JP6825354B2

JP6825354B2 - 外用組成物

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Publication number: JP6825354B2
Application number: JP2016248839A
Authority: JP
Inventors: 一裕鈴木; 友里瀬戸山
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2015-12-29
Filing date: 2016-12-22
Publication date: 2021-02-03
Anticipated expiration: 2036-12-22
Also published as: JP2017119686A

Description

本発明は、ミノキシジルを有効成分とする外用組成物に関する。更に詳細には、ミノキシジル由来の着色を抑制したミノキシジル含有外用組成物に関する。

ミノキシジルは化学名を６−（１−ピペリジニル）−２，４−ピリミジンジアミン−３−オキサイドと称し、育毛剤としての適応が知られており（特許文献１）、優れた育毛・発毛効果を発揮する薬剤として多数の報告がある。

ミノキシジルを配合した育毛剤に求められる基本的な性能は、頭皮からのミノキシジルの吸収性に優れることである（特許文献２）。頭皮からのミノキシジルの吸収性を確保するためには、製剤中のミノキシジルが溶解状態で存在することが好ましく、製剤中で結晶析出等が生じないことが求められる。ミノキシジルは水やほとんどの油に対して溶解性が悪く、ミノキシジルの溶解性を確保するため、多価アルコールの配合や酸による溶解性確保が広く知られている（特許文献３〜５）。
また、酸に関しては、特許文献６において、好ましい酸としてカルボン酸の一種である酢酸や乳酸が記載されている。一方で、ミノキシジルを溶液状態で保存すると経時的に着色しやすいという欠点があることが知られている（特許文献７）。

米国特許第４１３９６１９号明細書特開平１１−３４９４５１号公報特許第５５２７７８７号公報特許第５５６１２６４号公報特開２０１４−２１４０９９号公報特許第３７１０３８０号公報特許第４７８０４２９号公報

本発明者らは、乳酸を含有したミノキシジル含有外用組成物において、ミノキシジルを溶解状態で保存すると、意外にも、経時的に着色することを発見した。したがって、本発明は乳酸を含有し、ミノキシジルを溶解状態で含有していても、着色を抑制した外用組成物を提供することを課題とする。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、特定の酸及び／又はその塩を配合することにより、ミノキシジルを溶解状態で含有した外用組成物で生じうる着色を抑制した組成物とできることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、
（１）（ａ）ミノキシジル、（ｂ）乳酸及び／又はその塩、（ｃ）リン酸、酢酸、及びホウ酸からなる群から選ばれる少なくとも１種の酸及び／又はこれらの塩、を含有することを特徴とする外用組成物、
（２）（ａ）の含有量が５ｗ／ｖ％以上である、（１）に記載の外用組成物、

（３）更に、多価アルコールを含有する（１）または（２）に記載の外用組成物、
（４）多価アルコールが、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、及びグリセリンからなる群から選ばれる少なくとも１つである、（３）に記載の外用組成物、
（５）多価アルコールの含有量が２〜３０ｗ／ｖ％である、（３）または（４）に記載の外用組成物、
（６）更に、低級アルコールを含有する（１）〜（５）のいずれかに記載の外用組成物、
（７）低級アルコールの含有量が５０ｗ／ｖ％以上である、（６）に記載の外用組成物、
（８）更に、水を含有する（１）〜（７）のいずれかに記載の外用組成物、
（９）水の含有量が５〜３０ｗ／ｖ％である、（８）に記載の外用組成物、
（１０）（ｂ）の含有量が０．０１〜１０ｗ／ｖ％である、（１）に記載の外用組成物、
（１１）ｐＨが５．０〜７．０である、（１）〜（１０）のいずれかに記載の外用組成物、
である。

本発明により、乳酸及び／又はその塩を含有したミノキシジル含有外用組成物において、ミノキシジルを溶解状態で含有した外用組成物で生じうる着色を抑制したミノキシジル含有外用組成物を提供することが可能になった。

本発明によれば、ミノキシジルと乳酸及び／又はその塩を含有し、さらにリン酸、酢酸、ホウ酸からなる群から選ばれる少なくとも１種の酸及び／又はこれらの塩を含有する外用組成物は、ミノキシジルを溶解状態で含有した外用組成物で生じうる着色を抑制したミノキシジル含有外用組成物となる。
本発明の外用組成物において用いるミノキシジルは、通常医薬品に用いられる品質のものを適宜使用することができる。また、本発明における外用組成物において、ミノキシジルの含有量が多くなるにつれ着色の課題が大きくなるため、外用組成物中におけるミノキシルの濃度が高いほど、本発明を実施する意義が大きい。具体的には、本発明の外用組成物中３ｗ／ｖ％以上が好ましく、より好ましくは５ｗ／ｖ％以上であり、更に好ましくは６〜１５ｗ／ｖ％である。

本発明の外用組成物中における乳酸及び／又はその塩の含有量は、全組成物中好ましくは０．０１〜１０ｗ／ｖ％であり、より好ましくは０．０５〜１０ｗ／ｖ％である。

本発明の外用組成物において乳酸及び／又はその塩と組み合わせる酸及び／又はその塩としては、リン酸、酢酸、ホウ酸、又はこれらの塩である。これら乳酸及び／又はその塩と組み合わせる酸及び／又はその塩は、１種又は２種以上更に組み合わせてもよい。
また、本発明の外用組成成分のミノキシジルの安定性、使用時の肌への刺激感、薬物の浸透性、使用感等の点から、そのｐＨを４．０〜８．０の範囲に調整することが好ましく、５．０〜７．０の範囲が更に好ましい。

本発明の外用組成物は、更に必要により多価アルコールや水を配合することができる。多価アルコールの例としては、１,３−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等が挙げられ、これらを１種又は２種以上組み合わせてもよい。多価アルコールの含有量は、全組成物中好ましくは２〜３０ｗ／ｖ％であり、より好ましくは５〜３０ｗ／ｖ％未満であり、更に好ましくは５〜２０ｗ／ｖ％である。水の含有量は、２〜７５ｗ／ｖ％が好ましく、より好ましくは５〜５０ｗ／ｖ％であり、更に好ましくは５〜３０ｗ／ｖ％である。

本発明の外用組成物において用いる低級アルコールとしては、炭素数１〜５のものが好ましく、例えばエタノールやイソプロパノールなどが好ましく、これらを組み合わせて使用しても良い。本発明の外用組成物中の低級アルコールの含有量は、好ましくは２０ｗ／ｖ％以上であり、より好ましくは３５ｗ／ｖ％以上であり、更に好ましくは５０ｗ／ｖ％以上である。上限は８０ｗ／ｖ％が好ましい。

本発明の外用組成物は、更に必要により高級アルコールを配合することができる。高級アルコールの例としては、炭素数が６〜２４のジアセトンアルコール、カプロイルアルコール、カプリリルアルコール、カプリルアルコール、ラウリルアルコール、トリデカノール、ミリスチルアルコール、ペンタデカノール、セチルアルコール、ヘキシルデカノール、イソセチルアルコール、セトステアリルアルコール、ヘプタデカノール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、オクチルデカノール、ノナデカノール、アラキルアルコール、オクチルドデカノール、ヘンイコサノール、ベヘニルアルコール、デシルテトラデカノールがより好ましく、そのうち、ジアセトンアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ヘキシルデカノール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、オレイルアルコール、アラキルアルコール、オクチルドデカノール、ベヘニルアルコール、デシルテトラデカノールがさらに好ましい。本発明の高級アルコールは、１種又は２種以上組み合わせて使用しても良い。高級アルコールの含有量は、本発明の効果の点から外用組成物中０．０５〜２ｗ／ｖ％が好ましく、０．１〜１．５ｗ／ｖ％がより好ましく、更に好ましくは０．２５〜１．５ｗ／ｖ％である。

本発明の外用組成物は、更に必要により高級脂肪酸を配合することができる。高級脂肪酸の例としては、炭素数１０〜２２のものが好ましく、例えばイソステアリン酸、オレイン酸、ステアリン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、リノール酸、リノレン酸、エライジン酸、アラキジン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸等が挙げられ、これらを１種又は２種以上組み合わせてもよい。このうち、炭素数１８のものが好ましく、特にイソステアリン酸又はオレイン酸が好ましい。高級脂肪酸の含有量は、全組成物中好ましくは１０ｗ／ｖ％以下であり、より好ましくは６ｗ／ｖ％以下である。本発明の外用組成物においては、本発明の乳酸と酸及び／又はその塩の組み合わせを用いることによって高級脂肪酸を配合しない場合であってもミノキシジルの溶解性を確保できるため、本発明においては高級脂肪酸を実質的に含まないものが最も好ましい。

本発明の外用組成物は、更に必要により界面活性剤を配合することができる。しかしながら、界面活性剤の添加は、使用感やミノキシジルの皮膚吸収に影響を与える可能性があり、本発明の外用組成物では、界面活性剤を配合しなくてもミノキシジルの溶解性を確保できるため、実質的に界面活性剤を含まないものとすることが好ましい。

本発明の外用組成物は、上記した各成分の他に、本発明の効果を損なわない範囲で、必要な活性成分や補助成分を加えることができる。本発明の外用組成物に添加、配合することが好ましい薬効成分としては、メントール、ビタミンＥアセテート、パントテニルエチルエーテル、ヒノキチオール、塩酸ピリドキシン、グリチルレチン酸、塩酸ジフェンヒドラミン、パンテノールから成る群より選ばれた成分が挙げられる。

これら選択成分の添加量は、特に制約はなく、使用感やミノキシジルの安定性あるいは溶剤系組成等を考慮しながら実験的に定めることができる。

本発明の外用組成物においては、上記した成分の他、本発明の効果を損なわない範囲で、一般の外用剤に用いられる種々の活性成分や補助成分を配合することができる。例えば、賦形剤、育毛成分（６−ベンジルアミノプリン、アデノシン、ペンタデカン酸グリセリド、何首鳥等）、血管拡張剤（塩化カルプロニウム、ニコチン酸ベンジル、センブリ抽出液、オタネニンジンエキス、チクセツニンジンチンキ、トウガラシチンキ等）、抗ヒスタミン剤（塩酸イソチペンジル等）、抗炎症剤（グアイアズレン等）、角質溶解剤（尿素、サリチル酸等）、殺菌剤（グルコン酸クロルヘキシジン、イソプロピルメチルフェノール、第４級アンモニウム塩、ピロクトンオラミン等）、保湿剤（ヒアルロン酸又はその塩、コンドロイチン硫酸等）、各種動植物（イチイ、ボタンピ、カンゾウ、オトギリソウ、附子、ビワ、カワラヨモギ、コンフリー、アシタバ、サフラン、サンシシ、ローズマリー、セージ、モッコウ、セイモッコウ、ホップ、プラセンタ、ノコギリヤシ、パンプキンシード等）の抽出物、ビタミン類（酢酸レチノール、アスコルビン酸、硝酸チアミン、シアノコバラミン、ビオチン等）、抗酸化剤（ジブチルヒドロキシトルエン、ピロ亜硫酸ナトリウム、トコフェロール、エデト酸ナトリウム、アスコルビン酸、イソプロピルガレート等）、溶解補助剤（アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、各種植物油、各種動物油、アルキルグリセリルエーテル、炭化水素類等）、代謝賦活剤、ゲル化剤（水溶性高分子等）、粘着剤、香料、清涼化剤（ハッカ油、カンフル等）、染料等の通常使用される成分を配合することができる。

また、本発明の外用組成物は、ローション剤、エアゾール剤、トニック剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤などの適当な外用組成物とすることができるが、このうち好ましいのはローション剤である。

本発明の外用組成物の調製は、常法に従い、上記各成分を含有することにより調製される。

かくして得られる本発明の外用組成物は、頭髪用剤、睫毛用剤、眉毛用剤等の皮膚適用製剤等として使用することができる。

以下に、実施例、比較例及び試験例を記載し、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれら実施例等により何ら制約されるものではない。

（実施例１）
ミノキシジル５ｇ、１，３−ブチレングリコール１０ｇ、エタノール６０ｇ、乳酸１ｇ、リン酸適量、精製水で全量を１００ｍＬとし、ｐＨ５．８の外用組成物を得た。

（実施例２）
ミノキシジル５ｇ、１，３−ブチレングリコール１０ｇ、エタノール６０ｇ、乳酸１ｇ、酢酸適量、精製水で全量を１００ｍＬとし、ｐＨ５．８の外用組成物を得た。

（実施例３）
ミノキシジル５ｇ、１，３−ブチレングリコール１０ｇ、エタノール６０ｇ、乳酸１ｇ、ホウ酸適量、精製水で全量を１００ｍＬとし、ｐＨ５．９の外用組成物を得た。

（実施例４）
ミノキシジル１０ｇ、１，３−ブチレングリコール１０ｇ、エタノール５５ｇ、乳酸３．８５ｇ、精製水で全量を１００ｍＬとし、リン酸を適量加えｐＨ５．６の外用組成物を得た。

（実施例５）
ミノキシジル１０ｇ、１，３−ブチレングリコール１０ｇ、エタノール５５ｇ、乳酸３．８５ｇ、精製水で全量を１００ｍＬとし、酢酸を適量加えｐＨ５．６の外用組成物を得た。

（実施例６）
ミノキシジル１０ｇ、１，３−ブチレングリコール１０ｇ、エタノール５５ｇ、乳酸３．８５ｇ、精製水で全量を１００ｍＬとし、ホウ酸を適量加えｐＨ５．６の外用組成物を得た。

（実施例７）
ミノキシジル５ｇ、プロピレングリコール１０ｇ、エタノール６０ｇ、乳酸１ｇ、リン酸適量、精製水で全量を１００ｍＬとし、ｐＨ５．８の外用組成物を得た。

（実施例８）
ミノキシジル５ｇ、グリセリン１０ｇ、エタノール６０ｇ、乳酸１ｇ、リン酸適量、精製水で全量を１００ｍＬとし、ｐＨ５．８の外用組成物を得た。

（実施例９）
ミノキシジル６ｇ、１，３−ブチレングリコール１０ｇ、エタノール６０ｇ、乳酸１ｇ、リン酸適量、精製水で全量を１００ｍＬとし、ｐＨ６．０の外用組成物を得た。

（比較例１）
ミノキシジル５ｇ、１，３−ブチレングリコール１０ｇ、エタノール６０ｇ、乳酸１ｇ、塩酸適量、精製水で全量を１００ｍＬとし、ｐＨ５．９の外用組成物を得た。

（比較例２）
ミノキシジル５ｇ、１，３−ブチレングリコール１０ｇ、エタノール６０ｇ、乳酸１ｇ、硫酸適量、精製水で全量を１００ｍＬとし、ｐＨ５．９の外用組成物を得た。

（比較例３）
ミノキシジル５ｇ、１，３−ブチレングリコール１０ｇ、エタノール６０ｇ、乳酸１ｇ、グルコン酸適量、精製水で全量を１００ｍＬとし、ｐＨ５．９の外用組成物を得た。

（比較例４）
ミノキシジル５ｇ、１，３−ブチレングリコール１０ｇ、エタノール６０ｇ、乳酸１ｇ、マレイン酸適量、精製水で全量を１００ｍＬとし、ｐＨ５．９の外用組成物を得た。

（比較例５）
ミノキシジル１０ｇ、１，３−ブチレングリコール１０ｇ、エタノール５５ｇ、乳酸３．８５ｇ、精製水で全量を１００ｍＬとし、塩酸を適量加えｐＨ５．６の外用組成物を得た。

（比較例６）
ミノキシジル１０ｇ、１，３−ブチレングリコール１０ｇ、エタノール５５ｇ、乳酸３．８５ｇ、精製水で全量を１００ｍＬとし、硫酸を適量加えｐＨ５．６の外用組成物を得た。

（比較例７）
ミノキシジル１０ｇ、１，３−ブチレングリコール１０ｇ、エタノール５５ｇ、乳酸３．８５ｇ、精製水で全量を１００ｍＬとし、グルコン酸を適量加えｐＨ５．６の外用組成物を得た。

（比較例８）
ミノキシジル１０ｇ、１，３−ブチレングリコール１０ｇ、エタノール５５ｇ、乳酸３．８５ｇ、精製水で全量を１００ｍＬとし、マレイン酸を適量加えｐＨ５．６の外用組成物を得た。

（参考例１）
ミノキシジル５ｇ、１，３−ブチレングリコール１０ｇ、エタノール６０ｇ、乳酸１．３２ｇ、精製水で全量を１００ｍＬとし、ｐＨ６．０の外用組成物を得た。

（参考例２）
ミノキシジル１０ｇ、１，３−ブチレングリコール１０ｇ、エタノール５５ｇ、乳酸３．８５ｇ、精製水で全量を１００ｍＬとし、乳酸を０．３７ｇ加えｐＨ５．６の外用組成物を得た。

（参考例３）
ミノキシジル５ｇ、プロピレングリコール１０ｇ、エタノール６０ｇ、乳酸１．３２ｇ、精製水で全量を１００ｍＬとし、ｐＨ５．８の外用組成物を得た。

（参考例４）
ミノキシジル５ｇ、グリセリン１０ｇ、エタノール６０ｇ、乳酸１．３２ｇ、精製水で全量を１００ｍＬとし、ｐＨ５．８の外用組成物を得た。

（参考例５）
ミノキシジル６ｇ、１，３−ブチレングリコール１０ｇ、エタノール６０ｇ、乳酸１．３２ｇ、精製水で全量を１００ｍＬとし、ｐＨ６．０の外用組成物を得た。

（処方例）
ミノキシジル５ｇ、１，３−ブチレングリコール５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、セチルアルコール適量、精製水１０ｇ、乳酸１ｇ、l-メントール０．３ｇ、塩酸ピリドキシン０．０５ｇ、ビタミンＥアセテート０．０８ｇ、パントテニルエチルエーテル１ｇ、パンテノール１ｇ、塩化カルプロニウム２ｇ、グリチルレチン酸０．１ｇ、塩酸ジフェンヒドラミン０．１ｇ、ヒノキチオール０．０５ｇ、サリチル酸０．２ｇ、抗酸化剤適量、リン酸適量、エタノールで全量を１００ｍＬとし、ｐＨ５．８の外用組成物を得た。

＜試験例：着色の評価＞
参考例１〜５は６５℃条件下７日経過後、目視で観察した結果、それぞれ微黄色、黄色に着色した。
また、実施例１〜９、比較例１〜８、参考例１〜５に関し、６５℃条件下７日経過後の４２０ｎｍにおける吸光度を測定した。実施例１〜３及び比較例１〜４は、参考例１の吸光度の値と、実施例４〜６及び比較例５〜８は、参考例２の吸光度の値と、実施例７〜９は、それぞれ参考例３〜５の吸光度の値と比較し、２０％以上抑制されたものを◎、１０％以上２０％未満抑制されたものを○、０％より大きく１０％未満しか抑制されなかったものを△、抑制されないもしくは悪化したものを×とした。結果を表１〜３に示す。

表１〜３から明らかなように、乳酸と塩酸、硫酸、グルコン酸、マレイン酸をそれぞれ組み合わせた比較例１〜８は着色を抑制できなかった。一方、乳酸とリン酸、酢酸、ホウ酸をそれぞれ組み合わせた実施例１〜９では、着色を抑制できた。

Claims

（ａ）ミノキシジル、（ｂ）乳酸及び／又はその塩、（ｃ）リン酸、酢酸及びその塩、並びにホウ酸及びその塩からなる群から選ばれる少なくとも１種を含有することを特徴とする外用組成物。
（ａ）の含有量が５ｗ／ｖ％以上である、請求項１に記載の外用組成物。
更に、多価アルコールを含有する請求項１または２に記載の外用組成物。
多価アルコールが、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、及びグリセリンからなる群から選ばれる少なくとも１つである、請求項３に記載の外用組成物。
多価アルコールの含有量が２〜３０ｗ／ｖ％である、請求項３または４に記載の外用組成物。
更に、低級アルコールを含有する請求項１〜５のいずれかに記載の外用組成物。
低級アルコールの含有量が５０ｗ／ｖ％以上である、請求項６に記載の外用組成物。
更に、水を含有する請求項１〜７のいずれかに記載の外用組成物。
水の含有量が５〜３０ｗ／ｖ％である、請求項８に記載の外用組成物。
（ｂ）の含有量が０．０１〜１０ｗ／ｖ％である、請求項１に記載の外用組成物。
ｐＨが５．０〜７．０である、請求項１〜１０のいずれかに記載の外用組成物。