズ3検査結果を、ABCスケールに基づいて測定された多動結果と比較することによって測定されてもよい。
ASDの1つまたは複数の症状は薬学的組成物投与前に測定されてもよい。
ASDの1つまたは複数の症状は薬学的組成物の投与後または投与中に測定されてもよい。
対象が薬学的組成物投与を開始して12週間後またはそれより後に、薬学的組成物が投与された対象において改善が観察されてもよい。
薬学的組成物が投与された対象のEVTスコアの改善がPPVTスコアより大きくてもよい。
薬学的組成物が投与された対象のEVTスコアまたはPPVTスコアの改善が大きく、対象は薬学的組成物の投与を開始した後にタンパク質摂取の増加を示してもよい。
対象が薬学的組成物投与を開始して12週間後またはそれより後に、改善が観察されてもよい。
薬学的組成物投与後に、対象は、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、または100％を超えるASDの1つまたは複数のさらなる症状の改善を示してもよい。
薬学的組成物投与後の対象によるタンパク質、脂肪、炭水化物および/またはビタミンの1日総摂取(重量に基づく)は、薬学的組成物投与前の対象によるタンパク質、脂肪、炭水化物、および/またはビタミンの摂取と比較して増加してもよい。
薬学的組成物投与後の対象による炭水化物1日総摂取(重量に基づく)は、薬学的組成物投与前の対象による炭水化物摂取と比較して減少してもよい。
薬学的組成物投与後の対象のタンパク質1日摂取、脂肪1日摂取、炭水化物1日摂取、および/またはビタミン1日摂取(重量に基づく)の増加が、プラセボ投与後のASDの1つまたは複数の症状を有する対象と比較して大きくてもよい。
薬学的組成物投与後の対象によって消費されるタンパク質1日摂取、脂肪1日摂取、炭水化物1日摂取、および/またはビタミン1日摂取の量(重量に基づく)が多ければ多いほど、対象のASDの1つまたは複数の症状の改善が大きくなる。
対象に薬学的組成物が投与される前に、および薬学的組成物の投与が開始して約2週間後、4週間後、6週間後、8週間後、10週間後、12週間後、14週間後、16週間後、18週間後、20週間後、24週間後、36週間後、48週間後、または52週間後に、対象によって消費されるタンパク質1日摂取、脂肪1日摂取、炭水化物1日摂取、および/またはビタミン1日摂取(重量に基づく)が測定されてもよい。
薬学的組成物投与後の対象のビタミン1日総摂取(重量に基づく)の増加が、プラセボ投与後のASDの1つまたは複数の症状を有する対象と比較して大きくてもよい。
薬学的組成物投与後の対象の1日炭水化物摂取(重量に基づく)の増加が、プラセボ投与後のASDの1つまたは複数の症状を有する対象と比較して大きくてもよい。
薬学的組成物投与後の対象によって消費される1日総カロリーが、薬学的組成物投与前の対象によって消費される1日総カロリーと比較して増加してもよい。
薬学的組成物投与後に対象が消費する1日カロリーが多ければ多いほど、対象のASDの1つまたは複数の症状の改善が大きくなる。
対象に薬学的組成物が投与される前に、および薬学的組成物の投与が開始して約2週間後、4週間後、6週間後、8週間後、10週間後、12週間後、14週間後、16週間後、18週間後、20週間後、24週間後、36週間後、48週間後、または52週間後に、対象によって消費される1日カロリーの総量が測定されてもよい。
約12週間の薬学的組成物投与後に、対象は1日当たり少なくとも800キロカロリーを消費してもよい。
対象は、下痢、便秘、発作、骨脆弱性、および/または多動を含む症状の改善をさらに示してもよい。
薬学的組成物投与後の対象の糞便中pHは薬学的組成物投与前よりアルカリ性になってもよい。
少なくとも4週間の薬学的組成物投与後に、対象の糞便中pHは薬学的組成物投与前よりアルカリ性になってもよい。
薬学的組成物投与後の対象の糞便中pHはプラセボ投与された対象よりアルカリ性になってもよい。
少なくとも4週間の薬学的組成物投与後に、対象の糞便中pHは薬学的組成物投与前よりアルカリ性になってもよい。
薬学的組成物投与前に対象は異常な便キモトリプシンレベルを有してもよい。
薬学的組成物投与前に凍結糞便試料中で測定された時、対象の便キモトリプシンレベルは13U/g未満でもよい。
薬学的組成物投与前に凍結糞便試料中で測定された時、対象の便キモトリプシンレベルは12.6U/g未満でもよい。
薬学的組成物投与前に新鮮糞便中で測定された時、対象の便キモトリプシンレベルは10U/g未満でもよい。
薬学的組成物投与前に新鮮糞便中で測定された時、対象の便キモトリプシンレベルは9U/g未満でもよい。
薬学的組成物投与後に対象の便キモトリプシンレベルは増加してもよい。
少なくとも12週間の薬学的組成物投与後に対象の便キモトリプシンレベルは増加してもよい。
対象はASDの1つまたは複数のさらなる症状の改善をさらに有してもよい。
ASDの1つまたは複数の症状は薬学的組成物投与前に測定されてもよい。
ASDの1つまたは複数の症状は薬学的組成物の投与後または投与中に測定されてもよい。
薬学的組成物が1週間、2週間、3週間、4週間、8週間、12週間、16週間、20週間、24週間、28週間、32週間、36週間、40週間、44週間、48週間、52週間、56週間、60週間、64週間、70週間、74週間、78週間、82週間、86週間、または90週間、投与された後に、ASDの1つまたは複数の症状は1回または複数回、測定されてもよい。
対象に薬学的組成物が少なくとも1週間、2週間、3週間、4週間、8週間、12週間、16週間、20週間、24週間、28週間、32週間、36週間、40週間、44週間、48週間、52週間、56週間、60週間、64週間、70週間、74週間、78週間、82週間、86週間、または90週間、投与された後に、改善が観察されてもよい。
対象に薬学的組成物が少なくとも1週間、投与された後に、改善が観察されてもよい。
食事と一緒に対象に薬学的組成物が投与されてもよい。
対象に薬学的組成物が毎日投与されてもよい。
対象に薬学的組成物が1日1回、2回、3回、4回、5回、6回、7回、8回、9回、10回、11回、または12回、投与されてもよい。
対象に薬学的組成物が1日1回、投与されてもよい。
対象に薬学的組成物が少なくとも12週間、投与されてもよい。
対象に薬学的組成物が少なくとも3〜6ヶ月間、6〜12ヶ月間、12〜18ヶ月間、または18〜24ヶ月間、投与されてもよい。
対象に薬学的組成物が少なくとも1年間、2年間、3年間、4年間、5年間、6年間、7年間、8年間、9年間、または10年間、投与されてもよい。
1つの態様において、治療用組成物はプロテアーゼ、アミラーゼ、およびリパーゼを含む。
別の態様において、プロテアーゼはトリプシンおよび/またはキモトリプシンを含む。
別の態様において、治療用組成物はパンクレアチンでもよい。
別の態様において、治療用組成物は固体型パンクレアチンでもよい。
別の態様において、治療用組成物は結晶型パンクレアチンでもよい。
別の態様において、薬学的組成物は、鎮静作用、めまいの増加、パーキンソン病症状の増加、失調の増加、静座不能の増加、傾眠の増加、疲労の増加、錐体外路障害の増加、振戦の増加、または流涎の増加を生じない。
治療用組成物はコーティングを含んでもよい。
コーティングは腸溶コーティングでもよい。
コーティングは、脂質、脂質混合物、脂質および乳化剤のブレンド、またはポリマーを含んでもよい。
1つの態様において、コーティングがダイズ脂質を含む。
コーティングは治療用組成物の仕事および/または臭いを隠してもよい。
1つの態様において、腸溶コーティングは、フタル酸ヒプロメロース、ジメチコーン1000、フタル酸ジブチル、またはその組み合わせを含む。
コーティングは乳化剤をさらに含んでもよい。
本明細書に記載のこのような態様のいずれかにおいて、1種類または複数の種類の賦形剤はセルロースを含む。
対象への投与後に、治療用組成物は近位小腸に放出されてもよい。
対象への投与後に、治療用組成物は小腸の十二指腸部分または空腸部分に放出されてもよい。
対象への投与後に、治療用組成物は小腸の回腸部分に放出されてもよい。
薬学的組成物は経口投与によって投与されてもよい。
薬学的組成物は胃腸系に直接投与されてもよい。
薬学的組成物は経鼻胃腸管(NGチューブ)または胃腸管(Gチューブ)を通じて投与されてもよい。
薬学的組成物が投与された対象はASDの2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、またはそれより多い症状の改善を示してもよい。
対象は1〜18歳でもよい。対象は2〜16歳でもよい。対象は1〜10歳でもよい。対象は3〜8歳でもよい。対象は9〜12歳でもよい。
薬学的組成物投与後に、対象は、B6、B12、A、C、E、K、銅、鉄、コレステロール、ナイアシン、リボフラビン、チアミン、または亜鉛のビタミン摂取の増加(重量に基づく)を示してもよい。
対象は、植物性ビタミンA、カロテノイド(αカロテンおよびβカロテン)、ビタミンK、ビタミンE、ビタミンC、セレン、銅、葉酸、ルテイン、リコペン、マグネシウム、カリウム、リン、ナトリウム、多価不飽和脂肪酸、一不飽和脂肪酸、飽和脂肪、コレステロール、ビタミンE、ビタミンK、ならびに/またはテオブロミンの1つまたは複数のビタミン摂取の増加を示してもよい。
対象が薬学的組成物投与を開始する前と比較して、対象によるビタミン摂取は増加してもよい。
プラセボ投与された対象と比較して、対象によるビタミン摂取は増加してもよい。
薬学的組成物投与後に、対象は、B6、B12、A、C、E、K、銅、鉄、コレステロール、ナイアシン、リボフラビン、チアミン、または亜鉛の血中レベルの増加を示してもよい。
対象は、植物性ビタミンA、カロテノイド(αカロテンおよびβカロテン)、ビタミンK、ビタミンE、ビタミンC、セレン、銅、葉酸、ルテイン、リコペン、マグネシウム、カリウム、リン、ナトリウム、多価不飽和脂肪酸、一不飽和脂肪酸、飽和脂肪、コレステロール、ビタミンE、ビタミンK、ならびに/またはテオブロミンの糞便中レベルの増加を示してもよい。
対象が薬学的組成物投与を開始する前と比較して、対象の血中レベルまたは糞便中レベルは増加してもよい。
薬学的組成物が投与された対象による血中レベルまたは糞便中レベルは、プラセボ投与された対象と比較して増加してもよい。
薬学的組成物を用いて、それを必要とする、PDD、ADD、またはADHDを有する対象を治療する方法であって、1種類または複数の種類の膵臓消化酵素を含む薬学的組成物を対象に投与する工程であって、対象は、薬学的組成物投与後にPDD、ADD、またはADHDに関連した1つまたは複数の症状の重篤度または頻度の低減を示す工程を含む、方法が本明細書において提供される。
薬学的組成物を用いて、それを必要とする、PDD、ADD、またはADHDを有する対象を治療する方法であって、1種類または複数の種類の膵臓消化酵素を含む薬学的組成物を対象に投与する工程であって、対象はビタミンK欠乏症を有し、薬学的組成物投与後にASD、ADD、またはADHDに関連した1つまたは複数の症状の重篤度または頻度の低減を示す工程を含む、方法が本明細書において提供される。
ASDは自閉症でもよい。
ビタミンK欠乏症は、血中のγカルボキシル化タンパク質レベルを検出することによって測定されてもよい。
薬学的組成物を用いて、それを必要とする、ASD、ADD、またはADHDを有する対象を治療する方法であって、1)1種類または複数の種類の膵臓消化酵素;2)グルタミン酸強化療法;および/または3)ビタミンKを含む薬学的組成物を対象に投与する工程であって、対象はビタミンK欠乏症または異常な便キモトリプシンレベルを有し、薬学的組成物投与後にASD、ADD、またはADHDに関連した1つまたは複数の症状の重篤度または頻度の低減を示す工程を含む、方法が本明細書において提供される。
ASDは自閉症でもよい。
ビタミンK欠乏症は、血中のγカルボキシル化タンパク質レベルを検出することによって測定されてもよい。
薬学的組成物を用いて、それを必要とする、ASD、ADD、またはADHDを有する対象を治療する方法であって、1種類または複数の種類の膵臓消化酵素を含む薬学的組成物を対象に投与する工程であって、対象はビタミンK欠乏症を有し、薬学的組成物投与後にASD、ADD、またはADHDに関連した1つまたは複数の症状の重篤度または頻度の低減を示す工程を含む、方法が本明細書において提供される。
ASDの1つまたは複数の症状を有する対象を治療する方法であって、1種類または複数の種類の賦形剤および治療用組成物を含む薬学的組成物を対象に投与する工程であって、治療用組成物はプロテアーゼ、アミラーゼ、および/またはリパーゼを含み、対象はASDの1つまたは複数の症状の改善を示し、1つまたは複数のアレルギーを有し、かつ薬学的組成物投与後に、アレルギーを有さない対象より多量に繊維、カロリー、脂肪、タンパク質、および炭水化物を摂取する工程を含む、方法が本明細書において提供される。
[本発明1001]
ASDの1つまたは複数の症状を有する対象を治療する方法であって、以下の工程を含む方法:
1種類または複数の種類の賦形剤および治療用組成物を含む薬学的組成物を対象に投与する工程であって、前記治療用組成物がプロテアーゼ、アミラーゼ、および/またはリパーゼを含み、
前記対象が、
(a)タンパク質摂取、脂肪摂取、炭水化物摂取、ビタミン摂取、下痢、便秘、発作、および/もしくは骨脆弱性;ならびに/あるいは
(b)多動、易怒性、激越、強迫行動、アイコンタクト、発話、嗜眠、過敏症、常同症、トイレトレーニング、不履行、不注意、攻撃性、衝動性、行為障害、もしくは反抗的行為、および/または社会的引きこもり
を含むASDの1つまたは複数の症状の改善を示し、かつ
プラセボ投与された、ASDの1つまたは複数の症状を有する対象に比べ、前記薬学的組成物の投与後に、ASDの1つまたは複数の症状のより大きな改善を有する、工程。
[本発明1002]
ASDの1つまたは複数の症状の改善が、プラセボ投与された、ASDの1つまたは複数の症状を有する対象より少なくとも1倍大きな改善である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
ASDの1つまたは複数の症状の改善が、プラセボ投与された、ASDの1つまたは複数の症状を有する対象より少なくとも2倍、3倍、4倍、または5倍大きい、本発明1001の方法。
[本発明1004]
対象に薬学的組成物が投与される前と比較して、薬学的組成物投与後に、対象がASDの1つまたは複数の症状の10％以上の改善を示す、本発明1001の方法。
[本発明1005]
薬学的組成物投与後に、対象がASDの1つまたは複数の症状の20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、または100％を超える改善を示す、本発明1001または1002の方法。
[本発明1006]
薬学的組成物投与後の対象によるタンパク質1日総摂取、脂肪1日総摂取、炭水化物1日総摂取、および/またはビタミン1日総摂取(重量に基づく)が、薬学的組成物投与前の対象によるタンパク質摂取、脂肪摂取、炭水化物摂取、および/またはビタミン摂取と比較して増加する、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1007]
薬学的組成物投与後の対象による炭水化物1日総摂取(重量に基づく)が、薬学的組成物投与前の対象による炭水化物摂取と比較して減少する、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1008]
薬学的組成物投与後の対象のタンパク質1日摂取、脂肪1日摂取、炭水化物1日摂取、および/またはビタミン1日摂取(重量に基づく)が、プラセボ投与後のASDの1つまたは複数の症状を有する対象と比較して大きく増加する、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1009]
薬学的組成物投与後の対象によって消費されるタンパク質1日摂取、脂肪1日摂取、炭水化物1日摂取、および/またはビタミン1日摂取の量(重量に基づく)が多いほど、対象のASDの1つまたは複数の症状の改善が大きい、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1010]
対象に薬学的組成物が投与される前に、および薬学的組成物の投与が開始して約2週間後、4週間後、6週間後、8週間後、10週間後、12週間後、14週間後、16週間後、18週間後、20週間後、24週間後、36週間後、48週間後、または52週間後に、対象によって消費されるタンパク質1日摂取、脂肪1日摂取、炭水化物1日摂取、および/またはビタミン1日摂取(重量に基づく)が測定される、本発明1008または1009の方法。
[本発明1011]
薬学的組成物投与後の対象のビタミン1日摂取(重量に基づく)が、プラセボ投与後のASDの1つまたは複数の症状を有する対象と比較して大きく増加する、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1012]
薬学的組成物投与後の対象の1日炭水化物摂取(重量に基づく)が、プラセボ投与後のASDの1つまたは複数の症状を有する対象と比較して大きく増加する、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1013]
薬学的組成物投与後に対象によって消費される1日総カロリーが、薬学的組成物投与前の対象によって消費される1日総カロリーと比較して増加する、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1014]
薬学的組成物投与後に対象が消費する1日カロリーが多いほど、対象のASDの1つまたは複数の症状の改善が大きい、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1015]
対象に薬学的組成物が投与される前に、および薬学的組成物の投与が開始して約2週間後、4週間後、6週間後、8週間後、10週間後、12週間後、14週間後、16週間後、18週間後、20週間後、24週間後、36週間後、48週間後、または52週間後に、対象によって消費される1日カロリーの総量が測定される、本発明1014の方法。
[本発明1016]
約12週間の薬学的組成物投与後に、対象が1日当たり少なくとも800キロカロリーを消費する、本発明1014の方法。
[本発明1017]
対象が、下痢、便秘、発作、骨脆弱性、多動、易怒性、激越、強迫行動、アイコンタクト、発話、嗜眠、過敏症、常同症、トイレトレーニング、不履行、攻撃性、衝動性、行為障害、もしくは反抗的行為、および/または社会的引きこもりを含む症状の改善をさらに示す、本発明1001〜1014のいずれかの方法。
[本発明1018]
対象のASDの1つまたは複数の症状の改善が異常行動チェックリスト(ABC)スケールに基づいて測定される、本発明1001〜1014のいずれかの方法。
[本発明1019]
対象のASDの1つまたは複数の症状の改善が全異常行動チェックリスト(ABC)スコアとして測定される、本発明1018の方法。
[本発明1020]
薬学的組成物の投与が開始した後の対象の1日タンパク質摂取が、薬学的組成物投与前の対象によるタンパク質摂取と比較して多い、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1021]
薬学的組成物の投与が開始した後の対象の1日タンパク質摂取が、プラセボ投与された対象によるタンパク質摂取と比較して多い、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1022]
薬学的組成物の投与が開始した後12週間までに、対象の1日タンパク質摂取が、薬学的組成物投与前の対象によるタンパク質摂取と比較して多い、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1023]
薬学的組成物の投与が開始した後12週間までに、対象の1日タンパク質摂取が、薬学的組成物投与前の対象によるタンパク質摂取と比較して多い、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1024]
薬学的組成物の投与が開始した後12週間までに、対象の1日タンパク質摂取が、薬学的組成物投与前の対象による1日タンパク質摂取と比較して約2グラム多い、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1025]
薬学的組成物の投与が開始した後12週間までに、対象の1日タンパク質摂取が、薬学的組成物投与前の対象による1日タンパク質摂取と比較して約2グラム多い、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1026]
薬学的組成物の投与が開始した後12週間までに、対象が1日当たり30〜50グラムのタンパク質を消費する、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1027]
薬学的組成物の投与が開始した後12週間までに、対象が1日当たり35グラム以上のタンパク質を消費する、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1028]
対象が、下痢、便秘、発作、骨脆弱性、多動、易怒性、激越、強迫行動、アイコンタクト、発話、嗜眠、過敏症、常同症、トイレトレーニング、不履行、攻撃性、衝動性、行為障害、もしくは反抗的行為、および/または社会的引きこもりを含む症状の改善をさらに示す、本発明1020〜1027のいずれかの方法。
[本発明1029]
対象のASDの1つまたは複数の症状の改善が異常行動チェックリスト(ABC)スケールに基づいて測定される、本発明1028の方法。
[本発明1030]
対象のASDの1つまたは複数の症状の改善が全異常行動チェックリスト(ABC)スコアとして測定される、本発明1029の方法。
[本発明1031]
薬学的組成物が投与された対象によって消費される1日総カロリーが、薬学的組成物投与前に対象が消費する1日総カロリーとほぼ同じである、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1032]
薬学的組成物が投与された対象によって消費される1日総カロリーが、同じ長さの時間にわたってプラセボ投与された対象とほぼ同じである、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1033]
対象が1日当たり少なくとも3〜10グラムの炭水化物摂取の改善を示す、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1034]
対象が1日当たり少なくとも5グラムの炭水化物摂取の改善を示す、本発明1001〜1025のいずれかの方法。
[本発明1035]
食物摂取を測定するためにブロックフードスクリーナー(block food screener)が用いられる、本発明1001〜1034のいずれかの方法。
[本発明1036]
栄養摂取を測定するためにブロックフードスクリーナーが用いられる、本発明1035の方法。
[本発明1037]
食物摂取の量を測定するためにブロックフードスクリーナーが用いられる、本発明1035の方法。
[本発明1038]
食物摂取の質を測定するためにブロックフードスクリーナーが用いられる、本発明1035の方法。
[本発明1039]
薬学的組成物投与後12週間までに、プラセボ投与された対象と比較して、対象の多動が改善される、本発明1001の方法。
[本発明1040]
多動がコナーズ検査によって測定される、本発明1039の方法。
[本発明1041]
薬学的組成物が投与された対象が、薬学的組成物が投与される前と比較して12週間目に炭水化物摂取の増加を示す、本発明1039または1040の方法。
[本発明1042]
薬学的組成物投与後12週間までに、プラセボ投与された対象と比較して、対象の注意が改善される、本発明1001〜1041のいずれかの方法。
[本発明1043]
注意がコナーズ検査によって測定される、本発明1042の方法。
[本発明1044]
薬学的組成物が投与された対象が、薬学的組成物が投与される前と比較して12週間目に炭水化物摂取の増加を示す、本発明1042または1043の方法。
[本発明1045]
薬学的組成物投与後に、対象の糞便中pHが薬学的組成物投与前よりアルカリ性である、本発明1001〜1044のいずれかの方法。
[本発明1046]
少なくとも4週間の薬学的組成物投与後に、対象の糞便中pHが薬学的組成物投与前よりアルカリ性である、本発明1045の方法。
[本発明1047]
薬学的組成物投与後に、対象の糞便中pHがプラセボ投与された対象よりアルカリ性である、本発明1001〜1044のいずれかの方法。
[本発明1048]
少なくとも4週間の薬学的組成物投与後に、対象の糞便中pHが薬学的組成物投与前よりアルカリ性である、本発明1047の方法。
[本発明1049]
薬学的組成物投与前に対象が異常な便キモトリプシンレベルを有する、本発明1001〜1048のいずれかの方法。
[本発明1050]
薬学的組成物投与前に凍結糞便試料中で測定された時、対象の便キモトリプシンレベルが13U/g未満である、本発明1001〜1049のいずれかの方法。
[本発明1051]
薬学的組成物投与前に凍結糞便試料中で測定された時、対象の便キモトリプシンレベルが12.6U/g未満である、本発明1001〜1049のいずれかの方法。
[本発明1052]
薬学的組成物投与前に新鮮糞便試料中で測定された時、対象の便キモトリプシンレベルが10U/g未満である、本発明1001〜1049のいずれかの方法。
[本発明1053]
薬学的組成物投与前に新鮮糞便試料中で測定された時、対象の便キモトリプシンレベルが9U/g未満である、本発明1001〜1049のいずれかの方法。
[本発明1054]
薬学的組成物投与後に対象の便キモトリプシンレベルが増加する、本発明1001〜1053のいずれかの方法。
[本発明1055]
少なくとも12週間の薬学的組成物投与後に対象の便キモトリプシンレベルが増加する、本発明1001〜1054のいずれかの方法。
[本発明1056]
ASDの1つまたは複数の症状の改善が、対象におけるタンパク質摂取、脂肪摂取、炭水化物摂取、および/またはビタミン摂取の増加を含む、本発明1001〜1055のいずれかの方法。
[本発明1057]
ASDの1つまたは複数の症状の改善が炭水化物摂取の減少を含む、本発明1001〜1055のいずれかの方法。
[本発明1058]
ASDの1つまたは複数の症状の改善が、対象における下痢、便秘、発作、および/または骨脆弱性のインシデントの回数または重篤度の減少を含む、本発明1001〜1055のいずれかの方法。
[本発明1059]
ASDの1つまたは複数の症状の改善が、対象における多動、易怒性、激越、強迫行動、嗜眠、過敏症、常同症、不履行、攻撃性、衝動性、行為障害、もしくは反抗的行為、および/または社会的引きこもりのインシデントの回数または重篤度の減少を含む、本発明1001〜1055のいずれかの方法。
[本発明1060]
ASDの1つまたは複数の症状の改善がアイコンタクトのインシデントの回数または持続時間の増加を含む、本発明1001〜1055のいずれかの方法。
[本発明1061]
ASDの1つまたは複数の症状の改善が対象の発話のインシデントの回数、明瞭な発音、または語彙の増加を含む、本発明1001〜1055のいずれかの方法。
[本発明1062]
ASDの1つまたは複数の症状の改善がトイレトレーニングの改善を含む、本発明1001〜1055のいずれかの方法。
[本発明1063]
薬学的組成物が投与された対象により改善が示され、かつプラセボ投与された対象より改善が大きい、本発明1056〜1062のいずれかの方法。
[本発明1064]
薬学的組成物が投与された対象が健康全般の改善をさらに有する、本発明1001〜1063のいずれかの方法。
[本発明1065]
対象に薬学的組成物が投与される前と比較して、薬学的組成物投与後に、対象の感染の回数もしくは重篤度が減少する、またはアレルギーインシデントの回数もしくは重篤度が減少する、本発明1001〜1063のいずれかの方法。
[本発明1066]
プラセボ投与された対象と比較して、薬学的組成物投与後に、対象の感染の回数もしくは重篤度が減少する、またはアレルギーインシデントの回数もしくは重篤度が減少する、本発明1001〜1063のいずれかの方法。
[本発明1067]
薬学的組成物投与前に、対象がASDを有すると診断されている、本発明1001〜1066のいずれかの方法。
[本発明1068]
DSM-IV、SCQ、またはADI-Rスクリーニングによって対象がASDを有すると診断されている、本発明1001〜1067のいずれかの方法。
[本発明1069]
薬学的組成物投与前に、DSM-IV、SCQ、またはADI-Rスクリーニングによって対象がASDを有すると診断されている、本発明1001〜1067のいずれかの方法。
[本発明1070]
対象がPDD、ADD、またはADHDを有すると診断されている、本発明1001〜1069のいずれかの方法。
[本発明1071]
対象が自閉症を有すると診断されている、本発明1070の方法。
[本発明1072]
異常行動チェックリスト(Aberrant Behavior Checklist)(ABC)スケール、コナーズ検査、表出性語彙検査(Expressive Vocabulary Test)(EVT)検査、ピーボディ絵画語彙検査(Peabody Picture Vocabulary Test)(PPVT)、社会的コミュニケーション質問票(Social Communication Questionnaire)(SCQ)、ADI-R検査、またはDSM-IV検査を用いて対象のASDの1つまたは複数の症状が測定される、本発明1001〜1071のいずれかの方法。
[本発明1073]
EVTがEVT-2検査である、本発明1072の方法。
[本発明1074]
PPVTがPPVT-4検査である、本発明1072の方法。
[本発明1075]
多動がコナーズ検査によって測定される、本発明1001〜1072のいずれかの方法。
[本発明1076]
コナーズ検査がコナーズ-3検査である、本発明1075の方法。
[本発明1077]
コナーズ3検査結果を、ABCスケールに基づいて測定された多動結果と比較することによって多動が測定される、本発明1001〜1072のいずれかの方法。
[本発明1078]
薬学的組成物投与前にASDの1つまたは複数の症状が測定される、本発明1001〜1077のいずれかの方法。
[本発明1079]
薬学的組成物の投与後または投与中にASDの1つまたは複数の症状が測定される、本発明1001〜1077のいずれかの方法。
[本発明1080]
薬学的組成物が1週間、2週間、3週間、4週間、8週間、12週間、16週間、20週間、24週間、28週間、32週間、36週間、40週間、44週間、48週間、52週間、56週間、60週間、64週間、70週間、74週間、78週間、82週間、86週間、または90週間、投与された後に、ASDの1つまたは複数の症状が1回または複数回、測定される、本発明1001〜1079のいずれかの方法。
[本発明1081]
対象に薬学的組成物が少なくとも1週間、2週間、3週間、4週間、8週間、12週間、16週間、20週間、24週間、28週間、32週間、36週間、40週間、44週間、48週間、52週間、56週間、60週間、64週間、70週間、74週間、78週間、82週間、86週間、または90週間、投与された後に、改善が観察される、本発明1001〜1080のいずれかの方法。
[本発明1082]
対象に薬学的組成物が少なくとも1週間、投与された後に、改善が観察される、本発明1001〜1081のいずれかの方法。
[本発明1083]
対象に食事と一緒に薬学的組成物が投与される、本発明1001〜1082のいずれかの方法。
[本発明1084]
対象に薬学的組成物が毎日、投与される、本発明1001〜1083のいずれかの方法。
[本発明1085]
対象に薬学的組成物が1日1回、2回、3回、4回、5回、6回、7回、8回、9回、10回、11回、または12回、投与される、本発明1001〜1084のいずれかの方法。
[本発明1086]
対象に薬学的組成物が1日1回、投与される、本発明1001〜1085のいずれかの方法。
[本発明1087]
対象に薬学的組成物が少なくとも12週間、投与される、本発明1001〜1086のいずれかの方法。
[本発明1088]
対象に薬学的組成物が少なくとも3〜6ヶ月間、6〜12ヶ月間、12〜18ヶ月間、または18〜24ヶ月間、投与される、本発明1001〜1086のいずれかの方法。
[本発明1089]
対象に薬学的組成物が少なくとも1年間、2年間、3年間、4年間、5年間、6年間、7年間、8年間、9年間、または10年間、投与される、本発明1001〜1086のいずれかの方法。
[本発明1090]
治療用組成物がプロテアーゼ、アミラーゼ、およびリパーゼを含む、本発明1001〜1089のいずれかの方法。
[本発明1091]
プロテアーゼがトリプシンおよび/またはキモトリプシンを含む、本発明1001〜1090のいずれかの方法。
[本発明1092]
治療用組成物がパンクレアチンである、本発明1001〜1091のいずれかの方法。
[本発明1093]
治療用組成物が固体型パンクレアチンである、本発明1001〜1092のいずれかの方法。
[本発明1094]
治療用組成物が結晶型パンクレアチンである、本発明1001〜1093のいずれかの方法。
[本発明1095]
薬学的組成物が鎮静作用、めまい、パーキンソン病症状、失調、静座不能、傾眠、疲労、錐体外路障害、振戦、または流涎の増加を生じない、本発明1001〜1093のいずれかの方法。
[本発明1096]
治療用組成物がコーティングを含む、本発明1001〜1095のいずれかの方法。
[本発明1097]
コーティングが腸溶コーティングである、本発明1001〜1096のいずれかの方法。
[本発明1098]
コーティングが脂質、脂質混合物、脂質および乳化剤のブレンド、またはポリマーを含む、本発明1001〜1096のいずれかの方法。
[本発明1099]
コーティングがダイズ脂質を含む、本発明1098の方法。
[本発明1100]
コーティングが治療用組成物の仕事(task)および/または臭いを隠す、本発明1098の方法。
[本発明1101]
腸溶コーティングがフタル酸ヒプロメロース、ジメチコーン1000、フタル酸ジブチル、またはその組み合わせを含む、本発明1001〜1100のいずれかの方法。
[本発明1102]
コーティングが乳化剤をさらに含む、本発明1001〜1101のいずれかの方法。
[本発明1103]
1種類または複数の種類の賦形剤がセルロースを含む、本発明1001〜1102のいずれかの方法。
[本発明1104]
対象への投与後に治療用組成物が近位小腸に放出される、本発明1001〜1103のいずれかの方法。
[本発明1105]
対象への投与後に治療用組成物が小腸の十二指腸部分または空腸部分に放出される、本発明1001〜1103のいずれかの方法。
[本発明1106]
対象への投与後に治療用組成物が小腸の回腸部分に放出される、本発明1001〜1103のいずれかの方法。
[本発明1107]
薬学的組成物が経口投与によって投与される、本発明1001〜1106のいずれかの方法。
[本発明1108]
薬学的組成物が胃腸系に直接投与される、本発明1001〜1106のいずれかの方法。
[本発明1109]
薬学的組成物が経鼻胃腸管(NGチューブ)または胃腸管(Gチューブ)を通じて投与される、本発明1001〜1106のいずれかの方法。
[本発明1110]
薬学的組成物が投与された対象がASDの2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、またはそれより多い症状の改善を示す、本発明1001〜1109のいずれかの方法。
[本発明1111]
対象の年齢が1〜18歳である、本発明1001〜1110のいずれかの方法。
[本発明1112]
対象の年齢が2〜16歳である、本発明1001〜1111のいずれかの方法。
[本発明1113]
対象の年齢が1〜10歳である、本発明1001〜1111のいずれかの方法。
[本発明1114]
対象の年齢が3〜8歳である、本発明1001〜1111のいずれかの方法。
[本発明1115]
対象の年齢が9〜12歳である、本発明1001〜1112のいずれかの方法。
[本発明1116]
薬学的組成物投与後に、対象のB6、B12、A、C、E、K、銅、鉄、コレステロール、ナイアシン、リボフラビン、チアミン、または亜鉛のビタミン摂取(重量に基づく)が増加する、本発明1001〜1115のいずれかの方法。
[本発明1117]
対象の植物性ビタミンA、カロテノイド(αカロテンおよびβカロテン)、ビタミンK、ビタミンE、ビタミンC、セレン、銅、葉酸、ルテイン、リコペン、マグネシウム、カリウム、リン、ナトリウム、多価不飽和脂肪酸、一不飽和脂肪酸、飽和脂肪、コレステロール、ビタミンE、ビタミンK、ならびに/またはテオブロミンの1つまたは複数のビタミン摂取が増加する、本発明1001〜1115のいずれかの方法。
[本発明1118]
対象によるビタミン摂取が、対象が薬学的組成物投与を開始する前と比較して増加する、本発明1116または1117の方法。
[本発明1119]
対象によるビタミン摂取がプラセボ投与された対象と比較して増加する、本発明1116または1117の方法。
[本発明1120]
薬学的組成物投与後に、対象のB6、B12、A、C、E、K、銅、鉄、コレステロール、ナイアシン、リボフラビン、チアミン、または亜鉛の血中レベルが増加する、本発明1001〜1118のいずれかの方法。
[本発明1121]
対象の植物性ビタミンA、カロテノイド(αカロテンおよびβカロテン)、ビタミンK、ビタミンE、ビタミンC、セレン、銅、葉酸、ルテイン、リコペン、マグネシウム、カリウム、リン、ナトリウム、多価不飽和脂肪酸、一不飽和脂肪酸、飽和脂肪、コレステロール、ビタミンE、ビタミンK、ならびに/またはテオブロミンの糞便中レベルが増加する、本発明1001〜1120のいずれかの方法。
[本発明1122]
対象が薬学的組成物投与を開始する前と比較して、対象の血中レベルまたは糞便中レベルが増加する、本発明1120または1121の方法。
[本発明1123]
薬学的組成物が投与された対象による血中レベルまたは糞便中レベルがプラセボ投与された対象と比較して増加する、本発明1116または1117の方法。
[本発明1124]
対象がビタミンK欠乏症をさらに有する、本発明1001〜1119のいずれかの方法。
[本発明1125]
ビタミンK欠乏症が血中のγカルボキシル化タンパク質のレベルを検出することによって測定される、本発明1120の方法。
[本発明1126]
グルタミン酸強化療法(glutamate enhancing therapy)を対象に投与する工程をさらに含む、本発明1001〜1121のいずれかの方法。
[本発明1127]
ビタミンKの投与を投与する工程をさらに含む、本発明1001〜1122のいずれかの方法。
[本発明1128]
ASDの症状を有する対象の表出性言語能力および/または受容性言語能力を改善する方法であって、以下の工程を含む方法:
1種類または複数の種類の賦形剤および治療用組成物を含む薬学的組成物を投与する工程であって、治療用組成物がプロテアーゼ、アミラーゼ、および/またはリパーゼを含む、工程。
[本発明1129]
対象に薬学的組成物が投与される前と比較して、薬学的組成物投与後に対象の表出性言語能力および/または受容性言語能力が改善する、本発明1128の方法。
[本発明1130]
薬学的組成物投与後に、対象の表出性言語能力および/または受容性言語能力が、プラセボ投与されたASD症状を有する対象より大きく改善する、本発明1129の方法。
[本発明1131]
表出性語彙検査(EVT)および/またはピーボディ絵画語彙検査(PPVT)を用いて表出性言語能力および/または受容性言語能力が測定される、本発明1128〜1130のいずれかの方法。
[本発明1132]
EVT検査がEVT-A検査またはEVT-B検査である、本発明1131の方法。
[本発明1133]
PPVT検査がPPVT-A検査またはPPVT-B検査である、本発明1131の方法。
[本発明1134]
薬学的組成物が投与された対象の表出性言語能力が受容性言語能力より大きく改善する、本発明1128〜1131のいずれかの方法。
[本発明1135]
ASDの1つまたは複数の症状を有する対象を治療する方法であって、以下の工程を含む方法:
1種類または複数の種類の賦形剤および治療用組成物を含む薬学的組成物を対象に投与する工程であって、治療用組成物がプロテアーゼ、アミラーゼ、および/またはリパーゼを含み、
対象が、
(a)タンパク質摂取、脂肪摂取、炭水化物摂取、ビタミン摂取、発作、および/もしくは骨脆弱性;ならびに/あるいは
(b)易怒性、激越、嗜眠、過敏症、不履行、攻撃性、衝動性、行為障害、もしくは反抗的行為、および/または社会的引きこもり
を含むASDの1つまたは複数の症状の改善を示し、かつ
薬学的組成物投与後にASDの1つまたは複数の症状の少なくとも10％以上の改善を有する、工程。
[本発明1136]
薬学的組成物投与後に、対象が少なくとも約10％の脂肪総摂取(重量に基づく)を増加させる、本発明1135の方法。
[本発明1137]
薬学的組成物投与後に、対象が少なくとも約10％のタンパク質総摂取(重量に基づく)を増加させる、本発明1135〜1136のいずれかの方法。
[本発明1138]
薬学的組成物投与後に、対象が少なくとも約10％の炭水化物総摂取(重量に基づく)を増加させる、本発明1135〜1137のいずれかの方法。
[本発明1139]
ASDの症状を有する対象において体重または身体発育を増加させる方法であって、以下の工程を含む方法:
1種類または複数の種類の賦形剤および治療用組成物を含む薬学的組成物を投与する工程であって、治療用組成物がプロテアーゼ、アミラーゼ、および/またはリパーゼを含む、工程。
[本発明1140]
薬学的組成物投与前に対象がASDを有すると診断されている、本発明1001〜1066のいずれかの方法。
[本発明1141]
DSM-IV、SCQ、またはADI-Rスクリーニングによって対象がASDを有すると診断されている、本発明1135〜1140のいずれかの方法。
[本発明1142]
薬学的組成物投与前に、DSM-IV、SCQ、またはADI-Rスクリーニングによって対象がASDを有すると診断されている、本発明1135〜1140のいずれかの方法。
[本発明1143]
対象がPDD、ADD、またはADHDを有すると診断されている、本発明1135〜1140のいずれかの方法。
[本発明1144]
対象が自閉症を有すると診断されている、本発明1173の方法。
[本発明1145]
異常行動チェックリスト(ABC)スケール、コナーズ検査、表出性語彙検査(EVT)検査、ピーボディ絵画語彙検査(PPVT)、社会的コミュニケーション質問票(SCQ)、ADI-R検査、またはDSM-IV検査を用いて、対象のASDの1つまたは複数の症状が測定される、本発明1135〜1144のいずれかの方法。
[本発明1146]
EVTがEVT-2検査である、本発明1145の方法。
[本発明1147]
PPVTがPPVT-4検査である、本発明1145の方法。
[本発明1148]
多動がコナーズ検査によって測定される、本発明1135〜1147のいずれかの方法。
[本発明1149]
コナーズ検査がコナーズ-3検査である、本発明1148の方法。
[本発明1150]
多動が、コナーズ3検査結果を、ABCスケールに基づいて測定された多動結果と比較することによって測定される、本発明1135〜1149のいずれかの方法。
[本発明1151]
薬学的組成物投与前にASDの1つまたは複数の症状が測定される、本発明1135〜1150のいずれかの方法。
薬学的組成物の投与後または投与中にASDの1つまたは複数の症状が測定される、本発明1001〜1077のいずれかの方法。
[本発明1152]
対象が薬学的組成物投与を開始して12週間後またはそれより後に、薬学的組成物が投与された対象において改善が観察される、本発明1128〜1150のいずれかの方法。
[本発明1153]
薬学的組成物が投与された対象のEVTスコアがPPVTスコアより大きく改善する、本発明1128〜1150のいずれかの方法。
[本発明1154]
薬学的組成物が投与された対象のEVTスコアまたはPPVTスコアの改善が大きく、かつ対象が薬学的組成物投与を開始した後に対象のタンパク質摂取が増加する、本発明1128〜1150のいずれかの方法。
[本発明1155]
対象が薬学的組成物投与を開始して12週間後またはそれより後に、改善が観察される、本発明1128〜1150のいずれかの方法。
[本発明1156]
薬学的組成物投与後に、対象が10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、または100％を超えるASDの1つまたは複数のさらなる症状の改善を示す、本発明1128〜1150のいずれかの方法。
[本発明1157]
薬学的組成物投与後に、対象によるタンパク質1日総摂取、脂肪1日総摂取、炭水化物1日総摂取、および/またはビタミン1日総摂取(重量に基づく)が、薬学的組成物投与前の対象によるタンパク質摂取、脂肪摂取、炭水化物摂取、および/またはビタミン摂取と比較して増加する、本発明1128〜1156のいずれかの方法。
[本発明1158]
薬学的組成物投与後に、対象による炭水化物1日総摂取(重量に基づく)が薬学的組成物投与前の対象による炭水化物摂取と比較して減少する、本発明1128〜1157のいずれかの方法。
[本発明1159]
薬学的組成物投与後の対象のタンパク質1日摂取、脂肪1日摂取、炭水化物1日摂取、および/またはビタミン1日摂取(重量に基づく)が、プラセボ投与後のASDの1つまたは複数の症状を有する対象と比較して大きく増加する、本発明1128〜1158のいずれかの方法。
[本発明1160]
薬学的組成物投与後の対象によって消費されるタンパク質1日摂取、脂肪1日摂取、炭水化物1日摂取、および/またはビタミン1日摂取の量(重量に基づく)が多いほど、対象のASDの1つまたは複数の症状の改善が大きい、本発明1128〜1159のいずれかの方法。
[本発明1161]
対象に薬学的組成物が投与される前に、および薬学的組成物の投与が開始して約2週間後、4週間後、6週間後、8週間後、10週間後、12週間後、14週間後、16週間後、18週間後、20週間後、24週間後、36週間後、48週間後、または52週間後に、対象によって消費されるタンパク質1日摂取、脂肪1日摂取、炭水化物1日摂取、および/またはビタミン1日摂取(重量に基づく)が測定される、本発明1157〜1160のいずれかの方法。
[本発明1162]
薬学的組成物投与後の対象のビタミン1日摂取(重量に基づく)が、プラセボ投与後のASDの1つまたは複数の症状を有する対象と比較して大きく増加する、本発明1128〜1161のいずれかの方法。
[本発明1163]
薬学的組成物投与後の対象の炭水化物1日摂取(重量に基づく)が、プラセボ投与後のASDの1つまたは複数の症状を有する対象と比較して大きく増加する、本発明1128〜1161のいずれかの方法。
[本発明1164]
薬学的組成物投与後に、対象によって消費される1日総カロリーが、薬学的組成物投与前の対象によって消費される1日総カロリーと比較して増加する、本発明1128〜1161のいずれかの方法。
[本発明1165]
薬学的組成物投与後に対象が消費する1日カロリーが多いほど、対象のASDの1つまたは複数の症状の改善が大きい、本発明1128〜1161のいずれかの方法。
[本発明1166]
対象に薬学的組成物が投与される前に、および薬学的組成物の投与が開始して約2週間後、4週間後、6週間後、8週間後、10週間後、12週間後、14週間後、16週間後、18週間後、20週間後、24週間後、36週間後、48週間後、または52週間後に、対象によって消費される1日カロリーの総量が測定される、本発明1165の方法。
[本発明1167]
約12週間の薬学的組成物投与後に、対象が1日当たり少なくとも800キロカロリーを消費する、本発明1166の方法。
[本発明1168]
対象が下痢、便秘、発作、骨脆弱性、多動を含む症状の改善をさらに示す、本発明1128〜1167のいずれかの方法。
[本発明1169]
薬学的組成物投与後の対象の糞便中pHが薬学的組成物投与前よりアルカリ性である、本発明1128〜1168のいずれかの方法。
[本発明1170]
少なくとも4週間の薬学的組成物投与後に、対象の糞便中pHが薬学的組成物投与前よりアルカリ性である、本発明1169の方法。
[本発明1171]
薬学的組成物投与後の対象の糞便中pHがプラセボ投与された対象よりアルカリ性である、本発明1128〜1170のいずれかの方法。
[本発明1172]
少なくとも4週間の薬学的組成物投与後に、対象の糞便中pHが薬学的組成物投与前よりアルカリ性である、本発明1171の方法。
[本発明1173]
薬学的組成物投与前に対象が異常な便キモトリプシンレベルを有する、本発明1128〜1172のいずれかの方法。
[本発明1174]
薬学的組成物投与前に凍結糞便試料中で測定された時、対象の便キモトリプシンレベルが13U/g未満である、本発明1128〜1173のいずれかの方法。
[本発明1175]
薬学的組成物投与前に凍結糞便試料中で測定された時、対象の便キモトリプシンレベルが12.6U/g未満である、本発明1128〜1174のいずれかの方法。
[本発明1176]
薬学的組成物投与前に新鮮糞便試料中で測定された時、対象の便キモトリプシンレベルが10U/g未満である、本発明1128〜1175のいずれかの方法。
[本発明1177]
薬学的組成物投与前に新鮮糞便試料中で測定された時、対象の便キモトリプシンレベルが9U/g未満である、本発明1128〜1176のいずれかの方法。
[本発明1178]
薬学的組成物投与後に、対象の便キモトリプシンレベルが増加する、本発明1128〜1177のいずれかの方法。
[本発明1179]
少なくとも12週間の薬学的組成物投与後に、対象の便キモトリプシンレベルが増加する、本発明1128〜1178のいずれかの方法。
[本発明1180]
対象がASDの1つまたは複数のさらなる症状の改善をさらに有する、本発明1128〜1179のいずれかの方法。
[本発明1181]
薬学的組成物投与前にASDの1つまたは複数の症状が測定される、本発明1128〜1179のいずれかの方法。
[本発明1182]
薬学的組成物の投与後または投与中にASDの1つまたは複数の症状が測定される、本発明1128〜1179のいずれかの方法。
[本発明1183]
薬学的組成物が1週間、2週間、3週間、4週間、8週間、12週間、16週間、20週間、24週間、28週間、32週間、36週間、40週間、44週間、48週間、52週間、56週間、60週間、64週間、70週間、74週間、78週間、82週間、86週間、または90週間、投与された後に、ASDの1つまたは複数の症状が1回または複数回、測定される、本発明1128〜1182のいずれかの方法。
[本発明1184]
対象に薬学的組成物が少なくとも1週間、2週間、3週間、4週間、8週間、12週間、16週間、20週間、24週間、28週間、32週間、36週間、40週間、44週間、48週間、52週間、56週間、60週間、64週間、70週間、74週間、78週間、82週間、86週間、または90週間、投与された後に、改善が観察される、本発明1128〜1183のいずれかの方法。
[本発明1185]
対象に薬学的組成物が少なくとも1週間、投与された後に、改善が観察される、本発明1128〜1184のいずれかの方法。
[本発明1186]
対象に食事と一緒に薬学的組成物が投与される、本発明1128〜1185のいずれかの方法。
[本発明1187]
対象に薬学的組成物が毎日、投与される、本発明1128〜1186のいずれかの方法。
[本発明1188]
対象に薬学的組成物が1日1回、2回、3回、4回、5回、6回、7回、8回、9回、10回、11回、または12回、投与される、本発明1128〜1187のいずれかの方法。
[本発明1189]
対象に薬学的組成物が1日1回、投与される、本発明1128〜1188のいずれかの方法。
[本発明1190]
対象に薬学的組成物が少なくとも12週間、投与される、本発明1128〜1189のいずれかの方法。
[本発明1191]
対象に薬学的組成物が少なくとも3〜6ヶ月間、6〜12ヶ月間、12〜18ヶ月間、または18〜24ヶ月間、投与される、本発明1128〜1190のいずれかの方法。
[本発明1192]
対象に薬学的組成物が少なくとも1年間、2年間、3年間、4年間、5年間、6年間、7年間、8年間、9年間、または10年間、投与される、本発明1128〜1191のいずれかの方法。
[本発明1193]
治療用組成物がプロテアーゼ、アミラーゼ、およびリパーゼを含む、本発明1128〜1192のいずれかの方法。
[本発明1194]
プロテアーゼがトリプシンおよび/またはキモトリプシンを含む、本発明1128〜1193のいずれかの方法。
[本発明1195]
治療用組成物がパンクレアチンである、本発明1128〜1194のいずれかの方法。
[本発明1196]
治療用組成物が固体型パンクレアチンである、本発明1128〜1195のいずれかの方法。
[本発明1197]
治療用組成物が結晶型パンクレアチンである、本発明1128〜1196のいずれかの方法。
[本発明1198]
薬学的組成物が鎮静作用、めまい、パーキンソン病症状、失調、静座不能、傾眠、疲労、錐体外路障害、振戦、または流涎の増加を生じない、本発明1128〜1197のいずれかの方法。
[本発明1199]
治療用組成物がコーティングを含む、本発明1128〜1198のいずれかの方法。
[本発明1200]
コーティングが腸溶コーティングである、本発明1128〜1199のいずれかの方法。
[本発明1201]
コーティングが脂質、脂質混合物、脂質および乳化剤のブレンド、またはポリマーを含む、本発明1128〜1200のいずれかの方法。
[本発明1202]
コーティングがダイズ脂質を含む、本発明1201の方法。
[本発明1203]
コーティングが治療用組成物の仕事および/または臭いを隠す、本発明1202の方法。
[本発明1204]
腸溶コーティングがフタル酸ヒプロメロース、ジメチコーン1000、フタル酸ジブチル、またはその組み合わせを含む、本発明1128〜1203のいずれかの方法。
[本発明1205]
コーティングが乳化剤をさらに含む、本発明1128〜1204のいずれかの方法。
[本発明1206]
1種類または複数の種類の賦形剤がセルロースを含む、本発明1128〜1205のいずれかの方法。
[本発明1207]
対象への投与後に治療用組成物が近位小腸に放出される、本発明1128〜1206のいずれかの方法。
[本発明1208]
対象への投与後に治療用組成物が小腸の十二指腸部分または空腸部分に放出される、本発明1128〜1207のいずれかの方法。
[本発明1209]
対象への投与後に治療用組成物が小腸の回腸部分に放出される、本発明1128〜1208のいずれかの方法。
[本発明1210]
薬学的組成物が経口投与によって投与される、本発明1128〜1209のいずれかの方法。
[本発明1211]
薬学的組成物が胃腸系に直接投与される、本発明1128〜1210のいずれかの方法。
[本発明1212]
薬学的組成物が経鼻胃腸管(NGチューブ)または胃腸管(Gチューブ)を通じて投与される、本発明1128〜1211のいずれかの方法。
[本発明1213]
薬学的組成物が投与された対象がASDの2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、またはそれより多い症状の改善を示す、本発明1128〜1212のいずれかの方法。
[本発明1214]
対象の年齢が1〜18歳である、本発明1128〜1213いずれかの方法。
[本発明1215]
対象の年齢が2〜16歳である、本発明1001〜1214のいずれかの方法。
[本発明1216]
対象の年齢が1〜10歳である、本発明1001〜1215のいずれかの方法。
[本発明1217]
対象の年齢が3〜8歳である、本発明1001〜1216のいずれかの方法。
[本発明1218]
対象の年齢が9〜12歳である、本発明1001〜1217のいずれかの方法。
[本発明1219]
薬学的組成物投与後に、対象のB6、B12、A、C、E、K、銅、鉄、コレステロール、ナイアシン、リボフラビン、チアミン、または亜鉛のビタミン摂取(重量に基づく)が増加する、本発明1128〜1218のいずれかの方法。
[本発明1220]
対象の植物性ビタミンA、カロテノイド(αカロテンおよびβカロテン)、ビタミンK、ビタミンE、ビタミンC、セレン、銅、葉酸、ルテイン、リコペン、マグネシウム、カリウム、リン、ナトリウム、多価不飽和脂肪酸、一不飽和脂肪酸、飽和脂肪、コレステロール、ビタミンE、ビタミンK、ならびに/またはテオブロミンの1つまたは複数のビタミン摂取が増加する、本発明1128〜1219のいずれかの方法。
[本発明1221]
対象が薬学的組成物投与を開始する前と比較して、対象によるビタミン摂取が増加する、本発明1219〜1220のいずれかの方法。
[本発明1222]
プラセボ投与された対象と比較して、対象によるビタミン摂取が増加する、本発明1219〜1220のいずれかの方法。
[本発明1223]
薬学的組成物投与後に、対象のB6、B12、A、C、E、K、銅、鉄、コレステロール、ナイアシン、リボフラビン、チアミン、または亜鉛の血中レベルが増加する、本発明1128〜1222のいずれかのの方法。
[本発明1224]
対象の植物性ビタミンA、カロテノイド(αカロテンおよびβカロテン)、ビタミンK、ビタミンE、ビタミンC、セレン、銅、葉酸、ルテイン、リコペン、マグネシウム、カリウム、リン、ナトリウム、多価不飽和脂肪酸、一不飽和脂肪酸、飽和脂肪、コレステロール、ビタミンE、ビタミンK、および/またはテオブロミンの糞便中レベルが増加する、本発明1128〜1223のいずれかの方法。
[本発明1225]
対象が薬学的組成物投与を開始する前と比較して、対象の血中レベルまたは糞便中レベルが増加する、本発明1128〜1224のいずれかの方法。
[本発明1226]
薬学的組成物が投与された対象による血中レベルまたは糞便中レベルがプラセボ投与された対象と比較して増加する、本発明1128〜1225のいずれかの方法。
[本発明1227]
薬学的組成物を用いて、それを必要とする、PDD、ADD、またはADHDを有する対象を治療する方法であって、以下の工程を含む方法:
1種類または複数の種類の膵臓消化酵素を含む薬学的組成物を対象に投与する工程であって、対象が、薬学的組成物投与後にPDD、ADD、またはADHDに関連した1つまたは複数の症状の重篤度または頻度の低減を示す、工程。
[本発明1228]
薬学的組成物を用いて、それを必要とする、PDD、ADD、またはADHDを有する対象を治療する方法であって、以下の工程を含む方法:
1種類または複数の種類の膵臓消化酵素を含む薬学的組成物を対象に投与する工程であって、対象が、ビタミンK欠乏症を有し、かつ薬学的組成物投与後にASD、ADD、またはADHDに関連した1つまたは複数の症状の重篤度または頻度の低減を示す、工程。
[本発明1229]
ASDが自閉症である、本発明1227〜1228のいずれかの方法。
[本発明1230]
ビタミンK欠乏症が血中のγカルボキシル化タンパク質のレベルを検出することによって測定される、本発明1227〜1228のいずれかの方法。
[本発明1231]
薬学的組成物を用いて、それを必要とする、ASD、ADD、またはADHDを有する対象を治療する方法であって、以下の工程を含む方法:
1)1種類または複数の種類の膵臓消化酵素;2)グルタミン酸強化療法;および/または3)ビタミンKを含む薬学的組成物を対象に投与する工程であって、対象が、ビタミンK欠乏症または異常な便キモトリプシンレベルを有し、かつ薬学的組成物投与後にASD、ADD、またはADHDに関連した1つまたは複数の症状の重篤度または頻度の低減を示す、工程。
[本発明1232]
ASDが自閉症である、本発明1231の方法。
[本発明1233]
ビタミンK欠乏症が血中のγカルボキシル化タンパク質のレベルを検出することによって測定される、本発明1231の方法。
[本発明1234]
薬学的組成物を用いて、それを必要とする、ASD、ADD、またはADHDを有する対象を治療する方法であって、以下の工程を含む方法:
1種類または複数の種類の膵臓消化酵素を含む薬学的組成物を対象に投与する工程であって、対象が、ビタミンK欠乏症を有し、かつ薬学的組成物投与後にASD、ADD、またはADHDに関連した1つまたは複数の症状の重篤度または頻度の低減を示す、工程。
[本発明1235]
ASDの1つまたは複数の症状を有する対象を治療する方法であって、以下の工程を含む方法:
1種類または複数の種類の賦形剤および治療用組成物を含む薬学的組成物を対象に投与する工程であって、治療用組成物がプロテアーゼ、アミラーゼ、および/またはリパーゼを含み、対象が、ASDの1つまたは複数の症状の改善を示し、1つまたは複数のアレルギーを有し、かつ薬学的組成物投与後に、アレルギーを有さない対象より多くの繊維、カロリー、脂肪、タンパク質、および炭水化物を摂取する、工程。
参照による援用
本明細書において述べられた全ての刊行物、特許、および特許出願は、それぞれ個々の刊行物、特許、または特許出願が参照として組み入れられるように詳細かつ個々に示されるのと同じ程度に参照により本明細書に組み入れられる。FallonおよびHeilによる米国特許出願公開第2010-0260857A1号(USSN12/386051)はその全体が参照として本明細書に組み入れられる。
図面の簡単な説明
前記態様の新規の特徴は添付の特許請求の範囲において詳細に示される。前記態様の原理が用いられている例示的な態様を示す以下の詳細な説明および添付の図面を参照することによって、本態様の特徴および利点がさらに深く理解されるだろう。
未加工の消化酵素粒子、ならびにカプセル化後の、70重量％、80重量％、および90重量％の消化酵素を含有するコーティング酵素調製物における％リパーゼ活性の棒グラフを示す。 70重量％、80重量％、および90重量％の消化酵素を含有する酵素調製物の％酵素放出の棒グラフを示す。時間をy軸に示した。 70重量％または80重量％の消化酵素を含有するコーティング酵素調製物における粒径分布と比較した、未加工の消化酵素粒子の粒径分布の棒グラフを示す。 消化酵素粒子をカプセル化するのに使用することができるプロセスのフローチャートを示す。 実用標準(一番上の線)、希釈剤(時間が4分の時に上から三番目の線)、HPLCに用いられた移動相(4分において一番下の線)、およびプラセボ(時間が4分の時に上から二番目の線)のピーク面積(mAU)対時間のクロマトグラムを示す。このクロマトグラムは標準トリプシンピークとの干渉が無いことを証明している。 自閉症の症状を有する26人の小児において測定されたFCTレベルを示す。 46人の対象において測定されたFCTレベルを示す。対象のうち25人には自閉症の症状があったのに対して、21人の対象には自閉症の症状が無かった。 320人の同年齢対象において測定された便キモトリプシンレベルを示す。ネイビーブルーの線(グレースケールでは上部の黒色の線)は、既知の状態(遺伝的状態および他の状態)の対象のFCTレベルを示す。紫色の線(グレースケールでは上部のダークグレーの線)は、既知の状態が全く無い正常対象のFCTレベルを示す。淡緑青色の線(グレースケールでは下部のミディアムグレーの線)は自閉症対象のFCTレベルを示す。ピンク色の線(グレースケールでは下部のダークグレーの線)はADHD対象のFCT測定値を示す。黄色の線(グレースケールでは下部のライトグレーの線)はADD対象のFCT測定値を示す。 様々な対象集団における異常なキモトリプシンレベルを示す。 自閉症対象において観察された自己食事制限(self-imposed dietary restriction)の例示的な食事アウトカムを示す。 便キモトリプシンレベルを示す。 便キモトリプシンレベルを示す。 例示的な主要なプロテアーゼを示す。 摂取後にタンパク質が体内を通る代表的な移動を示す。 製剤1が投与された対象対プラセボ投与された対象におけるベースラインからの便キモトリプシンレベルの変化を示す。 12週間の臨床試験の間に製剤1によって治療された対象対プラセボによって治療された対象におけるpHの変化を示す。 PPVT結果において、製剤1を服用した対象の発育スコアはプラセボを服用した対象を上回った。発育スコアを、年齢について、および試験全体にわたるスコアの標準化のために補正した。 EVTスコアによって、製剤1が投与された対象とプラセボ投与された対象との間で大きな差があることが証明されたことを示す。 12週間目のタンパク質摂取(g)の関数としてEVT平均標準スコアの変化を示す。 ベースライン時の全ABC中央値の分析:12週間の試験中の全ABCの変化を示す。 12週間目の便キモトリプシンの関数としてABC易怒性の変化を示す。12週間目の便キモトリプシンレベルに関係なく、12週間目のABCに基づく易怒性スコアにおいてプラセボと製剤1対象との間に統計的に有意な差がある。 ベースライン時にABC易怒性中央値を上回った対象におけるABC易怒性スコアの変化を示す。易怒性のベースライン中央値ABCサブスケールがベースライン時に中央値を上回った対象において、製剤1はプラセボより有意に改善した。 12週間目のタンパク質摂取の変化の関数としてABC易怒性の変化を示す。試験中のABC易怒性の変化に関して製剤1対象とプラセボ対象との間には差がある。製剤1を服用した対象は、試験中のタンパク質摂取の変化に関係なくプラセボと比較して大きく変化した。注目すべきことに1日当たりのタンパク質摂取が約4g+増加した時に、ABC易怒性の変化は製剤1対象において改善し続け、プラセボ対象において悪化する。 12週間目のタンパク質摂取(g)の関数としてABC易怒性の変化を示す。試験中のABC易怒性の変化に関して製剤1対象とプラセボ対象との間には差がある。製剤1を服用した対象のABC易怒性スコアは12週間目のタンパク質摂取に関係なくプラセボと比較して大きく改善した。注目すべきことにタンパク質総摂取が約40g+の時に、ABC易怒性の変化は製剤1対象では比較的一定のままであり、プラセボ対象では悪化する。製剤1対象において12週間目のタンパク質摂取が増加してもABC易怒性スコアは一定であり、プラセボでは12週間目のタンパク質摂取が増加すると対象のABC易怒性スケールは悪化し、プラセボスコアの変化は悪化した。 炭水化物摂取の変化の関数としてABC易怒性の変化を示す。試験中の炭水化物摂取の変化に関係なく、製剤1が投与された対象はプラセボを服用した対象より有意に改善した(数字が小さくなった)。同様に、炭水化物 (CHO)レベルが25+グラムを上回って増加した時にプラセボを服用した対照は悪化した。 12週間目のキロカロリー摂取の関数としてABC易怒性の変化を示す。12週間目に測定された時に、カロリー摂取レベルに関係なく、製剤1を服用した対象におけるABC易怒性の変化の改善の方が大きかった。12週目に測定された時に、製剤1群の易怒性改善の変化はカロリー摂取レベルに関係なく一定のままであった。測定されたカロリーレベルが高い時に、プラセボ群の易怒性の変化は悪化した。これは800+総カロリー摂取時に特に注目に値した。1200カロリー未満の、これらのレベルは全て異常なカロリー摂取レベルであることに注目することが重要である。 12週間目のキロカロリー摂取の関数としてABC嗜眠の変化を示す。製剤1を服用した対象は、カロリー摂取量に関係なく、プラセボを服用した対象と比較して社会的引きこもり/嗜眠が大きく改善した。プラセボを服用した対象は摂取が1日当たり約800+カロリーに達した時に悪化し始めた。 タンパク質摂取の変化の関数としてABC嗜眠の変化を示す。製剤1を服用した対象は、タンパク質摂取に関係なく、プラセボを服用した対象と比較して嗜眠/社会的引きこもりが大きく改善した。2+グラム変化し、プラセボを服用した対象は、タンパク質消費におけるベースラインからの変化量が増加するのに伴って悪化し続けた。 12週間目の便キモトリプシンの関数としてABC嗜眠の変化を示す。製剤1を服用した対象は、12週間目の便キモトリプシンレベルに関係なく、プラセボを服用した対象と比較して嗜眠/社会的引きこもりが大きく改善した。12週間目に便キモトリプシンレベルが8+単位/g以上であり、製剤1が与えられた対象は、便キモトリプシンレベルが8+U/gであったプラセボ投与された対象より大きく改善した。プラセボを服用した対象は、試験の終わりにFCTレベルが増加するのに伴って悪化し続けた。 12週間目のキロカロリー摂取の関数としてのABC多動の変化を示す。 12週間目のタンパク質摂取(g)の関数としてABC多動の変化を示す。 12週間目の便キモトリプシンの関数としてABC多動の変化を示す。 12週間目のキロカロリー摂取の関数としてABC常同症の変化を示す。 12週間目のタンパク質摂取(g)の関数としてABC常同症の変化を示す。 12週間目のキロカロリー摂取の関数としてABC発話の変化を示す。 12週間目のタンパク質摂取の変化の関数としてABC不適切な発話の変化を示す。 ベースライン時の全ABC中央値の分析:12週間の試験にわたる全ABCの変化を示す。ABC変化の全尺度から、ベースライン時に中央値より高い対象は、プラセボによって治療された対象より製剤1に強く反応したことが証明された。中央値より低い結果を図37Aに示した。中央値より高い結果を図37Bに示した。 12週間目のキロカロリー摂取の関数として全ABC変化を示す。 12週間目のタンパク質摂取の変化の関数として全ABCの変化を示す。 12週間目のタンパク質摂取(g)の関数として全ABCの変化を示す。 12週間目の便キモトリプシンの関数として全ABCの変化を示す。12週間目の便キモトリプシンレベルに関係なく、製剤1が投与された対象とプラセボ投与された対象との間には全ABCの変化に有意差がある。このことは、酵素組成物から変化プロセスを動かすのはキモトリプシンレベルではないことを示唆している。 12週間目の炭水化物摂取の変化の関数として全ABCの変化を示す。 炭水化物摂取の変化の関数としてキロカロリーの変化を示す。試験中に製剤1によって治療された対象は、炭水化物(CHO)消費の変化の増加レベルに関係なく、プラセボ対象と比較してキロカロリー消費が大きく変化した。治療中に製剤1とプラセボによって治療された対象との間に開きがあり続ける。 炭水化物摂取の変化の関数としてタンパク質摂取の変化を示す。試験中のタンパク質摂取またはCHO摂取の変化に関係なく、2つの群間に開きがあり続ける。さらに、タンパク質摂取の変化に関係なく、製剤1によって治療された対象群におけるタンパク質総摂取は、CHO消費の変化に関係なく、プラセボによって治療された対象より多い。 炭水化物摂取の変化の関数として12週間目のタンパク質摂取を示す。製剤1を服用した対象における試験12週間目に対象が摂取したタンパク質の絶対量は、プラセボが与えられた対象と比較して多かった。試験中のCHO摂取の変化は12週間目に対象が食べたタンパク質の量を動かさない。プラセボを服用した対照と比較して、薬物を服用した対象において変化が発生したことが再度、観察された。試験中にCHO摂取が20g+変化したら、製剤1が与えられた対象とプラセボが与えられた対象との間に大きな開きがあることに注目すべきである。 炭水化物摂取の変化の関数としてタンパク質の変化を示す。製剤1が投与された対象における試験中のタンパク質摂取の変化は、試験中のCHO摂取の変化レベルに関係なく、プラセボ投与された対象より大きかった。薬物が投与された対象におけるタンパク質摂取の増加はCHO摂取によって動かされない。 炭水化物摂取の変化の関数としてキロカロリーの変化を示す。グラフから、試験中の全てのCHO摂取増加にわたって、製剤1によって治療された対象キロカロリー変化の方が大きいことが示される。製剤1によって治療された対象は試験中にCHO摂取が増加し、プラセボによって治療された対象と比較してキロカロリーも大きく変化した。これによって、試験中の炭水化物摂取は1日当たり30+gまで大きく変化しても、12週間の試験の間にキロカロリー消費を増やさなかったことが証明される。 炭水化物(g)摂取の変化の関数として12週目の便キモトリプシンの平均を示す。製剤1によって治療された対象およびプラセボによって治療された対象はベースライン時にほぼ同じ平均を示した。12週間目の絶対便キモトリプシンレベルの平均は、試験中のCHO摂取の増加に関係なくキモトリプシンの「正常閾値」(凍結糞便では12.6)に近い。プラセボによって治療された対象は、試験中のCHO変化の量の増加に関係なく、12週間目のキモトリプシンレベルに関して異常なままであり続ける。 炭水化物摂取の変化の関数として便キモトリプシンの変化を示す。試験中にキモトリプシンが補充された対象(すなわち、製剤1が投与された対象)とプラセボ投与された対象との間に有意差がある。この変化は、12週間の試験中の炭水化物摂取の増加量に関係なく発生する。重要なことに、食物摂取、この場合、CHOはプラセボを服用した対照に天然キモトリプシンをもたらさない。対象に製剤1およびプラセボが投与された時の試験中の炭水化物の変化は、カロリー必要量が異なったために炭水化物摂取を増加させた可能性が高い。 12週間目の便キモトリプシンの関数としてビタミンK摂取の変化を示す。プラセボ投与された対象におけるビタミンK摂取レベルは12週間目に-3から1.5gまで変動する。12週間目に便キモトリプシンが正常範囲にあるプラセボ投与された対象の場合、ビタミンK摂取は0〜-3gである。製剤1を服用した対象の場合、ビタミンK摂取は-0.1〜4gであった。12週間目にFCTが正常範囲にある対象の場合、ビタミンK摂取は3.5〜4グラムであった。8.0U/gの活性のキモトリプシンから開始して、範囲は0.8から4まで及んだ。 12週間目の便キモトリプシンの関数としてαカロテンの変化を示す。 炭水化物摂取の変化の関数としてコナーズ親コンテンツ多動(Conners Parent Content Hyperactivity)の変化を示す。親コンテンツ多動スコアに基づいて、製剤1を服用した対象は、プラセボを服用した対照と比較して変化が大きく改善した(マイナス「-」は改善である)。さらに、20g+にCHO摂取が変化した後、製剤1対象の変化は一定のままである。プラセボ対象の変化は症状の悪化を示す(スケールに基づいてプラス「+」の変化)。 12週間目の炭水化物摂取の変化の関数としてコナーズ多動の変化を示す。 炭水化物摂取の変化の関数としてコナーズ不注意の変化を示す。 12週間目の便キモトリプシンの関数としてコナーズ行為障害の変化を示す。 12週間目の便キモトリプシンの関数としてコナーズ反抗的行為の変化を示す。 12週間目の便キモトリプシンの関数としてPPVT平均発育スコアの変化を示す。 12週間目の便キモトリプシンの変化の関数としてEVT平均発育スコアの変化を示す。
発明の詳細な説明
消化酵素は、唾液腺、胃腺、膵臓腺、および小腸腺によって産生される。例えば、膵臓によって産生され、胃および小腸に分泌される消化酵素は消化を助ける。膵臓よって産生された消化酵素は十二指腸または小腸上部に分泌される。十二指腸または小腸上部においてpHは約5〜6.6になる必要があり、これによって、これらの酵素は炭水化物、脂質、タンパク質、および核酸を含む食物成分ならびに他の食物成分の消化を助けることができる。食物が消費される時、胃の中で高酸性条件(pH1〜2)に曝露される。食物が胃の中で部分的に消化された後に、小腸の近位(十二指腸)の中を通過する。十二指腸(機械受容器)における食物の存在および高酸性pH(1〜2)は膵臓にシグナルを送って、炭酸水素イオンと一緒に酵素前駆体(チモーゲンとも知られるプロ酵素)を分泌させる。次いで、食物は炭酸水素イオンと一緒に膵臓分泌型プロ酵素に曝露される。これによって、十二指腸環境のpHはpH1〜2からpH5〜6.5になる。次いで、プロ酵素は不活性チモーゲン状態から活性型に活性化される(例えば:トリプシノゲンはトリプシンに変換され、キモトリプシノゲンは活性キモトリプシンに変換される)。
膵臓に影響を及ぼす状態によって引き起こされる酵素欠損症、例えば、膵炎および膵臓酵素欠損症または膵機能不全を治療するために、消化酵素が哺乳動物に投与されてきた。ヒトに投与される膵臓酵素は通常、ブタ由来である。酵素調製物の製造業者は、リパーゼ投与を必要とする対象における組成物用に腸溶コーティングも使用してきた。プレ活性化酵素からなる経口投与された酵素調製物、は、胃の中で約pH1〜2のpHを有する高酸性条件ならびに酵素を変性および分解する胃プロテアーゼに曝露される;特に、水、空気、およびプロテアーゼ分解に対する感受性が高い酵素混合物のリパーゼ部分。
リパーゼ送達用の調製物は、例えば、フタル酸ヒプロメロース、ジメチコーン1000、およびフタル酸ジブチルを含有する腸溶コーティングを使用してきた。
感受性のある生理活性物質をコーティングするためのある特定の方法が、Narayanaswamy et al.への米国特許第6,261,613号に記載されている。米国特許第6,261,613号は、ベータプライム型の脂肪(すなわち、ブロック対称性(blocky symmetry)を有するトリグリセリド結晶)のシェルの中に、コーティングされた酵母を含有することができる粒子を開示している。このコーティング材料は、硬化植物油に見られる乳化剤などの乳化剤をさらに含有することができる。しかしながら、コーティングのみでは、約40℃〜約55℃と限られた温度範囲でしか酵母を放出することができない。Pacifico et al.への米国特許第6,251,478号は、ある特定の生理活性化合物が脂質材料の中にカプセル化された、ある特定の感受性物質を開示している。
コーティングされた消化酵素調製物、ならびにコーティングされた消化酵素調製物を含む薬学的組成物および酵素送達系が本明細書において説明される。これらは、自閉症、ADD、ADHD、他の神経学的疾患または神経学的状態および行動疾患または行動状態を有する対象の治療において有用である。
自閉症または自閉症性障害は、自閉症スペクトラム障害(ASD)として知られる発達障害の一群の中で最もよく見られる状態である。自閉症は、社会的相互作用における障害、言語コミュニケーションおよび非言語コミュニケーションに関する問題、ならびに独特の、反復性の、または極度に限定された活動および関心を特徴とする。他のASDには、アスペルガー症候群、レット症候群、小児期崩壊性障害、および特定不能の広汎性発達障害(通常、PDD-NOSと呼ばれる)が含まれる。米国では対象88人につき1人にある種の自閉症が認められると見積もられている。全世界での数は32人につき1人から1000人につき2〜3人まである。1つの態様において、本明細書に記載の組成物は自閉症のコア症状および非コア症状を両方とも治療することができる。
自閉症の非コア症状には、発作障害、知覚統合障害、胃腸障害、固有受容性障害、例えば、平衡、および他の問題が含まれる。
注意欠陥多動障害(ADHD)は、米国における全対象のうち3〜5パーセントが罹患する神経行動学的障害である。同様の発生率が世界中で見出される。ADHDは、仕事を続ける能力ならびに年齢に応じた抑制(認知抑制のみ、または認知抑制および行動抑制の両方)を実行する能力を妨げる。ADHDの診断徴候のいくつかには、指示を聞かないこと、きちんと行動できないこと、および学業ができないこと、そわそわと手および足をいじること、しゃべり過ぎること、計画、雑用を放棄すること、ならびに宿題をやり遂げないこと、ならびに細部に注意を向けるのに苦労する、および細部に対応するのに苦労することが含まれる。書字困難および脱抑制が、ADHDにおいて見出されるさらなる症状である。いくつかのタイプのADHD:注意力障害優位型(predominantly inattentive)サブタイプ、多動性-衝動性優位型(predominantly hyperactive-impulsive)サブタイプ、および混合サブタイプがある。ADHDは通常、小児期に診断されるが、状態は成人になっても継続し得る。現在では、ADHDは、かつて注意欠陥障害(ADD)および注意欠陥多動障害(ADHD)と知られていたものからなる。
神経学的障害または精神衛生障害の基準
アメリカ精神医学会の診断と統計マニュアル-IV、テキスト改訂版(DSM-IV-TR)1は自閉症スペクトラム障害(ASD)診断の手助けとなる標準化された基準を提供する。
精神医学診断は精神障害の診断と統計マニュアル第4版によって分類される。このマニュアルはDSM-IVの方がよく知られており、アメリカ精神医学会によって出版され、対象および成人の全ての精神衛生障害を扱っている。このマニュアルはまた、これらの障害の公知の原因、性別、発症時の年齢、および予後の点から見た統計値、ならびに最適な治療アプローチに関する、いくつかの研究も列挙している。
精神衛生専門家は、対象を診察している時に、対象の病気および可能性のある治療法を深く理解し、第三者の支払人(例えば、保険)が対象のニーズを理解するのを助けるために、このマニュアルを使用する。この本は、通常、米国および他の多くの国々において精神医学診断を行う全ての専門家の「バイブル」と考えられている。これらのページに掲載の診断情報の多くはDSM IVから集められている。
DSM IVはアメリカ精神医学会によって出版されている。精神障害ページからの情報の多くは、このテキストのページからまとめられている。不一致または不正確な情報に関して疑問が生じたら、究極の精神疾患ガイドとしてDSMを常に選択しなければならない。
生涯で他の因子が精神衛生に影響を及ぼさないことはまれであるので、DSMは多軸または多次元の診断アプローチを使用する。
広汎性発達障害は、DSM-IV-TR分類下では自閉症性障害、アスペルガー障害、PDD-NOS(非定型自閉症を含む)、レット障害、および小児期崩壊性障害と分類することができる。現在、精神衛生界は、全ての精神衛生診断基準の分類をDSM-IVからDSM-Vに変換する用意ができている。両方とも下記で概説する。DSM-V基準はPDD-NOSおよびアスペルガー障害を含み、診断基準の一部として知覚統合機能不全も含む。
自閉症スペクトラム障害のDSM-IV診断基準
対象は、以下の基準A、B、CおよびDを満たさなければならない。
A.一般的な発育遅延では説明がつかず、以下の3つ全てによってはっきりと示される、文脈を横断する社会的コミュニケーションおよび社会的相互作用における永続的な欠損:
A1)社会的-感情的相互関係における欠損;異常な社会的アプローチおよび正常な会話のやりとりの不全から、関心、感情、および情動、ならびに反応の共有の低減、社会的相互作用の開始の完全な欠如まで及ぶ;
A2)社会的相互作用に用いられる非言語コミュニケーション行動における欠損;統合が不十分な言語コミュニケーションおよび非言語コミュニケーションから、アイコンタクトおよびボディーランゲージにおける異常、または非言語コミュニケーションの理解および使用における欠損、表情またはジェスチャーの完全な欠如まで及ぶ;ならびに
A3)(保護者との関係を超えた)発育レベルに適した関係の発達および維持における欠損;想像力に富んだ遊びを共有することが困難、ならびに友人をつくることが困難なことから、人への関心が明らかに無いことまで及ぶ。
B.以下の少なくとも2つによってはっきりと示されるような、行動、関心、または活動の限定された反復性のパターン:
B1)常同性または反復性の発話、運動、または物体の使用(例えば、単純な運動常同性、反響言語、物体または特有のフレーズの反復使用);
B2)ルーチンへの過度の固執、言語行動もしくは非言語行動の儀式的パターン、または変化に対する過度の抵抗(例えば、運動儀式、同じ経路もしくは食物をとることへの固執、反復性の質問、またはわずかな変化が起こった時の過度の苦痛);
B3)フォーカス(focus)の強度の点で異常な、高度に限定され、固定された関心(例えば、珍しい物体への強い愛着またはとらわれ、過度に限定された、または固執性の関心);
B4)感覚入力に対する反応亢進もしくは反応低下または環境の感覚局面における並はずれた関心(例えば、疼痛/熱さ/寒さに対する明らかな無関心、特定の音または手触りに対する敵対的反応、過度に物体の臭いをかぐ、または物体を触る、光または回転物体へののめりこみ)。
C.症状は幼児期に存在しなければならない(だが、社会的要求が、限られた能力を上回るまで完全に明らかにならない場合がある)。
D.症状が一緒になって日常機能を制限する、および損なう。
他に特定されない広汎性発達障害(非定型自閉症を含む)のDSM-IV診断基準
このカテゴリーは、言語コミュニケーションスキルもしくは非言語コミュニケーションスキルにおける障害に関連した、または常同性の行動、関心、および活動の存在に関連した相互的社会的相互作用の発達における重篤なかつ広汎性の障害があるが、特定の広汎性発達障害、統合失調症、統合失調型人格障害、または回避性人格障害の基準は満たされない場合に使用すべきである。例えば、このカテゴリーは、「非定型自閉症」-発症年齢の遅さ、非定型総合的症状、または閾値以下の総合的症状、またはこれらの全てのために自閉症性障害の基準を満たさない症状を含む。
レット障害のDSM-IV診断基準
A.以下の全て:
A1)外見上正常な出生前および出生時の発育;
A2)出生後最初の5ヶ月までの外見上正常な精神運動発達;ならびに
A3)出生時に正常な頭囲。
B.正常発育期間後に以下の全てを発症する:
B1)5〜48ヶ月齢の間に頭部発育の減速;
B2)5〜30ヶ月の間に以前に獲得した意図的なハンドスキル(hand skill)の喪失と、その後の常同性の手の動き(例えば、手をもみ合わせるまたは手洗い)の発症;
B3)経過中、早期の社会的交流の喪失(だが、後で社会的相互作用が発達することが多い);
B4)協調性の乏しい歩調または体感運動の出現;ならびに
B5)重篤な精神運動遅滞を伴う、著しく損なわれた表出性言語発達および受容性言語発達。
小児期崩壊性障害のDSM-IV診断基準
A.年齢に応じた言語コミュニケーションおよび非言語コミュニケーション、社会的関係、遊び、および適応行動の存在によってはっきりと示されるように、生後少なくとも最初の2年間の外見上正常な発育。
B.以下の分野の少なくとも2つにおける、以前に獲得したスキルの臨床的に有意な喪失(10歳前):
B1)表出性言語または受容性言語;
B2)ソーシャル・スキルまたは適応行動;
B3)腸または膀胱のコントロール;
B4)遊び;ならびに
B5)運動スキル。
C.以下の分野の少なくとも2つにおける機能の異常:
C1)社会的相互作用における質的障害(例えば、非言語行動における障害、仲間関係の発達不全、社会的相互関係または感情的相互関係の欠如);
C2)コミュニケーションにおける質的障害(例えば、話し言葉の遅滞または欠如、会話の開始および持続の不能、言語の常同性および反復性の使用、多様なごっこ遊びの欠如);ならびに
C3)運動常同性および衒奇を含む、行動、関心、および活動の限定された、反復性および常同性のパターン。
D.この障害は、別の特定の広汎性発達障害または統合失調症ではよく説明が付かない。
アスペルガー障害の診断基準
A.以下の少なくとも2つによってはっきりと示されるような、社会的相互作用における質的障害:
A1)複数の非言語行動、例えば、目と目を合わせる、表情、姿勢、および社会的相互作用を加減するためのジェスチャーの使用における著しい障害;
A2)発育レベルに適した仲間関係の発達不全;
A3)他人と喜び、関心、または成果を共有する自発的探索の欠如(例えば、関心対象の物体を他人に見せない、持ってこない、または指し示さないことによる);ならびに
A4)社会的相互関係または感情的相互関係の欠如。
B.以下の少なくとも1つによってはっきりと示されるような、行動、関心、および活動の限定された反復性および常同性のパターン:
B1)フォーカスの強度の点で異常な1つまたは複数の常同性の、かつ限定された関心パターンへのとらわれを含む;
B2)特定の非機能的なルーチンまたは儀式への明らかに融通のきかない固執;
B3)常同性および反復性の運動衒奇(例えば、手もしくは指のばたつかせ、もしくはねじれ、または複雑な全身運動);ならびに
B4)物体の部分への永続的なとらわれ。
C.この障害は、機能の社会的分野、職業的分野、または他の重要な分野における臨床的に有意な障害を引き起こす。
D.臨床的に有意な全般的な言語遅滞がない(例えば、2歳までに一語文を使用し、3歳までにコミュニケーションフレーズを使用する)。
E.認知発達、または年齢に応じた自助スキル、適応行動(社会的相互作用以外)、および小児期における環境についての好奇心の発達において臨床的に有意な遅滞がない。
F.別の特定の広汎性発達障害または統合失調症の基準に適合しない。
対象を評価するのに用いられ得る、さらなる検査には、EVT、PPVT、ADI-R、DSM-IV、SCQ、ブロックフードスクリーナー、ABCチェックリスト、およびコナーズ検査が含まれるが、これに限定されない。
自閉症性障害のDSM-V診断基準
A.(1)、(2)、および(3)から6個以上の項目。(1)から少なくとも2個、(2)および(3)からそれぞれ1個。
A1)以下の少なくとも2つによってはっきりと示されるような、社会的相互作用における質的障害:
A1a)複数の非言語行動、例えば、目と目を合わせる、表情、姿勢、および社会的相互作用を加減するためのジェスチャーの使用における著しい障害;
A1b)発育レベルに適した仲間関係を発達させない;
A1c)他人と喜び、関心、または成果を共有する自発的探索の欠如(例えば、関心対象の物体を見せない、持ってこない、または指し示さないことによる);ならびに
A1d)社会的相互関係または感情的相互関係の欠如、
A2)以下の少なくとも1つによってはっきりと示されるような、コミュニケーションにおける質的障害:
A2a)話し言葉の発達の遅延または完全な欠如(ジェスチャーまたはマイムなどの別のコミュニケーション方法によって補おうとする試みを伴わない);
A2b)適切な発話を有する対象において、他人との会話を開始または持続する能力における著しい障害;
A2c)言語または特有の言語の常同性および反復性の使用;ならびに
A2d)発育レベルに適した多様で自発的なごっこ遊びまたは社会的なまねっこ遊びの欠如、
A3)以下の少なくとも1つによってはっきりと示されるような、行動、関心、および活動の限定された反復性および常同性のパターン:
A3a)強度またはフォーカスの点で異常な1つまたは複数の常同性の、かつ限定された関心パターンへのとらわれを含む;
A3b)特定の非機能的なルーチンまたは儀式への明らかに融通のきかない固執;
A3c)常同性および反復性の運動の様子(例えば、手もしくは指のばたつかせ、もしくはねじれ、または複雑な全身運動);ならびに
A3d)物体の部分への永続的なとらわれ。
B.3歳前の発症を伴う、以下の分野の少なくとも1つにおける遅滞または異常機能:(1)社会的相互作用、(2)社会的コミュニケーションにおいて用いられる言語、または(3)記号を用いた遊び、もしくは想像力に富んだ遊び。
C.この障害は、レット障害または小児期崩壊性障害ではよく説明が付かない。
ASDの重篤度レベルに関する、さらなる考察が以下の表において見られる。
Figure 0006796372
自閉症重篤度の診断検査および評価
診断検査評価ツールを用いて、自閉症の存在ならびに自閉症の重篤度を診断することができる。最も包括的な2種類の検査方法はADOSおよび自閉症診断面接改訂版(ADI-R)である。両方とも包括的であり、かつ自閉症の重篤度を確定するための特定の診断ツールと考えられている。ADI-Rには、検査を適用する人に対してトレーニングを必要とする付加利益がある。このトレーニングは標準化されている。このため、例えば、臨床試験において複数の臨床現場全体にわたって標準化することが可能になる。
自閉症診断面接改訂版(ADI-R)
対象および成人における自閉症を評価するために、ADI-R試験が本明細書に記載の方法において用いられてもよく、Anne Le Couteur, Catherine Lord, and Michael Rutter, (Western Psychological Services, 2003)によって説明されている。
自閉症診断面接改訂版(ADI-R)は、対象および成人における自閉症を評価するための臨床診断書である。ADI-Rは、ICD-10およびDSM-IVに記載のように自閉症の診断アルゴリズムを提供する。本文書は、3つの主分野:相互的社会的相互作用の質;コミュニケーションおよび言語;ならびに限定された、かつ反復性、常同性の関心および行動に焦点を合わせている。ADI-Rは約18ヶ月以上の精神年齢をもつ対象および成人に適している。
ADI-R(Lord et al., 1994; Rutter, LeCouteur, et al., 2003)は、自閉症の症状を精査する、親への包括的な面接である。ADI-Rは、半構造化された面接形式を用いて、トレーニングを受けた臨床家によって適用される。この研究またはADI-Rのロングバージョンでは適用およびスコア付けするために約3時間が必要とされる。
ADI-Rは現在の行動および発達歴に関する情報を親から聞き出す。ADI-Rは、DSM-IV-TRおよび国際疾病分類-10に示されている診断基準と密接なつながりがある。ADI-Rは非常に有用なツールであるが、いくつかの制限がある。ADI-Rは精神年齢が20ヶ月未満またはIQが20未満の対象の間で差違に対する感度がなく(Cox et al., 1999; Lord, 1995)、このような対象と使用することは勧められない。特に、ADI-Rは軽度ASD(ASおよびPDDNOS)に対する感度は2歳では低いが、3.5歳までに良好になる。ADI-Rは反復適用による変化を評価するように設計されおらず、自閉症の初回診断を確かめるのに最も適している(Arnold et al., 2000)。最後に、おそらく最も重要なことに、ADI-Rは大きな労力を要し、多くの専門家が割り当てることができる可能性のある適用時間より多くの適用時間を必要とする。
ADI-Rは、対象および成人の保護者を対象にした標準化され、半構造化されたクリニカルレビューである。この面接は93の項目を含み、3つのコンテンツ分野またはドメインにおける行動:社会的相互作用の質(例えば、感情共有、慰めを与える、および慰めを求める、社会的微笑(social smiling)、ならびに他の対象に対する反応);コミュニケーションおよび言語(例えば、常同性の発語、代名詞の逆転(pronoun reversal)、言語の社会的用法);ならびに反復性の、限定された、および常同性の関心および行動(例えば、普通でないとらわれ、手および指の衒奇、普通でない感覚の関心)に焦点を当てている。尺度には、治療計画に関連した他の項目、例えば、自傷および多動も含まれる。小児の行動の保護者の記述に基づいて臨床家は反応をスコア付けする。コンテンツ分野を取り囲むように質問を取りまとめ、全ての行動項目の定義を示す。コミュニケーションの分野内で、例えば、「ジェスチャーによって補われない言語の遅滞または完全な欠如」は特定の行動項目にさらに分けられる。特定の行動項目には、指さし、関心を示す、一般に行われているジェスチャー、頭を縦に振る、および頭を横に振るが挙げられる。同様に、相互的社会的相互作用の分野内で、社会感情的相互関係および文脈に合わせた調節の欠如には、以下の行動:他人の身体の使用、慰めを与える、不適切な表情、社会的提案の質、および社会的反応の適切さが含まれる。
この面接は、導入となる質問から開始し、その後に、対象の初期発育についての質問が続く。次の41個の質問は言語コミュニケーションおよび非言語コミュニケーションをカバーする。質問50〜66は社会性発達および遊びについての質問である。次の13個の質問は関心および行動を扱っている。最後の14個の質問は、記憶スキル、運動スキル、多動、および失神についての質問を含む「全般的な行動」についての質問である。
ADI-R面接によって、3つのコンテンツ分野(すなわち、コミュニケーションおよび言語、社会的相互作用、ならびに限定された、反復性の行動)のそれぞれにおいてスコアが得られる。スコアの上昇は、ある特定の分野における問題行動を示している。スコアは、保護者が小児の行動および発育を報告した後の臨床家の判断に基づいている。それぞれの項目について、臨床家は0〜3のスコアを付ける。「コーディングにおいて特定されているタイプの行動が存在しない」時にスコア0が付けられる。「特定されたタイプの行動が異常な形で存在するが、重篤度および頻度が2の基準を満たすほど十分に高くない」時にスコア1が付けられる。スコア2は、特定された基準を満たす「明確な異常行動」を示す。スコア3は、特定された行動が「極めて重篤な」場合に確保されている(尺度のインタビュワーはアルゴリズムの計算において3を2として再コーディングする)。ある特定の状況の下ではスコア7(「コーディングの全般的な分野において明確な異常があるが、特定されたタイプの全般的な分野において明確な異常が無い」)、8(「該当しない」)、および9(「不明または質問なし」)もある。これらは全てアルゴリズムの計算において0に変換される。
このインタビュワーに基づく文書には、適用およびスコアリングにおいてかなりのトレーニングが必要とされる。高度にトレーニングされた臨床家が、自閉症と疑われる3歳または4歳の親にADI-Rを約90分で適用することができる。この面接は、これより年齢が高い対象または成人の親に適用された場合には若干、長くかかるかもしれない。トレーニングワークショップが米国において、ならびに国際的に提供されている。ADI-Rおよび関連資料はウェスタンサイコロジカルサービシーズ(Western Psychological Services)から入手可能である。
ADI-Rについて評価者間信頼性および試験‐再試験信頼性ならびに内部妥当性が証明されている。ADI-Rの心理測定的特性について説明している詳細な文献目録(と要約)がミシガン大学自閉症コミュニケーション・障害センター(Autism Communication and Disorders Center)のウェブサイトにおいて見られる。
社会的コミュニケーション質問票
社会的コミュニケーション質問票(SCQ; Rutter, Bailey, & Lord, 2003)は以前は自閉症スクリーニング質問票(ASQ)と知られ、当初、自閉症診断面接改訂版(ADI-R; Rutter, Le Couteur & Lord)のコンパニオンスクリーニング尺度として設計された。SCQは、4歳を超える任意の暦年齢の対象に適したASD総合的症状の親/保護者次元の尺度である。情報提供者はSCQを10分未満で完了することができる。
社会的コミュニケーション質問票は、ADI-Rに基づいた親が報告する質問票である。社会的コミュニケーション質問票は、親が自分で完了することができる簡潔な、はい/いいえの形式で示された、ADI-Rアルゴリズムに含まれる同じ質問の多くを収録している。
以前のASD試験に参加した200人の対象からなるサンプルからSCQの一次標準化データを入手した。SCQは2つの形式:生涯(Lifetime)および現在(Current)で入手することができる。それぞれの形式には、はい/いいえの形式で示された40個の質問がある。質問票にあるスコアから症状の重篤度の指数が得られ、対象がASDを有する可能性が分かる。質問には、相互的社会的相互作用ドメイン(例えば、「彼女/彼には特定の友人または親友がいますか?」)、コミュニケーションドメイン(例えば、「与えられた順番(administered turn)を含む「会話」を彼女/彼とやりとりすることができますか？またはあなたが言ったことを基に「会話」を彼女/彼とやりとりすることができますか？」)、ならびに行動ドメインの限定された、反復性および常同性のパターン(例えば、「今までに彼女/彼は、意図したとおりに物体を使用するのではなく、おもちゃ、または物体の部分に関心がある[例えば、車の車輪を回転させる]ように見えましたか？」)における項目が含まれる。
他のスクリーニング尺度と比較して、SCQは複数の試験においてASD対非ASD状態を予測する際の有効性を首尾一貫して証明してきた。このスケールは、学童期対象のリスク群を対象にした効率的なスクリーナーとして優れた弁別的妥当性および有用性を有することが分かっている。偽陰性のリスクを最小化し、総合評価の必要性を示すために>15の閾値素点が推奨される。自閉症と他の診断(精神遅滞を除く)を比較した時に、この閾値スコアから、自閉症および他の発達障害を有する対象の大きな集団において.96の感度値および.80の特異度値が得られた。このカットオフでは陽性的中率は.93であった。著者らは異なる目的および集団には異なるカットオフスコアを使用することを推奨する(例えば、自閉症と他のASDを区別する時には22のカットオフ、ASDと非ASDを区別する時には15のカットオフ)。いくつかの試験(Allen et al., 2007; Eaves et al., 2006)から、11のカットオフが臨床に有用である可能性があることが示唆されている(Norris & Lecavalier, 2010)。
SCQはASD特異的な評価ツールの中で最も研究されているものの1つであり、ASDのスクリーニングに、および包括的な発達評価の一部として推奨することができる(Norris & Lecavalier, 2010; Wilkinson, 2010, 2011)。SCQは、さらに詳しい評価のために、可能性のあるASDを有する対象を特定するための効率的なスクリーニング文書である。臨床目的で、専門家は、SCQから開始し、その後に包括的な発達評価を行う多段階評価を考慮に入れる場合がある(Wilkinson, 2011)。しかしながら、使用した集団に応じてカットオフスコアを調節する必要がある場合がある。証拠から、SCQは広い年齢範囲に適しているが、若い集団(例えば、2〜3歳の対象)と用いられた時にあまり有効でないことも分かっている。SCQは、4歳を超える対象を対象に設計されており、7歳以上の対象の場合に最高の成果を収めるように見える。
より大きな労力を要するADI-Rと一致して、診断分類(diagnostic categorization)は高く(Bishop & Norbury, 2002)、従って、診断情報を入手するのに、または自閉症症状をスクリーニングするのに効率的な手法である。利用可能な2つのバージョン:1つは現在の行動、1つは生涯の行動がある。生涯バージョンはスクリーニングおよび診断の目的に役立つのに対して、現在バージョンは対象における経時変化を評価するのに適しているのに対して、15のカットオフスコアは4歳以上の対象についてASDと他の診断を区別するのに対して、22のカットオフは自閉症性障害を有する対象と他のASD(PDDNOSまたはAS)を有する対象を区別する。これらのカットオフを用いて、自閉症および他の発達障害をもつ対象および成人の大きなサンプルにおいて0.85の感度および0.75の特異度が報告されている(Berumentetal, 1999)。
DSM-IVおよびDSM-V基準ADI-R、SCQ、およびADOSは、例えば、自閉症の存在、場合によっては重篤度の尺度である。重篤度を測定するADI-R、ADOS、およびSCQなどの重篤度を調べる尺度は、介入適用時に自閉症対象の試験-再試験のアウトカム尺度として利用することができない。これらの使用および検証は厳しく診断のものと分類されている。試験-再試験は検証されておらず、自閉症対象において認められた変化を調べるように設計されていない。
行動評価
行動検査を用いて、介入が適用された自閉症対象の変化を調べることができる。このプレテスト・ポストテスト形式は診断尺度と一緒に使用することができないが、行動評価の多くと一緒に利用することができる。
異常行動チェックリスト
異常行動チェックリスト(ABC)スケールは、対象を評価するのに用いられる一組の標準化された質問であり、例えば、1994 Slosson Educational Publications, Inc.(Aman et al.)において公表されているのが見出される。この評価は対象を評価するための標準として役立つ。行動特質は以下の通りにランク付けされる:0=全く問題が無い;1=行動は問題であるが、程度は軽微である;2=問題の重大さは中程度である;または3=問題の程度は重度である。
ABCスケールの因子(サブスケール)は、以下:(I)易怒性、激越、泣き;(II)嗜眠、社会的引きこもり;(III)常同行動;(IV)多動、不履行;および(V)不適切な発話の通りである。それぞれのスケールについて一連の質問を尋ね、それぞれを0〜3にランク付けする。
3つのスケールはかなりの数のデータポイントを有し、以下:易怒性/激越(非コア)一次;嗜眠/社会的引きこもり(コア)二次;および多動(非コア、高い罹患率)を検証した。2つのマイナースケールは常同行動および不適切な発話である。それぞれのサブスケールに基づく質問の数は、以下:1)易怒性、激越、泣き(15項目);2)嗜眠、社会的引きこもり(16項目);3)常同行動(7項目);4)多動、不履行(16項目);および5)不適切な発話(4項目)の通りである。
ABC検査における質問は以下の通りである。
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ABCは妥当性、信頼性、および薬物感度という特徴を有するので自閉症薬の臨床試験において利用されてきた。自閉症薬の臨床試験のアウトカム尺度としてABCを使用できるようにするためには3つ全てが必要である。ABCは不適応行動を予測するものである。ABCの大規模な心理測定的評価から、ABCのサブスケールは高い内部一貫性、適切な信頼性、および確立された妥当性を有することが分かっている。
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EVT-2検査
EVT-2検査は、適用が簡潔かつ容易である点でEVTの強みに基礎を置いている。EVT-2評価はPPVT(商標)-4(ピーボディ絵画語彙検査、第4版)検査と連携するように設計されている。これらのツールは一緒になって受容性語彙および表出性語彙を比較するための包括的なシステムを提供する。
いくつかの他の語彙尺度と異なり、EVT-2は、対象が検査を「学習」しないように手助けをする、様々な語彙項目を収録した同等の2つの検査形式を提供する。一方の形式は、介入前に対象の語彙知識を評価するために使用することができ、別の形式は、進歩を評価し、記録に残すために再試験に使用することができる。EVT-2は、わずかな経時変化に対して感度のある独特の発育スケール値(GSV)も含む。
ユーザおよび用途
EVT-2検査は1人1人に適用され、集団基準準拠である。EVT-2検査は、(1)読書または書字を必要としない検査を用いて表出性語彙を素早く評価する;(2)英単語知識の融通のきく尺度として英語学習者(ELL)の語彙習得を評価する;(3)受容性語彙と比較して生徒の強み/弱みを正確に指摘し、潜在的な語想起問題を特定する;(4)ASSISTソフトウェア(SAS;www.sas.com/products/assist/index.html)に直接組み込まれ、これに関連する検査を用いてエビデンスベースの介入にすぐに移る;(5)書字スキルの基礎として口頭表現を評価する;および(5)一方または両方の並列形式を用いて進歩を測定する、多種多様な専門家のニーズを満たす。
特徴および利益
EVT-2検査の利益には、例えば、進歩を簡単にモニタリングするための2つの並行形式;EVTと同一の適用手順およびスコアリング手順;ラベリングおよび同義語項目タイプの広範囲のかつ混在した使用;5段階の診断分析;ならびにある期間にわたって進歩を測定するための新たな発育スケール値(GSV)が含まれる。
5年間にわたって開発されたEVT-2検査を、年齢が2:6〜90+の対象の全国サンプルを用いてPPVT-4検査とコノーム(co-norm)した。5,500人を超える対象を検査した。約3,500人の対象からのデータを標準スコアに使用した。残りのデータは妥当性試験に寄与した。サンプルを厳格に管理し、性別、人種/民族、地域、社会経済的集団(SES)、および臨床診断または特殊教育クラス分け(special education placement)に関して米国勢調査と合わせた。EVT-2検査は、ほぼ全ての年齢および学年について0.90sの信頼度係数で極めて信頼性の高いスコアを提供する。さらに、PPVT-4検査は、50年間、高い敬意が払われてきた語彙評価に多くの強化を提供する。この最新版は、表出性語彙検査、第2版(EVT(商標)-2)とコノームされており、このため、受容性語彙パフォーマンスを表出性語彙パフォーマンスを直接比較することができる。
PPVT-2検査
他のいくつかの語彙尺度とは異なり、PPVT-2は、様々な語彙項目を収録し、それによって対象が検査を「学習」しないように手助けをする同等の2つの検査形式を提供する。一方の形式は、介入前に対象の語彙知識を評価するために使用することができ、別の形式は、進歩を評価し、記録に残すために再試験に使用することができる。PPVT-2は、わずかな経時変化に対して感度のある独特の発育スケール値(GSV)も含む。
PPVT-4検査は1人1人に適用され、集団基準準拠である。PPVT-4検査は、読書または書字を必要としない検査を用いて受容性語彙を素早く評価する;2つの並列形式を用いて進歩をモニタリングする;EVT-2も適用した時に受容性語彙および表出性語彙を直接比較する;ASSISTソフトウェアに直接組み込まれた、これに関連する検査を用いてエビデンスベースの介入にすぐに移る;ならびに全般的なスクリーニング、強みおよび弱みの特定、ならびにRTI環境における診断検査のためのガイドラインを満たすために使用され得る。
正常に発育している対象では、EVTおよびPPVTは同様の発育を示すはずである。12ヶ月にわたって認められた発育スケールは互いに歩調をそろえるはずである。神経学的に、または他の点で損なわれている対象の場合、スケールは互いに歩調をそろえないことが多い。
コナーズ検査
注意欠陥および注意欠陥多動障害を診断するための、ならびに注意欠陥および注意欠陥多動障害の確立されている薬物療法を調節するためのゴールドスタンダードであるコナーズ3-において多動の変化を測定することができる。コナーズ3を従来の方法に従って適用し、T-スコアガイドラインに従ってスコア付けすることができる。評価された特質には、落ち着きのない行動または過活動の行動;興奮性および衝動性;課題が終了しない;配慮のなさ、および注意散漫;感情爆発;そわそわする;他の対象の妨害;要求をすぐに満たそうとする、およびイライラしやすい;泣きやすい、およびよく泣く;ならびに急激かつ激烈な気分変化が含まれる。それぞれの特質を0〜3のスケール、0=ない、めったにない;1=ときどきある;2=よくある、頻繁にある;および3=かなりよくある;かなり頻繁にある、でスコア付けした。
2〜17歳に対するブロックフードスクリーナー
これらのスクリーナーは食品群によって対象の摂取を評価するように設計されている。アウトカムはサービング数で測定される。1バージョンでは、「昨日」食べた食物について質問をし、別のバージョンでは「先週」食べた食物について質問をする。これらのツールの焦点は、果物および果物ジュース、野菜、ジャガイモ(フライドポテトを含む)、全粒粉、肉/鳥肉/魚肉、乳製品、マメ科植物、飽和脂肪、「添加糖」(加糖シリアル、ソフトドリンク、および甘いものに含まれる)、グリセミック負荷およびグリセミック指数に合わせられている。二次分析によって、甘い飲料の摂取(キロカロリーおよび頻度)を評価する。個人の割り当て分サイズを質問する。この質問票は、必要に応じて親または保護者の助けを借りて対象が自己申告するように設計された。
ブロックフードスクリーナーおよびブロックフードスクリーナー先週は、対象を含む様々な集団における食物摂取を調べるために臨床試験において、ならびにUSDAによって利用されてきた。
この検査は検証されており、優れた内的妥当性および外的妥当性を有する。質問票は機械によってスコア付けされ、摂取は、食物のタイプならびに割り当て分を調べて栄養分摂取を決定するように設計された一連の質問によって決定される。
酵素調製物およびその使用
本明細書に記載の組成物および方法において使用される消化酵素には、例えば、膵臓酵素が含まれる。U.S.P.名称を有する2種類の膵臓酵素:パンクレアチンおよびパンクレアリパーゼ(pancrealipase)がある。パンクレアチンは、イノシシSus scrofa Linne var. domesticus Gray(Fam. Suidae)またはウシBos Taurus Linne(Fam. Bocidae)の膵臓から得られた酵素、主にアミラーゼ、リパーゼ、およびプロテアーゼを含有する物質である。パンクレアチンは、1mgにつき、25USP単位以上のアミラーゼ活性、2USP単位以上のリパーゼ活性、および25USP以上のプロテアーゼ活性を含有する。パンクレアチンに関するさらなる情報を以下の実施例1に示した。対照的に、パンクレアリパーゼUSPは、ほのかな特徴的な(肉のような)臭いがするが、いやな臭いはしないクリーム色で非結晶の散剤を指し、24USP単位/mg以上の量のリパーゼ;100USP単位/mg以上の量のプロテアーゼ;および100USP単位/mg以上の量のアミラーゼと5％以下の脂肪および5％以下の乾燥減量を含有する。
酵素治療を必要とする対象へのリパーゼ投与を必要とする対象においてリパーゼを送達するために、非脂質性腸溶コーティングのある酵素調製物が用いられてきた。さらに、Fallonは、例えば、本明細書において完全に示されるように参照として本明細書に組み入れられる米国特許第7,138,123号、同第6,660,831号、同第6,632,429号;同第6,534,063号において、自閉症、ADD、ADHD、および他の神経学的な疾患または状態を有する対象および他の対象の治療において使用するための、ある特定の方法および酵素組成物について説明している。
ヒト消化管の性質は、消化酵素を用いた治療に感受性である神経学的状態および行動状態を有する対象への消化酵素の送達にとって課題となる。消化管を進む間に複数回の温度変化およびpH変化が起こるために特異的送達が必要かつ課題となる。例えば、胃の中で1と低いpHが現れるが、近位小腸の中では、膵臓によって分泌される炭酸水素イオンの添加によって塩基性pH5〜6まで急速に上昇する。例えば、一般的に、胃の中のpHは約1.2であり、十二指腸の中のpHは約5.0〜6.5であり、空腸の中のpHは約6.8であり、近位回腸の中のpHは約7.2であり、遠位回腸の中のpHは約7.5である。近位小腸の中で塩基性pH5〜6まで急速に変化する、胃の中の低pHにより、酵素が送達される場所に応じた特異的送達方法が必要とされる。
例えば、プロテアーゼ治療を必要とする自閉症対象は近位小腸への酵素の送達から利益を得ることが観察された。
消化酵素の送達はまた、周囲室温での酵素の急速な分解および変性、ならびに高い温度、圧力、湿気、および/または光曝露によって起こり得る大きな分解および変性のために難しい場合がある。水分および熱は一緒になって酵素をすぐに不安定化して、酵素の有効性を減らし、貯蔵寿命を短くして不正確な投与につながり得る。酵素の変性または不安定化は、活性酵素の用量を、効果的な治療に必要な量より少なくすることによって有効性を弱め得る。または、活性酵素の有効レベルを確保するために用量を増やすことによって変性または不安定化を補おうという試みは、カプセルまたは他の剤形の過量または過剰充填の危険を冒す可能性がある。浸透、分解などの好ましくない条件から膵臓酵素/消化酵素を保護および安定化するために、膵臓酵素/消化酵素(コア)は、乳化可能な脂質を含有する連続コーティングの中に入れてコーティングまたはカプセル化することができる。別の局面において、貯蔵寿命が改善された新たなコーティング酵素調製物が本明細書において提供される
1つの態様において、本明細書において提供される組成物は、図15に示した主要なプロテアーゼを含有する。本明細書において提供される組成物は、対象を含むヒト対象に投与するのに安全である。
組成物は、粒子、スプリンクル(sprinkle)、散剤、錠剤、ミニ錠剤(mini-tablet)、カプセルなどを含むが、これに限定されない対象への投与に許容される任意の形態でよい。
酵素調製物の製造業者は、リパーゼの投与を必要とする対象においてリパーゼを送達するために腸溶コーティングを使用してきた。ブタ酵素は、プロテアーゼ、リパーゼ、およびアミラーゼの混合物の状態で送達され、これらのヒト摂取用組成物はリパーゼ送達用に調製されているので、フタル酸ヒプロメロース、ジメチコーン1000、およびフタル酸ジブチルなどの物質を含むこれらの腸溶コーティングの使用は消化管内の適当な位置でのプロテアーゼの送達を妨げる。現在、市場に出されている他の全ての酵素調製物は、これらの腸溶コーティング物質および/または調製物中にある他の添加物の少なくとも1つを含有している。さらに、製造を可能にする一部の添加物、例えば、流動性を改善する添加物は、酵素調製物に対する対象の反応性または感受性の危険を冒す可能性がある。
酵素送達に関してかなり長い間、最先端技術であり続けたファレート(phalate)の使用が、膵炎のためにリパーゼを送達するのに利用されてきた。ファレートは、癌および自閉症を含む多数の疾患に結びつけられてきた。ファレートに由来する腸溶コーティングの使用は、これらの潜在的な副作用のために、この製剤において利用されなかった。
FDAはファレートの使用に関するガイドライン草案を発行し、全ての製剤におけるファレートの使用を排除するようにファレートを使用する全ての薬の処方を変えることを求めている。
1つの態様において、説明された組成物は、コーティングされた消化酵素調製物および/または複合物を含み、ある態様において、コーティングされた消化酵素調製物および/または複合物はカプセル化された膵臓酵素/消化酵素調製物である。他の局面において、本発明は、コーティングされた膵臓酵素/消化酵素調製物を含む酵素送達系および薬学的組成物を含む。これらのコーティングまたはカプセル化された酵素調製物は、膵臓酵素または消化酵素の粒子を含むコアおよび乳化可能な脂質を含むコーティングを含有する。
消化酵素/膵臓酵素調製物におけるコーティングは分解および変性に対する障壁を作り出し、より正確なレベルの活性酵素が治療対象に到達するのを可能にする。本発明の脂質コーティングは、物理的障壁ならびに加水分解を阻止および/または低減する障壁を可能にすることによって、水分、熱、湿気、および光曝露に対する大きな障壁となる。コーティング酵素調製物は、脂質コーティングによって環境内の水分から保護された結果として加水分解をあまり受けない。本発明の結果として、保管条件(例えば、水分、熱、酸素など)への耐性が長期間あり、従って、長い貯蔵寿命が可能な膵臓酵素/消化酵素が提供される。カプセル化酵素調製物のコーティングは環境から酵素を保護し、コーティングの耐摩耗性を損なうことなく溶媒中での乳化をもたらす。従って、さらに、本発明は安定性の高い酵素調製物に関する。
従って、コーティング酵素調製物は酵素投与量の過剰充填を低減し、膵臓酵素または消化酵素による治療に感受性である、自閉症、ADD、ADHD、および他の神経学的状態もしくは神経学的疾患または行動状態もしくは行動疾患を有する対象への、より正確な用量の酵素の送達を向上させる。
さらに、自閉症および他の状態を有する対象および他の対象は、食物、添加物、着色剤、および製剤において用いられる他の担体、賦形剤、または物質に対して複数の感受性を有することが多いので、対象の有害な症状または病的状態を潜在的に大きくし得る、アレルゲンおよび他の担体、賦形剤、増量剤、着色剤などの使用を避けた酵素送達系を作ることが課題である。さらに、非常に若い対象では、容易さおよび忍容性が可能になる酵素送達系が最も良い。これらの酵素調製物用のサシェ送達系も今までに実現されたことがない。
本発明の別の局面は、対象および他の治療対象におけるアレルゲンおよび他の感受性反応の可能性を小さくするために、増量剤、着色剤、色素、流動促進剤(flow enhancer)、および他の添加物を用いることなく調製される酵素調製物を使用することである。ある態様では、驚いたことに、特性の中でも特に酵素活性の保持、投与の容易さ、忍容性、および投与の安全性を改善するために、1種類の脂質賦形剤を用いて消化酵素をカプセル化できることが発見されている。リパーゼを含有する消化酵素粒子を、硬化ダイズ油のみから本質的になるコーティングによって首尾良くカプセル化することができることが以前に発見されている。
さらに、ブタ膵臓酵素/消化酵素には、保存処理/燻製された豚肉に似た臭気および味がかなりある。この味は、酵素補充が適用された一部の対象、特に、対象にとって強く、不快なことがある。脂質コーティングは無臭無味であるので、脂質コーティングを添加すると酵素調製物の味がかなりマスキングされることによって味への忍容が得られる。色、色素、芳香剤、レシピエント、または他の物質の使用を伴わない、この味マスキング法の使用は、不快なまたは望ましくない味および臭気のある薬物の投与に好ましい。他の態様において、本発明は、味および臭いが改善されたコーティング消化酵素調製物に関する。
ある態様において、消化酵素粒子コアへのコーティングは好ましくは連続コーティングである。「連続」とは、膵臓酵素/消化酵素が均一に保護されていることを意味する。連続コーティングは膵臓酵素/消化酵素を完全に取り囲んでいる、またはカプセル化している。カプセル化によって、水分、温度などの条件および保管中に遭遇する条件から膵臓酵素/消化酵素が保護される。
さらに、カプセル化によって膵臓酵素/消化酵素が徐放もされる。溶媒中でのコーティングの乳化特性によって、胃腸系、好ましくは、酵素が利用される胃腸管領域において酵素が徐放される。カプセル化複合物のコーティングによって環境から酵素が保護され、コーティングの耐摩耗性を損なうことなく溶媒中で乳化が起こる。例えば、プロテアーゼによる治療を必要とする状態の場合、近位小腸において酵素のプロテアーゼ部分が放出されることが必要であり、そのために、30〜90分の間に溶解プロファイルがある脂質カプセル化が必要とされる。溶解プロファイルはまた、約30分、35分、40分、45分、50分、55分、60分、65分、70分、75分、80分、85分、または90分でもよい。溶解プロファイルは、この方法によって、さらに長い、または短い溶解プロファイルを含めるように強化することもできる。溶解プロファイルは、当業者に公知の方法および条件を用いて得ることができる。例えば、溶解プロファイルは、pH1、2、3、4、5、6、7、8、9、10を含む様々なpHで確かめることができる。
生理活性物質の放出速度はまた、下記の添加物を添加することによって制御することもできる。調製物が溶媒に曝露された時に、溶媒は、コーティングの中にある柔らかくすることができる(mollifiable)脂質と相互作用し、コーティングを乳化し、生理活性物質を放出させる。
本明細書で使用する「カプセル化する」とは、コーティングが膵臓酵素/消化酵素を完全に取り囲んでいることを意味する。カプセル化粒子の集団内で、カプセル化酵素調製物は、カプセル化粒子の放出プロファイルが大きく変化しない限り、実質的に連続したコーティングのある粒子の汚染部分または小さな部分を含んでもよい。コーティングまたはカプセル化された消化酵素調製物の中にコーティングまたはカプセル化された消化酵素粒子を形成するように、コーティングまたはカプセル化された粒子は、1層のコーティングに包まれた1つまたは複数の消化酵素粒子を含有してもよい。
本明細書に記載の組成物は、総体的症状が重複する神経障害または行動障害の治療に使用することができる。自閉症および自閉症スペクトラム障害に加えて、膵臓酵素または消化酵素による治療に感受性である、あるいは総体的症状が重複する、ADD、ADHD、および他の行動状態もしくは行動疾患または神経学的状態もしくは神経学的疾患。「膵臓酵素または消化酵素による治療に感受性である」とは、有効量の膵臓酵素または消化酵素を投与することによって、疾患または状態の1つまたは複数の症状を軽減、治療、または低減できることを意味する。
複数の共存症状が行動状態または神経学的状態において認められることが多い。例えば、多動は自閉症において60％共存する。複数の神経学的状態においてよく認められる他の症状には発作障害が含まれる。従って、発作は自閉症対象においてよく発生する。
本明細書に記載の組成物は、例えば、神経障害に関連した胃腸問題(例えば、便秘および/または下痢)、発作(例えば、「大発作」、アプサンス発作、ミオクローヌス発作、強直発作、間代発作、および/もしくはアトニー発作発作)、感覚問題(例えば、視覚、音、スティミング(stimming)、味覚、触覚、および/もしくは臭い)、発話問題、例えば、表出性発話(例えば、 常同性および反復性)ならびに/もしくは受容性発話、社会化問題(例えば、嗜眠、社会的互恵性、非言語コミュニケーション、および/もしくは仲間関係)、強迫性障害問題、例えば、強迫観念(例えば、思考、衝動、および/もしくはイメージ)、ならびに強迫行為(例えば、精神性および/もしくは行動性)、易怒性、脆弱X、知覚過敏問題、多動問題、またはその組み合わせの治療に使用することができる。
コーティング消化酵素調製物において以前に用いられたことのない脂質によって消化酵素粒子をコーティングすることによって、選択されたコーティング酵素調製物を作製できることが以前に見出されている。乳化可能な脂質および酵素の独特の混合物を用いると、膵臓酵素/消化酵素のある特定の成分を、胃腸管通過中に選択された位置におよび/または選択された時間で送達することができる。ある局面において、溶解プロファイルに基づいて消化酵素をヒトに送達する方法である。
乳化可能な脂質は、溶媒に曝露すると乳化し、脂質が典型的な保管温度で固体になる融点を有する、任意の脂質、脂質混合物、または脂質および乳化剤のブレンドでよい。乳化可能な脂質は植物に由来する脂質でもよく、動物に由来する脂質でもよい。ある態様において、乳化可能な脂質は、1種類または複数の種類のモノグリセリド、ジグリセリド、もしくはトリグリセリド、または、例えば、硬化植物油に見られる乳化剤を含む他の成分から本質的になる、またはこれを含む。別の態様において、脂質は非極性脂質である。
本明細書で使用する、動物および/または植物「から得られた」脂質は、植物もしくは動物の供給源および/もしくは組織に由来する脂肪および油を含んでもよく、ならびに/または動物もしくは植物の供給源に由来する脂肪および油の構造に基づいて合成により生成されてもよい。脂質材料は公知の化学プロセスまたは機械プロセスによって精錬されてもよく、抽出されてもよく、精製されてもよい。哺乳動物飼料には、必須脂肪酸と呼ばれる、脂質に存在するある特定の脂肪酸が存在しなければならない。脂質は、ある態様において、Type I USP-National Formulary植物油を含んでもよい。
本発明において用いられる消化酵素は、膵臓供給源または他の供給源に由来する消化酵素を含むが、これに限定されない、膵臓によって産生されるタイプの消化酵素からなる任意の組み合わせでもよい。酵素はブタ由来の膵臓酵素に限定されず、他の動物または植物に由来するもの、ならびに合成により得られたものでもよい。消化酵素は、ブタ由来消化酵素などの哺乳動物供給源に由来してもよい。酵素は1種類または複数の種類の酵素を含んでもよく、植物により得られてもよく、合成により得られてもよく、微生物、酵母、または哺乳動物細胞において組換えにより産生されてもよく、1種類または複数の種類の供給源に由来する酵素の混合物を含んでもよい。消化酵素は、例えば、1種類または複数の種類の供給源に由来する1種類または複数の種類の酵素が一緒に混合されてもよい。これは、例えば、選択された疾患または状態に対してより効果的な治療を提供する適切なレベルの特定の酵素を提供するために、1種類の消化酵素を、膵臓供給源から得られた消化酵素に添加することを含む。消化酵素の供給源の1つは、例えば、Scientific Protein Laboratoriesから得ることができる。消化酵素は、例えば、膵臓抽出物複合体組成物でもよい。1つの態様において、消化酵素は、25USP単位/mgプロテアーゼ、2 USP単位/mgリパーゼ、および25 USP単位/mgアミラーゼを含むか、これらから本質的になる。消化酵素という用語は、膵臓により産生されるタイプの1種類または複数の種類の酵素を指すことがある。
本発明においてコアとして用いられる消化酵素粒子は、粒子の約90％のサイズが約＃40〜＃140 USSSメッシュすなわち約105〜425μmである消化酵素粒子、または粒子の少なくとも約75％のサイズが約＃40〜＃80メッシュすなわち約180〜425μmである消化酵素粒子を含む。サイズが＃40〜＃140メッシュの粒子は＃40メッシュを通過するが、＃140メッシュを通過しない。本発明の1つの態様において、コーティングまたはカプセル化された消化酵素粒子に含まれる粒子のうち＃100メッシュ(150μm)に通してふるい分けできるのは約35％、30％、25％、20％、15％、または10％未満でもよい。ある態様において、「エアロゾル化しない」という用語は、＃100メッシュ(150μm)に通してふるい分けできるのは粒子の約20％未満または約15％未満であるコーティングまたはカプセル化された酵素調製物を指す。カプセル化消化酵素調製物は、消化酵素粒子が2種類以上の酵素を含有するカプセル化消化酵素複合物でもよい。
コアに存在する膵臓酵素の最低量は、コーティング酵素調製物の少なくとも約5重量％の活性酵素であるが、他の態様において、少なくとも約30重量％または少なくとも約50重量％でもよい。複合物に存在する膵臓酵素/消化酵素の最大量は最大で約95重量％であり、他の態様では、最大でコーティング酵素調製物の約90％、85％、80％、75％、または70％である。他の態様では、複合物に存在する膵臓酵素の量は、約10重量％、15重量％、20重量％、25重量％、35重量％、40重量％、45重量％、55重量％、60重量％、65重量％、70重量％、72.5重量％、75重量％、77.5重量％、80重量％、82.5重量％、87.5重量％、または92.5重量％であるか、これらの間の任意の値である。
「少なくとも約」a％または「最大で約」a％の酵素は、その％の酵素と等しい、またはほぼその％の酵素を含んでもよい。「約」という用語は、等しい値と、所定の測定における実験誤差を考慮に入れた範囲を含む。粒径に関して用いられる場合、「約」という用語は、プラスまたはマイナス10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、もしくは1％、またはこれらの間の任意の値を指してもよい。ふるい分けることができる％粒子に関して用いられる場合、「約」という用語は、プラスまたはマイナス10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、もしくは1％、またはこれらの間の任意の値を指してもよい。
カプセル化された消化酵素調製物または複合物を含有する組成物は、スプリンクル、散剤、カプセル、錠剤、ペレット、カプレット、または他の形態として送達することができる。単回投与用のサシェに収納されたスプリンクル調製物をさらに含む酵素送達系に入れてカプセル化酵素調製物を包装すると、投与ごとに特定の量の酵素を送達することが可能になることで、酵素を容易に送達し、正確に投薬することが可能になる。特定の安定性パラメータ内で酵素活性を維持する酵素調製物の特定の単位投薬が可能になると、空気、水分、および熱によって酵素調製物が損なわれ、変性する多単位剤形の中に収納される他のスプリンクル製剤より改善される。好ましい態様において、水分を中に入れず、有害な環境要因から酵素調製物を保護するために、散剤またはサシェは三層箔パウチまたは類似の障壁の中に収納される。さらに、本発明は、脂質カプセル化による加水分解の低下による安全性の改善に関する。
さらに、脂質カプセル化法によって、肺または鼻を介して吸入した場合に小児に対して腐食性であり得る酵素調製物のエアロゾル化が少なくなる。別の態様において、本発明は、酵素のエアロゾル化量を少なくすることによって投与安全性が改善した消化酵素の送達を含む。脂質カプセル化によってエアロゾル化が少なくなり、対象および酵素調製物の投与者における腐食性の熱傷、吸引、および/または吸引性肺炎の可能性が小さくなり、それによって、既に易感染性になっている対象における病気の可能性が小さくなり、安全な投与につながる。
本明細書で使用する「エアロゾル化しない」という用語は、コーティング酵素調製物を注入した時に、コーティングされていない酵素粒子と比較して、粒子の実質的に全てがエアロゾル化しない大きさ、またはエアロゾル化が少なくなる大きさである、コーティングまたはカプセル化された酵素調製物を指すために用いられる。例えば、「エアロゾル化しない」という用語は、粒子の少なくとも約90％のサイズが約＃40〜＃140メッシュすなわち約106〜425μmである、または粒子の少なくとも約75％が約＃40〜＃80メッシュすなわち約180〜425μmである、コーティングまたはカプセル化された酵素調製物を指すことがある。「エアロゾル化しない」という用語はまた、＃100メッシュ(150μm)に通してふるい分けできるのは粒子の約35％、30％、25％、20％、15％、または10％未満であるコーティングまたはカプセル化された酵素調製物を指すこともある。ある態様において、「エアロゾル化しない」という用語は、＃100メッシュ(150μm)に通してふるい分けできるのは粒子の約20％未満または約15％未満であるコーティングまたはカプセル化された酵素調製物を指す。
本明細書において記載および言及されるように、本発明の組成物および方法において、適切な膵臓酵素/消化酵素および適切なコーティングを使用することができる。適切な酵素および適切な脂質コーティングの選択は、酵素またはコーティングのタイプおよび量の選択を含めて、対象の特定の酵素の必要性および治療しようとする選択された疾患によって左右される。本発明の1つの局面であるカプセル化酵素調製物は以前に述べられたことがない。
ある態様は、ヒト胃腸管内での通過時間に基づいて、消化酵素/膵臓酵素による治療に感受性である、ADD、ADHD、自閉症、ならびに他の神経障害および行動障害を有する対象において送達するために選択された酵素および脂質の特定のブレンドに関する。さらに、消化酵素の様々な成分については、治療される対象の要望に基づいてもよい。さらに、特に、必要とされる送達時間および溶解プロファイルに基づいた、ヒトへの消化酵素の送達の改善に関する態様が本明細書において提供される。
ある特定の感受性のある生物物質をコーティングするための一般的方法が説明されたが、例えば、参照により本明細書に組み入れられる米国特許第6,251,478号を参照されたい。本発明のカプセル化された生理活性物質は、複数の種類のプロテアーゼ、リパーゼ、およびアミラーゼを含む、またはこれらからなる消化酵素を含有するコア、ならびに乳化可能な脂質を含む、またはこれからなるコーティングを含む酵素調製物である。
乳化可能な脂質と添加物をブレンドすることができる。脂質および添加物の選択によって生理活性物質の放出速度が制御される。消化酵素または膵臓酵素の場合、脂質コーティングは、治療を最適化するために、放出のために選択された消化管領域において生理活性物質を放出するように一意的に選択しなければならない。
さらに、本発明は、対象および成人への送達を容易にするために、サシェまたはパウチ調製物に入れて、コーティングおよび/またはカプセル化された酵素調製物を投与することに関する。ある態様において、本発明は、特に、サシェまたはパウチの中に収納されたコーティング酵素粒子調製物の投与に関する。これにより、食物または飲料の中に入れた状態での投与、口腔への直接投与、あるいはNG管、G管、または他の胃腸への入口もしくは送達を介した胃腸管系への直接投与を含むが、これに限定されない投与が容易になる。
ある態様において、各用量は、約100〜1500mgのコーティングまたはカプセル化された酵素調製物を含有し、各用量は、約100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1050mg、1100mg、1150mg、1200mg、1250mg、1300mg、1350mg、1400mg、1450mg、または1500mgのコーティングまたはカプセル化された酵素調製物を含有する。「約」は、列挙された調製物の80〜125％を含んでもよい。各用量はまた、列挙された重量の±10％でもよい。1つの態様において、各用量は、約156 USP単位/mg±10％以上のプロテアーゼ活性を有する。プロテアーゼ活性はまた、約100 USP単位/mg、105 USP単位/mg、110 USP単位/mg、115 USP単位/mg、120 USP単位/mg、125 USP単位/mg、130 USP単位/mg、135 USP単位/mg、140 USP単位/mg、145 USP単位/mg、150 USP単位/mg、155 USP単位/mg、160 USP単位/mg、165 USP単位/mg、170 USP単位/mg、175 USP単位/mg、180 USP単位/mg、185 USP単位/mg、190 USP単位/mg、195 USP単位/mg、または200 USP単位/mg以上でもよい。
他の態様では、本明細書に記載の方法において、治療的有効量のコーティング消化酵素調製物を含む少なくとも2用量の組成物を投与することができる。ある特定の態様において、pH6.0で行われる溶出試験において約30分までに酵素の約80％が放出される。他の態様において、コーティング消化酵素調製物が小腸に達した後、約30分までに酵素の約80％が放出される。
ヒトに消化酵素を送達するための調製物において現在用いられている賦形剤、増量剤、および溶媒を使用を減らすことによって、ヒトへの酵素送達を改善することができる。例えば、カプセル化消化酵素調製物は1種類のみの賦形剤を含有してもよい。これにより、アレルギー反応の可能性が小さくなることで投与安全性が高まる。1つの態様において、賦形剤は硬化ダイズ油である。
ある態様において、前記の脂質カプセル化法は、流れを容易にし、安定性を改善するために溶媒、増量剤、および賦形剤による酵素調製物の処理を必要としないので、本発明の1つの局面は、投与しようとするGRAS物質(一般的に安全とみなされた物質)からなる「きれいな」調製物を含む。本発明の方法によって許容される溶媒、増量剤、賦形剤、および他の添加物の使用を減らすと、潜在的なアレルゲンに対する酵素補充が投与された対象の曝露が小さくなり、それによって、治療に対してアレルギー反応を生じる可能性のある対象の治療において使用できる可能性がさらに高い低アレルギー性酵素調製物が生成される。従って、本発明のコーティング酵素調製物を投与すると、潜在的に毒性のある物質への曝露が小さくなり、アレルギー形成の可能性も小さくなる。従って、ある態様において、カプセル化消化酵素調製物は低アレルギー性である。
消化酵素を安全に投与することができる。脂質コーティングを用いると酵素調製物の重さが増え、エアロゾル化の可能性が小さくなる。コーティングされていない以前の酵素はエアロゾル化することが示されており、従って、鼻腔または肺に吸い込まれ、鼻腔または肺と接触して、酵素調製物が投与された人および酵素調製物を投与した人の粘膜を傷つけることがある。
対象に送達するためにサシェ調製物を改善することができる。食物、飲料の中に入れた状態での投与、または口腔への直接投与、またはNG管、G管、もしくは他の胃腸への入口を介した胃腸管系への直接投与を含むが、これに限定されない特定のタイプの投与を可能にするサシェの中に収納されたコーティング消化酵素調製物を投与するための手段が本明細書において提供される。サシェは単位投与量または1日に複数回の用量に相当し、1回単位用量に相当する。三層の箔からなるサシェを用いると酵素/脂質の散剤は安定し、投与が容易になる。
別の態様において、溶媒に曝露した時にカプセル化酵素調製物からの膵臓酵素/消化酵素の放出速度を制御することができる。ある局面において、前記方法は、乳化可能な脂質を、ある量の1種類または複数の種類の添加物とブレンドして、脂質ブレンドを得る工程;および消化酵素粒子をブレンドによってコーティングして、酵素を含有するコアおよび脂質を含有するコーティングを含む粒子を含有するカプセル化消化酵素調製物を形成する工程を含む。ある態様において、乳化可能な脂質は、乳化可能な脂質および添加物が同じでなく、添加物の量が増えるにつれて、溶媒に曝露した時のカプセル化複合物からの酵素の放出速度が遅くなるブレンドである。別の選択肢では、溶媒に曝露した時のカプセル化複合物からの酵素の放出速度は添加物の量が減るにつれて速くなる。
驚いたことに、脂質コーティングは、胃に存在するHCl(塩酸)によって低減または破壊されるようには見えず、それによって、投与後、酵素調製物が胃腸管内の標的領域に到達するまで酵素は分解されないように保護される。さらに、脂質コーティングは、水による攻撃に対する酵素の曝露を低減し、それによって、加水分解が低減し、消化酵素は分解されないようにさらに保護される。1つの態様において、脂質のみを含有する賦形剤を使用して、リパーゼを含有する消化酵素粒子をコーティングまたはカプセル化することができる。
特定の疾患標的を治療するための消化酵素の使用は、放出特徴が異なるカプセル化消化酵素複合物を調製することによって可能になる。様々な神経学的疾患および行動疾患がヒトの胃腸系に様々に影響を及ぼし得るので、特定の酵素調製物および結果として生じるカプセル化を使用すると、酵素調製物が送達される場所および持続期間に関して差別化が可能になる。
効果的な治療のためにリパーゼ送達が必要とされる対象への投与の場合、腸溶コーティングされた消化酵素の溶解プロファイルは酵素放出の長期の遅延ならびに高リパーゼ製剤の送達に有利に働く必要がある。
1つの態様において、効果的な治療のためにプロテアーゼ酵素送達を必要とする自閉症対象を治療するために、より早い通過時間ウィンドウ(transit time window)の間に近位小腸にプロテアーゼを送達してタンパク質消化を最適化するように脂質カプセル化を改良することができる。別の例では、神経学的状態の自律神経障害性のためにGI通過時間が遅い対象については、効果的な治療のために酵素を送達するために、さらに別の放出プロファイルが必要である。投与後、もっと遅い時間で酵素が放出されるように脂質および/または添加物が選択される。
脂質を層状に積み重ねることによって、または特定の脂質タイプを用いてカプセル化することによって、消化酵素が消化器系を通る通過時間を制御することができる。ある特定の局面において、ヒトの胃腸系内での通過時間に基づいて、膵臓酵素/消化酵素による治療に感受性である対象において送達するための、酵素および脂質からなる選択されたブレンドを含有する組成物の使用が本明細書において提供される。
流れの質の改善は、コーティング消化酵素調製物の包装、例えば、パウチまたはサシェへの包装を容易にし得る。
1つの局面において、特定の疾患または状態の治療において使用するために標的化されたヒト胃腸(GI)管内で特定の送達時間に合わせてコーティング消化酵素調製物を作るために脂質カプセル化方法を使用することができる。この疾患または状態は、胃腸管の適切な領域に消化酵素を投与することによって治療することができる消化欠陥によって引き起こされてもよく、消化欠陥を特徴としてもよい。神経学的疾患もしくは神経学的状態または行動疾患もしくは行動状態は、有効量の膵臓酵素および/または消化酵素調製物を投与することによって1つまたは複数の症状を治療することができる、従来より消化器系と関連しないものである。
従って、特定の疾患の治療における使用を目的とした特定の酵素の脂質カプセル化が本明細書において提供される。このカプセル化方法は、カプセル化された消化酵素複合物を調製するために本明細書に記載の方法において用いられる量およびタイプの脂質を含む。本態様はまた、膵臓酵素および/または消化酵素の脂質コーティングおよび/またはカプセル化によって酵素調製物を作る方法に関する。前記方法は、乳化可能な脂質を準備する工程、および膵臓酵素/消化酵素粒子を脂質によってコーティングする工程を含む。ここで、膵臓酵素/消化酵素は、コーティング酵素調製物の5〜90重量％を構成する。ある局面において、コーティングされていない膵臓酵素/消化酵素粒子のサイズ範囲は約105〜425μmである。
1つの態様において、カプセル化消化酵素調製物を調製するための方法が本明細書において説明される。前記方法は、a)コーティングされていない消化酵素粒子を選別して、カプセル化に適したサイズの粒子を得る工程;およびb)選別された消化酵素粒子を乳化可能な脂質によってコーティングして、膵臓酵素/消化酵素を含有するコアおよび乳化可能な脂質を含有するコーティングを含有する、コーティングまたはカプセル化された消化酵素を形成する工程を含む。ある態様において、カプセル化消化酵素調製物は徐放性消化酵素調製物であり、高い流動性を有してもよい。
粒子の選別は、消化酵素の活性、外観、または粒径を改善する品質管理工程を含んでもよい。例えば、粒子は、酵素活性含有率を確かめるために分析されてもよく、および/またはクロマトグラフィー法、顕微鏡法、もしくは他の分析方法を用いて視覚化されてもよい。粒子はまた、小さすぎる粒子または大きすぎる粒子を除去することによって、カプセル化に適したサイズの粒子を得るように選別されてもよい。例えば、粒子は、カプセル化に適切したサイズまたはより均一なサイズ範囲の粒子を得るようにふるい分けられてもよい。さらなる例として、粒子は、USSS＃40メッシュおよびUSSS＃140メッシュに通してふるい分けられてもよい。＃40メッシュを通過するが、＃140メッシュによって保持される粒子は、コーティングまたはカプセル化に適したサイズ範囲の粒子である。粒子は、USSS＃140、＃120、＃100、＃80、＃70、＃60、＃50、＃45、または＃40メッシュ、またはその任意の組み合わせに通してふるい分けることによって選別されてもよい。
API供給業者によって供給される酵素調製物は、端が平らでなく、凝集の多い、不規則な形状をした複数のサイズの粒子として提供されることがあり、結晶性塩粒子を含有することがある(例えば、データは示さず)。不均一な粒径および形状によって流動性が低下し、包装が妨げられる。さらに、コーティングされていない酵素を対象の口に流し込むのは難しく、潜在的に、多すぎる酵素または少なすぎる酵素が送達される可能性がある。1つの態様において、本明細書に記載の方法に従って消化酵素粒子を処理すると、サシェ包装に適し、かつ食物または飲料に流し込むのに適した粉末状でない、自由に流動することができる粒子調製物が得られる。さらに、全体を通して議論されるように、エアロゾル化を防ぐために、従って、安全性を高めるために、製薬を向上させる流動性を高めるために脂質カプセル化を使用することが本明細書において開示される1つの態様である。
例示的な未加工の酵素調製物における粒子のサイズ分布が確かめられ得る(データは示さず)。一般的に、大きな粒子(>40メッシュ)および非常に小さな粒子(<140メッシュ)は適切なカプセル化に不適であり、選別によって除去することができる。カプセル化された膵臓酵素調製物の流動性を高めるために、例えば、サイズ40〜140メッシュすなわち約105〜425ミクロンの粒子のみを含めることによって、細粒および過度に大きな粒子を除去するように消化酵素粒子をふるい分けることができる。ある態様において、80重量％の消化酵素を含有するコーティング消化酵素調製物は、20lbの酵素粒子および5lbの硬化植物油を用いて、ふるい分けられた膵臓酵素粒子を硬化植物油によってコーティングすることによって作られる。
ある態様において、脂質または脂質ブレンドの温度は、消化酵素に適用する前に100°F〜120°Fに維持され、消化酵素は加熱されない。
ある態様において、脂質は、カプセル化複合物の約5重量％、カプセル化複合物の好ましくは約30重量％、より好ましくは約50重量％の最低量で調製物に存在すべきである。カプセル化複合物に存在する膵臓酵素/消化酵素の最大量は複合物の約95重量％であり、カプセル化複合物の好ましくは約90％、より好ましくは約85％である。乳化可能な脂質は、乳化する、またはエマルジョンを作り出す任意の脂質または脂質由来材料でよいが、乳化可能な脂質が典型的な保管温度、例えば、23℃で固体になるような融点を有する。
本明細書で使用する「乳化可能な脂質」とは、少なくとも1つの親水基および少なくとも1つの疎水基を含有し、親水性および疎水性の界面を形成することができる構造を有する脂質を意味する。前記で述べた、乳化可能な脂質のこれらの化学的性質および/または物理的性質が乳化を可能にする。界面の例には、例えば、ミセルおよび二重層が含まれる。親水基は極性基でもよく、荷電してもよく、無電荷でもよい。
乳化可能な脂質は、例えば、硬化I型植物油を含む、パーム核油、ダイズ油、綿実油、キャノーラ油、および家禽脂などの動物または植物に由来するものでもよい。ある態様において、脂質は水素添加されてもよい。脂質はまた飽和してもよく、部分的に飽和してもよい。乳化可能な脂質の例には、モノグリセリド、ジグリセリド、脂肪酸、脂肪酸のエステル、リン脂質、その塩、およびその組み合わせが含まれるが、これに限定されない。
乳化可能な脂質は、好ましくは、食品用の乳化可能な脂質である。食品用の乳化可能な脂質の一例には、モノステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、ステアロイル乳酸カルシウム、およびステアロイル乳酸カルシウムが含まれる。乳化可能な脂質である食品用の脂肪酸エステルの例には、モノグリセリドおよびジグリセリドの酢酸エステル、モノグリセリドおよびジグリセリドのクエン酸エステル、モノグリセリドおよびジグリセリドの乳酸エステル、ポリグリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ならびにモノグリセリドおよびジグリセリドのジアセチル酒石酸エステルが含まれる。脂質は、例えば、硬化ダイズ油を含んでもよい。
本明細書において開示される方法および製品において任意の乳化可能な脂質を使用することができる。ある特定の態様では、使用された乳化可能な脂質によって、集塊せず、エアロゾル化しない酵素調製物粒子が生成される。
他の態様において、前記方法は、流動性の高いカプセル化された徐放性消化酵素調製物の調製に関する。前記方法は、a)乳化可能な脂質を1種類または複数の種類の添加物とブレンドしてブレンドを得る工程;およびb)選別された消化酵素をブレンドによってコーティングして、消化酵素を含有するコアおよび乳化可能な脂質のブレンドを含有するコーティングを含有するカプセル化消化酵素を形成する工程を含む。
脂質により酵素をコーティングすると、酵素のサイズおよび形状がより均一になるが、未加工の酵素に関連したぎざぎざした端が少なくなり、カバーされた酵素に関連する流動性によって製造機械がサシェ/パウチに酵素を簡単に充填し、サシェへの過剰充填または過小充填が減るので投与が容易になり、製造が容易になる。単位用量包装によって、小児は多用量の缶/箱/または他の容器を開けにくくなる。三層の箔パウチまたはサシェによって対象はサシェ/パウチをさらに開けにくくなり、酵素を過剰に使用することが少なくなる。
別の態様において、脂質ブレンドを用いて消化酵素をコーティングすることによって、カプセル化された調製物からの消化酵素の放出速度を制御する方法が本明細書において提供される。前記方法は、乳化可能な脂質を1種類または複数の種類の添加物とブレンドしてブレンドを得る工程、消化酵素をブレンドによってコーティングして、消化酵素を含有するコアおよび乳化可能な脂質のブレンドを含有するコーティングを含有するカプセル化消化酵素を形成する工程を含む。添加物の量が多くなるにつれて、溶媒に曝露された時のカプセル化調製物からの酵素の放出速度は遅くなる。別の選択肢では、添加物の量が少なくなるにつれて、溶媒に曝露された時のカプセル化複合物からの酵素の放出速度は速くなる。従って、コーティングの内容によってカプセルからの酵素の徐放が可能になる。
乳化不可能な脂質は、前記の乳化に関連した化学的性質および/または物理的性質を有さず、任意の脂質、脂質由来材料、ろう、有機エステル、またはその組み合わせを含む。乳化不可能な脂質は一般的に単独で乳化しない。コーティングおよび構成脂質の特性によって乳化が可能な限り、乳化不可能な脂質は添加物として使用することができる。乳化不可能な脂質、例えば、トリグリセリドは、本発明において開示される乳化可能な脂質とブレンドすることができる。乳化不可能な脂質は、動物、植物、無機質、または合成から得られもよい。乳化不可能な脂質は好ましくは水素添加されており、飽和してもよく、部分的に飽和してもよく、トリグリセリドを含むが、これに限定されない。好ましい態様において、コーティングは、膵臓酵素/消化酵素に適用されるモノグリセリドおよびトリグリセリドのブレンドを含有する。
コーティングの乳化および酵素の放出を制御するために、本明細書において開示される乳化可能な脂質と共に1種類または複数の種類の添加物を含める。例えば、コーティングの乳化を制御するために、従って、複合物からの酵素の放出速度を制御(例えば、遅く)するために、添加物であるトリグリセリドをモノグリセリド(例えば、乳化可能な脂質)とブレンドすることができる。さらなる例として、酵素の放出速度を制御するために、1種類または複数の種類の添加物、例えば、ジグリセリドおよびトリグリセリドを乳化可能な脂質とブレンドすることができる。硬化植物油は、ダイズレシチンなどの乳化剤または他の成分を含有してもよい。
消化酵素に適した脂質コーティングを選択する時に、機械的強度、融点、および疎水性を含む特性が考慮されることがある。融点が低く、極性が大きく、親水性のある脂質は促進保管安定性条件下で固化する産物となるので、一般的に、カプセル化にあまり適していない。例えば、硬化ダイズ油、硬化ひまし油、およびカルナウバろうを用いて作られた酵素調製物は全て良好な注入性を示し、固化を示さなかった。
ろうは、パラフィンろう;石油ろう;鉱ろう、例えば、オゾケライト、セレシン、もしくはモンタンろう;植物ろう、例えば、カムバ(camuba)ろう、ベーベリろう、もしくはアマろう;動物ろう、例えば、鯨ろう;または昆虫ろう、例えば、蜜ろうでもよい。
さらに、ろう材料は、12〜31個の炭素原子を有する脂肪酸および12〜31個の炭素原子を有する脂肪アルコールのエステルであって、24〜62の炭素原子含有量(carbon atom content)を有するエステル、またはその混合物でもよい。例には、ミリシルパルミテート、セチルパルミテート、ミリシルセロテート、セチルミリステート、セリルパルミテート(ceryl palmitate)、セリルセルテート(ceryl certate)、ミリシルメリスセート、ステアリルパルミテート、ステアリルミリステート、およびラウリルラウレートが含まれる。
さらなる態様において、溶媒に曝露された時の、カプセル化複合物からの膵臓酵素/消化酵素の放出速度を制御するための方法が本明細書において開示される。前記方法は、酵素をある量の乳化可能な脂質でコーティングして、カプセル化された膵臓酵素物質複合物を形成する工程を含む。ここで、カプセル化複合物の総重量に基づいて乳化可能な脂質の量が多くなるにつれて、カプセル化複合物からの酵素の放出速度は遅くなる。別の選択肢では、カプセル化複合物の総重量に基づいて乳化可能な脂質の量が少なくなるにつれて、カプセル化複合物からの膵臓酵素の放出速度は速くなる。この態様において有用な乳化可能な脂質は1種類または複数の種類のモノグリセリドから本質的になってもよい。
脂質が乳化する時の溶媒は水性溶媒でもよい。水性溶媒は、乳化可能な脂質に存在する親水基と相互作用し、コーティングの連続性を破壊することによって、水性溶媒とコーティング内の脂質との間でエマルジョンが生じ、従って、複合物から生理活性物質が放出される。
特定の目的を達成するために、神経学的状態または神経障害の治療のためにカプセル化された膵臓酵素コアまたは消化酵素コアを使用する方法が以下で提供される。持続放出薬物の特徴を有し、安定性のために脂質カプセル化を利用した、ヒト摂取用の薬物を脂質カプセル化するための方法が本明細書において提供される。胃腸管に沿った時間特異的および/または部位特異的な標的放出に適した、乳化可能な脂質のコーティングおよび消化酵素を含むカプセル化酵素調製物を調製するための方法が以下で説明される。
本態様の局面および態様は、乳化可能な脂質のコーティングおよび消化酵素を含むある特定の薬学的投与調製物が、胃腸管の様々な部分に沿って新規の高活性ならびに予想外の好ましい放出プロファイルおよび溶解プロファイルならびに吸収キネティックパラメータを有することができるという驚くべき予想外の発見から来ている。これらの特徴は、胃腸管に沿って部位特異的に標的放出するように特定の生理活性酵素を処方するのに有用である。
場合によっては、対象が有効量の消化酵素による治療を必要とするかどうかの確定は、対象が酵素欠損症を有することの確定に基づいてもよい。他の場合において、対象が有効量の消化酵素による治療を必要とするかどうかの確定は、便キモトリプシンの尺度として、直接、胃腸管内でまたは胃腸管の末端で測定された時に対象が異常なキモトリプシンレベルを有することの確定に基づいてもよい。さらに他の場合において、対象が有効量の消化酵素による治療を必要とするかどうかの確定は、対象が異常な糞便中pHレベルを有することの確定に基づいてもよい。さらに他の場合において、対象が有効量の消化酵素による治療を必要とするかどうかの確定は、対象が異常なFCTおよび糞便中pHレベルを有することの確定に基づいてもよい。
酵素補充の必要があるかどうか確かめるために、プロテアーゼ消化の分解産物であるアミノ酸のレベルも測定することができる。プロテアーゼが少ないか、またはプロテアーゼが無いとアミノ酸は不足し、体内のアミノ酸プールは変化し、その後に、タンパク質を分解する酵素の必要性の確定を、血中のアミノ酸を測定することによって確かめることができる。
酵素の結果として酵素補充が必要な場合があるので、不十分な量で分泌されたプロテアーゼ、正常量で分泌され、次いで、小腸内の不適切な環境により分解されたプロテアーゼ、または酵素、例えば、プロテアーゼが欠損型もしくは不活性型で分泌されたプロテアーゼは全て外因性酵素補充を必要とする。
さらに、糞便中pHはタンパク質分解の非存在下では低いか、または異常に低く、プロテアーゼ補充の必要性を示す場合がある。従って、異常な血中pHまたは糞便中pHは酵素補充の必要性を示す場合がある。
さらに、調査中に、栄養分取り込みおよび栄養分消化も酵素補充の必要性を表す場合がある、ならびに/またはビタミンKなどの異常なビタミン摂取が自閉症もしくは自閉症の総体的症状の形成もしくは他の共存症の状態を潜在的に示している可能性がある。
1つの局面において、本明細書において開示される方法は、自閉症と酵素欠損症も有する対象および他の対象を治療するために本明細書において開示される酵素製剤を使用する工程を含む。酵素欠損症は、酵素欠損症の確定または診断において用いられる任意の方法によって確かめることができる。1つの局面において、確定または診断は、食習慣、自己食事制限、および摂食障害の症状、ならびに/または胃腸障害を含む症状を評価することによって行われてもよい。他の局面において、確定は、例えば、胃腸管に分泌される、胃腸管に排出される、もしくは胃腸管に存在する酵素のレベルもしくは活性を検出する生化学検査に基づいて、および/または1種類もしくは複数の種類の消化酵素をコードする遺伝子の変異もしくは遺伝子の異常発現の存在を確かめることによって行われてもよい。酵素欠損症はまた、例えば、1種類もしくは複数の種類の消化酵素の発現または活性を調節する産物または1種類もしくは複数の種類の消化酵素の発現または活性に他の方法で影響を及ぼす産物をコードする遺伝子の変異または異常発現を検出することによって確かめられてもよい。
別の局面において、行動症状および症状改善の確定は、行動の一面を改善するために酵素、特に、プロテアーゼを投与することによって調べることができる。行動には、易怒性、激越、攻撃性、泣き;嗜眠、社会的引きこもり;社会的孤立、ニューロスティミング(neuro stimming)(自閉症の常同思考)を含む常同行動および強迫行動、多動、不履行;不適切な発話が含まれるが、これに限定されない。さらに、行動は、表出性言語または受容性言語の欠如、乏しい語彙、実行機能の欠如または低レベルの実行機能、ならびに限定された運動および反復運動、ならびに自閉症および他の神経学的状態において現れる他の固有受容性問題を含んでもよい。
ある局面において、治療される対象は、自閉症の症状または他の共存症の神経学的発現もしくは行動発現を有してもよく、遺伝的共存症を有してもよい。さらに、酵素補充の必要性を評価することによって、本明細書に記載の酵素送達系による治療の必要性も確かめることもできる。ある特定の局面において、臨床症状に基づくが、遺伝的共存症などの共存症に基づかずに自閉症を有すると確かめられた対象は、本明細書に記載の酵素送達系によって治療される。しかしながら、臨床症状および共存症に基づいて自閉症を有すると確かめられたが、FCTレベルが異常に低かった、もしくはGI病原体の別の指標を用いて陽性であった、および/または消化酵素活性もしくは消化酵素発現が低かった対象もまた、本明細書において開示される酵素送達系によって治療することができる。
総合的症状に基づく酵素補充の必要性は、ある特定の酵素の分解によって検査が困難になる時に有用である。例えば、本明細書に記載の酵素調製物の必要性を確かめるために、直接マーカー、例えば、便キモトリプシンの測定、ならびに二次マーカーまたは代用マーカー、例えば、少量の循環アミノ酸と共に認められるマーカーを利用することができる。
1つの局面において、酵素欠損症の確定は便キモトリプシンレベル試験を用いて行うことができる。PCRもしくは他の増幅、SNP検出、配列決定、および/またはDNAコーミング(DNA combing)などの方法を用いて、消化酵素をコードする1種類または複数の種類の遺伝子の発現を妨害する、変異の存在または短いRNA配列の存在を検出することができる。例えば、変異は、酵素活性を下げる、または酵素活性を無くす、消化酵素をコードする遺伝子の変異でもよい。別の例として、変異は、多面発現性MET受容体型チロシンキナーゼをコードする遺伝子であるMET遺伝子の変異でもよい。Campbell et al., PNAS 103(46), 16834-39 (2006)を参照されたい。これらの変異は、例えば、METプロモーター変異体rs1858830 C対立遺伝子および/もしくはMETシグナル伝達経路、例えば、SERPINE1遺伝子ハプロタイプの変異、またはrs 344781 PLAURプロモーター変異体T対立遺伝子を含んでもよい。
本明細書において開示される酵素製剤は、酵素治療を必要とする、自閉症、自閉症スペクトラム障害、ADD、ADHD、および他の神経学的な疾患または状態を有する対象への消化酵素の送達において使用するのに適している。他の神経学的状態または行動状態の共存症状もまた、本明細書に記載の前記酵素調製物による治療を受け入れ得る。
Fallonは、例えば、米国特許第7,138,123号、同第6,660,831号、同第6,632,429号、同第6,534,063号において、自閉症を有する対象および他の対象の治療において使用するための、ある特定の方法および酵素組成物について述べている。米国特許第7,138,123号、同第6,660,831号、同第6,632,429号、同第6,534,063号は、本明細書において完全に示されるように参照として本明細書に組み入れられる。
本明細書に記載の実験において、効力および特性を予想外に増強/強化するいくつかの要因が発見された。例えば、ダイズ油を含むある特定のカプセル化酵素調製物は、部特異的活性、放出/溶解プロファイル、ならびに製造、包装、および貯蔵の容易さの改善につながる、ある特定の驚くべき特徴を示すことが発見された。特定の操作理論に拘束されるものではないが、当業者であれば、これらの有利なパラメータを同様に生み出すことができる他の試料調製方法および/または処方方法も本明細書において意図されることを認めるだろう。
本明細書に記載の酵素のカプセル化は、定義により、本発明により示される特性を予期しなかった。例えば、標準的な条件下および非標準的な条件下で36ヶ月にわたる製品の安定性は、カプセル化プロセスの公知の重要性(materiality)によって無くならなかった。本明細書に記載の比によって処方される酵素の特性は、組み合わされた酵素-カプセル化材料複合体の保護性を予期できなかっただろう。
薬学的組成物中の消化酵素の濃度は、酵素の分解速度、不活性化速度、および排出速度、酵素の物理化学的特性、投与計画、剤形、ならびに投与される量、ならびに当業者に公知の他の要因によって決まる。
薬学的組成物は一度に投与されてもよく、時間間隔をあけて投与される、さらに小さな多くの用量に分けられてもよい。正確な投与量および治療期間は創傷の関数であり、公知の試験プロトコールを用いて経験的に、またはインビボもしくはインビトロ試験データからの外挿によって求めることができると理解される。さらに、特定の対象については、対象のニーズならびに組成物を投与する人または組成物の投与を監督する人の専門的な判断に従って特定の投与計画を経時的に調節しなければならず、本明細書において示される濃度範囲は例示にすぎず、本発明の組成物の範囲または実施を限定することを目的としないことを理解すべきである。一部の態様において、組成物は、正確な用量を単回投与または複数回投与するのに適した単位剤形で提供される。
栄養分の吸収を助け、分解を容易にするために投与は食物と一緒に行うべきである。本発明はある期間にわたる酵素の放出を予期する。これは、1日1回または他の長時間作用が酵素の投与から生じることができる徐放性製剤に展開することができる。
組成物は単独で、またはより典型的には従来の薬学的担体、賦形剤などと組み合わせて投与することができる。「賦形剤」という用語は、本明細書に記載の、かつ当技術分野において公知の組成物において用いられる化合物(酵素)以外の任意の成分について述べるために本明細書において用いられる。脂質カプセル化が好ましい1つの態様であるが、他の担体および賦形剤を利用して酵素調製物を送達することができる。
このような剤形を調製する方法は公知である、または当業者に明らかであろう。例えば、 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (Lippincott Williams & Wilkins. 2005)を参照されたい。
適切な投与量は、対象(種、年齢、体重、健康状態など)、状態の重篤度、製剤のタイプ、および当業者に公知の他の要因によって決まる。濃度および投与量の値はまた、状態の重篤度、対象の体重、食べられた食物の量およびタイプ、ならびに投与を行う人によって決定される他の要因によって異なる場合があることに留意すべきである。さらに、特定の対象については、対象のニーズならびに組成物を投与する人または組成物の投与を監督する人の専門的な判断に従って特定の投与計画を経時的に調節しなければならないことを理解すべきである。
1つの態様において、組成物を1日に1回またはそれより多く、例えば、1日に1回、2回、3回、4回、5回、6回、7回、8回、9回、または10回、好ましくは、食物と一緒に投与することができる。特定の剤形または徐放性用途を食物なしで投与することができる。別の態様において、組成物を1日3回、食物と一緒に、もしくは食物なしで、または大量に食事をとるたびに経口投与することができる。組成物は錠剤、カプセル、顆粒、スプリンクルの形をとってもよく、対象に送達しやすくするために味を隠すもの(taste masker)が存在してもよい。組成物は、30ヶ月以上にわたって安定なままにする薬物と一緒に単位投与包装容器の中に入れて包装されてもよい。
実験1では、プラセボが与えられた対象と比較した時の、本明細書に記載の製剤1が投与された対象において認められる変化を調べた。製剤1は、156 USP単位/mg以上のプロテアーゼ活性を有する、顆粒状のパンクレアチンダイズ脂質カプセル化製剤である。約900mgの製剤1の単回投与がパウチまたはサシェに入れて提供される。自閉症と診断された3〜8歳の対象に式1の組成物またはプラセボを投与した。女性は、典型的に、重篤な自閉症症例を有することが分かっているが、本発明者らによってなされた驚くべき発見の1つは、本明細書に記載の組成物による治療後に少年より少女の方が大きく改善することが見出されたことである。少年はまた、自閉症の1つまたは複数の症状の改善を示すことも特定された。さらに、本明細書に記載の組成物によって治療された時に、全体的に見て重篤度の高い自閉症症例を有する対象の改善は、重篤度の低い自閉症症例を有する対象と比較して大きかった。自閉症小児を治療する方法であって、それを必要とする対象に本明細書に記載の組成物を投与する工程を含む、方法が本明細書において提供される。1つの態様において、このような方法によって治療される対象は自閉症である。別の態様において、治療される対象は女性である。さらに別の態様において、治療される対象は男性である。対象には組成物の単回投与または複数回投与を投与することができる。別の態様において、このような方法によって治療された対象は、プラセボで治療された対象と比較して少なくとも約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、または約100％の自閉症の改善を示す。
異常行動チェックリスト(ABC)スケールの因子(サブスケール)は、以下:(I)易怒性、激越、泣き;(II)嗜眠、社会的引きこもり;(III)常同行動;(IV)多動、不履行;および(V)不適切な発話の通りである。
糞便1グラム当たり6.0単位(新鮮)もしくは9.0単位(凍結)またはそれより高い終了FCTレベルにおいて、本明細書に記載の組成物による治療後に観察されたさらなる改善には、体重、ABC常同行動、ABC多動、ABC易怒性、ABC嗜眠/社会的引きこもりが含まれる。
糞便1グラム当たり6.0単位(新鮮)もしくは9.0単位(凍結)またはそれより高い終了FCTレベルとベースラインからのFCT3.5以上において、本発明者らは、4つ全てのABCスケール-易怒性、多動、嗜眠/社会的引きこもり、および常同行動の統計的に有意な改善があることを確かめた。
本発明者らは、本明細書に記載の組成物によって治療された対象は、ABC易怒性スケールに基づいて、アリピプラゾール(Abilify(登録商標))による治療と比較して全体的に見て優れた改善を示したことを見出した。一般的に、FCTの増加を経験した女性は、4つのABCスケール:ABC常同行動、ABC多動、ABC易怒性、ABC嗜眠/社会的引きこもりの改善が認められた。
対象においてABCスケールの4つ全てのサブスケールを改善する方法であって、それを必要とする対象に本明細書に記載の組成物を投与する工程を含む、方法が本明細書において提供される。1つの態様において、このような方法によって治療される対象は自閉症である。別の態様において、治療される対象は女性である。さらに別の態様において、治療される対象は男性である。別の態様において、このような方法によって治療された対象は、プラセボで治療された対象と比較して少なくとも約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、または約100％のABCスケールの4つ全てのサブスケールの改善を示す。
1つの態様において、本明細書に記載の組成物によって治療された対象は、ABCスケールに従って易怒性および/または激越の改善を示す。対象において易怒性および/または激越を治療する方法であって、それを必要とする対象に本明細書に記載の組成物を投与する工程を含む、方法が本明細書において提供される。対象には組成物の単回投与または複数回投与を投与することができる。別の態様において、このような方法によって治療された対象は、プラセボで治療された対象と比較して少なくとも約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、または約100％の易怒性および/または激越の改善を示す。
別の態様において、本明細書に記載の組成物によって治療された対象は、ABCスケールに基づいて社会的引きこもりおよび/または嗜眠の有意な改善を示す。対象において社会的引きこもりおよび/または嗜眠を改善する方法であって、それを必要とする対象に本明細書に記載の組成物を投与する工程を含む、方法が本明細書において提供される。対象には組成物の単回投与または複数回投与を投与することができる。別の態様において、このような方法によって治療された対象は、プラセボで治療された対象と比較して少なくとも約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、または約100％の引きこもりおよび/または嗜眠の改善を示す。
1つの態様において、本明細書に記載の組成物によって治療された対象は、ABCスケールに基づいて多動の有意な改善を示す。対象において多動を減少させる方法であって、それを必要とする対象に本明細書に記載の組成物を投与する工程を含む、方法が本明細書において提供される。対象には組成物の単回投与または複数回投与を投与することができる。別の態様において、このような方法によって治療された対象は、プラセボで治療された対象と比較して少なくとも約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、または約100％の多動の改善(すなわち、減少)を示す。
対象において常同行動を改善する方法であって、それを必要とする対象に本明細書に記載の組成物を投与する工程を含む、方法が本明細書において提供される。1つの態様において、このような方法によって治療される対象は自閉症である。対象には組成物の単回投与または複数回投与を投与することができる。別の態様において、このような方法によって治療された対象は、プラセボで治療された対象と比較して少なくとも約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、または約100％の常同行動の改善を示す。
本発明者らは、本方法による治療後に改善した行動測定値の全てがFCTレベルの改善と相関関係にあったことを突き止めた。
対象において1つまたは複数の行動を改善する方法であって、それを必要とする対象に本明細書に記載の組成物を投与する工程を含む、方法が本明細書において提供される。1つの態様において、このような方法によって治療される対象は自閉症である。対象には組成物の単回投与または複数回投与を投与することができる。別の態様において、このような方法によって治療された対象は、プラセボで治療された対象と比較して少なくとも約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、または約100％の1つまたは複数の行動の改善を示す。
対象において不適切な発話を改善する方法であって、それを必要とする対象に本明細書に記載の組成物を投与する工程を含む、方法が本明細書において提供される。対象には組成物の単回投与または複数回投与を投与することができる。別の態様において、このような方法によって治療された対象は、プラセボで治療された対象と比較して少なくとも約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、または約100％の不適切な発話の改善(すなわち、減少)を示す。
さらに別の態様において、本明細書に記載の組成物によって治療された対象は、前記の3つならびに常同症および不適切な発話を含む5つ全てのサブスケールの改善を示す。
対象においてABCスケールのサブスケールのうち1つ、2つ、3つ、4つ、または5つを改善する方法であって、それを必要とする対象に本明細書に記載の組成物を投与する工程を含む、方法が本明細書において提供される。対象には組成物の単回投与または複数回投与を投与することができる。別の態様において、このような方法によって治療された対象は、プラセボで治療された対象と比較してABCスケールの1つ、2つ、3つ、4つ、または5つのサブスケールの少なくとも約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、または約100％の改善を示す。
1つの態様において、嗜眠スケールおよび多動スケールは両方とも低減したが、典型的には、これらは相互スケールである。すなわち、嗜眠が改善すると多動も増加し、逆の場合も同様である。
対象において嗜眠および多動を改善する方法であって、それを必要とする対象に本明細書に記載の組成物を投与する工程を含む、方法が本明細書において提供される。対象には組成物の単回投与または複数回投与を投与することができる。別の態様において、このような方法によって治療された対象は、プラセボで治療された対象と比較して少なくとも約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、または約100％の嗜眠および多動の改善を示す。
本方法は、軽度および/または中程度のレベルの嗜眠、多動、社会的引きこもり、および易怒性を有する対象において有効である。
本方法は、高レベルの嗜眠、多動、社会的引きこもり、および易怒性を有する対象においてさらに有効である。
本明細書に記載の組成物は、ある特定の態様において、部分的ドーパミンアゴニストのように振る舞う。
1つの態様において、本明細書に記載の組成物は、他の認可された自閉症薬と比較して、鎮静作用も、神経学的症状(例えば、めまい、パーキンソニズム、失調、静座不能、傾眠、疲労、錐体外路障害、振戦、および流涎)の増加もなく、この効果を達成する。1つの態様において、このような方法による対象の治療は鎮静作用を引き起こさない。別の態様において、このような方法による対象の治療は1つまたは複数の神経学的症状の増加を引き起こさず、神経学的症状は、めまい、パーキンソニズム、失調、静座不能、傾眠、疲労、錐体外路障害、振戦、および流涎である。
1つの態様において、本明細書に記載の組成物による治療後に、対象における1つまたは複数の症状の改善が体重増加なく達成される。
さらに、これらのプラスのサブスケール変化は、FDA報告基準(約5％を超える割合)に従って副作用なく達成/適合することができる。
ABCサブスケール:(I)易怒性、激越、泣き;(II)嗜眠、社会的引きこもり;(III)常同行動;(IV)多動、不履行;および(V)不適切な発話の1つまたは複数を示す対象を治療する方法であって、それを必要とする対象に本明細書に記載の組成物を投与する工程を含む、方法が本明細書において提供される。治療の副作用は、FDA報告基準(例えば、約5％を超える割合)に従って副作用を伴わない。
ある態様において、サブスケールの変化は4週目に発生し、その後、改善し続ける。3〜8歳の対象の中で、年齢の影響は無い。すなわち、組成物は全ての年齢群の間で等しく効果がある。本明細書に記載の組成物によって治療された対象において地理的相関関係は観察されなかった。
表出性語彙検査(EVT)およびピーボディ絵画語彙検査によって測定された時に、受容性言語および表出性言語の両方において改善が観察された。
表出性語彙検査(EVT)は、主観的に行われる集団基準準拠の表出性語彙および語想起の検査である。38のラベリング項目(labeling item)について、検査員は絵または体の一部を指さし、質問をする。152の同義語項目に基づいて、検査員は絵および刺激語をキャリアフレーズ(carrier phrase)の中に入れて提示する。被検者はそれぞれの項目に一語で答えて反応する。刺激絵(stimulus picture)は全てフルカラーであり、性別および民族代表について注意深くバランスが取られている。結果は、年齢・学年に基づく標準スコア(Age- and Grade-Based Standard Scores)、パーセンタイル、正常曲線同値(Normal Curve Equivalents)(NCEs)、スタナイン(stanine)、年齢・学年同値(Age and Grade Equivalents)、発育スケール値(GSV)に基づいて評価される。
ピーボディ絵画語彙検査は、対象の標準的なアメリカ英語の受容性(聴覚)語彙を測定し、言語能力または学習能力適性(scholastic aptitude)を素早く評価する。検査員は一人一人に一連の絵を提示する。一頁に4枚の絵があり、それぞれに番号が付けられている。検査員は絵の中の1つについて説明している言葉を言い、その言葉が説明している絵を指さし、絵の番号を言うように対象に尋ねる。項目反応は対象の年齢に応じて多肢選択によってなされてもよい。全スコアは、パーセンタイルランク、精神年齢、または標準偏差IQスコアに変換することができる。
対象において受容性言語および表出性言語を改善する方法であって、それを必要とする対象に本明細書に記載の組成物を投与する工程を含む、方法が本明細書において提供される。対象には組成物の単回投与または複数回投与を投与することができる。1つの態様において、このような方法によって治療された対象は、プラセボで治療された対象と比較して少なくとも約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、または約100％の受容性言語および表出性言語の改善を示す。
失語症および表出性言語の欠如として存在する他の潜在的な未知の原因を有する自閉症対象は、驚いたことに学習曲線なく年齢に応じた文法構造および語彙を伴う発話改善をはっきりと示す。文法構造および語彙を改善する方法であって、それを必要とする対象に本明細書に記載の組成物を投与する工程を含む、方法が本明細書において提供される。対象には組成物の単回投与または複数回投与を投与することができる。1つの態様において、このような方法によって治療された対象は、プラセボで治療された対象と比較して少なくとも約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、または約100％の文法構造および語彙の改善を示す。
対象において全発育スケールを改善する、ならびに質問のシーリングレベルを増加させる、およびエラー率を低減する方法であって、それを必要とする対象に本明細書に記載の組成物を投与する工程を含む、方法が本明細書において提供される。対象には組成物の単回投与または複数回投与を投与することができる。1つの態様において、このような方法によって治療された対象は、プラセボで治療された対象と比較して少なくとも約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、または約100％の全発育スケールの改善を示す。別の態様において、このような方法によって治療された対象は、プラセボで治療された対象と比較して少なくとも約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、または約100％の質問のシーリングレベルの増加およびエラー率の低減を示す。
注意欠陥および注意欠陥多動障害を診断するための、ならびに注意欠陥および注意欠陥多動障害の確立されている薬物療法を調節するためのゴールドスタンダードであるコナーズ3-教師報告書(teacher report)(3-TR)において多動の変化も報告された。コナーズ3-TRは従来の方法に従って適用し、T-スコアガイドラインに従ってスコア付けすることができる。評価される特質には、落ち着きのない行動または過活動の行動;興奮性および衝動性;課題が終了しない;配慮のなさ、および注意散漫; 感情爆発;そわそわする;他の対象の妨害;要求をすぐに満たそうとする、およびイライラしやすい;泣きやすい、およびよく泣く;ならびに急激かつ激烈な気分変化が含まれる。それぞれの特質を0〜3のスケール、0=ない、めったにない;1=ときどきある;2=よくある、頻繁にある;および3=かなりよくある;かなり頻繁にある、でスコア付けした。
本明細書に記載の組成物を投与すると多動が有意に低減し、コナーズ検査のグローバルインデックス(Global Index)が改善した。
対象を治療する方法であって、それを必要とする対象に本明細書に記載の組成物を投与する工程を含む、方法が本明細書において提供される。前記治療は多動を低減し、不注意、学習問題、実行機能、攻撃性、および仲間関係を改善する。対象には組成物の単回投与または複数回投与を投与することができる。1つの態様において、このような方法によって治療された対象は、プラセボで治療された対象と比較して少なくとも約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、または約100％の不注意、学習問題、実行機能、攻撃性、および仲間関係の改善を示す。
説得力のある(persuasive)発達障害は、DSM-IV-TR分類の下で自閉症性障害、アスペルガー障害、PDD-NOS(非定型自閉症を含む)、レット障害、および小児期崩壊性障害として分類することができる。別の態様において、治療は、従来のスコアリングに従ってコナーズDSM-IVスケールの特質の1つまたは複数を改善する。コナーズADHD/DSM-IVスケール(CADS)は、注意欠陥/多動障害の対象と非臨床対象を最もよく区別するCRS-R項目からなる。DSM-IV(商標)症状スケールは、親(CAD-P)、教師(CADS-T)、および自己申告(CADS-A)形式でADHDを診断するためのDSM-IV基準に直接対応する。本明細書に記載の組成物による治療後にADHD不注意、多動、衝動性、行為障害、反抗的行為、および全般印象スケールが別々に測定され、改善を証明する同じ結果が観察された。1つの態様において、このような方法によって治療された対象は、プラセボで治療された対象と比較して少なくとも約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、または約100％の従来のスコアリングによるコナーズDSM-IVスケールの特質の1つまたは複数の改善を示す。
本明細書において提供される組成物は、少なくとも、自閉症対象集団において、最も可能性が大きいのは、全体的に見て、ある特定のタイプの胃腸障害について対象において下痢の発生を低減する。対象において下痢の発生を低減するための方法であって、それを必要とする対象に本明細書に記載の組成物を投与する工程を含む、方法が本明細書において提供される。1つの態様において、小児は自閉症である。別の態様において、小児は自閉症でない。さらに別の態様において、本組成物の投与は、プラセボで治療された対象と比較して下痢の発生を少なくとも約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、または約100％低減する。
自閉症対象の大多数は例外なくタンパク質吸収不良症候群に罹患しており、従って、栄養不良である。本発明者らは、全試験集団の間で15.5の平均治療前FCTレベル(凍結)から、対象が例外なくタンパク質吸収不良症候群に罹患しており、従って、栄養不良であることが示されたことを突き止めた。これは、試験の12.6単位/グラム(凍結)のキモトリプシンカットオフを上回る全ての対象を含む。
本明細書に記載の組成物は対象において食事および体重を改善することも観察された。対象がかなり正常なレベルのキモトリプシンに近づくにつれて、バランスのとれた摂食量、タンパク質摂取、野菜摂取、肉摂取、コレステロール、ビタミンK、カルシウムの増加、グリセミック負荷の改善、ならびにABC易怒性、社会的引きこもり/嗜眠、および多動の改善の増加が大きくなる。
対象においてキモトリプシンレベルを正常化する方法であって、それを必要とする対象に本明細書に記載の組成物を投与する工程を含む、方法が本明細書において提供される。1つの態様において、このような治療は、バランスのとれた摂食量、タンパク質摂取、野菜摂取、肉摂取、コレステロール、ビタミンK、カルシウム、グリセミック負荷の改善を増加させる。別の態様において、このような治療は、ABC易怒性、社会的引きこもり/嗜眠、および多動を改善する。
糞便1グラム当たり6.0単位(新鮮)もしくは9.0単位(凍結)またはそれより高い終了FCTレベルにおいて、本発明者らは、治療後に、非常に多くの無機質およびビタミン:植物性ビタミンA、カロテノイド(αカロテンおよびβカロテン)、ビタミンK、ビタミンE、ビタミンC、セレン、銅、食物葉酸、ルテイン、リコペン、マグネシウム、食物の含水量、カリウム、リン、ナトリウム、多価不飽和脂肪酸、一不飽和脂肪酸、飽和脂肪、コレステロール、ビタミンE、ビタミンKが改善し、テオブロミンが有益に減少することを突き止めた。カルシウムおよび鉄(両方とも二価陽イオン)ならびにビタミンAの動物供給源は改善することが観察されなかった。
一般的に、本明細書に記載の組成物によって治療され、かつ40ミリグラム以上の1日銅１日摂取レベルおよび同時に糞便1グラム当たり6.0単位(新鮮)もしくは9.0単位(凍結)またはそれより高いFCTレベルを有した対象は、4つのABCスケール:ABC常同行動、ABC多動、ABC易怒性、ABC嗜眠/社会的引きこもりを改善することが観察された。
一般的に、本明細書に記載の組成物によって治療され、かつ2000マイクログラム以上のリコペン１日摂取レベル、１日摂取および同時に500マイクログラム以上のルテイン１日摂取レベルを有した対象は、4つのABCスケール:ABC常同行動、ABC多動、ABC易怒性、ABC嗜眠/社会的引きこもりを改善することが認められた。
一般的に、本明細書に記載の組成物によって治療され、かつ40マイクログラム以上のセレン１日摂取レベルを有した対象は、4つのABCスケール:ABC常同行動、ABC多動、ABC易怒性、ABC嗜眠/社会的引きこもりを改善することが観察された。
一般的に、本明細書の組成物による治療後に、αカロテンおよび同時にβカロテンが増加すると共に、4つのABCスケール:ABC常同行動、ABC多動、ABC易怒性、ABC嗜眠/社会的引きこもりの改善が認められた(データは示さず)。
グリセミック指数(GI)は血糖値に及ぼす炭水化物の影響の尺度である。消化の間に素早く分解し、グルコースを速やかに血流に放出する炭水化物のGIは高い。ゆっくりと分解し、グルコースを少しずつ血流に放出する炭水化物のGIは低い。グリセミック指数が低いことは食物炭水化物の消化速度および吸収速度が遅いことを示唆しており、炭水化物の消化産物が肝臓および周辺部から多量に抽出されることも示している可能性がある。血糖反応が低いことは、場合によってはインシュリン需要が低いことと一致することがあり、長期血糖管理および血中脂質を改善することがある。インシュリン指数も食物に対するインシュリン反応の直接の尺度を提供するのに有用である。
食物のグリセミック指数は、ある決まった量の炭水化物(通常、50g)を摂取した後の2時間血糖反応曲線下面積(AUC)として定義される。試験食物のAUCを標準のAUC(グルコースまたは白パンのいずれか。2種類の異なる定義を定める)で割り、これに100を掛ける。10人のヒト対象において収集されたデータから平均GI値を計算する。標準食物および試験食物はいずれも等量の利用可能な炭水化物を含有しなければならない。結果から、それぞれの試験食物が相対的にランク付けされる。
従来の方法では参照食物としてグルコースが用いられ、定義によりグルコースのグリセミック指数値は100である。これには、普遍的であり、かつGI最大値が約100になるという利点がある。白パンも参照食物として使用することができ、一組の異なるGI値が得られる(白パンを100とすると、グルコースは約140になる)。
GI値は絶対スケールに基づいてパーセントとして直感的に解釈することができ、一般的に以下のように解釈される。
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本発明者らは、一般的に、本明細書中の組成物によって治療され、かつ55未満のグリセミック指数および糞便1グラム当たり6.0単位(新鮮)もしくは9.0単位(凍結)またはそれより高いFCTレベルを有する対象において、治療後に4つのABCスケール:ABC常同行動、ABC多動、ABC易怒性、ABC嗜眠/社会的引きこもりの改善が認められたことを突き止めた(データは示さず)。
治療後に糞便1グラム当たり6.0単位(新鮮)もしくは9.0単位(凍結)またはそれより高い終了FCTレベルにおいて、カロリー摂取、タンパク質摂取、肉、鳥肉、魚肉、果物の消費、野菜の消費、マメ科植物の消費、炭水化物消費が増加し、グリセミック指数が有益に減少する。
グリセミック指数の減少は、ABCスケールに基づいて測定された時に嗜眠の改善と大きな相関関係がある。
1つの態様において、本明細書に記載の組成物によって治療された対象のグリセミック指数は、プラセボで治療された対象と比較して少なくとも約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、または約100％減少する。さらに、別の態様において、対象は、ABCスケールに基づいて測定された時に嗜眠の減少を経験する。このような減少は、プラセボで治療された対象と比較して約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、または約100％でもよい。
自閉症小児において1種類または複数の種類のビタミンおよび/または無機質の取り込みを改善する方法であって、それを必要とする対象に本明細書に記載の組成物を投与する工程を含む、方法が本明細書において提供される。1つの態様において、このような方法によって治療される対象は自閉症である。別の態様において、治療される対象は女性である。さらに別の態様において、治療される対象は男性である。別の態様において、植物性ビタミンA、カロテノイド(αカロテンおよびβカロテン)、ビタミンK、ビタミンE、ビタミンC、セレン、銅、食物葉酸、ルテイン、リコペン、マグネシウム、食物の含水量、カリウム、リン、ナトリウム、多価不飽和脂肪酸、一不飽和脂肪酸、飽和脂肪、コレステロール、ビタミンE、ビタミンK、ならびにテオブロミンの1つまたは複数の取り込みは、プラセボで治療された対象と比較して少なくとも約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、または約100％改善される。
別の局面において、本明細書に記載の組成物を小児に投与することによって13種類の必須ビタミンおよび無機質:ビタミンB6、B12、A(植物供給源)、C、E、Kと銅、鉄、コレステロール、ナイアシン、リボフラビン、チアミン、および亜鉛を増加させることで、自閉症小児の食事の質を改善することが本明細書において提供される。本発明者らによって行われた研究において、これらのビタミンおよび無機質の増加は統計的に有意であった(データは示さず)。
キモトリプシンバイオマーカーもまた、生理学的栄養失調を有する対象の優れた指標であり得る。対象において生理学的栄養失調をモニタリングする方法であって、1つまたは複数の体液または組織におけるキモトリプシン濃度を測定し、このレベルをベースライン濃度または1つもしくは複数の健常対象におけるレベルと比較する工程を含む、方法が本明細書において提供される。
ベースライン時に自閉症対象は全員、ほとんど体を動かさない生活様式の対象または体をよく動かす生活様式の対象である同年齢の対象と比較して総カロリー摂取が低いことが見出された。自閉症対象においてカロリー摂取を改善する方法であって、それを必要とする対象に本明細書に記載の組成物を投与する工程を含む、方法が本明細書において提供される。1つの態様において、このような方法によって治療された対象は、プラセボで治療された対象と比較して少なくとも約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、または約100％のカロリー摂取の改善を示す。
本明細書に記載の組成物を用いて、消化管内に異常な細菌叢を有する対象(例えば、自閉症対象)、ならびに他の対象集団、例えば、抗生物質を服用する対象、クローン病を有する対象、ならびに損傷、炎症、壊死、または疾患に起因する小腸障害および大腸障害を有する対象において骨折を予防する、または骨折の回数を低減することができる。骨折の予防または骨折の回数の低減は、プラセボで治療された対象と比較して少なくとも約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、または約100％でもよい。
ビタミンK欠乏症および血小板からのセロトニン輸送の欠乏のために、自閉症対象および他の対象における凝固障害が増大することが観察されている。対象において凝固障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に本明細書に記載の組成物を投与する工程を含む、方法が本明細書において提供される。1つの態様において、凝固は、プラセボで治療された対象と比較して少なくとも約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、または約100％変えられる。
ビタミンK欠乏症の尺度として、考えられる測定レベルの血中γカルボキシル化タンパク質は、自閉症および他の栄養不良欠乏症の新規のバイオマーカーであり得る。自閉症対象がビタミンK摂取の増加を示したので、ある特定のグルタミン酸残基のカルボキシル化は自閉症に不可欠な可能性がある。自閉症対象においてビタミンK摂取を減少させる方法であって、それを必要とする対象に本明細書に記載の組成物を投与する工程を含む、方法が本明細書において提供される。1つの態様において、このような方法によって治療された対象は、プラセボで治療された対象と比較して少なくとも約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、または約100％のビタミンK摂取の減少を示す。
グルタミン酸残基のカルボキシル化を減少させる方法であって、それを必要とする対象に本明細書に記載の組成物を投与する工程を含む、方法も本明細書において提供される。1つの態様において、このような方法によって治療された対象は、プラセボで治療された対象と比較して少なくとも約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、または約100％のグルタミン酸残基のカルボキシル化の減少を示す。
自閉症対象は、総カロリー摂取ならびに脂肪、タンパク質、および炭水化物のカロリー摂取の損失が継続していると思われる。酵素補充療法はタンパク質および脂肪のカロリー摂取の損失を逆転させる。
対象においてタンパク質損失および脂肪カロリー摂取を逆転させる方法であって、それを必要とする対象に本明細書に記載の組成物を投与する工程を含む、方法が本明細書において提供される。1つの態様において、このような方法によって治療された対象は、プラセボで治療された対象と比較して少なくとも約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、または約100％のタンパク質損失の減少を示す。
一般的に、本明細書に記載の組成物によって治療され、タンパク質消費の増加を経験した女性対象は4つのABCスケール:ABC常同行動、ABC多動、ABC易怒性、ABC嗜眠/社会的引きこもりの改善を有する。1つの態様において、自閉症女児においてタンパク質消費を増加させる方法であって、それを必要とする女性個体に本明細書に記載の組成物を投与する工程を含む、方法が本明細書において提供される。1つの態様において、このような方法によって治療された女性個体は、プラセボで治療された女性個体と比較して少なくとも約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、または約100％の4つのABCスケールの改善を示す。
本発明者らは、試験参加者が糞便1グラム当たり6.0グラム(非凍結)または9.0単位(凍結)を超えるFCT試験レベルに達した時に、本明細書に記載の組成物によって治療された対象集団において多価不飽和脂肪酸の全消費が改善したことを突き止めた(データは示さず)。1つの態様において、それを必要とする対象において多価不飽和脂肪酸の消費を増加させる方法であって、本明細書に記載の組成物を対象に投与する工程を含む、方法が本明細書において提供される。1つの態様において、多価不飽和脂肪酸の消費は、プラセボで治療された対象と比較して少なくとも約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、または約100％増加する。
本発明者らはまた、本明細書に記載の組成物によって治療された対象がタンパク質および脂肪の消費の増加を示したことも突き止めた。タンパク質および脂肪の消費の増加はABCスケールに基づく易怒性および多動の改善と良好な相関関係があるように見えた。1つの態様において、それを必要とする対象において多価不飽和脂肪酸の消費を増加させる方法であって、対象に本明細書に記載の組成物を投与する工程を含む、方法が本明細書において提供される。1つの態様において、タンパク質および脂肪の消費は、プラセボで治療された対象と比較して少なくとも約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、または約100％増加する。
アジア人は、ABC、カロリー、全体的に見て本質的に全てについて、かなりの程度まで改善したように見える。ABCスケールの1つまたは複数のサブスケールを改善するために、カロリー摂取を改善するために、消化管に異常な細菌叢を有する対象(例えば、自閉症対象)、ならびに他の対象集団、例えば、抗生物質を服用する対象、クローン病を有する対象、ならびに損傷、炎症、壊死、または疾患に起因する小腸障害および大腸障害を有する対象において骨折を予防する、または骨折の回数を低減するために、食事および体重を改善するために、コナーズDSM-IV特質の1つもしくは複数または本明細書に記載の他の状態/特質のいずれかを改善するために、アジア人対象を治療する方法であって、それを必要とするアジア人対象に本明細書に記載の組成物を投与する工程を含む、方法が本明細書において提供される。
少女の方が重度の自閉症症例を有する傾向があるので酵素補充療法によく反応する。女性個体において自閉症を治療する方法であって、それを必要とする女性個体に本明細書に記載の組成物を投与する工程を含む、方法が本明細書において提供される。1つの態様において、このような方法によって治療された女性個体は、プラセボによって治療された女性個体と比較して少なくとも約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、または約100％の1つまたは複数の自閉症症状の低減を示す。
1つの態様において、自閉症対象にはタンパク質カロリー栄養失調の状態がある場合がある。自閉症集団における、この種類のタンパク質エネルギー栄養失調は、タンパク質消化不能に起因する自己制限により、適切なバランスがとれていない食事を選択した結果である。(ABC検査または他のマーカーによる、さらなる確認によって確かめられる)部分的な自閉症マーカーとして役立ち得る自閉症集団における栄養失調指標には、例えば、人体計測(例えば、対年齢身長比(例えば、慢性栄養失調、発育の停止など)、対年齢体重比(例えば、タンパク質エネルギー栄養失調)、対身長体重比(例えば、急性栄養失調、衰弱など)、上腕周囲径測定帯(middle upper arm circumference)、デミスパンまたはアームスパン、膝高、座高、皮下脂肪厚、頭囲、浮腫、およびボディマスインデックス);必須ビタミンおよび無機質(ビタミンK以外)の欠乏症;微量栄養素;生化学検査(例えば、アルブミン、プレアルブミン、ならびに/またはコレステロール);経口摂取のモニタリング;他の酵素、例えば、エラスターゼおよびトリプシンと他の酵素の欠乏症の1つまたは複数が含まれる。
酵素補充療法を受けた自閉症対象は、12週間にわたる酵素補充療法の結果として全粒粉が統計的に有意に低減し、全炭水化物摂取が約20％低減する。自閉症小児において全粒粉および/または炭水化物摂取を低減させる方法であって、それを必要とする対象に本明細書に記載の組成物を投与する工程を含む、方法が本明細書において提供される。1つの態様において、このような方法によって治療された対象は、プラセボで治療された対象と比較して少なくとも約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、または約100％の自閉症の1つまたは複数の症状の低減を示す。
1つの態様において、多くの自閉症対象がタンパク質の摂食を避けると新たに突き止められたので、本明細書に記載の組成物を使用して自閉症対象を治療することができる。酵素によって治療されていない対象と比較して、12週間にわたってタンパク質総摂取は酵素補充療法により倍増し、脂肪消費は約15％増加する。対象においてタンパク質摂取を増加させる方法であって、それを必要とする対象に本明細書に記載の組成物を投与する工程を含む、方法が本明細書において提供される。1つの態様において、このような方法によって治療された対象は、プラセボで治療された対象と比較して少なくとも約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、または約100％の自閉症の1つまたは複数の症状の低減を示す。
1つの態様において、アレルギー病歴を有し、かつ酵素補充療法によって治療された対象は、アレルギーを有さず、酵素補充療法によって治療された自閉症対象より多量に繊維、カロリー、脂肪、タンパク質、および炭水化物を摂取した。本明細書に記載の方法は、治療される対象にアレルギーがあるかどうかに応じて必要により変更することができる。
酵素補充療法が与えられた自閉症対象において、食事の質が全体的に改善したために、カロリー摂取が増加しても異常な体重増加は起こらなかった。食事の質が向上したことで、ビタミンB6、B12、A、C、E、およびKと銅、鉄、コレステロール、ナイアシン、リボフラビン、チアミン、および亜鉛である13種類の必須ビタミンおよび無機質が統計的に有意に変化した。従って、1つの態様において、本明細書に記載のいずれかの方法によって治療された対象は、異常な体重増加または肥満を引き起こすことなくカロリー摂取の改善を示す。
本明細書に記載の組成物は1種類または複数の種類のさらなる薬剤と共に投与することができる。例えば、非限定的な1つの態様において、対象において自閉症を治療する方法であって、それを必要とする対象に本明細書に記載の組成物をグルタミン酸強化療法と共に投与する工程を含む、方法が本明細書において提供される。
対象において自閉症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、自閉症の新規の治療法であり得る、ビタミンKを含む組成物とグルタミン酸強化療法を投与する工程を含む、方法が本明細書において提供される。治療は本明細書に記載の酵素組成物をさらに含んでもよい。
本明細書に記載の方法によって治療される対象には約1〜約25歳の対象が含まれる。ある態様において、対象は、約5歳〜約20歳、約2歳〜約10歳、約3歳〜約8歳、約10歳〜約15歳、約10〜約20歳、またはその間の任意の範囲である。
自閉症対象を治療するために便キモトリプシンレベルをモニタリングして本明細書の組成物の投与を選択するための方法が本明細書において提供される。便キモトリプシンの濃度は任意の従来のアッセイを用いて測定することができる。1つの態様において、前記方法は、自閉症小児から得られた試料中のキモトリプシンの濃度を測定する工程、濃度を1つまたは複数の対照値と比較する工程、およびさらなる治療が必要であるかどうか確かめる工程を含む。1つの態様において、対照濃度は、自閉症でないことが分かっている対象の濃度でもよい。別の態様において、対照濃度は、自閉症であることが分かっている対象の濃度でもよい。
便キモトリプシンの値、および1つまたは複数の対照と比較した対象において特定された濃度間のΔ(すなわち、ベースラインと終了との間の差)を評価することによって、投与を最適な対象反応に合わせるように投与量を設定するために、便キモトリプシンレベルが使用されてもよい。
投与は、以下:体重、ベースラインキモトリプシンレベル、瞬間的なキモトリプシンレベル、時間平均キモトリプシンレベル、キモトリプシンレベルの変化、単位時間当たりのキモトリプシンレベルの変化、単位時間当たりのキモトリプシンレベルの変化の割合(二次導関数)、現時点での累積用量、所定の期間にわたる時間平均投与、キモトリプシンレベルの変化の割合に対する投与の変化の割合、キモトリプシンレベルの変化の割合に対する投与の変化の割合の導関数の1つまたは複数に基づいて調節されてもよい。
便キモトリプシンレベルは、毎時、毎日、毎週、隔週、毎月、隔月、または毎年、確かめられてもよい。
対象の状態を評価し、最良の治療経過を確かめるために、等価なマーカー、さらにはあまり有効でないマーカーであり得る糞便中に分泌された他の酵素も特定されてよい。
本発明者らは、診断される自閉症が重篤であればあるほど、見出されるベースライン便キモトリプシンレベルは低いことを突き止めた。
さらに、ベースライン便キモトリプシンレベルが低ければ低いほど、本明細書に記載の組成物を用いた治療後に、便キモトリプシンレベルの大きな改善が観察され、それに対応して疾患の大きな改善が観察される(データは示さず)。
1つの態様において、糞便1グラム当たり6.0単位(新鮮)もしくは9.0単位(凍結)またはそれより高い終了FCTレベルとベースライン測定からのFCT3.5以上は治療中の対象における改善を示す。
1つの態様において、多動および他のADHD症状のレベルをコナーズ-3検査によって確かめることができる。
さらに別の態様において、多動のコナーズ-3サブスケールをABCに基づくサブスケールと比較することができる。
さらに別の態様において、多動が自閉症において見出される共存症状であるので、コナーズスケールを利用して、ADHDおよび自閉症を有する対象において行動変化が生じたかどうかを確かめることができる。
別の態様において、自閉症対象においてコナーズ-3を利用して測定することができる特質は、以下:落ち着きのない行動または過活動の行動;多動;興奮性および衝動性;課題が終了しない;配慮のなさ、および注意散漫; 感情爆発;そわそわする;他の対象の妨害;要求をすぐに満たそうとする、およびイライラしやすい;泣きやすい、およびよく泣く;ならびに急激かつ激烈な気分変化、である。それぞれの特質を0〜3のスケール、0=ない、めったにない;1=ときどきある;2=よくある、頻繁にある;および3=かなりよくある;かなり頻繁にある、でスコア付けした。
1つの態様において、ブロックフードスクリーナーを用いて測定された時の炭水化物摂取の変化の比較および多動の変化についてのコナーズ検査から、炭水化物摂取の変化の全てのレベルにおいて、12週間の間に、本明細書に記載の組成物が投与された対象はプラセボ投与された対象を上回ってコナーズスコアを改善したことが証明される。
さらに別の態様において、酵素組成物が投与された対象における多動の改善の変化は炭水化物消化の改善によるものでもよい。
さらに別の態様において、酵素調製物が投与された対象における多動の改善の変化は、炭水化物のタンパク質成分の改善により証明されるようにタンパク質消化の改善によるものでもよい。
さらに別の態様において、酵素調製物はプロテアーゼ、アミラーゼ、およびリパーゼを含有し、従って、酵素組成物が投与された対象は、酵素組成物が投与されていない対象を上回る改善を示す。
1つの態様において、ブロックフードスクリーナーを用いて測定された時の炭水化物摂取の変化の比較および不注意の変化についてのコナーズ検査から、炭水化物摂取の変化の全てのレベルにおいて、12週間の間に、本明細書に記載の組成物が投与された対象はプラセボ投与された対象を上回ってコナーズスコアを改善したことが証明される。
さらに別の態様において、酵素調製物が投与された対象における不注意の改善の変化は炭水化物消化の改善によるものでもよい。
さらに別の態様において、酵素調製物が投与された対象における不注意の改善の変化は、炭水化物のタンパク質成分の改善により証明されるようにタンパク質消化の改善によるものでもよい。
さらに別の態様において、酵素調製物はプロテアーゼ、アミラーゼ、およびリパーゼを含有し、従って、酵素が投与された対象は、酵素が投与されていない対象を上回る改善を示した。
さらに別の態様において、酵素が投与されていない対象では、炭水化物摂取が増加した時に不注意の減少が認められた。プラセボ投与された対象では、炭水化物摂取が増加した時に不注意は増加する。
さらに別の態様において、酵素の同時補充なく炭水化物摂取が増加すると、最も可能性が大きいのは炭水化物中のタンパク質(グリアダン(gliadan))の消化不能のために不注意が悪化する。
さらに別の態様において、炭水化物消費が増加した時に、不注意は製剤1が投与された対象では減少することが観察され、薬物療法(例えば、製剤1の組成物)が投与されていない対象では増加することが観察された。
さらに別の態様において、酵素の同時補充なく炭水化物摂取が増加すると、最も可能性が大きいのは炭水化物中のタンパク質(グリアダン)の消化不能のために不注意が悪化する。
さらに別の態様において、PPVT検査およびEVT検査は両方とも、本明細書に記載の組成物の投与後のタンパク質摂取の量による影響を受けた。PPVTおよびEVT発育スコアの変化は、小児の年齢について補正された受容性言語および表出性言語の全体的な変化の量の尺度である。
1つの態様において、EVTおよびPPVTの両方において発育スコアは増加した。このことから、酵素調製物が投与された対象の改善が証明される。
さらに別の態様において、12週間の終わりに、本明細書に記載の組成物が投与された対象のPPVTおよびEVT発育スコア両方の尺度が、プラセボ投与された対象より有意に優れている。
さらに別の態様において、EVTおよびPPVTの両方において、プラセボ投与された対象は、12週間目に対象が1日当たり摂取するタンパク質量が増加した時にスコアの悪化を示す。
さらに別の態様において、本明細書に記載の組成物が投与された対象において、12週間目に1日当たり摂取するタンパク質量が増加した時にPPVTのスコアの改善が認められた。
さらに別の態様において、EVTスコアは一定である。このことから、12週間目に、1日当たりのタンパク質摂取の全てのレベルにわたって大きな改善が証明される。
さらに別の態様において、本知見は、12週間目にPPVTおよびEVTの両方において発育スコアの有意な改善を証明することができる高プロテアーゼ製剤の投与を示している。
症状またはアウトカムのいずれか1つの改善は、本明細書に記載の任意の試験または当技術分野において従来より認められている任意の試験に従って測定することができる。例えば、改善は、プラセボで治療された対象(プラセボ)と比較して少なくとも約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、または約100％でもよい。別の例において、改善は、プラセボで治療された対象(プラセボ)と比較して少なくとも約2倍、約3倍、約5倍、約10倍、約15倍、約20倍、約25倍、約30倍、約35倍、約40倍、約45倍、約50倍、約55倍、約60倍、約65倍、約70倍、約75倍、約80倍、約85倍、約90倍、約95倍、または約100倍でもよい。
以下の実験は、本発明による例示的な手順について述べている。これらの実験および対応する結果は例示にすぎず、本発明の全範囲を限定すると解釈されるものは何もないと理解すべきである。例として、これらの研究は、本開示の例示的なカプセル化酵素調製物によって実現した予想外の改善の一部を証明する。
実施例1:例示的なカプセル化消化酵素調製物の流動性および注入性の増大
本開示の例示的な方法および調製物が適用される前に、処理されていない未加工の酵素調製物(Scientific Protein Laboratories (SPL), Wanakee, WI)の検査から、粒子の電子顕微鏡写真に示されたように、粒径にかなりのばらつきがあり、20の不規則な形態を含むことが明らかになった(データは示さず)。結晶性塩粒子の中には目で見えるものもあった。未加工の酵素は凝集するにつれて流動せず、表面が平らでなく、端がぎざぎざしているために測定しにくい。未加工の調製物はまた、適切なカプセル化には大きすぎる粒子と小さすぎる粒子を含んでいるので、さらに処理しなければ脂質カプセル化に適さない。ふるい分けられた酵素はサイズがさらに均一になったが、注入の間に平らでない表面および凝集を示し続ける。
未加工の材料をふるい分けおよび脂質コーティングした後にコーティング酵素調製物が生成され得る(データは示さず)。本実施例において、粒子の形態は大きく改善しており、表面が丸くなっている。これにより、流れおよび感覚器を刺激する特性が良好な、粉末状でない製品が得られた。
今や、酵素の形態は表面が丸くなったために著しく改善している。これにより、粉末状でなく、エアロゾル化せず、流れが良好であり、感覚器を刺激する特性が改善された製品が得られた。
未加工の酵素調製物における粒子のサイズ分布を確かめる。一般的に、大きな粒子(>40メッシュ)および非常に小さな粒子(<140メッシュ)は適切なカプセル化に適していない。カプセル化膵臓酵素調製物の流動性を高めるために、サイズ40〜140メッシュすなわち約106〜425ミクロンの粒子のみを含むように未加工の酵素粒子をふるい分けた。
実施例2:例示的なカプセル化消化酵素調製物の安定性:温度保管
さらに例示的な態様では、複数のタイプおよび重量パーセントの脂質を使用して、ふるい分けられた酵素コアをコーティングした。膵臓酵素に適した脂質コーティングを選択する際に機械的強度、融点、および疎水性を含む特性を考慮に入れた。複数の脂質コーティング例を以下で調べ、これらの物理的外観を25℃および40℃で調べた。従って、機械的強度、融点、および疎水性などのある範囲の物理的性質を有する脂質を膵臓酵素コーティングについて評価した。本実施例では、コーティングの融点の低下または親水性の増大は促進保管安定性条件下で固まる製品をもたらすのでカプセル化に適していないことが見出された。硬化ダイズ油、硬化ひまし油、およびカルナウバろうを用いて作られた、ふるい分けられ、カプセル化された酵素調製物は全て良好な注入性を示し、ケーキングを示さなかった。
硬化モノグリセリドおよびダイズ油/モノグリセリドブレンドはいずれも高い方の温度でケーキングを示した。従って、融点が低い、または親水性の高いコーティングは、40℃での本発明者らの促進保管条件試験によって証明されたように長期間の保管条件下で固まる製品をもたらしたのでカプセル化に不適であったことが明らかである。
硬化モノグリセリドおよびモノグリセリドブレンドはいずれも高い方の温度でケーキングを証明した。従って、コーティングの融点を下げること、または親水性を高めることは、40℃での本発明者らの促進保管条件によって証明されたように長期間の保管条件下で固まる製品をもたらしたのでカプセル化に不適であったことが明らかである。
実施例 3:膵臓酵素に適した例示的なカプセル化消化酵素調製物:安定性の関数として測定された酵素活性
さらなる態様において、以下の方法に従って酵素安定性を確かめた。促進試験のために、標準的なICHガイドラインを使用した。コーティングされた調製物をプラスチック容器に入れ、40℃および75％相対湿度で湿度が管理されたキャビネットの中で保管した。酵素活性は、コーティング酵素調製物を粉砕し、適切な緩衝液に溶解して分散させ、リパーゼ活性を試験することによって測定した。
ダイズ油80％は全ての脂質に最大量の安定性を付与するように見えた。これは、驚いたことに、蓋のない容器より蓋のある容器に入れて保管した酵素調製物の方が大きかった作用である。蓋のない容器に入れて40℃で保管した75％相対湿度酵素調製物の安定性試験は、コーティング調製物の安定性とコーティングされていない調製物の安定性との間の有意差を示さなかった。
実施例4:膵臓酵素に適した例示的なカプセル化消化酵素調製物:複数の種類のダイズカプセル化膵臓酵素の酵素活性および放出速度
さらなる態様において、カプセル化したものを以下に記載の方法に従って調製した。40メッシュより小さいが、140メッシュより大きな粒子を入手して、細粒を取り除き、腸溶コーティングに適したさらに均一な混合物を入手するように、未加工の酵素材料をふるい分けた。
以下の調製物: (1)70重量％の活性酵素と、標準的な安定したダイズコーティング; (2)80重量％の活性酵素と、標準的な安定したダイズコーティング;および(3)90重量％の活性酵素と、標準的な安定したダイズコーティングを作製した。
それぞれのカプセル化酵素調製物における活性は、カプセル化したものを粉砕し、粉砕した材料を適切な緩衝液に溶解して分散させ、リパーゼ活性を試験することによって測定した。
図1に示したように、コーティング調製物における酵素活性は、コーティングによって大きな活性消失を示さない(未加工の酵素材料の決まった酵素活性を基準として110％から100％活性に減少する)。
酵素放出は、それぞれのカプセル化したものを溶解装置に入れてpH6.0緩衝液に30分間、60分間、および90分間、懸濁することによって測定した(100rpm、USPガイドラインに従う)。図2に示したように、カプセル化したものは全て30分および60分で80〜90％の放出を示す。90分で、これらの調製物を用いて得られた酵素活性の測定値は減少する。
実施例5:膵臓酵素に適した例示的なカプセル化消化酵素調製物:複数の種類のダイズ油カプセル化膵臓酵素の粒径
さらなる態様において、図3に示したように、70重量％または80重量％の活性膵臓酵素を含有し、ダイズ油によってカプセル化された調製物を、粒径に関して未加工の膵臓酵素材料と比較した。
全ての脂質レベルが粒径への影響を示す。80％PECは、200メッシュレベルで全く見られないので最も均一である。
実施例6:膵臓酵素に適した例示的なカプセル化消化酵素調製物:臭いおよび味
70重量％、80重量％、および90重量％の酵素を含有する例示的なカプセル化酵素調製物の味および臭いをSucanat(商標)およびブラウンシュガーならびに未加工の酵素と比較して確かめるために、これらを調べた。結果を以下の表に示した。Sucanat(商標)は有機ホールフード甘味料である。
Figure 0006796372
実施例7:膵臓酵素に適した例示的なカプセル化消化酵素調製物:製造
酵素調製物の作製において有用な製造プロセスを概説したフローチャートを図4に示した。
例示的なカプセル化された膵臓酵素調製物のバッチの作製において用いられた成分は、20.0lbのふるい分けられた膵臓酵素および5.0lbの硬化植物油、例えば、ダイズ油を含んだ。
最初に、膵臓酵素濃縮物を40USSSメッシュスクリーンに通してふるい分け、このメッシュを通過した材料を保管した。次いで、保管されていた材料を、140USSSメッシュスクリーン(または同等品)に通して選別した。このメッシュを通過しなかった材料を、ふるい分けられた膵臓酵素材料または粒子として保管した。
カプセル化プロセスにおいて、適切なコーティング材料をメルトポットに充填し、噴霧プロセスのために110°Fにして、維持した。噴霧プロセスの間に適切な粘稠性をもたらす任意の温度を使用することができる。ある態様において、温度は、コーティングにおいて用いられる脂質の融点に基づいて、および/またはふるい分けられた膵臓酵素材料または粒子とコーティングとが接触した後に酵素調製物の活性がほぼ同じになるようにさらに選択される。
液化したコーティング材料を秤量し、スプレーポットに移す。ふるい分けられた膵臓酵素をカプセル化製造容器に加えた。膵臓酵素粒子を、選択されたコーティングレベルまでコーティング材料によってカプセル化する。
カプセル化材料を14USSSメッシュスクリーン(または同等品)によって選別し、このスクリーンを通過した材料を保管する。ふるい分け後に、材料を収集し、品質管理(QC)のために試料を取り出す。
2つのサブバッチがブレンドされるのであれば、投入され選別された材料を適切なブレンダーに加え、7〜10分間ブレンドする。完成品試験のための試料を入手する。カプセル化材料を大量包装し、試験結果が出るまで隔離室(quarantine)に置く。合格基準に達したら、完成品は品質グループによって配布される。後で、製品は指示に従って発送され得る。
分析試験および微生物アッセイを含む完成品試験のために試料を収集する。試料は経時的に試験することができる。
実施例8:膵臓酵素に適した例示的なカプセル化消化酵素調製物:包装
さらに別のさらなる態様において、酵素の安定性はカプセル化に部分的に由来し、三層箔の包装に部分的に由来する。以下は単回投与サシェ/パウチ用の包装プロセスを証明する。
まず最初に、製造後に、内側に食品用ポリエチレンバックが二重に張ってあるきれいなドラムに以下の製品を分注し、ドラムを密封する。仕様基準を満たしていれば、ロットを隔離室から配布し、次いで、対象への個々の投与のためにサシェに入れるために材料を適切な包装業者に発送する。
例えば、26＃CIS Paper/7.5＃LDPE/.0007''アルミニウム箔/15＃とSurlynライナーからなるPD-73272 Printed Child Resistant(CR)パウチを包装に利用する。好ましくは、予め印刷されたフィルム/箔、外面印刷は白地に1色のアイマーク(eye-mark)のあるものであるのに対して、ロット番号、使用期限、および製品コードのインライン印刷も1色、黒色である。サシェの全体の寸法は、W2.50''xH3.50''である。サシェは、±10％の公差で、パンクレアチン脂質カプセル化製剤の顆粒900mgを単位投与パウチ/サシェに収納できるようなサイズである。最終製品のプロテアーゼ活性は156 USP単位/mg以上である。
実施例9:膵臓酵素に適した例示的なカプセル化消化酵素調製物:溶解
様々なレベルの脂質コーティング(粒子総重量当たりの％脂質コーティングとして表した)を有する粒子を用いて、ダイズ油を含む脂質カプセル化粒子からの膵臓抽出物複合体の放出の影響を研究した。コーティングレベルは10％〜30％であった。この範囲の脂質コーティングが60分にわたる粒子から水性環境への膵臓抽出物複合体の放出に及ぼす影響は大きくなかった。全ての製剤が、溶解開始後、最初の30分以内で酵素の80％以上を放出する。90％、80％、および70％の粒子の最大放出は60分までにそれぞれ85％、88％、および83％であった。
プロテアーゼ成分によるタンパク質消化が起こる近位小腸における酵素放出に適するように、放出プロファイルに基づいて70％〜90％のカプセル化膵臓酵素調製物(重量での活性酵素)が選択された。
治療されている対象および自閉症対象において脂質コーティングに対するアレルギー反応の可能性を最小限にする、または無くすために、ダイズ油にはタンパク質成分が無く、それに対応して抗原性が無いのでダイズ油を脂質コーティングとして選択した。
70〜90％の調製物を使用すると注入性および流動性が高まると同時に、エアロゾル化が小さくなるので、サシェまたはパウチ送達系の使用が可能になる。
三層の箔の収納容器を加えると、確実にスプリンクル製剤は安定し、輸送可能になり、1回単位用量機構によって送達される。
低リパーゼ製剤はまた結腸狭窄の可能性を小さくすることによって安全性を可能にし、プロテアーゼ部分の利用を高める。
実施例10:生化学バイオマーカーならびに行動コア症状および非コア症状
臨床(行動)症状に基づいて自閉症と診断された対象において、自閉症対象における消化酵素欠損症との相関関係を確かめた。自閉症および遺伝的共存症があると診断された対象においても、この相関関係を研究した。自閉症対象がタンパク質の自己食事制限をしていると最初に発見した後で、異常に低い便キモトリプシン(FCT)レベルが自閉症バイオマーカーとして有用であることを示す研究を行った。
便キモトリプシンは、本明細書に記載の方法を含むが、これに限定されない従来方法および市販のキット(例えば、Monotest Chymotrypsin; Boehringer, Mannheim)を用いて評価されてもよい。
尿に汚染されないように乳児の糞便を収集し、重量/重量(w/w)混合物(例えば、1:4w/w)となるように水と混合する。次いで、ホモジナイゼーションまたは超音波処理によって、この混合物を徹底的に混合して均一な懸濁液を得る。次いで、糞便濃度を得るように糞便を下記の反応緩衝液で希釈する。これをプロテアーゼ基質に添加し、5〜60分間にわたって基質を加水分解する。例えば、このような方法を用いて便キモトリプシンが測定されてもよい。
便キモトリプシン試験の場合、対象から糞便試料を収集する。それぞれの糞便試料を、酵素フォトスペクトロメトリー(photo spectrometry)分析を用いて分析して、糞便中の便キモトリプシンレベルを求めることができる。場合によっては、このアッセイを30℃で行う。例えば、参照として本明細書に組み入れられる、米国特許第6,660,831号を参照されたい。または、比色法、基質の使用、アッセイの使用などの他の方法および/または他の任意の適切な方法を用いて、便キモトリプシンレベルを測定することができる。自閉症を有すると疑われた対象または自閉症を有すると診断された対象の試料中の便キモトリプシンレベルを、自閉症を有すると疑われていない対象または自閉症を有すると診断されていない対象の便キモトリプシンレベルと比較して、試験された対象が低い便キモトリプシン値を示すかどうか確かめ、対象が本明細書に記載の組成物の投与から利益を得るかどうか確かめることができる。
さらに、バイオマーカー測定値および臨床症状に基づいて膵臓酵素補充に応答した自閉症対象の数も求めた。胃腸系の変化ならびに自閉症のコア症状の変化を調べた。
初期観察は、ほぼ全員の自閉症対象による自己食事制限の観察に基づいた。次いで、自閉症対象のタンパク質消化能力を評価するために複数の研究を行った。タンパク質消化の生理機能の研究によって、消化酵素、特に、タンパク質分解に関与する消化酵素、例えば、キモトリプシンからなる胃腸系カスケードを調べた。機能不全の尺度として、自閉症対象において便キモトリプシン(FCT)レベルが異常に低いことが確かめられた。
研究1
この初期研究は、自閉症対象からなる小さなコホートの便キモトリプシン(FCT)レベルが実際に異常に低い(<9.0)かどうかどうか確かめる試験的研究であった。
9人全員の自閉症対象が7単位/グラム未満の異常に低いFCTレベルを示した(正常>9.0)。小さな一組の対象において、この観察がなされたことで、今まで発見されたことのなかった自閉症との生理学的関係の可能性をさらに調べた。
研究2
自閉症対象(26人の対象)からなるさらに大きなコホートも異常に低いFCTレベルに罹患しているかどうか確かめるために研究2を行った。膵機能不全において低量で存在する別の膵臓消化酵素である便エラスターゼ-1のレベルも確かめた。今回も、26人の対象のうち25人において8U/g以下とFCTレベルが異常に低かった。1人の小児のFCTレベルは9U/gであった。他方で、便エラスターゼ-1レベルは対象全員において正常であった。
研究3
研究3では、46人の2歳〜14歳の対象、25人の自閉症対象および21人の自閉症の無い対象においてFCTレベルを確かめた。このデータから、自閉症対象のFCTレベルは異常に低く、自閉症の無い対象のFCTレベルは12U/g以上と正常であることが証明された。結果を図7にまとめた。図7の一番上の線は、自閉症の無い対象のFCTレベルを示すのに対して、一番下の線は自閉症対象のFCTレベルを示す。
研究4
研究4では、463人の2歳〜8歳の対象、自閉症と診断された266人および自閉症が無いと診断された197人のFCTレベルを複数の病院の医師が行った研究において確かめた。データから、自閉症対象の便キモトリプシンレベルは異常に低く、自閉症がない対象の便キモトリプシンレベルは正常であることが分かった。
データを以下の表にまとめた。
自閉症のある対象および自閉症の無い対象における便キモトリプシンレベルの平均
Figure 0006796372
キモトリプシンは膵臓酵素である。キモトリプシンはセリンプロテアーゼであり、消化プロセス中に必須アミノ酸だけを切断する点でユニークである。具体的には、キモトリプシンは芳香族アミノ酸のカルボキシル側にあるペプチド結合を切断する。異常なFCTレベルによって明らかなようにタンパク質が消化されないと、小児は新たなタンパク質合成に利用可能なアミノ酸が不足するようになる。十分なレベルの必須アミノ酸が無ければ、様々な身体機能に必要な新たなタンパク質を合成することができない。次いで、例えば、神経学的プロセスに関与するタンパク質が不足または欠如することによって自閉症症状が発生するかもしれない。
キモトリプシンは、他のプロテアーゼによって切断されない特定のアミノ酸を切断する。特に、キモトリプシンは、必須アミノ酸:トリプトファン、メチオニン、フェニルアラニン、およびロイシン、ならびに準必須アミノ酸チロシンを切断する。他の2種類の主要なプロテアーゼはこれらの必須アミノ酸を切断せず、従って、キモトリプシン活性が低い理由に関係なく、小腸内にキモトリプシン活性が足りないと対象においてこれらのアミノ酸が不足する。体積で非常に少ない他のプロテアーゼであるカルボキシペプチダーゼAおよびBは、これらのアミノ酸のうち微量のいくつかのアミノ酸を切断するが、差を補うのに十分な量を切断しない。
研究5
研究5では、2歳〜8歳の320人の対象、自閉症と診断された64人の対象、ADDと診断された64人の対象、ADHDと診断された64人の対象、既知の遺伝的状態と診断された64人の対象、および64人の正常(既知の状態なし)のFCTレベルを確かめた。データから、自閉症対象、ADD対象、およびADHD対象のFCTレベルは、既知の遺伝的状態を有する対象および正常対象と比較して異常に低いことが分かった。複数の状態を有する同年齢対象の複数の病院で行った試験中にFCTデータを集めた。図8は、6歳〜18歳の自閉症対象、ADHD(注意欠陥多動障害)対象、ADD(注意欠陥障害)対象、自閉症があるとも診断された既知の遺伝的障害を有する対象、または既知の状態が無い対象(正常)からなる別々の群におけるFCTレベルを示す。
図8の上から2つの線は、既知の状態の無い対象におけるFCTレベルならびに既知の共存症状態(遺伝的共存症およびその他)のある対象におけるFCTレベルに対応する。下から3つの線は、自閉症対象、ADD対象、およびADHD対象におけるFCTレベルに対応する。
自閉症対象、ADD対象、およびADHD対象のFCTレベルは、既知の状態が全く無い対象または既知の遺伝的共存症もしくは外傷状態を有する対象のFCTレベルより有意に低かった(p<0.01)。
研究6
研究6では、42人の同年齢対象、25人の自閉症対象、および17人の自閉症も他の共存症状態も無い対象を複数の病原体ならびにFCTレベルを含む胃腸機能不全マーカーの存在について便検査を用いて調べた。自閉症対象に存在する便病原体の数は多く、FCTレベルは異常に低かった。
この小さな試験的研究は、自閉症対象の胃腸細菌叢と自閉症の無い対象の胃腸細菌叢を調べるために行った。これらの対象において異常な胃腸症状があるかどうか確かめるために胃腸健康状態の複数のマーカーを調べた。
42人の同年齢対象、25人の自閉症対象および17人の自閉症も他の共存症状態も無い対象を複数の病原体ならびに胃腸機能不全マーカーの存在について便検査を用いてスクリーニングした。当業者に公知の他のGI病原体または便マーカーもGI機能不全マーカーとして検査することができる。以下の表は、GI病原体または他の便マーカーが存在する率を示す。
Figure 0006796372
自閉症対象において低レベルの便キモトリプシンを含む陽性便マーカーが存在したことから、自閉症対象には、さらなる胃腸問題があることが分かった。
実施例11:自閉症対象における高プロテアーゼ酵素製剤のランダム化二重盲式プラセボ対照試験
治療される対象(製剤1またはプラセボ)は自閉症と診断された。対象に製剤1(パンクレアチンを含む)またはプラセボを投与した。食物と一緒に散剤を1日3回服用させた。
本臨床試験は、ランダム化された並行群間比較(parallel assignment)を伴う介入研究であった。一次アウトカム尺度には、ベースライン、治療が開始して14日後、30日後、60日後、および90日後における自閉症の行動スケールおよび身体症状の変化の証拠が含まれた。
二次アウトカム尺度:
自閉症に関連した行動および生活の質の他の重要な尺度を、ベースライン、治療が開始して14日後、30日後、60日後、および90日後に評価した。
182人の対象を試験に登録した。本試験の2つのアームは以下の通りであった。
Figure 0006796372
適格性
自閉症の内容および重篤度を確かめるために、治療を求めている対象に質問票を配り、検査を行った。
Figure 0006796372
試験に登録する対象の組み入れ規準には、対象が、自閉症性障害(AD)について現行の精神障害の診断と統計マニュアル(Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders)(DSM-IV-TR)診断基準に適合することが求められた。
試験から除外される対象の除外基準には以下のパラメータが含まれた:
1.対象の体重が11kg(24.2lb)未満(<)であること。
2.ブタ(豚肉)製品に対してアレルギーを以前に示したことがあること。
3.重篤な頭部外傷もしくは脳卒中の既往歴、試験に参加して1年以内の発作、またはコントロールされていない全身疾患があること。
4.HIV、脳性麻痺、内分泌障害、膵臓疾患と診断されていること。
5.試験開始30日以内に、ある特定の補給療法、キレート療法、または食事制限があること(組み入れのために30日のウォッシュアウト期間が必要とされる)。
6.試験に参加する5日前に刺激薬の使用を中断しなければならないこと。
7.対象は少なくとも30日間、安定用量のSSRIを服用しなければならない。
施設:
本臨床試験は米国全土で19の施設において実施した。
実施例12:自閉症対象における製剤1の臨床試験
自閉症は、現在、小児科集団における障害の大きな原因である。製剤1は多くの自閉症対象がタンパク質を消化しないという観察に基づいている。製剤1は、散剤を1日3回服用するように設計された酵素組成物である。製剤1は、ダイズ油でコーティングされた、少なくとも156 USP単位/mgを含むパンクレアチン顆粒を含む実施例8に記載の組成物である。この組成物をUSP単位/900mg用量で投与する。この組成物は、タンパク質消化を強化するために、従って、必須アミノ酸の利用可能性を高めるために小腸内で放出されるように処方されている。本試験の目的は、自閉症のコア症状の治療における製剤1の効力を確かめることである。
治療される対象(製剤1またはプラセボ)は自閉症と診断された。対象に製剤1またはプラセボを投与する。
本臨床試験は、ランダム化された並行群間比較を伴う介入研究である。試験中に評価されるエンドポイント分類は、製剤1を用いた対象の治療効力の決定である。
評価される一次アウトカム尺度には、ベースライン、4週間、8週間、12週間、16週間、20週間、24週間、36週間、60週間、72週間、84週間、96週間、108週間、120週間、132週間、144週間、156週間、168週間、および180週間の治療における自閉症のコア症状に関連した行動スケールの変化の証拠が含まれる。
評価される二次アウトカム尺度には、ベースライン、4週間、8週間、12週間、16週間、20週間、24週間、36週間、48週間、60週間、72週間、84週間、96週間、108週間、120週間、132週間、144週間、156週間、168週間、および180週間の治療における自閉症に関連した行動および生活の質の他の重要な尺度が含まれる。
170人の対象を試験に登録し、以下のアームに従って治療する。
Figure 0006796372
適格性
自閉症の内容および重篤度を確かめるために、治療を求めている対象に質問票を配り、検査を行う。
Figure 0006796372
試験に組み入れる対象の組み入れ規準には以下のパラメータが含まれた:
1.自閉症性障害(AD)について現行の精神障害の診断と統計マニュアル(DSM-IV-TR)診断基準に適合すること。
2.進行中の00102プロトコールには00101プロトコールが完了していることが必要とされる。
3.現在、対象を直接、00102プロトコールに参加するように募集している。
試験から除外される対象の除外基準には以下のパラメータが含まれた:
1.進行中の試験には、対象は3〜8歳、体重<11kg(24.2lb)であり、9〜12歳に達している場合は体重<22kg(48.4lb)であることが必要とされる。
2.新たに募集される対象は9〜12歳、体重<22kg(48.4lb)でなければならない。
3.ブタ(豚肉)製品に対してアレルギーを以前に示したことがあること。
4.重篤な頭部外傷もしくは脳卒中の既往歴、試験に参加して1年以内の発作、またはコントロールされていない全身疾患があること。
5.HIV、脳性麻痺、内分泌障害、膵臓疾患と診断されていること。
6.試験開始30日以内に、ある特定の補給療法、キレート療法、または食事制限があること(組み入れのために30日のウォッシュアウト期間が必要とされる)。
7.試験に参加する30日前に向精神薬、刺激薬、またはSSRIの使用を中断しなければならないこと。
施設:
本臨床試験は米国全土で19の施設において実施した。
研究1A
298人の対象をDMS-IV基準ならびにSCQおよびADI-R診断検査によって自閉症についてスクリーニングした。対象が自閉症を有すると確かめられたら、対象の便キモトリプシンレベルを検査した。
対象が上述の検査によって自閉症を有すると確かめられ、低いFCTレベル(<12.6U/g凍結糞便)を有すると見出されたら、2つの並行治療群の1つ:本明細書に記載の高プロテアーゼ酵素組成物(製剤1)またはプラセボが投与される群に割り当てた
進行中の試験には対象は3〜8歳、体重>11kg(24.2lb)であることが必要とされる。
食物と一緒に製剤1またはプラセボを1日3回投与した。製剤1は本明細書では高プロテアーゼ酵素組成物(薬物療法)と説明される。
182人の対象をランダム化した。本臨床試験は、ランダム化され、かつ盲式の並行群間比較を伴う介入研究である。プラセボ投与された対象に対する、本明細書に記載の高プロテアーゼ酵素製品(薬物療法)を用いた対象の治療効力を確かめるために、試験中に評価されたエンドポイント分類に取りかかった。
Figure 0006796372
本試験では、0週目(ベースライン)から12週目までのベースラインからの便キモトリプシンレベルの変化を測定した。薬物療法が投与された対象には活性キモトリプシンが補われ、プラセボ投与された対象にはキモトリプシンは補われなかった。
図15は、プラセボ投与された対象に対する、薬物療法が投与された対象におけるベースラインからの便キモトリプシンレベルの変化を示す。
キモトリプシンレベルは試験中、12週間の補充にわたって有意に改善した。プラセボによって証明された1の変化は試験の標準偏差の範囲内である。
キモトリプシンが補充されず、プラセボを服用した対象は試験中、有意に改善しなかった。p値<0.03は12週間にわたる有意性を証明する。
これにより、キモトリプシンは薬物療法が与えられた対象では補充され、プラセボが与えられた対象では補充されなかったことが証明された。
研究2A
研究2Aでは、研究1Aにおいて概説された同じ対象コホートを使用した。対象を自閉症についてスクリーニングした。食物と一緒に薬物療法またはプラセボを1日3回投与した。薬物療法は本明細書では高プロテアーゼ酵素(製剤1)と説明される。
薬物療法が投与された対象およびプラセボ投与された対象の両方において糞便中pHの変化を測定した。
pH上昇(アルカリ化)が発生する時、これはタンパク質消化の増加に特徴的なものである。タンパク質消化の副産物として存在するマイン(maine)が存在するので糞便はアルカリ性になる。
Figure 0006796372
薬物療法が投与された対象のpHは平均0.03まで増加し、プラセボ投与された対象の糞便中pHは実際に0.16減少した。変化を図で示したものを図16に示した。酵素補充が与えられた対象では試験中のpH変化は増加し、プラセボが与えられた対象ではpH変化は失われた。
12週間目のpHレベルとカルシウム、銅、およびビタミンCとの相関関係を以下の表に示した。製剤1が投与された対象と12週間目のカルシウム、銅、およびビタミンCの摂取との間に正の強い有意な相関関係があった。
Figure 0006796372
研究3A
研究3Aでは、研究1Aにおいて概説された同じ対象コホートを使用した。対象を自閉症についてスクリーニングした。食物と一緒に薬物療法またはプラセボを1日3回投与した。薬物療法は本明細書では高プロテアーゼ酵素組成物(製剤1)と説明される。
182人の対象をランダム化した。本臨床試験は、ランダム化され、かつ盲式の並行群間比較を伴う介入研究である。プラセボ投与された対象に対する、本明細書に記載の高プロテアーゼ酵素製品(製剤1)を用いた対象の治療効力を確かめるために、試験中に評価されたエンドポイント分類に取りかかった。
評価された一次アウトカムは、これまでに述べた異常行動チェックリストサブスケールであった。全ABCも評価した。評価は12週間、24週間、および48週間の時点で行った。0〜12週目は薬物療法対プラセボであり、24週目〜48週目はベースラインからの変化であった。24週目〜48週目には対象全員に薬物療法を投与した。
本試験のアウトカムは、プラセボと比較した、製剤1によって治療された対象において観察されたABC異常行動チェックリストの5つのサブスケールに基づくベースラインからの改善であった。
Figure 0006796372
表は、試験中の12週間、24週間、および48週間におけるベースラインからの全ABCスコアの変化を示す。
各時点はベースラインからのパーセント変化によって特徴付けられる。12週目の時点におけるパーセント変化は、プラセボにより補正されたアウトカムとして示した。プラセボにより補正されたアウトカムとは、薬物療法が投与された対象における評価時の変化からプラセボにおける変化を差し引いたものである。
当業者にとって、プラセボにより補正されたベースラインからの変化は、2つの群間:薬物療法対プラセボの変化を評価する標準的な手法である。プラス変化があった(符号がプラスであった)時、薬物療法はアウトカム変化に対してプラセボより大きな影響を及ぼした。変化がマイナスになったら、アウトカムはプラセボの方が大きい。
12週間後に、薬物療法が投与された対象がプラセボ投与された対象と比較して改善することは明らかである。
改善は48週目まで継続するように見える。生きているうちに症状が変化すると全く考えられない対象において、変化のこの大きさを見ることができると予期できなかっただろう。
注目すべきことに、社会的引きこもり/嗜眠および多動/不履行のサブスケールは相互スケールとして知られている。多動が増加すると、社会的引きこもりおよび嗜眠は減少する。反対のことも同様に当てはまる。この変化によって薬物療法の非鎮静作用があり、問題に対する非鎮静アプローチがあることが示されたので、両サブスケールが減少するということは重要な意味がある。
さらに、12週間、24週間、および48週間にわたって全サブスケールが大きく改善することに注目すべきである。これは、改善が全サブスケールであり、かつ全ABCも改善を示した点で思いもよらない改善である。
研究4A
本試験ではPPVTおよびEVTを対象に適用した。研究1Aにおいて概説された同じ対象コホート。対象を自閉症についてスクリーニングした。食物と一緒に薬物療法またはプラセボを1日3回投与した。薬物療法は本明細書では高プロテアーゼ酵素(製剤1)と説明される。
182人の対象をランダム化した。本臨床試験は、ランダム化され、かつ盲式の並行群間比較を伴う介入研究である。プラセボ投与された対象に対する、本明細書に記載の高プロテアーゼ酵素製品(製剤1)を用いた対象の治療効力を確かめるために、試験中に評価されたエンドポイント分類に取りかかった。
正常に発育している対象では、EVTおよびPPVTは同様の発育を示すはずである。12ヶ月にわたって認められる発育スケールは互いに歩調をそろえるはずである。神経学的に、または他の点で損なわれている対象の場合、これらのスケールは互いに歩調をそろえないことが多い。
さらに、12ヶ月にわたって証明された発育の量(発育スコア)は年齢に応じてEVTおよびPPVTの両方で8〜10ポイントになるはずである。3〜8歳の範囲では発育スコアは約8になるはずである。
Figure 0006796372
これらのPPVT結果において、薬物療法を服用した対象の発育スコアはプラセボを服用した対象を上回った。発育スコアを、年齢について、および試験全体にわたるスコアの標準化のために補正した(図17を参照されたい)。
さらに、薬物療法を服用した対象のエラーは少なかったのに対して、プラセボを服用した対象のエラーは有意に多かった。このエラー率の増加は、製剤1の組成物を服用した対象と比較して多動の増加または不注意の増加を意味する可能性がある。
PPVTと同じ対象群にEVTを適用した。EVTスコアは、薬物療法が投与された対象とプラセボ投与された対象との間で大きな違いがあることを証明する(図18を参照されたい)。
プラセボ投与された対象と比較して薬物療法が投与された対象ではエラーの回数も低減した。
発育スコアから、プラセボ投与された対象に対して、薬物療法が投与された対象は大きく改善したことが証明される。
注目すべきことに、薬物療法が投与された対象において12週間で認められた発育スコアは、正常に発育している対象において52週間で予想される発育スコアの半分より大きい。この表出性言語の増加は自閉症対象における大きな変化である。
PPVTにおける薬物療法が投与された対象に対して、EVTにおける薬物療法が投与された対象の発育スコアの方が大きく増加したことも注目すべきである。これは、一般的に、正常に発育している対象では認められない。
Figure 0006796372
研究6A
本試験ではブロックフードスクリーナーを対象に適用した。本試験では、研究1Aにおいて概説された同じ対象コホートを評価した。対象を自閉症についてスクリーニングした。食物と一緒に薬物療法またはプラセボを1日3回投与した。薬物療法は本明細書では高プロテアーゼ酵素組成物(製剤1)と説明される。
182(182)人の対象をランダム化した。本臨床試験は、ランダム化され、かつ盲式の並行群間比較を伴う介入研究である。プラセボ投与された対象に対する、本明細書に記載の高プロテアーゼ酵素製品(製剤1)を用いた対象の治療効力を確かめるために、試験中に評価されたエンドポイント分類に取りかかった。
フードスクリーナーをベースライン、2週目、4週目、8週目、および12週目において適用した。
以下は、食物摂取と、様々なスケールに基づいて認められた変化との間で認められた様々な相関関係である。
図19は、12週間目のタンパク質摂取(g)の関数としてEVT平均標準スコアの変化を示す。
評価される二次アウトカム尺度には、ベースライン、4週間、8週間、12週間、16週間、20週間、24週間、36週間、48週間、60週間、72週間、84週間、96週間、108週間、120週間、132週間、144週間、156週間、168週間、および180週間の治療における自閉症に関連した行動および生活の質の他の重要な尺度が含まれた。
週単位でのABC不適切な発話パーセントの変化を以下の表に示した。
Figure 0006796372
12週間目に1日に50g+のタンパク質を食べている対象の関数としてABCサブスケールの変化を以下の表に示した。
Figure 0006796372
12週間目の>0のコナーズサブスケール炭水化物の変化(g):
Figure 0006796372
>0gで摂取炭水化物の量が増加する時、薬物が投与された対象はプラセボ投与された対象より大きく改善する。
試験中に以下の観察を行った。
便キモトリプシンの変化はビタミンKおよびルテインの変化と相関した。
Figure 0006796372
ピーボディ絵画語彙検査(PPVT)
Figure 0006796372
表出性語彙検査(EVT):
Figure 0006796372
好ましい態様が本明細書において示され、説明されたが、このような態様は単に一例として示されたことが当業者に明らかであろう。今や、当業者であれば非常に多くの変更、変化、および置換を考えつくだろう。本明細書に記載の態様の代替を使用できることが理解されるはずである。以下の特許請求の範囲は態様の範囲を規定し、これらの特許請求の範囲およびその均等物の中にある方法および構造は特許請求の範囲によってカバーされることが意図される。

Claims (18)

  1. タンパク質消化不能に起因する自己食事制限(self-imposed dietary restriction)を有する自閉症スペクトラム障害(ASD)を有する対象におけるビタミン摂取を増加させるための使用のための薬学的組成物であって、前記薬学的組成物が1種類または複数の種類の賦形剤および治療用組成物を含み、前記治療用組成物がプロテアーゼ、アミラーゼ、およびリパーゼを含む、薬学的組成物。
  2. 対象に薬学的組成物が投与される前と比較して、薬学的組成物投与後に、対象がビタミン摂取の10％以上の改善を示すことを特徴とする、請求項1記載の使用のための薬学的組成物。
  3. 薬学的組成物投与後の対象のビタミン1日摂取(重量に基づく)が、プラセボ投与後の対象と比較して大きく増加することを特徴とする、請求項1記載の使用のための薬学的組成物。
  4. 薬学的組成物投与前に対象が異常な便キモトリプシンレベルを有する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用のための薬学的組成物。
  5. 薬学的組成物投与前に凍結糞便試料中で測定された時、対象が13U/g未満の便キモトリプシンレベルを有するか；または薬学的組成物投与前に新鮮糞便試料中で測定された時、対象が10U/g未満の便キモトリプシンレベルを有する、請求項4記載の使用のための薬学的組成物。
  6. 薬学的組成物投与後に対象の便キモトリプシンレベルが増加することを特徴とする、請求項4または5記載の使用のための薬学的組成物。
  7. 対象に薬学的組成物が投与される前と比較して、またはプラセボ投与後の対象と比較して、薬学的組成物投与後に、対象の感染の回数もしくは重篤度が減少する、またはアレルギーインシデントの回数もしくは重篤度が減少することを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一項に記載の使用のための薬学的組成物。
  8. 治療用組成物がパンクレアチンである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の使用のための薬学的組成物。
  9. 治療用組成物がコーティングをさらに含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の使用のための薬学的組成物。
  10. コーティングが腸溶コーティングを含む、請求項9記載の使用のための薬学的組成物。
  11. コーティングが脂質、脂質混合物、脂質および乳化剤のブレンド、またはポリマーを含む、請求項9記載の使用のための薬学的組成物。
  12. コーティングがダイズ脂質を含む、請求項9記載の使用のための薬学的組成物。
  13. コーティングが治療用組成物の味、臭い、または味および臭いを隠す、請求項9記載の使用のための薬学的組成物。
  14. 腸溶コーティングがフタル酸ヒプロメロース、ジメチコーン1000、フタル酸ジブチル、またはその組み合わせを含む、請求項10記載の使用のための薬学的組成物。
  15. コーティングが乳化剤をさらに含む、請求項9記載の使用のための薬学的組成物。
  16. 薬学的組成物が経口投与用に、経鼻胃腸管(NGチューブ) を通じた投与用に、または胃腸管(Gチューブ)を通じた投与用に製剤化されている、請求項1〜15のいずれか一項に記載の使用のための薬学的組成物。
  17. 薬学的組成物投与後に、対象がK、C、B6、B12、A、E、銅、鉄、コレステロール、ナイアシン、リボフラビン、チアミンまたは亜鉛のビタミン摂取(重量に基づく)の増加において、少なくとも10％の改善を有する、請求項1〜16のいずれか一項に記載の使用のための薬学的組成物。
  18. 薬学的組成物投与後に、対象がカルシウム摂取の増加を示す、請求項1〜16のいずれか一項に記載の使用のための薬学的組成物。
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