JP7058599B2

JP7058599B2 - 中鎖トリグリセリド組成物

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Publication number: JP7058599B2
Application number: JP2018525699A
Authority: JP
Inventors: バーナードクヌード，; モジュガンマソーディ
Original assignee: ソシエテ・デ・プロデュイ・ネスレ・エス・アー
Priority date: 2015-12-04
Filing date: 2016-12-02
Publication date: 2022-04-22
Anticipated expiration: 2036-12-02
Also published as: AU2016363771B2; JP7058599B6; US20250073195A1; US11857527B2; EP4406603A2; EP3383383A1; JP2018537091A; US11000496B2; CA3004986A1; WO2017093449A1; AU2016363771A1; US20240082199A1; EP4406603A3; ES2986822T3; EP3383383B1; US20180353455A1; BR112018009288A8; BR112018009288A2; CN117017965A; CA3004986C

Description

本発明は、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、特に、ＭＣＴ－Ｃ８及びＭＣＴ－Ｃ１０を含む組成物に関する。本発明はまた、対象にケトン及び／又はＣ１０脂肪酸をもたらすための組成物の使用に関する。本発明は、更に、脳エネルギーの欠乏状態又は欠乏疾患及び神経学的状態に関連する状態を治療又は予防するための組成物の使用に関する。

グルコースは、哺乳動物の脳の主要なエネルギー源であると理解されており、グルコース代謝が損なわれると、脳内でエネルギー欠乏が生じ得、ニューロン消失及び形態的変化が起こることがある（Ｈｏｙｅｒ，１９９０，Ａｇｉｎｇ（Ｍｉｌａｎｏ）２：２４５－５８）。

アセトン、アセト酢酸及びβ－ヒドロキシ酪酸などのケトンは、特に、長期間の空腹時又は炭水化物欠乏時に、代替エネルギー源として機能することができる。ケトンは、ＡＴＰ生成のためにミトコンドリアによって容易に使用され得、神経組織によってグルコースの代わりに使用され得る（Ｔｅｔｒｉｃｋｅｔａｌ，２０１０，ＣｏｍｐａｒａｔｉｖｅＭｅｄｉｃｉｎｅ６０：４８６－４９０）。ケトンはまた、フリーラジカル損傷からニューロンを守る保護的作用を発揮し得る（ＶａｎｌｔａｌｌｉｅＴＢｅｔａｌ，２００３，Ｋｅｔｏｎｅｓ：ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ’ｓｕｇｌｙｄｕｃｋｌｉｎｇ．Ｎｕｔｒ．Ｒｅｖ．６１：３２７－４１）。

虚血性損傷後のケトン投与が虚血性損傷の脳に対する影響を減少させることが研究により示唆されている。事実、ケトン補助食品は、外傷性脳損傷の治療選択肢として考慮されている（ＷｈｉｔｅａｎｄＶｅｎｋａｔｅｓｈ，２０１１，ＣｒｉｔｉｃａｌＣａｒｅ１５：２１９）。更に、研究では、パーキンソン病及びアルツハイマー病などの神経変性疾患がケトン投与の利益を享受するであろうことが示唆されている。例として、Ｒｅｇｅｒｅｔａｌ（２００４，ＮｅｕｒｏｂｉｏｌＡｇｉｎｇ．２５：３１１－４．１４）は、アルツハイマー病患者の血漿中ケトン濃度の上昇により認知スコアが上がったことを認めた。

遊離脂肪酸は、ケトンに代謝され得、脂肪酸が代謝されるときに多量のＡＴＰが放出されるため、代替エネルギー源としても機能し得る。

中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）は、グリセロールの中鎖脂肪酸エステルである。ＭＣＴの摂取後、エステル化脂肪酸は、膵臓及び胃腸リパーゼなどのリパーゼによってＭＣＴから切断され、放出された中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）は、遊離脂肪酸として門脈を通って肝臓に輸送される。ＭＣＴは、長鎖脂肪酸又は超長鎖脂肪酸のように修飾を必要とすることなく、胃腸管から門脈系へ受動的に拡散することができる（Ｙｏｕｅｔａｌ，２００８，ＪＰＥＮ３２：１６９－１７５）。

ＭＣＴは、迅速に吸収され、中鎖脂肪酸及びケトンに代謝されるため、容易に利用可能な非炭水化物燃料源を供給する（Ｔｒａｕｌｅｔａｌ．ＦｏｏｄＣｈｅｍＴｏｘｉｃｏｌ２０００；３８：７９－９８）。ケトンは、例えば、モノカルボン酸トランスポーター１（ＭＣＴ１）によって脳へと能動的に輸送され、主にニューロンによって代謝される。Ｃ８遊離脂肪酸及びＣ１０遊離脂肪酸などの遊離脂肪酸は、拡散によっても脳に達することができ、主に星状膠細胞によって代謝される。それゆえ、中鎖脂肪酸は、直接的及び間接的な脳の燃料源のいずれも供給し得る。

したがって、ＭＣＴから生成される遊離脂肪酸及びケトンは、代替エネルギー源又は補助エネルギーを供給することができ、神経疾患並びに脳エネルギー欠乏に関する状態及び疾患を含む広範囲の疾患を治療するために使用することができる。

本発明者は、驚くべきことに、ＭＣＴがホモトリグリセリドとして存在するＣ８及びＣ１０ＭＣＴを含む（すなわち、各ＭＣＴが、グリセロール主鎖に結合している３つのＣ８脂肪酸又はグリセロール主鎖に結合している３つのＣ１０脂肪酸のいずれかを含む）ブレンドを投与すると、ＭＣＴの割合がヘテロトリグリセリド（ヘテロトリグリセリドとは、ＭＣＴが、グリセロール主鎖に結合したＣ８脂肪酸とＣ１０脂肪酸をＭＣＴ（ｍｉｘＣ８／１０２：１）又はＭＣＴ（ｍｉｘＣ８／１０１：２）などの組み合わせで含むことを意味する）として存在する同等の組成物よりも、体液（血漿など）中のケトン及び遊離Ｃ１０脂肪酸の割合が多くなることを見出した。

特に、本発明者は、驚くべきことに、Ｃ８：Ｃ１０の全体比が同じである、８個の炭素原子をそれぞれ有する３つの脂肪酸部分を含むホモトリグリセリドＭＣＴ（本明細書中、ＭＣＴ－Ｃ８と呼ぶ）と、（ｉｉ）１０個の炭素原子をそれぞれ有する３つの脂肪酸部分を含むホモトリグリセリドＭＣＴ（本明細書中、ＭＣＴ－Ｃ１０と呼ぶ）とを含むブレンドが、（ｉ）ＭＣＴ－Ｃ８、（ｉｉ）ＭＣＴ－Ｃ１０、（ｉｉｉ）ＭＣＴ（ｍｉｘＣ８／１０２：１）及び（ｉｖ）ＭＣＴ（ｍｉｘＣ８／Ｃ１０１：２）の混合物を有する同等の組成物よりも体液（血漿など）中のケトン及びＣ１０遊離脂肪酸の割合を多くすることを見出した。

したがって、本発明の第１の態様において、ＭＣＴを含む組成物が提供され、この組成物は、ＭＣＴ－Ｃ８とＭＣＴ－Ｃ１０とを含み、ＭＣＴ－Ｃ８とＭＣＴ－Ｃ１０の比は、１０：９０～９０：１０（ｍｏｌ／ｍｏｌ）であり、ＭＣＴ－Ｃ８とＭＣＴ－Ｃ１０の合計量は、組成物中のＭＣＴの少なくとも５０モル％を占める。

好ましくは、ＭＣＴ－Ｃ８とＭＣＴ－Ｃ１０の合計量は、組成物中のＭＣＴの少なくとも６０、７０、８０、９０、９５、９８又は９９モル％を占める。

ＭＣＴ－Ｃ８とＭＣＴ－Ｃ１０の比は、２０：８０～８５：１５、２０：８０～８０：２０、３０：７０～８５：１５、４０：６０～７５：２５、５０：５０～７０：３０、５０：５０～６７：３３、５５：４５～６５：３５又は５８：４２～６２：３８（ｍｏｌ／ｍｏｌ）であってよい。
一実施形態において、ＭＣＴ－Ｃ８とＭＣＴ－Ｃ１０の比は、５８：４２～６２：３８（ｍｏｌ／ｍｏｌ）である。
別の実施形態において、ＭＣＴ－Ｃ８とＭＣＴ－Ｃ１０の比は、約６０：４０（ｍｏｌ／ｍｏｌ）である。
一実施形態において、ＭＣＴ－Ｃ８とＭＣＴ－Ｃ１０の比は、８７：１３～８３：１７（ｍｏｌ／ｍｏｌ）である。
別の実施形態において、ＭＣＴ－Ｃ８とＭＣＴ－Ｃ１０の比は、約８５：１５（ｍｏｌ／ｍｏｌ）である。
一実施形態において、ＭＣＴ－Ｃ８とＭＣＴ－Ｃ１０の比は、１８：８２～２２：７８（ｍｏｌ／ｍｏｌ）である。
別の実施形態において、ＭＣＴ－Ｃ８とＭＣＴ－Ｃ１０の比は、約２０：８０（ｍｏｌ／ｍｏｌ）である。

本発明の別の態様によれば、ＭＣＴを含む組成物が提供され、この組成物は、ＭＣＴ－Ｃ８とＭＣＴ－Ｃ１０とを含み、ＭＣＴ－Ｃ８とＭＣＴ－Ｃ１０の比は、５０：５０～６７：３３（ｍｏｌ／ｍｏｌ）である。ＭＣＴ－Ｃ８とＭＣＴ－Ｃ１０の比は、５５：４５～６５：３５又は５８：４２～６２：３８（ｍｏｌ／ｍｏｌ）であってよい。

本発明によれば、ＭＣＴ－Ｃ８は、好ましくは、３つのオクタン酸部分を含む。
すなわち、ＭＣＴ－Ｃ８は、好ましくは、次の構造を有する：

式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれＣ_７Ｈ_１５である。

本発明によれば、ＭＣＴ－Ｃ１０は、好ましくは、３つのデカン酸部分を含む。
すなわち、ＭＣＴ－Ｃ１０は、好ましくは、次の構造を有する：

式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれＣ_９Ｈ_１７である。

一実施形態において、組成物中のＭＣＴの少なくとも５０、６０、７０、８０、９０、９５、９８又は９９モル％がホモトリグリセリドである。

好ましくは、組成物は、任意の他のＭＣＴ（すなわち、ＭＣＴ－Ｃ８及びＭＣＴ－Ｃ１０を除く）を含まないか、実質的に含まない。

組成物は、任意の他のトリグリセリド（すなわち、ＭＣＴ－Ｃ８及びＭＣＴ－Ｃ１０を除く）を含まないか、実質的に含み得ない。

本発明の別の態様によれば、対象に、ケトン（例えば、β－ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）及び／又はアセト酢酸（ＡｃＡ））及び／又はＣ１０脂肪酸（例えば、デカン酸）をもたらすことにおける使用のための本発明の組成物が提供される。ケトン及び／又はＣ１０脂肪酸は、好ましくは、ＭＣＴの多くの割合がヘテロトリグリセリドとして存在する同等の組成物を使用する場合よりも高濃度で対象にもたらされる。

本発明の別の態様によれば、脳エネルギーの欠乏状態若しくは欠乏疾患、神経学的状態、片頭痛、記憶障害、加齢による記憶障害、脳損傷、脳卒中、アミロイド側索硬化症、多発性硬化症、認知障害、集中治療後認知障害、加齢による認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、先天性代謝異常症（グルコーストランスポーター１欠損症症候群及びピルビン酸脱水素酵素複合体欠損症など）、双極性障害、統合失調症及び／又はてんかんの治療又は予防における使用のための本発明の組成物が提供される。

本発明の別の態様によれば、対象に、ケトン及び／又はＣ１０脂肪酸をもたらすことにおける使用のための本発明の組成物が提供され、ここで、対象は、脳エネルギーの欠乏状態若しくは欠乏疾患、神経学的状態、片頭痛、記憶障害、加齢による記憶障害、脳損傷、脳卒中、アミロイド側索硬化症、多発性硬化症、認知障害、集中治療後認知障害、加齢による認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、先天性代謝異常症（グルコーストランスポーター１欠損症症候群及びピルビン酸脱水素酵素複合体欠損症など）、双極性障害、統合失調症及び／又はてんかんに罹患している。

一実施形態において、本発明の組成物の経口投与後における対象のケトン及び／又はＣ１０脂肪酸への曝露は、以下に示されるＭＣＴ種を含む組成物の経口投与後における曝露よりも多い。

好ましくは、本発明の組成物の経口投与後における対象のケトン及び／又はＣ１０脂肪酸への曝露は、上の表に示されるＭＣＴ種を含む組成物の経口投与後よりも少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９又は１０モル％多い。

好ましくは、組成物は、経腸的に（enterally）投与される。

一実施形態において、組成物は、食料品又は食物（feed）の形態であり得る。
ある実施形態において、組成物は、医療用食品、経管栄養物、栄養補助食品又は栄養組成物の形態であり得る。
別の実施形態において、組成物は、完全栄養製品の形態であり得る。別の実施形態において、組成物は、栄養の一部を提供し得る。
別の実施形態において、組成物は、粉末、好ましくは、噴霧乾燥粉末の形態である。
一実施形態において、組成物は、油中水型エマルジョンの形態である。

別の実施形態において、組成物は、飲料、マヨネーズ、サラダドレッシング、マーガリン、低脂肪スプレッド、乳製品、チーズスプレッド、プロセスチーズ、乳製品デザート、フレーバーミルク、クリーム、発酵乳製品、チーズ、バター、コンデンスミルク製品、アイスクリームミックス、大豆製品、低温殺菌液状卵、ベーカリー製品、菓子製品、菓子バー、チョコレートバー、高脂肪バー、液状エマルジョン、噴霧乾燥粉末、凍結乾燥粉末、ＵＨＴプリン、低温殺菌プリン、ゲル、ゼリー、ヨーグルト、又は脂肪ベースのフィリング若しくは含水フィリングの形態である。

本発明はまた、対象に、ケトン及び／又はＣ１０脂肪酸をもたらすための方法を提供し、この方法は、対象に本発明の組成物を投与することを含む。

本発明の別の態様によれば、対象における脳エネルギーの欠乏状態若しくは欠乏疾患、神経学的状態、片頭痛、記憶障害、加齢による記憶障害、脳損傷、脳卒中、アミロイド側索硬化症、多発性硬化症、認知障害、集中治療後認知障害、加齢による認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、先天性代謝異常症（グルコーストランスポーター１欠損症症候群及びピルビン酸脱水素酵素複合体欠損症など）、双極性障害、統合失調症及び／又はてんかんを治療又は予防する方法が提供され、ここで、当該方法は、当該対象に本発明の組成物を投与することを含む。

本発明の別の態様によれば、対象にケトン及び／又はＣ１０脂肪酸をもたらす薬剤を製造するための本発明の組成物の使用が提供される。

本発明の別の態様によれば、脳エネルギーの欠乏状態若しくは欠乏疾患、神経学的状態、片頭痛、記憶障害、加齢による記憶障害、脳損傷、脳卒中、アミロイド側索硬化症、多発性硬化症、認知障害、集中治療後認知障害、加齢による認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、先天性代謝異常症（グルコーストランスポーター１欠損症症候群及びピルビン酸脱水素酵素複合体欠損症など）、双極性障害、統合失調症及び／又はてんかんを治療又は予防する薬剤を製造するための本発明の組成物の使用が提供される。

本発明の別の態様によれば、対象に、ケトン及び／又はＣ１０脂肪酸をもたらすための本発明の組成物の使用が提供される。

グルコース、ケトン及び遊離脂肪酸（ＦＦＡ）の血液脳関門（ＢＢＢ）の通過の模式図である。本例におけるケトン（β－ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）、アセト酢酸（ＡｃＡ））及び遊離脂肪酸（Ｃ８ＦＦＡ及びＣ１０ＦＦＡ）は、ＭＣＴプラス（ＭＣＴ＋）に由来する。本図は、ＭＣＴが脳のエネルギー源として作用可能なことを示している。ラットに（ｉ）ＭＣＴ－Ｃ８、（ｉｉ）ＭＣＴ－Ｃ１０、（ｉｉｉ）ＭＣＴ－Ｃ８及びＭＣＴ－Ｃ１０（ＰＬＵＳ）又は（ｉｖ）ＭＣＴ（Ｃ８／Ｃ１０ＭＩＸ）油（ＭＩＸ）の混合物を経口投与した。ラットの血漿中におけるＣ８遊離脂肪酸、Ｃ１０遊離脂肪酸及びケトンの濃度をそれぞれ（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）に示す。（ｉ）ＭＣＴ－Ｃ８及びＭＣＴ－Ｃ１０（ＰＬＵＳ）又は（ｉｉ）ＭＣＴ（Ｃ８／Ｃ１０ｍｉｘ）油（ＭＩＸ）の投与後０～２４時間にわたる血漿中のＣ８遊離脂肪酸とＣ１０遊離脂肪酸のＡＵＣを示す。

中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）
トリグリセリド（トリアシルグリセロール又はトリアシルグリセリドとしても知られる）は、グリセロールと３つの脂肪酸から誘導されるエステルである。

脂肪酸は、不飽和又は飽和のいずれでもよい。他の分子に結合していない脂肪酸は、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）と呼ばれる。

中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）は、３つ全ての脂肪酸部分が中鎖脂肪酸部分であるトリグリセリドである。本明細書で定義されるように、中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）は、６～１２個の炭素原子を有する脂肪酸である。８個の炭素原子を有する中鎖脂肪酸は、本明細書中、Ｃ８脂肪酸又はＣ８と呼ばれることがある。１０個の炭素原子を有する中鎖脂肪酸は、本明細書中、Ｃ１０脂肪酸又はＣ１０と呼ばれることがある。

「脂肪酸部分」という用語は、グリセロールとのエステル化反応における脂肪酸に由来するＭＣＴの部分を指す。一例として、グリセロールとオクタン酸のみとの間のエステル化反応では、オクタン酸部分を含むＭＣＴが生じる。別の例として、グリセロールとデカン酸のみとの間のエステル化反応では、デカン酸部分を含むＭＣＴが生じる。
オクタン酸（カプリル酸としても知られる）は、式ＣＨ_３（ＣＨ_２）_６ＣＯＯＨの飽和脂肪酸である。
デカン酸（カプリン酸としても知られる）は、式ＣＨ_３（ＣＨ_２）_８ＣＯＯＨの飽和脂肪酸である。

本発明の組成物は、好ましくは、ホモトリグリセリドを含む（すなわち、ＭＣＴの脂肪酸部分の全てが同じ性質のものであり、例えば、Ｃ８ホモトリグリセリドは、３つのオクタン酸部分を含み得る）。

ＭＣＴは、８個の炭素原子をそれぞれ有する３つの脂肪酸部分を含むホモトリグリセリドであってよく、本明細書中、これをＭＣＴ－Ｃ８と呼ぶ。好ましくは、本発明の組成物に使用されるＭＣＴ－Ｃ８の３つの脂肪酸部分は、全てオクタン酸部分である。

ＭＣＴは、１０個の炭素原子をそれぞれ有する３つの脂肪酸部分を含むホモトリグリセリドであってよく、本明細書中、これをＭＣＴ－Ｃ１０と呼ぶ。好ましくは、本発明の組成物に使用されるＭＣＴ－Ｃ１０の３つの脂肪酸部分は、全てデカン酸部分である。

８個の炭素原子を有する脂肪酸部分を１つ含み、残り２つの脂肪酸部分が１０個の炭素原子を有するＭＣＴは、本明細書中、ＭＣＴ（ｍｉｘＣ８／１０１：２）と呼ばれる。

８個の炭素原子を有する脂肪酸部分を２つ含み、残りの脂肪酸部分が１０個の炭素原子を有するＭＣＴは、本明細書中、ＭＣＴ（ｍｉｘＣ８／１０２：１）と呼ばれる。

ＭＣＴの天然供給源の例としては、ココナッツ、ココナッツ油、パーム核、パーム核油などの植物供給源、及び乳などの動物供給源が挙げられる。デカン酸及びオクタン酸は、ココナッツ油の脂肪酸組成のうち、それぞれ約５～８％及び４～１０％を占める。

ＭＣＴはまた、グリセロールと、６～１２個の炭素原子の尾部を有する１つ以上の中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）とのエステル化によって合成することができる。例えば、ＭＣＴ－Ｃ８は、グリセロールとＣ８脂肪酸（例えばオクタン酸）とのエステル化によって合成することができ、ＭＣＴ－Ｃ１０は、グリセロールとＣ１０脂肪酸（例えばデカン酸）とのエステル化によって合成することができる。

組成物
中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）を含む組成物が本明細書で提供され、この組成物は、（ｉ）８個の炭素原子をそれぞれ有する３つの脂肪酸部分を含むホモトリグリセリドＭＣＴ（ＭＣＴ－Ｃ８）と、（ｉｉ）１０個の炭素原子をそれぞれ有する３つの脂肪酸部分を含むホモトリグリセリドＭＣＴ（ＭＣＴ－Ｃ１０）とを含む。

一実施形態において、ＭＣＴ－Ｃ８とＭＣＴ－Ｃ１０の比は、１０：９０～９０：１０（ｍｏｌ／ｍｏｌ）である。一実施形態において、ＭＣＴ－Ｃ８とＭＣＴ－Ｃ１０の比は、２０：８０～８５：１５（ｍｏｌ／ｍｏｌ）である。別の実施形態において、ＭＣＴ－Ｃ８とＭＣＴ－Ｃ１０の比は、２０：８０～８０：２０（ｍｏｌ／ｍｏｌ）である。別の実施形態において、ＭＣＴ－Ｃ８とＭＣＴ－Ｃ１０の比は、３０：７０～８５：１５（ｍｏｌ／ｍｏｌ）である。一実施形態において、ＭＣＴ－Ｃ８とＭＣＴ－Ｃ１０の比は、３０：７０～７０：３０（ｍｏｌ／ｍｏｌ）である。別の実施形態において、ＭＣＴ－Ｃ８とＭＣＴ－Ｃ１０の比は、約５０：５０～約７０：３０（ｍｏｌ／ｍｏｌ）である。別の実施形態において、ＭＣＴ－Ｃ８とＭＣＴ－Ｃ１０の比は、約５０：５０～約６７：３３（ｍｏｌ／ｍｏｌ）である。別の実施形態において、ＭＣＴ－Ｃ８とＭＣＴ－Ｃ１０の比は、約５５：４５～約６５：３５（ｍｏｌ／ｍｏｌ）である。別の実施形態において、ＭＣＴ－Ｃ８とＭＣＴ－Ｃ１０の比は、約５６：４４～約６２：３８（ｍｏｌ／ｍｏｌ）である。一実施形態において、ＭＣＴ－Ｃ８とＭＣＴ－Ｃ１０の比は、約５８：４２～約６２：３８（ｍｏｌ／ｍｏｌ）である。一実施形態において、ＭＣＴ－Ｃ８とＭＣＴ－Ｃ１０の比は、約６０：４０（ｍｏｌ／ｍｏｌ）である。

例えば、ＭＣＴ－Ｃ８とＭＣＴ－Ｃ１０の比は、約９０：１０、約８９：１１、約８８：１２、約８７：１３、約８６：１４、約８５：１５、約８４：１６、約８３：１７、約８２：１８、約８１：１９、約８０：２０、約７９：２１、約７８：２２、約７７：２３、約７６：２４、約７５：２５、約７４：２６、約７３：２７、約７２：２８、約７１：２９、７０：３０、約６９：３１、約６８：３２、約６７：３３、約６６：３４、約６５：３５、約６４：３６、約６３：３７、約６２：３８、約６１：３９、約６０：４０、約５９：４１、約５８：４２、約５７：４３、約５６：４４、約５５：４５、約５４：４６、約５３：４７、約５２：４８、約５１：４９、約５０：５０、約４９：５１、約４８：５２、約４７：５３、約４６：５４、約４５：５５、約４４：５６、約４３：５７、約４２：５８、約４１：５９、約４０：６０、約３９：６１、約３８：６２、約３７：６３、約３６：６４、約３５：６５、約３４：６６、約３３：６７、約３２：６８、約３１：６９、約３０：７０、約２９：７１、約２８：７２、約２７：７３、約２６：７４、約２５：７５、約２４：７６、約２３：７７、約２２：７８、約２１：７９、約２０：８０、約１９：８１、約１８：８２、約１７：８３、約１６：８４、約１５：８５、約１４：８６、約１３：８７、約１２：８８、約１１：８９又は約１０：９０（ｍｏｌ／ｍｏｌ）であってよい。

好ましくは、組成物中のＭＣＴの少なくとも５０、６０、７０、８０、９０、９５、９８又は９９モル％がホモトリグリセリドである。

好ましくは、組成物中のＭＣＴの少なくとも６０、７０、８０、９０、９５％、９８又は９９モル％がＭＣＴ－Ｃ８及びＭＣＴ－Ｃ１０である。

一実施形態において、組成物中のトリグリセリドの少なくとも６０、７０、８０、９０、９５％、９８又は９９モル％がＭＣＴ－Ｃ８及びＭＣＴ－Ｃ１０である。

一実施形態において、本発明による組成物は、任意の他のＭＣＴを含まないか、実質的に含まない。本明細書で使用されるとき、「任意の他のＭＣＴを含まない」という用語は、組成物がＭＣＴ－Ｃ８及びＭＣＴ－Ｃ１０以外のいずれのＭＣＴも含まないことを意味する。本明細書で使用されるとき、「任意の他のＭＣＴを実質的に含まない」という用語は、組成物がＭＣＴ－Ｃ８及びＭＣＴ－Ｃ１０を含むが、他のＭＣＴもわずかに（例えば、３、２、１又は０．５モル％未満）存在し得ることを意味する。

一実施形態において、本発明による組成物は、任意の他のトリグリセリドを含まないか、実質的に含まない。本明細書で使用されるとき、「任意の他のトリグリセリドを含まない」という用語は、組成物がＭＣＴ－Ｃ８及びＭＣＴ－Ｃ１０以外のいずれのトリグリセリドも含まないことを意味する。本明細書で使用されるとき、「任意の他のトリグリセリドを実質的に含まない」という用語は、組成物がＭＣＴ－Ｃ８及びＭＣＴ－Ｃ１０を含むが、他のトリグリセリドもわずかに（例えば、５、３、２、１又は０．５モル％未満）存在し得ることを意味する。

組成物は、ミネラル、ビタミン、塩、例えば、嗜好剤（palatant）、着色剤、乳化剤、抗菌剤又は他の保存料含む機能性添加剤などの物質を更に含み得る。かかる組成物に有用であり得るミネラルとしては、例えば、カルシウム、リン、カリウム、ナトリウム、鉄、塩化物、ホウ素、銅、亜鉛、マグネシウム、マンガン、ヨウ素、セレン、クロム、モリブデン、フッ化物などが挙げられる。本明細書に記載される組成物に有用であり得るビタミンの例としては、水溶性ビタミン（チアミン（ビタミンＢ１）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、ナイアシン（ビタミンＢ３）、パントテン酸（ビタミンＢ５）、ピリドキシン（ビタミンＢ６）、ビオチン（ビタミンＢ７）、ｍｙｏ－イノシトール（ビタミンＢ８）、葉酸（ビタミンＢ９）、コバラミン（ビタミンＢ１２）及びビタミンＣ）及び脂溶性ビタミン（ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ及びビタミンＫなど）、並びにこれらの塩、エステル又は誘導体が挙げられる。イヌリン、タウリン、カルニチン、アミノ酸、酵素、補酵素なども様々な実施形態に含めるために有用であり得る。

組成物は、全般的な神経の健康状態を促進若しくは維持し、又は認知機能を更に向上させる、１つ以上の作用物質を更に含み得る。このような作用物質の例としては、コリン、ホスファチジルセリン、α－リポ酸、ＣｏＱ１０、アセチル－Ｌ－カルニチン、ハーブ抽出物（イチョウ（Gingkobiloba）、オトメアゼナ（Bacopa monniera）、シャンカプシュピ（Convolvulus pluricaulis）及びスノーフレーク（Leucojumaestivum）など）、オメガ－３又はオメガ－６多価不飽和脂肪酸（遊離脂肪酸としてのエイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸又はドコサヘキサエン酸など）、脂肪族エステル（エチルエステル、トリグリセリド又はモノグリセリド形態など）及び魚油抽出物が挙げられる。

一実施形態において、組成物は、錠剤、糖衣錠、カプセル、ゲルキャップ、粉末、顆粒、溶液、エマルジョン、懸濁液、被覆粒子、噴霧乾燥粒子又はピルの形態である。

別の実施形態において、組成物は、粉末の形態であってよい。粉末は、例えば、噴霧乾燥粉末又は凍結乾燥粉末であってよい。

組成物は、水で再構成することにより使用可能なものであってよい。

組成物は、エマルジョンの形態であってよい。エマルジョンは、例えば、水中油型エマルジョンであってよい。

組成物は、食品物質に挿入又は混ぜ込まれ得る。組成物は、食料品又は食物の形態であってもよい。一実施形態において、食料品は、ヒト用食料品である。

組成物は、医療用食品の形態であってもよい。「医療用食品」という用語は、本明細書で使用されるとき、医学的疾患又は状態に対する食事療法のために特別に処方される食品製品を指す。例えば、医学的疾患又は状態は、通常の食事だけでは満たすことができない特有の栄養学的な必要性を要することがある。医療用食品は、医師の監督下で投与されてもよい。医療用食品は、経口摂取用又は経管栄養法用であってよい。

組成物は、経管栄養物の形態であってよい。「経管栄養物」という用語は、栄養管によって対象の胃腸管に栄養素を直接導入することを目的にした製品を指す。経管栄養物は、例えば、対象の鼻を通して配置した栄養管（経鼻胃管、経鼻十二指腸管及び経鼻空腸管など）、又は対象の腹部に直接配置した栄養管（胃瘻造設術、胃空腸吻合術又は空腸造瘻術など）によって投与することができる。

組成物は、栄養組成物又は栄養補助食品の形態であってもよい。「栄養補助食品」という用語は、対象の普段の食生活を補助することを目的にした製品を指す。

組成物は完全栄養製品の形態であってよい。「完全栄養製品」という用語は、対象にとって唯一の栄養源となり得る製品を指す。

様々な実施形態において、組成物は、飲料、マヨネーズ、サラダドレッシング、マーガリン、低脂肪スプレッド、乳製品、チーズスプレッド、プロセスチーズ、乳製品デザート、フレーバーミルク、クリーム、発酵乳製品、チーズ、バター、コンデンスミルク製品、アイスクリームミックス、大豆製品、低温殺菌液状卵、ベーカリー製品、菓子製品、菓子バー、チョコレートバー、高脂肪バー、液状エマルジョン、噴霧乾燥粉末、凍結乾燥粉末、ＵＨＴプリン、低温殺菌プリン、ゲル、ゼリー、ヨーグルト、又は脂肪ベースのフィリング若しくは含水フィリングの形態であり得る。

一実施形態において、組成物は、乳児用調製粉乳であってもよい。

更に他の実施形態において、本発明の組成物は、食品、スナック、ペットフード又はペット用トリートを被覆するために使用することができる。

組成物は、医薬組成物の形態であってもよく、１つ以上の好適な医薬的に許容される担体、希釈剤及び／又は賦形剤を含み得る。

本明細書に記載される組成物に好適な賦形剤の例は、「ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，２ｎｄＥｄｉｔｉｏｎ，（１９９４），ＥｄｉｔｅｄｂｙＡＷａｄｅａｎｄＰＪＷｅｌｌｅｒに認めることができる。

治療的使用に許容される担体又は希釈剤は、製薬分野においてよく知られており、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏｅｄｉｔ．１９８５）に記載されている。

好適な担体の例としては、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。好適な希釈剤の例としては、エタノール、グリセロール及び水が挙げられる。

医薬担体、賦形剤又は希釈剤の選択は、意図した投与経路及び標準の薬務に関して、選ぶことができる。医薬組成物は、担体、賦形剤又は希釈剤として（又はそれに加えて）、任意の好適な結合剤（複数可）、滑沢剤（複数可）、懸濁化剤（複数可）、コーティング剤（複数可）、可溶化剤（複数可）を含み得る。

好適な結合剤の例としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えば、グルコース、無水乳糖、流動性乳糖、β－乳糖、トウモロコシ甘味料、天然ゴム及び合成ゴム、例えば、アラビアゴム、トラガカント、又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース並びにポリエチレングリコールが挙げられる。

好適な滑沢剤の例としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。

保存剤、安定剤、色素及び着香剤が組成物中に含まれてもよい。保存剤の例としては、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸及びｐ－ヒドロキシ安息香酸エステルが挙げられる。抗酸化剤及び懸濁化剤を使用してもよい。

栄養学的に許容される担体、希釈剤及び賦形剤としては、ヒト又は動物の摂取に適し、食品業界において標準的に使用されているものが挙げられる。典型的な栄養学的に許容される担体、希釈剤及び賦形剤は、当業者によく知られている。

投与
本明細書に記載される組成物は、経腸的又は非経口的に投与され得る。

好ましくは、組成物は、経腸的に投与される。例えば、組成物は、食料品又は補助食品の形態で投与することができる。

経腸投与は、経口、経胃及び／又は経直腸投与であってよい。

一実施形態において、組成物は経口投与される。

一般論として、本明細書に記載される組成物の投与は、例えば、胃腸管への経口経路又は別の経路によるものであり得、例えば投与は、経管栄養法によるものであってよい。

対象は、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ヤギ、ウシ、ヒツジ、ブタ、シカ及び霊長類などの哺乳動物であり得る。好ましくは、対象は、ヒトである。

一実施形態において、対象は、乳児である。乳児は、例えば、新生児（すなわち、生後２８日未満の乳児）又は未熟児（すなわち、３７週の妊娠期間が完了する前に生まれた乳児）などのヒトであり得る。

一実施形態において、対象は、年齢を重ねた対象である。例えば、対象は、その推定寿命の４０、５０、６０、６６、７０、７５又は８０％に達した、年齢を重ねた対象であってよい。寿命の決定は、保険数理上の表、計算又は推定を基準にしてもよいし、過去、現在及び未来の影響、又は寿命にプラス若しくはマイナスに作用することが知られている因子を考慮してもよい。寿命を決定するときには、種、性別、体格、遺伝的因子、環境因子及びストレス因子、現在及び過去の健康状態、過去及び現在の栄養状態、並びにストレス因子が考慮され得る。年齢を重ねた対象は、例えば、年齢が４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５又は１００歳を超えたヒト対象であり得る。

処理
本明細書における治療への言及は全て治癒的、緩和的及び予防的治療を含むことを理解されたい。治療にはまた、疾患の重症度が進行するのを抑止することも含まれ得る。

ヒトと動物の両方の治療が本発明の範囲内である。

ＭＣＴから生成される遊離脂肪酸及びケトンは、グルコースの代替エネルギー源を供給し、星状膠細胞、筋細胞、心筋細胞又は神経細胞などの細胞のエネルギーを補充し、又はその代わりとなる。

脳組織は、その体積と比べて、多量のエネルギーを消費する。平均的な健康対象において、脳は、そのエネルギーの大部分をグルコースの有酸素性代謝（oxygen－dependent metabolism）から得ている。典型的に、脳のエネルギーの大部分は、ニューロン又は神経細胞のシグナル伝達を助けるために使用され、残りのエネルギーは、細胞の健康維持のために使用される。

例えば、グルコース利用障害によって引き起こされる脳のエネルギー欠乏は、神経活動亢進、痙攣発作及び認知障害をもたらすことがある。

脳エネルギーの欠乏状態又は欠乏疾患の例としては、片頭痛、記憶障害、加齢による記憶障害、脳損傷、ニューロリハビリテーション（neurorehabilitation）、脳卒中及び脳卒中後、アミロイド側索硬化症、多発性硬化症、認知障害、集中治療後認知障害、加齢による認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、先天性代謝異常症（グルコーストランスポーター１欠損症症候群及びピルビン酸脱水素酵素複合体欠損症など）、双極性障害、統合失調症並びに／又はてんかんが挙げられる。

本明細書で使用されるとき、「神経学的状態」という用語は、神経系の疾患を指す。神経学的状態は、病気又は外傷によって引き起こされた脳、脊柱又は神経への損傷に起因し得る。神経学的状態の症状の例としては、麻痺、筋力低下、協調運動不良、感覚喪失、痙攣発作、混乱、疼痛及び意識レベルの変化が挙げられる。接触、圧力、振動、四肢の位置、熱さ、冷たさ及び痛み並びに反射に対する反応の評価を実施することで、対象において神経系に障害が生じているかどうかを決定することができる。

いくつかの神経学的状態は生涯にわたるものであり、その発症はいかなる時点においても経験され得る。脳性麻痺などの他の神経学的状態は、出生時から存在する。デュシェンヌ型筋ジストロフィーなどのいくつかの神経学的状態は、一般に幼児期に顕在化し、アルツハイマー病及びパーキンソン病などの他の神経学的状態は、主に高齢者が罹患する。いくつかの神経学的状態は、頭部外傷若しくは脳卒中、又は脳及び脊椎の癌などの外傷又は病気によって突然発症する。

一実施形態において、神経学的状態は、脳の外傷性損傷の結果である。

付加的又は代替的に、神経学的状態は、脳又は筋肉におけるエネルギー欠乏の結果である。

神経学的状態の例としては、片頭痛、記憶障害、加齢による記憶障害、脳損傷、ニューロリハビリテーション、脳卒中及び脳卒中後、アミロイド側索硬化症、多発性硬化症、認知障害、集中治療後認知障害、加齢による認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、先天性代謝異常症（グルコーストランスポーター１欠損症症候群及びピルビン酸脱水素酵素複合体欠損症など）、双極性障害、統合失調症並びに／又はてんかんが挙げられる。

片頭痛は、悪心（気分が悪い）、視覚障害及び光又は音に対する感度の増大などの他の症状を伴う激しい頭痛である。片頭痛は、前兆が先に起こることがある。前兆の主な症状は、ぼやけた視界（焦点を合わせるのが困難）、暗点、閃光又は中央視野から端に向かって動くジグザグパターンなどの視覚障害である。

脳卒中（脳血管障害（ＣＶＡ）及び脳血管傷害（ＣＶＩ）としても知られる）は、脳への血流が不十分になり、その結果、細胞死が生じたときに起こる。脳卒中には、血流不足に起因する虚血性と、出血に起因する出血性の２つの主な種類がある。脳卒中により、脳の一部が正常に機能しなくなる。脳卒中の兆候及び症状には、身体の片側を動かしたり、身体の片側を感じられないこと、理解若しくは発話の問題、世界が回転しているような感覚、又は片側の視野損失が含まれ得る。兆候及び症状は、多くの場合、脳卒中が起きた直後に現れる。

筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）（ルーゲーリッグ病、シャルコー病及び運動ニューロン病としても知られる）は、随意筋の制御を担うニューロンの死を伴う。ＡＬＳは、筋肉のこわばり、筋肉の単収縮、及び筋消耗によって徐々に悪化する虚弱を特徴とし、これにより、発話、嚥下、最終的には呼吸が困難になる。

多発性硬化症は、脳及び脊髄の神経に影響を及ぼすものであり、筋肉運動の問題、運動機能及びバランスの問題、しびれ及びうずき、視界のぼやけ（典型的に片眼の視野損失）並びに疲労を含む広範囲の症状を引き起こす。

パーキンソン病は、主に運動系が冒される中枢神経系の変性疾患である。疾患の初期において、最も顕著な症状は、運動に関連するものであり、これらには、静止時振戦、固縮、動作緩慢及び歩行（walking and gait）の困難が含まれる。その後、疾患の進行中に思考及び行動上の問題が生じることがあり、疾患の進行段階で痴呆が一般に生じる。他の症状には、うつ症状、感覚、睡眠及び感情の問題が含まれる。

アルツハイマー病は、進行性神経変性疾患である。アルツハイマー病は、痴呆の最も一般的な原因である。症状には、記憶喪失、及び思考、問題解決又は言語の困難が含まれる。ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）は、アルツハイマー病の診断に使用される試験の一例である。

ハンチントン病は、脳内の特定の神経細胞に損傷を与える遺伝性状態である。ハンチントン病は、筋肉協調に影響を及ぼし、精神的障害（mental decline）及び行動症状に至る。最初期の症状は、多くの場合、気分又は認知のごく小さな問題である。次いで、協調運動の全般的欠如及び不安定歩行が起こる。疾患が進行するにつれて、精神的能力の障害及び行動症状とともに、ぎくしゃくした痙攣様の身体運動がより顕著になる。身体能力は、協調運動が困難になるまで徐々に悪化する。精神的能力は、一般に、痴呆まで悪化する。

先天性代謝異常症は、欠陥遺伝子によって引き起こされる様々な疾患である。典型的に、欠陥遺伝子（複数可）は、酵素又は輸送タンパク質の欠損をもたらし、これにより、化合物の毒性が蓄積するように身体が化合物を処理する方法で阻害が生じる。先天性代謝異常症は、あらゆる器官に影響を及ぼし得、通常、２つ以上の器官が影響を受ける。症状は、多くの場合、非特異的である傾向があり、通常、主要な器官機能障害又は機能不全に関係する。代謝異常症の発症及び重症度は、食生活及び併発している病気などの環境因子によって悪化する場合がある。

グルコーストランスポーター１（Ｇｌｕｔ１）欠損症症候群は、血液脳関門、すなわち、小さな血管と脳組織を隔てる境界を通過してグルコースを輸送するＧＬＵＴ１タンパク質が関与する遺伝性代謝疾患である。最も一般的な症状は、痙攣発作（てんかん）であり、通常、生後数ヶ月以内に始まる。起こり得る更なる症状には、様々な程度の認知障害、並びに運動失調、ジストニア及び舞踏運動を特徴とする運動障害が含まれる。Ｇｌｕｔ１欠損症症候群は、ＧＬＵＴ１タンパク質を産生するＳＬＣ２Ａ１遺伝子の変異によって引き起こされ得る。

ピルビン酸脱水素酵素複合体欠損症（ピルビン酸脱水素酵素欠損症又はＰＤＣＤ）は、ミトコンドリアの代謝異常及び炭水化物の代謝崩壊に関連する神経変性疾患である。ＰＤＣＤは、体内における乳酸の蓄積及び種々の神経障害を特徴とする。本状態の兆候及び症状は、通常、出生直後にまず現れるが、罹患した個体間で大きく異なる場合がある。最も一般的な特徴は、生命を脅かす場合がある乳酸の蓄積（乳酸アシドーシス）であり、悪心、嘔吐、重度の呼吸困難及び異常な鼓動を引き起こし得る。他の症状には、神経障害；精神的能力、及び着座及び歩行などの運動能力の発達遅延；知的障害；痙攣発作；筋緊張低下（緊張低下）；協調運動不良、並びに歩行困難が含まれる。罹患した個体の何人かは、脳の左半球と右半球とを連結する組織（脳梁）の発育不全、大脳皮質として知られる脳の外側部の衰弱（萎縮）、又は脳の一部における複数の損傷組織部分（病変）などの異常な脳構造を有する。ＰＤＣＤは、ピルビン酸脱水素酵素複合体（ＰＤＣ）中のタンパク質のうちの１つの欠損である。ピルビン酸脱水素酵素複合体は、Ｅ１、Ｅ２及びＥ３と決定された３つの酵素を含み、Ｅ１酵素は、α及びβと決定されたサブユニットを含有する。最も一般的なＰＤＣＤの形態は、Ｘ染色体上に位置するＥ１αサブユニット（ＰＤＨＡ１遺伝子）の異常遺伝子によって引き起こされる。いくつかのＰＤＣＤ症例は、ＰＤＨＸ遺伝子、ＰＤＨＢ遺伝子、ＤＬＡＴ遺伝子、ＰＤＰ１遺伝子及びＤＬＤ遺伝子などの別のピルビン酸脱水素酵素複合体サブユニットの遺伝子変異によって引き起こされる。

双極性障害は、気分、エネルギー、活動レベル、及び日々のタスクを実施する能力に異常な移り変わりをもたらす脳疾患である。双極性障害は、気分が高揚した期間及びうつ状態の期間を特徴とする。双極性障害は、精神疾患の診断・統計マニュアル（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders、ＤＳＭ）又は世界保健機関の疾病及び関連保健問題の国際統計分類（International Statistical Classification of Diseases and RelatedHealth Problems）によるガイドラインを使用して診断することができる。

統合失調症は、個体が現実を異常のものとして解釈する、慢性の重度の障害がある脳疾患である。統合失調症は、幻覚、幻聴、妄想並びに非常に混乱した思考及び行動のいくつかの組み合わせをもたらし得る。統合失調症は、精神疾患の診断・統計マニュアル（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders、ＤＳＭ）又は世界保健機関の疾病及び関連保健問題の国際統計分類（International Statistical Classification of Diseases and RelatedHealth Problems）によるガイドラインを使用して診断することができる。

てんかんは、脳内の神経細胞活性が崩れ、痙攣発作、又は異常な行動、感覚及び時に意識消失の期間が引き起こされる神経疾患である。

「認知性障害」及び「認知障害」という用語は、認知に障害を生じさせる疾患、特に、学習、記憶、知覚及び／又は問題解決に主に影響を及ぼす疾患を指す。

認知障害は、集中治療後の対象に生じることがある。認知障害は、老化の一部としても生じ得る。

「認知」という用語は、知識、注意、記憶及び作業記憶、判断及び評価、論理的思考及び「計算」、問題解決及び意志決定、言語の理解及び産生を含む、全ての精神的能力及びプロセスの集合を指す。

認知のレベル及び改善は、情報処理速度、実行機能及び記憶を評価するために設計された認知機能検査を含む、当該技術分野において知られている任意の好適な神経学的検査及び認知機能検査を使用して、当業者によって容易に評価することができる。好適な試験の例としては、ミニメンタルステート検査（Mini Mental State Examination、ＭＭＳＥ）、ケンブリッジ神経心理学的検査バッテリー（Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery、ＣＡＮＴＡＢ）、アルツハイマー病評価尺度認知試験（Alzheimer’s Disease Assessment Scale－cognitive test、ＡＤＡＳｃｏｇ）、ウィスコンシンカード分類課題（WisconsinCard Sorting Test）、言語及び図形流暢性検査及びトレイルメイキングテスト（Verbal andFigural Fluency Test and Trail Making Test）、ウエクスラー記憶検査（WechslerMemory scale、ＷＭＳ）、図形の即時再生及び遅延再生試験（immediate and delayedVisual Reproduction Test）（Ｔｒａｈａｎｅｔａｌ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ，１９８８１９（３）ｐ．１７３－８９）、レイ聴覚性言語学習検査（Rey Auditory Verbal Learning Test、ＲＡＶＬＴ）（Ｉｖｎｉｋ，ＲＪ．ｅｔａｌ．ＰｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔ：ＡＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｏｎｓｕｌｔｉｎｇａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＰｓｙｃｈｏｌｏｇｙ，１９９０（２）：ｐ．３０４－３１２）、脳波検査（ＥＥＧ）、脳磁図（ＭＥＧ）、陽電子放出断層撮影法（Positron Emission Tomography、ＰＥＴ）、単一光子放射断層撮影法（Single Photon Emission Computed Tomography、ＳＰＥＣＴ）、磁気共鳴画像法（Magnetic Resonance Imaging、ＭＲＩ）、磁気共鳴機能画像法（functionalMagnetic Resonance Imaging、ｆＭＲＩ）、コンピュータ断層撮影法並びに長期増強が挙げられる。

脳の電気活動の尺度であるＥＥＧは、頭皮上に種々の目標位置で電極を配置して、大きく増幅された脳の信号を記録することによって実施される。ＭＥＧは、電場に関連する磁場を測定するという点でＥＥＧと類似している。ＭＥＧは、神経系の同期波を含む、自発的な脳活動を測定するために使用される。

ＰＥＴは、酸素利用及びグルコース代謝の指標を提供する。この技術では、放射性陽電子放出トレーサーを投与して、脳によって取り込まれるトレーサーを脳活動と相関する。これらのトレーサーは、ガンマ線を放出し、頭部に巻き付けられたセンターによって検出され、脳活動の３Ｄマップとなる。脳によってトレーサーが取り込まれるとすぐに、検出された放射能が局所的な脳血流の関数として生成される。活動中、脳血流及び神経細胞のグルコース代謝の上昇を数秒以内に検出することができる。

好適な分析はまた、神経精神学的検査、臨床検査及び認知機能の低下に関する個体の愁訴（例えば、主観的な記憶喪失）に基づくものであってもよい。

更なる好適な検査は、自発運動、記憶及び注意、痙攣発作感受性、並びに社会的相互作用及び／又は社会的認識の評価に基づくものであってもよい。

記憶障害は、記憶の貯蔵、保持及び想起が阻害されるような脳構造への神経損傷の結果である。記憶障害は、加齢に伴って進行することがあり（例えば、アルツハイマー病）、あるいは、例えば、頭部損傷から直接的に生じることもある。記憶障害のレベル及び改善は、アルツハイマー病評価尺度認知試験（Alzheimer's Disease Assessment Scale－cognitivetest、ＡＤＡＳｃｏｇ）、ミニメンタルステート検査（Mini Mental StateExamination、ＭＭＳＥ）、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）スキャン、磁気共鳴画像法（MagneticResonance Imaging、ＭＲＩ）、単一光子放射断層撮影法（Single PhotonEmission Computed Tomography、ＳＰＥＣＴ）、陽電子放出断層撮影法（PositronEmission Tomography、ＰＥＴ）及び脳波検査（ＥＥＧ）などの当該技術分野において知られている任意の好適な検査を使用して、当業者によって容易に評価することができる。

本明細書で使用されるとき、「治療」という用語は、ある状態を有する対象に対して、その状態に関連する少なくとも１つの症状を減弱、低減若しくは改善することを目的として、かつ／又はその状態の進行を遅延、低下若しくは阻止することを目的として、本明細書に記載される組成物を投与することを意味する。

「予防する」とは、その状態の症状を何ら示していない対象に対して、その状態に関連する少なくとも１つの症状の発症を低減又は予防するために、本明細書に記載される組成物を投与することを意味する。

ケトン
ＭＣＴは、経口吸収後、遊離脂肪酸に代謝され更にケトンに代謝される。遊離脂肪酸は、最初にβ－ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）に代謝され、次いでアセト酢酸（ＡｃＡ）に代謝される。

ＭＣＦＡ及びケトンは、利用されるＭＣＴに応じて、体液中、様々な量で産生され、これらは、グルコースの代替エネルギー源として使用され、又はグルコースに由来するエネルギーを補うことができる。

ケトンは、例えば、モノカルボン酸トランスポーター１（ＭＣＴ１）によって脳へと輸送され得、主にニューロンによって代謝される。Ｃ８遊離脂肪酸及びＣ１０遊離脂肪酸などの遊離脂肪酸は、拡散によって脳に達し得、主に星状膠細胞によって代謝される（図１参照）。

一実施形態において、本発明による組成物は、対象の体液にケトン及び／又はＣ１０脂肪酸をもたらすことにおける使用のためのものである。

好ましくは、ケトンは、β－ヒドロキシ酪酸及び／又はアセト酢酸である。

一実施形態において、本発明の組成物の経口投与後における対象のケトン及び／又はＣ１０脂肪酸への曝露は、表１に示されるＭＣＴ種を含む組成物の経口投与後よりも多い。

一実施形態において、本発明による組成物の経口投与後における対象のケトン及び／又はＣ１０脂肪酸への曝露は、表１に示されるＭＣＴ種を含む組成物の経口投与後よりも少なくとも１、２、３、４、５、６、７又は８モル％多い。

一実施形態において、対象のケトン及び／又はＣ１０脂肪酸への曝露は、対象の血漿中のケトン及び／又はＣ１０脂肪酸の濃度を測定することによって定量される。

一実施形態において、対象のケトン及び／又はＣ１０脂肪酸への曝露は、経口投与後８時間にわたって測定される。

対象のケトン及び／又はＣ１０脂肪酸への曝露は、時間（例えば８又は２４時間超）に対する体液中（例えば血漿中）のケトン及び／又はＣ１０脂肪酸の濃度のプロットにおける曲線下面積（ＡＵＣ）を決定することによって算出され得る。生体液は、分析前に、有機溶媒で処理してタンパク質を沈殿させ、質量分析（ＭＳ）に適合する溶媒中で再構成する。ケトン体及び中鎖脂肪酸の濃度は、高分解能質量分析（ＬＣ－ＭＳ）を連結した液体クロマトグラフィーを使用して評価される。特に、β－ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）、アセト酢酸（ＡｃＡ）、Ｃ８脂肪酸及びＣ１０脂肪酸の濃度が、外部校正法を使用して定量的に測定される。

ここで、本発明の種々の好ましい特徴及び実施形態を非限定的な例として記載する。

本発明の実施の際には、特に指定のない限り、化学、分子生物学、微生物学、組換えＤＮＡ及び免疫学の従来技術が採用されるものであり、これは当業者の能力の範囲内である。このような技術は文献に説明されている。例えば，Ｊ．Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｅ．Ｆ．Ｆｒｉｔｓｃｈ，ａｎｄＴ．Ｍａｎｉａｔｉｓ，１９８９，ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｌｏｎｉｎｇ：ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ，ＳｅｃｏｎｄＥｄｉｔｉｏｎ，Ｂｏｏｋｓ１－３，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＰｒｅｓｓ；Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．ｅｔａｌ．（１９９５ａｎｄｐｅｒｉｏｄｉｃｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ；ＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ，ｃｈ．９，１３，ａｎｄ１６，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．）；Ｂ．Ｒｏｅ，Ｊ．Ｃｒａｂｔｒｅｅ，ａｎｄＡ．Ｋａｈｎ，１９９６，ＤＮＡＩｓｏｌａｔｉｏｎａｎｄＳｅｑｕｅｎｃｉｎｇ：ＥｓｓｅｎｔｉａｌＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ；Ｊ．Ｍ．ＰｏｌａｋａｎｄＪａｍｅｓＯ’Ｄ．ＭｃＧｅｅ，１９９０，ＩｎＳｉｔｕＨｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ：ＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅ；ＯｘｆｏｒｄＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＰｒｅｓｓ；Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ（Ｅｄｉｔｏｒ），１９８４，ＯｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ：ＡＰｒａｃｔｉｃａｌＡｐｐｒｏａｃｈ，ＩｒｌＰｒｅｓｓ；Ｄ．Ｍ．Ｊ．ＬｉｌｌｅｙａｎｄＪ．Ｅ．Ｄａｈｌｂｅｒｇ，１９９２，ＭｅｔｈｏｄｓｏｆＥｎｚｙｍｏｌｏｇｙ：ＤＮＡＳｔｒｕｃｔｕｒｅＰａｒｔＡ：ＳｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄＰｈｙｓｉｃａｌＡｎａｌｙｓｉｓｏｆＤＮＡＭｅｔｈｏｄｓｉｎＥｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ；及びＥ．Ｍ．ＳｈｅｖａｃｈａｎｄＷ．Ｓｔｒｏｂｅｒ，１９９２ａｎｄｐｅｒｉｏｄｉｃｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ，ＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，ＮＹ．を参照のこと。これらの一般的なテキストのそれぞれは、参照により本明細書に援用される。

実施例１：ＭＣＴ－Ｃ８とＭＣＴ－Ｃ１０のブレンドは、ＭＣＴ（Ｃ８／Ｃ１０ＭＩＸ）よりも多くのＣ１０ＦＦＡ及びケトンをもたらす。
材料及び方法
ＭＣＴ構造：ケトン構造：

本明細書で使用されるＭＣＴ油「ＰＬＵＳ」は、（ｉ）８個の炭素原子をそれぞれ有する３つの脂肪酸部分を含むホモトリグリセリド中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）（ＭＣＴ－Ｃ８）と、（ｉｉ）１０個の炭素原子をそれぞれ有する３つの脂肪酸部分を含むホモトリグリセリドＭＣＴ（ＭＣＴ－Ｃ１０）とを含み、ＭＣＴ－Ｃ８とＭＣＴ－Ｃ１０の比は、約６０：４０（ｍｏｌ／ｍｏｌ）である。

典型的に、ＭＣＴ油は、トリグリセリドとホモトリグリセリドの混合物である。表２の右側の列は、このような混合物の１つを詳述するものである。これらの油は、グリセロールと、所与の比を有するＣ８酸及びＣ１０酸の混合物とをエステル化することによって合成した。

１つのＭＣＴ－ｍｉｘ（Ｃ８／Ｃ１０６０：４０）（Ｐｅｐｔａｍｅｎ（登録商標）を調製するために使用される油）のマススペクトル分析では、以下の表に示すように、純粋なＭＣＴ－Ｃ８（ホモトリグリセリド）とＭＣＴ－Ｃ１０（ホモトリグリセリド）の量は３２％のみであり、残りの６８％は、Ｃ８：Ｃ１０の比が２：１又は１：２である混合主鎖を含むことが判明した。

本明細書で使用されるＭＣＴ油混合物「ＭＣＴ（Ｃ８／Ｃ１０ＭＩＸ）」は、（ｉ）ＭＣＴ－Ｃ８、（ｉｉ）ＭＣＴ－Ｃ１０、（ｉｉｉ）ＭＣＴ（ｍｉｘＣ８／Ｃ１０２：１）及び（ｉｖ）ＭＣＴ（ｍｉｘＣ８／Ｃ１０１：２）を含む。「ＭＣＴ（Ｃ８／Ｃ１０ＭＩＸ）」及び「ＭＣＴ（Ｃ８／Ｃ１０ＭＩＸ６０：４０）」及び「ＭＩＸ」という用語は、交換可能であり得る。

ＭＣＴ－ｍｉｘ（Ｃ８／Ｃ１０ＭＩＸ６０：４０）中の８分子種の生体内処理（biodisposition）及び代謝は様々である。したがって、ＭＣＴ（Ｃ８／Ｃ１０ＭＩＸ）の全体的な性質は、観察された８種の平均である。更に、これらの８種の量は、合成工程中に制御することができず、完全に特徴付けされるものではない（上の表２参照）。

６０：４０の比のＭＣＴ－Ｃ８とＭＣＴ－Ｃ１０の混合物（本実施例においてＰＬＵＳと呼ぶ）又はＭＣＴ（Ｃ８／Ｃ１０ＭＩＸ）油（本実施例においてＭＩＸと呼ぶ）をラットに経口投与した。化合物の調製物の経口投与は、強制経口投与プローブを使用して、無麻酔の自由に動く動物に対して実施した。ＭＣＴ－Ｃ８油及びＭＩＸ油は、室温で投与した。ＭＣＴ－Ｃ１０油及びＰＬＵＳ油は、溶液が得られるまで加熱し（約５０℃）、約３０℃で動物に投与した。

血液サンプルは、前日に埋め込んだカテーテルから採取した。遠心分離後に少なくとも１４０マイクロリットルの血漿が得られるように、各時間点において十分な量の血液を採取し、Ｋ３－ＥＤＴＡチューブに移した。各血液サンプリング後、同量の生理食塩水を、ヘパリンを含有する少量の生理食塩水とともにカテーテルから動物に投与した。

遠心分離（３５００ｒｐｍ及び４℃で１０分）後、各血液試料について、採取した血漿の量をほぼ当量（７０μｌ）の２つのアリコートに分割し、遊離脂肪酸及びケトンのＬＣ－ＭＳ分析（上記参照）まで、－６０℃前後で保存した。

結果及び考察
本発明者は、Ｃ８／Ｃ１０比が同じである、ＭＣＴ－Ｃ８とＭＣＴ－Ｃ１０のブレンド（ＰＬＵＳ）が、哺乳動物に投与したとき、より多くの血漿Ｃ１０遊離脂肪酸を提供する上で、ＭＣＴ（ｍｉｘＣ８／１０）よりも優れることを見出した。同時に、ケトン濃度が８％増加する。

種々の異なる生物学的活性が、Ｃ８脂肪酸、Ｃ１０脂肪酸及びケトン種のそれぞれと関連付けられている。したがって、対象又は対象組織のＣ８遊離脂肪酸、Ｃ１０遊離脂肪酸及びケトンへの曝露を調節できることは、その全体的な生物学的活性の調節を可能にする。

驚くべきことに、本発明者は、経口投与したラットにおいて、６０：４０の比のＭＣＴ－Ｃ８とＭＣＴ－Ｃ１０の混合物（本実施例においてＰＬＵＳと呼ぶ）が、同じ６０：４０の比のＣ８／Ｃ１０を含むＭＣＴ（Ｃ８／Ｃ１０ＭＩＸ）油（ＭＩＸ）よりも多くの血漿Ｃ１０遊離脂肪酸をもたらすことを見出した。総ＭＣＦＡＡＵＣ（Ｃ８ＦＦＡ及びＣ１０ＦＦＡ）は、ＰＬＵＳでもＭＩＸでも同じである。図２を参照されたい。

同時に、ＡＵＣによって決定された最初の８時間にわたるＰＬＵＳのケトン濃度は、ＭＩＸによって生成されたケトンと比較して約８％多い（表３）。

上記明細書で言及した全ての出版物は、参照により本明細書に援用される。本発明の記載の組成物又は使用の様々な改良及び変更が、本発明の範囲及び趣旨から逸脱することなく、当業者には明らかとなるであろう。本発明を特定の好適な実施形態とともに記載したが、請求される本発明は、こうした特定の実施形態に過度に限定されるべきではないということは理解すべきである。事実、記載された本発明を実施するための様態の様々な改変は、生化学及びバイオテクノロジー又は関連分野の当業者に明らかであり、以下の特許請求の範囲内にあることが意図される。

Claims

対象における脳エネルギーの欠乏状態、神経学的状態、片頭痛、記憶障害、加齢による記憶障害、脳損傷、脳卒中、アミロイド側索硬化症、多発性硬化症、認知障害、集中治療後認知障害、加齢による認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、先天性代謝異常症、双極性障害、統合失調症及び／又はてんかんを治療又は予防するための、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）を含む組成物であって、（ｉ）８個の炭素原子をそれぞれ有する３つの脂肪酸部分を含むＭＣＴ（ＭＣＴ－Ｃ８）と、（ｉｉ）１０個の炭素原子をそれぞれ有する３つの脂肪酸部分を含むＭＣＴ（ＭＣＴ－Ｃ１０）とを含み、ＭＣＴ－Ｃ８とＭＣＴ－Ｃ１０の比は、１０：９０～９０：１０（ｍｏｌ／ｍｏｌ）であり、ＭＣＴ－Ｃ８とＭＣＴ－Ｃ１０の合計量は、前記組成物中の前記ＭＣＴの少なくとも５０モル％を占め、前記組成物が、Ｃ８：Ｃ１０の全体比が同じである、（ｉ）ＭＣＴ－Ｃ８、（ｉｉ）ＭＣＴ－Ｃ１０、（ｉｉｉ）ＭＣＴ（ｍｉｘＣ８／１０２：１）及び（ｉｖ）ＭＣＴ（ｍｉｘＣ８／Ｃ１０１：２）の混合物を有する同等の組成物よりも多く体液中のケトン及びＣ１０遊離脂肪酸の割合を提供する、組成物。
ＭＣＴ－Ｃ８とＭＣＴ－Ｃ１０の比が、２０：８０～８５：１５、２０：８０～８０：２０、３０：７０～８５：１５、４０：６０～７５：２５、５０：５０～７０：３０、５０：５０～６７：３３、５５：４５～６５：３５又は５８：４２～６２：３８（ｍｏｌ／ｍｏｌ）である、請求項１に記載の組成物。
ＭＣＴ－Ｃ８とＭＣＴ－Ｃ１０の合計量が、前記組成物中の前記ＭＣＴの少なくとも９０、９５、９８又は９９モル％を占める、請求項１又は２に記載の組成物。
前記８個の炭素原子をそれぞれ有する３つの脂肪酸部分がオクタン酸部分であり、かつ／又は前記１０個の炭素原子をそれぞれ有する３つの脂肪酸部分がデカン酸部分である、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
神経の健康状態を促進若しくは維持し、又は認知機能を向上させる、１つ以上の作用物質を更に含み、前記作用物質は、ビタミン、コリン、ホスファチジルセリン、α－リポ酸、ＣｏＱ１０、アセチル－Ｌ－カルニチン、ハーブ抽出物、オメガ－３又はオメガ－６多価不飽和脂肪酸、脂肪族エステル及び魚油抽出物からなる群から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。
前記ケトンがβ－ヒドロキシ酪酸及びアセト酢酸から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
前記組成物の経口投与後における前記対象のケトンへの曝露が、以下のＭＣＴ種：

（ｍｉｘＣ８／１０２：１は、８個の炭素原子を有する脂肪酸部分を２つと、１０個の炭素原子を有する脂肪酸部分を１つ含むＭＣＴであり、
ｍｉｘＣ８／１０１：２は、８個の炭素原子を有する脂肪酸部分を１つと、１０個の炭素原子を有する脂肪酸部分を２つ含むＭＣＴである）を含む組成物の経口投与後よりも多い、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
経腸的に投与される、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。
食料品又は食物の形態である、請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物。
医療用食品、経管栄養物、栄養組成物又は栄養補助食品の形態である、請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物。
飲料、マヨネーズ、サラダドレッシング、マーガリン、低脂肪スプレッド、乳製品、チーズスプレッド、プロセスチーズ、乳製品デザート、フレーバーミルク、クリーム、発酵乳製品、チーズ、バター、コンデンスミルク製品、アイスクリームミックス、大豆製品、低温殺菌液状卵、ベーカリー製品、菓子製品、菓子バー、チョコレートバー、高脂肪バー、液状エマルジョン、噴霧乾燥粉末、凍結乾燥粉末、ＵＨＴプリン、低温殺菌プリン、ゲル、ゼリー、ヨーグルト、又は脂肪ベースのフィリング若しくは含水フィリングを有する食品の形態である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の組成物。