JP7083760B2 - 卵巣癌の治療方法 - Google Patents

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Description

癌は深刻な公衆衛生問題であり、米国においては２００９年だけで５６２，３４０人が癌により死亡した。Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｃａｎｃｅｒ Ｆａｃｔｓ＆Ｆｉｇｕｒｅｓ ２００９（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙのウェブサイトから入手可能）。癌治療の主要な課題の一つは、関連性があり、臨床的に有用な患者個人の癌の特徴を発見し、次いでその特徴に基づいてその患者の癌に最も適した治療計画を施すことである。
卵巣癌は、女性において、癌による死因全体の５番目であり、女性において、すべての癌による死亡の５％を占める。２０１４年には、新たに２１，９８０件の卵巣癌の症例が生じると推測され、推定で１４，２７０人の女性がこの疾患で死亡するとされている。２０１２年、米国の女性において、上皮性卵巣癌の予測発生件数はおよそ２２，２８０件（１５，５００人が死亡）であり、２０１２年の欧州では、６５，５３８件（４２，７０４人が死亡）と推定された。上皮性癌腫は、卵巣癌の８５％～９０％を構成する。歴史的に卵巣表面上から始まると考えられてきたが、新たなエビデンスから、少なくとも一部の卵巣癌は卵管の一部の特殊な細胞で始まると提唱されている。卵管は、女性の卵巣と子宮を繋げる小さな管であり、女性の生殖器系の一部である。正常な女性生殖系では、二つの卵管が存在し、子宮の両側に一つずつ配置される。卵管で始まる癌細胞は、早い時期に卵巣表面へと到達し得る。「卵巣癌」という用語はしばしば、卵巣、卵管、そして腹腔の内膜、いわゆる腹膜で始まる上皮性癌を記載するために使用される。診断時、ほとんどの女性は進行疾患を呈し、これが高い死亡率の主要因である。
進行卵巣癌に対する標準治療は、病変部の外科的切除と化学療法レジメンからなるのが一般的である。最初の化学療法は、タキサンもしくはプラチナ系化学療法のいずれか、またはそれらの併用からなる。およそ７５％の患者がフロントライン治療に反応するが、病初は反応した患者のうち７０％は１～３年以内に最終的に再発する。再発後、患者はその後の化学療法に中程度に反応するか、またはほとんど反応しない。さらにプラチナ系製剤の非忍容性は臨床上の課題であり、蓄積毒性のリスクは継続的な治療の経過とともに増大する。病初での高い奏効率にもかかわらず、再発率が高いために、大きなアンメットニーズが存在する。第三の細胞毒性薬剤（トポテカン、ゲムシタビンまたはドキシル）を加えることで、標準的な二剤化学療法（カルボプラチンとパクリタキセル）を改善する試みが行われているが、失敗している（ｄｕ Ｂｏｉｓ ｅｔ ａｌ，２００６およびＰｆｉｓｔｅｒｅｒ ｅｔ ａｌ，２００６）。近い将来の大きな課題は、フロントライン治療または維持的設定において、特異的標的剤から最も利益を得るであろう、進行卵巣癌の患者を選択することとなるであろう。最初の化学療法からの奏功を達成した後の維持療法は、疾患進行の副次的影響を遅らせること、毒性のある化学療法が必要となる時期を遅らせること、および全生存期間を延長させることによる、臨床的利益をもたらす方法を提示してもよい。
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）は、ＤＮＡ損傷に対する反応における様々な活性に関与する酵素のファミリーである。ＰＡＲＰ－１は重要なＤＮＡ修復酵素であり、塩基除去修復（ＢＥＲ：ｂａｓｅ ｅｘｃｉｓｉｏｎ ｒｅｐａｉｒ）経路を介して単鎖切断（ＳＳＢ：ｓｉｎｇｌｅ ｓｔｒａｎｄ ｂｒｅａｋ）修復を介在する。ＰＡＲＰ阻害剤は、ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２の変異を担持する腫瘍細胞を選択的に殺傷することが示されている。加えて、前－臨床試験および予備臨床のデータは、ＰＡＲＰ阻害剤が、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２以外の遺伝子の機能障害により生じた相同組み換え修復異常を有する腫瘍に対し選択的毒性があると提唱している。
ｄｕ Ｂｏｉｓ ｅｔ ａｌ，２００６およびＰｆｉｓｔｅｒｅｒ ｅｔ ａｌ，２００６
本発明は、ＰＡＲＰ阻害剤を使用して、野生型、または変異型ＢＲＣＡ１および／もしくはＢＲＣＡ２（ＢＲＣＡ遺伝子）を特徴とする癌を、たとえばＢＲＣＡ遺伝子中に変異が存在する、または存在しない状況下で治療できるという発見に部分的に基づいている。したがって本発明の態様は、癌患者を治療する方法に関するものであり、当該方法は、抗ＰＡＲＰ療法を、当該患者もしくは癌のＢＲＣＡの状態に関係なく、またはＤＮＡ修復状態に関係無く、患者に投与することを含む。他の態様において、本発明は、癌患者を治療する方法に関するものであり、当該方法は、抗ＰＡＲＰ療法を患者に投与することを含み、この場合において当該療法は、当該患者もしくは当該癌のＢＲＣＡ状態またはＨＲＤ状態を決定するまえに開始される。他の態様において、本発明は、癌患者を治療する方法に関するものであり、当該方法は、抗ＰＡＲＰ療法を患者に投与することを含み、この場合において当該療法は、当該患者もしくは当該癌のＢＲＣＡ状態またはＤＮＡ修復状態の決定が無い状況下で開始される。他の態様において、本発明は、癌患者を治療する方法に関するものであり、当該方法は、抗ＰＡＲＰ療法を、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２に変異が存在しないことを特徴とする患者に投与することを含む。他の態様において、本発明は、癌患者を治療する方法に関するものであり、当該方法は、抗ＰＡＲＰ療法を、ＤＮＡ修復に関与する遺伝子に変異が存在しないことを特徴とする患者に投与することを含む。他の態様において、本発明は、癌患者を治療する方法に関するものであり、当該方法は、抗ＰＡＲＰ療法を、相同組み換えに関与する遺伝子に変異が存在しないことを特徴とする患者に投与することを含む。態様において、本発明は、癌患者を治療する方法に関するものであり、当該方法は、抗ＰＡＲＰ療法を、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２に突然変異が存在しないことを特徴とする癌を有する患者に投与することを含む。態様において、本発明は、癌患者を治療する方法に関するものであり、当該方法は、抗ＰＡＲＰ療法を、相同組み換えに関与する遺伝子に変異が存在しないことを特徴とする癌を有する患者に投与することを含む。
実施形態において、抗ＰＡＲＰ療法は、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、または約３００ｍｇのニラパリブ、またはその塩、またはその誘導体に相当する用量で投与される。ある実施形態において、抗ＰＡＲＰ療法は、約１００ｍｇのニラパリブ、またはその塩、またはその誘導体に相当する用量で投与される。ある実施形態において、抗ＰＡＲＰ療法は、約２００ｍｇのニラパリブ、またはその塩、またはその誘導体に相当する用量で投与される。ある実施形態において、抗ＰＡＲＰ療法は、約３００ｍｇのニラパリブ、またはその塩、またはその誘導体に相当する用量で投与される。
一部の実施形態において、抗ＰＡＲＰ療法は、ｉ）対照と比較し、延長された無増悪生存期間、ｉｉ）対照と比較し、低下した疾患進行または死亡に対するハザード比、ｉｉｉ）対照と比較し、延長された全生存期間、またはｉｖ）少なくとも３０％の全奏効率、を達成するように決定されたレジメンにおいて投与される。
実施形態において、抗ＰＡＲＰ療法は、ＰＡＲＰ－１および／またはＰＡＲＰ－２を阻害する剤の投与を含む。一部の実施形態において、当該剤は、低分子、核酸、ポリペプチド（例えば抗体）、炭水化物、脂質、金属または毒素である。関連する実施形態において、当該剤は、ＡＢＴ－７６７、ＡＺＤ ２４６１、ＢＧＢ－２９０、ＢＧＰ １５、ＣＥＰ ９７２２、Ｅ７０１６、Ｅ７４４９、フルゾパリブ（ｆｌｕｚｏｐａｒｉｂ）、ＩＮＯ１００１、ＪＰＩ ２８９、ＭＰ １２４、ニラパリブ（ｎｉｒａｐａｒｉｂ）、オラパリブ（ｏｌａｐａｒｉｂ）、ＯＮＯ２２３１、ルカパリブ（ｒｕｃａｐａｒｉｂ）、ＳＣ １０１９１４、タラゾパリブ（ｔａｌａｚｏｐａｒｉｂ）、ベリパリブ（ｖｅｌｉｐａｒｉｂ）、ＷＷ ４６、またはそれらの塩またはそれらの誘導体である。一部の関連実施形態において、当該剤は、ニラパリブ、オラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、またはそれらの塩またはそれらの誘導体である。ある実施形態において、当該剤は、ニラパリブ、またはその塩またはその誘導体である。ある実施形態において、当該剤は、オラパリブ、またはその塩またはその誘導体である。ある実施形態において、当該剤は、ルカパリブ、またはその塩またはその誘導体である。ある実施形態において、当該剤は、タラゾパリブ、またはその塩またはその誘導体である。ある実施形態において、当該剤は、ベリパリブ、またはその塩またはその誘導体である。
一部の実施形態において、当該方法は、対照と比較して、無増悪生存期間を延長させる。一部の実施形態において、当該方法は、対照と比較して、疾患進行または死亡に対するハザード比を低下させる。一部の実施形態において、当該方法は、対照と比較して、全生存期間を延長させる。一部の実施形態において、当該方法は、少なくとも３０％の全奏効率を達成する。一部の実施形態において、当該方法は、対照と比較して、改善された無増悪生存期間２を達成する。一部の実施形態において、当該方法は、対照と比較して、改善された化学療法完全休薬期間を達成する。一部の実施形態において、当該方法は、対照と比較して、改善された最初の後治療までの期間（ｔｉｍｅ ｔｏ ｆｉｒｓｔ ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ ｔｈｅｒａｐｙ）を達成する。一部の実施形態において、当該方法は、対照と比較して、改善された二番目の後治療までの期間（ｔｉｍｅ ｔｏ ｓｅｃｏｎｄ ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ ｔｈｅｒａｐｙ）を達成する。一部の実施形態において、当該方法は、ＦＯＳＩおよび／またはＥＱ－５Ｄ－５Ｌにより決定された場合に、生活の質（Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ）に有害な作用を及ぼさないように決定される。一部の実施形態において、当該方法は、化学療法剤（たとえば、限定されないが、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、ネダプラチン（ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ）、四硝酸トリプラチン（ｔｒｉｐｌａｔｉｎ ｔｅｔｒａｎｉｔｒａｔｅ）、フェナントリプラチン（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｉｐｌａｔｉｎ）、ピコプラチン（ｐｉｃｏｐｌａｔｉｎ）またはサトラプラチン（ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ）などのプラチナ系製剤）を用いた後治療の有効性に影響を与えないよう決定される。
一部の実施形態において、かかる癌は、婦人科系の癌（すなわち、女性生殖器系の癌）から選択される。一部の実施形態において、女性生殖器系の癌としては、限定されないが、卵巣癌、卵管の癌、腹膜癌、および乳癌が挙げられる。一部の実施形態において、婦人科系の癌は、相同組み換え修復の異常／相同修復異常（ＨＲＤ：ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ｒｅｐａｉｒ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）および／またはＢＲＣＡ１／２の変異と関連している。一部の実施形態において、婦人科系の癌は、プラチナ系感受性である。一部の実施形態において、婦人科系の癌は、プラチナ系療法に反応している。一部の実施形態において、婦人科系の癌は、プラチナ系療法に対し、耐性を発現している。一部の実施形態において、婦人科系の癌は、プラチナ系療法に対し、かつて部分奏功または完全奏功を示している。一部の実施形態において、婦人科系の癌は、プラチナ系療法に対し、現在、耐性である。
ある実施形態において、癌は、卵巣癌、卵管の癌、または腹膜癌である。ある実施形態において、癌は、乳癌である。
一部の実施形態において、癌は、再発癌である。
一部の実施形態において、抗ＰＡＲＰ療法は、陽性ＨＲＤ状態を示す癌患者の治療に有用である。一部の実施形態において、抗ＰＡＲＰ療法は、陽性ＨＲＤ状態を示す癌患者の治療に有用であり、この場合において当該患者は、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２の変異が存在しないことによりさらに特徴付けられる。一部の実施形態において、抗ＰＡＲＰ療法は、陽性ＨＲＤ状態を示す癌患者の治療に有用であり、この場合において当該患者は、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２の生殖細胞系列の変異が存在しないことによりさらに特徴付けられる。一部の実施形態において、陽性ＨＲＤ状態は、患者サンプルにおいて、多数の染色体異常（ＣＡ）領域指標（Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ Ａｂｅｒｒａｔｉｏｎ ｒｅｇｉｏｎｓ）を定量することにより決定される。一部の実施形態において、患者の腫瘍サンプルは、陽性ＨＲＤ状態を有する。
一部の実施形態において、抗ＰＡＲＰ療法は、ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２における生殖細胞系列の変異の非存在を示す癌患者の治療に有用である。一部の実施形態において、抗ＰＡＲＰ療法は、プラチナ系感受性腫瘍を有する癌患者の治療に有用であり、当該患者は、ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２における生殖細胞系列の変異の非存在も示す。
一部の実施形態において、抗ＰＡＲＰ療法は、ＨＲＤの非存在を示す癌患者の治療に有用である。一部の実施形態において、抗ＰＡＲＰ療法は、プラチナ系感受性の再発卵巣癌患者の治療に有用であり、この場合において当該患者は、ＨＲＤを有さず、またはこの場合において当該患者は、ＨＲＤの非存在が特徴である。一部の実施形態において、ＨＲＤの非存在は、「染色体異常」または「ＣＡ」を欠くことによりさらに特徴付けられる。ＣＡとは、サンプルの染色体ＤＮＡ中の検出可能な変動を指す。一部の実施形態において、ＣＡは、以下の三つの重複するカテゴリーのうちの少なくとも一つに分類される：ヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ：ｌｏｓｓ ｏｆ ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｓｉｔｙ）、アレル不均衡（たとえば、テロメアのアレル不均衡（ＴＡＩ：ｔｅｌｏｍｅｒｉｃ ａｌｌｅｌｉｃ ｉｍｂａｌａｎｃｅ））、または大規模な遷移（ＬＳＴ：ｌａｒｇｅ ｓｃａｌｅ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）。
したがって一部の実施形態において、本発明は、卵巣癌、卵管癌、または原発性腹膜癌から選択される再発および／またはプラチナ系感受性の癌を有する患者に抗ＰＡＲＰ療法を投与する方法を提供するものであり、当該方法は、対照と比較して延長された無増悪生存期間が達成されるよう決定されたレジメンに従い、当該患者に抗ＰＡＲＰ療法を投与することを含む。
特に本発明は、たとえばある患者集団（たとえば、ある腫瘍に罹患している集団、または罹り易い集団、たとえばＨＲＤ状態および／もしくはＢＲＣＡ１／２の変異などの特定のマーカーの存在またはレベルにより特徴付けられる集団、他の療法を受けた、もしくは受けているか、または受けなかった、もしくは受けていない集団）に投与された場合、および／またはあるレジメンに従う場合のニラパリブの顕著な臨床効果を示す。一部の実施形態において、本発明は、卵巣癌、卵管癌、または原発性腹膜癌から選択される再発および／またはプラチナ系感受性の癌を有する患者に抗ＰＡＲＰ療法を投与する方法を提供するものであり、当該方法は、対照と比較して疾患進行または死亡に対するハザード比の低下が達成されるよう決定されたレジメンに従い、当該患者に抗ＰＡＲＰ療法を投与することを含む。
一部の実施形態において、本発明は、卵巣癌、卵管癌、または原発性腹膜癌から選択される再発および／またはプラチナ系感受性の癌を有する患者に抗ＰＡＲＰ療法を投与する方法を提供するものであり、当該方法は、対照と比較して全生存期間の延長が達成されるよう決定されたレジメンに従い、当該患者に抗ＰＡＲＰ療法を投与することを含む。
一部の実施形態において、本発明は、卵巣癌、卵管癌、または原発性腹膜癌から選択される再発および／またはプラチナ系感受性の癌を有する患者に抗ＰＡＲＰ療法を投与する方法を提供するものであり、当該方法は、少なくとも３０％の全奏効率を達成するよう決定されたレジメンに従い、当該患者に抗ＰＡＲＰ療法を投与することを含む。一部の実施形態において、全奏効率は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１ガイドラインに従い評価される。
一部の実施形態において、抗ＰＡＲＰ療法を投与する方法は、対照と比較して、延長された無増悪生存期間２が達成されるよう決定されたレジメンに従う。
一部の実施形態において、抗ＰＡＲＰ療法を投与する方法は、対照と比較して、延長された化学療法完全休養期間が達成されるよう決定されたレジメンに従う。
一部の実施形態において、抗ＰＡＲＰ療法を投与する方法は、対照と比較して、延長された最初の後治療までの期間が達成されるよう決定されたレジメンに従う。
一部の実施形態において、抗ＰＡＲＰ療法を投与する方法は、対照と比較して、延長された二番目の後治療までの期間が達成されるよう決定されたレジメンに従う。
一部の実施形態において、再発癌および／またはプラチナ系感受性癌は、卵巣癌である。一部の実施形態において、卵巣癌は、抗ＰＡＲＰ療法の投与の開始時、プラチナ系感受性の卵巣癌である。一部の実施形態において、卵巣癌は、抗ＰＡＲＰ療法の投与の開始時、プラチナ系感受性の再発卵巣癌である。一部の実施形態において、卵巣癌は、抗ＰＡＲＰ療法の投与の開始前、最も直近のプラチナ系化学療法レジメンに対し反応した。一部の実施形態において、最も直近のプラチナ系化学療法に対する反応は、完全奏功である。一部の実施形態において、最も直近のプラチナ系化学療法に対する反応は、部分奏功である。一部の実施形態において、卵巣癌は、抗ＰＡＲＰ療法の投与の開始前、最後から二番目のプラチナ系化学療法レジメンに対し反応した。
一部の実施形態において、再発癌および／またはプラチナ系感受性癌は、卵管癌である。一部の実施形態において、卵管癌は、抗ＰＡＲＰ療法の投与の開始時、プラチナ系感受性である。一部の実施形態において、再発卵管癌は、抗ＰＡＲＰ療法の投与の開始時、プラチナ系感受性である。一部の実施形態において、卵管癌は、抗ＰＡＲＰ療法の投与の開始前、最も直近のプラチナ系化学療法レジメンに対し反応した。一部の実施形態において、最も直近のプラチナ系化学療法に対する反応は、完全奏功である。一部の実施形態において、最も直近のプラチナ系化学療法に対する反応は、部分奏功である。一部の実施形態において、卵管癌は、抗ＰＡＲＰ療法の投与の開始前、最後から二番目のプラチナ系化学療法レジメンに対し反応した。
一部の実施形態において、再発癌および／またはプラチナ系感受性癌は、原発性腹膜癌である。一部の実施形態において、原発性腹膜癌は、抗ＰＡＲＰ療法の投与の開始時、プラチナ系感受性である。一部の実施形態において、再発性の原発性腹膜癌は、抗ＰＡＲＰ療法の投与の開始時、プラチナ系感受性である。一部の実施形態において、原発性腹膜癌は、抗ＰＡＲＰ療法の投与の開始前、最も直近のプラチナ系化学療法レジメンに対し反応した。一部の実施形態において、最も直近のプラチナ系化学療法に対する反応は、完全奏功である。一部の実施形態において、最も直近のプラチナ系化学療法に対する反応は、部分奏功である。一部の実施形態において、原発性腹膜癌は、抗ＰＡＲＰ療法の投与の開始前、最後から二番目のプラチナ系化学療法レジメンに対し反応した。
一部の実施形態において、患者は、（ｉ）ＢＲＣＡ１および／もしくはＢＲＣＡ２における生殖細胞系列の変異、または（ｉｉ）ＢＲＣＡ１および／もしくはＢＲＣＡ２における散発性変異から選択される変異を少なくとも一個有する。
一部の実施形態において、患者は、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２において生殖細胞系列の変異を有する。
一部の実施形態において、レジメンは、疾患進行に対する約０．５未満のハザード比を達成するよう決定される。一部の実施形態において、疾患進行に対するハザード比は、約０．４未満である。一部の実施形態において、疾患進行に対するハザード比は、約０．３未満である。
一部の実施形態において、レジメンは、少なくとも９か月の延長された無増悪生存期間を達成するよう決定される。一部の実施形態において、延長された無増悪生存期間は、少なくとも１２か月である。一部の実施形態において、延長された無増悪生存期間は、少なくとも１５か月である。一部の実施形態において、延長された無増悪生存期間は、少なくとも２１か月である。
一部の実施形態において、患者は、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２において散発性変異を有する。
一部の実施形態において、患者は、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２における生殖細胞系列の変異の非存在により特徴付けられる。一部の実施形態において、患者は、ＨＲＤの非存在により特徴付けられる。一部の実施形態において、患者は、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２における生殖細胞系列の変異の非存在、およびＨＲＤの非存在により特徴付けられる。
一部の実施形態において、患者は、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２における散発性変異の非存在により特徴付けられる。一部の実施形態において、患者は、ＨＲＤの非存在により特徴付けられる。一部の実施形態において、患者は、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２における散発性変異の非存在、およびＨＲＤの非存在により特徴付けられる。一部の実施形態において、ＨＲＤの非存在は、「染色体異常」または「ＣＡ」を欠くことによりさらに特徴付けられる。ＣＡとは、サンプルの染色体ＤＮＡ中の検出可能な変動を指す。一部の実施形態において、ＣＡは、以下の三つの重複するカテゴリーのうちの少なくとも一つに分類される：ヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ：ｌｏｓｓ ｏｆ ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｓｉｔｙ）、アレル不均衡（たとえば、テロメアのアレル不均衡（ＴＡＩ：ｔｅｌｏｍｅｒｉｃ ａｌｌｅｌｉｃ ｉｍｂａｌａｎｃｅ））、または大規模な遷移（ＬＳＴ：ｌａｒｇｅ ｓｃａｌｅ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）。
一部の実施形態において、患者は、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２における変異の非存在により特徴付けられる（たとえば、生殖細胞系列のＢＲＣＡ１／２変異および散発性のＢＲＣＡ１／２の変異の両方を欠く）。
一部の実施形態において、患者は、相同組換え異常（ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）状態が陽性の腫瘍を有する。
一部の実施形態において、本発明は、生殖細胞系列のＢＲＣＡ１／２変異の非存在により特徴付けられる患者に対し、抗ＰＡＲＰ療法を投与する方法を提供するものであり、この場合において当該患者は、相同組換え異常状態が陽性の腫瘍を有する。
一部の実施形態において、本発明は、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２における散発性変異を有する患者に対し、抗ＰＡＲＰ療法を投与する方法を提供するものであり、この場合において当該患者は、相同組換え異常状態が陽性の腫瘍を有する。
一部の実施形態において、本発明は、ＢＲＣＡ１／２における変異の非存在により特徴付けられる患者（すなわち、ＢＲＣＡｗｔ患者）に対し、抗ＰＡＲＰ療法を投与する方法を提供するものであり、この場合において当該患者は、相同組換え異常状態が陽性の腫瘍を有する。
一部の実施形態において、患者は、相同組換え異常状態が陰性の腫瘍を有する。一部の実施形態において、患者は、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２において生殖細胞系列の変異が陰性であることによりさらに特徴付けられる腫瘍を有する。
一部の実施形態において、本発明は、疾患進行に対し、約０．４未満のハザード比を達成するよう決定されたレジメンに従い、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２における生殖細胞系列の変異（ｇＢＲＣＡｍｕｔ）により特徴付けられる患者に対し、抗ＰＡＲＰ療法を投与する方法を提供する。一部のかかる実施形態において、疾患進行に対するハザード比は、約０．３未満である。
一部の実施形態において、本発明は、少なくとも９か月の延長された無増悪生存期間を達成するよう決定されたレジメンに従い、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２における生殖細胞系列の変異（ｇＢＲＣＡｍｕｔ）により特徴付けられる患者に対し、抗ＰＡＲＰ療法を投与する方法を提供する。一部のかかる実施形態において、延長された無増悪生存期間は、少なくとも１２カ月または少なくとも２１か月である。
一部の実施形態において、本発明は、生殖細胞系列のＢＲＣＡ１／２変異の非存在により特徴付けられる患者に対し、疾患進行に対する約０．５未満のハザード比を達成するよう決定されたレジメンに従い、抗ＰＡＲＰ療法を投与する方法を提供するものであり、この場合において当該患者は、相同組換え異常状態が陽性の腫瘍を有する。一部のかかる実施形態において、疾患進行に対するハザード比は、約０．４未満である。
一部の実施形態において、本発明は、生殖細胞系列のＢＲＣＡ１／２変異の非存在により特徴付けられる患者に対し、少なくとも１２か月の延長された無増悪生存期間を達成するよう決定されたレジメンに従い、抗ＰＡＲＰ療法を投与する方法を提供するものであり、この場合において当該患者は、相同組換え異常状態が陽性の腫瘍を有する。
一部の実施形態において、本発明は、疾患進行に対し、約０．５未満のハザード比を達成するよう決定されたレジメンに従い、生殖細胞ＢＲＣＡ１／２変異の非存在により特徴付けられる患者に対し、抗ＰＡＲＰ療法を投与する方法を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、少なくとも９か月または少なくとも１２か月の延長された無増悪生存期間を達成するよう決定されたレジメンに従い、生殖細胞ＢＲＣＡ１／２変異の非存在により特徴付けられる患者に対し、抗ＰＡＲＰ療法を投与する方法を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２に散発性変異を有する患者に対し、疾患進行に対する約０．４未満のハザード比を達成するよう決定されたレジメンに従い、抗ＰＡＲＰ療法を投与する方法を提供するものであり、この場合において当該患者は、相同組換え異常状態が陽性の腫瘍を有する。一部の実施形態において、疾患進行に対するハザード比は、約０．３未満である。
一部の実施形態において、本発明は、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２に散発性変異を有する患者に対し、少なくとも２０カ月の延長された無増悪生存期間を達成するよう決定されたレジメンに従い、抗ＰＡＲＰ療法を投与する方法を提供するものであり、この場合において当該患者は、相同組換え異常状態が陽性の腫瘍を有する。
一部の実施形態において、本発明は、ＢＲＣＡ１／２変異の非存在により特徴付けられる患者（すなわち、ＢＲＣＡｗｔ患者）に対し、疾患進行に対する約０．５未満のハザード比を達成するよう決定されたレジメンに従い、抗ＰＡＲＰ療法を投与する方法を提供するものであり、この場合において当該患者は、相同組換え異常状態が陽性の腫瘍を有する。一部の実施形態において、疾患進行に対するハザード比は、約０．４未満である。
一部の実施形態において、本発明は、ＢＲＣＡ１／２変異の非存在により特徴付けられる患者（すなわち、ＢＲＣＡｗｔ患者）に対し、少なくとも９か月または少なくとも１２か月の延長された無増悪生存期間を達成するよう決定されたレジメンに従い、抗ＰＡＲＰ療法を投与する方法を提供するものであり、この場合において当該患者は、相同組換え異常状態が陽性の腫瘍を有する。
一部の実施形態において、本発明は、生殖細胞系列のＢＲＣＡ１／２変異の非存在により特徴付けられる患者に対し、抗ＰＡＲＰ療法を投与する方法を提供するものであり、この場合において当該患者は、相同組換え異常状態が陰性の腫瘍を有する。
一部の実施形態において、患者は、高グレードの漿液性卵巣癌または高グレードの漿液性組織型優位の卵巣癌を有する。
一部の実施形態において、当該方法は、疾患が進行するまで、または受容できない毒性があるまで継続される治療を含む。
一部の実施形態において、当該方法は、治療毒性に応じて、抗ＰＡＲＰ療法の用量を低下させることを含む。一部の関連する実施形態において、当該方法は、約３００ｍｇに相当するおよその用量から、約２００ｍｇに相当する用量まで、抗ＰＡＲＰ療法の用量を低下させることを含む。
一部の実施形態において、レジメンは、複数回の経口投与を含む。
一部の実施形態において、レジメンは、一日一回（ＱＤ）の投与を含む。
一部の実施形態において、レジメンは、少なくとも一回の２８日サイクルの抗ＰＡＲＰ療法の投与を含む。
一部の実施形態において、経口用量は、一個以上の単位剤型で投与される。
一部の実施形態において、当該一個以上の単位剤型は、カプセルである。
一部の実施形態において、経口用量は、約５～約４００ｍｇのニラパリブの範囲に相当する抗ＰＡＲＰ療法の量である。一部の実施形態において、抗ＰＡＲＰ療法の量は、約５、約１０、約２５、約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、または約４００ｍｇのニラパリブに相当する。一部の実施形態において、抗ＰＡＲＰ療法の量は、約３００ｍｇのニラパリブに相当する。一部の実施形態において、抗ＰＡＲＰ療法の量は、約２００ｍｇのニラパリブに相当する。
一部の実施形態において、各単位剤型は、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、または約３００ｍｇのニラパリブに相当する。
一部の実施形態において、各ＱＤ用量は、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、または約３００ｍｇのニラパリブに相当する。一部の実施形態において、各ＱＤ用量は、約１００ｍｇのニラパリブに相当する三個の単位剤型として投与される。
一部の実施形態において、無増悪生存期間は、一個以上の標的腫瘍の完全奏功により特徴付けられる。
一部の実施形態において、無増悪生存期間は、一個以上の標的腫瘍の部分奏功により特徴付けられる。
一部の実施形態において、患者は、絶食状態である。
一部の実施形態において、患者は、摂食状態である。
一部の実施形態において、延長された無増悪生存期間は、少なくとも９か月である。一部の実施形態において、延長された無増悪生存期間は、少なくとも１２か月である。一部の実施形態において、延長された無増悪生存期間は、少なくとも１８か月である。一部の実施形態において、延長された無増悪生存期間は、少なくとも２１か月である。一部の実施形態において、延長された無増悪生存期間は、少なくとも２４か月である。一部の実施形態において、延長された無増悪生存期間は、少なくとも２７か月である。一部の実施形態において、延長された無増悪生存期間は、少なくとも３０か月である。一部の実施形態において、延長された無増悪生存期間は、少なくとも３３か月である。一部の実施形態において、延長された無増悪生存期間は、少なくとも３６か月である。
一部の実施形態において、疾患進行に対するハザード比は、約０．３である。一部の実施形態において、疾患進行に対するハザード比は、約０．４５である。一部の実施形態において、疾患進行に対するハザード比は、約０．５である。一部の実施形態において、疾患進行に対するハザード比は、約０．５未満である。一部の実施形態において、疾患進行に対するハザード比は、約０．４５未満である。一部の実施形態において、疾患進行に対するハザード比は、約０．４未満である。一部の実施形態において、疾患進行に対するハザード比は、約０．３５未満である。一部の実施形態において、疾患進行に対するハザード比は、約０．３未満である。
一部の実施形態において、抗ＰＡＲＰ療法は、維持療法として投与される。
一部の実施形態において、抗ＰＡＲＰ療法の維持療法は、治療の次のライン（たとえば、後治療）の有効性に対し、大きな影響を与えない。一部の実施形態において、治療の次のラインは、化学療法剤の投与である。一部の実施形態において、化学療法剤は、プラチナ系製剤である。一部のかかる実施形態において、プラチナ系製剤は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、またはサトラプラチンから選択される。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
癌患者を治療する方法であって、ポリ［ＡＤＰ－リボース］ポリメラーゼを阻害する療法（抗ＰＡＲＰ療法）を前記患者に投与することを含み、前記療法が、ＤＮＡ修復状態とは独立して投与され、任意でＢＲＣＡ状態とは独立して投与される、方法。
（項目２）
癌患者を治療する方法であって、ポリ［ＡＤＰ－リボース］ポリメラーゼを阻害する療法（抗ＰＡＲＰ療法）を前記患者に投与することを含み、前記療法が、前記患者のＤＮＡ修復状態を決定する前、または前記患者のＢＲＣＡ状態を決定する前に開始される、方法。
（項目３）
癌患者を治療する方法であって、ポリ［ＡＤＰ－リボース］ポリメラーゼを阻害する療法（抗ＰＡＲＰ療法）を前記患者に投与することを含み、前記療法が、前記患者のＤＮＡ修復状態を決定することなく、または前記患者のＢＲＣＡ状態を決定することなく開始される、方法。
（項目４）
前記患者が、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２の変異の非存在により特徴付けられる、項目１～３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
前記患者が、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２に少なくとも一つの変異を有する、項目１～３のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
癌患者を治療する方法であって、ポリ［ＡＤＰ－リボース］ポリメラーゼを阻害する療法（抗ＰＡＲＰ療法）を前記患者に投与することを含み、前記患者が、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２における変異の非存在により特徴付けられる、方法。
（項目７）
癌患者を治療する方法であって、ポリ［ＡＤＰ－リボース］ポリメラーゼを阻害する療法（抗ＰＡＲＰ療法）を前記患者に投与することを含み、前記癌が、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２における変異の非存在により特徴付けられる、方法。
（項目８）
前記抗ＰＡＲＰ療法は、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、または約３００ｍｇのニラパリブ、またはその塩、またはその誘導体に相当する用量で投与される、項目１～７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記抗ＰＡＲＰ療法は、ＰＡＲＰ－１および／またはＰＡＲＰ－２を阻害する剤の投与を含む、項目１～８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
前記剤は、低分子、核酸、ポリペプチド（例えば抗体）、炭水化物、脂質、金属または毒素である、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記剤が、ＡＢＴ－７６７、ＡＺＤ ２４６１、ＢＧＢ－２９０、ＢＧＰ １５、ＣＥＰ ９７２２、Ｅ７０１６、Ｅ７４４９、フルゾパリブ（ｆｌｕｚｏｐａｒｉｂ）、ＩＮＯ１００１、ＪＰＩ ２８９、ＭＰ １２４、ニラパリブ（ｎｉｒａｐａｒｉｂ）、オラパリブ（ｏｌａｐａｒｉｂ）、ＯＮＯ２２３１、ルカパリブ（ｒｕｃａｐａｒｉｂ）、ＳＣ １０１９１４、タラゾパリブ（ｔａｌａｚｏｐａｒｉｂ）、ベリパリブ（ｖｅｌｉｐａｒｉｂ）、ＷＷ ４６、およびそれらの塩またはそれらの誘導体からなる群から選択される、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記剤が、ニラパリブ、オラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、およびそれらの塩またはそれらの誘導体からなる群から選択される、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記剤は、ニラパリブまたはその塩またはその誘導体である、項目１５に記載の方法。
（項目１４）
前記癌は、婦人科系の癌である、項目１～１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
前記婦人科系の癌が、卵巣癌、卵管癌、腹膜癌、および乳癌からなる群から選択される、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記癌は、再発癌である、項目１～１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
前記方法は、対照と比較して無増悪生存期間を延長させる、項目１～１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記方法は、対照と比較して疾患進行または死亡に対するハザード比を低下させる、項目１～１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記方法は、対照と比較して全生存期間を延長させる、項目１～１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
前記方法は、少なくとも３０％の全奏効率を達成する、項目１～１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
前記抗ＰＡＲＰ療法は、ｉ）対照と比較し、延長された無増悪生存期間、ｉｉ）対照と比較し、低下した疾患進行または死亡に対するハザード比、ｉｉｉ）対照と比較し、延長された全生存期間、またはｉｖ）少なくとも３０％の全奏効率、を達成するように決定されたレジメンにおいて投与される、項目１～１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
卵巣癌、卵管癌、または腹膜癌から選択される再発癌を有する患者を治療する方法であって、ｉ）対照と比較し、延長された無増悪生存期間、ｉｉ）対照と比較して、低下した疾患進行または死亡のハザード比、ｉｉｉ）対照と比較して、延長された全生存期間、またはｉｖ）少なくとも３０％の全奏効率、を達成するように決定されたレジメンに従い、前記患者にニラパリブを投与することを含む、方法。
（項目２３）
前記癌は、卵巣癌である、項目１～２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記卵巣癌は、治療開始時にプラチナ系感受性である、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記癌は、卵管癌である、項目１～２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
前記卵管癌は、治療開始時にプラチナ系感受性である、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記癌は、腹膜癌である、項目１～２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
前記腹膜癌は、治療開始時にプラチナ系感受性である、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記患者は、（ｉ）ＢＲＣＡ１および／もしくはＢＲＣＡ２における生殖細胞系列の変異、または（ｉｉ）ＢＲＣＡ１および／もしくはＢＲＣＡ２における散発性変異から選択される変異を少なくとも一個有する、項目１～３、５および８～２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０）
前記患者が、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２に生殖細胞系列の変異を有する、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記患者が、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２に散発性変異を有する、項目２９に記載の方法。
（項目３２）
前記患者が、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２の変異の非存在により特徴付けられる、項目１～４および６～２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
前記患者が、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２中の生殖細胞系列の変異の非存在により特徴付けられる、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記患者が、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２中の散発性変異の非存在により特徴付けられる、項目３２に記載の方法。
（項目３５）
前記患者が、陽性相同組換え異常状態を伴う腫瘍を有する、項目１～３、５、および８～３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６）
前記患者が、陰性相同組換え異常状態を伴う腫瘍を有する、項目１～４、６～２８、および３２～３４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３７）
前記レジメンは、疾患進行に対する約０．５未満のハザード比を達成するよう決定される、項目２１～３６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
前記疾患進行に対するハザード比は、約０．３未満である、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記レジメンは、少なくとも９か月の延長された無増悪生存期間を達成するよう決定される、項目２１～３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
前記延長された無増悪生存期間は、少なくとも１２か月である、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
前記延長された無増悪生存期間は、少なくとも２１か月である、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記患者は、高グレードの漿液性卵巣癌または高グレードの漿液性組織型優位の卵巣癌を有する、項目２３に記載の方法。
（項目４３）
前記方法は、疾患が進行するまで、または受容できない毒性があるまで、継続される治療を含む、項目１～４２のいずれか一項に記載の方法。
（項目４４）
前記方法が、毒性に応じて、抗ＰＡＲＰ療法またはニラパリブの前記用量を低下させることを含む、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記方法は、約３００ｍｇに相当するおよその用量から、約２００ｍｇに相当する用量まで、抗ＰＡＲＰ療法の前記用量を低下させることを含む、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記方法は、約３００ｍｇから約２００ｍｇまでニラパリブの前記用量を低下させることを含む、項目４４に記載の方法。
（項目４７）
前記方法は、複数回の経口用量を投与することを含む、項目１～４４のいずれか一項に記載の方法。
（項目４８）
前記方法は、一日一回（ＱＤ）の投与を含む、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
前記方法は、少なくとも一回の２８日サイクルの投与を含む、項目１～４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目５０）
前記経口用量は、一つ以上の単位剤型で投与される、項目４７～４９のいずれか一項に記載の方法。
（項目５１）
前記一つ以上の単位剤型は、カプセルである、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
前記経口用量は、約５～約４００ｍｇのニラパリブに相当する範囲内の量である、項目１～７、９～４３、および４７～５１のいずれか一項に記載の方法。
（項目５３）
前記量は、約５、約１０、約２５、約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、または約４００ｍｇのニラパリブに相当する、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
前記量は、約３００ｍｇのニラパリブに相当する、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
前記量は、約２００ｍｇのニラパリブに相当する、項目５３に記載の方法。
（項目５６）
各単位剤型が、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、または約３００ｍｇのニラパリブに相当する量を含む、項目５３に記載の方法。
（項目５７）
各ＱＤ用量が、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、または約３００ｍｇのニラパリブに相当する、項目４８または項目５６に記載の方法。
（項目５８）
各ＱＤ用量は、約１００ｍｇのニラパリブに相当する単位剤型三個として投与される、項目４８に記載の方法。
（項目５９）
無増悪生存期間は、一個以上の標的腫瘍の完全奏功により特徴付けられる、項目１７～５８のいずれか一項に記載の方法。
（項目６０）
無増悪生存期間は、一個以上の標的腫瘍の部分奏功により特徴付けられる、項目１７～５８のいずれか一項に記載の方法。
（項目６１）
前記方法は、絶食状態の前記患者への投与を含む、項目１～６０のいずれか一項に記載の方法。
（項目６２）
前記方法は、摂食状態の前記患者への投与を含む、項目１～６０のいずれか一項に記載の方法。
（項目６３）
前記延長された無増悪生存期間は、少なくとも９か月である、項目１７～６２のいずれか一項に記載の方法。
（項目６４）
前記延長された無増悪生存期間は、少なくとも１２か月である、項目６３に記載の方法。
（項目６５）
前記延長された無増悪生存期間は、少なくとも１５か月である、項目６４に記載の方法。
（項目６６）
前記延長された無増悪生存期間は、少なくとも１８か月である、項目６５に記載の方法。
（項目６７）
前記延長された無増悪生存期間は、少なくとも２１か月である、項目６６に記載の方法。
（項目６８）
前記延長された無増悪生存期間は、少なくとも２４か月である、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
前記延長された無増悪生存期間は、少なくとも２７か月である、項目６８に記載の方法。
（項目７０）
前記延長された無増悪生存期間は、少なくとも３０か月である、項目６９に記載の方法。
（項目７１）
前記延長された無増悪生存期間は、少なくとも３３か月である、項目７０に記載の方法。
（項目７２）
前記延長された無増悪生存期間は、少なくとも３６か月である、項目７１に記載の方法。
（項目７３）
前記疾患進行に対するハザード比は、約０．３である、項目１８～７２のいずれか一項に記載の方法。
（項目７４）
前記疾患進行に対するハザード比は、約０．４５である、項目１８～７２のいずれか一項に記載の方法。
（項目７５）
前記疾患進行に対するハザード比は、約０．５である、項目１８～７２のいずれか一項に記載の方法。
（項目７６）
前記疾患進行に対するハザード比は、約０．５未満である、項目１８～７２のいずれか一項に記載の方法。
（項目７７）
前記疾患進行に対するハザード比は、約０．４５未満である、項目７６に記載の方法。
（項目７８）
前記疾患進行に対するハザード比は、約０．４未満である、項目７７に記載の方法。
（項目７９）
前記疾患進行に対するハザード比は、約０．３５未満である、項目７８に記載の方法。
（項目８０）
前記疾患進行に対するハザード比は、約０．３未満である、項目７９に記載の方法。
（項目８１）
抗ＰＡＲＰ療法またはニラパリブは、維持療法として投与される、項目１～８０のいずれか一項に記載の方法。
（項目８２）
相同組換え修復異常を欠き、プラチナ系感受性の卵巣癌、卵管癌、または原発性腹膜癌から選択される再発癌を有する患者にニラパリブを投与する方法であって、対照と比較して、無増悪生存期間の延長を達成するよう決定されたレジメンに従い前記患者にニラパリブを投与することを含む、方法。
（項目８３）
前記方法はさらに、対照と比較して、無増悪生存期間２の改善を達成するよう決定される、項目１～６５のいずれか一項に記載の方法。
（項目８４）
前記方法はさらに、対照と比較して、化学療法完全休薬期間の改善を達成するよう決定される、項目１～８３のいずれか一項に記載の方法。
（項目８５）
前記方法はさらに、対照と比較して、最初の後治療までの時間の改善を達成するよう決定される、項目１～８４のいずれか一項に記載の方法。
（項目８６）
前記方法はさらに、対照と比較して、二番目の後治療までの時間の改善を達成するよう決定される、項目１～８５のいずれか一項に記載の方法。
（項目８７）
前記方法は、ＦＯＳＩおよび／またはＥＱ－５Ｄ－５Ｌにより決定された場合に、生活の質に有害な作用を及ぼさないように決定される、項目１～８６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８８）
前記方法は、化学療法剤を用いた後治療の有効性に影響を与えないよう決定される、項目１～８７のいずれか一項に記載の方法。
（項目８９）
前記次の化学療法剤が、プラチナ系製剤である、項目８８に記載の方法。
（項目９０）
前記プラチナ系製剤は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、またはサトラプラチンから選択される、項目８９に記載の方法。
ゲノムＢＲＣＡ変異を担持する患者（ｇＢＲＣＡｍｕｔ）の、ニラパリブ治療時またはプラセボ処置時の無増悪生存期間のグラフ表示を示す。ｙ軸は、推定される生存時間関数値を示し、ｘ軸は、無作為化からの時間（月）を示す。疾患進行に対するハザード比は、ＨＲ（９５％ ＣＩ）０．２７（０．１７３、０．４１０）としてグラフ上に示される。
ゲノムＢＲＣＡ変異（非ｇＢＲＣＡ）が無いが、ＨＲＤ陽性腫瘍（陽性ＨＲＤ状態）を有する患者の、ニラパリブ治療時またはプラセボ処置時の無増悪生存期間のグラフ表示を示す。ｙ軸は、推定される生存時間関数値を示し、ｘ軸は、無作為化からの時間（月）を示す。疾患進行に対するハザード比は、ＨＲ（９５％ ＣＩ）０．３８（０．２４３、０．５８６）としてグラフ上に示される。
ゲノムＢＲＣＡ変異（非ｇＢＲＣＡ）が無い患者の、ニラパリブ治療時またはプラセボ処置時の無増悪生存期間のグラフ表示を示す。この集団には、ＨＲＤを伴う、または伴わない患者が含まれる。ｙ軸は、推定される生存時間関数値を示し、ｘ軸は、無作為化からの時間（月）を示す。疾患進行に対するハザード比は、ＨＲ（９５％ ＣＩ）０．４５（０．３３８、０．６０７）としてグラフ上に示される。
ゲノムＢＲＣＡ変異（非ｇＢＲＣＡ）を欠き、ＨＲＤ陰性腫瘍（陰性ＨＲＤ状態）を有する患者の、ニラパリブ治療時またはプラセボ処置時の無増悪生存期間のグラフ表示を示す。ｙ軸は、推定される生存時間関数値を示し、ｘ軸は、無作為化からの時間（月）を示す。疾患進行に対するハザード比は、ＨＲ（９５％ ＣＩ）０．５８（０．３６１、０．９２２）としてグラフ上に示される。
ｇＢＲＣＡｍｕｔと非ｇＢＲＣＡｍｕｔの集団から構成される混合試験集団の、ニラパリブ治療時またはプラセボ処置時の無増悪生存期間のグラフ表示を示す。ｙ軸は、推定される生存時間関数値を示し、ｘ軸は、無作為化からの時間（月）を示す。
非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートのＨＲＤ陽性／ＢＲＣＡｗｔ亜群における、ニラパリブ治療時またはプラセボ処置時の無増悪生存期間のグラフ表示を示す。ｙ軸は、推定される生存時間関数値を示し、ｘ軸は、無作為化からの時間（月）を示す。
非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートのＨＲＤ陽性／体細胞ＢＲＣＡｍｕｔ亜群における、ニラパリブ治療時またはプラセボ処置時の無増悪生存期間のグラフ表示を示す。ｙ軸は、推定される生存時間関数値を示し、ｘ軸は、無作為化からの時間（月）を示す。
血小板に対する、ベースラインからの経時的な平均変化（±ＳＥ）のグラフ表示を示す：すべての患者のコホート。
最も長い期間投与されたニラパリブ用量による、ＩＲＣ評価に基づいたｇＢＲＣＡｍｕｔコホートにおける無増悪生存期間のグラフ表示を示す（安全性集団におけるニラパリブ患者）。
最も長い期間投与されたニラパリブ用量による、ＩＲＣ評価に基づいた非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートにおける無増悪生存期間のグラフ表示を示す（安全性集団におけるニラパリブ患者）。
主要有効性集団における、セカンダリーエンドポイントの表を明記する。
（図１２Ａ）ｇＢＲＣＡｍｕｔコホート、（図１２Ｂ）非ｇＢＲＣＡｍｕｔ、ＨＲＤ陽性亜群、および（図１２Ｃ）全非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートにおける無増悪生存期間解析のグラフ表示を示す。 同上。 同上。
（左パネル）ｇＢＲＣＡｍｕｔコホート、（中央）全非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホート、および（右パネル）非ｇＢＲＣＡｍｕｔ、ＨＲＤ陽性亜群における、化学療法完全休養生存期間の解析のグラフ表示を示す。
（左パネル）ｇＢＲＣＡｍｕｔコホート、（中央）全非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホート、および（右パネル）非ｇＢＲＣＡｍｕｔ、ＨＲＤ陽性亜群における、最初の後治療までの期間の解析のグラフ表示を示す。
統合されたｇＢＲＣＡｍｕｔおよび非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートにおける、次のライン治療の有効性の解析のグラフ表示を示す。
プラチナ系療法の最終投与後、６か月での進行疾患の推定確率のグラフ表示を示す。
疾患進行までの患者の時間の割合に対する、化学療法のライン数の影響に関するグラフ表示を示す。プラチナ系化学療法ｇＢＲＣＡｍｕｔコホート（Ａ）、プラチナ系化学療法非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホート（Ｂ）、総化学療法ｇＢＲＣＡｍｕｔコホート（Ｃ）、および総化学療法非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホート（Ｄ）に対し、示されている。
癌薬物療法のＱＯＬ評価－卵巣症状指標（ＦＯＳＩ：Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ－Ｏｖａｒｉａｎ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｉｎｄｅｘ）およびＥＱ－５Ｄ－５Ｌを使用した患者報告転帰のグラフ表示を示す。
定義
本明細書において使用される場合、「投与」という用語は典型的には対象または系への組成物の投与を指す。当分野の当業者であれば、適切な環境下で、たとえばヒト対象などの対象への投与に利用され得る様々な経路を認識するであろう。例えば一部の実施形態において、投与は、眼内、経口、非経口、局所などであってもよい。一部の特定の実施形態において、投与は、気管支（たとえば気管支点滴による）、口腔、皮膚（たとえば真皮、皮内、皮間、経皮などへの局所のうちの一か所以上であってもよく、またはそれらを含んでもよい）、腸、動脈内、皮内、胃内、髄内、筋肉内、鼻内、腹腔内、髄腔内、静脈内、脳室内、特定の臓器内（たとえば肝内）、粘膜、鼻、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管（たとえば気管内点滴による）、膣、硝子体などであってもよい。一部の実施形態において、投与は、断続的な投与（たとえば、時間で分けられた複数回の投与）、および／または定期的な投与（たとえば共通の期間により分けられた個々の投与）を含んでもよい。一部の実施形態において、投与は、少なくとも選択された期間にわたる継続的な投与（たとえばかん流）を含んでもよい。
本明細書において使用される場合、「剤型」または「単位剤型」という用語は、対象への投与用の、物理的に別個の活性剤（たとえば治療用剤または診断用剤）の単位を指す。典型的には、そのような各単位は、所定量の活性剤を含有する。一部の実施形態において、かかる量は、関連集団に投与されたときに望ましい、または有益な転帰と相関するよう決定されたレジメンに従う（すなわち、治療レジメンに従う）、投与に適した単位用量（またはその全画分）である。当分野の当業者であれば、特定の対象に投与される治療用組成物または剤の総量は、一人以上の担当医により決定され、および複数の剤型の投与を含んでもよいことを認識する。
本明細書において使用される場合、「レジメン」という用語は、典型的には、一つ以上の期間により分けられる、対象に個別に投与される一組の単位用量（多くの場合、二つ以上）を指す。一部の実施形態では、所与の治療剤は、一つ以上の投与を含み得るレジメンに従い投与される。一部の実施形態では、レジメンは複数の投与を含み、それら各々は、他の投与とは時間で分けられる。一部の実施形態では、個々の投与は、同じ長さの期間で互いに分けられる。一部の実施形態では、レジメンは複数の投与を含み、当該投与は、異なる長さの期間で分けられる。一部の実施形態では、レジメンは、同じ量の投与を含む。一部の実施形態では、レジメンは、異なる量の投与を含む。一部の実施形態では、レジメンは少なくとも一回の投与を含み、当該投与は、一単位用量の治療剤を含む。一部の実施形態では、レジメンは少なくとも一回の投与を含み、当該投与は、二以上の単位用量の治療剤を含む。たとえば２５０ｍｇの投与は、２５０ｍｇの単回単位用量として投与されてもよく、または１２５ｍｇの二回の単位用量として投与されてもよい。一部の実施形態では、レジメンは、関連集団全体に投与されたとき、望ましい、もしくは有益な転帰と相関する、または望ましい、もしくは有益な転帰を生じさせる（すなわち、治療レジメンである）。
本明細書において使用される場合、「患者」、「対象」、または「被験対象」という用語は、たとえば実験目的、診断目的、予防目的、および／または治療目的に対して、本明細書に記載される提供される化合物が本発明に従い投与される任意の生物体を指す。典型的な対象としては、動物（たとえば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、およびヒトなどの哺乳類；昆虫；蠕虫；他など）が挙げられる。好ましい実施形態において、対象は、ヒトである。一部の実施形態では、対象は、疾患、障害、および／または状態（たとえば、卵巣癌、卵管の癌、腹膜癌、および乳癌などの癌）に罹患し得る、および／または罹り易い場合がある。一部の実施形態では、患者は、一個以上の女性生殖器を保有するヒトである。一部の実施形態では、患者は、婦人科系の癌（たとえば卵巣癌、卵管の癌、腹膜癌、および乳癌などの癌）と診断されたヒトの雌（すなわち女性）である。本明細書において使用される場合、「患者集団」または「対象の集団」とは、複数の患者または対象を指す。
本明細書において使用される場合、「治療有効量」とは、投与された目的である望ましい効果を生じさせる治療剤の量を指す。一部の実施形態では、当該用語は、疾患、障害、および／または状態に罹患している、または罹り易い集団にレジメンに従い投与されたときに、当該疾患、障害、および／または状態を治療するのに充分である量を指す。一部の実施形態では、治療有効量は、当該疾患、障害、および／もしくは状態の一つ以上の症状の発生率ならびに／または重篤度を低下させる、ならびに／または発生を遅延させる量である。当分野の当業者であれば、「治療有効量」という用語は、実際には、特定の個体において治療達成の成功を必要としないことを認識するであろう。むしろ治療有効量は、かかる治療を必要としている患者に投与されたときに、対象の多くに特定の望ましい薬理反応をもたらす量であってもよい。一部の実施形態では、治療有効量への言及は、一つ以上の特定の組織（たとえば疾患、障害または状態により影響を受ける組織）または液体（たとえば血液、唾液、血清、汗、涙、尿など）において測定されたときの量への言及であり得る。当分野の当業者であれば、一部の実施形態において、特定の剤または療法の治療有効量は、単回投与で製剤化され得る、および／または投与され得ることを認識するであろう。一部の実施形態において、治療有効な剤は、たとえばレジメンの一部として、複数回の投与で製剤化され、および／または投与されてもよい。
本明細書において使用される場合、「化学療法剤」とは、癌細胞の増殖、成長、寿命、および／または転移活性を阻害する化学的な剤を指す。一部の実施形態において、化学療法剤は、プラチナ系製剤である。一部のかかる実施形態において、プラチナ系製剤は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、またはサトラプラチンから選択される。
本明細書において使用される場合、「ＣＡ－１２５」とは、癌抗原１２５を意味する。ＣＡ－１２５テストを使用して、患者血液中のタンパク質ＣＡ－１２５の量が測定される。ＣＡ－１２５テストを使用して、治療中および治療後の特定の癌を監視してもよく、無増悪生存期間の延長の評価するための使用を含む。一部の症例では、ＣＡ－１２５テストを使用して、卵巣癌のリスクが非常に高い女性において、卵巣癌の初期兆候を探索してもよい。
本明細書において使用される場合、「相同組換え」とは、別個のＤＮＡ鎖の間でヌクレオチド配列が交換されるプロセスを指す。相同組換えは、多くの異なる生物プロセスに関与し、たとえば相同組換えは、ＤＮＡ修復プロセスの一部として（たとえば二本鎖切断修復経路および合成依存型鎖アニーリング経路（ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｓｔｒａｎｄ ａｎｎｅａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ））、および真核生物の減数分裂／配偶子形成のプロセス中に発生する。本明細書において使用される場合、「相同組換え異常（ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）」、「相同組換え修復異常（ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｒｅｐａｉｒ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）」、「相同修復異常（ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ｒｅｐａｉｒ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）」、または「ＨＲＤ」とは、相同組換えプロセスの低下または機能障害を指す。学説に拘束されることは望まないが、相同組換えはＤＮＡ修復に関与するため、相同組換え欠損のサンプルは、たとえば二本鎖切断などのＤＮＡ損傷を修復できないであろう、または修復する能力が低下しているであろうと考えられている。従ってＨＲＤのサンプルは、ゲノムエラーを蓄積するであろうこと、すなわち、染色体異常をＨＲＤのバイオマーカーとして使用することができる。本明細書において使用される場合、「染色体異常（ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ ａｂｅｒｒａｔｉｏｎ）」または「ＣＡ」とは、サンプルの染色体ＤＮＡ中の検出可能な変動を指す。一部の実施形態において、ＣＡは、以下の三つの重複するカテゴリーのうちの少なくとも一つに分類される：ヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ：ｌｏｓｓ ｏｆ ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｓｉｔｙ）、アレル不均衡（たとえば、テロメアのアレル不均衡（ＴＡＩ：ｔｅｌｏｍｅｒｉｃ ａｌｌｅｌｉｃ ｉｍｂａｌａｎｃｅ））、または大規模な遷移（ＬＳＴ：ｌａｒｇｅ ｓｃａｌｅ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）。一部の実施形態において、「ＨＲＤ状態」は、患者から取得されたサンプル（たとえば腫瘍サンプル）中のＣＡの検出により決定される。一部の実施形態において、陽性ＨＲＤ状態とは、患者から取得されたサンプルが、指定数の染色体の指標領域で、ＣＡの閾値の数値またはレベルに合致した場合を指す。一部の実施形態において、ＨＲＤ状態は、サンプル（たとえば腫瘍サンプル）中の染色体異常を検出する、および／またはサンプルが二本鎖ＤＮＡ切断を修復することができるか否かを評価する市販の診断器具を使用して決定される。ＨＲＤ状態を評価する市販の診断器具としては、ｍｙＣｈｏｉｃｅ ＨＲＤ（商標）診断キットが挙げられる。
本明細書において使用される場合、ヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ：ｌｏｓｓ ｏｆ ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｓｉｔｙ）とは、ヘテロ接合性からホモ接合性への対象の多型座位の変化を指す。個体は典型的には、生物学的父親から一つのコピーを、そして生物学的母親から一コピーを受け取っているため、ヒトゲノム内の多型座位（たとえば一塩基変異多型（ＳＮＰ：ｓｉｎｇｌｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ））は概して、個々の生殖細胞系列内でヘテロ接合性である。しかし体細胞においては、このヘテロ接合性はホモ接合性へと（変異を介して）変化することがあり、これを本明細書においてはＬＯＨと呼称する。ＬＯＨはいくつかの機序から生じ得る。例えば一部の例では、ある染色体の座位が、体細胞において欠失される場合がある。影響を受けた細胞のゲノム内に存在している当該座位が（二コピーではなく）一コピーのみである場合、他の染色体（男性に対しては他の非－性染色体）上には未だ存在している座位が、ＬＯＨ座位である。このタイプのＬＯＨ事象は、コピー数低下を発生させる。他の例では、体細胞中のある染色体（たとえば男性に対しては、ある非－性染色体）の座位は、他の染色体由来の当該座位のコピーと置換されることができ、それにより当該置換座位内に存在し得た任意のヘテロ接合性が排除される。そのような場合において、各染色体上に未だ存在する座位は、ＬＯＨ座位であり、コピー中立ＬＯＨ座位と呼称され得る。ＬＯＨと、ＨＲＤ決定におけるその使用については、国際特許出願 ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０４０９５３（ＷＯ／２０１１／１６００６３として公開）に詳細に記載されており、当該出願の全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
ＬＯＨを包含する染色体異常のより広い分類は、アレル不均衡である。アレル不均衡は、体細胞中の特定の座位での相対コピー数（すなわちコピー比）が、生殖細胞系列とは異なる場合に発生する。たとえば生殖細胞系列が特定の座位で一コピーのアレルＡと一コピーのアレルＢを有し、体細胞が二コピーのアレルＡと一コピーのアレルＢを有する場合、体細胞のコピー比（２：１）と、生殖細胞系列のコピー比（１：１）は異なっているため、当該座位でアレル不均衡が存在することとなる。生殖細胞系列（１：１）とは異なるコピー比（１：０または２：０）を体細胞が有していることから、ＬＯＨはアレル不均衡の一例である。しかしアレル不均衡は、染色体異常のより多くの型を包含する。たとえば２：１の生殖細胞系列が１：１の体細胞へ、１：０の生殖細胞系列が１：１の体細胞へ、１：１の生殖細胞系列が２：１の体細胞へ、など。染色体のテロメアを包含するアレル不均衡領域の分析は特に本発明に有用である。ゆえに「テロメアアレル不均衡領域」または「ＴＡＩ領域」は、（ａ）テロメア周辺のうちの一つにまで延長し、および（ｂ）セントロメアには交差しないアレル不均衡を伴う領域として定義される。ＴＡＩと、ＨＲＤ決定におけるその使用については、国際特許出願 ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０４８４２７（ＷＯ／２０１２／０２７２２４として公開）に詳細に記載されており、当該出願の全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
ＬＯＨとＴＡＩを包含する、さらに広い染色体異常の分類を、本明細書において大規模遷移（ＬＳＴ：ｌａｒｇｅ ｓｃａｌｅ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）と呼称する。ＬＳＴとは、およその最大長よりも短い領域（たとえば、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４またはそれ以上のメガ塩基）を除去した後の、少なくともおよその最短長（たとえば少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１ １２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０以上のメガ塩基）の二つの領域の間の長さである、染色体の長さに沿った任意の体細胞コピー数遷移（すなわち切断点）を指す。たとえば３メガ塩基よりも短い領域を除去した後、体細胞がたとえば少なくとも１０メガ塩基に対して１：１のコピー数を有し、次いでたとえば２：２のコピー数を有する少なくとも１０メガ塩基の領域への切断点遷移を有した場合、これはＬＳＴである。同じ現象を定義する別の方法は、ＬＳＴ領域である。ＬＳＴ領域は、少なくともおよその最短長（たとえば少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１ １２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０メガ塩基）にわたり安定したコピー数を有する、切断点により隣接されるゲノム領域であり、当該切断点で、少なくともまたこの最短長の別の領域へとそのコピー数が変化する（すなわち、遷移）。たとえば３メガ塩基よりも短い領域が除去された後、体細胞は、１：１のコピー数を有する少なくとも１０メガ塩基の領域を有し、当該領域は、一方の側は、たとえば２：２のコピー数を有する少なくとも１０メガ塩基の領域へ遷移する切断点に隣接され、他方の側は、たとえば１：２のコピー数を有する少なくとも１０メガ塩基の領域へと遷移する切断点により隣接され、この場合、これは二つのＬＳＴである。これは、アレル不均衡よりも広いことに注意されたい。というのも、このようなコピー数変化は、アレル不均衡とはみなされないであろうからである（コピー比１：１と２：２は同じであるため。すなわち、コピー比では変化がないため）。ＬＳＴ、およびＨＲＤの決定におけるその使用は、Ｐｏｐｏｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｌｏｉｄｙ ａｎｄ ｌａｒｇｅ‐ｓｃａｌｅ ｇｅｎｏｍｉｃ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｔｌｙ ｉｄｅｎｔｉｆｙ ｂａｓａｌ‐ｌｉｋｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ ｗｉｔｈ ＢＲＣＡ１／２ ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，ＣＡＮＣＥＲ ＲＥＳ．（２０１２）７２：５４５４‐５４６２に詳細に記載されている。
本明細書において使用される場合、「ＢＲＣＡ変異」または「ＢＲＣＡの変異」とは、適切な参照配列（たとえば、野生型の参照、および／または対象の非癌性細胞中に存在する配列）と比較して、ＢＲＣＡ１遺伝子またはＢＲＣＡ２遺伝子のいずれか、または両方の少なくとも一コピーの配列における変化または差異を指す。ＢＲＣＡ１／２における変異は、ＢＲＣＡ１／２の異常をもたらす場合があり、これには、ＢＲＣＡ遺伝子および／もしくはコードされるタンパク質の発現または機能の消失または低下が含まれ得る。そのような変異は、「有害な変異」とも呼称され得、または有害な変異であると推測され得る。ＢＲＣＡ変異は、「生殖細胞系列のＢＲＣＡ変異」であってもよく、これは、一方または両方の親からの遺伝であったことが示唆される。生殖細胞系列の変異は、生物体のすべての細胞に影響を与え、子孫にまで受け継がれる。ＢＲＣＡ変異はまた、個体の生涯の間に獲得される場合もある。すなわち、自然発生的に身体の任意の細胞（体細胞）に、患者の人生の間の任意のとき（すなわち、非遺伝性）に、発生する。これは本明細書において、「散発性ＢＲＣＡ変異」または「体細胞ＢＲＣＡ変異」として相互交換可能に呼称される。遺伝子検査も利用可能であり、当分野の当業者に公知である。たとえば、ＢＲＡＣＡｎａｌｙｓｉｓ ＣＤｘ（登録商標）キットは、ＢＲＣＡ１／２バリアントの検出および分類のためのｉｎ ｖｉｔｒｏ診断キットである。単離されたゲノムＤＮＡを使用して、ＢＲＡＣＡｎａｌｙｓｉｓ ＣＤｘは、タンパク質コード領域、およびＢＲＣＡ１とＢＲＣＡ２のイントロン／エクソン境界における変異を識別する。一塩基バリアントと、小さな挿入および欠失（ｉｎｄｅｌｓ）は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）とヌクレオチド配列解析により特定され得る。ＢＲＣＡ１とＢＲＣＡ２の大きな欠失と重複は、マルチプレックスＰＣＲを使用して検出され得る。「ＢＲＣＡ状態」の指標とは、少なくとも一部の症例において、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２のいずれかの少なくとも一コピーにおいて、変異が存在するか否かを指す。一部の実施形態において、ＢＲＣＡ状態の指標とは、ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２のいずれか、または両方のｍＲＮＡ発現レベル、メチル化レベル、または他のエピジェネティックな修飾を指す。一部の実施形態において、「陽性ＢＲＣＡ状態」を有する患者とは、その患者からのサンプルが、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２に変異を含有すると決定された患者を指す。一部の実施形態において、陽性ＢＲＣＡ状態とは、生殖細胞系列のＢＲＣＡ変異（ｇＢＲＣＡｍｕｔ）または体細胞ＢＲＣＡ変異（ｓＢＲＣＡｍｕｔ）のいずれかの存在を指す。一部の実施形態において、「陽性ＢＲＣＡ状態」を有する患者とは、その患者からのサンプルが、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２の発現が低下したと決定された患者を指す。一部の実施形態において、ＢＲＣＡ状態は、生殖細胞系列のＢＲＣＡ変異に対して決定され（たとえば、ｇＢＲＣＡｍｕｔ）、対象の血液サンプルで実施される。一部の実施形態において、ＢＲＣＡ状態は、体細胞のＢＲＣＡ変異に対して決定され（たとえば、ｓＢＲＣＡｍｕｔ）、または総ＢＲＣＡ変異に対して決定される（ｔＢＲＣＡｍｕｔ、これには体細胞および生殖細胞系列の両方のＢＲＣＡ変異が含まれる）。
本明細書において使用される場合、「ＤＮＡ修復に関与する遺伝子」という用語は、細胞においてＤＮＡの修復に関与する任意の遺伝子を意味する。表８にＤＮＡ修復に関与する代表的な遺伝子セットを列記する。これらには、相同組換え（ＨＲ：ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）に関与する遺伝子が含まれ、この相同組換えは、類似した、または同一のＤＮＡ分子の間でヌクレオチド配列が交換される遺伝子組み換えである。ＨＲは、二本鎖切断として知られる、ＤＮＡ鎖の両鎖で発生する有害な切断を正確に修復するために、細胞に最も広く使用されている。たとえばＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＩＰ１、ＣＨＥＫ２、ＤＭＣ１、ＥＭＥ１（ＭＭＳ４Ｌ）、ＥＭＥ２、ＧＥＮ１、ＧＩＹＤ２（ＳＬＸ１Ｂ）、ＭＲＥ１１Ａ、ＭＵＳ８１、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５０、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｂ、ＲＡＤ５４Ｌ、ＲＢＢＰ８、ＳＨＦＭ１（ＤＳＳ１）、ＸＲＣＣ２、ＸＲＣＣ３は、ＨＲに関与することが知られている遺伝子である。当分野の当業者であれば、遺伝子がＤＮＡ修復に関与するか、または相同組換えに関与するかを決定することができるであろう。ＤＮＡ修復状態とは、ＤＮＡ修復に関与する遺伝子のうちの一つ以上における、変異の存在または非存在を指す。ある実施形態では、本発明は、ＤＮＡ修復状態にかかわらず、ＰＡＲＰ阻害剤を使用して癌患者を治療することを含む。
本明細書において使用される場合、「ＰＡＲＰ阻害剤」という用語は、タンパク質のポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）ファミリーのうちのいずれか一つの活性を阻害する、または機能を低下させる剤を意味する。これにはＰＡＲＰファミリーの１５種を超える異なる酵素のうちのいずれか一つ以上の阻害剤を含み、それらは細胞サイクルの制御、転写、およびＤＮＡ損傷の修復を含む様々な細胞機能に携わる。
本明細書において使用される場合、「無増悪生存期間」という用語は、疾患（たとえば癌）を有する対象が、当該疾患の状態が大きく悪化することなく生存している期間を意味する。無増悪生存期間は、腫瘍増殖の進行が無い期間、および／または患者の疾患状態が進行疾患であると決定されない期間として評価され得る。一部の実施形態において、癌を有する対象の無増悪生存期間は、腫瘍（病変部位）の大きさ、腫瘍（病変部位）の数、および／または転移を査定することにより評価される。
本明細書において使用される場合、「無増悪生存期間２」（ＰＦＳ２）は、治療無作為化から、試験治療後の次の抗癌治療での進行評価の日、または任意の原因による死亡日のより早い方の日付までの期間として定義される。一部の実施形態において、進行の決定は、臨床的および／または放射線学的評価により評価されてもよい。
癌の状態に関連し、本明細書において使用される場合、腫瘍増殖の「進行」、または「進行疾患（ＰＤ：ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅ）」という用語は、標的の病変部位（腫瘍）の直径の総計における増加を示す。一部の実施形態において、腫瘍増殖の進行は、試験で最も小さい総計を参照として取込み（ベースラインの総計が試験で最も小さい総計である場合、ベースラインの総計を含む）、標的の病変部位の直径の総計における少なくとも２０％の増加を指す。一部の実施形態において、２０％の相対的増加に加え、標的の病変部位の直径の総計もまた、少なくとも５ｍｍの絶対的増加を示さなければならない。一つ以上の新たな病変部位の出現もまた、腫瘍増殖の進行の決定に組み込まれ得る。無増悪生存期間を決定する目的に対し、進行は、以下の基準のうちの少なくとも一つが合致した場合に決定されてもよい：１）ＣＴ／ＭＲＩによる腫瘍評価が明白にＲＥＣＩＳＴ １．１基準に従う進行疾患を示す、または２）追加の診断検査（たとえば組織／細胞検査、超音波法、内視鏡検査、陽電子放出型断層撮影法）が新たな病変部位を識別する、または既存の病変部位が、明白な進行疾患と、Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｔｅｒｇｒｏｕｐ（ＧＣＩＧ）－基準（Ｒｕｓｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｃａｎｃｅｒ ２０１１；２１：４１９－４２３を参照のこと。当該文献はその全体で明細書に組み込まれる）に従うＣＡ－１２５の進行に当てはまると決定する、３）非悪性または医原性の原因に関連性が無い、ＰＤの決定的な臨床兆候と症状（［ｉ］難治性の癌関連疼痛、［ｉｉ］悪性の腸の閉塞／悪化する機能障害、または［ｉｉｉ］腹水または胸水の明白な症候性の悪化）、およびＧＣＩＧ－基準に従うＣＡ－１２５進行。
本明細書において使用される場合、「部分奏功」または「ＰＲ」という用語は、ベースラインの総直径を参照として、標的の病変部位の総直径における低下により示される、対象における腫瘍進行の低下を指す。一部の実施形態において、ＰＲとは、ベースラインの総直径を参照として、標的病変部位の総直径における少なくとも３０％の低下を指す。部分奏功を評価する方法の例は、ＲＥＣＩＳＴガイドラインにおいて特定される。Ｅ．Ａ．Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ，ｅｔ ａｌ．，“Ｎｅｗ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ：改訂ＲＥＣＩＳＴガイドライン（バージョン１．１．）、”Ｅｕｒ．Ｊ．ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，４５：２２８－２４７（２００９）を参照のこと。
本明細書において使用される場合、腫瘍増殖の「安定化」または「安定疾患」（ＳＤ）とは、ＰＲと定性するのに十分な収縮がなく、ＰＤと定性するのに充分な増加もないことを指す。一部の実施形態において、安定化とは、ベースラインの総直径を参照として、標的の病変部位の総直径における３０％、２５％、２０％、１５％、１０％または５％未満の変化（増加または減少）を指す。腫瘍増殖の安定化または安定疾患を評価する方法の例は、ＲＥＣＩＳＴガイドラインにおいて特定される。Ｅ．Ａ．Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ，ｅｔ ａｌ．，“Ｎｅｗ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ：改訂ＲＥＣＩＳＴガイドライン（バージョン１．１．）、”Ｅｕｒ．Ｊ．ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，４５：２２８－２４７（２００９）を参照のこと。
本明細書において使用される場合、「完全奏功」または「ＣＲ」という用語は、すべての、または実質的にすべての標的病変部位の消失を意味するために使用される。一部の実施形態において、ＣＲとは、ベースラインの総直径を参照として、標的の病変部位の総直径における８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の減少（すなわち、病変部位の消失）を指す。一部の実施形態において、ＣＲは、治療後、病変部位の総直径の１０％未満、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％またはそれ以下が残留することを示す。完全奏功を評価する方法の例は、ＲＥＣＩＳＴガイドラインにおいて特定される。Ｅ．Ａ．Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ，ｅｔ ａｌ．，“Ｎｅｗ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ：改訂ＲＥＣＩＳＴガイドライン（バージョン１．１．）、”Ｅｕｒ．Ｊ．ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，４５：２２８－２４７（２００９）を参照のこと。
本明細書において使用される場合、「ハザード比」（またはニラパリブ治療効果算出の状況において使用される場合の「ＨＲ」、たとえばＨＲ ０．３８）は、対照群において発生する事象の比率としての、治療群において発生する事象のハザードまたは機会の表現である。ハザード比は、Ｃｏｘモデル、生存データに対する回帰法により決定されてもよく、当該方法は、ハザード比と信頼区間の推定を提供する。ハザード比は、治療群と対照群におけるハザード率の比の推定である。ハザード率は、対象となる事象がまだ発生していない場合、次の期間で発生するであろう確率であり、当該期間の長さにより割られる。比例ハザード回帰の仮定は、ハザード比は経時的に一定であるということである。
一部の実施形態において、本発明は、二個以上の剤、実体、状況、条件設定、集団に対し達成された結果の比較を含む。当分野の当業者により理解されるように、かかる剤、実体、状況、条件設定、集団などは、それらが同一ではないが、それらの間で比較可能なほどに充分に類似し、観察された差異または類似性に基づき合理的に結論が導き出され得る場合、互いに「比較可能」であるとみなされることができる。一部の実施形態では、条件、環境、個体、または集団の比較可能な設定は、複数の実質的に同一の特性、および一つまたは少数の多様な特性により特徴付けられる。当分野の当業者であれば、文脈の中で、二つ以上のかかる剤、実体、状況、条件設定が、任意の所与の環境において比較可能であるとみなされるために、どの程度の同一性が必要とされるかを理解するであろう。たとえば当分野の当業者であれば、環境、個体、または集団の設定は、異なる環境、個体もしくは集団の設定下で、または異なる環境、個体もしくは集団の設定を用いて、取得された結果における差異、または観察された現象における差異が、多様なそれら特性における変動により引き起こされた、または変動の指標であると合理的に結論づけることを正当化する、充分な数と型の実質的に同一な特性により特徴づけられたときに互いに比較可能であると認識するであろう。
本明細書に記載される比較はしばしば、適切な「参照」に対して行われる。本明細書において使用される場合、「参照」という用語は、標準または対照を指し、それに対して比較が行われる。たとえば一部の実施形態において、対象の剤、動物、個体、集団、サンプル、配列または値は、参照もしくは対照の剤、動物、個体、集団、サンプル、配列、または値と比較される。一部の実施形態において、参照または対照は、対象の検査または決定と実質的に同時に検査され、および／または決定される。一部の実施形態において、参照または対照は、任意で有形的表現媒体中に具現化される、ヒストリカルな参照または対照である。典型的には、当分野の当業者には理解されるように、参照または対照は、評価を受けるものと同等な条件または環境下で決定され、または特徴解析される。当分野の当業者であれば、特定の可能性のある参照または対照に対する信頼性および／または比較を正当化するのに充分な類似性が存在するときを認識するであろう。
本明細書において使用される場合、「治療」（または「治療する」もしくは「治療すること」）という用語は、特定の疾患、障害および／もしくは状態の一つ以上の症状、特性、ならびに／または原因を部分的に、または完全に軽減する、改善する、取り戻す、阻害する、発生を遅延させる、重篤度を低下させる、ならびに／または発生率を低下させる療法の任意の投与を指す。一部の実施形態において、かかる治療は、関連する疾患、障害および／または状態の兆候を示さない対象の治療であってもよく、ならびに／または疾患、障害、および／もしくは状態の早期兆候のみを示す対象の治療であってもよい。あるいは、またはさらに、かかる治療は、関連する疾患、障害および／または状態の確立された兆候を一つ以上示す対象の治療であってもよい。一部の実施形態において、治療は、関連する疾患、障害、および／または状態に罹患すると診断された対象の治療であってもよい。一部の実施形態において、治療は、関連する疾患、障害、および／または状態の発現のリスク増加と統計的に相関する感受性因子を一つ以上有することが知られている対象の治療であってもよい。
本明細書において使用される場合、「絶食状態」という用語は、ある期間、対象により食物が摂取されていない対象の状態を指す。一部の実施形態において、絶食状態は、対象の胃の中に、実質的に食物残渣が無いことを示す。一部の実施形態において、絶食状態とは、食物摂取後、約２時間以上から、次の食物摂取の約３０分前までの時間の間の対象の状態を指す。一部の実施形態において、対象の絶食状態は、食物摂取後約２時間、食物摂取後約３時間、食物摂取後約３．５時間、食物摂取後約４時間、食物摂取後約６時間、食物摂取後約８時間、または食物摂取後約１２時間から、次の食物摂取の約３０分前まで、またはその間の末端を含む任意の時点の時間を含む。
本明細書において使用される場合、「摂食状態」という用語は、治療剤（たとえばニラパリブ）の投与の時点で、対象の胃に食物が存在する、対象の状態を指す。一部の実施形態において、摂食状態とは、食物摂取の開始時から食物摂取の約２時間後まで、たとえば食物摂取中、食物摂取の直後、食物摂取の約３０分後、食物摂取の約１時間後、食物摂取の約１．５時間後、または食物摂取の約２時間後、または二つの数値のいずれかの間の末端を含む任意の時間の対象の状態を指す。本明細書において使用される場合、食物摂取とは、摂取される体積または総カロリー数のいずれかで、たとえば対象の通常の食事の少なくとも三分の一の食物の相当量を摂取することを指す。
本明細書において使用される場合、「多形体」という用語は、化合物の結晶構造を指す。本明細書において使用される場合、「溶媒和物」という用語は、結晶構造内に組み込まれた溶媒の化学量論量または非化学量論量のいずれかを伴う結晶形態を指す。同様に、「水和物」という用語は、結晶構造内に組み込まれた水の化学量論量または非化学量論量のいずれかを伴う結晶形態を指す。
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、正当な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に見合っており、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織との接触を伴う使用に適切なそれら塩を指す。薬学的に受容可能な塩は、当技術分野で公知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み込まれるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９において、薬学的に許容可能な塩を詳細に記載している。本発明化合物の薬学的に許容可能な塩としては、適切な無機および有機の酸ならびに塩基から誘導された塩が挙げられる。薬学的に許容可能で、非毒性の酸付加塩の例としては、たとえば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸と形成された、またはたとえば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸と形成された、またはイオン交換など当分野で使用される他の方法を使用することで形成されたアミノ基の塩である。他の薬剤的に許容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリル酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。
適切な塩基から誘導された塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１－４アルキル）４の塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属の塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容可能な塩としては、適切な場合には、たとえばハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して生成された非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。
本明細書において使用される場合、「医薬組成物」という用語は、活性剤が、種以上の薬学的に許容可能な担体とともに製剤化された組成物を指す。一部の実施形態では、活性剤は、関連集団に投与された際に、統計的に有意な確率の所定の治療効果の達成を示す治療レジメンにおける投与に適した単位用量で存在する。一部の実施形態では、医薬組成物は、経口投与に適したものを含む、固形または液状での投与用に具体的に製剤化されてもよく、たとえば水薬（水性もしくは非水性の溶液または懸濁液）、たとえば口腔、舌下、および全身吸収を標的とした錠剤などの錠剤、ボーラス、粉末、顆粒、舌への塗布用のペーストなどが挙げられる。医薬組成物は、薬剤とも呼称され得る。
本明細書において使用される場合、「ニラパリブ」という用語は、遊離塩基化合物（（３Ｓ）－３－［４－｛７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル｝フェニル］ピぺリジン）、（（３Ｓ）－３－［４－｛７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル｝フェニル］ピぺリジンの薬学的に許容可能な塩を含む塩形態（たとえば、（（３Ｓ）－３－［４－｛７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル｝フェニル］ピぺリジントシル酸塩）、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物（たとえば、（（３Ｓ）－３－［４－｛７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル｝フェニル］ピぺリジントシル酸塩一水和物など）のいずれかを意味する。一部の実施形態において、かかる形態は個々にそれぞれ、「ニラパリブ遊離塩基」、「トシル酸ニラパリブ」、および「トシル酸ニラパリブ一水和物」と呼称されてもよい。別段の特定が無い限り、「ニラパリブ」という用語は、化合物（３Ｓ）－３－［４－｛７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル｝フェニル］ピぺリジンのすべての形態を含む。
本明細書において使用される場合、「維持療法」とまたは「維持治療」いう用語は、疾患の再発を予防するために与えられる治療である。たとえば維持療法は、初期治療（癌治療）後に実質的に減少した、または除去された後の癌の増殖を防ぐ、または最小化し得る。維持療法は、継続的な治療であってもよく、たとえば毎日、一日おき、毎週、２週ごと、３週ごと、４週ごと、または６週ごとなどの間隔で複数の用量が投与される。一部の実施形態において、維持療法は、所定の長さの期間、継続されてもよい。一部の実施形態において、維持療法は、受容できない毒性が発生するまで、および／または疾患の進行が発生するまで、継続されてもよい。維持治療の経過において、治療は、有害事象により指定されるような毒性の発生時に中断されてもよい。毒性が２８日以内にベースラインまたはグレード１以下にまで適切に消散された場合、患者はニラパリブを用いた治療を再スタートさせることができ、これには予防が実現可能とみなされない場合には用量レベルの低下を含ませることができる。
本明細書において使用される場合、全生存期間（ＯＳ）は、治療の開始から、任意の原因による死亡までの時間として定義される。臨床試験のエンドポイントとしての使用に関しては、無作為化から、任意の原因による死亡までの時間として定義され、集団治療の目的において計測される。
本明細書において使用される場合、「客観的奏効率（ＯＲＲ）」は、所定量の腫瘍サイズの減少を伴う患者の割合として、および最短期間に対して定義される。反応期間は通常、初期反応のときから、腫瘍進行が書面化されるまで測定される。概して、ＯＲＲは、部分奏功と完全奏功の総計として定義され得る。
本明細書において使用される場合、「最初の後治療までの時間」（ＴＦＳＴ：ｔｉｍｅ ｔｏ ｆｉｒｓｔ ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ ｔｈｅｒａｐｙ）は、現行の試験における無作為化の日付から、最初の後治療レジメン（たとえば抗癌治療）を開始する日付までと定義される。
本明細書において使用される場合、「二番目の後治療までの時間」（ＴＳＳＴ：ｔｉｍｅ ｔｏ ｓｅｃｏｎｄ ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ ｔｈｅｒａｐｙ）は、現行の試験における無作為化の日付から、二番目の後治療レジメン（たとえば抗癌治療）を開始する日付までと定義される。
本明細書において使用される場合、「化学療法完全休養期間」（ＣＦＩ：ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ－ｆｒｅｅ ｉｎｔｅｒｖａｌ）は、最後の抗癌治療（たとえばプラチナ系化学療法）の最後の投与から、次の抗癌治療の開始までの時間として定義される。
卵巣癌
卵巣癌は、卵巣中の健康な細胞が変化し、非制御な状態で増殖し、腫瘍と呼ばれる塊を形成したときに始まる。腫瘍は、癌性または良性であり得る。癌性腫瘍は悪性であり、増殖し、身体の他の部分へと拡がり得ることを意味する。良性腫瘍は、腫瘍は増殖し得るが、拡がらないであろうことを意味する。卵巣、または腫瘍が位置する卵巣の部分を除去することで、非癌性卵巣腫瘍を治療することができる。卵巣嚢胞は、卵巣の表面上に形成され、非癌性腫瘍とは異なり、通常、治療することなく治癒する。単純な卵巣嚢胞は癌性ではない。それらはしばしば、正常な月経周期の間に発生する。卵巣癌の型としては、上皮性癌腫、生殖細胞腫瘍、または間質性腫瘍が挙げられる。
上皮性癌腫は、卵巣癌の８５％～９０％を構成する。歴史的に卵巣表面上から始まると考えられてきたが、新たなエビデンスから、少なくとも一部の卵巣癌は卵管の一部の特殊な細胞で始まると提唱されている。卵管は、女性の卵巣と子宮を繋げる小さな管であり、女性の生殖器系の一部である。すべての女性が二本の卵管を有し、子宮の両側に一本ずつ配置される。卵管で始まる癌細胞は、早い時期に卵巣表面へと到達し得る。「卵巣癌」という用語はしばしば、卵巣中で、卵管中で、そして腹腔の内膜、いわゆる腹膜から始まる上皮性癌を記載するために使用される。生殖細胞腫瘍。これは卵巣癌の稀な型であり、卵巣の卵産生細胞において発生する。この型の腫瘍は、１０～２９歳の女性により多く発生する。間質性腫瘍。卵巣癌のこの稀な形態は、卵巣を一緒に保持し、時折はエストロゲンと呼ばれる女性ホルモンを生成する組織でもある結合組織細胞中で発生する。これら腫瘍の９０％超が、成人または幼児の顆粒膜細胞腫瘍である。顆粒膜細胞腫瘍は、診断時に異常な膣出血を生じさせるエストロゲンを分泌し得る。
２０１２年、米国の女性において、上皮性卵巣癌の予測発生件数はおよそ２２，２８０件（１５，５００人が死亡）であり、２０１２年の欧州では、６５，５３８件（４２，７０４人が死亡）と推定された。診断時、ほとんどの女性は進行疾患を呈し、これが高い死亡率の主要因である。最初の化学療法は、タキサンもしくはプラチナ系化学療法のいずれか、または両方の併用からなる。およそ７５％の患者がフロントライン療法に反応するが、そのうち７０％は１～３年以内に最終的に再発する。病初での高い奏効率にもかかわらず、再発率が高いために、大きなアンメットニーズが存在する。第三の細胞毒性薬剤（トポテカン、ゲムシタビンまたはドキシル）を加えることで、標準的な二剤化学療法（カルボプラチンとパクリタキセル）を改善する試みが行われているが、失敗している（ｄｕ Ｂｏｉｓ ｅｔ ａｌ，２００６およびＰｆｉｓｔｅｒｅｒ ｅｔ ａｌ，２００６）。近い将来の大きな課題は、フロントライン維持療法の設定において、特異的標的剤から最も利益を得るであろう、進行卵巣癌の患者の選択となるであろう。最初の化学療法からの奏功を達成した後の維持療法は、疾患進行の副次的影響を遅らせること、毒性のある化学療法が必要となる時期を遅らせること、および全生存期間を延長させることによる、臨床的利益をもたらす方法を提示してもよい。しかしながら現在、卵巣癌の維持療法設定において、広く受け入れられている標準的な治療法はない。
成功した治療戦略が無いことから、ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ（ＴＣＧＡ）の研究者らは、臨床的にアノテーションされたＨＧＳ－ＯｖＣａサンプルに対し包括的にゲノム異常およびエピジェネティックな異常を測定し、病態生理学的に影響を与え、転帰に作用し、治療標的の構成要素となる分子的因子を識別した（ＴＣＧＡ、２０１１）。卵巣腫瘍は、たとえばＢＲＣＡ変異など、ＤＮＡ修復における機能障害により特徴付けられる。ＢＲＣＡの１と２は当初、腫瘍抑制性遺伝子として同定されており、欠損した場合に、卵巣癌を含むある悪性腫瘍の発生率の上昇との関連性があった。ＢＲＣＡの異常は卵巣癌の３４％において指摘されており、生殖細胞系列変異と散発性変異、およびプロモーターの過メチル化の組み合わせに原因がある。ＢＲＣＡは、相同組換えを含む、ＤＮＡ修復に重要な役割を果たしている。本研究は、高グレードの漿液性卵巣癌のうちの半分超がＤＮＡ修復における欠損から生じたと推定した。ＢＲＣＡの異常／相同組換え異常（ＨＲＤ）を伴う腫瘍細胞は、ＤＮＡ修復経路を阻害し、癌治療の合成致死性機序を活用する剤を用いた治療介入の機会を提供する。近年の研究により、上皮性卵巣癌（ＥＯＣ：ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ）におけるＨＲ異常は、生殖細胞系列のＢＲＣＡ１とＢＲＣＡ２の変異によるものだけではないことが提唱されている（Ｈｅｎｎｅｓｓｙ，２０１０；ＴＣＧＡ，２０１１；Ｂｙｌｅｒ Ｄａｎｎ，２０１２）。Ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｎｅｔｗｏｒｋは、データセットの約５００個のＥＯＣのうち、およそ半数において少なくとも一つのＨＲ経路遺伝子の欠損を報告した。
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の役割
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）は、ＮＡＤ＋を切断し、ニコチンアミドを放出させ、引き続いてＡＤＰ－リボースユニットを付加してＡＤＰ－リボースポリマーを形成させる酵素のファミリーである。したがって、ＰＡＲＰ酵素の活性化は、細胞ＮＡＤ＋レベルの減少をもたらすことができ（たとえばＮＡＤ＋消費体としてのＰＡＲＰ）、そして下流標的のＡＤＰ－リボシル化を介して細胞シグナル伝達を介在する。ＰＡＲＰ－１はジンクフィンガーＤＮＡ結合酵素であり、ＤＮＡの二本鎖切断部位または一本鎖切断部位への結合により活性化される。抗アルキル化剤は腫瘍細胞のＮＡＤ＋含量を減少させ得ることが知られており、ＰＡＲＰの発見はこれらの現象を解説するものであった。（Ｐａｒｐ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ．Ｃｕｒｔｉｎ Ｎ．ｉｎ Ｐｏｌｙ ＡＤＰ Ｒｉｂｏｓｙｌａｔｉｏｎ．ｅｄ．Ａｌｅｘａｎｄｅｒ Ｂｕｒｋｅ，Ｌａｎｄｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００６：２１８－２３３）。抗アルキル化剤はＤＮＡ鎖の切断を誘導し、これがＰＡＲＰ－１を活性化する。この活性化はＤＮＡ修復経路の一部である。ＰＡＲＰ－１による核タンパク質のポリＡＤＰ－リボシル化は、ＤＮＡ損傷を細胞内シグナルへと転換させ、このシグナルは、ＤＮＡ修復を活性化させ（たとえば、塩基除去修復（ＢＥＲ：ｂａｓｅ ｅｘｃｉｓｉｏｎ ｒｅｐａｉｒ）経路により）、またはあまりに多量で効率的に修復できないＤＮＡの損傷がある場合には細胞死を誘導することができる。
ＤＮＡ損傷応答におけるＰＡＲＰ酵素の役割（たとえば、遺伝毒性ストレスに応じたＤＮＡの修復など）は、ＰＡＲＰ阻害剤は有用な抗癌剤となり得るという、説得力のある提唱をもたらした。癌治療剤として、単独または他の剤との併用でのＰＡＲＰ阻害剤の活性を調査するために多くの研究が行われた。ＰＡＲＰ阻害剤は、たとえばＢＲＣＡ－１、ＢＲＣＡ－２、および／またはＡＴＭの欠損による癌など、相同組換えＤＮＡ修復経路における生殖細胞系列の異常または散発性の異常から生じた癌の治療において特に有効である可能性がある。さらに遺伝毒性化学療法剤とＰＡＲＰ阻害の同時投与は、ＢＥＲを抑制することにより、かかる化学療法剤の殺傷効果を強化する可能性がある。
前臨床ｅｘ ｖｉｖｏ実験およびｉｎ ｖｉｖｏ実験から、ＰＡＲＰ阻害剤は、相同組換え（ＨＲ）ＤＮＡ修復経路において重要であることが知られているＢＲＣＡ－１遺伝子またはＢＲＣＡ－２遺伝子のいずれかのホモ接合性の不活性化を伴う腫瘍に対する選択的細胞毒性があると提唱されている。ＨＲに不具合を有する癌において、単剤としてのＰＡＲＰ－１阻害剤の使用に対する生物学的基盤は、損傷を受けたＤＮＡの塩基除去修復（ＢＥＲ）に対するＰＡＲＰ－１とＰＡＲＰ－２の必要性である。一本鎖ＤＮＡの切断部位が形成されると、ＰＡＲＰ－１とＰＡＲＰ－２が病変部位で結合し、活性化され、ヒストン、ＰＡＲＰ自身、および様々なＤＮＡ修復タンパク質を含む、クロマチンと関連するいくつかのタンパク質上でＡＤＰ－リボースの長鎖ポリマー（ＰＡＲ鎖）の付加を触媒する。これによりクロマチンの弛緩が生じ、ＤＮＡ切断部位にアクセスして修復するＤＮＡ修復因子の素早い動員がもたらされる。正常な細胞は毎日、最大で１０，０００個のＤＮＡの不具合を修復し、一本鎖の切断はＤＮＡ損傷の最も普遍的な形態である。ＢＥＲ経路に不具合を有する細胞は、修復されていない一本鎖切断部位を有してＳ期に入る。既存の一本鎖切断部位は、複製機構が当該切断を通過するにつれ、二本鎖切断部位へと転換される。Ｓ期の間に存在した二本鎖切断部位は、エラーが無いＨＲ経路により優先的に修復される。ＨＲを使用することができない細胞（すなわち、たとえばＢＲＣＡ－１またはＢＲＣＡ－２などのＨＲに必要とされる遺伝子の不活性化が原因）は、Ｓ期間中に膠着状態の複製フォークを蓄積し、エラーを起こしやすい非相同末端結合（ＮＨＥＪ：ｎｏｎ－ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ｅｎｄ ｊｏｉｎｉｎｇ）を使用して損傷を受けたＤＮＡを修復する場合がある。Ｓ期を完了できないこと（膠着状態の複製フォークのため）、およびエラーが起こり易いＮＨＥＪによる修復の両方が、細胞死に寄与すると考えられている。
学説に拘束されることは望まないが、ＰＡＲＰ阻害剤を用いた治療は、ＤＮＡ修復経路に異常を有する癌細胞のサブセットを選択的に殺傷する新規の機会をもたらすと仮定される。たとえば生殖細胞系列のＢＲＣＡ変異を有する患者において発生する腫瘍は、欠陥のある相同組換えＤＮＡ修復経路を有しており、ゲノムの完全性の維持のためには、ＰＡＲＰ阻害剤により阻害される経路であるＢＥＲへの依存が高まるであろう。相同組換えＤＮＡ修復遺伝子における非ＢＲＣＡ異常もまた、ＰＡＲＰ阻害剤に対する腫瘍細胞の感受性を高め得る。相補的ＤＮＡ修復経路に元々異常が存在する腫瘍において、一つのＤＮＡ修復経路を阻害するＰＡＲＰ阻害剤を使用することにより死を誘導するというこのコンセプトは、合成致死性と呼ばれている。
ＢＲＣＡ－１遺伝子およびＢＲＣＡ－２遺伝子の生殖細胞系列の変異は、遺伝性の卵巣癌または乳癌を有する患者の大部分に発見されている。体細胞性ＢＲＣＡ－１／２の変異、およびプロモーターの過メチル化による遺伝子サイレンシングを含む他のメカニズムによるＢＲＣＡ－１遺伝子およびＢＲＣＡ－２遺伝子の不活化は、いくつかの散発性癌のかなりの部分で発生する。特に卵巣癌に関し、体細胞性のＢＲＣＡ－１またはＢＲＣＡ－２の変異は、すべての上皮性卵巣癌種（ＥＯＣ：ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）の１０％～１５％に発見され、ＢＲＣＡ－１発現の強力な低下が、散発性卵巣癌のかなりの部分に観察されている。まとめると、卵巣癌のうち最大で４０％～６０％が、ＢＲＣＡ－ＨＲ経路における欠損の結果として、ＰＡＲＰ阻害剤に対し反応性であるかもしれず、このことから、卵巣癌治療における本方法の潜在力の高さが示唆される。
ＨＲは複雑な経路であり、ＢＲＣＡ－１とＢＲＣＡ－２以外のいくつかの遺伝子が、ＨＲ経路を介したＤＮＡ二本鎖切断の感知または修復のいずれかに必要とされる。ゆえに驚くことではないが、ＰＡＲＰ阻害剤は、ＲｅｃＡホモログ（ＲＡＤ５１およびＲＡＤ５４）、Ｘ－ｒａｙ ｒｅｐａｉｒ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔｉｎｇ ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ ｒｅｐａｉｒ ｉｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｈａｍｓｔｅｒ ｃｅｌｌｓ（ＸＲＣＣ２およびＸＲＣＣ３）、ＤＳＳ１、ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ Ａ１（ＲＰＡ１）、ａｔａｘｉａ ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ ｍｕｔａｔｅｄ（ＡＴＭ）、ＡＴＭ ａｎｄ Ｒａｄ３－ｒｅｌａｔｅｄ（ＡＴＲ）、チェックポイントキナーゼ類（ＣＨＫ１、ＣＨＫ２）、ナイミーヘン染色体不安定症候群１（ＮＢＳ１：Ｎｉｊｍｅｇｅｎ ｂｒｅａｋａｇｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、およびファンコニ貧血修復経路（Ｆａｎｃｏｎｉ ａｎｅｍｉａ ｒｅｐａｉｒ ｐａｔｈｗａｙ）の構成要素を含む、ＢＲＣＡ－１およびＢＲＣＡ－２以外のＤＮＡ修復タンパク質に異常を有する癌細胞に対しても、選択的細胞毒性がある。これら遺伝子の一部は、異なる散発性腫瘍において変異している、または下方制御されていることが知られており、ゆえに、ＨＲ－介在性ＤＮＡ修復だけでなく、おそらくは非ＨＲ介在性ＤＮＡ修復にも「中毒状態」であるかもしれず、ゆえにＰＡＲＰ阻害剤に対し反応するであろう。より最近では、ＰＴＥＮ－遺伝子の欠失を有する腫瘍細胞が、おそらくはＨＲ欠損の結果として、ＰＡＲＰ阻害剤に対し実際に感受性であることも示されている。
ＰＡＲＰ阻害剤の治療剤としての可能性は、ＰＡＲＰ－１阻害剤がＨＲ欠損腫瘍における単剤治療活性を有するだけでなく、前臨床モデルにおいてシスプラチン、カルボプラチン、アルキル化剤、およびメチル化剤、放射線療法ならびにトポイソメラーゼＩ阻害剤との併用で有効であるという観察結果によりさらに拡張される。ＰＡＲＰ阻害単独で、ＨＲ欠損癌に（内因性ＤＮＡ損傷によって）細胞死をもたらすには充分であるという単剤治療の論理的解釈とは対照的に、ＰＡＲＰは標準的な細胞毒性化学療法により誘導されたＤＮＡ損傷の修復に必要とされている。一部の例において、ＰＡＲＰの具体的な役割は分かっていないが、ＰＡＲＰ－１は、トラップされたトポイソメラーゼＩ／イリノテカン複合体をＤＮＡから放出させるために必要とされることが知られている。テモゾロミドに誘導されたＤＮＡ損傷は、ＢＥＲ経路により修復され、この経路は修復タンパク質を動員するためにＰＡＲＰを必要とする。毒性を大きく増加させることなく、細胞毒性剤を強化し、または細胞毒性剤との相乗効果を発揮する併用治療により、卵巣癌ならびに他の癌種の患者に対し、大きな利益がもたらされるであろう。
ＰＡＲＰ阻害剤（たとえばＰＡＲＰ－１／２阻害剤）を用いた治療は、ＤＮＡ修復における欠損を活用することで、癌細胞型のサブセットを選択的に殺傷する新規の機会をもたらす。ヒトの癌は、ＤＮＡ修復に内在する欠損により、ゲノム不安定性と変異率の上昇を示す。これらの異常によって、癌細胞は残されたＤＮＡ修復経路にさらに依存することになり、そしてこれらの経路を標的とすることで、正常細胞の生存よりも腫瘍細胞の生存に対しより大きな影響を与えることが期待される。ＰＡＲＰ阻害剤は、癌治療剤となり得る見込みをもたらす一方で、これら化合物の臨床的効果は明白ではない。特に、異なるＰＡＲＰ阻害剤（たとえばＰＡＲＰ－１／２阻害剤）の癌治療剤としての臨床的帰結に関する結果は、一部の症例においては明白ではなく、矛盾が生じる可能性さえある。たとえばＰＡＲＰ阻害剤のオラパリブを検証した臨床試験の結果を分析すると、卵巣癌を有する患者における全生存期間に対する長期転帰の矛盾が示されている。たとえば三つの臨床試験の分析から、平均的なオラパリブを従来的な治療に加えて使用したところ、生殖細胞系列ＢＲＣＡ変異を有する女性において、プラセボまたは治療無しと比較し、プラチナ系感受性の上皮性卵巣癌の進行を減速させたが、患者の全生存期間には有意な変化は観察されなかったことが判明した。さらに、対照群と比較して、重大な有害事象がオラパリブ群においてより多く発生したことがオラパリブ試験により判明した。Ｗｉｇｇｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，（２０１５）“Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（ＰＡＲＰ）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ．”Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ ｏｆ Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｉｓｓｕｅ ５．Ａｒｔ．Ｎｏ．：ＣＤ００７９２９を参照のこと。ＰＡＲＰ阻害剤のベリパリブを用いた別の臨床試験が比較的小さなサンプルサイズで行われたが、卵巣癌の進行に対するベリパリブのなんらかの効果を示すことはできなかった。ゆえに当分野は、これらＰＡＲＰ阻害剤の臨床的有効性を確立させることに失敗し、有効な癌治療剤としてのＰＡＲＰ阻害剤を特定、特徴解析、および／または開発するニーズが依然として存在している。本開示は、このニーズを満足させるものである。特に本開示は、有効性のある癌治療、特に女性の生殖系の癌（たとえば卵巣癌）に対する療法を達成するニラパリブ組成物および技法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に記載される無増悪生存率および／もしくはハザード比を達成するニラパリブ組成物ならびに／または方法を提供する。一部の実施形態において、提供される組成物および／または方法は、約三倍を越えない、または一部の実施形態では二倍を超えない、比較可能なプラセボ治療で観察されたものよりも高い、全治療中発生有害事象率（ＴＥＡＥ：ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｅｍｅｒｇｅｎｔ ａｄｖｅｒｓｅ ｅｖｅｎｔ ｒａｔｅ）で、かかる効果を実現する。提供される組成物および／または方法は、約５倍を超えない、または約４．５倍を超えない、または約４倍を超えない、比較可能なプラセボ治療で観察されたものよりも高い、重度ＴＥＡＥ率で、かかる効果を実現する。
プラチナ系感受性の再発卵巣癌は、いまだ医療的なアンメットニーズが存在する。全米総合癌情報ネットワーク（ＮＣＣＮ：Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ）と欧州臨床腫瘍学会議（ＥＳＭＯ：Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）の両方のガイドラインが、初回のプラチナ系治療への反応から６カ月を越えて再発が発生した場合には、プラチナ系の併用化学療法を用いて患者を再治療することを推奨していた。パクリタキセルとカルボプラチンが、再発したプラチナ反応性患者に対し最も頻繁に使用されるレジメンである。再発し、プラチナ系化学療法剤の第二ラウンドで治療された患者のほとんどが、当該化学療法剤への反応後、いずれのタイプの治療も受けていない。その理由は、米国において化学療法剤後の維持的使用に対し、承認された製品が存在しないためである。米国における標準的治療は、「経過観察」である。
不幸なことに、プラチナ系化学療法剤の効用は時間とともに減退する。ＰＦＳおよびプラチナ系の完全休薬期間は一般的に、各後治療の後、どんどん短くなり、最終的に腫瘍はプラチナ系抵抗性となるか、または難治性となる。さらにプラチナ系製剤とタキサン類の蓄積毒性を理由として、患者は一般的に、治療一クール当たり、６サイクルを越えるプラチナ系化学療法剤を受けない。プラチナ系化学療法剤に対する反応性を延長させ、再発または死亡のリスクを低下させ、プラチナ系完全休薬期間を延長させる新たな剤が必要とされている。
タンパク質のポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）ファミリーは、１５種を超える異なる酵素からなり、それらは細胞サイクルの制御、転写、およびＤＮＡ損傷の修復を含む様々な細胞機能に携わる。ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２およびＰＡＬＢ２は、エラーが無い相同組換え修復、またはＨＲＲ経路による、二本鎖ＤＮＡ切断の修復にとって重要なタンパク質である。いずれかタンパク質の遺伝子が変異した場合、その変化によりＤＮＡ修復にエラーが生じ得、最終的にはたとえば乳癌または卵巣癌をはじめとする癌を引き起こし得る。
ＰＡＲＰ－１は、この群において最も豊富で、最も良く特徴解析されているタンパク質であり、塩基除去修復経路を介した一本鎖ＤＮＡ切断の修復に必須である。もしＤＮＡが複製される（細胞分割よりも先行しなければならない）まで、当該切断が修復されないままであった場合、その後の複製それ自体が、二本鎖切断が形成される原因となり得る。ＰＡＲＰ－１の効果的な阻害により、一本鎖切断の蓄積がもたらされ、これが最終的に二本鎖切断をもたらす。通常、そのような二本鎖切断は相同組換え（ＨＲ：ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）により修復されるが、欠陥のあるＨＲを伴う細胞において、ＰＡＲＰ阻害は、染色体の不安定性、細胞サイクルの停止、そしてその後のアポトーシスをもたらし得る。ＤＮＡは各細胞サイクルの間に数千回損傷を受け、そしてその損傷は修復されるはずである。一度にたくさんの損傷を受けた場合、その変化した遺伝子が、細胞死をもたらし得る。癌細胞ほど頻繁にはＤＮＡを複製せず、そして変異したＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２をいずれも有さない正常細胞は、相同修復操作を未だ有しており、それにより正常細胞はＰＡＲＰ阻害を生き抜くことができる。ＰＡＲＰ酵素活性を阻害することによってＰＡＲＰ阻害剤は機能し、これがＤＮＡ損傷の修復を妨害し、最終的には細胞死をもたらし得る。また、ＤＮＡ損傷部位にＰＡＲＰタンパク質を配置させることで機能し、これが抗腫瘍活性と関連しているとも考えられている。トラップされたＰＡＲＰタンパク質－ＤＮＡの複合体は、ＤＮＡ複製を妨害するため、細胞にとって非常に毒性が高い。
典型的には、ＰＡＲＰタンパク質は、ＤＮＡ結合と修復プロセスが進行した時点でＤＮＡから放出される。タンパク質がＰＡＲＰ阻害剤に結合したときに、ＤＮＡ上にトラップされるようになることを示す証拠が存在する。トラップされたＰＡＲＰ－ＤＮＡ複合体は、ＰＡＲＰ活性が存在しない状況下で蓄積する未修復の一本鎖ＤＮＡ切断よりも、細胞にとって毒性が高い。ゆえに学説に拘束されることはないが、ＰＡＲＰ阻害剤－修復阻害とＰＡＲＰトラップの少なくとも二つのメカニズムが存在する。
正常なＨＲの機能にとって必須なタンパク質をコードする、乳癌関連遺伝子のＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２に変異を有する腫瘍において、ＨＲは二本鎖切断を修復できないことが観察されている。低分子ＰＡＲＰ阻害剤の使用は、ＤＮＡ損傷修復における、この遺伝的脆弱性を活用するものであり、そして合成致死性の例である。この場合、二つの経路を同時に阻害することで細胞死をもたらし、一方でいずれか経路のみを妨害しても、致死的ではない。ＢＲＣＡ変異腫瘍細胞の治療における、ＰＡＲＰ阻害剤の有望な前臨床結果は、たとえば乳癌または卵巣癌を有する患者など、これらの変異を担持する可能性が最も高い患者集団で、これらの剤の臨床試験を行うことに対する強力な論理的根拠を提供した。この治療戦略は現在、ＰＡＲＰ阻害剤のオラパリブおよびルカパリブに対する近年の米国食品医薬品局（ＦＤＡ）の迅速承認により、ＢＲＣＡ変異型進行卵巣癌を有する患者を治療するための単剤療法として認証されている。驚くべきことに、本発明は、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２の変異の存在、非存在にかかわらず、ヒト癌患者において無増悪生存期間の延長にＰＡＲＰ阻害が有効であることを示す。ニラパリブはこの能力を示した最初のＰＡＲＰ阻害剤であるが、その結果は、他のＰＡＲＰ阻害剤を用いても達成され得る。ニラパリブおよび他のかかるＰＡＲＰ阻害剤を以下に検討する。
ニラパリブ、（３Ｓ）－３－［４－｛７－（アミノカルボニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル｝フェニル］ピぺリジンは、経口利用可能で、強力なポリ（アデノシン二リン酸［ＡＤＰ］－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）－１および－２の阻害剤である。ＷＯ２００８／０８４２６１（２００８年７月１７日に公開）およびＷＯ２００９／０８７３８１（２００９年７月１６日に公開）を参照のこと。それら各々の全体が、参照により本明細書に援用される。ニラパリブは、ＷＯ ２００８／０８４２６１のスキーム１に従い調製することができる。
一部の実施形態において、ニラパリブは、薬学的に許容可能な塩として調製することができる。当分野の当業者であれば、かかる塩形態は、溶媒和または水和された多形体として存在し得ることを認識するであろう。一部の実施形態において、ニラパリブは水和物の形態で調製される。
ある実施形態において、ニラパリブはトシル酸塩の形態で調製される。一部の実施形態において、ニラパリブはトシル酸塩一水和物の形態で調製される。
ニラパリブの結晶性トシル酸塩一水和物は、相同組換え（ＨＲ）デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）修復経路に欠損を有する腫瘍に対する単剤療法剤として、および細胞毒性剤と放射線療法の併用における感作物質として、開発されている。
ニラパリブは強力で選択的なＰＡＲＰ－１およびＰＡＲＰ－２の阻害剤であり、対照の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）はそれぞれ３．８ｎＭおよび２．１ｎＭであり、他のＰＡＲＰ－ファミリー種よりも少なくとも１００倍選択的である。ニラパリブは、様々な細胞株において、過酸化水素の添加により引き起こされたＤＮＡ損傷の結果として刺激されたＰＡＲＰ活性を阻害し、そのＩＣ５０と、対照の９０％阻害濃度（ＩＣ９０）は、それぞれ約４ｎＭと５０ｎＭである。
ニラパリブは、ＢＲＣＡ－１もしくはＢＲＣＡ－２がサイレンシングされた、またはＢＲＣＡ－１変異もしくはＢＲＣＡ－２変異を担持する癌細胞株に対し、野生型のカウンターパートと比較して、選択的な抗増殖活性を示す。ＢＲＣＡ欠損細胞に対するニラパリブの抗増殖活性は、Ｇ２／Ｍで細胞サイクルが停止し、その後にアポトーシスとなった結果である。ニラパリブはまた、選択されたユーイング肉腫、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、および小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の細胞株、ならびにＡＴＭ遺伝子のホモ接合性不活化を担持する腫瘍細胞株に対しても選択的な細胞毒性がある。ニラパリブは、正常なヒト細胞に対しては弱い活性を示す。ＢＲＣＡ－１変異乳癌（ＭＤＡ－ＭＢ－４３６）、ＢＲＣＡ－２変異膵臓癌（ＣＡＰＡＮ－１）、ＡＴＭ－変異マントル細胞リンパ腫（ＧＲＡＮＴＡ－５１９）、漿液性卵巣癌（ＯＶＣＡＲ３）、大腸癌（ＨＴ２９およびＤＬＤ－１）、患者から誘導されたユーイング肉腫、およびマウスのＴＮＢＣ異種移植モデルを用いたｉｎ ｖｉｖｏ研究で、強力な抗腫瘍活性を示した。
腫瘍異種移植実験からの腫瘍ホモジネートにおいてＰＡＲＰ活性を測定することにより、標的との結合も示されている。また、ニラパリブを投与されたマウスの末梢血単核球（ＰＢＭＣ）においてもＰＡＲＰ活性の阻害が測定されている。ニラパリブは、細胞サイクルの停止、特に細胞サイクルのＧ２／Ｍ期における停止を誘導することが示されている。したがって一部の実施形態において、本発明は、腫瘍細胞の細胞サイクル停止を誘導する方法を提供するものであり、当該方法は、その必要のある患者にニラパリブを投与することを含む。一部の実施形態において、本発明は、腫瘍細胞の細胞サイクルのＧ２／Ｍ期の停止を誘導する方法を提供するものであり、当該方法は、その必要のある患者にニラパリブを投与することを含む。一部の実施形態において、本発明は、ＢＲＣＡ－１および／またはＢＲＣＡ－２の欠損細胞の細胞サイクルのＧ２／Ｍ期の停止を誘導する方法を提供するものであり、当該方法は、その必要のある患者にニラパリブを投与することを含む。
ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）酵素の阻害剤としてオラパリブは作用し、ＰＡＲＰ阻害剤と名付けられている。化学名は、４－［（３－｛［４－（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－４－フルオロフェニル）メチル］フタラジン－１（２Ｈ）－オンである。オラパリブの臨床試験は、乳癌、卵巣癌、大腸癌で開始された。予備的活性が卵巣癌において認められ、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２の変異を有する１７名の患者中、７名が反応し、これら変異を有さない４６名の患者中、１１名が反応した。しかしながらプラチナ系化学療法剤の成功後の無増悪生存期間の維持、または反応性の維持にオラパリブを使用することを検証する第ＩＩ相試験の中間解析からは、報告された無増悪生存期間の利益は、集団治療の目的に対し、全生存期間の利益となる可能性が低いと示唆された。しかしながらＢＲＣＡ変異を有する患者サブセットの計画分析からは、オラパリブを用いた明白な利点が見いだされた（Ｌｅｄｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３６６；１５（２０１２）；Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．１５（８）：８５２－６１）。オラパリブは、過去に三ライン以上の化学療法を受けた生殖細胞系列ＢＲＣＡ変異型（ｇＢＲＣＡｍｕｔ）進行卵巣癌において、一日当たり二回摂取、４００ｍｇの推奨用量で単剤療法として承認を受けた。ＢＲＣＡ１／２変異は、ある型の癌を遺伝的に発生し易くする場合があり、そして他の癌治療形態に対し抵抗性となり得る。しかしながらこれらの癌は場合によりユニークな脆弱性を有しており、当該癌細胞は自身のＤＮＡを修復して分割し続けることが可能となるよう、ＰＡＲＰへの依存を高めている。これは、ＰＡＲＰを選択的に阻害する薬剤は、もし当該癌がこの治療に感受性である場合には有益であり得ることを意味する。ゆえにオラパリブの臨床データは、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２の変異の非存在が特徴の癌の治療においては無増悪生存期間の延長に対しＰＡＲＰ阻害剤は有益ではないということを示した。
同様に、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）酵素の阻害剤としてルカパリブは作用し、これもＰＡＲＰ阻害剤と名付けられている。化学名は、８－フルオロ－２－｛４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インドール－６－オン（（１Ｓ，４Ｒ）－７，７－ジメチル－２－オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタ－１－イル）メタンスルホン酸塩である。これもまた、二つ以上の化学療法剤で治療された、有害なＢＲＣＡ変異（生殖細胞系列および／または体細胞性）に関連した進行卵巣癌を有する患者の治療に対する単剤療法としての適応として承認されている。ルカパリブの有効性は、二つの多施設、単一群、非盲検臨床試験の試験１および試験２において、２つ以上の前化学療法後に進行した進行ＢＲＣＡ変異卵巣癌を有する患者で、１０６名の患者において調査された。１０６名すべての患者が、疾患進行まで、または受容できない毒性が発生するまで、一日に二回、単剤療法として６００ｍｇのルカパリブを経口投与された。独立放射線審査による反応性評価は、４２％（９５％ ＣＩ［３２，５２］）であり、メジアンＤＯＲは６．７カ月であった（９５％ ＣＩ ［５．５，１１．１］）。治験責任医師により評価されたＯＲＲは、プラチナ系感受性患者において６６％（５２／７９；９５％ ＣＩ ［５４，７６］）、プラチナ系抵抗性患者において２５％（５／２０；９５％ ＣＩ ［９，４９］）、そしてプラチナ系難治性患者において０％（０／７；９５％ ＣＩ ［０，４１］）であった。ＯＲＲは、ＢＲＣＡ１遺伝子変異またはＢＲＣＡ２遺伝子変異を有する患者に関し、同様であった。ゆえにルカパリブの臨床データは、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２の変異の非存在が特徴の癌の治療においては無増悪生存期間の延長に対しＰＡＲＰ阻害剤は有益ではないということを示した。
同様に、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）酵素の阻害剤としてタラゾパリブは作用し、これもＰＡＲＰ阻害剤と名付けられている。ｇＢＲＣＡ変異乳癌を有する患者（すなわち、ＢＲＣＡ遺伝子が生殖細胞系列変異を含有する患者における進行乳癌）の治療に対する臨床試験において現在評価が為されている。この試験の主目的は、単剤療法としてタラゾパリブを用いて治療された患者のＰＦＳと、プロトコールに規定された医師の選択で治療された患者のＰＦＳを比較することである。
同様に、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）酵素の阻害剤としてベリパリブは作用し、これもＰＡＲＰ阻害剤と名付けられている。ベリパリブの化学名は、２－［（Ｒ）－２－メチルピロリジン－２－イル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボキサミドである。
卵巣癌の診断時、ほとんどの女性は進行性疾患を呈し、これが高い死亡率の主要因である。ステージ２、３または４の疾患を有する患者は、腫瘍が切除出来る可能性があれば腫瘍縮小手術を受け、その後に４～８サイクルの化学療法を受け得る。最初の化学療法は、ＩＶ化学療法剤、またはＩＶと腹腔内（ＩＰ）化学療法剤の併用のいずれかからなり得る。ＩＶ化学療法剤は通常、タキサン（パクリタキセルまたはドセタキセル）とプラチナ系（シスプラチンまたはカルボプラチン）からなる。患者のおよそ７５％がフロントライン療法に反応し、治療後、最短６カ月間再発または疾患進行が無い場合に標準的には規定されるプラチナ系感受性とみなされる。しかしながら最大で７０％の患者が最終的には１～３年以内に再発する。標準的なプラチナ系二剤化学療法を、第三の細胞毒性剤を加えることにより改善する試みは失敗に終わり、無増悪生存期間または全生存期間のいずれにも効果はなく、毒性作用の増加が生じた（ｄｕ Ｂｏｉｓ ｅｔ ａｌ，２００６ ａｎｄ Ｐｆｉｓｔｅｒｅｒ，２００６ ｅｔ ａｌ）。病初の高い奏効率の後でさえ、再発率が高いために、高いアンメットニーズが存在する。
ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ（ＴＣＧＡ）の研究者らは、臨床的にアノテーションされたＨＧＳ－ＯｖＣａサンプルを検証し、病態生理学的に影響を与え、転帰に作用し、治療標的の構成要素となる分子的因子を識別した（ＴＣＧＡ、２０１１）。卵巣腫瘍は、たとえばＢＲＣＡ変異など、ＤＮＡ修復における機能障害により特徴付けられる。ＢＲＣＡの１と２は腫瘍抑制性遺伝子として同定されており、欠損すると、卵巣癌を含むある悪性腫瘍の発生率の上昇との関連性があった。ＢＲＣＡは、相同組換えを含む、ＤＮＡ修復に重要な役割を果たしている。ＢＲＣＡ異常／相同組換え異常（ＨＲＤ）を有する腫瘍細胞は特にＤＮＡ損傷に対し感受性である。ニラパリブは、ＤＮＡ損傷の結果として刺激されたＰＡＲＰ活性を阻害し、そしてＢＲＣＡ－１もしくはＢＲＣＡ－２がサイレンシングされた、またはＢＲＣＡ－１変異もしくはＢＲＣＡ－２変異を担持する癌細胞株に対し、野生型のカウンターパートと比較して、選択的抗増殖活性を示す。ＢＲＣＡ欠損細胞に対するニラパリブの抗増殖活性は、Ｇ２／Ｍで細胞サイクルが停止し、その後にアポトーシスとなった結果である。ＰＡＲＰ阻害剤は、ａｌｔ－ＮＨＥＪとＢＥＲを妨害し、ＢＲＣＡ異常を有する腫瘍が、エラーを起こしやすいＮＨＥＪを使用して二本鎖切断を修復するよう仕向ける。相同組換えＤＮＡ修復遺伝子における非ＢＲＣＡ異常もまた、ＰＡＲＰ阻害剤に対する腫瘍細胞の感受性を高め得る。ニラパリブをはじめとするＰＡＲＰ阻害剤は、卵巣癌を発生させる、生殖細胞系列ＢＲＣＡ変異（ｇＢＲＣＡｍｕｔ）を有する個体など、ＤＮＡ修復経路に変異を担持する腫瘍を有する個体の治療に有用である。
高い再発率に対処する試みにおいて、抗ＰＡＲＰ治療は、フロントラインのプラチナ系化学療法剤と関連した病初の高い奏効率を延長させる方法として、卵管癌および腹膜癌を含む再発性および／またはプラチナ系感受性の卵巣癌を有する患者における維持療法として投与されてもよく、この場合において前記投与は、無増悪生存期間を延長させ、および／または全生存期間を延長させる。そのような無増悪生存期間の延長は、疾患進行または死亡に対するハザード比の低下を生じさせ得る。延長された無増悪生存期間は、疾患症状の遅延、化学療法による毒性負荷の遅延、および生活の質の低下の遅延をはじめとする、いくつかの面で臨床的利益を提供する可能性を有する。別の実施形態において、プラチナ系感受性卵巣癌を有する患者は、ＢＲＣＡ異常および／またはＨＲＤを有するとしてさらに特徴付けられる（たとえば陽性ＨＲＤ状態）。別の実施形態において、再発および／またはプラチナ系感受性卵巣癌を有する患者は、有害である、または有害であると疑われる生殖細胞系列のＢＲＣＡ変異の非存在によりさらに特徴付けられる。別の実施形態において、再発および／またはプラチナ系感受性卵巣癌を有する患者は、生殖細胞系列、または散発性のいずれかのＢＲＣＡ変異の非存在によりさらに特徴付けられる。
本発明は、ＰＡＲＰ阻害剤を使用して、野生型、または変異型ＢＲＣＡ１および／もしくはＢＲＣＡ２（ＢＲＣＡ遺伝子）を特徴とする癌を、たとえばＢＲＣＡ遺伝子中に変異が存在する、または存在しない状況下で治療できるという発見に部分的に基づいている。したがって本発明の態様は、癌患者を治療する方法に関するものであり、当該方法は、抗ＰＡＲＰ療法を、当該患者もしくは癌のＢＲＣＡの状態に関係なく、またはＤＮＡ修復状態に関係無く、患者に投与することを含む。他の態様において、本発明は、癌患者を治療する方法に関するものであり、当該方法は、抗ＰＡＲＰ療法を患者に投与することを含み、この場合において当該療法は、当該患者もしくは当該癌のＢＲＣＡ状態またはＨＲＤ状態を決定するまえに開始される。他の態様において、本発明は、癌患者を治療する方法に関するものであり、当該方法は、抗ＰＡＲＰ療法を患者に投与することを含み、この場合において当該療法は、当該患者もしくは当該癌のＢＲＣＡ状態またはＤＮＡ修復状態の決定が無い状況下で開始される。他の態様において、本発明は、癌患者を治療する方法に関するものであり、当該方法は、抗ＰＡＲＰ療法を、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２に変異が存在しないことを特徴とする患者に投与することを含む。他の態様において、本発明は、癌患者を治療する方法に関するものであり、当該方法は、抗ＰＡＲＰ療法を、ＤＮＡ修復に関与する遺伝子に変異が存在しないことを特徴とする患者に投与することを含む。他の態様において、本発明は、癌患者を治療する方法に関するものであり、当該方法は、抗ＰＡＲＰ療法を、相同組み換えに関与する遺伝子に変異が存在しないことを特徴とする患者に投与することを含む。態様において、本発明は、癌患者を治療する方法に関するものであり、当該方法は、抗ＰＡＲＰ療法を、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２に突然変異が存在しないことを特徴とする癌を有する患者に投与することを含む。態様において、本発明は、癌患者を治療する方法に関するものであり、当該方法は、抗ＰＡＲＰ療法を、相同組み換えに関与する遺伝子に変異が存在しないことを特徴とする癌を有する患者に投与することを含む。
実施形態において、抗ＰＡＲＰ療法は、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、または約３００ｍｇのニラパリブ、またはその塩、またはその誘導体に相当する用量で投与される。ある実施形態において、抗ＰＡＲＰ療法は、約１００ｍｇのニラパリブ、またはその塩、またはその誘導体に相当する用量で投与される。ある実施形態において、抗ＰＡＲＰ療法は、約２００ｍｇのニラパリブ、またはその塩、またはその誘導体に相当する用量で投与される。ある実施形態において、抗ＰＡＲＰ療法は、約３００ｍｇのニラパリブ、またはその塩、またはその誘導体に相当する用量で投与される。
一部の実施形態において、抗ＰＡＲＰ療法は、ｉ）対照と比較し、延長された無増悪生存期間、ｉｉ）対照と比較し、低下した疾患進行または死亡に対するハザード比、ｉｉｉ）対照と比較し、延長された全生存期間、またはｉｖ）少なくとも３０％の全奏効率、を達成するように決定されたレジメンにおいて投与される。
実施形態において、抗ＰＡＲＰ療法は、ＰＡＲＰ－１および／またはＰＡＲＰ－２を阻害する剤の投与を含む。一部の実施形態において、当該剤は、低分子、核酸、ポリペプチド（例えば抗体）、炭水化物、脂質、金属または毒素である。関連する実施形態において、当該剤は、ＡＢＴ－７６７、ＡＺＤ ２４６１、ＢＧＢ－２９０、ＢＧＰ １５、ＣＥＰ ９７２２、Ｅ７０１６、Ｅ７４４９、フルゾパリブ（ｆｌｕｚｏｐａｒｉｂ）、ＩＮＯ１００１、ＪＰＩ ２８９、ＭＰ １２４、ニラパリブ（ｎｉｒａｐａｒｉｂ）、オラパリブ（ｏｌａｐａｒｉｂ）、ＯＮＯ２２３１、ルカパリブ（ｒｕｃａｐａｒｉｂ）、ＳＣ １０１９１４、タラゾパリブ（ｔａｌａｚｏｐａｒｉｂ）、ベリパリブ（ｖｅｌｉｐａｒｉｂ）、ＷＷ ４６、またはそれらの塩またはそれらの誘導体である。一部の関連実施形態において、当該剤は、ニラパリブ、オラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、またはそれらの塩またはそれらの誘導体である。ある実施形態において、当該剤は、ニラパリブ、またはその塩またはその誘導体である。ある実施形態において、当該剤は、オラパリブ、またはその塩またはその誘導体である。ある実施形態において、当該剤は、ルカパリブ、またはその塩またはその誘導体である。ある実施形態において、当該剤は、タラゾパリブ、またはその塩またはその誘導体である。ある実施形態において、当該剤は、ベリパリブ、またはその塩またはその誘導体である。
一部の実施形態において、当該方法は、対照と比較して、無増悪生存期間を延長させる。一部の実施形態において、当該方法は、対照と比較して、疾患進行または死亡に対するハザード比を低下させる。一部の実施形態において、当該方法は、対照と比較して、全生存期間を延長させる。一部の実施形態において、当該方法は、少なくとも３０％の全奏効率を達成する。一部の実施形態において、当該方法は、対照と比較して、改善された無増悪生存期間２を達成する。一部の実施形態において、当該方法は、対照と比較して、改善された化学療法完全休薬期間を達成する。一部の実施形態において、当該方法は、対照と比較して、改善された最初の後治療までの期間（ｔｉｍｅ ｔｏ ｆｉｒｓｔ ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ ｔｈｅｒａｐｙ）を達成する。一部の実施形態において、当該方法は、対照と比較して、改善された二番目の後治療までの期間（ｔｉｍｅ ｔｏ ｓｅｃｏｎｄ ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ ｔｈｅｒａｐｙ）を達成する。一部の実施形態において、当該方法は、ＦＯＳＩおよび／またはＥＱ－５Ｄ－５Ｌにより決定された場合に、生活の質（Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ）に有害な作用を及ぼさないように決定される。一部の実施形態において、当該方法は、化学療法剤（たとえば、限定されないが、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、ネダプラチン（ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ）、四硝酸トリプラチン（ｔｒｉｐｌａｔｉｎ ｔｅｔｒａｎｉｔｒａｔｅ）、フェナントリプラチン（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｉｐｌａｔｉｎ）、ピコプラチン（ｐｉｃｏｐｌａｔｉｎ）またはサトラプラチン（ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ）などのプラチナ系製剤）を用いた後治療の有効性に影響を与えないよう決定される。
一部の実施形態において、かかる癌は、婦人科系の癌（すなわち、女性生殖器系の癌）から選択される。一部の実施形態において、女性生殖器系の癌としては、限定されないが、卵巣癌、卵管の癌、腹膜癌、および乳癌が挙げられる。一部の実施形態において、婦人科系の癌は、相同組み換え修復の異常／相同修復異常（ＨＲＤ：ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ｒｅｐａｉｒ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）および／またはＢＲＣＡ１／２の変異と関連している。一部の実施形態において、婦人科系の癌は、プラチナ系感受性である。一部の実施形態において、婦人科系の癌は、プラチナ系療法に反応している。一部の実施形態において、婦人科系の癌は、プラチナ系療法に対し、耐性を発現している。一部の実施形態において、婦人科系の癌は、プラチナ系療法に対し、かつて部分奏功または完全奏功を示している。一部の実施形態において、婦人科系の癌は、プラチナ系療法に対し、現在、耐性である。
ある実施形態において、癌は、卵巣癌、卵管の癌、または腹膜癌である。ある実施形態において、癌は、乳癌である。
一部の実施形態において、癌は、再発癌である。
一つの実施形態において、ニラパリブは再発卵巣癌（卵管癌及び腹膜癌を含む）を有する患者において維持療法として投与され、この場合においてニラパリブの前記投与により、無増悪生存期間の延長がもたらされる。一つの実施形態において、ニラパリブは、再発卵巣癌、卵管癌、または原発性腹膜癌を有する患者の維持治療を目的とした単剤療法として投与され、この場合において当該患者は、プラチナ系化学療法剤に対し反応性である。一つの実施形態において、ニラパリブは、有害な、もしくは有害な疑いのある生殖細胞系列または体細胞のＢＲＣＡ変異型、または相同組換え欠陥型の再発卵巣癌、卵管癌、または原発性腹膜癌を有する患者の維持治療を目的とした単剤療法として投与され、この場合において当該患者は、プラチナ系化学療法剤に対し反応性である。
そのような無増悪生存期間の延長は、疾患進行または死亡に対するハザード比の低下を生じさせ得る。維持療法は、疾患進行の遅延を目的とした初期治療の停止と、患者に対し忍容性の問題を呈し得る集中的な後治療の間の期間の間に投与される。別の実施形態において、再発卵巣癌を有する患者は、ＢＲＣＡ異常またはＨＲＤを有するとしてさらに特徴付けられる。別の実施形態において、再発卵巣癌を有する患者は、有害である、または有害であると疑われる生殖細胞系列ＢＲＣＡ変異の非存在によりさらに特徴付けられる。
一つの実施形態において、ニラパリブは、複数のプラチナ系化学療法剤治療の後に完全奏功または部分奏功を有する、再発卵巣癌（卵管癌および腹膜癌を含む）を有する患者において維持療法として投与され、この場合においてニラパリブの前記投与により、無増悪生存期間の延長がもたらされる。そのような無増悪生存期間の延長は、疾患進行または死亡に対するハザード比の低下を生じさせ得る。維持療法は、疾患進行の遅延を目的とした化学療法剤の停止と、患者に対し忍容性の問題を呈し得る集中的な後治療の間の期間の間に投与される。別の実施形態において、再発卵巣癌を有する患者は、ＢＲＣＡ異常またはＨＲＤを有するとしてさらに特徴付けられる。別の実施形態において、再発卵巣癌を有する患者は、有害である、または有害であると疑われる生殖細胞系列ＢＲＣＡ変異の非存在によりさらに特徴付けられる。
別の実施形態において、卵巣癌の高い再発率に対処する第二の方法は、フロントライン療法または維持療法設定において特異的標的剤から最も利益を得るであろう進行卵巣癌を有する患者を選択することである。したがってニラパリブは、進行卵巣癌を有する患者における治療として投与され、この場合において当該投与により、全生存期間の延長が生じ、この場合において投与は、治療として（１～４ラインの過去の治療後に継続した疾患の場合）、または維持治療として（過去の治療に対しＰＲまたはＣＲの患者の場合）のいずれかである。別の実施形態において、進行卵巣癌を有する患者は、ＢＲＣＡ異常またはＨＲＤを有するとしてさらに特徴付けられる。別の実施形態において、再発卵巣癌を有する患者は、有害である、または有害であると疑われる生殖細胞系列ＢＲＣＡ変異の非存在によりさらに特徴付けられる。
一部の実施形態において、本発明は、再発もしくはプラチナ系感受性の卵巣癌、卵管癌、または原発性腹膜癌を有する患者に対しニラパリブを投与する方法を提供するものであり、当該方法は、無増悪生存期間の延長を達成するよう決定されたレジメンに従いニラパリブを投与することを含む。一部の実施形態において、無増悪生存期間は、たとえばニラパリブを投与されていない患者と比較して、ニラパリブを投与された患者において、より長い。一部の実施形態において、無増悪生存期間は、たとえば異なるＰＡＲＰ阻害剤を用いた治療など、別の癌治療を受けた患者よりも、ニラパリブを投与された患者において、より長い。
一部の実施形態において、延長された無増悪生存期間は、少なくとも９か月である。一部の実施形態において、無増悪生存期間は、少なくとも１２か月である。一部の実施形態において、無増悪生存期間は、少なくとも１５か月である。一部の実施形態において、無増悪生存期間は、少なくとも１８か月である。一部の実施形態において、無増悪生存期間は、少なくとも２１か月である。一部の実施形態において、無増悪生存期間は、少なくとも２４か月である。一部の実施形態において、無増悪生存期間は、少なくとも２７か月である。一部の実施形態において、無増悪生存期間は、少なくとも３０か月である。一部の実施形態において、無増悪生存期間は、少なくとも３３か月である。一部の実施形態において、無増悪生存期間は、少なくとも３６か月である。
一部の実施形態において、患者は、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２において生殖細胞系列の変異（ｇＢＲＣＡｍｕｔ）を有する。一部の実施形態において、延長された無増悪生存期間は、少なくとも９か月である。一部の実施形態において、延長された無増悪生存期間は、少なくとも１２か月である。一部の実施形態において、延長された無増悪生存期間は、少なくとも１５か月である。一部の実施形態において、延長された無増悪生存期間は、少なくとも１８か月である。一部の実施形態において、延長された無増悪生存期間は、少なくとも２１か月である。一部の実施形態において、延長された無増悪生存期間は、少なくとも２４か月である。一部の実施形態において、延長された無増悪生存期間は、少なくとも２７か月である。一部の実施形態において、延長された無増悪生存期間は、少なくとも３０か月である。一部の実施形態において、延長された無増悪生存期間は、少なくとも３３か月である。一部の実施形態において、延長された無増悪生存期間は、少なくとも３６か月である。
一部の実施形態において、患者は、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２における生殖細胞系列の変異の非存在（非ｇＢＲＣＡｍｕｔ）により特徴付けられる。一部の実施形態において、患者は、相同組換え異常（ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）状態が陽性の腫瘍を有する。一部の実施形態において、患者は、組換え異常状態が陰性である。一部の実施形態において、延長された無増悪生存期間は、少なくとも９か月である。一部の実施形態において、延長された無増悪生存期間は、少なくとも１２か月である。一部の実施形態において、延長された無増悪生存期間は、少なくとも１５か月である。一部の実施形態において、延長された無増悪生存期間は、少なくとも１８か月である。一部の実施形態において、延長された無増悪生存期間は、少なくとも２１か月である。一部の実施形態において、延長された無増悪生存期間は、少なくとも２４か月である。一部の実施形態において、延長された無増悪生存期間は、少なくとも２７か月である。一部の実施形態において、延長された無増悪生存期間は、少なくとも３０か月である。一部の実施形態において、延長された無増悪生存期間は、少なくとも３３か月である。一部の実施形態において、延長された無増悪生存期間は、少なくとも３６か月である。
一部の実施形態において、患者は、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２における変異の非存在（ＢＲＣＡｗｔ）により特徴付けられる。一部の実施形態において、患者は、相同組換え異常（ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）状態が陽性の腫瘍を有する。一部の実施形態において、患者は、相同組換え異常状態が陰性である。一部の実施形態において、延長された無増悪生存期間は、少なくとも９か月である。一部の実施形態において、延長された無増悪生存期間は、少なくとも１２か月である。一部の実施形態において、延長された無増悪生存期間は、少なくとも１５か月である。一部の実施形態において、延長された無増悪生存期間は、少なくとも１８か月である。一部の実施形態において、延長された無増悪生存期間は、少なくとも２１か月である。一部の実施形態において、延長された無増悪生存期間は、少なくとも２４か月である。一部の実施形態において、延長された無増悪生存期間は、少なくとも２７か月である。一部の実施形態において、延長された無増悪生存期間は、少なくとも３０か月である。一部の実施形態において、延長された無増悪生存期間は、少なくとも３３か月である。一部の実施形態において、延長された無増悪生存期間は、少なくとも３６か月である。
一部の実施形態において、本発明は、再発もしくはプラチナ系感受性の卵巣癌、卵管癌、または原発性腹膜癌を有する患者に対しニラパリブを投与する方法を提供するものであり、当該方法は、疾患進行または死亡に対するハザード比を達成するよう決定されたレジメンに従いニラパリブを投与することを含む。一部の実施形態において、ハザード比は、たとえばニラパリブを投与されていない患者と比較して、ニラパリブを投与された患者において、改善される。一部の実施形態において、ハザード比は、たとえば異なるＰＡＲＰ阻害剤を用いた治療など、別の癌治療を受けた患者よりも、ニラパリブを投与された患者において、改善される。
一部の実施形態において、疾患進行に対するハザード比は、約０．３である。一部の実施形態において、疾患進行に対するハザード比は、約０．４である。一部の実施形態において、疾患進行に対するハザード比は、約０．４５である。一部の実施形態において、疾患進行に対するハザード比は、約０．５である。一部の実施形態において、疾患進行に対するハザード比は、約０．５未満である。一部の実施形態において、疾患進行に対するハザード比は、約０．４５未満である。一部の実施形態において、疾患進行に対するハザード比は、約０．４未満である。一部の実施形態において、疾患進行に対するハザード比は、約０．３５未満である。一部の実施形態において、疾患進行に対するハザード比は、約０．３未満である。
一部の実施形態において、患者は、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２において生殖細胞系列の変異（ｇＢＲＣＡｍｕｔ）を有する。一部の実施形態において、疾患進行に対するハザード比は、約０．３である。一部の実施形態において、疾患進行に対するハザード比は、約０．４である。一部の実施形態において、疾患進行に対するハザード比は、約０．４５である。一部の実施形態において、疾患進行に対するハザード比は、約０．５である。一部の実施形態において、疾患進行に対するハザード比は、約０．５未満である。一部の実施形態において、疾患進行に対するハザード比は、約０．４５未満である。一部の実施形態において、疾患進行に対するハザード比は、約０．４未満である。一部の実施形態において、疾患進行に対するハザード比は、約０．３５未満である。一部の実施形態において、疾患進行に対するハザード比は、約０．３未満である。
一部の実施形態において、患者は、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２における生殖細胞系列の変異の非存在（非ｇＢＲＣＡｍｕｔ）により特徴付けられる。一部の実施形態において、患者は、相同組換え異常（ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）状態が陽性の腫瘍を有する。一部の実施形態において、患者は、組換え異常状態が陰性である。一部の実施形態において、疾患進行に対するハザード比は、約０．３である。一部の実施形態において、疾患進行に対するハザード比は、約０．４である。一部の実施形態において、疾患進行に対するハザード比は、約０．４５である。一部の実施形態において、疾患進行に対するハザード比は、約０．５である。一部の実施形態において、疾患進行に対するハザード比は、約０．５未満である。一部の実施形態において、疾患進行に対するハザード比は、約０．４５未満である。一部の実施形態において、疾患進行に対するハザード比は、約０．４未満である。一部の実施形態において、疾患進行に対するハザード比は、約０．３５未満である。一部の実施形態において、疾患進行に対するハザード比は、約０．３未満である。
一部の実施形態において、本発明は、再発および／もしくはプラチナ系感受性の卵巣癌、卵管癌、または原発性腹膜癌を有する患者に対しニラパリブを投与する方法を提供するものであり、当該方法は、全生存期間の延長を達成するよう決定されたレジメンに従いニラパリブを投与することを含む。一部の実施形態において、延長された全生存期間は、たとえばニラパリブを投与されていない患者と比較して、ニラパリブを投与された患者において、より長い。一部の実施形態において、延長された全生存期間は、たとえば異なるＰＡＲＰ阻害剤を用いた治療など、別の癌治療を受けた患者よりも、ニラパリブを投与された患者において、より長い。
一部の実施形態において、患者は、少なくとも（ｉ）ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２における生殖細胞系列の変異、または（ｉｉ）ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２における散発性変異、を有する。
一部の実施形態において、患者は、高グレードの漿液性卵巣癌または高グレードの漿液性組織型優位の卵巣癌を有する。
一部の実施形態において、患者は、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２における生殖細胞系列の変異の非存在によりさらに特徴付けられる。
一部の実施形態において、患者は、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２における散発性変異の非存在によりさらに特徴付けられる。
一部の実施形態において、患者は、陰性ＢＲＣＡ１／２状態によりさらに特徴付けられる。一部の実施形態において、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２における生殖細胞系列の変異は、患者由来のサンプルで検出されない。
一部の実施形態において、無増悪生存期間を決定する目的に対する進行は、１）ＣＴ／ＭＲＩによる腫瘍評価が明白にＲＥＣＩＳＴ １．１基準に従う進行疾患を示す、および／または２）追加の診断検査（たとえば組織／細胞検査、超音波法、内視鏡検査、陽電子放出型断層撮影法）が新たな病変部位を識別する、ことにより決定される。
一部の実施形態において、患者は、相同組換え異常を有することにより特徴付けられる。一部の実施形態において、患者は、相同組換え異常状態が陽性である。相同組換え異常状態は、当分野の当業者に公知の方法に従い確立され得る。たとえば一部の実施形態において、組換え異常状態は、患者サンプルにおいて、ＣＡ指標領域（Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ ＣＡ Ｒｅｇｉｏｎｓ）の数を決定することにより確立される。一部の実施形態において、ＣＡ指標領域数は、癌細胞の少なくとも二対のヒト染色体における、ＬＯＨ指標領域、ＴＡＩ指標領域、またはＬＳＴ指標領域から選択される、少なくとも二つのタイプを含有する。一部の実施形態において、ＣＡ領域（ＬＯＨ領域、ＴＡＩ領域、またはＬＳＴ領域のいずれか）は、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、または１００メガ塩基以上の長さであった場合、ＣＡ指標領域である（ＬＯＨ指標領域、ＴＡＩ指標領域、またはＬＳＴ指標領域のいずれか）。一部の実施形態において、ＬＯＨ指標領域は、約１．５、５、１２、１３、１４、１５、１６、１７メガ塩基以上（好ましくは１４、１５、１６メガ塩基以上、より好ましくは１５メガ塩基以上）よりも長いが、当該ＬＯＨ領域がその内に位置する各染色体の全長よりも短いＬＯＨ領域である。あるいは、またはさらに、そのようなＬＯＨ指標領域を合わせた合計の長さが決定されてもよい。一部の実施形態において、ＴＡＩ指標領域は、（ａ）テロメア周辺のうちの一つにまで延長し、（ｂ）セントロメアには交差せず、および（ｃ）１．５、５、１２、１３、１４、１５、１６、１７メガ塩基以上（好ましくは１０、１１、１２メガ塩基以上、より好ましくは１１メガ塩基以上）よりも長い、アレル不均衡を伴うＴＡＩ領域である。あるいは、またはさらに、そのようなＴＡＩ指標領域を合わせた合計の長さが決定されてもよい。ＬＳＴのコンセプトがすでにいくつかの最小サイズの領域を含有しているために（そのような最小サイズは、ＨＤＲが損なわれていないサンプルからＨＲＤを識別するその能力に応じて決定される）、ＬＳＴ指標領域は、本明細書において使用される場合、ＬＳＴ領域と同一である。さらにＬＳＴ領域スコアは、上述のＬＳＴを示す領域の数から、またはＬＳＴ切断点の数から誘導され得る。一部の実施形態において、ＬＳＴ切断点と隣接する安定コピー数領域の最短長は、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０メガ塩基（好ましくは８、９、１０、１１メガ塩基以上、より好ましくは１０メガ塩基）であり、除去されずに残っている最大領域は、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４メガ塩基以下よりも小さい（好ましくは２、２．５、３、３．５、または４メガ塩基以下、より好ましくは３メガ塩基よりも小さい）。本明細書において使用される場合、前記患者由来のサンプルが多くのＣＡ指標領域を有する場合、または参照値もしくは閾値を超えるＣＡ領域スコア（本明細書に規定される）を有する場合、患者は、陽性ＨＲＤ状態を有すると決定される。
一部の実施形態において、本発明は、ニラパリブを投与する方法を提供するものであり、当該方法は、以下の工程を含む：
以下の特徴のうちの一つ以上を有する対象集団に対し、無増悪生存期間の延長を達成するよう決定されたレジメンに従い、ニラパリブを投与すること：
ＢＲＣＡ変異；
陽性相同組換え異常状態；または
前治療に対する反応性の提示。
一部の実施形態において、当該対象集団は、ＢＲＣＡ変異を有する。一部の実施形態において、当該ＢＲＣＡ変異は、生殖細胞系列のＢＲＣＡ変異である（ｇＢＲＣＡｍｕｔ）。一部の実施形態において、当該ＢＲＣＡ変異は、体細胞（または散発性）ＢＲＣＡ変異である（ｓＢＲＣＡｍｕｔ）。
一部の実施形態において、当該対象集団は、陽性相同組換え異常状態を有する。一部の実施形態において、当該対象集団は、非変異型ＢＲＣＡ１／２の「ＢＲＣＡｗｔ」または「ＢＲＣＡｗｔ」を示す。
腫瘍反応の測定
腫瘍反応は、たとえばＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１ガイドラインにより測定され得る。このガイドラインは、Ｅ．Ａ．Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ，ｅｔ ａｌ．，“Ｎｅｗ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ：改訂ＲＥＣＩＳＴガイドライン（バージョン１．１．）、”Ｅｕｒ．Ｊ．ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，４５：２２８－２４７（２００９）により提供され、その全体で参照により組み込まれる。このガイドラインは最初に、ベースラインでの全身腫瘍組織量の概算を必要とし、これをその後の測定の比較対象として使用する。腫瘍は、たとえばＣＴスキャンまたはＸ線など、当分野に公知の任意の画像化システムの使用を介して測定され得る。測定可能な疾患は、少なくとも一か所の測定可能な病変部位の存在により規定される。プライマリーエンドポイントが腫瘍進行（進行までの時間、または固定された日付での進行の割合のいずれか）である実験において、プロトコールは、計測可能な疾患を有する患者に登録が限定されているかを明記しなければならず、または計測可能ではない疾患のみを有する患者も適格であるかどうかを明記しなければならない。
二つ以上の計測可能な病変部位がベースラインに存在している場合、全ての侵襲臓器を代表する、最大で合計五つの病変部位（および一臓器当たり最大で二つの病変部位）のすべての病変部位が、標的病変部位として特定されなければならず、および記録され、ベースラインで測定されるものとする（これは、侵襲臓器部位を患者が一つまたは二つのみ有する例において、それぞれ最大で二つおよび四つの病変部位が記録され得ることを意味する）。
標的の病変部位は、そのサイズに基づき選択されなければならず（最大直径を有する病変部位）、全ての侵襲臓器を代表するものでなければならず、その上さらに再現性のある反復測定がそれ自体でできるものでなければならない。
リンパ節は、正常な解剖学的構造であるときから特記事項に値し、腫瘍に侵襲されていなくとも、画像化により可視化してもよい。計測可能として規定され、標的病変部位として特定され得る病的なリンパ節は、ＣＴスキャンによりＰ１５ｍｍの短軸の基準に合致しなければならない。これらリンパ節の短軸のみが、ベースライン総計に寄与するであろう。リンパ節の短軸は、放射線科医師により、リンパ節が固形腫瘍に侵されているか否かを判定するために通常に使用される直径である。リンパ節のサイズは通常、画像が取得された平面の二つの直径として報告される（ＣＴスキャンに関しては、これはほぼ必ず軸平面である。ＭＲＩに関しては、取得平面は、軸方向、矢状方向、または冠状面であってもよい）。これら測定値のより小さいほうが、短軸である。
たとえば、２０ｍｍ・３０ｍｍであるとして報告された腹部リンパ節は、２０ｍｍの短軸を有し、悪性の計測可能なリンパ節とみなされる。この例において、２０ｍｍがリンパ節測定値として記録されなければならない。他のすべての病的リンパ節（Ｐ１０ｍｍであるが、＜１５ｍｍの短軸を伴うリンパ節）は、非標的病変部位とみなされなければならない。＜１０ｍｍの短軸を有するリンパ節は、非病的とみなされ、記録またな追跡されてはならない。
全ての標的病変部位に対する直径（非リンパ節病変部位に対しては最も長い直径、リンパ節病変部位に対しては短軸）の合計が算出され、ベースラインの直径の総計として報告されるであろう。リンパ節が総計に含まれる場合、上述のように、短軸のみが総計に加えられる。ベースラインの直径の総計は、計測可能な疾患部位の寸法において、任意の客観的な腫瘍退縮をさらに特徴解析するための参照として使用される。
病的リンパ節を含む他のすべての病変部位（または疾患部位）は、非標的病変部位として識別されなければならず、およびベースラインで記録もされなければならない。測定値は必要とされず、これらの病変部位は、「存在」、「非存在」または稀な場合で「明白な進行」として追跡されなければならない。さらに、同じ臓器を含む複数の非標的病変部位を、症例記録形態上の単項目として記録することも可能である（たとえば、「複数の肥大した骨盤リンパ節」または「複数の肝転移」など）。
一般プロトコール
本明細書に記載される場合、提供される方法は、以下のうちのいずれか一つ、または以下のいずれか組み合わせを実現するレジメンに従い、患者、対象、または対象集団にニラパリブを投与することを含む：無増悪生存期間の延長；疾患進行または死亡に対するハザード比の低下；および／または全生存期間の延長もしくは前向きな全奏効率。一部の実施形態において、ニラパリブは、たとえば化学療法剤（たとえばプラチナ系の剤）などの追加の治療剤と同時に、または連続して投与される。一部の実施形態において、ニラパリブは、化学療法剤の投与の前、投与中、または投与の後に投与される。
追加の治療剤（たとえば化学療法剤）とニラパリブの同時投与、または連続投与は、、「併用療法」と呼称される。併用療法において、ニラパリブは、その必要のある対象に対し、化学療法剤の投与の前（たとえば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週、２週、３週、４週、５週、６週、８週、または１２週前）、化学療法剤の投与と同時、または化学療法剤の投与の後（たとえば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週、２週、３週、４週、５週、６週、８週、または１２週後）に投与されてもよい。一部の実施形態において、ニラパリブと化学療法剤は、１分あけて、１０分あけて、３０分あけて、１時間未満あけて、１時間～２時間あけて、２時間～３時間あけて、３時間～４時間あけて、４時間～５時間あけて、５時間～６時間あけて、６時間～７時間あけて、７時間～８時間あけて、８時間～９時間あけて、９時間～１０時間あけて、１０時間～１１時間あけて、１１時間～１２時間あけて、２４時間以下あけて、または４８時間以下あけて投与される。
一部の実施形態において、ニラパリブは、前治療に対する反応を示した患者、または対象集団に投与される。一部の実施形態において、患者または対象集団は、化学療法剤を用いた前治療に対し反応を示した。一部のかかる実施形態において、化学療法剤は、プラチナ系製剤である。
一部の実施形態において、ニラパリブは、少なくとも一つのプラチナ系治療に対する完全奏功後または部分奏功後の維持療法として投与される。一部の実施形態において、少なくとも一つのプラチナ系治療は、その必要のある患者に対し、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、またはサトラプラチンから選択されるプラチナ系剤を投与することを含む。一部の実施形態において、最も直近のプラチナ系化学療法に対する反応は、完全奏功である。一部の実施形態において、最も直近のプラチナ系化学療法に対する反応は、部分奏功である。
一部の実施形態において、レジメンは、少なくとも一回のニラパリブの経口用量を含む。一部の実施形態において、レジメンは、複数回の経口投与を含む。一部の実施形態において、レジメンは、一日一回（ＱＤ）の投与を含む。
一部の実施形態において、レジメンは、少なくとも一回の２８日サイクルを含む。一部の実施形態において、レジメンは、複数回の２８日サイクルを含む。一部の実施形態において、レジメンは、一回の２８日サイクルを含む。一部の実施形態において、レジメンは、二回の２８日サイクルを含む。一部の実施形態において、レジメンは、三回の２８日サイクルを含む。一部の実施形態において、レジメンは、連続的な２８日サイクルを含む。一部の実施形態において、レジメンは、疾患進行が発生するまで、または受容できない毒性が発生するまで、毎日有効用量のニラパリブを投与することを含む。一部の実施形態において、レジメンは、疾患進行が発生するまで、または受容できない毒性が発生するまで、一日当たりの用量少なくとも１００、２００または３００ｍｇのニラパリブを毎日投与することを含む。
一部の実施形態において、経口用量は、約５～約４００ｍｇの範囲内の量のニラパリブである。一部の実施形態において、ニラパリブの量は、約５、約１０、約２５、約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、または約４００ｍｇである。一部の実施形態において、ニラパリブの量は、約３００ｍｇのニラパリブである。一部の実施形態において、レジメンは、一日に一回、３００ｍｇのニラパリブの投与を含む。
一部の実施形態において、経口用量は、一個以上の単位剤型で投与される。一部の実施形態において、当該一個以上の単位剤型は、カプセルである。一部の実施形態において、各単位剤型は、約５、約１０、約２５、約５０、または約１００ｍｇのニラパリブを含む。任意の組み合わせの単位剤型を合わせて、一日一回（ＱＤ）の用量を形成し得ることを理解されたい。たとえば三個の１００ｍｇ単位剤型を一日に一回摂取すると、３００ｍｇのニラパリブが一日に一回投与される。一部の実施形態において、ニラパリブは、３００ｍｇの単回単位剤型として投与される。一部の実施形態において、ニラパリブは、３００ｍｇＱＤを投与される。一部の実施形態において、ニラパリブは、３ｘ１００ｍｇＱＤとして投与される（すなわちニラパリブは三個の１００ｍｇの単位剤型として投与される）。一部の実施形態において、ニラパリブは、２ｘ１５０ｍｇＱＤとして投与される（すなわちニラパリブは二個の１５０ｍｇの単位剤型として投与される）。
薬物動態
薬物動態データは、当分野に公知の技術により取得することができる。ヒト対象における薬物代謝の薬物動態パラメーターおよび薬力学的パラメーターに固有の変動に起因して、特定の組成を記載する適切な薬物動態および薬力学的プロファイル要素は変化し得る。典型的には、薬物動態および薬力学的プロファイルは、対象群の平均パラメーターの決定に基づいている。対象群は、たとえば５対象、１０対象、１６対象、２０対象、２５対象、３０対象、３５対象、またはそれ以上など、代表平均の決定に適した任意の合理的な対象数を含む。平均は、測定された各パラメーターに対するすべての対象の測定値の平均を算出することにより決定される。
一部の実施形態において、薬物動態パラメーターは、本発明組成物を記載するのに適した任意のパラメーターであってもよい。たとえば一部の実施形態において、Ｃｍａｘは、約５００ｎｇ／ｍｌ以上、約５５０ｎｇ／ｍｌ以上、約６００ｎｇ／ｍｌ以上、約７００ｎｇ／ｍｌ以上、約８００ｎｇ／ｍｌ以上、約８８０ｎｇ／ｍｌ、約９００ｎｇ／ｍｌ以上、約１００ｎｇ／ｍｌ以上、約１２５０ｎｇ／ｍｌ以上、約１５００ｎｇ／ｍｌ以上、約１７００ｎｇ／ｍｌ以上であり、またはニラパリブの薬物動態プロファイルの記載に適した任意の他のＣｍａｘである。
対象への薬剤の投与後にｉｎ ｖｉｖｏで活性代謝物が形成される一部の実施形態の場合において、Ｃｍａｘは、約５００ｐｇ／ｍｌ以上、約５５０ｐｇ／ｍｌ以上、約６００ｐｇ／ｍｌ以上、約７００ｐｇ／ｍｌ以上、約８００ｐｇ／ｍｌ以上、約８８０ ｐｇ／ｍｌ以上、約９００ｐｇ／ｍｌ以上、約１０００ｐｇ／ｍｌ以上、約１２５０ｐｇ／ｍｌ以上、約１５００ ｐｇ／ｍｌ以上、約１７００ｐｇ／ｍｌ以上であり、または対象へのニラパリブの投与後にｉｎ ｖｉｖｏで形成された化合物の薬物動態プロファイルの記載に適した任意の他のＣｍａｘである。
一部の実施形態において、Ｔｍａｘはたとえば、約０．５時間以下、約１．０時間以下、約１．５時間以下、約２．０時間以下、約２．５時間以下、または約３．０時間以下であり、またはニラパリブの薬物動態プロファイルの記載に適した任意の他のＴｍａｘである。
概して、本明細書に記載されるＡＵＣは、用量の治療剤の投与後、選択された期間にわたる分析物の濃度に相当する曲線の下の面積の大きさである。一部の実施形態において、かかる期間は、用量の投与時に開始し（すなわち用量の投与の０時間後）、そして用量の投与後、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１４時間、約１６時間、約１８時間、約２０時間、約２２時間、約２４時間、約３０時間、約４０時間、またはそれ以上の時間にわたる。一部の実施形態において、ＡＵＣは、本明細書に記載される用量の投与後、０時間～１２時間で得られたＡＵＣである。一部の実施形態において、ＡＵＣは、本明細書に記載される用量の投与後、０時間～１８時間で得られたＡＵＣである。一部の実施形態において、ＡＵＣは、本明細書に記載される用量の投与後、０時間～２４時間で得られたＡＵＣである。一部の実施形態において、ＡＵＣは、本明細書に記載される用量の投与後、０時間～３６時間で得られたＡＵＣである。
ＡＵＣ（０－ｉｎｆ）はたとえば、約５９０ｎｇ・時／ｍＬ以上、約１５００ｎｇ・時／ｍＬ以上、約２０００ｎｇ・時／ｍＬ以上、約３０００ｎｇ．時間．時／ｍｌ以上、約３５００ｎｇ・時／ｍＬ以上、約４０００ｎｇ・時／ｍＬ以上、約５０００ｎｇ・時／ｍＬ以上、約６０００ｎｇ・時／ｍＬ以上、約７０００ｎｇ・時／ｍＬ以上、約８０００ｎｇ・時／ｍＬ以上、約９０００ ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上であってもよく、または治療剤（たとえばニラパリブ）の薬物動態プロファイルの記載に適した任意の他のＡＵＣｃｏ－ｉｎｔ）であってもよい。対象への治療剤（たとえばニラパリブ）の投与後にｉｎ ｖｉｖｏで活性代謝物が形成される一部の実施形態の場合において、ＡＵＣ（０－ｉｎｆ）は、たとえば約５９０ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約１５００ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約２０００ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約３０００ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約３５００ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約４０００ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約５０００ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約６０００ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約７０００ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約８０００ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約９０００ ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ以上であってもよく、または対象へのニラパリブの投与後にｉｎ ｖｉｖｏ で形成された化合物の薬物動態プロファイルの記載に適した任意の他のＡＵＣ（０－ｉｎｆ）であってもよい。
投与後、約１時間のニラパリブの血漿濃度は、たとえば約１４０ｎｇ／ｍｌ以上、約４２５ｎｇ／ｍｌ以上、約５５０ｎｇ／ｍｌ以上、約６４０ｎｇ／ｍｌ以上、約７２０ｎｇ／ｍｌ以上、約７５０ｎｇ／ｍｌ以上、約８００ｎｇ／ｍｌ以上、約９００ｎｇ／ｍｌ以上、約１０００ｎｇ／ｍｌ以上、約１２００ｎｇ／ｍｌ以上であってもよく、または任意の他のニラパリブ血漿濃度であってもよい。
一部の実施形態において、患者集団は、転移性疾患に罹患する一人以上の対象（対象集団）を含む。
一部の実施形態において、患者集団は、癌に罹患している、または癌に罹り易い一人以上の対象を含む。一部のかかる実施形態において、癌は、卵巣癌、卵管の癌、腹膜癌、または乳癌である。一部の実施形態において、患者集団は、癌に罹患している一つ以上の対象を含む（たとえば対象を含有する、または対象からなる）。たとえば一部の実施形態において、癌に罹患する患者集団は従前に、たとえばプラチナ系剤などの化学療法剤を用いた治療など、化学療法剤を用いて治療されていてもよい。
一部の実施形態において、本開示は、摂食状態または絶食状態の患者に投与されたときでも驚くべきことに、実質的に同一のニラパリブのＰＫプロファイルを達成し得る技法を提供する。ニラパリブは、絶食状態または摂食状態のいずれかの状態にある患者に投与され得る。具体的には、驚くべきことにニラパリブの生体利用効率は、摂食状態または絶食状態のいずれかの状態でニラパリブを投与された患者で実質的に類似していることが判明した。一部の実施形態において、摂食状態または絶食状態の患者にニラパリブを投与することで、実質的に生物学的に同等なニラパリブ血漿Ｃｍａｘ値がもたらされる。一部の実施形態において、摂食状態または絶食状態の患者に投与することで、生物学的に同等なニラパリブ血漿Ｔｍａｘ値がもたらされる。一部の実施形態において、摂食状態または絶食状態の患者に投与することで、生物学的に同等なニラパリブ血漿ＡＵＣ値がもたらされる。したがって一部の実施形態において、ニラパリブは、摂食状態または絶食状態のいずれかで投与される。一部の実施形態において、ニラパリブは、絶食状態で投与される。別の実施形態において、ニラパリブは、摂食状態で投与される。
一部の実施形態において、ニラパリブの単位用量は、絶食状態の患者に投与されてもよい。一部の実施形態において、ニラパリブの単位用量は、摂食状態の患者に投与されてもよい。一部の実施形態において、摂食状態または絶食状態のうちの一つにおける投与は除外される。一部の実施形態において、単位用量は、摂食状態または絶食状態のいずれでも治療目的で投与されてもよく、対象は、食物とともに、または食物無しで摂取するか否かに関し、各個別投与に対する任意選択を有する。一部の実施形態において、ニラパリブの単位用量は、食物摂取の直前（すなわち、食物摂取前の３０分以内または６０分以内）、食物とともに、食物摂取の直後（たとえば食物摂取後３０分以内、６０分以内、または１２０分以内）に投与されてもよい。一部の実施形態において、たとえば食物摂取後、少なくとも２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、またはそれ以上の時間で投与されてもよく、またはその間の任意の時間で投与されてもよい。一部の実施形態において、ニラパリブの単位用量は、一晩の絶食後に投与される。一部の実施形態において、組成物の単位用量は、食物摂取の３０分前、食物摂取の１時間前、２時間前、３時間前、４時間前、５時間前、６時間前、７時間前、８時間前、９時間前、１０時間前、１１時間前、１２時間、またはそれ以上前の時間で投与されてもよく、またはその間の任意の時間で投与されてもよい。
以下の実施例は解説のために提供されるものであり、請求される発明を限定するものではない。
実施例１．プラチナ系感受性卵巣癌の治療
ＮＯＶＡにおいて、プラチナ系治療後、奏功状態であったプラチナ系感受性再発卵巣癌患者をプロスペクティブに無作為化して、ニラパリブまたはプラセボのいずれかを投与した。二つのコホートが治療された：生殖細胞系列のＢＲＣＡ変異陽性コホート（ｇＢＲＣＡｍｕｔ）と、非生殖細胞系列のＢＲＣＡコホート（非ｇＢＲＣＡｍｕｔ）。ゆえにＮＯＶＡのｇＢＲＣＡｍｕｔコホートは、プラチナ系治療後に奏功状態であったプラチナ系感受性再発卵巣癌患者において、プラセボとニラパリブの治療効果をプロスペクティブに検証するよう設計された。このコホートの患者は、ＦＤＡの承認を受けたＩｎｔｅｇｒａｔｅｄ ＢＲＡＣＡｎａｌｙｓｉｓ検査により評価され、生殖細胞系列のＢＲＣＡ変異のキャリアであった。非ｇＢＲＣＡｍｕｔの患者は、ＦＤＡの承認を受けたＩｎｔｅｇｒａｔｅｄ ＢＲＡＣＡｎａｌｙｓｉｓ検査において陰性であった。
二重盲検、２：１無作為化、再発および／またはプラチナ系感受性卵巣癌の患者における維持療法としてのニラパリブ評価試験であり、当該患者は、ｇＢＲＣＡｍｕｔ、または高グレードの漿液性組織構造を有する腫瘍のいずれかを有していた。本試験はニラパリブを用いた維持治療とプラセボを比較したものであり、再発卵巣癌を有する患者における維持療法としてのニラパリブの有効性を評価しており、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の延長により評価された。本目的は、生殖細胞系列のＢＲＣＡ変異（ｇＢＲＣＡｍｕｔを有する患者コホート、および高グレードの漿液性組織構造または高グレードの漿液性優位の組織構造を有するが、当該ｇＢＲＣＡ変異は有さない（非ｇＢＲＣＡｍｕｔ）患者コホートにおいて独立して評価された。非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートの一部の患者は、特有のＤＮＡ修復欠損をｇＢＲＣＡｍｕｔキャリアと共有することが報告され、この現象は「ＢＲＣＡｎｅｓｓ」として広く記載されている。（Ｔｕｒｎｅｒ，Ｎ．，Ａ．Ｔｕｔｔ，ａｎｄ Ａ．Ａｓｈｗｏｒｔｈ，Ｈａｌｌｍａｒｋｓ ｏｆ ’ＢＲＣＡｎｅｓｓ’ ｉｎ ｓｐｏｒａｄｉｃ ｃａｎｃｅｒｓ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ４（１０），８１４－９，（２００４）を参照）。近年の研究により、上皮性卵巣癌（ＥＯＣ）における相同組換え異常（ＨＲＤ）は、単に生殖細胞系列のＢＲＣＡ１とＢＲＣＡ２の変異によるものではないことが提唱されている。（Ｈｅｎｎｅｓｓｙ，Ｂ．Ｔ．ｅｔ ａｌ．Ｓｏｍａｔｉｃ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ＢＲＣＡ１ ａｎｄ ＢＲＣＡ２ ｃｏｕｌｄ ｅｘｐａｎｄ ｔｈｅ ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｔｈａｔ ｂｅｎｅｆｉｔ ｆｒｏｍ ｐｏｌｙ（ＡＤＰ ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｏｎｃｏｌｏｇｙ：ｏｆｆｉｃｉａｌ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２８，３５７０－３５７６，（２０１０）；ＴＣＧＡ ”Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ｇｅｎｏｍｉｃ ａｎａｌｙｓｅｓ ｏｆ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．” Ｎａｔｕｒｅ ４７４（７３５３），６０９－６１５，（２０１１）；およびＤａｎｎ ＲＢ，ＤｅＬｏｉａ ＪＡ，Ｔｉｍｍｓ ＫＭ，Ｚｏｒｎ ＫＫ，Ｐｏｔｔｅｒ Ｊ，Ｆｌａｋｅ ＤＤ ２ｎｄ，Ｌａｎｃｈｂｕｒｙ ＪＳ，Ｋｒｉｖａｋ ＴＣ．ＢＲＣＡ １／２ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ：Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｐｌａｔｉｎｕｍ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｓｔａｇｅ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ．Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｏｎｃｏｌ．１２５（３），６７７－８２，（２０１２）を参照）。相同組換えＤＮＡ修復遺伝子における非ＢＲＣＡ異常もまた、ＰＡＲＰ阻害剤に対する腫瘍細胞の感受性を高め得る。したがってＨＲＤは腫瘍バイオマーカー分類として使用され、評価される。
本試験に登録された患者は、少なくとも二回、プラチナ系レジメンを受けており、最後のレジメンに対し奏功し（完全または部分）、そして最後の治療後、計測可能な２ｃｍを越える疾患部分はなく、正常な癌抗原ＣＡ１２５（または９０％を越える減少）を有していた。患者は二つの独立したコホートのうちの一つに割り当てられた。以下の基準に従い、一つは有害なｇＢＲＣＡ変異（ｇＢＲＣＡｍｕｔ）を有するコホート、もう一つは高グレードの漿液性組織構造を有するが、当該ｇＢＲＣＡ変異は有さないコホート（非ｇＢＲＣＡｍｕｔ）である：
Figure 0007083760000001
患者はＨＲＤ状態に関しても評価され、ＨＲＤ陽性（ＨＲＤｐｏｓ）またはＨＲＤ陰性（ＨＲＤｎｅｇ）としてさらに分類された。
試験治療は１日目、およびその後、患者が試験治療を中止するまで、各サイクル（２８日）で患者に行われた。試験治療は、継続的に一日一回経口投与された。１００ｍｇ濃度の三個のカプセルが、各用量の投与時に摂取された。来院は各サイクルで行われた（４週±３日ごと）。腹部／骨盤および臨床的に指定された領域のコンピューター断層撮影法（ＣＴ）または磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）のスキャンを介した、固形腫瘍の治療効果判定のためのガイドライン（ＲＥＣＩＳＴ：Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ）の腫瘍評価が、サイクル１４までは、２サイクル（来院日から±７日の来院許容期間を伴う８週）ごとの最後に、その後、進行するまでは３サイクル（来院日から±７日の来院許容期間を伴う１２週）ごとの最後に必要とされた。
患者は、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の延長により分析された。より具体的には、以下の基準のうちの少なくとも一つが合致する場合、進行と決定された：１）ＣＴ／ＭＲＩによる腫瘍評価が明白にＲＥＣＩＳＴ １．１基準に従う進行疾患を示す、２）追加の診断検査（たとえば組織／細胞検査、超音波法、内視鏡検査、陽電子放出型断層撮影法）が新たな病変部位を識別する、または既存の病変部位が、明白な進行疾患と、Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｔｅｒｇｒｏｕｐ（ＧＣＩＧ）－基準（Ｒｕｓｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｃａｎｃｅｒ ２０１１；２１：４１９－４２３を参照のこと）に従うＣＡ－１２５の進行に当てはまると決定する、３）非悪性または医原性の原因に関連性が無い、ＰＤの決定的な臨床兆候と症状（［ｉ］難治性の癌関連疼痛、［ｉｉ］悪性の腸の閉塞／悪化する機能障害、または［ｉｉｉ］腹水または胸水の明白な症候性の悪化、およびＧＣＩＧ－基準に従うＣＡ－１２５進行。腹部／骨盤および臨床的に指定された領域のコンピューター断層撮影法（ＣＴ）または磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）のスキャンを介した腫瘍評価のために、固形腫瘍の治療効果判定のためのガイドライン（ＲＥＣＩＳＴ：Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ）が使用された。この評価は、サイクル１４（５６週）までは、２サイクル（８週）ごとの最後に、その後、進行するまでは３サイクル（１２週）ごとの最後に必要とされた。
患者は、疾患が進行するまで、許容できない毒性があるまで、死亡するまで、または同意を取り下げるまで、および／または追跡ロストするまで、自身に割り当てられた治療を受け続けた。投与中断および／または用量の低下は、患者にとって非忍容性であるとみなされた任意のグレードの毒性があったときにいつでも行われた。
結果
ニラパリブは、ＨＲＤ状態に関わりなく、生殖細胞系列のＢＲＣＡ変異キャリアである（ｇＢＲＣＡｍｕｔ）患者の間で、生殖細胞系列のＢＲＣＡ変異キャリアではない（非ｇＢＲＣＡｍｕｔ）が、相同組換え異常（ＨＲＤ）な腫瘍を有する患者の間で、および非ｇＢＲＣＡｍｕｔである患者において全体的に、対照と比較してＰＦＳを有意に延長させた。非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートの全集団も、ＨＲＤ陰性の腫瘍を有する患者を含んでいた。分析から、ＨＲＤ陰性集団も、ニラパリブ治療から利益を得たことが示された。ｇＢＲＣＡ状態とＨＲＤ状態の決定は、たとえばＭｙｒｉａｄ ｍｙＣｈｏｉｃｅ（登録商標）ＨＲＤ検査などの標準化された実験検査により為される決定を含んでもよく、また関連規制当局により承認された検査を含んでもよい。
全ての集団に対し、メジアンＰＦＳは、プラセボを投与された患者よりもニラパリブを投与された患者で有意に長かった。非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートの主要有効性集団の両方（ＨＲＤ陽性および全体）が、プラセボと比較して、ニラパリブの有意な治療効果を示した（それぞれＨＲ ０．３８とＨＲ ０．４５、ＨＲ＝ハザード比）。全集団が、カプランマイヤー曲線により明らかであるように、一貫性があり、長期的なニラパリブの治療効果を示した（図１～４を参照）。重要なことは、同一の一貫性のある長期的なニラパリブ治療の利益が、このコホート内で検証されたすべての探索的亜群において観察されたことである。非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートにおいて、ＨＲＤ陽性群は、体細胞腫瘍ＢＲＣＡ変異を有する患者（ＨＲＤｐｏｓ／ｓＢＲＣＡｍｕｔ）と、ＢＲＣＡが野生型の患者（ＨＲＤｐｏｓ／ＢＲＣＡｗｔ）を含んだ。重要なことは、ＨＲＤ陽性群内で観察された治療利益は、単にＨＲＤｐｏｓ／ｓＢＲＣＡｍｕｔ亜群における効果により導かれたものではなかったということである。ＨＲＤｐｏｓ／ＢＲＣＡｗｔ亜群も、ＨＲＤ陽性群全体と比較してニラパリブ治療から一貫性のある長期的な利益を得た。ハザード比は、０．３８であった（図６）。
生殖細胞系列のＢＲＣＡ変異キャリア（ｇＢＲＣＡｍｕｔ）である患者の間で、ニラパリブ群は、プライマリーエンドポイントのＰＦＳに関し、対照群を越える統計的有意差を達成することに成功した。ハザード比は０．２７であった。ニラパリブで治療された患者のメジアンＰＦＳは２１．０カ月であり、対照の５．５カ月と比較した（ｐ＜０．０００１）。図１は、ニラパリブとプラセボで治療されたｇＢＲＣＡｍｕｔ患者に対するＰＦＳ曲線を示す。これらの結果は、試験デザインにおいてＮＯＶＡに類似し、類似した患者集団においてＰＡＲＰ阻害剤のオラパリブの活性とプラセボを評価した「試験１９」（Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１２；３６６（１５）：１３８２－１３９２）の結果よりもはるかに優れたものであった。試験１９は、ＢＲＣＡ変異を有する患者のオラパリブ群と対照群において、１１．２カ月と４．３カ月のメジアンＰＦＳを報告した。生殖細胞系列のＢＲＣＡ変異キャリアではない（非ｇＢＲＣＡｍｕｔ）が、Ｍｙｒｉａｄ ｍｙＣｈｏｉｃｅ（登録商標）ＨＲＤ検査を使用して腫瘍がＨＲＤ陽性であると決定された患者に対し、ニラパリブ群は、プライマリーエンドポイントのＰＦＳに関し、対照群を越える統計的有意差を達成することに成功した。ハザード比は０．３８であった。ニラパリブで治療されたＨＲＤ陽性腫瘍を有する患者のメジアンＰＦＳは１２．９カ月であり、対照の３．８カ月と比較した（ｐ＜０．０００１）。図２は、ニラパリブおよびプラセボで治療された非ｇＢＲＣＡｍｕｔ／ＨＲＤ陽性患者に対するＰＦＳ曲線を示す。
ニラパリブは、ＨＲＤ陽性腫瘍とＨＲＤ陰性腫瘍の患者の両方を含む、非生殖細胞系列のＢＲＣＡ変異コホート全体（非ｇＢＲＣＡｍｕｔ）においても統計的有意差を示した。ニラパリブ群は、プライマリーエンドポイントのＰＦＳに関し、対照群を越える統計的有意差を実現することに成功した。ハザード比は０．４５であった。ニラパリブで治療された患者のメジアンＰＦＳは９．３カ月であり、対照の３．９カ月と比較した（ｐ＜０．０００１）。図３は、ニラパリブおよびプラセボで治療された非ｇＢＲＣＡｍｕｔ患者（ＨＲＤ陽性およびＨＲＤ陰性の患者の両方を含む）に対するＰＦＳ曲線を示す。
ニラパリブは、ＨＲＤ陰性腫瘍を有する、非生殖細胞系列のＢＲＣＡ変異（非ｇＢＲＣＡｍｕｔ）の患者においても、統計的有意差を示した。ニラパリブ群は、プライマリーエンドポイントのＰＦＳに関し、対照群を越える統計的有意差を実現することに成功した。ハザード比は０．５８であった。ニラパリブで治療された患者のメジアンＰＦＳは６．９カ月であり、対照の３．８カ月と比較した（ｐ＜０．０２２６）。ＨＲＤ陰性腫瘍を有する、非生殖細胞系列のＢＲＣＡ変異（非ｇＢＲＣＡｍｕｔ）の患者のＰＦＳを、図４に示す。
混合試験集団（２コホート混合、ｇＢＲＣＡｍｕｔと非ｇＢＲＣＡｍｕｔ）を検討する探索的統合分析において、ＰＦＳはプラセボよりもニラパリブで長かった。ニラパリブで治療された全患者のメジアンＰＦＳは、プラセボ治療患者の４．７カ月と比較して、１１．３カ月であり、ＨＲ ０．３８、９５％ ＣＩ、０．３０３、０．４８８、ｐ＜０．０００１であった（図５）。さらにｇＢＲＣＡｍｕｔおよび非ｇＢＲＣＡｍｕｔのコホート、非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホート内の亜群、および混合コホートの分析からのカプランマイヤー（ＫＭ）曲線で観察されるように、治療効果は実質的で長期にわたり、そして一貫性があった。
様々な患者コホートの無増悪生存期間の要約を、以下の表１～表３に提示する。「ＮＲ」は、「未到達」を意味する。「９５％ ＣＩ」とは、９５％信頼区間を意味する。非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートにおけるバイオマーカー関連亜群の探索的分析が実施された。分析された亜群は、ＨＲＤｐｏｓ／体細胞ＢＲＣＡｍｕｔ、ＨＲＤｐｏｓ／ＢＲＣＡｗｔ、およびＨＲＤｎｅｇであった。
表１：無増悪生存期間（主要）
Figure 0007083760000002
 表２：無増悪生存期間、非‐ｇＢＲＣＡ
Figure 0007083760000003
 表３：ＮＯＶＡ患者集団における、ニラパリブとプラセボの治療効果
Figure 0007083760000004
ニラパリブで治療されたすべての患者の間で最も普遍的（＞１０％）な、治療中に発生したグレード３／４の有害事象は、血小板減少症（２８．３％）、貧血（２４．８％）および好中球減少症（１１．２％）であった。有害事象は、すべての患者の間で、用量の調整をにより管理された。ＭＤＳ／ＡＭＬの割合は、ニラパリブ群（１．３％）および対照群（１．２％）であり、ＩＴＴ集団において類似していた。試験治療中、死亡した患者はいなかった。
本試験において、非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートの主要有効性集団の両方（ＨＲＤ陽性および全体）が、プラセボと比較して、有意なニラパリブ治療効果を示した（それぞれＨＲ ０．３８とＨＲ ０．４５；表３）。両方の集団が、カプランマイヤー曲線により明らかであるように、一貫性があり、長期的なニラパリブの治療効果を示した。このコホート内で検証されたすべての探索的亜群においても、これと同一の一貫性のある長期的なニラパリブ治療利益が観察された。
非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートにおいて、ＨＲＤ陽性群は、体細胞腫瘍ＢＲＣＡ変異を有する患者（ＨＲＤｐｏｓ／ｓＢＲＣＡｍｕｔ）と、ＢＲＣＡが野生型の患者（ＨＲＤｐｏｓ／ＢＲＣＡｗｔ）を含んだ。ＨＲＤ陽性群内で観察された治療利益は、単にＨＲＤｐｏｓ／ｓＢＲＣＡｍｕｔ亜群における効果により導かれたものではなかった。ＨＲＤｐｏｓ／ＢＲＣＡｗｔ亜群も、ＨＲＤ陽性群全体と比較してニラパリブ治療から一貫性のある長期的な利益を得た。ハザード比は、０．３８であった（図６）。
注記すべきは、ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートで観察されたＨＲ（０．２７）は、ＨＲＤｐｏｓ／ｓＢＲＣＡｍｕｔ亜群で観察されたＨＲと同一であり、このことから、コホート全体にわたり、および類似した腫瘍生物学的基盤を有する二つの独立した患者集団において、一貫性のあるニラパリブ治療効果が示される（図７）。
ハザード比のすべての推定値が１未満であり、このことから、ｇＢＲＣＡｍｕｔコホート（図１２Ａ）、非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートＰのＨＲＤ陽性群（図１２Ｂ）、および全非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホート（図１２Ｃ）に関し、ニラパリブを投与された患者の無増悪生存期間の延長が示唆される。
非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホート内の亜群分析
上述のように、非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートは、以下の３群の患者を含む：ＨＲＤ陽性患者、ＨＲＤ陰性患者、および腫瘍のＨＲＤ状態が決定できなかった患者（ＨＲＤｎｄ）。さらにＨＲＤ陽性群は、２つの追加的な亜群を含んでいる。体細胞ＢＲＣＡ変異腫瘍を有する女性（ｓＢＲＣＡｍｕｔ）と、ＨＲ経路における非ＢＲＣＡ関連欠損に起因するＨＲＤ陽性腫瘍を有する女性（ＨＲＤｐｏｓ／ＢＲＣＡｗｔ）である。
非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートのＨＲＤ陽性群内において、４７名の患者がｓＢＲＣＡｍｕｔ腫瘍を有し、１１５名がＢＲＣＡｗｔ腫瘍を有していた。これら２亜群の患者に対するＰＦＳ分析の結果を、図７および図６に提示する。
ＨＲＤｐｏｓ／ｓＢＲＣＡｍｕｔを有する患者の間で、ニラパリブ群におけるメジアンＰＦＳは２０．９カ月（９５％ＣＩ：９．７，ＮＥ）であり、それに対しプラセボ群では１１．０カ月（９５％ＣＩ：２．０，ＮＥ）であった（１１．０カ月）。ＨＲは、０．２７（９５％ ＣＩ：０．０８１，０．９０３）であった（ｐ＝０．０２４８）。（図７を参照）。ｓＢＲＣＡｍｕｔ亜群においてＨＲが０．２７であったことから、ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートにおいて観察された０．２７のＨＲが裏付けられる。
ＨＲＤｐｏｓ／ＢＲＣＡｗｔを有する患者において、ニラパリブ群におけるメジアンＰＦＳは９．３カ月（９５％ＣＩ：５．８，１５．４）であり、それに対しプラセボ群では３．７カ月（９５％ＣＩ：３．３，５．６）であった。ＨＲは０．３８（９５％ ＣＩ：０．２３１，０．６２８）（ｐ＝０．０００１）であったことから、ｓＢＲＣＡ変異が存在しなくても、ＨＲＤ患者に対する安定した治療効果が示される。（図６を参照のこと）。
非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートの全集団にも、ＨＲＤ陰性の腫瘍を有する患者が含まれており、探索的分析から、この集団もニラパリブ治療から利益を得ていたことが示された（ＨＲ ０．５８）。カプランマイヤー曲線（図４）において、低度ではあるが、プラセボに対し、ニラパリブの一貫性のある長期的な効果が示されている。ニラパリブ効果の影響と永続性は、ＰＦＳ利益の評価に重要である。たとえば１２カ月での無増悪期間が残存する確率は、プラセボ群７％に対し、ニラパリブ群で２７％であった。１８カ月で、プラセボ治療患者に対し、ニラパリブ治療患者は二倍超もが無増生存期間であると推定された（７％に対し、１９％；表３）。再発卵巣癌患者のこれら２０～２５％に対する利益は、癌治療において重要であり、驚くべき進展である。
投与中断および／または用量の低下は、患者にとって非忍容性であるとみなされた任意のグレードの毒性があったときにいつでも行うことができた。ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ．４．０２によるグレード３または４の非血液性ＡＥのいずれかに対し、当該事象が試験薬剤の投与に関連すると臨床治験医師がみなした場合、治療が中断される必要があった。毒性が２８日以内にベースラインまたはグレード１以下にまで適切に消散された場合、患者は試験薬剤を用いた治療を再スタートさせることができるが、予防が実現可能とみなされない場合には表４に従い用量レベルを低下させた。当該事象が同じ、またはさらに悪化したグレードで再発した場合、患者の治療は再度中断された。事象が消散しても、さらなる用量の低下が必要とされた。すべての患者に対し、２回までの用量低下が許可された。
表４：非血液性毒性に対する用量低下
Figure 0007083760000005
投与中断を必要とする毒性が、最大で２８日の投与中断期間の間に完全に、またはＮＣＩ ＣＴＣＡＥのグレード１以下にまでは消散しなかった場合、および／または最大２回の用量低下（１００ｍｇ ＱＤの最小用量まで）が当該患者にすでに行われていた場合、当該患者は、試験薬剤を用いた治療を永続的に中止する必要があった。
本試験の間、治療中の死亡は報告されなかった。ニラパリブを投与されたすべての患者、およびプラセボを投与された患者の９６％を含む、両治療群のほとんどの患者が、少なくとも１つのＴＥＡＥを経験した。プラセボ群においてもＴＥＡＥが高率であったことから、従前の化学療法と、患者に内在する卵巣癌の長引いた影響が示唆される。
全体として、治療関連性ＴＥＡＥの発生率は、ニラパリブ群で９８％、プラセボ群で７１％であった。プラセボを投与された患者において治療関連性ＴＥＡＥが高率であったことから、事象が試験治療に関連したと考えることは難しく、この集団での安全性の評価にプラセボ群を含む事の重要性が確認される。
ニラパリブ治療患者とプラセボ治療患者において、ＴＥＡＥの発生率は以下であった：ＣＴＣＡＥ Ｇｒａｄｅが３以上のＴＥＡＥ、７４％と２３％；ＳＡＥ、３０％と１５％；治療中断につながるＴＥＡＥ、６９％と５％；用量低下につながるＴＥＡＥ、６７％と１５％；および治療中止につながるＴＥＡＥ、１５％と２％。ニラパリブ群で最も高い頻度で報告されたＴＥＡＥは、ニラパリブおよび他のＰＡＲＰ阻害剤の公知の安全性プロファイルと一致していた。普遍的なＴＥＡＥの大部分は、プラセボ群よりもニラパリブ群において、高い発生率で報告された。腹部の疼痛と膨張、ならびに背痛、関節痛および筋肉痛を含む他の疼痛関連症状を含む、疾患関連性症状は除く。
グレード３または４のＴＥＡＥは頻繁であったが、治療期間中のこれらの事象の頻度の低下には用量の調整が有効であった。経時的な血小板減少症の発生率は、用量調整の有効性の例である。図８は、全ニラパリブ治療集団に対する経時的な平均血小板数を示す。血小板数は最初のサイクルの間、毎週集められた。最初の四つの時点としては、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ８、Ｃ１Ｄ１５およびＣ１Ｄ２１が挙げられる。その後の時点は、すべての残りのサイクルの１日目であった。平均血小板数は１５日までにかなり減少した。しかしこの時点の後、血小板数は増加し続け、大体サイクル４までにほぼベースラインまで戻った。
重要なことは、低用量レベルに調節された患者において、有効性が損なわれていなかったことである。ニラパリブ有効性に対して、用量低下が与える可能性を評価するために、各患者の最後の規定用量と、最も長い間投与された用量に基づいたＰＦＳの分析が行われた。これらの分析に対し、少なくとも１つのニラパリブ用量を投与された患者のみが含まれたことに注意されたい。最長期間に基づいたニラパリブ用量のＫＭ分析の結果を図９に提示する。
最長期間の最も普遍的な用量は、ｇＢＲＣＡｍｕｔ（１３６名中、７４名、５４％）および非ｇＢＲＣＡｍｕｔ（２３１名中、１０７名、４６％）の両方のコホートにおいて２００ｍｇであった。ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートおよび非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートのそれぞれ２５名（１８％）および７３名（３２％）において、最長期間の用量は３００ｍｇであった。そしてそれぞれ３７名（２７％）および５１名（２２％）の最長期間の用量は１００ｍｇであった。
図９および図１０はそれぞれ、ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートおよび非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートに対する最長期間のニラパリブ用量によるＰＦＳのＫＭプロットを示す。示されるように、３用量すべてのＰＦＳが、全集団で一致していたことから、用量低下を必要とした患者は、３００ｍｇの開始用量を維持した患者と比較し、有効性が低下しなかったことを示す。
ニラパリブの副次的有効性分析
有効性のセカンダリーエンドポイントは、最初の後治療までの時間（ＴＦＳＴ：ｔｉｍｅ ｔｏ ｆｉｒｓｔ ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）、二番目の後治療までの時間（ＴＳＳＴ：ｔｉｍｅ ｔｏ ｓｅｃｏｎｄ ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）、無増悪生存期間２（ＰＦＳ２）、化学療法完全休薬期間（ＣＦＩ：ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ－ｆｒｅｅ ｉｎｔｅｒｖａｌ）、および全生存期間（ＯＳ）を含む。評価された有効性のセカンダリーエンドポイントの大部分にわたり、ニラパリブはプラセボよりも有効性が高かった（図１１）。たとえばＰＦＳ２、ＯＳおよびＣＦＩなどのセカンダリーエンドポイントは、層別化ログ‐ランク検定を使用して分析された。層別化コックス比例ハザードモデルを使用して、治療ＨＲと、その９５％ ＣＩを推定した。ニラパリブを用いた維持治療は、両方のコホートの患者に対し、化学療法完全休薬期間および最初の後治療までの時間を有意に改善した。プラセボを投与された患者は、バイオマーカーの状態にかかわらず、ニラパリブで治療された患者よりも早く後治療を開始する必要があった（図１１、１３および１４）。無増悪生存期間２は、両方のコホートに関し、ニラパリブを投与された患者が有意に長かった。ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートの患者に関し、無増悪生存期間２は、プラセボ群の１９．５カ月と比較して、ニラパリブ群において２５．８カ月であった（ハザード比、０．４８；９５％ ＣＩ，０．２８０～０．８２１；Ｐ＝０．００６２）全非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートにおいて、メジアンＰＦＳ２は、プラセボの１５カ月と比較して、ニラパリブは１８．６４カ月であった；ハザード比、０．６４９；９５％ ＣＩ ０．４９４，０．９６４；Ｐ＝０．０２９３）。二番目の後治療までの時間もセカンダリーエンドポイントであったが、データカットオフの時点で、二番目の治療を受けた患者が少なすぎたため、この分析を実施することができなかった（ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートにおいて、ニラパリブは３４／１３８、プラセボは２６／６５、そして非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートにおいて、ニラパリブは９０／２３４、プラセボは５３／１１６であった）。
次のライン治療の有効性に関する、混合試験集団（２コホート混合したｇＢＲＣＡｍｕｔと非ｇＢＲＣＡｍｕｔ）を検討する統合分析 ＰＦＳ２－ＰＦＳ１は、ニラパリブ治療患者とプラセボ治療患者で類似していた。（図１５を参照のこと）。
ｇＢＲＣＡｍｕｔ、非ｇＢＲＣＡｍｕｔ、および混合患者コホートの副次的有効性分析の要約を以下の表５に提示する。「ＨＲ」はハザード比を示し、「９５％ ＣＩ」は９５％信頼区間を意味する。
表５‐副次的有効性分析‐ｇＢＲＣＡｍｕｔコホート、非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホート、および混合患者コホートにおけるＰＦＳ２、後治療までの時間、全生存期間。
Figure 0007083760000006
セカンダリーエンドポイントはＣＦＩ、ＴＦＳＴ、ＴＳＳＴおよびＰＦＳ２を含み、ｇＢＲＣＡｍｕｔおよび非ｇＢＲＣＡｍｕｔの両方のコホートにおいて、ニラパリブ治療群のほうに持続的な治療効果を示した。さらにＯＳに対し、ニラパリブ治療の有害な影響は観察されなかった。
ニラパリブ治療患者とプラセボ治療患者において、ＴＥＡＥの発生率は以下であった：ニラパリブを投与された患者の１．４％（３６７名中、５名）、およびプラセボを投与された患者の１．１％（１７９名中、２名）においてＭＤＳ／ＡＭＬが発生した。グレード３または４の出血事象を有する患者はいなかったが、１名の患者が、汎血球減少症とと同時にグレード３の点状出血と血腫を有した。グレード５の事象は発生しなかった。グレード３以上の血液性の治療関連ＴＥＡＥは、用量の個別化を介して管理可能であった。
最後のプラチナ系化学療法の反応性に基づく亜群分析
プラチナ系抵抗性状態が、プラセボ治療を受けた患者において評価された。プラチナ系抵抗性状態は、最新（最終的）プラチナ系レジメンに対し、６カ月未満のプラチナ系に対する反応期間として定義された。最新のプラチナ系治療の最後の投与から６カ月後に疾患進行を有する患者の推定確率は、カプランマイヤー法を使用して算出された。１８１名の患者がプラセボに無作為化された（６５名がｇＢＲＣＡｍｕｔ、そして１１６名が非ｇＢＲＣＡｍｕｔ）。ｇＢＲＣＡｍｕｔ、非ｇＢＲＣＡｍｕｔ、そして統合コホートに対するプラチナ系抵抗性率の推定値はそれぞれ、４２％、５３％および４９％であった。図１６を参照。ゆえに試験を行った患者のおよそ半数が、化学療法の最終ラインに対し、プラチナ系抵抗性を発現した。各コホートに対し、１２カ月後の疾患進行も評価された。６カ月および１２カ月以内の疾患進行の要約を表６に示す。

表６‐最後のプラチナ系治療の投与から６カ月未満または１２カ月未満でＰＤを有するプラセボ患者の推定割合
Figure 0007083760000007
患者は、自身の最も直近のプラチナ系治療に対する反応性に基づいて層別化された（ＣＲまたはＰＲ）。ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートの患者の４９％（ニラパリブ：６７／１３８、プラセボ：３２／６５）、非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートの患者の約４９％（ニラパリブ：１１７／２３４［５０％］；プラセボ：５６／１１６［４８％］）が、自身の最も直近のプラチナ系化学療法後のＰＲを有するとしてＮＯＶＡ試験に登録された。非盲検化の時点で、ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートの３０名（４５％）のニラパリブ患者、および２３名（７２％）のプラセボ患者、ならびに非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートの６５名（５６％）のニラパリブ患者、および４５名（８０％）のプラセボ患者がＰＦＳ事象を有した。ＰＦＳのハザード比（９５％ ＣＩ）は、自身の最も直近のプラチナ系レジメンに対しＰＲを有した患者に関し、ｇＢＲＣＡｍｕｔにおいて０．２４（０．１３１－０．４４１）、非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートにおいて０．３５（０．２３０－０．５３２）であった。自身の最も直近のプラチナ系化学療法治療で部分奏功を有した対象の反応性は、上述の全ＮＯＶＡ試験結果と比肩する。
プラセボ治療患者を、最後の二つのプラチナ系治療に対する反応性に基づき、さらに層別化した。これらプラセボ治療患者の特徴を表７に示す。非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートにおいて、６カ月以上のＰＤを有する患者（プラチナ系感受性）と比較して、６カ月未満のＰＤを有する患者（プラチナ系抵抗性）のうち高割合の患者が、最後と最後から二番目のプラチナ系化学療法の両方の後で、ＰＲを有していた。（最後から二番目の治療に対し、３９．７％と１４．６％。最後の治療に対し、６５．５％と２２．９％）。
表７－ベースラインでのプラセボ治療患者の特徴
Figure 0007083760000008
プラセボ治療された患者も、当該患者が受けた過去の治療ラインの数に応じて層別化され（２と３以上）、その結果を図１７に示す。最後の化学療法から６カ月未満でＰＤがあった患者は、最も直近のプラチナ系化学療法から６カ月以上でＰＤがあった患者よりも、過去により多くのラインのプラチナ系治療を受けており（図１７、パネルＡおよびＢ）、そして化学療法のライン総数も多かった（図１７、パネルＣおよびＤ）。
患者から報告された転帰
患者から報告された転帰を、癌薬物療法のＱＯＬ評価－卵巣症状指標（ＦＯＳＩ：Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ－Ｏｖａｒｉａｎ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｉｎｄｅｘ）およびＥＱ－５Ｄ－５Ｌ健康効用指標（ＨＵＩ：Ｈｅａｌｔｈ Ｕｔｉｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）スコアを使用して測定した。患者から報告された転帰（ＰＲＯ：Ｐａｔｉｅｎｔ－ｒｅｐｏｒｔｅｄ ｏｕｔｃｏｍｅ）の調査は、スクリーニング来院で、サイクル１４～進行後で一サイクルおきに収集された。混合作用成長曲線モデルを構築して、各測定値に対する治療とＰＲＯスコアの間の関連性をモデル化した。レスポンダーの割合は、最小重要差閾値（ｍｉｎｉｍａｌｌｙ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）、およびベースライン値からの変化を使用して評価した。健康状態と、患者から報告された健康転帰の間の関連性は、調整したＥＱ－５Ｄ－５Ｌ健康効用指標（ＨＵＩ）スコアの横断的分析を介して査定した。コンプライアンス率は高く、二つの治療群の間で類似していた：ニラパリブ：ＦＯＳＩ完了率は、７５．０％～９７．１％の範囲であった。そしてプラセボ：ＦＯＳＩ完了率は、７７．６％～９７．４％の範囲であった。ＰＲＯは、ｇＢＲＣＡｍｕｔコホート、非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートの両方において全試験期間を通じてニラパリブとプラセボで類似していた。図１８を参照のこと。いずれのコホートのニラパリブとプラセボの間でも、平均ＰＲＯスコアに有意差は観察されなかった。レスポンダー割合の分析も、サイクル２の非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートの場合を除き、有意差は全く示さなかった。調整されたＨＵＩスコアも、ベースラインでは両群で類似していたが、平均調整ＨＵＩ進行前スコアは、ニラパリブ群で高い傾向があった（ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートにおいて、０．８１２と０．８０３；非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートにおいて、０．８４５と０．８２８）。患者の全体的な健康効用に対し、血液毒性は有害作用を及ぼさなかった。これらのデータは、プラチナ系化学療法に対し完全奏功または部分奏功があった後、ニラパリブで治療された再発卵巣癌の患者は、ニラパリブで治療されている間（たとえばニラパリブ維持療法を受けている間）、生活の質を維持することができることを支持する。
結論
本試験は、プラチナ系感受性により規定されるのが最も良い患者集団において、ＰＡＲＰ阻害剤が明確な活性を示したことを最初に示す。これらのデータは、ＰＡＲＰ阻害剤の用途がＢＲＣＡ変異を有する癌以外にも広がることを支持し、ＨＲＤ陽性卵巣癌と、ＨＲＤ陰性卵巣癌を含む非ｇＢＲＣＡ卵巣癌の両方におけるニラパリブの有効性を示すものである。ニラパリブを一日一回投与することで、三つすべての主要有効性集団：ｇＢＲＣＡｍｕｔコホート、非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホート中のＨＲＤ陽性腫瘍を有するとプロスペクティブに規定された患者亜群、および全非ｇＢＲＣＡｍｕｔコホートの患者の無増悪生存期間が有意に延長された。カプランマイヤー曲線に明示されるようにニラパリブの治療効果は三つすべての主要有効性集団に対し、臨床的に意義があり、一貫性があって、長期的であった。さらに化学療法完全休薬期間、最初の後治療までの時間、そして無増悪生存期間２のセカンダリーエンドポイントも、両コホートのニラパリブ治療群に対し、統計的に有意で臨床的に意義があった。重要なことは、患者から報告された転帰が、少なくともプラセボと同様に良好なニラパリブ維持療法の転帰を示したことである。まとめると、これらのデータは、別手段の治療を全く受けられない患者集団におけるニラパリブの使用を強力に支持するものである。
探索的分析、および得られたカプランマイヤー曲線は、ニラパリブを用いた治療は、バイオマーカーの状態にかかわらず、すべての探索的亜群において、プラセボと比較し、患者に一貫性があり長期的な利益をもたらすこと、および主要有効性集団に対する結果と一致した所見をもたらすことを示す。異なるバイオマーカー集団の間では、ニラパリブに対する反応に変動があるが、ＢＲＣＡ変異を欠き、相同組換えに欠陥がない（ＨＲＤ陰性）腫瘍を有する患者に対し、有意に改善された無増悪生存期間が観察された。
セカンダリーエンドポイントは、有意に延長されたＰＦＳ２、ＣＦＩ、およびＴＦＳＴにより示されるように、ニラパリブで改善された。さらにニラパリブは、次の治療ラインの有効性に影響を与えず、このことから臨床的利益の延長が示唆される。ニラパリブは、ＢＲＣＡ変異またはＨＲＤ状態にかかわらず、プラチナ系化学療法レジメンに対し部分奏功または完全奏功があった後、再発した卵巣癌を有する患者において有意に転帰を改善した。
ニラパリブの副作用プロファイルは、プラチナ系化学療法に対する奏功後の長期投与に対し管理可能であり、受容可能であった。３００ｍｇの用量は、大部分の患者に対し適切であり、生命を脅かす疾患の性質を考慮すると受容可能である。この用量は、必要な場合には個々の患者に適合させることができ、副作用により投薬を中断させるような必要性を大幅に減少させることができる。全体として、治療中に死亡者はなく、患者の約８５％が試験期間中、ニラパリブ投与を維持したことから、副作用が受容可能であり忍容性があったことがさらに示唆される。有害事象は、血液学的実験パラメーターの標準的な評価方法を使用して日常的に監視することができ、当該評価方法は、抗癌治療を受ける患者にとって一般的である。骨髄異形成症候群および／または急性骨髄性白血病の発生率は非常に低く（１％）、ニラパリブ治療群とプラセボ治療群で比率は類似していた。
ニラパリブは毎日の経口治療であり、バイオマーカーの状態にかかわらず、生活の質を低下させることなく無増悪生存期間をかなり改善し、プラチナ系化学療法の効果を延長させ、再発卵巣癌を有する患者において関連蓄積毒性を伴う追加のプラチナ系化学療法が必要となる時を遅延させる。ニラパリブ治療は、広範な患者集団に劇的な効果をもたらしており、今後、そのＰＡＲＰ阻害剤の利益は、プラチナ系感受性であり、プラチナ系化学療法に対し奏功した後の再発卵巣癌を有する非ＢＲＣＡ卵巣癌患者にも拡張される。
実施例２．ニラパリブの食物効果
１４日間の非盲検、２治療のクロスオーバー副試験により、ニラパリブ（単回投与）暴露に対する高脂肪食の効果を評価した。
プラチナ系感受性にかかわらず、および腫瘍量にかかわらず、卵巣癌を有する患者をＡ群またはＢ群のいずれかに無作為化して、６名の患者を各群に割り当てた。Ａ群において、患者は、３００ｍｇのニラパリブの単回投与前、少なくとも１０時間絶食した（水以外の飲食は無し）。投与後、少なくとも２時間、患者に絶食状態を継続させた。Ｂ群において、患者は、高脂肪食の摂取前、少なくとも１０時間絶食した。食事を終了してから５分以内に３００ｍｇのニラパリブを経口的に単回投与し、そして少なくとも４時間、患者に絶食状態を再開させた。７日間のＰＫ評価およびウォッシュアウト期間の後、８日目にすべての患者に対し反対の環境下（絶食と高脂肪食）で、二回目のニラパリブの単回投与を行った。上記のＡ群の６名の患者は、高脂肪食の後にニラパリブの単回投与を受け、Ｂ群の患者は、絶食条件下で二回目のニラパリブの単回投与を受けた。１４日間の食物効果の副試験の完了後、患者は、当該試験の開始からおよそ２週間後、サイクル１／１日目で３００ｍｇＱＤのニラパリブの毎日投与を再開した。
本発明のいくつかの態様を斯様に記載したが、様々な変更、修飾および改善が当分野の当業者には容易に明白であることを認識されたい。かかる変更、修飾及び改善は、本開示の一部であることが意図され、そして本発明の主旨及び範囲内にあることが意図される。したがって、上記の記載および図面は、例示のみを目的としており、本発明は以下の請求項により詳細に記載される。
実施例３．ＤＮＡ修復遺伝子
表８は、ＤＮＡ修復遺伝子のリストである。
Figure 0007083760000009
Figure 0007083760000010
Figure 0007083760000011
Figure 0007083760000012
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均等
明細書および請求項において、本明細書で使用される場合、「ａ」および「ａｎ」といった冠詞は、明白に異なる指定が無い限り、複数の指示対象を含むことを理解されたい。群の一個以上のメンバーの間に「ｏｒ」を含む請求項または記載は、一つ、二つ以上、または当該群のメンバーのすべてが異なることが指定されない限り、または文脈から別段であることが明白である場合を除き、所与の産物またはプロセスに存在する、使用される、または別段で関連する場合を満たすとみなされる。本発明は、当該群の正確に一つのメンバーが、所与の産物またはプロセスに存在する、使用される、または別段で関連する実施形態を含む。本発明はまた、二つ以上、または群メンバー全体が、所与の産物またはプロセスに存在する、使用される、または別段で関連する実施形態も含む。さらに本発明は、別段の示唆が無い限り、または矛盾または不一致が発生することが当分野の当業者に明白でない限り、列記される請求項のうちの一つ以上からの一つ以上の限定、要素、条項、記述用語などが、同一の基本請求項（または関連する場合、任意の他の請求項）に依存し、別の請求項に導入される変更、組み合わせおよび再配列のすべてを包含することを理解されたい。要素がリストとして表されている場合（たとえば、マーカッシュ群または類似した形式）、各要素の亜群もまた開示されており、任意の要素が当該群から除去され得ることを理解されたい。一般的に、本発明または本発明の態様が特定の要素、特性などを含むとみなされる場合、本発明のある実施形態または本発明の態様は、当該要素、特性などからなる、または本質的にからなることを理解されたい。単純性を目的として、それら実施形態は、本明細書の各事例において、それほど多くの文言で具体的には明記されていない。特定の除外が明細書中に列挙されているか否かにかかわらず、本発明の任意の実施形態または態様が、明白に請求項から除外され得ることも理解されたい。本発明の背景を記載する、またはその実施に関し追加的詳細を提供する、本明細書に引用される公表文献、ウェブサイト、または他の参照物質は、参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (7)

  1. ヒト患者における癌の治療における使用のための組成物であって、前記組成物は、ポリ［ＡＤＰ－リボース］ポリメラーゼを阻害する治療剤を含み、前記患者は、プラチナ系療法による従前の治療と、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２の生殖細胞系列変異または散発性変異の非存在とにより特徴付けられ、前記患者が、相同組み換え異常（ＨＲＤ）の非存在によりさらに特徴付けられ、かつ前記治療剤がニラパリブである、組成物。
  2. 前記患者が、陰性ＨＲＤ状態を伴う腫瘍を有する、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記治療剤は、トシル酸塩一水和物の形態で調製されたニラパリブである、請求項１または２に記載の組成物。
  4. 前記ニラパリブは、少なくとも１つのプラチナ系治療に対する完全奏功後または部分奏功後に維持療法として投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
  5. 前記癌が、卵巣癌、卵管癌、腹膜癌、および乳癌からなる群から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 前記癌は、再発癌である、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 前記卵巣癌、卵管癌または腹膜癌は、治療開始時にプラチナ系感受性である、請求項５に記載の組成物。
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