JP6972008B2 - 動電学的な経皮及び経粘膜送達の促進装置 - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
本出願は、その開示全体を参照によって本明細書に援用する２０１５年１２月２９日に出願した米国特許仮出願第６２／２７２，１８３号明細書、及び、２０１５年１２月１７日に出願した米国特許仮出願第６２／２６８，８１６号明細書の優先権を主張するものである。

本発明は、薬物を投与するための医療機器に関し、特に、薬物を貯蔵するためのリザーバと、電極に電気的に結合された電流ドライバと、振動子に電気的に結合された発振ドライバとを含み、電極が、リザーバと流体連通する少なくとも１つのチャネルを形成する、医療機器に関する。

皮膚、爪又は他の生物学的組織を介して薬物又は他の薬剤を投与することは、長い間望まれてきた。これにより、薬物又は他の薬剤が、人体内の冒された局所的な表面領域及び標的領域までより直接送達されることが可能になる。経皮又は皮内の薬物送達を含む、皮膚又は他の組織の膜にわたって薬物を送達することは、経口摂取及び胃の酸性環境を介した薬物送達に関連する問題、又は、長い針による送達の適用に関与する不快感及び衛生学的問題を回避することが望ましい多くの用途においても有利であり得る。

様々な方法が、皮膚にわたって薬物又は他の薬剤を投与するために進化してきた。イオン泳動が、患者の皮膚を介して局所的に薬物を投与し、眼及び耳まで薬剤を送達する方法として使用されてきた。皮膚への電場の印加は、様々なイオン性薬剤に対する皮膚の浸透性を大いに高めることが知られている。イオン泳動の技術の使用は、特定の薬物の皮下注射を不必要にし、その結果、トラウマ、痛み及び患者への感染リスクの付随する問題を排除する。

イオン泳動は、皮層を通って治療されることになる領域内、すなわち、局所治療に対する周囲の組織内又は全身治療に対する循環器系内へ逆に荷電したイオンを送り込む又は追い払う起電力の印加を含む。正に荷電したイオンは陽極にて皮膚内に送り込まれ、負に荷電したイオンは陰極にて皮膚内に送り込まれる。経皮的なイオン泳動の薬物送達の１つの容易に観察される利益は、この様式で送達される薬物の有効性の増加である。研究によって、優勢の分子のイオン電荷にかかわらず、陽極電極又は陰極電極での薬物の皮膚浸透性の増加が示されてきた。この効果は、分極及び浸透圧の効果によって媒介される。利用される薬物の電荷にかかわらず、２つの電極が患者の皮膚と共に使用されて閉回路を形成し、作用電極の下にある皮膚を通した薬物の浸透又は吸収を促進する。

イオン泳動装置は、様々な状態を治療するために使用される。例えば、イオン泳動装置は、粘膜皮膚移行部のヘルペス感染を効果的に治療すると示されてきた。多くの研究によって、以前に特定されたパラメータによるシングルラインの（ａ ｓｉｎｇｌｅ ｌｉｎｅ）イオン泳動装置及び電極の設計が、抗ウイルス剤の１回の３〜１０分間の適用で、ヒトにおけるヘルペス皮膚感染の治療及び急速な減衰において有効であることが実証されている。研究によって、そのような装置は、抗ウイルス剤の局所投与と比較して、有意に多い量のアシクロビルを真皮内に送り込むことができるということも実証されている。そのような横一列の治療装置は、イオン泳動電流を印加し、ヘルペスウイルスが複製している病変内に治療薬（この特定の場合、アシクロビル）を運ぶ。このアプローチは、多数の研究の後に、粘膜皮膚移行部でウイルス性ヘルペス感染を効果的に治療するのに非常に有効であることを証明している。

イオン泳動装置の性能をさらに改善するために、異なるアプローチが使用されてきた。１つのアプローチは、マルチラインの（ａ ｍｕｌｔｉ−ｌｉｎｅ）分散電極を使用することである。例えば、Ｈｅｎｌｅｙによって発行され参照により本明細書に援用する特許文献１は、マルチラインの分散電極の使用を記載している。各ラインは別々の電子回路によって駆動され、薬物の広拡散及び強化された浸透を保証する。そのような広範なフィールド電極は、「トンネル効果」に屈することなく体の広域をカバーすることができるだけでなく、全身性薬物送達システムとして機能するのに十分な皮膚浸透性も提供することができる。イオン泳動装置の性能を改善するために使用される第２のアプローチは、超音波エレメントをイオン泳動装置に加えることである（この組み合わせは、本明細書において、イオンソニック（ｉｏｎｏｓｏｎｉｃ）装置と呼ばれる）。例えば、Ｈｅｎｌｅｙによって発行され参照により本明細書に援用する特許文献２は、治療薬の皮内送達の強化のための超音波エレメントを有する適用電極（ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ）上に取り付けられたマルチラインのイオン泳動ドライバを記載している。

しかし、従来技術のイオンソニック装置は、様々な欠点を有する。イオンソニック設計の１つの制限は、所望の組織表面への超音波エネルギーの送達の無効性である。十分なエネルギーが、組み込まれた圧電トランスデューサに供給されて、動電学的輸送を容易にするべきである。動電学的エネルギーは、同じ適用電極に組み込まれたマルチラインのイオン泳動ドライバによって生成される。物質のリザーバが、駆動電極と中性極との間に挿入され、その側方に、エネルギーが与えられる超音波圧縮波の圧電源があるため、反射効果が多く、インピーダンスマッチングが非効率的である。従って、超音波エネルギーは、有意な増強効果を欠いており、この構成を非効率的にする。

Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，１６０，３１６ Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，６５８，２４７ Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．６，８９５，２７１ Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．６，４７７，４１０ Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，３３１，９７９ Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．６，１４８，２３１ Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．６，７３５，４７０ Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．６，７９２，３０６

従って、当技術分野において必要とされるものは、薬物送達中の電極及び超音波エネルギー移動のより大きな効率を可能にする装置である。

一実施形態では、薬物を投与するための医療機器が、薬物を貯蔵するためのリザーバ；電極に電気的に結合された電流ドライバ；及び、振動子に電気的に結合された発振ドライバ；を含み、電極は、リザーバと流体連通する複数のチャネルを形成する。一実施形態では、振動子は、複数のチャネルの一部を形成する。一実施形態では、電極及び振動子は、互いに接触している。一実施形態では、電極は、複数のチャネルの近位部分を形成し、振動子は、複数のチャネルの遠位部分を形成する。一実施形態では、電極は複数の電極のうちの１つである。一実施形態では、複数の電極のそれぞれが、対応する電流ドライバによって独立して駆動される。一実施形態では、電極は、複数のチャネルから電極を電気的に絶縁する絶縁層を含む。一実施形態では、電極は、当該医療機器から取り外し可能である。一実施形態では、振動子は圧電素子である。一実施形態では、振動子は、複数の振動子のうちの１つである。一実施形態では、振動子の遠位端は、複数の非平面を含む。一実施形態では、発振ドライバは、超音波周波数で振動子を振動させるように構成される。一実施形態では、当該医療機器は接地電極をさらに含む。一実施形態では、接地電極は、当該医療機器のハンドル部分の周辺に同軸上に配置される。一実施形態では、リザーバは、被包された単位用量である。一実施形態では、当該医療機器は、被包された単位用量を破裂させる穿孔要素を含む。一実施形態では、当該医療機器は、迅速な歯科麻酔、及び、歯及び口の状態の治療のために構成され、複数の電極のそれぞれが、対応する電流ドライバによって独立して駆動される。一実施形態では、当該医療機器は、皮内送達による皮膚障害の治療のために構成され、複数の電極のそれぞれが、対応する電流ドライバによって独立して駆動される。一実施形態では、当該医療機器は、薬物又は治療薬の迅速な経皮送達による全身状態の治療のために構成され、複数の電極のそれぞれが、対応する電流ドライバによって独立して駆動される。一実施形態では、プログラム可能なコントローラが、組織にわたる治療物質の送達及びタイミングを制御するように構成される。

一実施形態では、薬物を投与する方法が、
複数のチャネルを形成する電極及び振動子を提供するステップであり、複数のチャネルは、電極及び振動子を通って延びる、ステップ；患者の表面上又はその付近に振動子を置くステップ；及び、電極及び振動子にエネルギーを与え、同時に、複数のチャネルを介して薬物を流すステップ；を含む。一実施形態では、電極は複数の電極であり、当該方法は、複数の電極を独立して駆動させるステップを含む。一実施形態では、振動子には、超音波周波数で振動するようにエネルギーが与えられる。一実施形態では、当該方法は、置くステップの後に、複数のチャネルを介した薬物の前進を作動させるステップを含む。

上述の目的及び特徴だけでなく、他の目的及び特徴が、以下の説明及び添付の図面を参照することにより明らかになり、添付の図面は、本発明の理解を提供するために含まれ、本明細書の一部を構成し、類似の数字は類似の要素を表している。

一実施形態による促進装置（ａｃｃｅｌｅｒａｔｏｒ ｄｅｖｉｃｅ）の斜視図である。 一実施形態による促進装置の断面図である。 一実施形態による促進装置の系統図である。 一実施形態による促進装置の斜視図である。 一実施形態による促進装置の断面図である。 一実施形態によるアプリケータの概略図である。 一実施形態によるアプリケータの拡大概略図である。 一実施形態によるアプリケータの概略図である。 一実施形態による分岐電極を有する歯科用アプリケータの斜視図である。 一実施形態による分岐電極を有する歯科用アプリケータの上面図である。 一実施形態によるポート式（ｐｏｒｔｅｄ）イオンソニック要素を有する歯科用アプリケータの斜視図である。 一実施形態によるポート式イオンソニック要素を有する歯科用アプリケータの上面図である。 一実施形態による薬物を投与する方法を示した図である。

明確性のために、薬物の動電学的な経皮及び経粘膜送達のシステム及び方法に存在する多くの他の要素を除去しながら、本発明を明確に理解するために関連する要素を例示するよう、本発明の図及び説明は簡略化されているということを理解されたい。当業者は、本発明を実行することにおいて、他の要素及び／又はステップが望ましい及び／又は要求されるということを認識するであろう。しかし、そのような要素及びステップは当技術分野ではよく知られているため、及び、それらが本発明をより理解することを助長することはないため、そのような要素及びステップの考察は本明細書において提供されない。本明細書における開示は、当業者には既知のそのような要素及び方法に対する全てのそのような異形及び修正を対象とする。

他に規定されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において記載されているものと類似又は同等のいかなる方法及び材料も、本発明の実行又は試験において使用することができるけれども、好ましい方法及び材料が記載される。

本明細書において使用される場合、以下の用語のそれぞれは、このセクションにおいて関連付けられた意味を有する。

冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、１つ又は複数（すなわち、少なくとも１つ）のその冠詞の文法的目的語を指すために本明細書では使用される。例として、「ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ」は、１つの要素又は２つ以上の要素を意味する。

本明細書において使用される場合、量及び時間的持続時間等、測定可能な値に言及するときに、「約」という用語は、特定された値から±２０％、±１０％、±５％、±１％及び±０．１％の変動を包含することを意味し、そのようなものとして、変動は適している。

範囲：本開示を通じて、本発明の様々な態様を範囲形式で提示することができる。範囲形式の記載は、単に便宜及び簡潔さのためであり、本発明の範囲に対する柔軟性のない限定として解釈されるべきではないことを理解されたい。必要に応じて、範囲の記載は、全ての可能な部分範囲並びにその範囲内の個々の数値を具体的に開示したものとみなされるべきである。例えば、１乃至６等の範囲の記載は、１乃至３、１乃至４、１乃至５、２乃至４、２乃至６、３乃至６等の部分範囲、並びに、例えば、１、２、２．７、３、４、５、５．３及び６等、その範囲内の個々の数を具体的に開示したものとみなされるべきである。これは、範囲の幅に関係なく適用される。

次に、いくつかの図を通じて類似の参照番号が類似の部分又は要素を示す図面を詳細に参照すると、様々な実施形態において、動電学的な経皮及び経粘膜の促進装置が本明細書において提示される。

本明細書において記載される促進装置の実施形態は、ポート式電極構成を有するイオンソニック技術を利用する新規の装置及び方法を提供する。これらの送達装置及び方法は、組織（皮膚、粘膜又は爪等）に向かう又は組織内への１つ又は複数の治療薬の皮内又は経皮送達を含むがそれらに限定されない多種多様な実施形態及び用途において使用することができる。

次に図１Ａ及び１Ｂを参照すると、一実施形態において、促進装置１０は、ハウジング１２と、１つ又は複数の電極素子１８と、１つ又は複数の振動子２０とを含む。電極素子１８及び振動子２０は、多数のポート１１を形成する開口部を有して配置され、それぞれが、装置１０の近位端１３と遠位端１４との間に延びるチャネル２４を有する。ポート１１は、電極素子１８及び振動子２０に組み込まれたマイクロチャネルを形成する。特定の実施形態では、電極素子１８は単一の電極であり、他の実施形態では、電極素子１８は、独立した駆動信号に影響する多数の電極素子である。実施形態は、例えば、１〜３の電極及び駆動信号、４〜１１の電極及び駆動信号、１２〜２４の電極及び駆動信号、又は２４を超える電極及び駆動信号を使用してもよい。より小さな用途では、単一のイオン泳動電極で十分であり得る。より広い領域に対して、「電流トンネル」効果及びブリスタリングを防ぐために、多数のイオン泳動的にエネルギーが与えられる電極を、各電極が独立した電流ドライバ及びリミッタによって制御されるように使用することができる。特定の実施形態においては、多数のポートの上に重なる各電極は、その制御及び分布の領域内で特定の流れ電流に達するまで、その電圧を自動的に変化させ得る。有利に、従来の接触電極とは異なり、様々な実施形態による促進装置は、外部から適用される処理剤を用いて長期間使用することができ、Ｐｈ関連の問題がより少ない。

一実施形態では、振動子２０は圧電素子である。振動子２０は、ポート１１間の幾何学的構造の突起２２の使用によって標的組織と直接の振動的接触を有するように構成することができる。特定の実施形態では、振動子２０は、組織に接触して患者の快適さ及び組織との表面接触を増加させる丸い又は波形の端部２２にて終わる。丸い又は波形の端部２２は、振動子の延長部であり得るか、又は別の材料から作製され得る。端部は、そうでなければ、短い不規則なもの、鋭くない不規則なもの、突起又は格子を利用することができる。そのような構造によって、振動要素の結合が改善され、振動伝達の問題が減り、垂直モードの振動の多くがマルチモードの結合に変換されて、電極組織の境界を横切る分子輸送が改善される。不規則又は非平面の突きだされた境界は、圧電材料に対する別の付着層として製造することができるか、又は、圧電材料自体にエッチングするか又は圧電材料上に堆積させることができる。

特定の実施形態では、装置１０は、使用時に、ポート１１が、上に重なる分散的なシングルライン又はマルチラインのイオン泳動電極素子１８のアレイと電気的に接触する所望の薬物で飽和させられるように設計される。特定の実施形態では、イオン泳動電極素子１８は、装置１０の効率を低下させないように、絶縁層１９によってポート１１から電気的に分離されている（図１Ｂ参照）。絶縁層１９は、導電性のポート１１を介した漏洩電流を防ぐことができ、導電性のポート１１を介して、薬物は存在し、遭遇する組織まで動電学的に運ばれる。例えば、より小型のハンドヘルド装置で実行される実施形態等の特定の実施形態では、ピエゾドライバ電極及びイオン泳動電極がピエゾ信号のダイオード整流又はＤＣオフセットを使用することによって１つに組み合わされる場合に、絶縁層は存在しない。これらの場合、ピエゾドライバ電極は、ポート及びその中の薬物と電気的に接触することができる。

特定の実施形態では、図２の系統図において示されているように、促進装置１０は、医療機器５０の構成要素であり、コントローラ５１によって動作可能に駆動される。コントローラ５１は、電極１８に対する動力を駆動させる電流ドライバ５２への信号、及び、振動子のために振動信号を提供する発振ドライバ５４への信号を調節する。一実施形態では、コントローラ５１は、医療機器５０の一部である。他の実施形態では、コントローラ５１は、電流ドライバ５２及び発振ドライバ５４に（例えば配線で又は無線で）通信可能に結合された別の構成要素である。電流ドライバ５２及び発振ドライバ５４は、医療機器５０の一部であり得るか、又は、例えば医療機器５０に取り付けられる医療施設内の設備の一部であり得る。特定の実施形態では、コントローラは、組織にわたる治療物質の送達及びタイミングを制御するように構成することができる。

電極及び振動子の構成は、様々な幾何学的形状をとることができ、例えば様々な実施形態において示されているように、様々なポートのレイアウトを有することができる。図１Ａ及び１Ｂの実施形態において示されているように、ポートは、促進装置１０の高さ全体に延びることができる。次に、図３Ｂを参照すると、近位端１１３上にフィラーキャップ１１７を有する促進装置１００が示されており、フィラーキャップ１１７は、ポート１１１及びチャネル１２４まで薬物を供給するためにリザーバ１１６と流体連通している。リザーバ１１６は、電極１１８及び振動子１２０を固定するハウジング１１２によって形成されている。チャネル１２４は、図１Ａ及び１Ｂの実施形態と類似の丸い端部にて遠位１１４に終わっている。一実施形態では、ハウジング１１２は、圧電アセンブリ内に組み込まれたポート及び／又はマイクロチャネル要素を有する１つ又は複数の圧電振動子１２０、並びに、複数のイオン泳動電極１１８を支持するように構成される。一実施形態では、イオン泳動電極１１８は、ハウジング支持部材内に埋め込まれている。

特定の実施形態では、イオン泳動電極は、それぞれのマイクロチャネルのグループにて又はその付近に配置される。電極は、単一の信号又は多数の独立した信号から作動することができる。多数の信号の実施形態では、各イオン泳動電極を離し、他の１つ又は複数の電極から電気的に分離させることができる。複数の電流ドライバのそれぞれは、そのそれぞれのイオン泳動電極のそれぞれに結合させることができる。このようにして、各イオン泳動電極は、対応する電流ドライバによって駆動される別の電気信号を有する。

図１Ａ〜３Ｂの実施形態等、様々な実施形態では、薬物は多数のポートを通って流れる。特定の実施形態では、薬物は、フォトエッチングされ得るマルチラインの分散電極によって遠位に押し進められ、ポートを形成する振動子の振動効果によってさらに汲み出されもする。分散イオン泳動電極は、好ましくは、圧電素子の外表面上で直接フォトエッチングされることになるか、又は、マイラー（ｍａｌａｒ）フィルムの上でフォトエッチングされ、後に、圧電素子の外表面に接着され得る。特定の実施形態では、振動子は、直接的に所望の組織への超音波エネルギーの直接的な結合を可能にする複合的なアセンブリとして、イオント泳動マルチライン電極及びフローポートに結合された圧電素子である。多数のポート及びその組み込みマトリックスは、振動圧電素子の変化に応答して組織を移動させ、振動させる。電流を複数のイオン泳動電極に印加して、哺乳動物の体の標的部分に向けて薬剤をさらに送り込むことができる。ポート式振動子とイオン泳動電極素子との間のそのような電気機械的結合は、構成要素のいずれかが別々にもたらすよりも深くまで浸透を共同でもたらす。アプリケータ電極（ａｐｐｌｉｃａｔｏｒ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ）に対して共に且つ同時に作用する上述の技術のそのような組み合わせた結合は、単独で又は別々に作用する技術のいずれよりも多く且つ有効である送達流量の利益を導く。特定の実施形態では、ポートチャネルは異なる内径を有する。特定の実施形態では、ポートチャネルは同じ内径を有する。ポートチャネルは、均一又は不均一な様式で複数のイオン泳動ドライバ電極の間に散在させることができる。

次に図４Ａ及び４Ｂを参照すると、アプリケータ２００が、一実施形態に従って示されている。アプリケータ２００の近位端２２３は、ハンドル内のバッテリー２０４とコントローラ２０２とを含む。外殻２０３は、ハンドルとしてだけでなく、活性な先端部に位置する促進装置２１８の活性イオン泳動電極に対する接地対電極としても役立つ。ポート式イオン泳動電極、及び、ポート式ピエゾ振動部分等の振動子は、図１Ａ〜３Ｂのポート式促進装置と同様に構成することができる。アプリケータの遠位端２２４にて促進装置及びその小さな容器の殻を含有する接触部分は、ピン電気コネクタを有する使い捨てプラグインキャップであり得る。プランジャー２０６を有する小さなリザーバ２０８は、最適なイオンソニック浸透のために配合された薬物を含有する不活性ポリマー破裂性ユニットで予め充填することができる。特定の実施形態では、薬物が促進装置２１８に接触することを可能にするために、ピン２１０が使用されて、装置２００の遠位端２２４にてチャンバ２１４によって固定された埋め込まれた薬物単位用量カプセル２１２が穿孔される。装置２００を、単位用量を充填させた後で活性化させることができ、従って、活性化のシステム全体が、活性な先端部をドライバハンドル上に挿入し、活性化された装置を所望の組織領域に適用するという１つの手動での作用によって行われる。ポリエチレン、ポリプロピレン、マイラー（Ｍｙｌａｒ）及びテフロン(登録商標)（Ｔｅｆｌｏｎ）等、当技術分野において既知の多くのポリマー被包材料を、単位用量を含有するために使用することができる。これらの材料は不活性であり、化学的に不活性な被包のおかげでアプリケータ電極内の長い貯蔵寿命と組み合わせて破裂可能性を提供する。

次に図５を参照すると、アプリケータ３００が、一実施形態に従って示されている。アプリケータ３００の近位端３２３は、ハンドル内のバッテリー３０４とコントローラ３０２とを含む。外殻３０８は、ハンドル及びアプリケータ３００の活性の遠位端３２４に位置する促進装置３１８の活性イオン泳動電極に対する接地対電極として倍増している。ポート式イオン泳動電極、及び、ポート式ピエゾ振動部分等の振動子は、図１Ａ〜３Ｂのポート式促進装置と同様に構成することができる。プランジャー３１４を有する小さなリザーバ３１６が、コントローラ３０２の隣にてハンドル内で中心に位置している。バッテリー３０４、コントローラ３０２及びリザーバ３１６の構成要素にアクセスするために、ねじ切りされた部分３０６が、ハンドルの近位部分３２３を取り外す及び取り付けるために使用される。アクセスポート３２２も、リザーバ３１６にアクセスするために使用することができる。薬物は、プランジャー３１４を介してリザーバ３０２から導管３２０を通って促進装置３１８へと前進させることができる。

特定の実施形態では、薬剤を薬物に含めることができる。一実施形態では、薬物は、ニコチンの供給源としての小さく分割されたタバコの葉、溶媒としてのアルコール、又はキャリア／溶媒としてのｄｍｓｏ（ジメチルスルホキシド−ＣＨ３（ＳＯ））等、医薬品として分類されない天然植物由来の薬剤を含む。薬物は、別の薬物層の一部として、支持部材の一部として、ポート式アセンブリの一部としてアプリケータに含めることができるか、又は、ポート式イオン泳動振動アセンブリの外側に外部から適用することができる。一実施形態では、薬物は、ポート内に送られ、組織と接触する圧電素子の突出部分の間で分散される。特定の実施形態では、薬剤は、圧電ポート式膜又は類似の要素が、少なくとも１つの圧電素子に応答してアプリケータと接触した組織を動かし且つ振動させるとき、及び、電流が複数のイオン泳動電極に印加されて、哺乳動物の体の標的部分に向けて薬剤をさらに送り込むときに放出されるか又は動かされる。

アプリケータに組み込まれた促進装置の実施形態は、携帯型のペン様装置であってもよく、初期のヘルペス病変等の体の標的領域内にアシクロビル又はＩＵＤＲ等の薬物を送り込むための使用のために容易に利用できる。促進装置を用いて、治療効率は、既知の装置をはるかに超えて大いに増加することになる。

一実施形態では、促進装置を組み込んだイオンソニック皮内薬物送達装置は、装置の皮膚接触表面が哺乳動物の皮膚、粘膜又は爪の標的部分に隣接するように、哺乳動物の体に取り外し可能に取り付けられるように適応する。装置は、装置の皮膚／組織接触表面を横切って、哺乳動物の皮膚、粘膜、歯肉、組織又は爪の標的部分内に薬物をイオンソニック的に送り込むように動作可能である。装置は、装置の皮膚接触表面と流体連通する薬物担持層と、薬物含有流体が含浸された多孔性シートとを含む。一実施形態では、ハンドヘルド装置を、アシクロビル、バルトレックス（Ｖａｌｔｒｅｘ）又はＩＵＤＲを用いた粘膜皮膚ヘルペスの治療において使用することができる。

一実施形態では、圧電性結晶、ウェハー又は膜を利用し、マイクロチャネルを生成するためにそれに走査型レーザを受けさせることによって、フローポートが圧電材料を介して生成される。これは、振動力を受ける組織表面まで直接の圧電層を通る薬物の流れを可能にし、振動力は、圧電材料の下側を介して直接送られ、また組織と直接接触し、振動的に分散された薬物の薄い層の上で浮遊することになる。図１Ａ〜１Ｂ及び３Ａ〜３Ｂにおいて例示されているように、ポート式圧電素子の組織接触部分は、丸い突出部分を有して、促進装置から近接している組織までの振動伝達をさらに改善し、組織の境界にマイクロキャビテーション効果をもたらし、有意により多孔性にすることができる。これは、統合されたイオン泳動分散電極によって及ぼされるイオン泳動的な押しをより良好に制御する。

イオン泳動駆動信号は、波形上にＤＣオフセットを重ね、圧電駆動波形から患者素因（ｐａｔｉｅｎｔ ｇｒｏｕｎｄ）を単離することによって、単一又は多数の分散信号の上で圧電素子の高周波駆動と組み合わせることができる。一部の実施形態では、波形は矩形波であるが、他の波形も有用である。圧電波形を使用して電極の振動状態を生成するだけでなく、統合ダイオード波形フィルトレーションによってイオン泳動駆動も供給する選択的方法が可能であり、小型化された低コスト／使い捨て用途にはより有用であり得る。特定の実施形態では、別のコネクタ電極が圧電素子に波形を送り、別のシングルライン又はマルチラインのコネクタ電極が、イオン泳動駆動電流を送ることになる。

促進電極（ａｃｃｅｌｅｒａｔｏｒ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ）を利用することができるいくつか例証的な装置の１つは、迅速な歯科麻酔を達成するための装置である。一般的な外来の歯科処置は、処置痛を制御するために注射可能ブロックの麻酔を必要とすることが多くある。ＯＳＨＡは非注射型装置の使用を、そのような装置が利用可能であり、確実且つ効果的に作用する場合に推奨している。医療従事者と患者の双方に対する針による外傷の問題が、ＯＳＨＡによる推奨の根底にある。効果的な非注射型の代替装置は、まだ利用可能ではない。従って、促進装置は、図６Ａ〜６Ｄの実施形態において示されているように、歯科用アプリケータ４００における使用に適応し得る。歯科用アプリケータ４００は、特定の実施形態においてマルチラインの導電性マトリックス４１２としての可撓性シート上に形成された電極４１０を有する。導電性マトリックス４１２は、金属箔、導電性ゴム又は樹脂フィルム、炭素フィルム又は他の導電性コーティング又は電気分散材料（ｅｌｅｃｔｒｏｄｉｓｐｅｒｓｉｖｅ ｍａｔｅｒｉａｌ）等、その表面に接触する組織上で電流を分布する。導電性マトリックス４１２は、歯科用アプリケータ４００の内面４０４に外形が合わされ得るように可撓性である。歯科用アプリケータの実施形態は、本明細書において記載されるポート式イオンソニック要素の有無にかかわらず使用することができる。一実施形態では、薬物を、歯科用アプリケータ４００の内面４０４に、導電性マトリックス４１２上に直接塗布することができる。一実施形態では、多孔性材料から形成された別の薬物担持層を、例えば接着剤によって導電性マトリックス４１２に取り付けることができる。図６Ａ及び図６Ｂにおいて示されている実施形態を特に参照すると、導電性マトリックス４１２のラインワイヤは、各フラップにおいて分散ツリー４２６にて終わり得る。分散ツリー４２６は、所望の分散パターンを達成するために、必要に応じて２、３、４、５又はそれ以上の分岐を有し得る。分岐は、異なる長さ及び幾何学的形状を有して対称又は非対称のパターンを形成することができる。特定のフラップ（例えば、より大きいフラップ等）は、他のフラップより多くの分岐を有することができ、フラップ間に及ぶツリーは均一である必要はない。分岐には、湾曲部分、直線部分、又はその２つの組み合わせが含まれ得る。１つ又は複数の分岐は、２つ以上のさらなる分岐等に分裂し得る。一実施形態では、分散ツリー４２６は、１／４乃至１平方ｃｍの面積を覆う。一実施形態では、分散ツリー４２６は、１／２乃至３／４平方ｃｍの面積を覆う。一実施形態では、各分散ツリー４２６は並列に接続される。一実施形態では、分散ツリー４２６の２つ以上のセットが、独立して制御される電源に接続される。図６Ｂを特に参照すると、一実施形態では、活性電極線４２０を、接地電極線４２２に対向して配置することができる。一実施形態では、活性電極線４２０を接地電極線４２４に隣接して配置することができる。一実施形態では、対向して配置される電極及び隣接して向かい合う電極の様々な組み合わせを利用することができる。一実施形態では、導電性マトリックス４１２全体が活性電極であり、皮膚接地電極パッド等、接地電極が活性電極の付近の同様の領域を覆うために利用される。一実施形態では、図６Ｃ及び図６Ｄを特に参照すると、本明細書において記載されるポート式イオンソニック要素４２８は、組織接触のために各歯科用フラップに配置される。一実施形態では、ポート式イオンソニック要素４２８は、互いに直列に接続された２つのエッチングされた導体によってエネルギーが与えられる。図６Ｃ及び図６Ｄにおいて示されるように、線の接続は表面であってもよく、又は１つ又は複数の接続は、表面の下又はイオンソニック要素４２８の後ろにあってもよい。一実施形態では、イオン泳動の終端は、先の実施形態において記載したように、並列に接続される。ポート式イオンソニック素子４２８は、示されているように円形又は楕円形であり得る。ポート式イオンソニック要素４２８は、長方形又は台形等、平らなエッジ形状も有し得る。

リボンコネクタを使用して、電源を電極接続要素４０６に接続し、さらに、電流をマルチコネクタ４０８によって導電性マトリックス４１２のラインワイヤまで供給することができる。特定の実施形態では、マトリックスにおける各ワイヤは、わずか１ミリアンペアの電流のみを運ぶ。各ラインに流れる電流の量は制御回路によって制御され、当技術分野で知られているようなトンネル効果が発生するのを防ぐ。導電性マトリックス４１２における各リードワイヤは、同時に又はシーケンシャルマルチプレックスの様式で電気的に駆動させることができる。アレイ内の各リードワイヤに対する同時又は並列の電流の使用は、例えば広範囲の分散が要求される火傷への薬物の塗布等において利用されるであろう。本明細書において記載される様々な装置に対するマルチラインの実施形態は、歯科用アプリケータ４００と類似の様式で実施することができる。

マルチラインのドライバを有する部分的なバイトトレーの構成は、一度にいくつかの歯を効果的に麻酔することになる。完全な上顎のトレー又は組み合わされた上顎及び下顎のトレーは、送達された、例えば、ポントカイン、キシロカイン、セタカイン又は関連する局所麻酔薬で、敏感な歯肉を迅速に麻酔することができる。そのような歯肉麻酔は、歯牙清掃、歯科スケーリング、及び歯周処置のような一般的な処置に有用であり得る。歯の破壊的な炎症プロセスが変わらず続き、歯の損失の最も一般的な原因に至るくぼんだ歯肉の陥没したポケット内に適切な抗生物質及び抗炎症剤を送り込むことによって、難治性の歯肉炎及び関連する口臭症を治療するために同じ送達構成を使用することができる。これは、おそらく、歯周病に対する実行可能な治療及び／又は予防的モダリティになり得る。

次に図７を参照すると、一実施形態に従って、薬物を投与する方法５００が提供される。当該方法は、多数のチャネルを形成する電極及び振動子を提供するステップであって、多数のチャネルが、電極及び振動子を通って延びる、ステップ５０２と、患者の表面上又はその付近に振動子を置くステップ５０４と、電極及び振動子にエネルギーを与え、同時に、複数のチャネルを介して薬物を流すステップ５０６とを含む。一実施形態では、電極は複数の電極であり、当該方法は、複数の電極を独立して駆動させるステップを含む。一実施形態では、振動子には、超音波周波数で振動するようにエネルギーが与えられる。一実施形態では、当該方法は、置くステップの後で、複数のチャネルを介して薬物の前進を作動させるステップを含む。

イオン泳動、シングルチャネル、マルチチャネル、及びイオンソニック動電学的アプローチに頼る様々なカテゴリーの医療機器を、促進装置を利用するように改造することができる。いくつかの実施形態は、ポート式電極素子を特定の実施形態において含むことができ、ポート式振動子を特定の実施形態においてさらに含むことができる。

一実施形態では、Ｈｅｎｌｅｙによって発行され参照により本明細書に援用する特許文献３に記載されているもの等のグローブ構成が、ざ瘡のようなより広い領域への薬物の効果的な自己塗布のために、又は、マッサージ、痛みの減衰、又は機能性化粧品のために実施される。一実施形態では、Ｈｅｎｌｅｙ等によって発行され参照により本明細書に援用する特許文献４に記載されているもの等のソックス構成は、足指間の真菌寄生の治療のために、本明細書において記載されるポート式イオンソニック要素を利用することができ、本明細書において記載されるポート式イオンソニック要素も利用することができる。

一実施形態では、Ｈｅｎｌｅｙによって発行され参照により本明細書に援用する特許文献５に記載されているもの等の無煙タバコ構成が実施され、この無煙タバコ構成は、マウスピース接触を介してニコチンを送達し、バイオフィードバックを組み込んだ効果的な禁煙装置としてプログラムすることもできる。促進装置を組み込むことにより、従来技術よりも効果的になり、現在では、運ぶために肺を使用し、まだ十分に理解されていない健康被害に付随した蒸気の代替物と競合的にされる。この実施形態は、新たな促進装置技術を用いて実施することによって、より有効で機能的な装置をもたらす。

一実施形態では、Ｈｅｎｌｅｙによって発行され参照により本明細書に援用する特許文献６に記載されているもの等のプログラム可能なリストバンド構成は、本明細書において記載されるポート式イオンソニック要素を利用する。プログラム可能なリストバンド構成の実施形態は、ＢＰ及び心臓作用性の問題を治療する薬物の送達のために実施することができる。装置は、必要に応じて全身的に標的にされた薬物を送達するための統合されたフィードバックループを有し得る。一実施形態では、従来の平均一日量のアプローチによって患者を低血圧に陥らせるのではなく、ＢＰが特定の閾値を上回った場合にのみ、装置は経皮的な降圧薬を送達する。一実施形態では、プログラム可能な疼痛管理及び解放構成を、日単位の制限及び時計のように手首の周り又は別の身体部分に装着された判断力のある経皮送達を用いて実施及び設定することができる。経皮フェンタニルパッチの形態は、判断力のある時間及び限度調節を伴う。痛みは波の中にあり、そのようなものとして治療されるべきであることは明らかである。

一実施形態では、Ｈｅｎｌｅｙ等によって発行され参照により本明細書に援用する特許文献７に示されているもの等の既存のリップスティックアプリケータの外観及び感触を有するリップシェイパー装置が実施される。この装置は、痛みを伴う異物の美容注入の代わりとして、唇を一時的に拡大／ふくらませる強化された能力を特徴とする。一実施形態では、自然発生の浸透性ローダー、血管に作用する植物油及び日々の食糧供給において存在する物質が薬物として使用される。

一実施形態では、Ｈｅｎｌｅｙ等によって発行され参照により本明細書に援用する特許文献８に記載されているもの等のフェイスマスクアプリケータが実施される。フェイスマスクは、機能性化粧品の美容機能を増幅する促進装置及び強化されたドライバによって、皮膚の水和及びしわの減衰の目的を達成する。この装置はまた、Ｂｏｔｏｘ及びＤｙｓｐｏｒｔ等の神経行動不能薬を送り込み、ライジティ（ｒｈｙｄｉｔｉｅｓ）の形成に寄与する表情筋肉の動的拘縮を治療する。

一実施形態では、スイミングキャップに類似のヘッドキャップが、促進装置を利用するために実施される。ミノキシジル及びラティッセによって例証されているもの等、毛髪の成長を調節する実質的なレベルの薬物を毛髪を有する領域内に送り込むことによって、広視野のイオン泳動及びイオンソニック原理が脱毛症の治療のために実施される。促進装置は、萎縮性の毛根内に優先的に薬物を送り込むため、本明細書において記載される設計に従って構築された装置は、毛髪の成長を増幅又は減衰させる生物学的製剤を増幅する独特の能力を有する。従って、この装置は、現時点で利用可能な機能的オプションがほとんどない特定の臨床的ニーズを満たす。この装置の実施形態は、毛髪の成長に影響を及ぼす薬剤の低レベルのイオン泳動及び／又はイオンソニックの少しずつの送達を提供する。薬剤には、例えば、ミノキシジル、ラタノプロスト、ビマトプロスト、フルリジール、ケトコナゾール、スピロノラクトン、メラトニン、及び局所エストラジオールが含まれ得る。この装置は、トファシチニブ及び関連するＪＡＫ阻害薬等の免疫学的薬剤を用いた円形脱毛症（自己免疫性脱毛症）の治療も提供することもできる。ＪＡＫ阻害薬は、ヤヌスキナーゼファミリーの酵素（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２）のうち１つ又は複数の活性を阻害することにより機能し、その結果、ＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達経路を妨害する薬物のタイプである。これらの阻害薬は、脱毛症に対する治療を含む治療応用を有する。ＪＡＫ阻害薬は、例えば、ルキソリチニブ（ＩＮＣＢ０１８４２４）、トファシチニブ（ＣＰ−６９０５５０）クエン酸塩、ＡＺＤ１４８０、フェドラチニブ（ＳＡＲ３０２５０３、ＴＧ１０１３４８）、ＡＴ９２８３、ＡＧ−４９０（チロホスチンＢ４２）、モメロチニブ（ＣＹＴ３８７）、トファシチニブ（ＣＰ−６９０５５０、タソシチニブ）、ＷＰ１０６６、ＴＧ１０１２０９、ガンドチニブ（ＬＹ２７８４５４４）、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５ ２ＨＣｌ、バリシチニブ（ＬＹ３００９１０４、ＩＮＣＢ０２８０５０）、ＡＺ９６０、ＣＥＰ−３３７７９、パクリチニブ（ＳＢ１５１８）、ＷＨＩ−Ｐ１５４、ＸＬ０１９、Ｓ−ルキソリチニブ（ＩＮＣＢ０１８４２４）、ＺＭ３９９２３ ＨＣｌ、デセルノチニブ（ＶＸ−５０９）、セルデュラチニブ（ＰＲＴ０６２０７０、ＰＲＴ２０７０）、フィルゴチニブ（ＧＬＰＧ０６３４）、ＦＬＬＬ３２、ＢＭＳ−９１１５４３、ペフィシチニブ（ＡＳＰ０１５Ｋ、ＪＮＪ−５４７８１５３２）、ＧＬＰＧ０６３４類似体、Ｇｏ６９７６及びクルクモルを含んでもよい。

一実施形態では、ハンドヘルドのペン様携帯型無線装置が、促進装置を利用して、採血、静脈内配置、深部神経ブロック、又は深部組織生検の準備において、迅速な局所組織麻酔を達成する。この装置の実施形態は、短時間（例えば、約６０秒）での限局化された皮膚／組織の麻酔を達成し、さらなる痛み及び憂慮に関連することが多くある注射針を用いた皮膚又は組織の穿通を有意に減衰させている。皮膚の真菌寄生及び爪の真菌寄生の治療のための種々のスキンアプリケータ構成を実施することができる。ポート式チャネルは、抗真菌剤の徐放のための二次治療のリザーバとして作用することができる。特定の実施形態では、リザーバは、例えば２つ又は３つの側面上等、部分的にしか閉じられていない。

本明細書において引用したそれぞれ及び全ての特許、特許出願及び刊行物の開示は、その全体が参照により本明細書に援用される。本発明は、特定の実施形態を参照して開示されてきたけれども、本発明の他の実施形態及び変形が、本発明の真意及び範囲から逸脱することなく、当業者によって考案され得るということが明らかである。

Claims (22)

1. 薬物を投与するための医療機器であって、
   前記薬物を貯蔵するためのリザーバと、
   電極に電気的に結合された電流ドライバと、
   振動子に電気的に結合された発振ドライバであり、前記振動子の遠位端が、非平面の遠位表面を含むことによって、標的組織と直接の振動的接触を有するように構成されている、発振ドライバと、
   を含み、前記電極は、前記リザーバと流体連通する少なくとも１つのチャネルを形成し、前記チャネルは、前記非平面の遠位表面上に構成された構造的突起内で遠位に終わっている、医療機器。
2. 前記電極は、前記リザーバと流体連通する複数のチャネルを形成する、請求項１に記載の医療機器。
3. 前記振動子は、前記複数のチャネルの一部を形成する、請求項２に記載の医療機器。
4. 前記電極及び前記振動子は、互いに接触している、請求項１に記載の医療機器。
5. 前記電極は、前記少なくとも１つのチャネルの近位部分を形成し、前記振動子は、前記少なくとも１つのチャネルの遠位部分を形成する、請求項１に記載の医療機器。
6. 前記電極は、前記リザーバと流体連通する複数のチャネルを形成する複数の電極のうちの１つである、請求項１に記載の医療機器。
7. 前記複数の電極のそれぞれが、対応する電流ドライバによって独立して駆動される、請求項６に記載の医療機器。
8. 前記電極は、前記少なくとも１つのチャネルから前記電極を電気的に絶縁する絶縁層を含む、請求項１に記載の医療機器。
9. 前記電極は、当該医療機器から取り外し可能である、請求項１に記載の医療機器。
10. 前記振動子は圧電素子である、請求項１に記載の医療機器。
11. 前記振動子は、複数の振動子のうちの１つである、請求項１に記載の医療機器。
12. 当該医療機器のハンドル部分の周辺に同軸上に配置された接地電極をさらに含む、請求項１に記載の医療機器。
13. 前記リザーバは、被包された単位用量である、請求項１に記載の医療機器。
14. 前記被包された単位用量を破裂させる穿孔要素をさらに含む、請求項１３に記載の医療機器。
15. 迅速な歯科麻酔、及び、歯及び口の状態の治療のために構成され、前記複数の電極のそれぞれが、対応する電流ドライバによって独立して駆動される、請求項６に記載の医療機器。
16. 皮内送達による皮膚障害の治療のために構成され、前記複数の電極のそれぞれが、対応する電流ドライバによって独立して駆動される、請求項６に記載の医療機器。
17. 薬物又は治療薬の迅速な経皮送達による全身状態の治療のために構成され、前記複数の電極のそれぞれが、対応する電流ドライバによって独立して駆動される、請求項６に記載の医療機器。
18. 組織にわたる治療物質の送達及びタイミングを制御するように構成されたプログラム可能なコントローラをさらに含む、請求項１に記載の医療機器。
19. 薬物を投与するための医療機器の作動方法であって、前記医療機器は、
    少なくとも１つのチャネルを形成する電極及び振動子であり、前記少なくとも１つのチャネルは、前記電極及び振動子を通って延びる、電極及び振動子を含み、
    前記振動子は、患者の表面上又はその付近に置かれ、当該作動方法は、
    コントローラが信号を調節して、前記電極及び前記振動子にエネルギーを与え、同時に、前記少なくとも１つのチャネルを介した薬物の送達を作動させるステップ
    を含み、
    前記コントローラは、前記医療機器の一部であるか、又は、前記医療機器に通信可能に結合された別の構成要素であり、
    前記振動子の遠位端が、非平面の遠位表面を含むことによって、標的組織と直接の振動的接触を有するように構成され、さらに、
    前記チャネルは、前記非平面の遠位表面上に構成された構造的突起内で遠位に終わっている、作動方法。
20. 前記電極及び振動子が複数のチャネルを形成し、前記複数のチャネルは、前記電極及び振動子を通って延び、前記エネルギーを与えることは、同時に、前記複数のチャネルを介した薬物の送達を作動させることを含む、請求項１９に記載の作動方法。
21. 前記電極は複数の電極であり、当該作動方法は、前記コントローラが信号を調節して前記複数の電極のそれぞれを独立して駆動させるステップをさらに含む、請求項１９に記載の作動方法。
22. 前記コントローラが信号を調節して、前記振動子が所定の位置に置かれた後で、前記複数のチャネルを介した前記薬物の送達を作動させるステップをさらに含む、請求項２０に記載の作動方法。

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