JP6876003B2 - イヌ及びネコにおける、食欲の刺激、体重減少の管理、及び拒食症の処置 - Google Patents

イヌ及びネコにおける、食欲の刺激、体重減少の管理、及び拒食症の処置 Download PDF

Info

Publication number
JP6876003B2
JP6876003B2 JP2017563506A JP2017563506A JP6876003B2 JP 6876003 B2 JP6876003 B2 JP 6876003B2 JP 2017563506 A JP2017563506 A JP 2017563506A JP 2017563506 A JP2017563506 A JP 2017563506A JP 6876003 B2 JP6876003 B2 JP 6876003B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
weight
polyethylene glycol
formulation
preparation
ointment
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2017563506A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2018507911A (ja
JP2018507911A5 (ja
Inventor
ウィリアム ビューレス，
ウィリアム ビューレス，
リチャード コルテス，
リチャード コルテス，
クリスティン マース，
クリスティン マース，
ジータ スリヴァスタヴァ，
ジータ スリヴァスタヴァ，
ダニエル ペレス，
ダニエル ペレス，
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dechra Ltd
Original Assignee
Dechra Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dechra Ltd filed Critical Dechra Ltd
Publication of JP2018507911A publication Critical patent/JP2018507911A/ja
Publication of JP2018507911A5 publication Critical patent/JP2018507911A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6876003B2 publication Critical patent/JP6876003B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A61K9/0017—Non-human animal skin, e.g. pour-on, spot-on
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Finger-Pressure Massage (AREA)

Description

この出願は、あらゆる目的で全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１５年２月２７日に出願された米国仮特許出願第６２／１２６，１８８号の優先権の利益を主張する。
本開示は、動物において、食欲及び体重増加を刺激する、体重減少を管理する、ならびに拒食症を処置するための方法及び医薬製剤を提供する。本開示は、生物学、化学、薬理学、及び獣医学の分野に関する。
拒食症は、動物においてよくあることである。イヌ及びネコは、両方とも、急性及び慢性疾病に罹患しているときに拒食症が現れる。老齢は、典型的には、未知の原因での体重減少を結果として引き起こす。同様に、歯系機能不全が、食欲不振をもたらす場合がある。慢性腎機能障害及び腎不全は、特に、ネコにおける体重減少を特徴とする。さらに、ネコにおいては、突然の摂食停止により、該動物が、重篤なまたは致命的な肝不全にかかりやすくなる可能性がある。ネコにおける適切な栄養摂取はかなり重要であるため、拒食症は、多くの場合、経鼻胃管の配置、または食道内への供給管の直接的な外科的挿入によって処置される。食欲を刺激し、体重増加を促進し、かつ体重減少を管理する薬理学的手段がイヌ及びネコに必要とされている。
特に食欲の刺激（食欲増進作用）のためにいくつかの薬物が動物において使用されている（Ｐｌｕｍｂ，Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｄｒｕｇ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，７ｔｈ，Ｗｉｌｅｙ−Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，Ａｍｅｓ ＩＡ）。中でも、ジアゼパム、シプロヘプタジン、及びマロピタントがある。最も一般的に使用されているのはミルタザピンであり、これは、ヒトにおける欝病の処置のために多くの国で販売が承認されている抗鬱剤である。ミルタザピンは、ヒトにおいて経口投与される。ネコにおけるミルタザピンの薬物動態及び食欲刺激の研究は、経口投与が食欲を刺激することを示している（Ｑｕｉｍｂｙ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｖｅｔ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒａｐ，２０１０，３４：３８８−３９６．Ｑｕｉｍｂｙ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｖｅｔ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．２０１１；２５：９８５−９８９．）。ネコにおけるミルタザピンの典型的な経口用量は、１日当たりまたは１日おきに１〜５ｍｇ／ネコである。
ネコにおいて、ミルタザピンは、経口投与後に迅速に吸収され、１時間以内に血漿中に出現し、１．８８〜３．７５ｍｇの経口用量の後１時間でおよそ１２６〜２５０ｎｇ／ｍＬのピーク血漿濃度に達する（Ｑｕｉｍｂｙ ｅｔ ａｌ Ｖｅｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２０１０；３４：３８８−３９６）。また、この用量では、血漿半減期が９．２〜１５．９時間である。イヌにおいては、経口で与えられた２０ｍｇのミルタザピンが、６．２時間の血漿半減期で、１時間で１６４ｎｇ／ｍＬのピーク血漿濃度を結果として生じる（Ｇｉｏｒｇｉ ｅｔ ａｌ．Ｖｅｔ Ｊｏｕｒｎａｌ，２０１２；１９２：２３９−２４１）。
また、化学薬品ジアゼパム、シプロヘプタジン、及びマロピタントも、イヌ及びネコにおける食欲の刺激に使用される。しかし、ジアゼパムは、強力な鎮静剤であり、この副作用は、与えられる用量を限定する可能性がある。また、ジアゼパムは、静脈内付与されなければならず、ネコにおける重篤な肝リピドーシスと関連する可能性がある。シプロヘプタジンもまた、ネコにおいて鎮静状態を引き起こす可能性もあり、いくつかの場合には、深刻な奇妙な動揺及び躁病を引き起こす可能性がある。これらの化合物はいずれも、食欲促進の薬剤としては世界的に普及されていない。
ネコ及びイヌをミルタザピンで処置する利点の１つは、薬物が経口付与されることである。例えば、１．８８ｍｇのミルタザピンを含有する錠剤を経口投与することで、腎機能障害を有するネコにおいて食欲を刺激した、参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ特許出願公開ＷＯ２０１３１５８１３０号を参照されたい。しかし、これらの動物への薬物の経口投与は、困難である可能性がある。ネコは、多くの場合、経口投与に抵抗し、自身または取扱者を傷つける可能性がある。また、ネコは、薬剤の味に非常に敏感であり、経口投与される薬剤に、多くの場合過流涎及び嘔吐を伴って、強く反応する可能性がある。イヌも同じく、経口で投薬するのが困難である可能性がある。この問題は、これらの動物が既に正常に摂食しておらず、また、それにより経口で投薬することが通常よりもなおさらに困難である可能性があるという事実によって増幅される。
いくつかの薬剤学では、体循環内への治療有効量のミルタザピンの経皮吸収を達成する試みでネコの皮膚に適用されるミルタザピン軟膏（例えば、Ｗｅｄｇｅｗｏｏｄ Ｐｈａｒｍａｃｙを参照されたい）を配合している。しかし、かかる配合された調製物の吸収は、大きなばらつきがあり、ピーク血漿濃度レベルが高すぎること、及び薬物が所望の期間にわたって治療有効レベルで循環内に残存しないことの両方を含めて、望ましくない薬物濃度を結果として引き起こす可能性がある。
ネコ及びイヌへの投与を、一貫性のある、安全で有効かつ実用的なものにするミルタザピンの医薬製剤が必要とされている。
本開示は、ネコ及びイヌにおける食欲の刺激のための食欲促進化合物ミルタザピンの方法及び医薬製剤を提供する。これらの方法及び製剤の使用は、食欲刺激、体重増加、及び付随する体重減少管理を提供し、正確な投薬、より効率的な薬物送達、改良された薬物動態及び薬力学、安全な薬物送達、ならびにより制御された薬物効果、さらには、これによる、現在使用されている方法及び処置よりも大きな効能を提供することによって、現に使用されている方法よりも優れるものである。重要なことに、本明細書に記載されている方法及び製剤は、イヌ及びネコにおける拒食症を処置しかつ他の場合には食欲を刺激する、ならびにこれらの動物における体重減少を管理するのに十分な治療有効レベルで経皮的に吸収され維持され得るミルタザピンの局所製剤のより便利な適用を提供する。
発明の概要
第１態様において、本開示は、体重増加及び／または体重減少の管理を引き起こす、拒食症の処置及び食欲刺激のための方法であって、イヌまたはネコへのミルタザピンの投与を含む上記方法を提供する。好ましい実施形態において、投与は、局所的である。
第２態様において、本開示は、イヌまたはネコへのミルタザピンの局所投与のための医薬製剤を提供する。これらの製剤として、限定されないが、軟膏、クリーム、及びペーストが挙げられる。好ましい実施形態において、製剤は、治療有効用量が局所投与され得るように製剤において溶液中にミルタザピンを維持する、局所適用される軟膏である。種々の実施形態において、本明細書において提供される方法は、局所投与される軟膏が、ネコまたはイヌにおいて、製剤の不慮の経口投与を阻止する箇所で適用されるように、すなわち、該軟膏が、ネコまたはイヌが、それを取り込みにくいその耳または首において、またはその付近で投与されるように実施される。好ましい実施形態において、軟膏は、少なくとも０．２％〜約４重量％（ｗ／ｗ）のミルタザピン（本明細書において提供されているｗ／ｗ百分率の目的で、ＨＣｌ塩が製剤において用いられるとしているが、いずれの薬学的に許容可能な形態が使用されてもよい）、例えば、２％〜４％ｗ／ｗのミルタザピンと、少なくとも２５重量％の、浸透促進剤及び可溶化剤の混合物とを含む。いくつかの好ましい実施形態において、製剤は、以下の例において例示されている製剤である。
種々の好ましい実施形態において、製剤は、１〜最大約５ｍＬ以上（しかし典型的には６０ｍＬ以下）の本明細書において提供されているミルタザピン軟膏製剤を含有するデバイス、例えば、限定されないが、（無針）シリンジまたはペンまたはチューブ（軟膏適用に好適な、尖っていない先端を有する）から、ネコでは０．０５ｍＬ〜０．２ｍＬの範囲、イヌでは０．０５ｍＬ〜２ｍＬの範囲（より大きいサイズ範囲とする）の量で軟膏として適用される。いくつかの実施形態において、２％ｗ／ｗのミルタザピン製剤は、動物、例えば、ネコの皮膚に約０．１ｍＬの治療有効用量で適用される。ある特定の実施形態において、ミルタザピン製剤は、動物、例えば、ネコの耳に治療有効用量で適用される。ある特定のかかる実施形態において、ミルタザピン製剤は、動物、例えば、ネコの耳介（ｅａｒ ｆｌａｐ）（耳介（ｐｉｎｎａ））の前面に治療有効用量で適用される。
本明細書において提供される例示的な製剤として、０．２〜４％ｗ／ｗのミルタザピン（２〜４０ｍｇ／ｍＬ）、例えば、２％ｗ／ｗのミルタザピンまたは４％ｗ／ｗのミルタザピンを含有するものが挙げられ、該製剤は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜５．０ｍｇ／ｋｇ、もしくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜３．０ｍｇ／ｋｇ、もしくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜３．０ｍｇ／ｋｇの範囲、または約１ｍｇ／ｋｇ、もしくは約２ｍｇ／ｋｇのミルタザピン用量、及び１０ｎｇ／ｍＬ〜３０ｎｇ／ｍＬ（単回用量試験で測定されたとき）の範囲のピーク血漿中濃度を提供し得る。いくつかの実施形態において、本明細書において提供される製剤は、１０ｎｇ／ｍｌ〜１５０ｎｇ／ｍｌ、または１０ｎｇ／ｍｌ〜１２０ｎｇ／ｍｌ、または１０ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌ、または１０ｎｇ／ｍｌ〜６０ｎｇ／ｍｌ、または１０ｎｇ／ｍｌ〜３０ｎｇ／ｍｌの範囲であるミルタザピンピーク血漿中濃度を提供する。いくつかの実施形態において、かかる製剤は、約２０〜３２時間であり得る典型的なインビボでのミルタザピン半減期を提供し、その結果、各治療有効投与が、限定されないが、（単回用量試験で測定されたとき）４５０〜６５０ｈ＊ｎｇ／ｍＬの範囲のＡＵＣを含めた２５０〜１０００ｈ＊ｎｇ／ｍＬの範囲のＡＵＣを達成することになる。いくつかの実施形態において、本明細書において提供される製剤は、製剤の投与直後の２４時間の期間において３００〜１２００ｈ＊ｎｇ／ｍｌの範囲、または製剤の投与直後の２４時間の期間において３００〜１０００ｈ＊ｎｇ／ｍｌの範囲のＡＵＣを提供する。種々の実施形態において、本明細書において提供される製剤の投与は、処置された動物において、（単回用量試験で測定されたとき）少なくとも１２時間にわたって１０〜３０ｎｇ／ｍＬの範囲、または製剤の投与直後の２４時間の期間の際に少なくとも６時間にわたって少なくとも１０ｎｇ／ｍｌ、または製剤の投与直後の２４時間の期間の際に少なくとも６〜１２時間にわたって１０ｎｇ／ｍｌ〜３０ｎｇ／ｍｌの範囲でミルタザピンの血中濃度を維持する。
本明細書に記載されている軟膏は、皮膚を通してのミルタザピンの経皮吸収を向上させる化学薬品から部分的に構成される。好ましい製剤は、最大で少なくとも約２５重量％（ｗ／ｗ）の浸透促進剤または可溶化剤を含む。いくつかの実施形態において、百分率は、少なくとも約３０％である。いくつかの実施形態において、百分率は、約３０．５％である。本明細書に記載されている方法において有用な軟膏製剤及び他のミルタザピン製剤は、ミルタザピンの安定性を改良するように１以上の抗酸化剤を含んでいてよい。本開示はまた、本明細書に記載されている方法において有用な軟膏または他のミルタザピン製剤を含有する種々の容器も提供する。かかる容器として、種々のチューブ、シリンジ、ボトルなどが挙げられ、該容器は、空気、水分、及び／または光からの製剤の保護を提供する。
第３態様において、本開示は、これらの特別な製剤特性を有するかかる局所軟膏製剤をイヌまたはネコに適用して、経皮吸収の増加を達成する方法を提供する。他の実施形態において、本明細書において提供される方法は、他の軟膏、クリーム、ジェル、ペースト、または液剤を含めた他の製剤、例えば、経皮吸収の際に薬物の遅延放出性を提供する、及び／または、他の場合には、遅延放出性の経皮薬物の製剤化技術を利用する、すなわち、その結果、（投薬間の間隔をより長くして）投薬がそれほど頻繁ではないが行われ得るようになるものを使用して実行されてよく、あるいは、該方法は、経皮吸収を向上させるパッチなどのデバイスを使用して実行されてよい。好ましい実施形態において、本明細書に記載されている新規の軟膏を特に有利に使用して、製剤が、少なくとも１週間、２週間、１ヶ月、１年、及び、さらには、いくつかの場合においては、動物の寿命の残りさえも含めて、１日以上連続して、１日に１回、局所適用される。
第４態様において、本開示は、半固体ミルタザピン製剤の送達のためのデバイスであって、本明細書に記載されている新規の軟膏製剤を含み、少量の薬物生成物を一貫してかつ正確に送達するように設計されている上記デバイスを提供する。好ましい実施形態において、デバイスは、少なくとも１、典型的には１を超える、限定することなく、５、７、１０、１４、２０、３０、またはそれより多くの１日用量のミルタザピンを含有するシリンジまたはペンの形態である。種々の実施形態において、シリンジまたはペンの注射筒は、１ｍＬ〜１０ｍＬ、または１ｍＬ〜５０ｍＬ、またはさらには１ｍＬ〜１００ｍＬ、例えば、６０ｍＬの本明細書において提供されるミルタザピン製剤を含有することができる。いくつかの実施形態において、注射筒は、５ｍＬ〜６ｍＬの、限定されないが、軟膏、例えば、以下の例に記載されている軟膏Ｔを含めた、本明細書において提供される製剤を含有する。いくつかの実施形態において、シリンジまたはペンの注射筒は、０．５〜１０ｇのミルタザピン製剤を含有する。いくつかの実施形態において、シリンジまたはペンの注射筒は、３〜７ｇのミルタザピン製剤を含有する。ある特定のかかる実施形態において、注射筒は、５〜６ｇのミルタザピン製剤、またはおよそ５ｇのかかる製剤を含有する。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている製剤を投与するのに使用されるデバイスは、非限定的な例として、「ｔｗｉｓｔ ｕｐ ｄｅｓｉｇｎまたはｃｌｉｃｋ ｐｅｎ ｃｏｓｍｅｔｉｃ ｐａｃｋａｇｉｎｇ」の下、Ｙｉｗｕ Ｔｉｍａ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｐａｃｋａｇｉｎｇ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，によって販売されているタイプのコスメティックペンである。本明細書に記載されている製剤の投与に好適な他のデバイス形式として、限定することなく、それぞれ参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，２９２，５２９号及び同第８，５４０，１２４号に記載されているアプリケーターペン、ならびに、Ｗｅｄｇｅｗｏｏｄ Ｐｈａｒｍａｃｙによる「Ｔｗｉｓｔ−ａ−Ｄｏｓｅ」で販売されている局所ミルタザピン製剤を投与するのに使用され得るアプリケーターペンが挙げられる。
４匹の健康なネコの各々への市販の経口ミルタザピン錠剤製剤の単回経口投与後の経時的なミルタザピンの血漿濃度を示すグラフである。実施例１を参照されたい。 実施例１に記載されているように、４匹の健康なネコの各々への市販の経口ミルタザピン錠剤製剤の単回経口投与後の経時的に摂食された食物のグラムを示すグラフである。 実施例２に記載されているように、４匹の健康なネコの各々への市販の配合された経皮ミルタザピン軟膏製剤の単回局所投与後の経時的なミルタザピンの血漿濃度を示すグラフである。 実施例２に記載されているように、４匹の健康なネコの各々への市販の配合された経皮ミルタザピン軟膏製剤の単回局所投与後の経時的に摂食された食物のグラムを示すグラフである。 実施例３Ａに記載されているように、健康なネコへの経皮軟膏製剤Ｌの単回用量局所投与後の経時的なミルタザピンの血漿中濃度を示すグラフである。 実施例３Ａに記載されているように、健康なネコへの経皮軟膏製剤Ｌの単回用量局所投与後の経時的に摂食された食物のグラムを示すグラフである。 実施例３に記載されているように、健康なネコへの経皮軟膏製剤Ｈの単回用量局所投与後の経時的なミルタザピンの血中濃度を示すグラフである。 実施例３に記載されているように、健康なネコへの経皮軟膏製剤Ｈの単回用量局所投与後の経時的に摂食された食物のグラムを示すグラフである。 実施例４に記載されているように、１３日間、１日１回、ネコの耳介に２％（０．５ｍｇ／ｋｇ／日）軟膏を局所適用した後の、ミルタザピンの血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）対時間（時）プロファイルを示すグラフである。 実施例４に記載されているように、１３日間、１日１回、ネコの耳介に４％（１．０ｍｇ／ｋｇ／日）軟膏を局所適用した後の、ミルタザピンの血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）対時間（時）プロファイルを示すグラフである。 実施例５に記載されているように、プラセボ（実線）またはミルタザピン製剤（点線）で処置した野外でのネコに関する経時的な体重のパーセント変化を示すグラフである。各線は、個々の処置したネコを表す。
いくつかの実施形態において、本開示は、局所投与が意図されている軟膏であるミルタザピンの医薬製剤を提供する。本開示のこの態様は、ミルタザピンをネコまたはイヌに局所的に送達して投与の容易さを促進しかつ治療効率を向上させるための実質的な課題を克服することから部分的に生じたものである。これらの課題は、有効な経皮吸収のために溶液中になければならなかったミルタザピンに課せられた溶解性制約及び基剤非相溶性を含んでいた。このことは、クリームが少なくとも２つの不混和相から構成されるものであって、溶液中にミルタザピンを保持するためには、より可溶性の生成物が好まれるため、最適な送達のために軟膏を必要とした。溶液または他の液体製剤は、適用の部位によっては、こぼれる及び流れるリスクがあるが、大部分のネコ及びイヌなどの毛皮を持つ動物には明らかに最適に及ばない。本開示は、適用後に局所的に適所に残存しかつ治療的有効用量を経皮的に送達するのに十分に高い粘度を有する新規のミルタザピン軟膏製剤を提供する。本発明の説明及びその利点のより良好な認識を容易にするために、以下の定義を提供する。
定義
別途以下に定義されない限り、本明細書において使用されている全ての技術的及び科学的用語は、この開示が関連する分野の当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。
用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「ｔｈｅ（その）」ならびに同様の指示対象は、本明細書において使用されているとき、本明細書において別途示されていないまたは文脈によって明確に矛盾していない限り、単数及び複数の両方を称する。
用語「約」は、本明細書において使用されているとき、記述されている値の１／１０だけ、記述されている値または値の範囲よりも大きいまたは小さいことを称するが、いずれの値または値の範囲も、このより広範な定義のみに限定することは意図されていない。例えば、「約３０％」の値は、２７％と３３％との間の値を意味する。用語「約」が先行する各値または値の範囲はまた、記述されている絶対値または値の範囲の実施形態を包含することも意図される。本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書において別途指示されていない限り、包含的に該範囲内にある各別個の値を個々に称する簡便な方法として機能することが単に意図されており、各別個の値は、あたかも本明細書において個々に列挙されているかのように、明細書に組み込まれる。
句「増量剤」は、不活性であって、かつ、他の場合よりも大きな質量を有する生成物を簡潔に付与する、医薬製剤での使用に好適な賦形剤を称する。本開示の医薬製剤における使用に好適な増量剤として、限定することなく、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えば、ＰＥＧ４００及びＰＥＧ３３５０が挙げられる。
用語「クリーム」は、一方が滴または液滴の形態で他方の中に分散されている、少なくとも２つの不混和性の液相を含むエマルジョンのタイプを称する。クリームは、典型的には、皮膚または粘膜への外用が意図される。
用語「軟膏」は、皮膚または粘膜への外用が意図される半固体調製物であって、炭化水素基剤、吸水性基剤、水除去性基剤、及び水溶性基剤である４つの「軟膏基剤」に由来する組成物である医薬製剤を称する。メルク獣医マニュアルは、「軟膏」を、溶解または分散された薬物を含有する脂肪性の半固体調製物として定義する。軟膏基剤として、炭水化物、植物油、シリコーン、炭水化物及びラノリンの混合物からなる吸水性基剤、炭水化物及び乳化剤の混合物からなる乳化基剤、ならびに水溶性基剤が挙げられる。軟膏基剤は、（ｉ）皮膚を通過する薬物流量を向上させることができる、角質層を水和させる閉鎖性；ならびに（ｉｉ）軟膏内への薬物溶解及び軟膏から皮膚への薬物分配に影響する性質により、局所的な薬物バイオアベイラビリティに影響する。
用語「ペースト」は、皮膚、口腔、または粘膜への外用が意図される堅い稠度の半固体調製物である医薬製剤を称する。
句「浸透促進剤」は、皮膚内への薬物の吸収を容易にする、本明細書に記載されている医薬製剤、例えば、限定されないが、軟膏での使用に好適な賦形剤を称する。本明細書に記載されている医薬製剤での使用に好適な浸透促進剤として、限定されないが、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＤＧＭＥ）及びＰＥＧ−８カプリル／カプリン酸グリセリル（Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標））が挙げられる。
句「医薬製剤」は、意図される用途で安全かつ有効である治療用途が意図される組成物を称する。１つの使用のタイプ、例えば、局所適用に安全かつ有効な製剤は、いくつかの実施形態において、別の使用のタイプ、例えば、ＩＶ投与に安全でない場合がある。このように、本明細書において使用されているとき、「局所投与用の医薬製剤」は、例えば、意図される用途で安全または有効でないいずれのタイプの医薬製剤も排除する。
用語「防腐剤」は、所望の身体的状態において薬物を維持する機能を果たす、本明細書に記載されている医薬製剤、例えば、限定されないが、軟膏での使用に好適な賦形剤を称する。防腐剤は、抗微生物性または抗酸化性を有していてよく、または他の場合には、薬物を、例えば、光または空気への暴露から保護する働きをし得る。ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）は、本明細書に記載されている軟膏製剤における好適な防腐剤の非限定例である。
用語「可溶化剤」は、別の物質への薬物の溶解を容易にする、本明細書に記載されている医薬製剤、例えば、軟膏での使用に好適な賦形剤を称する。本明細書に記載されている医薬製剤での使用に好適な可溶化剤として、限定されないが、ＤＧＭＥ、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、及びオレイルアルコールが挙げられる。
用語「溶液」は、混和性溶媒の１つまたは混合物に溶解された１以上の化学物質を含有する均一な液体調製物を称する。
句「展着剤」は、一方の物質の、別の物質による、または別の物質内への分散または吸収を容易にする、本明細書に記載されている医薬製剤、例えば、軟膏での使用に好適な賦形剤を称し、すなわち、展着剤は、一方の物質の、別の物質内への溶解、及び／もしくは、製剤の任意の成分の、任意の他の成分（複数可）への分布、ならびに／または皮膚への軟膏の適用を容易にし得る。本明細書に記載されている医薬製剤での使用に好適な展着剤として、限定することなく、シリコン及びシリコン誘導体、例えば、ポリジメチルシロキサン流体（Ｑ７−９１２０シリコーン流体２０ＣＳＴ）、オクテニルコハク酸トウモロコシデンプンエステルアルミニウム（Ｄｒｙ Ｆｌｏ（登録商標））が挙げられ、ＰＥＧは、展着剤の例である。
ある特定の化合物は、上記で定義した特性のうち１を超える特性を有していてよい。１つの非限定例として、ＰＥＧは、増量剤及び展着剤の両方の性質を有する。別の非限定例において、ＤＧＭＥ及びＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）は、浸透促進剤及び可溶化剤の両方として機能することができる。ある特定の実施形態において、所望の特性のうち１を超える特性を有する製剤成分を製剤に使用して、所望の製剤特性を保持しながら製剤のコスト全体及び複雑さを低減することが有利であり得る。
句「治療有効用量」は、経時的に複数の投与が治療の過程で投与されるときでも、一投与で同時または同時期に投与されて（いくつかの実施形態において、複数の単位用量形態、すなわち、ピル、錠剤、カプセル、または注射が、一投与で投与され得る）所望の治療成果を達成する薬物（「活性な薬学成分」または「ＡＰＩ」）の量を称する。
いくつかの実施形態において、食欲刺激化合物ミルタザピンは、イヌまたはネコに付与されて食欲を刺激しかつ体重増加を引き起こし、拒食症を処置する、または体重減少を管理する医薬製剤に存在する。ミルタザピンは、限定されないが、局所、経口、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、または経直腸を含めた全ての医学的に許容可能な投与経路によって付与され得る。ある特定の実施形態において、ミルタザピンは、例えば、軟膏の形態で局所適用される。
本明細書において提供される方法の実行のための治療有効用量は、０．０５ｍｇ〜５ｍｇのミルタザピン／動物の体重（ｋｇ）（ｍｇ／ｋｇ）／用量、または０．０５〜３ｍｇ／ｋｇ／用量、または０．０５〜２ｍｇ／ｋｇ／用量、または０．５〜３ｍｇ／ｋｇ／用量、または０．５〜２ｍｇ／ｋｇ／用量の範囲である。典型的には、治療有効用量は、１日１回投与され、連日投与は数日間以上継続されるが、いくつかの目的でいくつかの動物においては１日の処置が有効であり得る。一般に、しかし、処置は、数日間から１週間、数週間、１ヶ月、数ヶ月、または動物の寿命の残りさえも連日継続される。ネコ（もしくはイヌまたはいずれかの他の動物）において、用量は、処置される動物の体重によって調整されてよい。かかる点で表されるとき、例示的な治療的有効用量として、１日当たり１回投与される１日用量あたり０．０５〜２ｍｇ／ｋｇの投薬量範囲であるものが挙げられる。代替的には、本開示による治療有効投薬量は、動物当たりの用量、例えば、０．１〜５．０ｍｇ／用量／ネコまたは０．５〜５０ｍｇ／用量／イヌとして表されてよい。治療有効用量は、典型的には１日１回付与されるが、選択される製剤及び意図される用途に応じて、１日おき、もしくは１週間に１回、または他の頻度で付与されてよい。いくつかの実施形態において、方法において使用される製剤は、ミルタザピンの大部分が経皮的に吸収されて局所適用され、１０〜３０ｎｇ／ｍＬの範囲のピーク血漿中濃度、及び少なくとも１２時間以上、例えば、１５〜２４時間の半減期を提供する。別の実施形態において、本明細書に記載されている軟膏製剤による局所投与は、１、２、３、４週間以上を含め、１、２、３、４、５、または６ヶ月以上を含めた、連続２、３、５、７日間以上にわたって継続される。
いくつかの実施形態において、本開示は、イヌまたはネコが自身を舐めて適用の部位をきれいにしたときに、イヌまたはネコの生皮に適用されて製剤の経口摂取を提供することができる軟膏、クリーム、及びペーストまたは他の好適な半固体形態である医薬製剤を提供する。好ましい実施形態において、しかし、製剤は、動物が舐めることまたは他の場合には用量を経口で摂食するのに到達することができない部位で動物の皮膚に適用される軟膏または他の好適な半固体形態である：本明細書において提供される方法のこの実施形態において、薬物は、動物の血流内に経皮的に吸収される。いくつかの実施形態において、製剤は、耳介、例えば、前方の耳介に適用される。
このように、いくつかの実施形態において、本開示は、イヌまたはネコの皮膚に適用されて皮膚を通しての体循環内へのミルタザピンの経皮吸収を提供することができる軟膏または他の好適な半固体形態である医薬製剤を提供する。本開示の好ましい製剤は、限定することなく以下の例に記載されている製剤を含めて、少なくとも約２５重量％の浸透促進剤／可溶化剤混合物を含む。好適な製剤は、２５〜３５％ｗ／ｗの浸透促進剤／可溶化剤に加えて、４〜６％の展着剤；５０〜７０％の増量剤；０．２〜４重量％の活性な薬学成分（ミルタザピン半水化物または当量の別の塩、例えば、ミルタザピンＨＣｌ）；及び抗酸化剤（１％未満、典型的には０．１％未満）を一般に含む。
以下の実施例は好ましい軟膏製剤を示す。該実施例に具体的に例示されている軟膏及びこれらのより包括的な説明は、ここでは、従来投与されている量及び形態で治療有効用量を提供することができる濃度で軟膏にミルタザピンを含むこと、ならびに、特に、有益な結果を提供する特定の組み合わせを公知の賦形剤から選択することによって、提示されている溶解性の課題を克服する際になされた発見から得られるものである。軟膏製剤における非限定の例示的な賦形剤は、浸透促進剤、可溶化剤、増量剤及び展着剤である。
いくつかの実施形態において、医薬製剤は、軟膏、または、即効型製剤よりもゆっくりとした放出及び吸収を可能にする持続放出特性を有する他の固体もしくは半固体形態であり、より長い間隔、例えば１日１回または１週間に１回の投薬を提供する。
他の実施形態において、しかし、本明細書に記載されている方法において使用される医薬製剤は、局所使用のための即効型製剤、例えば、以下の実施例に記載されている製剤Ｇ、Ｈ、及びＴである。これらの製剤は、ミルタザピンが標的動物、典型的にはネコまたはイヌの循環系内に経皮吸収されるように適用される軟膏であり、ここで、以下の実施例において用いられるものと同様の単回用量を使用する試験条件下で測定されるとき、ピーク血漿中濃度は、１０ｎｇ／ｍＬ〜３０ｎｇ／ｍＬの範囲であり、ミルタザピン半減期は、少なくとも１２、より典型的には約２２時間以上である。いくつかの実施形態において、本明細書において提供される製剤は、１０ｎｇ／ｍｌ〜１５０ｎｇ／ｍｌ、または１０ｎｇ／ｍｌ〜１２０ｎｇ／ｍｌ、または１０ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌ、または１０ｎｇ／ｍｌ〜６０ｎｇ／ｍｌ、または１０ｎｇ／ｍｌ〜３０ｎｇ／ｍｌの範囲のミルタザピンピーク血漿中濃度を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書において提供される製剤は、耳介への製剤の投与直後の２４時間の期間の少なくとも６時間にわたって少なくとも１０ｎｇ／ｍｌ、または皮膚への軟膏の適用直後の２４時間の期間の少なくとも６〜１２時間にわたって１０ｎｇ／ｍｌ〜３０ｎｇ／ｍｌの範囲のミルタザピン血漿中濃度を提供する。かかる製剤は、他の製剤、例えば、経口投薬製剤によって達成され得るよりも長い期間にわたって化学薬品のより低い血漿及び組織濃度を可能にする。かかる製剤はまた、動物への投与可能性が改良されるという、本明細書に記載されている利点も有する。
非常に高い血漿濃度（約５０ｎｇ／ｍＬ超）は、行動変化及び活動過剰を含めた、ネコにおけるミルタザピンの副作用に関連する；そのため、本明細書に記載されている、経皮吸収された軟膏製剤は、経口製剤と比較して、概してより低いピーク濃度を示し、かつより長い時間にわたって標的動物において治療有効レベルを維持し、経口製剤よりも有意な進歩を提示する。
いくつかの実施形態において、製剤は、皮膚上で乾燥するという性質を有し得る。いくつかのかかる実施形態において、製剤は、局所用ミルタザピンが適用後すぐに皮膚の表面から舐めまたは擦り去られ得ないように迅速に乾燥する製剤であり得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている方法において有用な局所投与される軟膏及び他の局所適用される製剤は、比較的長い期間（例えば、少なくとも６〜８時間以上、例えば、最大で２２時間以上を含めた１２時間以上）にわたって経皮吸収を提供する。
代替的には、いくつかの実施形態において、目的は、他の局所適用される製剤によって満たされてよい。例えば、かかる製剤は、製剤からのミルタザピンの放出を遅延する、ならびに／または皮膚を通して及び／もしくは血管系内へのその吸収を向上させる種々のタイプの微粒子を含有していてよい。微粒子は、有機ポリマー、多糖、水中油液滴、または、皮膚内へのミルタザピンの遅い拡散をもたらす他の化合物及びビヒクルから構成されてよい。
種々の実施形態において、本開示は、ミルタザピンが調製物中の溶液中にあり、ミルタザピンが水に不溶性であるということを仮定して、浸透促進剤、例えば、界面活性剤もしくは溶媒、または経皮吸収を促進し皮膚へ適用され得る他の剤、及び非水性可溶化剤を含有する医薬製剤を提供する。種々の実施形態において、限定されないが抗酸化剤化合物を含めた防腐剤は、軟膏に組み込まれる。種々の製剤において、抗酸化剤は、酸化からミルタザピンを安定化するように含まれており；ＢＨＴは、例えば、限定することなく、この目的で好適な抗酸化剤である。他の好適な抗酸化剤として、限定することなく、ＢＨＡ（ブチルヒドロキシアニソール）が挙げられる。
いくつかの実施形態において、局所適用のための医薬製剤、例えば、軟膏、クリーム、またはペーストは、製剤と空気または水分との不慮の接触を防止するように気密かつ耐水性である容器において提供される。いくつかの実施形態において、製剤は、光がミルタザピンの安定性に影響することを防止するように琥珀色または黒色また不透明である容器において提供される。いくつかの実施形態において、医薬製剤を作製するのに使用される製造ステップのいくつかまたは全てが、薬物の劣化を防止するために空気の非存在下（例えば、窒素下）で行われる。
種々の実施形態において、軟膏組成物は、ネコに不快でない臭気を有しており、この点については、穏やかな刺激物でさえも、ネコを軟膏の適用に対して直ちに耐性にする（ネコを敏感にする）からである。ネコ科動物での使用に好ましい実施形態において、軟膏は無臭である。種々のかかる実施形態において、製剤は、エタノールを含まない。同様に、ネコ科動物に好ましい軟膏は、非刺激性、すなわち、非炎症性であるよう選択された賦形剤を利用する、なぜなら、多くの実施形態においてはネコ科動物への適用の部位である、ネコの耳介が、非常に薄い皮膚を有して高度に血管新生されているからである。かかる領域での炎症は、薬物の適用にネコを敏感にするだけでなく、吸収特性の望ましくない変更をさらにより深刻にもたらして、治療有効レベルの投与を妨げ、かつ潜在的に、結果として、より高い、望ましくないレベルを生じさせる。
いくつかの実施形態において、ミルタザピン製剤は、２０〜８０％、または２０〜７０％、または３０〜８０％、または３０〜７０％、または４０〜８０％、または４０〜７０％、または５０〜８０％、または５０〜７０％のポリエチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコールとして、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール３３５０、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール２０００、またはポリエチレングリコール６０００の１以上が挙げられる。いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコールとして、ポリエチレングリコール４００が挙げられる。いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコールとして、ポリエチレングリコール３３５０が挙げられる。いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコールとして、ポリエチレングリコール４００及びポリエチレングリコール３３５０が挙げられる。いくつかの実施形態において、ミルタザピン製剤は、２０〜６０％のポリエチレングリコール４００及び１０〜５０％のポリエチレングリコール３３５０を含む。いくつかの実施形態において、ミルタザピン製剤は、３０〜５０％のポリエチレングリコール４００及び１０〜３０％のポリエチレングリコール３３５０を含む。いくつかの実施形態において、ミルタザピン製剤は、３０〜４５％のポリエチレングリコール４００及び２０〜２５％のポリエチレングリコール３３５０を含む。
いくつかの実施形態において、ミルタザピン製剤は、１５〜２５％のジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＤＧＭＥ）を含む。いくつかの実施形態において、ミルタザピン製剤は、５〜１０％のＰＥＧ−８カプリル／カプリン酸グリセリルを含む。いくつかの実施形態において、ミルタザピン製剤は、３〜８％のオレイルアルコールを含む。いくつかの実施形態において、ミルタザピン製剤は、０．５〜３％のポリジメチルシロキサン流体を含む。いくつかの実施形態において、ミルタザピン製剤は、１〜４％のタピオカデンプンポリメチルシルセスキオキサン（Ｄｒｙ Ｆｌｏ ＴＳ）を含む。
いくつかの実施形態において、ミルタザピン製剤は、エタノールを含まない。いくつかの実施形態において、ミルタザピン製剤は、ヒドロキシプロピルセルロースを含まない。
いくつかの実施形態において、局所適用のためのミルタザピン軟膏、クリーム、またはペーストは、デバイスがユーザーによって始動されるときに製品を少しずつ増分して（例えば、０．１、０．２、または０．５ｍＬ）分配するようにアプリケーターデバイスに含有されている。分配された製品の増分は、ネコでの使用では０．０５〜０．３ｍＬの範囲、例えば、０．１ｍＬ、イヌでの使用では０．１〜２．０ｍＬの範囲、例えば、０．５ｍＬであり、該デバイスは、正確かつ一貫性のある投薬を可能にし、これは、少なくともいくつかの動物では、高血漿濃度に続発する望ましくない影響を回避するのに重要であり得る。かかるデバイスは、他の薬物、特にヒトまたは動物局所適用のための軟膏での使用に関して当該分野において知られているが、本明細書に記載されている方法によってミルタザピンを動物に送達するためにはこれまで使用されていない。いくつかの実施形態において、Ｗｅｄｇｅｗｏｏｄ Ｐｈａｒｍａｃｙの「Ｔｗｉｓｔ−ａ−Ｄｏｓｅ」アプリケーター（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｗｅｄｇｅｗｏｏｄｐｅｔｒｘ．ｃｏｍ／ｉｔｅｍｓ／ｍｅｔｈｉｍａｚｏｌｅ−ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ−ｔｗｉｓｔ−ａ−ｄｏｓｅ−ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ−ｇｅｌ．ｈｔｍｌ）が使用されてよい。また、かかるデバイス、または、設定量のみの軟膏もしくは他の製剤を投与することが意図されている他のデバイスは、より正確な投薬、ならびに、他の場合には、薬物との望ましくない接触（すなわち、例えば、獣医または他のアプリケーター、ならびに動物が、過剰に接触するように分配された過度に多くの薬物から生じ得る）の制限という利点を有し、一般に、投与をより使いやすくする。
他の実施形態において、しかし、より簡素なデバイスは、本明細書において提供される方法において簡単かつ容易に用いられる。例えば、本開示は、投薬を制御するテーパー状のアルミニウム先端を有するアルミニウムチューブから構成された容器を提供する。いくつかの実施形態において、このまたは同様の製品は、製品が挿入されたカートンボックスにパッケージングされていてよい。これら及び他の実施形態において、容器には、典型的には、使用上の注意を含めた製品情報のラベルが貼られている。
種々の実施形態において、この開示による処置は、所与の期間での食物の摂食の増加によって、または動物の体重増加もしくは体重減少の管理によって測定される食欲を増加させる。例えば、年齢、疾病などに起因して体重が減少している動物（例えばネコ及びイヌ）について、体重減少を管理する方法が提供される。かかる動物における体重減少の管理として、例えば、体重減少の遅延、体重減少の停止（一定の体重が達成されるように）、及び体重減少の反転が挙げられる。かかる体重増加または体重減少の管理は、動物の生活の質及び寿命を改善する。
実施例１．ネコにおける食欲の刺激のための経口ミルタザピンの治療効能の実証。
ミルタザピンの４５ｍｇの市販錠剤（Ｒｅｍｅｒｏｎ（登録商標））の測定部分を切断及び秤量によって調製し、４匹の成体ネコに０．５ｍｇ／ｋｇの投薬量で経口投与した。この実証において、静脈血サンプルを測定の間隔で採取し、血漿中のミルタザピンの量を定量した。食物の摂食量及び活動を測定した。ネコは活動的なままであり、処置からの副作用が無いことが実証された。経口投薬後のミルタザピンの血漿濃度を図１にまとめる。ミルタザピンのピーク血漿濃度は５０〜１５０ｎｇ／ｍＬ（平均１３１）の範囲であり、ピーク濃度が投薬後１〜２時間で生じ、曲線下の面積として測定される合計薬物暴露（「ＡＵＣ」）は、２５０〜７５０（平均５０７）ｈ＊ｎｇ／ｍＬであり、半減期は、１０時間であった。研究の間の食物の摂食量を、摂食された食物の重量によって求めた。これを図２に示す。
実施例２．ネコにおける食欲の刺激のためのミルタザピンの市販の局所（経皮）用配合製剤の変動治療効能の実証。
０．５ｍｇ／ｋｇの投薬量を送達するように測定した量の市販の配合ミルタザピン軟膏（Ｗｅｄｇｅｗｏｏｄ Ｐｈａｒｍａｃｙ）を、４匹のネコの耳介（ｅａｒ ｆｌａｐ）（耳介（ｐｉｎｎａ））の内側（前方）面の皮膚に、製造者のアプリケーター及び指示（ｗｗｗ．ｙｏｕｔｕｂｅ．ｃｏｍ／ｗａｔｃｈ？ｖ＝１Ｒ６ＣＥ５−ＷＫＱｏにおいて映像形態で入手可能）を使用して適用した。
軟膏を耳介の表面に擦り込んだ。静脈血サンプルを測定の間隔で採取し、血漿中のミルタザピンの量を定量した。食物の摂食量及び活動を測定した。ネコは活動的なままであり、処置からの副作用が無いことが実証された。局所投薬後のミルタザピンの血漿濃度を図３にまとめる。ミルタザピンのピーク血漿濃度は、１０〜５０ｎｇ／ｍＬ（平均３０ｎｇ／ｍＬ）の範囲であり、ピーク濃度が投薬後１〜１２時間で生じ、合計薬物暴露（ＡＵＣ）は１００〜５００（平均２８５）ｈ＊ｎｇ／ｍＬであり、半減期は、１５時間であった。図３に示すように、ミルタザピンの血漿濃度は変動した。食物の摂食量は変化しないまたは多少の増加のいずれかであり、図４に示すように、処置したネコの間でもかなり変動した。市販の配合製剤は、毒性に関連するものよりも低いピーク濃度を生じるが、血漿濃度及び食物摂食量の変動性は、不完全な経皮吸収を示しており、この製剤による投薬を不正確にする。当業者は、ＡＵＣによって測定される、この配合経皮製剤に関する薬物暴露が、上記実施例１に記載されているように、経口錠剤の投薬を使用して得られたもののたった約半分であることを認識する。
図４。
実施例３．ネコにおいて食欲を刺激するための局所（経皮）投与用軟膏を使用した治療効能の実証。
本目的に適合するとされる軟膏賦形剤のセットを調製し、本明細書において提供されるある特定の方法における性能について評価した。種々の製剤を評価した。
製剤のインビボでの試験は、動物の耳介（ｅａｒ ｆｌａｐ）（耳介（ｐｉｎｎａ））の内側（前方）面の皮膚に１．０ｍｇ／ｋｇの投薬量を送達するように測定された量の軟膏試験製剤を提供することを典型的には含んだ。別途示さない限り、４匹のネコを各製剤に関して試験した。示した量の経皮軟膏を耳介の表面に手で擦り込んだ。薬物を、皮膚を通して体循環内に吸収させた。静脈血サンプルを測定間隔で採取し、動物の血漿中のミルタザピンの濃度を定量した。食欲及び活動もまた、処置した動物において測定した。ここで結果が報告されている全ての試験において、ネコが活動的であり、処置からの明らかな副作用が無いことが実証された。
Ａ．製剤Ｌの評価
以下のデータは、上記プロトコルによる製剤Ｌの試験を示す。以下の結果は、製剤Ｌが不十分な性能特性を有したことを示した。製剤Ｌは、以下の表に示されている組成を有する：
表１ 製剤Ｌの組成
Figure 0006876003
製剤Ｌによる局所投薬後のミルタザピンの測定した血漿濃度を図５に示す。血漿濃度は、他の製剤、例えば、製剤Ｈ（以下を参照）などによって、または上記経口投薬（図１）によって見られたものより低く、いずれよりも顕著に変動する。
試験製剤Ｌでは、ミルタザピンのピーク血漿濃度は５〜７５ｎｇ／ｍＬ（平均２５ｎｇ／ｍＬ）の範囲であり、ピーク濃度が投薬後１〜１２時間で生じ、曲線下の面積として測定される合計薬物暴露（「ＡＵＣ」）は、７５〜７５０（平均２８０）ｈ＊ｎｇ／ｍＬであり、半減期は、極端な変動性のため、算出できなかった。食欲は、図６に示されるような食物摂食量の増加に現れているように、増加した。製剤Ｌは、本明細書における他の製剤、例えば、製剤Ｈよりも顕著に変動性でありかつ望ましくない低い合計薬物暴露を生じ、製剤Ｌよりも他の製剤が優れていることを実証した。これらのデータは、経皮製剤が、ミルタザピンの効率的な経皮投薬の提供において、他よりも有効であることを明白に示す。
Ｂ．他の経皮製剤の評価
ミルタザピンの経皮投与のさらなる軟膏製剤を評価した。簡潔には、他の製剤を概して以下のように作製した（記載されている具体的なステップは、以下の製剤Ｔ用である）。「ＰＥＧ相」を以下のステップによって調製する：ＰＥＧ４００ＮＦ及びＰＥＧ３３５０ＮＦを１５００ｍＬのビーカーに入れ、標準ブレードによって窒素下で混合し、６０〜７０℃に加熱し、混合を、混合物が視覚的に均一になるまで、窒素下で継続する。次いで、窒素下で混合を継続しながら、混合物を４０〜５０℃に冷却させ、このとき、以下のように調製される「活性相」を添加するまで、混合を、窒素下、当該温度で継続する。６００ｍＬのビーカーにおいて、ジエチレングリコールモノエチルエーテルＮＦ、ＰＥＧ−８カプリル／カプリン酸グリセリルＮＦ、及びオレイルアルコールＮＦを添加し、混合を窒素下で標準ブレードを用いて開始した。混合は、混合物が視覚的に均一になるまで窒素下で継続し、このとき、窒素下での混合は、ブチル化ヒドロキシトルエンＮＦを添加して視覚的に溶解するまで混合しながら継続させる。窒素下で混合を継続しながら、ミルタザピンＵＳＰを添加し、視覚的に均一になるまで混合する。得られた活性相をＰＥＧ相と混合して軟膏を形成する。
概して上記のように作製した軟膏を、所望の投薬量レベルで、対象の動物の耳介に適用した後、血漿サンプルを、典型的には、１４４時間で採取し、ミルタザピン濃度を定量した。食欲及び活動をそれぞれの処置した動物において測定した。ここで結果が報告されている全ての試験において、処置したネコは活動的であり、処置からの明らかな副作用が無いことが実証された。
改良された性能特性を有するミルタザピンの新規の軟膏形態を本明細書において「製剤Ｈ」と称し、これを、概して上記のように調製し、該製剤は、以下の表２に列挙されている成分を含有する。
表２ 製剤Ｈの組成
Figure 0006876003
より少ないミルタザピン（４％の代わりに２％）を含有する別の軟膏製剤は製剤Ｇであり、これは、表３に記載のように以下の組成を有する。
表３ 製剤Ｇの組成
Figure 0006876003
ミルタザピンの経皮投与の別の軟膏製剤は製剤Ｔであり、これは、２％のミルタザピン及び抗酸化剤ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を含有して、ミルタザピンの酸化を防止する（（２５℃及び４０℃で３ヶ月にわたって行う）安定性の研究においてモニタリングされているように、製剤Ｇは、経時劣化する場合がある）。また、製剤ＴはＣ１２−１５アルコールラクテートを有さない。製剤Ｔ及びＨを以下の表４において対比する。
表４ 製剤Ｈ及びＴの組成
Figure 0006876003
Ｄｒｙ Ｆｌｏ ＡＦを含む製剤Ｈを、上記のプロトコルの後、４匹のネコの耳介（ｅａｒ ｆｌａｐ）（耳介（ｐｉｎｎａ））の内側（前方）面の皮膚への適用を通して１．０ｍｇ／ｋｇの投薬量を送達するように測定された量の軟膏製剤Ｈ（表２）を使用してネコにおいて試験した。試験製剤Ｈによる局所投薬後のミルタザピンの血漿濃度を図７にまとめる。製剤Ｈを使用したミルタザピンのピーク血漿濃度は、１０〜３０ｎｇ／ｍＬ（平均２２ｎｇ／ｍＬ）の範囲であり、ピーク濃度が投薬後１〜２４時間で生じ、曲線下の面積として測定される合計薬物暴露（「ＡＵＣ」）は、２５０〜７５０（平均５７３）ｈ＊ｎｇ／ｍＬであり、半減期は、およそ２２時間であった。重要なことに、薬物の吸収速度及びクリアランス速度は、経口製剤の投薬及び市販の配合局所製剤の両方よりも遅い。血漿濃度は、市販の配合製剤によるものよりも、ネコ間でより一貫性があった。ピーク濃度は、毒性に関連するものよりも低かった。これらの組み合わされた特質は、この製剤を、１日１回投薬に、及び皮膚からのより一貫性のある吸収に、理想的なものにする。食欲は、図８に示されるような食物摂食の増加に現れているように、一貫して増加した。
製剤Ｈは、そのため、局所適用に好適なミルタザピン製剤の例示である。適用される材料の体積は、例えば、限定することなく、適用当たり０．０５及び０．３ｍＬの間であってよい。製剤におけるミルタザピンの濃度は、例えば、限定することなく、約２〜約４０ｍｇ／ｍＬの範囲であり得る。
実施例４．ネコにおける食欲の刺激及び体重増加のためのミルタザピン軟膏の治療効能の実証。
研究Ａでは、２０匹の健康な実験ネコを、プラセボ軟膏（４匹のネコ）、製剤Ｇ軟膏（２％）、またはＤｒｙ−Ｆｌｏ ＡＦを含む製剤Ｈ（４％）軟膏にランダム化し、１４日間、耳介において局所投薬した。投薬量は、０．５または１．０ｍｇ／ｋｇであり、１日１回適用した（投薬群当たり８匹のネコ）。研究Ｂでは、２０匹の健康な実験ネコを、軟膏無し（４匹のネコ）またはＤｒｙ−Ｆｌｏ ＴＳ軟膏（２％）を含む製剤Ｔにランダム化し、１４日間、耳介において局所投薬した。投薬量は、０．５または２．０ｍｇ／ｋｇであり、１日１回適用した（投薬群当たり８匹のネコ）。研究Ｂのネコには、軟膏の経口吸収を防止するためにエリザベス朝様式首輪を着用させた。
体重、１日の食物摂食、及びミルタザピン血漿濃度を測定した。結果を表５に示す。ミルタザピン血漿中濃度は、薬物動態モデルから予測される適度の薬物蓄積を示し、製剤を投薬されたネコの中で一貫性がありかつ予測可能であった（図９及び１０）。１日の食物摂食によって測定される食欲は、投薬の１４日間の間に増大した。体重増加の増大及び食物摂取の傾向は、ミルタザピン軟膏を投薬された大部分のネコにおいて見られたが、かかる変化は、プラセボを投薬されたネコにおいては見られなかった（表５）。拒否反応は観察されなかった。製剤Ｇ及びＨの両方が、かかる望ましい傾向を付与した。
１４日投薬の薬物動態結果を表５に示す。研究Ａにおいて、ネコに、軟膏の経口吸収を防止するための首輪を着用させなかった。研究Ｂにおいて、ネコに、経口吸収を防止するためにエリザベス朝様式首輪を着用させた。結果は、２つの研究において同様のＰＫパラメータを示しており、本明細書に記載されている軟膏製剤を使用したときにミルタザピンが経皮吸収されていることを実証している。
表５．局所用ミルタザピン軟膏の複数回投薬の後のＰＫパラメータａ
Figure 0006876003
ａ値は８匹のネコの平均である
実施例５．ネコにおける体重増加の刺激のためのミルタザピンの治療効能の実証。
準最適なボディコンディションスコア及び体重減少の履歴を有するクライアント所有の成体ネコを、Ｄｒｙ−Ｆｌｏ ＴＳを含む製剤Ｔ、または活性薬物の非存在を除いてＤｒｙ−Ｆｌｏ ＴＳを含む製剤Ｔと同一であるプラセボ軟膏にランダム化した。投薬量は２．０ｍｇ／ｋｇであり、耳介に１日１回適用した。ネコを、１日目、２週間及び４週間で体重測定をして４週間監視した。主な比較は体重増加であった。図１１に示すように、ミルタザピンで処置されたネコは、プラセボで処置されたネコと比較して、より大きな体重増加百分率を示した。２週間の時点で、プラセボ処置ネコにおけるベースラインからの体重の百分率変化は、ミルタザピン処置ネコにおける＋３．２５（ｎ＝１３）と対比して−１．６５（ｎ＝１１）であった（ｐ＝０．００４２）。４週間の時点で、プラセボ処置ネコにおけるベースラインからの体重の百分率変化は、ミルタザピン処置ネコにおける＋３．３９（ｎ＝１１）と対比して＋１．４４（ｎ＝１１）であった（ｐ＝０．１３６１）。２週間の時点で大幅な体重減少を経験したプラセボネコを研究から除外し、４週間の時点でのプラセボ投薬ネコにおいて、より早い時点のものと比較して一見して改善された応答が明らかになった。
実施例６．ミルタザピン軟膏を含む容器
本明細書に提供されている軟膏による使用に好適な例示的な非限定的容器は、開口端を有するテーパー状のアルミニウム先端を有するアルミニウムチューブである。当業者は、種々の簡単な構成が可能であること（例えば、スクリュー式キャップ、フリップトップなど）、特定の適用のために選択された実施形態が変動してよいことを理解する。１つの考えとして、軟膏が押し出されるオリフィスのサイズがある。本明細書に提供されている典型的な軟膏を含む１．２７ｍｍのオリフィスでは、１．２５インチのリボン長さの形態で測定される用量が、約０．０４ｇの材料を生じ、該量（２．５インチ）の２倍のリボン長ささえも、いくつかの治療的適用には十分でない場合がある。多くの治療的適用では、例えば、１．２５〜１．５インチの長さのリボンで、平均で約０．０９〜０．１ｍＬを送達する、より大きなオリフィスを備えたチューブを使用することが望ましい場合がある。非限定の例示的オリフィスは、直径１．６〜２ｍｍ、または約１．８ｍｍである。
テーパー状の開口端を有するアルミニウムチューブは、他の簡単な容器タイプよりも薬物の保護がいくぶん劣る場合があるが、プロトタイプ製剤（製剤Ｏ、製剤Ｔと実質的に同様であるが、Ｃ１２−１５アルコールラクテートを含有する；表６）からの安定性のデータは、抗酸化剤、例えば、限定されないがＢＨＴの存在が、好適な製剤を提供するのに十分であることを示している。
表６：製剤Ｏ
Figure 0006876003
例えば、（ｉ）限定されないが、蓋におけるネジ及び密封された単回使用アップリケーターを有するもの、窒素ブランケットパウチ容器などを含めた、種々の密封可能容器、ならびに（ｉｉ）製剤変化により、増大されたさらに強力な抗酸化剤、を含めた、本開示による、種々の添加剤の包含によって保存可能期間が長くなった製剤ならびに容器の選択も提供する。軟膏製造はまた、ミルタザピンの劣化を防止するため窒素ブランケット下で行われてもよい。
以上の発明は、理解の明確さの目的で図示及び例示によっていくらか詳細に記載されているが、詳細な説明及び例は、本発明の範囲を限定するとして解釈されるべきではない。本明細書において列挙されている全ての特許及び科学文献の開示は、参照により全体が明確に組み込まれる。

Claims (52)

  1. 経皮吸収による局所投与を介した、イヌ及びネコにおける、拒食症の処置、食欲の刺激、及び／または体重減少の管理のための医薬製剤であって、０．２〜４重量％のミルタザピン、２０〜８０重量％のポリエチレングリコール、少なくとも２５重量％の浸透促進剤及び可溶化剤の混合物、０．５〜３％のポリジメチルシロキサン流体、及び１〜４重量％のタピオカデンプンポリメチルシルセスキオキサン（Ｄｒｙ Ｆｌｏ ＴＳ）またはオクテニルコハク酸トウモロコシデンプンエステルアルミニウム（Ｄｒｙ Ｆｌｏ ＡＦ）を含む、前記医薬製剤。
  2. 前記製剤が軟膏である、請求項１に記載の医薬製剤。
  3. （ｉ）２重量％のミルタザピン、４０重量％のポリエチレングリコール４００、２０重量％のポリエチレングリコール３３５０、３．５重量％のＣ１２−１５アルコールラクテート、１９重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＤＧＭＥ）、６．５０重量％のＰＥＧ−８カプリル／カプリン酸グリセリル、５重量％のオレイルアルコール、１．５重量％のポリジメチルシロキサン流体、及び２．５重量％のオクテニルコハク酸トウモロコシデンプンエステルアルミニウム（Ｄｒｙ Ｆｌｏ ＡＦ）を含む、製剤Ｇ、
    （ｉｉ）４重量％のミルタザピン、４０重量％のポリエチレングリコール４００、２０重量％のポリエチレングリコール３３５０、１．５重量％のＣ１２−１５アルコールラクテート、１９重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＤＧＭＥ）、６．５重量％のＰＥＧ−８カプリル／カプリン酸グリセリル、５重量％のオレイルアルコール、１．５重量％のポリジメチルシロキサン流体、及び２．５重量％のオクテニルコハク酸トウモロコシデンプンエステルアルミニウム（Ｄｒｙ Ｆｌｏ ＡＦ）を含む、Ｄｒｙ−Ｆｌｏ ＡＦを包含する製剤Ｈ、
    （ｉｉｉ）４重量％のミルタザピン、４０重量％のポリエチレングリコール４００、２０重量％のポリエチレングリコール３３５０、１．５重量％のＣ１２−１５アルコールラクテート、１９重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＤＧＭＥ）、６．５重量％のＰＥＧ−８カプリル／カプリン酸グリセリル、５重量％のオレイルアルコール、１．５重量％のポリジメチルシロキサン流体、及び２．５重量％のタピオカデンプンポリメチルシルセスキオキサン（Ｄｒｙ Ｆｌｏ ＴＳ）を含む、Ｄｒｙ−Ｆｌｏ ＴＳを包含する製剤Ｈ、
    （ｉｖ）２重量％のミルタザピン、４０重量％のポリエチレングリコール４００、２０重量％のポリエチレングリコール３３５０、３．４９重量％のＣ１２−１５アルコールラクテート、１９重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＤＧＭＥ）、６．５重量％のＰＥＧ−８カプリル／カプリン酸グリセリル、５重量％のオレイルアルコール、１．５重量％のポリジメチルシロキサン流体、２．５０重量％のオクテニルコハク酸トウモロコシデンプンエステルアルミニウム（Ｄｒｙ Ｆｌｏ ＡＦ）またはタピオカデンプンポリメチルシルセスキオキサン（Ｄｒｙ Ｆｌｏ ＴＳ）、及び０．０１重量％のブチル化ヒドロキシトルエンを含む、製剤Ｏ、
    （ｖ）２重量％のミルタザピン、４２．０１重量％のポリエチレングリコール４００、２１．４８重量％のポリエチレングリコール３３５０、１９重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＤＧＭＥ）、６．５重量％のＰＥＧ−８カプリル／カプリン酸グリセリル、５重量％のオレイルアルコール、１．５重量％のポリジメチルシロキサン流体、２．５重量％のオクテニルコハク酸トウモロコシデンプンエステルアルミニウム（Ｄｒｙ Ｆｌｏ ＡＦ）、及び０．０１重量％のブチル化ヒドロキシトルエンを含む、Ｄｒｙ−Ｆｌｏ ＡＦを包含する製剤Ｔ、及び
    （ｖｉ）２重量％のミルタザピン、４２．０１重量％のポリエチレングリコール４００、２１．４８重量％のポリエチレングリコール３３５０、１９重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＤＧＭＥ）、６．５重量％のＰＥＧ−８カプリル／カプリン酸グリセリル、５重量％のオレイルアルコール、１．５重量％のポリジメチルシロキサン流体、２．５重量％のタピオカデンプンポリメチルシルセスキオキサン（Ｄｒｙ Ｆｌｏ ＴＳ）、及び０．０１重量％のブチル化ヒドロキシトルエンを含む、Ｄｒｙ−Ｆｌｏ ＴＳを包含する製剤Ｔ
    からなる群から選択される、請求項１または２に記載の医薬製剤。
  4. 請求項１〜３のいずれか一項に記載の製剤を適用する方法であって、イヌまたはネコの皮膚に、皮膚の表面から体循環内への治療有効用量のミルタザピンの経皮吸収を生じさせるのに十分な用量の前記製剤を局所投与することを含む、前記方法。
  5. 単回１日用量で投与されるミルタザピンの投薬量が、処置される前記イヌまたはネコの体重ｋｇ当たり０．０５〜２ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項４に記載の方法。
  6. 皮膚に置かれている軟膏が、０．０５〜５．０ｍｌ／用量の体積で適用される、請求項４または請求項５に記載の方法。
  7. 投与される前記用量が、ネコ当たり０．２及び５ｍｇの間、またはイヌ当たり０．５及び５０ｍｇの間である、請求項４に記載の方法。
  8. 投薬形態が、１０ｎｇ／ｍｌ〜１５０ｎｇ／ｍｌ、または１０ｎｇ／ｍｌ〜１２０ｎｇ／ｍｌ、または１０ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌ、または１０ｎｇ／ｍｌ〜６０ｎｇ／ｍｌ、または１０ｎｇ／ｍｌ〜３０ｎｇ／ｍｌの範囲のミルタザピンピーク血漿中濃度を一般に提供する、請求項４〜７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 投薬形態が、耳介への前記製剤の投与直後の２４時間の期間において少なくとも６時間にわたって少なくとも１０ｎｇ／ｍｌ、または、耳介への前記製剤の投与直後の２４時間の期間において少なくとも６〜１２時間にわたって１０ｎｇ／ｍｌ〜３０ｎｇ／ｍｌの範囲のミルタザピン血漿中濃度を一般に提供する、請求項４〜８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 投薬形態が、４５０〜６５０ｈ＊ｎｇ／ｍｌ／用量の範囲、または耳介への前記製剤の投与直後の２４時間の期間において３００〜１２００ｈ＊ｎｇ／ｍｌの範囲、または耳介への前記製剤の投与直後の２４時間の期間において３００〜１０００ｈ＊ｎｇ／ｍｌの範囲のミルタザピンＡＵＣを一般に提供する、請求項４〜９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記イヌまたはネコが、拒食症、体重減少、腎不全に続発して低下したボディコンディションスコア、肝障害、手術の結果、歯の疾患、新生組織形成、老齢、または他の急性もしくは慢性状態に悩まされている、請求項４〜１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記用量が、１日１回、または１日おきに、または１週間に１回、または２週間毎に１回、または月１回適用される、請求項４〜１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記製剤が、湿気、空気、及び／または光から前記製剤を保護する容器において提供される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  14. 前記容器がデバイスであり、該デバイスが、ユーザーによるその始動によって０．０５及び２．０ｍＬの間の範囲の体積の薬物製品を繰り返しかつ一貫して分配させることが可能である、請求項１３に記載の医薬製剤。
  15. イヌまたはネコにおいて、拒食症を処置し、食欲を刺激し、及び／または体重減少を管理する方法であって、経皮吸収による局所投与のための軟膏を、前記イヌまたはネコの皮膚に適用することを含み、
    前記軟膏が、０．２〜４重量％のミルタザピン、２０〜８０重量％のポリエチレングリコール、少なくとも２５重量％の浸透促進剤及び可溶化剤の混合物、０．５〜３％のポリジメチルシロキサン流体、及び１〜４重量％のタピオカデンプンポリメチルシルセスキオキサン（Ｄｒｙ Ｆｌｏ ＴＳ）またはオクテニルコハク酸トウモロコシデンプンエステルアルミニウム（Ｄｒｙ Ｆｌｏ ＡＦ）を含む、前記方法。
  16. 前記適用が、皮膚の表面から体循環内への治療有効用量のミルタザピンの経皮吸収を生じさせる、請求項１５に記載の方法。
  17. 単回１日用量で投与されるミルタザピンの投薬量が、処置される前記イヌまたはネコの体重ｋｇ当たり０．０５〜２ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項１５または請求項１６に記載の方法。
  18. 前記軟膏が、０．０５〜２．０ｍｌ／用量の体積で適用される、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 投与される前記用量が、ネコ当たり０．２及び５ｍｇの間、またはイヌ当たり０．５及び５０ｍｇの間である、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記軟膏が、１０ｎｇ／ｍｌ〜１５０ｎｇ／ｍｌ、または１０ｎｇ／ｍｌ〜１２０ｎｇ／ｍｌ、または１０ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌ、または１０ｎｇ／ｍｌ〜６０ｎｇ／ｍｌ、または１０ｎｇ／ｍｌ〜３０ｎｇ／ｍｌの範囲のミルタザピンピーク血漿中濃度を提供する、請求項１５〜１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記軟膏が、耳介への前記製剤の投与直後の２４時間の期間において少なくとも６時間にわたって少なくとも１０ｎｇ／ｍｌ、または皮膚への前記軟膏の適用直後の２４時間の期間において少なくとも６〜１２時間にわたって１０ｎｇ／ｍｌ〜３０ｎｇ／ｍｌの範囲のミルタザピン血漿中濃度を提供する、請求項１５〜２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. 前記軟膏が、耳介に適用される、請求項１５〜２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. ４５０〜６５０ｈ＊ｎｇ／ｍｌ／用量の範囲、または耳介への前記製剤の投与直後の２４時間の期間において３００〜１２００ｈ＊ｎｇ／ｍｌの範囲、または耳介への前記製剤の投与直後の２４時間の期間において３００〜１０００ｈ＊ｎｇ／ｍｌの範囲のミルタザピンＡＵＣを一般に提供する、請求項１５〜２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記可溶化剤が、ＤＧＭＥ、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、及びオレイルアルコールから選択される、請求項１５〜２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記浸透促進剤が、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＤＧＭＥ）及びＰＥＧ−８カプリル／カプリン酸グリセリル（Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標））から選択される、請求項１５〜２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記軟膏が、
    （ｉ）２重量％のミルタザピン、４０重量％のポリエチレングリコール４００、２０重量％のポリエチレングリコール３３５０、３．５重量％のＣ１２−１５アルコールラクテート、１９重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＤＧＭＥ）、６．５０重量％のＰＥＧ−８カプリル／カプリン酸グリセリル、５重量％のオレイルアルコール、１．５重量％のポリジメチルシロキサン流体、及び２．５重量％のオクテニルコハク酸トウモロコシデンプンエステルアルミニウム（Ｄｒｙ Ｆｌｏ ＡＦ）を含む、製剤Ｇ、
    （ｉｉ）４重量％のミルタザピン、４０重量％のポリエチレングリコール４００、２０重量％のポリエチレングリコール３３５０、１．５重量％のＣ１２−１５アルコールラクテート、１９重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＤＧＭＥ）、６．５重量％のＰＥＧ−８カプリル／カプリン酸グリセリル、５重量％のオレイルアルコール、１．５重量％のポリジメチルシロキサン流体、及び２．５重量％のオクテニルコハク酸トウモロコシデンプンエステルアルミニウム（Ｄｒｙ Ｆｌｏ ＡＦ）を含む、Ｄｒｙ−Ｆｌｏ ＡＦを包含する製剤Ｈ、
    （ｉｉｉ）４重量％のミルタザピン、４０重量％のポリエチレングリコール４００、２０重量％のポリエチレングリコール３３５０、１．５重量％のＣ１２−１５アルコールラクテート、１９重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＤＧＭＥ）、６．５重量％のＰＥＧ−８カプリル／カプリン酸グリセリル、５重量％のオレイルアルコール、１．５重量％のポリジメチルシロキサン流体、及び２．５重量％のタピオカデンプンポリメチルシルセスキオキサン（Ｄｒｙ Ｆｌｏ ＴＳ）を含む、Ｄｒｙ−Ｆｌｏ ＴＳを包含する製剤Ｈ、
    （ｉｖ）２重量％のミルタザピン、４０重量％のポリエチレングリコール４００、２０重量％のポリエチレングリコール３３５０、３．４９重量％のＣ１２−１５アルコールラクテート、１９重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＤＧＭＥ）、６．５重量％のＰＥＧ−８カプリル／カプリン酸グリセリル、５重量％のオレイルアルコール、１．５重量％のポリジメチルシロキサン流体、２．５０重量％のオクテニルコハク酸トウモロコシデンプンエステルアルミニウム（Ｄｒｙ Ｆｌｏ ＡＦ）またはタピオカデンプンポリメチルシルセスキオキサン（Ｄｒｙ Ｆｌｏ ＴＳ）、及び０．０１重量％のブチル化ヒドロキシトルエンを含む、製剤Ｏ、
    （ｖ）２重量％のミルタザピン、４２．０１重量％のポリエチレングリコール４００、２１．４８重量％のポリエチレングリコール３３５０、１９重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＤＧＭＥ）、６．５重量％のＰＥＧ−８カプリル／カプリン酸グリセリル、５重量％のオレイルアルコール、１．５重量％のポリジメチルシロキサン流体、２．５重量％のオクテニルコハク酸トウモロコシデンプンエステルアルミニウム（Ｄｒｙ Ｆｌｏ ＡＦ）、及び０．０１重量％のブチル化ヒドロキシトルエンを含む、Ｄｒｙ−Ｆｌｏ ＡＦを包含する製剤Ｔ、及び
    （ｖｉ）２重量％のミルタザピン、４２．０１重量％のポリエチレングリコール４００、２１．４８重量％のポリエチレングリコール３３５０、１９重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＤＧＭＥ）、６．５重量％のＰＥＧ−８カプリル／カプリン酸グリセリル、５重量％のオレイルアルコール、１．５重量％のポリジメチルシロキサン流体、２．５重量％のタピオカデンプンポリメチルシルセスキオキサン（Ｄｒｙ Ｆｌｏ ＴＳ）、及び０．０１重量％のブチル化ヒドロキシトルエンを含む、Ｄｒｙ−Ｆｌｏ ＴＳを包含する製剤Ｔ
    からなる群から選択される、請求項１５〜２３のいずれか一項に記載の方法。
  27. ２０〜７０％、または３０〜８０％、または３０〜７０％、または４０〜８０％、または４０〜７０％、または５０〜８０％、または５０〜７０％のポリエチレングリコールを含む、請求項１〜２、１３、及び１４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  28. 前記ポリエチレングリコールが、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール３３５０、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール２０００、またはポリエチレングリコール６０００の１以上を含む、請求項２７に記載の医薬製剤。
  29. 前記ポリエチレングリコールが、ポリエチレングリコール４００を含む、請求項２８に記載の医薬製剤。
  30. 前記ポリエチレングリコールが、ポリエチレングリコール３３５０を含む、請求項２８または請求項２９に記載の医薬製剤。
  31. 前記ポリエチレングリコールが、ポリエチレングリコール４００及びポリエチレングリコール３３５０を含む、請求項２８〜３０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  32. 前記製剤が３０〜５０％のポリエチレングリコール４００及び１０〜３０％のポリエチレングリコール３３５０を含む、請求項３１に記載の医薬製剤。
  33. 前記製剤が３０〜４５％のポリエチレングリコール４００及び２０〜２５％のポリエチレングリコール３３５０を含む、請求項３２に記載の医薬製剤。
  34. 前記製剤が、可溶化剤及び／または浸透促進剤として、１５〜２５％のジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＤＧＭＥ）を含む、請求項２７〜３３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  35. 前記製剤が、可溶化剤及び／または浸透促進剤として、５〜１０％のＰＥＧ−８カプリル／カプリン酸グリセリルを含む、請求項２７〜３４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  36. 前記製剤が、可溶化剤として、３〜８％のオレイルアルコールを含む、請求項２７〜３５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  37. 前記製剤が１〜４％のタピオカデンプンポリメチルシルセスキオキサン（Ｄｒｙ Ｆｌｏ ＴＳ）を含む、請求項２７〜３６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  38. 前記製剤がエタノールを含まない、請求項２７〜３７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  39. 前記製剤がヒドロキシプロピルセルロースを含まない、請求項２７〜３８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  40. 前記製剤が、２０〜８０％、または２０〜７０％、または３０〜８０％、または３０〜７０％、または４０〜８０％、または４０〜７０％、または５０〜８０％、または５０〜７０％のポリエチレングリコールを含む、請求項４〜１２及び１５〜２５のいずれか一項に記載の方法。
  41. 前記ポリエチレングリコールが、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール３３５０、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール２０００、またはポリエチレングリコール６０００の１以上を含む、請求項４０に記載の方法。
  42. 前記ポリエチレングリコールが、ポリエチレングリコール４００を含む、請求項４１に記載の方法。
  43. 前記ポリエチレングリコールが、ポリエチレングリコール３３５０を含む、請求項４０または請求項４１に記載の方法。
  44. 前記ポリエチレングリコールが、ポリエチレングリコール４００及びポリエチレングリコール３３５０を含む、請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の方法。
  45. 前記製剤が、３０〜５０％のポリエチレングリコール４００及び１０〜３０％のポリエチレングリコール３３５０を含む、請求項４４に記載の方法。
  46. 前記製剤が、３０〜４５％のポリエチレングリコール４００及び２０〜２５％のポリエチレングリコール３３５０を含む、請求項４４に記載の方法。
  47. 前記製剤が、可溶化剤及び／または浸透促進剤として、１５〜２５％のジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＤＧＭＥ）を含む、請求項４０〜４６のいずれか一項に記載の方法。
  48. 前記製剤が、可溶化剤及び／または浸透促進剤として、５〜１０％のＰＥＧ−８カプリル／カプリン酸グリセリルを含む、請求項４０〜４７のいずれか一項に記載の方法。
  49. 前記製剤が、可溶化剤として、３〜８％のオレイルアルコールを含む、請求項４０〜４８のいずれか一項に記載の方法。
  50. 前記製剤が、１〜４％のタピオカデンプンポリメチルシルセスキオキサン（Ｄｒｙ Ｆｌｏ ＴＳ）を含む、請求項４０〜４９のいずれか一項に記載の方法。
  51. 前記製剤がエタノールを含まない、請求項４０〜５０のいずれか一項に記載の方法。
  52. 前記製剤がヒドロキシプロピルセルロースを含まない、請求項４０〜５１のいずれか一項に記載の方法。
JP2017563506A 2015-02-27 2016-02-26 イヌ及びネコにおける、食欲の刺激、体重減少の管理、及び拒食症の処置 Active JP6876003B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562126188P 2015-02-27 2015-02-27
US62/126,188 2015-02-27
PCT/US2016/019730 WO2016138357A1 (en) 2015-02-27 2016-02-26 Stimulation of appetite, management of weight loss, and treatment of anorexia in dogs and cats

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2018507911A JP2018507911A (ja) 2018-03-22
JP2018507911A5 JP2018507911A5 (ja) 2020-07-16
JP6876003B2 true JP6876003B2 (ja) 2021-05-26

Family

ID=56789326

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017563506A Active JP6876003B2 (ja) 2015-02-27 2016-02-26 イヌ及びネコにおける、食欲の刺激、体重減少の管理、及び拒食症の処置

Country Status (14)

Country Link
US (1) US10603272B2 (ja)
EP (1) EP3261645B1 (ja)
JP (1) JP6876003B2 (ja)
AU (1) AU2016222550B2 (ja)
CA (1) CA3013771C (ja)
DK (1) DK3261645T3 (ja)
ES (1) ES2874549T3 (ja)
HR (1) HRP20211040T1 (ja)
HU (1) HUE055000T2 (ja)
PL (1) PL3261645T3 (ja)
PT (1) PT3261645T (ja)
RS (1) RS62055B1 (ja)
SI (1) SI3261645T1 (ja)
WO (1) WO2016138357A1 (ja)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10765863B2 (en) 2015-02-24 2020-09-08 Elira, Inc. Systems and methods for using a transcutaneous electrical stimulation device to deliver titrated therapy
US10376145B2 (en) 2015-02-24 2019-08-13 Elira, Inc. Systems and methods for enabling a patient to achieve a weight loss objective using an electrical dermal patch
US10864367B2 (en) 2015-02-24 2020-12-15 Elira, Inc. Methods for using an electrical dermal patch in a manner that reduces adverse patient reactions
US10463854B2 (en) 2015-02-24 2019-11-05 Elira, Inc. Systems and methods for managing symptoms associated with dysmenorrhea using an electro-dermal patch
US20220062621A1 (en) 2015-02-24 2022-03-03 Elira, Inc. Electrical Stimulation-Based Weight Management System
WO2018081423A1 (en) * 2016-10-26 2018-05-03 Elira, Inc. Systems and methods for using a transcutaneous electrical stimulation device to deliver titrated therapy
JP7581227B2 (ja) * 2019-03-19 2024-11-12 カーギル インコーポレイテッド 高油含有量の局所パーソナルケア製品
CN112107584A (zh) * 2020-07-17 2020-12-22 上海信元动物药品有限公司 治疗宠物恶心呕吐、食欲减退的米氮平制剂组成及其工艺

Family Cites Families (118)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0431663T3 (da) 1989-12-06 1994-03-07 Akzo Nobel Nv Stabiliserende opløsninger af psykotrope midler
EP0813873B1 (en) 1996-06-19 2002-02-13 Akzo Nobel N.V. Pharmaceutical composition comprising mirtazapine and one or more selective serotonin reuptake inhibitors
EP1829539A3 (en) 1996-11-05 2008-02-20 HEADEXPLORER ApS A method for treating tension-type headache
US20030077227A1 (en) 1997-10-01 2003-04-24 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the central nervous system
US6228864B1 (en) 1997-10-28 2001-05-08 Vivus, Inc. Administration of 5-HT receptor agonists and antagonists, to treat premature ejaculation
JP2001522891A (ja) 1997-11-14 2001-11-20 アクゾ・ノベル・エヌ・ベー 睡眠時無呼吸を治療するためのミルタザピンの使用
DK1066036T3 (da) 1998-02-27 2006-08-21 Univ Illinois Midler med serotoninrelateret aktivitet til behandling af sövnapnö
DE69913116T2 (de) 1998-04-02 2004-06-03 Akzo Nobel N.V. Orale flüssige lösung enthaltend das antidepressivum mirtazapine
US6211171B1 (en) 1998-05-19 2001-04-03 Dalhousie University Use of antidepressants for local analgesia
AU781221B2 (en) 1999-04-19 2005-05-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds
TR200103035T2 (tr) 1999-04-19 2002-01-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Yeni piperazin halkası sentezi.
US6245782B1 (en) 1999-05-17 2001-06-12 Heartdrug Research L.L.C. Methods of inhibiting platelet activation with selective serotonin reuptake inhibitors
CN1355698A (zh) 1999-06-15 2002-06-26 呼吸器有限公司 可用作治疗有关支气管收缩的机能障碍的药物的化合物
US6281207B1 (en) 1999-09-15 2001-08-28 Reed Richter Treatment of movement disorders by administration of mirtazapine
TWI256309B (en) 1999-10-13 2006-06-11 Akzo Nobel Nv New formulation of mirtazapine
WO2001038329A1 (en) 1999-11-24 2001-05-31 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Anhydrous mirtazapine crystals and process for producing the same
AU6474200A (en) 1999-12-13 2001-06-18 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Process for the preparation of a pyridinemethanol compound
US20050074487A1 (en) 1999-12-16 2005-04-07 Tsung-Min Hsu Transdermal and topical administration of drugs using basic permeation enhancers
BR0108261A (pt) 2000-02-11 2003-03-05 Akzo Nobel Nv Uso de mirtazapina, método de tratamento de um distúrbio do sono em um indivìduo, e, kit para paciente para o tratamento de distúrbios do sono
US7678387B2 (en) 2000-06-06 2010-03-16 Capricorn Pharma, Inc. Drug delivery systems
US6375982B1 (en) 2000-07-05 2002-04-23 Capricorn Pharma, Inc. Rapid-melt semi-solid compositions, methods of making same and method of using same
US20020072602A1 (en) 2000-07-07 2002-06-13 Claude Singer Micronized mirtazapine
US7074961B2 (en) 2000-09-26 2006-07-11 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Antidepressants and their analogues as long-acting local anesthetics and analgesics
US6495154B1 (en) 2000-11-21 2002-12-17 Vivus Inc. On demand administration of clomipramine and salts thereof to treat premature ejaculation
US6660730B2 (en) 2000-11-27 2003-12-09 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Anhydrous mirtazapine and process for preparing the same
DE60224078T2 (de) 2001-02-12 2008-12-04 N.V. Organon Verwendung von Mirtazapin zur Verbesserung der Behandlung von Menschen mit starken Depressionen, welche Träger des Gens für Apolipoprotein E4 sind.
JP2005501808A (ja) 2001-03-01 2005-01-20 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ミルタザピン中間体の製造方法
US7090830B2 (en) 2001-05-24 2006-08-15 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Drug condensation aerosols and kits
ITMI20011446A1 (it) 2001-07-06 2003-01-06 Altergon Sa Composizioni farmaceutiche di principi attivi suscettibili di somministrazione illecita
WO2007064311A1 (en) 2001-07-10 2007-06-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Micronized mirtazapine
DE10153078A1 (de) 2001-10-30 2003-05-22 Degussa Verwendung von Granulaten auf Basis von pyrogen hergestelltem Siliciumdioxid in pharmazeutischen Zusammensetzungen
EP1941878A1 (en) 2002-01-10 2008-07-09 Biovail Laboratories International Srl Sedative non-benzodiazepine formulations
AU2003213787A1 (en) 2002-03-06 2003-09-22 Cellegy Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of anorectal disorders
US20030194420A1 (en) 2002-04-11 2003-10-16 Richard Holl Process for loading a drug delivery device
FR2842734A1 (fr) 2002-07-24 2004-01-30 Ethypharm Sa Procede pour diminuer la variabilite de la biodisponibilite d'un medicament a administration orale et compositions pharmaceutiques a administration orale
US20120156144A1 (en) 2002-10-25 2012-06-21 Foamix Foamable Compositions, Kits and Methods for Hyperhidrosis
CA2504329C (en) 2002-11-01 2013-08-20 Biodelivery Sciences International, Inc. Geodate delivery vehicles
US20050013845A1 (en) 2002-11-12 2005-01-20 Warren Stephen L. Adhesive bioerodible ocular drug delivery system
US20040214215A1 (en) 2003-03-07 2004-10-28 Yu Ruey J. Bioavailability and improved delivery of alkaline pharmaceutical drugs
US20040192754A1 (en) 2003-03-24 2004-09-30 Shapira Nathan Andrew Methods for treating idiopathic hyperhidrosis and associated conditions
JP4739217B2 (ja) 2003-05-07 2011-08-03 サムヤン コーポレイション 速く溶ける錠剤を製造するための高可塑性顆粒
US7041826B2 (en) 2003-06-02 2006-05-09 Aurobindo Pharma Ltd. Process for preparing 1-methyl-3-phenylpiperazine using a novel intermediate
UA83666C2 (ru) 2003-07-10 2008-08-11 Н.В. Органон Способ получения энантиомерно чистого миртазапина
AU2003903597A0 (en) 2003-07-11 2003-07-24 Jakov Vaisman Treatment of premature ejaculation
DE10334188B4 (de) 2003-07-26 2007-07-05 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen
US7838029B1 (en) 2003-07-31 2010-11-23 Watson Laboratories, Inc. Mirtazapine solid dosage forms
MXPA06001776A (es) 2003-08-15 2007-09-07 Qlt Usa Inc Sistema de suministro de farmaco transmucosal biocorrosivo, adhesivo.
EP1670441A4 (en) 2003-10-07 2012-05-02 Andrx Pharmaceuticals Llc FAST RESOLUTION FORMULATION
EP1689371A2 (en) 2003-11-25 2006-08-16 Aurobindo Pharma Limited Pharmaceutical compositions of mirtazapine
WO2005063213A1 (en) 2003-12-19 2005-07-14 Biodelivery Sciences International, Inc. Rigid liposomal cochleate and methods of use and manufacture
US7713959B2 (en) 2004-01-13 2010-05-11 Duke University Compositions of an anticonvulsant and mirtazapine to prevent weight gain
US8436029B2 (en) 2004-03-19 2013-05-07 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical forms, and methods of making and using the same
TW200538100A (en) 2004-04-21 2005-12-01 Akzo Nobel Nv Mirtazapine salts
DE102004034043A1 (de) 2004-07-13 2006-02-09 Krka Tovarna Zdravil, D.D. Feste pharmazeutische Zusammensetzung, die Mirtazapin enthält
ES2246161B1 (es) 2004-07-22 2007-04-01 Medichem, S.A. Proceso mejorado para la fabricacion de mirtazapina.
EP1776121A2 (en) 2004-08-13 2007-04-25 Omeros Corporation Treatment for methamphetamine addiction and reduction of methamphetamine use using serotonin antagonists
US20060127479A1 (en) 2004-10-08 2006-06-15 Natrajan Kumaraperumal Solvent free taste masked pharmaceutical compositions
TW200631584A (en) 2004-11-15 2006-09-16 Akzo Nobel Nv A medicament related to mirtazapine for the treatment of hot flush
US8574626B2 (en) 2004-12-03 2013-11-05 Osmotica Kereskedelmi és Szolgáltató KFT Osmotic device containing amantadine and an osmotic salt
CN101132777A (zh) 2004-12-20 2008-02-27 科利吉姆制药公司 用于睡眠障碍的药物组合物
WO2006088305A1 (en) 2005-02-15 2006-08-24 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Gastric-retentive controlled release mono-matrix tablet
EP1879027B1 (en) 2005-04-27 2013-06-12 CytoPathfinder, Inc. Agent for preventing and treating pancreatitis
US20090306046A1 (en) 2005-06-27 2009-12-10 N.V. Organon Method of treatment of hormone depletion induced vasomotor symptoms
US20080200533A1 (en) 2005-07-04 2008-08-21 Ramu Krishnan Drug or Pharmaceutical Compounds and a Preparation Thereof
WO2007012154A1 (en) 2005-07-27 2007-02-01 Carlos Henrique Horta Lima Pharmaceutical preparation containing an acetylcholinesterase ihibitor and an antidepressant with 5-ht and alpha-2-adrenoceptor blocking properties.
WO2007019880A1 (en) 2005-08-18 2007-02-22 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Use of a selective inhibitor of norepinephrine reuptake for treating respiratory disorders resulting from rett syndrome
US20070041905A1 (en) 2005-08-19 2007-02-22 Hoffman Rebecca S Method of treating depression using a TNF-alpha antibody
CN102126982A (zh) 2005-09-26 2011-07-20 住友化学株式会社 光学活性的哌嗪化合物的制造方法
US20070092586A1 (en) 2005-10-26 2007-04-26 Alamo Pharmaceuticals Compositions and methods for the administration psychotropic drugs which modulate body weight
US20080287774A1 (en) 2005-11-06 2008-11-20 Rachel Katz-Brull Magnetic Resonance Imaging and Spectroscopy Means and Methods Thereof
US8158152B2 (en) 2005-11-18 2012-04-17 Scidose Llc Lyophilization process and products obtained thereby
WO2007057508A2 (en) 2005-11-18 2007-05-24 Orion Corporation Treatment of pain with a combination of an alpha2 -adrenoceptor antagonist such as atipemezole or fipamezoiie and an opioid receptor agonist, such as tramadol
CA2630624C (en) 2005-11-22 2013-08-06 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions and methods for increasing insulin sensitivity
EP1792618A1 (en) 2005-11-30 2007-06-06 Rainer Freynhagen R-mirtazapine for the treatment of pain
US7541371B2 (en) 2006-02-20 2009-06-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for treating a motor neuron disease
EP1993556A1 (en) 2006-03-06 2008-11-26 N.V. Organon An improved method of weaning from hormonal treatment of hormone depletion induced vasomotor symptoms
FR2900339B1 (fr) 2006-04-28 2008-07-25 Univ Claude Bernard Lyon I Eta Utilisation d'un compose qui induit une augmentation du taux de serotonine libre dans l'organisme, pour la preparation d'un medicament destine a traiter des degenerescences du muscle squelettique
TW200808804A (en) 2006-05-22 2008-02-16 Organon Nv Mirtazapine for the treatment of neuropathic pain
US20070270413A1 (en) 2006-05-22 2007-11-22 N.V. Organon Mirtazapine for the treatment of neuropathic pain
US20080118553A1 (en) 2006-06-12 2008-05-22 Anton Frenkel Tannate salt form of polypeptide mixtures, their preparation and use
DE102006027792A1 (de) 2006-06-16 2007-12-20 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Antidepressiva-Kombinations-Wafer
US20080014252A1 (en) 2006-07-14 2008-01-17 Delprete Keith Topical compositions with long lasting effect
WO2008060397A2 (en) 2006-11-03 2008-05-22 Noven Therapeutics, Llc Method of treating thermoregulatory disfunction
WO2008062021A1 (en) 2006-11-22 2008-05-29 N.V. Organon Vaginal delivery system for mirtazapine
US20100016322A1 (en) 2007-02-28 2010-01-21 Nagesh Nagaraju Water Dispersible Pharmaceutical Formulation and Process for Preparing The Same
WO2008116165A2 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Next Safety, Inc. Methods and systems of delivering medication via inhalation
JP5192707B2 (ja) 2007-03-22 2013-05-08 住友化学株式会社 ミルタザピンの製造方法
EP2102203B1 (en) 2007-04-11 2016-02-17 Merck Sharp & Dohme B.V. A method for the preparation of an enantiomerically pure benzazepine
US7994314B2 (en) 2007-04-11 2011-08-09 N.V. Organon Method for the preparation of an enantiomerically pure benzazepine
CN101679431B (zh) 2007-04-11 2013-08-14 Msd欧斯股份有限公司 制备四环苯并氮杂卓的对映异构体的方法
US20080255348A1 (en) 2007-04-11 2008-10-16 N.V. Organon Method for the preparation of an enantiomer of a tetracyclic benzazepine
WO2009018088A2 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Link Medicine Corporation Imaging of alpha-synuclein
WO2009055001A2 (en) 2007-10-23 2009-04-30 Fred Hutchinson Cancer Research Center Methods of treating aging and methods of screening candidate agents therefor
CA2704117C (en) 2007-11-02 2015-11-17 Acrux Dds Pty Ltd Transdermal delivery system
BRPI0908539B8 (pt) 2008-02-28 2021-05-25 Scherer Technologies Llc R P processo para a preparação de uma forma sólida rápida de dosagem da dispersão, oral de alprazolam
EP2344498A1 (en) 2008-10-22 2011-07-20 Watson Pharma Private Limited Process for the preparation of 1- ( 3-hydroxymethylpyrid-2 -yl ) -2 -phenyl-4-methylpiperazine and mirtazapine
AU2010203461A1 (en) 2009-01-09 2011-07-28 President And Fellows Of Harvard College Fluorine containing compounds and methods of use thereof
US20110053913A1 (en) 2009-06-25 2011-03-03 Khem Jhamandas Methods and Therapies for Alleviating Pain
WO2011091050A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Nektar Therapeutics Oligomer-tricyclic conjugates
GB201003766D0 (en) 2010-03-05 2010-04-21 Univ Strathclyde Pulsatile drug release
GB201003731D0 (en) 2010-03-05 2010-04-21 Univ Strathclyde Immediate/delayed drug delivery
GB201003734D0 (en) 2010-03-05 2010-04-21 Univ Strathclyde Delayed prolonged drug delivery
EP2377522B1 (en) 2010-04-15 2013-01-16 Sanovel Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Orally disintegrating tablet formulations of mirtazapine and process for preparing the same
CA2808836C (en) 2010-08-23 2020-05-12 Darren Rubin Systems and methods of aerosol delivery with airflow regulation
DE102010049706A1 (de) 2010-10-28 2012-05-03 Hexal Ag Herstellung orodispersibler Filme
JP5073124B2 (ja) 2010-12-07 2012-11-14 祐徳薬品工業株式会社 ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬含有経皮吸収型貼付製剤
EP2508174A1 (en) 2011-04-06 2012-10-10 Ljiljana Sovic Brkicic Pharmaceutical composition
GB2503187A (en) 2011-09-15 2013-12-25 Univ Sussex Composition for use in the treatment of neurodevelopmental disorders
US20130274247A1 (en) 2012-04-17 2013-10-17 Jessica Quimby Mirtazapine as an Appetite Stimulant for Cats
JPWO2013183407A1 (ja) * 2012-06-05 2016-01-28 祐徳薬品工業株式会社 ミルタザピン含有経皮吸収型貼付製剤
EP2690102A1 (en) 2012-07-24 2014-01-29 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Bicyclic aza-amides for treatment of psychiatric disorders
US20140271923A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Christopher Brian Reid Compositions & formulations for preventing and treating chronic diseases that cluster in patients such as cardiovascular disease, diabetes, obesity, polycystic ovary syndrome, hyperlipidemia and hypertension, as well as for preventing and treating other diseases and conditions
US20140271727A1 (en) 2013-03-18 2014-09-18 National Yang-Ming University Method of using an antidepressant for increasing immunity of a subject and treating cancer
US20160128944A1 (en) 2013-06-04 2016-05-12 Vyome Biosciences Pvt. Ltd. Coated particles and compositions comprising same
EP2856934A1 (en) 2013-10-04 2015-04-08 Les Laboratoires Servier Biomarkers for the prediction of long term remission in depression
GB201320675D0 (en) 2013-11-22 2014-01-08 Univ Nottingham Composition
KR102373288B1 (ko) 2013-12-03 2022-03-10 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 신규한 방법
FR3015289B1 (fr) 2013-12-20 2017-01-13 Virbac Mirtazapine injectable

Also Published As

Publication number Publication date
JP2018507911A (ja) 2018-03-22
DK3261645T3 (da) 2021-06-07
HRP20211040T1 (hr) 2021-10-01
EP3261645B1 (en) 2021-04-28
RS62055B1 (sr) 2021-07-30
CA3013771C (en) 2024-01-02
AU2016222550B2 (en) 2020-07-16
PL3261645T3 (pl) 2021-12-06
PT3261645T (pt) 2021-06-17
WO2016138357A1 (en) 2016-09-01
AU2016222550A1 (en) 2017-08-31
SI3261645T1 (sl) 2021-08-31
ES2874549T3 (es) 2021-11-05
EP3261645A1 (en) 2018-01-03
CA3013771A1 (en) 2016-09-01
US20180021251A1 (en) 2018-01-25
US10603272B2 (en) 2020-03-31
HUE055000T2 (hu) 2021-10-28
EP3261645A4 (en) 2018-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6876003B2 (ja) イヌ及びネコにおける、食欲の刺激、体重減少の管理、及び拒食症の処置
BRPI0619919A2 (pt) composições terapêuticas
CA2713199C (en) Topical formulation
US10456568B2 (en) Method of treating infections, diseases or disorders of nail unit
CN102133180B (zh) 一种甾体5α-还原酶抑制剂长效注射制剂及其制备方法
CA3013751C (en) Compositions and methods for treatment and prevention of pyrexia in horses
JP6276429B2 (ja) ペルゴリドの経皮製剤およびその使用
JP2018530597A (ja) フルベストラント組成物
WO2021123121A1 (en) Lipid-based compositions comprising lipophilic salts and acidic ph modifiers

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20190219

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20191203

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20200225

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20200420

A524 Written submission of copy of amendment under article 19 pct

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524

Effective date: 20200602

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20201117

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711

Effective date: 20201202

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20201202

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20210205

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20210330

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20210423

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6876003

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE

Ref document number: 6876003

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250