JP7007746B2 - １，２－ナフトキノン誘導体化合物を含む固形癌または血液癌の予防または治療用薬学組成物 - Google Patents
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関連出願との相互引用
本出願は、特許文献１～３に基づいた優先権の利益を主張し、該当韓国特許出願の文献に開示された全ての内容は本明細書の一部として含まれる。
本出願は、特許文献１～３に基づいた優先権の利益を主張し、該当韓国特許出願の文献に開示された全ての内容は本明細書の一部として含まれる。
本発明は１，２－ナフトキノン誘導体化合物を含む急性白血病、慢性白血病のような血液癌、及び固形癌のような癌の予防または治療用薬学組成物に関するものである。
身体を構成する最も小さな単位である細胞（cell）は、正常条件の場合、細胞自体の調節機能により分裂及び成長し、寿命が尽きたり損傷されたりすると、自ら死滅して全般的な数の均衡を維持する。しかしながら、いろいろな原因により細胞自体の調節機能に問題が生じると、正常に死滅しなければならない非正常細胞が過剰増殖するようになり、場合によって周囲組織及び臓器に侵入して腫塊（塊り）を形成し、既存の構造を破壊または変形させるが、このような状態を癌（cancer）と定義することができる。
癌は人類が解決しなければならない難病の１つであって、全世界的に癌を治癒するための開発に莫大な資本が投資されており、医学技術も革新的に発展しているが、それにも拘わらず癌による死亡は持続的に増加する趨勢である。統計庁の発表によれば、我が国の癌患者の場合には２０１２年基準に約２２万余名の新規癌患者が発生したと報告しており、このような数値は２００２年度に発生した新規癌患者数に比べて約２倍も増加したものであって、毎年早く癌患者数が増加していることが分かる。しかしながら、２２万余名の癌患者のうち、７万余名が癌により死亡しているので、癌治療に対する治療剤開発が至急な実状である。
現在、癌患者の治療法は、外科的手術、放射線治療、化学療法（４０余種の強い細胞毒性を示す抗癌物質投与）に依存している状態であるが、これら治療法も大部分は早期癌患者や特定癌のみに限定しているので、癌による死亡は相変らず増加している趨勢である。
一方、白血病は細胞の分化程度、即ち、悪化速度によって急性と慢性に分かれて、細胞の起源によって骨髄性とリンパ球性に分かれて、急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia）、急性リンパ球性白血病（acute lymphoblastic leukemia）、慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia）、慢性リンパ球性白血病（chronic lymphocytic leukemia）形態に分類する。
急性白血病（acute leukemia）は非正常的な白血球前駆細胞または血小板前駆細胞を過多に生産する疾病であって、骨髄系の細胞が増殖すれば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ、acute myeloid leukemia）、リンパ系の細胞が増殖すれば急性リンパ性白血病（ＡＬＬ、acute lymphocytic leukemia）という。以上、白血球が増加して造血する場所を占拠するので、正常白血球、赤血球、血小板などが形成できなくて感染症や出血などが容易に起こり、治療しない場合には数カ月以内に死亡するようになる。最近、化学療法の発達により乳児の急性白血病生存率は顕著に向上したが、成人の場合には相変らず生存率が低い。
急性骨髄性白血病は非リンパ球性または骨髄で作られる骨髄性白血球の幹細胞で発生した悪性腫瘍であって、造血母細胞に遺伝子変異が生じて骨髄系前駆細胞がいろいろな段階で分化を停止して、未成熟な骨髄毛球が単細胞群（monoclonal）に増殖する造血器腫瘍である。貧血、発熱、感染性増加、出血傾向などの骨髄機能障害症状を表し、脾臓肥大、リンパ節腫脹など、腫瘍細胞の臓器浸潤症状が表れる場合もある。
急性リンパ性白血病は血液及び骨髄内リンパ球系統細胞で発生する血液癌であって、リンパ球系統細胞の増殖、分化、成熟、及び破壊過程に関与するいろいろな遺伝子の変異により発病することと知られている。遺伝子変異の原因は現在明確に明らかになってはいないが、他の癌のように遺伝的素因、ウイルス、多数の発癌物質、電離放射線などが関与することと推定している。急性リンパ球性白血病で観察される症状は他の白血病と類似するように非正常白血病細胞により正常血液細胞が形成される過程が障害を受けるか、または非正常白血病細胞がリンパ節、脾臓、肝、脳、脊髄などの臓器に侵犯しながら症状が発生する。一方、慢性骨髄性白血病はヒトの９番染色体と２２番染色体の一定部分が切断された後、２切れが互いに位置を変えて移動した現象である転位（transition）により生じたフィラデルフィア染色体（philadelphia chromosome）により発病するものであって、フィラデルフィア染色体を有する造血母細胞のクローンが非正常的に拡張しながら骨髄内に非正常的な細胞が過度に増殖して生じる疾患である。全体成人白血病の約２５％を占めて、３０～５０歳及び老年層でよく発生するので、成人型白血病ともいうが、全ての年齢層で発病可能であり、小児や青少年でも発生する。
フィラデルフィア染色体は染色体転位によって９番染色体のＡＢＬ遺伝子と２２番染色体のＢＣＲ遺伝子の融合が起こるようになり、ＢＣＲ－ＡＢＬ融合遺伝子によって非正常的なチロシンキナーゼ（tyrosine kinase）の活性を有するＢＣＲ－ＡＢＬ融合蛋白質を生産するようになる。非正常的なチロシンキナーゼ酵素の活性化は悪性細胞の非正常的な増幅をもたらすようになって血液癌が発生するようになる。
グリーベック（Gleevec（登録商標）、imatinib）はＢＣＲ－ＡＢＬ融合蛋白質にあるアデノシン３燐酸結合部位（ＡＴＰ（adenosine triphosphate）-binding site）に競争的に結合して蛋白質の酵素活性を阻害する薬剤である。しかしながら、一部の患者でＢＣＲ－ＡＢＬ遺伝子変異によって、グリーベックに耐性が生じるようになり、病気が悪化する。グリーベックの限界点と抵抗性を有する患者群が発生するにつれて、第２世代（nilotinib）、第３世代（dasatinib）チロシンキナーゼ抑制剤の開発がなされているが、この薬物やはり完全な治療がなされず、急性期患者での治療成功率が３０％位増加した水準という短所がある。ここに、慢性骨髄性白血病治療のための研究が持続的に必要な実状である。
慢性リンパ球性白血病は白血球の一種であるリンパ球が成長しながら腫瘍に変わり、それによって骨髄内に過度に増殖して正常な血液細胞の生産を妨害する疾患である。正常白血球が減れば感染が発生する危険が高まり、赤血球が減少しながら貧血が生じて、止血作用をする血小板が減るので、止血する時間も長くなる。慢性リンパ球性白血病は我が国では非常にまれだが、米国で最もありふれるように発生し、大抵５０歳以後の男性にたくさん表れる。慢性リンパ球性白血病の発病原因はまだ明らかにされておらず、環境、職業だけでなく、ウイルスや放射線照射とも関連性がない。しかしながら、慢性リンパ球性白血病がある直系家族の場合、一般人に比べて慢性リンパ球性白血病や他のリンパ増殖疾患が発生する可能性が３倍以上増加し、家族歴がある場合にはそうでない場合に比べて約１０年位若い年齢で発生する。
白血病を治療する標準方法として、化学療法、造血母細胞移植、放射線療法などが含まれ、化学療法の場合、通常的に２またはその以上の抗癌剤を併用する方法が含まれる。理想的な化学療法は抗白血病剤が正常造血を抑制せず、更に他の有害な副作用を起こさない、かつ白血病細胞のみで選択的な効果を示さなければならないということである。しかしながら、大部分の抗白血病剤は理想的な状態にある程度近接して白血病細胞を殺すことはできるが、正常造血も抑制し、他の有害な副作用も起こすので、白血病の治療に限界がある。また、薬剤耐性がある白血病細胞では抗腫量効果が弱く、副作用の問題が発生することがあるので、充分の化学療法が実施できない場合もある。
造血母細胞移植（ＨＳＣＴ、hematopoietic stem cell transplantation）とは、過去に骨髄を活用していた骨髄移植（ＢＭＴ、bone marrow transplantation）の領域を超えて、現在は末梢血液（ＰＢ、peripheral blood）と臍帯血（ＣＢ、cord blood）内に存在する全ての形態の造血母細胞を移植源に活用して移植することを意味する。造血母細胞移植は血液腫瘍患者で抗癌化学療法及び放射線療法を用いて癌細胞と患者自身の造血母細胞を除去した後、新たな造血母細胞を移植してくれる治療法であって、初期の骨髄移植の限定された概念から外れて白血病に代表される白血病、再生不良性貧血、悪性リンパ種は勿論、不応性自己免疫疾患、固形癌など、多様な領域で効果的であり、希望的な治療手段として落ち着いている。しかしながら、現在までは高容量化学療法治療と同種移植後に発生する移植片対宿主病などのため、合併症の発生の高い治療方法である。
したがって、効果的な癌の治療のためには、放射線療法、手術療法、化学療法などの多様な方法を用いて各々の癌患者に適合した治療計画を樹立して適用することが重要である。また、多様な形態の癌、例えば固形癌及び血液癌の治療のための新たな療法の薬物を開発することは当業界に与えられた重要な課題である。
一方、１，２－ナフトキノン誘導体化合物と関連した先行文献として、特許文献４～６が開示されているが、代謝性疾患の治療用組成物に関するものであって、本発明の構造を有する１，２－ナフトキノン誘導体化合物が固形癌と急性白血病及び慢性白血病のような血液癌腫に治療効果があることに対しては開示されたことがない。
本発明の目的は、１，２－ナフトキノン誘導体化合物を含む固形癌または血液癌の予防または治療用薬学組成物を提供することにある。
本発明は下記の化学式１で表示される１，２－ナフトキノン誘導体化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分に含む固形癌または血液癌の予防または治療用薬学組成物に関するものである。好ましい態様において、前記血液癌は急性白血病、慢性白血病、薬剤耐性慢性白血病、または難治性急性白血病である。
前記化学式１で、
Ｒ１及びＲ２は各々独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ４－Ｃ１０アリール、Ｃ４－Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール、－ＮＯ２、－ＮＲ´１Ｒ´２、－ＮＲ´１（ＣＯ（Ｏ）Ｒ´２）、－ＮＲ´１（Ｃ（Ｏ）ＮＲ´１Ｒ´２）、－ＣＯ（Ｏ）Ｒ´１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ´１Ｒ´２、－ＣＮ、－ＳＯ（Ｏ）Ｒ´１、－ＳＯ（Ｏ）ＮＲ´１Ｒ´２、－ＮＲ´１（ＳＯ（Ｏ）Ｒ´２）、－ＣＳＮＲ´１Ｒ´２、またはＲ１及びＲ２は相互結合によりＣ４－Ｃ１０アリールの環状構造、またはＣ２－Ｃ１０ヘテロアリールの環状構造をなすことができ、この際、前記Ｒ´１及びＲ´２は各々独立的に水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、またはＣ４－Ｃ１０アリール、Ｃ４－Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ１－Ｃ８ヘテロアリール、－（ＣＲ″１Ｒ″２）ｍ－Ｃ４－Ｃ１０アリール、－（ＣＲ″１Ｒ″２）ｍ－Ｃ４－Ｃ１０ヘテロアリールまたはＮＲ″１Ｒ″２であり、前記Ｒ″１及びＲ″２は各々独立的に水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、またはＲ″１及びＲ″２は相互結合によりＣ４－Ｃ１０アリールの環状構造をなすことができ；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は各々独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ１０アルケン、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－Ｃ１０アリール、Ｃ４－Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ１－Ｃ８ヘテロアリール、－（ＣＲ´５Ｒ´６）ｍ－Ｃ４－Ｃ１０アリール、－（ＣＲ´５Ｒ´６）ｍ－Ｃ４－Ｃ１０アリールオキシ、－（ＣＲ´５Ｒ´６）ｍ－Ｃ１－Ｃ８ヘテロアリール、－（ＣＲ´５Ｒ´６）ｍ－ＮＲ´３Ｒ´４、－（ＣＲ´５Ｒ´６）ｍ－Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル、－（ＣＲ´５Ｒ´６）ｍ－ＯＲ´３、－（ＣＲ´５Ｒ´６）ｍ（Ｏ）ＣＯＲ´３、－ＣＯ（Ｏ）Ｒ´３、－ＣＯＮＲ´３Ｒ´４、－ＮＲ´３Ｒ´４、－ＮＲ´３（Ｃ（Ｏ）Ｒ´４）、－ＳＯ（Ｏ）Ｒ´３、－ＳＯ（Ｏ）ＮＲ´３Ｒ´４、－ＮＲ´３（ＳＯ（Ｏ）Ｒ´４）、－ＣＳＮＲ´３Ｒ´４、化学式（１）の化合物が“Ａ”の時、－ＣＨ２Ａ、または化学式（１）の化合物が“Ａ”の時－Ａであり、この際、前記Ｒ´３及びＲ´４は各々独立的に水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ１０アリール、－（ＣＲ´５Ｒ´６）ｍ－Ｃ４－Ｃ１０アリール、－（ＣＲ´５Ｒ´６）ｍ－Ｃ４－Ｃ１０アリールオキシ、－（ＣＲ´５Ｒ´６）ｍ－Ｃ１－Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＯ（Ｏ）Ｒ″３、または、Ｒ´３及びＲ´４は相互結合によりＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルの環状構造、またはＣ１－Ｃ１０ヘテロアリールの環状構造をなすことができ、前記Ｒ´５及びＲ´６は各々独立的に水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、前記Ｒ″３はＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｑ１とＱ２は各々独立的にＣＯ、ＣＯＲ６、ＣＯＲ７であり、
Ｑ１がＣＯで、Ｑ２がＣＯの時、Ｑ１とＱ２は単一結合をなして、
Ｑ１がＣＯＲ６で、Ｑ２がＣＯＲ７の時、Ｑ１とＱ２は二重結合をなして、
前記Ｒ６及びＲ７は各々独立的に水素、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ４－Ｃ１０アリール、Ｃ４－Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＯ（Ｏ）Ｒ´７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ´７Ｒ´８、－ＳＯ（Ｏ）Ｒ´７、－ＳＯ（Ｏ）ＮＲ´７Ｒ´８、－ＳＯ３Ｒ´７、－ＰＯ３Ｒ´７、－ＣＳＮＲ´７Ｒ´８、またはＲ６及びＲ７は相互結合によりＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルの環状構造、またはＣ３－Ｃ１０ヘテロアリールの環状構造をなすことができ、前記Ｒ´７及びＲ´８は各々独立的に水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ１０アリール、Ｃ４－Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ１－Ｃ８ヘテロアリール、－（ＣＲ″４Ｒ″５）ｍ´－Ｃ４－Ｃ１０アリールであり、前記Ｒ″４及びＲ″５は各々独立的に水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり；
Ｑ１が置換または非置換のＣ３－Ｃ５ヘテロシクロアルキルの環状構造であり、Ｑ２がＣＯであるか、または、Ｑ１がＣＯであり、Ｑ２が置換または非置換のＣ３－Ｃ５ヘテロシクロアルキルの環状構造である時、Ｑ１とＱ２は単一結合をなして、
ｍとｍ´は各々独立的に１乃至４の整数であり；
ヘテロ原子はＮ、Ｏ、及びＳより選択された１つ以上であり；
Ｘ１乃至Ｘ４は各々独立的にＣＨまたはＮ（Ｒ″６）であり、この際、Ｒ″６は水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
Ｘ５、Ｘ６、及びＸ７は各々独立的にＮ、Ｏ、またはＳであり、
但し、Ｘ５及びＸ６が同時にＮであるか、Ｘ６及びＸ７が同時にＮであるか、またはＸ５及びＸ７が同時にＮである場合を除いて；
前記の用語“アルキル”は単一結合の直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいい、例えばＣ１－１０アルキル、具体的にＣ１－６アルキル、より具体的にメチル、エチル、プロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１－メチルプロピルなどを挙げることができる。
前記の用語“アルコキシ”は単一結合の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素が結合された酸素基をいい、例えばＣ１－１０アルコキシ、具体的にＣ１－６アルコキシ、より具体的にメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、１－メチルプロポキシなどを挙げることができる。
前記の用語“シクロアルキル”は環形態の単一結合の飽和炭化水素基をいい、例えば炭素数によってＣ３－１０シクロアルキル、具体的にＣ３－Ｃ８シクロアルキル、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどがある。
前記用語“ヘテロシクロアルキル”は環構成原子として炭素原子の以外にＮ、Ｏ、またはＳのようなヘテロ原子を１つ以上含む環形態の単一結合の飽和炭化水素基をいい、環に含まれたヘテロ原子の数及び種類、及び炭素数によって例えば、環に含まれたヘテロ原子の数及び種類、及び炭素数によってＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される１種以上、具体的には１種乃至３種のヘテロ原子を含むＣ２－Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、またはＣ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、さらに具体的にはアジリジン、ピロリジン、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルなどがある。
前記の用語“アリール（aryl）”は共有パイ電磁界を有している少なくとも１つのリングを有している芳香族置換体を意味し、モノシクリックまたは融合リングポリシクリック（即ち、炭素原子の隣接した対を分け取りにするリング）グループを含む。例えば、このようなアリールは環に含まれた炭素数によって、具体的にＣ４－Ｃ１０アリール、より具体的にはＣ６－Ｃ１０アリール、さらに具体的にはフェニル、ナフチルなどがある。
前記の用語“ヘテロアリール”は環構成原子として炭素原子の以外にＮ、Ｏ、またはＳのようなヘテロ原子を１つ以上含む芳香族環化合物をいい、例えば、環に含まれたヘテロ原子の数及び種類、及び炭素数によってＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される１種以上、具体的には１種乃至３種のヘテロ原子を含むＣ１－Ｃ１０ヘテロアリール、より具体的にはＣ１－Ｃ８ヘテロアリール、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロアリール、またはＣ２－Ｃ５ヘテロアリールでありうる。
前記アリールまたはヘテロアリールの例には、フェニル、ナフチル、フラニル、ピラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、トリアジルなどを挙げることができるが、これらのみに限定されるのではない。
前記の用語“アリールオキシ”は芳香族置換体をなすいずれか１つの炭素と酸素と結合されたグループを意味し、例えば、フェニル基に酸素が結合されている場合、－Ｏ－Ｃ６Ｈ５、－Ｃ６Ｈ４－Ｏ－と表示することができる。
本明細書のうち、“置換基”はハロ、ヒドロキシ、シアノ基、ニトロ基、非置換または置換されたアルキル基、非置換または置換されたアルケニル基、非置換または置換されたアルキニル基、非置換または置換されたアルコキシ基、非置換または置換されたアルコキシカルボニル基、非置換または置換されたシクロアルキル基、非置換または置換されたヘテロシクロアルキル基、非置換または置換されたアリール基、非置換及び置換されたヘテロアリール基からなる群より選択される１種以上、好ましくは１種乃至３種でありうる。具体的に、前記置換基は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－Ｃ１０アリール、及びＣ２－Ｃ１０ヘテロアリールからなる群より選択された１種以上でありうる。
また、本発明の１，２－ナフトキノン誘導体化合物を含むプロドラッグは、前記化学式１でＱ１がＣＯであり、Ｑ２がＣＯである場合を除外した化合物の一種類と見る。
前記化学式１において、好ましくは、
Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、（ＣＲ´５Ｒ´６）ｍ－Ｃ４－Ｃ１０アリール、－（ＣＲ´５Ｒ´６）ｍ－ＯＲ´３、－ＣＯ（Ｏ）Ｒ´３、化学式（１）の化合物が“Ａ”の時、－ＣＨ２Ａ、または化学式（１）の化合物が“Ａ”の時、－Ａであり、この際、Ｒ´３は水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ１０アリール、－（ＣＲ´５Ｒ´６）ｍ－Ｃ４－Ｃ１０アリール、－（ＣＲ´５Ｒ´６）ｍ－Ｃ４－Ｃ１０アリールオキシ、－（ＣＲ´５Ｒ´６）ｍ－Ｃ１－Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＯ（Ｏ）Ｒ″３であり、前記Ｒ´５及びＲ´６は各々独立的に水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、前記Ｒ″３はＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ１０アルケン、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－Ｃ１０アリール、Ｃ４－Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ１－Ｃ８ヘテロアリール、－（ＣＲ´５Ｒ´６）ｍ－Ｃ４－Ｃ１０アリール、－（ＣＲ´５Ｒ´６）ｍ－Ｃ４－Ｃ１０アリールオキシ、－（ＣＲ´５Ｒ´６）ｍ－Ｃ１－Ｃ８ヘテロアリール、－（ＣＲ´５Ｒ´６）ｍ－ＮＲ´３Ｒ´４、－（ＣＲ´５Ｒ´６）ｍ－Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル、－（ＣＲ´５Ｒ´６）ｍ－ＯＲ´３、－（ＣＲ´５Ｒ´６）ｍ（Ｏ）ＣＯＲ´３、－ＣＯ（Ｏ）Ｒ´３、－ＣＯＮＲ´３Ｒ´４、－ＮＲ´３Ｒ´４、－ＮＲ´３（Ｃ（Ｏ）Ｒ´４）、化学式（１）の化合物が“Ａ”の時、－Ａであり、この際、Ｒ´３及びＲ´４は各々独立的に水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ１０アリール、－（ＣＲ´５Ｒ´６）ｍ－Ｃ４－Ｃ１０アリール、－（ＣＲ´５Ｒ´６）ｍ－Ｃ４－Ｃ１０アリールオキシ、－（ＣＲ´５Ｒ´６）ｍ－Ｃ１－Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＯ（Ｏ）Ｒ″３、またはＲ´３及びＲ´４は相互結合によりＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルの環状構造、またはＣ１－Ｃ１０ヘテロアリールの環状構造をなすことができ、前記Ｒ´５及びＲ´６は各々独立的に水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、前記Ｒ″３はＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ１０アルケン、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－Ｃ１０アリール、Ｃ４－Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ１－Ｃ８ヘテロアリール、－（ＣＲ´５Ｒ´６）ｍ－Ｃ４－Ｃ１０アリール、－（ＣＲ´５Ｒ´６）ｍ－Ｃ４－Ｃ１０アリールオキシ、－（ＣＲ´５Ｒ´６）ｍ－Ｃ１－Ｃ８ヘテロアリール、－（ＣＲ´５Ｒ´６）ｍ－ＮＲ´３Ｒ´４、－（ＣＲ´５Ｒ´６）ｍ－Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル、－（ＣＲ´５Ｒ´６）ｍ－ＯＲ´３、－（ＣＲ´５Ｒ´６）ｍ（Ｏ）ＣＯＲ´３、－ＣＯ（Ｏ）Ｒ´３、－ＣＯＮＲ´３Ｒ´４、－ＮＲ´３Ｒ´４、－ＮＲ´３（Ｃ（Ｏ）Ｒ´４）、化学式（１）の化合物が“Ａ”の時、－ＣＨ２Ａであり、この際、Ｒ´３及びＲ´４は各々独立的に水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ１０アリール、－（ＣＲ´５Ｒ´６）ｍ－Ｃ４－Ｃ１０アリール、－（ＣＲ´５Ｒ´６）ｍ－Ｃ４－Ｃ１０アリールオキシ、－（ＣＲ´５Ｒ´６）ｍ－Ｃ１－Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＯ（Ｏ）Ｒ″３、またはＲ´３及びＲ´４は相互結合によりＣ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルの環状構造、またはＣ１－Ｃ１０ヘテロアリールの環状構造をなすことができ、前記Ｒ´５及びＲ´６は各々独立的に水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、前記Ｒ″３はＣ１－Ｃ６アルキルである化学式１で表示される１，２－ナフトキノン誘導体化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分に含む慢性白血病の予防または治療用薬学組成物でありうる。
また、前記化学式１の化合物をより具体的に例示すれば、下記の通りである。
また、前記化合物は下記で表現された化合物のうちの１つであることを特徴とする１，２－ナフトキノン誘導体化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分に含む慢性白血病の予防または治療用薬学組成物に関するものである。
本発明で、前記固形癌は胃癌、肝癌、結腸癌、乳癌、肺癌、非小細胞性肺癌、膵贓癌、皮膚癌、頭頚部癌、子宮癌、卵巣癌、大腸癌、小腸癌、直腸癌、前立腺癌、食道癌、リンパ線癌、膀胱癌、胆嚢癌、腎臓癌、及び脳腫瘍などからなる群より選択される１種以上を含むことができ、好ましくは、前記癌は肺癌、子宮癌、肝癌、及び乳癌からなる群より選択される１種以上の癌でありうる。
前記血液癌のうち、急性白血病は急性骨髄性白血病及び急性リンパ性白血病からなる群より選択される１種以上の癌でありうる。
前記血液癌のうち、慢性白血病は慢性骨髄性白血病及び慢性リンパ性白血病からなる群より選択される１種以上の癌でありうる。
また、前記血液癌は既存の抗癌剤に対する抵抗性を有する薬剤耐性または難治性白血病でありうる。具体的に、このような薬剤耐性または難治性白血病は急性白血病に対する治療剤であるイダルビシンまたはシタラビンに抵抗性を有する薬剤耐性難治性急性白血病であるか、または慢性白血病に対する治療剤であるイマチニブに抵抗性を有する薬剤耐性慢性白血病でありうる。
本発明の１，２－ナフトキノン誘導体化合物の薬学的に許容可能な塩には、塩酸塩、硫酸塩、燐酸塩、臭化水素酸塩、ヨード化水素酸塩、硝酸塩、ピロ硫酸塩、メタ燐酸塩などの無機酸により形成された付加塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、アセト酸塩、トリふるおろあせと酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、グルタル酸塩、スルホン酸塩などの有機酸により形成された付加塩またはリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などの金属塩を挙げることができるが、これに制限されるのではない。
本発明に従う薬学組成物は一般的に使われる薬学的に許容可能な担体と共に適合した形態に剤型化できる。“薬学的に許容可能”とは、生理学的に許容され、ヒトに投与される時、通常的に胃腸障害、めまいなどのアレルギー反応またはこれと類似な反応を起こさない組成物をいう。また、前記組成物は各々通常の方法によって散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エアゾールなどの経口型剤型、外用剤、坐剤、及び滅菌注射溶液の形態に剤型化して使われることができる。
前記組成物に含まれることができる担体、賦形剤、及び希釈剤には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、澱粉、アラビアゴム、アルギネート、ゼラチン、カルシウムホスフェート、カルシウムシリケート、セルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポリビニールピロリドン、水、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアル酸マグネシウム、及び鉱物油を含むことができるが、これに限定されるのではない。製剤化する場合には普通使用する充填剤、安定化剤、結合剤、崩解剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を使用して調剤される。経口投与のための固形製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが含まれて、このような固形製剤は本発明の化合物に少なくとも１つ以上の賦形剤、例えば、澱粉、微結晶セルロース、スクロースまたはラクトース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースなどを混ぜて調剤される。また、単純な賦形剤の以外に、ステアル酸マグネシウム、タルクのような滑沢剤も使われる。経口のための液状製剤には、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤などが該当されるが、よく使われる単純希釈剤である水、流動パラフィンの以外にいろいろな賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが含まれることができる。非経口投与のための製剤には、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、坐剤が含まれる。非水性溶剤、懸濁溶剤には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、エチルオレートのような注射可能なエステルなどが使われることができる。坐剤の基剤には、ウィテプソル（witepsol）、マクロゴール、ツイーン（tween）６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロール、ゼラチンなどが使われることができる。非経口投与用剤型に製剤化するために前記化学式１の１，２－ナフトキノン誘導体化合物またはその薬学的に許容される塩を滅菌され／されるか、または防腐剤、安定化剤、水和剤または乳化促進剤、浸透圧調節のための塩及び／又は緩衝剤などの補助剤、及びその他の治療的に有用な物質と共に水に混合して溶液または懸濁液に製造し、これをアンプルまたはバイアル単位投与型に製造することができる。
本発明に開示された化学式１の化合物を有効成分に含む薬学組成物は、固形癌または血液癌の予防または治療のためにネズミ、家畜、ヒトなどの哺乳動物に多様な経路で投与できる。投与の全ての方式は予想できるが、例えば、経口、直腸または静脈、筋肉、皮下、子宮内硬膜または脳血管内注射により投与できる。投与量は治療を受ける対象の年齢、性別、体重、治療する特定疾患または病理状態、疾患または病理状態の深刻度、投与時間、投与経路、薬物の吸収、分布及び排泄率、使われる他の薬物の種類及び処方者の判断などによって変わる。このような因子に基づいた投与量の決定は当業者の水準内にあり、一般的に投与量は０．０１ｍｇ／ｋｇ／日乃至略２０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。より好ましい投与量は１ｍｇ／ｋｇ／日乃至５００ｍｇ／ｋｇ／日である。投与は１日に１回投与することもでき、数回に分けて投与することができる。前記投与量は如何なる面でも本発明の範囲を限定するのではない。
本発明は１，２－ナフトキノン誘導体化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分に含む固形癌、または急性白血病または慢性白血病のような血液癌の予防または治療用薬学組成物に関するものであって、前記１，２－ナフトキノン誘導体化合物を固形癌、急性白血病、及び慢性白血病、そして薬剤耐性／難治性白血病細胞株に処理する場合、細胞を死滅する効果が優れて前記癌腫に対する予防または治療用薬学組成物に有用に使われることができる。
以下、本発明の好ましい実施形態を詳細に説明する。しかしながら、本発明はここで説明される実施形態に限定されず、他の形態に具体化されることもできる。むしろ、ここで紹介される内容が徹底し、完全になり、当業者に本発明の思想を十分に伝達するために提供するものである。
＜実施形態１．１，２－ナフトキノン誘導体化合物の合成＞
急性白血病、慢性白血病、及び固形癌に対する治療効果を確認するために使われた本発明の１，２－ナフトキノン誘導体化合物は、特許文献７～１１に開示された化合物の合成方法を参考して化合物９９乃至１７４及び１９１乃至２３４を合成した。また、前記過程を通じて製造した化合物のうち、化合物１５１～１６１、１７２～１７４、２３０～２３４に対する物理化学的特性は、下記表１乃至表３の通りである。
急性白血病、慢性白血病、及び固形癌に対する治療効果を確認するために使われた本発明の１，２－ナフトキノン誘導体化合物は、特許文献７～１１に開示された化合物の合成方法を参考して化合物９９乃至１７４及び１９１乃至２３４を合成した。また、前記過程を通じて製造した化合物のうち、化合物１５１～１６１、１７２～１７４、２３０～２３４に対する物理化学的特性は、下記表１乃至表３の通りである。
＜実施形態２．急性白血病細胞株の製造及びその細胞生存率測定>
実施形態２－１．急性白血病細胞株の製造
急性白血病は原因因子が非常に多様に明らかになっており、構築された細胞株も多様であるので、特定タイプの急性白血病の治療剤でない広範囲な治療剤への使用可能性を確認するために、本発明では急性骨髄性白血病（acute myelogenous leukemia）の５９歳男性から得られた細胞株であるＫＧ１細胞から幹細胞の表現型を有する細胞のみを選んで構築したＫＧ１α細胞を用いた。
実施形態２－１．急性白血病細胞株の製造
急性白血病は原因因子が非常に多様に明らかになっており、構築された細胞株も多様であるので、特定タイプの急性白血病の治療剤でない広範囲な治療剤への使用可能性を確認するために、本発明では急性骨髄性白血病（acute myelogenous leukemia）の５９歳男性から得られた細胞株であるＫＧ１細胞から幹細胞の表現型を有する細胞のみを選んで構築したＫＧ１α細胞を用いた。
ＫＧ１α細胞は２０％ＦＢＳ（fetal bovine serum）が含まれたＩＭＤＭ培地で培養された。全ての細胞は３７℃、５％ＣＯ２条件のインキュベータで培養し、２日または３日に１回ずつ継代培養して実験に使用した。
実施形態２－２．ＫＧ１α細胞での細胞生存率測定WST assay
ＫＧ１α細胞は急性骨髄性白血病治療剤であるイダルビシンとシタラビンに抵抗性を有する細胞で、難治性急性白血病（refractory AML）細胞である。前記実施形態２－１で培養したＫＧ１α細胞を９６－ウェルプレートに１×１０５細胞／ウェルで接種した後、細胞の安定化のために３７℃、５％ＣＯ２条件のインキュベータで１６時間以上培養した。以後、前記実施形態１で合成した化合物のうち、以下の表４のように化合物９９及び１６３を各々０．１～３μM濃度で処理した後、２４時間の間培養し、この際、対照群（Control、以下“ＣＴＬ”とも称する；図面参照）にはＤＭＳＯを使用した。２４時間後、各細胞にＷＳＴ溶液を１０μlずつ処理し、２時間の間反応した後、multi-scan機械で４５０ｎｍで吸光度を測定して下記の表４のようにＫＧ１α細胞の細胞生存率を確認した。
ＫＧ１α細胞は急性骨髄性白血病治療剤であるイダルビシンとシタラビンに抵抗性を有する細胞で、難治性急性白血病（refractory AML）細胞である。前記実施形態２－１で培養したＫＧ１α細胞を９６－ウェルプレートに１×１０５細胞／ウェルで接種した後、細胞の安定化のために３７℃、５％ＣＯ２条件のインキュベータで１６時間以上培養した。以後、前記実施形態１で合成した化合物のうち、以下の表４のように化合物９９及び１６３を各々０．１～３μM濃度で処理した後、２４時間の間培養し、この際、対照群（Control、以下“ＣＴＬ”とも称する；図面参照）にはＤＭＳＯを使用した。２４時間後、各細胞にＷＳＴ溶液を１０μlずつ処理し、２時間の間反応した後、multi-scan機械で４５０ｎｍで吸光度を測定して下記の表４のようにＫＧ１α細胞の細胞生存率を確認した。
前記表４は、ＫＧ１α細胞で、対照群対比本発明の化合物９９及び１６３を処理する場合の細胞生存率を示したものであって、ＩＣ５０値が０．５～１μMで表れて急性骨髄性細胞の死滅効果が優れたことを確認することができた。
実施形態２－３．ＫＧ１α細胞での細胞生存率測定－ＣＣＫ－８ ａｓｓａｙ
ミトコンドリア内で反応して細胞の数を定量する方法であるＣＣＫ－８ ａｓｓａｙによるＫＧ１α細胞での生存率を測定するために、急性骨髄性白血病細胞であるＫＧ１細胞とその細胞で幹細胞の表現型を有する細胞のみを選んで構築したＫＧ１α細胞を用いた。
ミトコンドリア内で反応して細胞の数を定量する方法であるＣＣＫ－８ ａｓｓａｙによるＫＧ１α細胞での生存率を測定するために、急性骨髄性白血病細胞であるＫＧ１細胞とその細胞で幹細胞の表現型を有する細胞のみを選んで構築したＫＧ１α細胞を用いた。
ＫＧ１α及びＫＧ１細胞は２０％のＦＢＳ（fetal bovine serum）が含まれたＩＭＤＭ培地で培養された。全ての細胞は３７℃、５％のＣＯ２条件のインキュベーターで培養し、２日または３日に１回ずつ継代培養して実験に使用した。
ＫＧ１細胞及びＫＧ１α細胞の各々を９６ウェルプレートに２×１０５／ウェルで培養した後、ＤＭＳＯに溶かした本発明の化合物を１／２０００の割合で最終濃度が５μMになるように１２時間の間処理した。以後、ＣＣＫ－８薬物（Dojindo Molecular Technologies, Inc., MD, USA）をウェル当たり１０μlず入れた後、３０分後、microreader器MultiSkan Ascent microplate spectrophotometer（Thermo Fisher Scientific, Inc.）で４５０ｎｍ、５９５ｎｍフィルタを用いて吸光度を測定した。
ＤＭＳＯのみ処理した群を対照群とし、この対照群の結果を１００％にした時を基準に、本発明の化合物を処理することによる細胞の生存率を確認して、その結果を図１及び２に示した。
図１及び図２で確認できるように、既存に知られたベータ－ラパコン（β-lapachone）に対比して本発明の化合物は急性骨髄性白血病細胞で卓越した抗癌効果を見せることを確認しており、特に難治性急性白血病（refractory AML）であるＫＧ１α細胞でさらに卓越した効果を示すことを確認した。
＜実施形態３．慢性白血病細胞株の製造及びその細胞生存率測定＞
実施形態３－１．慢性白血病細胞株の製造
慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia）の５３歳女性から得られたＫ５６２細胞は１０％のＦＢＳ（fetal bovine serum）が含まれたＲＰＭＩ培地を使用して、３７℃、５％のＣＯ２条件のインキュベーターで培養しており、２日に１回ずつ継代培養して実験に使用した。
実施形態３－１．慢性白血病細胞株の製造
慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia）の５３歳女性から得られたＫ５６２細胞は１０％のＦＢＳ（fetal bovine serum）が含まれたＲＰＭＩ培地を使用して、３７℃、５％のＣＯ２条件のインキュベーターで培養しており、２日に１回ずつ継代培養して実験に使用した。
実施形態３－２．慢性白血病細胞における細胞生存率測定－ＷＳＴ ａｓｓａｙ
前記実施形態３－１で培養したＫ５６２細胞を９６－ウェルプレートに１×１０５細胞／ウェルで接種した後、細胞の安定化のために３７℃、５％のＣＯ２条件のインキュベーターで１６時間以上培養した。以後、前記実施形態１－１で合成した化合物のうち、化合物９９、１６３、１９１、及び１９２を０．１～５μM濃度で処理した後、４時間の間培養しており、この際、対照群にはＤＭＳＯを使用した。培養４時間後、各細胞に１０μlのＷＳＴ溶液を加えて２時間の間反応を実施した後、multi-scan機械で４５０ｎｍで吸光度を測定してＫ５６２細胞の細胞生存率を下記の表５に示した。
前記実施形態３－１で培養したＫ５６２細胞を９６－ウェルプレートに１×１０５細胞／ウェルで接種した後、細胞の安定化のために３７℃、５％のＣＯ２条件のインキュベーターで１６時間以上培養した。以後、前記実施形態１－１で合成した化合物のうち、化合物９９、１６３、１９１、及び１９２を０．１～５μM濃度で処理した後、４時間の間培養しており、この際、対照群にはＤＭＳＯを使用した。培養４時間後、各細胞に１０μlのＷＳＴ溶液を加えて２時間の間反応を実施した後、multi-scan機械で４５０ｎｍで吸光度を測定してＫ５６２細胞の細胞生存率を下記の表５に示した。
前記表５を参考すると、Ｋ５６２細胞で、対照群対比本発明の化合物９９、１６３、１９１、及び１９２を処理する場合、ＩＣ５０値が１～２μMに表れて慢性骨髄性白血病細胞の死滅効果が優れたことを確認した。
実施形態３－３．Ｋ５６２及びＫ５６２Ｒ細胞での細胞生存率測定－ＣＣＫ－８ ａｓｓａｙ
ミトコンドリア内で反応して細胞の数を定量する方法であるＣＣＫ－８ ａｓｓａｙによる慢性骨髄性白血病細胞での生存率を測定するために、慢性骨髄性白血病細胞であるＫ５６２細胞と、イマチニブ（imatinib）１μMを添加した培地で育てイマチニブ抵抗性を有するように作った細胞株であるＫ５６２Ｒ細胞を用いた。Ｋ５６２細胞及びＫ５６２Ｒ細胞は１０％のＦＢＳ（fetal bovine serum）が含まれたＲＰＭＩ培地を使用して、３７℃、５％のＣＯ２条件のインキュベーターで培養しており、２日に１回ずつ継代培養して実験に使用した。
ミトコンドリア内で反応して細胞の数を定量する方法であるＣＣＫ－８ ａｓｓａｙによる慢性骨髄性白血病細胞での生存率を測定するために、慢性骨髄性白血病細胞であるＫ５６２細胞と、イマチニブ（imatinib）１μMを添加した培地で育てイマチニブ抵抗性を有するように作った細胞株であるＫ５６２Ｒ細胞を用いた。Ｋ５６２細胞及びＫ５６２Ｒ細胞は１０％のＦＢＳ（fetal bovine serum）が含まれたＲＰＭＩ培地を使用して、３７℃、５％のＣＯ２条件のインキュベーターで培養しており、２日に１回ずつ継代培養して実験に使用した。
各細胞を９６ウェルプレートに２×１０５／ウェルに培養した後、ＤＭＳＯに溶かした本発明に従う化合物を１／２０００の割合で最終濃度が５μMになるように１２時間の間処理した。
以後、ＣＣＫ－８薬物をウェル当たり１０μlずつ入れた後、３０分後、microreader器で４５０ｎｍ、５９５ｎｍフィルタを用いて吸光度を測定した。
ＤＭＳＯのみ処理した群を対照群とし、この対照群の結果を１００％にした時を基準に、本発明の化合物を処理することによる細胞の生存率を確認して、その結果を図３及び図４に示した。
図３及び図４に示すように、既存に知られたβ－lapachoneに対比して見た結果、本発明に従う化合物は慢性骨髄性白血病細胞であるＫ５６２細胞だけでなく、１次慢性白血病治療剤であるイマチニブに抵抗性を有するＫ５６２Ｒ細胞株でも卓越した生存率抑制効果を示すところ、慢性白血病に対する卓越した抗癌効果を見せることを確認することができた。
＜実施形態４．固形癌細胞株の製造及びその細胞生存率測定>
実施形態４－１．固形癌細胞株の製造
固形癌の治療剤としての使用可能性を確認するために、肺癌腫（lung carcinoma）の５８歳男性から得られたＡ５４９細胞株、子宮癌腫（cervix adenocarcinoma）の３１歳女性から得られたＨｅｌａ細胞株、肝細胞癌腫（hepatocellular carcinoma）の１５歳男児から得られたＨｅｐＧ２細胞株、乳癌腫（breast adenocarcinoma）の６９歳女性から得られたＭＣＦ７細胞株、そして固形癌細胞株と比較のために定常状態の肺から得られたＢｅａｓ－２Ｂ細胞株を使用した。
実施形態４－１．固形癌細胞株の製造
固形癌の治療剤としての使用可能性を確認するために、肺癌腫（lung carcinoma）の５８歳男性から得られたＡ５４９細胞株、子宮癌腫（cervix adenocarcinoma）の３１歳女性から得られたＨｅｌａ細胞株、肝細胞癌腫（hepatocellular carcinoma）の１５歳男児から得られたＨｅｐＧ２細胞株、乳癌腫（breast adenocarcinoma）の６９歳女性から得られたＭＣＦ７細胞株、そして固形癌細胞株と比較のために定常状態の肺から得られたＢｅａｓ－２Ｂ細胞株を使用した。
前記Ａ５４９（肺癌腫）、Ｈｅｌａ（子宮癌腫）、ＨｅｐＧ２（肝細胞癌腫）、ＭＣＦ７（乳癌腫）、及びＢｅａｓ－２Ｂ（正常肺）細胞株は１０％のＦＢＳが含まれたＤＭＥＭ培地を使用しており、３７℃、５％のＣＯ２条件のインキュベーターで２日に１回ずつ継代培養して実験に使用した。
実施形態４－２．固形癌細胞で細胞生存率測定－ＷＳＴ ａｓｓａｙ
前記実施形態４－１で培養したＡ５４９（肺癌腫）、Ｈｅｌａ（子宮癌腫）、ＨｅｐＧ２（肝細胞癌腫）、ＭＣＦ７（乳癌腫）、及びＢｅａｓ－２Ｂ（正常肺）細胞を９６－ウェルプレートに１×１０４細胞／ウェルで接種した後、細胞の安定化のために３７℃、５％のＣＯ２条件のインキュベーターで１６時間以上培養した。以後、前記実施形態１－１で合成した化合物のうち、化合物９９、１６３、１９１、及び１９２を１～３０μM濃度で処理した後、６時間の間培養しており、この際、対照群にはＤＭＳＯ及びβ－lapachoneを使用した。培養４時間後、各細胞に１０μlのＷＳＴ溶液を加え、２時間の間反応を実施した後、 multi-scan機械で４５０ｎｍで吸光度を測定してＡ５４９（肺癌腫）、Ｈｅｌａ（子宮癌腫）、ＨｅｐＧ２（肝細胞癌腫）、及びＭＣＦ７（乳癌腫）細胞の細胞生存率を下記の表６及び図５に示した。
前記実施形態４－１で培養したＡ５４９（肺癌腫）、Ｈｅｌａ（子宮癌腫）、ＨｅｐＧ２（肝細胞癌腫）、ＭＣＦ７（乳癌腫）、及びＢｅａｓ－２Ｂ（正常肺）細胞を９６－ウェルプレートに１×１０４細胞／ウェルで接種した後、細胞の安定化のために３７℃、５％のＣＯ２条件のインキュベーターで１６時間以上培養した。以後、前記実施形態１－１で合成した化合物のうち、化合物９９、１６３、１９１、及び１９２を１～３０μM濃度で処理した後、６時間の間培養しており、この際、対照群にはＤＭＳＯ及びβ－lapachoneを使用した。培養４時間後、各細胞に１０μlのＷＳＴ溶液を加え、２時間の間反応を実施した後、 multi-scan機械で４５０ｎｍで吸光度を測定してＡ５４９（肺癌腫）、Ｈｅｌａ（子宮癌腫）、ＨｅｐＧ２（肝細胞癌腫）、及びＭＣＦ７（乳癌腫）細胞の細胞生存率を下記の表６及び図５に示した。
前記表６及び図５を参考すると、Ａ５４９（肺癌腫）、Ｈｅｌａ（子宮癌腫）、ＨｅｐＧ２（肝細胞癌腫）、ＭＣＦ７（乳癌腫）、及びＢｅａｓ－２Ｂ（正常肺）細胞で、対照群対比本発明の化合物９９、１６３、１９１、及び１９２を６時間の間処理する場合、β－lapachoneと類似の死滅効果を示して、本発明の化合物が固形癌に治療効果があることを確認することができた。
また、前記表６には示してはいないが、本発明の化合物を正常肺細胞株であるＢｅａｓ－２Ｂに処理する場合、平均的に８０％以上の細胞生存率を示したが、肺癌腫であるＡ５４９に処理する場合には５０％程度の細胞生存率を示した。ここに、本発明の１，２－ナフトキノン誘導体化合物は、正常細胞には細胞毒性を表さないが、癌細胞に特異的に細胞死滅効果を示すので、多様な固形癌の治療用組成物に有用に使用できることを確認することができる。
実施形態４－３．固形癌細胞での細胞生存率測定－ＣＣＫ－８ ａｓｓａｙ
ミトコンドリア内で反応して細胞の数を定量する方法であるＣＣＫ－８ ａｓｓａｙによる多様な固形癌細胞での生存率を測定するために、肺癌細胞株であるＡ５４９、子宮頚部癌細胞株であるＨｅＬａ、乳癌細胞株であるＭＣＦ７、肝癌細胞株であるＨｅｐＧ２細胞を用いた。
ミトコンドリア内で反応して細胞の数を定量する方法であるＣＣＫ－８ ａｓｓａｙによる多様な固形癌細胞での生存率を測定するために、肺癌細胞株であるＡ５４９、子宮頚部癌細胞株であるＨｅＬａ、乳癌細胞株であるＭＣＦ７、肝癌細胞株であるＨｅｐＧ２細胞を用いた。
各細胞を９６ウェルプレートに２×１０４／ウェルで培養した後、ＤＭＳＯに溶かした本発明に従う化合物を１／２０００の割合で最終濃度が５μMになるように１２時間の間処理した。
以後、ＣＣＫ－８薬物をウェル当たり１０μlずつ入れた後、３０分後microreader器で４５０ｎｍ、５９５ｎｍフィルタを用いて吸光度を測定した。
ＤＭＳＯのみ処理した群を対照群とし、この対照群の結果を１００％にした時を基準に、本発明の化合物を処理することによる細胞の生存率を確認して、その結果を図６乃至図９に示した。
図６乃至図９に示すように、既存に知られたβ－lapachoneに対比して見た結果、本発明に従う化合物は肺癌細胞株であるＡ５４９、子宮頚部癌細胞株であるＨｅＬａ、乳癌細胞株であるＭＣＦ７、肝癌細胞株であるＨｅｐＧ２細胞に対する卓越した生存率抑制効果を示すところ、多様な固形癌に対する卓越した抗癌効果を見せることを確認することができた。
Claims (9)
- 下記化学式１－１乃至化学式１－４：
（Ｒ１及びＲ２は各々独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＯ２、－ＮＲ´１Ｒ´２、－ＮＲ´１（ＣＯ（Ｏ）Ｒ´２）、－ＮＲ´１（Ｃ（Ｏ）ＮＲ´１Ｒ´２）、－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ３アルキレニル－ハロフェニル、－ＣＮ、この際、前記Ｒ´１及びＲ´２は各々独立的に水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピぺリジニル、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジニル、または Ｎ－（Ｃ１－Ｃ３）アルキルピぺリジニルであり；
Ｒ４は水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、フェニル、ハロフェニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ベンジル、ピリジニル、Ｃ１－Ｃ３アルキルレニルＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキルレニル－ＮＨ－フェニル、Ｃ１－Ｃ３アルキルレニル－ＮＨ－ハロフェニル、ジ（Ｃ１－Ｃ３）アルキルアミノスルホニル、Ｃ１－Ｃ３アルキルレニル－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシフェニル）、Ｃ１－Ｃ３アルキルレニル－オキシカルボニル－Ｃ１－Ｃ３アルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルキルオキシ（Ｃ１－Ｃ３）アルキルレニル、ジ（Ｃ１－Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルカルボニル、 ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルＣ１－Ｃ３アルキルレニル、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピぺリジニル、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジニル、またはＮ－（Ｃ１－Ｃ３）アルキルピぺリジニルであり；
Ｒ５は、水素、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ベンジル、ハロベンジル、ジ（Ｃ１－Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルＣ１－Ｃ３アルキルレニル、 Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピぺリジニル、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジニル、または Ｎ－（Ｃ１－Ｃ３）アルキルピぺリジニルであり；
ヘテロ原子はＮ、Ｏ、及びＳより選択された１つ以上であり；
Ｘ１乃至Ｘ４は各々独立的に、Ｃ、ＣＨまたはＮであり；
で表示される
ことを特徴とする１，２－ナフトキノン誘導体化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分に含む固形癌または血液癌の予防または治療用薬学組成物。 - 前記化学式１－１乃至化学式１－４の化合物は下記で表現された化合物：
のうちの１つである
請求項１に記載の１，２－ナフトキノン誘導体化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分に含む固形癌または血液癌の予防または治療用薬学組成物。 - 前記化合物は下記で表現された化合物：
請求項２に記載の１，２－ナフトキノン誘導体化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分に含む固形癌または血液癌の予防または治療用薬学組成物。 - 前記血液癌は、急性白血病、慢性白血病、薬剤耐性慢性白血病、及び難治性急性白血病からなる群より選択される
請求項１に記載の固形癌または血液癌の予防または治療用薬学組成物。 - 前記慢性白血病は、慢性骨髄性白血病または慢性リンパ性白血病のうちから選択される
請求項４に記載の固形癌または血液癌の予防または治療用薬学組成物。 - 前記急性白血病は、急性骨髄性白血病または急性リンパ性白血病のうちから選択される
請求項４に記載の固形癌または血液癌の予防または治療用薬学組成物。 - 前記固形癌は、肺癌、子宮癌、肝癌、及び乳癌からなる群より選択される
請求項１に記載の固形癌または血液癌の予防または治療用薬学組成物。 - 前記薬学組成物は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エアゾール、外用剤、坐剤、及び滅菌注射溶液からなる群より選択される１種の剤型を有する
請求項１に記載の固形癌または血液癌の予防または治療用薬学組成物。 - 下記の化合物１５１、１５６、１７２乃至１７４、及び２３０乃至２３４からなる群より選択される化学式：
ことを特徴とする１，２－ナフトキノン誘導体化合物、その光学異性質体、またはその薬学的に許容可能な塩。
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