JP6797801B2 - Ｐｖｎｓを治療するための抗ｃｓｆ１ｒ抗体 - Google Patents

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Description

コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）に結合する抗体により色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）を治療する方法が提供される。
コロニー刺激因子１受容体（本明細書ではＣＳＦ１Ｒと呼ばれる；当技術分野ではＦＭＳ、ＦＩＭ２、Ｃ−ＦＭＳ、Ｍ−ＣＳＦ受容体及びＣＤ１５とも呼ばれる）は、Ｎ末端細胞外ドメイン（ＥＣＤ）及びチロシンキナーゼ活性を有するＣ末端細胞内ドメインを有する単一通過膜貫通受容体である。ＣＳＦ１又はインターロイキン３４リガンド（本明細書においてＩＬ−３４と言及される；Lin et al., Science 320: 807-11 (2008)）のＣＳＦ１Ｒへのリガンド結合は、受容体二量体化、ＣＳＦ１Ｒタンパク質チロシンキナーゼ活性の上方制御、ＣＳＦ１Ｒチロシン残基のリン酸化及び下流シグナル伝達事象をもたらす。ＣＳＦ１又はＣＳＦ１ＲによるＣＳＦ１Ｒ活性化は、単球及びマクロファージ、並びに破骨細胞、樹状細胞及びミクログリアなどの他の単球細胞系統の輸送、生存、増殖及び分化をもたらす。
色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）は、コロニー刺激因子−１（ＣＳＦ１）が過剰発現する反応性炎症及びクローン新生物増殖の両方の特徴を有する滑膜の固形腫瘍である。ＣＳＦ１遺伝子（１ｐ１３）のＣＯＬ６Ａ３プロモーター（２ｑ３５）への一般的な転座は、ＰＶＮＳ患者の約６０％に存在する。転座は、滑膜におけるＣＳＦ１の過剰発現を伴う。更に、ＰＶＮＳ患者の約４０％は、同定されたＣＳＦ１転座がない場合にＣＳＦ１過剰発現を有する。ＰＶＮＳ及び反応性滑膜炎の全ての症例におけるＣＳＦ１過剰発現の一貫した存在は、滑膜病理学のスペクトラムにおけるＣＳＦ１の重要な役割及びＣＳＦ１／ＣＳＦ１Ｒ相互作用を治療的に標的化する有用性の両方を示唆している。West et al., 2006, Proc. Natl. Acad. Sci USA, 103: 690-695を参照。
ＰＶＮＳにおいて、ＣＳＦ１の過剰発現は滑膜細胞の少数に存在するが、大部分の細胞浸潤物はＣＳＦ１Ｒを発現するがＣＳＦ１は発現しない。これは、腫瘍細胞における異常なＣＳＦ１発現を伴う腫瘍景観効果（tumor-landscaping effect）として特徴付けられ、塊を形成する非新生物細胞の異常な蓄積をもたらす。
外科手術は、局所化されたＰＶＮＳを有する患者のための最適な治療である。再発は患者の８−２０％で発生し、多くの場合、再切除により管理されている。びまん性絹腱滑膜巨細胞腫（ＴＧＣＴ／ＰＶＮＳ又はＰＶＮＳ／ｄｔＴＧＣＴ）は、より頻繁に再発する傾向があり（３３−５０％）、より高悪性度の臨床経過を有する。患者はしばしば症候性であり、生涯にわたって複数の外科手術を必要とする。切除不能な疾患又は複数回の再発を有する患者のために、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤を使用する全身療法は、外科手術の遅延又は回避を助け、機能的アウトカムを改善するのに役立ち得る。Ravi et al., 2011, Am. J. Pathol., 179: 240-247を参照。
ＣＳＦ１Ｒの非特異的阻害剤であるイマチニブ（Ｉｍａｔｉｎｉｂ）は、ＰＶＮＳ患者において評価を受けている。ヨーロッパ、オーストラリア、米国の１２機関からの２９人の患者が含まれていた。年齢の中央値は４１歳であり、最も一般的な疾患部位は膝であった（ｎ＝１７；５９％）。２人の患者が肺及び／又は骨に転移性疾患を有していた。２７名の評価可能な患者のうち５名は、１９％の全体的な奏効率について、ＲＥＣＩＳＴ（固形癌効果判定基準）あたり完全（ｎ＝１）又は部分（ｎ＝４）の応答を示した。２７人の患者のうち２０人（７４％）が安定した疾患を有していた。症状の評価が可能な患者２２人中１６人（７３％）において症状の改善が認められた。症状の改善率が高く、全体的に好ましい安全性プロファイルであったにもかかわらず、１０人の患者が毒性又は他の理由で治療を中止した。
代わりに、毒性の少ないＰＶＮＳの治療が必要である。
幾つかの実施態様において、ＣＳＦ１Ｒに結合する抗体の有効量を被験体に投与することを含む、被験体における滑膜関節及び／又は腱鞘が関与する増殖性障害を治療する方法が提供される。幾つかの実施態様において、増殖性障害は、色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）、腱鞘の巨細胞腫（ＧＣＴＴＳ）及び腱滑膜巨細胞腫（ＴＧＣＴ）、例えば、びまん性腱滑膜巨細胞腫（ｄｔＴＧＣＴ）から選択される。幾つかの実施態様において、障害は、色素性絨毛結節性滑膜炎／びまん性腱滑膜巨細胞腫（ＰＶＮＳ／ｄｔＴＧＣＴ）である。幾つかの実施態様において、ＣＳＦ１Ｒに結合する抗体の有効量を被験体に投与することを含む、被験体における色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）を治療する方法が提供される。
幾つかの実施態様において、抗体は、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、又は１ヶ月に１回投与される。幾つかの実施態様において、抗体は、少なくとも１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも４ｍｇ／ｋｇ、少なくとも５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも６ｍｇ／ｋｇ、少なくとも７ｍｇ／ｋｇ、少なくとも８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１６ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも３０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも４０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも５０ｍｇ／ｋｇ、又は少なくとも１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。幾つかの実施態様において、抗体は、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ又は４ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
幾つかの実施態様において、ＰＶＮＳの腫瘍体積は、ＣＳＦ１Ｒに結合する抗体の少なくとも２用量、少なくとも３用量、少なくとも４用量、少なくとも５用量、少なくとも６用量、少なくとも７用量、少なくとも８用量、少なくとも９用量又は少なくとも１０用量の投与後に、少なくとも３０％又は少なくとも４０％又は少なくとも５０％又は少なくとも６０％又は少なくとも７０％低減される。幾つかの実施態様において、腫瘍体積は、単一関節における腫瘍体積である。幾つかの実施態様において、単一関節は、股関節及び膝関節から選択される。幾つかの実施態様において、腫瘍体積は、ＰＶＮＳによって影響を受ける全ての関節の総腫瘍体積である。幾つかの実施態様において、被験体は、以下の症状の改善の１つ又は複数を経験する：少なくとも１用量の抗体の投与後に、（ａ）関節痛の軽減、（ｂ）関節の動きの範囲の増加、及び（ｃ）関節の機能的能力の増加。
幾つかの実施態様において、初回用量の抗体を投与する前に、被験体は、外科的滑膜切除術、放射線ビーム治療、放射性同位体滑膜切除術、及び関節置換から選択される第１の治療を受けた。幾つかの実施態様において、ＰＶＮＳは第１の治療の後に再発又は進行した。幾つかの実施態様において、抗体は、外科的滑膜切除術、放射線ビーム治療、放射性同位体滑膜切除術、及び関節置換から選択される治療の前に投与される。幾つかの実施態様において、腫瘍は切除不能である。幾つかの実施態様において、被験体は、イマチニブ又はニロチニブによる前治療を受けておらず、他の実施態様では、被験体は、イマチニブ又はニロチニブによる前治療を受けている。幾つかの実施態様において、被験体は、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤による前治療を受けておらず、他の実施態様では、被験体は、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤による前治療を受けている。
本明細書中に記載される組成物又は方法の何れかにおいて、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の抗体重鎖及び／又は抗体重鎖は、以下に記載の構造を有し得る。
本明細書に記載される組成物又は方法の何れかにおいて、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体重鎖は、配列番号９，１１，１３及び３９から４５から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含み得る。本明細書に記載される方法の何れかにおいて、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体軽鎖は、配列番号１０、１２、１４及び４６から５２から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含み得る。本明細書に記載される組成物又は方法の何れかにおいて、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体重鎖は、配列番号９，１１，１３及び３９から４５から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含み得、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体軽鎖は、配列番号１０、１２、１４及び４６から５２から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含み得る。
本明細書に記載される組成物又は方法の何れかにおいて、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２及びＨＣ ＣＤＲ３は、（ａ）配列番号１５，１６及び１７；（ｂ）配列番号２１，２２及び２３；並びに（ｃ）配列番号２７，２８及び２９から選択される配列のセットを含み得る。本明細書に記載される組成物又は方法の何れかにおいて、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２及びＬＣ ＣＤＲ３は、（ａ）配列番号１８，１９及び２０；（ｂ）配列番号２４，２５及び２６；並びに（ｃ）配列番号３０，３１及び３２から選択される配列のセットを含み得る。
本明細書に記載される組成物又は方法の何れかにおいて、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体重鎖は、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２及びＨＣ ＣＤＲ３を含み得、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２及びＨＣ ＣＤＲ３は、ａ）配列番号１５，１６及び１７；（ｂ）配列番号２１，２２及び２３；並びに（ｃ）配列番号２７，２８及び２９から選択される配列のセットを含み；その軽鎖はＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２及びＬＣ ＣＤＲ３を含み得、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２及びＬＣ ＣＤＲ３は、（ａ）配列番号１８，１９及び２０；（ｂ）配列番号２４，２５及び２６；並びに（ｃ）配列番号３０，３１及び３２から選択される配列のセットを含み得る。
本明細書に記載される組成物又は方法の何れかにおいて、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、（ａ）配列番号９と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む重鎖、及び配列番号１０と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む軽鎖；（ｂ）配列番号１１と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む重鎖、及び配列番号１２と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む軽鎖；（ｃ）配列番号１３と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む重鎖、及び配列番号１４と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む軽鎖；（ｄ）配列番号３９と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む重鎖、及び配列番号４６と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む軽鎖；（ｅ）配列番号４０と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む重鎖、及び配列番号４６と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む軽鎖；（ｆ）配列番号４１と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む重鎖、及び配列番号４６と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む軽鎖；（ｇ）配列番号３９と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む重鎖、及び配列番号４７と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む軽鎖；（ｈ）配列番号４０と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む重鎖、及び配列番号４７と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む軽鎖；（ｉ）配列番号４１と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む重鎖、及び配列番号４７と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む軽鎖；並びに（ｊ）配列番号４２と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む重鎖、及び配列番号４８と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む軽鎖；（ｋ）配列番号４２と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む重鎖、及び配列番号４９と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む軽鎖；（ｌ）配列番号４２と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む重鎖、及び配列番号５０と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む軽鎖；（ｍ）配列番号４３と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む重鎖、及び配列番号４８と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む軽鎖；（ｎ）配列番号４３と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む重鎖、及び配列番号４９と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む軽鎖；（ｏ）配列番号４３と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む重鎖、及び配列番号５０と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む軽鎖；（ｐ）配列番号４４と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む重鎖、及び配列番号５１と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む軽鎖；（ｑ）配列番号４４と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む重鎖、及び配列番号５２と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む軽鎖；（ｒ）配列番号４５と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む重鎖、及び配列番号５１と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む軽鎖；又は（ｓ）配列番号４５と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む重鎖、及び配列番号５２と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列を含む軽鎖；
を含み得る。
本明細書に記載される組成物又は方法の何れかにおいて、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、（ａ）配列番号１５の配列を有する重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、配列番号１６の配列を有するＨＣ ＣＤＲ２及び配列番号１７の配列を有するＨＣ ＣＤＲ３を含む重鎖、並びに配列番号１８の配列を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、配列番号１９の配列を有するＬＣ ＣＤＲ２及び配列番号２０の配列を有するＬＣ ＣＤＲ３を含む軽鎖；（ｂ）配列番号２１の配列を有する重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、配列番号２２の配列を有するＨＣ ＣＤＲ２及び配列番号２３の配列を有するＨＣ ＣＤＲ３を含む重鎖、並びに配列番号２４の配列を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、配列番号２５の配列を有するＬＣ ＣＤＲ２及び配列番号２６の配列を有するＬＣ ＣＤＲ３を含む軽鎖；又は（ｃ）配列番号２７の配列を有する重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、配列番号２８の配列を有するＨＣ ＣＤＲ２及び配列番号２９の配列を有するＨＣ ＣＤＲ３を含む重鎖、並びに配列番号３０の配列を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、配列番号３１の配列を有するＬＣ ＣＤＲ２及び配列番号３２の配列を有するＬＣ ＣＤＲ３を含む軽鎖；
を含み得る。
本明細書に記載される組成物又は方法の何れかにおいて、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、（ａ）配列番号５３の配列を含む重鎖及び配列番号６０の配列を含む軽鎖；（ｂ）配列番号５３の配列を含む重鎖及び配列番号６１の配列を含む軽鎖；又は（ｃ）配列番号５８の配列を含む重鎖及び配列番号６５の配列を含む軽鎖を含み得る。幾つかの実施態様において、抗体は重鎖及び軽鎖を含み、ここで抗体は、（ａ）配列番号５３の配列からなる重鎖及び配列番号６０の配列からなる軽鎖；（ｂ）配列番号５３の配列からなる重鎖及び配列番号６１の配列からなる軽鎖；又は（ｃ）配列番号５８の配列からなる重鎖及び配列番号６５の配列からなる軽鎖を含み得る。
本明細書に記載される組成物又は方法の何れかにおいて、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はヒト化抗体であり得る。本明細書に記載される組成物又は方法の何れかにおいて、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ｈｕＡｂ１、ｈｕＡｂ２、ｈｕＡｂ３、ｈｕＡｂ４、ｈｕＡｂ５、ｈｕＡｂ６、ｈｕＡｂ７、ｈｕＡｂ８、ｈｕＡｂ９、ｈｕＡｂ１０、ｈｕＡｂ１１、ｈｕＡｂ１２、ｈｕＡｂ１３、ｈｕＡｂ１４、ｈｕＡｂ１５又はｈｕＡｂ１６の何れかであり得る。（図１〜２を参照）。本明細書に記載される組成物又は方法の何れかにおいて、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ’、及び（Ｆａｂ’）２から選択され得る。本明細書に記載される組成物又は方法の何れかにおいて、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はキメラ抗体であり得る。本明細書に記載される組成物又は方法の何れかにおいて、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＩｇＡ、ＩｇＧ及びＩｇＤから選択され得る。本明細書に記載される組成物又は方法の何れかにおいて、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はＩｇＧであり得る。本明細書に記載される方法の何れかにおいて、抗体はＩｇＧ１又はＩｇＧ２であり得る。
本明細書に記載される組成物又は方法の何れかにおいて、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はヒトＣＳＦ１Ｒに結合し、かつ／又はカニクイザルＣＳＦ１Ｒに結合し得る。本明細書に記載される組成物又は方法の何れかにおいて、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＣＳＦ１Ｒへのリガンド結合を遮断し得る。本明細書に記載される組成物又は方法の何れかにおいて、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＣＳＦ１Ｒ及び／又はＩＬ−３４のＣＳＦ１Ｒへの結合を遮断し得る。本明細書に記載される組成物又は方法の何れかにおいて、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＣＳＦ１Ｒに対するＣＳＦ１及びＩＬ−３４の両方の結合を遮断し得る。本明細書に記載される組成物又は方法の何れかにおいて、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、リガンド誘導ＣＳＦ１Ｒリン酸化を阻害し得る。本明細書に記載される組成物又は方法の何れかにおいて、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＣＳＦ１−及び／又はＩＬ−３４−誘導ＣＳＦ１Ｒリン酸化を阻害し得る。本明細書に記載される組成物又は方法の何れかにおいて、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、１ｎＭ未満の親和性（ＫＤ）でヒトＣＳＦ１Ｒに結合し得る。本明細書に記載される組成物又は方法の何れかにおいて、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＣＳＦ１又はＩＬ−３４の存在下で単球増殖及び／又は生存応答を阻害し得る。
図１Ａ−Ｃは、実施例１で論じたように、ヒト化抗体ｈｕＡｂ１からｈｕＡｂ１６の各々に対するヒト化重鎖可変領域のアラインメントを示す。囲み残基は、対応するマウス残基に戻されたヒトアクセプター配列中のアミノ酸である 図２Ａ−Ｃは、実施例１で論じたように、ヒト化抗体ｈｕＡｂ１からｈｕＡｂ１６の各々に対するヒト化軽鎖可変領域のアラインメントを示す。囲みアミノ酸は、対応するマウス残基に戻されたヒトアクセプター配列中の残基である 図３は、ＦＰＡ００８としても知られている、抗体ｈｕＡｂ１を用いた実施例４及び５に要約された臨床試験の概略図を示す。
詳細な説明
本発明は、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体を被験体に投与することを含む、被験体におけるＰＶＮＳの治療の方法を提供する。
本明細書で使用される節の見出しは、構成上の目的のためであり、記載する主題を限定するものとして解釈されるべきではない。特許出願及び刊行物を含む、本明細書中に引用される全ての参考文献は、任意の目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
定義
他に定義されない限り、本発明に関連して使用される科学技術用語は、当業者によって一般に理解される意味を有するものとする。更に、文脈によって特に要求されない限り、単数形の用語は複数形を含み、複数形の用語は単数形を含むものとする。
組み換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、組織培養及び形質転換（例えばエレクトロポレーション、リポフェクション）、酵素反応、及び精製技術に関連して使用される例示的な技術は、当技術分野で周知である。多くのこのような技術及び手順が記載されており、例えば、Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2nd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989))などが挙げられる。更に、化学合成、化学分析、医薬品調製、製剤及び送達、及び患者の治療のための例示的な技術も、当技術分野で周知である。
本出願において、「又は」の使用は、他に記載がない限り、「及び／又は」を意味する。複数従属請求項の文脈において、「又は」の使用は、１つ以上の先行する独立請求項又は従属請求項を代替としてのみ参照する。また、「要素」又は「構成要素」などの用語は、特段の記載がない限り、１つの単位を含む要素及び構成要素、並びに２つ以上の副次的単位を含む要素及び構成要素の両方を包含する。
本開示に従って利用される場合、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである。
「核酸分子」及び「ポリヌクレオチド」という用語は互換的に使用することができ、ヌクレオチドのポリマーを指す。そのようなヌクレオチドのポリマーは、天然及び／又は非天然のヌクレオチドを含み得、限定されないが、ＤＮＡ、ＲＮＡ及びＰＮＡを含む。「核酸配列」は、核酸分子又はポリヌクレオチドを含むヌクレオチドの直鎖配列を指す。
「ポリペプチド」及び「タンパク質」という用語は、アミノ酸残基のポリマーを指すために互換的に使用され、最小の長さに限定されない。そのようなアミノ酸残基のポリマーは、天然又は非天然のアミノ酸残基を含み得、限定されないが、アミノ酸残基のペプチド、オリゴペプチド、二量体、三量体、及び多量体を含む。全長タンパク質及びその断片の両方がこの定義に包含される。これらの用語はまた、ポリペプチドの発現後修飾、例えば、グリコシル化、シアリル化、アセチル化、リン酸化などを含む。更に、本発明の目的のために、「ポリペプチド」は、タンパク質が所望の活性を維持する限り、天然配列に対する欠失、付加及び置換（天然では一般に保存的）などの改変を含むタンパク質を指す。これらの改変は、部位特異的突然変異誘発のように意図的であってもよく、又はＰＣＲ増幅によるタンパク質又はエラーを産生する宿主の突然変異のように偶発的であってもよい。
用語「ＣＳＦ１Ｒ」は、本明細書では、Ｎ末端リーダー配列を伴うか又は伴わずに、Ｎ末端ＥＣＤ、膜貫通ドメイン、及び細胞内チロシンキナーゼドメインを含む完全長ＣＳＦ１Ｒを指す。幾つかの実施態様において、ＣＳＦ１Ｒは、配列番号１又は配列番号２のアミノ酸配列を有するヒトＣＳＦ１Ｒである。
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体に関しては、ＣＳＦ１及び／又はＩＬ−３４などのリガンドの「結合を遮断する」という用語、並びにその文法的変形は、ＣＳＦ１Ｒと、ＣＳＦ１及び／又はＩＬ−３４のようなＣＳＦ１Ｒリガンドとの間の相互作用を阻害する能力を指すために使用される。そのような阻害は、例えば、ＣＳＦ１Ｒ上の重複する結合部位、及び／又はリガンド親和性を変化させる抗体によって誘導されるＣＳＦ１Ｒのコンフォーメーション変化などに起因して、リガンド結合への直接干渉を含む、任意のメカニズムを介して発生し得る。「機能的」と呼ばれる抗体及び抗体断片は、そのような特性を有することにより特徴付けられる。
本明細書で使用する用語「抗体」は、重鎖の少なくとも相補性決定領域（ＣＤＲ）１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３並びに軽鎖の少なくともＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む分子を指し、この分子は抗原に結合することができる。抗体という用語は、Ｆｖ、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、及び（Ｆａｂ’）２のような、抗原に結合することができる断片を含む。抗体という用語には、限定されないが、キメラ抗体、ヒト化抗体、及びマウス、ヒト、カニクイザルなどの様々な種の抗体も含まれる。
幾つかの実施態様において、抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む。幾つかの実施態様において、抗体は、重鎖可変領域と重鎖定常領域の少なくとも一部とを含む少なくとも１つの重鎖、並びに軽鎖可変領域と軽鎖定常領域の少なくとも一部とを含む少なくとも１つの軽鎖を含む。幾つかの実施態様において、抗体は、２つの重鎖を含み、ここで各重鎖は、重鎖可変領域と重鎖定常領域の少なくとも一部とを含み、かつ抗体は、２つの軽鎖を含み、ここで各軽鎖は、軽鎖可変領域と軽鎖定常領域の少なくとも一部とを含む。本明細書中で使用される場合、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、又は、例えば、６つのＣＤＲ（３つの重鎖ＣＤＲ及び３つの軽鎖ＣＤＲ）を含む単一のポリペプチド鎖を含む任意の他の抗体は、重鎖及び軽鎖を有すると考えられる。幾つかのそのような実施態様では、重鎖は、３つの重鎖ＣＤＲを含む抗体の領域であり、軽鎖は、３つの軽鎖ＣＤＲを含む抗体の領域である。
本明細書で用いられる用語「重鎖可変領域」とは、重鎖ＣＤＲ１、フレームワーク（ＦＲ）２、ＣＤＲ２、ＦＲ３及びＣＤＲ３を含む領域を指す。幾つかの実施態様において、重鎖可変領域はまた、ＦＲ１の少なくとも一部及び／又はＦＲ４の少なくとも一部を含む。幾つかの実施態様において、重鎖ＣＤＲ１はＫａｂａｔ残基２６から３５に対応し、重鎖ＣＤＲ２はＫａｂａｔ残基５０から６５に対応し、重鎖ＣＤＲ３はＫａｂａｔ残基９５から１０２に対応する。例えば、Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest (1987及び1991, NIH, Bethesda, Md.）；及び図１を参照。幾つかの実施態様において、重鎖ＣＤＲ１はＫａｂａｔ残基３１から３５に対応し、重鎖ＣＤＲ２はＫａｂａｔ残基５０から６５に対応し、重鎖ＣＤＲ３はＫａｂａｔ残基９５から１０２に対応する。同文献を参照。
本明細書で使用する用語「重鎖定常領域」は、少なくとも３つの重鎖定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３を含む領域を指す。非限定的な例示的な重鎖定常領域には、γ、δ及びαが含まれる。非限定的な例示的な重鎖定常領域には、ε及びμも含まれる。各重鎖定常領域は抗体アイソタイプに対応する。例えば、γ定常領域を含む抗体はＩｇＧ抗体であり、δ定常領域を含む抗体はＩｇＤ抗体であり、α定常領域を含む抗体はＩｇＡ抗体である。更に、μ定常領域を含む抗体はＩｇＭ抗体であり、ε定常領域を含む抗体はＩｇＥ抗体である。特定のアイソタイプは、更にサブクラスに細分化することができる。例えば、ＩｇＧ抗体は、限定されないが、ＩｇＧ１（γ１定常領域を含む）、ＩｇＧ２（γ２定常領域を含む）、ＩｇＧ３（γ３定常領域を含む）、及びＩｇＧ４（γ４定常領域を含む）抗体を含み；ＩｇＡ抗体は、限定されないが、ＩｇＡ１（α１定常領域を含む）及びＩｇＡ２（α２定常領域を含む）抗体を含み；ＩｇＭ抗体は、限定されないが、ＩｇＭ１及びＩｇＭ２を含む。
幾つかの実施態様において、重鎖定常領域は、抗体に所望の特性を付与する１つ又は複数の突然変異（又は置換）、付加又は欠失を含む。非限定的な例示的な突然変異は、ＩｇＧ４モチーフＣＰＳＣＰをＣＰＰＣＰに変化させるＩｇＧ４ヒンジ領域（定常ドメインＣＨ１とＣＨ２との間）におけるＳ２４１Ｐ突然変異であり、これはＩｇＧ１の対応するモチーフに類似している。その突然変異は、幾つかの実施態様では、より安定なＩｇＧ４抗体をもたらす。例えば、Angal et al., Mol. Immunol. 30: 105-108 (1993); Bloom et al., Prot. Sci. 6: 407-415 (1997); Schuurman et al., Mol. Immunol. 38: 1-8 (2001)を参照。
本明細書で使用される用語「重鎖」は、リーダー配列を伴うか又は伴わなずに、少なくとも重鎖可変領域を含むポリペプチドを指す。幾つかの実施態様において、重鎖は、重鎖定常領域の少なくとも一部を含む。本明細書で使用される用語「完全長重鎖」は、リーダー配列を伴うか又は伴わなずに、重鎖可変領域及び重鎖定常領域を含むポリペプチドを指す。
本明細書で用いられる用語「軽鎖可変領域」とは、軽鎖ＣＤＲ１、フレームワーク（ＦＲ）２、ＣＤＲ２、ＦＲ３及びＣＤＲ３を含む領域を指す。幾つかの実施態様において、軽鎖可変領域はまた、ＦＲ１及び／又はＦＲ４を含む。幾つかの実施態様において、軽鎖ＣＤＲ１はＫａｂａｔ残基２４から３４に対応し、軽鎖ＣＤＲ２はＫａｂａｔ残基５０から５６に対応し、軽鎖ＣＤＲ３はＫａｂａｔ残基８９から９７に対応する。例えば、Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest (1987及び1991, NIH, Bethesda, Md.)；及び図１を参照。
本明細書で使用する用語「軽鎖定常領域」は、軽鎖定常ドメインＣＬを含む領域を指す。非限定的な例示的な軽鎖定常領域は、λ及びμを含む。
本明細書で使用される用語「軽鎖」は、リーダー配列を伴うか又は伴わなずに、少なくとも軽鎖可変領域を含むポリペプチドを指す。幾つかの実施態様において、軽鎖は、軽鎖定常領域の少なくとも一部を含む。本明細書で使用される用語「完全長軽鎖」は、リーダー配列を伴うか又は伴わなずに、軽鎖可変領域及び軽鎖定常領域を含むポリペプチドを指す。
本明細書で使用される「キメラ抗体」は、第１の種（マウス、ラット、カニクイザルなど）に由来する少なくとも１つの可変領域及び第２の種（ヒト、カニクイザルなど）に由来する少なくとも１つの定常領域を含む抗体を指す。幾つかの実施態様において、キメラ抗体は、少なくとも１つのマウス可変領域及び少なくとも１つのヒト定常領域を含む。幾つかの実施態様において、キメラ抗体は、少なくとも１つのカニクイザル可変領域及び少なくとも１つのヒト定常領域を含む。幾つかの実施態様において、キメラ抗体は、少なくとも１つのラット可変領域及び少なくとも１つのマウス定常領域を含む。幾つかの実施態様において、キメラ抗体の可変領域の全てが第１の種由来であり、キメラ抗体の定常領域の全てが第２の種由来である。
本明細書で使用される「ヒト化抗体」は、非ヒト可変領域のフレームワーク領域の少なくとも１つのアミノ酸がヒト可変領域からの対応するアミノ酸で置換されている抗体を指す。幾つかの実施態様において、ヒト化抗体は、少なくとも１つのヒト定常領域又はその断片を含む。幾つかの実施態様において、ヒト化抗体はＦａｂ、ｓｃＦｖ、（Ｆａｂ’）２などである。
本明細書で使用される「ＣＤＲ移植抗体」とは、第１（非ヒト）種の相補性決定領域（ＣＤＲ）が第２（ヒト）種のフレームワーク領域（ＦＲ）上に移植されているヒト化抗体を指す。
本明細書で使用される「ヒト抗体」は、ヒトにおいて産生される抗体、ＸｅｎｏＭｏｕｓｅ（登録商標）のようなヒト免疫グロブリン遺伝子を含む非ヒト動物において産生される抗体、及び抗体レパートリーが、ヒト免疫グロブリン配列に基づいている、ファージディスプレイなどのインビトロ法を用いて選択される抗体を指す。
用語「リーダー配列」は、哺乳動物細胞からのポリペプチドの分泌を促進する、ポリペプチドのＮ末端に位置するアミノ酸残基の配列を指す。リーダー配列は、成熟タンパク質を形成する哺乳動物細胞からのポリペプチドの輸送の際に切断され得る。リーダー配列は、天然又は合成であってもよく、それらは、それらが結合しているタンパク質に対して異種又は相同であってもよい。典型的なリーダー配列は、限定されるものではないが、ヒト軽鎖及び重鎖リーダー配列にそれぞれ対応する、例えば配列番号３及び４のアミノ酸配列などの抗体リーダー配列を含む。非限定的な例示的リーダー配列には、異種タンパク質からののリーダー配列も含まれる。幾つかの実施態様において、抗体はリーダー配列を欠いている。幾つかの実施態様において、抗体は、天然抗体リーダー配列及び異種リーダー配列から選択され得る少なくとも１つのリーダー配列を含む。
用語「ベクター」は、宿主細胞中で増殖し得るクローン化ポリヌクレオチド又はポリヌクレオチドを含むように操作され得るポリヌクレオチドを記載するために使用される。ベクターは、以下の要素のうちの１つ又は複数を含み得る：複製起点、目的のポリペプチドの発現を調節する１つ若しくは複数の調節配列（例えば、プロモーター及び／又はエンハンサーなど）、及び／又は１つ若しくは複数の選択マーカー遺伝子（例えば、抗生物質耐性遺伝子、及び比色アッセイ、例えばβ−ガラクトシダーゼで使用され得る遺伝子など）。用語「発現ベクター」は、宿主細胞において目的のポリペプチドを発現させるために使用されるベクターを指す。
「宿主細胞」は、ベクター又は単離されたポリヌクレオチドのレシピエントであり得る細胞、又はレシピエントであった細胞を指す。宿主細胞は、原核細胞又は真核細胞であり得る。例示的な真核細胞としては、哺乳動物細胞、例えば霊長類動物又は非霊長類動物細胞；真菌細胞、例えば酵母；植物細胞；及び昆虫細胞が含まれる。非限定的な例示的な哺乳動物細胞には、限定されるものではないが、ＮＳＯ細胞、ＰＥＲ．Ｃ６（登録商標）細胞（Ｃｒｕｃｅｌｌ）、及び２９３及びＣＨＯ細胞、並びにそれらの誘導体、例えば２９３−６Ｅ及びＤＧ４４細胞が含まれる。
本明細書で使用される用語「単離された」とは、それが典型的に自然界に見出される成分の少なくとも幾つかから分離された分子を指す。例えば、ポリペプチドは、それが産生された細胞の成分の少なくとも幾つかから分離される場合、「単離された」と言及される。ポリペプチドが発現後に細胞によって分泌される場合、それを産生する細胞からポリペプチドを含む上清を物理的に分離することは、ポリペプチドを「単離する」と考えられる。同様に、ポリヌクレオチドは、それが天然に典型的に見出される、より大きなポリヌクレオチド（例えば、ＤＮＡポリヌクレオチドの場合、ゲノムＤＮＡ又はミトコンドリアＤＮＡなど）の一部ではない場合「単離された」と言及され、又は、例えばＲＮＡポリヌクレオチドの場合には、それが産生された細胞の成分の少なくとも幾つかから分離される。従って、宿主細胞内のベクターに含まれるＤＮＡポリヌクレオチドは、そのポリヌクレオチドがそのベクター中に天然に見出されない限り、「単離された」と言及され得る。
用語「上昇したレベル」は、本明細書に記載のＰＶＮＳ又は他の状態に罹患していない一個体又は個体などの対照における同じ組織と比較した、被験体の特定の組織におけるタンパク質の、より高いレベルを意味する。上昇したレベルは、タンパク質の増加した発現、増加した安定性、減少した分解、増加した分泌、減少したクリアランスなどの任意のメカニズムの結果であり得る。
「減少させる」又は「減少させる」という用語は、被験体の特定の組織におけるタンパク質のレベルを少なくとも１０％低下させることを意味する。幾つかの実施態様において、ＣＳＦ１Ｒに結合する抗体などの薬剤は、被験体の特定の組織におけるタンパク質のレベルを、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％又は少なくとも９０％減少させる。幾つかの実施態様において、タンパク質のレベルは、ＣＳＦ１Ｒに結合する抗体などの薬剤と接触させる前のタンパク質のレベルと比較して減少する。
用語「耐性」は、治療剤に対する耐性の文脈で使用される場合、過去の治療剤の標準用量に対する被験体の応答と比較した、又は治療剤の標準用量に対する、同様の障害を有する同様の被験体の期待される応答と比較した、治療剤の標準用量に対する応答の減少又は応答の欠如を意味する。従って、幾つかの実施態様では、被験体は以前に治療剤を与えられていないが、被験体は治療剤に耐性であり得、又は被験体は、１つ又は複数の以前の機会に薬剤に応答した後に、治療剤に対する耐性を発生させ得る。
用語「被験体」及び「患者」は、本明細書においては、ヒトを指すために互換的に使用される。幾つかの実施態様において、限定されないが、げっ歯類、サル、ネコ、イヌ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、哺乳動物実験動物、哺乳類の家畜、哺乳類のスポーツ動物、及び哺乳類のペットを含む、他の哺乳動物を治療する方法もまた提供される。
本明細書で使用される用語「試料」とは、例えば、物理的、生化学的、化学的及び／又は生理学的特性に基づいて特徴付けられ、定量化され、及び／又は同定されるべき、細胞性及び／又は他の分子実体を含む、被験体から得られるか又はそれに由来する組成物を指す。典型的な試料は組織試料である。
用語「組織試料」は、被験体の組織から得られた類似細胞の集合を指す。組織試料の供給源は、新鮮な、凍結した、及び／又は保存した臓器又は組織試料又は生検又は吸引物からの固体組織；血液又は任意の血液成分；脊髄液、羊水、腹腔液、滑液又は間質液などの体液；被験体の妊娠期間又は発達の任意の時点からの細胞であり得る。幾つかの実施態様において、組織試料は、滑膜生検組織試料及び／又は滑液試料である。幾つかの実施態様において、組織試料は滑液試料である。組織試料はまた、初代細胞又は培養細胞又は細胞株であり得る。随意で、組織試料は疾患組織／臓器から得られる。組織試料は、防腐剤、抗凝固剤、緩衝剤、固定剤、栄養剤、抗生物質などの本質的に組織と自然に混合されない化合物を含み得る。本明細書で使用される「対照試料」又は「対照組織」は、被験体が治療されている疾患に罹患していないことが知られている、又は信じられている供給源から得られた試料、細胞又は組織を指す。
本明細書の目的のために、組織試料の「切片」は、組織試料の一部又は断片、例えば、組織の薄いスライス又は固体組織試料から切り出された細胞を意味する。
本明細書で使用される「色素性絨毛結節性滑膜炎」又は「ＰＶＮＳ」という用語は、滑膜が１つ又は複数の関節で肥厚して過成長する状態を指す。局在性ＰＶＮＳは、一般的に、関節をサポートする腱を含み、かつ／又は関節の１つの領域に発生し、一方びまん性ＰＶＮＳはより広範であり、関節全体を含む場合がある。びまん性ＰＶＮＳは、典型的には、股関節及び／又は膝関節のような大きな関節に影響を与えるが、局在性（又は結節性）ＰＶＮＳは、典型的には、手及び足などのより小さな関節で生じる。良性の増殖（良性腫瘍と呼ばれることもある）が進行し、隣接する骨及び／又は関節炎を損傷することがある。本出願に開示されているＰＶＮＳを治療する方法は、滑膜関節及び腱鞘を含む他の増殖性障害、例えば、腱鞘の巨細胞腫（ＧＣＴＴＳ）など、及び、びまん性腱滑膜巨細胞腫（ｄｔＴＧＣＴ）などの腱鞘炎巨細胞腫（ＴＧＣＴ）の治療にも使用することができる。
薬剤が、因子の活性（因子がリガンドである場合、１つ以上の受容体へのその結合を含む）を中和し、遮断し、阻害し、抑制し、低減し、かつ／又は干渉する場合、薬剤は因子活性を「拮抗する」。
本明細書で使用される「治療」は、治療的処置及び予防的（prophylactic）又は予防的（preventative）手段の両方を指し、この目的は、標的とされた病的状態又は障害を予防又は緩徐化する（軽減する）ことである。特定の実施態様では、用語「治療」は、ヒトを含む哺乳動物における疾患の治療薬の投与又は適用を包含し、疾患又は疾患の進行を阻害すること又は遅延させること；例えば、退縮を引き起こすこと、又は失われた、欠落した、若しくは欠陥のある機能を復元すること若しくは修復すること；非効率的なプロセスを刺激すること；又は重症度を低減させるために疾患のプラトーを引き起こすことによって、疾患を部分的に又は完全に緩和することを含む。用語「治療」はまた、任意の表現型の特徴の重症度を低減させること、及び／又はその特徴の発生率、程度、若しくは可能性を低減することを含む。治療を必要とする者には、既に障害を有する者並びに障害を起こしやすい者又は障害を予防すべき者が含まれる。
「有効量」又は「治療的有効量」という用語は、被験体における疾患又は障害を治療するために有効な薬物の量を指す。特定の実施態様では、有効量は、所望の治療的又は予防的結果を達成するために必要な用量及び期間で有効な量を指す。本発明の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の治療的有効量は、個体の疾患状態、年齢、性別、及び体重、及び個体において所望の応答を誘発する抗体又は複数の抗体の能力などの要因に従って変動し得る。治療的有効量は、抗体又は複数の抗体の任意の毒性又は有害な効果を、治療的に有益な効果が上回る量を包含する。幾つかの実施態様において、「有効量」なる表現は、ＰＶＮＳを治療するために有効な抗体の量を指す。
「予防的有効量」は、所望の予防的結果を達成するために必要な用量及び期間で有効な量を指す。典型的には、ただし必ずしもではないが、予防的用量は、疾患の前又は初期段階で被験体において使用されるので、予防的有効量は、治療的有効量未満であろう。
１つ又は複数の更なる治療剤と「組み合わせて」投与することは、同時（simultaneous）（併用（concurrent））及び任意の順序での連続（consecutive）（逐次（sequential））投与が含まれる。
「薬学的に許容される担体」とは、被験体への投与のための「薬学的組成物」を一緒に含む治療剤との使用のための、当技術分野において慣用の非毒性の固体、半固体、又は液体充填剤、希釈剤、カプセル化材料、処方助剤、又は担体を指す。薬学的に許容される担体は、使用される用量及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、製剤の他の成分と適合する。薬学的に許容される担体は、使用される製剤に適切である。例えば、治療剤が経口投与される場合、担体はゲルカプセルであってもよい。治療剤が皮下投与される場合、担体は理想的には皮膚に対して過敏ではなく、注射部位反応を引き起こさない。
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ヒト化抗体、キメラ抗体、マウス抗体、ヒト抗体、及び本明細書中で議論される重鎖及び／又は軽鎖ＣＤＲを含む抗体を含むが、これらに限定されない。
例示的なヒト化抗体
幾つかの実施態様において、ＣＳＦ１Ｒに結合するヒト化抗体が提供される。ヒト化抗体は、抗体治療薬に対する免疫応答をもたらすことができ、かつ治療薬の有効性の減少をもたらすことができる、非ヒト抗体に対するヒト免疫応答（例えば、ヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）応答）を低減又は排除するため、治療用分子として有用である。
非限定的な例示的なヒト化抗体は、本明細書に記載のｈｕＡｂ１からｈｕＡｂ１６を含む。非限定的な例示的なヒト化抗体は、ｈｕＡｂ１からｈｕＡｂ１６から選択される抗体の重鎖可変領域及び／又はｈｕＡｂ１からｈｕＡｂ１６から選択される抗体の軽鎖可変領域を含む抗体も含む。非限定的な例示的なヒト化抗体は、配列番号３９〜４５から選択される重鎖可変領域及び／又は配列番号４６〜５２から選択される軽鎖可変領域を含む。例示的なヒト化抗体は、限定されないが、０３０１，０３０２、及び０３１１から選択される抗体の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、並びに／又は軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含むヒト化抗体を含む。
幾つかの実施態様において、ヒト化抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、０３０１、０３０２、及び０３１１から選択される抗体の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、並びに／又は軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む。非限定的な例示的なヒト化抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１５，１６、及び１７；配列番号２１，２２、及び２３；並びに配列番号２７，２８、及び２９から選択される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のセットを含む抗体を含む。また、非限定的な例示的なヒト化抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１８、１９、及び２０；配列番号２４、２５、及び２６；並びに配列番号３０、３１、及び３２から選択される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のセットを含む抗体を含む。
非限定的な例示的なヒト化抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、表１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、並びに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のセットを含む抗体を含む（配列番号が示される；配列については表８を参照のこと）。表１の各行は、例示的抗体の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、並びに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を示す。
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更なる例示的なヒト化抗体
幾つかの実施態様において、ヒト化抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号９、１１、１３、及び３９から４５から選択される配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む重鎖を含み、ここで該抗体はＣＳＦ１Ｒに結合する。幾つかの実施態様において、ヒト化抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１０、１２、１４、及び４６から５２から選択される配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む軽鎖を含み、ここで該抗体はＣＳＦ１Ｒに結合する。幾つかの実施態様において、ヒト化抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号９、１１、１３、及び３９から４５から選択される配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む重鎖；及び配列番号１０、１２、１４、及び４６から５２から選択される配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む軽鎖を含み；ここで該抗体はＣＳＦ１Ｒに結合する。
本明細書中で使用される場合、特定のポリペプチドが、例えば、アミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるかどうかは、例えばコンピュータプログラムを用いて決定することができる。特定の配列が、例えば、参照配列と９５％同一であるかどうかを決定する場合、同一性のパーセンテージは、参照アミノ酸配列の全長にわたって計算される。
幾つかの実施態様において、ヒト化抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、本明細書中で議論されるＣＤＲの少なくとも１つを含む。すなわち、幾つかの実施態様では、ヒト化抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、本明細書中で議論される重鎖ＣＤＲ１、本明細書中で議論される重鎖ＣＤＲ２、本明細書中で議論される重鎖ＣＤＲ３、本明細書中で議論される軽鎖ＣＤＲ１、本明細書中で議論される軽鎖ＣＤＲ２、及び本明細書中で議論される軽鎖ＣＤＲ３を含む。更に、幾つかの実施態様において、ヒト化抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、本明細書中で議論されるＣＤＲに基づいて少なくとも１つの突然変異したＣＤＲを含み、ここで突然変異したＣＤＲは、本明細書で論じるＣＤＲに対して１、２、３、又は４個のアミノ酸置換を含む。幾つかの実施態様において、１つ又は複数のアミノ酸置換は保存的アミノ酸置換である。当業者は、特定のＣＤＲ配列に対して１つ又は複数の適切な保存的アミノ酸置換を選択することができ、ここでその適切な保存的アミノ酸置換は、突然変異したＣＤＲを含む抗体の結合特性を有意に変化させるとは予測されない。
例示的なヒト化抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はまた、本明細書に記載の抗体と、ＣＳＦ１Ｒへの結合について競合する抗体も含む。従って、幾つかの実施態様において、Ｆａｂ ０３０１、０３０２、及び０３１１；及びそれらのＦａｂの二価（すなわち、２つの重鎖及び２つの軽鎖を有する）抗体バージョンから選択される抗体と、ＣＳＦ１Ｒへの結合について競合する、ヒト化抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が提供される。
例示的なヒト化抗体定常領域
幾つかの実施態様において、本明細書に記載のヒト化抗体は、１つ又は複数のヒト定常領域を含む。幾つかの実施態様において、ヒト重鎖定常領域は、ＩｇＡ、ＩｇＧ、及びＩｇＤから選択されるアイソタイプのものである。幾つかの実施態様において、ヒト軽鎖定常領域は、κ及びから選択されるアイソタイプのものである。幾つかの実施態様において、本明細書に記載のヒト化抗体は、ヒトＩｇＧ定常領域を含む。幾つかの実施態様において、本明細書に記載のヒト化抗体は、ヒトＩｇＧ４重鎖定常領域を含む。幾つかのそのような実施態様において、本明細書に記載のヒト化抗体は、ヒトＩｇＧ４定常領域におけるＳ２４１Ｐ突然変異を含む。幾つかの実施態様において、本明細書に記載のヒト化抗体は、ヒトＩｇＧ４定常領域及びヒトκ軽鎖を含む。
重鎖定常領域の選択は、抗体がインビボでエフェクター機能を有するか否かを決定することができる。そのようなエフェクター機能は、幾つかの実施態様では、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）及び／又は補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）を含み、抗体が結合している細胞を死滅させる可能性がある。幾つかの腫瘍を処置する方法を含む幾つかの処置方法では、例えば、抗体が腫瘍の維持又は増殖を支持する細胞に結合する場合、細胞死滅が望ましい場合がある。腫瘍の維持又は増殖を支持することができる例示的な細胞としては、限定されないが、腫瘍細胞自身、腫瘍への脈管構造の補充を助ける細胞、リガンドを提供する細胞、増殖因子、又は腫瘍増殖若しくは腫瘍生存を支持若しくは促進するカウンター受容体を含む。幾つかの実施態様において、エフェクター機能が望ましい場合、ヒトＩｇＧ１重鎖又はヒトＩｇＧ３重鎖を含む抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が選択される。
幾つかの治療方法では、エフェクター機能は望ましくない可能性がある。例えば、幾つかの実施態様では、ＰＶＮＳの治療に使用される抗体がエフェクター機能を有さないことが望ましい場合がある。従って、幾つかの実施態様では、有意なエフェクター機能を欠く抗ＣＳＦ１Ｒ抗体がＰＶＮＳの治療に使用される。幾つかの実施態様において、ＰＶＮＳの治療のための抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ヒトＩｇＧ４又はＩｇＧ２重鎖定常領域を含む。幾つかの実施態様において、ＩｇＧ４定常領域は、Ｓ２４１Ｐ突然変異を含む。
抗体は、任意の方法によってヒト化され得る。ヒト化の非限定的な例示的な方法には、例えば、米国特許第５５３０１０１号；５５８５０８９号；５６９３７６１号；５６９３７６２号；６１８０３７０号; Jones et al., Nature 321: 522-525 (1986); Riechmann et al., Nature 332: 323-27 (1988); Verhoeyen et al., Science 239: 1534-36 (1988);及び米国特許出願公開第２００９／０１３６５００号に記載される方法を含む。
上記のように、ヒト化抗体は、非ヒト可変領域のフレームワーク領域の少なくとも１つのアミノ酸が、ヒトフレームワーク領域の対応する位置のアミノ酸で置換された抗体である。幾つかの実施態様において、非ヒト可変領域のフレームワーク領域の少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０つ、少なくとも１１つ、少なくとも１２つ、少なくとも１５つ、又は少なくとも２０個のアミノ酸が、１つ又は複数のヒトフレームワーク領域内の１つ又は複数の対応する位置からのアミノ酸で置換される。
幾つかの実施態様において、置換に使用される対応するヒトアミノ酸の幾つかは、異なるヒト免疫グロブリン遺伝子のフレームワーク領域由来である。すなわち、幾つかのそのような実施態様では、１つ又は複数の非ヒトアミノ酸が、第１のヒト抗体のヒトフレームワーク領域又は第１のヒト免疫グロブリン遺伝子によってコードされるヒトフレームワーク領域由来の対応するアミノ酸で置換されていても良く、１つ又は複数の非ヒトアミノ酸が、第２のヒト抗体のヒトフレームワーク領域又は第２のヒト免疫グロブリン遺伝子によってコードされるヒトフレームワーク領域由来の対応するアミノ酸で置換されていても良く、１つ又は複数の非ヒトアミノ酸が、第３のヒト抗体のヒトフレームワーク領域又は第３のヒト免疫グロブリン遺伝子によってコードされるヒトフレームワーク領域由来の対応するアミノ酸で置換されていても良い。更に、幾つかの実施態様では、単一のフレームワーク領域、例えばＦＲ２における置換に使用される対応するヒトアミノ酸の全てが、同じヒトフレームワーク由来である必要はない。しかし、幾つかの実施態様において、置換に使用される対応するヒトアミノ酸の全てが、同じヒト抗体由来であるか、又は同じヒト免疫グロブリン遺伝子によってコードされる。
幾つかの実施態様において、抗体は、１つ又は複数の全フレームワーク領域を対応するヒトフレームワーク領域で置換することによってヒト化される。幾つかの実施態様において、置換される非ヒトフレームワーク領域に対して最高レベルの相同性を有するヒトフレームワーク領域が選択される。幾つかの実施態様において、このようなヒト化抗体はＣＤＲ移植抗体である。
幾つかの実施態様において、ＣＤＲ移植に続いて、１つ又は複数のフレームワークアミノ酸がマウスフレームワーク領域の対応するアミノ酸に戻される。このような「逆突然変異」は、幾つかの実施態様において、１つ又は複数のＣＤＲの構造に寄与すると思われる、及び／又は抗原接触に関与している可能性がある、及び／又は抗体の全体的な構造的完全性に関与していると思われる１つ又は複数のマウスフレームワークアミノ酸を保持するようになされる。幾つかの実施態様において、１０個以下、９個以下、８個以下、７個以下、６個以下、５個以下、４個以下、３個以下、２個以下、１個、又は０個の逆突然変異がＣＤＲ移植後に抗体のフレームワーク領域に対してなされる。
幾つかの実施態様において、ヒト化抗体は、ヒト重鎖定常領域及び／又はヒト軽鎖定常領域も含む。
例示的なキメラ抗体
幾つかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はキメラ抗体である。幾つかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、少なくとも１つの非ヒト可変領域及び少なくとも１つのヒト定常領域を含む。幾つかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の可変領域の全ては非ヒト可変領域であり、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の定常領域の全てはヒト定常領域である。幾つかの実施態様において、キメラ抗体の１つ又は複数の可変領域は、マウス可変領域である。キメラ抗体のヒト定常領域は、非ヒト定常領域と同じアイソタイプである必要はなく、もしあれば、それは置き換えられる。キメラ抗体は、例えば、米国特許第４８１６５６７号；及びMorrison et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81: 6851-55 (1984)において議論される。
非限定的な例示的なキメラ抗体は、０３０１，０３０２、及び０３１１から選択される抗体の重鎖及び／又は軽鎖可変領域を含むキメラ抗体を含む。更なる非限定的な例示的なキメラ抗体は、０３０１、０３０２、及び０３１１から選択される抗体の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、並びに／又は軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含むキメラ抗体を含む。
非限定的な例示的なキメラ抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、重鎖及び軽鎖可変領域の以下の対を含む抗体を含む：配列番号９及び１０；配列番号１１及び１２；並びに配列番号１３及び１４。
非限定的な例示的な抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、上に示される表１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、並びに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のセットを含む抗体を含む。
更なる例示的なキメラ抗体
幾つかの実施態様において、キメラ抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号９、１１、１３、及び３９から４５から選択される配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む重鎖を含み、ここで該抗体はＣＳＦ１Ｒに結合する。幾つかの実施態様において、キメラ抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１０、１２、１４、及び４６から５２から選択される配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む軽鎖を含み、ここで該抗体はＣＳＦ１Ｒに結合する。幾つかの実施態様において、キメラ抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号９、１１、１３、及び３９から４５から選択される配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む重鎖；及び配列番号１０、１２、１４、及び４６から５２から選択される配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む軽鎖を含み；ここで該抗体はＣＳＦ１Ｒに結合する。
幾つかの実施態様において、キメラ抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、本明細書中で議論されるＣＤＲの少なくとも１つを含む。すなわち、幾つかの実施態様では、キメラ抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、本明細書中で議論される重鎖ＣＤＲ１、本明細書中で議論される重鎖ＣＤＲ２、本明細書中で議論される重鎖ＣＤＲ３、本明細書中で議論される軽鎖ＣＤＲ１、本明細書中で議論される軽鎖ＣＤＲ２、及び本明細書中で議論される軽鎖ＣＤＲ３を含む。更に、幾つかの実施態様において、キメラ抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、本明細書中で議論されるＣＤＲに基づいて少なくとも１つの突然変異したＣＤＲを含み、ここで突然変異したＣＤＲは、本明細書で論じるＣＤＲに対して１、２、３、又は４個のアミノ酸置換を含む。幾つかの実施態様において、１つ又は複数のアミノ酸置換は保存的アミノ酸置換である。当業者は、特定のＣＤＲ配列に対して１つ又は複数の適切な保存的アミノ酸置換を選択することができ、ここでその適切な保存的アミノ酸置換は、突然変異したＣＤＲを含む抗体の結合特性を有意に変化させるとは予測されない。
例示的なキメラ抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はまた、本明細書に記載の抗体と、ＣＳＦ１Ｒへの結合について競合するキメラ抗体も含む。従って、幾つかの実施態様において、Ｆａｂ ０３０１、０３０２、及び０３１１；及びそれらのＦａｂの二価（すなわち、２つの重鎖及び２つの軽鎖を有する）抗体バージョンから選択される抗体と、ＣＳＦ１Ｒへの結合について競合する、キメラ抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が提供される。
例示的なキメラ抗体定常領域
幾つかの実施態様において、本明細書に記載のキメラ抗体は、１つ又は複数のヒト定常領域を含む。幾つかの実施態様において、ヒト重鎖定常領域は、ＩｇＡ、ＩｇＧ、及びＩｇＤから選択されるアイソタイプのものである。幾つかの実施態様において、ヒト軽鎖定常領域は、κ及びから選択されるアイソタイプのものである。幾つかの実施態様において、本明細書に記載のキメラ抗体は、ヒトＩｇＧ定常領域を含む。幾つかの実施態様において、本明細書に記載のキメラ抗体は、ヒトＩｇＧ４重鎖定常領域を含む。幾つかのそのような実施態様において、本明細書に記載のキメラ抗体は、ヒトＩｇＧ４定常領域におけるＳ２４１Ｐ突然変異を含む。幾つかの実施態様において、本明細書に記載のキメラ抗体は、ヒトＩｇＧ４定常領域及びヒトκ軽鎖を含む。
上記のように、エフェクター機能が望ましいかどうかは、抗体を対象とする特定の治療方法に依存し得る。従って、幾つかの実施態様において、エフェクター機能が望ましい場合、ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域又はヒトＩｇＧ３重鎖定常領域を含むキメラ抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が選択される。幾つかの実施態様において、エフェクター機能が望ましくない場合、ヒトＩｇＧ４又はＩｇＧ２重鎖定常領域を含むキメラ抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が選択される。
例示的なヒト抗体
ヒト抗体は、任意の適切な方法によって作製することができる。非限定的な例示的な方法には、ヒト免疫グロブリン遺伝子座を含むトランスジェニックマウスにおいてヒト抗体を作製することが含まれる。例えば、Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 2551-55 (1993); Jakobovits et al., Nature 362: 255-8 (1993); Lonberg et al., Nature 368: 856-9 (1994)；並びに米国特許第５５４５８０７号；６７１３６１０号；６６７３９８６号；６１６２９６３号；５５４５８０７号；６３００１２９号；６２５５４５８号；５８７７３９７号；５８７４２９９号、及び５５４５８０６号を参照。
非限定的な例示的な方法はまた、ファージディスプレイライブラリーを用いてヒト抗体を作製することを含む。例えば、Hoogenboom et al., J. Mol. Biol. 227: 381-8 (1992); Marks et al., J. Mol. Biol. 222: 581-97 (1991)；及びPCT公開番号ＷＯ９９／１０４９４を参照。
幾つかの実施態様において、ヒト抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１の配列を有するポリペプチドに結合する。例示的なヒト抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はまた、本明細書に記載の抗体と、ＣＳＦ１Ｒへの結合について競合する抗体も含む。従って、幾つかの実施態様において、Ｆａｂ ０３０１、０３０２、及び０３１１；及びそれらのＦａｂの二価（すなわち、２つの重鎖及び２つの軽鎖を有する）抗体バージョンから選択される抗体と、ＣＳＦ１Ｒへの結合について競合する、ヒト抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が提供される。
幾つかの実施態様において、ヒト抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、１つ又は複数のヒト定常領域を含む。幾つかの実施態様において、ヒト重鎖定常領域は、ＩｇＡ、ＩｇＧ、及びＩｇＤから選択されるアイソタイプのものである。幾つかの実施態様において、ヒト軽鎖定常領域は、κ及びから選択されるアイソタイプのものである。幾つかの実施態様において、本明細書に記載のヒト抗体は、ヒトＩｇＧ定常領域を含む。幾つかの実施態様において、本明細書に記載のヒト抗体は、ヒトＩｇＧ４重鎖定常領域を含む。幾つかのそのような実施態様において、本明細書に記載のヒト抗体は、ヒトＩｇＧ４定常領域におけるＳ２４１Ｐ突然変異を含む。幾つかの実施態様において、本明細書に記載のヒト抗体は、ヒトＩｇＧ４定常領域及びヒトκ軽鎖を含む。
幾つかの実施態様において、エフェクター機能が望ましい場合、ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域又はヒトＩｇＧ３重鎖定常領域を含むヒト抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が選択される。幾つかの実施態様において、エフェクター機能が望ましくない場合、ヒトＩｇＧ４又はＩｇＧ２重鎖定常領域を含むヒト抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が選択される。
更なる例示的な抗ＣＳＦ１Ｒ抗体
例示的な抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、限定されるものではないが、例えば本明細書に記載のＣＤＲ配列の１つ又は複数を含む、マウス抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、キメラ抗体、及び操作された抗体を含む。幾つかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、本明細書に記載の重鎖可変領域を含む。幾つかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、本明細書に記載の軽鎖可変領域を含む。幾つかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、本明細書に記載の重鎖可変領域及び本明細書に記載の軽鎖可変領域を含む。幾つかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、本明細書に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む。幾つかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、本明細書に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む。幾つかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、本明細書に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３並びに本明細書に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む。
幾つかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、Ｆａｂ ０３０１、０３０２、及び０３１１から選択される抗体の重鎖可変領域を含む。非限定的な例示的な抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ヒト化抗体ｈｕＡｂ１からｈｕＡｂ１６から選択される抗体の重鎖可変領域を含む抗体も含む。非限定的な例示的な抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号９、１１、１３、及び３９から４５から選択される配列を含む重鎖可変領域を含む抗体を含む。
幾つかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、Ｆａｂ ０３０１、０３０２、及び０３１１から選択される抗体の軽鎖可変領域を含む。非限定的な例示的な抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ヒト化抗体ｈｕＡｂ１からｈｕＡｂ１６から選択される抗体の軽鎖可変領域を含む抗体も含む。非限定的な例示的な抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１０、１２、１４、及び４６から５２から選択される配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体を含む。
幾つかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、Ｆａｂ ０３０１、０３０２、及び０３１１から選択される抗体の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む。非限定的な例示的な抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ヒト化抗体ｈｕＡｂ１からｈｕＡｂ１６から選択される抗体の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体も含む。非限定的な例示的な抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、重鎖及び軽鎖可変領域の以下の対を含む抗体を含む：配列番号９及び１０；配列番号１１及び１２；並びに配列番号１３及び１４；配列番号３９及び４０；配列番号４１及び４２；配列番号４３及び４４；配列番号４５及び４６；配列番号４７及び４８；配列番号４９及び５０；並びに配列番号５１及び５２。非限定的な例示的な抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はまた、重鎖及び軽鎖の以下の対を含む抗体を含む：配列番号３３及び３４；配列番号３５及び３６；並びに配列番号３７及び３８。
幾つかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、Ｆａｂ ０３０１、０３０２、及び０３１１から選択される抗体の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む。非限定的な例示的な抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１５，１６、及び１７；配列番号２１、２２、及び２３；並びに配列番号２７、２８、及び２９から選択される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のセットを含む抗体を含む。
幾つかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、Ｆａｂ ０３０１，０３０２、及び０３１１から選択される抗体の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む。非限定的な例示的な抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１８、１９、及び２０；配列番号２４、２５、及び２６；並びに配列番号３０、３１、及び３２から選択される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のセットを含む抗体を含む。
幾つかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、Ｆａｂ ０３０１、０３０２、及び０３１１から選択される抗体の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、並びに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む。
非限定的な例示的な抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、上に示される表１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、並びに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のセットを含む抗体を含む。
更なる例示的な抗体
幾つかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号９、１１、１３、及び３９から４５から選択される配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む重鎖を含み、ここで該抗体はＣＳＦ１Ｒに結合する。幾つかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１０、１２、１４、及び４６から５２から選択される配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む軽鎖を含み、ここで該抗体はＣＳＦ１Ｒに結合する。幾つかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号９、１１、１３、及び３９から４５から選択される配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む重鎖；及び配列番号１０、１２、１４、及び４６から５２から選択される配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む軽鎖を含み；ここで該抗体はＣＳＦ１Ｒに結合する。
幾つかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、本明細書中で議論されるＣＤＲの少なくとも１つを含む。すなわち、幾つかの実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、本明細書中で議論される重鎖ＣＤＲ１、本明細書中で議論される重鎖ＣＤＲ２、本明細書中で議論される重鎖ＣＤＲ３、本明細書中で議論される軽鎖ＣＤＲ１、本明細書中で議論される軽鎖ＣＤＲ２、及び本明細書中で議論される軽鎖ＣＤＲ３を含む。更に、幾つかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、本明細書中で議論されるＣＤＲに基づいて少なくとも１つの突然変異したＣＤＲを含み、ここで突然変異したＣＤＲは、本明細書で論じるＣＤＲに対して１、２、３、又は４個のアミノ酸置換を含む。幾つかの実施態様において、１つ又は複数のアミノ酸置換は保存的アミノ酸置換である。当業者は、特定のＣＤＲ配列に対して１つ又は複数の適切な保存的アミノ酸置換を選択することができ、ここでその適切な保存的アミノ酸置換は、突然変異したＣＤＲを含む抗体の結合特性を有意に変化させるとは予測されない。
例示的な抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はまた、本明細書に記載の抗体と、ＣＳＦ１Ｒへの結合について競合する抗体も含む。従って、幾つかの実施態様において、Ｆａｂ ０３０１、０３０２、及び０３１１；及びそれらのＦａｂの二価（すなわち、２つの重鎖及び２つの軽鎖を有する）抗体バージョンから選択される抗体と、ＣＳＦ１Ｒへの結合について競合する、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が提供される。
例示的な抗体定常領域
幾つかの実施態様において、本明細書に記載の抗体は、１つ又は複数のヒト定常領域を含む。幾つかの実施態様において、ヒト重鎖定常領域は、ＩｇＡ、ＩｇＧ、及びＩｇＤから選択されるアイソタイプのものである。幾つかの実施態様において、ヒト軽鎖定常領域は、κ及びから選択されるアイソタイプのものである。幾つかの実施態様において、本明細書に記載の抗体は、ヒトＩｇＧ定常領域を含む。幾つかの実施態様において、本明細書に記載の抗体は、ヒトＩｇＧ４重鎖定常領域を含む。幾つかのそのような実施態様において、本明細書に記載の抗体は、ヒトＩｇＧ４定常領域におけるＳ２４１Ｐ突然変異を含む。幾つかの実施態様において、本明細書に記載の抗体は、ヒトＩｇＧ４定常領域及びヒトκ軽鎖を含む。
上記のように、エフェクター機能が望ましいかどうかは、抗体を対象とする特定の治療方法に依存し得る。従って、幾つかの実施態様において、エフェクター機能が望ましい場合、ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域又はヒトＩｇＧ３重鎖定常領域を含む抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が選択される。幾つかの実施態様において、エフェクター機能が望ましくない場合、ヒトＩｇＧ４又はＩｇＧ２重鎖定常領域を含む抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が選択される。
例示的な抗ＣＳＦ１Ｒ重鎖可変領域
幾つかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体重鎖可変領域が提供される。幾つかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体重鎖可変領域は、マウス可変領域、ヒト可変領域、又はヒト化可変領域である。
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体重鎖可変領域は、重鎖ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、及びＣＤＲ３を含む。幾つかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体重鎖可変領域は、重鎖ＦＲ１及び／又はＦＲ４を更に含む。非限定的な例示的な重鎖可変領域は、限定されないが、配列番号９，１１，１３及び３９から４５から選択されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む。
幾つかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体重鎖可変領域は、配列番号１５、２１、及び２７から選択される配列を含むＣＤＲ１を含む。
幾つかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体重鎖可変領域は、配列番号１６、２２、及び２８から選択される配列を含むＣＤＲ２を含む。
幾つかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体重鎖可変領域は、配列番号１７、２３、及び２９から選択される配列を含むＣＤＲ３を含む。
非限定的な例示的な重鎖可変領域は、限定されないが、配列番号１５，１６、及び１７；配列番号２１，２２、及び２３；並びに配列番号２７，２８、及び２９から選択されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のセットを含む重鎖可変領域を含む。
幾つかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体重鎖は、配列番号９、１１、１３、及び３９から４５から選択される配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一である可変領域配列を含み、ここで重鎖は、軽鎖とともに、ＣＳＦ１Ｒに結合する抗体を形成することができる。
幾つかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体重鎖は、本明細書中で議論されるＣＤＲの少なくとも１つを含む。すなわち、幾つかの実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体重鎖は、本明細書中で議論される重鎖ＣＤＲ１、本明細書中で議論される重鎖ＣＤＲ２、及び本明細書中で議論される重鎖ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つのＣＤＲを含む。更に、幾つかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体重鎖は、本明細書中で議論されるＣＤＲに基づいて少なくとも１つの突然変異したＣＤＲを含み、ここで突然変異したＣＤＲは、本明細書で論じるＣＤＲに対して１、２、３、又は４個のアミノ酸置換を含む。幾つかの実施態様において、１つ又は複数のアミノ酸置換は保存的アミノ酸置換である。当業者は、特定のＣＤＲ配列に対して１つ又は複数の適切な保存的アミノ酸置換を選択することができ、ここでその適切な保存的アミノ酸置換は、突然変異したＣＤＲを含む重鎖の結合特性を有意に変化させるとは予測されない。
幾つかの実施態様において、重鎖は重鎖定常領域を含む。幾つかの実施態様において、重鎖はヒト重鎖定常領域を含む。幾つかの実施態様において、ヒト重鎖定常領域は、ＩｇＡ、ＩｇＧ、及びＩｇＤから選択されるアイソタイプのものである。幾つかの実施態様において、ヒト重鎖定常領域はＩｇＧ定常領域である。幾つかの実施態様において、重鎖はヒトｉｇＧ４重鎖定常領域を含む。幾つかの実施態様において、ヒトＩｇＧ４重鎖定常領域は、Ｓ２４１Ｐ突然変異を含む。
幾つかの実施態様において、エフェクター機能が望ましい場合、重鎖はヒトＩｇＧ１又はＩｇＧ３重鎖定常領域を含む。幾つかの実施態様において、エフェクター機能が望ましくない場合、重鎖はヒトＩｇＧ４又はＩｇＧ２重鎖定常領域を含む。
例示的な抗ＣＳＦ１Ｒ軽鎖可変領域
幾つかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体軽鎖可変領域が提供される。幾つかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体軽鎖可変領域は、マウス可変領域、ヒト可変領域、又はヒト化可変領域である。
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体軽鎖可変領域は、軽鎖ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、及びＣＤＲ３を含む。幾つかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体軽鎖可変領域は、軽鎖ＦＲ１及び／又はＦＲ４を更に含む。非限定的な例示的な軽鎖可変領域は、配列番号１０、１２、１４、及び４６から５２から選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。
幾つかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体軽鎖可変領域は、配列番号１８、２４、及び３０から選択される配列を含むＣＤＲ１を含む。
幾つかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体軽鎖可変領域は、配列番号１９、２５、及び３１から選択される配列を含むＣＤＲ２を含む。
幾つかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体軽鎖可変領域は、配列番号２０、２６、及び３２から選択される配列を含むＣＤＲ３を含む。
非限定的な例示的な軽鎖可変領域は、限定されないが、配列番号１８、１９、及び２０；配列番号２４、２５、及び２６；並びに配列番号３０、３１、及び３２から選択されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のセットを含む軽鎖可変領域を含む。
幾つかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体軽鎖は、配列番号１０、１２、１４、及び４６から５２から選択される配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一である可変領域配列を含み、ここで軽鎖は、重鎖とともに、ＣＳＦ１Ｒに結合する抗体を形成することができる。
幾つかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体軽鎖は、本明細書中で議論されるＣＤＲの少なくとも１つを含む。すなわち、幾つかの実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体軽鎖は、本明細書中で議論される軽鎖ＣＤＲ１、本明細書中で議論される軽鎖ＣＤＲ２、及び本明細書中で議論される軽鎖ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つのＣＤＲを含む。更に、幾つかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体軽鎖は、本明細書中で議論されるＣＤＲに基づいて少なくとも１つの突然変異したＣＤＲを含み、ここで突然変異したＣＤＲは、本明細書で論じるＣＤＲに対して１、２、３、又は４個のアミノ酸置換を含む。幾つかの実施態様において、１つ又は複数のアミノ酸置換は保存的アミノ酸置換である。当業者は、特定のＣＤＲ配列に対して１つ又は複数の適切な保存的アミノ酸置換を選択することができ、ここでその適切な保存的アミノ酸置換は、突然変異したＣＤＲを含む軽鎖の結合特性を有意に変化させるとは予測されない。
幾つかの実施態様において、軽鎖はヒト軽鎖定常領域を含む。幾つかの実施態様において、ヒト軽鎖定常領域は、ヒトκ軽鎖定常領域及びヒトλ軽鎖定常領域から選択される。
例示的な更なるＣＳＦ１Ｒ結合分子
幾つかの実施態様において、ＣＳＦ１Ｒに結合する更なる分子が提供される。そのような分子としては、限定されないが、非カノニカル足場、例えば抗カリン、アドネクチン、アンキリンリピートなどを含む。例えば、Hosse et al., Prot. Sci. 15:14 (2006); Fiedler, M. and Skerra, A., “Non-Antibody Scaffolds," pp.467-499 in Handbook of Therapeutic Antibodies, Dubel, S., ed., Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2007を参照。
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の例示的な特性
幾つかの実施態様において、上記の構造を有する抗体は、１ｎＭ未満の結合親和性（Ｋ Ｄ）でＣＳＦ１Ｒに結合し、ＣＳＦ１及び／又はＩＬ−３４のＣＳＦ１Ｒへの結合を遮断し、ＣＳＦ１及び／又はＩＬ−３４によって誘導されるＣＳＦ１Ｒリン酸化を阻害する。
幾つかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＣＳＦ１Ｒの細胞外ドメイン（ＣＳＦ１Ｒ−ＥＣＤ）に結合する。幾つかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、１ｎＭ未満、０．５ｎＭ未満、０．１ｎＭ未満、又は０．０５ｎＭ未満のＣＳＦ１Ｒに対する結合親和性（ＫＤ）を有する。幾つかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、０．０１と１ｎＭの間、０．０１と０．５ｎＭの間、０．０１と０．１ｎＭの間、０．０１と０．０５ｎＭの間、又は０．０２と０．０５ｎＭの間のＫＤを有する。
幾つかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＣＳＦ１Ｒへのリガンド結合を遮断する。幾つかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＣＳＦ１のＣＳＦ１Ｒへの結合を遮断する。幾つかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＩＬ−３４のＣＳＦ１Ｒへの結合を遮断する。幾つかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＣＳＦ１Ｒに対するＣＳＦ１及びＩＬ−３４の両方の結合を遮断する。幾つかの実施態様において、リガンド結合を遮断する抗体は、ＣＳＦ１Ｒの細胞外ドメインに結合する。幾つかの実施態様において、任意の目的のために参照により本明細書に組み込まれる、例えば、米国特許第８２０６７１５号（Ｂ２）の実施例７に記載されるアッセイを使用して、抗体が、ＣＳＦ１Ｒへのリガンドの検出可能な結合の量を少なくとも５０％減少させる場合、ＣＳＦ１Ｒへのリガンド結合を遮断する。幾つかの実施態様において、抗体は、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％、ＣＳＦ１Ｒに対するリガンドの検出可能な結合の量を減少させる。幾つかの実施態様において、抗体は、リガンド結合を少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％など遮断すると言われている。
幾つかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、リガンド誘導性ＣＳＦ１Ｒリン酸化を阻害する。幾つかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＣＳＦ１誘導性ＣＳＦ１Ｒリン酸化を阻害する。幾つかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＩＬ−３４誘導性ＣＳＦ１Ｒリン酸化を阻害する。幾つかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＣＳＦ１誘導性及びＩＬ−３４誘導性ＣＳＦ１Ｒリン酸化の両方を阻害する。幾つかの実施態様において、任意の目的のために参照により本明細書に組み込まれる、例えば、米国特許第８２０６７１５号（Ｂ２）の実施例６に記載されるアッセイを使用して、抗体が、検出可能なリガンド誘導性ＣＳＦ１Ｒリン酸化の量を少なくとも５０％減少させる場合、「リガンド誘導性ＣＳＦ１Ｒリン酸化を阻害する」と考えられる。幾つかの実施態様において、抗体は、検出可能なリガンド誘導性ＣＳＦ１Ｒリン酸化の量を少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％減少させる。幾つかのそのような実施態様において、抗体は、リガンド誘導性ＣＳＦ１Ｒリン酸化を少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％など阻害すると言われている。
幾つかの実施態様において、抗体は、ＣＳＦ１及び／又はＩＬ−３４の存在下での単球増殖及び／又は生存応答を阻害する。幾つかの実施態様において、任意の目的のために参照により本明細書に組み込まれる、例えば、米国特許第８２０６７１５号（Ｂ２）の実施例１０に記載されるアッセイを使用して、抗体が、ＣＳＦ１及び／又はＩＬ−３４の存在下で単球増殖及び／又は生存応答の量を少なくとも５０％減少させる場合、「単球増殖及び／又は生存応答を阻害する」と考えられる。幾つかの実施態様において、抗体は、ＣＳＦ１及び／又はＩＬ−３４の存在下で単球増殖及び／又は生存応答の量を少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％減少させる。幾つかのそのような実施態様において、抗体は、単球増殖及び／又は生存応答を少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％など阻害すると言われている。
例示的な抗体コンジュゲート
幾つかの実施態様において、抗体は、標識及び／又は細胞傷害性剤にコンジュゲートされる。本明細書で使用される場合、標識は、抗体の検出を容易にする、かつ／又は抗体が結合する分子の検出を容易にする部分である。非限定的な例示的な標識は、限定されないが、放射性同位元素、蛍光基、酵素基、化学発光基、ビオチン、エピトープタグ、金属結合タグなどを含む。当業者は、意図する用途に応じて適切な標識を選択することができる。
本明細書中で使用される場合、細胞傷害性剤は、１つ又は複数の細胞の増殖能を低減させる部分である。細胞が増殖しにくくなると、例えば、細胞がアポトーシスを受けるか、そうでなければ死滅する、細胞が細胞周期を進行できない、かつ／又は分裂しない、細胞が分化するなどの理由で、細胞は増殖能を低減させる。非限定的な例示的な細胞傷害性剤としては、放射性同位体、毒素、及び化学療法剤が挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、意図する用途に応じて適切な細胞傷害性を選択することができる。
幾つかの実施態様において、標識及び／又は細胞傷害性剤は、インビトロで化学的方法を用いて抗体にコンジュゲートされる。コンジュゲーションの非限定的な例示的な化学的方法は、当技術分野で公知であり、えば、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｅｓ（以前はＰｉｅｒｃｅ；Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）、Ｐｒｏｚｙｍｅ（Ｈａｙｗａｒｄ、ＣＡ）、ＳＡＣＲＩ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ （Ｃａｌｇａｒｙ、Ｃａｎａｄａ）、ＡｂＤ Ｓｅｒｏｔｅｃ （Ｒａｌｅｉｇｈ、Ｎｃ）などから市販されているサービス、方法及び／又は試薬を含む。幾つかの実施態様では、標識及び／又は細胞傷害性剤がポリペプチドである場合、標識及び／又は細胞傷害性剤は、少なくとも１つの抗体鎖を有する同じ発現ベクターから発現され、抗体鎖に融合された標識及び／又は細胞傷害剤を含むポリペプチドを産生することができる。当業者であれば、目的とする用途に応じて標識及び／又は細胞傷害性剤を抗体にコンジュゲートさせるための適切な方法を選択することができる。
例示的なリーダー配列
幾つかの分泌タンパク質を大量に発現及び分泌するためには、異種タンパク質由来のリーダー配列が望ましい場合がある。幾つかの実施態様において、リーダー配列は、軽鎖及び重鎖リーダー配列である配列番号３及び４からそれぞれ選択される。幾つかの実施態様において、リーダー配列が分泌プロセスの間にＥＲにおいて除去されるので、得られる成熟ポリペプチドは変化しないままであり得るという点において、異種リーダー配列を用いることが有利であり得る。異種リーダー配列の付加は、幾つかのタンパク質を発現及び分泌するために必要とされ得る。
特定の例示的リーダー配列配列は、例えばシンガポール国立大学生化学部門によって維持されるオンラインリーダー配列データベースに記載されている。Choo et al., BMC Bioinformatics, 6: 249 (2005)；及びＰＣＴ公開番号ＷＯ２００６／０８１４３０を参照。
抗体をコードする核酸分子
抗体の１つ又は複数の鎖をコードするポリヌクレオチドを含む核酸分子が提供される。幾つかの実施態様において、核酸分子は、抗体の重鎖又は軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含む。幾つかの実施態様において、核酸分子は、抗体の重鎖をコードするポリヌクレオチド及び軽鎖をコードするポリヌクレオチドの両方を含む。幾つかの実施態様において、第１の核酸分子は、重鎖をコードする第１のポリヌクレオチドを含み、第２の核酸分子は、軽鎖をコードする第２のポリヌクレオチドを含む。
幾つかの実施態様において、重鎖及び軽鎖は、２つの別個のポリペプチドとして、１つの核酸分子又は２つの別個の核酸分子から発現される。幾つかの実施態様において、例えば、抗体がｓｃＦｖである場合、単一のポリヌクレオチドは、一緒に連結された重鎖及び軽鎖の両方を含む単一のポリペプチドをコードする。
幾つかの実施態様において、抗体の重鎖又は軽鎖をコードするポリヌクレオチドは、翻訳された場合、重鎖又は軽鎖のＮ末端に位置するリーダー配列をコードするヌクレオチド配列を含む。上で議論されるように、リーダー配列は、天然の重鎖若しくは軽鎖リーダー配列であってもよく、又は別の異種リーダー配列であってもよい。
核酸分子は、当技術分野で慣用の組み換えＤＮＡ技術を用いて構築することができる。幾つかの実施態様では、核酸分子は、選択された宿主細胞における発現に適した発現ベクターである。
抗体の発現及び産生
ベクター
抗体重鎖及び／又は軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含むベクターが提供される。抗体重鎖及び／又は軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含むベクターもまた提供される。このようなベクターとしては、限定されるものではないが、ＤＮＡベクター、ファージベクター、ウイルスベクター、レトロウイルスベクターなどが挙げられる。幾つかの実施態様では、ベクターは、重鎖をコードする第１のポリヌクレオチド配列及び軽鎖をコードする第２のポリヌクレオチド配列を含む。幾つかの実施態様では、重鎖及び軽鎖は、２つの別個のポリペプチドとしてベクターから発現される。幾つかの実施態様では、重鎖及び軽鎖は、例えば、抗体がｓｃＦｖである場合、単一のポリペプチドの一部として発現される。
幾つかの実施態様では、第１のベクターは、重鎖をコードする第１のポリヌクレオチドを含み、第２のベクターは、軽鎖をコードする第２のポリヌクレオチドを含む。幾つかの実施態様では、第１のベクター及び第２のベクターは、同様の量（同様のモル量又は類似の質量の量など）で宿主細胞にトランスフェクトされる。幾つかの実施態様では、第１のベクターと第２のベクターが５：１〜１：５の間のモル比又は質量比が、宿主細胞にトランスフェクトされる。幾つかの実施態様では、重鎖をコードするベクター及び軽鎖をコードするベクターについて１：１と１：５の間の質量比が使用される。幾つかの実施態様では、重鎖をコードするベクター及び軽鎖をコードするベクターについて１：１と１：２との間の質量比が使用される。
幾つかの実施態様では、ＣＨＯ若しくはＣＨＯ由来の細胞、又はＮＳ０細胞におけるポリペプチドの発現に最適化されたベクターが選択される。例示的なそのようなベクターは、例えば、Running Deer et al., Biotechnol. Prog. 20:880-889 (2004)に記載される。
幾つかの実施態様では、ヒトを含む動物における抗体重鎖及び／又は抗体軽鎖の生体内発現のためにベクターが選択される。幾つかの実施態様では、ポリペプチドの発現は、組織特異的様式で機能するプロモーターの制御下にある。例えば、肝臓特異的プロモーターは、例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００６／０７６２８８に記載されている。
宿主細胞
様々な実施態様において、抗体重鎖及び／又は軽鎖は、原核細胞、例えば、細菌細胞において；又は真核細胞において、例えば（酵母のような）真菌細胞、植物細胞、昆虫細胞、及び哺乳動物細胞などにおいて発現され得る。そのような発現は、例えば、当技術分野で公知の手順に従って実施され得る。ポリペプチドを発現するために使用され得る例示的な真核細胞には、限定されないが、ＣＯＳ細胞（ＣＯＳ細胞を含む）；２９３細胞（２９３−６Ｅ細胞を含む）；ＣＨＯ細胞（ＣＨＯ−Ｓ及びＤＧ４４細胞を含む）；ＰＥＲ．Ｃ６（登録商標）細胞（Ｃｒｕｃｅｌｌ）；及びＮＳ０細胞が含まれる。幾つかの実施態様において、抗体重鎖及び／又は軽鎖は、酵母において発現され得る。例えば、米国公開番号ＵＳ２００６／０２７００４５（Ａ１）を参照されたい。幾つかの実施態様において、特定の真核宿主細胞は、抗体重鎖及び／又は軽鎖に対する所望の翻訳後修飾を行う能力に基づいて選択される。例えば、幾つかの実施態様では、ＣＨＯ細胞は、２９３細胞で産生された同じポリペプチドよりも高いレベルのシアリル化を有するポリペプチドを産生する。
１つ又は複数の核酸の所望の宿主細胞への導入は、限定されるものではないが、リン酸カルシウムトランスフェクション、ＤＥＡＥ−デキストラン媒介トランスフェクション、カチオン性脂質媒介トランスフェクション、エレクトロポレーション、形質導入、感染などを含む任意の方法によって達成することができる。非限定的な例示的な方法は、例えば、Sambrook et al.,Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 3rd ed.Cold Spring Harbor Laboratory Press (2001)に記載されている。核酸は、任意の適切な方法に従って、所望の宿主細胞において一過性に又は安定的にトランスフェクトされ得る。
幾つかの実施態様において、任意の適切な方法に従って、ポリペプチドをコードする１つ又は複数の核酸分子で遺伝子操作又はトランスフェクトされた動物において、１つ又は複数のポリペプチドをインビボで産生させることができる。
抗体の精製
抗体は、任意の適切な方法によって精製することができる。そのような方法には、親和性マトリックス又は疎水性相互作用クロマトグラフィーの使用が含まれるが、これらに限定されない。適切な親和性リガンドには、抗体定常領域に結合する抗原及びリガンドが含まれる。例えば、定常領域に結合し、抗体を精製するために、プロテインＡ、プロテインＧ、プロテインＡ／Ｇ、又は抗体アフィニティーカラムを使用することができる。疎水性相互作用クロマトグラフィー、例えばブチル又はフェニルカラムも、幾つかのポリペプチドを精製するのに適している。ポリペプチドを精製する多くの方法が当技術分野で公知である。
無細胞抗体産生
幾つかの実施態様において、抗体は無細胞系で産生される。非限定的な例示的な無細胞系は、例えば、Sitaraman et al., Methods Mol. Biol. 498: 229-44 (2009); Spirin, Trends Biotechnol. 22: 538-45 (2004); Endo et al., Biotechnol. Adv. 21: 695-713 (2003)に記載される。
治療的組成物及び方法
色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）及び他の状態を治療する方法
幾つかの実施態様において、有効量の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体を投与することを含む、ＰＶＮＳを治療するための方法が提供される。幾つかの実施態様において、ＰＶＮＳはびまん性ＰＶＮＳである。幾つかの実施態様において、ＰＶＮＳは股関節及び／又は膝関節にある。幾つかの実施態様において、ＰＶＮＳは手又は足の関節にある。幾つかの実施態様において、有効量の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体を投与することを含む、滑膜関節及び腱鞘を含む他の増殖性障害、例えば腱鞘の巨細胞腫（ＧＣＴＴＳ）及び腱鞘炎巨細胞腫（ＴＧＣＴ）などの治療する方法が提供される。幾つかの実施態様において、抗体は、本明細書中に記載される用量で、例えば、少なくとも１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも４ｍｇ／ｋｇ、少なくとも８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１６ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも３０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも４０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも５０ｍｇ／ｋｇ、又は少なくとも１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。幾つかの実施態様において、抗体は、本明細書に記載される用量で、例えば１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、又は４ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。幾つかの実施態様において、抗体は、本明細書に記載される頻度で、例えば、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、８週間に１回、又は１０週間に１回投与される。幾つかの実施態様において、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、少なくとも１１回、又は少なくとも１２回の用量を、抗体治療の過程の間に投与することができる。
幾つかの実施態様において、ＣＳＦ１Ｒに結合する抗体によるＰＶＮＳの治療は、抗体の少なくとも２回、又は少なくとも３回、又は少なくとも４回の投与後に、少なくとも３０％、又は少なくとも４０％、又は少なくとも５０％、又は少なくとも６０％、又は少なくとも７０％の腫瘍体積スコアの減少をもたらす。腫瘍体積スコアは、例えば、罹患した関節における腫瘍体積を評価するためにＭＲＩを用いて測定することができる。幾つかの実施態様において、腫瘍体積スコアは、１つの罹患した関節において測定される。幾つかの実施態様において、腫瘍体積スコアは、１つ又は複数の罹患した関節における全腫瘍体積として測定される。
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、少なくとも１つの追加治療の前に、同時に、及び／又はその後に投与され得る。非限定的な例示的な追加治療は、外科的滑膜切除術、放射線ビーム治療、放射性同位体滑膜切除術、及び関節置換を含む。
幾つかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＣＳＦ１Ｒ及び／又はＩＬ−３４のＣＳＦ１Ｒへの結合を遮断し、かつ／又はＣＳＦ１及び／又はＩＬ−３４によって誘導されるＣＳＦ１Ｒリン酸化を阻害する。幾つかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＣＳＦ１Ｒ及びＩＬ−３４のＣＳＦ１Ｒへの結合を遮断し、かつ／又はＣＳＦ１及び／又はＩＬ−３４によって誘導されるＣＳＦ１Ｒリン酸化を阻害する。幾つかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、本明細書に記載のｈｕＡｂ１からｈｕＡｂ１６から選択される抗体のＣＤＲ、又はその可変領域を含む。幾つかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ｈｕＡｂ１のＣＤＲ、又はその可変領域を含む。
投与の経路及び担体
様々な実施態様において、抗体は、限定されないが、経口、動脈内、非経口、鼻腔内、筋肉内、心臓内、脳室内、気管内、口腔、直腸、腹腔内、皮内、局所、経皮、及び髄腔内を含む種々の経路によって、又は移植若しくは吸入によってインビボで投与され得る。主題の組成物は、限定されないが、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、溶液、坐剤、浣腸剤、注射剤、吸入剤、及びエアゾールを含む、固体、半固体、液体又は気体形態の製剤に製剤化することができる。抗体をコードする核酸分子は、文献（例えば、Tang et al., Nature 356:152-154 (1992)を参照されたい）に記載されているように、金微粒子上にコーティングされ、粒子照射装置又は「遺伝子銃」によって皮内送達され得る。適切な製剤及び投与の経路は、意図される用途に応じて選択され得る。
様々な実施態様において、抗体を含む組成物は、多種多様な薬学的に許容される担体を含む製剤で提供される（例えば、Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy with Facts and Comparisons: Drugfacts Plus, 20th ed. (2003); Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,7th ed., Lippencott Williams and Wilkins (2004); Kibbe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd ed.,Pharmaceutical Press (2000)を参照）。ビヒクル、アジュバント及び希釈剤を含む種々の薬学的に許容される担体が利用可能である。更に、種々の薬学的に許容される補助物質、例えば、Ｐｈ調節剤及び緩衝剤、浸透圧調節剤、安定剤、湿潤剤なども利用可能である。非限定的な例示的な担体には、生理食塩水、緩衝化生理食塩水、デキストロース、水、グリセロール、エタノール、及びそれらの組み合わせが含まれる。
様々な実施態様では、抗体を含む組成物は、それらを水性又は非水性溶媒中に、例えば、植物性又は他の油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸のエステル、プロピレングリコールなどの中に、必要に応じて、慣用の添加剤、例えば可溶化剤、等張剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤及び防腐剤とともに、溶解、懸濁又は乳化させることによって、皮下投与を含む注射用に製剤化され得る。様々な実施態様では、組成物は、例えば、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などのような加圧された許容可能な噴霧剤を使用して、吸入用に製剤化され得る。組成物はまた、様々な実施態様において、生分解性又は非生分解性ポリマーなどの徐放性マイクロカプセルに製剤化することもできる。限定されない例示的な生分解性製剤は、ポリ乳酸−グリコール酸ポリマーを含む。非限定的な例示的な非生分解性製剤には、ポリグリセリン脂肪酸エステルが含まれる。そのような製剤を製造する特定の方法は、例えば、ＥＰ１１２５８４４Ａ１に記載されている。
１つ又は複数の容器を含む医薬パック及びキットであって、それぞれが抗体又は抗体の組み合わせの１つ又は複数の用量を含むものも提供される。幾つかの実施態様において、単位用量が提供され、ここで単位用量は、１つ又は複数の追加の薬剤を伴うか又は伴わずに、抗体又は抗体の組み合わせを含む組成物の所定量を含む。幾つかの実施態様において、そのような単位用量は、注射用の単回使用プレフィルドシリンジで供給される。様々な実施態様において、単位用量に含まれる組成物は、生理食塩水、スクロースなど；リン酸塩などの緩衝液を含むことができ；並びに／又は安定かつ効果的なｐＨ範囲内で製剤化され得る。あるいは、幾つかの実施態様では、組成物は、適切な液体、例えば、滅菌水の添加時に再構成され得る凍結乾燥粉末として提供され得る。幾つかの実施態様において、組成物は、限定されないが、スクロース及びアルギニンを含む、タンパク質凝集を阻害する１つ又は複数の物質を含む。幾つかの実施態様において、本発明の組成物は、ヘパリン及び／又はプロテオグリカンを含む。
薬学的組成物は、特定の適応症の治療又は予防に有効な量で投与される。治療的有効量は、典型的には、治療されている被験体の体重、彼若しくは彼女の身体若しくは健康状態、治療される状態の広範さ、又は治療される被験体の年齢に依存する。一般に、抗体は、１用量あたり約１０μｇ／ｋｇ体重から約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の量で投与され得る。幾つかの実施態様において、抗体は、１用量あたり約５０μｇ／ｋｇ体重から約５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の量で投与され得る。幾つかの実施態様において、抗体は、１用量あたり約１００μｇ／ｋｇ体重から約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の量で投与され得る。幾つかの実施態様において、抗体は、１用量あたり約１００μｇ／ｋｇ体重から約２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の量で投与され得る。幾つかの実施態様において、抗体は、１用量あたり約０．５ｍｇ／ｋｇ体重から約２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の量で投与され得る。幾つかの実施態様において、抗体は、少なくとも１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも４ｍｇ／ｋｇ、少なくとも８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１６ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも３０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも４０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも５０ｍｇ／ｋｇ、又は少なくとも１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。幾つかの実施態様において、抗体は、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、又は４ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得る。
抗体組成物は、必要に応じて被験体に投与され得る。投与頻度の決定は、治療されている状態、治療されている被験体の年齢、治療されている状態の重篤度、治療されている被験体の一般的な健康状態などの考慮に基づいて主治医などの当業者によってなされ得る。幾つかの実施態様において、抗体の有効用量が、被験体に１回以上投与される。様々な実施態様において、抗体の有効用量が、１ヶ月に１回、１ヶ月に１回未満、例えば２ヶ月毎又は３ヶ月毎に投与される。他の実施態様では、抗体の有効用量が、例えば、３週間毎、２週間毎、又は毎週など、１ヶ月に１回以上投与される。幾つかの実施態様において、抗体の有効用量が、１，２，３，４又は５週間に１回投与される。幾つかの実施態様において、抗体の有効用量が、週に２回又は３回投与される。抗体の有効用量は、被験体に少なくとも１回投与される。幾つかの実施態様において、抗体の有効用量は、少なくとも１ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、又は少なくとも１年間の期間を含み複数回投与されても良い。
併用療法
抗体は、単独で、又は他の治療様式を伴って投与され得る。それらは、他の治療様式、例えば、外科手術、放射線療法、関節置換、及び／又は別の治療剤の前に、実質的に同時に、又はその後に提供され得る。幾つかの実施態様において、ＰＶＮＳは、手術、放射線療法、関節置換、別の治療薬の投与、又はそれらの組み合わせから選択される治療の後に再発又は進行した。
幾つかの実施態様において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、外科的滑膜切除術、放射線ビーム治療、放射性同位体滑膜切除術、及び関節置換から選択される少なくとも１つの治療の前に、同時に、又は後に投与される。
以下に議論される実施例は、本発明の単なる例示であることを意図しており、決して本発明を限定するものと考えるべきではない。実施例は、以下の実験が、実施された実験の全て又は唯一の実験であることを示すことを意図するものではない。使用される数値（例えば、量、温度など）に関して正確さを確保するための努力がなされているが、幾つかの実験誤差及び偏差が考慮されるべきである。他に示さない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏度であり、圧力は大気圧又はそれに近い圧力である。
実施例１：ヒト化抗ＣＳＦ１Ｒ抗体
様々なヒト化抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が以前に開発された。例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１１／１４０２４９を参照されたい。
親のキメラ抗体の可変領域の配列及びヒトアクセプター可変フレームワーク領域の配列と整列させた、ヒト化重鎖可変領域及びヒト化軽鎖可変領域のそれぞれの配列が、図１（重鎖）及び図２（軽鎖）に示されている。ヒトアクセプター可変フレームワーク領域配列に対するヒト化可変領域配列の変化が囲まれている。各可変領域のＣＤＲの各々が、囲まれた領域に示され、囲まれた配列の上に「ＣＤＲ」としてラベル付けされている。
以下の表８は、抗体ｈｕＡｂ１からｈｕＡｂ１６のヒト化重鎖及びヒト化軽鎖の完全配列を示す。これらの抗体のそれぞれのヒト化重鎖及びヒト化軽鎖の名称及び配列番号を表３に示す。
Figure 0006797801
１６のヒト化抗体を、以前に記載されているように、ヒト、カニクイザル、及びマウスＣＳＦ１Ｒ ＥＣＤへの結合について試験した。例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１１／１４０２４９を参照されたい。抗体は、ヒト及びカニクイザルＣＳＦ１Ｒ ＥＣＤの両方に結合するが、マウスＣＳＦ１Ｒ ＥＣＤには結合しないことが見出された。ヒト化抗体はまた、ヒト及びカニクイザルＣＳＦ１Ｒの両方に対するＣＳＦ１及びＩＬ−３４の結合を遮断し、ＣＨＯ細胞で発現されるヒトＣＳＦ１ＲのＣＳＦ１誘導性及びＩＬ−３４誘導性リン酸化を阻害することも見出された。例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ ２０１１／１４０２４９を参照されたい。
ヒトＣＳＦ１Ｒ ＥＣＤへの結合についてのｋａ、ｋｄ及びＫＤは、以前に決定され、表４に示されている。例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１１／１４０２４９を参照されたい。
Figure 0006797801
実施例２：抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の薬物動態及び薬力学
ｈｕＡｂ１の薬物動態（ＰＫ）及び毒物動態（ＴＫ）は、カニクイザルにおける３回の静脈内（ＩＶ）研究で調査されている。試験された用量範囲は、単回投与後に３−１５０ｍｇ／ｋｇ、及び反復投与後に３−１５０ｍｇ／ｋｇであった。注入時間は３０分であった。反復投与研究での投与間隔は１週間に１回であり、各動物は合計４回の投与を受けた。
ｈｕＡｂ１クリアランスのメカニズムを解明し、単回投与ＰＫ研究におけるサルと比較して、ＧＬＰ毒性研究の回復群のサルで観察された長期曝露のメカニズムをよりよく理解するのを助けるために、ＳＣＩＤマウスにおいて、キメラ代替抗体の単一及び反復投与ＰＫを研究した。
カニクイザルにおけるｈｕＡｂ１の１回の３０分間のＩＶ注入後のＰＫプロファイルは、標的介在性クリアランスと一致して、急速な分布、続いて、血漿からのｈｕＡｂ１の加速された枯渇で終了する遅い終末期によって特徴付けられた。
この急速な減少は、標的介在性クリアランスに加えて、ｈｕＡｂ１抗体に一部起因する可能性がある。しかしながら、ＡＤＡ応答を開始する能力を欠いているＳＣＩＤマウスにおけるキメラ代替抗体の単回用量投与は、同様のプロフィールを示し、特に低用量で、ｈｕＡｂ１の総クリアランスに対する標的介在性クリアランスの寄与を支持していた。
観察された最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）は、試験した全ての用量レベルで用量に比例して増加したが、無限に外挿された時間ゼロからの血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ∞）の増加は、３ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの用量比例よりも大きく、１０ｍｇ／ｋｇから１５０ｍｇ／ｋｇの用量比例であった。加速された末期の減少の前の半減期（ｔ１／２）は１−１２日の範囲であり、総クリアランスは０．１４−１．２５ｍＬ／ｈ／ｋｇの範囲であった。要約すると、ｈｕＡｂ１は、カニクイザルにおいて飽和可能な非線形クリアランスを有する。
ＣＳＦ１Ｒ阻害によってインビボで調節されることが知られている様々な薬力学（ＰＤ）マーカーに対するｈｕＡｂ１の効果を、３つのカニクイザの研究で調べた。これらのマーカーには、ＣＳＦ１、ＣＤ１６＋単球、及び骨吸収マーカーが含まれる。
ＣＳＦ１レベル：ＣＳＦ１の血漿又は血清レベルは、ｈｕＡｂ１標的結合の尺度である。ＣＳＦ１は、ＣＳＦ１Ｒ媒介性エンドサイトーシス及び細胞内分解を介して、正常な生理学的条件下で、マクロファージ（主に脾臓マクロファージ及び肝臓クッパー細胞）によって循環から除去される。正常個体におけるＣＳＦ１の定常状態レベルは＜１μｇ／ｍｌである。ｈｕＡｂ１はＣＳＦ１Ｒに結合しＣＳＦ１が除去されるのを防ぎ、循環ＣＳＦ１濃度の大幅かつ急速な増加をもたらし、その後ＣＳＦ１レベルは約１０μｇ／ｍｌの新しい定常状態に達する。パイロット毒性研究において、血漿ＣＳＦ１及び血漿ｈｕＡｂ１の試料を、カニクイザルにおいて４週間週１回投与後にトラフで（投与後７日）得た。データは、最小の生物学的効果が５μｇ／ｍＬのｈｕＡｂ１で生じ、半最大応答（ＥＣ５０）が８μｇ／ｍＬのｈｕＡｂ１であることを示している。
ＣＤ１６＋単球：ＧＬＰ毒性研究において、ＣＤ１６＋単球は、インビボでのこの単球亜集団の増殖及び維持を支持するＣＳＦ１Ｒ経路と一致して、５０ｍｇ／ｋｇ又は１５０ｍｇ／ｋｇのｈｕＡｂ１の４回の週１回のＩＶ注入を受けたサルで減少した。ＣＤ１６＋単球の減少は投薬１週間以内に起こり、投薬及び曝露期間を通して持続した。ｈｕＡｂ１が消失した後、ＣＤ１６＋単球は正常ベースラインレベルに回復した。ＣＤ１６−単球の亜集団は、ｈｕＡｂ１の投与によって影響を受けなかった。
骨吸収マーカー：ｈｕＡｂ１を反復投与した後のサルにおいて、骨吸収の血漿及び尿マーカーを評価した。尿ＮＴｘ、血漿ＣＴｘ及びＴＲＡＰ５ｂは全て減少した。効果はｈｕＡｂ１のクリアランス時に可逆的であった。
実施例３：抗ＣＳＦ１Ｒ抗体によるＰＶＮＳの治療
ｈｕＡｂ１抗体（配列番号５３及び６０のそれぞれ重鎖及び軽鎖可変領域を含む抗体）を、１ｍｇ／ｋｇから４ｍｇ／ｋｇの範囲の増加用量でＰＶＮＳを有する患者に投与する。ｈｕＡｂ１は２週間ごとに投与される患者は２８日サイクルで治療され、各サイクルは１日目と１５日目に２回の用量からなる。サイクルを完了した後、患者は次のサイクルで増加した用量を投与され得る。
症状の改善及び腫瘍体積スコア（ＴＶＳ）について患者を監視する。ｈｕＡｂ１治療の開始前及び開始後に、ベースライン及び治療後の腫瘍組織切除及び滑液を患者から得ることができる。患者は、全体的な応答、免疫関連の応答、及び全生存期間について更に監視される。
ＭＲＩ腫瘍評価は、ｈｕＡｂ１の初回投与前の２８日以内に実施され、次いで初回投与後にある時間間隔で（例えば、４週間、８週間、１６週間、２４週間、その後は１２−１６週間）実施される。健康アウトカム（例えば、機能及び症状）の臨床評価もまた、初回投与後４週間ごとに行われる。ｈｕＡｂ１に対する応答は、測定可能な疾患に関してＲＥＣＩＳＴを用いて評価される。
患者は、最良の全体的腫瘍応答（完全寛解［ＣＲ］、部分寛解［ＰＲ］、安定疾患［ＳＤ］又は進行性疾患［ＰＤ］）に従って分類され得る。適切であれば、最良の全体的腫瘍応答によって層別化された、患者の頻度、比率、及び正確な９５％ＣＩが計算される。少なくとも４週間（２８日間）の持続時間を有するＣＲ又はＰＲの最良の全体的腫瘍応答を有する患者は、客観的腫瘍応答を有するものとして更に分類される。
患者は、ＲＥＣＩＳＴ及び腫瘍体積スコアによって応答について分類される。腫瘍体積スコアは、以下の定義に従って応答を分類する：完全寛解［（ＣＲ）；治療サイクル後に完全に消失した病変］、部分寛解［（ＰＲ）；ベースラインと比較して体積スコアの）≧５０％の減少］、進行性疾患［（ＰＤ）；ベースライン時又は他の訪問時であろうと、治療中の最低スコアと比較して体積の≧３０％の増加］又は安定疾患［（ＳＤ）；スコアに基づく従前の基準の何れかを満たしていない］。
応答の持続時間は、全体応答（ＣＲ又はＰＲ）の最初の文書化から疾患の進行の最初の文書化までの日数として計算される。
実施例４：色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）／びまん性腱滑膜巨細胞腫（ｄｔ−ＴＧＣＴ）を有する患者における第Ｉ／ＩＩ相臨床試験の要約
色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）及び、びまん性腱滑膜巨細胞腫（ｄｔ−ＴＧＣＴ）の一方又は両方を有する患者において、ｈｕＡｂ１（ＦＰＡ００８としても知られる）を用いて第Ｉ／ＩＩ相臨床試験が実施される。第Ｉ相の目的は、患者におけるｈｕＡｂ１の推奨用量を決定することであり、第ＩＩ相は、患者におけるｈｕＡｂ１の客観的奏功率（ＯＲＲ）を推定するために行われる。ＯＲＲ＝完全寛解（ＣＲ）＋部分寛解（ＰＲ）。この研究はまた、患者におけるｈｕＡｂ１の安全性及び耐性を特徴付けるとともに、応答する患者における応答の持続時間を決定し、患者におけるｈｕＡｂ１の薬物動態を評価する。更に、この研究は、ＣＳＦ１、ＩＬ３４、ＴＲＡＰ５ｂ、ＣＴｘ、及び全血ＣＤ１４＋／ＣＤ１６＋単球サブセットの血清レベルの変化によって測定されるｈｕＡｂ１の薬力学を評価し；ＣＳＦ１、ＣＳＦ１Ｒ及びＣＤ６８について免疫組織化学（ＩＨＣ）により滑膜生検を評価し；ｈｕＡｂ１濃度及び細胞型の変化について滑液を評価し；そして、ＰＶＮＳ用に特別に開発されたＯｇｉｌｖｉｅ−Ｈａｒｒｉｓスコアにより（Ogilvie-Harris, 1992; Rhee, 2010）及びＥＱ−５Ｄ−５Ｌスコアにより（Rabin, 2001; Herdmann, 2011）測定された機能的アウトカムを評価するであろう。
第Ｉ／ＩＩ相研究は非盲検であり、患者は何れかの相に登録されるが、両方に登録されることはない。患者は２８日サイクルで２週間毎にｈｕＡｂ１で治療される。治療は１回の２８日サイクル後に継続することができる。例えば、初回投与サイクルは、安全性及び薬物動態学的評価のために使用されてもよいが、患者は、例えば、１，２又は３回の、追加の２８日サイクルの延長治療期間に、又は疾患の進行まで（２４週間前の場合）、許容できない毒性まで、患者若しくは医師の中止の決定まで、又は研究の終了まで参加することができる。
第Ｉ相では、３人の患者が３つのコホートのそれぞれに登録され、コホートはそれぞれ１ｍｇ／ＫｇのｈｕＡｂ１，２ｍｇ／ＫｇのｈｕＡｂ１又は４ｍｇ／ＫｇのｈｕＡｂ１を投与された。更なるコホートが追加れ得、中間体の３ｍｇ／ＫｇのｈｕＡｂ１コホートが追加され得る。最大耐量（ＭＴＤ）が第Ｉ相で同定されたものと仮定して、用量漸増が４ｍｇ／ｋｇより高く継続する場合、第ＩＩ相の推奨用量（ＲＤ）は最大耐量（ＭＴＤ）である場合とそうでない場合があり得るが、ＭＴＤよりも高くはないであろう。第ＩＩ相研究は、第Ｉ相の結果から選択される用量、又は４ｍｇ／ｋｇ以下であると予想される用量に基づく。第ＩＩ相用量は、安全性、忍容性、客観的奏功、ＰＫ、ＰＤ及び非臨床データから外挿された有効曝露の推定値に基づいて同定されるであろう。
第ＩＩ相研究期間は２４週間であり、３０人の患者が関与する。
治療された患者は１８歳以上であり、有資格の外科医又は複数の専門分野の腫瘍委員会によって決定されるように、容認できない機能的喪失又は罹患をもたらすであろう、手術不能なＰＶＮＳ／ｄｔ−ＴＧＣＴ又は潜在的に切除可能な腫瘍の組織学的に確認された診断を有する。患者は、ＭＲＩでＲＥＣＩＳＴ１．１によって測定可能なＰＶＮＳ／ｄｔ−ＴＧＣＴを有し得る。
治療された患者は、不耐性のために中断されない限り、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体又はＰＬＸ３３９７による先行治療を受けていない。しかし患者は、イマチニブ又はニロチニブを用いた先行治療を受けている可能性がある。患者は、初回研究用量の投与の前の１２週間以内に、罹患関節の外科手術を受けていない。
患者において薬物動態パラメーターが評価されるであろう。以下のＰＫパラメーターは、適切かつ適用可能な場合、ＦＰＡ００８の濃度−時間データから導出されるであろう（蓄積率や半減期などの他のパラメーターも計算され得る）：血清濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）；最大血清濃度（Ｃｍａｘ）；最小血清濃度（Ｃｍｉｎ）；クリアランス（ＣＬ）；定常状態での分布容積（Ｖｓｓ）。
薬力学的（ＰＤ）パラメーターもまた評価される：血清−ＣＳＦ１及びＩＬ３４リガンド濃度、ＣＴｘ、及びＴＲＡＰ５ｂ骨吸収マーカー濃度；全血−ＣＤ１４＋／ＣＤ１６＋単球サブセット；滑膜（任意）−ＣＳＦ１遺伝子転座について滑膜生検を評価する（以前に行われていない場合）、ベースライン及び治療滑膜生検で、ＩＨＣ：ＣＳＦ１及びＣＳＦ１Ｒについて、及び／又はＣＤ６８について；滑液（任意）−ｈｕＡｂ１濃度；ＩＨＣによる上記マーカーの細胞成分。
免疫原性は、例えば、血液試料を採取し、ｈｕＡｂ１に対する抗薬物抗体について試料をアッセイすることによって評価される。
応答性は、例えば以下のように評価される：罹患した関節のＭＲＩは、治療の開始後、４、８、及び１６週間のスクリーニングで（又は治療中止まで）行われる。ＭＲＩごとの応答は、ＲＥＣＩＳＴ１．１及び独立した中央放射線医学審査に基づくＴＶＳを使用して評価されるであろう。更に、良好な腫瘍奏功率がある場合、周囲の骨及び他の関節組織の変化は、全臓器ＭＲＩスコア（ＷＯＲＭＳ）及び関節リウマチＭＲＩスコア（ＲＡＭＲＩＳ）に基づいて評価され得る。スクリーニング、Ｃ１Ｄ１５（投与前）、Ｃ２Ｄ１（投与前）、次いで２４週間のその後の全てのサイクルの１日目（投与前）に、又は治療が中止されるまで、健康アウトカム（機能、症状）の臨床評価が行われるであろう。治療完了／早期終了時に進行しておらず、研究への参加を継続することに同意した患者は、進行まで１４（±２）週ごとに追跡されるべきであり（ＭＲＩ及び健康アウトカムの評価）、Ｃ１Ｄ１後５２週間まで、患者は局所療法（例えば、切除、放射線）を受けるか、又は新たな全身療法が開始される。
有害事象、身体検査、バイタルサイン、１２誘導ＥＣＧ、臨床検査測定の変化を監視することにより、安全性を評価する。
全ての分析は記述的であり、用量群及び必要に応じて全体として提示されるであろう。第２相からの患者データは別のグループとして要約されるであろう。ＲＤで投与された全ての患者も要約されるであろう。より低い用量レベルで登録され得る患者の数が少ないため、幾つかの用量レベルを要約のためにまとめることができる。有効性データの欠損値は、欠損として扱われ；有効性のデータは帰属されない。
この研究で収集されたデータは、要約表と患者データのリストを使用して提示されるであろう。連続変数は、記述統計値、具体的には平均値、中央値、標準偏差（ＳＤ）、最小値、及び最大値を使用して要約されるであろう。カテゴリー的な変数は頻度とパーセンテージで要約されるであろう。９５％の信頼区間が必要に応じて提示されるであろう。奏功率及び対応する信頼区間（ＣＩ）が、有効性を利用可能にするために使用さるであろう。全体で約３３から３６人の患者がＲＤで治療されるであろうことが予想される。表６は、対応する９５％信頼区間、並びに様々な症例数及び観察された奏功率についての精度を示す。ＰＫパラメーターは、非コンパートメント分析法を用いて計算されるであろうが、適切であれば区分分析方法を用いることも可能である。
実施例５：色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）／びまん性腱滑膜巨細胞腫（ｄｔ−ＴＧＣＴ）を有する患者における第Ｉ／ＩＩ相臨床試験
１． 序論
１．１． ＰＶＮＳの背景
色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）は、コロニー刺激因子−１（ＣＳＦ１）が過剰発現する反応性炎症及びクローン新生物増殖の両方の特徴を有する滑膜の良性腫瘍である。ＣＳＦ１遺伝子（１ｐ１３）のＣＯＬ６Ａ３プロモーター（２ｑ３５）への一般的な転座は、ＰＶＮＳ患者の約６０％に存在する。転座は、滑膜におけるＣＳＦ１の過剰発現を伴う。更に、ＰＶＮＳ患者の約４０％は、同定されたＣＳＦ１転座がない場合にＣＳＦ１過剰発現を有する。ＰＶＮＳ及び反応性滑膜炎の全ての症例におけるＣＳＦ１過剰発現の一貫した存在は、滑膜病理学のスペクトラムにおけるＣＳＦ１の重要な役割及びＣＳＦ１／ＣＳＦ１Ｒ相互作用を治療的に標的化する有用性の両方を示唆している（West,2006）。
ＰＶＮＳにおいて、ＣＳＦ１の過剰発現は滑膜細胞の少数に存在するが、大部分の細胞浸潤物はＣＳＦ１Ｒを発現するがＣＳＦ１は発現しない。これは、腫瘍性細胞における異常なＣＳＦ１発現を伴う腫瘍景観効果（tumor-landscaping effect）として特徴付けられ、塊を形成する非新生物細胞の異常な蓄積をもたらす。
外科手術は、局所化されたＰＶＮＳを有する患者のための最適な治療である。再発は患者の８‐２０％で発生し、再切除により容易に管理される。ＰＶＮＳ／ｄｔ−ＴＧＣＴはより頻繁に再発する傾向があり（３３‐５０％）、より高悪性度の臨床経過を有する。患者はしばしば症候性であり、生涯にわたって複数の外科手術を必要とする。切除不能な疾患又は複数回の再発を有する患者のために、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤を使用する全身療法は、外科手術の遅延又は回避を助け、機能的アウトカムを改善するのに役立ち得る（Ravi,2011）。
ＣＳＦ１Ｒの非特異的阻害剤であるイマチニブ（Ｉｍａｔｉｎｉｂ）は、２９人のＰＶＮＳ患者において評価を受けている。年齢の中央値は４１歳であり、最も一般的な疾患部位は膝であった（ｎ＝１７；５９％）。２７名の評価可能な患者のうち５名は、１９％の全体的な奏効率について、ＲＥＣＩＳＴ（固形癌効果判定基準）あたり完全（ｎ＝１）又は部分（ｎ＝４）の応答を示した。２７人の患者のうち２０人（７４％）が安定した疾患を有していた。症状の評価が可能な患者２２人中１６人（７３％）において症状の改善が認められた。症状の改善率が高く、全体的に好ましい安全性プロファイルであったにもかかわらず、１０人の患者が毒性又は他の理由のどちらかのために治療を中止した（Cassier,2012）。
最近、ＣＳＦ１シグナル伝達の強力な阻害剤に関する２つの研究が、ＰＶＮＳ患者における予備的ではあるが説得力のある臨床活性を示している。ＣＳＦ１Ｒキナーゼ阻害剤であるＰＬＸ３３９７、及びＣＳＦ１Ｒを標的とするモノクローナル抗体であるＲＧ７１５５がＰＶＮＳ患者において評価されている（Cassier,2014; Tap,2014）。両方の研究において、ＰＶＮＳ患者の大部分は、ＲＥＣＩＳＴ、ＦＤＧ−ＰＥＴ、及び／又はＭＲＩによる疾患体積の尺度である総体積スコアに基づく治療に応答した。
ＰＶＮＳでは、少数の細胞によるＣＳＦ１の過剰発現は、腫瘍塊の大部分を構成するＣＳＦ１Ｒ発現細胞の動員につながる。ＦＰＡ００８は、ＣＳＦ１Ｒ活性化に拮抗し、腫瘍中のＣＳＦ１Ｒ発現細胞の減少をもたらし、それによって臨床的利益を提供するべきである。
１．２． ＦＰＡ００８：分子の説明
ＦＰＡ００８とも呼ばれるＨｕＡＢ１は、ヘミ二量体交換を防止するために、ヒンジ領域に単一のアミノ酸置換を有するヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ＦＰＡ００８は、受容体チロシンキナーゼであるヒトコロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）に対して高い親和性で結合する。
１．２．１． ＦＰＡ００８を用いた非臨床研究
１．２．１．１． ＣＳＦ１Ｒシグナル伝達のＦＰＡ００８阻害
ＦＰＡ００８は、ＣＳＦ１Ｒ（ＣＨＯ−ＣＳＦ１Ｒ）を過剰発現するように操作された細胞系において、ＣＳＦ１及びＩＬ３４誘導性ＣＳＦ１Ｒリン酸化を阻害し、ＦＰＡ００８がリガンド誘導性ＣＳＦ１Ｒシグナル伝達経路の活性化を阻害することを実証する。ＦＰＡ００８はまた、ＣＳＦ１及びＩＬ３４誘導性の末梢血単球の増殖／生存をインビトロで阻害し、ＦＰＡ００８がＣＳＦ１及びＩＬ３４シグナル伝達経路の開始だけでなく、これらのリガンドに対する初代ヒト単球のその後の生理的応答も阻害することを実証した（詳細については、ＦＰＡ００８ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ’ｓ Ｂｒｏｃｈｕｒｅ［ＩＢ］を参照）。
１．２．２． 非臨床薬物動態及び薬力学
１．２．２．１． 薬物動態
ＦＰＡ００８の薬物動態（ＰＫ）及び毒物動態（ＴＫ）は、カニクイザルにおける４回の静脈内（ＩＶ）研究で調査されている。研究された用量範囲は、単回静脈内ボーラス投与後に３−１５０ｍｇ／ｋｇ、及び反復静脈内ボーラス投与後に３−１５０ｍｇ／ｋｇであった。注入時間は３０分であった。反復投与研究での投与間隔は１週間に１回であり、各動物は２つの研究において、計４回の投与、１つの研究において計１３回の投与を受けた。
カニクイザルにおけるＦＰＡ００８の１回のＩＶボーラス投与後のＰＫプロファイルは、標的介在性クリアランスと一致して、急速な分布、続いて、血漿からのＦＰＡ００８の加速された枯渇で終了する遅い終末期によって特徴付けられた。
この急速な減少は、標的介在性クリアランスに加えて、抗ＦＰＡ００８抗体に一部起因する可能性がある。しかしながら、ＡＤＡ応答を開始する能力を欠いているＳＣＩＤマウスにおけるｃｍＦＰＡ００８の単回用量投与は、同様のプロフィールを示し、特に低用量で、ＦＰＡ００８の総クリアランスに対する標的介在性クリアランスの寄与を支持していた。
観察された最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）は、試験した全ての用量レベルで用量に比例して増加したが、無限に外挿された時間ゼロからの血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ∞）の増加は、３ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの用量比例よりも大きく、１０ｍｇ／ｋｇから１５０ｍｇ／ｋｇの用量比例であった。加速された終末期の減少の前の半減期（ｔ１／２）は１−１２日の範囲であり、総クリアランスは０．１４−１．２５ｍＬ／ｈ／ｋｇの範囲であった。要約すると、ＦＰＡ００８は、カニクイザルにおいて飽和可能な標的介在性クリアランスを有する。
１．２．２．２． 薬力学
ＣＳＦ１Ｒ阻害によってインビボで調節されることが知られている様々な薬力学（ＰＤ）マーカーに対するＦＰＡ００８の効果を、３つのカニクイザの研究で調べた（詳細はＩＢのセクション５．１．１．７に記載されている）。これらのマーカーには、ＣＳＦ１、ＣＤ１６＋単球、及び骨吸収マーカーが含まれる。ＩＬ３４は、適切なアッセイの欠如のためにサルにおいて測定されなかった。
ＣＳＦ１レベル：ＣＳＦ１の血漿又は血清レベルは、ＦＰＡ００８標的結合の尺度である。ＣＳＦ１は、ＣＳＦ１Ｒ媒介性エンドサイトーシス及び細胞内分解を介して、正常な生理学的条件下で、マクロファージ（主に脾臓マクロファージ及び肝臓クッパー細胞）によって循環から除去される（Bartocci,1987）。正常個体におけるＣＳＦ１の定常状態レベルは＜１ｎｇ／ｍｌである。ＦＰＡ００８はＣＳＦ１Ｒに結合しＣＳＦ１が除去されるのを防ぎ、循環ＣＳＦ１濃度の大幅かつ急速な増加をもたらし、その後ＣＳＦ１レベルは約１０μｇ／ｍｌの新しい定常状態に達する。パイロット毒性研究において、血漿ＣＳＦ１及び血漿ＦＰＡ００８の試料を、カニクイザルにおいて４週間週１回投与後にトラフで（投与後７日）得た。データは、最小の生物学的効果が５μｇ／ｍＬのＦＰＡ００８で生じ、半最大応答（ＥＣ５０）が８μｇ／ｍＬのＦＰＡ００８であることを示している。ＦＰＡ００８はＣＳＦ１を上昇させるが、ＦｉｖｅＰｒｉｍｅはこれらの上昇は影響を与えないと考えており、その理由は以下である：
・ ＣＳＦ１Ｒは、それを介してＣＳＦ１がシグナルを送る唯一の同定された受容体であり、これはＦＰＡ００８によって拮抗される。
・ ＣＳＦ１のレベルは、ＦＰＡ００８のクリアランスと同時に低下する。
・ ＦＰＡ００８の存在下で、ＣＳＦ１が上昇すると、極端に高濃度のＣＳＦ１がＣＳＦ１ＲからＦＰＡ００８を置換する可能性が、ＦＰＡ００８細胞効力アッセイで評価された。データは、１０μｇ／ｍＬもの高い濃度のＣＳＦ１は、ＦＰＡ００８効力又はＣＳＦ１Ｒシグナル伝達の最大阻害に影響を与えないことを示した。
・ 前臨床のインビボ研究でＦＰＡ００８が除去されると、ＣＤ１６＋単球のリバウンド増加は観察されなかった。
ＣＤ１６＋単球：ＧＬＰ毒性研究において、ＣＤ１６＋単球は、インビボでのこの単球亜集団の増殖及び維持を支持するために必要なＣＳＦ１Ｒ経路と一致して、５０ｍｇ／ｋｇ又は１５０ｍｇ／ｋｇのＦＰＡ００８の４回の週１回のＩＶ注入を受けたサルで減少した。ＣＤ１６＋単球の減少は投薬１週間以内に起こり、投薬及び曝露期間を通して持続した。ＦＰＡ００８が消失した後、ＣＤ１６＋単球は正常ベースラインレベルに回復した。ＣＤ１６−単球の亜集団は、ＦＰＡ００８の投与によって影響を受けなかった。
骨吸収マーカー：ＦＰＡ００８を反復投与した後のサルにおいて、骨吸収の血漿及び尿マーカーを評価した。尿ＮＴＸ、血漿ＣＴｘ及びＴＲＡＰ５ｂは全て減少した。効果はＦＰＡ００８のクリアランス時に可逆的であった。
１．２．３． 非臨床毒性研究及び結果
非臨床毒性研究の詳細は、ＩＢのセクション５．３に与えられる。全ての毒性研究は、ＦＰＡ００８はげっ歯類に対して交差反応性ではないが、カニクイザル及びヒトＣＳＦ１Ｒに対する類似のインビトロ結合親和性と、ヒトとカニクイザルの組織のパネルを比較する組織交差反応性研究において類似の組織結合プロフィールとを示すため、カニクイザルで実施された。ＦＰＡ００８を用いて４つの非臨床的インビボ毒性研究を行った：３、１０、３０、及び１５０ｍｇ／ｋｇの用量を用いた単回用量薬物動態学的（ＰＫ）／忍容性研究、３、１０、及び１５０ｍｇ／ｋｇの４回の週１回のＩＶ用量を用いた用量範囲検索反復用量毒性研究、５０ｍｇ／ｋｇ及び１５０ｍｇ／ｋｇの４回の週１回のＩＶ用量を用いた、３０週間の回復期を有する反復投与ＧＬＰ毒性研究、並びに２０、５０、１００ｍｇ／ｋｇの１３回の週１回のＩＶ用量を用いた、２９週間の回復期を有する亜慢性反復投与ＧＬＰ毒性研究。
カニクイザルにおけるインビボ毒性研究では、ＦＰＡ００８は一般的に良好な耐容性を示した。試験記事関連の知見には、臨床観察、血液学及び臨床化学変化、並びに組織学的変化が含まれた。これらの観察の大部分は非有害であるとみなされた。
１．２．３．１． 眼窩周囲浮腫
最も顕著な身体的所見は、ＦＰＡ００８に長時間暴露した後に見られる可逆性眼窩周囲浮腫であった。浮腫の発症は、曝露レベルとは明確な関係を示さなかったが、薬物の全身クリアランス後に浮腫は消散した。眼窩周囲浮腫は、ＣＳＦ１経路に影響を及ぼす薬剤による既知の副作用である（Ries, 2014）。
１．２．３．２． 単球枯渇
主要な血液学的変化は、循環ＣＤ１６＋単球の減少であり、薬力学的（ＰＤ）効果と考えられた。減少した細胞数は、循環からのＦＰＡ００８のクリアランスにより正常化された。
１．２．３．３． 酵素の上昇
ＦＰＡ００８に関連した臨床化学作用には、可逆的に増加したアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、及びクレアチンキナーゼ（ＣＫ）の血清レベルが含まれる。これらの臨床検査値の異常は、終末期又は回復期の剖検時の肝臓、心臓、又は筋組織の傷害の任意の組織病理学的証拠とは関連してなかった。心筋トロポニン、骨格トロポニン、ミオグロビン、及びアルドラーゼもまた、研究の生存中の部分の間に測定され、これらのパラメーターの何れにも変化は検出されず、肝臓又は筋肉傷害の欠如が更に確認された。血清レベルの上昇は、肝臓クッパー細胞の数の減少による血清からのＡＬＴ、ＡＳＴ、及びＣＫ分子のクリアランスの減少に起因する（Radi,2011）。従って、ＡＬＴ、ＡＳＴ、及びＣＫの上昇は、ＦＰＡ００８曝露の非毒性の間接的ＰＤ効果と考えられる。
１．２．３．４． 細胞外マトリックスの蓄積
終末期剖検における両方の重要な研究における最も注目すべき組織病理学的知見は、透明な空間による粘膜下コラーゲン繊維の可逆的伸張、及び様々な量の青い粒状細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の観察であった。この知見は、多種多様な組織に存在し、一般的に軽度から軽度の重症度であった。それは、食道で最も顕著に見られた。この変化は、炎症細胞と、又はコラーゲン線維、線維芽細胞、又は増殖の領域内の平滑筋細胞の変性若しくは他の変化の任意の徴候と関連していなかった。機能的ＣＳＦ１を欠くｏｐ／ｏｐマウスにおいても同様の観察が認められた（Radi,2009）。この出版物において、著者らは、組織マクロファージの減少は、マクロファージによるグリコサミノグリカンのクリアランスの減少に起因して、ＥＣＭの観察された蓄積を引き起こす可能性があると仮定した。グリコサミノグリカン、特にヒアルロン酸は、結合組織において顕著であり、マクロファージによって正常に代謝される（Radi,2009）。この変化は、ＦＰＡ００８の間接的なＰＤ効果であると考えられる。青い粒状ＥＣＭの蓄積が有害であるという証拠はなかった；組織病理学的知見に相関する関連する臨床的観察又は臓器重量の変化はなかった。加えて、ＥＣＭにおけるこれらの変化は、薬物を使わない回復期間中に可逆的であり、従って、非有害であると考えられた。
１．２．３．５． その他の知見
４週間のＧＬＰ研究に独特であったのは、１５０ｍｇ／ｋｇを投与した単独の雌における知見であった。心外膜の軽度の炎症及び心筋細胞の空胞化の終末期犠牲の（terminal sacrifice）顕微鏡的証拠が見られた。この知見の意義は不明であるが、ＦＰＡ００８との関連性を排除することはできない。慢性の軽度の心外膜炎症は、非ヒト霊長類における背景病変であり得る。しかし、細胞の空胞化は、有害な刺激に対する非特異的な細胞応答の初期の兆候であり得る。筋細胞の空胞化は、他の投与された動物の何れにも見つからなかった。この空胞化は変性又は壊死に至らず、記録されたＥＣＧに変化をもたらさなかったことに注意することが重要である。回復期又は１３週間の毒性研究において、何れの動物においても心臓の変化は検出されなかった。この事象は、４週間の毒性研究において有害な結果であると考えられた。
また、４週間の研究では、脾臓臓器の重量が増加し、雌動物における最小から軽度の濾胞過形成の対応する組織病理学的所見が得られた。この知見は、毒性学的に有意でないこと及び非有害であると考えられ、１３週間の毒性研究では脾臓過形成は見られなかった。
マクロファージが病原体を貪食してそれらを破壊するので（Dale, 2008）、ＦＰＡ００８による治療は、結核菌（Mycobacterium tuberculosis）、リステリア菌（Listeria monocytogenes）、リーシュマニア（Leishmania）、その他などの細胞内病原体に対する感受性の増加したリスクと関連し得る。自発的な感染はこれまでにＦＰＡ００８の動物実験で指摘されていないが、臨床研究プロトコールは、最もリスクの高い患者に対する除外基準を含むであろう。患者は、研究中に有害事象及び感染について定期的に監視される。
１．２．３．６． 要旨
ＦＰＡ００８についての無毒性量（ＮＯＡＥＬ）は、カニクイザルに１３回の週１回の用量で投与した場合、１００ｍｇ／ｋｇであると判定された。
ＦＰＡ００８による臨床経験
ＦＰＡ００８は、安全性、薬物動態学（ＰＫ）、及びＰＤバイオマーカーを研究するために、現在、３つの部分で設計された、二重盲検、無作為化、プラセボ対照初回ヒト試験で評価されている。第１部では、８人の健常ボランティアが無作為化（３：１）され、０．２、１、３、又は１０ｍｇ／ｋｇの用量コホートにつきＦＰＡ００８又はプラセボの単回静脈内注入を受けた。第２部では、８人の健常ボランティアが無作為化（３：１）され、ＦＰＡ００８又はプラセボの２つの用量を１４日間隔で１ｍｇ／ｋｇ又は３ｍｇ／ｋｇで受けた。用量漸増の決定は、用量制限毒性（ＤＬＴ）にＤＬＴ期間を過ぎた起因する有害事象を加えた発生率に基づいていた。第３部は、疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）に反応せず、継続してメトトレキサートを服用しているＲＡ患者における３つの用量レベルの非盲検評価からなる。非盲検部分で、用量レベルあたり３人の被験体が、１４日間隔で静脈内に投与されるＦＰＡ００８の２つの用量を受けるであろう。その後、３０人の新規被験体が、ＦＰＡ００８又はプラセボの２つの用量レベルのうちの１つにそれぞれ無作為化（２：２：１）され、１４日間毎に静脈内投与される３つの用量を受けるであろう。臨床安全性データは、第３部の患者のためにまだ利用できない。
４８人の健常ボランティアが第１部と第２部を完了した。これらの被験体のうち３６人がＦＰＡ００８を受け、１２人がプラセボを受けた。ＦＰＡ００８は、健常ボランティアで３ｍｇ／ｋｇの二重用量まで良好な耐容性を示した。最も一般的なＦＰＡ００８の治療関連毒性は、顔面腫脹、疲労、及び頭痛とともに、かゆみ、眼瞼浮腫であった。事象は、グレード１又は２であり、自己限定的であった。１０ｍｇ／ｋｇでは、６名全ての活動性被験体が中程度（グレード２）の眼瞼浮腫又は顔面腫脹を経験し、一部は手足の腫脹、かすみ目、及び体重増加を伴った。事象は最大３ヶ月間持続し、この用量レベルでの長期のＰＫ曝露と一致した。用量制限毒性のプロトコール定義に合致する有害事象はなかった。
ＣＫの正常上限の６．８倍までの、及び乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）の正常上限の２．２倍までの用量依存的な上昇が１ｍｇ／ｋｇ以上で認められ；正常上限の２．１倍までのＡＳＴの上昇が３ｍｇ／ｋｇ以上で生じ、用量の増加に伴ってより多くの割合のボランティアで生じ；１人の被験体で１０ｍｇ／ｋｇで正常上限の１．２倍までのＡＬＴの軽度の上昇が生じた。ピーク値は、薬物投与後２−８週間で生じ、典型的には１２週間までに正常化した。これらの上昇は、総ビリルビン、ＣＫアイソザイム、又はトロポニンの臨床的徴候／症状又は異常に関連していなかった。それらは可逆的であり、それらのクリアランスの原因となるＫｕｐｆｆｅｒ細胞のＦＰＡ００８媒介性阻害のために期待され（Ｒａｄｉ、２０１１）、組織傷害を表すよりもむしろＣＳＦ１Ｒを阻害する薬理学的効果であると考えられる。
この研究で観察された有害事象プロファイルは、ＣＳＦ１Ｒ経路を標的とする他の化合物で報告されているものと比較的類似している（Cassier, 2014; Tap, 2014）。
ＦＰＡ００８は、試験した用量範囲において飽和可能な標的介在クリアランスを示した。健常ボランティアで観察されるＰＫ特性は、所望の薬物曝露を維持するために、ＦＰＡ００８を、２週間に１回又はそれより少ない頻度で投与することを支持している。ＣＤ１６＋単球の減少、骨代謝回転マーカー（ＣＴｘ、ＴＲＡＰ５ｂ）の減少、並びに血清ＣＳＦ１及びＩＬ３４濃度の用量依存的増加が観察された。
１．４． リスク・ベネフィット評価
健常ボランティアにおけるＦＰＡ００８の安全性、ＰＫ、及びＰＤは、一般に、ＦＰＡ００８の非臨床毒性研究に基づいて予測された。毒性研究のより詳細は、ＩＢに与えられる。
非臨床毒性研究において、ＦＰＡ００８は、動物において、最大１００ｍｇ／ｋｇの高用量で、最大１３回の週１回の用量で良好な耐容性を示した。ＰＤ効果（ＣＳＦ１及びＣＤ１６＋単球）は、有害事象又は異常な検査所見と関連するものよりもはるかに低い薬物曝露レベルで生じた。
マウスモデルから、ＣＳＦ１及びＩＬ３４シグナル伝達の中断に関連する薬理学的に媒介される毒性の潜在的リスクを評価する証拠は、ＣＳＦ１、ＩＬ３４、又はＣＳＦ１Ｒの欠失が非致死的であることを示した。ＣＳＦ１が欠損したマウスは、骨の破骨細胞の喪失を示し、出生時に幾つかの骨髄細胞の欠損を示し（Yoshida, 1990）；ＩＬ３４が欠損したマウスは、表皮中のランゲルハンス細胞及び脳の幾つかの領域におけるミクログリアを欠いており（Wang, 2012; Greter,2012）；ＣＳＦ１Ｒが欠損したマウスは、骨粗鬆症、並びにランゲルハンス細胞及びミクログリアの欠損の両方を示す（Ｈａｍｉｌｔｏｎ、２０１３）。
ＦＰＡ００８のＣＳＦ１Ｒへの結合は、ＦｉｖｅＰｒｉｍｅで実施された実験で示されるようにアゴニスト効果を生じない（詳細はＩＢで提供される）。更に、ＦＰＡ００８はＩｇＧ４抗体であり、インビボ試験により、特異的抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）又は補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）活性がないことが確認された。
ＰＶＮＳは、ほとんどの患者の局所的介入によって管理されるが、一部の患者は、手術若しくは他の利用可能な治療法によってうまく管理されない慢性若しくは再発性の疾患に罹患しているか、又はそれらを有する。イマチニブは少数の患者で有効であるが、その有用性を制限する幾つかのオンターゲット及びオフターゲット毒性を有する。特定のＣＳＦ１Ｒ阻害剤の予備的報告は、ＦＰＡ００８が、衰弱性疾患であり得る非外科的ＰＶＮＳの有益な治療法であり得ることを示唆している。
２． 研究の目的及びエンドポイント
２．１． 第一の目的
第１相：ＰＶＮＳ／ｄｔ−ＴＧＣＴを有する患者におけるＦＰＡ００８の推奨用量（ＲＤ）を決定する
第２相：ＰＶＮＳ／ｄｔ−ＴＧＣＴを有する患者におけるＦＰＡ００８の客観的奏効率（ＯＲＲ＝ＣＲ＋ＰＲ）を評価する
２．２． 第二の目的
ＰＶＮＳ／ｄｔ−ＴＧＣＴを有する患者におけるＦＰＡ００８の安全性及び忍容性を特徴付ける
応答する患者における応答の持続期間を決定する
ＰＶＮＳ／ｄｔ−ＴＧＣＴを有する患者におけるＦＰＡ００８の薬物動態を評価する
２．３． 探索目的
ＣＳＦ１、ＩＬ３４、ＴＲＡＰ５ｂ、ＣＴｘ、及び全血ＣＤ１４＋／ＣＤ１６＋単球サブセットの血清レベルの変化によって測定されるＦＰＡ００８の薬力学を評価する
選択された患者のＣＳＦ１、ＣＳＦ１Ｒ及びＣＤ６８マーカーについて免疫組織化学（ＩＨＣ）によって滑膜生検を評価する
選択された患者のＦＰＡ００８濃度及び細胞性の変化について滑液を評価する
ＰＶＮＳのために特別に開発されたＯｇｉｌｖｉｅ−Ｈａｒｒｉｓスコアにより、及びＥＱ−５Ｄ−５Ｌスコアにより測定した機能的アウトカムを評価する
２．４． 主要研究評価項目
第１相：グレード３及びグレード４の有害事象（ＡＥ）の発生率並びに用量制限毒性（ＤＬＴ）として定義される臨床検査異常
第２相：ＲＥＣＩＳＴ １．１による確認された客観的奏効の発生率
２．５． 副次評価項目
ＰＫパラメーター
ＡＥの発生率、臨床検査異常、及びＥＣＧ異常
ＲＥＣＩＳＴ １．１による応答の持続時間
２．６． 探索的評価項目
ＰＤパラメーター
ＰＶＮＳのために特別に開発されたＯｇｉｌｖｉｅ−Ｈａｒｒｉｓスコアにより、及びＥＱ−５Ｄ−５Ｌスコアにより測定した症状及び機能的アウトカム
３． 研究の全体的な設計及び計画
３．１． 概要
これは第１／２相の研究である。第１相は、ＦＰＡ００８の用量漸増、非盲検、安全性、忍容性、ＰＫ、及びＰＤ研究である。患者は研究の第１相又は第２相の何れかに登録されるが、両方に登録されることはない。
登録された患者は、２８日サイクルで治療される。各サイクルは、１日目と１５日目の２用量からなる。
３．１．１． スクリーニング期間
全てのスクリーニング評価は、ＦＰＡ００８の最初の注入（付録１）の前に患者が全ての適格基準を満たしていることを確認するために、治験責任医師及び医療モニターによって完了され、再検討されなければならない（付録１）。研究に特有のスクリーニング検査又は手順を行う前に、研究に参加するためのインフォームドコンセントを取得しなければならない。スクリーニング評価は、特に明記しない限り、ＦＰＡ００８の初回投与の前の２８日以内に行われるであろう。
インフォームド・コンセントフォームの署名後及び最初のＦＰＡ００８用量の投与前に生じる研究手順関連のＡＥは、この期間中に収集されるであろう。
３．１．２． 第１相（用量漸増）
用量漸増は、ＭＴＤ又は最大実現可能用量に達するまで継続し、各コホートには最低３人の患者が登録されるであろう。予想される用量レベル及びスケジュールは以下のとおりである：用量レベル１：１ｍｇ／ｋｇ ｑ２ｗ；用量レベル２：２ｍｇ／ｋｇ ｑ２ｗ；用量レベル３：４ｍｇ／ｋｇ ｑ２ｗ。
全ての用量漸増決定は、ＤＬＴ、全体的な安全性及び忍容性の評価に基づいており、各コホートに登録された最後の患者が最初の治療サイクルを完了した後に行われるであろう。用量漸増の決定は、治験責任医師とスポンサーとの間で合意されるであろう。新しい用量レベルを開始するか、又は既存の用量レベルを増やす前に、治験責任医師とスポンサーが、人口統計、ＦＰＡ００８投薬、併用薬、血液学及び血清化学、並びにＡＥを含むがこれらに限定されない患者データを再検討する、安全に関するテレビ会議が開催され；協議し、用量漸増又は既存用量レベルを増やすことが適切であるとの合意を文書化する。スポンサーと治験責任医師が、安全性及び薬物動態学的データの再検討に続いて、異なる用量漸増スキームを使用すべきであると合意した場合、これは許可されるであろう。安全性、ＰＫ及びＰＤパラメーターの再検討は、最適な標的曝露に達するために、代替の用量レベル又は用量レジメン（例えば、より少ない頻度での投薬又は負荷用量による）を有するコホートを加える決定を通知することができる。
次のアルゴリズムが、用量漸増の決定に使用されるであろう。
Figure 0006797801
ＭＴＤは、２８日サイクルの１日目及び１５日目に投与されたＦＰＡ００８を受けた患者の３３％未満のＤＬＴに関連する最高用量として定義される。これは、通常、更なる研究に推奨される用量（ＲＤ）である。しかし、安全性とＰＫデータの再検討に基づいて、ＲＤはＭＴＤより低くなる可能性がある。ＭＴＤに達しておらず、最も評価されたＦＰＡ００８の用量が良好な耐容性を示す場合は、データは再検討され、更なる用量漸増が正当かどうかを評価する。更なる用量漸増が適切であると考えられる場合には、プロトコールを修正することができる。
第１相の最中にＭＴＤに達していない場合、又は第１相でのその後の治療サイクルで安全性プロファイルにおいて更なる洞察を提供する場合、ＲＤは、全体的な忍容性、安全性、及びＰＫに基づいて選択することができる。
毒性以外の理由（例えば、疾患の進行又は同意の撤回）で患者が２用量を受けず、サイクル１の安全性及びＰＫ評価を完了しない場合、コホートがサイクル１を通して忍容性について評価可能な少なくとも３人の患者を有するように、追加の患者がコホートに登録されるであろう。そのような議論や決定は全て、用量漸増の意思決定プロセスの一環として文書化されるであろう。
各患者の開始用量を超える患者内用量漸増は許可されない。
有害事象のために患者の用量が減少した場合、ＡＥの解消後並びにスポンサーとの協議及び承認後に、最初に割り当てられた用量への用量漸増が起こり得る。ＡＥがグレード２以上に再発すると、再漸増の機会を持たない恒久的な用量の減少をもたらすであろう。
サイクル１（安全性及びＰＫ評価期間）の完了時に、第１相の患者は、サイクル２の１日目から開始される延長治療期間に参加することができる。ＦＰＡ００８は、薬物供給の可用性に制限、又はスポンサーがＦＰＡ００８を提供することを妨げる可能性のあるその他の問題がないと仮定すると、最大２４週間まで、又は疾患の進行（２４週間前の場合）、許容できない毒性、患者若しくは医師の中止の決定、死亡、又は研究のスポンサー終了まで、４週間のサイクルで２週間ごとに投与されるであろう。
３．１．３． 第２相
第２相における登録は、全体的な安全性、忍容性、客観的対応、ＰＫ、ＰＤ、及び非臨床データから外挿された有効な曝露の推定値に基づいて、ＲＤがＣＲＣによって特定された時点で開始されるであろう。ＲＤは、≦４ｍｇ／ｋｇであると予想される。しかし、ＰＶＮＳ／ｄｔ−ＴＧＣＴ患者が健常ボランティアに対して異なる薬物曝露を有する可能性がある。ＭＴＤが第１相で特定される場合、用量漸増が４ｍｇ／ｋｇより高く継続する場合、ＲＤはＭＴＤである場合もあれば、そうでない場合もある。例えば、ＭＴＤに達していない場合、又はＭＴＤでの曝露が有効性のために必要であると考えられるレベルよりもはるかに高い場合、又はその後の治療サイクルが安全性プロファイルにおいて更なる洞察を提供する場合、ＲＤはＭＴＤよりも高用量ではないが異なる用量であり得る。
治療は、２週間ごとに２４週間まで（１２用量以下）又は疾患の進行まで継続する予定である。
患者が、ＭＲＩにより安定した測定可能な疾患又はそれ以上である安定した又は改善する症状を持っているように見えるが、耐え難い又はグレード３以上の有害事象を抱えて場合、スポンサー契約では２５−５０％の用量の減少が認められる。
３．２． 手順
患者は、安全性評価（ＤＬＴ及び他のＡＥ、バイタルサイン、ＥＣＧ、臨床検査）、ＥＣＯＧパフォーマンスステータス（ＰＳ）の決定、及び身体検査を受けるであろう（付録１）。更に、全ての患者のＰＫ及びＰＤ分析のために血液サンプルが収集されるであろう（付録２）。
罹患した関節のＭＲＩは、治療の開始後、４、８、及び１６週間のスクリーニングで行われる。ＭＲＩは、過去６週間以内に既に実施されていない場合、又は腫瘍の進行が以前に決定された場合を除き、３０日目（±７日）と９０日目（±７日）の治療終了時のフォローアップ訪問時に実施されなければならない。進行しておらず、長期フォローアップを開始した患者は、進行まで、患者が局所治療（例えば、切除、放射線）を受けるまで、又は新しい全身療法が開始されるまで、Ｃ１Ｄ１後に最大５２週間まで、１４（±２）週ごとにＭＲＩを受けるべきである。ＭＲＩごとの応答は、ＲＥＣＩＳＴ １．１及び独立した中央放射線医学審査に基づくＴＶＳを使用して評価されるであろう。
健康アウトカム（機能、症状）の臨床評価は、試験薬物の初回投与後４週間ごとに行われるであろう。
安全性は、ＡＥ、並びに身体検査、体重、バイタルサイン、１２誘導ＥＣＧ、及び検査室測定の変化を監視することにより評価されるであろう。ＡＥの評価は、国立がん研究所（ＮＣＩ）−有害事象の共通用語基準（ＣＴＣＡＥ）、バージョン４．０３で提供されるガイドラインに従うであろう。研究中に血液試料も、薬物血清濃度、及び抗薬物抗体（ＡＤＡ）（すなわち、ＦＰＡ００８に対する抗体応答）の決定のために、スケジュールされた時点で採取されるであろう（付録２）。
利用可能なアーカイブ腫瘍組織を有し、オプションのリサーチサンプルインフォームドコンセントフォームに署名した患者では、以前に行われていない場合、組織はＣＳＦ１遺伝子転座について評価されるであろう（付録１）。更に、ＣＳＦ１及びＣＳＦ１Ｒ及びＣＤ６８マーカーが決定されるであろう。
適用されるオプションのリサーチサンプルインフォームドコンセントフォームに署名した患者の場合、ＦＰＡ００８治療を開始する前及び適格基準が満たされた後に、ベースラインの腫瘍組織切除（≧０．５ｃｍから≦２ｃｍ）及び滑液（該当する場合）が患者から取得されるであろう。ベースライン組織試料は、組織が評価可能かどうかを決定するために病理学者によって再検討されるであろう。スクリーニング組織試料が評価可能である場合、その後の生検は、ＦＰＡ００８のサイクル２、１日目投与の前に行われるであろう（付録１）。
研究の第１相又は第２相に登録された患者は、２８日サイクルで最大２４週間まで、又は疾患の進行、許容できない毒性、患者若しくは医師の中止の決定、又は研究のスポンサー終了まで、ＦＰＡ００８による治療を継続することができる。依然として応答（ＣＲ、ＰＲ又ははＳＤ）しながら治療を中止する応答患者は、他の治療法がＰＶＮＳ／ｄｔ−ＴＧＣＴの治療のために開始されない限り、又は同意が取り消されない限り、応答の持続期間を決定するために、長期フォローアップ期間中に１４（±２）週間隔でフォローアップスキャンを受けるべきである。
全ての患者は、予定された訪問で又は中間期で撤退しているか又は撤退するかにかかわらず、３回の治療終了時のフォローアップ訪問のために診療所に戻るべきである。
ＡＥは、ＦＰＡ００８の初回用量が投与される時点から、ＦＰＡ００８の最終投与後９０日目（±７日間）まで評価されるであろう（セクション６．２．１．１を参照）。全ての重篤な有害事象（ＳＡＥ）は、インフォームド・コンセントフォームに署名した後に、最終投与後９０日目（±７日）まで収集されるであろう（セクション６．２．１．１を参照）。
３．３． 研究設計の理論的根拠
この研究の第１相構成要素は、ＰＶＮＳ／ｄｔ−ＴＧＣＴ患者におけるＦＰＡ００８の安全性、ＰＫ、ＰＤ、及び予備的有効性を評価するための用量漸増、非盲検研究である。３＋３の用量漸増設計は、新規な抗がん治療の初期段階の試験の標準である。
第２相構成要素は、応答速度がＣＳＦ１Ｒシグナル伝達経路の他の強力な阻害剤であるＰＬＸ３３９７及びＲＧ．７１５５について報告されたものと類似していると仮定して、約２０％の精度で客観的奏効率を推定するように設計された一段階の試験である。第２相構成要素は、将来の試験のために標的集団におけるＦＰＡ００８の安全性、ＰＫ、及び生物学的影響をより詳細に調査することも可能にするであろう。
４． 研究適格性及び撤回基準
４．１． 患者と研究センターの計画数
第１相：ＰＶＮＳ／ｄｔ−ＴＧＣＴを有する約１２ー１５人の患者が登録されるであろう。第１相における登録は、ＭＴＤに達するまで、又は第２相のためのＲＤが定義されるまで継続されるであろう。
第２相：ＰＶＮＳ／ｄｔ−ＴＧＣＴを有する約３０人の患者が登録されるであろう。調査は、北米、ヨーロッパ、アジアの約１２の治験センターで実施されるであろう。
４．２． 研究参加のための組み入れ基準
第１相又は第２相に登録する患者は、以下の全ての組み入れ基準を満たす必要がある：
１． 研究特有の評価の前に、機関審査委員会／独立倫理委員会が承認したインフォームドコンセント形式を理解し署名する
２． 年齢≧１８歳
３． 資格のある外科医又は多分野の腫瘍委員会によって決定される、許容できない機能的喪失又は罹患率をもたらすであろう手術不能なＰＶＮＳ／ｄｔ−ＴＧＣＴ又は潜在的に切除可能な腫瘍の組織学的に確認された診断（スクリーニング中にＣＲＦに文書化されなければならない）
４． ＭＲＩでＲＥＣＩＳＴ１．１によって測定可能なＰＶＮＳ／ｄｔ−ＴＧＣＴ
５． ＥＣＯＧパフォーマンスステータス≦１
６． 全ての研究手順に従う意思と能力
７． 性的に活発な患者（すなわち、１２ヶ月連続の無月経によって定義された閉経を経験していないか、又は永続的な避妊手術をした妊娠可能性のある女性、及び永続的な避妊手術をしていない男性）、２つの効果的な避妊方法を使用する意欲、そのうちの１つは、ＦＰＡ００８の最終投与から６ヶ月まで、物理的障壁法（コンドーム、ペッサリー、又は子宮頚部／ボルト（ｖａｕｌｔ）キャップ）でなければならない。他の効果的な避妊方法は、スクリーニングの少なくとも６ヶ月前に永続的な避妊（子宮摘出及び／又は両側卵巣摘出、又は手術による両側卵管結紮、又は精管切除）である。５５歳未満の女性はＦＳＨ＞４０であるべきである。妊娠可能性の女性患者は、研究の少なくとも９０日前から安定した経口避妊薬治療又は子宮内又はインプラント装置を使用しているか、生き方として性交を避ける必要がある。
これらの組み入れ基準の免除は認められない
４．３． 研究参加のための除外基準
第１相又は第２相に登録する患者は、次の何れかの基準が適用される場合、除外される：
１． 抗ＣＳＦ１Ｒ抗体による先行治療
２． 不耐性（すなわち、以前のキナーゼ阻害剤に対する非進行性）のために中断されない限り、ＰＬＸ３３９７による先行治療；イマチニブ又はニロチニブによる先行治療は可能である
３． ＣＫ及び肝機能検査（ＡＬＴ、ＡＳＴ、及び総ビリルビンを含む）、スクリーニング時にその地域の臨床検査標準値の範囲外
４． 以下のように定義される不十分な臓器又は骨髄機能：ヘモグロビン＜１０ｇ／ｄＬ、絶対好中球数＜１．５ｘ１０９／Ｌ、血小板数＜１００×１０９／Ｌ、血清クレアチニン＞１．５ｘＵＬＮ、又はクレアチニンクリアランスの計算値＜３０ｍＬ／分
５． 初回研究用量投与の前１２週間以内の罹患関節の任意の外科手術（実行される場合、ベースライン滑膜生検を除く）
６． 臨床的に重要な筋肉障害（例えば、筋炎）、最近の未解決の筋肉傷害、又は血清ＣＫレベルを上昇させることが知られている任意の状態の現在又は病歴
７． 初回研究用量投与の１年前までのうっ血性心不全又は心筋梗塞の病歴
８． ＮＹＨＡ＞クラス２の心機能の低下
９． 不安定狭心症などの制御されない、又は重大な心臓障害
１０． スクリーニングでのＥＣＧ上の有意な異常。スクリーニング時に男性のＱＴｃＦ＞４５０ｍｓｅｃ、又は女性のＱＴｃＦ＞４７０ｍｓｅｃ
１１． ＭＲＩへの禁忌及び静脈内ガドリニウムベース造影剤の使用
１２． 以前の生物学的薬剤に対する重度のアレルギー性、アナフィラキシー性、又は他の注入関連反応の病歴
１３． ＦＰＡ００８の初回投与の２８日前までの何れかの抗がん療法による治療又は治験薬による別の治療的臨床研究への参加
１４． 以前の生物製剤に対するＡＤＡの既知の病歴
１５． Ｔｗｅｅｎ２０（ポリソルベート２０）に対する感受性の既知の病歴
１６． 低温殺菌されていない牛乳の定期的な消費、又はリステリア又は他のそのような病原体などの日和見細胞内感染への曝露の既知の重大な危険性。
１７． 治療の初日の前２８日以内に任意のワクチンを受けた免疫学的ワクチン応答を高めることへのＦＰＡ００８の効果は知られていない。研究中はインフルエンザ又は他のワクチン接種を行うことがあり得るが、ワクチン接種の安全性と有効性へのＦＰＡ００８の影響は未知である。
１８． 治験責任医師の意見では、患者をＣＳＦ１Ｒ阻害剤に曝露する危険性がある、慢性の活動的な臨床的に有意な感染（ウイルス性（例えば、ＨＢＶ、ＨＣＶ）、細菌性、真菌性、又はその他）の現在未解決の感染又は病歴。
１９． ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対する既知の陽性試験
２０． 活動性ＴＢ
２１． スクリーニング時の潜伏ＴＢに対する陽性試験（Ｑｕａｎｔｉｆｅｒｏｎ試験）
２２． 以前の悪性腫瘍の病歴：
・ 治療的に治療された非黒色腫皮膚悪性腫瘍
・ ｉｎ ｓｉｔｕの子宮頸がん
・ 再発の証拠無しに２年以上前に治療的に治療された固形腫瘍
２３． 末梢静脈アクセスの欠如又は薬物投与若しくは試験試料の収集を妨害する任意の状態
２４． 治験責任医師の意見では、患者の安全性にリスクをもたらしたり、研究参加又は個々の患者の結果の解釈を妨げたりする制御不能な医学的状態又は精神障害
２５． 研究及びフォローアップ手順の実施及び／又は遵守ができない。
これらの除外基準の免除は認められない。
４．４． 患者の離脱及び交替
患者は、治療を中止するか、いつでも研究から撤退する権利を有する。患者は、以下の基準のうちの少なくとも１つが適用されるまで、ＦＰＡ００８治療のサイクル（最大６サイクルまで）を繰り返し続けることができる：
・ 患者の要請又は法的に認定された代理人からの要請による同意の撤回
・ 患者の基礎疾患の進行
・ 患者に許容できない安全上のリスクをもたらすであろう事象
・ 臨床状態の評価に有意な程度で影響を及ぼし、治療の中止を要求する併発疾患
・ 研究中の任意の時点で陽性妊娠検査
・ スポンサー又はその認定代理人の特定の要請（例えば、研究が患者の安全の理由のために終了した場合）。
ＦＰＡ００８の終了日及び理由は文書化され、治験責任医師は治療終了時のフォローアップ訪問を行うためにあらゆる努力をしなければならない。安全のためＦＰＡ００８の最終投与から９０日間（±７日）患者を追跡する。進行中の重篤な有害事象（ＳＡＥ）を持つ者は、解消又は安定化のどちらかまで追跡されるであろう。
早期に中止する患者のデータは、研究データベースの一部として残されるであろう。
４．５． 患者の同定及び登録
患者は書面によるインフォームド・コンセントを提供し、全ての組み入れ基準を満たし、除外基準を満たしてはならない。研究に登録された患者のために、治験責任医師及びスポンサー又はその被指名者によって、組み入れ基準又は除外基準の放棄は認められないであろう。患者を登録する前に、全ての適格基準を満たす必要がある。試験の第１相に適格とされた患者は、最初に利用可能なコホートに登録されるであろう。第２相では、約３０人の患者のコホートが登録されるであろう。合計で約４２−４５人の患者が研究に登録されるであろう。
治験責任医師は、非適格の知見が誤りとみなされる場合、又は急性の知見が重複試験の適格基準を満たす可能性が高い場合、登録前に適格検査室検査及びバイタル／ＥＣＧを繰り返してもよい。
５． 研究薬
５．１． ＦＰＡ００８製剤
本試験の治験薬はＦＰＡ００８である。ＦＰＡ００８の治験供給はスポンサー（又は指名人）によって研究センターに提供され、訓練されたヘルスケア専門家による臨床研究で患者に投与されるであろう。
ＦＰＡ００８製剤の簡単な説明を以下に示す：
・ 処方：ＦＰＡ００８原体は、２０ｍＭのＬ−ヒスチジン、１４２ｍＭのＬアルギニン、及び０．０１％のポリソルベート２０を含有するｐＨ６．３緩衝液中の２０ｍｇ／ｍＬのＦＰＡ００８からなる。
・ どのように供給されるか：ＦＰＡ００８製剤は、ブチルゴムストッパーとフリップアップアルミシールを備えた５ｍＬのＩＳＯ６Ｒタイプ１ガラスバイアルに、無菌で無色の発熱物質を含まない無菌溶液としてＩＶ投与用に供給される。各バイアルには、ＦＰＡ００８の２０ｍｇ／ｍＬ溶液（バイアルあたり約１００ｍｇ）の最低５ｍＬが含まれている。
・ 保存条件：２−８℃（３６−４６°Ｆ）。
・ ＦＰＡ００８バイアル及びカートンには、現地の規制に従ってラベルが貼られるであろう。
５．２． 投与
ＦＰＡ００８の用量は、この研究の患者に体重に基づいて投与されるであろう。
研究薬剤師（又はその他の責任者）は、投与のための溶液を用意するであろう。患者の体重に基づいてバイアルの数を計算した後、試験薬物が約１００ｍＬの０．９％塩化ナトリウム溶液で希釈するであろう。調製したＦＰＡ００８は、調製後６時間以内（周囲温度）で投与すべきである。ＦＰＡ００８注入用のＩＶ投与セットは、０．２２μｍのインラインフィルター又は０．２２μｍのシリンジフィルターを含まなければならない。ＦＰＡ００８は医学的管理下で、末梢静脈又は中心静脈カテーテルを介して約３０分間にわたって静脈内注入で投与されるであろう。
患者が注入の完了前に注入反応を経験する場合、注入を止めなければならず、患者は、徴候及び症状、並びに局所臨床プロトコールに従って速やかに管理されなければならないであろう。全ての徴候及び症状が解消されれば、注入はより遅い速度で再開され得る。徴候及び症状が改善されない場合は、注入を再開するべきではない。試験薬物注入の終了後、少なくとも１時間、患者は、注意深い観察下で保持されるべきである。
全てのバイアルは一回のみの使用である。治験薬の調製及び投与に関する指示は、Ｐｈａｒｍａｃｙ Ｍａｎｕａｌに記載されているであろう。
５．３． 開始用量及び用量の変更
第１相におけるＦＰＡ００８の開始用量レベル及びコホート間のその後の用量漸増は、セクション３．１．２に記載されている。第２相におけるＦＰＡ００８の用量は、研究の第１相からのデータの評価によって決定されるであろう。
５．３．１． コホート間のＦＰＡ００８の用量漸増
次のコホートへの用量漸増は、前の用量コホートがＤＬＴ期間を完了した後にのみ開始される。ＣＲＣ憲章によるＣＲＣによる用量漸増決定の可能性がある前に、少なくとも３人の安全評価可能な患者には、安全性データの２８日間（ＤＬＴ期間）が利用可能でなければならない。コホート内の患者が適切な安全性データを欠いている場合（例えば、研究から早期に離脱したりプロトコールのコンプライアンスが低下した状態であるなど）、追加の患者がコホートに登録されるであろう。
各連続用量コホートにおける用量漸増は、段階的に進行するであろう。第１のコホート又は前の用量コホートについての全ての安全情報は、ＣＲＣによって再検討されるであろう。
コホート内の２人以上の患者において用量制限毒性が生じるまで、用量漸増は継続されるであろう。用量漸増を中止する決定は、ＭＴＤ又は適切な薬力学的効果を示す用量レベルに達することに基づいて、スポンサー及び治験責任医師によって共同で行われる。
コホート１では、３人の患者が、注入によって与えられる１ｍｇ／ｋｇのＦＰＡ００８の開始用量で最初に登録されるであろう。ＤＬＴ（セクション５．３．３）の発生は、その後のコホートで用量を段階的に増やすかどうかを決定するであろう。
用量漸増決定のルールを表２に要約する。
Figure 0006797801
最大耐量
ＲＤの選択は、臨床応答データ並びにＰＫ及びＰＤプロファイルに基づく。スポンサーと治験責任医師は、最高計画用量の４ｍｇ／ｋｇに達する前に用量の用量漸増を中止することを決定し得るか、又は安全性、ＰＫ、及びＰＤデータが異なる用量レベルの評価を支持する場合、より高い（＞４ｍｇ／ｋｇ）若しくは中間（３ｍｇ／ｋｇ）用量を評価する可能性がある。
ＭＴＤまでの漸増は意図されていないが、しかし、起きる可能性がある。そうであれば、ＭＴＤは、計画された２８日サイクルの１日目及び１５日目に投与されたＦＰＡ００８を受けた患者の３３％未満の、サイクル１におけるＤＬＴに関連する最高用量として定義される。
第１相の最中にＭＴＤに達していない場合、又は第１相でのその後の治療サイクルで安全性プロファイルに関して更なる洞察を提供する場合、ＲＤは、全体的な忍容性、ＰＫ、及び進行中の臨床評価から外挿された有効な曝露の推定値に応じて選択することができる。
５．３．１．１． 最低用量レベルでの毒性
１ｍｇ／ｋｇの初回用量レベルが予期せずＭＴＤを超えていると判明した場合、どのように進行するかの決定は、安全性、忍容性、及びＰＫデータに基づいて行われ；治験責任医師とスポンサーの間で合意されるであろう。
より低い用量レベルを次のコホートとして選択することができる。
５．３．２． コホート内の用量漸増
開始用量を超える患者内用量漸増は許可されない。有害事象のために患者の用量が減少した場合、ＡＥの解消後並びにスポンサーとの協議及び承認後に、最初に割り当てられた用量への用量漸増が起こり得る。ＡＥがグレード２以上に再発すると、再漸増のない恒久的な用量の減少をもたらすであろう。
５．３．３． 用量制限毒性
ＤＬＴは、治療のサイクル１の間に起こる次の事象の何れかとして定義され、ＦＰＡ００８に関連してＣＲＣによる同意を得て治験責任医師によって評価される。適用できる場合、事象はＮＣＩ ＣＴＣＡＥ（バージョン４．０３）に従って分類されるであろう。
・ 以下を除く任意のグレード≧３関連事象：
・ 臨床的又は検査上の異常がない場合ＡＬＴ、ＡＳＴ、又はＣＫの上昇について、以下のＤＬＴ定義が適用される：
・ ＣＫに関連するＤＬＴ：ＣＫ＞１０×正常値の上限（ＵＬＮ）
・ ＡＬＴ又はＡＳＴに関連するＤＬＴ：
・ ＡＬＴ又はＡＳＴ＞８×ＵＬＮ
・ ＡＬＴ又はＡＳＴ＞３×ＵＬＮ、及び関連する総ビリルビン＞２×ＵＬＮ
ＤＬＴ評価期間（サイクル１）中にＤＬＴを経験した第１相の患者は、研究治療から除外されるであろう。ＤＬＴ評価期間中に用量制限とみなされるサイクル１の後のサイクルで毒性を経験している患者は、研究において研究参加を中止する必要はない。
５．３．４． 用量変更基準
以下のガイドラインに従って、第１相のＤＬＴ期間を超えて長期間治療を受けている患者、又は第２相の任意の患者については、用量の減量が許容され得る。これらのガイドラインに該当しない用量の減量又は中断が治験責任医師によって考慮されている場合は、スポンサーとの協議と承認が必要となるであろう。
患者は、有害事象又は他の事象のために、２回までの連続した投与（投与の間で６週間まで）を逃すことがあり、療が中断してから６週間以内に、事象が、ベースラインに戻るか、又はグレード１以下になると治験薬を再開する場合がある。有害事象のために６週間以上の追加投薬を省略すると、スポンサーが認めていない限り、患者は研究を中止する必要があるであろう。患者は、予定された休暇のため又は必要に応じて他の個人的な理由のために逃した用量を含め、研究に参加する過程で用量を逃してもよいが、しかし連続して２回用量以下である。
サイクル２、ＦＰＡ００８の１日目の注入は、２８日間のＤＬＴウインドウの完了後にのみ投与することができる。その後の注入は全て、±３日のウインドウで行うことができる。患者は７日以内にＦＰＡ００８の２回の用量を有するべきではない。各サイクルの初回投与は各サイクルの１日目と考えられ、治療遅延がない限り、２８日ごとにサイクルが繰り返されるであろう。患者は、１日目の治療が最後の治療から６週間以内である限り、次のサイクルの１日目の治療遅延を有することができる。
患者が、ＣＫ＞５×ＵＬＮであるが＜１０×ＵＬＮである上昇を有する場合、付随する徴候、症状、及び更なる検査所見について治験責任医師による評価に基づいて、次回の予定された研究治療は、最後に投与された治療用量から最大２８日まで延期されることができる（表３）。
ＡＬＴ又はＡＳＴの上昇の場合：
・ いつでも、ＡＬＴ又はＡＳＴの上昇が、＞３×ＵＬＮであり、＞２×ＵＬＮの総ビリルビンの上昇を伴う場合、ＦＰＡ００８は保持されるべきであり、患者は安全性のフォローアップに引き込まれなければならない。
・ ＡＬＴ又はＡＳＴが、＞３×ＵＬＮであるが＜５×ＵＬＮまで上昇し、ビリルビンは＞２×ＵＬＮとならない場合、次回の予定された訪問で試験を繰り返す必要があり、ＡＬＴ又はＡＳＴが持続的に高いが、依然として＜５×ＵＬＮである場合、用量は最大２８日まで遅延させることができる。２つの連続用量間の最小間隔は７日未満にすることはできない。
・ 患者が、ＡＬＴ又はＡＳＴが＞５×ＵＬＮであるが＜８×ＵＬＮである上昇を有する場合、付随する徴候、症状、及び更なる検査所見について治験責任医師による評価に基づいて、次回の予定された研究治療は、最後に投与された治療用量から最大２８日まで延期されることができる。
・ 患者が研究治療に起因するグレード３以上のＡＬＴ若しくはＡＳＴの有害事象、又は帰属に関係なくＡＬＴ若しくはＡＳＴの上昇が＞８ｘＵＬＮを経験した場合、治験薬を中止し、患者を研究治療から撤退させるべきである。ＡＬＴ又はＡＳＴの上昇が＞３×ＵＬＮであり、総ビリルビンの＞２×ＵＬＮの上昇を伴う患者にも治療からの撤退が起こるはずである。
ＣＫの上昇の場合：
・ ＣＫの上昇＞１０×ＵＬＮで治療を中止する必要がある
Figure 0006797801
記：表３は、上記のＡＬＴ、ＡＳＴ、及びＣＫ以外の有害事象に適用される。
有害事象のために患者の用量が減少した場合、ＡＥの解消後並びにスポンサーとの協議及び承認後に、最初に割り当てられた用量への用量漸増が起こり得る。ＡＥがグレード２以上に再発すると、再漸増のない恒久的な用量の減少をもたらすであろう。
５．３．５． 研究薬物注入中の用量中断
ＦＰＡ００８の注入は、注入中に何れかのＡＥ≧グレード３が発生した場合に停止しなければならない。注入中に患者に気管支痙攣又は呼吸困難が起こった場合、注入を中止する必要がある。
更に、注入中にそれほどひどくないＡＥ（グレード１又は２）が発生した場合、治験責任医師の裁量で、注入速度を低下又は停止させることができる。グレード３以下の重度のＡＥが６時間以内に解消した場合、注入は前回の半分の速度で再開することができる。同じＡＥが再開注入中にいつでも同じ重症度で再び現れる場合、注入を中止し、治験薬の更なる投与はスポンサー（又は被指名人）との協議無しには起こらないであろう。
患者が注入反応を経験する場合、注入の間、並びに注入後に３０分毎に、最小１時間の間、そして注入反応の解消までの間、患者のバイタルサイン（体温、血圧、脈拍、及び呼吸数）を監視する必要がある。
全身性過敏症反応は、医師の直接監督下で、治験拠点で有効な治療プロトコールに従って管理されるべきである。しかし、このようなプロトコールがない場合は、付録６で提供されている標準化された治療プロトコールを使用すべきである。
５．４． 盲検化及び盲検解除
盲検化及び盲検解除は、これが非盲検研究であるので適用されない。
５．５． 薬物説明責任
治験責任医師又は適切な資格のあるスタッフは、研究を通じて正確な治験薬説明責任記録を維持する責任がある。
治験責任医師は、使用されていない治験薬をスポンサー（又は被指名人）に返却する責任があり、治験責任医師の所持品に供給品が残っていないことを確認しなければならない。研究拠点では、文書化された廃棄手続のスポンサー（又は被指名人）の承認が得られた時点で、サイトポリシーに従って、使用済み又は部分的に使用された治験薬バイアルを破棄することが認められている。研究拠点で受け取り、調剤され、返却され、処分される全ての治験薬の正確な記録は、研究の最中及び完了時に薬物在庫ログを使用して照合され、記録されなければならない。
５．６． 治験薬のコンプライアンス
認定された訓練を受けた拠点の担当者のみがＦＰＡ００８を管理できる。研究要件において訓練された薬局員は、割り付けられた治療の遵守を監視するであろう。ＦＰＡ００８は、訓練された医療従事者により、末梢静脈又は中心静脈カテーテルを介して約３０分間にわたって注入されるであろう。投与された研究薬物の記録（日付、開始時刻と終了時刻、及び調製の時間に対して投与される用量）は、患者の電子症例報告書（ｅＣＲＦ）に記録されるであろう。
５．７． 併用薬と治療
薬草及びその他の非伝統的な治療薬を含む全ての併用薬は、ｅＣＲＦにおいて捉えられるべきである。次のパラメーターが収集さるであろう：一般名、投与経路、開始日、停止日、投与量、頻度、及び適応症。併用薬の投与量又はレジメンの変化も、ｅＣＲＦに記録しなければならない。
スクリーニングでは、患者は過去２８日間にどのような薬を服用したかを尋ねられるであろう。その後の研究訪問のたびに、患者は、前回の訪問以後の併用薬の変更について質問されるであろう。
研究を通して、治験責任医師は、以下を除いて、適切な支持療法を提供するために必要と思われる併用薬又は治療を処方することができる。
・ 他の実験薬又は装置
・ イマチニブ又はニロチニブのようなＰＶＮＳの治療のための他の全身投薬
・ 慢性コルチコステロイド≧１０ｍｇ／ｋｇプレドニゾン（又は同等物）
患者が禁止薬物を使用する場合、又は腫瘍切除を受けた場合、スポンサーは、患者が研究から撤退すべきかどうかについての決定のために相談する必要がある。
患者は、標準的な診療により決められた鎮痛薬を開始又は継続することができる。必要に応じて輸血が許可される。
ＦＰＡ００８の初回投与では、ルーチン的な前投薬は投与されないであろう。患者が吐き気、嘔吐、又はその他の注入関連ＡＥを発症した場合、その後のＦＰＡ００８の注入に先立って、治験責任医師の裁量により、患者に制吐薬、ステロイド又は抗ヒスタミン薬を事前に投与することができる。この処置は、機関の標準的な慣習に従って管理され、患者のｅＣＲＦにおいて捉えられるべきである。
６． 評価のパラメーターと方法
ＦＰＡ００８の安全性は、ＡＥ、並びに身体検査（体重を含む）、バイタルサイン、１２誘導ＥＣＧ、疾患に関連する徴候及び症状、並びに臨床検査室測定の変化を監視することにより評価されるであろう。血液試料は免疫原性について評価されるであろう。
６．１． 腫瘍応答パラメーター
ＭＲＩは、スクリーニング（初回投与の前の２８日以内）、治療の開始後４，８、及び１６週間（付録１）で行われる。再イメージングが予定されている場合、用量投与の１週間以内にＭＲＩを完了する必要がある。全ての患者は、腫瘍評価が過去６週間以内に実施されていない場合、又は腫瘍の進行が以前に決定された場合を除き、３０日目（±７日）と９０日目（±７日）の治療終了時のフォローアップ訪問時で腫瘍応答パラメーターを評価しなければならない。
スクリーニング、Ｃ１Ｄ１５（投与前）、Ｃ２Ｄ１（投与前）、次いで２４週間のその後の全てのサイクルの１日目（投与前）に、又は治療が中止されるまで、健康アウトカム（機能、症状）の臨床評価が行われるであろう。
治療終了時のフォローアップ期間後に進行していない患者は、進行まで、患者が局所治療（例えば、切除、放射線）を受けるまで、又は新しい全身療法が開始されるまで、Ｃ１Ｄ１後に最大５２週間まで、１４週間（±２週間）ごとに追跡されるべきである（セクション７．２．１０を参照）
ＲＥＣＩＳＴ １．１（Eisenhauer,2009）と放射線学的に測定可能な疾患のＴｏｔａｌ Ｖｏｌｕｍｅ Ｓｃｏｒｅ（Tap,2014）を使用して応答が評価されるであろう。ＭＲＩは腫瘍の放射線学的測定に使用されるであろう。
びまん性ＰＶＮＳの線形測定は、幾つかの要因によって複雑になる。腫瘍は特徴的にアモルファスであり、形状が変動することがあるので、連続線形測定と腫瘍体積の変化との相関は、測定が行われる場所に依存する。しかしながら、特定の位置で腫瘍と隣接組織とのコントラストが乏しいため、これらの測定が正確に行われる場所が限定される。更に、線形測定は、連続的に取得された画像上の断面の面の変動に対して非常に脆弱である。それにもかかわらず、腫瘍学の臨床試験におけるＲＥＣＩＳＴの長年の伝統を考慮すると、ＲＥＣＩＳＴ １．１のガイドラインによるように、関節又は腱鞘の２つまでの測定可能な腫瘍位置の線形測定は、この研究では参考として使用されるであろう。
放射線学的応答もＴＶＳによって評価されるであろう。ＴＶＳは、ＣＳＦ１Ｒチロシンキナーゼ阻害剤の治療効果を示すＰＶＮＳの最近の研究に用いられている。
ＰＶＮＳの臨床的影響は、主として、限定された関節周囲及び関節周囲の空間内での腫瘍増殖によって引き起こされる質量効果及び局所的構造損傷に起因すると考えられている。腫瘍の成長は、関節の屈曲を妨げ、また、腫瘍が局所骨及び軟部組織に侵入すると、関節の構造的及び機能的完全性を破壊する可能性がある。従って、ＰＶＮＳの臨床試験におけるイメージングの目的は、腫瘍体積の変化を監視し、局所組織への関連する損傷を監視することである。
びまん性ＰＶＮＳの体積定量化は、腫瘍の不規則な形状、腫瘍とその周囲構造との間の不均一なコントラスト、及び静脈内ガドリニウムベースの造影剤による可変増強によって複雑になる。腫瘍のマージンは、特定の場所で描写することが難しく、自動セグメンテーションは信頼性が低く、マニュアルセグメンテーションは主観的となる。ヘモジデリン沈着は、通常、ヘモジデリンの分布が変動し、不均一であり、必ずしも腫瘍に限定されないので、実質的にコントラストを改善しない。更に、生存可能な腫瘍を不活性な瘢痕組織又は病巣内及び病巣周囲の液貯留から区別することは困難であり得る。このような状況下では、半定量的順序尺度を用いた視覚的スコアリングは、通常、関節炎の臨床試験における滑膜肥厚評価の経験であるように、体積定量化よりも信頼性が高い。関節炎のための抗炎症療法の評価のためにＭＲＩを使用する試験は、半定量的スコアリングに基づいている。
ＴＶＳスケールは、関節によって異なる、最大限に膨張した滑膜腔の推定体積の、又は最大限に膨張した腱鞘（関連する腱の直径の３倍であると仮定）の１０％増分に基づいている。従って、最大に膨張した滑膜腔又は腱鞘の体積に等しい腫瘍が１０点、その体積の７０％の腫瘍が７点、その体積の２倍の腫瘍が２０点となるであろう。
ＴＶＳによる個々の患者のアウトカムは、以下の基準に従って分類される。
・ 完全寛解（ＣＲ）：完全に消失した病変
・ 部分寛解（ＰＲ）：ベースラインと比較して体積スコアの）≧５０％の減少
・ 進行性疾患（ＰＤ）：ベースライン時又は他の訪問時の治療中の最低スコアと比較して体積の≧３０％の増加
・ 安定疾患（ＳＤ）：研究中のスコアに基づく従前の基準の何れにも合致しない。
記：ＦＰＡ００８の初回投与から２８日（４週間）以内に患者の標準治療の一部として実施された腫瘍評価は、スクリーニング中に繰り返される必要はない。
６．２． 安全性パラメーター
６．２．１． 検査値
実験的評価は、確立された方法によって各研究現場の実験室で局所的に行われるであろう。研究を開始する前に、治験責任医師は、スポンサー（及び／又は被指名人）に、測定の通常の範囲及び単位のリストを提供するであろう。
血液試料は、標準的な静脈穿刺法を用いて採取されるべきである。以下の検査値（表５）は、評価のスケジュール（付録１）に従って決定されるであろう。
Figure 0006797801
本研究の目的上、患者の治療管理の変更（例えば、投与遅延、追加の薬剤又は監視の必要性）につながる異常な検査結果は臨床的に重要であると考えられ、ｅＣＲＦのＡＥのページに記録されるであろう。ＳＡＥ基準を満たす値は、ＳＡＥとして報告する必要がある。
ＡＥと薬物療法との関係についての治験責任医師の決定及び実施された対策は、文書化され、ｅＣＲＦに記録されるであろう。
６．２．２． バイタルサイン
バイタルサインには、座位血圧、脈拍、呼吸数、及び体温が含まれるであろう。全てのバイタルサインは、患者が少なくとも５分間休息した後に得られるであろう。バイタルサインは、評価のスケジュール（付録１）に従って実施されるであろう。
６．２．３． 心電図
１２誘導ＥＣＧは、評価のスケジュール（付録１）に従って実施されるであろう。治験責任医師は、ＥＣＧを再検討し、この再検討を元の文書に文書化し、研究中に発生した臨床的に重要な変化をｅＣＲＦのＡＥとして記録する必要がある。
６．２．４． 妊娠
妊娠は除外基準であり、妊娠可能性のある女性は研究中に妊娠を検討してはならない。ＦＰＡ００８の初回投与の前の５日未満の陰性の血清妊娠検査は必須である。生殖可能性のある患者（男性及び女性）は、研究中及び最後の治療後６ヶ月間、２つの効果的な避妊法を実施しなければならない（セクション４．２）。
６．２．５． 身体検査
身体検査は、評価のスケジュール（付録１）に従って実施されるであろう。
身長と体重を含む完全な身体検査がスクリーニングで行われるであろう。イベントのスケジュール（付録１）ごとに完全な身体検査を実施する必要がある。
６．２．６． 免疫原性
ＦＰＡ００８に対する免疫応答として定義される免疫原性は、全患者からの全抗ＦＰＡ００８抗体の測定によって評価されるであろう。免疫原性試験は、スクリーニング、確認、及び滴定からなるであろう。
免疫原性評価のための試料は、付録２に指定された時点で各患者から採取されるであろう。免疫原性試験のための試料は、実験室マニュアルに記載されている指示に従って収集され処理されるであろう。
６．２．７． ＥＣＯＧパフォーマンスステータス
ＥＣＯＧパフォーマンスステータスは、スクリーニング時、投与前７２時間以内、治療終了時のフォローアップ期間を通じて（付録１）評価されるであろう。
６．３． 薬物動態パラメーター
この研究では、血清ＦＰＡ００８の測定のための試料は、付録２に概説されるように集められるであろう。サンプリングにより、曝露（ＡＵＣ）、Ｃｍａｘ、Ｃｍｉｎ（トラフ濃度）、ＣＬ及びＶｓｓの測定が可能になるであろう。蓄積比及び半減期などの他のＰＫパラメーターも許容されるデータとして計算することができる。
これらの試料は、別の実験室マニュアルに記載されている指示に従って収集され処理されるであろう。
６．４． 薬力学的パラメーター
以下の探索的エンドポイントが評価されるであろう（付録２）。
・ 血清：ＣＳＦ１及びＩＬ３４リガンド濃度、ＣＴｘ及びＴＲＡＰ５ｂ骨再吸収マーカー濃度
・ 全血−ＣＤ１４＋／ＣＤ１６＋単球サブセットレベル
以下の手順（付録１を参照）は、適用可能なオプション研究インフォームドコンセントフォームに署名した患者にのみ適用される。これらの手順の目的は、炎症（滑膜及び滑液）の局所バイオマーカーの変化対するＦＰＡ００８の影響、及び罹患関節（滑液）へのＦＰＡ００８の分布を理解することである。
・ 滑膜（任意）
− 前処置でＣＳＦ１遺伝子転座について（前に行わなかった場合）滑膜生検を評価する
− ベースライン及び治療滑膜生検で、以下についてＩＨＣ：
・ ＣＳＦ１及びＣＳＦ１Ｒ
・ ＣＤ６８
・ 滑液（任意）
− ＦＰＡ００８濃度；ＩＨＣによる上記マーカーの細胞成分。
６．５．患者及び臨床医が報告したアウトカムメジャー
スクリーニング、Ｃ１Ｄ１５（投与前）、Ｃ２Ｄ１（投与前）、次いで２４週間のその後の全てのサイクルの１日目（投与前）に、又は治療が中止されるまで、及び治療終了時のフォローアップ期間を通じて、健康アウトカム（機能、症状）の臨床評価が行われるであろう。進行しておらず、長期フォローアップを開始した患者は、進行まで、患者が局所治療（例えば、切除、放射線）を受けるまで、又は新しい全身療法が開始されるまで、Ｃ１Ｄ１後に最大５２週間まで、１４週間（±２週間）ごとに追跡されるべきである。次のツールを使用して、症状及び機能的アウトカムに関する探索的エンドポイントデータが収集するであろう。
・ Ｏｇｉｌｖｉｅ−Ｈａｒｒｉｓ（ＯＨ）スケール（付録４）：このツールは、ＰＶＮＳ患者のために特別に開発され（Ogilvie-Harris, 1992）、他のＰＶＮＳ刊行物（De Ponti,2003; Rhee, 2010）において使用されている。このツールの特徴は次のとおりある：
− それは臨床医が報告したアウトカム（ＣＲＯ）メジャーである
− それは、４つのドメインのそれぞれについて０−３の間隔スケールに基づいている。
・ 痛み
・ 滑膜炎／滲出
・ 関節可動域
・ 機能的能力
− それは、重度の障害、痛み及び機能喪失を示すスケールの下限（最小スコア＝０）並びに障害のないことを示す高い値（最大スコア＝１２）を使用する。スコアは次のように合計して分類できる。
・ 不良状態（０−３点）
・ 正しい状態（４−６点）
・ 良い状態（７−９点）
・ 優れた状態（１０−１２点）
− 他の場所特有のアウトカム指標（ＷＯＭＡＣ、ＫＯＯＳなど）に対して、この研究で選択されており、理由は、
・ それは、ＰＶＮＳの影響を受ける関節において使用することができる
・ それは、ＰＶＮＳの症状（痛み及び滑膜炎／滲出）に対処することにより、ＰＶＮＳの疾患に特異的である
・ それは、回答者の負担が少ない−４つの「質問」
− しかし、膝のＰＶＮＳを有する患者においてのみ公開されており、ＳＦ−３６又はＥＱ−５Ｄ−５Ｌスケールのような究極の判断基準のアウトカムメジャーに対して検証されていない。従って、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌスケール（患者が報告したアウトカム）もこの研究で使用されるであろう。
・ ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ（付録５）：これは、２００１年（Ｒａｂｉｎ）に最初に公開された健康状態のよく知られた一般的な尺度であり、以下の特徴を含む：
− 複数の国で数多くの病気や慢性疾患に使用されている
− 患者が報告したアウトカム（ＣＲＯ）メジャーである
− 能動的ＰＶＮＳ臨床試験（ＭＣＳ１１０、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）における機能評価として使用される
− 死亡（又は死亡よりも悪い）健康状態に固定されたスケールの下限（最小スコア＝ ０）及び完全な健康状態に固定された高い値（最大スコア＝１００）とする５つのドメインのそれぞれについて０−５の間隔スケールに基づいている：
・ （１）運動性
・ （２）身の回りの管理
・ （３）通常の活動
・ （４）痛み／不快感
・ （５）不安／うつ病
− また、ＶＡＳを使用して、応答者の現在の健康状態を、０＝「最悪の健康状態」、１００＝「最高の健康状態」とする２０ｃｍの縦線で測定する。
−それは複数の国で検証され、１１９言語で利用可能である。回答者の負担はわずか６問で、紙、ウェブ、タブレットなど幾つかのメディアで利用できる。
７． 研究行動
７．１． 患者評価の概要
２８日目（４週間）までの最初のスクリーニング期間の後、患者は２８日サイクルにおいて２週間（±３日）ごとにＦＰＡ００８で治療され、ＦＰＡ００８は約３０分間にわたって投与されるであろう。全ての評価時点は、指定された期間内に完了されるべきである。患者がインフォームドコンセントに署名する前に行われた評価は、標準治療であることが確認された場合にのみ許容される。
詳細な患者評価のスケジュールは付録１及び付録２に示されている。ＰＫ、ＰＤ、及び免疫原性データのサンプリング及び処理のための指示は、別個のプロトコール特異的実験マニュアルに記載されている。
７．２． 訪問による研究評価と手順
７．２．１． スクリーニング期間（−２８日目から０日目）
研究に参加することに完全に同意した患者は、ＦＰＡ００８の初回注入の投与の前２８日（４週間）以内にスクリーニング評価を受けるであろう（特に明記しない限り）。患者が全ての組み入れ基準を満たし、かつ除外基準に違反していないかどうかを判断するために、以下の手順を実施する（付録１）：
・ 書面で署名されたインフォームドコンセントは、研究に特有の手順の前に収集しなければならない
・ 完全な医療及び病歴
・ 人口統計及びベースライン特性
・ バイタルサイン（５分間の休息後の座位血圧、脈拍、呼吸数、及び体温［℃］）
・ 身長と体重を含む精密身体検査
・ ＥＣＯＧパフォーマンスステータス評価
・ １２誘導ＥＣＧ（スクリーニング時に必要とされ、研究中に臨床的に示された場合）
・ 該当する場合は、ＡＥ報告
・ 前治療薬及び併用薬の文書化
・ クォンティフェロン試験（潜伏ＴＢのために）
・ 表５に概説されているような臨床安全性検査（ＡＮＡを含む）
・ Ｏｇｉｌｖｉｅ−Ｈａｒｒｉｓ及びＥＱ−５Ｄ−５Ｌ評価
・ 任意のアーカイブ組織
・ 任意の滑膜生検
・ 任意の滑液吸引液
・ 妊娠可能性のある女性のためのサイクル１の第１日の５日前の血清妊娠試験（β−ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン［β−ＨＣＧ］）
・ 放射線イメージング：罹患関節のＭＲＩは、ＦＰＡ００８の初回注入の前の２８日以内に行うべきである。ＭＲＩが、初回研究注入から２８日以内に患者の標準治療の一部として実施される場合、結果を文書化したものが提供され、評価に適切であれば繰り返される必要はない。
記：研究治療の開始前に患者の適格性を確認するために、プロトコール固有の患者登録用紙をスポンサー（又は被指名人）に提出する必要がある。
７．２．２． 治療の割り当て（投薬割り当て）
これは非盲検研究である。登録番号は、治験責任医師（又は被指名人）にＦＡＸ又は電子メールで送付されるであろう。スポンサー（又は被指名人）は、特定のコホート内で治療された患者数の記録を維持し、新たに登録された患者がどの治療コホートに割り当てられるかを決定するであろう。
７．２．３． 第１相及び第２相：サイクル１、１日目
次の手順が行われるであろう。
・ ＦＰＡ００８注入前（特に明記しない限り、≦７２時間以内）：
− 適格性の確認
− スクリーニングからの変化をとらえるために医療及び病歴を更新する
− 該当する場合は、ＡＥ報告
− 併用薬の再検討
− 体重記録
− バイタルサイン（５分間の休息後の座位血圧、脈拍、呼吸数、及び体温［℃］）
− ＥＣＯＧパフォーマンスステータス評価
− 検尿とＡＮＡを除外した、表５に概説されている臨床安全性検査
− ＦＰＡ００８の初回投与の≦５日前に、妊娠可能性のある女性にのみ血清β−ｈＣＧ（地元の研究室で評価）が実施されるであろう。
−付録２に概説されているように、ＰＫ、ＡＤＡ、血清バイオマーカー及びＣＤ１４＋／ＣＤ１６＋単球試料の採取（≦４時間以内）。
・ 研究薬物投与：ＦＰＡ００８をＩＶ注入により約３０分間投与する。
・ ＦＰＡ００８投与後：
− 付録２に概説されているように、ＰＫ、血清バイオマーカー及びＣＤ１４＋／ＣＤ１６＋単球試料の採取（±５分）。
− ＩＶ注入の完了後の以下の時点で、投与後のバイタルサイン（５分間の休息後の座位心拍数、血圧、呼吸数、及び体温［℃］）：
ｏ ５分、１５分、３０分、及び１時間
− 該当する場合は、ＡＥ報告
− 併用薬の再検討
７．２．４． 第１相及び第２相：サイクル１、２日目
付録２に概説されているように、ＰＫ、血清バイオマーカー及びＣＤ１４＋／ＣＤ１６＋単球試料の採取。
該当する場合は、ＡＥ報告
併用薬の再検討
７．２．５． 第１相及び第２相：サイクル１、８日目
研究患者は８日目（±２日）に研究センターに戻るであろう。治療は行わないであろう。
次の評価が完了するであろう。
・ バイタルサイン（５分間の休息後の座位血圧、脈拍、呼吸数、及び体温［℃］）
・ ＡＮＡを除外した、表５に概説されている臨床安全性検査
・ 付録２に概説されているように、ＰＫ、血清バイオマーカー、ＣＤ１４＋／ＣＤ１６＋単球試料の採取。
・ 該当する場合は、ＡＥ報告
・ 併用薬の再検討
７．２．６． 第１相及び第２相：サイクル１、１５日目
研究患者は１５日目に研究センターに戻り、次の評価が完了するであろう。
・ ＦＰＡ００８注入前（特に明記しない限り、≦７２時間以内）：
− 体重記録
− バイタルサイン（５分間の休息後の座位血圧、心拍数、呼吸数、及び体温［℃］）
− 検尿とＡＮＡを除外した、表５に概説されている臨床安全性検査
− Ｏｇｉｌｖｉｅ−Ｈａｒｒｉｓ及びＥＱ−５Ｄ−５Ｌ評価
− 付録２に概説されているように、ＰＫ、ＡＤＡ、血清バイオマーカー及びＣＤ１４＋／ＣＤ１６＋単球試料の採取（≦４時間以内）。
− 治療及び病歴の更新
− 該当する場合は、ＡＥ報告
− 併用薬の再検討
・ 研究薬物投与：ＦＰＡ００８をＩＶ注入により３０分間投与する。
・ ＦＰＡ００８投与後：
− 注入終了後１５分（±５分）のＰＫ試料採取（付録２に概説されているように）
− ＩＶ注入の完了後の以下の時点で、投与後のバイタルサイン（５分間の休息後の座位心拍数、血圧、呼吸数、及び体温［℃］）：
ｏ ５分、１５分、３０分、及び１時間
− １２誘導ＥＣＧ（ＰＫ／ＰＤ試料採取後約３０分以内）
− 該当する場合は、ＡＥ報告
− 併用薬の再検討
７．２．７． 第１相：サイクル１の終了
第１相の患者の場合、サイクル１の終了時に、ＦＰＡ００８を継続して投与することで患者が恩恵を受ける可能性があると治験責任医師が判断した場合、延長治療期間への参加が提供される場合がある。
患者が延長治療期間（サイクル２以降）を継続している場合は、セクション７．２．８に記載されている手順に進む。
患者がＦＰＡ００８の更なる用量を受ける資格がない場合、患者は治療終了時のフォローアップ訪問のために診療所に戻るであろう。
７．２．８． 第１相延長治療／第２相サイクル２及びその後のサイクル
第１相延長治療は、第２サイクル、第１日に開始してもよい患者が疾患の進行又は容認できない毒性の何れかを経験する場合、投薬は中止されるであろう。
注入の各訪問時に、患者はＦＰＡ００８の各投与後、安全監視のための全投与後評価が完了するまで研究現場に留まること。別途記載がない限り、訪問ごとに以下の評価が行われるであろう（付録１）：
７．２．８．１． 第１相及び第２相：サイクル２及びその後のサイクル、１日目
試験薬物の各注入前（特に明記しない限り、≦７２時間以内）：
− バイタルサイン（５分間の休息後の座位心拍数、血圧、呼吸数、及び体温［℃］）
− サイクル２，４、及び６での体重を含む精密身体検査
− ＥＣＯＧパフォーマンスステータス評価
− Ｏｇｉｌｖｉｅ−Ｈａｒｒｉｓ及びＥＱ−５Ｄ−５Ｌ評価
− 検尿とＡＮＡを除外した、表５に概説されている臨床安全性検査
− 付録２に概説されているように、サイクル２、３、及び５の１日目に、ＰＫ、ＡＤＡ、血清バイオマーカー及びＣＤ１４＋／ＣＤ１６＋単球試料の採取（≦４時間以内）。
− ベースラインの腫瘍測定値を評価するために使用されたのと同じ物理的又は放射線学的パラメーターを用いた罹患関節のＭＲＩは、Ｃ２Ｄ１、Ｃ３Ｄ１、及びＣ５Ｄ１の１週間以内に行われるべきである
− 付録１に概説されているように、用量投与の２日前までの任意の滑膜生検（サイクル２のみ）
− 付録１に概説されているように、用量投与の２日前までの任意の滑液吸引液（サイクル２のみ）
− 該当する場合は、ＡＥ報告
− 併用薬の再検討
研究薬物投与：ＦＰＡ００８をＩＶ注入により約３０分間投与する。
研究薬物投与後：
− ＩＶ注入の完了後の以下の時点で、投与後のバイタルサイン（５分間の休息後の座位心拍数、血圧、呼吸数、及び体温［℃］）：
− ５分、１５分、３０分、及び１時間
− サイクル３及び５の１日目に注入終了後１５分（±５分）のＰＫ試料採取（付録１）
− 該当する場合は、ＡＥ報告
− 併用薬の再検討
７．２．８．２． 第１相及び第２相：サイクル２及びその後のサイクル、１５日目
試験薬物の各注入前（特に明記しない限り、≦７２時間以内）：
− バイタルサイン（５分間の休息後の座位心拍数、血圧、呼吸数、及び体温［℃］）
− 検尿とＡＮＡを除外した、表５に概説されている臨床安全性検査
− 該当する場合は、ＡＥ報告
− 併用薬の再検討
研究薬物投与：
− ＦＰＡ００８をＩＶ注入により約３０分間投与する。
研究薬物投与後：
− ＩＶ注入の完了後の以下の時点で、投与後のバイタルサイン（５分間の休息後の座位心拍数、血圧、呼吸数、及び体温［℃］）：
ｏ ５分、１５分、３０分、及び１時間
− １２誘導ＥＣＧ（ＰＫ／ＰＤ試料採取後約３０分以内）
− 該当する場合は、ＡＥ報告
− 併用薬の再検討
７．２．９． 治療終了時のフォローアップ期間
患者は、ＦＰＡ００８の最終注入後、約３０日目（±７日）、６０日目（±７日）、及び９０日目（±７日）の３回、研究センターに戻り、治療終了時のフォローアップ期間を完了するであろう。
次の評価が行われるであろう。
・ バイタルサイン（５分間の休息後の座位脈拍、血圧、呼吸数、及び体温［℃］）
・ ３０日目（±７日）の治療終了時のフォローアップ訪問のみ１２誘導ＥＣＧ
・ ３０日目（±７日）の治療終了時のフォローアップ訪問のみ精密身体検査体重は全ての訪問時に記録される
・ ＥＣＯＧパフォーマンスステータス評価
・ 表５に概説されているような臨床安全性検査（３０日目（±７日）の治療終了時のフォローアップ訪問のみにてＡＮＡを含む）
・ 付録２に概説されているように、ＰＫ、ＡＤＡ、血清バイオマーカー及びＣＤ１４＋／ＣＤ１６＋単球試料の採取。
・ 妊娠可能性のある女性の血清β−ｈＣＧ（現地の研究室で評価）
・ ３０日目（±７日）と９０日目（±７日）の治療終了時のフォローアップ訪問時で罹患関節のＭＲＩ、Ｏｇｉｌｖｉｅ−Ｈａｒｒｉｓ、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌの評価前の６週間以内に行った場合、又は腫瘍の進行が以前に判定された場合は、これらを省略することができる。治療の中止に進んでおらず、研究への参加を継続することに同意した患者は、進行まで１４（±２）週ごとに追跡されるべきであり、Ｃ１Ｄ１後５２週間まで、患者は局所療法（例えば、切除、放射線）を受けるか、又は新たな全身療法が開始される。
・ 該当する場合は、ＡＥ報告
・ 併用薬の再検討
７．２．１０． 長期フォローアップ期間
進行していない患者は、治療終了時のフォローアップ期間を完了した後、長期フォローアップを継続すべきである。患者は、進行まで、患者が局所治療（例えば、切除、放射線）を受けるまで、又は新しい全身療法が開始されるまで、Ｃ１Ｄ１後に最大５２週間まで、１４週間（±２週間）ごとに追跡されるであろう。
次の評価が行われるであろう：
・ 検尿とＡＮＡを除外した臨床安全性検査
・ 付録２に概説されているように、ＰＫ、ＡＤＡ、血清バイオマーカー及びＣＤ１４＋／ＣＤ１６＋単球試料の採取。
・ 罹患関節のＭＲＩ、Ｏｇｉｌｖｉｅ−Ｈａｒｒｉｓ、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌの評価
・ 該当する場合、研究治療に関連すると考えられる進行中の有害事象のＡＥ報告
・ 併用治療（局所療法（例えば、切除、放射線）又は新しい全身療法のみ）の報告
８． 統計的方法
データベースロックの前に、別個の統計分析計画（ＳＡＰ）が確定されることになり、以下に概説する分析のための詳細な方法を提供する。
計画された分析からの逸脱は、最終的な統合研究報告書に記載され、正当化されるであろう。
８．１． 研究患者
８．１．１． 患者の配置
ＤＬＴ、安全性、有効性、ＰＫ、及びＰＤについて評価可能な患者の数及びパーセンテージが提示されるであろう。撤退の理由も要約されるであろう。
８．１．２． プロトコールの逸脱
逸脱のタイプによるプロトコール逸脱を有する患者の数とパーセンテージの要約が提供されるであろう。逸脱はデータベースロックの前にＳＡＰで定義されるであろう。
８．１．３． 分析集団
以下の分析集団が研究のために定義される：
・ 安全集団−ＦＰＡ００８の少なくとも１用量の任意の部分を受けている全ての患者
・ ＤＬＴ評価可能な集団−ＦＰＡ００８の少なくとも２用量を受け、治療のサイクル１を完了したか、又はサイクル１でＤＬＴを経験した研究の第１相に登録された全ての患者。
・ ＰＫ評価可能な集団−ＦＰＡ００８の少なくとも１用量を受けており、ＰＫプロファイルの決定のために描かれた適切なＰＫ評価を有する全ての患者。
・ 有効性評価可能な集団−適格基準を満たし、ＦＰＡ００８の少なくとも１用量を受け、ベースライン時に測定可能な腫瘍病変を有し、少なくとも１回のベースライン後の疾患評価を有する全ての患者。
・ 治療意図集団（ＩＴＴ）−登録患者全員。ベースライン後に疾患の評価のない患者は、非応答者とみなされるであろう。
８．２． 一般的な考慮事項
全ての分析は記述的であり、用量群及び必要に応じて全体として提示されるであろう。第２相からの患者データは別のグループとして要約されるであろう。ＲＤで投与された全ての患者も要約されるであろう。この研究で収集されたデータは、要約表と患者データのリストを使用して提示されるであろう。連続変数は、記述統計値、具体的には有効な症例の数、算術平均、中央値、標準偏差（ＳＤ）、最小値、及び最大値を使用して要約されるであろう。カテゴリー的な変数は頻度とパーセンテージで要約されるであろう。
プロトコールに記述されているデータ分析方法を変更するには、プロトコールの主要特徴を変更する場合にのみ、プロトコールの修正が必要であろう。ＳＡＰは、データベースロックの前に確定されるであろう。最終的なＳＡＰに記載されている方法の変更は、臨床研究報告書に記載され、正当化されるであろう。
８．３． 人口統計、ベースライン特性、及び併用薬
人口統計データ、病歴、他のベースライン特性、付随する疾患、及び併用薬は、コホート及び全体として要約されるであろう。研究実施のための基準が満たされているかどうかを判断するために、対応する表とリストが提供されるであろう。これらには、プロトコール逸脱、治験薬の説明責任、及び研究の一般的な実施に影響を与える可能性があるその他のデータの評価が含まれるであろう。
８．４． 治療コンプライアンス
治療投与は、用量投与、用量改変又は遅延、累積用量、平均用量、注入回数、及び治療期間を含むコホートによって要約されるであろう。
８．５． 腫瘍応答の分析
患者は、最良の全体的腫瘍応答（完全寛解［ＣＲ］、部分寛解［ＰＲ］、安定疾患［ＳＤ］又は進行性疾患［ＰＤ］）に従って分類されるであろう。適切であれば、最良の全体的腫瘍応答によって層別化された、患者の頻度、比率、及び正確な９５％ＣＩが計算されるであろう。少なくとも４週間（２８日間）の持続時間を有するＣＲ又はＰＲの最良の全体的腫瘍応答を有する患者は、客観的腫瘍応答を有するものとして更に分類されるであろう。客観的腫瘍応答を有する患者のリストが提示されるであろう。
患者は、ＲＥＣＩＳＴ１．１及び腫瘍体積スコアによって応答について分類されるであろう。腫瘍体積スコアは、以下の定義に従って応答を分類する：完全寛解［（ＣＲ）；研究の終わりまでに完全に消失した病変］、部分寛解［（ＰＲ）；ベースラインと比較して体積スコアの）≧５０％の減少］、進行性疾患［（ＰＤ）；ベースライン時又は他の訪問時であろうと、研究中の最低スコアと比較して体積の≧３０％の増加］又は安定疾患［（ＳＤ）；研究中にスコアに基づく従前の基準の何れかを満たしていない］。
現地での再検討に加えて、全てのＭＲＩスキャンが一元的に再検討され、腫瘍応答の局所的評価と中央評価の間の一致が決定されるであろう。
応答の持続時間は、全体応答（ＣＲ又はＰＲ）の最初の文書化から疾患の進行又は死亡の何れか早いほうまでの最初の最初の文書化までの日数として計算されるであろう。データ分析の時点で生存しており進行していない患者は、腫瘍応答の最終評価の時点で打ち切られるであろう。
残存病変の切除が決定されるように適切に応答する患者では、手術の時点で応答の持続期間が打ち切られるであろう。
８．６． 安全性分析
安全性分析は、研究の両段階で、そして全ての患者を合わせて別々に実施されるであろう。ＦＰＡ００８少なくとも１用量の任意の部分を受ける全ての患者のデータが、安全性分析に含まれるであろう。ＡＥ、臨床検査室情報、バイタルサイン、ＥＣＯＧパフォーマンスステータス、体重、ＥＣＧ、及び併用薬／手順は表にされてまとめられるであろう。
有害事象は全体的に要約され、重篤な有害事象、中止につながる有害事象、死に至る有害事象、及びＮＣＩ ＣＴＣＡＥバージョン４．０３のグレード３以上の有害事象について要約されるであろう。
体重とバイタルサインは、記述的に要約されるであろう（Ｎ、平均、標準偏差、中央値、最小値、最大値）。ＥＣＯＧパフォーマンスステータスは分類的かつ記述的に要約されるであろう。
コホート及び全体としての検査値には、患者数と治療のベースライングレードと最大グレードによって分類されたパーセンテージが表示されたシフトテーブルが提供されるであろう。顕著な検査値の変化は、治療においてベースライングレード０からグレード３（非血液学的）又はグレード４（血液学的）へのシフト、又は治療においてベースラインのグレード１からグレード４へのシフトであると定義される。臨床検査値が著しく変化した患者の数とパーセンテージは、コホート及び全体として集計されるであろう。
８．７． 有効性の分析
有効性の分析は記述的となるであろう。全体的な応答率は、頻度とパーセンテージで要約されるであろう。ＣＲ患者及びＰＲ患者の応答の持続期間は、記述統計値（Ｎ、算術平均、標準偏差、中央値、最小値、及び最大値）により並びに分類的に要約されるであろう。応答と応答の持続期間は、ＲＥＣＩＳＴ １．１を使用して決定されるであろう。Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法が、応答の持続期間とＰＦＳを要約するために使用されるであろう。
８．８． 薬物動態分析
個々の及び平均（±ＳＤ）血清ＦＰＡ００８濃度−時間データが表にされ、用量レベルによってプロットされるであろう。ＦＰＡ００８ ＰＫパラメーターは、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ（ Ｃｅｒｔａｒａ ＬＰ、Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）での静脈内注入インプットによる非コンパートメント解析（ＮＣＡ）法を用いて、血清薬物濃度−時間データから計算されるであろう。代わりの方法を考えることもできる。推定される個々の及び平均（±ＳＤ）ＰＫパラメーターが表にされ、用量レベルによって要約されるであろう。血清ＦＰＡ００８の濃度−時間データ及び推定ＰＫパラメーターについては、他の記述統計値が報告されることがある。可能であれば、用量比例、薬物蓄積、及び定常状態の達成が評価されるであろう。
ＦＰＡ００８曝露に対する免疫原性の影響が評価されるであろう。
８．９． 中間分析
正式な中間分析は計画されていない。
安全データはスポンサーとＣＲＯによって定期的に再検討されるであろう。第１相では、スポンサー（及び／又は被指名人）と治験責任医師は、用量の漸増又は段階的縮小の前に、各用量コホートの安全性データを再検討するであろう。延長治療期間の有害事象データは、利用可能であれば医療モニターに提示されるであろう。
８．１０． 症例数の決定
用量群当たり３人の患者（ＤＬＴの場合には６人に症例数を増加する）が、新規の抗がん剤の漸増用量の安全性を決定するのために適切であると一般に受け入れられている。ＤＬＴが３人の患者のうちの１人に観察された場合、３人の追加の患者が同じ用量レベルで登録されるであろう。用量レベルで治療された３−６人の患者のうち２人がＤＬＴを経験するまで、用量漸増が続くであろう。ＭＴＤは、サイクル１の間に患者の３３％未満がＤＬＴを経験する最大用量として定義される。ＭＴＤが決定された後、ＦＰＡ００８の安全性、ＰＫ、ＰＤ、及び予備的有効性を更に特徴づけるために、その用量レベルで追加の患者を募集することができる。第１相では、１２−１５人の患者が登録されることが予想される。
ＰＶＮＳ／ｄｔ−ＴＧＣＴを有する患者におけるＦＰＡ００８のＯＲＲを推定する目的のために、約３０人の患者が第２相に登録されるであろう。更に、合計で約３３から３６人の患者が全体でＲＤに登録されるであろう。以下の表６は、対応する９５％ＣＩ、並びに様々な症例数及び観察された奏功率についての精度を示すＡｇｒｅｓｔｉ、１９９８）。
Figure 0006797801
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略語及び定義のリスト
ＡＤＡ 抗薬物抗体
ＡＤＣＣ 抗体依存性細胞媒介性細胞傷害
ＡＥ 有害事象
ＡＬＴ アラニントランスアミナーゼ
ＡＮＣ 絶対好中球数
ＡＮＯＶＡ 分散分析
ＡＳＴ アスパラギン酸トランスアミナーゼ
ＡＵＣ 血清濃度−時間曲線下面積
β−ＨＣＧ β−ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン
ＢＵＮ 血液尿素窒素
ＣＢＣ 全血球数
ＣＫ クレアチニンキナーゼ
Ｃｍａｘ 最大血清濃度
Ｃｍｉｎ 最小血清濃度
ＣＬ クリアランス
ＣＯ２ 二酸化炭素（炭酸水素）
ＣＲ 完全寛解
ＣＲＣ コホート審査委員会
ＣＲＯ 臨床医が報告したアウトカム
ＣＲＯ 医薬品開発業務受託機関
ＣＳＦ１ コロニー刺激因子−１
ＣＴ コンピュータ断層撮影
ＣＴｘ コラーゲンＩ型Ｃ末端テロペプチド
ＣＴＣＡＥ 有害事象の共通用語基準
ＤＬＴ 用量制限毒性
ｄｔ−ＴＧＣＴ びまん性腱滑膜巨細胞腫
ｅＣＲＦ 電子症例報告書
ＥＣＧ 心電図
ＥＣＯＧ 米国東海岸がん臨床試験グループ
ＦＤＡ 食品医薬品局
ＦＮＡ 穿刺吸引
ＧＣＰ 優良臨床試験基準
ＧＬＰ 優良試験所基準
ＨＩＶ ヒト免疫不全ウイルス
ＩＢ 治験責任医師のパンフレット
ＩＣＦ インフォームドコンセントフォーム
ＩＣＨ 医薬品規制調和国際会議
ＩＥＣ 独立倫理委員会
ＩＨＣ 免疫組織化学
ＩＮＤ 治験新薬（適用）
ＩＮＲ 国際標準化比
ＩＲＢ 機関審査委員会
ＩＶ 静脈内
ＬＤＨ 乳酸脱水素酵素
ＬＶＥＦ 左心室駆出率
ＭＣＨ 平均赤血球ヘモグロビン
ＭＣＨＣ 平均赤血球ヘモグロビン濃度
ＭＣＶ 平均赤血球容積
ＭＲＩ 磁気共鳴画像法
ＭＴＤ 最大耐量
ＮＣＩ 国立がん研究所
ＮＯＡＥＬ 無毒性量
ＮＴＸ Ｎ末端テロペプチド
ＮＹＨＡ ニューヨーク心臓協会
ＯＲＲ 客観的奏効率
ＰＤ 進行性疾患
ＰＤ 薬力学
ＰＥＴ ポジトロン断層撮影
ＰＦＳ 無増悪生存
ＰＫ 薬物動態
ＰＲ 部分寛解
ＰＲＯ 患者が報告したアウトカム
ＰＳ パフォーマンスステータス
ＰＴ プロトロンビン時間
ＰＴＴ 部分トロンボプラスチン時間
ＰＶＮＳ 色素性絨毛結節性滑膜炎
ＱＴｃ 補正ＱＴ時間
ＲＢＣ 赤血球
ＲＤ 推奨用量
ＲＥＣＩＳＴ 固形がんの治療効果判定のためのガイドライン
ＳＡＥ 重篤な有害事象
ＳＡＰ 統計分析計画
ＳＤ 安定疾患
ｔ１／２ 半減期
ＴＢ 結核
ＴＲＡＰ５ｂ 酒石酸耐性酸性ホスファターゼ５ｂ
ＴＶＳ 腫瘍体積スコア
ＵＬＮ 正常値の上限
Ｖｓｓ 定常状態での分布容積
ＷＢＣ 白血球
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評価スケジュールの注意点
ａ． 規定されていない限り、計画された時点から±７２時間以内に手順を完了し、ＦＰＡ００８注入の投与日と同期させる。
ｂ． 臨床的評価、臨床検査、又は追加の非特定試験は、臨床的に示されていれば、いつでも得ることができる。
ｃ． 完全な身体検査は、治験責任医師が決定したように、特に身体的所見を解消するために、スクリーニング時、サイクル２、４、６の１日目、３０日目（±７日）の治療終了時のフォローアップ訪問時に行われるであろう。対象となる身体検査は、ＡＥ報告をフォローアップするためにいつでも行われるべきである。
ｄ． 身長は、スクリーニングでのみ記録する必要がある。体重はサイクル１、１日目及び１５日目、及びその後のサイクルの１日目及び治療終了時のフォローアップ訪問時に記録される。
ｅ． バイタルサインは、座位での脈拍、血圧、呼吸数、及び体温を含む。投与前及びＩＶ注入完了後、以下の時点：投与後５分、１５分、３０分、及び１時間で測定する。
ｆ． クォンティフェロン試験（潜伏ＴＢのために）を含むスクリーニング検査、及び妊娠可能な全ての女性（ＦＰＡ００８の初回投与から６ヵ月未満で卵管結紮を受けている者を含む）は血清妊娠検査が行われるであろう。
ｇ． 臨床安全性検査（表５）：
血液学は、百分率によるＣＢＣ、血小板、ヘモグロビン、ヘマトクリット、ＲＢＣ、及びＲＢＣ指数を含む。
化学には、ＣＫ（クレアチンキナーゼ）、ＡＳＴ（アスパラギン酸トランスアミナーゼ）、ＡＬＴ（アラニントランスアミナーゼ）、トロポニン（心臓及び骨格）、ＣＫアイソザイム、二酸化炭素、ビリルビン（直接及び合計）、ＢＵＮ（血液尿素窒素）、カルシウム、塩化物、クレアチニン、グルコース、ＬＤＨ（乳酸脱水素酵素）、リン酸、カリウム、ナトリウム、マグネシウム、及び該当する場合は血清妊娠が含まれる。臨床的に指示される場合、いつでも追加の試験を受けることができる。
尿検査は、スクリーニング時及び治療終了時のフォローアップ訪問時にのみ行われ、臨床的に指示される場合、いつでも繰り返すことができる。
ＩＮＲ、ＰＴＴ及びＡＰＴＴを含む凝固。
ｈ． ＥＣＧ記録を、スクリーニング時、全てのサイクルについて１５日目に投与後約３０分で、及び３０日目（±７日）の治療終了時のフォローアップ訪問で取得する。追加のＥＣＧはいつでも取得する必要があり、かつ／又は血清ＣＫ若しくは心筋トロポニンが上昇している場合；異常（洞性頻拍を除く）である場合は、異常が解消されるか臨床的に安定するまで（臨床的に指示される場合）、ＥＣＧを取得する必要がある。可能であれば、各患者のＥＣＧは同じ機械から取得されるべきである。変動性を最小限に抑えるために、各ＥＣＧ評価の前に患者が約５分以上休息状態にあることが重要である。心拍数の変化を防ぐために、各ＥＣＧの評価ごとに一貫して体位を維持する必要がある。ＥＣＧ前の休息及びＥＣＧ記録中は、周囲の気を散らすもの（テレビ、ラジオ、会話など）を避ける必要がある。
ｉ． 罹患関節のＭＲＩは、スクリーニング中、並びに４（Ｃ２Ｄ１）週、８（Ｃ３Ｄ１）週、及び１６（Ｃ５Ｄ１）週の７日以内に行われるであろう。患者は、ＭＲＩを、過去６週間以内に既に実施されていない場合、又は腫瘍の進行が以前に決定された場合を除き、３０日目（±７日）と９０日目（±７日）の治療終了時のフォローアップ訪問時に実施するべきである。進行しておらず、長期フォローアップを開始した患者は、ＭＲＩを、進行まで、患者が局所治療（例えば、切除、放射線）を受けるまで、又は新しい全身療法が開始されるまで、Ｃ１Ｄ１後に最大５２週間まで、応答の持続期間中、１４週間ごとに（±２週間）ＭＲＩを実施すべきである。ＭＲＩごとの応答は、ＲＥＣＩＳＴ １．１及び独立した中央放射線医学審査に基づくＴＶＳを使用して評価されるであろう。
ｊ． 妊娠可能な全ての女性（ＦＰＡ００８の初回投与から６ヵ月未満で卵管結紮を受けている者を含む）は、スクリーニング時及び治療終了時のフォローアップ訪問時に血清妊娠検査を受けるであろう。
ｋ． スクリーニング、Ｃ１Ｄ１５（投与前）、Ｃ２Ｄ１（投与前）、次いで２４週間のその後の全てのサイクルの１日目（投与前）に、又は治療が中止されるまで、Ｏｇｉｌｖｉｅ−Ｈａｒｒｉｓ、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌの評価が行われるであろう。これらは、治療終了時のフォローアップ訪問の前６週間以内に行われた場合は省略することができる。進行しておらず、長期フォローアップを開始した患者は、進行まで、患者が局所治療（例えば、切除、放射線）を受けるまで、又は新しい全身療法が開始されるまで、Ｃ１Ｄ１後に最大５２週間まで、１４週間（±２週間）ごとに追跡されるべきである。
ｌ． 利用可能であれば、任意のアーカイブ腫瘍組織がスクリーニングで採取されるであろう。
ｍ． 任意の滑膜生検が、スクリーニング時及びＣ２Ｄ１用量投与の２日前までに採取されるであろう。
ｍ． 任意の滑液吸引液が、スクリーニング時及びＣ２Ｄ１用量投与の２日前までに抽出されるであろう。
ｏ． 血液試料が、ＰＫ、ＡＤＡ、及びＰＤのために採取されるであろう。採取時間については、付録２を参照。
ｐ． 全血が採取され、ＣＤ１４＋／１６＋単球の分析のために試験施設に一晩で輸送されるであろう。採取時間については、付録２を参照。
ｑ． ＡＮＡ検査は、スクリーニング時及び３０日目（±７日）の治療終了時のフォローアップ訪問で実施されるであろう。
ｒ． ＦＰＡ００８研究薬物は、２４週間の２８日サイクルで２週間ごと（±３日）に投与されるであろう。サイクル２、ＦＰＡ００８の１日目の注入は、２８日間のＤＬＴウインドウの完了後にのみ投与することができる。その後の注入は全て、±３日のウインドウで行うことができる。患者は７日以内にＦＰＡ００８の２回の用量を有するべきではない。各サイクルの初回投与は各サイクルの１日目と考えられ、治療遅延がない限り、２８日ごとにサイクルが繰り返されるであろう。患者は、１日目の治療が最後の治療から６週間以内である限り、次のサイクルの１日目の治療遅延を有することができる。ＦＰＡ００８は約３０分かけて投与されるであろう。
ｓ． 治療期間を完了するか又は早期に終了する全患者について、研究治療の最終投与から３０日目（±７日）、６０日目（±７日）及び９０日目（±７日）で実施される。帰属にかかわらず、（重篤な有害事象を含む）全ての有害事象は、研究治療の最終投与から９０日後まで記録されるであろう。進行中の有害事象は、事象がベースライン・グレードに解消され、事象が治験責任医師によって安定であると評価され、観察された変化について満足のゆく説明があり、患者がフォローアップに属していない、又は患者が同意を撤回するまで追跡されるであろう。
ｔ． 進行していない患者は、治療終了時のフォローアップ期間を完了した後、長期フォローアップを継続すべきである。患者は、進行まで、患者が局所治療（例えば、切除、放射線）を受けるまで、又は新しい全身療法が開始されるまで、Ｃ１Ｄ１後に最大５２週間まで、１４週間（±２週間）ごとに追跡されるべきである。
ｕ． 長期フォローアップ期間中は、進行中の有害事象のみが研究治療に関連すると考えられる。
ｖ． 長期フォローアップ期間中は局所治療（例えば、切除、放射線）又は新しい全身療法のみが記録されるであろう。
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・ 我々は、あなたの健康状態が今日どのように良いか又は悪いかを知りたい。
・ このスケールは０から１００まで番号が付けられる。
・ １００はあなたが想像できる最高の健康状態を意味する。
０はあなたが想像できる最悪の健康状態を意味する。
・ あなたの健康状態が今日どのようであるかを示すために、スケール上にＸをマークしてください。
・ 今度は、あなたが記入した番号を下の四角に記入してください。
付録６：全身性過敏症反応の管理
研究薬物を投与するスタッフは、注入後最初の１８０分間にわたる全身性過敏症反応（例えば、全身性発疹、蕁麻疹、感情麻痺、気管支収縮、動悸）の可能性について、全ての患者を注意深く監視し、喘息の既往歴やアレルギー性注射に対する全身性の反応を有する患者に特に注意を払う必要がある。
全ての全身性過敏症の症状は、適切なｅＣＲＦのページにおいて捉えられ、過敏症反応によるものであると同定されるであろう。
全身性過敏症反応は、治験拠点で有効な治療プロトコールに従って管理されるであろう。そのようなプロトコールがない場合、以下の標準化された処置プロトコールが使用されるであろう：
・ 治験責任医師の裁量で、臨床的に軽度の反応（例えば、一般的な発疹又はかゆみ、蕁麻疹）は、２５から５０ｍｇのＢｅｎａｄｒｙｌ（登録商標）（塩酸ジフェンヒドラミン）で、できるだけ早く治療する。観察期間は、必要に応じて、症状及び兆候が解消又は安定するまで３時間を超えて延長される。臨床的に軽度の反応を経験した患者は、研究薬物を投与し続けてもよい。
・ 臨床的に中程度の反応（例えば、低血圧、息切れ、顔面浮腫）は、直ちに治療され、医学的に示された支援的治療処置が始められる（例えば、静脈内注射、コルチコステロイド、昇圧剤、酸素、気管支拡張剤、ジフェンヒドラミン、及びアセトアミノフェン）。バイタルサインは、正常化するまで１０分間隔で監視される。観察期間は、必要な場合、症状及び兆候が解消するまで３時間を超えて延長される。臨床的に中程度の反応の場合、患者は研究薬物でそれ以上の治療を受けるべきではない。
・ 臨床的に重度の反応（例えば、顕著な低血圧、失神、重度の気管支収縮、舌又は喉の腫れ、重大な血管浮腫）は、治験責任医師の直接監督下で直ちに治療され、医学的に示された支援的治療処置が始められる（例えば、静脈内注射、コルチコステロイド、昇圧剤、酸素、気管支拡張剤、ジフェンヒドラミン、及びアセトアミノフェン）。治験責任医師が患者の安全を確保する必要があると考える限り、少なくとも１０分間隔でバイタルサイン及びシステムを監視する。臨床的に重度の反応の場合、患者は研究薬物でそれ以上の治療を受けるべきではない。
これらの臨床分類は、全身過敏症反応を経験した患者の治療を推奨する目的のためである。これらの分類は、ｅＣＲＦ内の全身過敏症の事象の重篤度を評価するためには使用されないであろう。これらの事象の重篤度は、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ４．０３で提示されている採点方式ごとに文書化されるであろう。
この試験の予備データは、１ｍｇ／ｋｇという低用量の治療を受けている患者は、以下に挙げられる、ＰＶＮＳのＯｇｉｌｉｖｅ−Ｈａｒｒｉｓスコアに従って幾つかのパラメーターの臨床的改善を実証したことを示している：
１）例えば、重度（０点）から無し（３点）まで痛みを軽減すること、
２）例えば２０％以上の喪失から喪失無しまで関節可動域を増すこと、及び
３）例えば、何らかの活動を有することが可能から全ての活動を有することが可能まで、機能的能力を増大させること。
治療の改善効果は、治療を受けた患者の少なくとも一部が、洗濯及び更衣動作及び他の身の回りの管理の活動において能力を改善したため、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ評価でも見られた。
配列の表
表５は、本明細書で議論される特定の配列を提供する。全てのポリペプチド及び抗体配列は、他に指示がない限り、リーダー配列無しで示される。
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Claims (22)

  1. ヒト対象における色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）を治療するための医薬であって、ヒトＣＳＦ１Ｒに結合する抗体を含み、対象が、少なくとも１用量の抗体の投与後に、（ａ）関節痛の軽減、（ｂ）関節の動きの範囲の増加、及び（ｃ）関節の機能的能力の増加の少なくとも一を経験し、抗体が、２週間毎に１度、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、又は４ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与され、かつ抗体が：
    ａ）配列番号３９の配列を含む重鎖及び配列番号４６の配列を含む軽鎖を含む抗体；
    ｂ）配列番号１５の配列を有する重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、配列番号１６の配列を有するＨＣ ＣＤＲ２及び配列番号１７の配列を有するＨＣ ＣＤＲ３を含む重鎖、並びに配列番号１８の配列を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、配列番号１９の配列を有するＬＣ ＣＤＲ２及び配列番号２０の配列を有するＬＣ ＣＤＲ３を含む軽鎖を含む抗体；及び
    ｃ）配列番号５３の配列を含む重鎖及び配列番号６０の配列を含む軽鎖を含む抗体
    から選択される、医薬。
  2. 色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）を有するヒト対象における痛みを軽減するための医薬であって、ヒトＣＳＦ１Ｒに結合する抗体を含み、抗体が、２週間毎に１度、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、又は４ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与され、かつ抗体が：
    ａ）配列番号３９の配列を含む重鎖及び配列番号４６の配列を含む軽鎖を含む抗体；
    ｂ）配列番号１５の配列を有する重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、配列番号１６の配列を有するＨＣ ＣＤＲ２及び配列番号１７の配列を有するＨＣ ＣＤＲ３を含む重鎖、並びに配列番号１８の配列を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、配列番号１９の配列を有するＬＣ ＣＤＲ２及び配列番号２０の配列を有するＬＣ ＣＤＲ３を含む軽鎖を含む抗体；及び
    ｃ）配列番号５３の配列を含む重鎖及び配列番号６０の配列を含む軽鎖を含む抗体
    から選択される、医薬。
  3. 抗体が、腫瘍反応と独立に、ＰＶＮＳ対象における痛みを軽減することができる、請求項１又は２に記載の医薬。
  4. 抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が、ヒトＣＳＦ１及び／又はヒトＩＬ−３４のヒトＣＳＦ１Ｒへの結合を遮断する、請求項１から３の何れか一項に記載の医薬。
  5. 抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が、ヒトＣＳＦ１Ｒのリガンド誘導性リン酸化をインビトロで阻害する、請求項１から４の何れか一項に記載の医薬。
  6. 抗体がヒト化抗体である、請求項１から５の何れか一項に記載の医薬。
  7. 抗体がｈｕＡｂ１である、請求項６に記載の医薬。
  8. 抗体が、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ’、及び（Ｆａｂ’）２から選択される、請求項１から６の何れか一項に記載の医薬。
  9. 抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が、Ｓ２４１Ｐ置換（ＥＵ番号付け）を有するＩｇＧ４重鎖定常領域を含む、請求項１から６の何れか一項に記載の医薬。
  10. 対象がＰＶＮＳを有し、かつＰＶＮＳの腫瘍体積が、ＣＳＦ１Ｒに結合する抗体の少なくとも２用量、少なくとも３用量、少なくとも４用量、少なくとも５用量、少なくとも６用量、少なくとも７用量、少なくとも８用量、少なくとも９用量又は少なくとも１０用量の投与後に、少なくとも３０％又は少なくとも４０％又は少なくとも５０％又は少なくとも６０％又は少なくとも７０％低減される、請求項１又は４〜９の何れか一項に記載の医薬。
  11. ＰＶＮＳの腫瘍体積が、ＣＳＦ１Ｒに結合する抗体の少なくとも２用量、少なくとも３用量、少なくとも４用量、少なくとも５用量、少なくとも６用量、少なくとも７用量、少なくとも８用量、少なくとも９用量又は少なくとも１０用量の投与後に、少なくとも５０％低減される、請求項１０に記載の医薬。
  12. ＰＶＮＳの腫瘍体積が、ＣＳＦ１Ｒに結合する抗体の少なくとも２用量、少なくとも３用量、少なくとも４用量、少なくとも５用量、少なくとも６用量、少なくとも７用量、少なくとも８用量、少なくとも９用量又は少なくとも１０用量の投与後に、少なくとも７０％低減される、請求項１０に記載の医薬。
  13. 腫瘍体積が、単一関節における腫瘍体積である、請求項１０、１１、又は１２に記載の医薬。
  14. 単一関節が、股関節及び膝関節から選択される、請求項１３に記載の医薬。
  15. 腫瘍体積が、ＰＶＮＳによって影響を受ける全ての関節の総腫瘍体積である、請求項１０、１１、又は１２に記載の医薬。
  16. 対象に初回用量の抗体を投与する前に、対象が、外科的滑膜切除術、放射線ビーム治療、放射性同位体滑膜切除術、及び関節置換から選択される第１の治療を受けた、請求項１から１５の何れか一項に記載の医薬。
  17. ＰＶＮＳが、第１の治療の後に再発又は進行した、請求項１６に記載の医薬。
  18. 医薬が、外科的滑膜切除術、放射線ビーム治療、放射性同位体滑膜切除術、及び関節置換から選択される治療の前に投与される、又は腫瘍が、切除不能である、請求項１から１７の何れか一項に記載の医薬。
  19. 対象が、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤による前治療を受けていない、請求項１から１８の何れか一項に記載の医薬。
  20. 対象が、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤による前治療を受けている、請求項１から１８の何れか一項に記載の医薬。
  21. ＣＳＦ１Ｒ阻害剤が、ＰＬＸ３３９７、イマチニブ、又はニロチニブなどのＣＳＦ１Ｒキナーゼ阻害剤である、請求項２０に記載の医薬。
  22. 抗体の用量が、ＰＶＮＳ対象における痛みを、ＰＶＮＳについてのＯｇｉｌｖｉｅ Ｈａｒｒｉｓスコアに照らし、重篤（０ポイント）からなし（３ポイント）に軽減することができる、請求項２から２１の何れか一項に記載の医薬。
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