JP6831496B2 - ベンゾオキサゾール誘導体の結晶 - Google Patents

ベンゾオキサゾール誘導体の結晶 Download PDF

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Description

本発明は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）４阻害作用を有する１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オールの結晶に関する。
医薬品は、疾患に対する有効性及び安全性の他、同一の品質を有すること及び保存における安定性が求められる。よって、医薬品の原薬には、温度、湿度、光に対する安定性が優れていることが求められる。
優れたＰＤＥ４阻害活性を有する化合物であって、温度、湿度、光に対する安定性が優れた化合物の提供は、これまで報告されていない。
本発明は、優れたＰＤＥ４阻害活性を有する化合物について、医薬品として適した原薬を提供することを目的とする。
本発明者らは、前記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、化学的安定性を有する式（１）で示される化合物の結晶化に成功し、２種の異なる結晶形（Ｉ型結晶及びＩＩ型結晶）を見出した。
式（１）で示される化合物のＩ型結晶及びＩＩ型結晶は、熱安定性試験、光安定性試験、加速安定性試験において、十分な化学的安定性を有する。
すなわち本発明は、
＜１＞式（１）
Figure 0006831496
 で表される、１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール（式（１）で示される化合物）の結晶である。
本発明の結晶は、医薬品として適した原薬を提供することができる。
本発明の式（１）で示される化合物の結晶は、優れたＰＤＥ４阻害活性を有するため、ＰＤＥ４に起因する疾患又はＰＤＥ４が関与する各種疾患の治療及び／又は予防に有用である。ＰＤＥ４に起因する疾患又はＰＤＥ４が関与する疾患としては、例えば、喘息、ＣＯＰＤ、間質性肺炎、特発性肺線維症、全身性強皮症、非アルコール性脂肪性肝炎などの各種線維化疾患、クローン病や潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、多発性硬化症、リウマチ、強直性脊椎炎、ニキビ、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、アレルギー性結膜炎、ドライアイ、鼻炎、関節症性乾癬、尋常性乾癬、サルコイドーシス、ベーチェット病、全身性エリテマトーデス、うつ病、認知障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、統合失調症、筋ジストロフィー、白斑、化膿性汗腺炎、扁平苔癬、各種がん（大腸がん、肺がん、血液がん、脳腫瘍など）、代謝性疾患（糖尿病、肥満など）が挙げられる。さらに、式（１）で示される化合物のこれらの結晶は、溶解性、吸湿性、溶液安定性などにおいても医薬品として適した性質を有する。
図１は、式（１）で示される化合物のＩ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。 図２は、式（１）で示される化合物のＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。 図３は、式（１）で示される化合物のＩ型結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）熱分析データである。
結晶多形とは、ある化合物が２種以上の結晶を形成することである。一般的に、結晶多形のそれぞれの結晶形は、その安定性や物理的性質が相違しうることが知られている。また、一般的に、結晶多形が存在する場合には、結晶転移が生じることがある。結晶転移は化学工業における乾燥、粉砕、保存などで頻繁に見られる現象である。他の結晶形へ結晶転移を生じない結晶は、医薬品の原薬として適している。したがって、複数の結晶形が得られた際は、それぞれの安定性を確認することは重要である。
本明細書において、２種の異なる結晶形を、それぞれＩ型結晶及びＩＩ型結晶とする。
本発明は、１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール（式（１）で示される化合物）の結晶、及び当該結晶を含む、医薬組成物に関する。なお式（１）で示される化合物は、国際公開第２０１８／１２４０６０（国際出願ＰＣＴ／ＪＰ２０１７／０４６６１０）に記載の方法で製造することができるが、その製造方法に限定されるものではない。
本発明において、Ｉ型結晶とは、粉末Ｘ線回折による回折角（２θ±０．２°）として、７．７°、１４．５°、１７．０°、１８．９°、１９．４°、２３．３°、２５．７°に特徴的なピークを有し、かつ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）による吸熱ピーク温度が２０５±３℃を示す。好ましくは、粉末Ｘ線回折による回折角（２θ±０．２°）として、７．７°、９．４°、１３．２°、１３．７°、１４．５°、１５．７°、１７．０°、１８．９°、１９．４°、２２．９°、２３．３°、２５．７°、２８．７°、３５．７°に特徴的なピークを有し、かつ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）による吸熱ピーク温度が２０５±３℃を示す。
本発明において、ＩＩ型結晶とは、粉末Ｘ線回折による回折角（２θ±０．２°）として、７．８°、１４．７°、１５．７°、１９．３°、２５．０°に特徴的なピークを有する。好ましくは、粉末Ｘ線回折による回折角（２θ±０．２°）として、７．４°、７．８°、８．２°、１２．７°、１３．６°、１４．３°、１４．７°、１５．７°、１６．５°、１９．３°、２２．１°、２５．０°、２５．６°に特徴的なピークを有する。
なお、各結晶は粉末Ｘ線回折などにより区別することができる。粉末Ｘ線回折における回折角の値は、機器の違いやデータの解析方法などの違いにより±０．２°の範囲で誤差が生じ得る。また、粉末Ｘ線回折における各ピークの相対強度は晶癖またはサンプリング条件などの違いにより変わり得るものである。粉末Ｘ線回折における結晶の同一性の認定においては、回折角や全体的なパターンが重要であり、測定条件によって多少変動し得る。また、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）における吸熱ピーク温度の値は、機器の違いやサンプル量などの違いにより±３℃の範囲で誤差が生じ得る。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）においても、結晶の同一性の認定においては、全体的なパターンが重要であり、測定条件によって多少変動し得る。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の吸熱ピーク温度とは、吸熱ピークのピークトップの温度である。
Ｉ型結晶は、種々の方法によって製造できるが、以下の方法により製造することができる。
国際公開第２０１８／１２４０６０（国際出願ＰＣＴ／ＪＰ２０１７／０４６６１０）に記載の方法で得た式（１）で示される化合物をアルコール溶媒、エステル溶媒、ハロゲン溶媒または水から選ばれる１種の溶媒または２種以上の混合溶媒等より結晶化させることで得ることができる。溶媒量は特に限定されないが、例えば、式（１）で示される化合物の重量に対して、１〜２００倍量（ｖ／ｗ）が好ましい。温度は特に限定されないが、例えば、１０℃〜使用する溶媒の還流温度が好ましい。晶析においては、式（１）で示される化合物の上記の溶媒の溶液を、冷却、濃縮、アルコール溶媒の添加、エステル溶媒の添加、混合溶媒の添加、脂肪族炭化水素溶媒の添加または水の添加から選択される１種以上の操作を行う。冷却する温度は、特に限定されないが、例えば−１０℃〜１０℃が好ましい。濃縮は、特に限定されないが、例えば、式（１）で示される化合物の重量に対して、１〜１０倍量（ｖ／ｗ）までが好ましい。アルコール溶媒、エステル溶媒、混合溶媒、脂肪族炭化水素溶媒および水の量は、特に限定されないが、例えば、式（１）で示される化合物の重量に対して、０．０１〜１００倍量（ｖ／ｗ）が好ましい。次いで、得られた結晶を、アルコール溶媒、エステル溶媒または、これらの混合溶媒を加え、加熱し放冷してもよい。
ＩＩ型結晶は、種々の方法によって製造できるが、以下の方法により製造することができる。
国際公開第２０１８／１２４０６０（国際出願ＰＣＴ／ＪＰ２０１７／０４６６１０）に記載の方法で得た式（１）で示される化合物をアルコール溶媒、エステル溶媒、ハロゲン溶媒または水から選ばれる１種の溶媒または２種以上の混合溶媒等に溶解後、冷却し、結晶化させることで得ることができる。溶媒量は特に限定されないが、例えば、式（１）で示される化合物の重量に対して、１〜２００倍量（ｖ／ｗ）が好ましい。式（１）で示される化合物を溶解させる温度は特に限定されないが、例えば、１０℃〜使用する溶媒の還流温度が好ましい。晶析させるための冷却は特に限定されないが、−３０℃〜１０℃が好ましく、急速に冷却することが好ましい。次いで、前記冷却により結晶が析出した懸濁液を、濃縮、アルコール溶媒の添加、エステル溶媒の添加、混合溶媒の添加、脂肪族炭化水素溶媒の添加または水の添加から選択される１種以上の操作をしてもよい。濃縮は、特に限定されないが、例えば、式（１）で示される化合物の重量に対して、１〜１０倍量（ｖ／ｗ）までが好ましい。アルコール溶媒、エステル溶媒、混合溶媒、脂肪族炭化水素溶媒および水の量は、特に限定されないが、例えば、式（１）で示される化合物の重量に対して、０．０１〜１００倍量（ｖ／ｗ）が好ましい。
アルコール溶媒とは、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール等であり、好ましくは、メタノール、エタノール、または２−プロパノールである。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
エステル溶媒とは、ギ酸メチル、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等である。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
ハロゲン溶媒とは、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタン等である。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
脂肪族炭化水素溶媒とは、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン等であり、好ましくは、ヘキサン、またはヘプタンである。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
混合溶媒とは、アルコール溶媒、エステル溶媒、ハロゲン溶媒、脂肪族炭化水素溶媒または水から選ばれる１種以上の混合溶媒等であり、好ましくはメタノールと酢酸エチル、エタノールと酢酸エチル、２−プロパノールと酢酸エチル、ヘキサンと酢酸エチルである。混合溶媒の比率の範囲は、１／１０〜１０／１（ｖ／ｖ）であり、好ましくは、１／２〜２／１（ｖ／ｖ）である。
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されない。
粉末Ｘ線回折は、リガク社製ＳｍａｒｔＬａｂ（線源：ＣｕＫα，波長：１．５４１８６２Å，スキャンスピード：１．００３９°／分，ステップ幅：０．０１００°，Ｘ線出力：４０ｋＶ３０ｍＡ，測定温度：室温）を使用した。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、ティー・エイ・インスツルメント社製Ｑ２００（昇温速度：５℃／分，窒素流量：５０ｍＬ／分，パン：簡易密閉）を使用した。
式（１）で示される化合物は以下に示す国際公開第２０１８／１２４０６０（国際出願ＰＣＴ／ＪＰ２０１７／０４６６１０）に記載の方法で得ることができる。
参考合成例１
式（１）で示される化合物の合成
（工程１）（（（２−ニトロ−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジベンゼン
２−ニトロレゾルシノール（５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８８ｍＬ）に溶解し、ベンジルブロミド（８．４ｍＬ，２．２当量）及び炭酸セシウム（２５ｇ，２．４当量）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え１％塩酸水溶液で有機層を洗浄後、蒸留水で有機層を再度洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後これを濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣にヘキサンを加え析出した固体を濾取して、表題の化合物を１０ｇ得た。
（工程２）３−（ベンジルオキシ）−２−ニトロフェノール
工程１で得られた化合物（１０ｇ）をジクロロメタン（２７０ｍＬ）に溶解し、−７８℃で三塩化ホウ素の１．０Ｍヘプタン溶液（４５ｍＬ，１．５当量）を加え、−７８℃で１時間攪拌した。反応液にメタノールを１０分間かけて加え室温に昇温し、蒸留水を加えた。この混合物をジクロロメタンで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９．５：０．５）で精製して、表題の化合物を４．７ｇ得た。
（工程３）３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−２−ニトロフェノール
工程２で得られた化合物（３．０ｇ）にアセトニトリル（４１ｍＬ）、クロロトリメチルシラン（０．１６ｍＬ，０．１当量）及びＮ−ブロモスクシンイミド（２．２ｇ，１.０当量）を加え室温で１時間攪拌した。０℃で反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製して、表題の化合物を３．１ｇ得た。
（工程４）２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモフェノール
亜ジチオン酸ナトリウム（３．１ｇ，８当量）の水溶液（６３ｍＬ）に、工程３で得られた化合物（３．１ｇ）のエタノール溶液（３７ｍＬ）を０℃で滴下した。室温とした後、水（３０ｍＬ）及びエタノール（１８ｍＬ）を加え、１時間２０分間攪拌した。反応液を濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣に０℃で、水（６７ｍＬ）を加え撹拌した。固体を濾取し、蒸留水、酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥して表題の化合物を３．３ｇ得た。
（工程５）４−（ベンジルオキシ）−７−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−チオール
工程４で得られた化合物（３．３ｇ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、０．５Ｍ水酸化カリウムのエタノール溶液（３５ｍＬ）と二硫化炭素（２．９ｍＬ，５当量）を加え、５０℃で１時間２０分間加熱した。室温とした後、水（６８ｍＬ）と５Ｍ塩酸（６ｍＬ）を加えた。固体を濾取し、表題の化合物を２．３ｇ得た。
（工程６）ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（ベンジルオキシ）−７−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
工程５で得られた化合物（２．３ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル ３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１．５ｇ，１．１当量）にｍ−キシレン（１７ｍＬ）を加え、１２０℃で一晩攪拌した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１〜ヘキサン：酢酸エチル７：３）で精製して、表題の化合物を２．９ｇ得た。
（工程７）ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（ベンジルオキシ）−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
工程６で得られた化合物（２．９ｇ）にトルエン（１９ｍＬ）を加え、２−チアゾリルジンクブロミドの０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液（２９ｍＬ，２.５当量）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン錯体（４８０ｍｇ，０．１当量）を加え、アルゴン雰囲気下９０℃で６時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えセライト濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル９：１〜ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、表題の化合物を２．５ｇ得た。
（工程８）ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−ヒドロキシ−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
工程７で得られた化合物（１．５ｇ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下で２０％水酸化パラジウム／炭素（水分含量５０％）（２．５ｇ）を加え、水素を充填し５０℃で４．５時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜クロロホルム：メタノール＝９４：６）で精製して、表題の化合物を１．０ｇ得た。
（工程９）ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（２−エトキシ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエトキシ）−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
工程８で得られた化合物（１．０ｇ）をアセトニトリル（２４ｍＬ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（３．６ｍＬ，１０当量）とエチル ２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（３．１ｍＬ，１０当量）を加え室温で２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、これを濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝５：５）で精製して、表題の化合物を１．０ｇ得た。
（工程１０）ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
工程９で得られた化合物（９２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．７ｍＬ）に溶解し、０℃でメチルマグネシウムブロミドの０．９５Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．８５ｍＬ，５当量）を加えた。室温に昇温後１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、これを濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル〜酢酸エチル）で精製して、表題の化合物を８２ｍｇ得た。
（工程１１）１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール（式（１）で示される化合物）の合成
工程１０で得られた化合物（３０７ｍｇ）にクロロホルム（５．９ｍＬ）を加え、０℃でトリフルオロ酢酸（１．４ｍＬ）を加え、０℃で３．５時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製して、式（１）で示される化合物を白色個体として２２３ｍｇ得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ/ｚ） ４２３（Ｍ＋Ｈ）+
１Ｈ−ＮＭＲ（クロロホルム‐ｄ、ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１．５３（ｓ，６Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．８７（ｍ，１Ｈ），３．９０−４．０１（ｍ，７Ｈ），７．２３−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝３．３ Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１
参考合成例１で得られた式（１）で示される化合物の固体（２１９ｍｇ）に酢酸エチルと２−プロパノールの混合溶媒（１：１，ｖ／ｖ）を２１．９ｍＬ加え、６０℃に加熱し溶解させた。本溶液を濃縮乾固し得られた残渣に、酢酸エチルと２−プロパノールの混合溶媒（１：１，ｖ／ｖ）４．３８ｍＬを加え、４５℃で１時間撹拌した。室温とした後、ヘキサン２１．９ｍＬを加え１時間撹拌した。濾過後、ヘキサンで洗浄し乾燥させることで、Ｉ型結晶を１９４ｍｇ得た。得られたＩ型結晶は、粉末Ｘ線回折による回折角（２θ±０．２°）として、７．７°、９．４°、１３．２°、１３．７°、１４．５°、１５．７°、１７．０°、１８．９°、１９．４°、２２．９°、２３．３°、２５．７°、２８．７°、３５．７°に特徴的なピークを示した。Ｉ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図１に示す。得られた結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析の結果、２０５℃に吸熱ピークを認めた。Ｉ型結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）熱分析データを図３に示す。
実施例２
実施例１で得られたＩ型結晶５８４ｍｇにメタノール５０ｍＬを加え溶解させた。減圧濃縮して約１/６の重量とし得られる均一な溶液を、０℃に冷却し１０分間撹拌することで、固体を析出させた。濃縮乾固後、残渣にヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（２：１，ｖ／ｖ）を３５ｍＬ加え、室温で３０分間撹拌した。濾過後、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（２：１，ｖ／ｖ）で洗浄し乾燥させることで、ＩＩ型結晶５６６ｍｇを得た。得られたＩＩ型結晶は、粉末Ｘ線回折による回折角（２θ±０．２°）として、７．４°、７．８°、８．２°、１２．７°、１３．６°、１４．３°、１４．７°、１５．７°、１６．５°、１９．３°、２２．１°、２５．０°、２５．６°に特徴的なピークを示した。ＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図２に示す。
試験例１ ＰＤＥ４阻害評価
ＰＤＥ４阻害活性はシンチレーション近接アッセイ（Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ Ａｓｓａｙ（ＳＰＡ））を用いて、以下のようにして測定した。ジメチルスルホキシドに溶解した検体化合物を５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．４，８．３ｍＭ ＭｇＣｌ２，１．７ｍＭ ＥＧＴＡ，３ｍｇ／ｍＬ ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含む反応用緩衝溶液で１０倍希釈したものを、９６ウェルのアッセイプレートに１０μＬ加えた。さらに、反応用緩衝溶液で３７５倍希釈したＰＤＥ４を５０μＬ加えた後、反応用緩衝溶液で１０００倍希釈した［２，８−３Ｈ］−Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ−３’，５’−ｃｙｃｌｉｃ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ ｓａｌｔを４０μＬ加え、室温で１２０分間静置した。その後、２００ｍＭのＺｎＳＯ４を含むＲＮＡ ｂｉｎｄｉｎｇ ＹＳｉ−ＳＰＡ Ｂｅａｄｓ懸濁液を５０μＬ加え、室温で１５分間静置して、酵素反応生成物をＢｅａｄｓに吸着させた。その後、９６ウェルプレート用液体シンチレーションカウンターにて放射活性を計測した。酵素標品を加えずに反応用緩衝溶液のみを加えたものをブランク、酵素標品を加えるが検体溶液の代わりにジメチルスルホキシドのみを加えたものをコントロールとし、式（１）で示される化合物のコントロールに対する阻害率を以下の計算式により計算した。
阻害率（％）＝｛１−（検体添加時の数値−ブランク値）／（コントロール値−ブランク値）｝×１００
また被験化合物のＰＤＥ４阻害活性（５０％阻害率における濃度）は各濃度における阻害率に基づく阻害曲線から算出した。
上記の方法により、式（１）で示される化合物のＰＤＥ４阻害活性（５０％阻害率における濃度）は、１００ｎＭ未満であった。
試験例２ 安定性試験
式（１）で示される化合物のＩ型結晶及びＩＩ型結晶（各々約３００ｍｇ）をガラス瓶に入れ、各条件下で保存した。保存期間後、取り出した試料をＨＰＬＣにより化学純度を測定した。各試験の条件は以下の通りである。
熱安定性試験：６０℃、気密、期間３週間
光安定性試験：２５℃、１２０万ルクス時間（２０００ルクス、２５日間）
加速安定性試験（気密）：４０℃、７５％ＲＨ＊、期間１か月
加速安定性試験（開放）：４０℃、７５％ＲＨ＊、期間１か月
＊ＲＨ：相対湿度
各安定性の評価結果は、結晶中に含まれる式（１）で示される化合物の量を、残存率（初期値に対するＨＰＬＣの面積百分率の比をパーセント表示）として表１に示した。
Figure 0006831496
各結晶形における式（１）で示される化合物の残存率は高く、高い安定性を示した。
試験例３ 吸湿性試験
式（１）で示される化合物のＩ型結晶及びＩＩ型結晶について、水蒸気吸着測定装置（Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ社製、ＤＶＳ Ａｄｖａｎｔａｇｅ １）を用いて等温吸着測定を行った（試料約１０ｍｇ、２５℃、０〜９５％ＲＨ）。
吸湿性の評価結果は、９５％ＲＨにおける重量増加率（初期値からの重量増加／初期値×１００、※初期値：０％ＲＨにおける重量平衡値）として表２に示した。
Figure 0006831496
本発明の態様としては、例えば、以下のものなどが挙げられる。
＜１＞式（１）
Figure 0006831496
 で表される、１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール（式（１）で示される化合物）の結晶である。
＜２＞粉末Ｘ線回折による回折角（２θ±０．２°）として、７．７°、１４．５°、１７．０°、１８．９°、１９．４°、２３．３°、２５．７°に特徴的なピークを有する、前記＜１＞に記載の結晶である。
＜３＞粉末Ｘ線回折による回折角（２θ±０．２°）として、７．７°、９．４°、１３．２°、１３．７°、１４．５°、１５．７°、１７．０°、１８．９°、１９．４°、２２．９°、２３．３°、２５．７°、２８．７°、３５．７°に特徴的なピークを有する、前記＜１＞に記載の結晶である。
＜４＞示差走査熱量測定（ＤＳＣ）による吸熱ピーク温度が２０５±３℃であることを特徴とする、前記＜２＞または＜３＞に記載の結晶である。
＜５＞粉末Ｘ線回折による回折角（２θ±０．２°）として、７．８°、１４．７°、１５．７°、１９．３°、２５．０°に特徴的なピークを有する、前記＜１＞に記載の結晶である。
＜６＞粉末Ｘ線回折による回折角（２θ±０．２°）として、７．４°、７．８°、８．２°、１２．７°、１３．６°、１４．３°、１４．７°、１５．７°、１６．５°、１９．３°、２２．１°、２５．０°、２５．６°に特徴的なピークを有する、前記＜１＞に記載の結晶である。
＜７＞前記＜１＞〜＜６＞のいずれかに記載の結晶を含む、医薬組成物である。
本発明で得られた１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オールの結晶は、高い安定性を有することから、医薬として有用である。

Claims (7)

  1. 式（１）
    Figure 0006831496
     で表される、１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オールの結晶。
  2. 粉末Ｘ線回折による回折角（２θ±０．２°）として、７．７°、１４．５°、１７．０°、１８．９°、１９．４°、２３．３°、２５．７°に特徴的なピークを有する、請求項１に記載の結晶。
  3. 粉末Ｘ線回折による回折角（２θ±０．２°）として、７．７°、９．４°、１３．２°、１３．７°、１４．５°、１５．７°、１７．０°、１８．９°、１９．４°、２２．９°、２３．３°、２５．７°、２８．７°、３５．７°に特徴的なピークを有する、請求項１に記載の結晶。
  4. 示差走査熱量測定（ＤＳＣ）による吸熱ピーク温度が２０５±３℃であることを特徴とする、請求項２または請求項３に記載の結晶。
  5. 粉末Ｘ線回折による回折角（２θ±０．２°）として、７．８°、１４．７°、１５．７°、１９．３°、２５．０°に特徴的なピークを有する、請求項１に記載の結晶。
  6. 粉末Ｘ線回折による回折角（２θ±０．２°）として、７．４°、７．８°、８．２°、１２．７°、１３．６°、１４．３°、１４．７°、１５．７°、１６．５°、１９．３°、２２．１°、２５．０°、２５．６°に特徴的なピークを有する、請求項１に記載の結晶。
  7. 請求項１〜６のいずれか一項に記載の結晶を含む、医薬組成物。

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