JP7122019B2 - アミド化合物の製造方法 - Google Patents

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Description

本発明は、アミド化合物の製造方法に関する。
従来、ペプチドに代表されるアミド化合物は、医薬品、化粧品、機能性食品をはじめ、幅広い分野で利用されており、その合成法の開発は、合成化学における重要な研究課題として精力的に実施されてきた（非特許文献１～６）。しかし、そのペプチド合成に最も重要であるアミド化には有効な触媒が殆ど存在していない。従って、副生成物を生ずる当量の試薬を用いざるを得ず、しかも多段階の反応を繰り返すペプチド合成はアトム・エコノミー（原子収率）の観点から極めて非効率な合成であり、副生成物は膨大な量となり、また、有効な精製手段も少ない。その結果、副生成物の廃棄と精製にかかるコストがペプチド合成の殆どの必要経費を占め、この分野の発展における最大障壁の一つとなっている。
アミノ酸又はその誘導体を原料とするペプチド合成では、高立体選択的にアミド化を行うことが求められる。高立体選択的なアミド化としては、生体内での酵素反応が挙げられる。例えば、生体内では、酵素と水素結合を巧みに利用して、極めて高立体選択的にペプチドを合成している。しかしながら、酵素反応は、大量生産には不向きであり、合成化学に適用すると、膨大な金銭的・時間的なコストが必要となる。
合成化学においても、触媒を用いたアミド化が検討されているが、従来の手法では、主にカルボン酸を活性化する手法によりアミド結合を形成しているため、ラセミ化の進行が早く、高立体選択的且つ効率的にアミド化合物を合成することは困難である。
本発明者等は、ヒドロキシエステル化合物を特定の金属触媒の存在下でアミド化することにより、高化学選択的にアミド化合物を合成できることを見出し、既に特許出願を行っている（特許文献１）。本方法は優れた方法であるが、より広範なアミノ酸又はその誘導体に適用可能な方法が求められている。
また、従来の方法では、複数のアミノ酸又はその誘導体が連結されてなるペプチドに、更にアミノ酸又はその誘導体をアミド結合によりライゲーション（Chemical Ligation）することや、二以上のペプチドをアミド結合によりライゲーションすることは、極めて困難である。斯かるペプチドに対するライゲーションのためのアミド化法としては、硫黄原子を有するアミノ酸を用い、硫黄原子の高い反応性を利用してライゲーションを行う方法（非特許文献７）や、アミノ酸のヒドロキシアミンを合成し、ヒドロキシアミンの高い反応性を利用してライゲーションを行う方法（非特許文献８）が知られているが、前者は硫黄原子を有するアミノ酸の合成が難しく、後者は数工程に亘るヒドロキシアミン合成が別途必要となるため、何れも時間・費用がかかり、効率性の面で難がある。
国際公開第２０１７／２０４１４４号
Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｂｉｏｍｏｌ． Ｓｔｒｕｃｔ．， ２００５， ３４， ９１－１１８ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ２００５， ６， １０８２７－１０８５２ Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ．， ２００７， １０７， ５７５９－５８１２ Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ．， ２０１１， １１１， ６５５７－ ６６０２ Ｏｒｇ． Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ． Ｄｅｖ．， ２０１６， ２０（２）， １４０－１７７ Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ．， ２０１６， １１６， １２０２９－１２１２２ Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９９２， ２５６， ２２１－２２５ Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ．， ２００６， ４５， １２４８－１２５２
斯かる背景の下、高立体選択的且つ効率的にアミド化を生じさせ、アミド化合物を製造することが可能な方法や、ペプチドに対して更にアミド化を生じさせ、アミド化合物を製造することが可能な方法の開発が望まれている。
本発明の一の主目的は、複数のアミノ酸の間に、高立体選択的且つ効率的にアミド化を生じさせ、アミド化合物を製造することが可能な、新規な方法を提供することである。
本発明の別の主目的は、複数のアミノ酸が連結されてなるペプチドに、更にアミノ酸や別のペプチドをアミド結合により連結することにより、アミド化合物を製造することが可能な、新規な方法を提供することである。
本発明者らは鋭意検討の結果、ルイス酸触媒及びシリル化剤の存在下、アミノ基を保護した第一のアミノ酸又はペプチドの末端カルボキシル基と、カルボキシル基を保護した第二のアミノ酸又はペプチドの末端アミノ基との間にアミド結合を形成して両者を連結することにより、高立体選択的且つ効率的にアミド化合物を製造することができることを見出した。更に、斯かる方法は、ペプチドとアミノ酸との連結や、ペプチドとペプチドとの連結によるにアミド化合物の製造にも適用可能であることを見出し、本発明に到達した。
すなわち、本発明の一側面は、アミド化合物を製造する方法であって、後述の一般式（１）により示される化合物の式中右側のカルボキシル基と、後述の一般式（２）により示される化合物の式中左側のアミノ基との間に、ルイス酸触媒及びシリル化剤の存在下、アミド結合を形成させることにより、後述の一般式（３）により示される化合物を合成する工程を含む製造方法に関する。
本発明によれば、複数のアミノ酸の間に、高立体選択的且つ効率的にアミド化を生じさせ、アミド化合物を製造することが可能となる。
また、本発明によれば、複数のアミノ酸が連結されてなるペプチドに、更にアミノ酸や別のペプチドをアミド結合により連結することにより、アミド化合物を製造することが可能となる。
図１－１は、参考例１で得られた１Ｈ－ＮＭＲスペクトルである。 図１－２は、参考例１で得られた２９Ｓｉ－ＮＭＲスペクトルである。 図２－１は、参考例２で得られた１Ｈ－ＮＭＲスペクトルである。 図２－２は、参考例２で得られた２９Ｓｉ－ＮＭＲスペクトルである。
以下、本発明を具体的な実施の形態に即して詳細に説明する。但し、本発明は以下の実施の形態に束縛されるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、任意の形態で実施することが可能である。
なお、本開示で引用する特許公報、特許出願公開公報、及び非特許文献は、何れもその全体が援用により、あらゆる目的において本開示に組み込まれるものとする。
・用語の定義：
本開示において「アミノ酸」とは、カルボキシル基及びアミノ基を有する化合物を意味する。別途明示しない限り、アミノ酸の種類は特に限定されない。例えば、光学異性の観点からは、Ｄ－アミノ酸でもＬ－アミノ酸でもよい。また、カルボキシル基とアミノ基との相対位置の観点からは、α－アミノ酸、β－アミノ酸、γ－アミノ酸、δ－アミノ酸等の何れであってもよい。
本開示において「ペプチド」とは、複数のアミノ酸がペプチド結合を介して連結された化合物を意味する。別途明示しない限り、ペプチドを構成する複数のアミノ酸単位は、互いに同じ種類のアミノ酸単位であってもよく、二種類以上の異なるアミノ酸単位であってもよい。
本開示において「アミノ基」とは、アンモニア、第一級アミン、又は第二級アミンから水素を除去して得られる、それぞれ式－ＮＨ２、－ＮＲＨ、又は－ＮＲＲ’（但しＲ及びＲ’はそれぞれ置換基を意味する。）で表される官能基を意味する。
本開示において、別途明示しない限り、炭化水素基は、脂肪族でも芳香族でもよい。脂肪族炭化水素基は鎖状でも環状でもよい。鎖状炭化水素基は直鎖状でも分岐鎖状でもよい。環状炭化水素基は、単環式でも橋かけ環式でもスピロ環式でもよい。炭化水素基は、飽和でもよいが、不飽和でもよく、言い換えれば、一又は二以上の炭素－炭素二重結合及び／又は三重結合を含んでいてもよい。即ち、炭化水素基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリール基等を含む概念である。なお、別途明示しない限り、炭化水素基の一又は二以上の水素原子が、任意の置換基で置換されていてもよく、炭化水素基の一又は二以上の炭素原子が、価数に応じた任意のヘテロ原子に置き換えられていてもよい。
本開示において「炭化水素オキシ基」とは、前記定義の炭化水素基がオキシ基（－Ｏ－）の一方の結合手に連結された基を意味する。
本開示において「炭化水素カルボニル基」とは、前記定義の炭化水素基がカルボニル基（－Ｃ（＝Ｏ）－）の一方の結合手に連結された基を意味する。
本開示において「炭化水素スルホニル基」とは、前記定義の炭化水素基がスルホニル基（－Ｓ（＝Ｏ）２－）の一方の結合手に連結された基を意味する。
本開示において、複素環式基は、飽和でもよいが、不飽和でもよく、言い換えれば、一又は二以上の炭素－炭素二重結合及び／又は三重結合を含んでいてもよい。また、複素環式基は単環式でも橋かけ環式でもスピロ環式でもよい。また、複素環式基の複素環構成原子に含まれるヘテロ原子は制限されないが、例としては窒素、酸素、硫黄、リン、ケイ素等が挙げられる。
本開示において「複素環オキシ基」とは、前記定義の複素環式基がオキシ基（－Ｏ－）の一方の結合手に連結された基を意味する。
本開示において「複素環カルボニル基」とは、前記定義の複素環式基がカルボニル基（－Ｃ（＝Ｏ）－）の一方の結合手に連結された基を意味する。
本開示において「複素環スルホニル基」とは、前記定義の複素環式基がスルホニル基（－Ｓ（＝Ｏ）２－）の一方の結合手に連結された基を意味する。
本開示において「置換基」とは、それぞれ独立に、別途明示しない限り、本発明の製造方法におけるアミド化工程が進行すれば特に制限されず、任意の置換基を意味する。例としては、これらに限定されるものではないが、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、チオール基、スルホン酸基、アミノ基、アミド基、イミノ基、イミド基、炭化水素基、複素環式基、炭化水素オキシ基、炭化水素カルボニル基（アシル基）、炭化水素オキシカルボニル基、炭化水素カルボニルオキシ基、炭化水素置換アミノ基、炭化水素置換アミノカルボニル基、炭化水素カルボニル置換アミノ基、炭化水素置換チオール基、炭化水素スルホニル基、炭化水素オキシスルホニル基、炭化水素スルホニルオキシ基、複素環オキシ基、複素環カルボニル基、複素環オキシカルボニル基、複素環カルボニルオキシ基、複素環アミノ基、複素環アミノカルボニル基、複素環カルボニル置換アミノ基、複素環置換チオール基、複素環スルホニル基、複素環オキシスルホニル基、複素環スルホニルオキシ基等が挙げられる。また、これらの官能基が、その価数及び物理化学的性質が許容する限りにおいて、更にこれらの官能基により置換された官能基も、本開示における「置換基」に含まれるものとする。なお、ある官能基が置換基を有する場合、その個数は、その価数及び物理化学的性質が許容する限りにおいて、特に限定されない。また、複数の置換基が存在する場合、これらの置換基は互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。
本開示において、Ｍｅはメチル基を表し、Ｅｔはエチル基を表し、Ｐｒはプロピル基を表し、ｉ－Ｐｒはイソプロピル基を表し、Ｂｕはブチル基を表し、ｔ－ＢｕはＴｅｒｔ－ブチル基を表す。
本開示において、Ａｃはアセチル基を表し、ａｃａｃはアセチルアセトナートを表し、Ｃｐはシクロペンタジエニルを表し、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニルを表し、Ｔｒｔはトリチル基を表し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを表す。
本開示において、アミノ酸及びその残基は、当業者に周知の三文字略称で表す場合がある。主なアミノ酸の三文字略称を以下の表に示す。
Figure 0007122019000001
本開示において、β－ホモアミノ酸及びその残基は、対応するα－アミノ酸の三文字略称の前に「Ｈｏ」を付して表す場合がある。
・本発明の製造方法の概要：
本発明は、アミド化合物を製造する方法であって、一般式（１）により示される化合物（以降適宜「化合物（１）」と称する。）の式中右側のカルボキシル基と、一般式（２）により示される化合物（以降適宜「化合物（２）」と称する。）の式中左側のアミノ基との間に、ルイス酸触媒及びシリル化剤の存在下、アミド結合を形成させることにより、一般式（３）により示される化合物（以降適宜「化合物（３）」と称する。）を製造する工程（以降適宜「アミド化工程」と称する。）を含む方法（以降適宜「本発明の製造方法」と称する。）に関する。
Figure 0007122019000002
Figure 0007122019000003
Figure 0007122019000004
言い換えれば、化合物（１）は、式中左側にＰＧ１により保護されたアミノ基を有し、式中右側にカルボン酸を有するアミノ酸又はペプチドに相当する。また、化合物（２）は、式中左側にアミノ基を有し、式中右側にＰＧ２により保護されたカルボン酸を有するアミノ酸又はペプチドに相当する。また、化合物（３）は、化合物（１）の式中右側のカルボン酸と、化合物（２）の式中左側のアミノ基とが、アミド結合を形成して連結されたペプチドに相当する。
本発明の製造方法では、前記の化合物（１）及び化合物（２）を、ルイス酸触媒及びシリル化剤の存在下で接触させ、化合物（１）の式中右側のカルボキシル基と、化合物（２）の式中左側のアミノ基との間にアミド結合を形成させる。これにより、前記の化合物（３）が製造される。
本発明の製造方法の特徴として、複数のアミノ酸の間に、高立体選択的且つ効率的にアミド化を生じさせ、アミド化合物を製造することが可能となる点が挙げられる。また別の特徴として、複数のアミノ酸が連結されてなるペプチドに、更にアミノ酸又はペプチドをアミド結合により連結することにより、より多くのアミノ酸から構成されるアミド化合物を製造することが可能となる点も挙げられる。特に、本発明の製造方法によれば、立体障害が大きいアミノ酸やペプチドを用いた場合でも、高立体選択的且つ効率的にアミド結合を形成し、アミド化合物を製造することが可能である。また、本発明の製造方法によれば、シリル化剤及びルイス酸触媒を用いることで、特段の活性化剤を必要とせずにアミド結合を形成することが可能となる。
本発明の製造方法におけるアミド化工程の具体的な反応過程は不明であるが、以下のように推測される。まず化合物（１）のカルボキシル基がシリル化剤と反応し、いったんトリメチルシリルエステル等のシリルエステル基に変換されるものと推測される（下記反応式（Ａ）参照）。次いで、前記シリルエステルが、ルイス酸触媒存在下で化合物（２）のアミノ基と反応することにより、アミド結合が形成されるものと推測される（下記反応式（Ｂ）参照）。ここで、特にシリル基による弱い電子吸引性により、アミド化の反応速度が向上するものと推測される。また、酸素原子とケイ素原子と間の結合距離は、酸素原子と炭素原子と間の結合距離よりも長く、これが立体障害の影響の低減に寄与しているものと推測される。
Figure 0007122019000005
Figure 0007122019000006
なお、上記反応式（Ａ）及び（Ｂ）中、化合物（１）のカルボキシル基がシリルエステル化された化合物を、化合物（１’）と表記する。また、式中、－Ｓｉ（Ｒａ）（Ｒｂ）（Ｒｃ）で表される基は、シリル化剤が有するシリル基を意味する。ここで、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは、各々独立に、水素原子又は任意の置換基（好ましくはアルキル基又はアルコキシ基）を表す。
・一般式（１）～（３）における各符号の具体的な定義：
一般式（１）～（３）における各基を、以下により具体的に説明する。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、若しくはチオール基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい、一価の炭化水素基若しくは複素環式基を表す。なお、これらの基が置換基を有する場合、その種類については先に記載したとおりである。置換基の数の具体例は、例えば５、４、３、２、１、又は０である。
また、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及び／又はＲ５が、１又は２以上の置換基を有していてもよい、一価の炭化水素基又は複素環式基である場合は、斯かる炭化水素基又は複素環式基とそれが結合する炭素原子との間に、連結基が介在していてもよい。斯かる連結基は、限定されるものではないが、各々独立に、例えば以下に示す構造から選択される（なお、下記化学式中、Ａは各々独立に、１又は２以上の置換基を有していてもよい、一価の炭化水素基又は複素環式基を表す。同一の基の中にＡが二つ存在する場合、それらは互いに同一でもよく、異なっていてもよい。）。
Figure 0007122019000007
炭化水素基の（置換基を有する場合はその置換基も含めた）炭素原子数は、特に限定はされないが、上限が例えば２０以下、１５以下、１０以下、８以下、又は６以下等である。下限は炭化水素基の種類によっても異なるが、アルキル基の場合は１以上、アルケニル基やアルキニル基の場合は２以上、シクロアルキル基の場合には３以上、例えば４以上、又は５以上である。当該原子数の具体例は、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０等である。
複素環式基の（置換基を有する場合はその置換基も含めた）炭素原子及びヘテロ原子の合計数は、特に限定はされないが、上限が例えば２０以下、１５以下、１０以下、８以下、又は６以下等である。下限は複素環式構造の種類によっても異なるが、通常３以上、例えば４以上、又は５以上である。当該原子数の具体例は、例えば３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０等である。
中でも、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５としては、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、チオール基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、若しくはハロゲン原子、又は、１又は２以上の置換基を有していてもよい、アミノ基、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アリール基、アリーロキシ基、アシル基、複素環式基、若しくは複素環オキシ基等であることが好ましい。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５の具体例としては、これらに限定されるものではないが、例えば以下が挙げられる。
・水素原子、水酸基、チオール基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基；
・フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；
・メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、tert－ブチル基、sec－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、へプチル基、オクチル基、デシル基、ノニル基等のアルキル基；
・エテニル基、プロペニル基、アリル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、へプテニル基、オクテニル基等のアルケニル基；
・プロパルギル基等のアルキニル基；
・シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、ビシクロオクチル基、スピロオクチル基等のシクロアルキル基；
・メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基等のアルコキシ基；
・フェニル基、ベンジル基、トリル基、ナフチル基、アントラセニル基等のアリール基；
・フェニロキシ基、ベンジロキシ基、ナフチロキシ基等のアリーロキシ基；
・アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、パラメトキシベンゾイル基、シンナモイル基等のアシル基；
・無置換のアミノ基、及び、ジメチルアミノ基、ベンジルアミノ基、トリフェニルメチルアミノ基等の置換アミノ基；
・フラニル基、チオフェニル基、ピラニル基、ピロリニル基、ピロリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル基、ピぺリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１，２，４，６－テトラヒドロピリジル基、ヘキサヒドロピリミジル基、ヘキサヒドロピリダジル基、１，２，４，６－テトラヒドロピリジル基、１，２，４，６－テトラヒドロピリダジル基、３，４－ジヒドロピリジル基、イミダゾリル基、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル基、ピラゾリル基、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル基、オキサゾリル基、４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、２，３－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、２，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、チアゾリル基、４，５－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、２，３－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、２，５－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、カルバゾリル基等の複素環式基；及び
・フラニルオキシ基、ピロリルオキシ基、インドリルオキシ基、キノリルオキシ基等の複素環オキシ基；等。
なお、上記置換基のうち、カルボキシル基を有する置換基は、保護基を有していてもよいが、いなくてもよい。反応に用いる化合物（１）と化合物（２）との反応性により異なるが、通常は化合物（１）の式中右側のカルボキシル基との反応選択性が、その他の置換基に存在するカルボキシル基との反応選択性よりも向上するためである。
Ｒ３及びＲ６は、それぞれ独立に、水素原子、カルボキシル基、若しくは水酸基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい、一価の炭化水素基若しくは複素環式基を表す。なお、置換基を有する場合、その種類については先に記載したとおりである。置換基の数の具体例は、例えば５、４、３、２、１、又は０である。
また、Ｒ３及び／又はＲ６が、１又は２以上の置換基を有していてもよい、一価の炭化水素基又は複素環式基である場合は、斯かる炭化水素基又は複素環式基とそれが結合する窒素原子との間に、連結基が介在していてもよい。斯かる連結基は、限定されるものではないが、各々独立に、例えば以下に示す構造から選択される（なお、下記化学式中、Ａは各々独立に、１又は２以上の置換基を有していてもよい、一価の炭化水素基又は複素環式基を表す。同一の基の中にＡが二つ存在する場合、それらは互いに同一でもよく、異なっていてもよい。）。
Figure 0007122019000008
炭化水素基の（置換基を有する場合はその置換基も含めた）炭素原子数は、上限が例えば２０以下、１５以下、１０以下、８以下、又は６以下等である。下限は炭化水素基の種類によっても異なるが、アルキル基の場合は１以上、アルケニル基やアルキニル基の場合は２以上、シクロアルキル基の場合には３以上、例えば４以上、又は５以上である。当該原子数の具体例は、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０等である。
複素環式基の（置換基を有する場合はその置換基も含めた）炭素原子及びヘテロ原子の合計数は、上限が例えば２０以下、１５以下、１０以下、８以下、又は６以下等である。下限は複素環式構造の種類によっても異なるが、通常３以上、例えば４以上、又は５以上である。当該原子数の具体例は、例えば３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０等である。
中でも、Ｒ３及びＲ６としては、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、若しくはカルボキシル基、又は、１又は２以上の置換基を有していてもよい、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アリール基、アリーロキシ基、アシル基、複素環式基、若しくは複素環オキシ基等であることが好ましい。
Ｒ３及びＲ６の具体例としては、これらに限定されるものではないが、例えば以下が挙げられる。
・水素原子、水酸基、カルボキシル基；
・メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、tert－ブチル基、sec－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、へプチル基、オクチル基、デシル基、ノニル基等のアルキル基；
・エテニル基、プロペニル基、アリル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、へプテニル基、オクテニル基等のアルケニル基；
・プロパルギル基等のアルキニル基；
・シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、ビシクロオクチル基、スピロオクチル基等のシクロアルキル基；
・フェニル基、ベンジル基、トリル基、ナフチル基、アントラセニル基等のアリール基；
・フラニル基、チオフェニル基、ピラニル基、ピロリニル基、ピロリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル基、ピぺリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１，２，４，６－テトラヒドロピリジル基、ヘキサヒドロピリミジル基、ヘキサヒドロピリダジル基、１，２，４，６－テトラヒドロピリジル基、１，２，４，６－テトラヒドロピリダジル基、３，４－ジヒドロピリジル基、イミダゾリル基、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル基、ピラゾリル基、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル基、オキサゾリル基、４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、２，３－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、２，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、チアゾリル基、４，５－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、２，３－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、２，５－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、カルバゾリル基等の複素環式基；等。
なお、Ｒ１とＲ３とが互いに結合して、Ｒ１が結合する炭素原子及びＲ３が結合する窒素原子と共に、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい複素環を形成していてもよく、Ｒ４とＲ６とが互いに結合して、Ｒ４が結合する炭素原子及びＲ６が結合する窒素原子と共に、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい複素環を形成していてもよい。なお、置換基を有する場合、その種類については先に記載したとおりである。置換基の数の具体例は、例えば５、４、３、２、１、又は０である。
複素環式基の（置換基を有する場合はその置換基も含めた）炭素原子及びヘテロ原子の合計数は、上限が例えば２０以下、１５以下、１０以下、８以下、又は６以下等である。下限は複素環式構造の種類によっても異なるが、通常３以上、例えば４以上、又は５以上である。当該原子数の具体例は、例えば３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０等である。
斯かる複素環の具体例としては、これらに限定されるものではないが、ピロリニル基、ピロリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル基、ピぺリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１，２，４，６－テトラヒドロピリジル基、ヘキサヒドロピリミジル基、ヘキサヒドロピリダジル基、１，２，４，６－テトラヒドロピリジル基、１，２，４，６－テトラヒドロピリダジル基、３，４－ジヒドロピリジル基、イミダゾリル基、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル基、ピラゾリル基、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル基、オキサゾリル基、４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、２，３－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、２，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、チアゾリル基、４，５－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、２，３－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、２，５－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基等が挙げられる。
Ａ１～Ａ４は、それぞれ独立に、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい炭素数１～３の二価の脂肪族炭化水素基を表す。具体例としては、これらに限定されるものではないが、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、及びイソプロピレン基等、並びにこれらの基が１又は２以上の前記の置換基で置換された基が挙げられる。置換基の数の具体例は、例えば３、２、１、又は０である。
ｐ１～ｐ４は、それぞれ独立に、０又は１を表す。
ｍ及びｎは、それぞれ独立に、［ ］内の構造で表される構成単位の数を表す、１以上の整数である。即ち、ｍは、一般式（１）の［ ］内のアミノ酸単位の数を表す。ｍが１の場合、化合物（１）はアミノ酸となり、ｍが２以上の場合、化合物（１）はペプチドとなる。同様に、ｎは、一般式（２）の［ ］内のアミノ酸単位の数を表す。ｎが１の場合、化合物（２）はアミノ酸となり、ｎが２以上の場合、化合物（２）はペプチドとなる。ｍ及びｎの上限は、アミノ化工程が進行する限りにおいて特に制限されないが、例えば１００以下、８０以下、６０以下、５０以下、４０以下、３０以下、２０以下、１５以下、１２以下、又は１０以下等である。ｍ及びｎの具体例は、それぞれ独立に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００等である。
ＰＧ１は、式（１）中左側のアミノ基の保護基を表す。保護基としては、アミド化工程において、当該アミノ基が反応しないように保護することができ、反応後にこれを脱保護してアミノ基に変換可能なものであれば、特に制限されない。
アミノ基の保護基ＰＧ１としては、公知の多種多様のものが知られている。例としては、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の複素環式基等が挙げられる。中でも、１又は２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基が好ましい。但し、斯かる炭化水素基又は複素環式基と、それが保護するアミノ基の窒素原子（式（１）中ＰＧ１が結合する窒素原子）との間に、連結基が介在していてもよい。斯かる連結基は、限定されるものではないが、各々独立に、例えば以下に示す連結基から選択される（なお、下記化学式中、Ａは各々独立に、１又は２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基又は複素環式基を表す。同一の基の中にＡが二つ存在する場合、それらは互いに同一でもよく、異なっていてもよい。）。
Figure 0007122019000009
保護基ＰＧ１の炭素数は、通常１以上、又は３以上、また、通常２０以下、又は１５以下が挙げられる。
中でも、アミノ基の保護基ＰＧ１は、１又は２以上の置換基を有していてもよい、一価の炭化水素基、アシル基、炭化水素オキシカルボニル基、及び炭化水素スルホニル基、及びアミド基からなる群より選択される１種以上の基であることが好ましい。
以下、アミノ基の保護基ＰＧ１の具体例を列記する。なお、アミノ基の保護基の名称としては、アミノ基の窒素原子に結合している官能基の名称の他、窒素原子をも含めた名称も存在しており、以下の名称においても両者が含まれている。
非置換又は置換の炭化水素基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基等のアルキル基；エテニル基、プロペニル基、アリル基、等のアルケニル基；プロパルギル基等のアルキニル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のシクロアルキル基；フェニル基、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリル基、トリフェニルメチル基（トロック基）等のアリール基；シアノメチル基等の置換炭化水素基等が挙げられる。炭素数は、通常１以上、又は３以上、また、通常２０以下、又は１５以下が挙げられる。
非置換又は置換のアシル基の具体例としては、ベンゾイル基（Ｂｚ）、オルトメトキシベンゾイル基、２，６－ジメトキシベンゾイル基、パラメトキシベンゾイル基（ＰＭＰＣＯ）、シンナモイル基、フタロイル基（Ｐｈｔｈ）等が挙げられる。
非置換又は置換の炭化水素オキシカルボニル基の具体例としては、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２－トリメチルシリルエトキシカルボニル基、２－フェニルエトキシカルボニル基、１－（１－アダマンチル）－１－メチルエトキシカルボニル基、１－（３，５－ジ－ｔ－ ブチルフェニル）－１－メチルエトキシカルボニル基、ビニロキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基（Ａｌｌｏｃ）、Ｎ－ヒドロキシピペリジニルオキシカルボニル基、ｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル基、２－（１，３－ジチアニル）メトキシカルボニル、ｍ－ニトロフェノキシカルボニル基、３，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、ｏ－ニトロベンジルオキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基（Ｔｒｏｃ）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）等が挙げられる。
非置換又は置換の炭化水素スルホニル基の具体例としては、メタンスルホニル基（Ｍｓ）、トルエンスルホニル基（Ｔｓ）、２－又は４－ニトロベンゼンスルホニル基（Ｎｓ）基等が挙げられる。
非置換又は置換のアミド基の具体例としては、アセトアミド、ｏ－（ベンゾイロキシメチル）ベンズアミド、２－［（ｔ－ブチルジフェニルシロキシ）メチル］ベンズアミド、２－トルエンスルホンアミド、４－トルエンスルホンアミド、２－ニトロベンゼンスルホンアミド、４－ニトロベンゼンスルホンアミド、ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニルアミド、４－トルエンスルホンアミド、２－（トリメチルシリル）エタンスルホンアミド、ベンジルスルホンアミド等が挙げられる。
また、脱保護の手法の観点からは、水素化による脱保護、弱酸による脱保護、フッ素イオンによる脱保護、一電子酸化剤による脱保護、ヒドラジンによる脱保護、酸素による脱保護等のうち、少なくとも１種の手法により脱保護可能な保護基も、アミノ基の保護基ＰＧ１の例として挙げられる。
アミノ基の保護基ＰＧ１の好ましい具体例としては、メシル基（Ｍｓ）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ベンジル基（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）、ベンゾイル基（Ｂｚ）、パラメトキシベンジル基（ＰＭＢ）、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基（Ｔｒｏｃ）、アリルオキシカルボニル基（Ａｌｌｏｃ）、２，４－ジニトロフェニル基（２，４－ＤＮＰ）、フタロイル基（Ｐｈｔｈ）、パラメトキシベンゾイル基（ＰＭＰＣＯ）、シンナモイル基、トルエンスルホニル基（Ｔｓ）、２又は４－ニトロベンゼンスルホニル基（Ｎｓ）、シアノメチル基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）等が挙げられる。これらの保護基は、前記の通り、容易にアミノ基を保護でき、かつ比較的温和な条件で除去することができるためである。
アミノ基の保護基ＰＧ１のより好ましい具体例としては、メシル基（Ｍｓ）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）、ベンジル基（Ｂｎ）、パラメトキシベンジル基（ＰＭＢ）、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基（Ｔｒｏｃ）、アリルオキシカルボニル基（Ａｌｌｏｃ）、パラメトキシベンゾイル基（ＰＭＰＣＯ）、ベンゾイル基（Ｂｚ）、シアノメチル基、シンナモイル基、２又は４－ニトロベンゼンスルホニル基（Ｎｓ）、トルエンスルホニル基（Ｔｓ）、フタロイル基（Ｐｈｔｈ）、２，４－ジニトロフェニル基（２，４－ＤＮＰ）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）等が挙げられる。
アミノ基の保護基ＰＧ１の更に好ましい具体例としては、メシル基（Ｍｓ）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）、ベンジル基（Ｂｎ）、パラメトキシベンジル基（ＰＭＢ）、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基（Ｔｒｏｃ）、アリルオキシカルボニル基（Ａｌｌｏｃ）、パラメトキシベンゾイル基（ＰＭＰＣＯ）、ベンゾイル基（Ｂｚ）、シアノメチル基、シンナモイル基等が挙げられる。
ＰＧ２は、式（２）中右側のカルボキシル基の保護基を表す。保護基としては、アミド化工程において、当該カルボキシル基が反応しないように保護することができ、反応後にこれを脱保護してカルボキシル基に変換可能なものであれば、特に制限されない。
カルボキシル基の保護基ＰＧ２の例としては、１又は２以上の置換基を有していてもよい、一価の炭化水素基又は複素環式基等が挙げられる。なお、置換基を有する場合、その種類については先に記載したとおりである。置換基の数の具体例は、例えば５、４、３、２、１、又は０である。
炭化水素基の（置換基を有する場合はその置換基も含めた）炭素原子数は、上限が例えば２０以下、１５以下、１０以下、８以下、又は６以下等である。下限は炭化水素基の種類によっても異なるが、アルキル基の場合は１以上、アルケニル基やアルキニル基の場合は２以上、シクロアルキル基の場合には３以上、例えば４以上、又は５以上である。当該原子数の具体例は、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０等である。
複素環式基の（置換基を有する場合はその置換基も含めた）炭素原子及びヘテロ原子の合計数は、上限が例えば２０以下、１５以下、１０以下、８以下、又は６以下等である。下限は複素環式構造の種類によっても異なるが、通常３以上、例えば４以上、又は５以上である。当該原子数の具体例は、例えば３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０等である。
カルボキシル基の保護基ＰＧ２の具体例としては、これらに限定されるものではないが、例えば以下が挙げられる。
・メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、tert－ブチル基、sec－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、へプチル基、オクチル基、デシル基、ノニル基等のアルキル基；
・エテニル基、プロペニル基、アリル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、へプテニル基、オクテニル基等のアルケニル基；
・プロパルギル基等のアルキニル基；
・シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、ビシクロオクチル基、スピロオクチル基等のシクロアルキル基；
・フェニル基、ベンジル基、トリル基、ナフチル基、アントラセニル基等のアリール基；
・フラニル基、チオフェニル基、ピラニル基、ピロリニル基、ピロリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル基、ピぺリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１，２，４，６－テトラヒドロピリジル基、ヘキサヒドロピリミジル基、ヘキサヒドロピリダジル基、１，２，４，６－テトラヒドロピリジル基、１，２，４，６－テトラヒドロピリダジル基、３，４－ジヒドロピリジル基、イミダゾリル基、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル基、ピラゾリル基、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル基、オキサゾリル基、４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、２，３－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、２，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、チアゾリル基、４，５－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、２，３－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、２，５－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、カルバゾリル基等の複素環式基；等。
なお、化合物（２）において、一般式（２）の式中左側のアミノ基は、他の酸と塩を形成していてもよい。この場合、他の酸としては、これらに限定されるものではないが、酢酸、プロピオン酸等の炭素数１～５の脂肪族カルボン酸；トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸、スルホン酸等が挙げられる。
・化合物（１）と化合物（２）との量比：
本発明の製造方法に用いられる化合物（１）と化合物（２）との量比は、特に制限されないが、化合物（１）１モルに対して、化合物（２）を通常０．１モル以上、例えば０．２モル以上、０．３モル以上、又は０．５モル以上、また、通常２０モル以下、例えば１０モル以下、８モル以下、６モル以下、５モル以下、より好ましくは２モル以下の範囲で用いることが好ましい。
また、化合物（１）を化合物（２）よりも多く用いることが、反応の効率が高くなる点で好ましい。具体的には、化合物（１）１モルに対して、化合物（２）のモル比が０．５以下となるように用いることが好ましい。
・ルイス酸触媒：
本発明の製造方法に用いられるルイス酸触媒は、後述するシリル化剤の共存下、化合物（１）のカルボキシル基と化合物（２）のアミノ基とのアミド化反応を誘導しうるルイス酸化合物であれば、その種類は制限されない。中でも、ルイス酸触媒は、ルイス酸として機能する金属化合物であることが好ましい。
金属化合物を構成する金属元素としては、元素周期律表の第２族から第１５族に属する種々の金属が挙げられる。金属元素の具体例としては、ホウ素、マグネシウム、アルミニウム、ガリウム、インジウム、珪素、カルシウム、鉛、ビスマス、水銀、遷移金属、ランタノイ系元素等が挙げられる。遷移金属の具体例としては、スカンジウム、チタン、バナジウム、クロム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、イットリウム、ジルコニウム、ニオブ、モリブデン、テクネチウム、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、スズ、銀、カドミウム、ハフニウム、タンタル、タングステン、レニウム、オスミウム、イリジウム、プラチナ、金、タリウム等が挙げられる。ランタノイ系元素の具体例としては、ランタン、セリウム、ネオジム、サマリウム、ユウロピウム、ガドリニウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウム等が挙げられる。これらの中でも、優れた反応促進効果を発揮し、高立体選択的にアミド化合物を製造する観点からは、チタン、ジルコニウム、ハフニウム、タンタル、ニオブ、ホウ素、バナジウム、タングステン、ネオジム、鉄、鉛、コバルト、銅、銀、パラジウム、スズ、タリウム等から選択される１種又は２種以上が好ましく、チタン、ジルコニウム、ハフニウム、タンタル、ニオブ等から選択される１種又は２種以上が好ましい。なお、金属化合物に含まれる金属元素は１つでも２つ以上でもよい。金属化合物が２つ以上の金属元素を含む場合、これらはそれぞれ同じ種類の元素でもよく、２種類以上の異なる金属元素であってもよい。
金属化合物を構成する配位子としては、金属の種類に応じて適宜選択される。配位子の具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、トリフルオロエトキシ基、トリクロロエトキシ基等の、置換又は非置換の炭素数が１～１０の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；炭素数１～１０のアリロキシ基；アセチルアセトナート基（ａｃａｃ）、アセトキシ基（ＡｃＯ）、トリフルオロメタンスルホナート基（ＴｆＯ）；置換又は非置換の炭素数が１～１０の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基；フェニル基、酸素原子、硫黄原子、基－ＳＲ（ここでＲは置換基であり、置換基の例としては、置換又は非置換の炭素数が１～２０程度の炭化水素基が挙げられる。）、基－ＮＲＲ’（ここでＲ及びＲ’は、それぞれ独立に、水素原子又は置換基であり、置換基の例としては、置換又は非置換の炭素数が１～２０程度の炭化水素基が挙げられる。）、シクロペンタジエニル（Ｃｐ）基等が挙げられる。
中でも、金属化合物としては、チタン化合物、ジルコニウム化合物、ハフニウム化合物、タンタル化合物、又はニオブ化合物が好ましい。以下、それぞれの具体例を挙げる。
チタン化合物の具体例としては、ＴｉＸ１ ４（但し、４つのＸ１は、それぞれ独立に、前記で例示した配位子である。４つのＸ１は同一の配位子でもよく、互いに異なっていてもよい。）で表されるチタン化合物が挙げられる。Ｘ１がアルコキシ基の場合、好ましくは炭素数１～１０の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基、中でも炭素数１～５の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基、更には炭素数１～４の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基等が挙げられる。Ｘ１がアリロキシ基の場合、好ましくは炭素数１～２０のアリロキシ基、中でも炭素数１～１５のアリロキシ基、更には炭素数１～１０のアリロキシ基等が挙げられる。これらの配位子は更に置換基を有していてもよい。Ｘ１がハロゲン原子の場合、好ましくは塩素原子、臭素原子等が挙げられる。これらの中でも、例えばＴｉ（ＯＭｅ）４、Ｔｉ（ＯＥｔ）４、Ｔｉ（ＯＰｒ）４、Ｔｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）４、Ｔｉ（ＯＢｕ）４、Ｔｉ（Ｏｔ－Ｂｕ）４、Ｔｉ（ＯＣＨ２ＣＨ（Ｅｔ）Ｂｕ）４、ＣｐＴｉＣｌ３、Ｃｐ２ＴｉＣｌ２、Ｃｐ２Ｔｉ（ＯＴｆ）２、（ｉ－ＰｒＯ）２ＴｉＣｌ２、（ｉ－ＰｒＯ）３ＴｉＣｌ等が好ましい。
ジルコニウム化合物の具体例としては、ＺｒＸ２ ４（但し、４つのＸ２は、それぞれ独立に、前記で例示した配位子である。４つのＸ２は同一の配位子でもよく、互いに異なっていてもよい。）で表されるジルコニウム化合物が挙げられる。Ｘ２がアルコキシ基の場合、好ましくは炭素数１～１０の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基、中でも炭素数１～５の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基、更には炭素数１～４の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基等が挙げられる。Ｘ２がアリロキシ基の場合、好ましくは炭素数１～２０のアリロキシ基、中でも炭素数１～１５のアリロキシ基、更には炭素数１～１０のアリロキシ基等が挙げられる。これらの配位子は更に置換基を有していてもよい。Ｘ２がハロゲン原子の場合、好ましくは塩素原子、臭素原子等が挙げられる。これらの中でも、例えばＺｒ（ＯＭｅ）４、Ｚｒ（ＯＥｔ）４、Ｚｒ（ＯＰｒ）４、Ｚｒ（Ｏｉ－Ｐｒ）４、Ｚｒ（ＯＢｕ）４、Ｚｒ（Ｏｔ－Ｂｕ）４、Ｚｒ（ＯＣＨ２ＣＨ（Ｅｔ）Ｂｕ）４、ＣｐＺｒＣｌ３、Ｃｐ２ＺｒＣｌ２、Ｃｐ２Ｚｒ（ＯＴｆ）２、（ｉ－ＰｒＯ）２ＺｒＣｌ２、（ｉ－ＰｒＯ）３ＺｒＣｌ等が好ましい。
ハフニウム化合物の具体例としては、ＨｆＸ３ ４（但し、４つのＸ３は、それぞれ独立に、前記で例示した配位子である。４つのＸ３は同一の配位子でもよく、互いに異なっていてもよい。）で表されるハフニウム化合物が挙げられる。Ｘ３がアルコキシ基の場合、好ましくは炭素数１～１０の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基、中でも炭素数１～５の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基、更には炭素数１～４の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基等が挙げられる。Ｘ３がアリロキシ基の場合、好ましくは炭素数１～２０のアリロキシ基、中でも炭素数１～１５のアリロキシ基、更には炭素数１～１０のアリロキシ基等が挙げられる。これらの配位子は更に置換基を有していてもよい。Ｘ３がハロゲン原子の場合、好ましくは塩素原子、臭素原子等が挙げられる。これらの中でも、例えばＨｆＣｐ２Ｃｌ２、ＨｆＣｐＣｌ３、ＨｆＣｌ４等が好ましい。
タンタル化合物の具体例としては、ＴａＸ４ ５（但し、５つのＸ４は、それぞれ独立に、前記で例示した配位子である。５つのＸ４は同一の配位子でもよく、互いに異なっていてもよい。）で表されるタンタル化合物が挙げられる。Ｘ４がアルコキシ基の場合、好ましくは炭素数１～１０の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基、中でも炭素数１～５の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基、更には炭素数１～３の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基等が挙げられる。Ｘ４がアリロキシ基の場合、好ましくは炭素数１～２０のアリロキシ基、中でも炭素数１～１５のアリロキシ基、更には炭素数１～１０のアリロキシ基等が挙げられる。これらの配位子は更に置換基を有していてもよい。Ｘ４がハロゲン原子の場合、好ましくは塩素原子、臭素原子等が挙げられる。これらの中でも、タンタルアルコキシド化合物（例えばＸ４がアルコキシ基の化合物）等であることが好ましく、例えばＴａ（ＯＭｅ）５、Ｔａ（ＯＥｔ）５、Ｔａ（ＯＢｕ）５、Ｔａ（ＮＭｅ２）５、Ｔａ（ａｃａｃ）（ＯＥｔ）４、ＴａＣｌ５、ＴａＣｌ４（ＴＨＦ）、ＴａＢｒ５等が好ましい。また、Ｘ４が酸素である化合物、即ちＴａ２Ｏ５も使用することができる。
ニオブ化合物の具体例としては、ＮｂＸ５ ５（但し、５つのＸ５は、それぞれ独立に、前記で例示した配位子である。５つのＸ５は同一の配位子でもよく、互いに異なっていてもよい。）で表されるニオブ化合物が挙げられる。Ｘ５がアルコキシ基の場合、好ましくは炭素数１～１０の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基、中でも炭素数１～５の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基、更には炭素数１～３の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基等が挙げられる。Ｘ５がアリロキシ基の場合、好ましくは炭素数１～２０のアリロキシ基、中でも炭素数１～１５のアリロキシ基、更には炭素数１～１０のアリロキシ基等が挙げられる。これらの配位子は更に置換基を有していてもよい。Ｘ５がハロゲン原子の場合、好ましくは塩素原子、臭素原子等が挙げられる。これらの中でも、ニオブアルコキシド化合物（例えばＸ５がアルコキシ基の化合物）であることが好ましく、例えばＮｂＣｌ４（ＴＨＦ）、ＮｂＣｌ５、Ｎｂ（ＯＭｅ）５、Ｎｂ（ＯＥｔ）５等が好ましい。また、Ｘ５が酸素である化合物、即ちＮｂ２Ｏ５も使用することができる。
なお、本発明の製造方法におけるルイス酸触媒として好ましい金属化合物は、化合物（１）及び化合物（２）の種類によっても異なる。
例えば、化合物（１）及び化合物（２）が何れもアミノ酸の場合（即ち、ｍ及びｎが共に１の場合）、ルイス酸触媒としては、タンタル化合物又はニオブ化合物が好ましい。
一方、化合物（１）及び化合物（２）のうち一方又は両方がペプチドの場合（即ち、ｍ及びｎのうち一方又は両方が２以上の場合）、ルイス酸触媒としては、チタン化合物、ジルコニウム化合物、又はハフニウム化合物が好ましく、特にチタン化合物が好ましい。その理由は定かではないが、チタン触媒はチタン金属の原子半径が小さいため、ペプチド結合を起点官能基とする７員環での活性化に適しており、ペプチド鎖の立体障害にも影響が少ないためであると推測される。
また、何れか１種類のルイス酸触媒を単独で用いてもよく、２種類以上のルイス酸触媒を任意の組み合わせで併用してもよい。
ルイス酸触媒の使用量としては、後述するシリル化剤の共存下、化合物（１）のカルボキシル基と化合物（２）のアミノ基とのアミド化反応を誘導しうる量であれば、特に制限されない。例えば、化合物（１）又は化合物（２）を１００ｍｏｌ％とした場合、通常０．１ｍｏｌ％以上、例えば０．２ｍｏｌ％以上、又は０．３ｍｏｌ％以上、また、通常３０ｍｏｌ％以下、例えば２０ｍｏｌ％以下、又は１５ｍｏｌ％以下のルイス酸触媒を用いることがより好ましい。
なお、ルイス酸触媒は、担体に担持されていてもよい。ルイス酸触媒を担持する担体としては、特に制限されず、公知のものが使用できる。また、ルイス酸触媒を担体に担持させる方法としても、公知の方法が採用できる。
・シリル化剤：
本発明の製造方法に用いられるシリル化剤は、後述するルイス酸触媒の共存下、化合物（１）のカルボキシル基と化合物（２）のアミノ基とのアミド化反応を誘導しうるシリル化剤であれば、その種類は制限されない。
前述のように、シリル化剤は、化合物（１）のカルボキシル基をトリメチルシリル等のシリルエステルに変換することにより、高立体選択的なアミド化を可能にしていると推測される。従って、シリル化剤としては、カルボキシル基をシリルエステルに変換する能力を有するケイ素含有化合物が好ましい。また、シリル化剤としては、カルボキシル基とアミノ基が共存した場合に、カルボキシル基と選択的に反応するものがより好ましい。
シリル化剤の例としては、これらに限定されるものではないが、下記一般式（４－１）で表されるシリルイミダゾール系化合物、下記一般式（４－２）で表されるシリルトリアゾール系化合物、下記一般式（４－３）で表されるシリルハライド系化合物、下記一般式（４－４）で表されるシリルアミド系化合物、及び下記一般式（４－５）で表されるシリルアミン系化合物が挙げられる。
Figure 0007122019000010
Figure 0007122019000011
Figure 0007122019000012
Figure 0007122019000013
Figure 0007122019000014
式中、Ｒ１１～Ｒ１５は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよい、炭素数１～１０（好ましくは炭素数１～５、中でも１～３）の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基又はアルコキシ基が挙げられる。
式中、Ｘは、塩素原子、臭素原子等のハロゲン基を表す。
一般式（４－１）で表されるシリルイミダゾール系化合物の例としては、１－（トリメチルシリル）イミダゾール（ＴＭＳＩＭ）、１－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）イミダゾール（ＴＢＳＩＭ）等が挙げられる。中でも、ＴＭＳＩＭ、ＴＢＳＩＭ等がとりわけ好ましい。
一般式（４－２）で表されるシリルトリアゾール系化合物の例としては、１－（トリメチルシリル）トリアゾール、１－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）トリアゾール等が挙げられる。
一般式（４－３）で表されるシリルハライド系化合物の例としては、トリメチルブロモシラン（ＴＭＢＳ）、トリメチルクロロシラン（ＴＭＣＳ）等が挙げられる。中でも、ＴＭＢＳ等がとりわけ好ましい。
一般式（４－４）で表されるシリルアミド系化合物の例としては、Ｎ－メチル－Ｎトリメチルシリルトリフルオロアセタミド（ＭＳＴＦＡ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセタミド（ＢＳＴＦＡ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセタミド（ＢＳＡ）等が挙げられる。中でも、ＭＳＴＦＡ等がとりわけ好ましい。
一般式（４－５）で表されるシリルアミン系化合物の例としては、Ｎ－（トリメチルシリル）ジメチルアミン（ＴＭＳＤＭＡ）、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）等が挙げられる。中でも、ＴＭＳＤＭＡ等がとりわけ好ましい。
中でも、シリル化剤としては、シリルイミダゾール系化合物が好ましく、トリアルキルシリルイミダゾール化合物又はトリアルコキシシリルイミダゾール化合物がとりわけ好ましい。
また、何れか１種類のシリル化剤を単独で用いてもよく、２種類以上のシリル化剤を任意の組み合わせで併用してもよい。
シリル化剤の使用量としては、後述するルイス酸触媒の共存下、化合物（１）のカルボキシル基と化合物（２）のアミノ基とのアミド化反応を誘導しうる量であれば、特に制限されない。例えば、化合物（１）１モルに対して、シリル化剤を通常０．１モル以上、例えば０．２モル以上、０．３モル以上、又は０．５モル以上用いることができる。中でも、化合物（１）１モルに対して、シリル化剤を１モル以上用いることが好ましい。一方、シリル化剤の使用量の上限にも特に制限はないが、化合物（１）１モルに対して通常２０モル以下、例えば１０モル以下、８モル以下、６モル以下、又は５モル以下の範囲で用いることが好ましく、反応効率の面で２モル以下用いることがより好ましい。
・その他の成分：
本発明の製造方法において、アミド化を実施する際には、前記の化合物（１）、化合物（２）、ルイス酸触媒、及びシリル化剤に加えて、他の成分を共存させてもよい。
例えば、反応効率を高める観点から、塩基の存在下でアミド化を行ってもよい。塩基としては、特に制限されないが、例えば、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、ジイソプロピルアミン（ｉ－Ｐｒ２ＮＨ）、ジイソプロピルエチルアミン（ｉ－Ｐｒ２ＥｔＮ）等の炭素数１～１０の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基を１～３個有するアミンなどが挙げられる。塩基の使用量としては、特に制限されないが、化合物（１）又は化合物（２）を１００ｍｏｌ％とした場合に、塩基の量が２０～１２０ｍｏｌ％程度であることが好ましく、５０～１００ｍｏｌ％程度であることがより好ましい。
また、配位子の存在下でアミド化を行ってもよい。配位子としては、特に制限されないが、例えば、２，２’－ビピリジン、８－ヒドロキシキノリン、［２，２’－ビスキノリン］－８，８’－ジオール、２，２’：６’，２”：６”，２'''－クォーターピリジンなどが挙げられる。配位子のヘテロ原子の位置によって、触媒として用いる金属化合物の金属の配位形態が異なり、さまざまな距離でのアミド化反応が進行する。配位子の使用量としては、特に制限されないが、化合物（１）又は化合物（２）を１００ｍｏｌ％とした場合に、２０ｍｏｌ％以下であることが好ましく、配位子が０．１ｍｏｌ％～１０ｍｏｌ％程度であることがより好ましい。
・反応手順：
本発明の製造方法におけるアミド化は、前記の化合物（１）、化合物（２）、ルイス酸触媒、及びシリル化剤、並びに任意により用いられる他の成分を接触させればよい。接触順は特に限定されず、全てを同時に混合してもよく、任意の順序で逐次混合してもよい。
具体的には、本発明の製造方法においては、通常、前記化合物（１）とシリル化剤が反応し、化合物（１）のシリルエステル（１’）が形成されるものと考えられる（前記反応式（Ａ）参照）。こうして形成されたシリルエステル（１’）は、ルイス酸触媒の存在下で、前記化合物（２）と接触することでアミド化がおこるものと考えられる（前記反応式（Ｂ）参照）。
以上の推測される反応機構において、本発明の製造方法においては、例えば前記化合物（１）とシリル化剤とを反応させ、化合物（１）のシリルエステル（１’）を形成させた後、これに前記化合物（２）及びルイス酸を添加し、接触させてもよい。また、前記シリル化剤は、通常、カルボキシル基とアミノ基が共存した場合でも、カルボキシル基と選択的に反応し、かつその後のアミド化反応を阻害しないため、前記の反応成分すべてを同時に混合してもよく、反応の効率の面ではすべて同時に混合して反応を行うことが好ましい。
なお、反応効率を高める観点から、有機溶媒中でアミド化を行ってもよい。有機溶媒としては、特に制限されないが、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ペンタン、石油エーテル、１－メチルテトラヒドロフラン（１－ＭｅＴＨＦ）、ジイソプロピルエーテル（ｉ－Ｐｒ２Ｏ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）等のエーテル類、酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）等のエステル類、酢酸等の有機酸などが挙げられる。有機溶媒は、１種類単独で使用してもよいし、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。
反応系中の化合物（１）及び化合物（２）の濃度としては、特に制限されないが、反応効率を高める観点からは、２体積％～７０体積％とすることが好ましい。
・反応条件：
本発明の製造方法におけるアミド化反応の条件は以下のとおりである。
反応温度は、シリル化剤及びルイス酸触媒の共存下、化合物（１）のカルボキシル基と化合物（２）のアミノ基とのアミド化反応が進行する限りにおいて制限されないが、通常０℃以上、中でも１０℃以上、特に２０℃以上であり、また、通常１００℃以下、中でも８０℃以下、特に６０℃以下であることが好ましい。特に、本発明の製造方法では、例えば６０℃以下という穏和条件下でも十分にアミド化反応が進行する点で有利である。
反応温度も、シリル化剤及びルイス酸触媒の共存下、化合物（１）のカルボキシル基と化合物（２）のアミノ基とのアミド化反応が進行する限りにおいて制限されず、減圧下、常圧下、加圧下の何れで行ってもよいが、通常は常圧で実施することが好ましい。
反応雰囲気も、シリル化剤及びルイス酸触媒の共存下、化合物（１）のカルボキシル基と化合物（２）のアミノ基とのアミド化反応が進行する限りにおいて制限されないが、アルゴン、窒素等の不活性ガスの雰囲気下に行うことが好ましい。
反応時間も、シリル化剤及びルイス酸触媒の共存下、化合物（１）のカルボキシル基と化合物（２）のアミノ基とのアミド化反応が進行する限りにおいて制限されないが、反応を十分且つ効率的に進行させる観点からは、例えば１０分間以上、中でも２０分間以上、又は３０分間以上、また、例えば８０時間以内、中でも６０時間以内、又は５０時間以内とすることが好ましい。
・後処理等（精製・回収等）：
本発明の製造方法は、アミド化により生成された化合物（３）に対して、更に種々の後処理を施してもよい。
例えば、生成された化合物（３）を、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の常法に従って単離・精製することができる。
また、生成された化合物（３）に対して、任意により単離・精製を実施した後、前記ＰＧ１により保護されたアミノ基、及び／又は、前記ＰＧ２により保護されたカルボキシル基の脱保護を行うことができる。
ＰＧ１により保護されたアミノ基を脱保護する方法としては、特に制限されず、保護基ＰＧ１の種類に応じて様々な方法を用いることができる。例としては、水素化による脱保護、弱酸による脱保護、フッ素イオンによる脱保護、一電子酸化剤による脱保護、ヒドラジンによる脱保護、酸素による脱保護などが挙げられる。水素化による脱保護の場合、（ａ）水素ガスの存在下に、還元触媒として、パラジウム、パラジウム－炭素、水酸化パラジウム、水酸化パラジウム－炭素等のなどの金属触媒を用いて還元して脱保護する方法、（ｂ）パラジウム、パラジウム－炭素、水酸化パラジウム、水酸化パラジウム－炭素等のなどの金属触媒の存在下、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、ジボラン等の水素化還元剤を用いて還元して脱保護する方法等が挙げられる。
ＰＧ２により保護されたカルボキシル基を脱保護する方法としては、特に制限されず、保護基ＰＧ２の種類に応じて様々な方法を用いることができる。例としては、水素化による脱保護、塩基による脱保護、弱酸による脱保護などが挙げられる。塩基による脱保護の場合、塩基として、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の強塩基を用いて脱保護する方法等が挙げられる。
また、本発明の製造方法によるアミド化の実施後、得られた化合物（３）の前記ＰＧ１により保護されたアミノ基、又は、前記ＰＧ２により保護されたカルボキシル基の脱保護を行い、これを新たに化合物（１）又は（２）として再び本発明の製造方法に供し、他の化合物（２）又は（１）とアミド結合により連結することができる。こうして本発明の製造方法を逐次繰り返すことにより、原理的には任意のアミノ酸配列のペプチドを合成することが可能となる。
なお、別法として、本発明の製造方法によるアミド化の実施後、得られた化合物（３）に対して、他の方法を用いて、更に別のアミノ酸を結合することもできる。他の方法の例としては、本発明者等による国際特許出願ＰＣＴ／ＪＰ２０１８／０１６７６７に記載の方法等が挙げられる。ＰＣＴ／ＪＰ２０１８／０１６７６７に記載の方法は、特定のタンタル化合物やニオブ化合物等の金属触媒の存在下で、第１のアミノ酸又はペプチドのカルボキシル基と、第２のアミノ酸のアミノ基との間にアミド結合を形成する方法である。具体的には、予め前記化合物（２）のカルボキシル基の保護基ＰＧ２を、ＰＣＴ／ＪＰ２０１８／０１６７６７に記載の方法に使用される特定のタンタル化合物やニオブ化合物等の金属触媒の存在下で反応可能な保護基としておき、本発明の製造方法により化合物（３）を製造した上で、続いてＰＣＴ／ＪＰ２０１８／０１６７６７に記載の方法を用いて、この化合物（３）に別のアミノ酸を反応させ、アミド化により連結すればよい。
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。但し、本発明は以下の実施例にも束縛されるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、任意の形態で実施することが可能である。
以下の各実施例欄に記載の方法に従って、本発明の製造方法によるアミド化合物の製造を行った。
なお、以下の実施例において、ジアステレオマー比又はエナンチオマー比は、下記条件の１Ｈ－ＮＭＲ分析により決定した。但し、実施例４のみ、下記条件のＨＰＬＣ分析により決定した。
［分析条件］
・ １ Ｈ－ＮＭＲ：
測定機器：日本電子社製ＪＥＯＬ ４００ＳＳ
測定条件：４００ＭＨｚ
測定溶媒：ＣＤＣｌ３（但し実施例２８のみＣＤ３ＯＤ）
・ ２９ Ｓｉ－ＮＭＲ（参考例１及び２のみ測定）：
測定機器：日本電子社製ＪＥＯＬ ４００ＳＳ
測定条件：８０ＭＨｚ
測定溶媒：ＣＤＣｌ３
・高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）：
機器名：島津製作所社製ＣＢＭ ２０Ａ
検出機：島津製作所社製ＳＰＤ－Ｍ２０Ａ
カラム：ダイセル社製ＩＡ－３（φ４．６ｍｍ×２５ｃｍ）
溶離液：２－プロパノール／ｎ－ヘキサン＝２／９８（ｖｏｌ／ｖｏｌ）
検出波長：λ＝２１６ｎｍ
［実施例群１：２つのα－アミノ酸のアミド化によるアミド化合物の製造］
・実施例１－１：Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｓｐ（Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕ）－Ｏｔ－Ｂｕの製造
Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕ・ＨＣｌ（渡辺化学工業社製）を、アンバーリストＡ２１フリーアミン（アルドリッチ社製）を用いて中和し、Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕとした。
アルゴン雰囲気下のグローブボックス内において、乾燥させた５ｍＬスクリューバイアル中に、攪拌子と共に、Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｓｐ（ＯＨ）－Ｏｔ－Ｂｕ（渡辺化学工業社製、５７８．６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、前記Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕ（１４５．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１－（トリメチルシリル）イミダゾール（東京化成社製、３０８．６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｔａ（ＯＭｅ）５（アルドリッチ社製、３３．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、を入れ、スクリューキャップで蓋をし、アルゴン雰囲気下で密封した。このスクリューバイアルをグローブボックスから取り出し、オイルバス内に設置し、反応温度５０℃で、７２時間撹拌した後、オイルバスから取り出し、常温まで放冷した。スクリューバイアル中に得られた反応生成物を、クロロホルム（和光ケミカル社製、１５ｍＬ）で希釈し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）により精製した後、エバポレータを用いて溶媒を留去し、白色固体のＢｏｃ－Ｌ－Ａｓｐ（Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕ）－Ｏｔ－Ｂｕ（３９３．０ｍｇ）を得た。収率は９４％、ジアステレオマー比は＞９９：１であった。
・実施例１－２：Ｂｏｃ－Ｌ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕの製造
実施例１－１において、Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｓｐ（ＯＨ）－Ｏｔ－Ｂｕを、Ｂｏｃ－Ｌ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（渡辺化学工業社製、６９２．８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）に変更した以外は、実施例１－１と同様の手順を経て合成することにより、Ｂｏｃ－Ｌ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕ（４２４．８ｍｇ）を得た。収率は９０％、ジアステレオマー比＞９９：１であった。
・実施例１－３：Ｂｏｃ－Ｌ－Ｐｒｏ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕの製造
実施例１－１において、Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｓｐ（ＯＨ）－Ｏｔ－Ｂｕを、Ｂｏｃ－Ｌ－Ｐｒｏ－ＯＨ（渡辺化学工業社製、４３０．５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）に変更した以外は、実施例１－１と同様の手順を経て合成することにより、Ｂｏｃ－Ｌ－Ｐｒｏ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕ（３４１．４ｍｇ）を得た。収率は９９％、ジアステレオマー比＞９９：１であった。
・実施例１－４：Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｏｔ－Ｂｕの製造
実施例１－１の手順と同様に、Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－ＯＨ（渡辺化学工業社製、３７８．４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｇｌｙ－Ｏｔ－Ｂｕ（コンビブロック社製、１３１．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１－（トリメチルシリル）イミダゾール（３０８．６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、及びＴａ（ＯＭｅ）５（３３．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を入れ、スクリューキャップで蓋をし、アルゴン雰囲気下で密封した。以下、実施例１－１と同様に反応させたところ、白色固体のＢｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｏｔ－Ｂｕ（２９０．５ｍｇ）を得た。収率は９６％、エナンチオマー比は＞９９：１であった。
・実施例１－５：Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－Ｏｔ－Ｂｕの製造
Ｌ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－Ｏｔ－Ｂｕ・ＨＣｌ（渡辺化学工業社製）を、アンバーリストＡ２１ free amineを用いて中和し、Ｌ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－Ｏｔ－Ｂｕとした。
実施例１－４において、Ｇｌｙ－Ｏｔ－Ｂｕを、前記Ｌ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－Ｏｔ－Ｂｕ（３６０．５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に変更した以外は、実施例１－４と同様の方法により、白色固体のＢｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－Ｏｔ－Ｂｕ（４８６．１ｍｇ）を得た。収率は９１％、ジアステレオマー比は＞９９：１であった。
・実施例１－６：Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｓｐ（ｔ－Ｂｕ）－Ｏｔ－Ｂｕの製造
Ｌ－Ａｓｐ（ｔ－Ｂｕ）－Ｏｔ－Ｂｕ・ＨＣｌ（渡辺化学工業社製）を、アンバーリストＡ２１ free amineを用いて中和し、Ｌ－Ａｓｐ（ｔ－Ｂｕ）－Ｏｔ－Ｂｕとした。
実施例１－４において、Ｇｌｙ－Ｏｔ－Ｂｕを、前記Ｌ－Ａｓｐ（ｔ－Ｂｕ）－Ｏｔ－Ｂｕ（２４５．３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に変更した以外は、実施例１－４と同様の方法により、白色固体のＢｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｓｐ（ｔ－Ｂｕ）－Ｏｔ－Ｂｕ（４１５．９ｍｇ）を得た。収率は９９％、ジアステレオマー比は＞９９：１であった。
・実施例１－７：Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－Ｏｔ－Ｂｕの製造
Ｌ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－Ｏｔ－Ｂｕ・ＨＣｌ（渡辺化学工業社製）を、アンバーリストＡ２１ free amineを用いて中和し、Ｌ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－Ｏｔ－Ｂｕとした。
実施例１－４において、Ｇｌｙ－Ｏｔ－Ｂｕを、前記Ｌ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－Ｏｔ－Ｂｕ（４１９．５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に変更した以外は、実施例１－４と同様の方法により、白色固体のＢｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－Ｏｔ－Ｂｕ（５８５．０ｍｇ）を得た。収率は９９％、ジアステレオマー比は＞９９：１であった。
・実施例１－８：Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｏｔ－Ｂｕの製造
Ｌ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｏｔ－Ｂｕ・ＨＣｌ（渡辺化学工業社製）を、アンバーリストＡ２１ free amineを用いて中和し、Ｌ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｏｔ－Ｂｕとした。
実施例１－４において、Ｇｌｙ－Ｏｔ－Ｂｕを、前記Ｌ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｏｔ－Ｂｕ（３０２．４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に変更した以外は、実施例１－４と同様の方法により、白色固体のＢｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｏｔ－Ｂｕ（４６２．１ｍｇ）を得た。収率は９８％、ジアステレオマー比は＞９９：１であった。
・実施例１－９：Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｒｇ（Ｍｔｒ）－Ｏｔ－Ｂｕの製造
Ｌ－Ａｒｇ（Ｍｔｒ）－Ｏｔ－Ｂｕ・ＨＣｌ（渡辺化学工業社製）を、アンバーリストＡ２１ free amineを用いて中和し、Ｌ－Ａｒｇ（Ｍｔｒ）－Ｏｔ－Ｂｕとした。
実施例１－４において、Ｇｌｙ－Ｏｔ－Ｂｕを、前記Ｌ－Ａｒｇ（Ｍｔｒ）－Ｏｔ－Ｂｕ（４４２．６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に変更した以外は、実施例１－４と同様の方法により、白色固体のＢｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｒｇ（Ｍｔｒ）－Ｏｔ－Ｂｕ（５３０．６ｍｇ）を得た。収率は８６％、ジアステレオマー比は＞９９：１であった。
・実施例１－１０：Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｓｎ－Ｏｔ－Ｂｕの製造
実施例１－４において、Ｇｌｙ－Ｏｔ－Ｂｕを、Ｌ－Ａｓｎ－Ｏｔ－Ｂｕ（渡辺化学工業社製、１８８．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に変更し、クロロホルム（０．５ｍＬ）を加えた以外は、実施例１－４と同様の方法により、白色固体のＢｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｓｎ－Ｏｔ－Ｂｕ（３４５．４ｍｇ）を得た。収率は９６％、ジアステレオマー比は＞９９：１であった。
・実施例１－１１：Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）－Ｏｔ－Ｂｕの製造
実施例１－４において、Ｇｌｙ－Ｏｔ－Ｂｕを、Ｌ－Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）－Ｏｔ－Ｂｕ（渡辺化学工業社製、４５３．６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に変更した以外は、実施例１－４と同様の方法により、白色固体のＢｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）－Ｏｔ－Ｂｕ（６１１．６ｍｇ）を得た。収率は９８％、ジアステレオマー比は＞９９：１であった。
・実施例１－１２：Ｂｚ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｐｒｏ－Ｏｔ－Ｂｕの製造
実施例１－４において、Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－ＯＨを、Ｂｚ－Ｌ－Ａｌａ－ＯＨ（渡辺化学工業社製、３８６．４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）に変更し、Ｇｌｙ－Ｏｔ－Ｂｕを、Ｌ－Ｐｒｏ－Ｏｔ－Ｂｕ（渡辺化学工業社製、１４５．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に変更した以外は、実施例１－４と同様の方法により、白色固体のＢｚ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｐｒｏ－Ｏｔ－Ｂｕ（３１４．９ｍｇ）を得た。収率は９１％、ジアステレオマー比は＞９９：１であった。
・実施例１－１３：Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕの製造
実施例１－１において、Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－ＯＨを、Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨ（渡辺化学工業社製、９４９．２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）に変更し、また、前記Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕの代わりに、前記Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕ・ＨＣｌ（１８１．７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を中和することなくそのまま用いて、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）を追加し、反応温度を４０℃に変更した以外は、実施例１－１と同様の方法で反応を行うことにより、同様にＢｏｃ－Ｌ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕ（２１４．２ｍｇ）を得た。収率は７１％、ジアステレオマー比は＞９９：１であった。
［実施例群２：β－ホモアミノ酸とα－アミノ酸のアミド化によるアミド化合物の製造］
・実施例２－１：Ｂｏｃ－β－ＨｏＧｌｙ－Ｌ－Ｉｌｅ－Ｏｔ－Ｂｕの製造
Ｌ－Ｉｌｅ－Ｏｔ－Ｂｕ・ＨＣｌ（渡辺化学工業社製）を、アンバーリストＡ２１ free amineを用いて中和し、Ｌ－Ｉｌｅ－Ｏｔ－Ｂｕとした。
実施例１－１の手順と同様に、Ｂｏｃ－β－ＨｏＧｌｙ－ＯＨ（渡辺化学工業社製、１８２．９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、前記Ｌ－Ｉｌｅ－Ｏｔ－Ｂｕ（渡辺化学工業社製、９３．６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１－（トリメチルシリル）イミダゾール（１５４．３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、及びＴａ（ＯＭｅ）５（１６．８ｍｇ０．０５ｍｍｏｌ）を入れ、スクリューキャップで蓋をし、アルゴン雰囲気下で密封した。反応温度を４０℃で、４８時間撹拌した以外は、実施例１－１と同様に反応させたところ、白色固体のＢｏｃ－β－ＨｏＧｌｙ－Ｌ－Ｉｌｅ－Ｏｔ－Ｂｕ（１７９．０ｍｇ）を得た。収率は９９％、ジアステレオマー比は＞９９：１であった。
また、前記Ｌ－Ｉｌｅ－Ｏｔ－Ｂｕの代わりに、前記Ｌ－Ｉｌｅ－Ｏｔ－Ｂｕ・ＨＣｌ（１１１．９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を中和することなくそのまま用いて、同様の方法で反応を行うことにより、同様にＢｏｃ－β－ＨｏＧｌｙ－Ｌ－Ｉｌｅ－Ｏｔ－Ｂｕ（１７８．９ｍｇ）を得た。収率は＞９９％、ジアステレオマー比は＞９９：１であった。
・実施例２－２：Ｂｚ－β－ＨｏＧｌｙ－Ｌ－Ｉｌｅ－Ｏｔ－Ｂｕの製造
実施例２－１において、Ｂｏｃ－β－ＨｏＧｌｙ－ＯＨを、Ｂｚ－β－ＨｏＧｌｙ－ＯＨ（東京化成社製、１９３．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に変更した以外は、実施例２－１と同様の方法により、白色固体のＢｚ－β－ＨｏＧｌｙ－Ｌ－Ｉｌｅ－Ｏｔ－Ｂｕ（１７５．５ｍｇ）を得た。収率は９７％、ジアステレオマー比は＞９９：１であった。
また、前記Ｌ－Ｉｌｅ－Ｏｔ－Ｂｕの代わりに、実施例２－１に記載のＬ－Ｉｌｅ－Ｏｔ－Ｂｕ・ＨＣｌ（１１１．９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を中和することなくそのまま用いて、同様の方法で反応を行うことにより、同様にＢｚ－β－ＨｏＧｌｙ－Ｌ－Ｉｌｅ－Ｏｔ－Ｂｕ（１７５．５ｍｇ）を得た。収率は９７％、ジアステレオマー比は＞９９：１であった。
・実施例２－３：Ｂｏｃ－Ｌ－β－ＨｏＡｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕの製造
実施例２－１において、Ｂｏｃ－β－ＨｏＧｌｙ－ＯＨを、Ｂｏｃ－Ｌ－β－ＨｏＡｌａ－ＯＨ（コンビブロック社製、２０３．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に変更し、Ｌ－Ｉｌｅ－Ｏｔ－Ｂｕを、実施例１－１に記載のＬ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕ（７２．６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に変更した以外は、実施例２－１と同様の方法により、白色固体のＢｏｃ－Ｌ－β－ＨｏＡｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕ（１６０．１ｍｇ）を得た。収率は９７％、ジアステレオマー比は＞９９：１であった。
また、前記Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕの代わりに、実施例１－１に記載のＬ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕ・ＨＣｌ（９０．８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を中和することなくそのまま用いて、同様の方法で反応を行うことにより、同様にＢｏｃ－Ｌ－β－ＨｏＡｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕ（１６０．０ｍｇ）を得た。収率は９７％、ジアステレオマー比は＞９９：１であった。
・実施例２－４：Ｂｏｃ－Ｌ－β－ＨｏＡｌａ－Ｌ－Ｖａｌ－Ｏｔ－Ｂｕの製造
実施例２－１において、Ｂｏｃ－β－ＨｏＧｌｙ－ＯＨを、Ｂｏｃ－Ｌ－β－ＨｏＡｌａ－ＯＨ（コンビブロック社製、２０３．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に変更し、Ｌ－Ｉｌｅ－Ｏｔ－Ｂｕを、Ｌ－Ｖａｌ－Ｏｔ－Ｂｕ（コンビブロック社製、８６．７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に変更した以外は、実施例２－１と同様の方法により、白色固体のＢｏｃ－Ｌ－β－ＨｏＡｌａ－Ｌ－Ｖａｌ－Ｏｔ－Ｂｕ（１７４．７ｍｇ）を得た。収率は９７％、ジアステレオマー比は＞９９：１であった。
また、前記Ｌ－Ｖａｌ－Ｏｔ－Ｂｕの代わりに、Ｌ－Ｖａｌ－Ｏｔ－Ｂｕ・ＨＣｌ（渡辺化学工業社製、１０４．９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を中和することなくそのまま用いて、同様の方法で反応を行うことにより、同様にＢｏｃ－Ｌ－β－ＨｏＡｌａ－Ｌ－Ｖａｌ－Ｏｔ－Ｂｕ（１７４．８ｍｇ）を得た。収率は９７％、ジアステレオマー比は＞９９：１であった。
・実施例２－５：Ｂｏｃ－Ｌ－β－ＨｏＰｈｅ－Ｌ－Ｓｅｒ（ｔ－Ｂｕ）－Ｏｔ－Ｂｕの製造
実施例２－１において、Ｂｏｃ－β－ＨｏＧｌｙ－ＯＨを、Ｂｏｃ－Ｌ－β－ＨｏＰｈｅ－ＯＨ（渡辺化学工業社製、２７９．３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に変更し、Ｌ－Ｉｌｅ－Ｏｔ－Ｂｕを、Ｌ－Ｓｅｒ（ｔ－Ｂｕ）－Ｏｔ－Ｂｕ（渡辺化学工業社製、１０８．７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に変更し、反応温度を５０℃にした以外は、実施例２－１と同様の方法により、白色固体のＢｏｃ－Ｌ－β－ＨｏＰｈｅ－Ｌ－Ｓｅｒ（ｔ－Ｂｕ）－Ｏｔ－Ｂｕ（２３８．１ｍｇ）を得た。収率９９％以上、ジアステレオマー比は＞９９：１であった。
また、前記Ｌ－Ｓｅｒ（ｔ－Ｂｕ）－Ｏｔ－Ｂｕの代わりに、Ｌ－Ｓｅｒ（ｔ－Ｂｕ）－Ｏｔ－Ｂｕ・ＨＣｌ（渡辺化学工業社製、１２６．９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を中和することなくそのまま用いて、同様の方法で反応を行うことにより、同様にＢｏｃ－Ｌ－β－ＨｏＰｈｅ－Ｌ－Ｓｅｒ（ｔ－Ｂｕ）－Ｏｔ－Ｂｕ（２３９．０ｍｇ）を得た。収率は＞９９％、ジアステレオマー比は＞９９：１であった。
・実施例２－６：Ｂｏｃ－Ｌ－β－ＨｏＰｈｇ－Ｌ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｏｔ－Ｂｕの製造
Ｌ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｏｔ－Ｂｕ・ＨＣｌ（渡辺化学工業社製）を、アンバーリストＡ２１ free amineを用いて中和し、Ｌ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｏｔ－Ｂｕとした。
実施例２－１において、Ｂｏｃ－β－ＨｏＧｌｙ－ＯＨを、Ｂｏｃ－Ｌ－β－ＨｏＰｈｇ－ＯＨ（渡辺化学工業社製、２６５．３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に変更し、Ｌ－Ｉｌｅ－Ｏｔ－Ｂｕを、前記Ｌ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｏｔ－Ｂｕ（１５１．１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）にし、反応温度を５０℃に変更した以外は、実施例２－１と同様の方法により、白色固体のＢｏｃ－Ｌ－β－ＨｏＰｈｇ－Ｌ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｏｔ－Ｂｕ（２６６．５ｍｇ）を得た。収率９７％以上、ジアステレオマー比は＞９９：１であった。
また、前記Ｌ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｏｔ－Ｂｕの代わりに、前記Ｌ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｏｔ－Ｂｕ・ＨＣｌ（渡辺化学工業社製、１６９．４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を中和することなくそのまま用いて、同様の方法で反応を行うことにより、同様にＢｏｃ－Ｌ－β－ＨｏＰｈｇ－Ｌ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｏｔ－Ｂｕ（２６５．２ｍｇ）を得た。収率は９６％、ジアステレオマー比は＞９９：１であった。
・実施例２－７：Ｂｏｃ－Ｌ－β－ＨｏＭｅｔ－Ｌ－Ｌｅｕ－Ｏｔ－Ｂｕの製造
Ｌ－Ｌｅｕ－Ｏｔ－Ｂｕ・ＨＣｌ（渡辺化学工業社製）を、アンバーリストＡ２１ free amineを用いて中和し、Ｌ－Ｌｅｕ－Ｏｔ－Ｂｕとした。
実施例２－１において、Ｂｏｃ－β－ＨｏＧｌｙ－ＯＨを、Ｂｏｃ－Ｌ－β－ＨｏＭｅｔ－ＯＨ（コンビブロック社製、２６３．４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に変更し、Ｌ－Ｉｌｅ－Ｏｔ－Ｂｕを、前記Ｌ－Ｌｅｕ－Ｏｔ－Ｂｕ（９３．６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に変更した以外は、実施例２－１と同様の方法により、白色固体のＢｏｃ－Ｌ－β－ＨｏＭｅｔ－Ｌ－Ｌｅｕ－Ｏｔ－Ｂｕ（２０３．３ｍｇ）を得た。収率は９４％、ジアステレオマー比は＞９９：１であった。
また、前記Ｌ－Ｌｅｕ－Ｏｔ－Ｂｕの代わりに、前記Ｌ－Ｌｅｕ－Ｏｔ－Ｂｕ・ＨＣｌ（渡辺化学工業社製、１１１．９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を中和することなくそのまま用いて、同様の方法で反応を行うことにより、同様にＢｏｃ－Ｌ－β－ＨｏＭｅｔ－Ｌ－Ｌｅｕ－Ｏｔ－Ｂｕ（２１０．８ｍｇ）を得た。収率は９７％、ジアステレオマー比は＞９９：１であった。
［実施例群３：３つのα－アミノ酸のアミド化によるアミド化合物の製造］
・実施例３－１：Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕの製造
Ｌ－Ａｌａ－ＯＭｅ・ＨＣｌ（渡辺化学工業社製）を、アンバーリストＡ２１ free amineを用いて中和し、Ｌ－Ａｌａ－ＯＭｅとした。
アルゴン雰囲気下のグローブボックス内において、乾燥させた５ｍＬスクリューバイアル中に攪拌子と共に、Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－ＯＨ（渡辺化学工業社製、９４．６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、前記Ｌ－Ａｌａ－ＯＭｅ（２６．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１－（トリメチルシリル）イミダゾール（７０．１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、及びＴａ（ＯＭｅ）５（８．４０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を入れ、スクリューキャップで蓋をし、密封した。このスクリューバイアルをグローブボックスから取り出し、オイルバス内に設置し、反応温度６０℃で、２４時間撹拌した後、オイルバスから取り出し、常温まで放冷した。スクリューバイアル中に得られた反応生成物をクロロホルムで希釈し、蒸留水（２０ｍＬ）と共に分液ロートに移し、クロロホルム（２０ｍＬ）を用いて２回抽出した。前記抽出液を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、引き続き濾過して濾液を採取した。この濾液を５ｍＬスクリューバイアルに移した後、前記濾液からロータリーエバポレータを用いて溶媒留去し、Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－ＯＭｅを得た。
次に、アルゴン雰囲気下のグローブボックス内で、前記で得られたＢｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－ＯＭｅの容器に、実施例１－１に記載の方法で得られたＬ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕ（７２．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、２，２’：６’，２”：６”，２'''－クォーターピリジン（Wachter et al., Chem. Commun. 2016, 52[66]:10121-10124に記載の方法に準拠して合成、７．８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｔａ（ＯＭｅ）５（８．４０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を入れ、スクリューキャップで蓋をし、密封した。このスクリューバイアルをグローブボックスから取り出し、オイルバス内に設置し、反応温度７０℃で、４８時間撹拌した後、オイルバスから取り出し、常温まで放冷した。スクリューバイアル中に得られた反応生成物を、クロロホルム（１３ｍＬ）で希釈し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）により精製した後、エバポレータを用いて溶媒を留去し、白色固体のＢｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕ（８０．４ｍｇ）を得た。収率は８３％、ジアステレオマー比＞９９：１であった。
・実施例３－２：Ｂｏｃ－Ｌ－Ｌｅｕ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕの製造
実施例３－１において、Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－ＯＨを、Ｂｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ（渡辺化学工業社製、１１５．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に変更した以外は、実施例３－１と同様の方法により、白色固体のＢｏｃ－Ｌ－Ｌｅｕ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕ（９７．５ｍｇ）を得た。収率は９１％、ジアステレオマー比は＞９９：１であった。
・実施例３－３：Ｂｏｃ－Ｌ－Ｐｈｅ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕの製造
実施例３－１において、Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－ＯＨを、Ｂｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ（渡辺化学工業社製、１４０．１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に変更した以外は、実施例３－１と同様の方法により、白色固体のＢｏｃ－Ｌ－Ｐｈｅ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕ（９６．１ｍｇ）を得た。収率は８３％、ジアステレオマー比は＞９９：１であった。
・実施例３－４：Ｃｂｚ－Ｇｌｙ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕの製造
実施例３－１において、Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－ＯＨを、Ｃｂｚ－Ｇｌｙ－ＯＨ（渡辺化学工業社製、１０４．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に変更した以外は、実施例３－１と同様の方法により、白色固体のＣｂｚ－Ｇｌｙ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕ（９２．６ｍｇ）を得た。収率は９１％、ジアステレオマー比は＞９９：１であった。
・実施例３－５：Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－Ｏｔ－Ｂｕの製造
Ｌ－Ｌｅｕ－ＯＭｅ・ＨＣｌ（渡辺化学工業社製）及びＧｌｙ－Ｏｔ－Ｂｕ・ＨＣｌ（渡辺化学工業社製）を、アンバーリストＡ２１ free amineを用いて中和し、各々Ｌ－Ｌｅｕ－ＯＭｅ及びＧｌｙ－Ｏｔ－Ｂｕとした。
実施例３－１において、Ｌ－Ａｌａ－ＯＭｅを前記Ｌ－Ｌｅｕ－ＯＭｅ（３６．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に変更した他は、実施例３－１と同様の方法でＢｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｌｅｕ－ＯＭｅを合成し、引き続き、Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕを前記Ｇｌｙ－Ｏｔ－Ｂｕ（６５．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）に変更した他は、実施例３－１と同様の方法により、白色固体のＢｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－Ｏｔ－Ｂｕ（９１．３ｍｇ）を得た。収率は８８％、ジアステレオマー比は＞９９：１であった。
・実施例３－６：Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｍｅｔ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕの製造
Ｌ－Ｍｅｔ－ＯＭｅ・ＨＣｌ（渡辺化学工業社製）を、アンバーリストＡ２１ free amineを用いて中和し、Ｌ－Ｍｅｔ－ＯＭｅとした。
実施例３－１において、Ｌ－Ａｌａ－ＯＭｅを前記Ｌ－Ｍｅｔ－ＯＭｅ（４０．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に変更した以外は、実施例３－１と同様の方法により白色固体のＢｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｍｅｔ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕ（１０１．０ｍｇ）を得た。収率は９１％、ジアステレオマー比は＞９９：１であった。
・実施例３－７：Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｖａｌ－Ｏｔ－Ｂｕの製造
Ｌ－Ｖａｌ－Ｏｔ－Ｂｕ・ＨＣｌ（渡辺化学工業社製）を、アンバーリストＡ２１ free amineを用いて中和し、Ｌ－Ｖａｌ－Ｏｔ－Ｂｕとした。
実施例３－１において、Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕを、前記Ｌ－Ｖａｌ－Ｏｔ－Ｂｕ（渡辺化学工業社製、１３０．１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）に変更した以外は、実施例３－１と同様の方法により、白色固体のＢｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｖａｌ－Ｏｔ－Ｂｕ（８４．１ｍｇ）を得た。収率は８１％、ジアステレオマー比は＞９９：１であった。
・実施例３－８：Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｍｅｔ－Ｏｔ－Ｂｕの製造
Ｌ－Ｍｅｔ－Ｏｔ－Ｂｕ・ＨＣｌ（渡辺化学工業社製）を、アンバーリストＡ２１ free amineを用いて中和し、Ｌ－Ｍｅｔ－Ｏｔ－Ｂｕとした。
実施例３－１において、Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕを、前記Ｌ－Ｌｅｕ－Ｏｔ－Ｂｕ（渡辺化学工業社製、１０３．１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）に変更した以外は、実施例３－１と同様の方法により、白色固体のＢｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｍｅｔ－Ｏｔ－Ｂｕ（１０６．１ｍｇ）を得た。収率は９５％、ジアステレオマー比は＞９９：１であった。
・実施例３－９：Ｂｏｃ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕの製造
アルゴン雰囲気下のグローブボックス内において、乾燥させた５ｍＬスクリューバイアル中に攪拌子と共に、Ｂｏｃ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－ＯＨ（渡辺化学工業社製、１４４．６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕ（５４．１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１－（トリメチルシリル）イミダゾール（７７．１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｔｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）４（アルドリッチ社製、３．６ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ）、ＣＨＣｌ３（０．２５ｍＬ）を入れ、スクリューキャップで蓋をし、密封した。このスクリューバイアルをグローブボックスから取り出し、オイルバス内に設置し、反応温度５０℃で、７２時間撹拌した後、オイルバスから取り出し、常温まで放冷した。
スクリューバイアル中に得られた反応生成物を、クロロホルム（１５ｍＬ）で希釈し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム）により精製した後、エバポレータを用いて溶媒を留去し、Ｂｏｃ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａ－Ｏｔ－Ｂｕ（１２１．４ｍｇ）を得た。収率は９９％、＞９９：１のジアステレオマー比であった。
［参考例群：反応機序の検討］
・参考例１
実施例２－４の前段に記載の方法において、Ｌ－Ｖａｌ－Ｏｔ－Ｂｕ及びＴａ（ＯＭｅ）５を使用せず、即ちＢｏｃ－Ｌ－β－ＨｏＡｌａ－ＯＨ（２０３．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び１－（トリメチルシリル）イミダゾール（１５４．３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のみを用いた他は同様の手順により、２４時間反応を行った。得られた反応混合物の一部を重クロロホルムに溶解させ、１Ｈ－ＮＭＲ測定及び２９Ｓｉ－ＮＭＲ測定を行なった。
１Ｈ－ＮＭＲ測定及び２９Ｓｉ－ＮＭＲ測定は、測定機器としてＪＥＯＬ ４００ＳＳ（日本電子社製）を用い、測定溶媒としてＣＤＣｌ３を用い、１Ｈ－ＮＭＲについては４００ＭＨｚ、２９Ｓｉ－ＮＭＲについては８０ＭＨｚで測定を行った。化学シフトはｐｐｍで示し、内部標準として溶媒の共鳴を用いた（１Ｈ－ＮＭＲ：内部標準としてクロロホルム、７．２６ｐｐｍ；２９Ｓｉ－ＮＭＲ：内部標準としてテトラメチルシラン、０ｐｐｍ）。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル及び２９Ｓｉ－ＮＭＲスペクトルをそれぞれ図１－１及び図１－２として示す。これらの結果から、Ｂｏｃ－Ｌ－β－ＨｏＡｌａ－ＯＴＭＳの生成が確認された。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.20-4.95 (m, 1H, NH), 4.10-3.90 (m, 1H, BocNHCH(CH3)CH2), 2.48 (dd, J = 15.6, 5.5 Hz, 1H, BocNHCH(CH3)CH 2), 2.41 (dd, J = 15.6, 6.4 Hz, 1H, BocNHCH(CH3)CH 2), 1.39 (s, 9H, (CH 3)3COCONHCH(CH3)CH2), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H, BocNHCH(CH 3)CH2), 0.24 (s, 9H, CO2Si(CH 3)3).
29Si NMR (80 MHz, CDCl3) δ 17.00.
・参考例２
実施例２－４の前段に記載の方法において、Ｔａ（ＯＭｅ）５を使用せず、即ちＢｏｃ－Ｌ－β－ＨｏＡｌａ－ＯＨ（２０３．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１－（トリメチルシリル）イミダゾール（１５４．３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、及びＬ－Ｖａｌ－Ｏｔ－Ｂｕ（８６．７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のみを用いた他は同様の手順により、４８時間反応を行った。得られた反応混合物の一部を重クロロホルムに溶解させ、１Ｈ－ＮＭＲ測定及び２９Ｓｉ－ＮＭＲ測定を行なった。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル及び２９Ｓｉ－ＮＭＲスペクトルをそれぞれ図２－１及び図２－２として示す。これらの結果から、Ｂｏｃ－Ｌ－β－ＨｏＡｌａ－ＯＴＭＳと、未反応のＬ－Ｖａｌ－Ｏｔ－Ｂｕの存在が確認された。実施例２－４の前段に記載の方法の最終生成物である、Ｂｏｃ－Ｌ－β－ＨｏＡｌａ－Ｌ－Ｖａｌ－Ｏｔ－Ｂｕは確認されなかった。
・考察
参考例１より、本願発明の方法において、一般式（１）の化合物に対してシリル化剤を作用させることにより、一般式（１）の化合物のカルボキシル基がシリルエステル化されることが分かる。また、参考例２より、一般式（１）の化合物及び一般式（２）の化合物に対して、シリル化剤のみを作用させると、一般式（１）の化合物のカルボキシル基はシリルエステル化されるものの、一般式（２）の化合物のアミノ基との反応は進行しないことが分かる。言い換えれば、シリル化剤に加えてルイス酸触媒が共存することにより初めて、一般式（１）の化合物のカルボキシル基がシリルエステル化された後、一般式（２）の化合物のアミノ基との間にアミド結合が形成されることが分かる。

Claims (6)

  1. アミド化合物を製造する方法であって、
    一般式（１）により示される化合物の式中右側のカルボキシル基と、一般式（２）により示される化合物の式中左側のアミノ基との間に、ルイス酸触媒及びシリル化剤の存在下、アミド結合を形成させることにより、一般式（３）により示される化合物を合成する工程を含むと共に、
    シリル化剤が、下記一般式（４－１）で表されるシリルイミダゾール系化合物である、製造方法。
    Figure 0007122019000015
    Figure 0007122019000016
    Figure 0007122019000017
    （但し、上記一般式（１）、（２）、及び（３）において、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、及びＲ5は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、若しくはチオール基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい、一価の炭化水素基若しくは複素環式基を表し、ここで、一価の炭化水素基若しくは複素環式基の場合は、連結基を介して窒素原子に結合していてもよく、
    Ｒ3及びＲ6は、それぞれ独立に、水素原子、カルボキシル基、若しくは水酸基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい、一価の炭化水素基若しくは複素環式基を表し、ここで、一価の炭化水素基若しくは複素環式基の場合は、連結基を介して炭素原子に結合していてもよく、
    ここで、Ｒ1とＲ3とが互いに結合して、Ｒ1が結合する炭素原子及びＲ3が結合する窒素原子と共に、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい複素環を形成していてもよく、また、Ｒ4とＲ6とが互いに結合して、Ｒ4が結合する炭素原子及びＲ6が結合する窒素原子と共に、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい複素環を形成していてもよく、
    Ａ1～Ａ4は、それぞれ独立に、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい炭素数１～３の二価の脂肪族炭化水素基を表し、
    ｐ１～ｐ４は、それぞれ独立に、０又は１を表し、
    ｍ及びｎは、それぞれ独立に、１以上の整数であり、かつ、［ ］内の構造で表される構成単位の数を表し、
    ＰＧ1は、アミノ基の保護基を表し、
    ＰＧ2は、カルボキシル基の保護基を表す。
    また、上記一般式（２）の式中左側のアミノ基は、酸と塩を形成していてもよい。）
    Figure 0007122019000018
    （但し、上記一般式（４－１）において、Ｒ 11 ～Ｒ 15 は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよい、炭素数１～１０の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基又はアルコキシ基を表す。）
  2. 前記ＰＧ1が、１又は２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基又は複素環式基を表す（但し、当該炭化水素基又は複素環式基と、前記ＰＧ1が結合するアミノ基の窒素原子との間に、連結基が存在していてもよい）、請求項１に記載の製造方法。
  3. 前記ルイス酸触媒が、金属触媒である、請求項１又は２に記載の製造方法。
  4. 前記金属触媒が、チタン、ジルコニウム、ハフニウム、タンタル、及びニオブからなる群より選択される１種以上の金属を含む化合物である、請求項３に記載の製造方法。
  5. 前記工程が、６０℃以下の温度で行われる、請求項１～４のいずれか１項に記載の製造方法。
  6. 前記方法が、前記アミド結合の形成後、前記ＰＧ1により保護されたアミノ基及び／又は前記ＰＧ2により保護されたカルボキシル基を脱保護することを更に含む、請求項１～５の何れか一項に記載の製造方法。
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