JP6846152B2 - 血糖値測定装置、血糖値算出方法及び血糖値算出プログラム - Google Patents

Description

本発明は、血糖値測定装置、血糖値算出方法及び血糖値算出プログラムに関するものである。

生体内の血糖値を非侵襲的に測定する装置として、例えば、特許文献１及び特許文献２に記載されたものがある。特許文献１に記載の装置は、１４８０ｎｍ〜１８８０ｎｍの近赤外光を生体内に照射し、生体を伝搬した近赤外光を検出してグルコース濃度を求める。この装置は、グルコース以外の成分による光の吸収の影響を低減するために、グルコース分子のＯＨ基由来の吸収を測定するための１５５０ｎｍ〜１６５０ｎｍの波長域の吸収信号と、生体成分のＮＨ基由来の吸収を測定するための１４８０ｎｍ〜１５５０ｎｍの波長域の吸収信号と、生体成分のＣＨ基由来の吸収を測定するための１６５０ｎｍ〜１８８０ｎｍの波長域の吸収信号とを用いて、これら３つの吸収信号を多変量解析することにより、グルコース濃度を定量的に求める。

特許文献２に記載の装置は、糖代謝による熱放出を利用する。すなわち、特許文献２に記載の装置は、温度センサによって計測された体表面に由来する複数の温度と、ＮＩＲＳ（Near-Infrared Spectroscopy）センサによって計測された血中酸素量に対応するパラメータとに基づいて血糖値を求める。

特開平１０−３２５７９４号公報 特開２００４−３２９５４２号公報

糖尿病は一般に、自覚されにくい疾病であるので、早期発見のためには血液検査等の診断を定期的に行うことが必要とされている。糖尿病とは、インスリン作用の低下により血糖値が極端に上昇する病気である。生体内の血糖値を測定する方法としては、例えば被検者の皮膚に穿刺針を突き刺すことによって血液を採取する方法があるが、このような方法は被検者に苦痛を与える。そこで、本発明者は、血液を採取することなく血糖値を測定する、非侵襲性の測定手法を確立することを考えた。血糖値を測定する非侵襲性の測定手法としては、光を用いて血糖値を測定する方法が考えられる。例えば、特許文献１に記載の装置は、グルコースによる近赤外光の吸収を利用する。しかし、グルコースの吸収波長域の一部は、水、脂質、及びたんぱく質といった成分の吸収波長域と重なる。そして、これらの成分の濃度は、例えば食事等によって常に変化する。従って、グルコースによる光吸収を利用する方法では、これらの成分がノイズとして測定精度に悪影響を及ぼすので、血糖値の測定精度が低下するおそれがある。なお、特許文献２に記載の装置では、糖代謝の熱量が小さい場合に誤差が大きくなり、正確な血糖値を得ることが難しい。

本発明は、このような問題点に鑑みてなされたものであり、光を用いて血糖値を精度良く測定することができる血糖値測定装置、血糖値算出方法及び血糖値算出プログラムを提供することを目的とする。

上述した課題を解決するために、本発明の一側面の血糖値測定装置は、生体の血糖値に関するデータを求める血糖値測定装置であって、生体に入力される測定光を出力する光出力部と、生体の内部を伝播した測定光を検出し、測定光の強度に応じた検出信号を生成する光検出部と、検出信号に基づいて、酸素化ヘモグロビン濃度に関する第１パラメータの時間的変化と脱酸素化ヘモグロビン濃度に関する第２パラメータの時間的変化との時間ずれを求め、血糖値が低いほど前記時間ずれが大きくなり、血糖値が高いほど前記時間ずれが小さくなる関係に基づいて血糖値に関するデータを求める演算部と、を備える。第１パラメータと第２パラメータとは同じ種類のパラメータである。

また、本発明の一側面の血糖値算出方法は、生体の血糖値に関するデータを算出する血糖値算出方法であって、生体における、酸素化ヘモグロビン濃度に関する第１パラメータの時間的変化と脱酸素化ヘモグロビン濃度に関する第２パラメータの時間的変化との時間ずれを求める第１演算ステップと、血糖値が低いほど前記時間ずれが大きくなり、血糖値が高いほど前記時間ずれが小さくなる関係に基づいて血糖値に関するデータを求める第２演算ステップと、を含む。第１パラメータと第２パラメータとは同じ種類のパラメータである。

また、本発明の一側面の血糖値算出プログラムは、生体の血糖値に関するデータを算出する血糖値算出プログラムであって、生体における、酸素化ヘモグロビン濃度に関する第１パラメータの時間的変化と脱酸素化ヘモグロビン濃度に関する第２パラメータの時間的変化との時間ずれを求める第１演算ステップと、血糖値が低いほど前記時間ずれが大きくなり、血糖値が高いほど前記時間ずれが小さくなる関係に基づいて血糖値を求める第２演算ステップと、をコンピュータに実行させる。第１パラメータと第２パラメータとは同じ種類のパラメータである。

従来、自発心拍に応じた酸素化ヘモグロビン濃度の時間的変化と脱酸素化ヘモグロビン濃度の時間的変化とは、互いに同期すると考えられていた。しかしながら本発明者は、これらの時間的変化に時間ずれが生じる場合があることを見出した。さらに、本発明者は、その時間ずれの大きさが血中のグルコース濃度（血糖値）に依存することを見出した。ヘモグロビンの吸収波長域は、水、脂質、及びたんぱく質といった成分の吸収波長域と殆ど重ならない。加えて、血液中におけるヘモグロビンの重量比率は、グルコースの重量比率よりも格段に大きい。従って、上記の血糖値測定装置、血糖値算出方法、及び血糖値算出プログラムのように、酸素化ヘモグロビン濃度に関する第１パラメータの時間的変化と、脱酸素化ヘモグロビン濃度に関する第２パラメータの時間的変化との時間ずれに基づいて血糖値を測定することにより、血糖値を精度良く測定する（若しくは算出する）ことができる。

また、第１パラメータは、酸素化ヘモグロビン濃度の時間的相対変化量あるいは絶対値であり、第２パラメータは、脱酸素化ヘモグロビン濃度の時間的相対変化量あるいは絶対値であってもよい。時間ずれを求めるパラメータとして、相対ヘモグロビン濃度あるいは絶対ヘモグロビン濃度を用いることにより、血糖値を精度よく測定する（算出する）ことができる。

また、第１パラメータは、酸素化ヘモグロビン濃度を少なくとも１回時間微分して得られる第１微分値であり、第２パラメータは、脱酸素化ヘモグロビン濃度を少なくとも１回時間微分して得られる第２微分値であってもよい。酸素化ヘモグロビン濃度及び脱酸素化ヘモグロビン濃度の各時間的変化の間の時間ずれ量は、これらの時間的変化の微分値の間の時間ずれ量と等価である。したがって、第１微分値の時間変化及び第２微分値の時間変化を用いて時間ずれを求めることにより、自発心拍に起因する周波数よりも小さい周波成分が演算結果に与える影響を抑えることができ、時間ずれをより正確に求めることができる。

また、演算部または第１演算ステップは、第１パラメータの時間的変化において周期的に繰り返し出現する第１特徴点と、第２パラメータの時間的変化において周期的に繰り返し出現する、第１特徴点に対応する第２特徴点とを求め、第１特徴点と第２特徴点との時間差に基づいて時間ずれを求めてもよい。これにより、時間ずれを容易に求めることができる。

また、演算部または第１演算ステップは、所定の期間において、第１パラメータの関数と第２パラメータの関数との内積の値を求め、内積の値に基づいて時間ずれを求めてもよい。例えば、第１パラメータの関数と第２パラメータの関数とを規格化して内積を求めると、その値はｃｏｓ（Δθ）の値と等しくなる。この関係により算出された位相ずれ（Δθ）に基づいて、時間ずれを容易に求めることができる。

また、演算部または第１演算ステップは、所定の期間において、第１パラメータの時間的変化における第１重心位置を求め、第２パラメータの時間的変化における第２重心位置を求め、第１重心位置と第２重心位置との時間差に基づいて時間ずれを求めてもよい。これにより、時間ずれを容易に求めることができる。

また、演算部または第２演算ステップは、血糖値が時間ずれに反比例することに基づいて血糖値に関するデータを求めてもよい。本発明者は、血糖値と時間ずれとの間に反比例の相関関係があることを見出した。この関係に基づいて、血糖値を精度良く求めることができる。

また、上述した血糖値測定装置は、演算部または第２演算ステップが、下記式を用いて血糖値に関するデータを求めることを特徴としてもよい。

但し、Ｇは血糖値、Δｔは時間ずれ、αは糖代謝能力の高さ及び測定部位に応じて定められる第１係数、βは糖代謝能力の高さ及び測定部位に応じて定められる第２係数である。本発明者は、血糖値と時間ずれとの間に上式で表される相関関係があることを見出した。第１係数α及び第２係数βは、被検者の糖代謝能力の高さに応じて定められるので、被検者の糖代謝能力の高さを考慮した上で血糖値が求められる。また、第１係数α及び第２係数βは測定部位に依存するので、被検者の測定部位の違いを考慮した上で血糖値が求められる。これにより、血糖値を更に精度良く求めることができる。

また、演算部または第２演算ステップでは、第１係数及び第２係数が、外部入力され、演算部が、外部入力された第１係数及び第２係数を用いて血糖値に関するデータを求めてもよい。例えば、定期検査において従来手法により得られた血糖値と、上記の装置によって算出された血糖値とを比較することにより、糖代謝能力の高さに応じて第１係数及び第２係数が適切に定められる。従って、外部より入力されたこれらの第１係数及び第２係数に基づいて、被験者の糖代謝能力に応じたより正確な血糖値を好適に求めることができる。

また、本発明の一側面の血糖値算出方法は、測定光を生体に入力する光入力ステップと、生体の内部を伝播した測定光を検出し、測定光の強度に応じた検出信号を生成する光検出ステップを含んでもよい。

本発明による血糖値測定装置、血糖値算出方法及び血糖値算出プログラムによれば、光を用いて血糖値を精度良く測定することができる。

一実施形態による血糖値測定装置の概念図である。 一実施形態による光計測器の概念図である。 （ａ）光計測器の構成を示す平面図である。（ｂ）（ａ）のIII―III線に沿った側面断面図である。 血糖値測定装置の構成例を示すブロック図である。 一実施形態による血糖値算出方法を示すフローチャートである。 （ａ）各波長のレーザ光の入力タイミングを示す図である。（ｂ）Ａ／Ｄ変換回路からのデジタル信号の出力タイミングを示す図である。 （ａ）ΔＯ_２Ｈｂ及びΔＨＨｂの各実測値の時系列データを示すグラフである。（ｂ）ΔＯ_２Ｈｂ及びΔＨＨｂの各実測値の時系列データを一回微分したデータを示すグラフである。（ｃ）ΔＯ_２Ｈｂ及びΔＨＨｂの各実測値の時系列データを二回微分した値を示すグラフである。 （ａ）ΔＯ_２Ｈｂ及びΔＨＨｂの実測値の時系列データを一回微分したデータにおける特徴点抽出により時間ずれを算出する方法を説明するためのグラフである。（ｂ）ΔＯ_２Ｈｂ及びΔＨＨｂの実測値の時系列データを一回微分したデータの各関数の内積により時間ずれを算出する方法を説明するためのグラフである。（ｃ）ΔＯ_２Ｈｂ及びΔＨＨｂの実測値の時系列データを一回微分したデータにおける重心位置の抽出により時間ずれを算出する方法を説明するためのグラフである。 （ａ）被検者が高血糖状態であるときのΔＯ_２Ｈｂ及びΔＨＨｂの実測値の時系列データを示すグラフである。（ｂ）被検者が低血糖状態であるときのΔＯ_２Ｈｂ及びΔＨＨｂの実測値の時系列データを示すグラフである。 侵襲式血糖計を用いて得られた被検者の血糖値と、ΔＯ_２Ｈｂ及びΔＨＨｂの時間ずれとの相関関係を示す散布図である。 （ａ）（ｂ）侵襲式血糖計を用いて得られた被検者の血糖値と、ΔＯ_２Ｈｂ及びΔＨＨｂの時間ずれとの相関関係を示す散布図である。 （ａ）侵襲式血糖計を用いて得られた被検者の血糖値と、ΔＯ_２Ｈｂ及びΔＨＨｂの時間ずれとの相関関係を示す散布図である。（ｂ）図１１（ａ）、図１１（ｂ）及び図１２（ａ）の各散布図を１つにまとめた図である。 （ａ）図１１（ａ）の横軸を時間ずれの逆数とした場合の散布図である。（ｂ）図１１（ｂ）の横軸を時間ずれの逆数とした場合の散布図である。 （ａ）図１２（ａ）の横軸を時間ずれの逆数とした場合の散布図である。（ｂ）図１２（ｂ）の横軸を時間ずれの逆数とした場合の散布図である。 （ａ）〜（ｃ）侵襲式血糖計を用いて得られた被検者の血糖値の時間変化、及びΔＯ_２ＨｂとΔＨＨｂとの時間ずれの逆数の時間変化を併せて示すグラフである。 （ａ）（ｂ）侵襲式血糖計を用いて得られた被検者の血糖値の時間変化、及びΔＯ_２ＨｂとΔＨＨｂとの時間ずれの逆数の時間変化を併せて示すグラフである。

以下、添付図面を参照しながら本発明による血糖値測定装置（血糖値算出装置）、血糖値算出方法（血糖値測定方法）及び血糖値算出プログラム（血糖値測定プログラム）の実施の形態を詳細に説明する。なお、図面の説明において同一の要素には同一の符号を付し、重複する説明を省略する。図１は、本実施形態による血糖値測定装置１の概念図である。血糖値測定装置１は、光計測器（プローブ）１０と、本体部３０とを備える。本体部３０は、光計測器１０によって生体５０から検出された光の強度に基づいて、酸素化ヘモグロビン（Ｏ_２Ｈｂ）濃度に関するパラメータ（第１パラメータ）の時間的変化と脱酸素化ヘモグロビン（ＨＨｂ）濃度に関するパラメータ（第２パラメータ）の時間的変化とを求める。Ｏ_２Ｈｂ濃度に関するパラメータとは、例えば、初期量からのＯ_２Ｈｂ濃度の時間的な変動（時間的相対変化量（ΔＯ_２Ｈｂ））、あるいは、ある時刻におけるＯ_２Ｈｂ濃度の絶対値（Ｏ_２Ｈｂ）、それらのＯ_２Ｈｂ濃度を時間微分した値などである。また、ＨＨｂ濃度に関するパラメータとは、初期量からの時間的なＨＨｂ濃度の変動（時間的相対変化量（ΔＨＨｂ））、あるいは、或る時刻におけるＨＨｂ濃度の絶対値（ＨＨｂ）、それらのＨＨｂ濃度を時間微分した値などである。また、Ｏ_２Ｈｂ濃度に関するパラメータの時間的変化及びＨＨｂ濃度に関するパラメータの時間的変化は、例えば、それらのパラメータの時系列データである。本体部３０は、これらの時間ずれに基づいて血糖値を算出し、血糖値を被検者に知らせる。本体部３０は、例えばスマートフォンあるいはタブレット端末などのスマートデバイス等のコンピュータによって構成される。

図２は、本実施形態による光計測器１０の概念図である。光計測器１０は、光源（光出力部）１１と光検出器（光検出部）１２とを有する。光源１１は、生体５０の皮膚５１の表面における所定の光入力位置に入力され、所定の波長成分（λ_１、λ_２、λ_３）を含む測定光Ｌ１を出力する。この測定光Ｌ１は、生体５０の内部を伝播し、生体５０の皮膚５１の表面から出力される。光検出器１２は、生体５０の皮膚５１の表面における所定の光検出位置から出力される測定光Ｌ１を検出し、検出された測定光Ｌ１の強度に応じた検出信号を生成する。血糖値測定装置１は、光検出器１２から出力された検出信号に基づき、Ｏ_２Ｈｂ及びＨＨｂによる測定光Ｌ１への吸収あるいは散乱などの影響を考慮して、Ｏ_２Ｈｂ濃度及びＨＨｂ濃度を算出する。なお、所定の波長成分は、例えば可視光の赤波長域から近赤外領域（６７０ｎｍ〜２５００ｎｍ）に含まれる。一例では、λ_１、λ_２、λ_３はそれぞれ７３５ｎｍ、８１０ｎｍ、及び８５０ｎｍである。但し、測定光Ｌ１はこれらの波長成分を含んでいればよく、測定光Ｌ１自体は白色光であってもよい。

図３（ａ）は、光計測器１０の構成を示す平面図である。また、図３（ｂ）は、図３（ａ）のIII―III線に沿った側面断面図である。光源１１と光検出器１２とは、互いに例えば５ｃｍの間隔を空けて配置され、柔軟な黒色のシリコンゴム製のホルダー１３によって一体化されている。なお、この間隔は、３ｃｍ〜４ｃｍであってもよい。

光源１１は、例えば発光ダイオード（ＬＥＤ）あるいはレーザダイオード（ＬＤ）、スーパールミネッセントダイオード（ＳＬＤ）などの光源である。光源１１から出力された測定光Ｌ１は、生体５０の皮膚５１の表面に対してほぼ垂直に入力される。光検出器１２は、Ｎ個（Ｎは１以上の整数）の光検出素子１６及びプリアンプ１７を有する。光検出器１２は、生体５０の内部を伝搬した測定光を検出し、測定光の強度に応じた検出信号を生成する。各光検出素子１６は、例えば、光源から出力される測定光の中心波長を含む波長域に受光感度を有するフォトダイオードあるいはアバランシェフォトダイオードなどのポイントセンサ、またはＣＣＤイメージセンサやＣＭＯＳイメージセンサなどのイメージセンサである。光検出器１２は、例えば光源１１からの距離方向にアレイ状に並べられたＮ個の光検出素子１６を有する。プリアンプ１７は、光検出素子１６から出力される光電流を積分し、増幅する。光検出器１２は、プリアンプ１７を介して、微弱な信号を感度良く検出して検出信号を生成し、この信号を本体部３０へケーブル１８を介して伝送する。なお、光計測器１０は、例えば、指又は耳といった生体５０を挟んでもよく、頭部といった生体５０に対して伸縮性のバンドにより固定されてもよい。

図４は、血糖値測定装置１の構成例を示すブロック図である。本体部３０は、ＣＰＵ２４と、ディスプレイ（表示部）２５と、ＲＯＭ２６と、ＲＡＭ２７と、データバス２８と、コントローラ２９と、入力装置（入力部）３１とを有するコンピュータである。コントローラ２９は、光源制御部２１と、サンプルホールド回路２２と、Ａ／Ｄ変換回路２３とを含む。コントローラ２９は、光計測器１０への光出力を制御する。コントローラ２９は、例えば測定光の出力間隔や測定光の強度を制御する。

光源制御部２１は、光計測器１０の光源１１に電気的に接続されている。光源制御部２１は、データバス２８に電気的に接続されており、同じくデータバス２８に電気的に接続されているＣＰＵ２４から光源１１の駆動を指示するための指示信号を受ける。指示信号には、光源１１から出力される測定光の光強度や波長（例えば波長λ_１、λ_２、λ_３のうちいずれかの波長）などの情報が含まれている。光源制御部２１は、ＣＰＵ２４から受けた指示信号に基づいて光源１１を駆動する。光源制御部２１は、ケーブル１８を介して光計測器１０へ駆動信号を出力する。

サンプルホールド回路２２及びＡ／Ｄ変換回路２３は、光計測器１０からケーブル１８を介して伝送される検出信号を入力してこれを保持し、デジタル信号化を行ってＣＰＵ２４に出力する。サンプルホールド回路２２は、データバス２８に電気的に接続されており、検出信号を保持するタイミングを示すサンプル信号をＣＰＵ２４からデータバス２８を介して受け取る。サンプルホールド回路２２は、サンプル信号を受けると、光計測器１０から入力されたＮ個の検出信号を保持する。サンプルホールド回路２２は、Ａ／Ｄ変換回路２３に電気的に接続されており、保持したＮ個の検出信号それぞれをＡ／Ｄ変換回路２３へ出力する。

ＣＰＵ２４は、本実施形態における演算部である。ＣＰＵ２４は、Ａ／Ｄ変換回路２３から受けた検出信号に基づいて、生体５０の内部に含まれるＯ_２Ｈｂ濃度とＨＨｂ濃度とを演算する。ＣＰＵ２４は、算出したＯ_２Ｈｂ濃度の時間変化とＨＨｂ濃度の時間変化との時間ずれを演算し、その時間ずれに基づいて血糖値を演算し、データバス２８を介して血糖値をディスプレイ２５へ送る。なお、検出信号に基づくＯ_２Ｈｂ濃度及びＨＨｂ濃度の演算方法、時間ずれの演算方法、及び血糖値の演算方法については後述する。ディスプレイ２５は、データバス２８に電気的に接続されており、データバス２８を介してＣＰＵ２４から送られた結果を表示する。なお、ディスプレイ２５及び入力装置３１は、例えば、タッチパネルディスプレイによって構成されてもよい。

次に、血糖値測定装置１の動作を説明する。併せて、本実施形態による血糖値算出方法について説明する。この血糖値算出方法は、例えばＲＯＭ２６などの非一時的記憶媒体に記憶されたプログラムをＣＰＵ２４が読み出し実行することによって好適に実施される。図５は、本実施形態による血糖値算出方法を示すフローチャートである。まず、光源制御部２１は、ＣＰＵ２４からの指示信号に基づいて、波長λ_１〜λ_３の測定光を順次出力する。測定光は、光入力位置から生体５０の内部へ入力する（光入力ステップ、Ｓ１１）。内部に入力された測定光は、生体５０の内部において散乱するとともに被測定成分に吸収されながら伝搬し、一部の光が生体５０の光検出位置に達する。光検出位置に達した測定光は、Ｎ個の光検出素子１６によって検出される（光検出ステップ、Ｓ１２）。各光検出素子１６は、検出した測定光の強度に応じた光電流を生成する。光電流は、プリアンプ１７によって検出信号に変換される。検出信号は本体部３０のサンプルホールド回路２２に送られて保持されたのち、Ａ／Ｄ変換回路２３によってデジタル信号に変換される。

ここで、図６（ａ）は、波長λ_１〜λ_３の測定光の入力タイミングを示す図であり、図６（ｂ）は、Ａ／Ｄ変換回路２３からのデジタル信号の出力タイミングを示す図である。図６（ａ）及び図６（ｂ）に示されるように、波長λ_１のレーザ光が入力すると、Ｎ個の光検出素子１６に対応するＮ個のデジタル信号Ｄ_１（１）〜Ｄ_１（Ｎ）が順次得られる。続いて、波長λ_２の測定光が入力すると、Ｎ個の光検出素子１６に対応するＮ個のデジタル信号Ｄ_２（１）〜Ｄ_２（Ｎ）が順次得られる。このようにして、Ａ／Ｄ変換回路２３からは（３×Ｎ）個のデジタル信号Ｄ_１（１）〜Ｄ_３（Ｎ）が出力される。

続いて、ＣＰＵ２４が、デジタル信号Ｄ_１（１）〜Ｄ_３（Ｎ）の中から少なくとも１つのデジタル信号を用いて、Ｏ_２Ｈｂ濃度とＨＨｂ濃度とを演算する（第１演算ステップ、Ｓ１３）。

ここで、ステップＳ１３における、ＣＰＵ２４による演算について、Ｏ_２Ｈｂ濃度の時間的相対変化量（ΔＯ_２Ｈｂ）及びＨＨｂ濃度の時間的相対変化量（ΔＨＨｂ）を例に、詳細に説明する。或る光検出位置において、時刻Ｔ_０における測定光波長λ_１〜λ_３それぞれに応じた検出信号の値をＤ_λ１（Ｔ_０）〜Ｄ_λ３（Ｔ_０）、同じく時刻Ｔ_１における値をＤ_λ１（Ｔ_１）〜Ｄ_λ３（Ｔ_１）とすると、時刻Ｔ_０〜Ｔ_１における検出光強度の変化量は、次の（１）〜（３）式のように表される。

ただし、（１）〜（３）式において、ΔＯＤ_１（Ｔ_１）は波長λ_１の検出光強度の時間的変化量、ΔＯＤ_２（Ｔ_１）は波長λ_２の検出光強度の変化量、ΔＯＤ_３（Ｔ_１）は波長λ_３の検出光強度の時間的変化量である。また、時刻Ｔ_０から時刻Ｔ_１までの間におけるＯ_２Ｈｂ及びＨＨｂの濃度の時間的相対変化量をそれぞれΔＯ_２Ｈｂ（Ｔ_１）及びΔＨＨｂ（Ｔ_１）とすると、これらは次の（４）式によって求めることができる。

ただし、（４）式において、係数ａ_１１〜ａ_２３は、波長λ_１、λ_２、及びλ_３の光に対するＯ_２Ｈｂ及びＨＨｂの吸光係数から求まる定数である。ＣＰＵ２４は、Ｎ個の光検出位置の中の１つの検出信号について上記の演算を行い、ΔＯ_２ＨｂとΔＨＨｂとを算出する。これらの算出周期は例えば１６ミリ秒である。

続いて、ＣＰＵ２４は、ΔＯ_２Ｈｂ及びΔＨＨｂの各時系列データに対して一回以上の時間微分を行うことにより、ΔＯ_２Ｈｂの微分値（第１微分値）と、ΔＨＨｂの微分値（第２微分値）とを求める（第１演算ステップ、Ｓ１４）。ΔＯ_２Ｈｂ及びΔＨＨｂは、呼吸や体内の生理的作用によるうねり成分を含む。うねり成分は、自発心拍に起因する周波数よりも小さい周波数成分であり、演算精度の低下を生じさせるおそれがある。そこで、本実施形態では、ΔＯ_２Ｈｂ及びΔＨＨｂに対して、自発心拍に起因する周波数よりも小さい周波数成分を低減（若しくは除去）する補正を行う。すなわち、ΔＯ_２Ｈｂ及びΔＨＨｂに対して一回微分または二回微分を行うことにより、小さな周波数成分が低減された第１微分値及び第２微分値を求める。なお、このような方法に代えて、自発心拍の周波数よりも小さい周波数成分（例えば０．５Ｈｚ以下の成分）をフィルタ処理により除去してもよい。

図７（ａ）は、ΔＯ_２Ｈｂ及びΔＨＨｂの実測値の時系列データを示すグラフである。グラフＧ１０は、ΔＯ_２Ｈｂの時系列データ（Ｏ_２Ｈｂ濃度の時間変化）を示す。グラフＧ１１は、ΔＨＨｂの時系列データ（ＨＨｂ濃度の時間変化）を示す。図７（ｂ）は、ΔＯ_２Ｈｂの実測値の時系列データを一回微分して得られたデータと、ΔＨＨｂの実測値の時系列データを一回微分して得られたデータとを示すグラフである。グラフＧ１２は、ΔＯ_２Ｈｂを一回微分した値の時系列データ（Ｏ_２Ｈｂ濃度の一回微分値の時間変化）を示す。グラフＧ１３は、ΔＨＨｂを一回微分した値の時系列データ（ＨＨｂ濃度の一回微分値の時間変化）を示す。図７（ｃ）は、ΔＯ_２Ｈｂの実測値の時系列データを二回微分して得られたデータと、ΔＨＨｂの実測値の時系列データを二回微分して得られたデータとを示すグラフである。グラフＧ１４は、ΔＯ_２Ｈｂを二回微分した値の時系列データ（Ｏ_２Ｈｂ濃度の二回微分値の時間変化）を示す。グラフＧ１５は、ΔＨＨｂを二回微分した値の時系列データ（ＨＨｂ濃度の二回微分値の時間変化）を示す。

図７（ａ）を参照すると、グラフＧ１０及びＧ１１において、周期的に繰り返し出現するピーク値及びボトム値が、各周期ごとに大きく変動している。ピーク値は、心拍周期における最大値を示し、ボトム値は、心拍周期における心拍の始まりの点を示す。これは、ΔＯ_２ＨｂとΔＨＨｂとに、呼吸や体内の生理的作用によるうねり成分が含まれていることを示している。これに対し、図７（ｂ）及び図７（ｃ）を参照すると、グラフＧ１２〜Ｇ１５において、周期的に繰り返し出現するピーク値及びボトム値の各周期ごとの変動が小さくなっている。すなわち、ΔＯ_２Ｈｂ及びΔＨＨｂのうねり成分（低周波成分）が相対的に抑えられている。なお、ΔＯ_２Ｈｂ及びΔＨＨｂに対して行われる補正（うねり成分の抑制）の方法は、このような方法に限られず、例えばΔＯ_２Ｈｂ及びΔＨＨｂから所定周波数より小さい周波数成分を除去する処理を行ってもよい。

再び図５を参照すると、本実施形態による血糖値測定装置１は、次の動作を行う。すなわち、上述した方法によって算出されたＯ_２Ｈｂ濃度及びＨＨｂ濃度から、ＣＰＵ２４によって、Ｏ_２Ｈｂ濃度とＨＨｂ濃度との時間ずれが算出される（第１演算ステップ、Ｓ１５）。次に、この時間ずれに基づいて、ＣＰＵ２４によって血糖値が算出される（第２演算ステップ、Ｓ１６）。本実施形態による血糖値算出方法及び血糖値算出プログラムでは、上述したステップＳ１１〜Ｓ１６が繰り返される。以下、時間ずれの算出方法及び血糖値の算出方法について、Ｏ_２Ｈｂ濃度の時間的相対変化量（ΔＯ_２Ｈｂ）及びＨＨｂ濃度の時間的相対変化量（ΔＨＨｂ）を例に、詳細に説明する。

ΔＯ_２ＨｂとΔＨＨｂとの時間ずれは、例えば以下の第１、第２または第３の方法によって好適に算出される。まず、第１の方法は、特徴点抽出による算出方法である。第１の方法では、ＣＰＵ２４は、ΔＯ_２Ｈｂにおいて周期的に繰り返し出現する第１特徴点と、ΔＨＨｂにおいて周期的に繰り返し出現する、第１特徴点に対応する第２特徴点とを求め、第１特徴点と第２特徴点との時間差に基づいて時間ずれを求める。或いは、ＣＰＵ２４は、ΔＯ_２ＨｂのＭ回微分値（Ｍは１以上の整数）において周期的に繰り返し出現する第１特徴点と、ΔＨＨｂのＭ回微分値において周期的に繰り返し出現する、第１特徴点に対応する第２特徴点とを求め、第１特徴点と第２特徴点との時間差に基づいて時間ずれを求める。

一例として、図８（ａ）は、ΔＯ_２Ｈｂ及びΔＨＨｂの一回微分値における特徴点抽出により時間ずれを算出する方法を説明するためのグラフである。グラフＧ２０は、ΔＯ_２Ｈｂの一回微分値を示す。グラフＧ２１は、ΔＨＨｂの一回微分値を示す。これらのグラフは、例えば、ピーク点、ボトム点、又はノッチ点といったいくつかの特徴的な点を含む。ノッチ点は、その時系列データにおいて局所的な落ち込みを示す点である。ＣＰＵ２４は、その特徴的な点を複数個所で抽出する。例えば図８（ａ）を参照すると、ΔＯ_２Ｈｂにおいて周期的に繰り返し出現するピーク点Ｐ１〜Ｐ３及びボトム点Ｂ１〜Ｂ３と、ΔＨＨｂにおいて周期的に繰り返し出現するピーク点Ｐ４〜Ｐ６及びボトム点Ｂ４〜Ｂ６とが抽出されている。ＣＰＵ２４は、それぞれ対応するピーク点同士の時間ずれΔｔ１〜Δｔ３及びボトム点同士の時間ずれΔｔ４〜Δｔ６を求める。例えばこれらの時間ずれΔｔ１〜Δｔ６の平均値を、ΔＯ_２ＨｂとΔＨＨｂとの時間ずれとしてもよい。

第２の方法は、内積の値による算出方法である。第２の方法では、ＣＰＵ２４は、所定の期間におけるΔＯ_２Ｈｂの関数とΔＨＨｂの関数との内積の値に基づいて、時間ずれを求める。或いは、ＣＰＵ２４は、所定の期間におけるΔＯ_２ＨｂのＭ回微分値の関数とΔＨＨｂのＭ回微分値の関数との内積の値に基づいて、時間ずれを求めてもよい。一例として、図８（ｂ）は、ΔＯ_２Ｈｂの一回微分値とΔＨＨｂの一回微分値との関数の内積により時間ずれを算出する方法を説明するためのグラフである。ベクトルと同様に、関数同士にも内積を適用することができる。そして、ΔＯ_２Ｈｂの関数とΔＨＨｂの関数とを規格化して内積を演算すると、その内積の値はｃｏｓ（Δθ）の値と等しくなる。ΔθはΔＯ_２ＨｂとΔＨＨｂとの位相ずれである。この関係から、位相ずれ（Δθ）を求めることができ、時間ずれは次の式（５）によって算出される。但し、Ｔは心拍周期である。

第３の方法は、重心位置の比較による算出方法である。第３の方法では、ＣＰＵ２４は、所定の期間において、ΔＯ_２Ｈｂにおける重心位置（第１重心位置）を求め、ΔＨＨｂにおける重心位置（第２重心位置）を求め、これらの重心位置の時間差に基づいて時間ずれを求める。或いは、ＣＰＵ２４は、所定の期間において、ΔＯ_２ＨｂのＭ回微分値における重心位置（第１重心位置）を求め、ΔＨＨｂのＭ回微分値における重心位置（第２重心位置）を求め、これらの重心位置の時間差に基づいて時間ずれを求めてもよい。重心位置の比較による算出方法では、重心位置はノイズの影響を受けて変動しにくいので、精度良く時間ずれを求めることができる。

図８（ｃ）は、ΔＯ_２Ｈｂ及びΔＨＨｂの一回微分値の時系列データに基づいて、重心位置抽出により時間ずれを算出する方法を説明するためのグラフである。図８（ｃ）に示されるように、ＣＰＵ２４は、ΔＯ_２ＨｂとΔＨＨｂとの所定の期間において第１重心位置Ｇ_１と第２重心位置Ｇ_２とを求め、これらの重心位置Ｇ_１，Ｇ_２に基づいて時間ずれΔｔを算出する。時間ずれΔｔは、例えば重心位置Ｇ_１，Ｇ_２の時間差として求められる。所定の期間は、例えば、前述した第１及び第２の方法のいずれかによって算出されるΔＯ_２ＨｂとΔＨＨｂとの時間ずれ及びこれらの周期に基づいて定められてもよい。

続いて、ＣＰＵ２４は、上述した第１、第２または第３の方法によって算出された時間ずれに基づいて血糖値を算出する。図９（ａ）は、被検者が高血糖状態であるときの、ΔＯ_２Ｈｂ及びΔＨＨｂの一回微分値の時系列データの一例を示すグラフである。図９（ｂ）は、被検者が低血糖状態であるときの、ΔＯ_２Ｈｂ及びΔＨＨｂの一回微分値の時系列データの一例を示すグラフである。図９（ａ）及び図９（ｂ）において、グラフＧ３０及びＧ３２は、ΔＯ_２Ｈｂの一回微分値の時系列データを示している。グラフＧ３１及びＧ３３は、ΔＨＨｂの一回微分値の時系列データを示している。

図９（ａ）及び図９（ｂ）を参照すると、ΔＯ_２Ｈｂに対するΔＨＨｂの時間ずれは、被検者が高血糖状態のときには小さく、被検者が低血糖状態のときには大きい。すなわち、血糖値と時間ずれとの間には有意な相関があることが理解される。さらに本発明者は、後述する実施例から、血糖値と時間ずれとの関係が次の数式のように表されることを見出した。Ｇは血糖値であり、Δｔは時間ずれである。第１係数α及び第２係数βは、糖代謝能力の高さ及び測定部位に応じて定められる係数である。

第１係数α及び第２係数βは、耳たぶ、指又は額といった測定部位に依存する係数である。また、第１係数α及び第２係数βは、糖代謝能力にも依存する。したがって、被検者の糖代謝能力の高さを考慮した上で、測定部位ごとに第１係数α及び第２係数βを定めることによって、（６）式を用いて正確に血糖値を求めることができる。

本実施形態による血糖値測定装置、血糖値算出方法及び血糖値算出プログラムは、外部からの第１係数α及び第２係数βの入力を受け付ける入力装置３１（図４参照）を更に備えてもよい。例えば、定期検査において従来手法により得られた血糖値と、（６）式によって算出された血糖値との比較により第１係数α及び第２係数βの値が定められる場合、第１係数α及び第２係数βの値が入力装置３１により入力されて、蓄積部としてのＲＯＭ２６（図４参照）に保存されてもよい。また、例えば、被検者の年齢や性別、定期検査の際の血糖値のパラメータがＲＯＭ２６に統計的に保存され、被検者の個人情報が入力装置３１に入力された場合に、適切な第１係数α及び第２係数βが選択されてもよい。

以上の構成を備える本実施形態による血糖値測定装置１、血糖値算出方法及び血糖値算出プログラムによる効果について、以下に説明する。本実施形態では、Ｏ_２Ｈｂ濃度に関するパラメータ（たとえば、Ｏ_２Ｈｂ濃度あるいはＯ_２Ｈｂ濃度のＭ回微分値）とＨＨｂ濃度に関するパラメータ（たとえば、ＨＨｂ濃度あるいはＨＨｂ濃度のＭ回微分値）との時間ずれに基づいて、血糖値が算出されている。従来、自発心拍に応じたＯ_２Ｈｂ濃度の時間的変化とＨＨｂ濃度の時間的変化とは互いに同期すると考えられていた。しかしながら本発明者は、Ｏ_２Ｈｂ濃度の時間的変化とＨＨｂ濃度の時間的変化とに時間ずれが生じる場合があり、その時間ずれの大きさが血中のグルコース濃度（血糖値）に依存することを見出した。時間ずれの大きさは、健常者の場合で例えば０．１秒〜０．２秒である。

ヘモグロビンの吸収波長域は、水、脂質、及びたんぱく質といった成分の吸収波長域と殆ど重ならない。加えて、血液中におけるヘモグロビンの重量比率は、グルコースの重量比率よりも格段に大きい。従って、Ｏ_２Ｈｂ濃度の時間的変化とＨＨｂ濃度の時間的変化との時間ずれに基づいて血糖値を測定することにより、血糖値を精度良く測定することができる。また、Ｏ_２Ｈｂ濃度の時間的変化とＨＨｂ濃度の時間的変化との時間ずれ量は、これらのＭ回微分値の時間的変化の時間ずれ量と等価である。従って、Ｏ_２Ｈｂ濃度のＭ回微分値の時間的変化と、ＨＨｂ濃度のＭ回微分値の時間的変化との時間ずれに基づいて血糖値を測定することでも、同様に血糖値を精度良く測定することができる。

また、本実施形態のように、時間ずれの算出に用いられるＯ_２Ｈｂ濃度、ＨＨｂ濃度の各微分値は、それぞれＯ_２Ｈｂ濃度、ＨＨｂ濃度の時系列データに対して少なくとも１回以上の時間微分が行われることによって、自発心拍に起因する周波数よりも小さい周波数成分が除去された値であってもよい。これにより、自発心拍に起因する周波数よりも小さい周波成分が演算結果に与える影響を抑えることができ、時間ずれをより正確に求めることができる。

また、本実施形態のように、ＣＰＵ２４は、Ｏ_２Ｈｂ濃度に関するパラメータの時間的変化において周期的に繰り返し出現する特徴点と、ＨＨｂ濃度に関するパラメータの時間的変化において周期的に繰り返し出現する特徴点との時間差に基づいて時間ずれを求めてもよい。これにより、それらのパラメータにおける時間ずれを容易に求めることができる。

また、本実施形態のように、ＣＰＵ２４は、所定の期間において求められる、Ｏ_２Ｈｂ濃度に関するパラメータの関数とＨＨｂ濃度に関するパラメータの関数との内積の値に基づいて、それらのパラメータの時間的変化の時間ずれを求めてもよい。これにより、それらのパラメータにおける時間ずれを容易に求めることができる。

また、本実施形態のように、ＣＰＵ２４は、所定の期間において求められる、Ｏ_２Ｈｂ濃度に関するパラメータの時間的変化における重心位置と、ＨＨｂ濃度に関するパラメータの時間的変化における重心位置との時間差に基づいて、それらのパラメータの時間的変化の時間ずれを求めてもよい。これにより、それらのパラメータにおける時間ずれを容易に求めることができる。

また、本実施形態のように、ＣＰＵ２４は、血糖値がＯ_２Ｈｂ濃度の時間的変化とＯ_２Ｈｂ濃度の時間的変化との時間ずれに反比例することに基づいて、血糖値を求めてもよい。これにより、血糖値を精度良く求めることができる。特に、ＣＰＵ２４が前述した式（６）を用いて血糖値を求めることにより、血糖値を更に精度良く求めることができる。

（実施例）
図１０は、座位状態の被検者Ａが炭酸飲料（コカコーラ（登録商標））を摂取した後において、侵襲式血糖計を用いて得られた被検者Ａの血糖値と、上記実施形態による血糖値測定装置１を用いて被検者Ａの耳たぶで測定されたΔＯ_２Ｈｂ，ΔＨＨｂの時間ずれΔｔとの相関関係を示す散布図である。図１０において、横軸は時間ずれΔｔ（単位：秒）を表し、縦軸は血糖値（単位：ｍｇ／ｄｌ）を表している。これらの血糖値及び時間ずれΔｔは、被検者Ａが炭酸飲料を摂取した後、１１日間にわたって所定の時間間隔で測定された。当該炭酸飲料は糖を多く含むので、当該炭酸飲料を摂取すると被検者Ａの血糖値は高くなる。これにより、血糖値と時間ずれΔｔとの相関関係を見出すことができる。

図１０を参照すると、血糖値が低いほど時間ずれΔｔが大きくなり、血糖値が高いほど時間ずれΔｔが小さくなるとともに、これらの相関がおおよそ線形であることが確認できる。言い換えれば、上記実施形態の血糖値測定装置１により測定された時間ずれΔｔと、侵襲式血糖計を用いて得られた血糖値との間にはほぼ反比例の相関関係があることが確認できる。図１０に示される全ての測定点において、被検者Ａは同じ条件下（摂取物、測定装置、測定部位及び姿勢）にて測定された。従って、上記実施形態による血糖値測定装置１を用いた測定には再現性があることがわかる。

図１１（ａ）は、仰臥位状態の被検者Ａが上記炭酸飲料を摂取した後において、侵襲式血糖計を用いて得られた被検者Ａの血糖値と、上記実施形態による血糖値測定装置１を用いて被検者Ａの耳たぶで測定された時間ずれΔｔとの相関関係を示す散布図である。図１１（ｂ）は、仰臥位状態の被検者Ｂが菓子パンを摂取した後において、侵襲式血糖計を用いて得られた被検者Ｂの血糖値と、上記実施形態の血糖値測定装置１を用いて被検者Ｂの耳たぶで測定された時間ずれΔｔとの相関関係を示す散布図である。図１２（ａ）は、仰臥位状態の被検者Ｃが菓子パンを摂取した後において、侵襲式血糖計を用いて得られた被検者Ｃの血糖値と、上記実施形態の血糖値測定装置１を用いて被検者Ｃの耳たぶで測定された時間ずれΔｔとの相関関係を示す散布図である。図１２（ｂ）は、図１１（ａ）、図１１（ｂ）及び図１２（ａ）の各散布図を１つにまとめた図である。これらの図において、横軸は時間ずれΔｔ（単位：秒）を表し、縦軸は血糖値（単位：ｍｇ／ｄｌ）を表している。グラフＧ４０〜Ｇ４３は、これらの散布図の累乗近似曲線である。炭酸飲料及び菓子パンは糖を多く含む食品であるので、被検者Ａ〜Ｃの血糖値は、これらを摂取した後において大きく上昇する。

図１１（ａ）、図１１（ｂ）、図１２（ａ）及び図１２（ｂ）を参照すると、被検者Ａ〜Ｃにおいて、血糖値測定装置１を用いて測定された時間ずれΔｔと侵襲式血糖計を用いて得られた血糖値との間にほぼ反比例の相関関係があることが確認できる。したがって、血糖値測定装置１を用いて測定された時間ずれΔｔは、侵襲式血糖計を用いて得られた血糖値との間に反比例の相関関係を有し、この相関関係において、被検者の違い（個人差）による影響は小さいことが示された。

図１３（ａ）、図１３（ｂ）、図１４（ａ）、及び図１４（ｂ）は、それぞれ図１１（ａ）、図１１（ｂ）、図１２（ａ）、及び図１２（ｂ）の横軸を時間ずれの逆数（１／Δｔ、単位：Ｈｚ）とした場合の散布図である。グラフＧ４４〜Ｇ４７は、これらの散布図の累乗近似曲線である。なお、これらの図において縦軸は血糖値（単位：ｍｇ／ｄｌ）を表している。図１３（ａ）、図１３（ｂ）、図１４（ａ）、及び図１４（ｂ）を参照すると、侵襲式血糖計を用いて測定された血糖値は、血糖値測定装置１を用いて測定された時間ずれの逆数（１／Δｔ）にほぼ比例することが確認できる。

以上に説明した本実施例の測定結果から、血糖値（Ｇ）と時間ずれの逆数（１／Δｔ）との関係は次の数式のように表される。

本実施例においては、複数の被検者Ａ〜Ｃに対して上の（７）式が共通の関係式として導かれた。これは、被検者Ａ〜Ｃが比較的健常であり、同じ測定部位（耳たぶ）で測定したためと考えられる。糖代謝能力及び測定部位が異なる場合には、（７）式における各係数、すなわち（６）式の係数α，βを調整することが望ましい。これにより、血糖値をより正確に求めることができる。なお、本発明者の実験によれば、同一人物の同一部位の測定においては、係数α，βは長期（半年）にわたって不変であった。

図１５（ａ）〜図１５（ｃ）は、侵襲式血糖計によって測定された被検者Ａ〜Ｃの血糖値の時間変化（グラフＧ５３〜５５）と、血糖値測定装置１を用いて被検者Ａの耳たぶで測定された時間ずれの逆数（１／Δｔ）の時間変化（グラフＧ５０〜５２）とを重ねて示すグラフであって、それぞれ図１１（ａ）、図１１（ｂ）、及び図１２（ａ）に対応している。なお、これらの図において横軸は時間（単位：分）を表し、左縦軸は侵襲式血糖計による血糖値（単位：ｍｇ／ｄｌ）を表し、右縦軸は血糖値測定装置１を用いて測定された時間ずれの逆数（１／Δｔ、単位：Ｈｚ）を表している。図１５（ａ）〜図１５（ｃ）を参照すると、血糖値測定装置１を用いて測定された時間ずれの逆数（１／Δｔ）は、個人差に大きく依存することなく、侵襲式血糖計を用いて得られた血糖値に追従していることが確認できる。

なお、図１５（ａ）〜図１５（ｃ）において、血糖値測定装置１を用いて測定された時間ずれの逆数（１／Δｔ）と侵襲式血糖計を用いて得られた血糖値との相関係数Ｒ^２は、図１５（ａ）では−０．７４、図１５（ｂ）では−０．９３、図１５（ｃ）では−０．８３となり、いずれも高い相関となっている。したがって、上記実施形態による血糖値測定装置１を用いて測定された時間ずれの逆数（１／Δｔ）と、侵襲式血糖計を用いて得られた血糖値との間には、深い相関関係があることが確認できる。相関係数Ｒ^２の算出方法については後述する。

図１６（ａ）は、座位状態の被検者Ａがゼリー状栄養補助食品（ウィダーインゼリー（登録商標））を摂取した後における、侵襲式血糖計により得られた被検者Ａの血糖値の時間変化（グラフＧ６０）と、血糖値測定装置１を用いて被検者Ａの前額で測定された時間ずれの逆数（１／Δｔ）の時間変化（グラフＧ６３）とを重ねて示すグラフである。図１６（ｂ）は、座位状態の被検者Ａが鶏肉（ささみ）を摂取した後における、侵襲式血糖計により得られた被検者Ａの血糖値の時間変化（グラフＧ６１）と、血糖値測定装置１を用いて被検者Ａの前額で測定された時間ずれの逆数（１／Δｔ）の時間変化（グラフＧ６４）とを重ねて示すグラフである。なお、これらの図において、横軸は経過時間（単位：分）を表し、左縦軸は侵襲式血糖計により得られた血糖値（単位：ｍｇ／ｄｌ）を表し、右縦軸は血糖値測定装置１を用いて測定された時間ずれの逆数（１／Δｔ、単位：Ｈｚ）を表している。ゼリー状栄養補助食品は糖を多く含むので、図１６（ａ）のグラフＧ６０に示されるように、被検者Ａの血糖値は、該食品を摂取した後上昇し、その後下降する。これに対し、ささみはタンパク質を主成分としており糖をほとんど含まないので、図１６（ｂ）のグラフＧ６１に示されるように、被検者Ａの血糖値は、ささみを摂取した後においてはほとんど変化しない。

図１６（ａ）を参照すると、被検者Ａがゼリー状栄養補助食品を摂取した後においては、血糖値測定装置１を用いて測定された時間ずれの逆数（１／Δｔ）が時間経過とともに上昇し、その後下降しており、侵襲式血糖計により得られた血糖値の時間変化に良く追従していることが確認できる。また、図１６（ｂ）を参照すると、被検者Ａがささみを摂取した後においては、血糖値測定装置１を用いて測定された時間ずれの逆数（１／Δｔ）が、時間経過によらずほとんど変化していないことが確認できる。これらの結果から、上記実施形態による血糖値測定装置１を用いて測定された時間ずれの逆数（１／Δｔ）は、血糖値の時間変化に好適に追従できることが示された。

なお、図１６（ａ）及び図１６（ｂ）において、血糖値測定装置１を用いて測定された時間ずれの逆数（１／Δｔ）と侵襲式血糖計により得られた血糖値との相関係数Ｒ^２は、図１６（ａ）では０．８２、図１６（ｂ）では０．９６となった。一般的に生体計測の分野では、相関係数Ｒ^２が０．８以上あれば高い相関を示していると言われているため、これらの結果は、高い相関を示しているといえる。したがって、上記実施形態による血糖値測定装置１を用いて測定される時間ずれの逆数（１／Δｔ）と、侵襲式血糖計により得られる血糖値との間には、深い相関関係があることが確認できる。

ここで、ｘ，ｙを変数とする散布図において、相関係数Ｒ^２は、次の式（８）によって求めることができる。

但し、Ｓｘはｘの分散であり、Ｓｙはｙの分散であり、Ｓｘｙはｘとｙの共分散である。なお、分散Ｓｘ及びＳｙ、並びに共分散Ｓｘｙは、それぞれ次の数式（９）〜（１１）によって求められる。但し、ｘ_０及びｙ_０は、それぞれｘ及びｙの平均値である。また、ｎはサンプル数である。

なお、演算処理の高速化のため、以下に示す方法によって分散Ｓｘ及びＳｙ並びに共分散Ｓｘｙを求めてもよい。すなわち、分散Ｓｘ及びＳｙ、並びに共分散Ｓｘｙは、それぞれ次の数式（１２）〜（１４）によっても好適に求められる。

したがって、例えば一定時間（例えば５秒間）に得られたΔＯ_２Ｈｂの時系列データをｘ_１〜ｘ_ｎとし、ΔＨＨｂの時系列データをｙ_１〜ｙ_ｎとして、分散Ｓｘ及びＳｙ並びに共分散Ｓｘｙと、平均値ｘ_０及びｙ_０とを求めるとよい。そして、これらを上述した数式（８）に代入することによって、相関係数Ｒ_２を求めることができる。

本発明による血糖値測定装置、血糖値算出方法及び血糖値算出プログラムは、上述した実施形態及び実施例に限られるものではなく、他に様々な変形が可能である。例えば、上述した実施形態に係る血糖値測定装置１、血糖値算出方法及び血糖値算出プログラムは、ΔＯ_２Ｈｂ及びΔＨＨｂの時間ずれに基づいて算出された血糖値を被検者に提示するものであるが、本発明による血糖値測定装置、血糖値算出方法及び血糖値算出プログラムは、算出された血糖値を判断材料として、被検者に糖尿病であるか否かを提示する糖尿病診断装置、糖尿病診断方法及び糖尿病診断プログラムとして応用されてもよい。

なお、本発明者は、上述した時間ずれΔｔと血糖値との間の反比例の相関関係について次のように推測している。生体の代謝には酸素代謝と解糖系とが存在し、この解糖系におけるグルコースをエネルギーに変換する過程では、２、３−ＢＰＧと呼ばれる物質が生成される。２、３−ＢＰＧは、ヘモグロビンの酸素を乖離させる特性を有する。それゆえ、酸素化ヘモグロビンは、２、３−ＢＰＧによって脱酸素化ヘモグロビンに変換される。２、３−ＢＰＧは血糖値が高くなるほど多くなるので、２、３−ＢＰＧによってヘモグロビンの脱酸素化が促進する。したがって、血糖値が高いほど酸素化ヘモグロビン濃度の時間変化に対する脱酸素化ヘモグロビン濃度の時間変化の遅れが小さくなる。すなわち、時間ずれΔｔと血糖値との間には反比例の相関関係が成立する。

また、上記実施形態では演算部（ＣＰＵ２４）がスマートデバイス等の本体部３０に内蔵されている例を示したが、演算部は、例えばクラウドサーバーあるいはパーソナルコンピュータなど、本体部とは別に設けられてもよい。その場合、演算部は、本体部と無線あるいはインターネットなどのネットワークにより接続されてもよい。また、上記実施形態では一つの演算部がΔＯ_２Ｈｂ及びΔＨＨｂの算出とこれらの時間ずれの算出とを行っているが、演算部のうちΔＯ_２Ｈｂ及びΔＨＨｂを算出する部分と、これらの時間ずれを算出する部分とが別個に設けられてもよい。

また、上記実施形態ではΔＯ_２Ｈｂ及びΔＨＨｂを算出する方法としてＭＢＬ法（モディファイド・ベア・ランバート法）を示したが、ＳＲＳ法（空間分解分光法）など他の近赤外分光法を用いてもよい。また、Ｏ_２Ｈｂ濃度の絶対値及びＨＨｂ濃度の絶対値は、ＴＲＳ法（時間分解分光法）あるいはＰＭＳ法（位相変調分光法）などの近赤外分光法を用いて求めることができる。

１…血糖値測定装置、１０…光計測器、１１…光源（光出力部）、１２…光検出器（光検出部）、１３…ホルダー、１６…光検出素子、１７…プリアンプ、１８…ケーブル、２１…光源制御部、２２…サンプルホールド回路、２３…Ａ／Ｄ変換回路、２４…ＣＰＵ、２５…ディスプレイ（表示部）、２６…ＲＯＭ、２７…ＲＡＭ、２８…データバス、２９…コントローラ、３０…本体部、５０…生体。

Claims (16)

1. 生体の血糖値に関するデータを求める血糖値測定装置であって、
   前記生体に入力される測定光を出力する光出力部と、
   前記生体の内部を伝播した前記測定光を検出し、前記測定光の強度に応じた検出信号を生成する光検出部と、
   前記検出信号に基づいて、酸素化ヘモグロビン濃度に関する第１パラメータの時間的変化と脱酸素化ヘモグロビン濃度に関する第２パラメータの時間的変化との時間ずれを求め、血糖値が低いほど前記時間ずれが大きくなり、血糖値が高いほど前記時間ずれが小さくなる関係に基づいて血糖値に関するデータを求める演算部と、
   を備え、
   前記第１パラメータと前記第２パラメータとが同じ種類のパラメータである、血糖値測定装置。
2. 前記第１パラメータは、前記酸素化ヘモグロビン濃度の時間的相対変化量あるいは絶対値であり、前記第２パラメータは、前記脱酸素化ヘモグロビン濃度の時間的相対変化量あるいは絶対値である、請求項１に記載の血糖値測定装置。
3. 前記第１パラメータは、前記酸素化ヘモグロビン濃度を少なくとも１回時間微分して得られる第１微分値であり、前記第２パラメータは、前記脱酸素化ヘモグロビン濃度を少なくとも１回時間微分して得られる第２微分値である、請求項１に記載の血糖値測定装置。
4. 前記演算部は、前記第１パラメータの時間的変化において周期的に繰り返し出現する第１特徴点と、前記第２パラメータの時間的変化において周期的に繰り返し出現する、前記第１特徴点に対応する第２特徴点とを求め、前記第１特徴点と前記第２特徴点との時間差に基づいて前記時間ずれを求める、請求項１〜３のいずれか一項に記載の血糖値測定装置。
5. 前記演算部は、所定の期間において、前記第１パラメータの関数と前記第２パラメータの関数との内積の値を求め、前記内積の値に基づいて前記時間ずれを求める、請求項１〜３のいずれか一項に記載の血糖値測定装置。
6. 前記演算部は、所定の期間において、前記第１パラメータの時間的変化における第１重心位置を求め、前記第２パラメータの時間的変化における第２重心位置を求め、前記第１重心位置と前記第２重心位置との時間差に基づいて前記時間ずれを求める、請求項１〜３のいずれか一項に記載の血糖値測定装置。
7. 前記演算部は、前記血糖値が前記時間ずれに反比例することに基づいて前記血糖値に関するデータを求める、請求項１〜６のいずれか１項に記載の血糖値測定装置。
8. 前記演算部は、下記式
   

   

   
   （但し、Ｇは前記血糖値、Δｔは前記時間ずれ、αは糖代謝能力の高さ及び測定部位に応じて定められる第１係数、βは糖代謝能力の高さ及び測定部位に応じて定められる第２係数）を用いて前記血糖値を求める、請求項７に記載の血糖値測定装置。
9. 前記第１係数及び前記第２係数は、外部入力され、
   前記演算部は、前記外部入力された前記第１係数及び前記第２係数を用いて前記血糖値に関するデータを求める、請求項８に記載の血糖値測定装置。
10. 生体の血糖値に関するデータを算出する血糖値算出方法であって、
    前記生体における、酸素化ヘモグロビン濃度に関する第１パラメータの時間的変化と脱酸素化ヘモグロビン濃度に関する第２パラメータの時間的変化との時間ずれを求める第１演算ステップと、
    血糖値が低いほど前記時間ずれが大きくなり、血糖値が高いほど前記時間ずれが小さくなる関係に基づいて血糖値に関するデータを求める第２演算ステップと、
    を含み、
    前記第１パラメータと前記第２パラメータとが同じ種類のパラメータである、血糖値算出方法。
11. 前記第１パラメータは、前記酸素化ヘモグロビン濃度の時間的相対変化量あるいは絶対値であり、前記第２パラメータは、前記脱酸素化ヘモグロビン濃度の時間的相対変化量あるいは絶対値である、請求項１０に記載の血糖値算出方法。
12. 前記第１パラメータは、前記酸素化ヘモグロビン濃度を少なくとも１回時間微分して得られる第１微分値であり、前記第２パラメータは、前記脱酸素化ヘモグロビン濃度を少なくとも１回時間微分して得られる第２微分値である、請求項１０に記載の血糖値算出方法。
13. 測定光を前記生体に入力する光入力ステップと、
    前記生体の内部を伝播した前記測定光を検出し、前記測定光の強度に応じた検出信号を生成する光検出ステップと、をさらに含む、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の血糖値算出方法。
14. 生体の血糖値に関するデータを算出する血糖値算出プログラムであって、
    前記生体における、酸素化ヘモグロビン濃度に関する第１パラメータの時間的変化と脱酸素化ヘモグロビン濃度に関する第２パラメータの時間的変化との時間ずれを求める第１演算ステップと、
    血糖値が低いほど前記時間ずれが大きくなり、血糖値が高いほど前記時間ずれが小さくなる関係に基づいて血糖値を求める第２演算ステップと、
    をコンピュータに実行させ、
    前記第１パラメータと前記第２パラメータとが同じ種類のパラメータである、血糖値算出プログラム。
15. 前記第１パラメータは、前記酸素化ヘモグロビン濃度の時間的相対変化量あるいは絶対値であり、前記第２パラメータは、前記脱酸素化ヘモグロビン濃度の時間的相対変化量あるいは絶対値である、請求項１４に記載の血糖値算出プログラム。
16. 前記第１パラメータは、前記酸素化ヘモグロビン濃度を少なくとも１回時間微分して得られる第１微分値であり、前記第２パラメータは、前記脱酸素化ヘモグロビン濃度を少なくとも１回時間微分して得られる第２微分値である、請求項１４に記載の血糖値算出プログラム。

Images