JP7142675B2 - Ｇｐｒ６のモジュレーターとしてのピペリジニルおよびピペラジニル置換された複素芳香族カルボキサミド - Google Patents

Ｇｐｒ６のモジュレーターとしてのピペリジニルおよびピペラジニル置換された複素芳香族カルボキサミド Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年３月２６日に共に提出され、その各々の全体が本明細書中で参考として援用される、米国特許仮出願第６２／４７６，７８６号および同第６２／４７６，８４６号の優先権を主張する。
発明の分野
本発明は、Ｇタンパク質共役受容体６（ＧＰＲ６）のモジュレーターであるピペリジニルおよびピペラジニル置換された芳香族または複素芳香族のカルボキサミド、これらを含む医薬組成物、およびＧＰＲ６に関連する疾患、障害、および容態（パーキンソン病などの神経学的障害を含む）を処置するためのこれらの使用に関する。
発明の背景
ＧＰＲ６は、膜貫通受容体のＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）ファミリーのメンバーである。ＧＰＲ６は、Ｇタンパク質（Ｇｓ）経路を介してシグナルを伝達する。ＧＰＲ６は、中枢神経系（ＣＮＳ）、特に、線条体の中型有棘神経細胞（ＭＳＮ）中で高度に発現され、末梢組織中での発現は最小である。ドーパミン作動性神経支配の主な線条体標的は、線条体淡蒼球系（間接）出力路および線条体黒質系（直接）出力路のＭＳＮに存在する。直接出力路のＭＳＮがＤ１ドーパミン受容体を発現する一方で、間接路中のＭＳＮはＤ２受容体を発現する。ＧＰＲ６は、線条体のＤ２受容体を発現しているＭＳＮ中に多く含まれ、ここでＧＰＲ６活性は、細胞内セカンドメッセンジャーであるｃＡＭＰのレベルを増加させ、これはＤ２受容体のシグナル伝達に対抗する機能である。Ｇｓ共役ＧＰＲ６の拮抗作用または逆アゴニズムは、ＭＳＮ中のｃＡＭＰを減少させるので、Ｄ２受容体のドーパミン媒介性活性化の機能的代替法を提供する。
本発明は、ピペリジニルおよびピペラジニル置換された芳香族または複素芳香族のカルボキサミドおよびこれらを含む医薬組成物を提供する。ピペリジニルおよびピペラジニル置換された芳香族または複素芳香族のカルボキサミドは、ＧＰＲ６のモジュレーターであり、ＧＰＲ６に関連する疾患、障害、および容態（パーキンソン病などの神経学的障害を含む）を処置するために使用することができる。
本発明の１つの態様は、式１：
Figure 0007142675000001
 の化合物であって、式中、
Ｘ１は、ＮおよびＣＲ１から選択され、
Ｘ２は、ＮおよびＣＲ２から選択され、
Ｘ３は、ＮおよびＣＲ３から選択され、ただし、
（ａ）Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の２つしかＮであることはできず、
（ｂ）Ｘ１がＣＲ１であり、Ｘ２がＣＲ２であり、Ｘ３がＣＲ３であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が各々水素である場合、ＺはＣＨでなければならず、Ｒ５は２－フェニルチアゾール－４－イルであることはできず、
（ｃ）Ｘ１がＣＲ１であり、Ｘ２がＣＲ２であり、Ｘ３がＣＲ３であり、Ｒ１およびＲ３が各々水素である場合、Ｒ２はＣｌであることはできず、
（ｄ）Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＲ２であり、Ｘ３がＣＲ３であり、Ｒ２およびＲ３が各々水素である場合、Ｒ５はベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルであることはできず；
Ｘ９は、ＮおよびＣＲ９から選択され、
Ｘ１２は、ＮおよびＣＲ１２から選択され、ここで、Ｘ９およびＸ１２の１つしかＮではなく；
Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、およびＣ（Ｒ６）Ｒ７から選択され；
Ｚは、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｒ１およびＲ３は、水素、シアノ、Ｃ１～６アルキル、－（ＣＨ２）ｍＯＲａ、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（ＣＨ２）ｍＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲｂ、－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒａ、－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、－（ＣＨ２）ｍＳＲａ、－（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）Ｒｃ、－（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２Ｒｃ、および－（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂから各々独立して選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは、水素およびＣ１～４アルキルから各々独立して選択され、Ｒｃは、Ｃ１～４アルキルおよびＣ２～６ヘテロシクリルから選択され、ｍは、０、１、２、３、および４から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロ、シアノ、１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＯＲｄ、－（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｄ）Ｒｅ、－（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＨＲｅ、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒｄ、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、－（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｄ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、－（ＣＨ２）ｎＳＲｄ、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒｆ、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒｆ、および－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅから選択され、ここで、ＲｄおよびＲｅは、水素、Ｃ１～４アルキル、およびＣ２～６ヘテロシクリルから各々独立して選択され、Ｒｆは、Ｃ１～４アルキルおよびＣ２～６ヘテロシクリルから選択され、ｎは、０、１、２、３、および４から選択され、ただし、Ｒ２がハロである場合、Ｒ１およびＲ３の１つしか水素ではなく；
Ｒ４は、水素およびＣ１～４アルキルから選択され；
Ｒ５は、フェニルおよびＣ１～９ヘテロアリールから選択され、ここで、フェニルは、以下から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され：
（ａ）１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノ；
（ｂ）ハロ、ヒドロキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、およびＣ２～６ヘテロシクリル；
（ｃ）以下で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル：
（ｉ）ハロ、オキソ、Ｃ１～４アルコキシ、および１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノから独立して選択される１～３個の置換基；または
（ｉｉ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換されたフェニルおよびピリジニルから選択される置換基；
（ｄ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルコキシ；および
（ｅ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたフェニル；
ここで、Ｃ１～９ヘテロアリールは、以下から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され：
（ａ）１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノ；
（ｂ）ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ３～６シクロアルキル、およびＣ２～６ヘテロシクリル；
（ｃ）以下で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル：
（ｉ）ハロ、オキソ、Ｃ１～４アルコキシ、および１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノから独立して選択される１～３個の置換基；または
（ｉｉ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換されたフェニルおよびピリジニルから選択される置換基；
（ｄ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルコキシ；および
（ｅ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたフェニル；
Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロ、Ｃ１～４アルキル、およびＣ１～４アルコキシから各々独立して選択されるか、あるいは、これらが付着される炭素原子と一緒にカルボニルを形成し；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、水素、ハロ、シアノ、１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、および１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルコキシから各々独立して選択され；
ここで、前述のヘテロアリール部分およびヘテロシクリル部分の各々は、環員として１～３個のヘテロ原子を独立して有し、前述のヘテロ原子の各々は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
本発明の別の態様は、実施例中に記載の化合物の群から選択される化合物およびその薬学的に許容され得る塩を提供する。
本発明のさらなる態様は、式１の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、または前述の段落中に定義された化合物もしくは薬学的に許容され得る塩のいずれか１つ；および薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＲ１であり、Ｘ２はＣＲ２であり、Ｘ３はＣＲ３であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも１つは水素ではない。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＲ１であり、Ｘ２はＣＲ２であり、Ｘ３はＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＲ１であり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＣＲ３である。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＲ２であり、Ｘ３はＣＲ３である。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＲ２であり、Ｘ３はＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、シアノ、Ｃ１～６アルキル、－（ＣＨ２）ｍＯＲａ、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、および－（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは、水素およびＣ１～４アルキルから各々独立して選択され、Ｒｃは、Ｃ１～４アルキルおよびＣ２～６ヘテロシクリルから選択され、ｍは、０および１から選択される。あるいは、Ｒ１は、水素、シアノ、Ｃ１～６アルキル、－（ＣＨ２）ｍＯＲａ、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、および－（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択でき、ここで、ＲａおよびＲｂは、水素およびＣ１～４アルキルから各々独立して選択でき、Ｒｃは、Ｃ１～４アルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから選択でき、ｍは、０および１から選択され、ここで、Ｃ３～５ヘテロシクリル部分は単環であり、１個または２個の環員がヘテロ原子である５個または６個の環員を有し、前述のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、シアノ、およびＣ１～４アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロ、シアノ、１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＯＲｄ、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、および－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒｆから選択され、ここで、ＲｄおよびＲｅは、水素、Ｃ１～４アルキル、およびＣ２～６ヘテロシクリルから各々独立して選択され、ＲｆはＣ１～４アルキルであり、ｎは、０および１から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロ、シアノ、１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＯＲｄ、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、および－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒｆから選択され、ここで、ＲｄおよびＲｅは、水素、Ｃ１～４アルキル、およびＣ３～５ヘテロシクリルから各々独立して選択され、ＲｆはＣ１～４アルキルであり、ｎは、０および１から選択され、ここで、Ｃ３～５ヘテロシクリル部分は単環であり、１個または２個の環員がヘテロ原子である５個または６個の環員を有し、前述のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、シアノ、Ｃ１～４アルキル、－ＯＣＨ３、および－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、シアノ、Ｃ１～６アルキル、－（ＣＨ２）ｍＯＲａ、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、および－（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは、水素およびＣ１～４アルキルから各々独立して選択され、Ｒｃは、Ｃ１～４アルキルおよびＣ２～６ヘテロシクリルから選択され、ｍは、０および１から選択される。Ｒ３は、水素、シアノ、Ｃ１～６アルキル、－（ＣＨ２）ｍＯＲａ、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、および－（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは、水素およびＣ１～４アルキルから各々独立して選択され、Ｒｃは、Ｃ１～４アルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから選択され、ｍは、０および１から選択され、ここで、Ｃ３～５ヘテロシクリル部分は単環であり、１個または２個の環員がヘテロ原子である５個または６個の環員を有し、前述のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、シアノ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、および－ＳＯ２ＣＨ３から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、以下から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されたフェニルから選択される：（ａ）１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノ；（ｂ）ハロ、ヒドロキシ、Ｃ２～６ヘテロシクリル、およびフェニル；ならびに（ｃ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換されたＣ１～６アルキルおよびＣ１～６アルコキシ。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、以下から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されたフェニルから選択される：（ａ）１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノ；（ｂ）ハロ、ヒドロキシ、Ｃ３～５ヘテロシクリル、およびフェニル；ならびに（ｃ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換されたＣ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシ；
ここで、Ｃ３～５ヘテロシクリル部分は単環であり、１個または２個の環員がヘテロ原子である５個または６個の環員を有し、前述のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される。あるいは、Ｒ５は、以下から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されたフェニルから選択できる：（ａ）１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノ；（ｂ）ハロおよびヒドロキシ；ならびに（ｃ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換されたＣ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシ。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、以下から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されたＣ１～９ヘテロアリールである：（ａ）１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノ；（ｂ）ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ３～６シクロアルキル、およびＣ２～６ヘテロシクリル；（ｃ）以下で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル：（ｉ）ハロ、オキソ、Ｃ１～４アルコキシ、および１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノから独立して選択される１～３個の置換基；または（ｉｉ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換されたフェニルおよびピリジニルから選択される置換基；（ｄ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルコキシ；および（ｅ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたフェニル。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、以下から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されたＣ１～９ヘテロアリールである：（ａ）１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノ；（ｂ）ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ３～６シクロアルキル、およびＣ２～６ヘテロシクリル；（ｃ）以下で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル：（ｉ）ハロ、オキソ、Ｃ１～４アルコキシ、および１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノから独立して選択される１～３個の置換基；または（ｉｉ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換されたフェニルおよびピリジニルから選択される置換基；（ｄ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルコキシ；および（ｅ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたフェニル；ここで、前述のＣ１～９ヘテロアリール部分は単環または二環であり、１～４個の環員がヘテロ原子である５～１０個の環員を有し、前述のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、以下から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されたＣ２～５ヘテロアリールである：（ａ）１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノ；（ｂ）ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ３～６シクロアルキル、およびＣ２～６ヘテロシクリル；（ｃ）以下で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル：（ｉ）ハロ、オキソ、Ｃ１～４アルコキシ、および１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノから独立して選択される１～３個の置換基；または（ｉｉ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換されたフェニルおよびピリジニルから選択される置換基；（ｄ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルコキシ；および（ｅ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたフェニル；ここで、前述のＣ２～５ヘテロアリール部分は単環であり、１～３個の環員がヘテロ原子である５個または６個の環員を有し、前述のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、以下から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されたＣ２～５ヘテロアリールである：（ａ）１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノ；（ｂ）ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ３～６シクロアルキル、およびＣ２～６ヘテロシクリル；（ｃ）以下で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル：（ｉ）ハロ、オキソ、Ｃ１～４アルコキシ、および１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノから独立して選択される１～３個の置換基；または（ｉｉ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換されたフェニルおよびピリジニルから選択される置換基；（ｄ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルコキシ；および（ｅ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたフェニル；
ここで、前述のＣ２～５ヘテロアリール部分は単環であり、１～３個の環員がヘテロ原子である環員を有し、前述のヘテロ原子は各々がＮである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、以下：（ａ）１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノ；（ｂ）ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ３～６シクロアルキル、およびＣ２～６ヘテロシクリル；（ｃ）以下で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル：（ｉ）ハロ、オキソ、Ｃ１～４アルコキシ、および１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノから独立して選択される１～３個の置換基；または（ｉｉ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換されたフェニルおよびピリジニルから選択される置換基；（ｄ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルコキシ；および（ｅ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたフェニル、から独立して選択される１～３個の置換基で各々が任意選択的に置換されたチエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択されるＣ１～９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、以下：（ａ）１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノ；（ｂ）ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ３～６シクロアルキル、およびＣ２～６ヘテロシクリル；（ｃ）以下で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル：（ｉ）ハロ、オキソ、Ｃ１～４アルコキシ、および１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノから独立して選択される１～３個の置換基；または（ｉｉ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換されたフェニルおよびピリジニルから選択される置換基；（ｄ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルコキシ；および（ｅ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたフェニル、から独立して選択される１～３個の置換基で各々が任意選択的に置換されたピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択されるＣ１～９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、以下：（ａ）１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノ；（ｂ）ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ３～６シクロアルキル、およびＣ２～６ヘテロシクリル；（ｃ）以下で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル：（ｉ）ハロ、オキソ、Ｃ１～４アルコキシ、および１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノから独立して選択される１～３個の置換基；または（ｉｉ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換されたフェニルおよびピリジニルから選択される置換基；（ｄ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルコキシ；および（ｅ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたフェニル、から独立して選択される１～３個の置換基で各々が任意選択的に置換されたピラゾリルおよびピリジニルから選択されるＣ１～９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、以下：（ａ）１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノ；（ｂ）ハロ、ヒドロキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、およびＣ２～６ヘテロシクリル；（ｃ）以下で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル：（ｉ）ハロ、オキソ、Ｃ１～４アルコキシ、および１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノから独立して選択される１～３個の置換基；または（ｉｉ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換されたフェニルおよびピリジニルから選択される置換基；（ｄ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルコキシ；および（ｅ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたフェニル、から独立して選択される１個または２個の置換基で各々が任意選択的に置換された２，３－ジヒドロベンゾフラニル、２－オキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロキノリニル、４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジニル、５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピニル、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾリル、５－オキソ－５Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジニル、およびピロロ［１，２－ｃ］ピリミジニルから選択されるＣ１～９ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５ヘテロアリール部分上の任意選択的な置換基の各々は、以下：（ａ）１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノ；（ｂ）ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ３～６シクロアルキル、およびＣ２～６ヘテロシクリル；（ｃ）以下で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル：（ｉ）ハロ、オキソ、Ｃ１～４アルコキシ、および１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノから独立して選択される１～３個の置換基；または（ｉｉ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換されたフェニルおよびピリジニルから選択される置換基；（ｄ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルコキシ；および（ｅ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたフェニルから独立して選択され、ここで、Ｃ３～５ヘテロシクリル部分は単環であり、１個または２個の環員がヘテロ原子である５個または６個の環員を有し、前述のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ９はＣＲ９であり、Ｘ１２はＣＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｘ９はＣＲ９であり、Ｘ１２はＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ９はＮであり、Ｘ１２はＣＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、水素、ハロ、シアノ、１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～４アルキル、および１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～４アルコキシから各々独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、および１～３個のフルオロで任意選択的に置換されたメトキシから各々独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｌは、Ｏ、Ｓ（Ｏ２）、およびＣ（Ｒ６）Ｒ７から選択される。いくつかの実施形態では、Ｌは、ＯおよびＣ（Ｒ６）Ｒ７から選択される。いくつかの実施形態では、Ｌは、ＯまたはＣ（Ｒ６）Ｒ７である。いくつかの実施形態では、ＬはＣ（Ｒ６）Ｒ７であり、Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロ、Ｃ１～３アルキル、およびＣ１～３アルコキシから各々独立して選択されるか、これらが付着される炭素原子と一緒にカルボニルを形成する。いくつかの実施形態では、ＬはＣ（Ｒ６）Ｒ７であり、Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロ、メチル、およびメトキシから各々独立して選択されるか、これらが付着される炭素原子と一緒にカルボニルを形成する。いくつかの実施形態では、ＺはＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。いくつかの実施形態では、化合物は、実施例１～７１、７４、７５、７８～１４８、１５１～２４０、２４２～２５７、および２６１～２９３で調製される化合物、およびその薬学的に許容され得る塩のいずれか１つから選択される。
本明細書中の発明の種々の実施形態は、本明細書中で定義した化合物または薬学的に許容され得る塩；および薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、医薬として使用するための本明細書中に記載の化合物または薬学的に許容され得る塩を提供する。いくつかの実施形態では、パーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネジア、ハンチントン病、薬物嗜癖、摂食障害、認知障害、統合失調症、双極性障害、癲癇、および鬱病から選択される疾患、障害、または容態の処置のための本明細書中に記載の化合物または薬学的に許容され得る塩を提供する。
本明細書中の発明の種々の実施形態は、被験体における疾患、障害、または容態を処置する方法であって、本明細書中に記載の化合物または薬学的に許容され得る塩を被験体に投与することを含み、ここで、疾患、障害、または容態が、パーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネジア、ハンチントン病、薬物嗜癖、摂食障害、認知障害、統合失調症、双極性障害、癲癇、および鬱病から選択される、方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の化合物または薬学的に許容され得る塩および少なくとも１つの薬理学的に活性な薬剤を含む組み合わせを提供する。いくつかの実施形態では、さらなる薬理学的に活性な薬剤は、レボドパ、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤、ドーパミンアゴニスト、抗コリン薬、Ｂ選択的モノアミンオキシダーゼ阻害剤、およびカテコールＯ－メチルトランスフェラーゼ阻害剤から選択される。いくつかの実施形態では、さらなる薬理学的に活性な薬剤は、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤と組み合わせたレボドパである。
本発明のさらなる態様は、医薬として使用するための式１の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、または前述の段落で定義した化合物および薬学的に許容され得る塩のいずれか１つを提供する。本発明の別の態様は、ＧＰＲ６に関連する疾患、障害、または容態の処置のための、式１の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、または前述の段落で定義した化合物もしくは薬学的に許容され得る塩のいずれか１つを提供する。
本発明のさらなる態様は、ＧＰＲ６に関連する疾患、障害、または容態の処置のための医薬の製造のための、式１の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、または前述の段落で定義した化合物もしくは薬学的に許容され得る塩のいずれか１つの使用を提供する。
本発明のさらなる態様は、ＧＰＲ６に関連する疾患、障害、または容態を処置する方法であって、有効量の式１の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、または前述の段落で定義した化合物もしくは薬学的に許容され得る塩のいずれか１つを被験体に投与することを含む、方法を提供する。
本発明の別の態様は、被験体における疾患、障害、または容態を処置する方法であって、有効量の式１の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、または前述の段落で定義した化合物もしくは薬学的に許容され得る塩のいずれか１つを被験体に投与することを含み、疾患、障害、または容態が、パーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネジア、ハンチントン病、薬物嗜癖、摂食障害、認知障害、統合失調症、双極性障害、癲癇、および鬱病から選択される、方法を提供する。
本発明のさらなる態様は、有効量の式１の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、または前述の段落で定義した化合物もしくは薬学的に許容され得る塩のいずれか１つ；および少なくとも１つのさらなる薬理学的に活性な薬剤を提供する。
本明細書中の発明の種々の実施形態は、被験体におけるＧＲＰ６活性を調整する方法であって、本明細書中に記載の式１の化合物または薬学的に許容され得る塩を被験体に投与することを含む、方法を提供する。
発明の詳細な説明
別段の指示がない限り、本開示は、以下に提供した定義を使用する。
「置換された」は、化学的な置換基または部分（例えば、Ｃ１～６アルキル基）と併せて使用される場合、原子価要件を満たしていること、および置換によって化学的に安定な化合物が得られることを条件として、前述の置換基または部分の１つまたは複数の水素原子が１つまたは複数の非水素の原子または基で置換されていることを意味する。
「約」または「およそ」は、測定可能な変数と併せて使用される場合、表示の値の実験誤差以内または表示の値の±１０％以内のいずれか大きい方である表示された変数の値および変数の全ての値を指す。
「アルキル」は、一般に指定数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を指す（例えば、Ｃ１～４アルキルは、１～４個（すなわち、１、２、３、または４個）の炭素原子を有するアルキル基を指し、Ｃ１～６アルキルは、１～６個の炭素原子を有するアルキル基を指す）。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチル、ペント－１－イル、ペント－２－イル、ペント－３－イル、３－メチルブト－１－イル、３－メチルブト－２－イル、２－メチルブト－２－イル、２，２，２－トリメチルエト－１－イル、およびｎ－ヘキシルなどを含む。
「アルカンジイル」は、アルキルが上記のように定義され、かつ指定数の炭素原子を一般に有する、２価のアルキル基を指す（例えば、Ｃ１～４アルカンジイルは、１～４個（すなわち、１、２、３、または４個）の炭素原子を有するアルカンジイル基を指し、Ｃ１～６アルカンジイルは、１～６個の炭素原子を有するアルカンジイル基を指す）。アルカンジイル基の例は、メチレン、エタン－１，１－ジイル、エタン－１，２－ジイル、プロパン－１，３－ジイル、プロパン－１，２－ジイル、プロパン－１，１－ジイル、プロパン－２，２－ジイル、ブタン－１，４－ジイル、ブタン－１，３－ジイル、ブタン－１，２－ジイル、ブタン－１，１－ジイル、イソブタン－１，３－ジイル、イソブタン－１，１－ジイル、およびイソブタン－１，２－ジイルなどを含む。
「アルケニル」は、１つまたは複数の炭素－炭素二重結合を有し、指定数の炭素原子を一般に有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。アルケニル基の例は、エテニル、１－プロペン－１－イル、１－プロペン－２－イル、２－プロペン－１－イル、１－ブテン－１－イル、１－ブテン－２－イル、３－ブテン－１－イル、３－ブテン－２－イル、２－ブテン－１－イル、２－ブテン－２－イル、２－メチル－１－プロペン－１－イル、２－メチル－２－プロペン－１－イル、１，３－ブタジエン－１－イル、および１，３－ブタジエン－２－イルなどを含む。
「アルキニル」は、１つまたは複数の炭素－炭素三重結合を有し、指定数の炭素原子を一般に有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。アルキニル基の例は、エチニル、１－プロピン－１－イル、２－プロピン－１－イル、１－ブチン－１－イル、３－ブチン－１－イル、３－ブチン－２－イル、および２－ブチン－１－イルなどを含む。
「ハロ」、「ハロゲン」、および「ハロゲノ」は、互換的に使用でき、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、および「ハロアルキニル」は、それぞれ、１つまたは複数のハロゲン原子で置換されたアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基を指し、ここで、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは上で定義され、指定数の炭素原子を一般に有する。ハロアルキル基の例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、１－フルオロエチル、１，１－ジフルオロエチル、１－クロロエチル、１，１－ジクロロエチル、１－フルオロ－１－メチルエチル、および１－クロロ－１－メチルエチルなどを含む。
「シクロアルキル」は、単数の環または複数の環を含む指定数の炭素原子を一般に有する単環式および二環式の飽和炭化水素基を指す（例えば、Ｃ３～８シクロアルキルは、環員として３～８個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指す）。二環式炭化水素基は、孤立環（２つの環が炭素原子を共有しない）、スピロ環（２つの環が１つの炭素原子を共有している）、縮合環（２つの環が２つの炭素原子および２つの共通の炭素原子間の結合を共有する）、および架橋環（２つの環が２つの炭素原子を共有するが、共通の結合はない）を含み得る。シクロアルキル基は、任意の環原子を介して付着され得るが、ただし、かかる付着が原子価要件を違反しない場合に限られ、表示がある場合、１つまたは複数の非水素置換基を任意選択的に含んでよいが、ただし、かかる置換が原子価要件に違反しない場合に限る。
単環式シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルなどを含む。二環式縮合シクロアルキル基の例は、ビシクロ［２．１．０］ペンタニル（すなわち、ビシクロ［２．１．０］ペンタン－１－イル、ビシクロ［２．１．０］ペンタン－２－イル、およびビシクロ［２．１．０］ペンタン－５－イル）、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、ビシクロ［３．３．０］オクタニル、ビシクロ［４．２．０］オクタニル、ビシクロ［４．３．０］ノナニル、およびビシクロ［４．４．０］デカニルなどを含む。架橋シクロアルキル基の例は、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［４．１．１］オクタニル、ビシクロ［３．３．１］ノナニル、ビシクロ［４．２．１］ノナニル、ビシクロ［３．３．２］デカニル、ビシクロ［４．２．２］デカニル、ビシクロ［４．３．１］デカニル、ビシクロ［３．３．３］ウンデカニル、ビシクロ［４．３．２］ウンデカニル、およびビシクロ［４．３．３］ドデカニルなどを含む。スピロシクロアルキル基の例は、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［２．４］ヘプタニル、スピロ［３．４］オクタニル、スピロ［２．５］オクタニル、およびスピロ［３．５］ノナニルなどを含む。二環式孤立シクロアルキル基の例は、ビ（シクロブタン）、シクロブタンシクロペンタン、ビ（シクロペンタン）、シクロブタンシクロヘキサン、シクロペンタンシクロヘキサン、ビ（シクロヘキサン）由来のものなどを含む。
「シクロアルキリデン」は、２価の単環式シクロアルキル基を指し、ここで、シクロアルキルは上で定義され、前述の基の単一の炭素原子を介して付着され、環を含む指定数の炭素原子を一般に有する（例えば、Ｃ３～６シクロアルキリデンは、環員として３～６個の炭素原子を有するシクロアルキリデン基を指す）。例は、シクロプロピリデン、シクロブチリデン、シクロペンチリデン、およびシクロヘキシリデンを含む。
「シクロアルケニル」は、単数の環または複数の環を含む指定数の炭素原子を一般に有する部分不飽和の単環式および二環式炭化水素基を指す。シクロアルキル基と同様に、二環式シクロアルケニル基は、孤立環、スピロ環、縮合環、または架橋環を含み得る。同様に、シクロアルケニル基は、任意の環原子を介して付着され、表示がある場合、１つまたは複数の非水素置換基を任意選択的に含んでよいが、ただし、かかる付着または置換が原子価要件に違反しない場合に限る。シクロアルケニル基の例は、上記のシクロアルキル基の部分不飽和アナログ（シクロブテニル（すなわち、シクロブテン－１－イルおよびシクロブテン－３－イル）、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－エニルなど）を含む。
「アリール」は、少なくとも１つの芳香環を有する完全不飽和の単環式芳香族炭化水素および多環式炭化水素を指し、ここで、単環式および多環式のアリール基の両方がそれらの環員を含む指定数の炭素原子を一般に有する（例えば、Ｃ６～１４アリールは、環員として６～１４個の炭素原子を有するアリール基を指す）。基は任意の環原子を介して付着されてよく、表示がある場合、１つまたは複数の非水素置換基を任意選択的に含んでよいが、ただし、かかる付着または置換が原子価要件に違反しない場合に限る。アリール基の例は、フェニル、ビフェニル、シクロブタベンゼニル、インデニル、ナフタレニル、ベンゾシクロヘプタニル、ビフェニレニル、フルオレニル、およびシクロヘプタトリエンカチオン由来の基などを含む。
「アリーレン」は、２価のアリール基（アリールは上記で定義されている）を指す。アリーレン基の例は、フェニレン（すなわち、ベンゼン－１，２－ジイル）を含む。
「ヘテロ環」および「ヘテロシクリル」は互換的に使用でき、炭素原子ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子から構成される環原子を有する飽和または部分不飽和の単環式または二環式の基を指す。単環の基および二環の基の両方は、それらの単数の環または複数の環に指定数の炭素原子を一般に有する（例えば、Ｃ２～６ヘテロシクリルは、環員として２～６個の炭素原子および１～４個のヘテロ原子を有するヘテロシクリル基を指す）。二環式シクロアルキル基と同様に、二環式ヘテロシクリル基は、孤立環、スピロ環、縮合環、および架橋環を含み得る。ヘテロシクリル基は、任意の環原子を介して付着されてよく、表示がある場合、１つまたは複数の非水素置換基を任意選択的に含んでよいが、ただし、かかる付着または置換が原子価要件に違反しないか、化学的に不安定な化合物を生成しない場合に限る。ヘテロシクリル基の例は、オキシラニル、チイラニル、アジリジニル（例えば、アジリジン－１－イルおよびアジリジン－２－イル）、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、１，４－ジオキサニル、１，４－オキサチアニル、モルホリニル、１，４－ジチアニル、ピペラジニル、１，４－アザチアニル、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、１，４－ジオキセパニル、１，４－オキサチエパニル、１，４－オキサアゼパニル、１，４－ジチエパニル、１，４－チアゼパニル、１，４－ジアゼパニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、２Ｈ－ピラニル、１，２－ジヒドロピリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロピリジニル、１，２，５，６－テトラヒドロピリジニル、１，６－ジヒドロピリミジニル、１，２，３，４－テトラヒドロピリミジニル、および１，２－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］［１，２，４］トリアジニルを含む。
「ヘテロ環－ジイル」は、当該基の２つの環原子を介して付着されるヘテロシクリル基を指し、ここで、ヘテロシクリルは上で定義される。ヘテロシクリル基は一般に、それらの単数の環または複数の環に指定数の炭素原子を有する（例えば、Ｃ２～６ヘテロ環－ジイルは、環員として２～６個の炭素原子および１～４個のヘテロ原子を有するヘテロ環－ジイル基を指す）。ヘテロ環－ジイル基の例は、上記のヘテロ環基の多価アナログ（モルホリン－３，４－ジイル、ピロリジン－１，２－ジイル、１－ピロリジニル－２－イリデン、１－ピリジニル－２－イリデン、１－（４Ｈ）－ピラゾリル－５－イリデン、１－（３Ｈ）－イミダゾリル－２－イリデン、３－オキサゾリル－２－イリデン、１－ピペリジニル－２－イリデン、および１－ピペラジニル－６－イリデンなど）を含む。
「複素芳香族」および「ヘテロアリール」は、互換的に使用でき、少なくとも１つの芳香環を有する不飽和の単環式の芳香族基および多環式の芳香族基を指し、これらの基は、炭素原子ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子から構成される環原子を有する。単環式および多環式の基の両方は一般に、環員として指定数の炭素原子を有し（例えば、Ｃ１～９ヘテロアリールは、環員として１～９個の炭素原子および１～４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール基を指す）、上に列挙した単環式ヘテロ環のいずれかがベンゼン環に縮合される任意の二環式基を含んでよい。ヘテロアリール基は、任意の環原子（または縮合環のための環原子）を介して付着され、表示がある場合、１つまたは複数の非水素置換基を任意選択的に含んでよいが、ただし、かかる付着または置換が原子価要件に違反しないか、化学的に不安定な化合物を生成しない場合に限る。本開示のために、２－ピリドンおよび４－ピリドン、２－キノロンおよび４－キノロンなどは、対応する複素芳香族基（ピリジンおよびキノリンなど）の２－オキソ置換誘導体および４－オキソ置換誘導体であると見なされる。
ヘテロアリール基の例は、ピロリル（例えば、ピロール－１－イル、ピロール－２－イル、およびピロール－３－イル）、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルなどの単環式基を含む。
ヘテロアリール基の例は、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾ［ｃ］チエニル、１Ｈ－インドリル、３Ｈ－インドリル、イソインドリル、１Ｈ－イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、２Ｈ－インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジニル、３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジニル、３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジニル、７Ｈ－プリニル、インドリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、１，６－ナフチリジニル、１，７－ナフチリジニル、１，８－ナフチリジニル、１，５－ナフチリジニル、２，６－ナフチリジニル、２，７－ナフチリジニル、ピリド［３，２－ｄ］ピリミジニル、ピリド［４，３－ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３－ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３－ｂ］ピラジニル、ピリド［３，４－ｂ］ピラジニル、ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジニル、ピラジノ［２，３－ｂ］ピラジニル、ピリミド［４，５－ｄ］ピリミジニル、１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジニル、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジニル、テトラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジニル、２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリニル、５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジニル、および４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニルなどの二環式基も含む。
ヘテロアリール基の他の例は、二環式基（２，３－ジヒドロベンゾフラニル、２－オキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロキノリニル、４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジニル、５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピニル、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾリル、５－オキソ－５Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジニル、およびピロロ［１，２－ｃ］ピリミジニル）も含む。
「ヘテロアリーレン」は、当該基の２つの環原子を介して付着されるヘテロアリール基を指し、ここで、ヘテロアリールは上で定義される。ヘテロアリール基は一般に、それらの単数の環または複数の環に指定数の炭素原子を有する（例えば、Ｃ３～５ヘテロアリーレンは、環員として３～５個の炭素原子および１～４個のヘテロ原子を有するヘテロアリーレン基を指す）。ヘテロアリーレン基の例は、上記のヘテロアリール基の多価アナログ（ピリジン－２，３－ジイル、ピリジン－３，４－ジイル、ピラゾール－４，５－ジイル、およびピラゾール－３，４－ジイルなど）を含む。
「オキソ」は、二重結合酸素（＝Ｏ）を指す。
「脱離基」は、フラグメンテーションプロセス（置換反応、脱離反応、および付加－脱離反応を含む）中に分子から離脱する任意の基を指す。脱離基は、この基がそれまで脱離基と分子の間の結合としての役割を果たしていた電子対を伴って離脱する離核性を示し得るか、または、この基が電子対を伴わずに離脱する離電子性を示し得る。離核性脱離基が離脱する能力は、その塩基強度に依存し、最強の塩基は最弱の脱離基である。一般的な離核性脱離基は、窒素（例えば、ジアゾニウム塩由来）；スルホナート（アルキルスルホナート（例えば、メシラート）、フルオロアルキルスルホナート（例えば、トリフラート、ヘキサフラート、ノナフラート、およびトレシラート）、およびアリールスルホナート（例えば、トシラート、ブロシラート、クロシラート、およびノシラート）を含む。他の脱離基は、カルボナート、ハライドイオン、カルボキシラートアニオン、フェノラートイオン、およびアルコキシドを含む。ＮＨ２－およびＯＨ－などのいくつかのより強い塩基は、酸での処理によってより優れた脱離基にすることができる。一般的な離電子性脱離基は、プロトン、ＣＯ２、および金属を含む。
「反対の鏡像異性体」は、参照分子と重ね合わせることができない鏡像である分子を指し、それは参照分子の立体中心の全てを反転することによって得ることができる。例えば、参照分子がＳの絶対立体配置を有する場合、反対の鏡像異性体はＲの絶対立体配置を有する。同様に、参照分子がＳ，Ｓの絶対立体配置を有する場合、反対の鏡像異性体は、Ｒ，Ｒの立体化学的配置を有する、などである。
所与の立体化学的配置を有する化合物の「立体異性体（単数）」および「立体異性体（複数）」は、化合物の反対の鏡像異性体および任意のジアステレオ異性体（化合物の幾何異性体（Ｚ／Ｅ）を含む）を指す。例えば、化合物がＳ，Ｒ，Ｚ立体化学的配置を有する場合、その立体異性体は、Ｒ，Ｓ，Ｚ配置を有するその反対の鏡像異性体、ならびにＳ，Ｓ，Ｚ配置、Ｒ，Ｒ，Ｚ配置、Ｓ，Ｒ，Ｅ配置、Ｒ，Ｓ，Ｅ配置、Ｓ，Ｓ，Ｅ配置、およびＲ，Ｒ，Ｅ配置を有するそのジアステレオマーを含むであろう。化合物の立体化学的配置が特定されない場合、「立体異性体」は、化合物の可能な立体化学的配置のいずれか１つを指す。
「実質的に純粋な立体異性体」およびその異形は、特定の立体化学的配置を有する化合物を含む試料であって、前述の試料を少なくとも約９５％含むものを指す。
「純粋な立体異性体」およびその異形は、特定の立体化学的配置を有する化合物を含む試料であって、前述の試料を少なくとも約９９．５％含むものを指す。
「被験体」は、ヒトを含む哺乳動物を指す。
「薬学的に許容され得る」物質は、被験体への投与に適切な物質を指す。
「処置すること」は、かかる用語が適用される疾患、障害、もしくは容態の進行を逆行させる、緩和する、抑制すること、または疾患、障害、もしくは容態を防止すること、あるいは、かかる疾患、障害、もしくは容態の１つまたは複数の症状の進行を逆行させる、緩和する、抑制すること、またはかかる疾患、障害、もしくは容態の１つまたは複数の症状を防止することを指す。
「処置」は、直前に定義される「処置すること」の行為を指す。
「薬物」、「原薬」、および「医薬品有効成分」などは、治療を必要とする被験体を処置するために使用できる化合物（例えば、下位の化合物および本明細書に具体的に列挙される化合物を含む、式１の化合物）を指す。
薬物の「有効量」、薬物の「治療有効量」などは、被験体を治療するために使用できる薬物の量を指し、とりわけ、被験体の体重および年齢ならびに投与経路に依存し得る。
「賦形剤」は、薬物用の任意の希釈剤またはビヒクルを指す。
「医薬組成物」は、１つまたは複数の原薬と１つまたは複数の賦形剤の組み合わせを指す。
「薬品」、「医薬剤形」、「剤形」、および「最終剤形」などは、処置を必要とする被験体の処置に適切な医薬組成物を指し、一般に、錠剤、カプセル、粉末または顆粒を含むサシェ、液剤または懸濁剤、パッチ、およびフィルム剤などの形態であり得る。
「ＧＰＲ６に関連する容態」または類似の句は、ＧＰＲ６の調整（ＧＰＲ６の拮抗作用または逆アゴニズムを含む）が治療上または予防上の利益をもたらし得る、被験体における疾患、障害、または容態に関する。
以下の略語を本明細書中で使用できる：Ａｃ（アセチル）；ＡＣＮ（アセトニトリル）；ＡＩＢＮ（アゾ－ビス－イソブチロニトリル）；ＡＰＩ（医薬品有効成分）；ａｑ（水性）；ＢＩＮＡＰ（２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル）；Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）；Ｃｂｚ（カルボベンジルオキシ）；ｄｂａ（ジベンジリデンアセトン）；ＤＣＣ（１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド）；ＤＣＥ（１，１－ジクロロエタン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ヒューニッヒ塩基）；ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド）；ＤＭＡＰ（４－ジメチルアミノピリジン）；ＤＭＥ（１，２－ジメトキシエタン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ｄｐｐｆ（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）；ＤＴＴ（ジチオトレイトール）；ＥＣ５０（最大応答の半分での有効濃度）；ＥＤＡエトキシル化ドデシルアルコール、Ｂｒｊ（登録商標）３５）；ＥＤＣ（Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド）；ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）；ｅｅ（鏡像体過剰率）；ｅｑ（当量）；Ｅｔ（エチル）；Ｅｔ３Ｎ（トリエチル－アミン）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ＨＡＴＵ（２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ））；ＨＥＰＥＳ（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－エタンスルホン酸）；ＡｃＯＨ（酢酸）；ＨＯＢｔ（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－オール）；ＩＣ５０（５０％阻害での濃度）；ＩＰＡ（イソプロパノール）；ＩＰＡｃ（酢酸イソプロピル）；ＩＰＥ（イソプロピルエーテル）；ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）；ＬｉＨＭＤＳ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）；ｍＣＰＢＡ（ｍ－クロロ過安息香酸）；Ｍｅ（メチル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル）；ｍｐ（融点）；ＮａＯｔ－Ｂｕ（ナトリウムターシャリーブトキシド）；ＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン）；ＮＭＰ（Ｎ－メチル－ピロリドン）；ＯＴｆ（トリフラート）；ＰＥ（石油エーテル）；Ｐｈ（フェニル）；ｐＥＣ５０（－ｌｏｇ１０（ＥＣ５０）、ここで、ＥＣ５０は、モル（Ｍ）単位で与えられる）；ｐＩＣ５０（－ｌｏｇ１０（ＩＣ５０）、ここで、ＩＣ５０は、モル（Ｍ）単位で与えられる）；Ｐｒ（プロピル）；ｃ－Ｐｒ（シクロプロピル）、ｉ－Ｐｒ（イソプロピル）；ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）；ＲＴ（室温、およそ２０℃～２５℃）；Ｔ３Ｐ（２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド）；ＴＣＥＰ（ｔｒｉｓ（２－カルボキシエチル）ホスフィン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＦＡＡ（２，２，２－トリフルオロ酢酸無水物）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＴＭＥＤＡ（Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２－テトラメチルエタン－１，２－ジアミン）；ＴＭＳ（トリメチルシリル）；およびトリス緩衝液（２－アミノ－２－ヒドロキシメチル－プロパン－１，３－ジオール緩衝液）。
以下に記載のように、本開示は、式１の化合物およびその薬学的に許容され得る塩に関する。本開示はまた、式１の化合物を調製するための材料および方法、それらを含む医薬組成物、ならびにＣＮＳの疾患、障害、または容態（パーキンソン病を含む）、およびＧＰＲ６に関連する他の疾患、障害、または容態の処置のための式１の化合物およびその薬学的に許容され得る塩（任意選択的に、他の薬理学的に活性な薬剤との組み合わせ）の使用に関する。
式１の化合物は、以下の化合物を含む：（１）：
Ｘ１は、ＮおよびＣＲ１から選択され、
Ｘ２は、ＮおよびＣＲ２から選択され、
Ｘ３は、ＮおよびＣＲ３から選択され、
ただし、
（ａ）Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の２つしかＮであることはできず、
（ｂ）Ｘ１がＣＲ１であり、Ｘ２がＣＲ２であり、Ｘ３がＣＲ３であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が各々水素である場合、ＺはＣＨでなければならず、Ｒ５は２－フェニルチアゾール－４－イルであることはできず、
（ｃ）Ｘ１がＣＲ１であり、Ｘ２がＣＲ２であり、Ｘ３がＣＲ３であり、Ｒ１およびＲ３が各々水素である場合、Ｒ２はＣｌであることはできず、
（ｄ）Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＲ２であり、Ｘ３がＣＲ３であり、Ｒ２およびＲ３が各々水素である場合、Ｒ５はベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルであることはできず；
Ｘ９は、ＮおよびＣＲ９から選択され、
Ｘ１２は、ＮおよびＣＲ１２から選択され、ここで、Ｘ９およびＸ１２の１つしかＮではなく；
Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、およびＣ（Ｒ６）Ｒ７から選択され；
Ｚは、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｒ１およびＲ３は、水素、シアノ、Ｃ１～６アルキル、－（ＣＨ２）ｍＯＲａ、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（ＣＨ２）ｍＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲｂ、－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒａ、－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、－（ＣＨ２）ｍＳＲａ、－（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）Ｒｃ、－（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２Ｒｃ、および－（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂから各々独立して選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは、水素およびＣ１～４アルキルから各々独立して選択され、Ｒｃは、Ｃ１～４アルキルおよびＣ２～６ヘテロシクリルから選択され、ｍは、０、１、２、３、および４から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロ、シアノ、１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＯＲｄ、－（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｄ）Ｒｅ、－（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＨＲｅ、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒｄ、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、－（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｄ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、－（ＣＨ２）ｎＳＲｄ、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒｆ、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒｆ、および－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅから選択され、ここで、ＲｄおよびＲｅは、水素、Ｃ１～４アルキル、およびＣ２～６ヘテロシクリルから各々独立して選択され、Ｒｆは、Ｃ１～４アルキルおよびＣ２～６ヘテロシクリルから選択され、ｎは、０、１、２、３、および４から選択され、ただし、Ｒ２がハロである場合、Ｒ１およびＲ３のうちの１つしか水素ではなく；
Ｒ４は、水素およびＣ１～４アルキルから選択され；
Ｒ５は、フェニルおよびＣ１～９ヘテロアリールから選択され、ここで、フェニルは、以下から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され：
（ａ）１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノ；
（ｂ）ハロ、ヒドロキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、およびＣ２～６ヘテロシクリル；
（ｃ）以下で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル：
（ｉ）ハロ、オキソ、Ｃ１～４アルコキシ、および１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノから独立して選択される１～３個の置換基；または
（ｉｉ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換されたフェニルおよびピリジニルから選択される置換基；
（ｄ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルコキシ；および
（ｅ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたフェニル；
ここで、Ｃ１～９ヘテロアリールは、以下から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され：
（ａ）１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノ；
（ｂ）ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ３～６シクロアルキル、およびＣ２～６ヘテロシクリル；
（ｃ）以下で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル：
（ｉ）ハロ、オキソ、Ｃ１～４アルコキシ、および１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノから独立して選択される１～３個の置換基；または
（ｉｉ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換されたフェニルおよびピリジニルから選択される置換基；
（ｄ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルコキシ；および
（ｅ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたフェニル；
Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロ、Ｃ１～４アルキル、およびＣ１～４アルコキシから各々独立して選択されるか、あるいは、これらが付着される炭素原子と一緒にカルボニルを形成し；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、水素、ハロ、シアノ、１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、および１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルコキシから各々独立して選択され；
ここで、前述のヘテロアリール部分およびヘテロシクリル部分の各々は、環員として１～３個のヘテロ原子を独立して有し、前述のヘテロ原子の各々は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される。
実施例中の特定の化合物に加えて、式１の化合物は、以下の化合物を含む：
（２）Ｘ１はＣＲ１であり、Ｘ２はＣＲ２であり、Ｘ３はＣＲ３であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも１つは水素ではなく；
（３）Ｘ１はＣＲ１であり、Ｘ２はＣＲ２であり、Ｘ３はＮであり；
（４）Ｘ１はＣＲ１であり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＣＲ３であり；
（５）Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＲ２であり、Ｘ３はＣＲ３であり；または
（６）Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＲ２であり、Ｘ３はＮである。
前述の段落中の実施形態（１）～（４）の１つに加えて、またはその代わりとして、式１の化合物は、以下の化合物を含む：
（７）Ｒ１は、水素、シアノ、Ｃ１～６アルキル、－（ＣＨ２）ｍＯＲａ、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、および－（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは、水素およびＣ１～４アルキルから各々独立して選択され、Ｒｃは、Ｃ１～４アルキルおよびＣ２～６ヘテロシクリルから選択され、ｍは、０および１から選択され；
（８）Ｒ１は、水素、シアノ、Ｃ１～６アルキル、－（ＣＨ２）ｍＯＲａ、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、および－（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは、水素およびＣ１～４アルキルから各々独立して選択され、Ｒｃは、Ｃ１～４アルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから選択され、ｍは、０および１から選択され、ここで、Ｃ３～５ヘテロシクリル部分は単環であり、１個または２個の環員がヘテロ原子である５個または６個の環員を有し、前述のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択され；
（９）Ｒ１は、水素、シアノ、Ｃ１～６アルキル、－（ＣＨ２）ｍＯＲａ、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、および－（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは、水素およびＣ１～４アルキルから各々独立して選択され、Ｒｃは、Ｃ１～４アルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから選択され、ｍは、０および１から選択され、ここで、Ｃ３～５ヘテロシクリル部分は単環であり、１個または２個の環員がヘテロ原子である５個または６個の環員を有し、前述のヘテロ原子の１つはＮであり、存在する場合、他のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択され；
（１０）Ｒ１は、水素、シアノ、Ｃ１～６アルキル、－（ＣＨ２）ｍＯＲａ、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、および－（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは、水素およびＣ１～４アルキルから各々独立して選択され、Ｒｃは、Ｃ１～４アルキルおよびモルホリニルから選択され、ｍは、０および１から選択され；
（１１）Ｒ１は、水素、シアノ、Ｃ１～４アルキル、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－ＳＯ２ＣＨ３、およびモルホリン－４－イルスルホニルから選択され；
（１２）Ｒ１は、水素、シアノ、およびＣ１～４アルキルから選択され；または
（１３）Ｒ１は水素である。
前述の段落中の実施形態（１）～（３）、（５）、および（６）の１つに加えて、またはその代わりとして、式１の化合物は、以下の化合物を含む：
（１４）Ｒ２は、水素、シアノ、１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＯＲｄ、－（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｄ）Ｒｅ、－（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＨＲｅ、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒｄ、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、－（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｄ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、－（ＣＨ２）ｎＳＲｄ、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒｆ、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒｆ、および－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅから選択され、ここで、ＲｄおよびＲｅは、水素、Ｃ１～４アルキル、およびＣ２～６ヘテロシクリルから各々独立して選択され、Ｒｆは、Ｃ１～４アルキルおよびＣ２～６ヘテロシクリルから選択され、ｎは、０、１、２、３、および４から選択され；
（１５）Ｒ２は、水素、ハロ、シアノ、１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＯＲｄ、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、および－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒｆから選択され、ここで、ＲｄおよびＲｅは、水素、Ｃ１～４アルキル、およびＣ２～６ヘテロシクリルから各々独立して選択され、ＲｆはＣ１～４アルキルであり、ｎは、０および１から選択され；
（１６）Ｒ２は、水素、ハロ、シアノ、１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＯＲｄ、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、および－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒｆから選択され、ここで、ＲｄおよびＲｅは、水素、Ｃ１～４アルキル、およびＣ３～５ヘテロシクリルから各々独立して選択され、ＲｆはＣ１～４アルキルであり、ｎは、０および１から選択され、ここで、Ｃ３～５ヘテロシクリル部分は単環であり、１個または２個の環員がヘテロ原子である５個または６個の環員を有し、前述のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択され；
（１７）Ｒ２は、水素、ハロ、シアノ、１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＯＲｄ、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、および－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒｆから選択され、ここで、ＲｄおよびＲｅは、水素、Ｃ１～４アルキル、およびＣ３～５ヘテロシクリルから各々独立して選択され、ＲｆはＣ１～４アルキルであり、ｎは、０および１から選択され、ここで、Ｃ３～５ヘテロシクリル部分は単環であり、１個または２個の環員がヘテロ原子である５個または６個の環員を有し、前述のヘテロ原子の１つはＯであり、存在する場合、他のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択され；
（１８）Ｒ２は、水素、ハロ、シアノ、１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＯＲｄ、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、および－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒｆから選択され、ここで、ＲｄおよびＲｅは、水素、Ｃ１～４アルキル、およびテトラヒドロフランから各々独立して選択され、ＲｆはＣ１～４アルキルであり、ｎは、０および１から選択され；
（１９）Ｒ２は、水素、ハロ、シアノ、１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～４アルキル、－ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－ＳＯ２ＣＨ３、およびＮ－（テトラヒドロフラニル）カルバモイルから選択され；
（２０）Ｒ２は、水素、シアノ、Ｃ１～４アルキル、－ＯＣＨ３、および－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から選択され；
（２１）Ｒ２は、水素、Ｃ１～４アルキル、および－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であり；
（２２）Ｒ２は水素であり；
（２３）Ｒ２はＣ１～４アルキルであり；
（２４）Ｒ２はメチルであり；または
（２５）Ｒ２は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。
前述の段落中の実施形態（１）、（２）、（４）、および（５）の１つに加えて、またはその代わりとして、式１の化合物は、以下の化合物を含む：
（２６）Ｒ３は、水素、シアノ、Ｃ１～６アルキル、－（ＣＨ２）ｍＯＲａ、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、および－（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは、水素およびＣ１～４アルキルから各々独立して選択され、Ｒｃは、Ｃ１～４アルキルおよびＣ２～６ヘテロシクリルから選択され、ｍは、０および１から選択され；
（２７）Ｒ３は、水素、シアノ、Ｃ１～６アルキル、－（ＣＨ２）ｍＯＲａ、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、および－（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは、水素およびＣ１～４アルキルから各々独立して選択され、Ｒｃは、Ｃ１～４アルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから選択され、ｍは、０および１から選択され、ここで、Ｃ３～５ヘテロシクリル部分は単環であり、１個または２個の環員がヘテロ原子である５個または６個の環員を有し、前述のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択され；
（２８）Ｒ３は、水素、シアノ、Ｃ１～６アルキル、－（ＣＨ２）ｍＯＲａ、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、および－（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは、水素およびＣ１～４アルキルから各々独立して選択され、Ｒｃは、Ｃ１～４アルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから選択され、ｍは、０および１から選択され、ここで、Ｃ３～５ヘテロシクリル部分は単環であり、１個または２個の環員がヘテロ原子である５個または６個の環員を有し、前述のヘテロ原子の１つはＮであり、存在する場合、他のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択され；
（２９）Ｒ３は、水素、シアノ、Ｃ１～６アルキル、－（ＣＨ２）ｍＯＲａ、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、および－（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは、水素およびＣ１～４アルキルから各々独立して選択され、Ｒｃは、Ｃ１～４アルキルおよびモルホリニルから選択され、ｍは、０および１から選択され；
（３０）Ｒ３は、水素、シアノ、Ｃ１～４アルキル、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－ＳＯ２ＣＨ３、およびモルホリン－４－イルスルホニルから選択され；
（３１）Ｒ３は、水素、シアノ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、および－ＳＯ２ＣＨ３から選択され；
（３２）Ｒ３は、水素、シアノ、および－ＳＯ２ＣＨ３であり；
（３３）Ｒ３は水素であり；または
（３４）Ｒ３は－ＳＯ２ＣＨ３である。
前述の段落中の実施形態（１）～（３４）の１つに加えて、またはその代わりとして、式１の化合物は、以下の化合物を含む：
（３５）Ｒ５は、以下から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されたフェニルから選択される：
（ａ）１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノ；
（ｂ）ハロ、ヒドロキシ、Ｃ２～６ヘテロシクリル、およびフェニル；ならびに
（ｃ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換されたＣ１～６アルキルおよびＣ１～６アルコキシ；
（３６）Ｒ５は、以下から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されたフェニルから選択される：
（ａ）１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノ；
（ｂ）ハロ、ヒドロキシ、Ｃ３～５ヘテロシクリル、およびフェニル；ならびに
（ｃ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換されたＣ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシ；
ここで、Ｃ３～５ヘテロシクリル部分は単環であり、１個または２個の環員がヘテロ原子である５個または６個の環員を有し、前述のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される；
（３７）Ｒ５は、以下から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されたフェニルから選択される：
（ａ）１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノ；
（ｂ）ハロ、ヒドロキシ、Ｃ３～５ヘテロシクリル、およびフェニル；ならびに
（ｃ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換されたＣ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシ；
ここで、Ｃ３～５ヘテロシクリル部分は単環であり、１個または２個の環員がヘテロ原子である５個または６個の環員を有し、前述のヘテロ原子の１つはＮであり、存在する場合、他のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される；
（３８）Ｒ５は、以下から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されたフェニルから選択される：
（ａ）１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノ；
（ｂ）ハロ、ヒドロキシ、モルホリニル、およびフェニル；ならびに
（ｃ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換されたＣ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシ；
（３９）Ｒ５は、以下から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されたフェニルから選択される：
（ａ）１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノ；
（ｂ）ハロおよびヒドロキシ；ならびに
（ｃ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換されたＣ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシ；または
（４０）Ｒ５は、以下から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されたフェニルから選択される：
（ａ）１個または２個のメチルで任意選択的に置換されたアミノ；
（ｂ）ハロおよびヒドロキシ；ならびに
（ｃ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換されたメチルおよびメトキシ。
前述の段落中の実施形態（１）～（３４）の１つに加えて、またはその代わりとして、式１の化合物は、以下の化合物を含む：
（４１）Ｒ５は、以下から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されたＣ１～９ヘテロアリールである：
（ａ）１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノ；
（ｂ）ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ３～６シクロアルキル、およびＣ２～６ヘテロシクリル；
（ｃ）以下で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル：
（ｉ）ハロ、オキソ、Ｃ１～４アルコキシ、および１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノから独立して選択される１～３個の置換基；または
（ｉｉ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換されたフェニルおよびピリジニルから選択される置換基；
（ｄ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルコキシ；および
（ｅ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたフェニル；
（４２）Ｒ５は、以下から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されたＣ１～９ヘテロアリールである：
（ａ）１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノ；
（ｂ）ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ３～６シクロアルキル、およびＣ２～６ヘテロシクリル；
（ｃ）以下で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル：
（ｉ）ハロ、オキソ、Ｃ１～４アルコキシ、および１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノから独立して選択される１～３個の置換基；または
（ｉｉ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換されたフェニルおよびピリジニルから選択される置換基；
（ｄ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルコキシ；および
（ｅ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたフェニル；
ここで、前述のＣ１～９ヘテロアリール部分は単環または二環であり、１～４個の環員がヘテロ原子である５～１０個の環員を有し、前述のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される；
（４３）Ｒ５は、以下から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されたＣ２～５ヘテロアリールである：
（ａ）１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノ；
（ｂ）ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ３～６シクロアルキル、およびＣ２～６ヘテロシクリル；
（ｃ）以下で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル：
（ｉ）ハロ、オキソ、Ｃ１～４アルコキシ、および１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノから独立して選択される１～３個の置換基；または
（ｉｉ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換されたフェニルおよびピリジニルから選択される置換基；
（ｄ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルコキシ；および
（ｅ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたフェニル；
ここで、前述のＣ２～５ヘテロアリール部分は単環であり、１～３個の環員がヘテロ原子である５個または６個の環員を有し、前述のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される；
（４４）Ｒ５は、以下から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されたＣ２～５ヘテロアリールである：
（ａ）１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノ；
（ｂ）ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ３～６シクロアルキル、およびＣ２～６ヘテロシクリル；
（ｃ）以下で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル：
（ｉ）ハロ、オキソ、Ｃ１～４アルコキシ、および１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノから独立して選択される１～３個の置換基；または
（ｉｉ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換されたフェニルおよびピリジニルから選択される置換基；
（ｄ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルコキシ；および
（ｅ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたフェニル；
ここで、前述のＣ２～５ヘテロアリール部分は単環であり、１～３個の環員がヘテロ原子である環員を有し、前述のヘテロ原子は各々がＮである；
（４５）Ｒ５は、以下から独立して選択される１～３個の置換基で各々が任意選択的に置換されたピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択されるＣ１～９ヘテロアリールである：
（ａ）１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノ；
（ｂ）ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ３～６シクロアルキル、およびＣ２～６ヘテロシクリル；
（ｃ）以下で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル：
（ｉ）ハロ、オキソ、Ｃ１～４アルコキシ、および１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノから独立して選択される１～３個の置換基；または
（ｉｉ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換されたフェニルおよびピリジニルから選択される置換基；
（ｄ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルコキシ；および
（ｅ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたフェニル；
（４６）Ｒ５は、以下から独立して選択される１～３個の置換基で各々が任意選択的に置換されたチエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択されるＣ１～９ヘテロアリールである：
（ａ）１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノ；
（ｂ）ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ３～６シクロアルキル、およびＣ２～６ヘテロシクリル；
（ｃ）以下で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル：
（ｉ）ハロ、オキソ、Ｃ１～４アルコキシ、および１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノから独立して選択される１～３個の置換基；または
（ｉｉ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換されたフェニルおよびピリジニルから選択される置換基；
（ｄ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルコキシ；および
（ｅ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたフェニル；
（４７）Ｒ５は、以下から独立して選択される１～３個の置換基で各々が任意選択的に置換されたピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択されるＣ１～９ヘテロアリールである：
（ａ）１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノ；
（ｂ）ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ３～６シクロアルキル、およびＣ２～６ヘテロシクリル；
（ｃ）以下で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル：
（ｉ）ハロ、オキソ、Ｃ１～４アルコキシ、および１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノから独立して選択される１～３個の置換基；または
（ｉｉ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換されたフェニルおよびピリジニルから選択される置換基；
（ｄ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルコキシ；および
（ｅ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたフェニル；
（４８）Ｒ５は、以下から独立して選択される１～３個の置換基で各々が任意選択的に置換されたピラゾリルおよびピリジニルから選択されるＣ１～９ヘテロアリールである：
（ａ）１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノ；
（ｂ）ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ３～６シクロアルキル、およびＣ２～６ヘテロシクリル；
（ｃ）以下で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル：
（ｉ）ハロ、オキソ、Ｃ１～４アルコキシ、および１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノから独立して選択される１～３個の置換基；または
（ｉｉ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換されたフェニルおよびピリジニルから選択される置換基；
（ｄ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルコキシ；および
（ｅ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたフェニル；
（４９）Ｒ５は、以下から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されたピリジニルであるＣ１～９ヘテロアリールである：
（ａ）１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノ；
（ｂ）ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ３～６シクロアルキル、およびＣ２～６ヘテロシクリル；
（ｃ）以下で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル：
（ｉ）ハロ、オキソ、Ｃ１～４アルコキシ、および１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノから独立して選択される１～３個の置換基；または
（ｉｉ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換されたフェニルおよびピリジニルから選択される置換基；
（ｄ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルコキシ；および
（ｅ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたフェニル；
（５０）Ｒ５は、以下から独立して選択される１～３個の置換基で各々が任意選択的に置換されたピリジン－２－イルおよびピリジン－３－イルから選択されるＣ１～９ヘテロアリールである：
（ａ）１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノ；
（ｂ）ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ３～６シクロアルキル、およびＣ２～６ヘテロシクリル；
（ｃ）以下で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル：
（ｉ）ハロ、オキソ、Ｃ１～４アルコキシ、および１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノから独立して選択される１～３個の置換基；または
（ｉｉ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換されたフェニルおよびピリジニルから選択される置換基；
（ｄ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルコキシ；および
（ｅ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたフェニル；
（５１）Ｒ５は、以下から独立して選択される１個または２個の置換基で各々が任意選択的に置換された２－（Ｃ１～６アルコキシ）ピリジン－３－イルおよび４－（Ｃ１～６アルコキシ）ピリジン－３－イルから選択されるＣ１～９ヘテロアリールである：
（ａ）１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノ；
（ｂ）ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ３～６シクロアルキル、およびＣ２～６ヘテロシクリル；
（ｃ）以下で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル：
（ｉ）ハロ、オキソ、Ｃ１～４アルコキシ、および１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノから独立して選択される１～３個の置換基；または
（ｉｉ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換されたフェニルおよびピリジニルから選択される置換基；
（ｄ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルコキシ；および
（ｅ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたフェニル；
（５２）Ｒ５は、以下から独立して選択される１個または２個の置換基で各々が任意選択的に置換された２－メトキシピリジン－３－イルおよび４－メトキシピリジン－３－イルから選択されるＣ１～９ヘテロアリールである：
（ａ）１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノ；
（ｂ）ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ３～６シクロアルキル、およびＣ２～６ヘテロシクリル；
（ｃ）以下で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル：
（ｉ）ハロ、オキソ、Ｃ１～４アルコキシ、および１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノから独立して選択される１～３個の置換基；または
（ｉｉ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換されたフェニルおよびピリジニルから選択される置換基；
（ｄ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルコキシ；および
（ｅ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたフェニル；
（５３）Ｒ５は、以下から独立して選択される１個または３個の置換基で任意選択的に置換されたピリジン－２－イルであるＣ１～９ヘテロアリールである：
（ａ）１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノ；
（ｂ）ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ３～６シクロアルキル、およびＣ２～６ヘテロシクリル；
（ｃ）以下で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル：
（ｉ）ハロ、オキソ、Ｃ１～４アルコキシ、および１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノから独立して選択される１～３個の置換基；または
（ｉｉ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換されたフェニルおよびピリジニルから選択される置換基；
（ｄ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルコキシ；および
（ｅ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたフェニル；
（５４）Ｒ５は、以下から独立して選択される１個または２個の置換基で任意選択的に置換された２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イルであるＣ１～９ヘテロアリールである：
（ａ）１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノ；
（ｂ）ハロ、ヒドロキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、およびＣ２～６ヘテロシクリル；
（ｃ）以下で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル：
（ｉ）ハロ、オキソ、Ｃ１～４アルコキシ、および１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノから独立して選択される１～３個の置換基；または
（ｉｉ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換されたフェニルおよびピリジニルから選択される置換基；
（ｄ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルコキシ；および
（ｅ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたフェニル；
（５５）Ｒ５は、以下から選択される基で任意選択的に置換されたＮ－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イルであるＣ１～９ヘテロアリールである：
（ａ）１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノ；
（ｂ）ハロ、ヒドロキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、およびＣ２～６ヘテロシクリル；
（ｃ）以下で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル：
（ｉ）ハロ、オキソ、Ｃ１～４アルコキシ、および１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノから独立して選択される１～３個の置換基；または
（ｉｉ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換されたフェニルおよびピリジニルから選択される置換基；
（ｄ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルコキシ；および
（ｅ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたフェニル；
（５６）Ｒ５は、以下から独立して選択される１～３個の置換基に任意選択的に置換されたピラゾリルであるＣ１～９ヘテロアリールである：
（ａ）１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノ；
（ｂ）ハロ、ヒドロキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、およびＣ２～６ヘテロシクリル；
（ｃ）以下で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル：
（ｉ）ハロ、オキソ、Ｃ１～４アルコキシ、および１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノから独立して選択される１～３個の置換基；または
（ｉｉ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換されたフェニルおよびピリジニルから選択される置換基；
（ｄ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルコキシ；および
（ｅ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたフェニル；
（５７）Ｒ５は、以下から独立して選択される１個または２個の置換基で各々が任意選択的に置換された３－（Ｃ１～６アルコキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－イルおよび５－（Ｃ１～６アルコキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－イルから選択されるＣ１～９ヘテロアリールである：
（ａ）１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノ；
（ｂ）ハロ、ヒドロキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、およびＣ２～６ヘテロシクリル；
（ｃ）以下で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル：
（ｉ）ハロ、オキソ、Ｃ１～４アルコキシ、および１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノから独立して選択される１～３個の置換基；または
（ｉｉ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換されたフェニルおよびピリジニルから選択される置換基；
（ｄ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルコキシ；および
（ｅ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたフェニル；
（５８）Ｒ５は、以下から選択される置換基で各々が任意選択的に置換された３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イルおよび５－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イルから選択されるＣ１～９ヘテロアリールである：
（ａ）１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノ；
（ｂ）ハロ、ヒドロキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、およびＣ２～６ヘテロシクリル；
（ｃ）以下で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル：
（ｉ）ハロ、オキソ、Ｃ１～４アルコキシ、および１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノから独立して選択される１～３個の置換基；または
（ｉｉ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換されたフェニルおよびピリジニルから選択される置換基；
（ｄ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルコキシ；および
（ｅ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたフェニル；または
（５９）Ｒ５は、以下から独立して選択される１個または２個の置換基で各々が任意選択的に置換された２，３－ジヒドロベンゾフラニル、２－オキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロキノリニル、４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジニル、５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピニル、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾリル、５－オキソ－５Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジニル、およびピロロ［１，２－ｃ］ピリミジニルから選択されるＣ１～９ヘテロアリールである：
（ａ）１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノ；
（ｂ）ハロ、ヒドロキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、およびＣ２～６ヘテロシクリル；
（ｃ）以下で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル：
（ｉ）ハロ、オキソ、Ｃ１～４アルコキシ、および１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノから独立して選択される１～３個の置換基；または
（ｉｉ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換されたフェニルおよびピリジニルから選択される置換基；
（ｄ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルコキシ；および
（ｅ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたフェニル。
前述の段落中の実施形態（４１）～（５９）の１つに加えて、またはその代わりとして、式１の化合物は、以下の化合物を含む：
（６０）Ｒ５ヘテロアリール部分上の任意選択的な置換基の各々は、以下の：
（ａ）１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノ；
（ｂ）ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ３～６シクロアルキル、およびＣ２～６ヘテロシクリル；
（ｃ）以下で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル：
（ｉ）ハロ、オキソ、Ｃ１～４アルコキシ、および１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノから独立して選択される１～３個の置換基；または
（ｉｉ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換されたフェニルおよびピリジニルから選択される置換基；
（ｄ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルコキシ；および
（ｅ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたフェニル
から独立して選択され、
ここで、Ｃ３～５ヘテロシクリル部分は単環であり、１個または２個の環員がヘテロ原子である５個または６個の環員を有し、前述のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択され；
（６１）Ｒ５ヘテロアリール部分上の任意選択的な置換基の各々は、以下の：
（ａ）１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノ；
（ｂ）ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ３～６シクロアルキル、およびＣ２～６ヘテロシクリル；
（ｃ）以下で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル：
（ｉ）ハロ、オキソ、Ｃ１～４アルコキシ、および１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノから独立して選択される１～３個の置換基；または
（ｉｉ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換されたフェニルおよびピリジニルから選択される置換基；
（ｄ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルコキシ；および
（ｅ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたフェニル
から独立して選択され、
ここで、Ｃ３～５ヘテロシクリル部分は単環であり、１個または２個の環員がヘテロ原子である５個または６個の環員を有し、前述のヘテロ原子の１つはＮであり、存在する場合、他のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択され；
（６２）Ｒ５ヘテロアリール部分上の任意選択的な置換基の各々は、以下の：
（ａ）１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノ；
（ｂ）ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ３～６シクロアルキル、およびモルホリニル；
（ｃ）以下で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル：
（ｉ）ハロ、オキソ、Ｃ１～４アルコキシ、および１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノから独立して選択される１～３個の置換基；または
（ｉｉ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換されたフェニルおよびピリジニルから選択される置換基；
（ｄ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルコキシ；および
（ｅ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたフェニル
から独立して選択され；または
（６３）Ｒ５ヘテロアリール部分上の任意選択的な置換基の各々は、以下の：
（ａ）ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ３～６シクロアルキル、モルホリニル、およびフェニル；
（ｂ）以下で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル：
（ｉ）ハロ、オキソ、Ｃ１～４アルコキシ、および１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノから独立して選択される１～３個の置換基；または
（ｉｉ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換されたフェニルおよびピリジニルから選択される置換基；および
（ｃ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルコキシ
から独立して選択される。
前述の段落中の実施形態（１）～（６３）の１つに加えて、またはその代わりとして、式１の化合物は、以下の化合物を含む：
（６４）Ｘ９はＣＲ９であり、Ｘ１２はＣＲ１２であり；
（６５）Ｘ９はＣＲ９であり、Ｘ１２はＮであり；または
（６６）Ｘ９はＮであり、Ｘ１２はＣＲ１２である。
前述の段落中の実施形態（６４）～（６６）の１つに加えて、またはその代わりとして、式１の化合物は、以下の化合物を含む：
（６７）Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、水素、ハロ、シアノ、１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～４アルキル、および１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～４アルコキシから各々独立して選択され；
（６８）Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、水素、ハロ、シアノ、１～３個のフルオロで任意選択的に置換されたメチル、および１～３個のフルオロで任意選択的に置換されたメトキシから各々独立して選択され；
（６９）Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、１～３個のフルオロで任意選択的に置換されたメチル、および１～３個のフルオロで任意選択的に置換されたメトキシから各々独立して選択され；または
（７０）Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、および１～３個のフルオロで任意選択的に置換されたメトキシから各々独立して選択される。
前述の段落中の実施形態（１）～（７０）の１つに加えて、またはその代わりとして、式１の化合物は、以下の化合物を含む：
（７１）Ｌは、Ｏ、Ｓ（Ｏ２）、およびＣ（Ｒ６）Ｒ７から選択され；
（７２）Ｌは、ＯおよびＣ（Ｒ６）Ｒ７から選択され；
（７３）ＬはＯであり；または
（７４）ＬはＣ（Ｒ６）Ｒ７である。
前述の段落中の実施形態（１）～（７０）の１つに加えて、またはその代わりとして、式１の化合物は、以下の化合物を含む：
（７５）ＬはＣ（Ｒ６）Ｒ７であり、Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロ、Ｃ１～３アルキル、およびＣ１～３アルコキシから各々独立して選択されるか、これらが付着される炭素原子と一緒にカルボニルを形成し；
（７６）ＬはＣ（Ｒ６）Ｒ７であり、Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロ、メチル、およびメトキシから各々独立して選択されるか、これらが付着される炭素原子と一緒にカルボニルを形成し；または
（７７）ＬはＣ（Ｒ６）Ｒ７であり、Ｒ６およびＲ７は、水素、フルオロ、メチル、およびメトキシから各々独立して選択されるか、これらが付着される炭素原子と一緒にカルボニルを形成する。
前述の段落中の実施形態（１）～（７７）の１つに加えて、またはその代わりとして、式１の化合物は、（７８）ＺがＣＨである化合物を含む。
前述の段落中の実施形態（１）～（７８）の１つに加えて、またはその代わりとして、式１の化合物は、（７９）Ｒ４が水素である化合物を含む。
式１の化合物は、前述の段落中に記載の実施形態（ｉ）～（７９）ならびに上記および実施例中に具体的に列挙した全ての化合物を含み、塩、錯体、溶媒和物、水和物、および液晶として存在し得る。同様に、塩である式１の化合物は、錯体、溶媒和物、水和物、および液晶として存在し得る。
式１の化合物は、薬学的に許容され得る錯体、塩、溶媒和物、および水和物を形成し得る。これらの塩は、酸付加塩（二酸を含む）および塩基塩を含む。薬学的に許容され得る酸付加塩は、無機酸由来の塩（塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、および亜リン酸など）および有機酸（脂肪族のモノ－およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族のスルホン酸など）由来の無毒性塩を含む。かかる塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸、べシル酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、重硫酸塩、硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシラート、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチラート、２－ナプシラート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびキシノホアートを含む。
薬学的に許容され得る塩基塩は、塩基（アルカリ金属カチオンまたはアルカリ土類金属カチオンなどの金属カチオンおよびアミンを含む）由来の塩を含む。適切な金属カチオンの例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、亜鉛、およびアルミニウムを含む。適切なアミンの例は、アルギニン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、グリシン、リジン、Ｎ－メチルグルカミン、オラミン、２－アミノ－２－ヒドロキシメチル－プロパン－１，３－ジオール、およびプロカインを含む。有用な酸付加塩および塩基塩の考察については、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７７）６６：１－１９を参照のこと；Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ、ａｎｄ Ｕｓｅ（２００２）も参照のこと。
薬学的に許容され得る塩を、種々の方法を使用して調製できる。例えば、式１の化合物を適切な酸または塩基と反応させて、所望の塩を得ることができる。あるいは、式１の化合物の前駆体を酸または塩基と反応させて、酸または塩基に不安定な保護基を除去するか、前駆体のラクトン基またはラクタム基を開環できる。さらに、適切な酸もしくは塩基での処理、またはイオン交換樹脂との接触により、式１の化合物の塩を別の塩（または遊離形態）に変換できる。反応後、塩が溶液から沈殿する場合には、濾過により塩を単離でき、または蒸発によって塩を回収できる。塩のイオン化の程度は、完全なイオン化～ほぼ非イオン化で変動し得る。
式１の化合物は、完全な非晶性～完全な結晶性の範囲の固体状態の連続体で存在し得る。用語「非晶性」は、材料が、分子レベルで長期にわたる秩序を欠く状態を指し、温度に応じて、固体または液体の物理的性質を示し得る。典型的には、かかる材料は、特有のＸ線回析パターンを呈さず、固体の特性を呈するが、より正式には液体と説明される。加熱すると、固体特性から液体特性への変化が起こり、これは、典型的には二次の、状態変化（「ガラス転移」）を特徴とする。用語「結晶性」は、材料が、分子レベルで規則正しい秩序のある内部構造を有し、明確なピークを有する特有のＸ線回析パターンを呈する固相を指す。かかる材料はまた、十分に加熱されたときに液体の特性を示すが、固体から液体特性への変化は、典型的には一次の、相変化（「融点」）を特徴とする。
式１の化合物はまた、非溶媒和形態および溶媒和形態で存在し得る。用語「溶媒和物」は、前述の化合物および１つまたは複数の薬学的に許容され得る溶媒分子（例えば、エタノール）を含む分子錯体を表す。用語「水和物」は、溶媒が水である溶媒和物である。薬学的に許容され得る溶媒和物は、溶媒が同位体で置換され得るものを含む（例えば、Ｄ２Ｏ、アセトン－ｄ６、ＤＭＳＯ－ｄ６）。
有機化合物の溶媒和物および水和物について現在認められている分類システムは、隔離部位、チャンネル、および金属イオン配位溶媒和物および水和物を識別するものである。例えば、Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓ（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ ｅｄ．）Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ（１９９５）を参照のこと。隔離部位溶媒和物および水和物は、溶媒（例えば、水）分子が、介在する有機化合物の分子により相互の直接接触から隔離されるものである。チャンネル溶媒和物では、溶媒分子は、これらが他の溶媒分子に隣接している格子チャンネル内に存在する。金属イオン配位溶媒和物では、溶媒分子は、金属イオンに結合される。
溶媒または水が強固に結合される場合、錯体は、湿度と無関係に明確な化学量論を有するであろう。しかし、チャンネル溶媒和物および吸湿性化合物でのように、溶媒または水が弱く結合されるとき、水または溶媒の含有量は、湿度および乾燥条件に依存するであろう。このような場合、典型的には、非化学量論が認められるであろう。
式１の化合物はまた、前述の化合物（薬物）と少なくとも１つの他の成分が化学量論量または非化学量論量で存在する、多成分錯体（塩および溶媒和物以外）としても存在し得る。このタイプの錯体は、クラストレート（薬物ホスト包接錯体）および共結晶を含む。後者は典型的には、非共有結合性相互作用により共に結合される中性分子成分の結晶性錯体と定義されるが、中性分子と塩の錯体であってもよい。共結晶を、融解結晶化により、溶媒からの再結晶化により、または成分を共に物理的に粉砕することにより調製することができる。例えば、Ｏ．Ａｌｍａｒｓｓｏｎ ａｎｄ Ｍ．Ｊ．Ｚａｗｏｒｏｔｋｏ、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（２００４）１７：１８８９－１８９６を参照のこと。多成分錯体の概要については、Ｊ．Ｋ．Ｈａｌｅｂｌｉａｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７５）６４（８）：１２６９－８８を参照のこと。
適切な条件に供された場合、式１の化合物は、中間状態（中間相または液晶）として存在し得る。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（融解物もしくは溶液のいずれか）の間にある。温度変化の結果として生じる液晶性は、「サーモトロピック」と表され、水または別の溶媒などの第２の成分の添加から生じる液晶性は、「リオトロピック」と表される。リオトロピック中間相を形成する可能性を有する化合物は、「両親媒性」と表され、極性イオン性部分（例えば、－ＣＯＯ－Ｎａ＋、－ＣＯＯ－Ｋ＋、－ＳＯ３ －Ｎａ＋）または極性非イオン性部分（－Ｎ－Ｎ＋（ＣＨ３）３など）を有する分子を含む。例えば、Ｎ．Ｈ．Ｈａｒｔｓｈｏｒｎｅ ａｎｄ Ａ．Ｓｔｕａｒｔ、Ｃｒｙｓｔａｌｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ（４ｔｈ ｅｄ、１９７０）を参照のこと。
式１の各化合物は、多形、立体異性体、互変異性体、またはこれらのいくつかの組み合わせとして存在し、同位体で標識され、プロドラッグの投与に起因し、あるいは、投与後に代謝産物代を形成し得る。
「プロドラッグ」は、ｉｎ ｖｉｖｏで代謝されるときに所望の薬理学的活性を有する化合物に変換され得る、薬理学的活性がほとんどまたは全くない化合物を指す。プロドラッグは、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒ，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５）に記載のように、薬理学的に活性な化合物中に存在する適切な官能基を、「前駆体部分」で置換することによって調製され得る。プロドラッグの例は、カルボン酸、ヒドロキシ、またはアミノ官能基をそれぞれ有する、式１の化合物のエステル、エーテル、またはアミド誘導体を含む。プロドラッグについてのさらなる考察については、例えば、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ“Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，”ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ １４（１９７５）およびＥ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ ｅｄ．、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ（１９８７）を参照のこと。
「代謝産物」は、薬理学的に活性な化合物を投与するとｉｎ ｖｉｖｏで形成される化合物を指す。例は、メチル基、アルコキシ基、第３級アミノ基、第２級アミノ基、フェニル基、およびアミド基をそれぞれ有する、式１の化合物のヒドロキシメチル、ヒドロキシ、第２級アミノ、第１級アミノ、フェノール、およびカルボン酸誘導体を含む。
式１の化合物は、１つまたは複数の立体中心、１つまたは複数の二重結合、あるいはその両方の存在に起因する立体異性体として存在し得る。立体異性体は、純粋であっても、実質的に純粋であっても、または混合物であってもよい。かかる立体異性体はまた、酸付加塩または塩基塩から得られてもよく、この場合、例えば、対イオンがＤ－乳酸またはＬ－リシンであるとき、対イオンは光学活性である。
式１の化合物は、互変異性化に起因する異性体である、互変異性体として存在し得る。互変異性は、例えば、イミン－エナミン、ケト－エノール、オキシム－ニトロソ、およびアミド－イミド酸互変異性を含む。
式１の化合物は、１つの種より多い異性を示し得る。
幾何（シス／トランス）異性体は、クロマトグラフィおよび分別結晶などの従来の技術によって分離できる。
特定の立体化学的配置を有する化合物を調製または分離するための従来の技術は、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ化合物（または塩もしくは誘導体のラセミ化合物）の分割を含む。あるいは、ラセミ化合物（またはラセミ前駆体）を、適切な光学活性化合物（例えば、アルコール）と反応させることができ、あるいは、式１の化合物が酸性部分または塩基性部分を含有する場合には、酸または塩基（酒石酸または１－フェニルエチルアミンなど）と反応させることができる。得られたジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィ、分別結晶などにより分離し、適切なジアステレオマーを、必要な立体化学的配置を有する化合物に変換できる。立体異性体の分離技術のさらなる考察については、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）を参照のこと。
式１の化合物は、種々の同位体を有してよく、同位体中で少なくとも１個の原子が、原子番号は同一であるが天然に通常存在する原子質量と異なる原子質量を有する原子により置換される。式１の化合物への包含に適切な同位体は、例えば、水素の同位体（２Ｈおよび３Ｈなど）；炭素の同位体（１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなど）；窒素の同位体（１３Ｎおよび１５Ｎなど）；酸素の同位体（１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなど）；硫黄の同位体（３５Ｓなど）；フッ素の同位体（１８Ｆなど）；塩素の同位体（３６Ｃｌなど）；ヨウ素の同位体（１２３Ｉおよび１２５Ｉなど）を含む。同位体の変化物（例えば、重水素、２Ｈ）の使用は、より高い代謝安定性（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増大または必要投薬量の低減）に起因するいくらかの治療上の利点をもたらし得る。さらに、開示の化合物のいくつかの同位体の変化物は、放射性同位体（例えば、トリチウム、３Ｈ、または１４Ｃ）を組み込むことができ、これは、薬物および／または基質組織分布研究で有用であり得る。陽電子放出同位体（１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなど）との置換は、基質受容体占有率を試験するためのポジトロン断層法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ）（ＰＥＴ）試験において有用であり得る。同位体標識化合物を、非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて、本開示の他所に記載のプロセスと類似のプロセスによって調製することができる。
式１の化合物を、下記の技術を使用して調製することができる。スキームおよび実施例のいくつかは、有機化学分野の当業者に公知である、一般的反応（酸化および還元などを含む）、分離技術（抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィ、濾過、トリチュレーション、および結晶化など）、および解析手順の詳細を省くかもしれない。かかる反応および技術の詳細は、いくつかの文献に見出すことができ、以下のものを含む：Ｒｉｃｈａｒｄ Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（１９９９）およびＭｉｃｈａｅｌ Ｂ．Ｓｍｉｔｈら編纂の叢書であるＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ（１９７４ ｅｔ ｓｅｑ．）。出発物質および試薬を、販売者から得てもよいし、文献に記載の方法を使用して調製してもよい。反応スキームのいくつかは、化学変換に由来する微量の生成物（例えば、エステルの加水分解由来のアルコール、二酸の脱カルボキシル化由来のＣＯ２など）を省くかもしれない。さらに、いくつかの例では、反応中間体を、単離または精製せずに（すなわち、ｉｎ ｓｉｔｕで）次の工程で使用できる。
以下の反応スキームおよび実施例のいくつかにおいて、ある化合物は、保護基を使用して調製でき、これは、そうでなければ反応性である部位での望ましくない化学的反応を防ぐ。保護基を、化合物の溶解度を高めるか、あるいは、物理的性質を改変するために使用することもできる。保護基戦略、保護基を導入および除去するための材料および方法の説明、ならびに、一般的官能基（アミン、カルボン酸、アルコール、ケトン、およびアルデヒドなどを含む）に有用な保護基についての資料については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９９）およびＰ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ（２０００）を参照のこと。
一般に、本明細書全体を通して記載される化学変換を、実質的に化学量論量の反応物を使用して実施できるが、ある反応では過剰量の１つまたは複数の反応物を使用することが有利な場合がある。さらに、本明細書全体を通して開示される反応の多くは、ほぼ室温（ＲＴ）および周囲圧力で実施できるが、反応速度論および収率などに応じて、いくつかの反応は、より高い圧力で実施されるか、またはより高い温度（例えば、還流条件）もしくはより低い温度（例えば、－７８℃～０℃）を使用できる。本開示および特許請求の範囲において、化学量論範囲、温度範囲、ｐＨ範囲などについて述べる場合は必ず、用語「範囲」を明確に用いるか否かにかかわらず、示される終点も含む。
多くの化学変換は、１つまたは複数の適合可能な溶媒も使用でき、これは、反応速度および収率に影響を与え得る。反応物の性質に応じて、１つまたは複数の溶媒は、極性プロトン性溶媒（水を含む）、極性非プロトン性溶媒、非極性溶媒、またはいくつかの組み合わせであり得る。代表的な溶媒は、飽和脂肪族炭化水素（例えば、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、ｎ－オクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン）；芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）；ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素）；脂肪族アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパン－１－オール、プロパン－２－オール、ブタン－１－オール、２－メチル－プロパン－１－オール、ブタン－２－オール、２－メチル－プロパン－２－オール、ペンタン－１－オール、３－メチル－ブタン－１－オール、ヘキサン－１－オール、２－メトキシ－エタノール、２－エトキシ－エタノール、２－ブトキシ－エタノール、２－（２－メトキシ－エトキシ）－エタノール、２－（２－エトキシ－エトキシ）－エタノール、２－（２－ブトキシ－エトキシ）－エタノール）；エーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジ－イソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、１，２－ジメトキシ－エタン、１，２－ジエトキシ－エタン、１－メトキシ－２－（２－メトキシ－エトキシ）－エタン、１－エトキシ－２－（２－エトキシ－エトキシ）－エタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン）；ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン）；エステル（酢酸メチル、酢酸エチル）；窒素含有溶媒（例えば、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、Ｎ－メチル－ピロリドン、ピリジン、キノリン、ニトロベンゼン）；硫黄含有溶媒（例えば、二硫化炭素、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロ－チオフェン－１，１，－ジオキシド）；およびリン含有溶媒（例えば、ヘキサメチルリン酸トリアミド）を含む。
以下のスキームでは、置換基識別名（例えば、Ｌ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３など）は、式１について上に定義される通りである。しかし、前述のように、出発物質および中間体のいくつかは保護基を含んでよく、それらは、最終生成物の前に除去される。このような場合、置換基識別名は、式１で定義した部分および適切な保護基を有する部分を指す。例えば、スキーム中の出発物質および中間体は、潜在的に反応性のアミンを有するＲ５置換基を含んでよい。このような場合、Ｒ５は、例えば、アミンに付着されるＢｏｃ基またはＣｂｚ基を含有するまたは含有しない、部分を含むであろう。
スキームＡは、式１の化合物の一般的な調製方法を示す。この方法にしたがって、芳香族ニトロ化合物（Ａ１、Ｘ４＝フルオロ、クロロ）を、非求核性塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、Ｋ２ＣＯ３）および適合非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＤＭＳＯ、ＡＣＮ）の存在下にて環状アミン（Ａ２）と反応させてオルソ置換芳香族ニトロ中間体（Ａ３）を得る。工程１を、０℃～約８０℃の範囲の温度で行うことができる。中間体Ａ３のニトロ基を、その後に還元して（工程２）芳香族アミン（Ａ４）を得て、これを芳香族（または複素芳香族）カルボン酸誘導体（Ａ５、Ｘ５＝ＯＨ、Ｃｌ）と反応させて（工程３）、カルボキサミド（１）を得る。スキームＡには示していないが、カルボキサミド（１、Ｒ４はＨである）を、強力な非求核性塩基（例えば、ＮａＨ）および適合極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ）の存在下にてハロゲン化アルキル（例えば、Ｒ４Ｉ、Ｒ４＝Ｃ１～４アルキル）と任意選択的に反応させて、Ｎ－アルキルカルボキサミド（Ｒ４がＣ１～４アルキルである場合の式１）を得ることができる。
ニトロ還元（工程２）を、パラジウム触媒（例えば、１０％Ｐｄ／Ｃ）および１つまたは複数の適合極性溶媒（例えば、ＡＣＮ、ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ）の存在下にて室温のＨ２雰囲気下で行うことができる。あるいは、ニトロ中間体Ａ３を、約０℃～室温にて１つまたは複数の適合極性溶媒（例えば、ＡＣＮ、ＭｅＯＨ）中でＮＨ４Ｃｌおよび亜鉛と反応させることができる。
Ｘ５がＯＨである場合、工程３を、非求核性塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ）および１つまたは複数の適合極性溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＴＨＦ）の存在下にて標準的なアミドカップリング剤（ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣ塩酸塩、Ｔ３Ｐ、および２－クロロ－１－メチルピリジン－１－イウムヨージドなど）を使用して行うことができる。アミドカップリングを、室温～約８０℃の範囲の温度で行うことができる。反応促進のためにＨＯＢｔを使用できる。あるいは、芳香族アミン（Ａ４）を、強力な非求核性塩基（ＬｉＨＭＤＳ）の存在下にてＡ５（Ｘ５はＣｌである）と反応させて、式１の化合物を得ることができる。アシル化を、室温以下にて適合非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ）中で行うことができる。
Figure 0007142675000002
スキームＢは、ＬがＯであり、ＺがＣＨであるときの式１の化合物（式１Ａ）の一般的な調製方法を示す。スキームＡと同様に、芳香族ニトロ化合物（Ａ１、Ｘ４＝フルオロ、クロロ）を、非求核性塩基および適合非プロトン性溶媒の存在下で環状アミン（ピペリジン－４－オール、Ｂ１）と反応させて（工程１）、オルソ置換芳香族ニトロ中間体（Ｂ２）を得る。中間体Ｂ２のニトロ基を、次に還元して（工程２）芳香族アミン（Ｂ３）を得て、これを芳香族（例えば、複素芳香族）カルボン酸誘導体（Ａ５、Ｘ５＝ＯＨ、Ｃｌ）と反応させて（工程３）、ヒドロキシピペリジン置換芳香族（例えば、複素芳香族）カルボキサミド（Ｂ４）を得る。スキームＢに示していないが、前述のカルボキサミド（Ｂ４、Ｒ４はＨである）を、ハロゲン化アルキルと任意選択的に反応させて、Ｎ－アルキルカルボキサミド（Ｒ４がＣ１～４アルキルである場合のＢ４）を得ることができる。スキームＢに示すように、カルボキサミドＢ４をアリールアルコール（Ｂ５）と反応させて、式１Ａの化合物を得る。光延反応（工程４）を、ホスフィン（例えば、ＰＰｈ３、Ｐ（ＣＨ３）３）および活性化試薬（例えば、ジエチルアゾジカルボキシラート、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート）、またはホスホランイリド（２－（トリブチルホスホラニリデン）アセトニトリルなど）、および適合溶媒（例えば、ＡＣＮ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、トルエン）の存在下にて約０℃～約１００℃で行う。
スキームＣは、ＬがＣ（Ｒ６）Ｒ７であり、ＺがＮである場合の式１の化合物（式１Ｂ）の一般的な調製方法を示す。スキームＡと同様に、芳香族ニトロ化合物（Ａ１、Ｘ４＝フルオロ、クロロ）を、非求核性塩基および適合非プロトン性溶媒の存在下で環状アミン（Ｃ１）と反応させて（工程１）、オルソ置換芳香族ニトロ中間体（Ｃ２）を得る。保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐ）（Ｘ６＝Ｂｏｃ、Ｃｂｚなど）を、環状アミンＣ１の窒素環原子の１つに付着させる。中間体Ｃ２のニトロ基をその後に還元して（工程２）芳香族アミン（Ｃ３）を得て、これを芳香族（例えば、複素芳香族）カルボン酸誘導体（Ａ５、Ｘ５＝ＯＨ、Ｃｌ）と反応させて（工程３）、保護されたピペラジン置換芳香族カルボキサミド（Ｃ４）を得る。示していないが、前述のカルボキサミド（Ｃ４、Ｒ４はＨである）を、ハロゲン化アルキルと任意選択的に反応させて、Ｎ－アルキルカルボキサミド（Ｒ４がＣ１～４アルキル場合のＣ４）を得ることができる。
Ｘ６の除去後（工程４）、脱保護ピペラジン誘導体（Ｃ５）を、穏やかな還元剤（シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなど）、および適合溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ）の存在下でアリールアルデヒド（Ｃ６、Ｘ７＝Ｃ（Ｏ）Ｈ）と反応させて（工程５）、Ｒ６およびＲ７が共にＨである式１Ｂの化合物を得ることができる。還元的アミノ化を、ＨＯＡｃおよびＭｅＯＨの存在下にて高温（例えば、約５０℃）で５－エチル－２－メチルピリジンボランを使用して行うこともできる。あるいは、前述の脱保護ピペラジン誘導体（Ｃ５）を、アリール酸塩化物（Ｃ６、Ｘ７はＣ（Ｏ）Ｃｌ）である）またはアリールメチルブロミド（Ｃ６、Ｘ７はＣＨ２Ｂｒである）と反応させて、Ｒ６およびＲ７が共にオキソ基を表すか、両方がＨである式１Ｂの化合物を得ることができる。
Figure 0007142675000003
Figure 0007142675000004
スキームＤは、式１の化合物の代替的な調製方法を示す。前述の方法にしたがって、ジハロ芳香族出発物質（Ｄ１、Ｘ８＝クロロ、ブロモ）を、非求核性塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、Ｋ２ＣＯ３）および適合非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＤＭＳＯ、ＡＣＮ）の存在下で環状アミン（Ａ２）と反応させて、アリールハライド中間体（Ｄ２）を得る。工程１を、０℃～約８０℃の範囲の温度で行うことができる。アリールハライド（Ｄ２）を、芳香族（例えば、複素芳香族（ｈｅｔｅｒａｒｏｍａｔｉｃ））アミド（Ｄ３）と反応させて（工程２）、式１の化合物を得る。工程２を、パラジウム触媒の存在下で高温（例えば、還流温度まで）にてリガンド（例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３およびキサントホス）および適合溶媒（例えば、トルエン）を用いて行う。
Figure 0007142675000005
スキームに示す方法を、必要に応じて変更してもよい。例えば、保護基を付加または除去でき、生成物（中間体を含む）を例えば、アルキル化、アシル化、加水分解、酸化、還元、アミド化、スルホン化、およびアルキル化などによってさらに変化させて、所望の最終生成物を得ることができる。さらに、立体異性体の混合物を含む任意の中間体または最終生成物を、キラルカラムクロマトグラフィ（例えば、超臨界流体クロマトグラフィ）または上記の光学的に純粋な試薬を用いる誘導体化によって任意選択的に精製して、所望の立体異性体を得ることができる。
上で列挙した化合物を含む式１の化合物およびその薬学的に許容され得る錯体、塩、溶媒和物、および水和物を、適切な剤形および投与経路を選択するために、それらの生物製剤特性（溶解度およびｐＨ範囲にわたる溶液安定性、および透過性など）について評価すべきである。薬学的用途を意図する化合物は、結晶性または非晶性の製薬として投与でき、例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、蒸発乾燥、マイクロ波乾燥、または高周波乾燥などの方法により、固体プラグ、粉末、またはフィルム剤として得ることができる。
式１の化合物を、単独で、または相互に組み合わせて、あるいは、式１の化合物と異なる１つまたは複数の薬理学的に活性な化合物と組み合わせて投与できる。一般に、１つまたは複数のこれらの化合物を、１つまたは複数の薬学的に許容され得る賦形剤を伴う医薬組成物（製剤）として投与する。賦形剤の選択は、とりわけ、特定の投与様式、溶解度および安定性に及ぼす賦形剤の影響、ならびに剤形の性質に依存する。有用な医薬組成物およびその調製方法は、例えば、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ ｅｄ．、２０００）に見出すことができる。
式１の化合物を、経口投与できる。経口投与は、嚥下を伴ってよく、その場合、化合物は、胃腸管を介して血流に進入する。あるいはまたはさらに、経口投与は、化合物が口腔粘膜を介して血流に進入するような粘膜投与（例えば、口腔、舌下、舌上投与）を伴ってよい。
経口投与に適切な製剤は、固体系、半固体系、および液体系（錠剤；多粒子またはナノ粒子、液体、または粉末を含有する軟質カプセルまたは硬質カプセル；液体を充填できるロゼンジ；咀嚼錠；ゲル；速分散性剤形；フィルム剤；オビュール；スプレー剤；および口内もしくは粘膜付着性パッチ）を含む。液体製剤は、懸濁剤、液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。かかる製剤は、軟質または硬質カプセル（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから製造される）中の充填剤として使用でき典型的には、担体（例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油）および１つまたは複数の乳化剤、懸濁剤、またはその両方を含む。液体製剤を、固体の再構成例えば、サシェから）によって調製することもできる。
式１の化合物を、速溶性、速崩壊性の剤形（Ｌｉａｎｇ ａｎｄ Ｃｈｅｎ、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ（２００１）１１（６）：９８１－９８６に記載の剤形など）で使用することもできる。
剤形が錠剤のものについて、用量に応じて、医薬品有効成分（ＡＰＩ）は、剤形の約１重量％～約８０重量％、より典型的には剤形の約５重量％～約６０重量％を構成してよい。ＡＰＩに加えて、錠剤は、１つまたは複数の崩壊剤、結合剤、希釈剤、界面活性物質、流動促進剤、潤滑剤、抗酸化剤、着色剤、香味物質、防腐剤、および矯味剤を含んでよい。崩壊剤の例は、グリコール酸デンプンナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、Ｃ１～６アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムを含む。一般に、崩壊剤は、剤形の約１重量％～約２５重量％または約５重量％～約２０重量％を占めるであろう。
結合剤を一般に、錠剤製剤に粘着性を付与するために使用する。適切な結合剤は、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然ゴムおよび合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。錠剤は、希釈剤（ラクトース（一水和物、噴霧乾燥した一水和物、無水物）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン、およびリン酸二カルシウム二水和物など）も含んでよい。
錠剤はまた、界面活性剤（ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０など）および流動促進剤（二酸化ケイ素およびタルクなど）も含んでよい。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の約０．２重量％～約５重量％を構成し、流動促進剤は、錠剤の約０．２重量％～約１重量％を構成してよい。
錠剤はまた、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ナトリウムステアリル、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物など）を含んでよい。潤滑剤は、錠剤の約０．２５重量％～約１０重量％または約０．５重量％～約３重量％を構成してよい。
錠剤ブレンドを、直接、またはローラ圧縮により圧縮して、錠剤を形成できる。錠剤ブレンドまたはブレンドの一部をあるいは、湿式造粒、乾式造粒、または溶融造粒、溶融凝固、または押出した後に錠剤化できる。必要に応じて、ブレンドの前に、１つまたは複数の成分を、篩い分けもしくは粉砕またはその両方により、分粒することができる。最終剤形は、１つまたは複数の層を含んでよく、コーティングされていても、コーティングされていなくてもよく、あるいは、カプセル化されていてもよい。例示的な錠剤は、最大で約８０重量％のＡＰＩ、約１０重量％～約９０重量％の結合剤、約０重量％～約８５重量％の希釈剤、約２重量％～約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％～約１０重量％の潤滑剤を含んでよい。ブレンド、顆粒化、粉砕、篩い分け、錠剤成形、コーティングの考察、および別の薬品調製技術の説明については、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ ｅｄ．、２０００）；Ｈ．Ａ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら（ｅｄ．）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、Ｖｏｌ．１－３（２ｄ ｅｄ．、１９９０）；およびＤ．Ｋ．Ｐａｒｉｋｈ＆Ｃ．Ｋ．Ｐａｒｉｋｈ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．８１（１９９７）を参照のこと。
ヒトまたは動物用の消費可能な経口フィルム剤は、柔軟な水溶性もしくは水膨潤性の薄膜剤形であり、これは、速溶性または粘膜付着性であってよい。ＡＰＩに加えて、典型的なフィルム剤は、１つまたは複数のフィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調節剤、および溶媒を含む。他のフィルム成分は、抗酸化剤、着色剤、香味料および香味増強量、防腐剤、唾液分泌刺激剤、冷却剤、共溶媒（油が含まれる）、軟化薬、増量剤、消泡剤、界面活性物質、および矯味剤を含み得る。製剤のいくつかの成分は、１より多い機能を果たすことができる。
投与要件に加えて、フィルム剤中のＡＰＩの量は、その溶解度に依存し得る。水溶性である場合、ＡＰＩは典型的には、フィルム剤中の非溶媒成分（溶質）の約１重量％～約８０重量％またはフィルム剤中の溶質の約２０重量％～約５０重量％を占めるであろう。溶解度が低いＡＰＩは、組成物のより大きな割合、典型的にはフィルム剤中の非溶媒成分の最大で約８８重量％を含み得る。
フィルム形成ポリマーは、天然の多糖、タンパク質、または合成親水コロイドから選択されてよく、典型的には、フィルム剤の約０．０１重量％～約９９重量％または約３０重量％～約８０重量％を占める。
フィルム剤形を典型的には、剥離可能な支持体または紙にコーティングした薄い水性膜を蒸発乾燥させることにより調製し、蒸発乾燥は、乾燥オーブンもしくはトンネル乾燥機中（例えば、コーティング－乾燥複合器中）、凍結乾燥装置中、または真空オーブン中で実施できる。
経口投与に有用な固体製剤は、即時放出製剤および調整放出製剤を含み得る。調整放出処方物は、遅延放出、徐放、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム化放出を含む。適切な調整放出処方物の概要については、米国特許第６，１０６，８６４号を参照のこと。高エネルギー分散ならびに浸透性粒子および被覆粒子などの他の有用な放出技術の詳細については、Ｖｅｒｍａら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ－ｌｉｎｅ（２００１）２５（２）：１－１４を参照のこと。
式１の化合物を、被験体の血流中、筋肉中、または内臓器官中に直接投与することもできる。適切な非経口投与技術は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内、および皮下への投与を含む。適切な非経口投与デバイスは、注射器（マクロニードル注射器を含む）、無針注射器、および注入デバイスを含む。
非経口製剤は典型的には、塩、炭水化物、および緩衝剤（例えば、約ｐＨ３～約ｐＨ９）などの賦形剤を含み得る水溶液である。しかし、いくつかの適用のために、式１の化合物は、滅菌非水溶液として、または無発熱物質の滅菌水などの適切なビヒクルと併せて使用される乾燥形態としてより適切に製剤化できる。滅菌条件下での非経口製剤の調製（例えば、凍結乾燥による）を、標準的な製薬技術を使用して容易に行うことができる。
非経口溶液の調製で使用される化合物の溶解度を、溶解度増強剤の組み込みなどの適切な製剤化技術によって増大させることができる。非経口投与用の製剤を、即時放出または調整放出されるように製剤化できる。調整放出処方物は、遅延放出、徐放、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム化放出を含む。従って、式１の化合物を、活性化合物を調整放出させる埋め込みデポー剤としての投与のための懸濁液、固体、半固体、または揺変性液体として製剤化できる。かかる製剤の例は、薬物コーティングしたステント、ならびに薬物負荷ポリ（ＤＬ－乳酸－コ－グリコール）酸（ＰＧＬＡ）ミクロスフェアを含む半固体および懸濁液を含む。
式１の化合物を、皮膚または粘膜に局所的、皮内、または経皮的に投与することもできる。この目的のための典型的な製剤は、ゲル、ヒドロゲル、ローション、液剤、クリーム、軟膏、散布粉剤、包帯、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ、ウエハ、インプラント、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルジョンが含まれる。リポソームも使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールを含み得る。局所製剤はまた、浸透促進剤を含んでよい。例えば、Ｆｉｎｎｉｎ ａｎｄ Ｍｏｒｇａｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８８（１０）：９５５－９５８（１９９９）を参照のこと。
他の局所投与手段は、エレクトロポレーション、イオン導入法、音波泳動法、ソノフォレーシス、およびマイクロニードルまたは無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）およびＢｉｏｊｅｃｔ（商標））注射による送達を含む。局所投与用の製剤を、上記のように、即時放出または調整放出されるように製剤化できる。
式１の化合物を、鼻腔内に、または吸入により、典型的には乾燥粉末、エアゾールスプレー、または点鼻薬の形態で投与することもできる。吸入器を使用して乾燥粉末を投与でき、乾燥粉末は、ＡＰＩを単独で含むか、ＡＰＩと希釈剤（ラクトースなど）との粉末ブレンド、またはＡＰＩおよびリン脂質（ホスファチジルコリンなど）を含む混合成分粒子を含む。鼻腔内使用のために、粉末は、生体接着剤（例えば、キトサンまたはシクロデキストリンなど）を含んでよい。加圧コンテナ、ポンプ、噴霧器、アトマイザー、またはネブライザーを使用して、ＡＰＩ、ＡＰＩの分散、可溶化、もしくはその放出延長のための１つまたは複数の薬剤（例えば、含水もしくは非含水ＥｔＯＨ）、噴射剤の役割を果たす１つまたは複数の溶媒（例えば、１，１，１，２－テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３－ヘプタフルオロプロパン）、および任意選択的な界面活性剤（トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、またはオリゴ乳酸など）を含む溶液または懸濁液からエアゾールスプレーを生成できる。電気流体力学を用いるアトマイザーを使用して、霧状ミストを生成できる。
乾燥粉末製剤または懸濁液製剤での使用の前に、薬品を通常、吸入による送達に適切な粒径（典型的には、容積に基づいて、粒子の９０％が、５ミクロン未満の最大寸法を有する）に微粉砕する。これを、スパイラルジェットミル、流動床ジェットミル、超臨界流体処理、高圧均質化、または噴霧乾燥などの任意の適切な破砕方法によって行うことができる。
吸入器または注入器で用いるカプセル、ブリスター、およびカートリッジ（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作製される）を、活性化合物、最適な粉末基剤（ラクトースまたはデンプンなど）、および性能調節剤（Ｌ－ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムなど）の粉末混合物を含むように製剤化できる。ラクトースは、無水物であってよく、一水和物の形態でもよい。他の適切な賦形剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースを含む。
霧状ミストを生成するために電気流体力学を使用する噴霧器での使用に適切な溶液製剤は、作動毎に約１μｇ～約２０ｍｇのＡＰＩを含有でき、作動容積は、約１μＬ～約１００μＬで変動し得る。典型的な製剤は、１つまたは複数の式１の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、ＥｔＯＨ、およびＮａＣｌを含んでよい。プロピレングリコールの代わりに使用できる別の溶媒は、グリセロールおよびポリエチレングリコールを含む。
吸入投与、鼻腔内投与、またはその両方のための製剤を、例えば、ＰＧＬＡを用いて即時放出または調整放出されるように製剤化できる。適切なフレーバー（メントールおよびレボメントールなど）または甘味料（サッカリンまたはサッカリンナトリウムなど）を、吸入／鼻腔内投与が意図される製剤に添加できる。
乾燥粉末吸入器およびエアゾールの場合、投薬単位は、一定量を送達する弁を用いて決定される。単位は典型的には、約１０μｇ～約１０００μｇのＡＰＩを含有する一定量または「一吹き」を投与するように準備される。総一日量は典型的には、約１００μｇ～約１０ｍｇの範囲であり、この一日量を、単回用量で、または、より常用的には、１日を通して分割用量として投与できる。
活性化合物は、直腸または膣内に、例えば、坐剤、ペッサリー、または浣腸剤の形態で投与できる。カカオバターが伝統的な坐剤基剤であるが、必要に応じて種々の代替物を使用できる。直腸または膣内投与用の製剤は、上記のように、即時放出または調整放出されるように製剤化できる。
式１の化合物を、典型的には等張のｐＨ調整された滅菌生理食塩水中の微粒化懸濁液または溶液の液滴の形態で、眼または耳に直接投与することもできる。眼および耳への投与に適切な他の製剤は、軟膏、ゲル、生物分解性インプラント（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）、非生物分解性インプラント（例えば、シリコーン）、ウエハ、レンズ、および微粒子または小胞系（ニオソームもしくはリポソームなど）を含む。製剤は、１つまたは複数のポリマーおよび塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤を含んでよい。典型的なポリマーは、架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース性ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース）、およびヘテロ多糖ポリマー（例えば、ゲランガム）を含む。かかる製剤を、イオン導入法によって送達させることもできる。目または耳への投与のための製剤を、上記のように、即時放出または調整放出されるように製剤化できる。
溶解度、溶解速度、矯味性、生物学的利用能、または安定性を改善するために、式１の化合物を、可溶性高分子実体（シクロデキストリンおよびその誘導体ならびにポリエチレングリコール含有ポリマーを含む）と組み合わせることができる。例えば、ＡＰＩ－シクロデキストリン錯体は一般に、ほとんどの剤形および投与経路に有用である。包接複合体および非包接複合体の両方を使用できる。ＡＰＩとの直接錯体形成に代わるものとして、シクロデキストリンを、補助添加物として、すなわち、担体、希釈剤、または可溶化剤として使用できる。これらの目的のために、α－、β－およびγ－シクロデキストリンが一般に使用される。例えば、ＷＯ９１／１１１７２号、ＷＯ９４／０２５１８号、およびＷＯ９８／５５１４８号を参照のこと。
前述のように、１つまたは複数の式１の化合物（上で具体的に列挙した化合物、ならびにその薬学的に活性な錯体、塩、溶媒和物、および水和物を含む）を、相互に組み合わせるか、あるいは１つまたは複数の他の活性な薬理学的に活性な化合物と組み合わせて種々の疾患、障害、または容態を処置することができる。このような場合、活性化合物を、上記の単一剤形で組み合わせることができ、または組成物の同時投与に適切なキットの形態で提供できる。キットは、（１）２つまたはそれを超える異なる医薬組成物（そのうちの少なくとも１つは、式１の化合物を含有する）；および（２）２つの医薬組成物を個別に保持するためのデバイス（分割用量のボトルまたは分割用量のホイル小包など）を含む。かかるキットの例は、錠剤またはカプセルの包装に用いられる周知のブリスター包装である。このキットは、異なるタイプの剤形（例えば、経口および非経口）の投与、異なる医薬組成物の個別の投与間隔での投与、または異なる医薬組成物の相互の漸増に適している。患者コンプライアンスを助けるために、キットは典型的には、投与の説明書を含み、記憶を助けるものを備えていてもよい。
ヒト患者への投与のために、特許請求の範囲に記載され、かつ開示される化合物の１日総用量は、投与経路に応じて、典型的には約０．１ｍｇ～約３０００ｍｇの範囲である。例えば、経口投与は、約１ｍｇ～約３０００ｍｇの１日総用量を必要とし得るが、静脈内用量は、約０．１ｍｇ～約３００ｍｇの１日総用量のみを必要とし得る。１日総用量は、単回用量または分割用量で投与でき、医師の判断で、上記の典型的な範囲から外れる場合もある。これらの投薬量は、体重が約６０ｋｇ～約７０ｋｇの平均的なヒト被験体に基づいているが、医師は、体重がこの範囲外である患者（例えば、小児患者）に適切な用量を決定できるであろう。
式１の化合物を、ＧＰＲ６の調整が示唆される疾患、障害、および容態を処置するために使用できる。前述のように、Ｇｓ共役ＧＰＲ６の拮抗作用または逆アゴニズムは、Ｄ２受容体のドーパミン媒介性活性化の機能的代替法を提供する。そのようなものとして、ＧＰＲ６の活性を調整する化合物は、種々の神経学的障害および精神障害（パーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネジア、およびハンチントン病などの運動障害、ならびに薬物嗜癖、摂食障害、認知障害、統合失調症、双極性障害、癲癇、および鬱病を含む）の処置に有用であり得る。
パーキンソン病の病理学的特徴は、黒質内の神経細胞喪失である。黒質線条体路の変性はドーパミンの線条体濃度を低下させ、これは運動性および非運動性の臨床症状を生じる。多くのパーキンソン病患者は、ドーパミンのプロドラッグであるレボドパで処置される。レボドパは、共通の重篤な副作用（誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）、衝動制御障害（ＩＣＤ）、精神病の症状、および睡眠障害を含む）を有する。ＬＩＤは進行性疾患であり、パーキンソン病患者の約９０％が１０年以内にＬＩＤを発症する。ＬＩＤのげっ歯類モデルにおいて、ＭＳＮにおけるＤ１受容体シグナル伝達の不可逆的な適応（直接路における過敏症を引き起こす脱感作の低下を含む）が生じる。Ｄ２受容体ではなくＤ１受容体の遺伝子不活性化は、マウスにおいてＬＩＤを消失させる。しかし、Ｄ１受容体シグナル伝達の遮断は、レボドパの抗パーキンソン有効性に影響を及ぼさない。
特許請求の範囲に記載され、かつ開示される化合物を、１つまたは複数のＧＰＲ６に関連する疾患、障害、または容態を処置するために１つまたは複数の他の薬理学的に活性な化合物または治療と組み合わせることができる。かかる組み合わせは、有意な治療上の利点（副作用の減少、処置が行き届いていない患者集団を処置する能力の改善、または相乗的活性を含む）をもたらし得る。例えば、式１の化合物（上で具体的に列挙した化合物、ならびにそれらの薬学的に許容され得る錯体、塩、溶媒和物、および水和物を含む）を、運動障害（パーキンソン病を含む）の処置のための１つまたは複数の化合物または治療と組み合わせて、同時、順次、または個別に投与できる。これらの化合物は、レボドパ；ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤（カルビドパ、ベンセラジド、メチルドーパ、α－ジフルオロメチル－ＤＯＰＡ、および３’，４’，５，７－テトラヒドロキシ－８－メトキシイソフラボンなど）；ドーパミンアゴニスト（アポモルヒネ塩酸塩、ブロモクリプチン、ロチゴチン、プラミペキソール、およびロピニロールなど）；抗コリン薬（トリヘキシフェニジルおよびメシル酸ベンズトロピンなど）；Ｂ選択的モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ－Ｂ）阻害剤（セレギリンおよびラサギリンなど）；およびカテコールＯ－メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤（エンタカポンおよびトルカポンなど）を含む。
運動障害を処置するために使用される薬物に加えて、式１の化合物を、アルツハイマー病ならびに認知に影響を及ぼす他の疾患、障害、および容態を処置するために使用される医薬品と組み合わせることができる。かかる医薬品は、β－セクレターゼ阻害剤、γ－セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ（アパゾン、アスピリン、セレコキシブ、ジクロフェナック（ミソプロストールを用いるか用いない）、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、コリンおよびサリチル酸マグネシウム、サルサラート、およびスリンダクなど））、ビタミンＥ、および抗アミロイド抗体を含む。アルツハイマー病を処置するために使用される化合物の具体例は、ドネペジル、リバスチグミン、メマンチン、およびガランタミンを含む。
さらにまたはあるいは、式１の化合物を、鎮静剤、睡眠薬、抗不安薬、抗精神病薬、精神安定薬、ならびに神経学的疾患および精神疾患の処置で用いられる他の医薬品と組み合わせることができる。例えば、式１の化合物を、鬱病（抗鬱薬）および／または統合失調症（非定型または定型抗精神病薬）の処置のための１つまたは複数の薬剤（アミトリプチリン、アモキサピン、アリピプラゾール、アセナピン、ブプロピオン、クロルジアゼポキシド、シタロプラム、クロルプロマジン、クロザピン、デシプラミン、デスベンラファキシン、ドキセピン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルオキセチン、フルフェナジン、ハロペリドール、イロペリドン、イミプラミン、イソカルボキサジド、ラモトリジ、レボミルナシプラン、ルラシドン、ミルトラザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、オランザピン、パリペリドン、パロキセチン、ペルフェナジン、フェネルジン、プロトリプチリン、クエチアピン、リスペリドン、セレギリン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン、ビラゾドン、およびボルチオキサチン、およびジプラシドンを含む）と組み合わせることができる。
同様に、式１の化合物を、不安を処置するための１つまたは複数の薬剤（抗不安薬）（ベンゾジアゼピン（アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム（ｃｌｏｂａｚｅｐａｍ）、クロナゼパム、クロラゼパート、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、およびトリアゾラム）、抗ヒスタミン薬（ヒドロキシジン）、非ベンゾジアゼピン（エスゾピクロン、ザレプロン、ゾルピデム、およびゾピクロン）、およびブスピロンを含む）と組み合わせることができる。
式１の化合物を、癲癇を処置するための１つまたは複数の薬剤（抗癲癇薬または抗痙攣薬）（アセタゾラミド、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、エスリカルバゼピン酢酸塩、エトスクシミド、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリジ、レベチラセタム、ニトラゼパム、オクスカルバゼピン、ペランパネル、ピラセタム、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、プリミドン、レチガビン、ルフィナミド、バルプロ酸ナトリウム、スチリペントール、チアギャビン、トピラメート、ビガバトリン、およびゾニサミドを含む）と組み合わせることもできる。
生物学的活性
ＧＰＲ６モジュレーターとしての化合物の活性を、種々の方法（ｉｎ ｖｉｔｒｏ法およびｉｎ ｖｉｖｏ法を含む）によって決定できる。
Ｉ．ｃＡＭＰのｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害（ＥＣ５０）
この細胞ベースのアッセイは、ＣＨＯ－Ｋ１細胞中で発現されるＧＰＲ６受容体の構成性ｃＡＭＰ活性を阻害する試験化合物の能力を測定する。ＣＨＯ細胞は、ＧＰＲ６受容体で安定に発現され、この発現は、テトラサイクリン誘導性エレメントによって調節される。細胞を、Ｆ１２Ｋ、１０％ＦＢＳ、１％Ｐｅｎｎ／Ｓｔｒｅｐ、２００μｇ／ｍＬハイグロマイシンを含む培地中で培養した。ＧＰＲ６受容体発現を、成長培地中の２μｇ／ｍＬドキシサイクリン（Ｓｉｇｍａ Ｄ９８９１）で２０時間誘導する。ドキシサイクリンの添加後、細胞を、９６ウェルハーフボリューム黒色組織培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ）に４５０～７５０細胞／ウェルの密度でプレートし、インキュベーター中に（３７℃、５％ＣＯ２）２０時間置いた後、ｃＡＭＰアッセイを行った。
細胞から培養培地を除去し、細胞を、５０μＬ／ウェルのリンゲル緩衝液（ＭｇＣｌ２ ０．０４７ｍｇ／ｍＬ、ＮａＨ２ＰＯ４ ０．１８ｍｇ／ｍＬ、Ｎａ２ＨＰＯ４ ０．１ｍｇ／ｍＬ、ＫＣｌ ０．３４ｍｇ／ｍＬ、ＮａＨＣＯ３ １．２６ｍｇ／ｍＬ、Ｄ－グルコース １．８ｍｇ／ｍＬ、ＮａＣｌ ７ｍｇ／ｍＬ；ｐＨ＝７．４）で洗浄する。試験化合物をＤＭＳＯに懸濁し、０．５％無脂肪酸ＢＳＡ＋３００μＭ ＩＢＭＸを含むリンゲル緩衝液で希釈し、細胞上で３７℃および５％ＣＯ２にて４５分間インキュベートする。インキュベーション後、細胞を、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌａｎｃｅ ＨＴＲＦ Ｕｌｔｒａ ｃＡＭＰアッセイキット（ＴＲＦ０２６３）からのＥｕ－ｃＡＭＰトレーサー溶液を使用して室温で１０分間馴化する。次いで、Ｌａｎｃｅ ＨＴＲＦキットからのＵＬｉｇｈｔ（商標）抗ｃＡＭＰ溶液を添加し、振盪機にて室温で１時間インキュベートし、その後Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーにおいてＨＴＲＦ検出を行う。ＥＣ５０曲線を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０３を使用する４パラメーターロジスティック方程式を用いて作成する。
ＩＩ．ｉｎ ｖｉｖｏパーキンソン病モデル－ハロペリドール誘発性カタレプシー
パーキンソン病の運動症状は、無動症、運動緩徐、硬直、振戦、および体位異常を含み、黒質ドーパミン作動性細胞の喪失および線条体ドーパミンレベルの低下と関連する。げっ歯類へのハロペリドールの投与は、一過性のパーキンソン病様の状態を生じ、この状態は、レボドパおよびパーキンソン病の処置として臨床的に確証されている他の薬物の投与によって逆行する。Ｄｕｔｙ、Ｓ．＆ Ｊｅｎｎｅｒ、Ｐ．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１６４：１３５７－１３９１（２０１１）を参照のこと。ハロペリドールは、それぞれ運動回路の間接路および直接路を含む中型有棘神経細胞におけるドーパミンＤ２受容体を拮抗し、より小さな程度に、ドーパミンＤ１受容体を拮抗する。結果としての線条体ドーパミン伝達の遮断は、大脳基底核回路内の異常な下流発火を引き起こし、それは筋硬直およびカタレプシーの症状として出現する。カタレプシーは、パーキンソン病の臨床的特徴と反映すると見なされており、それにより、患者は運動を開始できないことを経験する。
体重２５～３５ｇの雄Ｃ５７Ｂｌ６マウスを使用する。カタレプシーを、垂直格子試験で動物を試験する少なくとも３０分前にドーパミン受容体アンタゴニストであるハロペリドール（０．４５ｍｇ／ｋｇ）の皮下（ｓｃ）投与によって誘導する。この試験のために、ベンチテーブルと約７０°の角度でおいた２５ｃｍ×４３ｃｍプレキシガラスケージの金網カバー上にラットまたはマウスをおく。被験体を、４つの脚全てを外転させて広げた姿勢で（「カエル型姿勢」）格子上におく。かかる不自然な姿勢の使用は、このカタレプシー試験の特徴づけに不可欠である。ラットについて、足をおいてから最初に１つの足が完全に外れるまでの時間（下降潜時）を、最大で１２０秒間測定する。マウスについて、マウスの前足をプレキシガラスプラットフォーム上の高さ２インチの水平金属棒上におき、試行あたり最大で３０秒間の時間を記録する。動物が前足をプラットフォームに戻したときか３０秒後に試験を終了する。試験を３回繰り返し、３回の試行の平均を、カタレプシーの強度指標として記録する。投与３０分後に評価した動物を、ハロペリドール投与６０分後および９０分後に再評価する。
ＧＰＲ６モジュレーターがハロペリドール誘発性カタレプシーを逆行させる有効性を、ＧＰＲ６モジュレーター試験化合物と共に０．４５ｍｇ／ｋｇ ｉｐ（腹腔内注射）のハロペリドールを被験体に投与してから３０分後、６０分後、および／または９０分後に測定する。代表番号の式１の化合物を、ハロペリドールと併せて０．１～１００ｍｇ／ｋｇの用量範囲で（０．５％メチルセルロース中で経口的に）投与する。Ａ２ａアンタゴニストＳＣＨ ４２０８１４（プレラデナント）を、ポジティブコントロールとして３ｍｇ／ｋｇ ｉｐで投与する。いくつかの実施形態では、Ｎ－（４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－２－メチルピリミジン－５－イル）－２－メトキシニコチンアミド（実施例１８）、４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（２－メトキシニコチンアミド）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピコリンアミド（実施例３１）、および４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（２－メトキシ－６－メチルニコチンアミド）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピコリンアミド（実施例２８３）の少なくとも１つを、パーキンソン病を処置するために使用できる。
調製
以下の実施例は、例示的かつ非限定的であると意図され、本発明の具体的な実施形態を示す。
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、以下の実施例における化合物の多くについて取得した。特徴的な化学シフト（δ）を、主要ピークの呼称を表す従来の略語（ｓ（１重線）、ｄ（２重線）、ｔ（３重線）、ｑ（４重線）、ｍ（多重線）、およびｂｒ（広域）を含む）を用いて、テトラメチルシランから低磁場側の百万分率（ｐｐｍ）で表示する。一般的な溶媒について、下記の略称を用いる：ＣＤＣｌ３（ジュウテロクロロホルム）、ＤＭＳＯ－ｄ６（ジュウテロジメチルスルホキシド）、ＣＤ３ＯＤ（ジュウテロメタノール）、ＣＤ３ＣＮ（ジュウテロアセトニトリル）、およびＴＨＦ－ｄ８（ジュウテロテトラヒドロフラン）。質量スペクトル（［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ）を、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ－ＭＳ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ－ＭＳ）質量分析のいずれかを使用して記録した。
示される場合、特定の調製および実施例の生成物を、マス・トリガーＨＰＬＣ（ポンプ：Ｗａｔｅｒｓ（商標）２５２５；ＭＳ：ＺＱ（商標）；ソフトウェア：ＭａｓｓＬｙｎｘ（商標））、フラッシュクロマトグラフィ、または分取薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）によって精製する。逆相クロマトグラフィを典型的には、０．０３５％および０．０５％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）をそれぞれ含有するＣＨ３ＣＮおよび水移動相で溶出する酸性条件下（「酸性モード」）、またはいずれも１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３を含有する水および２０／８０（ｖ／ｖ）水／アセトニトリル移動相で溶出する塩基性条件下（「塩基性モード」）で、カラム（例えば、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（商標）５μ、Ｃ１８、３０ｍｍ×１５０ｍｍ；Ａｘｉａ（商標）、５μ、３０ｍｍ×７５ｍｍ）にて実施する。分取ＴＬＣを典型的には、シリカゲル６０Ｆ２５４プレート上で実施する。クロマトグラフィによる単離後、溶媒を除去し、遠心エバボレーター（例えば、ＧｅｎｅＶａｃ（商標））、ロータリーエバポレーター、排気フラスコなどでの乾燥により生成物を得る。不活性（例えば、窒素）または反応性（例えば、Ｈ２）雰囲気での反応を典型的には、約１気圧（１４．７ｐｓｉ）の圧力で行う。
調製例１：メチル３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure 0007142675000006
 ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解したジメチル２－（メトキシメチレン）マロナート（１５．０ｇ、８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン（２．７８ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）を添加後、ＨＣｌ（２．６４ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、一晩加熱還流した。溶媒を除去し、得られた残渣を水（１２０ｍＬ）に分散させた。沈殿物を濾過し、１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）で洗浄した。濾液を固体Ｋ２ＣＯ３で慎重に塩基性にし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（粗）表題化合物を白色半個体として得た（３．９９ｇ、２９．７％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ １５７．０．
調製例２：メチル１－（２－フルオロエチル）－３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure 0007142675000007
 ＡＣＮ（１０ｍＬ）に溶解したメチル３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート（１．０１ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．３４１ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）および１－ブロモ－２－フルオロエタン（０．９０３ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。ＤＭＦ（４ｍＬ）を反応混合物に添加し、週末にわたって撹拌し続けた。さらなる１－ブロモ－２－フルオロエタン（０．９０３ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）を添加し、２日間撹拌し続けた。混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、４：１から１：１へのヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）１２０ｇカラム）によって精製した。生成物含有画分を回収し、合わせ、濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（８１２ｍｇ、６２．１％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２０３．１．
調製例３：１－（２－フルオロエチル）－３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure 0007142675000008
 ジオキサン（１６ｍＬ）に溶解したメチル１－（２－フルオロエチル）－３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート（０．８１２ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ ＬｉＯＨ（８．０３ｍＬ、１６．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、週末にわたってＲＴで撹拌した。混合物をその後に５０℃で２時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（粗）表題化合物を白色固体として得た（０．７３７ｍｇ、９８％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ １８９．１．
調製例４：メチル１－（ヒドロキシメチル）－３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure 0007142675000009
 ＴＨＦ（１４ｍＬ）に溶解したメチル３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート（１．０３０ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド水溶液（１．０８１ｍＬ、１３．８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで週末にわたって撹拌し、次いで濃縮乾固した。残渣を水で処理し、ＤＣＭ（８×４０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（粗）表題化合物を白色固体として得た（１．２８ｇ、１００％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ １８７．０．
調製例５：メチル１－（フルオロメチル）－３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure 0007142675000010
 メチル１－（ヒドロキシメチル）－３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート（１．２８ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１６ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を－７８℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジエチル－１，１，１－トリフルオロ－λ４－スルファンアミン（０．９０８ｍＬ、６．８８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を－７８℃で５分間撹拌し、次いで、２時間にわたってＲＴに加温した。反応混合物をその後に水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（粗）表題化合物を白色固体として得た（１．０１ｇ、７８％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ １８９．１．
調製例６：１－（フルオロメチル）－３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure 0007142675000011
 ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解したメチル１－（フルオロメチル）－３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート（１．０１５ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ ＬｉＯＨ（１０．７９ｍＬ、２１．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（粗）表題化合物を白色固体として得た（０．８７ｇ、９３％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ １７５．０．
調製例７：４－（２－フルオロ－４－メトキシフェノキシ）－１－（４－（メチルスルホニル）－２－ニトロフェニル）ピペリジン
Figure 0007142675000012
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解したフルオロ－４－（メチルスルホニル）－２－ニトロベンゼン（１．５ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．３８５ｍＬ、１７．１１ｍｍｏｌ）を添加した。次に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４－（２－フルオロ－４－メトキシフェノキシ）ピペリジン・塩酸塩（２．１０７ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下漏斗で滴下した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を、４：１から１：１へのヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）８０ｇカラム）によって精製した。生成物含有画分を回収し、合わせ、次いで濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た（２．６ｇ、９０％）。
調製例８：２－（４－（２－フルオロ－４－メトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（メチルスルホニル）アニリン
Figure 0007142675000013
 ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３０．０ｍＬ）に溶解した４－（２－フルオロ－４－メトキシフェノキシ）－１－（４－（メチルスルホニル）－２－ニトロフェニル）ピペリジン（２．６ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム活性炭（０．６５２ｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物の排気および水素のバックフィルを３回行い、次いで、水素（バルーン）下にてＲＴで一晩撹拌した。混合物を濾過した。濾液を濃縮して、（粗）表題化合物を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９５．３．
調製例９：４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－１－（４－（メチルスルホニル）－２－ニトロフェニル）ピペリジン
Figure 0007142675000014
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－２－ニトロベンゼン（１ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（１．３６７ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．１９５ｍＬ、６．８４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。溶液を２０℃で１５時間撹拌し、ついで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濃縮した。生成物を、ヘプタン中の０－７０％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィ（４ｇシリカゲルカラム）によって精製した。表題化合物を黄色固体として単離した（１．８８ｇ、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．９７ － ２．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０７ － ２．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．１８ （ｄｄｄ， Ｊ＝１２．９４， ６．３５， ４．１５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．５２ （ｄｄｄ， Ｊ＝１２．８１， ９．１５， ３．４２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．４８ （ｔｔ， Ｊ＝６．２２， ３．３０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８２ （ｄｄｄｄ， Ｊ＝９．１５， ７．６９， ２．９３， １．７１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８９ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．２３， ８．３０， ２．９３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．００ （ｔｄ， Ｊ＝９．０３， ５．３７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ＝９．２８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９３ （ｄｄ， Ｊ＝８．７９， ２．４４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ４１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製例１０：２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（メチルスルホニル）アニリン
Figure 0007142675000015
 ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＡＣＮ（５ｍＬ）中の４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－１－（４－（メチルスルホニル）－２－ニトロフェニル）ピペリジン（５７５ｍｇ、１．３９４ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（７４６ｍｇ、１３．９４ｍｍｏｌ）の混合物に、亜鉛（６３８ｍｇ、９．７６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を２０℃で３日間撹拌し、次いで、濾過した。フィルター上に保持された固体を、ＭｅＯＨで２回リンスした。溶媒の除去後、第１のリンス由来の濾液から０．３５ｇの生成物が得られ、第２のリンス由来の濾液から８０ｍｇの生成物が得られた。固体を合わせて、表題化合物を黄褐色固体として得た（０．４３ｇ、８１％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．８２ － １．９３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０３ － ２．１１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７１ － ２．８２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０３ － ３．１４ （ｍ， ５ Ｈ）， ４．５０ （ｄｔ， Ｊ＝７．９３， ４．０９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．０１ （ｔｄｄ， Ｊ＝８．６６， ８．６６， ２．９３， １．７１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ＝０．９８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ＝１．２２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２５ － ７．３４ （ｍ， ２ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８３．
調製例１１：４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－３－ニトロベンゾニトリル
Figure 0007142675000016
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４－フルオロ－３－ニトロベンゾニトリル（１．３８ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．１７６ｍＬ、１２．４６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のピペリジン－４－オール（１．００８ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。全ての出発物質が溶解したわけではなかったので、第２のＤＣＭ（５ｍＬ）部分を滴下後、ジオキサン（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を添加したが、黄色固体が溶解せずに残存した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濃縮した。生成物を、ヘプタン中の０－１００％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィ（４０ｇシリカゲルカラム）によって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（１．９６ｇ、９５％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．６９ － １．７９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９９ － ２．０９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０２ － ３．１５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３７ － ３．４８ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．０２ （ｔｔ， Ｊ＝７．７５， ３．７２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ＝８．７９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ＝８．７９， １．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４８．
調製例１２：４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン－１－イル）－３－ニトロベンゾニトリル
Figure 0007142675000017
 ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－３－ニトロベンゾニトリル（５００ｍｇ、２．０２２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２０７ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（３３５ｍｇ、２．２２４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、２０℃で２．５時間撹拌し、次いで、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）（水溶液）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た（０．７３ｇ、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ０．０７ － ０．１０ （ｍ， ６ Ｈ）， ０．８９ － ０．９３ （ｍ， ９ Ｈ）， １．６９ （ｄｔｄ， Ｊ＝１２．６９， ６．３５， ６．３５， ３．４２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．９１ （ｄｄｔ， Ｊ＝１２．８１， ９．１５， ３．４２， ３．４２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．０９ （ｄｄｄ， Ｊ＝１２．６９， ６．３５， ３．９１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．４３ （ｄｄｄ， Ｊ＝１２．６９， ９．０３， ３．１７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．０３ （ｔｔ， Ｊ＝６．２２， ３．３０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ＝８．７９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ＝８．７９， １．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ＝１．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６２．
調製例１３：３－アミノ－４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル
Figure 0007142675000018
 ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＡＣＮ（５．００ｍＬ）中の４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン－１－イル）－３－ニトロベンゾニトリル（５００ｍｇ、１．３８３ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（７４０ｍｇ、１３．８３ｍｍｏｌ）をの混合物に、亜鉛（６３３ｍｇ、９．６８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を２０℃で３日間撹拌し、次いで、濾過した。フィルター上に保持された固体を、ＭｅＯＨでリンスした。濾液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）にて真空中で濃縮し、ヘプタン中の０－４０％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィ（８０ｇシリカゲルカラム）によって精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（０．４０ｇ、８７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ０．０４ － ０．１０ （ｍ， ６ Ｈ）， ０．８４ － ０．９１ （ｍ， ９ Ｈ）， １．５８ － １．７０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８０ － １．９１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．５９ － ２．７２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９８ － ３．０９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７９ － ３．９１ （ｍ， １ Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．９０ － ６．９８ （ｍ， ３ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３２．
調製例１４ Ｎ－（２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン－１－イル）－５－シアノフェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000019
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－アミノ－４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（４００ｍｇ、１．２０７ｍｍｏｌ）、１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（２７７ｍｇ、１．８１０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６８８ｍｇ、１．８１０ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．３３６ｍＬ、２．４１３ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で２時間加熱した。次いで、反応混合物をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（２００ｍＬ）およびブラインで洗浄した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加していくらかの固体を溶解した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ＥｔＯＡｃでリンスし、真空中で濃縮した。生成物を、ヘプタン中の０－１００％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィ（４０ｇシリカゲルカラム）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（４９４ｍｇ、８８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ０．０７ － ０．１０ （ｍ， ６ Ｈ）， ０．８８ － ０．９１ （ｍ， ９ Ｈ）， １．７６ － １．８６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９３ － ２．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７７ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．５９， ８．４２， ２．９３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．０１ － ３．０９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．８８ － ３．９７ （ｍ， １ Ｈ）， ６．５９ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， ６．３５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ＝８．３０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ＝８．３０， １．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１６ （ｄｄ， Ｊ＝６．３５， ２．４４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４７ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， １．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８０ （ｄ， Ｊ＝１．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， １２．３８ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６７．
調製例１５：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000020
 ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）中のＮ－（２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン－１－イル）－５－シアノフェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（４００ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．８ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２０℃で１８時間撹拌し、その時点で、ＬＣ／ＭＳは反応が完了していることを示した。溶液を真空中で濃縮し、固体をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に取り、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し（いくらかの白色固体を伴う）、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濃縮し、ＤＣＭ中の０－１０％ＭｅＯＨ勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィ（８０ｇシリカゲルカラム）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（２４４ｍｇ、８１％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．７３ － １．８４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８７ － １．９６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７２ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．８４， ９．１５， ２．９３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．０１ － ３．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．６８ （ｔｄ， Ｊ＝７．８１， ３．９１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ＝３．４２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５５ － ６．６３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ＝８．３０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ＝８．０５， ２．２０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１７ （ｄｄ， Ｊ＝６．３５， １．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４７ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， １．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７９ （ｄ， Ｊ＝１．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， １２．３７ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５３．
調製例１６：４－クロロ－６－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－２－メチル－５－ニトロピリミジン
Figure 0007142675000021
 ０℃でＤＣＭ（３００ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－２－メチル－５－ニトロピリミジン（１０．０３ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）および４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（１１．５２ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、滴下漏斗でＤＩＰＥＡ（１７．７３ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を１時間にわたって滴下した。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで、２０℃に加温した。溶液を真空中で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中に取り、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（２×２５０ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた赤色油状物質を、真空下で静置して結晶化させて、（粗）表題化合物を橙色固体として得た。これをさらに精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．９０ － ２．０３ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．６０ － ３．６７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７４ － ３．８２ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．４５ － ４．５１ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７７ － ６．８４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８８ （ｄｄｄ， Ｊ＝１０．８６， ８．１８， ２．９３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９８ （ｔｄ， Ｊ＝９．０３， ５．３７ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８５， ３８７．
調製例１７：４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－２－メチルピリミジン－５－アミン
Figure 0007142675000022
 窒素下でＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の４－クロロ－６－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－２－メチル－５－ニトロピリミジン（１７．７５ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７．７２ｍＬ、５５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（Ｄｅｇｕｓｓａ、１０重量％）（４．９１ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で３日間撹拌し、次いで、ＥｔＯＨでリンスしながらＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮して橙色油状物質を得て、これをＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濃縮し、ＤＣＭ中の０－８％ＭｅＯＨ勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィ（３３０ｇシリカゲルカラム）によって精製した。得られた油状物質をＥｔＯＡｃ中に取り、混合物を真空下で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（１１．９ｇ、８１％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．１５ － １．２０ （ｍ， １ Ｈ）， １．７３ － １．８３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９９ （ｓ， １ Ｈ）， ２．０３ （ｄｄｄ， Ｊ＝９．５２， ５．８６， ３．１７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．０４ （ｄｄｄ， Ｊ＝１２．５７， ９．４０， ２．９３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．３２ （ｓ， １ Ｈ）， ３．５６ － ３．６４ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．０３ （ｑ， Ｊ＝７．１６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５２ （ｔｔ， Ｊ＝８．１８， ４．０３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．０１ （ｄｄｄｄ， Ｊ＝９．２８， ８．０５， ２．９３， １．７１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２５ － ７．３４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２１．
調製例１８：６－クロロ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－ニトロピコリン酸
Figure 0007142675000023
 ５００ｍＬの３口ジャケット付き反応器に、４，６－ジクロロ－５－ニトロピコリン酸（４．５ｇ、１８．９９ｍｍｏｌ）、４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（５．１７ｇ、２０．７０ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（７５ｍＬ）を添加した。撹拌しながら、反応混合物を－５℃に冷却した。反応器に、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１３．５６ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたって添加した。反応混合物を一晩かけてＲＴに加温し、次いで、濃縮した。濃縮物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機相を分離し、６Ｎ ＨＣｌ（水溶液）（１５ｍＬ）で処理した。有機物を分割し、保持しておき、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を合わせ、飽和塩化ナトリウム（水溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗黄色固体を得た。黄色固体をＥｔＯＡｃから再結晶化して、表題化合物を鮮黄色固体として得た（５．０６ｇ、６４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．９５ － ２．０７ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．３６ （ｄｔ， Ｊ＝１３．５２， ４．８６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．５６ － ３．７３ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．４８ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝４．４２ Ｈｚ， Ｈ）， ６．７７ － ６．８４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８８ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．０５， ８．２７， ２．９１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９７ （ｔｄ， Ｊ＝９．０９， ５．５６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７２ － ７．７８ （ｍ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１４．１．
調製例１９：６－クロロ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－メチル－５－ニトロピコリンアミド
Figure 0007142675000024
 ＤＭＡ（４ｍＬ）中の６－クロロ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－ニトロピコリン酸（４００ｍｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５５１ｍｇ、１．４５０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．３３８ｍＬ、１．９３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃に冷却し、ＥｔＯＨ中の３３重量％メタンアミン（０．３６１ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を０℃で５時間撹拌した。粗生成物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（２×１００ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加して固体を溶解した。溶液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中の０－７０％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィ（４０ｇシリカゲルカラム）によって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（３６９ｍｇ、８９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．６７ － １．７９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０３ （ｄｄｔ， Ｊ＝１３．３０， ７．０８， ３．４８， ３．４８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．８０ （ｄ， Ｊ＝４．８８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ３．２４ － ３．３１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５１ （ｄｄｄ， Ｊ＝１３．０６， ７．２０， ３．６６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．５９ （ｔｔ， Ｊ＝７．４４， ３．７８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９８ － ７．０６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２５ － ７．３４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６８ （ｑ， Ｊ＝４．５６ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２７， ４２９．
調製例２０：５－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド
Figure 0007142675000025
 窒素下でＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）中の６－クロロ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－メチル－５－ニトロピコリンアミド（３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１４．５７ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（Ｄｅｇｕｓｓａ、１０重量％）（３０ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を、水素雰囲気下にて２０℃で２１時間撹拌した。反応混合物をその後にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＭｅＯＨでリンスした。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。これをさらに精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．８２ － １．９４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０４ － ２．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７５ （ｄ， Ｊ＝４．８８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ２．７７ － ２．８４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１４ － ３．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５１ （ｄｔ， Ｊ＝７．９３， ４．０９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．９８ － ７．０７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２６ － ７．３６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３１ （ｑ， Ｊ＝４．７２ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６３．
調製例２１：２－クロロ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－ニトロピリジン
Figure 0007142675000026
 ３Ｌの３口丸底フラスコに、４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（１７８ｇ、７１２ｍｍｏｌ）、２，４－ジクロロ－５－ニトロピリジン（１２５ｇ、６４８ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（１２５０ｍＬ）を添加した。撹拌しながら、反応混合物を－５℃に冷却した。このフラスコに、ＤＩＰＥＡ（２８２ｍＬ、１６１９ｍｍｏｌ）を４５分間にわたってゆっくり添加した。次いで、反応混合物を１時間撹拌し、水（１０００ｍＬ）を添加した。二相性混合物を分液漏斗に移し、有機層を分割し、保持しておいた。水相をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（水溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮前の体積の約１／４まで濃縮した。酢酸イソプロピル（５００ｍＬ）を添加し、混合物を濃縮前の体積の約半分まで濃縮した。濃縮物を分液漏斗に移し、ＩＰＡｃ（１５００ｍＬ）を添加した。溶液を、１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）（１Ｌ）、水（１Ｌ）、および１０％ＮａＣｌ（水溶液）（１Ｌ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た（２２５ｇ）。粗固体を酢酸イソプロピル（７００ｍＬ）でスラリーにし、次いで、固体が溶解するまで加熱した。黄色溶液を冷却し、少量のヘプタン（５０ｍＬ）を添加して沈殿を誘導した。冷却した時点で黄色固体が沈殿し、これを濾過した。濾過した固体を少量の冷却ＩＰＡｃで洗浄し、真空オーブンで乾燥させて、表題化合物を得た（１８６ｇ、７８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．９３ － ２．１７ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．１２ － ３．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５２ （ｄｄｄ， Ｊ＝１３．０１， ９．２２， ３．５４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．４６ － ４．５５ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７８ － ６．８５ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８５ － ６．９３ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９９ （ｔｄ， Ｊ＝９．０３， ５．４３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７０．０．
調製例２２：４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシ－５－ニトロピリジン
Figure 0007142675000027
 ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の２－クロロ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－ニトロピリジン（３．４２ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）のスラリーに、ＭｅＯＨ中の０．５Ｍナトリウムメトキシド溶液（２７．７ｍＬ、１３．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で２０時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。濃縮物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に取り、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色油状物質として得た（３．２９ｇ、９７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．９５ － ２．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０５ － ２．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０８ （ｄｄｄ， Ｊ＝１２．５７， ６．４７， ３．９１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．４０ （ｄｄｄ， Ｊ＝１２．５７， ８．９１， ３．４２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．４５ （ｔｔ， Ｊ＝６．２９， ３．４８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．２１ （ｓ， １ Ｈ）， ６．７６ － ６．８３ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８７ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．２３， ８．３０， ２．９３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９８ （ｔｄ， Ｊ＝９．０３， ５．３７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６６．
調製例２３：４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－６－メトキシピリジン－３－アミン
Figure 0007142675000028
 窒素下でＭｅＯＨ（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０．０ｍＬ）中の４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシ－５－ニトロピリジン（３．２９ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、Ｄｅｇｕｓｓａ）（０．９５８ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で２日間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し（ＭｅＯＨでリンスする）、真空中で濃縮して、黄褐色固体を得た（２．９０ｇ）。粗生成物をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中に取り、約６５℃に加熱し、次いで、２０℃にゆっくり冷却した。得られた結晶を真空濾過によって回収し、少量のＥｔＯＨでリンスし、真空下で乾燥させて、表題化合物を黄褐色針状物質として得た（１．９７１ｇ、６５．３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．７８ － １．８８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０５ （ｄｄｄ， Ｊ＝９．４０， ５．９８， ３．１７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．７４ － ２．８２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１７ － ３．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．２９ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．４８ （ｔｔ， Ｊ＝７．９９， ３．９７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．２０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０１ （ｄｄｄｄ， Ｊ＝９．２８， ８．０５， ３．１７， １．４６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２５ － ７．３５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３６．
調製例２４：４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－ニトロピコリノニトリル
Figure 0007142675000029
 ２００ｍＬのフラスコに、２－クロロ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－ニトロピリジン（１０．０６ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）、ジシアノ亜鉛（２．０７６ｇ、１７．６８ｍｍｏｌ）、（９，９－ジメチル－９Ｈ－キサンテン－４，５－ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（０．３１５ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡ（５０ｍＬ）を添加した。反応混合物に窒素を５分間バブルし、次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２４９ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）およびテトラメチルエチレンジアミン（０．８１６ｍＬ、５．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素ラインを取り付けた冷却器下に配置し、１時間にわたって１２５℃に加熱した。反応混合物を濾紙で濾過して透明な琥珀色溶液を得た。これを、オーバーヘッドスターラーを備えた３Ｌフラスコに移した。撹拌しながら、水（６２５ｍＬ）をゆっくり添加して、生成物を沈殿させた。さらに６０分間の撹拌後、固体を濾過し、大量の水で洗浄し、６０℃にて真空オーブンで乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た（９．２ｇ、９４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．９７ － ２．１６ （ｍ， ５ Ｈ）， ３．２２ － ３．３１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６０ （ｄｄｄ， Ｊ＝１３．２０， ９．０３， ４．０４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．４８ － ４．５８ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７７ － ６．８５ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８９ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．０５， ８．２７， ２．９１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９９ （ｔｄ， Ｊ＝９．０９， ５．３１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６１．１．
調製例２５：メチル４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－ニトロピコリナート
Figure 0007142675000030
 ＭｅＯＨ（５．９８ｍＬ）中の４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－ニトロピコリノニトリル（０．９６９ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の撹拌黄色懸濁液に、ＭｅＯＨ中の０．５Ｍナトリウムメトキシド溶液（８．０７ｍＬ、４．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、ＲＴで一晩撹拌した。２４時間後、さらなるＭｅＯＨ中の０．５Ｍナトリウムメトキシド溶液（２．８ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに１時間撹拌した。次に、１．５Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（６．４５ｍＬ、９．６８ｍｍｏｌ）を添加し、固体を溶解した。反応混合物を１時間撹拌し、その間に固体が沈殿し、これをその後に濾過し、水で洗浄し、６０℃の真空オーブンで乾燥させた。固体をＥｔＯＨ中に取り、得られたスラリーを６５℃に加熱した。材料が溶解した時点で溶液を冷却し、得られた結晶を単離して、表題化合物を淡黄色固体として得た（７２０ｍｇ、６８．１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．００ － ２．１５ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．２２ － ３．３３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６０ （ｄｄｄ， Ｊ＝１３．１４， ９．２２， ３．６６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．４７ － ４．５５ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７８ － ６．９３ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９９ （ｔｄ， Ｊ＝９．０９， ５．５６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９４．１．
調製例２６：４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－ニトロピコリン酸
Figure 0007142675000031
 １Ｎ ＨＣｌ（水溶液）（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）中のメチル４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－ニトロピコリナートのスラリー（１５０ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で４０時間加熱し、次いで、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た。これをさらに精製せずに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８０．２．
調製例２７：４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ビス（メチル－ｄ３）－５－ニトロピコリンアミド
Figure 0007142675000032
 ＤＭＦ（６ｍＬ）中の４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－ニトロピコリン酸（５７９ｍｇ、１．５２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８７１ｍｇ、２．２９０ｍｍｏｌ）、およびジメチルアミン－ｄ６ＨＣｌ塩（２６７ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．０６６ｍＬ、６．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応物の上清をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）（水溶液）で洗浄した。有機相をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。反応フラスコ中に残存する固体をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に取り、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中の０－８０％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィ（４０ｇシリカゲルカラム）によって精製して、表題化合物を黄色油状物質として得た（１７１ｍｇ、２７．２％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１３．
調製例２８：５－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ビス（メチル－ｄ３）ピコリンアミド
Figure 0007142675000033
 窒素下でＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）中の４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ｄ６－ジメチル－５－ニトロピコリンアミド（１７０ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、Ｄｅｇｕｓｓａ）（４３．９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水素雰囲気下で３日間撹拌し、次いで、ＥｔＯＨでリンスしながらＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。濾液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濃縮し、ＤＣＭ中の０－１０％ＭｅＯＨ勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィ（２４ｇシリカゲルカラム）によって精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（９０ｍｇ、５７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．９２ － ２．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０７ － ２．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８８ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．８４， ８．６６， ２．９３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．３２ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．５９， ７．２０， ３．６６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．３５ （ｔｔ， Ｊ＝７．６９， ３．５４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８１ （ｄｄｄｄ， Ｊ＝９．１５， ７．６９， ２．９３， １．７１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８８ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．２３， ８．３０， ２．９３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０１ （ｔｄ， Ｊ＝９．０３， ５．３７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８３．
調製例２９：２－クロロ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－ニトロピリミジン
Figure 0007142675000034
 ０℃でＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５－ニトロピリミジン（３．５ｇ、１８．０４ｍｍｏｌ）および４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（４．９６ｇ、１９．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（７．８８ｍＬ、４５．１ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を０℃で３時間撹拌し、次いで、２０℃にゆっくり加温した。ＬＣ／ＭＳは、反応物のほぼ完全な変換を示し、所望の生成物のビス付加副生成物に対する比はおよそ８２：１６であった。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濃縮し、ヘプタン中の０－５０％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィ（１２０ｇシリカゲルカラム）によって精製して、標題（ｔｉｌｅ）化合物を黄色油状物質として得た。これを真空下で一晩結晶化して、黄色固体を得た（５．３８ｇ、８０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．９８ － ２．１２ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．６６ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．７３ － ３．８４ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５１ － ４．５８ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８３ （ｄｄｄｄ， Ｊ＝９．１５， ７．６９， ２．９３， １．７１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９０ （ｄｄｄ， Ｊ＝１０．８６， ８．１８， ２．９３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０１ （ｔｄ， Ｊ＝９．０３， ５．３７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７１．
調製例３０：４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシ－５－ニトロピリミジン
Figure 0007142675000035
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－クロロ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－ニトロピリミジン（１．１７ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ中の２５％ナトリウムメトキシド溶液（０．８６６ｍＬ、３．７９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。溶液を２０℃で４時間撹拌し、この時点でＬＣ／ＭＳは反応が完了していることを示した。反応混合物をその後に真空中にてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濃縮し、ヘプタン中の０－５０％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィ（８０ｇシリカゲルカラム）によって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（０．６６９ｇ、１．８２６ｍｍｏｌ、５７．９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．９５ － ２．１３ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．６０ （ｄ， Ｊ＝１３．１８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．７８ （ｄｄｄ， Ｊ＝１３．３０， ９．４０， ３．６６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．４９ － ４．５６ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７８ － ６．８５ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９０ （ｄｄｄ， Ｊ＝１０．８６， ８．１８， ２．９３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０１ （ｔｄ， Ｊ＝９．２８， ５．３７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８９ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６７．
調製例３１：４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシピリミジン－５－アミン
Figure 0007142675000036
 窒素下でＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシ－５－ニトロピリミジン（６６５ｍｇ、１．８１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、Ｄｅｇｕｓｓａ）（３８６ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水素雰囲気下で１３時間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨでリンスしながらＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。濾液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濃縮し、ＤＣＭ中の０－８％ＭｅＯＨ勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィ（４０ｇシリカゲルカラム）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（５８４ｍｇ、９６％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３７．
調製例３２：４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－３－ニトロベンゾニトリル
Figure 0007142675000037
 ＤＭＳＯ（９．０９ｍＬ）中の４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン（０．６４０ｇ、３ｍｍｏｌ）、４－クロロ－３－ニトロベンゾニトリル（０．６５７ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（０．８２９ｇ、６．００ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物をその後にＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層を水で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。これをさらに精製せずに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６０．２．
調製例３３：３－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル
Figure 0007142675000038
 亜鉛粉末（２．８６４ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）を、酢酸（３ｍＬ）中の４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－３－ニトロベンゾニトリル（１．０７８ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物をＲＴで７２時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中の０－１００％ＥｔＯＡｃを用いて溶出するカラムクロマトグラフィ（塩基性シリカゲルカラム）によって精製した。画分を回収し、真空中で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（３８１ｍｇ、３８．６％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３０．２．
調製例３４：４－（４－（２－フルオロ－４－メトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－３－ニトロベンゾニトリル
Figure 0007142675000039
 ＤＭＳＯ（９．０９ｍＬ）中の４－（２－フルオロ－４－メトキシフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（０．７８５ｇ、３ｍｍｏｌ）、４－フルオロ－３－ニトロベンゾニトリル（０．５９８ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．２４４ｇ、９．００ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物をその後にＥｔＯＡｃと水の間で分配し、有機層を水（２×）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、表題化合物を黄色固体として得た。これをさらに精製せずに使用した（１．００５ｇ、９０％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７２．３．
調製例３５：３－アミノ－４－（４－（２－フルオロ－４－メトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル
Figure 0007142675000040
 亜鉛粉末（２．５８ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を、酢酸（２７．１ｍＬ）中の４－（４－（２－フルオロ－４－メトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－３－ニトロベンゾニトリル（１．００５ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、次いで、６０℃で一晩加熱した。反応混合物を４５℃に冷却した。さらなる亜鉛粉末（２．５８ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４５℃で一晩再度撹拌した。反応混合物をその後にＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中の０－１００％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィ（塩基性シリカゲルカラム）によって精製した。画分を回収し、真空中で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの油状物質として得た（３９２ｍｇ、４２．４％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４２．２．
調製例３６：４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－１－（５－（メチルスルホニル）－２－ニトロフェニル）ピペリジン
Figure 0007142675000041
 ＤＣＭ（２０．０１ｍＬ）中の２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１－ニトロベンゼン（１ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中の４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（１．３６７ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．１９５ｍＬ、６．８４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を２０℃で１５時間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濃縮し、ヘプタン中の０－７０％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィ（４ｇシリカゲルカラム）によって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（１．７６４ｇ、９４％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．７３ － １．８１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．００ － ２．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０８ （ｄｄｄ， Ｊ＝１２．３３， ８．６６， ３．４２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．２８ － ３．３１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．５５ （ｔｔ， Ｊ＝７．５７， ３．６６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０３ （ｄｄｄｄ， Ｊ＝９．１５， ８．１８， ３．１７， １．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２７ － ７．３５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ＝８．３０， １．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ＝１．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ＝８．３０ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１３．３．
調製例３７：２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－４－（メチルスルホニル）アニリン
Figure 0007142675000042
 窒素下でＭｅＯＨ（２５．５ｍＬ）中の４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－１－（５－（メチルスルホニル）－２－ニトロフェニル）ピペリジン（１．７６４ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％ Ｄｅｇｕｓｓａ）（０．２８６ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を添加した。スラリーを水素雰囲気下で一晩撹拌した。さらなるＰｄ／Ｃ（１０％ Ｄｅｇｕｓｓａ）（８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を窒素下で添加し、スラリーを、水素雰囲気下で一晩再度撹拌した。Ｐｄ／Ｃを、反応混合物のシリンジフィルターでの濾過およびＭｅＯＨ（２００ｍＬ）でのリンスによって除去した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を淡褐色固体として得た。これをさらに精製せずに使用した（１．３１８ｇ、８１％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．８５ － １．９３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０８ （ｄ， Ｊ＝１２．２０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．７４ （ｔ， Ｊ＝９．０３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．０１ － ３．０７ （ｍ， ５ Ｈ）， ４．４９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ５．７４ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ＝８．３０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９９ － ７．０６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２７ － ７．３５ （ｍ， ４ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８３．３．
調製例３８：６－クロロ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－ニトロピコリン酸
Figure 0007142675000043
 ＴＨＦ（４０１ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－５－ニトロピコリン酸（９．５ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）および４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（１０．５１ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１６．７６ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌し、次いで、冷水（２５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。高濃度のエマルジョンが認められた。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（粗）表題化合物を黄色固体として得た（１０．４９４ｇ、６３．３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．７０ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．００ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．１６ （ｔ， Ｊ＝９．７６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．３８ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ４．５４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．０１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．２７ － ７．３３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１４．３．
調製例３９：６－クロロ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－ニトロピコリンアミド
Figure 0007142675000044
 ＤＣＭ（２１１ｍＬ）中の６－クロロ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－ニトロピコリン酸（１０．４９４ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（４．４４ｍＬ、５０．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０９８ｍＬ、１．２６８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２０℃で１時間の撹拌後、混合物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０６ｍＬ）中に取り、ＤＣＭ（３１７ｍＬ）中のジメチルアミンＨＣｌ（３．１０ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１０．６１ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を２０℃で１．５時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、１０／１－２／１ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）によって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（３．３５８ｇ、３０．０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．９２ － ２．０４ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．１２ （ｄ， Ｊ＝３．９１ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ３．２２ － ３．２９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５６ （ｄｄｄ， Ｊ＝１２．９４， ９．０３， ３．４２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．４２ － ４．４７ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７８ － ６．８３ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８４ － ６．９０ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９７ （ｔｄ， Ｊ＝９．２８， ５．３７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２０ － ７．２２ （ｍ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４１．３．
調製例４０：５－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピコリンアミド
Figure 0007142675000045
 ６－クロロ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－ニトロピコリンアミド（５．１２ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ）およびメタノール（７０ｍＬ）を入れた２５０ｍＬ丸底フラスコに、１０％パラジウム炭素（２．４７２ｇ、１．１６１ｍｍｏｌ、Ｄｅｇｕｓｓａ（登録商標）タイプ）を添加した。フラスコをセプタムでシールし、水素バルーンを取り付けた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濃縮して油状物質を得た。静置時に油状物質が固化した。粗固体をＥｔＯＡｃおよびメタノールから再結晶化して、白色固体を得た（３．７１ｇ、８５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．００ － ２．１８ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ６ Ｈ）， ３．２３ － ３．３３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４４ － ３．５５ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．４２ － ４．５４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７８ － ６．８４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８８ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．０５， ８．４０， ３．０３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９９ （ｔｄ， Ｊ＝９．０３， ５．４３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７７．１．
調製例４１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－３－ニトロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート
Figure 0007142675000046
 ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロ－３－ニトロピリジン（１０ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８．８１ｍＬ、６３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシラート（９．４１ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。溶液を、ＲＴで５．５時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中に取り、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（２×２５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２５０ｍＬ）、およびブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た（１５．２８ｇ、９４％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４１ （ｓ， ９ Ｈ）， ３．３５ － ３．３８ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．４３ （ｄ， Ｊ＝５．３７ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８７．２．
調製例４２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（メトキシメチル）－３－ニトロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート
Figure 0007142675000047
 Ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－３－ニトロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（５．２８ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（メトキシメチル）ボラート・カリウム（４．１４６ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．９９６ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２２．２２ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）をジオキサン（６８．２ｍＬ）および水（２８ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を１００℃で１６時間加熱し、次いで、ＲＴに冷却し、ブライン（１４１ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×９４ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、ヘプタン中の１０－４０％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム）によって精製して、表題化合物を黄色油状物質として得た（９６９ｍｇ、２０．２％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４１ （ｓ， ９ Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．３５ － ３．３７ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．４３ － ３．４６ （ｍ， ４ Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２ Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ＝１．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ＝１．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５３．３．
調製例４３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノ－５－（メトキシメチル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート
Figure 0007142675000048
 ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（メトキシメチル）－３－ニトロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（９６９ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ＮＨ４Ｃｌ（２２０６ｍｇ、４１．２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５．２６８ｍＬ）、および２－メチルテトラヒドロフラン（１０．５ｍＬ）を添加した。懸濁液を撹拌し、亜鉛（１２７６ｍｇ、１９．５２ｍｍｏｌ）を４分間にわたって添加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過して固体を除去した。フィルターパッドをＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮した。濃縮した濾液をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機相および水相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ（水溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を褐色固体として得た（８７８ｍｇ、９９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４２ （ｓ， ９ Ｈ）， ２．９０ － ２．９２ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．２４ （ｄ， Ｊ＝０．９８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ３．４８ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ４．２５ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．８９ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２３．２．
調製例４４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（メトキシメチル）－３－（２－メトキシニコチンアミド）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート
Figure 0007142675000049
 バイアルに、２－メトキシニコチン酸（２３０ｍｇ、１．５０１ｍｍｏｌ）、２－クロロ－１－メチルピリジン－１－イウムヨージド（３８４ｍｇ、１．５０１ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（９６８μＬ）、およびＤＩＰＥＡ（８５６μＬ、４．９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌した。ＮＭＰ（９６８μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノ－５－（メトキシメチル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（１７６ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃に加熱した。３．５時間後、冷却した反応混合物を、撹拌している水（９ｍＬ）にゆっくり添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に吸収させ、ヘプタン中の４０％ＥｔＯＡｃを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（１３２ｍｇ、５２．９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４２ （ｓ， ９ Ｈ）， ２．９８ － ３．０３ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．５３ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．２８ （ｔ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ＝６．８３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １ Ｈ）， １０．２９ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５８．４．
調製例４５：２－メトキシ－Ｎ－（５－（メトキシメチル）－２－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ニコチンアミド
Figure 0007142675000050
 ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（メトキシメチル）－３－（２－メトキシニコチンアミド）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（１３２ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２．６４７ｍＬ）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（５０５μＬ、２．０２０ｍｍｏｌ）を添加した。急速に沈殿が形成された。反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。ＵＰＬＣ／ＭＳは、反応が完了していることを示した。固体を濾過し、乾燥させた。乾燥固体を、水および酢酸イソプロピルでスラリーにした。混合物を塩基性にした（約ｐＨ１０）。水相および有機相を分離し、水相を酢酸イソプロピルで２回抽出した。有機相を合わせ、凍結乾燥させて、表題化合物を固体として得た。これをさらに精製せずに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５８．３．
調製例４６：メチル６－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－ニトロニコチナート
Figure 0007142675000051
 ＡＣＮ（５７．７ｍＬ）中のメチル６－クロロ－５－ニトロニコチナート（５ｇ、２３．０９ｍｍｏｌ）、４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（６．９２ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９．５７ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、ヘプタン中の０－１００％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィ（ＩＳＣＯカラム）によって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（６．０４ｇ、６６．５％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．７４ （ｄｑ， Ｊ＝１２．８８， ４．１７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．０４ （ｄｄｄ， Ｊ＝９．７６， ６．８３， ３．４２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．４５ （ｔｄ， Ｊ＝８．９１， ４．１５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．７１ － ３．７６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．６６ （ｔｔ， Ｊ＝７．５１， ３．７２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．００ － ７．０６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２７ － ７．３６ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ＝１．４６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８２ （ｄ， Ｊ＝１．４６ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９４．２．
調製例４７：メチル５－アミノ－６－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ニコチナート
Figure 0007142675000052
 ＭｅＯＨ（３３．１ｍＬ）およびＡＣＮ（３３．１ｍＬ）中のメチル６－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－ニトロニコチナート（３．６５ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（４．９６ｇ、９３ｍｍｏｌ）の混合物に、亜鉛（４．２５ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、濾過し、ＭｅＯＨでリンスした。濾液を濃縮し、ヘプタン中の０－４０％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム）によって精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（１．８８２ｇ、５５．８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．８０ － １．８７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０６ （ｄ， Ｊ＝１２．２０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ＝１０．２５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．４３ － ３．４９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８０ （ｄ， Ｊ＝０．９８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ４．５２ （ｄｔ， Ｊ＝７．９３， ４．０９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．９８ － ７．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２６ － ７．３５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４４ － ７．４７ （ｍ， １ Ｈ）， ８．１２ （ｔ， Ｊ＝１．７１ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６４．２．
調製例４８：メチル６－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（２－メトキシニコチンアミド）ニコチナート
Figure 0007142675000053
 ＮＭＰ（１１．９０ｍＬ）中のメチル５－アミノ－６－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ニコチナート（１．１７２ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）および２－メトキシニコチン酸（０．５９３ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．２４７ｍＬ、１２．９０ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌しながら、ＥｔＯＡｃ中の５０％２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（４．２３ｍＬ、７．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応が不完全であったので、ＤＩＰＥＡ（２．２４７ｍＬ、１２．９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。次に、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（ＥｔＯＡｃ中５０％）（４．２３ｍＬ、７．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応が依然として不完全であったので、さらなる２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（ＥｔＯＡｃ中５０％）（４．２３ｍＬ、７．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で一晩再度撹拌した。なおさらなる２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（ＥｔＯＡｃ中５０％）（４．２３ｍＬ、７．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物に対して第４の撹拌を６０℃で一晩行った。反応が完了したようであったので、水（１４３ｍＬ）でクエンチした。混合物が乳濁するようになり、上部に赤色油状物質が形成された。撹拌３０分後に固体が沈殿し、これを濾過して、表題化合物を褐色固体として得た（１．４１９ｇ、８８％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９９．４．
調製例４９：２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－メチル－３－ニトロピリジン
Figure 0007142675000054
 ＡＣＮ（１６．０１ｍＬ）中の２－フルオロ－５－メチル－３－ニトロピリジン（１ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）、４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（１．９１９ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．６６ｇ、１９．２２ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、ヘプタン中の０－１００％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィ（ＩＳＣＯカラム）によって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（２．２１ｇ、９９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．６６ － １．７３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．００ （ｄ， Ｊ＝１２．２０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．１９ － ３．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５２ － ３．５７ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５８ （ｄｔ， Ｊ＝７．６９， ３．７２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９８ － ７．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２６ － ７．３４ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５０．２．
調製例５０：２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－メチルピリジン－３－アミン
Figure 0007142675000055
 ＭｅＯＨ（２２．５９ｍＬ）およびＡＣＮ（２２．５９ｍＬ）中の２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－メチル－３－ニトロピリジン（２．２１ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（３．３８ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）の混合物に、亜鉛（２．９０ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で４時間撹拌し、次いで濾過し、ＭｅＯＨでリンスした。濾液を濃縮し、ヘプタン中の０－４０％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム）によって精製して、表題化合物を赤色固体として得た（１．２３ｇ、６０．９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．８０ － １．８６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０２ － ２．０６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７７ － ２．８２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１８ － ３．２３ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．４６ （ｔｔ， Ｊ＝８．２４， ３．９７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．７５ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ＝１．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．００ （ｄｄｔ， Ｊ＝８．５４， ７．３２， １．３４， １．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２６ － ７．３１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ＝１．９５， ０．９８ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２０．５．
調製例５１：４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－２－フルオロ－５－ニトロベンゾニトリル
Figure 0007142675000056
 ＤＣＭ（７０．９ｍＬ）中の２，４－ジフルオロ－５－ニトロベンゾニトリル（３．３８ｇ、１８．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（７．００ｍＬ）中の４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン（４．７ｇ、２２．０４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８．０２ｍＬ、４５．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濃縮し、ヘプタン中の０－１００％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィ（４０ｇシリカゲルカラム）によって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（１．３１ｇ、１８．９％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７８．３．
調製例５２：５－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
Figure 0007142675000057
 ＭｅＯＨ（１２．４０ｍＬ）およびＡＣＮ（１２．４０ｍＬ）中の４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－２－フルオロ－５－ニトロベンゾニトリル（１．３１ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１．８５７ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）の混合物に、亜鉛（１．５８９ｇ、２４．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を氷浴中にて０℃で撹拌し、２０℃に加温し、５０℃で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了していることを示した。混合物を濾過し、ＭｅＯＨでリンスした。濾液を濃縮し、ヘプタン中の０－８０％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィ（１２０ｇシリカゲルカラム）によって精製して、表題化合物を桃色固体として得た（７７１．３ｍｇ、６４．０％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４８．３．
調製例５３：１－（２－クロロ－６－メチル－３－ニトロピリジン－４－イル）ピペリジン－４－オール
Figure 0007142675000058
 ＤＣＭ（１８．６２ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－６－メチル－３－ニトロピリジン（１．６ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．０２５ｍＬ、１１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（４．６６ｍＬ）中のピペリジン－４－オール（０．９３８ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を２０℃で３時間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濃縮し、ヘプタン中の０－１００％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィ（８０ｇシリカゲルカラム）によって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（１．１４６ｇ、５４．６％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．３７ － １．４５ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７８ （ｄｄｔ， Ｊ＝１２．６９， ６．１０， ３．３０， ３．３０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．０４ （ｄｄｄ， Ｊ＝１３．０６， ９．４０， ３．４２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．３４ － ３．４０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７０ （ｔｑ， Ｊ＝８．１５， ４．０１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．７９ （ｄ， Ｊ＝４．３９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２７３．１．副生成物１－（４－クロロ－６－メチル－３－ニトロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－オールを、黄色油状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．３５ － １．４２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７５ － １．８０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．０９ （ｄｄｄ， Ｊ＝１３．０６， ９．６４， ３．１７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．５７ （ｄｄｄ， Ｊ＝９．５２， ８．３０， ４．１５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．６７ － ３．７３ （ｍ， １ Ｈ）， ４．７６ （ｄ， Ｊ＝４．３９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２７３．１．
調製例５４：１－（５－アミノ－２－メチルピリジン－４－イル）ピペリジン－４－オール
Figure 0007142675000059
 窒素下でＭｅＯＨ（２５．１ｍＬ）中の１－（２－クロロ－６－メチル－３－ニトロピリジン－４－イル）ピペリジン－４－オール（１．１４６ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％ Ｄｅｇｕｓｓａ）（０．２８２ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られたスラリーを水素雰囲気下で一晩撹拌した。固体を、円形の硬質濾紙での濾過によって除去した。濾紙をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）でリンスし、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を淡褐色固体として得た。これをさらに精製せずに使用した（１．０２９ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．５４ － １．６３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８３ － １．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９７ （ｄｄｄ， Ｊ＝１２．５７， ９．６４， ３．１７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．４７ － ３．５４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ４．８０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２０８．２．
調製例５５：Ｎ－（４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000060
 反応物１－（５－アミノ－２－メチルピリジン－４－イル）ピペリジン－４－オール（２０．７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２－メトキシニコチン酸（１８．３８ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（５２．４μＬ、０．３００ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．４２９ｍＬ）に溶解した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、次いで、ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（２０ｍｇ、５８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．５２ － １．６０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８２ － １．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８４ （ｔ， Ｊ＝１０．２５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．２０ － ３．２９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６８ （ｔｄ， Ｊ＝８．３０， ４．３９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．７８ （ｄ， Ｊ＝３．９１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， ４．８８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３８ － ８．４３ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １ Ｈ）， １０．０１ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４３．３．
調製例５６：５－ブロモ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－３－ニトロピリジン
Figure 0007142675000061
 ＡＣＮ（１２６ｍＬ）中の４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（１０．５２ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）および５－ブロモ－２－クロロ－３－ニトロピリジン（１０ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１７．４６ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、還流冷却器を用いて８０℃に３日間加熱し、次いで、ＲＴに冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の５－３０％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて溶出するシリカゲル（２２０ｇ ＳｉＯ２）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（１６．９ｇ、９７％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１４．
調製例５７：６－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－ニトロニコチノニトリル
Figure 0007142675000062
 ＤＭＦ（１０２ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－３－ニトロピリジン（１６．９ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）および亜鉛（ＩＩ）シアニド（３．５９ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の窒素フラッシングした懸濁液に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２．３５７ｇ、２．０４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に窒素を１分間噴霧し、蓋をし、２時間かけて１００℃に加熱した。次いで、混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ヘプタン中の１０－３０％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて溶出するシリカゲル（２つの連続したカラム、３３０ｇ ＳｉＯ２）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（１０．７ｇ、７２．８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＣＮ） δ ｐｐｍ １．７８ － １．８８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０１ － ２．１１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４８ （ｄｄｄ， Ｊ＝１３．６４， ７．８３， ３．７９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．７６ （ｄｄｄ， Ｊ＝１３．５８， ７．８９， ３．７９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．５８ （ｄｔ， Ｊ＝７．０７， ３．５４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８８ － ６．９４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０１ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．３７， ８．５９， ３．０３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１６ （ｔｄ， Ｊ＝９．２２， ５．５６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６１．
調製例５８：５－アミノ－６－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ニコチノニトリル
Figure 0007142675000063
 ２－メチルテトラヒドロフラン（６７ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３３ｍＬ）中の６－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－ニトロニコチノニトリル（６．４ｇ、１７．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮＨ４Ｃｌ（１４．２５ｇ、２６６ｍｍｏｌ）および亜鉛（８．１３ｇ、１２４ｍｍｏｌ）で処理した。応混合物を１時間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の３０－５０％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム）によって精製して、表題化合物を得た（５．６６ｇ、９６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．７８ － １．８８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９９ － ２．０９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９５ － ３．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４３ － ３．５１ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５４ （ｔｔ， Ｊ＝８．０２， ３．８５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．９８ － ７．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２６ － ７．３４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３１．
調製例５９：２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－６－メチル－３－ニトロピリジン
Figure 0007142675000064
 ＡＣＮ（５０ｍＬ）中の４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（６．４０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）および２－フルオロ－６－メチル－３－ニトロピリジン（４ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０．６２ｇ、７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間にわたって８０℃に加熱し、次いで冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、ヘプタン中の０－５０％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて溶出するシリカゲル（２２０ｇ ＳｉＯ２カラム）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を黄色油状物質として得た。これは静置すると黄色固体に結晶化した（７．２４ｇ、８１％）。
調製例６０：２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－３－アミン
Figure 0007142675000065
 ２－メチルテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１２．５ｍＬ）に溶解した２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－６－メチル－３－ニトロピリジン（５．２３ｇ、１４．９７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮＨ４Ｃｌ（１２．０１ｇ、２２５ｍｍｏｌ）および亜鉛（６．８５ｇ、１０５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を３日間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグで濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の１０－５０％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム）によって精製して、暗色油状物質を得た。この油状物質を、同一のクロマトグラフィ条件を使用して再度精製して、表題化合物を透明な褐色油状物質として得た（３．９ｇ、８２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．７５ － １．８９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９８ － ２．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７５ － ２．９２ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．４７ （ｄｔ， Ｊ＝８．２１， ４．２３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ＝７．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９７ － ７．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２４ － ７．３３ （ｍ， ２ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２０．
調製例６１：２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（メトキシメチル）－３－ニトロピリジン
Figure 0007142675000066
 反応物５－ブロモ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－３－ニトロピリジン（４ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．０６０ｇ、１．４４９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１１．３３ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４８．３ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を１００℃で１６時間加熱し、次いでＲＴに冷却し、ブライン（７５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、ヘプタン中の２０－７０％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物含有画分を真空中で濃縮し、ヘプタン－ＥｔＯＡｃ（１：２、５ｍＬ）から再結晶化して、表題化合物を黄色固体として得た。これをさらに精製せずに使用した（０．６１５ｇ、１６．８％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８０．２．
調製例６２：２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（メトキシメチル）ピリジン－３－アミン
Figure 0007142675000067
 ２－メチルテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（メトキシメチル）－３－ニトロピリジン（１．３０ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＭｅＯＨ（５．７１ｍＬ）および２－メチルテトラヒドロフラン（１１．４２ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（２．７５ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）および亜鉛（１．５６８ｇ、２３．９９ｍｍｏｌ）の冷却（５℃）懸濁液に添加した。反応混合物を５℃で１時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、ヘプタン中の２０－５０％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を褐色油状物質として得た（１５０ｍｇ、１２．５％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５０．２．
調製例６３：Ｎ－（５－シアノピリジン－３－イル）ピコリンアミド
Figure 0007142675000068
 ＤＭＡ（８６ｍＬ）中の５－アミノニコチノニトリル（５．１４ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９．６９ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）、およびピコリン酸（６．３７ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＰＥＡ（１５．０３ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を３時間にわたって８０℃に加熱し、次いで、ブライン（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈し、１時間撹拌した。固体を濾過し、水（３×７５ｍＬ）で洗浄し、７０℃の真空オーブンで１６時間乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（８．７８ｇ、９１％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２５．１．
調製例６４：４－（４－ベンゾイルピペリジン－１－イル）－３－ニトロベンゾニトリル
Figure 0007142675000069
 ＡＣＮ（１ｍＬ）中の４－フルオロ－３－ニトロベンゾニトリル（０．１００ｇ、０．６００ｍｍｏｌ）およびフェニル（ピペリジン－４－イル）メタノン（０．１１４ｇ、０．６００ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．２４９ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間にわたって８０℃に加熱し、次いで、水（３ｍＬ）で希釈した。液相をデカントし、固相を水で洗浄し、７０℃の真空オーブンで４時間乾燥させて表題化合物を得た。これをさらに精製せずに使用した。
調製例６５：３－アミノ－４－（４－ベンゾイルピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル
Figure 0007142675000070
 ４－（４－ベンゾイルピペリジン－１－イル）－３－ニトロベンゾニトリル（０．２０１ｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を入れた４ｍＬバイアルに、亜鉛（０．２７５ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（０．３８５ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）を添加した。固体を、２－メチルテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）を用いて分散させた。反応混合物をＲＴで４時間強く撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を窒素流下で濃縮し、７０℃の真空オーブンで４時間乾燥させて表題化合物を得た。これをさらに精製せずに使用した。
調製例６６：４－（４－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－ニトロベンゾニトリル
Figure 0007142675000071
 ＡＣＮ（１ｍＬ）中の４－フルオロ－３－ニトロベンゾニトリル（０．１００ｇ、０．６００ｍｍｏｌ）および１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）ピペラジン（０．１０２ｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１８５ｇ、１．３３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間にわたって８０℃に加熱し、次いで、水（３ｍＬ）で希釈した。液相をデカントし、固相を水で洗浄し、７０℃の真空オーブンで４時間乾燥させて表題化合物を得た。これをさらに精製せずに使用した。
調製例６７：３－アミノ－４－（４－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル
Figure 0007142675000072
 ４－（４－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－ニトロベンゾニトリル（０．１６７ｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）を入れた４ｍＬバイアルに、亜鉛（０．２０４ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（０．２８６ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を添加した。固体を、２－メチルテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）を用いて分散させた。反応混合物をＲＴで４時間強く撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を窒素流下で濃縮し、７０℃の真空オーブンで４時間乾燥させて表題化合物を得た。これをさらに精製せずに使用した。
調製例６８：３－ニトロ－４－（４－（チオフェン－２－イルメチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル
Figure 0007142675000073
 ＡＣＮ（１ｍＬ）中の４－フルオロ－３－ニトロベンゾニトリル（７４．１ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）および１－（チオフェン－２－イルメチル）ピペラジン（０．０８１ｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１８５ｇ、１．３３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間にわたって８０℃に加熱し、次いで、水（３ｍＬ）で希釈した。液相をデカントし、固相を水で洗浄し、７０℃の真空オーブンで４時間乾燥させて表題化合物を得た。これをさらに精製せずに使用した。
調製例６９：３－アミノ－４－（４－（チオフェン－２－イルメチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル
Figure 0007142675000074
 ３－ニトロ－４－（４－（チオフェン－２－イルメチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル（０．１４６ｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）を入れた４ｍＬバイアルに、亜鉛（０．２０４ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（０．２８６ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を添加した。固体を、２－メチルテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）を用いて分散させた。反応混合物をＲＴで４時間強く撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を窒素流下で濃縮し、７０℃の真空オーブンで４時間乾燥させて表題化合物を得た。これをさらに精製せずに使用した。
調製例７０：３－ニトロ－４－（４－（チオフェン－３－イルメチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル
Figure 0007142675000075
 ＡＣＮ（１ｍＬ）中の４－フルオロ－３－ニトロベンゾニトリル（７４．１ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）および１－（チオフェン－３－イルメチル）ピペラジン（０．０８１ｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１８５ｇ、１．３３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間にわたって８０℃に加熱し、次いで、水（３ｍＬ）で希釈した。液相をデカントし、固相を水で洗浄し、７０℃の真空オーブンで４時間乾燥させて表題化合物を得た。これをさらに精製せずに使用した。
調製例７１：３－アミノ－４－（４－（チオフェン－３－イルメチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル
Figure 0007142675000076
 ３－ニトロ－４－（４－（チオフェン－３－イルメチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル（０．１４６ｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）を入れた４ｍＬバイアルに、亜鉛（０．２０４ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（０．２８６ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を添加した。固体を、２－メチルテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）で希釈した。反応混合物をＲＴで４時間強く撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を窒素流下で濃縮し、７０℃の真空オーブンで４時間乾燥させて表題化合物を得た。これをさらに精製せずに使用した。
調製例７２：１－（５－ブロモ－３－ニトロピリジン－２－イル）－４－（４－フルオロベンジル）ピペラジン
Figure 0007142675000077
 ＡＣＮ（ｍＬ）中の１－（４－フルオロベンジル）ピペラジン（４．０９ｇ、２１．０６ｍｍｏｌ）および５－ブロモ－２－クロロ－３－ニトロピリジン（５ｇ、２１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８．７３ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、還流冷却器を用いて２０時間にわたって８０℃に加熱し、次いでＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、真空中で乾燥させて、表題化合物を桃色固体として得た（８．１０ｇ、９７％）。
調製例７３：６－（４－（４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－５－ニトロニコチノニトリル
Figure 0007142675000078
 ＤＭＦ（５１．２ｍＬ）中の１－（５－ブロモ－３－ニトロピリジン－２－イル）－４－（４－フルオロベンジル）ピペラジン（８．１０ｇ、２０．４９ｍｍｏｌ）および亜鉛（ＩＩ）シアニド（１．８０５ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ）の窒素フラッシングした懸濁液に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１．１８４ｇ、１．０２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に窒素を１分間噴霧し、蓋をし、２時間かけて１００℃に加熱し、次いで、水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水（３×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートプラグで濾過した。濾液を真空中で濃縮した。得られた油状物質を、ヘプタン中の１０－４０％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて溶出するシリカゲル（３３０ｇ ＳｉＯ２カラム）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（６．７ｇ、９６％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４２．２．
調製例７４：５－アミノ－６－（４－（４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル
Figure 0007142675000079
 ２－メチルテトラヒドロフラン（１３１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６５．４ｍＬ）中の６－（４－（４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－５－ニトロニコチノニトリル（６．７ｇ、１９．６３ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１２．６０ｇ、２３６ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛（８．９８ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートプラグで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、７０℃の真空オーブンで４時間乾燥させて、表題化合物を桃色固体として得た（６．００ｇ、９８％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１２．２．
調製例７５：Ｎ－（１－アセチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピコリンアミド
Figure 0007142675000080
 ＤＭＡ（８．５７ｍＬ）中の１－（６－アミノ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）エタノン（０．７５１ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、ピコリン酸（０．７９２ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２．４４５ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＰＥＡ（２．２４０ｍＬ、１２．８６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、８０℃の真空オーブンで乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（１．１８ｇ、９８％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８１．１．
調製例７６：３－アミノ－４－（４－（２－フルオロ－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル
Figure 0007142675000081
 （２－フルオロ－４－メトキシフェニル）（ピペリジン－４－イル）メタノン・塩酸塩（０．２１４ｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）、４－フルオロ－３－ニトロベンゾニトリル（０．３９０ｇ、２．３４５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４３２ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、およびＡＣＮ（２．６１ｍＬ）の混合物を、２４時間にわたって８０℃に加熱し、ついで、濾過し、濃縮した。粗物質を、ＤＣＭを用いてＩＳＣＯ（登録商標）カラムに湿式でロードし、ＥｔＯＡｃおよびヘプタンで溶出して、中間体４－（４－（２－フルオロ－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－１－イル）－３－ニトロベンゾニトリルを得た。ニトロ－中間体を、亜鉛（０．７６７ｇ、１１．７３ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．６２７ｇ、１１．７３ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦとＭｅＯＨの１：１混合物（２．６１ｍＬ）と合わせた。反応混合物をＲＴで２４時間撹拌し、ついで、濾過し、濃縮した。粗生成物を１Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た（０．１５５ｇ、５６．１％）。
調製例７７：３－アミノ－４－（４－（２，５－ジフルオロベンゾイル）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル
Figure 0007142675000082
 表題化合物を、調整例７６と同様の様式で、（２，５－ジフルオロフェニル）（ピペリジン－４－イル）メタノン・塩酸塩（０．２１７ｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）を（２－フルオロ－４－メトキシフェニル）（ピペリジン－４－イル）メタノン・塩酸塩の代わりに使用して調製して、ニトロ－中間体４－（４－（２，５－ジフルオロベンゾイル）ピペリジン－１－イル）－３－ニトロベンゾニトリルを得た。これを亜鉛で還元して表題化合物を得た（０．１０４ｇ、３６．７ ％）。
調製例７８：３－アミノ－４－（４－（５－クロロ－２－フルオロベンゾイル）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル
Figure 0007142675000083
 表題化合物を、調整例７６と同様の様式で、（５－クロロ－２－フルオロフェニル）（ピペリジン－４－イル）メタノン・塩酸塩（０．２０９ｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）を（２－フルオロ－４－メトキシフェニル）（ピペリジン－４－イル）メタノン・塩酸塩の代わりに使用して調製して、ニトロ－中間体４－（４－（５－クロロ－２－フルオロベンゾイル）ピペリジン－１－イル）－３－ニトロベンゾニトリルを得た。これを亜鉛で還元して表題化合物を得た（０．１３３ｇ、４９．５％）。
調製例７９：（Ｓ）－３－アミノ－４－（４－（（２，４－ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル
Figure 0007142675000084
 （Ｓ）－４－（（２，４－ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン・塩酸塩（０．２３７ｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）、４－フルオロ－３－ニトロベンゾニトリル（０．１６３ｇ、０．９８１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４９３ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、およびＡＣＮ（２．９７ｍＬ）の混合物を、ＲＴで１０分間撹拌し、ついで、１．５時間にわたって５０℃に加熱した。反応混合物を水で希釈し、ニトロ－中間体（Ｓ）－４－（４－（（２，４－ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン－１－イル）－３－ニトロベンゾニトリルを単離した。亜鉛（０．８７５ｇ、１３．３８ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．７１６ｇ、１３．３８ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦとＭｅＯＨとの１：１混合物（２．９７ｍＬ）をニトロ－中間体に添加し、反応混合物を１２時間にわたって５０℃に加熱し、ついで濾過し、真空中で濃縮した。濃縮物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物を得た。これをさらに精製せずに使用した（０．２５５ｇ、８３％）。
調製例８０：（Ｒ）－３－アミノ－４－（４－（（２，４－ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル
Figure 0007142675000085
 表題化合物を、調整例７９と同様の様式で、（Ｒ）－４－（（２，４－ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン・塩酸塩（０．２１７ｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）を（Ｓ）－４－（（２，４－ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン・塩酸塩の代わりに使用して調製して、ニトロ－中間体（Ｒ）－４－（４－（（２，４－ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン－１－イル）－３－ニトロベンゾニトリルを得た。これを亜鉛で還元して表題化合物を得た（０．２２９ｇ、８０％）。
調製例８１：３－アミノ－４－（４－（（２，４－ジフルオロフェニル）ジフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル
Figure 0007142675000086
 表題化合物を、調整例７９と同様の様式で、４－（（２，４－ジフルオロフェニル）ジフルオロメチル）ピペリジン・塩酸塩（０．２２８ｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）を（Ｓ）－４－（（２，４－ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン・塩酸塩の代わりに使用して調製して、ニトロ－中間体４－（４－（（２，４－ジフルオロフェニル）ジフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）－３－ニトロベンゾニトリルを得た。これを亜鉛で還元して表題化合物を得た（０．６２７ｍｍｏｌ、７８％）。
調製例８２：３－アミノ－４－（４－（（２，５－ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル
Figure 0007142675000087
 表題化合物を、調整例７９と同様の様式で、４－（（２，５－ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン・塩酸塩（０．２８７ｇ、１．０８０ｍｍｏｌ）を（Ｓ）－４－（（２，４－ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン・塩酸塩の代わりに使用して調製して、ニトロ－中間体４－（４－（（２，５－ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン－１－イル）－３－ニトロベンゾニトリルを得た。これを亜鉛で還元して表題化合物を得た（０．３６４ｇ、９８％）。
調製例８３：３－アミノ－４－（４－（（２，５－ジフルオロフェニル）ジフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル
Figure 0007142675000088
 表題化合物を、調整例７９と同様の様式で、４－（（２，５－ジフルオロフェニル）ジフルオロメチル）ピペリジン・塩酸塩（０．１８９ｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）を（Ｓ）－４－（（２，４－ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン・塩酸塩の代わりに使用して調製して、ニトロ－中間体４－（４－（（２，５－ジフルオロフェニル）ジフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）－３－ニトロベンゾニトリルを得た。これを亜鉛で還元して表題化合物を得た（０．２０６ｇ、８５％）。
調製例８４：３－アミノ－４－（４－（（５－クロロ－２－フルオロフェニル）ジフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル
Figure 0007142675000089
 表題化合物を、調整例７９と同様の様式で、４－（（５－クロロ－２－フルオロフェニル）ジフルオロメチル）ピペリジン・塩酸塩（０．１２１ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）を（Ｓ）－４－（（２，４－ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン・塩酸塩の代わりに使用して調製して、ニトロ－中間体４－（４－（（５－クロロ－２－フルオロフェニル）ジフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）－３－ニトロベンゾニトリルを得た。これを亜鉛で還元して表題化合物を得た（０．１２５ｇ、８２％）。
調製例８５：３－アミノ－４－（４－（２－フルオロ－４－メトキシベンジル）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル
Figure 0007142675000090
 表題化合物を、調整例７９と同様の様式で、４－（２－フルオロ－４－メトキシベンジル）ピペリジン・塩酸塩（０．１５６ｇ、０．６０１）を（Ｓ）－４－（（２，４－ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン・塩酸塩の代わりに使用して調製して、ニトロ－中間体４－（４－（２－フルオロ－４－メトキシベンジル）ピペリジン－１－イル）－３－ニトロベンゾニトリルを得た。これを亜鉛で還元して表題化合物を得た（０．１８６ｇ、９１％）。
調製例８６：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－アミノ－４－シアノフェニル）ピペラジン－１－カルボキシラート
Figure 0007142675000091
 表題化合物を、調整例７６と同様の様式で、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシラート（１．８１６ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）を（２－フルオロ－４－メトキシフェニル）（ピペリジン－４－イル）メタノン・塩酸塩の代わりに使用して調製して、ニトロ－中間体ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－シアノ－２－ニトロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシラートを得た。これを亜鉛で還元して表題化合物を得た。
調製例８７：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－シアノ－２－（２－メトキシニコチンアミド）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシラート
Figure 0007142675000092
 ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－アミノ－４－シアノフェニル）ピペラジン－１－カルボキシラート（３．１７６ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ）、２－メトキシニコチン酸（２．４１３ｇ、１５．７６ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（１０．０３ｍＬ、１５．７６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２．１９６ｍＬ、１５．７６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（３５．０ｍＬ）の混合物を、７５℃で４８時間撹拌した。ついで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製して表題化合物を得た（１．９４４ｇ、４２．３％）。
調製例８８：Ｎ－（５－シアノ－２－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000093
 ＲＴでＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－シアノ－２－（２－メトキシニコチンアミド）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシラート（１．９４４ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２９．６ｍＬ）を添加した。反応混合物を６時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。濃縮物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（１．３６９ｇ、収率９１％）。
調製例８９：４－アミノ－３－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル
Figure 0007142675000094
 ３－フルオロ－４－ニトロベンゾニトリル（２．８５ｇ、１７．１３ｍｍｏｌ）、４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン・塩酸塩（３．８８９ｇ、１５．５８ｍｍｏｌ）、およびＡＣＮ（１９．４７ｍＬ）の混合物を８０℃に加熱し、１２時間撹拌し、ついで、濾過し、真空中で濃縮して、ニトロ－中間体３－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－４－ニトロベンゾニトリルを得た。（粗）ニトロ－中間体を、ＴＨＦとＭｅＯＨの１：１混合物（０．１７Ｍ、９０ｍＬ）中に取った。塩化アンモニウム（１２．５０ｇ、２３４ｍｍｏｌ）および亜鉛（１５．２８ｇ、２３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、ついで、濾過し、真空中で濃縮した。濃縮物を水で希釈し、１Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を粘性のある褐色油状物質として得た。これは、２日後に固化した（４．８１５ｇ、９４％）。
調製例９０：（４－フルオロ－２－メチルフェニル）（４－（４－（メチルスルホニル）－２－ニトロフェニル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 0007142675000095
 ＡＣＮ（１７１１μＬ）中の（４－フルオロ－２－メチルフェニル）（ピペラジン－１－イル）メタノン塩酸塩（２３０ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）、１－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－２－ニトロベンゼン（１５０ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２８４ｍｇ、２．０５３ｍｍｏｌ）の溶液を、ホットプレート上にて８０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を分液漏斗に移し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、吸引濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を黄色油状物質として得た。これをさらに精製せずに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２２．２．
調製例９１：（４－（２－アミノ－４－（メチルスルホニル）フェニル）ピペラジン－１－イル）（４－フルオロ－２－メチルフェニル）メタノン
Figure 0007142675000096
 ＭｅＯＨ（１．７１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１．７１０ｍＬ）中の（４－フルオロ－２－メチルフェニル）（４－（４－（メチルスルホニル）－２－ニトロフェニル）ピペラジン－１－イル）メタノン（２８８ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮＨ４Ｃｌ（５４９ｍｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）および亜鉛（６７１ｍｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）とＲＴにて少しずつ反応させた。反応混合物を４８時間撹拌し、ついで、吸引濾過した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を、ヘプタン中の０－１００％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィ（環式充填）によって精製して、表題化合物を橙色固体として得た（１９５ｍｇ、７２．８）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９２．２．
調製例９２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート
Figure 0007142675000097
 ０℃でＮ２雰囲気下にてエーテル（４６．９ｍＬ）中の（４－フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（２３．４４ｍＬ、１８．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、エーテル（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシラート（２ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）の溶液で滴下しながら処理した。添加が完了した時点で、反応混合物をＲＴに加温し、１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、エーテル（１×１５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、ヘプタン中の０－１００％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィ（環式充填）によって精製して、表題化合物を淡黄色油状物質として得た（２．３７ｇ、８２％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１０．２．
調製例９３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－フルオロフェニル）（メトキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート
Figure 0007142675000098
 水素化ナトリウム（１０１ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８．４０４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（５２０ｍｇ、１．６８１ｍｍｏｌ）の溶液にＲＴで添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、ついで、ヨードメタン（１．６８１ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで１６時間撹拌し続けた。反応混合物を、数滴の水およびＭｅＯＨでクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、生成物を、ヘプタン中の０－１００％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィ（環式充填）によって精製して、表題化合物を淡黄色油状物質として得た（５１２．６ｍｇ、９４％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２４．２．
調製例９４：４－（（４－フルオロフェニル）（メトキシ）メチル）ピペリジン塩酸塩
Figure 0007142675000099
 ジオキサン（４．８０７ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４８１μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－フルオロフェニル）（メトキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（５１３ｍｇ、１．５８６ｍｍｏｌ）の溶液を、４Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（５．９４８ｍＬ、２３．７９ｍｍｏｌ）でＲＴにて処理した。得られた反応混合物を２時間撹拌した。溶媒を除去して、表題化合物を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２４．２．
調製例９５：４－（４－（（４－フルオロフェニル）（メトキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－３－ニトロベンゾニトリル
Figure 0007142675000100
 ＡＣＮ（５．２７ｍＬ）中の４－（（４－フルオロフェニル）（メトキシ）メチル）ピペリジン塩酸塩（０．４１０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、４－フルオロ－３－ニトロベンゾニトリル（０．２７１ｇ、１．５８０ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（０．６５５ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、ホットプレート上にて８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を吸引濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を橙色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７０．２．
調製例９６：３－アミノ－４－（４－（（４－フルオロフェニル）（メトキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル
Figure 0007142675000101
 ＴＨＦ（５．２６７ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５．２６７ｍＬ）中の４－（４－（（４－フルオロフェニル）（メトキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－３－ニトロベンゾニトリル（５８４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮＨ４Ｃｌ（８４５ｍｇ、１５．８０ｍｍｏｌ）および亜鉛（１０３３ｍｇ、１５．８０ｍｍｏｌ）で少しずつＲＴで処理した。得られた反応混合物を２時間撹拌し、ついで、吸引濾過した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を、ヘプタン中の０－１００％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィ（環式充填）によって精製して、表題化合物を橙色油状物質として得た（４６１．５ｍｇ、８６％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４０．２．
調製例９７：４－（４－（（３－フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン－１－イル）－３－ニトロベンゾニトリル
Figure 0007142675000102
 ＡＣＮ（４．８１６ｍＬ）中の４－（（３－フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン塩酸塩（３７１ｍｇ、１．３２４ｍｍｏｌ）、４－フルオロ－３－ニトロベンゾニトリル（２００ｍｇ、１．２０４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４９９ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、ホットプレート上にて８０℃で１．５時間およびＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を吸引濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を褐色固体として得た。これをさらに精製せずに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９０．２．
調製例９８：３－アミノ－４－（４－（（３－フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル
Figure 0007142675000103
 ＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）中の４－（４－（（３－フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン－１－イル）－３－ニトロベンゾニトリル（４６７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮＨ４Ｃｌ（６４２ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）にて一度に処理後、亜鉛（７８５ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）をＲＴで少しずつ添加した。得られた反応混合物をＲＴで３時間撹拌し、ついで、吸引濾過した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を、ヘプタン中の０－１００％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィ（環式充填）によって精製して、表題化合物を橙色固体として得た（３５１ｍｇ、８１％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６０．２．
調製例９９：４－（４－（（３－メトキシフェニル）スルホニル）ピペリジン－１－イル）－３－ニトロベンゾニトリル
Figure 0007142675000104
 ＡＣＮ（３．７３２ｍＬ）中の４－（（３－メトキシフェニル）スルホニル）ピペリジン塩酸塩（３００ｍｇ、１．０２６ｍｍｏｌ）、４－フルオロ－３－ニトロベンゾニトリル（１５５ｍｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（３８７ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の溶液を、ホットプレート上にて８０℃で１．５時間およびＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を吸引濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題生成物を得た。これをさらに精製せずに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０２．２．
調製例１００：３－アミノ－４－（４－（（３－メトキシフェニル）スルホニル）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル
Figure 0007142675000105
 ＭｅＯＨ（３．１１０ｍＬ）およびＴＨＦ（３．１１０ｍＬ）中の４－（４－（（３－メトキシフェニル）スルホニル）ピペリジン－１－イル）－３－ニトロベンゾニトリル（３７５ｍｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮＨ４Ｃｌ（４９９ｍｇ、９．３３ｍｍｏｌ）にて一度に処理後、亜鉛（６１０ｍｇ、９．３３ｍｍｏｌ）をＲＴで少しずつ添加した。得られた反応混合物を３時間撹拌し、ついで、吸引濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、ヘプタン中の０－１００％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィ（環式充填）によって精製して、表題化合物を橙色固体として得た（３０１ｍｇ、８７％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７２．２．
調製例１０１：２－クロロ－４－（４－（（２，４－ジフルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン－１－イル）－６－メチル－３－ニトロピリジン
Figure 0007142675000106
 ＡＣＮ（２．３４０ｍＬ）中の４－（（２，４－ジフルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン塩酸塩（２０９ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）、２，４－ジクロロ－６－メチル－３－ニトロピリジン（１４５ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２９１ｍｇ、２．１０６ｍｍｏｌ）の溶液を、ホットプレート上にて８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を吸引濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題生成物を得た。これをさらに精製せずに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３２．２．
調製例１０２：４－（４－（（２，４－ジフルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－３－アミン
Figure 0007142675000107
 ＥｔＯＡｃ（７．０２０ｍＬ）中の２－クロロ－４－（４－（（２，４－ジフルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン－１－イル）－６－メチル－３－ニトロピリジン（３０３ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）の溶液を入れたフラスコに、Ｐｄ／Ｃ（１１２ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコをゴム製セプタムで蓋をし、排気して空気を除去した。バルーンで水素を添加した。得られた反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、ついで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を、ヘプタン中の０－１００％ＥｔＯＡｃ勾配、その後にＤＣＭ中の０－３０％ＭｅＯＨ勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィ（環式充填）によって精製して、表題化合物をオレンジブラウンの固体として得た（３４ｍｇ、１３％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６８．１．
調製例１０３：１－（４－フルオロベンジル）－４－（６－メチル－３－ニトロピリジン－２－イル）ピペラジン
Figure 0007142675000108
 ＤＣＭ（７５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（１６．８ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）中の１－（４－フルオロベンジル）ピペラジン（６．５７ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）および２－クロロ－６－メチル－３－ニトロピリジン（５．２ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を分液漏斗に注ぎ、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で希釈し、ＤＣＭ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、ヘプタン中の０－１００％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィ（環式充填）によって精製して、表題化合物を橙色油状物質として得た（１０ｇ、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．４３ － ２．４７ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．５０ － ２．６０ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．４５ － ３．５１ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ＝８．０８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９９ － ７．０６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ＝８．４６， ５．６８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３１．２．
調製例１０４：２－（４－（４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－６－メチルピリジン－３－アミン
Figure 0007142675000109
 ＴＨＦ（７７ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７７ｍＬ）中の０℃の１－（４－フルオロベンジル）－４－（６－メチル－３－ニトロピリジン－２－イル）ピペラジン（５．１ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮＨ４Ｃｌ（８．２６ｇ、１５４ｍｍｏｌ）にて一度に処理後、亜鉛（１０．０９ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物をＲＴにゆっくり加温し、一晩撹拌した。反応混合物を吸引濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、ヘプタン中の０－１００％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィ（環式充填）によって精製して、表題化合物を橙色油状物質として得た（４．２０ｇ、９１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．３８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５４ － ２．６６ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．１４ （ｔ， Ｊ＝４．６７ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．６５ － ６．６９ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８３ － ６．８７ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９８ － ７．０５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２９ － ７．３６ （ｍ， ２ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０１．２．
調製例１０５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－メチル－３－ニトロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート
Figure 0007142675000110
 ＡＣＮ（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシラート（７．７５ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－５－メチル－３－ニトロピリジン（５ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）、およびａＫ２ＣＯ３（１３．２８ｇ、９６ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を吸引濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題生成物を得た。これをさらに精製せずに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２３．２．
調製例１０６：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノ－５－メチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート
Figure 0007142675000111
 ＭｅＯＨ（１０７ｍＬ）およびＴＨＦ（１０７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－メチル－３－ニトロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（１０．３２ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮＨ４Ｃｌ（１３．６９ｇ、２５６ｍｍｏｌ）にて一度に処理後、亜鉛（１６．７４ｇ、２５６ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。反応混合物をＲＴにゆっくり加温し、一晩撹拌した。反応混合物を吸引濾過して沈殿物を除去し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、ヘプタン中の０－１００％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィ（環式充填）によって精製して、表題化合物を淡紫色固体として得た（６．５ｇ、７０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．４７ － １．５１ （ｍ， １２ Ｈ）， ２．２０ － ２．２３ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．０４ （ｄ， Ｊ＝４．５５ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ３．５５ － ３．６０ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．７７ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ６．８０ － ６．８４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ＝１．０１ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９３．２．
調製例１０７：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）－５－メチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート
Figure 0007142675000112
 ＤＭＦ（８．５５ｍＬ）およびＴＨＦ（８．５５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノ－５－メチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（１ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１．０６８ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．６０ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２．３８９ｍＬ、１３．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、ホットプレート上にて８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で希釈し、エーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、ヘプタン中の５０％ＥｔＯＡｃを用いて溶出するカラムクロマトグラフィ（環式充填）によって精製して、表題化合物を淡紫色固体として得た（１．０７ｇ、７２．７％）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３１．３．
調製例１０８：３－メトキシ－１－メチル－Ｎ－（５－メチル－２－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000113
 ＤＣＭ（１１．６１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１１．６１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）－５－メチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（１ｇ、２．３２３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌ（水溶液）（５．８１ｍＬ、２３．２３ｍｍｏｌ）にてＲＴで処理し、得られた反応混合物を１２時間撹拌した。反応物中に形成された沈殿物を真空濾過によって回収し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。生成物（ＨＣｌ塩）を、水中のＡＣＮ勾配（塩基性モード）を用いて溶出するＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）によって精製して、表題化合物（遊離塩基）を象牙色固体として得た（５４８ｍｇ、７１．４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．２４ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８０ － ２．８５ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．８７ － ２．９３ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．８６ － ７．８９ （ｍ， １ Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．１６ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３１．２．
調製例１０９：６－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－ニトロニコチン酸
Figure 0007142675000114
 ６０℃でＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中のメチル６－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－ニトロニコチナート（３．７３ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５重量％ＬｉＯＨ（１３．５２ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をこの温度で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮してメタノールを除去し、塩基性水相を、ｉＰＡｃ（２×）で洗浄した。次に、１．５Ｎ ＨＣｌ溶液（水溶液）を添加してｐＨ３．５に調整した。２時間の撹拌後、溶液から固体が沈殿した。固体を濾過によって単離し、大量の水で洗浄し、６５℃の真空オーブンで一晩乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た（１．４ｇ、４０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．６７ － １．８３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０５ （ｄｄｄ， Ｊ＝９．６６， ６．７６， ３．２８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．４１ － ３．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７４ （ｄｄｄ， Ｊ＝１３．２６， ６．９５， ３．７９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．６７ （ｔｔ， Ｊ＝７．４２， ３．６９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．００ － ７．０９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２６ － ７．３９ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８１ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， １３．３３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８０．２．
調製例１１０：６－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－ニトロニコチンアミド
Figure 0007142675000115
 バイアルに、６－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－ニトロニコチン酸（１．０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．５０４ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（０．６４５ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（６ｍＬ）を添加した。この撹拌懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（２．０１８ｍＬ、１４．５０ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、反応混合物を７５℃に加熱した。２時間後、ＵＰＬＣ－ＭＳは、反応が完了していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、水とＩＰＡｃの間で分配した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ（水溶液）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗油状物質を得て、これをフラッシュクロマトグラフィによって精製した。粗画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を淡黄色油状物質として得た（０．９９５ｇ、９３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．７０ － １．８０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０１ － ２．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０２ （ｂｒ ｓ， ６ Ｈ）， ３．３５ － ３．４４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６９ （ｄｄｄ， Ｊ＝１３．２０， ６．７６， ３．７９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．６６ （ｔｔ， Ｊ＝７．５５， ３．６９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９７ － ７．１０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２４ － ７．４１ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ＝２．２７ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０７．１．
調製例１１１：５－アミノ－６－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルニコチンアミド
Figure 0007142675000116
 ２－メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の６－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－ニトロニコチンアミド（０．９ｇ、２．２１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（１．７７７ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）を添加後、亜鉛（１．０１４ｇ、１５．５０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物をＲＴで１．５時間撹拌し、ついでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濃縮し、ＩＰＡｃと水の間で分配した。有機層を分離し、保持した。水層をＩＰＡｃで抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（水溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を淡桃色固体として得た（０．７８３ｇ、９３．９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．８０ － １．９１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０４ － ２．１２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８７ － ２．９５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ６ Ｈ）， ３．３４ － ３．４２ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５２ （ｄｔ， Ｊ＝８．１５， ４．１４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．９９ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０３ （ｔｄｄ， Ｊ＝８．７２， ８．７２， ３．０３， １．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２４ － ７．３８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ＝２．２７ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７７．２．
調製例１１２：Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）ピコリンアミド
Figure 0007142675000117
 ＤＭＡ（７．４７４ｍＬ）中の２－メチル－２Ｈ－インダゾール－６－アミン（５５０ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、ピコリン酸（６９０ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２．１３１ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＰＥＡ（１．９５３ｍＬ、１１．２１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）で希釈した。塩化ナトリウム（３ｇ）を添加し、混合物を一晩撹拌し、得られた沈殿物を濾過し、８０℃の真空中で乾燥させて、表題化合物を灰色固体として得た（３４０ｍｇ、３６．１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ４．１４ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ＝８．８４， １．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６４ － ７．７１ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０９ （ｔｄ， Ｊ＝７．７１， １．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１９ （ｄｔ， Ｊ＝７．８３， １．０１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．７６ （ｄ， Ｊ＝４．７９ Ｈｚ， １ Ｈ）， １０．６１ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５３．
調製例１１３：Ｎ－（キノキサリン－６－イル）ピコリンアミド
Figure 0007142675000118
 ２０ｍＬバイアルに、ピコリン酸（２４４ｍｇ、１．９８１ｍｍｏｌ）、キノキサリン－６－アミン（２５０ｍｇ、１．７２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８５１ｍｇ、２．２３９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（６ｍＬ）、およびＥｔ３Ｎ（０．７２０ｍＬ、５．１７ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を７０℃で３時間撹拌し、ついで水を添加し、沈殿物が形成された。沈殿物を濾過によって単離し、水で洗浄し、真空下で一晩乾燥させて表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＣＮ） δ ｐｐｍ ７．６５ （ｄｄｄ， Ｊ＝７．６４， ４．７４， １．２６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０５ （ｔｄ， Ｊ＝７．７１， １．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０８ － ８．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ８．１５ － ８．２０ （ｍ， １ Ｈ）， ８．２９ （ｄｔ， Ｊ＝７．８３， １．０１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６９ （ｄ， Ｊ＝２．２７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ＝４．８４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７９ （ｄ， Ｊ＝１．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８５ （ｄ， Ｊ＝１．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）， １０．４９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）．
調製例１１４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノ－５－ブロモピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート
Figure 0007142675000119
 ２５０ｍＬフラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－３－ニトロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（５．８７ｇ、１５．１６ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１２．１６ｇ、２２７ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）、および２－メチルテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）を添加した。懸濁液を撹拌し、亜鉛粉（６．９４ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ついで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過して固体（亜鉛およびＮＨ４Ｃｌ）を除去した。フィルターパッドをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。相を分割し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ（水溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を６５℃の真空オーブンで乾燥させて、表題化合物を褐色固体として得た（４．３ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４３ （ｓ， ９ Ｈ）， ２．８４ － ２．９６ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．４５ － ３．５４ （ｍ， ４ Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ＝２．２７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ＝２．２７ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５７．１．
調製例１１５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－３－（３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート
Figure 0007142675000120
 バイアルに、３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（３．０３ｇ、１９．４０ｍｍｏｌ）、２－クロロ－１－メチルピリジン－１－イウムヨージド（４．９６ｇ、１９．４０ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（２５ｍｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１１．０６ｍｌ、６３．５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間の撹拌後、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノ－５－ブロモピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（２．５２ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃に加熱し、３．５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ついで、撹拌している水（１１０ｍＬ）にゆっくり添加すると、沈殿が形成された。スラリーを２時間撹拌し、濾過した。固体を水で洗浄し、真空および窒素ブランケット下で乾燥させた。粗固体をフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（２．８ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４４ （ｓ， １０ Ｈ）， ２．８６ － ３．００ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．４８ － ３．６１ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３ Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ＝２．２７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８３ （ｄ， Ｊ＝２．２７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．１１ （ｓ， １ Ｈ） ； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９５．２．
調製例１１６：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－シアノ－３－（３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート
Figure 0007142675000121
 大型のマイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－３－（５－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（２．８ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）、ジシアノ亜鉛（０．６６４ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３９ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０４９ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡ（１１．６８ｍＬ）を添加した。窒素下で、ＴＭＥＤＡ（０．１７１ｍＬ、１．１３０ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルに蓋をした。反応混合物を、マイクロ波反応器中で５分間にわたって１６０℃に加熱した。反応混合物を迅速に撹拌している水（３０ｍＬ）に添加すると、白色沈殿物が形成された。スラリーを１時間撹拌し、濾過した。固体を水で洗浄し、フィルター上にて窒素下で乾燥させ、ついで、バイアルに移した。固体を、６５℃の真空オーブンで週末にわたって乾燥させて表題化合物を得た。これをさらに精製せずに使用した（２．４１ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４４ （ｓ， ９ Ｈ）， ３．１０ － ３．２１ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．４７ － ３．５７ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３ Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ＝２．２７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８９ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４２．２．
調製例１１７：Ｎ－（５－シアノ－２－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000122
 ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－シアノ－３－（３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（２．４ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（９．５１ｍＬ、３８．１ｍｍｏｌ）を添加した。沈殿物が迅速に形成され、得られたスラリーを室温で１時間撹拌した。固体を濾過し、乾燥させた。乾燥固体を水およびＩＰＡｃでスラリーにし、塩基性（約ｐＨ１０）にした。相を分割し、水相をＩＰＡｃ（２×）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ（水溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を固体として得た（０．３０２ｇ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４２．２．
調製例１１８：（Ｒ）－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－ニトロ－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピコリンアミド
Figure 0007142675000123
 ＤＣＭ（８４７μＬ）中のメチル４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－ニトロピコリナート（１００ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｇＣｌ２（１７．９１ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物をＲＴで３０分間撹拌し、ついで、（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－アミン（４４．３ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた溶液をＲＴで３時間撹拌し、その後にカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を山吹色固体として得た（８２ｍｇ、７２％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４９．２．
調製例１１９：（Ｒ）－５－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピコリンアミド
Figure 0007142675000124
 ＭｅＯＨ（０．３５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（０．３５ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－ニトロ－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピコリンアミド（８２ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（３５ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｈ２下で６時間撹拌した。溶媒を除去して表題化合物を白色固体として得た。これをさらに精製せずに使用した（６２ｍｇ、４５％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１９．２．
調製例１２０：４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－エチル－５－ニトロピコリンアミド
Figure 0007142675000125
 表題化合物を、調整例１１８と同様の様式で、エチルアミンを（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－アミンの代わりに使用して調製した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０７．２．
調製例１２１：５－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－エチルピコリンアミド
Figure 0007142675000126
 表題化合物を、調整例１１９と同様の様式で、４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－エチル－５－ニトロピコリンアミドを（Ｒ）－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－ニトロ－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピコリンアミドの代わりに使用して調製した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７７．２．
調製例１２２：４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－イソプロピル－５－ニトロピコリンアミド
Figure 0007142675000127
 表題化合物を、調整例１１８と同様の様式で、イソプロピルアミンを（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－アミンの代わりに使用して調製した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２１．２．
調製例１２３：５－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－イソプロピルピコリンアミド
Figure 0007142675000128
 表題化合物を、調整例１１９と同様の様式で、４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－イソプロピル－５－ニトロピコリンアミドを（Ｒ）－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－ニトロ－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピコリンアミドの代わりに使用して調製した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９１．２．
調製例１２４：４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－ニトロ－Ｎ－プロピルピコリンアミド
Figure 0007142675000129
 表題化合物を、調整例１１８と同様の様式で、プロピルアミンを（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－アミンの代わりに使用して調製した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２１．２．
調製例１２５：５－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－プロピルピコリンアミド
Figure 0007142675000130
 表題化合物を、調整例１１９と同様の様式で、４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－ニトロ－Ｎ－プロピルピコリンアミドを（Ｒ）－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－ニトロ－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピコリンアミドの代わりに使用して調製した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９１．２．
調製例１２６：５－アミノ－６－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピコリノニトリル
Figure 0007142675000131
 Ｉ．工程Ａ：６－クロロ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－３－ニトロピリジン
Figure 0007142675000132
 ４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン（２０．０ｇ、８０．１０ｍｍｏｌ、塩酸塩）、２，６－ジクロロ－３－ニトロ－ピリジン（１６．２３ｇ、８４．１１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２４．３２ｇ、２４０．３０ｍｍｏｌ、３３．３２ｍＬ）を含む丸底フラスコに、ＴＨＦ（２００．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下にて２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去した。残渣を水（８００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（２５．２ｇ、８５％）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．９１ － ２．０１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０１ － ２．１１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４２ （ｄｄｄ， Ｊ＝１３．４５， ６．８４， ３．９７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．６７ － ３．７５ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．４８ （ｔｔ， Ｊ＝６．５１， ３．４２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ＝８．３８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７７ － ６．８４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８８ （ｄｄｄ， Ｊ＝１０．９２， ８．２７， ２．８７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．００ （ｔｄ， Ｊ＝９．０４， ５．７３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６９．９．
ＩＩ．工程Ｂ：６－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－ニトロピコリノニトリル
Figure 0007142675000133
 ６－クロロ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－３－ニトロピリジン（２５．００ｇ、６７．６１ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（２３．８２ｇ、２０２．８３ｍｍｏｌ、１２．８８ｍＬ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５．６３ｇ、１３．５２ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、ＤＭＦ（２００ｍＬ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下にて１３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をその後に減圧下で濃縮してＤＭＦを除去し、粗生成物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３０：１から２０：１）の勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（６．３０ｇ、２５．１％）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．７７ － １．９３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９８ － ２．１１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８２ － ２．９７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２１ － ３．３０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３４ － ３．４１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ＝３．９７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９０ － ７．０６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２５ － ７．３４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３５ － ７．５４ （ｍ， １ Ｈ）， ８．７１ － ９．１０ （ｍ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６０．９．
ＩＩＩ．工程Ｃ：５－アミノ－６－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピコリノニトリル
Figure 0007142675000134
 ６－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－ニトロピコリノニトリル（２．００ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（３．１０ｇ、５５．５０ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（２．９７ｇ、５５．５０ｍｍｏｌ、１．９４ｍＬ）を含む丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、および水（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を６０℃で６時間撹拌し、ついでＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、これをＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）でリンスした。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡赤色固体として得た（１．６３ｇ、８７．１％）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．８８ － １．９９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０９ － ２．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９４ － ３．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３８ － ３．４６ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２６ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ４．３５ （ｔｔ， Ｊ＝８．０５， ３．８６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７７ － ６．８４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８４ － ６．９２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０２ （ｔｄ， Ｊ＝９．０４， ５．２９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３１．０
調製例１２７：５－フルオロ－２－メトキシニコチノイルクロリド
Figure 0007142675000135
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５－フルオロ－２－メトキシニコチン酸（１００ｍｇ、５８４μｍｏｌ）およびＤＭＦ（４．２７ｍｇ、５８．４４μｍｏｌ、４．５０μＬ）の混合物に、シュウ酸ジクロリド（２２２．５２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１５３．４６μＬ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色固体として得た。これをさらに精製せずに使用した（９７ｍｇ、８８％）。
調製例１２８：５－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニルクロリド
Figure 0007142675000136
 ＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の５－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１２０．００ｍｇ、７６８．５４μｍｏｌ）およびＤＭＦ（５．６２ｍｇ、７６．８５μｍｏｌ、５．９２μＬ）の混合物に、シュウ酸ジクロリド（１１７．０６ｍｇ、９２２．２５μｍｏｌ、８０．７３μＬ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。これをさらに精製せずに使用した（１５２ｍｇ、粗生成物）。
調製例１２９：４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－１－（２－ニトロフェニル）ピペリジン
Figure 0007142675000137
 ＤＭＦ（２５．００ｍＬ）中の１－フルオロ－２－ニトロ－ベンゼン（１．４０ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン（３．７２ｇ、１４．８８ｍｍｏｌ、塩酸塩）およびＫ２ＣＯ３（４．１１ｇ、２９．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５℃で１６時間撹拌した。次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して黄色油状物質を得た。粗生成物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２０：１）を用いて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（３．１０ｇ、９３．５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．６６ － １．８６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９２ － ２．０９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８８ － ３．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１０ － ３．２７ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５１ （ｄｔ， Ｊ＝７．６， ３．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９６ － ７．０６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２２ － ７．４１ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．５０ － ７．６５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７２ － ７．８８ （ｍ， １ Ｈ）．
調製例１３０：２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）アニリン
Figure 0007142675000138
 ＴＨＦ（６ｍＬ）、水（３ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－１－（２－ニトロフェニル）ピペリジン（１．００ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（１．６０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加した。鉄粉（１．６８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を、０℃で少しずつ添加した。反応混合物を７０℃で２時間撹拌し、ついで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、これをＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）でリンスした。濾液を合わせ、真空下で濃縮して粗生成物を得た。これを石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２０：１）を用いて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を褐色固体として得た（６８０ｍｇ、７４．５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．７５ － １．８８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０３ （ｄ， Ｊ＝１１．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．５８ － ２．７４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９０ － ３．１１ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．３７ － ４．５１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．７３ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．５１ （ｔｄ， Ｊ＝７．５， １．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６４ （ｄｄ， Ｊ＝７．９， １．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７２ － ６．８１ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９３ － ７．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１４ － ７．３７ （ｍ， ２ Ｈ）．
調製例１３１：（４－クロロフェニル）（４－（２－ニトロフェニル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 0007142675000139
 表題化合物を、調製例１２９に類似の様式で、（４－クロロフェニル）（ピペラジン－１－イル）メタノン（２．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジンの代わりに使用して調製して、表題化合物を黄色固体として得た（４．０ｇ、収率９３％）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．７８ － ３．３０ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．４７ － ４．０４ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．０８ － ７．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３３ － ７．４８ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．４８ － ７．５８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８１ （ｄｄ， Ｊ＝８．１６， １．１０ Ｈｚ， １ Ｈ）．
調製例１３２：（４－（２－アミノフェニル）ピペラジン－１－イル）（４－クロロフェニル）メタノン
Figure 0007142675000140
 表題化合物を、調整例１３０と同様の様式で、（４－クロロフェニル）（４－（２－ニトロフェニル）ピペラジン－１－イル）メタノン（３．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－１－（２－ニトロフェニル）ピペリジンの代わりに使用して調製して、表題化合物を黄色固体として得た（３．０ｇ、８２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．８２ － ３．２１ （ｍ， ４ Ｈ）， ４．０１ － ５．１０ （ｍ， ６ Ｈ）， ６．７４ － ６．７８ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９５ － ７．１２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４１ － ７．５８ （ｍ， ４ Ｈ）．
調製例１３３：２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000141
 ＮＨ３（２８％）の撹拌水溶液（２１．５７ｇ、１５３．８７ｍｍｏｌ、２３．７０ｍＬ）に、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２－メトキシニコチノイルクロリド（８．８０ｇ、５１．２９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×４５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を淡黄色固体として得た（６．６０ｇ、８４．６％）。
調製例１３４：４－ブロモ－５－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピコリノニトリル
Figure 0007142675000142
 ＮＭＰ（５ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フルオロピコリノニトリル（３００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン（４０９．２３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、塩酸塩）およびＤＩＰＥＡ（９６３ｍｇ、７．４５ｍｍｏｌ、１．３０ｍＬ）を２５℃で添加した。反応混合物を８０℃で３時間撹拌し、ついで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０）を用いて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（４８９ｍｇ、８３．３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．９７ － ２．１７ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．１７ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．３６， ６．９５， ３．７５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．４２ － ３．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．３６ － ４．４８ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８０ （ｔ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ＝２．６５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．００ （ｔｄ， Ｊ＝９．０４， ５．２９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １ Ｈ）．
調製例１３５：４－メトキシニコチノイルクロリド
Figure 0007142675000143
 表題化合物を、調整例１２７と同様の様式で、４－メトキシニコチン酸を５－フルオロ－２－メトキシニコチン酸の代わりに使用して調製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（２２０．００ｍｇ、粗生成物）。
調製例１３６：４－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000144
 表題化合物を、調製例１３３に類似の様式で、４－メトキシニコチノイルクロリドを２－メトキシニコチノイルクロリドの代わりに使用して調製および精製して、表題化合物を黄色固体として得た（１５０ｍｇ、粗生成物）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ３．９０ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）， ７．１３ － ７．１４ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６０ － ７．６３ （ｄ， Ｊ＝１２．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．４８ － ８．５０ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １ Ｈ）．
調製例１３７：４－ブロモ－５－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピコリン酸
Figure 0007142675000145
 ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の４－ブロモ－５－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピコリノニトリル（５４０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のＮａＯＨ（２７３．９７ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌し、ついで、４Ｍ ＨＣｌ（水溶液）の添加によってｐＨ５～６に酸性化した。沈殿物を濾過し、真空中で乾燥させて白色固体を得た。濾液をＤＣＭ（５×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。固体を合わせて、表題化合物を黄色固体として得た（５００ｍｇ、粗生成物）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．８３ － ２．２２ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．９０ － ３．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２６ － ３．５１ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．３０ － ４．４２ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７５ － ６．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９４ － ７．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ８．０５ － ８．３３ （ｍ， ２ Ｈ）．
調製例１３８：４－ブロモ－５－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピコリンアミド
Figure 0007142675000146
 ＤＭＦ（８ｍＬ）中の４－ブロモ－５－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピコリン酸（５００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、ＮＨ（ＣＨ３）２（１１８．４０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１３３．０３μＬ、塩酸塩）、およびＨＡＴＵ（６９０．１４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（３９０．９６ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、５２８．３３μＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌し、ついで、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、石油エーテル中の０から１００％へのＥｔＯＡｃ勾配を用いて溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（３００ｍｇ、５６．３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．９９ － ２．１９ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０４ － ３．１６ （ｍ， ８ Ｈ）， ３．３７ － ３．４８ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．３７ － ４．４６ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７７ － ６．８４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８５ － ６．９２ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９８ － ７．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８９ － ７．９２ （ｍ， １ Ｈ）， ８．２０ － ８．２４ （ｍ， １ Ｈ）．
調製例１３９：３－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
Figure 0007142675000147
 Ｉ．工程Ａ：メチル４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－３－ニトロベンゾアート
Figure 0007142675000148
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン（１．２７ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、１．１０当量、塩酸塩）およびメチル４－クロロ－３－ニトロ－ベンゾアート（１．００ｇ、４．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）の懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（２．３５ｇ、２３．２０ｍｍｏｌ、５．００当量）を２０℃で添加した。得られた混合物を６０℃で１２時間撹拌し、ついでＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０：１から５：１への勾配）を用いて溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（１．５０ｇ、８２．４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．９５ － ２．０５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０６ － ２．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０７ － ３．２０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４６ （ｄｄｄ， Ｊ＝１２．６， ８．７， ３．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．８４ － ４．０１ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．４５ （ｔｔ， Ｊ＝６．４， ３．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８０ （ｄｄｄｄ， Ｊ＝９．２， ７．７， ３．０， １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８８ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．１， ８．３， ３．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．００ （ｔｄ， Ｊ＝９．１， ５．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０８ （ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ， １ Ｈ）．
ＩＩ．工程Ｂ：４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－３－ニトロ安息香酸
Figure 0007142675000149
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－３－ニトロベンゾアート（１．５０ｇ、３．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、９．５５ｍＬ、５．００当量）を２０℃で添加した。得られた黄色懸濁液を６０℃で２時間撹拌し、ついで、水（１５ｍＬ）で希釈し、ｔｅｒｔ－ＢｕＯＭｅ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を破棄し、水層を２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）で約ｐＨ６に酸性化した。混合物を、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た、これをさらに精製せずに次の工程で使用した（１．３０ｇ、８９．０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．６４ － １．８３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０２ （ｄｄｄ， Ｊ＝９．５， ６．７， ３．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．０２ － ３．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３２ － ３．４１ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５６ （ｔｔ， Ｊ＝７．６， ３．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８９ － ７．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２０ － ７．４１ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．９８ （ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， １３．０４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）．
ＩＩＩ．工程Ｃ：４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロベンズアミド
Figure 0007142675000150
 ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－３－ニトロ安息香酸（８００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＭＦ（３０．９１ｍｇ、４２２．９μｍｏｌ、０．２０当量）の溶液に、シュウ酸ジクロリド（５３６．８０ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で滴下した。得られた黄色溶液を、２０℃で１時間撹拌した。ジメチルアミン（５１７．２６ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ、３．００当量、塩酸塩）およびＥｔ３Ｎ（１．０７ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ、５．００当量）を、０℃で反応混合物に添加し、これを２０℃で１時間撹拌し、ついでＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（３０ｍＬ）およびブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色油状物質として得た（７３０ｍｇ、８５．３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．９６ － ２．１４ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．００ － ３．１３ （ｍ， ８ Ｈ）， ３．３９ （ｄｄｄ， Ｊ＝１２．２， ８．５， ３．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．４３ （ｔｔ， Ｊ＝６．５， ３．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７５ － ６．９２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．００ （ｔｄ， Ｊ＝９．１， ５．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ＝８．５， ２．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０５．９．
ＩＶ．工程Ｄ：３－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロベンズアミド（７３０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％負荷、乾燥量基準、２００ｍｇ）をＮ２下で出添加した。得られた懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２を数回パージし、ついで、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下にて２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を黄色油状物質として得た（６３０ｍｇ、８１．１％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７６．１．
調製例１４０：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモ－６－シアノピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート
Figure 0007142675000151
 ＮＭＰ（１５ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フルオロ－ピリジン－２－カルボニトリル（３００．００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシラート（３３３．５８ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、およびＤＩＰＥＡ（５７８．６９ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ、７８２．０１μＬ、３．００当量）の混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、飽和ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０：１）を用いて溶出するカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（３００ｍｇ、５２．１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．４９ （ｓ， ９ Ｈ）， ３．１６ － ３．２２ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．６１ － ３．６６ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １ Ｈ）．
調製例１４１：３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニルクロリド
Figure 0007142675000152
 ＤＣＭ（１．００ｍＬ）中の３－メトキシ－１－メチル－ピラゾール－４－カルボン酸（２００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＭＦ（９．３６ｍｇ、１２８．０９μｍｏｌ、９．８５μＬ、０．１０当量）の混合物に、シュウ酸ジクロリド（１９５．１０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１３４．５５μＬ、１．２０当量）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た。これをさらに精製せずに使用した（２６５ｍｇ）。
調製例１４２：３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000153
 ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（４．５５ｇ、３６．３５ｍｍｏｌ、５．００ｍＬ、２８％水溶液、２３．９１当量）を含むフラスコに、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニルクロリド（２６５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）溶液（１０×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た。これをさらに精製せずに使用した（２５４ｍｇ）。
調製例１４３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－シアノ－４－（３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート
Figure 0007142675000154
 表題化合物を、実施例２７１に類似の様式で、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモ－６－シアノピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を４－クロロ－５－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フタロニトリルの代わりに使用し、３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１２７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を２－メトキシニコチンアミドの代わりに使用して調製して、表題化合物を得た（２８４ｍｇ、９４．５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．４９ （ｓ， ９ Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ＝４．８５ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ３．６５ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８９ （ｓ， １ Ｈ）， ９．４９ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４２．１．
調製例１４４：Ｎ－（２－シアノ－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000155
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（６－シアノ－４－（３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（５０．００ｍｇ、１１３．２６μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、２８３．１５μＬ、１０．００当量）を２０℃で添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮して、表題化合物の塩酸塩を白色固体として得た。これをさらに精製せずに使用した（５２ｍｇ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４２．０．
調製例１４５：４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（２－メトキシニコチンアミド）ピコリン酸
Figure 0007142675000156
 ＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中のメチル４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（２－メトキシニコチンアミド）ピコリナート（６６０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２２１．５５ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ、４．００当量）、および水（１０ｍＬ）の混合物を２０℃で１５時間撹拌した。２Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加してｐＨ４～５に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た。これをさらに精製せずに使用した（５２０ｍｇ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８５．２．
調製例１４６：４－クロロ－５－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フタロニトリル
Figure 0007142675000157
 ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４，５－ジクロロフタロニトリル（２．００ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）および４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン（３．０４ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ、１．２０当量、塩酸塩）の懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（３．０８ｇ、３０．４５ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。得られた混合物を７０℃で５時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０：１から５：１への勾配）を用いて溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（２．１０ｇ、５５．４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．００ － ２．１７ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．１１ － ３．２０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４５ （ｄｄｄ， Ｊ＝１２．０， ８．３， ３．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．４５ （ｔｔ， Ｊ＝６．４， ３．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７８ － ６．８５ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８９ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．１， ８．３， ２．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０１ （ｔｄ， Ｊ＝９．０， ５．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １ Ｈ）．
調製例１４７：２－メトキシニコチノイルクロリド
Figure 0007142675000158
 表題化合物を、調整例１４１と同様の様式で、２－メトキシニコチン酸を３－メトキシ－１－メチル－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに使用して調製して、表題化合物を得た。
調製例１４８：２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000159
 表題化合物を、調整例１４２と同様の様式で、２－メトキシニコチノイルクロリドを３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニルクロリドの代わりに使用して調製して、表題化合物を得た。
調製例１４９：Ｎ－（６－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000160
 ＨＯＡｃ（６ｍＬ）中のＮ－（４，５－ジシアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド（３００ｍｇ、６１３μｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１１．１３ｍｇ、６１．２９μｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。反応混合物を１００℃で２４時間撹拌し、ついで飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３：１から１：１への勾配）を用いて溶出するカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（５０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ ｏｆ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．８２ － １．９５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１３ （ｄ， Ｊ＝１１．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．１０ － ３．２１ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１４－ ４．２６ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．５７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．０３ （ｔ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２４ － ７．３８ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４０ － ８．５４ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １ Ｈ）， １０．６６ （ｓ， １ Ｈ）， １１．２０ （ｓ， １ Ｈ）．
調製例１５０：４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（２－メトキシニコチンアミド）－Ｎ１，Ｎ１－ジメチルフタルアミド
Figure 0007142675000161
 および
５－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－４－（２－メトキシニコチンアミド）－Ｎ１，Ｎ１－ジメチルフタルアミド
Figure 0007142675000162
 ＤＭＦ（１．５０ｍＬ）中のＮ－（６－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－２－メトキシニコチンアミド（５０．００ｍｇ、９８．３３μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（４４．８７ｍｇ、１１８．００μｍｏｌ、１．２０当量）およびＤＩＰＥＡ（６３．５４ｍｇ、４９１．６５μｍｏｌ、８５．８６μＬ、５．００当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、ついで水（５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物の混合物を黄色油状物質として得た（５０ｍｇ）。
調製例１５１：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシベンズアミド
Figure 0007142675000163
 表題化合物を、実施例２６５に類似の様式で、３－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を３－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミドの代わりに使用し、２－メトキシベンゾイルクロリド（３９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を２－メトキシニコチノイルクロリドの代わりに使用して調製して、表題化合物を白色固体として得た（１００ｍｇ、７１％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ４８５．９．
調製例１５２：メチル２－（ジフルオロメトキシ）ニコチナートおよびメチル１－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキシラート
Figure 0007142675000164
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル２－ヒドロキシニコチナート（５００ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５９ｇ、４．８９ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびナトリウム２－クロロ－２，２－ジフルオロアセタート（５９６．４２ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。混合物を１００℃で３時間撹拌し、ついで水（５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２：１）を用いて溶出するカラムクロマトグラフィによって精製して、メチル２－（ジフルオロメトキシ）ニコチナートを黄色油状物質として得た（２００ｍｇ、５９．８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ３．８１ － ４．００ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．３２ － ６．４７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５４ － ７．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．１６ － ８．２８ （ｍ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２０３．８．第２の生成物であるメチル１－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキシラートも、淡黄色油状物質として得た（４０ｍｇ、１１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ３．８９ － ３．９９ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ＝７．９， ４．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３４ － ７．７５ （ｍ， １ Ｈ）， ８．１８ － ８．４２ （ｍ， ２ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２０３．８．
調製例１５３：２－（ジフルオロメトキシ）ニコチン酸
Figure 0007142675000165
 ＴＨＦ（３ｍＬ）中のメチル２－（ジフルオロメトキシ）ニコチナート（２００ｍｇ、９８５μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＬｉＯＨ（４Ｍ、１．２３ｍＬ、５．００当量）を添加した。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。４Ｍ ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を添加して反応物をクエンチし、混合物のｐＨを約２～３に調整した。ついで、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、ブライン（３ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た（１５０ｍｇ、８０．６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．７３ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６１ － ７．９５ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．６３ （ｄｄ， Ｊ＝７．０， ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， １３．０８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）．
調製例１５４：１－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸
Figure 0007142675000166
 ＴＨＦ（１ｍＬ）中のメチル１－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキシラート（１５０ｍｇ、７３８μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＬｉＯＨ（４Ｍ、９２３．０１μＬ、５．００当量）を添加した。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。４Ｍ ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を添加して、混合物のｐＨを約２～３に調整した。ついで、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、ブライン（３ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た（１２０ｍｇ、８５．９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．２４ － ７．２９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４０ － ７．８２ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３４ － ８．５２ （ｍ， ２ Ｈ）．
調製例１５５：２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（モルホリノスルホニル）ピリジン－３－アミン
Figure 0007142675000167
 Ｉ．工程Ａ：４－（（５－ブロモ－６－クロロピリジン－３－イル）スルホニル）モルホリン
Figure 0007142675000168
 乾燥ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の５－ブロモ－６－クロロピリジン－３－スルホニルクロリド（１０．００ｇ、３４．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＥｔ３Ｎ（５．２２ｇ、５１．５６ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌混合物に、モルホリン（１．５０ｇ、１７．１８ｍｍｏｌ、０．５０当量）を０℃で滴下した。混合物を窒素雰囲気下にて１５℃で２時間撹拌し、ついで、ＤＣＭ（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２０：１から３：１への勾配）を用いて溶出するカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（１０．５ｇ、８９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ３．０８－３．１０ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．７７－３．８０ （ｍ， ４ Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １ Ｈ）．
ＩＩ．工程Ｂ：４－（（５－ブロモ－６－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）スルホニル）モルホリン
Figure 0007142675000169
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４－（（５－ブロモ－６－クロロピリジン－３－イル）スルホニル）モルホリン（１．００ｇ、２．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）および４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン（１．０２ｇ、４．１０ｍｍｏｌ、１．４０当量、塩酸塩）の撹拌混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１．４８ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ、５．００当量）を２０℃で添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２０：１から１：１への勾配）を用いて溶出するカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（１．２５ｇ、７７．４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．９９ － ２．１２ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０４ － ３．０６ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．４７ － ３．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７６ － ３．８５ （ｍ， ６ Ｈ）， ４．４３ － ４．４７ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８１ － ７．２７ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１９．９．
ＩＩＩ．工程Ｃ：Ｎ－（２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（モルホリノスルホニル）ピリジン－３－イル）－１，１－ジフェニルメタンイミン
Figure 0007142675000170
 トルエン（７ｍＬ）中の４－（（５－ブロモ－６－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）スルホニル）モルホリン（５００ｍｇ、９６５μｍｏｌ、１．００当量）、ジフェニルメタンイミン（１７４．８１ｍｇ、９６４．５６μｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８８．３３ｍｇ、９６．４６μｍｏｌ、０．１０当量）、キサントホス（１１１．６２ｍｇ、１９２．９１μｍｏｌ、０．２０当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（６２８．５５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を脱気し、Ｎ２（２×）をパージし、ついで、Ｎ２雰囲気下にて１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５：１から１：１への勾配）を用いて溶出するカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を黄色油状物質として得た（５５０ｍｇ、８９．４％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１９．９．
ＩＶ．工程Ｄ：２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（モルホリノスルホニル）ピリジン－３－アミン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ－（２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（モルホリノスルホニル）ピリジン－３－イル）－１，１－ジフェニルメタンイミン（５５０ｍｇ、８８９μｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ジオキサン中の１２Ｍ ＨＣｌ（２．００ｍＬ、２７．００当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌し、ついで、４Ｍ ＮａＯＨ水溶液（８ｍＬ、約ｐＨ８～９）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３：１から０：１への勾配）を用いて溶出するカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を淡黄色ゴム状物質として得た（３６０ｍｇ、８６．４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．８９ － ２．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１４ （ｄｄ， Ｊ＝１２．８， ３．１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．９８ － ３．１５ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．５０ － ３．６４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６９ － ３．７９ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．９１ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ４．３８ （ｄｔ， Ｊ＝７．６， ３．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７６ － ６．９３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０２ （ｔｄ， Ｊ＝９．０， ５．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５５．１．
調製例１５６：２－クロロ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－ニトロピリミジン
Figure 0007142675000171
 ＡＣＮ（７０．００ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５－ニトロピリミジン（５．００ｇ、２５．８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（６．６６ｇ、５１．５５ｍｍｏｌ、９．００ｍＬ、２．００当量）および４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン（７．０８ｇ、２８．３６ｍｍｏｌ、１．１０当量、塩酸塩）の混合物を、２５℃で１．５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５：１）を用いて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を黄色油状物質として得た（８．００ｇ、８３．７％）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．０４ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ３．６２ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝２．８７， ２．２１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．７０ － ３．８２ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５１ （ｔ， Ｊ＝４．４１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７３ － ７．０３ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １ Ｈ）．
調製例１５７：４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－ニトロピリミジン－２－カルボニトリル
Figure 0007142675000172
 ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２－クロロ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－ニトロピリミジン（３．００ｇ、８．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジシアノ亜鉛（２．８５ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、１．５４ｍＬ、３．００当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４．６７ｇ、４．０５ｍｍｏｌ、０．５０当量）の混合物を、Ｎ２雰囲気下にて８０℃で１０時間撹拌した。懸濁液をその後にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。パッドをＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を合わせ、濃縮し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０：１）を用いて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を黄色油状物質として得た（１．２ｇ、４１％）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．０４ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ３．６２ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝２．８７， ２．２１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．７０ － ３．８２ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ＝４．４１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８２ － ７．３３ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １ Ｈ）．
調製例１５８：５－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－カルボニトリル
Figure 0007142675000173
 ＴＨＦ（８ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）、および水（４ｍＬ）中の４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－ニトロピリミジン－２－カルボニトリル（６５０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮＨ４Ｃｌ（９６２．８２ｍｇ、１８．００ｍｍｏｌ、６２９．２９μＬ、１０．００当量）の溶液に、Ｆｅ（１．０１ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、１０．０当量）を２５℃で添加した。得られた懸濁液を６０℃で２時間撹拌し、ついで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。パッドを、ＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、ついで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）を用いて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（４３０ｍｇ、７２．１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．８５ － １．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０１ － ２．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１９ － ３．３２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６３ － ３．７３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．４０ （ｄｔ， Ｊ＝７．１７， ３．６９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７４ － ７．０２ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １ Ｈ）．
調製例１５９：２－メトキシ－６－メチルニコチノイルクロリド
Figure 0007142675000174
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２－メトキシ－６－メチルニコチン酸（１００ｍｇ、５９８μｍｏｌ、１．００当量）およびＤＭＦ（４．３７ｍｇ、５９．８２μｍｏｌ、４．６０μＬ、０．１０当量）の混合物に、シュウ酸ジクロリド（１５７．１０μＬ、１．７９ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮して、表題化合物を暗褐色油状物質として得た。これをさらに精製せずに使用した（８７ｍｇ）。
調製例１６０：メチル４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－ニトロピリミジン－２－カルボキシラート
Figure 0007142675000175
 ＭｅＯＨ中の４Ｍ ＨＣｌ（１６．６１ｍＬ、２０．００当量）中の４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－ニトロピリミジン－２－カルボニトリル（１．２０ｇ、３．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を８０℃で３時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解し、ついで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５：１から２：１への勾配）を用いて溶出するカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（９００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、６８．８％）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．００ － ２．０５ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．７１ － ３．８４ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．５２ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝３．９７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７６ － ７．０２ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．９１ （ｓ， １ Ｈ）．
調製例１６１：４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－ニトロピリミジン－２－カルボン酸
Figure 0007142675000176
 表題化合物を、調製例１４５と同様の様式で、メチル４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－ニトロピリミジン－２－カルボキシラート（３５０ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ、１．００当量）を４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（２－メトキシニコチンアミド）ピコリナートの代わりに使用して調製して、表題化合物を暗黄色固体として得た（３００ｍｇ、８９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．７５ － １．７９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０３ － ２．０８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４７ － ３．５１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７３ － ３．７５ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．６５ － ４．６６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０２ － ７．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２７ － ７．３４ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．９９（ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８０．９．
調製例１６２：４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－ニトロピリミジン－２－カルボキサミド
Figure 0007142675000177
 表題化合物を、調製例１３８と同様の様式で、４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－ニトロピリミジン－２－カルボン酸（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を４－ブロモ－５－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピコリン酸の代わりに使用して調製して、表題化合物を黄色固体として得た（３１０ｍｇ、９６．６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．７４ － １．７９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０２ － ２．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６８ － ２．８３ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．８３ － ２．９７ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．４３ － ３．４８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６９ － ３．７０ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．６４ － ４．６６ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９３－７．０６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２７ － ７．３４ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．９７（ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０８．１．
調製例１６３：５－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリミジン－２－カルボキサミド
Figure 0007142675000178
 ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－ニトロピリミジン－２－カルボキサミド（３１０ｍｇ、７６１μｍｏｌ、１．００当量）を含む容器に、Ｐｄ／Ｃ（６０．００ｍｇ、乾燥量基準で１０重量％負荷）をＮ２下で添加した。容器を排気し、Ｈ２を数回再充填し、ついで、反応混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）雰囲気下にて２６℃で３時間撹拌した。反応後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た（２８０ｍｇ、９７．０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．７１ － １．８３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９７ － ２．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．００ － ３．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５４ － ３．６２ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５２ （ｔｔ， Ｊ＝７．９４， ３．８６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．９５ － ７．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２２ － ７．３３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７８．０．
調製例１６４：６－クロロ－３－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－４－アミン
Figure 0007142675000179
 ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の３，６－ジクロロピリダジン－４－アミン（１．５０ｇ、９．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）および４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン（２．５６ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ、１．１２当量、塩酸塩）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（６．００ｇ、４３．４ｍｍｏｌ、４．７４当量）を添加した。得られた褐色混合物を１２０℃で１６時間撹拌し、ついで、水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０：１から２：１への勾配）を用いて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（４００ｍｇ、１１．９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．８２ － １．９３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０２ － ２．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８８ － ２．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２６ － ３．３３ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．４９ － ４．５８ （ｍ， １ Ｈ）， ６．２９ － ６．４３ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．６２ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９７ － ７．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２４ － ７．３６ （ｍ， ２ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４０．９．
調製例１６５：５－アミノ－６－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボニトリル
Figure 0007142675000180
 表題化合物を、調製例１５７と同様の様式で、６－クロロ－３－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－４－アミン（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を２－クロロ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－ニトロピリミジンの代わりに使用して調製して、表題化合物を白色固体として得た（４０ｍｇ、１３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．８１ － １．９４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０７ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．０６ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝９．４８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．３８ － ３．４９ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５３ － ４．６２ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７２ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ６．９７ － ７．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２５ － ７．３７ （ｍ， ２ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３１．９．
実施例
実施例１：Ｎ－（２－（４－（２－フルオロ－４－メトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（メチルスルホニル）フェニル）－１－（２－フルオロエチル）－３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000181
 出発物質である２－（４－（２－フルオロ－４－メトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（メチルスルホニル）アニリン（０．１３２ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、１－（２－フルオロエチル）－３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（０．０６９ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０．２７３ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（１．５ｍＬ）に溶解した。１０分間の撹拌後、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（０．３９８ｍＬ、０．６６９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、これをその後に５０℃で５日間撹拌した。反応後、混合物をＨＰＬＣ（酸性モード）によって精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥させて、表題化合物のＴＦＡ塩を褐色固体として得た（３８．７ｍｇ、２０．４％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．９８ － ２．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１５ － ２．２２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７４ － ２．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．１４ － ３．２９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．２３ － ４．３９ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．６８ － ４．７８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．７８ － ４．８８ （ｍ， １ Ｈ）， ６．５５ － ６．６４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．６６ － ６．７８ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９２ － ７．０７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２６ － ７．２９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５９ － ７．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １ Ｈ）， ９．０１ － ９．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ９．４４ － ９．５３ （ｍ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６５．４．
実施例２：Ｎ－（２－（４－（２－フルオロ－４－メトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（メチルスルホニル）フェニル）－１－（フルオロメチル）－３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000182
 表題化合物を、実施例１に類似の様式で、ＤＭＡ（１．５ｍＬ）中の２－（４－（２－フルオロ－４－メトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（メチルスルホニル）アニリン（０．１１４ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、１－（フルオロメチル）－３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（０．０５５ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．２３６ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）、および２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（０．３４４ｍＬ、０．５７８ｍｍｏｌ）を使用して調製し、無色のフィルム状物質として単離した（３４．０ｍｇ、２１．４％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．９９ － ２．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１３ － ２．２０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７７ － ２．８４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．１４ － ３．２１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．７８ － ３．７８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７８ － ３．７８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．２５ － ４．３４ （ｍ， １ Ｈ）， ５．８３ （ｓ， １ Ｈ）， ５．９４ （ｓ， １ Ｈ）， ６．５５ － ６．６３ （ｍ， １ Ｈ）， ６．６５ － ６．７５ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９１ － ７．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５８ － ７．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ８．１０ － ８．２１ （ｍ， １ Ｈ）， ９．０２ － ９．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ９．４３ － ９．５８ （ｍ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５１．４．
実施例３：Ｎ－（２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（メチルスルホニル）フェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000183
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１６．６６ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（メチルスルホニル）アニリン（３２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（４７．７ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０２９ｍＬ、０．１６７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２０℃で１５時間撹拌し、その後にＬＣ／ＭＳは、反応が完了していることを示した。溶液をＤＭＦ（０．４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）で希釈し、シリンジフィルターで濾過し、ＡＣＮ／水（酸性モード）の勾配を用いて溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（０．４当量ＴＦＡ、３１ｍｇ、６６％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．９９ － ２．１２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１４ － ２．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８８ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．５９， ８．１８， ３．１７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．０７ － ３．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．５２ － ４．５９ （ｍ， １ Ｈ）， ６．６１ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， ６．３５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９７ － ７．０６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２６ － ７．３８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ＝８．３０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６０ － ７．６７ （ｍ， １ Ｈ）， ８．１８ （ｄｄ， Ｊ＝６．５９， ２．２０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４９ （ｄｄ， Ｊ＝７．５７， ２．２０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．０７ （ｄ， Ｊ＝１．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， １２．５０ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１８．
実施例４：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000184
 ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中のＮ－（５－シアノ－２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、４－フルオロフェノール（２３．８６ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、およびポリマー結合トリフェニルホスフィン（３７．２ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の混合物に、ジイソプロピル（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジカルボキシラート（０．０２１ｍＬ、０．１０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で３日間撹拌し、ついで、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）で希釈し、大型シリンジフィルターで濾過した。生成物を、水中のＡＣＮ勾配（塩基性モード）を用いて溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（１．２ｍｇ、３．８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．９６ － ２．０５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１３ － ２．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８３ － ２．９２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１２ （ｔ， Ｊ＝７．８１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ＝３．４２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６０ （ｔ， Ｊ＝６．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．００ － ７．０８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０８ － ７．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ＝８．３０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ＝８．３０， １．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１８ （ｄｄ， Ｊ＝６．５９， ２．２０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４８ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， １．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８３ （ｄ， Ｊ＝１．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， １２．４４ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４４７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５：Ｎ－（２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（メチルスルホニル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000185
 ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の２－メトキシニコチン酸（１２．０１ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（メチルスルホニル）アニリン（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２９．８ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０１８ｍＬ、０．１０５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、２０℃で２時間および５０℃で１８時間撹拌した。ついで、溶液をＤＭＦ（０．４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）で希釈し、シリンジフィルターで濾過し、ＡＣＮ／水（塩基性モード）を用いて溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（１１ｍｇ、４１％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．８４ － １．９６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０８ － ２．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９０ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．８４， ８．９１， ３．１７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．１０ － ３．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．５４ － ４．６３ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９９ － ７．０７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２５ － ７．３８ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ＝８．７９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ＝８．３０， １．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４６ （ｄｄ， Ｊ＝４．６４， ２．２０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４９ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， １．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．９３ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １ Ｈ）， １０．４８ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１８； ｍｐ １８６℃ （５℃／分勾配）．
実施例６：Ｎ－（２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（メチルスルホニル）フェニル）－２－メトキシベンズアミド
Figure 0007142675000186
 ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の２－メトキシ安息香酸（１１．９４ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（メチルスルホニル）アニリン（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２９．８ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０１８ｍＬ、０．１０５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、２０℃で２時間および５０℃で１８時間撹拌した。ついで、溶液をＤＭＦ（０．４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）で希釈し、シリンジフィルターで濾過し、ＡＣＮ／水（塩基性モード）を用いて溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（７ｍｇ、２６％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．８２ － １．９５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０８ － ２．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８５ － ２．９４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１０ － ３．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．５７ （ｄｔ， Ｊ＝７．８１， ３．９１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９８ － ７．０６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１９ （ｔ， Ｊ＝７．８１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２６ － ７．３８ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ＝８．３０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５９ － ７．７０ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．１１ （ｄｄ， Ｊ＝７．８１， １．４６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．９５ （ｄ， Ｊ＝１．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， １０．５０ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１７； ｍｐ ２０１℃ （５℃／分勾配）．
実施例７：Ｎ－（２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（メチルスルホニル）フェニル）－４－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000187
 ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の４－メトキシニコチン酸（１２．０１ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（メチルスルホニル）アニリン（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２９．８ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０１８ｍＬ、０．１０５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を５０℃で１６時間撹拌し、ついで、ＤＭＦ（０．４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）で希釈し、シリンジフィルターで濾過し、ＡＣＮ／水（塩基性モード）を用いて溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（１３ｍｇ、４８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．８１ － １．９２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０５ － ２．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８５ － ２．９４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１１ － ３．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．５６ （ｄｔ， Ｊ＝７．８１， ３．９１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９９ － ７．０７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２５ － ７．３７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ＝５．８６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ＝８．７９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ＝８．３０， １．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６６ （ｄ， Ｊ＝５．８６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．９０ （ｄ， Ｊ＝１．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．０４ （ｓ， １ Ｈ）， １０．２０ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１８； ｍｐ １７３℃ （５℃／分勾配）．
実施例８：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000188
 ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中のＮ－（５－シアノ－２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、２－フルオロフェノール（０．０１６ｍＬ、０．１７０ｍｍｏｌ）、およびポリマー結合トリフェニルホスフィン（２９．８ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の混合物に、ジイソプロピル（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジカルボキシラート（０．０１７ｍＬ、０．０８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、その時点でＬＣ／ＭＳは、反応がゆっくり進行していることを示した。反応混合物をその後に５０℃で１９時間加熱し、ついで、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）で希釈し、大型シリンジフィルターで濾過し、ＡＣＮ／水（塩基性モード）を用いて溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（６ｍｇ、２４％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．９４ － ２．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０８ － ２．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７７ － ２．８６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０１ － ３．１１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．５０ － ４．５９ （ｍ， １ Ｈ）， ６．５０ － ６．５８ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８７ － ６．９４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０６ （ｔ， Ｊ＝７．８１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１６ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．７２， ８．３０， １．４６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２２ （ｔｄ， Ｊ＝８．４２， １．２２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ＝８．３０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ＝８．３０， １．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１１ （ｄｄ， Ｊ＝６．５９， ２．２０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４２ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， ２．４４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７６ （ｄ， Ｊ＝１．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， １２．３９ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４７．
実施例９：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000189
 ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中のＮ－（５－シアノ－２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、２，３－ジフルオロフェノール（２２．１５ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、およびポリマー結合トリフェニルホスフィン（２９．８ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の混合物に、ジイソプロピル（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジカルボキシラート（０．０１７ｍＬ、０．０８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、その時点でＬＣ／ＭＳは、反応がゆっくり進行していることを示した。反応混合物をその後に５０℃で１９時間加熱し、ついで、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）で希釈し、大型シリンジフィルターで濾過し、ＡＣＮ／水（塩基性モード）を用いて溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（５ｍｇ、１９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．９５ － ２．０５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１０ － ２．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８３ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．５９， ８．１８， ３．１７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．０５ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．１１， ７．２０， ３．１７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．６３ （ｄｔ， Ｊ＝７．０８， ３．７８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５１ － ６．５７ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９０ － ６．９８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０３ － ７．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ＝８．３０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ＝８．３０， １．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１１ （ｄｄ， Ｊ＝６．５９， ２．２０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４２ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， １．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７６ （ｄ， Ｊ＝１．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， １２．４０ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６５．
実施例１０：Ｎ－（２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（メチルスルホニル）フェニル）－３－フルオロ－２－メトキシベンズアミド
Figure 0007142675000190
 ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（メチルスルホニル）アニリン（２５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－２－メトキシ安息香酸（２２．２４ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４９．７ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．０２３ｍＬ、０．１６３ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で２０時間加熱した。溶液を、その後にＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）で希釈し、ＡＣＮ／水（塩基性モード）を用いて溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（１３ｍｇ、３７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．８５ （ｄｔｄ， Ｊ＝１２．５１， ８．２７， ８．２７， ３．６６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．０１ － ２．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８４ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．７２， ８．５４， ３．１７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．０３ － ３．１１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．００ （ｄ， Ｊ＝１．４６ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ４．５０ （ｄｔ， Ｊ＝７．４４， ３．８４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９２ － ６．９９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２０ － ７．３０ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ＝８．３０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５２ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．４７， ８．３０， １．７１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５９ － ７．６５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ＝８．３０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．９２ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １ Ｈ）， １０．５５ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３５．
実施例１１：Ｎ－（２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（メチルスルホニル）フェニル）－２－フルオロ－６－メトキシベンズアミド
Figure 0007142675000191
 ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（メチルスルホニル）アニリン（２５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－６－メトキシ安息香酸（２２．２４ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４９．７ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．０２３ｍＬ、０．１６３ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で２０時間加熱した。溶液を、その後にＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）で希釈し、ＡＣＮ／水（塩基性モード）を用いて溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（７ｍｇ、２０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．７４ － １．８５ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９７ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ＝８．７９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．０９ － ３．１８ （ｍ， ５ Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．４３ （ｄｔ， Ｊ＝７．９３， ４．０９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８６ （ｔ， Ｊ＝８．５４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９１ － ６．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１９ － ７．３０ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．３６ － ７．４４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ＝８．５４， ２．２０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ＝１．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．６８ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３５．
実施例１２：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（３－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000192
 ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中のＮ－（５－シアノ－２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、３－フルオロフェノール（２３．８６ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、およびポリマー結合トリフェニルホスフィン（５５．８ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）の混合物に、ジイソプロピル（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジカルボキシラート（０．０４１ｍＬ、０．２１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で９０分間加熱し、ついで、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）で希釈し、大型シリンジフィルターで濾過し、ＡＣＮ／水（塩基性モード）を用いて溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（９ｍｇ、２８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．９６ － ２．０６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１５ － ２．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８５ － ２．９５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０７ － ３．１５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．６６ （ｄｔ， Ｊ＝７．４４， ３．８４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６０ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， ６．３５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７５ （ｔｄ， Ｊ＝８．４２， １．７１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ， Ｊ＝８．３０， １．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９１ （ｄｔ， Ｊ＝１１．３５， ２．３８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２６ － ７．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ＝８．３０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ＝８．３０， １．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１８ （ｄｄ， Ｊ＝６．３５， １．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４８ （ｄｄ， Ｊ＝７．５７， ２．２０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８３ （ｄ， Ｊ＝１．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， １２．４４ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４７．
実施例１３：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，６－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000193
 ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中のＮ－（５－シアノ－２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、２，６－ジフルオロフェノール（２７．７ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、およびポリマー結合トリフェニルホスフィン（５５．８ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）の混合物に、ジイソプロピル（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジカルボキシラート（０．０４１ｍＬ、０．２１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、２０℃で３日間、４０℃で２時間、ついで、５０℃で２時間撹拌した。混合物をその後にＤＭＦ（０．６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）で希釈し、大型シリンジフィルターで濾過し、ＡＣＮ／水（塩基性モード）を用いて溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（３ｍｇ、９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．０９ － ２．１７ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．７７ － ２．８７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０９ － ３．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．３４ （ｔ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６０ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， ６．３５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１２ － ７．２０ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ＝８．３０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ＝８．３０， １．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１８ （ｄｄ， Ｊ＝６．５９， ２．２０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４８ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， １．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８３ （ｄ， Ｊ＝１．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， １２．４９ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６５．
実施例１４：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（３，５－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000194
 ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中のＮ－（５－シアノ－２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、３，５－ジフルオロフェノール（２７．７ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、およびポリマー結合トリフェニルホスフィン（５５．８ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）の混合物に、ジイソプロピル（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジカルボキシラート（０．０４１ｍＬ、０．２１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、２０℃で３日間、４０℃で２時間、ついで、５０℃で２時間撹拌した。混合物をその後にＤＭＦ（０．６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）で希釈し、大型シリンジフィルターで濾過し、ＡＣＮ／水（塩基性モード）を用いて溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（１０ｍｇ、３０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．９６ － ２．０６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１５ － ２．２３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９０ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．５９， ８．１８， ３．１７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．０６ － ３．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．７０ （ｄｔ， Ｊ＝７．０８， ３．７８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５７ － ６．６４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７２ － ６．７９ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７９ － ６．８６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ＝８．３０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ＝８．３０， １．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１８ （ｄｄ， Ｊ＝６．５９， ２．２０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４８ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， １．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８３ （ｄ， Ｊ＝１．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， １２．４４ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６５．
実施例１５：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，５－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000195
 トルエン（０．４ｍＬ）中のＮ－（５－シアノ－２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、２，５－ジフルオロフェノール（１８．４６ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、および２－（トリブチルホスホラニリデン）アセトニトリル（０．０３７ｍＬ、０．１４２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１８時間加熱した。混合物をその後に６０℃の真空下で加熱してトルエンを除去した。得られた残渣をＤＭＦ（０．６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）で希釈し、シリンジフィルターで濾過し、ＡＣＮ／水（塩基性モード）を用いて溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（１８ｍｇ、５５％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．００ － ２．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１６ － ２．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９０ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．５９， ８．１８， ３．１７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．０６ － ３．１５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．６５ － ４．７４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．５８ － ６．６４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７４ － ６．８２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２３ － ７．３０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ＝８．３０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ＝８．３０， １．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１８ （ｄｄ， Ｊ＝６．３５， １．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４８ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， ２．４４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８３ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １ Ｈ）， １２．４５ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６５．
実施例１６：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（３，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000196
 トルエン（０．４ｍＬ）中のＮ－（５－シアノ－２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、３，４－ジフルオロフェノール（１８．４６ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、および２－（トリブチルホスホラニリデン）アセトニトリル（０．０３７ｍＬ、０．１４２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２１時間加熱した。トルエンをその後に真空中で除去し、得られた残渣をＤＭＦ（０．６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）で希釈し、シリンジフィルターで濾過し、ＡＣＮ／水（塩基性モード）を用いて溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（１９ｍｇ、５８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．９６ － ２．０５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１３ － ２．２２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８８ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．７２， ８．３０， ３．４２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．１１ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．２３， ７．５７， ３．１７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．６１ （ｄｔ， Ｊ＝７．０８， ３．７８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６０ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， ６．３５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８３ － ６．８９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１８ （ｄｄｄ， Ｊ＝１２．６９， ６．８３， ２．９３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２９ － ７．４０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ＝８．３０， １．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１８ （ｄｄ， Ｊ＝６．５９， ２．２０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４８ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， ２．４４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８２ （ｄ， Ｊ＝１．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， １２．４４ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６５．
実施例１７：Ｎ－（６－クロロ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000197
 ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の６－クロロ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－アミン（２５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（２２．５４ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５６．０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．０２６ｍＬ、０．１８４ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で４時間加熱した。ついで、溶液をＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）で希釈し、ＡＣＮ／水（塩基性モード）を用いて溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（２４ｍｇ、６９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．９３ － ２．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１０ － ２．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９３ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．９６， ８．５４， ２．９３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．１７ － ３．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．４８ － ４．５７ （ｍ， １ Ｈ）， ６．５８ － ６．６５ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９８ － ７．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２５ － ７．３６ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．１８ （ｄｄ， Ｊ＝６．５９， ２．２０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４８ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， １．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．２４ （ｓ， １ Ｈ）， １２．１６ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７５， ４７７．
実施例１８：Ｎ－（４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－２－メチルピリミジン－５－イル）－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000198
 ＮＭＰ（４５ｍＬ）中の４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－２－メチルピリミジン－５－アミン（５．１７ｇ、１６．１４ｍｍｏｌ）および２－メトキシニコチン酸（２．９７ｇ、１９．３７ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（１１．２４ｍＬ、６４．６ｍｍｏｌ）を添加後、ＥｔＯＡｃ中の５０％２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（２１．１６ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、５０℃で２１時間加熱した。反応混合物をその後に酢酸イソプロピル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濃縮し、ヘプタン中の０－１００％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィ（２２０ｇシリカゲルカラム）によって精製して油状物質を得た。これは、ＥｔＯＡｃからの再濃縮後に結晶化した。固体生成物（５．００ｇ）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中に取り、還流付近に加熱して固体を溶解した。混合物を２０℃にゆっくり冷却し、蓋をして静置し、２０時間そのままにした。得られた結晶を真空濾過によって回収し、少量の氷冷ＥｔＯＨでリンスし、高圧下で乾燥させて、表題化合物を巨大な黄色結晶として得た（４．６ｇ、６３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．６３ － １．７３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９９ （ｄｄｄ， Ｊ＝９．６４， ６．２２， ３．１７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．３８ （ｄｄｄ， Ｊ＝１３．０６， ９．４０， ３．４２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．９２ － ３．９９ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．５６ （ｔｔ， Ｊ＝８．０５， ３．９１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９６ － ７．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， ４．８８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２４ － ７．３３ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．１９ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， １．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３６ （ｄｄ， Ｊ＝４．８８， １．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．８２ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５６．
実施例１９：４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（２－メトキシニコチンアミド）－Ｎ－メチルピコリンアミド
Figure 0007142675000199
 ＮＭＰ（０．４ｍＬ）中の５－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド（２４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）および２－メトキシニコチン酸（２０．２８ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０４６ｍＬ、０．２６５ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ中の５０％２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（０．０７９ｍＬ、０．１３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１．５時間加熱した。ＬＣ／ＭＳは所望の生成物を示さず、反応混合物は約ｐＨ４であった。さらなるＤＩＰＥＡ（５０μＬ）を添加し（ｐＨ 約１０）、反応混合物を７０℃でさらに５時間加熱した。ＬＣ／ＭＳは再度生成物を示さなかった（ｐＨ＝１０）。ＨＡＴＵ（５０．４ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、７０℃で１６時間加熱した。ＬＣ／ＭＳは、約２０％変換を示した。さらなる２－メトキシニコチン酸（２０．２８ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０．４ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０４６ｍＬ、０．２６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物７０℃で５時間加熱し、その時点でＬＣ／ＭＳは、約３５％変換を示した。反応混合物をその後にＭｅＯＨ（１００μＬ）およびＤＭＦ（０．３ｍＬ）で希釈し、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．１ｍＬ）でリンスしながらシリンジフィルターで濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣ（塩基性モード）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（４．７ｍｇ、１４％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．８０ － １．９４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０７ － ２．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８１ （ｄ， Ｊ＝４．８８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ２．９４ － ３．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２１ － ３．２８ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．５７ （ｔｔ， Ｊ＝８．０５， ３．９１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９９ － ７．０７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２５ － ７．３８ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４１ － ８．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．７２ （ｑ， Ｊ＝４．７２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．３４ （ｓ， １ Ｈ）， １０．２４ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９８．
実施例２０：Ｎ－（４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－６－メトキシピリジン－３－イル）－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000200
 ＮＭＰ（８ｍＬ）中の４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－６－メトキシピリジン－３－アミン（１．００ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）および２－メトキシニコチン酸（０．５４８ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．０７８ｍＬ、１１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、全ての固体が溶解するまでＲＴで撹拌した。次に、ＥｔＯＡｃ中の５０％２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（３．９１ｍＬ、６．５６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を、５０℃で７時間加熱した。反応混合物をその後に酢酸イソプロピル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濃縮し、ヘプタン中の０－７０％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィ（４０ｇシリカゲルカラム）によって精製して、淡黄色固体（１．１ｇ）を得た。固体をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を穏やかに沸騰するまで約２０分間加熱した。溶液を２０℃に冷却し、５時間そのままにした。得られた結晶を真空濾過によって回収し、冷ＥｔＯＨでリンスし、高圧下で乾燥させて、表題化合物を淡黄色結晶として得た（１．０２７ｇ、７３．２％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．７６ － １．８７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０６ （ｄｄｄ， Ｊ＝９．５２， ６．１０， ３．４２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．９０ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．９６， ９．０３， ２．９３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．１６ － ３．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．５３ （ｔｔ， Ｊ＝７．９３， ３．７８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９７ － ７．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２２ － ７．３５ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．３６ － ８．４３ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １ Ｈ）， ９．８７ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７１； ｍｐ １３８℃ （２℃／分勾配）．
実施例２１：Ｎ－（４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－６－メトキシピリジン－３－イル）－４－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000201
 ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－６－メトキシピリジン－３－アミン（４０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、４－メトキシニコチン酸（３６．５ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０５２ｍＬ、０．２９８ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で８時間加熱した。さらなるＨＡＴＵ（５０ｍｇ）を添加し、反応混合物を、５０℃で１７時間加熱した。溶液をＤＭＦ（０．３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）で希釈し、ＡＣＮ／水（塩基性モード）を用いて溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（３４ｍｇ、６１％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．７４ － １．８４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０４ （ｄｄｄ， Ｊ＝９．５２， ６．３５， ３．１７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．９０ （ｄｄｄ， Ｊ＝１２．０８， ８．９１， ２．９３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．１９ － ３．２７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．５１ （ｔｔ， Ｊ＝８．０５， ３．９１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４８ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９７ － ７．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２５ － ７．３４ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６１ （ｄ， Ｊ＝５．８６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １ Ｈ）， ９．６５ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７１．
実施例２２：４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（２－メトキシニコチンアミド）－Ｎ，Ｎ－ビス（メチル－ｄ３）ピコリンアミド
Figure 0007142675000202
 ＮＭＰ（１．０ｍＬ）中の５－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ｄ６－ジメチルピコリンアミド（９０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、２－メトキシニコチン酸（７２．１ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７９ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１０２ｍＬ、０．５８８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、５０℃で４２時間加熱した。ＬＣ／ＭＳは約９０％変換を示した。反応混合物をその後にＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で希釈し、シリンジフィルターで濾過し、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）でリンスし、分取ＨＰＬＣ（塩基性モード）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（７４ｍｇ、６１％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．７８ － １．９２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０３ － ２．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９０ － ３．０１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２０ － ３．２９ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．５５ （ｄｔ， Ｊ＝７．８１， ３．９１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９７ － ７．０６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２３ － ７．３７ （ｍ， ４ Ｈ）， ８．３９ － ８．４８ （ｍ， ２ Ｈ）， ９．２０ （ｓ， １ Ｈ）， １０．１６ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１８．
実施例２３：Ｎ－（４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシピリミジン－５－イル）－２－メトキシ－６－メチルニコチンアミド
Figure 0007142675000203
 ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシピリミジン－５－アミン（４０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、２－メトキシ－６－メチルニコチン酸（３９．８ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０５２ｍＬ、０．２９７ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で２１時間加熱した。ＬＣ／ＭＳは反応が完了していることを示した。溶液をその後にＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で希釈し、シリンジフィルターで濾過し、これをＤＭＦ（０．２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）でリンスし、塩基性ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシピリミジン－５－イル）－２－メトキシ－６－メチルニコチンアミド（３８ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、６５．８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．６４ （ｄｔｄ， Ｊ＝１２．７５， ８．６３， ８．６３， ３．６６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．９７ （ｄｄｄ， Ｊ＝９．５２， ６．３５， ３．１７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．４４ （ｄｄｄ， Ｊ＝１３．０６， ９．４０， ３．４２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．００ － ４．０８ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５５ （ｔｔ， Ｊ＝７．９９， ３．９７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９６ － ７．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２４ － ７．３３ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ＝７．３２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．６２ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８６．
実施例２４：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１，６－ジメチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000204
 フラスコに、３－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（１５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、１，６－ジメチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（７．６１ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２９．４μＬ、０．１６９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９．０５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（４５５μＬ）を入れた。反応混合物をＲＴで７２時間撹拌した。メタノール（２ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を添加し、混合物を濾過した。固体を水（４ｍＬ）で洗浄し、凍結乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（５ｍｇ、２３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．０４ （ｄｄｔ， Ｊ＝１２．３３， ８．１８， ４．１５， ４．１５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．１３ － ２．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８１ － ２．８７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０８ － ３．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．５０ － ４．５７ （ｍ， １ Ｈ）， ６．５６ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９９ － ７．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２７ － ７．３３ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ＝８．０５， ２．２０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８１ （ｄ， Ｊ＝１．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７９．３．
実施例２５：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－３－メトキシイソニコチンアミド
Figure 0007142675000205
 フラスコに、３－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（１５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、３－メトキシイソニコチン酸（６．９７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２９．４μＬ、０．１６９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９．０５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（４５５μＬ）を入れた。反応混合物をＲＴで７２時間撹拌し、ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（５ｍｇ、２４％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．８３ － １．９１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０７ － ２．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８６ － ２．９２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１２ － ３．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．５５ （ｄｔ， Ｊ＝７．８１， ３．９１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９９ － ７．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２６ － ７．３５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ＝８．３０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ＝８．３０， １．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ＝４．８８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ＝４．８８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６２ （ｄ， Ｊ＝１．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６５．３．
実施例２６：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－３－メトキシピコリンアミド
Figure 0007142675000206
 フラスコに、３－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（１５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、３－メトキシピコリン酸（６．９７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２９．４μＬ、０．１６９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９．０５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（４５５μＬ）を入れた。反応混合物をＲＴで７２時間撹拌し、ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（５ｍｇ、２４％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．９１ － １．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１２ － ２．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８９ － ２．９４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１４ － ３．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．５６ （ｄｔ， Ｊ＝７．４４， ３．８４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．００ － ７．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２８ － ７．３５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ＝８．３０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ＝８．３０， １．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６７ － ７．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ＝８．７９， ０．９８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２７ （ｄｄ， Ｊ＝４．３９， ０．９８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６４ （ｄ， Ｊ＝１．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６５．３．
実施例２７：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド
Figure 0007142675000207
 フラスコに、３－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（１５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボン酸（７．４８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２９．４μＬ、０．１６９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９．０５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（４５５μＬ）を入れた。反応混合物をＲＴで７２時間撹拌し、ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（１．５４ｍｇ、７．１１％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ２．０９ （ｄｄｔ， Ｊ＝１２．８１， ８．５４， ４．２１， ４．２１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．２３ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．９２ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．９６， ９．０３， ２．９３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．１８ － ３．２２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４１ （ｔ， Ｊ＝８．７９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．５０ － ４．５７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．９８ （ｔ， Ｊ＝８．５４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．８９ － ６．９５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．００ － ７．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２４ （ｔｄ， Ｊ＝９．２８， ５．３７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４３ － ７．４６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４９ － ７．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．９３ － ７．９６ （ｍ， １ Ｈ）， ８．８５ （ｄ， Ｊ＝１．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７６．３．
実施例２８：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－エトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000208
 フラスコに、３－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（１５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、２－エトキシニコチン酸（７．６１ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２９．４μＬ、０．１６９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９．０５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（４５５μＬ）を入れた。反応混合物をＲＴで７２時間撹拌し、ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（５ｍｇ、２３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４６ （ｔ， Ｊ＝７．０８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．８０ － １．８８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０６ － ２．１１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８７ － ２．９３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１４ － ３．２０ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５５ （ｄｔ， Ｊ＝７．９３， ４．０９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．７０ （ｑ， Ｊ＝７．００ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．９８ － ７．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２３ － ７．３５ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ＝８．３０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ＝８．３０， １．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４２ － ８．４６ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ＝１．４６ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７９．３．
実施例２９：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２－フルオロ－４－メトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000209
 ＤＩＰＥＡ（１１９μＬ、０．６８２ｍｍｏｌ）、３－アミノ－４－（４－（２－フルオロ－４－メトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（８５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（３４．８ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２２７３μＬ）の混合物を、１０分間撹拌した。次に、ＨＡＴＵ（１３０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で一晩撹拌し、ついで、６０℃で一晩撹拌した。溶液を濾過し、ＨＰＬＣによって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（６０ｍｇ、５５％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．９９ － ２．０６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０９ － ２．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８３ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．７２， ８．５４， ３．１７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．０８ － ３．１５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．３９ （ｄｔ， Ｊ＝７．３２， ３．６６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５７ － ６．６２ （ｍ， １ Ｈ）， ６．６８ － ６．７２ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８５ － ６．９１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１６ － ７．２１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３４ － ７．３７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５２ － ７．５７ （ｍ， １ Ｈ）， ８．１７ （ｄｄ， Ｊ＝６．５９， ２．２０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４８ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， ２．４４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８２ （ｄ， Ｊ＝１．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， １２．４４ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７７．４．
実施例３０：Ｎ－（２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－４－（メチルスルホニル）フェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000210
 ＤＭＦ（３０１μＬ）中の２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－４－（メチルスルホニル）アニリン（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（２４．０３ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ中５０％の２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（１００μＬ、０．１５７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２１．８７μＬ、０．１５７ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で一晩加熱した。反応混合物を、その後にＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）で希釈し、水中のＡＣＮ勾配（塩基性モード）を用いて溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（４．２３ｍｇ、１０．４％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．０７ － ２．１１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１６ － ２．２２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８５ － ２．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０７ － ３．１２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．５５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．５７ － ６．６１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．００ － ７．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２８ － ７．３６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６７ － ７．７０ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．１８ （ｄｄ， Ｊ＝６．５９， ２．２０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４８ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， ２．４４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７４ － ８．７７ （ｍ， １ Ｈ）， １２．６７ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１８．４．
実施例３１：４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（２－メトキシニコチンアミド）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピコリンアミド
Figure 0007142675000211
 １Ｌジャケット付き反応器に、５－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピコリンアミド（３３．８ｇ、９０ｍｍｏｌ）、２－メトキシニコチン酸（１６．５０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）、およびＮＭＰ（３３０ｍｌ）を入れた。反応混合物を濾過し、一定の窒素流下で保持した。反応器にＤＩＰＥＡ（６２．６ｍＬ、３５９ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌し続けた。次に、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（１１８ｍＬ、１９８ｍｍｏｌ、５０％ＥｔＯＡｃ溶液）を添加した。予熱しておいた循環浴（７０℃）を反応器に取り付け、反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。ジャケットの温度を１０℃に設定した。水を添加し（１．２Ｌ）、油状混合物を４Ｌ分液漏斗に移した。この漏斗にＩＰＡｃを添加した。相を撹拌し、静置した。相を分割し、有機物を保持しておいた。水相を分液漏斗に移した。水相をＩＰＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して赤色油状物質を得た。これを、エタノールおよび水から結晶化して、水和物をオフホワイトの固体として得た。固体を真空下で乾燥させ、無水エタノールから再結晶して、表題化合物を白色の非水和結晶性固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １０．２４ （ｓ， １ Ｈ）， ９．５３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６５ （ｄｄ， Ｊ＝７．５８， ２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３７ （ｄｄ， Ｊ＝４．８０， ２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ＝７．７１， ４．９３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．００ （ｔｄ， Ｊ＝９．０３， ５．４３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８７ （ｄｄｄ， Ｊ＝１０．９９， ８．２１， ３．０３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７６ － ６．８３ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３７ （ｄｔ， Ｊ＝７．６４， ３．８８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．２９ － ３．３７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．１４ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ＝８．８４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．１１ － ２．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９６ － ２．０７ （ｍ， ２ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１２．３．
実施例３２：４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（５－フルオロ－２－メトキシニコチンアミド）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピコリンアミド
Figure 0007142675000212
 ＤＣＭ（１８．３ｍＬ）中の５－フルオロ－２－メトキシニコチン酸（３７２ｍｇ、２．１７２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（３８０μＬ、４．３４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（８．４１μＬ、０．１０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２０℃で１時間の撹拌後、混合物を真空中で濃縮した。残渣をＴＨＦ（１１ｍＬ）中に取り、ＴＨＦ（１１ｍＬ）中の５－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピコリンアミド（５４５ｍｇ、１．４４８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７５９μＬ、４．３４ｍｍｏｌ）の混合物に滴下した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いでＲＴに冷却し、濾過した。濾液を、ＡＣＮ水溶液を用いて溶出するＨＰＬＣによって精製した。固体生成物を、３：１ ＭｅＯＨ／水溶液から再結晶化し、濾過した。固体を７０℃の真空オーブンに一晩入れて、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（４８７ｍｇ、６３．５％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．８１ － １．８７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０６ － ２．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９４ － ２．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９９ （ｄ， Ｊ＝６．８３ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ３．２７ （ｄｄ， Ｊ＝１１．９６， ７．０８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．５５ （ｄｔ， Ｊ＝７．９３， ４．０９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９９ － ７．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２７ － ７．３４ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．２５ （ｄｄ， Ｊ＝８．５４， ３．１７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ＝３．４２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．１５ （ｓ， １ Ｈ）， １０．１７ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３０．３．
実施例３３：Ｎ－（２－（４－（２，４－ジフルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－５－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000213
 ４ｍＬバイアルに、２－メトキシ－Ｎ－（５－（メトキシメチル）－２－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ニコチンアミド（５１．５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、２，４－ジフルオロベンズアルデヒド（２２．５１ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（１．８ｍＬ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、その時点でナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９２ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで２．５時間撹拌した。ＵＰＬＣ／ＭＳは、反応が完了していることを示し（顕著な脱メチル化が認められた）、ＭｅＯＨを添加して総体積を約４ｍＬにした。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（塩基性モード）によって精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（４ｍｇ、６％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ２．７７ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ３．１６ － ３．１８ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ＝１．４６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．９８ － ７．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ＝７．８１， ４．８８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４８ － ７．５３ （ｍ， １ Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ＝１．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４１ （ｄｄ， Ｊ＝４．８８， １．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５６ （ｄｄ， Ｊ＝７．８１， １．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６９ （ｄ， Ｊ＝１．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８４．３．
実施例３４：Ｎ－（２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000214
 ＴＨＦ中のＳｕｐｅｒ－ｈｙｄｒｉｄｅ（登録商標）または１．０Ｍ水素化トリエチルホウ素リチウム溶液（１４．２３ｍＬ、１４．２３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２８．５ｍＬ）中のメチル６－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（２－メトキシニコチンアミド）ニコチナート（１．４１９ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の溶液に－７８℃で添加した。反応混合物を、－７８℃で３０分間およびＲＴで一晩撹拌した。ついで、反応混合物を濾過し、濾液を、ＡＣＮ水溶液を用いて溶出するＨＰＬＣによって精製した。生成物を一晩凍結乾燥させ、６０℃の真空オーブンで一晩加熱して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（８１０ｍｇ、６０．５％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．８５ － １．９１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０８ － ２．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９４ － ２．９９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２３ － ３．２８ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ＝５．８６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．５４ － ４．６０ （ｍ， １ Ｈ）， ５．２８ （ｔ， Ｊ＝５．６１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９８ － ７．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２７ － ７．３６ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ＝１．４６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４２ － ８．４８ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ＝１．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， １０．３１ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７１．４．
実施例３５：Ｎ－（２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－メチルピリジン－３－イル）－４－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000215
 ＤＭＦ（４９８μＬ）中の２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－メチルピリジン－３－アミン（３８．０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、４－メトキシニコチン酸（３６．４ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（５２．０μＬ、０．２９８ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で４日間撹拌した。溶液をＤＭＦ（０．３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）で希釈し、ＡＣＮ水溶液（塩基性モード）を用いて溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（２３ｍｇ、４３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．８１ － １．８８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０５ － ２．１１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９０ － ２．９６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１９ － ３．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．５４ （ｔｔ， Ｊ＝８．０５， ３．９１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９８ － ７．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２５ － ７．３５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ＝５．８６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ＝１．４６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ＝１．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６４ （ｄ， Ｊ＝５．８６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．０１ （ｓ， １ Ｈ）， １０．０２ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５５．３．
実施例３６：Ｎ－（２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－メチルピリジン－３－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000216
 ＤＭＦ（４９８μＬ）中の２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－メチルピリジン－３－アミン（３８．０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（３７．２ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（５２．０μＬ、０．２９８ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で４日間加熱した。溶液をＤＭＦ（０．３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）で希釈し、ＡＣＮ水溶液（塩基性モード）を用いて溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（２８ｍｇ、５１％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．８２ － １．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０６ － ２．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８６ （ｄｄｄ， Ｊ＝１２．２０， ９．２８， ２．９３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．０７ － ３．１５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．０６ － ４．１０ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．５５ （ｔｔ， Ｊ＝８．０５， ３．９１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９８ － ７．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２５ － ７．３７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８５ － ７．９１ （ｍ， １ Ｈ）， ８．１３ － ８．１７ （ｍ， １ Ｈ）， ８．４７ － ８．５１ （ｍ， １ Ｈ）， ９．１８ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５８．３．
実施例３７：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－４－メトキシピリミジン－５－カルボキサミド
Figure 0007142675000217
 ＤＩＰＥＡ（１０１μＬ、０．５８０ｍｍｏｌ）、３－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（７０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、４－メトキシピリミジン－５－カルボン酸（２９．８ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１．９３２ｍＬ）の混合物を、１０分間撹拌した。ＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで７２時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物含有画分を回収し、真空中で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（４３．６７ｍｇ、４８．６％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．８３ － １．９２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０６ － ２．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８６ － ２．９２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１０ － ３．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２１ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．５５ （ｔｔ， Ｊ＝７．８１， ３．９１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９９ － ７．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２６ － ７．３６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ＝８．３０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５８ － ７．６６ （ｍ， １ Ｈ）， ８．６２ （ｄ， Ｊ＝１．４６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．０１ （ｓ， １ Ｈ）， ９．１１ （ｓ， １ Ｈ）， １０．０９ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６６．４．
実施例３８：Ｎ－（２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（メチルスルホニル）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000218
 ２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（メチルスルホニル）アニリン（６０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）および５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボン酸（２８．６ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の溶液をピリジン（１２７μＬ、１．５６９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（５００μＬ）と混合し、ＲＴで１０分間撹拌した。次に、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（ＤＭＦ中５０％）（２００μＬ、０．３１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、５０℃で２４時間加熱した。ついで、溶液をＤＭＦ（１ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣ（塩基性モード）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（２．１ｍｇ、２．４％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．８８ － １．９４ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．１１ － ２．１６ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．８５ － ２．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０７ － ３．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１６ － ３．１７ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．２６ － ４．２９ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．４２ － ４．４５ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５６ － ４．６１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０１ － ７．０６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２９ － ７．３７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４７ － ７．５０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．９３ － ８．９４ （ｍ， １ Ｈ）， ９．３４ － ９．３５ （ｍ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４７．４．
実施例３９：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－２－メトキシ－６－メチルニコチンアミド
Figure 0007142675000219
 ５－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－２－フルオロベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）および２－メトキシ－６－メチルニコチン酸（２４．０６ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＡ（４５８μＬ）およびピリジン（１１６μＬ、１．４４０ｍｍｏｌ）とＲＴで１０分間混合した。次に、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（ＤＭＦ中５０％）（１８３μＬ、０．２８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、５０℃で７２時間加熱した。溶液をＤＭＦ（１ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣ（塩基性モード）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（４１．２ｍｇ、５７．６％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．８２ － １．８９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０６ － ２．１１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９１ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．１５ － ３．２０ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．５３ － ４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ － ７．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１２ － ７．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２７ － ７．３５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３８ － ７．４１ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３３ － ８．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ８．５８ － ８．６０ （ｍ， １ Ｈ）， １０．１８ － １０．２０ （ｍ， １Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９７．５．
実施例４０：Ｎ－（４－（４－（４－シアノ－２－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000220
 トルエン（４１３μＬ）中のＮ－（４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２－メトキシニコチンアミド（２５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－４－ヒドロキシベンゾニトリル（２０．０２ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、および２－（トリブチルホスホラニリデン）アセトニトリル（３８．３μＬ、０．１４６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩加熱した。溶媒を真空中で（６０℃の浴中）除去した。残渣をＤＭＦ（０．６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）で希釈し、シリンジフィルターで濾過し、ＡＣＮ水溶液（塩基性モード）を用いて溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（１．７ｍｇ、５．１％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．８８ （ｄ， Ｊ＝８．３０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．８５ － １．９１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１０ － ２．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４２ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１５ － ３．２１ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．８５ － ４．９０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０５ － ７．０６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２４ － ７．２７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４７ － ７．５１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６６ － ７．６８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８５ － ７．８８ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３９ － ８．４２ （ｍ， ２ Ｈ）， ９．０２ － ９．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ９．９８ － ９．９９ （ｍ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６２．４．
実施例４１：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－５－メチルイソキサゾール－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000221
 ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の３－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（４０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５３．１ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０６３ｍＬ、０．３６４ｍｍｏｌ）の溶液を、５－メチルイソキサゾール－３－カルボン酸（１７．０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）に添加し、得られた混合物をＲＴで１６時間保持した。混合物を水（４ｍＬ）で希釈した。溶媒をデカントし、残渣を水（２×２ｍＬ）で洗浄し、ＡＣＮの水溶液（酸性モード）を用いて溶出するＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を黄褐色固体として得た（３ｍｇ、５．４％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３９．
実施例４２：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000222
 表題化合物を、実施例４１に類似の様式で、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸を５－メチルイソキサゾール－３－カルボン酸の代わりに使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＣＮ） δ ｐｐｍ １．９５ － ２．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０７ － ２．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８２ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．９４， ８．６５， ３．１６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．０８ － ３．１５ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．４７ （ｔｔ， Ｊ＝７．８６， ３．７６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８６ － ６．９６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０２ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．４９， ８．７２， ３．０３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１８ （ｔｄ， Ｊ＝９．２８， ５．４３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ＝８．２１， １．８９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５０ － ７．５７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ＝７．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０４ （ｔｄ， Ｊ＝７．７７， １．６４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ＝１．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６８ （ｄ， Ｊ＝４．５５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．３６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３８．
実施例４３：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メチルオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000223
 表題化合物を、実施例４１に類似の様式で、２－メチルオキサゾール－４－カルボン酸を５－メチルイソキサゾール－３－カルボン酸の代わりに使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＣＮ） δ ｐｐｍ １．９９ － ２．０９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１７ － ２．２７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８９ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．９４， ８．２７， ３．２８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．１１ － ３．２２ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５１ （ｔｔ， Ｊ＝７．４５， ３．６６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８７ － ６．９６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０２ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．３７， ８．５９， ３．０３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１５ － ７．２２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４３ － ７．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．７１ （ｄ， Ｊ＝１．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．７５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３９．
実施例４４：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 0007142675000224
 表題化合物を、実施例４１に類似の様式で、ピラジン－２－カルボン酸を５－メチルイソキサゾール－３－カルボン酸の代わりに使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＣＮ） δ ｐｐｍ １．９９ － ２．１１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１８ － ２．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９２ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．８１， ８．１５， ３．２８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．２０ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．５６， ７．５２， ３．４１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．５２ （ｔｔ， Ｊ＝７．４２， ３．６９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８８ － ６．９４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０２ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．４９， ８．７２， ３．０３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１９ （ｔｄ， Ｊ＝９．２２， ５．５６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ＝８．０８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ＝８．２１， １．８９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７１ （ｄｄ， Ｊ＝２．２７， １．５２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８０ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８７ （ｄ， Ｊ＝２．２７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．４０ （ｄ， Ｊ＝１．５２ Ｈｚ， １ Ｈ）， １０．６７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３６．
実施例４５：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000225
 表題化合物を、実施例４１に類似の様式で、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を５－メチルイソキサゾール－３－カルボン酸の代わりに使用して調製した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３８．
実施例４６：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－３－メトキシチオフェン－２－カルボキサミド
Figure 0007142675000226
 表題化合物を、実施例４１に類似の様式で、３－メトキシチオフェン－２－カルボン酸を５－メチルイソキサゾール－３－カルボン酸の代わりに使用して調製した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７０．
実施例４７：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－４－メトキシチオフェン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000227
 表題化合物を、実施例４１に類似の様式で、４－メトキシチオフェン－３－カルボン酸を５－メチルイソキサゾール－３－カルボン酸の代わりに使用して調製した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７０．
実施例４８：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピロロ［１，２－ｃ］ピリミジン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000228
 表題化合物を、実施例４１に類似の様式で、ピロロ［１，２－ｃ］ピリミジン－３－カルボン酸を５－メチルイソキサゾール－３－カルボン酸の代わりに使用して調製した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７４．
実施例４９：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－３，５－ジフルオロピコリンアミド
Figure 0007142675000229
 表題化合物を、実施例４１に類似の様式で、３，５－ジフルオロピコリン酸を５－メチルイソキサゾール－３－カルボン酸の代わりに使用して調製した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７１．
実施例５０：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド
Figure 0007142675000230
 表題化合物を、実施例４１に類似の様式で、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸を５－メチルイソキサゾール－３－カルボン酸の代わりに使用して調製した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３８．
実施例５１：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－４－メチルチアゾール－２－カルボキサミド
Figure 0007142675000231
 表題化合物を、実施例４１に類似の様式で、４－メチルチアゾール－２－カルボン酸を５－メチルイソキサゾール－３－カルボン酸の代わりに使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＣＮ） δ ｐｐｍ ２．００ － ２．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１８ － ２．２６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．５２ （ｄ， Ｊ＝０．７６ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．１９ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ４．５２ （ｔｔ， Ｊ＝７．５５， ３．６９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８６ － ６．９５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０２ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．３７， ８．５９， ３．０３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１９ （ｔｄ， Ｊ＝９．３５， ５．５６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ＝８．０８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ＝１．０１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ＝８．２１， １．８９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６７ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， １０．１７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５５．
実施例５２：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－６－ヒドロキシピリダジン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000232
 表題化合物を、実施例４１に類似の様式で、６－クロロピリダジン－３－カルボン酸を５－メチルイソキサゾール－３－カルボン酸の代わりに使用して調製した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５２．
実施例５３：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000233
 表題化合物を、４１に類似の様式で、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－カルボン酸を５－メチルイソキサゾール－３－カルボン酸の代わりに使用して調製した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８０．
実施例５４：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチルピコリンアミド
Figure 0007142675000234
 ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の５－アミノ－６－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ニコチノニトリル（５２．９ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２２ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１０３ｍＬ、０．５９０ｍｍｏｌ）の溶液を、６－メチルピコリン酸（４３．９ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間加熱し、次いで、水（４ｍＬ）で希釈した。溶媒をデカントし、残渣をＨＰＬＣ（酸性モード）によって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を黄褐色固体として得た（１８ｍｇ、２５％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５０．
実施例５５：４－クロロ－Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピコリンアミド
Figure 0007142675000235
 表題化合物のＴＦＡ塩を、実施例５４に類似の様式で、４－クロロピコリン酸を６－メチルピコリン酸の代わりに使用して調製した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７０．
実施例５６：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－メトキシベンズアミド
Figure 0007142675000236
 表題化合物のＴＦＡ塩を、実施例５４に類似の様式で、４－フルオロ－２－メトキシ安息香酸を６－メチルピコリン酸の代わりに使用して調製した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８３．
実施例５７：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－フルオロ－６－メチルピコリンアミド
Figure 0007142675000237
 表題化合物のＴＦＡ塩を、実施例５４に類似の様式で、３－フルオロ－６－メチルピコリン酸を６－メチルピコリン酸の代わりに使用して調製した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６８．
実施例５８：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000238
 表題化合物のＴＦＡ塩を、実施例５４に類似の様式で、１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸を６－メチルピコリン酸の代わりに使用して調製した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６６．
実施例５９：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メチルピコリンアミド
Figure 0007142675000239
 表題化合物のＴＦＡ塩を、実施例５４に類似の様式で、３－メチルピコリン酸を６－メチルピコリン酸の代わりに使用して調製した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５０．
実施例６０：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000240
 ＮＭＰ（１ｍＬ）中の５－アミノ－６－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ニコチノニトリル（１００ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）、３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（７０．９ｍｇ ４５４ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０．２４７ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ中５０％の２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（０．３６０ｍＬ、０．６０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、ついで、水（２～３ｍＬ）で希釈した。水層をデカントし、残渣を、ヘプタン中の３０－１００％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて溶出するシリカゲル（８ｇ ＳｉＯ２カラム）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（１１ｍｇ、８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．７４ － １．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０３ － ２．１５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０２ － ３．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３５ － ３．４６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．５３ － ４．６６ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９９ － ７．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２７ － ７．３６ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ＝２．２７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ＝２．２７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．９１ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ ４６９．
実施例６１：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－４－ヒドロキシニコチンアミド
Figure 0007142675000241
 表題化合物を、実施例６０に類似の様式で、４－メトキシニコチン酸（脱メチル化がｉｎ ｓｉｔｕで起こる）を３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．８８ － ２．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１４ （ｄ， Ｊ＝１２．６３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．１０ （ｔ， Ｊ＝９．３５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．４０ － ３．５１ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５４ － ４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９５ － ７．０６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２５ － ７．３７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， Ｊ＝７．３３， １．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６１ （ｄ， Ｊ＝１．５２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９６ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， １２．３８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， １２．９６ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５２．
実施例６２：Ｎ－（２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－３－イル）－４－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000242
 ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－３－アミン（１００ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）、４－メトキシニコチン酸（７１．９ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０．２５５ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ中５０％の２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（０．３７３ｍＬ、０．６２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌し、次いで、水（３ｍＬ）で希釈した。水層をデカントし、残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．７７ － １．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９０ － ３．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２１ － ３．３１ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．５４ （ｄｔ， Ｊ＝８．１５， ４．１４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９７ － ７．０５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２３ － ７．３４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ＝５．８１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ＝８．０８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６４ （ｄ， Ｊ＝５．８１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．９９ （ｓ， １ Ｈ）， ９．９４ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５５．
実施例６３：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000243
 ＮＭＰ（３ｍＬ）中の５－アミノ－６－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ニコチノニトリル（２５０ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）、２－メトキシニコチン酸（１７４ｍｇ、１．１３５ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０．６１７ｍＬ、７．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ中の２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（０．９０１ｍＬ、１．５１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌し、次いで、水（１２ｍＬ）で希釈した。水層を破棄した。油状残渣を水（３ｍＬ）でリンスし、窒素流下で乾燥させ、ＤＣＭに溶解し、ヘプタン中の１０－３０％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて溶出するシリカゲル（４０ｇ ＳｉＯ２カラム）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物と出発物質との固体混合物を得た。固体混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）から再結晶化して、大部分が所望の生成物を含む固体を得た。固体をＭｅＯＨ（３ｍＬ）から再結晶化し、真空下で乾燥させて、表題化合物を桃色固体として得た（１１４ｍｇ、３２．４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．７２ － １．８７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０５ （ｄｄｄ， Ｊ＝９．６０， ６．１９， ３．１６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．２２ （ｄｄｄ， Ｊ＝１２．６９， ９．２８， ３．０３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．５７ － ３．６８ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．５９ （ｄｔ， Ｊ＝７．８９， ４．０１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９６ － ７．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２３ － ７．３５ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ＝７．４５， １．８９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４２ （ｄｄ， Ｊ＝４．８０， ２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６０ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， １０．１１ （ｓ， １ Ｈ）．
実施例６４：Ｎ－（５－（アセトアミドメチル）－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000244
 無水酢酸（５．４７ｍＬ、５８．０ｍｍｏｌ）中のＮ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２－メトキシニコチンアミド（９０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、無水酢酸（０．３ｍＬ）中のラネーニッケルの懸濁液を添加した。ラネーニッケル懸濁液を、ラネーニッケル（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．５ｍＬ）を水（３×５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３×５ｍＬ）、および無水酢酸（３×５ｍＬ）で順次洗浄し、その後に得られた固体を無水酢酸（３ｍＬ）で希釈することによって調製した。反応混合物を、ボンベ中で４０ＰＳＩの水素下にて５０℃で３時間加熱した。水素化後、無水酢酸を、トルエン（２×１０ｍＬ）との同時蒸発によって除去した。残渣を、ヘプタン中の７０－１００％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて溶出するシリカゲル（１２ｇ ＳｉＯ２カラム）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（２９ｍｇ、２９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．８６ （ｓ， ５ Ｈ）， ２．０８ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．９１ － ３．０１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１９ － ３．２８ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ＝５．８１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．５２ － ４．６３ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９６ － ７．０７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２５ － ７．３８ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３５ － ８．４９ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， １０．３１ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１２．
実施例６５：Ｎ－（２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000245
 ＤＭＡ（０．７ｍＬ）中の２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（メトキシメチル）ピリジン－３－アミン（４５ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９８ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、および２－メトキシニコチン酸（３９．４ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＰＥＡ（０．０９０ｍＬ、０．５１５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２時間にわたって８０℃に加熱し、次いで、水（３ｍＬ）で希釈した。水層をデカントした。残渣を水（１ｍＬ）で洗浄し、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）から再結晶化して固体を得て、これをＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）から再度再結晶化して、表題化合物を桃色固体として得た（４０ｍｇ、６４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．７４ － １．９５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０３ － ２．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９８ （ｄｄｄ， Ｊ＝１２．３８， ９．３５， ２．７８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．２４ － ３．３２ （ｍ， ５ Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．５３ － ４．６２ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９９ － ７．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２６ － ７．３６ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４２ － ８．４８ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．６３ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， １０．３０ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８５．
実施例６６：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピコリンアミド
Figure 0007142675000246
 Ｎ－（５－シアノピリジン－３－イル）ピコリンアミド（５０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼンジアセタート（１４４ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）、ＭｇＣｌ２（４．２５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）水和物（４．４５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン（９５ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）、および１，４－ジオキサン（１．１ｍＬ）の混合物に窒素を短時間フラッシュし、ＲＴで１８時間撹拌した。混合物を、ヘプタン中の３０－１００％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて溶出するシリカゲル（１２ｇ ＳｉＯ２カラム）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）から再結晶化して、表題化合物を白色固体として得た（８ｍｇ、８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．８０ － １．９２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０７ － ２．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１７ － ３．２６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５３ － ３．６４ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．６０ （ｔｔ， Ｊ＝７．７１， ３．９２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９９ － ７．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２７ － ７．３６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７４ （ｄｄｄ， Ｊ＝７．５８， ４．８０， １．２６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１２ （ｔｄ， Ｊ＝７．７１， １．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１８ － ８．２３ （ｍ， １ Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ＝２．２７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６６ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７４ － ８．７９ （ｍ， １ Ｈ）， １０．４２ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３６．
実施例６７：Ｎ－（２－（４－ベンジルピペリジン－１－イル）－５－シアノピリジン－３－イル）ピコリンアミド
Figure 0007142675000247
 表題化合物を、実施例６６に類似の様式で、４－ベンジルピペリジンを４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジンの代わりに使用して調製した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９８．
実施例６８：Ｎ－（２－（４－（２－クロロ－５－メチルフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－シアノピリジン－３－イル）ピコリンアミド
Figure 0007142675000248
 表題化合物を、実施例６６に類似の様式で、４－（２－クロロ－５－メチルフェノキシ）ピペリジンを４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジンの代わりに使用して調製した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４８．
実施例６９：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（ｐ－トリルチオ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピコリンアミド
Figure 0007142675000249
 表題化合物を、実施例６６に類似の様式で、４－（ｐ－トリルチオ）ピペリジンを４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジンの代わりに使用して調製した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３０．
実施例７０：Ｎ－（２－（４－ベンゾイルピペリジン－１－イル）－５－シアノフェニル）－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000250
 ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の３－アミノ－４－（４－ベンゾイルピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（９２ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡ（１ｍＬ）中の２－メトキシニコチン酸（０．０６０ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１４８ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１５７ｍＬ、０．９００ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物に蓋をし、８０℃で２時間撹拌し、ついで、水（３．５ｍＬ）で希釈し、遠心機で４０分間スピンした。水層をデカントし、残渣を、超臨界流体クロマトグラフィを使用して精製して、表題化合物を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４１．
実施例７１：Ｎ－（２－（４－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－５－シアノフェニル）－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000251
 ＤＭＡ（１．５ｍＬ）中の３－アミノ－４－（４－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル（１０３ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡ（１ｍＬ）中の２－メトキシニコチン酸（５９．７ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４８ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１５７ｍＬ、０．９００ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物に蓋をし、８０℃で２時間撹拌し、ついで、水（３．５ｍＬ）で希釈し、遠心機で４０分間スピンした。水層をデカントし、残渣を、超臨界流体クロマトグラフィを使用して精製して、表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ２．７３ － ２．８６ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ＝４．６７ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ＝２．２７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３ Ｈ）， ６．９４ － ７．０８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ＝７．５８， ５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２０ － ７．３０ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ＝８．３４， ２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ＝４．８０， ２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５３ （ｄｄ， Ｊ＝７．８３， ２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７１ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８０．
実施例７２：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（チオフェン－２－イルメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000252
 ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の３－アミノ－４－（４－（チオフェン－２－イルメチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル（９０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡ（１ｍＬ）中の２－メトキシニコチン酸（０．０６０ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１４８ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１５７ｍＬ、０．９００ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物に蓋をし、８０℃で２時間撹拌し、ついで水（３．５ｍＬ）で希釈し、遠心機で４０分間スピンした。水層をデカントし、残渣を、超臨界流体クロマトグラフィを使用して精製して、表題化合物を褐色フィルム状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ２．７６ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ３．０２ （ｔ， Ｊ＝４．８０ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３ Ｈ）， ６．９４ － ７．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ＝７．５８， ４．８０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２７ － ７．３２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ＝８．２１， １．８９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ＝４．９３， １．８９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５３ （ｄｄ， Ｊ＝７．５８， ２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７１ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３４．
実施例７３：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（チオフェン－３－イルメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000253
 ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の３－アミノ－４－（４－（チオフェン－３－イルメチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル（９０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡ（１ｍＬ）中の２－メトキシニコチン酸（０．０６０ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１４８ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１５７ｍＬ、０．９００ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物に蓋をし、８０℃で２時間撹拌し、ついで水（３．５ｍＬ）で希釈し、遠心機で４０分間スピンした。水層をデカントし、残渣を、超臨界流体クロマトグラフィを使用して精製して、表題化合物を黄色フィルム状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ２．７１ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ３．０１ （ｔ， Ｊ＝４．８０ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ＝５．０５， １．２６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ＝７．７１， ４．９３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１９ － ７．２２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ＝４．９３， ２．９１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ＝８．３４， ２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ＝４．８０， ２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５４ （ｄｄ， Ｊ＝７．７１， １．８９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７２ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３４．
実施例７４：Ｎ－（４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－２－メチルピリミジン－５－イル）－２－メトキシ－６－メチルニコチンアミド
Figure 0007142675000254
 ＤＭＡ（０．３ｍＬ）中の２－メトキシ－６－メチルニコチン酸（３４．８ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０７９ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０８４ｍＬ、０．４８０ｍｍｏｌ）のの撹拌溶液に、ＤＭＡ（０．４ｍＬ）中の４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－２－メチルピリミジン－５－アミン（０．０５１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物をＲＴで１時間および８０℃で２時間撹拌し、ついで、水で希釈した。水層をデカントし、残渣を超臨界流体クロマトグラフィによって精製して、表題化合物を黄色フィルム状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．８２ － １．９３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０４ － ２．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．５６ （ｄ， Ｊ＝４．０４ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ３．５９ － ３．６３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９５ － ４．０６ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．５２ － ４．５８ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８５ － ６．９６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０２ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．２４， ８．４６， ３．０３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２１ （ｔｄ， Ｊ＝９．２２， ５．５６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５６ － ７．５９ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７０．
実施例７５：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000255
 ＤＭＡ（０．７ｍＬ）に溶解した２－メトキシニコチン酸（３２．０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７９ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、および５－アミノ－６－（４－（４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル（５０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＰＥＡ（０．０８４ｍＬ、０．４８２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、ついで水（３．５ｍＬ）で希釈した。水層をデカントし、残渣を、超臨界流体クロマトグラフィを使用して精製して、表題化合物を透明固体として得た（５ｍｇ、７％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４７．
実施例７６：Ｎ－（１－アセチル－７－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピコリンアミド
Figure 0007142675000256
 反応物であるＮ－（１－アセチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピコリンアミド（０．１１２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼンジアセタート（０．２５８ｇ、０．８００ｍｍｏｌ）、ＭｇＣｌ２（７．６２ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）水和物（７．９９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン（０．１７１ｇ、０．８００ｍｍｏｌ）、および１，４－ジオキサン（２ｍＬ）を合わせた。反応混合物に窒素を短時間フラッシュし、ついでＲＴで３０分間撹拌した。透明な溶液をデカントし、真空中で濃縮し、ヘプタン中の３０－１００％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて溶出するシリカゲル（１２ｇ ＳｉＯ２カラム）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（２０ｍｇ、１０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．０３ （ｔｄ， Ｊ＝１２．８８， ７．５８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ２．１７ － ２．２８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．２４ － ３．３１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３１ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ４．６５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．０２ － ７．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２９ － ７．４３ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．７３ （ｄｄｄ， Ｊ＝７．３９， ４．８６， ０．８８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１２ （ｔｄ， Ｊ＝７．７１， １．５２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ＝９．０９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．７５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．７７ （ｄ， Ｊ＝９．６０ Ｈｚ， １ Ｈ）， １１．２４ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９２．
実施例７７：Ｎ－（７－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピコリンアミド
Figure 0007142675000257
 反応物であるＮ－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピコリンアミド（０．１０１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼンジアセタート（０．２５８ｇ、０．８００ｍｍｏｌ）、ＭｇＣｌ２（７．６２ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）水和物（７．９９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン（０．１７１ｇ、０．８００ｍｍｏｌ）、および１，４－ジオキサン（２ｍＬ）を合わせた。反応混合物に窒素を短時間フラッシュし、ついでＲＴで３０分間撹拌し、水（６ｍＬ）で希釈した。水層をデカントし、残渣を、ヘプタン中の１５－８０％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて溶出するシリカゲル（１２ｇ ＳｉＯ２カラム）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して赤色油状物質を得て、これを、ヘプタン中の１５－７０％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて溶出するシリカゲル（４ｇ ＳｉＯ２カラム）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって再度精製した。精製した赤色油状物質をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解した。水（２ｍＬ）を溶液に添加すると、固体沈殿物が得られた。固体を濾過し、水で洗浄し、７０℃の真空オーブンで１８時間乾燥させて、表題化合物を黄褐色固体として得た（２０ｍｇ、１１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．９５ － ２．２２ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．２９ － ２．４６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２０ － ３．３０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４５ － ３．６４ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．３３ （ｓ， １ Ｈ）， ４．４２ － ４．４７ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５４ － ４．６７ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７９ － ６．９５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０５ （ｔｄ， Ｊ＝９．３５， ４．８０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５２ － ７．５６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ＝８．７２， ２．６５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９３ － ８．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．３３ － ８．４１ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ＝８．８４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６６ （ｄ， Ｊ＝４．９４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７８ （ｄ， Ｊ＝４．７８ Ｈｚ， １ Ｈ）， １１．１８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， １１．４６ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６４．
実施例７８：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２，６－ジメトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000258
 ＤＩＰＥＡ（０．１１９ｍＬ、０．６７９ｍｍｏｌ）、３－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（０．０８２ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、２，６－ジメトキシニコチン酸（０．０４１ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２．２６３ｍＬ）の混合物を、１０分間撹拌した。次に、ＨＡＴＵ（０．１２９ｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで２４時間撹拌し、ついでＤＭＦで希釈し、濾過し、ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を白色固体として得た（０．０２１ｇ、１５％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．７６－１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４－２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９－２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３－３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４８－４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ６．６５－６．６７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７－７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３－７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７－７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４－７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ＝８．３０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６５－８．７４ （ｍ， １Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９５．２
実施例７９：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000259
 ＤＩＰＥＡ（０．２０１ｍＬ、１．１４８ｍｍｏｌ）、３－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（０．１０４ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（０．０４８ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（０．５７４ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌した。次に、ＨＡＴＵ（０．１６４ｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５５℃で３６時間撹拌し、ついでＤＭＦで希釈し、濾過し、ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を黄褐色固体として得た（０．０９０６ｇ、６６．０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．１３－２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３－２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４－２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８－３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３３－４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ６．３７ （ｄ， Ｊ＝７．３２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２－６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ＝５．３７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ＝８．３０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ＝７．８１， １．９５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ＝７．３２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９６ （ｄ， Ｊ＝１．９５ Ｈｚ， １Ｈ）， １２．４３ （ｓ， １Ｈ）： ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７９．３．
実施例８０：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシ－４，６－ジメチルニコチンアミド
Figure 0007142675000260
 ＤＩＰＥＡ（０．１９５ｍＬ、１．１１５ｍｍｏｌ）、３－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（０．１０１ｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、２－メトキシ－４，６－ジメチルニコチン酸（０．０５１ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（０．５５８ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌した。次に、ＨＡＴＵ（０．１５９ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５５℃で３６時間撹拌し、ついでＤＭＦで希釈し、濾過し、ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（６５．２ｍｇ、４７．５％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．９１－２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３－２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８－２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５－３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２８－４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６－６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５－６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４－７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５－７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ８．９０－９．０３ （ｍ， ２Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９３．３．
実施例８１：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２－フルオロ－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000261
 ２－クロロ－１－メチルピリジン－１－イウムヨージド（０．１１２ｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１７７ｍＬ、１．０１２ｍｍｏｌ）、１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（０．０５２ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡ（３．７５ｍＬ）の混合物をＲＴで１５分間撹拌した。次に、ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の３－アミノ－４－（４－（２－フルオロ－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（．１５５ｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２４時間にわたって８０℃に加熱し、ついでＤＭＦで希釈し、濾過し、ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た（０．０５６ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、３４．０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．８１－１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９－２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９－２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８－３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１－３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ６．５２－６．６６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３－７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９－７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０－７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４－７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８－８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９－８．５５ （ｍ， １Ｈ）， ８．７２－８．８９ （ｍ， １Ｈ）， １２．２５－１２．５４ （ｍ， １Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８９．２５．
実施例８２：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，５－ジフルオロベンゾイル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000262
 ２－クロロ－１－メチルピリジン－１－イウムヨージド（０．０７８ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１３３ｍＬ、０．７６２ｍｍｏｌ）、１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（０．０３９ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡ（２．８２ｍＬ）の混合物をＲＴで１５分間撹拌した。次に、ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の３－アミノ－４－（４－（２，５－ジフルオロベンゾイル）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（０．１０４ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２４時間にわたって８０℃に加熱し、ついでＤＭＦで希釈し、濾過し、ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（１０ｍｇ、８．３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．８６－１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９－２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３－２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１－３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３－３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ６．５２－６．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０－７．４０ （ｍ， １Ｈ， ７．４０－７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８－７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９－７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１１－８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ８．４０－８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．７４－８．８６ （ｍ， １Ｈ）， １２．３７－１２．５１ （ｍ， １Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７７．２０．
実施例８３：Ｎ－（２－（４－（５－クロロ－２－フルオロベンゾイル）ピペリジン－１－イル）－５－シアノフェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000263
 ２－クロロ－１－メチルピリジン－１－イウムヨージド（０．０９５ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１５０ｍＬ、０．８５８ｍｍｏｌ）、１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（０．０４４ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡ（３．１８ｍＬ）の混合物をＲＴで１５分間撹拌した。次に、ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の３－アミノ－４－（４－（５－クロロ－２－フルオロベンゾイル）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（０．１３３ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２４時間にわたって８０℃に加熱し、ついでＤＭＦで希釈し、濾過し、ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（１９ｍｇ、１３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．８６－１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９－２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４－２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１－３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３－３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ６．５４－６．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０－７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０－７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１－７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７－７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７９－７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ８．１２－８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２－８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．７５－８．８３ （ｍ， １Ｈ）， １２．４５ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９３．２０．
実施例８４：（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（（２，４－ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000264
 ０．２Ｍの１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（４．４３ｍＬ、０．８８６ｍｍｏｌ）、２－クロロ－１－メチルピリジン－１－イウムヨージド（０．２２６ｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．３３４ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、（Ｓ）－３－アミノ－４－（４－（（２，４－ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（０．２５５ｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、１２時間撹拌し、ついで真空中で濃縮し、ＨＰＬＣ（塩基性モード）によって精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（６７．ｍｇ、１９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．２９－１．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．７３－１．９１ （ｍ， ３Ｈ）， １．８９－２．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１－２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５－２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９－２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１－３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ５．４８－５．７０ （ｍ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， ５．３５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｔｄ， Ｊ＝８．５４， ２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７－７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８－７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１７ （ｄｄ， Ｊ＝６．５９， ２．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０－８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ （ｄ， Ｊ＝１．９５ Ｈｚ， １Ｈ）， １２．４６ （ｓ， １Ｈ）．
実施例８５：（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（（２，４－ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000265
 表題化合物を、実施例８４に類似の様式で、（Ｒ）－３－アミノ－４－（４－（（２，４－ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（０．２２９ｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）を（Ｓ）－３－アミノ－４－（４－（（２，４－ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリルの代わりに使用して調製して、表題化合物をオレンジブラウンの固体として得た（７５ｍｇ、２４％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．３０－１．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．７３－１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０－１．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２－２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５－２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ （ｔｄ， Ｊ＝１１．７２， ２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２－３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５－３．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４９－５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ６．５２－６．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４－７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６－７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７－７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１７ （ｄｄ， Ｊ＝６．５９， ２．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， ２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８１ （ｄ， Ｊ－１．９５ Ｈｚ， １Ｈ）， １２．４６ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８１．２０．
実施例８６：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（（２，４－ジフルオロフェニル）ジフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000266
 表題化合物を、実施例８４に類似の様式で、３－アミノ－４－（４－（（２，４－ジフルオロフェニル）ジフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（０．２２８ｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）を（Ｓ）－３－アミノ－４－（４－（（２，４－ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリルの代わりに使用して調製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（１３ｍｇ、４．２％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．６０－１．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７－２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０－２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６－２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０－３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ６．５０－６．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９－７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９－７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０－７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１１－８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ８．３８－８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．８２ （ｄ， Ｊ＝１．９５ Ｈｚ， １Ｈ）， １２．３８－１２．５７ （ｍ， １Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９９．２．
実施例８７：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（（２，５－ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000267
 表題化合物を、実施例８４に類似の様式で、３－アミノ－４－（４－（（２，５－ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（０．３６４ｇ、１．０５４ｍｍｏｌ）を（Ｓ）－３－アミノ－４－（４－（（２，４－ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリルの代わりに使用して調製して、表題化合物を橙色半個体として得た（０．１１２ｇ、２２％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．２７－１．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．７４－１．９８ （ｍ， ３Ｈ）， １．９９－２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５－２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６－２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３－３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６－３．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ５．５２－５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， ６．３５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１－７．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ＝８．３０， １．９５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ＝４．３９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， ２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８１ （ｄ， Ｊ＝１．９５ Ｈｚ， １Ｈ）， １２．４６ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８１．２０．
実施例８８：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（（２，５－ジフルオロフェニル）ジフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000268
 表題化合物を、実施例８４に類似の様式で、３－アミノ－４－（４－（（２，５－ジフルオロフェニル）ジフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（０．２０６ｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）を（Ｓ）－３－アミノ－４－（４－（（２，４－ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリルの代わりに使用して調製して、表題化合物を淡褐色固体として得た（５３ｍｇ、１９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．６５－１．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１－２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８－２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０－２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６－３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ６．５４－６．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６－７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１－７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９－７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄｄ， Ｊ＝６．５９， ２．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， ２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７３－８．８６ （ｍ， １Ｈ）， １２．４２－１２．５４ （ｍ， １Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９９．２５．
実施例８９：Ｎ－（２－（４－（（５－クロロ－２－フルオロフェニル）ジフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）－５－シアノフェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000269
 表題化合物を、実施例８４に類似の様式で、３－アミノ－４－（４－（（５－クロロ－２－フルオロフェニル）ジフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（０．１２５ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を（Ｓ）－３－アミノ－４－（４－（（２，４－ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリルの代わりに使用して調製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（４８ｍｇ、２８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．６４－１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１－２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１－２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ＝１０．９８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｄ， Ｊ＝１１．７２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ＝７．３２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ＝８．３０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０－７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４－７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ８．１２－８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１－８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．８２ （ｄ， Ｊ＝１．９５ Ｈｚ， １Ｈ）， １２．４９ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１５．２０．
実施例９０：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２－フルオロ－４－メトキシベンジル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000270
 表題化合物を、実施例８４に類似の様式で、３－アミノ－４－（４－（２－フルオロ－４－メトキシベンジル）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（０．１８６ｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）を（Ｓ）－３－アミノ－４－（４－（（２，４－ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリルの代わりに使用して調製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（８１ｍｇ、３１％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．５８－１．６６ （ｍ， ３Ｈ）， １．６６－１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３－２．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０４－３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ６．５４－６．６２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ＝８．５４， ２．６８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４－６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ＝８．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７－７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８－７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄｄ， Ｊ＝６．３５， ２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３－８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．７９ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， １２．４３ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７５．３０．
実施例９１：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000271
 ＭｅＯＨとＨＯＡｃの１０：１混合物（１．４５ｍＬ）中の４－フルオロベンズアルデヒド（０．０６２ｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）およびＮ－（５－シアノ－２－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド（０．０４９ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の溶液に、５－エチル－２－メチルピリジンボラン（０．０６５ｍＬ、０．４３６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を１時間にわたって５０℃に加熱し、ついで１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）でクエンチし、３０分間撹拌し、１Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）で塩基性化した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（４２ｍｇ、６６％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．５０－２．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８０－２．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４６－３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ６．５９ （ｔ， Ｊ＝８．７９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０３－７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ＝８．３０， ５．３７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ＝８．３０， １．９５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄｄ， Ｊ＝４．８８， １．９５， １Ｈ）， ８．５３ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， １．９５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２ （ｄ， Ｊ＝１．９５ Ｈｚ， １Ｈ）， １０．２３－１０．４３ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４６．３．
実施例９２：Ｎ－（４－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－４－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000272
 ＤＭＦ（１．７６１ｍＬ）中の４－アミノ－３－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（５８ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、４－メトキシニコチン酸（４０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（０．１００ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０６２ｍＬ、０．３５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２４時間にわたって５５℃に加熱し、ついで濾過し、ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を淡いベージュ色の固体として得た（１３ｍｇ、１６％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．８８－２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０－２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９－２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０－３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３０－４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄｄｄｄ， Ｊ＝９．１５， ７．６９， ２．９３， １．７１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄｄｄ， １１．２３， ８．３０， ２．９３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７－７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ＝５．８６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４－７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ＝８．５４， １．７１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７１ （ｄ， Ｊ＝８．３０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ９．３７ （ｓ， １Ｈ）， １０．３２ （ｓ， １Ｈ）．
実施例９３：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロベンゾイル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000273
 ＤＭＦ（２．１９３ｍＬ）中の２，４－ジフルオロ塩化ベンゾイル（０．０２９ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）およびＮ－（５－シアノ－２－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド（．０３７ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０４３ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５時間撹拌し、濾過し、ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（３０ｍｇ、５７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．９０－２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５－３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０－３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４－４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ６．８７ （ｔｄ， Ｊ＝９．１５， ２．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｔｄ， Ｊ＝８．０５， ２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１－７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１－７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３８ （ｄｄ， Ｊ＝４．８８， １．９５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６４ （ｄｄ， Ｊ＝７．８１， １．９５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８７ （ｄ， Ｊ＝１．９５ Ｈｚ， １Ｈ）， １０．４７ （ｓ， １Ｈ）．
実施例９４：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－３－メトキシピラジン－２－カルボキサミド
Figure 0007142675000274
 ＤＭＦ（７５９μＬ）中の３－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、３－メトキシピラジン－２－カルボン酸（４６．８ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１５ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１０６μＬ、０．６０７ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃のホットプレート上で一晩撹拌した。反応混合物をＭｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）フィルターで濾過し、ＤＭＦおよびＭｅＯＨで希釈し、水中のＡＣＮ勾配（塩基性モード）を用いて溶出するＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）によって精製して、表題化合物を淡褐色固体として得た（６８．７ｍｇ、９７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．０７ － ２．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１９ － ２．２８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９１ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．６８， ８．０２， ３．２８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．２６ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．６２， ７．５８， ３．５４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．３７ － ４．４５ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７８ － ６．８６ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９０ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．１２， ８．３４， ３．０３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０３ （ｔｄ， Ｊ＝９．０９， ５．５６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ＝８．３４， ２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ＝２．２７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ＝２．５３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．９３ （ｄ， Ｊ＝１．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）， １０．６２ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６６．２．
実施例９５：Ｎ－（２－（４－（４－フルオロ－２－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－イル）－５－（メチルスルホニル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000275
 ＤＭＦ（６３９μＬ）中の（４－（２－アミノ－４－（メチルスルホニル）フェニル）ピペラジン－１－イル）（４－フルオロ－２－メチルフェニル）メタノン（５０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、２－メトキシニコチン酸（１９．５６ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４８．６ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（８９μＬ、０．５１１ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで一晩撹拌した。反応混合物をＭｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）フィルターで濾過し、ＤＭＦおよびＭｅＯＨで希釈し、水中のＡＣＮ勾配（塩基性モード）を用いて溶出するＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（２０．３ｍｇ、３０．２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＣＮ） δ ｐｐｍ ２．３１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８８ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ５ Ｈ）， ３．３９ （ｔ， Ｊ＝４．６７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．９４ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ４．２１ （ｓ， ３ Ｈ）， ６．９７ － ７．０６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ＝７．５８， ４．８０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ＝８．３４， ６．０６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ＝８．３４， ２．２７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３８ （ｄｄ， Ｊ＝４．８０， ２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５６ （ｄｄ， Ｊ＝７．５８， ２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．９９ （ｄ， Ｊ＝２．２７ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２７．３．
実施例９６：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（（４－フルオロフェニル）（メトキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000276
 ＤＭＦ（８８４μＬ）中の３－アミノ－４－（４－（（４－フルオロフェニル）（メトキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、２－メトキシニコチン酸（５４．１ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３４ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１２３μＬ、０．７０７ｍｍｏｌ）の溶液を、ホットプレート上にて８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＭｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）フィルターで濾過し、ＤＭＦおよびＭｅＯＨで希釈し、水中のＡＣＮ勾配（塩基性モード）を用いて溶出するＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）によって精製した。生成物を、ヘプタン中の２０％ＥｔＯＡｃを用いて溶出するカラムクロマトグラフィ（環式充填）によって再度精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（５３．３ｍｇ、６３．５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．５３ － １．６７ （ｍ， ３ Ｈ）， １．７０ － １．８０ （ｍ， １ Ｈ）， １．９８ （ｄ， Ｊ＝１２．６３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．５７ － ２．６７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１１ － ３．２４ （ｍ， ５ Ｈ）， ３．９６ － ４．００ （ｍ， １ Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．０４ － ７．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１４ － ７．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２２ － ７．２６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ＝８．２１， １．８９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３７ （ｄｄ， Ｊ＝４．８０， ２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６３ （ｄｄ， Ｊ＝７．５８， ２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８４ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， １０．４８ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７５．３．
実施例９７：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（（３－フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000277
 ＤＭＦ（１．５３０ｍＬ）中の３－アミノ－４－（４－（（３－フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（１１０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）、３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１４３ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３４９ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２６７μＬ、１．５３０ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃のホットプレート上で一晩撹拌した。反応混合物をＭｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）フィルターで濾過し、ＤＭＦおよびＭｅＯＨで希釈し、水中のＡＣＮ勾配（塩基性モード）を用いて溶出するＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（１７．３ｍｇ、１１．４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．０９ － ２．１７ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．６０ － ２．６９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０３ － ３．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２６ （ｄ， Ｊ＝１２．３８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．２１ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ＝８．２１， １．８９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４２ （ｔｄｄ， Ｊ＝８．２４， ８．２４， ２．５９， ０．８８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５９ － ７．６７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７２ － ７．７６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８６ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．２６ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９８．２．
実施例９８：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（（３－メトキシフェニル）スルホニル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000278
 ＤＭＦ（１．３４６ｍＬ）中の３－アミノ－４－（４－（（３－メトキシフェニル）スルホニル）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１２６ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０７ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２３５μＬ、１．３４６ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃のホットプレート上で一晩撹拌した。反応混合物をＭｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）フィルターで濾過し、ＤＭＦおよびＭｅＯＨで希釈し、ａｎｄ 水中のＡＣＮ勾配（塩基性モード）を用いて溶出するＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）によって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（８８．９ｍｇ、６４．８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．０５ － ２．１７ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．５９ － ２．６９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０１ － ３．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２５ （ｄ， Ｊ＝１２．１３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．１９ － ４．２１ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１８ － ７．２４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ＝８．２１， １．８９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４１ － ７．４３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４９ － ７．５４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８６ （ｄ， Ｊ＝１．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．２７ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１０．２．
実施例９９：Ｎ－（４－（４－（（２，４－ジフルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000279
 ＤＭＦ（４６３μＬ）中の４－（４－（（２，４－ジフルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－３－アミン（３４ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（４３．３ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０６ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（６４．６μＬ、０．３７０ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃のホットプレート上で一晩撹拌した。反応混合物をＭｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）フィルターで濾過し、ＤＭＦおよびＭｅＯＨで希釈し、水中のＡＣＮ勾配（塩基性モード）を用いて溶出するＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）によって精製して、表題化合物を橙色半個体として得た（２．４７ｍｇ、５．２８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．０６ － ２．２０ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．６８ （ｔｄ， Ｊ＝１１．６８， ３．４１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．２９ － ３．３９ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．２１ （ｓ， ３ Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．００ － ７．１５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９７ （ｄｄｄ， Ｊ＝８．６５， ７．８９， ６．１９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １ Ｈ）， ９．４４ （ｓ， １ Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０６．２．
実施例１００：５－フルオロ－Ｎ－（２－（４－（４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000280
 ＤＭＦ（１１９９μＬ）中の２－（４－（４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－６－メチルピリジン－３－アミン（７２ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、５－フルオロ－２－メトキシニコチン酸（１２３ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２７３ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１６７μＬ、０．９５９ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃のホットプレート上で一晩撹拌した。反応混合物をＭｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）フィルターで濾過し、ＤＭＦおよびＭｅＯＨで希釈し、水中のＡＣＮ勾配（塩基性モード）を用いて溶出するＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）によって精製して、表題化合物を淡褐色固体として得た（６４．６ｍｇ、５９．４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．４６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．６４ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ３．１４ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ３．６０ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ３ Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ＝８．０８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０３ （ｔ， Ｊ＝８．５９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３２ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ＝３．２８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３６ （ｄｄ， Ｊ＝８．３４， ３．０３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ＝８．０８ Ｈｚ， １ Ｈ）， １０．３１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５４．３．
実施例１０１：５－フルオロ－Ｎ－（２－（４－（４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２－ヒドロキシニコチンアミド
Figure 0007142675000281
 実施例１００の調製により、表題化合物をデスーメチル副生成物として得た。この副生成物を橙色固体として回収した。（１２．４ｍｇ、１１．８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．４０ － ２．４７ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．８２ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ３．２７ （ｂｒ ｓ， ６ Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ＝８．０８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０３ （ｔ， Ｊ＝７．９６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．４２ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ７．５５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．５３ － ８．６４ （ｍ， ２ Ｈ）， １１．６９ － １１．８８ （ｍ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４０．３．
実施例１０２：Ｎ－（２－（４－（４－シアノ－３－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－５－メチルピリジン－３－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000282
 ＤＣＭ（９０８μＬ）中の３－メトキシ－１－メチル－Ｎ－（５－メチル－２－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）および２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリル（２７．１ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで３０分間撹拌した。次に、ナトリウム・トリアセトキシヒドロボラート（７７ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を、ＲＴで一度に添加した。得られた反応混合物をＲＴで４８時間撹拌し、ついでＭｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）フィルターで濾過し、ＤＭＦおよびＭｅＯＨで希釈し、水中のＡＣＮ勾配（塩基性モード）を用いて溶出するＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）によって精製して、表題化合物を象牙色固体として得た（１７．７ｍｇ、４２．１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．２７ － ２．３４ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．６７ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ３．１０ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ３．６１ － ３．７２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．２６ － ７．３７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５９ （ｔ， Ｊ＝７．２０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７９ － ７．８３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ＝１．５２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．１４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６４．３．
実施例１０３：Ｎ－（２－（４－（４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－６－メチルピリジン－３－イル）－５－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000283
 ＤＭＦ（１．１３２ｍＬ）中の２－（４－（４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－６－メチルピリジン－３－アミン（６８ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、５－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（７０．７ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７２ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１５８μＬ、０．９０６ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で４８時間撹拌した。反応混合物をＭｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）フィルターで濾過し、ＤＭＦおよびＭｅＯＨで希釈し、水中のＡＣＮ勾配（塩基性モード）を用いて溶出するＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（１３．８ｍｇ、１３．９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．４２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７３ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ３．１５ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．５６ － ３．７２ （ｍ， ５ Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ＝８．０８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ＝４．５５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３６ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ＝８．０８ Ｈｚ， １ Ｈ）， １０．３１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３９．３．
実施例１０４：Ｎ－（２－（４－（４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－６－メチルピリジン－３－イル）－５－ヒドロキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000284
 実施例１０３の調製により、表題化合物をデスーメチル副生成物として得た。この副生成物を褐色固体として回収した（１３．７ｍｇ、１４．３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．４０ － ２．４９ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．６４ － ２．９０ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．１９ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ５ Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ＝８．０８ Ｈｚ， １ Ｈ），７．０１ － ７．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３４ － ７．４６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ＝８．０８ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２５．３．
実施例１０５：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メチルチアゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000285
 スターラーバーを備えた４ｍＬシンチレーションバイアルに、２－メチルチアゾール－４－カルボン酸（２３．９ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、ＨＡＴＵ（６６．４ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４５５ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を周囲温度で５分間撹拌し、ついで、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の溶液を一回で添加した。反応混合物を７０℃で一晩撹拌し、ついで周囲温度に冷却し、水（２ｍＬ）で希釈した。混合物を超音波処理し、容器の内壁に残渣が認められるまで撹拌した。液体をデカントすると油状残渣が残存し、これにＭｅＯＨ（約１ｍＬ）を添加した。混合物を半透明溶液になるまで加熱し、ついで超音波処理し、沈殿が認められるまで周囲温度で撹拌した。材料を濾過し、固体を最少量のＭｅＯＨで洗浄し、回収し、真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（３２．２５ｍｇ、４７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．９２ － ２．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１２ － ２．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８５ － ２．９５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０８ － ３．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．４８ － ４．６８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．２１ － ７．４７ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ＝８．０８， ２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６７ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， １０．２３ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５５．２．
実施例１０６：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピコリンアミド
Figure 0007142675000286
 スターラーバーを備えた４ｍＬシンチレーションバイアルに、５－フルオロピコリン酸（２３．６ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、ＨＡＴＵ（６６．４ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４５５ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を周囲温度で５分間撹拌し、ついで、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の溶液を一回で添加した。反応混合物を７０℃で一晩撹拌し、ついで周囲温度に冷却し、水（２ｍＬ）で希釈した。混合物を超音波処理し、容器の内壁に残渣が認められるまで撹拌した。液体をデカントすると油状残渣が残存し、これにＭｅＯＨ（約１ｍＬ）を添加した。混合物を半透明溶液になるまで加熱し、ついで超音波処理し、沈殿が認められるまで周囲温度で撹拌した。材料を濾過し、固体を最少量のＭｅＯＨで洗浄し、回収し、真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（２１．３０ｍｇ、３１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．８７ － ２．０５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１１ － ２．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９２ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．６８， ８．２７， ３．０３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．１５ （ｄｔ， Ｊ＝７．７１， ３．９８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｄｔ， Ｊ＝７．０１， ３．６９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９７ － ７．０８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２５ － ７．３８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ＝８．２１， １．８９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０４ （ｔｄ， Ｊ＝８．５９， ２．７８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３０ （ｄｄ， Ｊ＝８．５９， ４．５５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６１ － ８．８８ （ｍ， ２ Ｈ）， １０．６３ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５３．２．
実施例１０７：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－２－カルボキサミド
Figure 0007142675000287
 スターラーバーを備えた４ｍＬシンチレーションバイアルに、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－２－カルボン酸（２５．４ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、ＨＡＴＵ（６６．４ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４５５ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を周囲温度で５分間撹拌し、ついで、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の溶液を一回で添加した。反応混合物を７０℃で一晩撹拌し、ついで周囲温度に冷却し、水（２ｍＬ）で希釈した。混合物を超音波処理し、容器の内壁に残渣が認められるまで撹拌した。液体をデカントすると油状残渣が残存し、これにＭｅＯＨ（約１ｍＬ）を添加した。混合物を半透明溶液になるまで加熱し、ついで超音波処理し、沈殿が認められるまで周囲温度で撹拌した。材料を濾過し、固体を最少量のＭｅＯＨで洗浄し、回収し、真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（２３．４２ｍｇ、３３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．８６ － ２．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８６ － ２．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０８ － ２．２１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．５９ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．８３ － ２．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０３ － ３．２０ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１８ （ｔ， Ｊ＝７．２０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．５６ （ｄｔ， Ｊ＝７．５２， ３．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５７ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９７ － ７．０８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２６ － ７．４２ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ＝８．２１， １．８９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６１ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．６３ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６４．３．
実施例１０８：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－３－フルオロピコリンアミド
Figure 0007142675000288
 スターラーバーを備えた４ｍＬシンチレーションバイアルに、３－フルオロピコリン酸（２３．６ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、ＨＡＴＵ（６６．４ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４５５ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を周囲温度で５分間撹拌し、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の溶液を一回で添加した。反応混合物を７０℃で一晩撹拌し、ついで周囲温度に冷却し、水（２ｍＬ）で希釈した。混合物を超音波処理し、容器の内壁に残渣が認められるまで撹拌した。液体をデカントすると油状残渣が残存し、これにＭｅＯＨ（約１ｍＬ）を添加した。混合物を半透明溶液になるまで加熱し、ついで超音波処理し、沈殿が認められるまで周囲温度で撹拌した。材料を濾過し、固体を最少量のＭｅＯＨで洗浄し、回収し、真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（２９．６ｍｇ、４３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．９６ （ｄｄｔ， Ｊ＝１２．４４， ８．２１， ４．０７， ４．０７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．１０ － ２．２６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８４ － ３．００ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０７ － ３．２６ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５７ （ｄｔ， Ｊ＝７．３９， ３．７６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９５ － ７．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２３ － ７．４７ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ＝８．２１， １．８９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８３ （ｄｔ， Ｊ＝８．４６， ４．１１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０１ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．３７， ８．５９， １．０１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５１ － ８．７４ （ｍ， ２ Ｈ）， １０．６７ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５３．２．
実施例１０９：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－４－メトキシピコリンアミド
Figure 0007142675000289
 スターラーバーを備えた４ｍＬシンチレーションバイアルに、４－メトキシピコリン酸（２５．６ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、ＨＡＴＵ（６６．４ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４５５ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を周囲温度で５分間撹拌し、ついで、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の溶液を一回で添加した。反応混合物を７０℃で一晩撹拌し、ついで周囲温度に冷却し、水（２ｍＬ）で希釈した。混合物を超音波処理し、容器の内壁に残渣が認められるまで撹拌した。液体をデカントすると油状残渣が残存し、これにＭｅＯＨ（約１ｍＬ）を添加した。混合物を半透明溶液になるまで加熱し、ついで超音波処理し、沈殿が認められるまで周囲温度で撹拌した。材料を濾過し、固体を最少量のＭｅＯＨで洗浄し、回収し、真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（２３．１ｍｇ、３３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．９０ － ２．０５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１１ － ２．２６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８４ － ３．０１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０９ － ３．２３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．４９ － ４．６５（ｍ， １ Ｈ）， ６．９９ － ７．０８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２３ － ７．３８ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ＝８．３４， ２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ＝２．５３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ＝５．５６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７１ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， １０．８５ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６５．２．
実施例１１０：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２，５－ジメチルオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000290
 スターラーバーを備えた４ｍＬシンチレーションバイアルに、２，５－ジメチルオキサゾール－４－カルボン酸（２３．６ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、ＨＡＴＵ（６６．４ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４５５ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を周囲温度で５分間撹拌し、ついで、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の溶液を一回で添加した。反応混合物を７０℃で一晩撹拌し、ついで周囲温度に冷却し、水（２ｍＬ）で希釈した。混合物を超音波処理し、容器の内壁に残渣が認められるまで撹拌した。液体をデカントすると油状残渣が残存し、これにＭｅＯＨ（約１ｍＬ）を添加した。混合物を半透明溶液になるまで加熱し、ついで超音波処理し、沈殿が認められるまで周囲温度で撹拌した。材料を濾過し、固体を最少量のＭｅＯＨで洗浄し、回収し、真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（２２．１ｍｇ、３２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．９１ － ２．０５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１０ － ２．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８３ － ２．９７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０６ － ３．２０ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５９ （ｄｔ， Ｊ＝７．５２， ３．６９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．００ － ７．０９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２７ － ７．４５ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ＝８．２１， １．８９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．７１ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５３．２．
実施例１１１：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－５－シクロプロピルオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000291
 スターラーバーを備えた４ｍＬシンチレーションバイアルに、５－シクロプロピルオキサゾール－４－カルボン酸（２５．６ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、ＨＡＴＵ（６６．４ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４５５ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を周囲温度で５分間撹拌し、ついで、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の溶液を一回で添加した。反応混合物を７０℃で一晩撹拌し、ついで周囲温度に冷却し、水（２ｍＬ）で希釈した。混合物を超音波処理し、容器の内壁に残渣が認められるまで撹拌した。液体をデカントすると油状残渣が残存し、これにＭｅＯＨ（約１ｍＬ）を添加した。混合物を半透明溶液になるまで加熱し、ついで超音波処理し、沈殿が認められるまで周囲温度で撹拌した。材料を濾過し、固体を最少量のＭｅＯＨで洗浄し、回収し、真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（２１．７ｍｇ、３１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ０．９４ － １．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．０９ － １．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７８ － １．９４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０２ － ２．１５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７２ － ２．９１ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．９８ －３．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．４９ （ｄｔ， Ｊ＝７．７１， ３．９８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８９ － ７．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１８ － ７．４１ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ＝８．３４， ２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６０ （ｄ， Ｊ＝１．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．５７ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６５．２．
実施例１１２：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）チアゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000292
 スターラーバーを備えた４ｍＬシンチレーションバイアルに、チアゾール－４－カルボン酸（２１．６ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、ＨＡＴＵ（６６．４ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４５５ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を周囲温度で５分間撹拌し、ついで、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の溶液を一回で添加した。反応混合物を７０℃で一晩撹拌し、ついで周囲温度に冷却し、水（２ｍＬ）で希釈した。混合物を超音波処理し、容器の内壁に残渣が認められるまで撹拌した。液体をデカントすると油状残渣が残存し、これにＭｅＯＨ（約１ｍＬ）を添加した。混合物を半透明溶液になるまで加熱し、ついで超音波処理し、沈殿が認められるまで周囲温度で撹拌した。材料を濾過し、固体を最少量のＭｅＯＨで洗浄し、回収し、真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（２９．８ｍｇ、４５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．７８ － １．９７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０２ － ２．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８４ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．７５， ８．５９， ２．９１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．０１ － ３．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５０ （ｄｔ， Ｊ＝７．４５， ３．８５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９０ － ７．０１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１７ － ７．４３ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ＝８．３４， ２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４９ － ８．６９ （ｍ， ２ Ｈ）， ９．２７ （ｄ， Ｊ＝１．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）， １０．０７ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４１．２．
実施例１１３：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000293
 スターラーバーを備えた４ｍＬシンチレーションバイアルに、１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（２３．４ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、ＨＡＴＵ（６６．４ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４５５ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を周囲温度で５分間撹拌し、ついで、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の溶液を一回で添加した。反応混合物を７０℃で一晩撹拌し、ついで周囲温度に冷却し、水（２ｍＬ）で希釈した。混合物を超音波処理し、容器の内壁に残渣が認められるまで撹拌した。液体をデカントすると油状残渣が残存し、これにＭｅＯＨ（約１ｍＬ）を添加した。混合物を半透明溶液になるまで加熱し、ついで超音波処理し、沈殿が認められるまで周囲温度で撹拌した。材料を濾過し、固体を最少量のＭｅＯＨで洗浄し、回収し、真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（１４．４ｍｇ、２１％）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５２．３．
実施例１１４：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－３，５－ジメチルピラジン－２－カルボキサミド
Figure 0007142675000294
 スターラーバーを備えた４ｍＬシンチレーションバイアルに、３，５－ジメチルピラジン－２－カルボン酸（２３．４ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、ＨＡＴＵ（６６．４ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４５５ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を周囲温度で５分間撹拌し、ついで、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の溶液を一回で添加した。反応混合物を７０℃で一晩撹拌し、ついで周囲温度に冷却し、水（２ｍＬ）で希釈した。混合物を超音波処理し、容器の内壁に残渣が認められるまで撹拌した。液体をデカントすると油状残渣が残存し、これにＭｅＯＨ（約１ｍＬ）を添加した。混合物を半透明溶液になるまで加熱し、ついで超音波処理し、沈殿が認められるまで周囲温度で撹拌した。材料を濾過し、固体を最少量のＭｅＯＨで洗浄し、回収し、真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（２５．７ｍｇ、３７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．８８ － ２．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１０ － ２．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８５ － ３．００ （ｍ， ５ Ｈ）， ３．１０ － ３．２２ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．４７ － ４．６４（ｍ， １ Ｈ）， ６．９７ － ７．０９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２７ － ７．４５ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ＝８．３４， ２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．７０ （ｄ， Ｊ＝１．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）， １０．７１ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６４．２．
実施例１１５：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－３－メチルピラジン－２－カルボキサミド
Figure 0007142675000295
 スターラーバーを備えた４ｍＬシンチレーションバイアルに、３－メチルピラジン－２－カルボン酸（２３．１ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、ＨＡＴＵ（６６．４ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４５５ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を周囲温度で５分間撹拌し、ついで、３－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を一回で添加した。反応混合物を７０℃で一晩撹拌し、ついで周囲温度に冷却し、水（２ｍＬ）で希釈した。混合物を超音波処理し、容器の内壁に残渣が認められるまで撹拌した。液体をデカントすると油状残渣が残存し、これにＭｅＯＨ（約１ｍＬ）を添加した。混合物を半透明溶液になるまで加熱し、ついで超音波処理し、沈殿が認められるまで周囲温度で撹拌した。材料を濾過し、固体を最少量のＭｅＯＨで洗浄し、回収し、真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（３２．２５ｍｇ、４７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．９２ － ２．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１２ － ２．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８５ － ２．９５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０８ － ３．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．４８ － ４．６８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．２１ － ７．４７ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ＝８．０８， ２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６７ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， １０．２３ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５０．２．
実施例１１６：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１，２，３－チアジアゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000296
 スターラーバーを備えた４ｍＬシンチレーションバイアルに、１，２，３－チアジアゾール－４－カルボン酸（２１．７ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（０．１８６ｍＬ、０．３０４ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０．０５ｍＬ、０．６０７ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を周囲温度で５分間撹拌し、ついで、３－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を一回で添加した。反応混合物を７０℃で一晩撹拌し、ついで周囲温度に冷却し、水（２ｍＬ）で希釈した。混合物を超音波処理し、容器の内壁に残渣が認められるまで撹拌した。液体をデカントすると油状残渣が残存し、これにＭｅＯＨ（約１ｍＬ）を添加した。混合物を半透明溶液になるまで加熱し、ついで超音波処理し、沈殿が認められるまで周囲温度で撹拌した。材料を濾過し、固体を最少量のＭｅＯＨで洗浄し、回収し、真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（２．１ｍｇ、３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．９８ － ２．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２０ － ２．２６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９３ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．８７， ８．３４， ３．２８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．２１ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．６８， ７．０１， ４．０４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．５３ （ｄｔ， Ｊ＝７．７７， ３．８２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８６ － ６．９５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０２ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．４９， ８．７２， ３．０３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１８ （ｔｄ， Ｊ＝９．２２， ５．５６ Ｈｚ，１ Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ＝８．２１， １．８９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７８ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．５１ （ｓ， １ Ｈ）， １０．３９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４２．２．
実施例１１７：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）イソキサゾール－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000297
 スターラーバーを備えた４ｍＬシンチレーションバイアルに、イソキサゾール－３－カルボン酸（１９．７４ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、ＨＡＴＵ（７５ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．０６３ｍＬ、０．４５５ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を周囲温度で５分間撹拌し、ついで、３－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で一晩撹拌し、次いでＲＴに冷却し、ＭｅＯＨ（約３ｍＬ）で希釈した。生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ、塩基性モード）によって精製し、真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（６．３ｍｇ、９．７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＣＮ） δ ｐｐｍ ２．１７ － ２．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８４ － ２．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０９ － ３．２８ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５１ （ｄｔ， Ｊ＝７．３３， ３．６６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８６ － ７．０６ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．１８ （ｔｄ， Ｊ＝９．２８， ５．４３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ＝８．０８， １．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６７ （ｄ， Ｊ＝１．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７８ （ｄ， Ｊ＝１．５２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．６６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２５．２．
実施例１１８：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－５－エチルイソキサゾール－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000298
 スターラーバーを備えた４ｍＬシンチレーションバイアルに、５－エチルイソキサゾール－３－カルボン酸（２４．６４ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、ＨＡＴＵ（７５ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．０６３ｍＬ、０．４５５ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を周囲温度で５分間撹拌し、ついで、３－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で一晩撹拌し、次いでＲＴに冷却し、ＭｅＯＨ（約３ｍＬ）で希釈した。生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ、塩基性モード）によって精製し、真空下で乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（９．４ｍｇ、１３．７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＣＮ） δ ｐｐｍ １．２９ （ｔ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．８９ － １．９２ （ｍ， １ Ｈ）， １．９６ － ２．００ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１４ （ｄｄｔ， ２ Ｈ）， ２．８１ － ２．９０ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０９ － ３．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．４７ （ｄｔ， Ｊ＝７．７７， ３．８２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５７ （ｔ， Ｊ＝０．８８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８５ － ６．９１ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９９ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．４９， ８．７２， ３．０３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１４ （ｔｄ， Ｊ＝９．３５， ５．５６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ＝８．０８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ＝８．３４， ２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６２ （ｄ， Ｊ＝１．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．５７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５３．２．
実施例１１９：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000299
 スターラーバーを備えた４ｍＬシンチレーションバイアルに、４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボン酸（２２．３６ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、ＨＡＴＵ（７５ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．０６３ｍＬ、０．４５５ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を周囲温度で５分間撹拌し、ついで、３－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で一晩撹拌し、次いでＲＴに冷却し、ＭｅＯＨ（約３ｍＬ）で希釈した。生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ、塩基性モード）によって精製し、真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（１９．７ｍｇ、２９．５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＣＮ） δ ｐｐｍ １．９５ － ２．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１６ － ２．２０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８９ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．８７， ８．３４， ３．２８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．１０ － ３．２２ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．４６ － ４．５４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８７ － ６．９４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０１ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．４３， ８．５３， ３．０３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１７ （ｔｄ， Ｊ＝９．２８， ５．４３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ＝８．２１， １．８９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５９ （ｄ， Ｊ＝１．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．６１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４０．２．
実施例１２０：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－５－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000300
 スターラーバーを備えた４ｍＬシンチレーションバイアルに、１－エチル－５－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（２９．７ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、３－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０．０４９ｍＬ、０．６０７ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を周囲温度で５分間撹拌し、ついで、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（０．１８６ｍＬ、０．３０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、ついで、ＲＴに冷却した。生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製し、真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（１．２ｍｇ、１．９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＣＮ） δ ｐｐｍ １．４４ （ｔ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ２．１３ （ｄ， Ｊ＝２．２７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．０８ （ｄｄｄ， Ｊ＝１２．７６， ９．０９， ３．１６ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ３．３９ － ３．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．００ － ４．１６ （ｍ， ６ Ｈ）， ４．４８ － ４．５８ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８８ － ６．９７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０３ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．４９， ８．７２， ３．０３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２０ （ｔｄ， Ｊ＝９．２２， ５．５６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８８ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．９８ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８３．２．
実施例１２１：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５－エトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000301
 スターラーバーを備えた４ｍＬシンチレーションバイアルに、５－エトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（２９．７ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、３－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０．０４９ｍＬ、０．６０７ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を周囲温度で５分間撹拌し、ついで、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（０．１８６ｍＬ、０．３０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、ついで、ＲＴに冷却した。生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製し、真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（１．７ｍｇ、２．３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＣＮ） δ ｐｐｍ １．５１ （ｔ， Ｊ＝７．０７ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．８３ － １．９３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０１ － ２．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１３ （ｄｄｄ， Ｊ＝１２．８８， ９．２２， ３．１６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．４４ － ３．６０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．３９ － ４．６３ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．８０ － ６．９６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０１ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．４９， ８．７２， ３．０３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１７ （ｔｄ， Ｊ＝９．３５， ５．５６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２８ － ８．４１ （ｍ， １ Ｈ）， ８．６９ － ８．８４ （ｍ， ２ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８３．４．
実施例１２２：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）オキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000302
 ４ｍＬバイアルに、３－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６６．４ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．００ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０７９ｍＬ、０．４５５ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルの内容物を完全に混合し、オキサゾール－４－カルボン酸（１８．８８ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。その後に反応を水（３ｍＬ）でクエンチした。混合物を２分間ボルテックスし、上清を除去した。メタノール（２ｍＬ）を残渣に添加し、得られた混合物を撹拌し、全ての材料が溶解するまで加熱した。冷却時に固体が沈殿した。固体を濾過によって単離し、少量の冷メタノールで洗浄し、乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（１１．１ｍｇ、１７．２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．８９ － ２．０５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１１ － ２．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８３ － ２．９９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０９ － ３．２１ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５８ （ｄｔ， Ｊ＝７．５８， ４．０４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９９ － ７．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２９ － ７．３９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ＝８．２１， １．８９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ＝０．７６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．９７ （ｄ， Ｊ＝１．０１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．７１ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２５．２．
実施例１２３：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミド
Figure 0007142675000303
 表題化合物を、実施例１２２に類似の様式で、５－メチルピラジン－２－カルボン酸（２３．０７ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、１．１当量）をオキサゾール－４－カルボン酸の代わりに使用して調製して、表題化合物を白色固体として得た（２３．３ｍｇ、３４．１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．８８ － ２．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１０ － ２．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８７ － ２．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１０ － ３．２２ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５６ （ｄｔ， Ｊ＝７．４５， ３．８５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９８ － ７．１０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２９ － ７．３８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ＝８．３４， ２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７０ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ＝１．０１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．２３ （ｄ， Ｊ＝１．２６ Ｈｚ， １ Ｈ）， １０．５２ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５０．２．
実施例１２４：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－５－メチルピコリンアミド
Figure 0007142675000304
 表題化合物を、実施例１２２に類似の様式で、５－メチルピコリン酸（２３．０７ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、１．１当量）をオキサゾール－４－カルボン酸の代わりに使用して調製して、表題化合物を白色固体として得た（１２ｍｇ、１８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．９３ － ２．０８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１７ － ２．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８９ － ２．９９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１３ － ３．２２ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５４ － ４．６５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．００ － ７．１０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３０ － ７．４０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ＝８．３４， ２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９２ － ７．９８ （ｍ， １ Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ＝８．０８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５９ － ８．６４ （ｍ， １ Ｈ）， ８．７５ （ｄ， Ｊ＝１．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）， １０．８２ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４９．２．
実施例１２５：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000305
 表題化合物を、実施例１２２に類似の様式で、５－シクロプロピルイソキサゾール－３－カルボン酸（２５．６ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、１．１当量）をオキサゾール－４－カルボン酸の代わりに使用して調製して、表題化合物を白色固体として得た（１１．５ｍｇ、１６．３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ０．９２ － ０．９７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．０４ － １．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７３ － １．９１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０４ （ｄ， Ｊ＝１２．６３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．１４ － ２．２３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７６ － ２．９１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０２ － ３．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．４９ （ｄｔ， Ｊ＝７．８９， ４．０１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９１ － ７．０１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２１ － ７．３０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ＝８．３４， ２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ＝１．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．６１ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６５．２．
実施例１２６：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピリダジン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000306
 表題化合物を、実施例１２２に類似の様式で、ピリダジン－３－カルボン酸（２０．７２ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、１．１当量）をオキサゾール－４－カルボン酸の代わりに使用して調製して、表題化合物を白色固体として得た（１９．８ｍｇ、３０．０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．９９ （ｄｄｔ， Ｊ＝１２．６３， ８．４０， ４．１４， ４．１４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．２０ （ｄｄ， Ｊ＝１２．５１， ３．１６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．９０ － ３．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１４ －３．２９ （ｍ， １ Ｈ）， ４．６１ （ｄｔ， Ｊ＝７．８９， ４．０１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９８ － ７．１０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２６ － ７．４１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ＝８．３４， ２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０５ （ｄｄ， Ｊ＝８．３４， ５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４３ （ｄｄ， Ｊ＝８．４６， １．６４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７２ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．５２ （ｄｄ， Ｊ＝５．１０， １．８０ Ｈｚ， １ Ｈ）， １０．９２ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３６．２．
実施例１２７：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－５－メチルオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000307
 表題化合物を、実施例１２２に類似の様式で、５－メチルオキサゾール－４－カルボン酸（８０ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ、３．７７当量）をオキサゾール－４－カルボン酸の代わりに使用して調製して、表題化合物を白色固体として得た（５６．５ｍｇ、７７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．８７ － ２．００ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１５ （ｄ， Ｊ＝１２．３８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８４ － ２．９６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０６ － ３．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５６ （ｄｔ， Ｊ＝７．７７， ３．８２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９７ － ７．０９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２７ － ７．３７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， ＝８．２１， １．８９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ＝１．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．６７ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３９．２．
実施例１２８：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）イソチアゾール－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000308
 表題化合物を、実施例１２２に類似の様式で、イソチアゾール－３－カルボン酸（７７ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ、３．６４当量）をオキサゾール－４－カルボン酸の代わりに使用して調製して、表題化合物を黄褐色固体として得た（５１．９ｍｇ、７１．９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．８９ － ２．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１０ － ２．２３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８９ － ３．００ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１２ － ３．２３ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５９ （ｄｔ， Ｊ＝７．３３， ３．９２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９９ － ７．１０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２９ － ７．４０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ＝８．３４， ２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ＝４．８０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６２ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．３０ （ｄ， Ｊ＝４．５５ Ｈｚ， １ Ｈ）， １０．０７ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４１．２．
実施例１２９：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－６－メトキシピラジン－２－カルボキサミド
Figure 0007142675000309
 表題化合物を、実施例１２２に類似の様式で、６－メトキシピラジン－２－カルボン酸（４６．８ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、２当量）をオキサゾール－４－カルボン酸の代わりに使用して調製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（５５．９ｍｇ、７９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．８１ － １．９７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０８ － ２．２２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８７ － ２．９７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０９ － ３．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．５８ （ｄｔ， Ｊ＝８．３４， ４．１７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９９ － ７．０９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２８ － ７．４１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ＝８．３４， ２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．７０ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １ Ｈ）， １０．３９ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６６．２．
実施例１３０：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－６－メチルピラジン－２－カルボキサミド
Figure 0007142675000310
 表題化合物を、実施例１２２に類似の様式で、６－メチルピラジン－２－カルボン酸（４１．９ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、２当量）をオキサゾール－４－カルボン酸の代わりに使用して調製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（５３．１ｍｇ、７８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．９４ － ２．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１４ － ２．２９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８７ － ３．０１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１０ － ３．２３ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．６２ （ｄｔ， Ｊ＝７．７７， ４．０７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９９ － ７．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２６ － ７．４３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ＝８．２１， １．８９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７５ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １ Ｈ）， ９．１８ （ｓ， １ Ｈ）， １０．７６ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５０．２．
実施例１３１：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－４，５－ジメチルイソキサゾール－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000311
 表題化合物を、実施例１２２に類似の様式で、４，５－ジメチルイソキサゾール－３－カルボン酸（４２．９ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、２当量）をオキサゾール－４－カルボン酸の代わりに使用して調製して、表題化合物を白色固体として得た（２０．６ｍｇ、３０．０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．９０ （ｔｄ， Ｊ＝８．４６， ４．５５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．０８ － ２．２２ （ｍ， ５ Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８７ － ２．９９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０９ － ３．２２ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５８ （ｄｔ， Ｊ＝７．８９， ４．０１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９６ － ７．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２９ － ７．３８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ＝８．３４， ２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ＝１．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．７０ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５３．２．
実施例１３２：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド
Figure 0007142675000312
 表題化合物を、実施例１２２に類似の様式で、５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸（３８．９ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、２当量）をオキサゾール－４－カルボン酸の代わりに使用して調製して、表題化合物を白色固体として得た（４６．７ｍｇ、７０．０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．８２ － １．９７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１２ （ｄ， Ｊ＝１２．６３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ＝８．８４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．１６ － ３．２７ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５８ （ｄｔ， Ｊ＝７．６４， ３．８８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９９ － ７．０９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２９ － ７．３８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ＝８．３４， ２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ＝１．５２ Ｈｚ， １ Ｈ）， １０．０４ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４０．２．
実施例１３３：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－５－メトキシピコリンアミド
Figure 0007142675000313
 表題化合物を、実施例１２２に類似の様式で、５－メトキシピコリン酸（４６．５ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、２当量）をオキサゾール－４－カルボン酸の代わりに使用して調製して、表題化合物を白色固体として得た（４９．５ｍｇ、７０．２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．９１ － ２．０６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１２ － ２．２８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８６ － ２．９９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０９ － ３．２３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．５９ （ｄ， Ｊ＝３．２８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９９ － ７．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３０ － ７．４０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ＝８．３４， ２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ＝８．７２， ２．９１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ＝８．５９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ＝２．７８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， １０．６５ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６５．２．
実施例１３４：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１，２，５－チアジアゾール－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000314
 表題化合物を、実施例１２２に類似の様式で、１，２，５－チアジアゾール－３－カルボン酸（３９．５ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、２当量）をオキサゾール－４－カルボン酸の代わりに使用して調製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（４３．３ｍｇ、６４．６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．８７ － ２．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０９ － ２．２３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８９ － ３．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１３ － ３．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５８ （ｄｔ， Ｊ＝７．５８， ３．７９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９８ － ７．１０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２７ － ７．３９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ＝８．３４， ２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．４１ （ｓ， １ Ｈ）， ９．９２ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４２．２．
実施例１３５：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２，６－ジメチルピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000315
 表題化合物を、実施例１２２に類似の様式で、２，６－ジメチルピリミジン－４－カルボン酸（４６．２ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、２当量）をオキサゾール－４－カルボン酸の代わりに使用して調製して、表題化合物を褐色固体として得た（４４．１ｍｇ、６２．７ ％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．９８ － ２．０８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２２ （ｄ， Ｊ＝１２．８８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８９ － ２．９９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１７ （ｄｄ， Ｊ＝１０．４８， ５．４３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．５６ － ４．６８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．００ － ７．１０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２６ － ７．４３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ＝８．２１， １．８９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， １０．９２ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６４．２．
実施例１３６：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－６－メトキシピリダジン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000316
 表題化合物を、実施例１２２に類似の様式で、６－メトキシピリダジン－３カルボン酸（４６．８ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、２当量）をオキサゾール－４－カルボン酸の代わりに使用して調製して、表題化合物を灰色固体として得た（６０．２ｍｇ、８５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．９１ － ２．０５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１２ － ２．２３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８９ － ３．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１３ － ３．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．６１ （ｄｔ， Ｊ＝７．６４， ３．８８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９９ － ７．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２９ － ７．４１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ＝９．０９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ＝８．２１， １．８９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ＝９．０９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７０ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６６．２．
実施例１３７：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロ－６－メチルピコリンアミド
Figure 0007142675000317
 表題化合物を、実施例１２２に類似の様式で、５－フルオロ－６－メチルピコリン酸（４７．１ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、２当量）をオキサゾール－４－カルボン酸の代わりに使用して調製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（５４．２ｍｇ、７７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．９６ － ２．０８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２１ （ｄ， Ｊ＝１１．１２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．６３ （ｄ， Ｊ＝２．７８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ＝９．２２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．１１ － ３．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５４ － ４．６９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．００ － ７．０９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２８ － ７．４１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ＝８．３４， ２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９４ （ｔ， Ｊ＝８．９７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１３ （ｄｄ， Ｊ＝８．４６， ３．９２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７５ （ｄ， Ｊ＝１．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）， １０．８２ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６７．２．
実施例１３８：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－４－メトキシピリミジン－２－カルボキサミド
Figure 0007142675000318
 ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の４－メトキシピリミジン－２－カルボン酸（３７ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、３－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（８７ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０．０６４ｍＬ、０．７９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（２９９ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ、ＤＭＦ中５０％溶液）を添加した。反応混合物を５０℃に加熱した。１．５時間後に反応が完了した。反応混合物を水（３ｍＬ）で希釈し、撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、バイアルに戻した。メタノール（１．５ｍＬ）を添加し、懸濁液を６５℃で１０分間加熱した。溶解した材料は、冷却時に結晶化した。固体を濾過によって単離し、少量のＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（３８．１ｍｇ、３４．１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．８８ － ２．００ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１６ （ｄｄ， Ｊ＝１２．８８， ３．０３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．８７ － ２．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０９ － ３．２１ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．５６ （ｄｔ， Ｊ＝７．７１， ３．９８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９６ － ７．０９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ＝５．５６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２７ － ７．３８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ＝８．２１， １．８９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６９ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７５ （ｄ， Ｊ＝５．８１ Ｈｚ， １ Ｈ）， １０．６９ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６６．２．
実施例１３９：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000319
 表題化合物を、実施例１３８に類似の様式で、１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボン酸（２０．４２ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、１．０当量）を４－メトキシピリミジン－２－カルボン酸の代わりに使用して調製して、表題化合物を淡緑色固体として得た（２９．９ｍｇ、３９．３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．７７ － １．９２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０２ － ２．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８０ － ２．９５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０５ － ３．２０ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５０ （ｄｔ， Ｊ＝７．９６， ４．１１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９９ － ７．０６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２５ － ７．４２ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ＝８．３４， ２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ＝１．５２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．５０ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２６．２．
実施例１４０：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000320
 表題化合物を、実施例１３８に類似の様式で、５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸（２２．９３ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、１．０当量）を４－メトキシピリミジン－２－カルボン酸の代わりに使用して調製して、表題化合物を白色固体として得た（３７．２ｍｇ、４７．３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．８５ － １．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０９ － ２．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８９ － ２．９９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１４ － ３．２３ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５７ （ｄｔ， Ｊ＝７．７１， ３．９８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９９ － ７．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２９ － ７．３９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ＝８．３４， ２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ＝１．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．９７ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４０．２．
実施例１４１：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メチルピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000321
 表題化合物を、実施例１３８に類似の様式で、２－メチルピリミジン－４－カルボン酸（２４．７２ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、１．０当量）を４－メトキシピリミジン－２－カルボン酸の代わりに使用して調製して、表題化合物を白色固体として得た（６０．１ｍｇ、７４．７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．９８ － ２．１１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１５ － ２．２９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８９ － ３．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１０ － ３．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．６２ （ｄｔ， Ｊ＝７．９６， ３．８５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．００ － ７．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２９ － ７．４１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ＝８．０８， ２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ＝１．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．０９ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， １０．９２ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５０．２．
実施例１４２：Ｎ－（４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－３－イル）－５－メトキシピラジン－２－カルボキサミド
Figure 0007142675000322
 ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中の５－メトキシピラジン－２－カルボン酸（２９．９ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）、４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－３－アミン（６５ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０．０６５ｍＬ、０．７７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（０．２３８ｍＬ、０．３８８ｍｍｏｌ、ＤＭＦ中５０％溶液）を添加した。反応混合物を、ＵＰＬＣ－ＭＳが反応の完了を示すまで５０℃に加熱した。固体を濾過し、ＭｅＯＨから再結晶化して、表題化合物を白色固体として得た（１９．０ｍｇ、２１．５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．８３ － １．９６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０６ － ２．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９３ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．８７， ８．４６， ２．９１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．１６ － ３．２６ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．５５ （ｄｔ， Ｊ＝７．３３， ３．６６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．００ － ７．０６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２９ － ７．３７ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ＝１．２６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．９４ （ｄ， Ｊ＝１．５２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．１１ （ｓ， １ Ｈ）， ９．９０ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５６．３．
実施例１４３：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－エチル－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000323
 ＤＭＡ（０．６ｍＬ）中の１－エチル－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（２６ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、３－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（６１ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．０９４ｍＬ、０．６７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（２１５ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％溶液）を添加した。反応物を５０℃に加熱した。１．５時間後に反応が完了した。反応混合物を水（３ｍＬ）で希釈し、撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、バイアルに戻した。メタノール（１．５ｍＬ）を添加し、懸濁液を６５℃で１０分間加熱した。溶解した材料は、冷却時に結晶化した。固体を濾過によって単離し、少量のＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（１９．０ｍｇ、２４．１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４３ （ｔ， Ｊ＝７．２０ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．９４ － ２．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１５ － ２．２３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８６ － ２．９５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０９ － ３．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１７ （ｑ， Ｊ＝７．２４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．５９ （ｄｔ， Ｊ＝８．０２， ３．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０４ （ｔｄｄ， Ｊ＝８．７２， ８．７２， ３．０３， １．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２９ － ７．３９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ＝８．３４， ２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６４ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．７８ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６６．２．
実施例１４４：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000324
 表題化合物を、実施例１４３に類似の様式で、２－メトキシピリミジン－４－カルボン酸（０．０２９ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ、１．０当量）を１－エチル－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸の代わりに使用して調製して、表題化合物を黄褐色固体として得た（３８．８ｍｇ、４４．１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．８１ － １．９３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０３ － ２．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７９ － ２．８９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０７ （ｄｔ， Ｊ＝７．８３， ３．９２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．４９ （ｄｔ， Ｊ＝７．２６， ３．５７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９３ － ７．００ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２１ － ７．３１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ＝８．０８， ２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ＝１．２６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６２ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８９ （ｄ， ＝１．５２ Ｈｚ， １ Ｈ）， １０．２８ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６６．３．
実施例１４５：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000325
 表題化合物を、実施例１４３に類似の様式で、１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１９ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、１．０当量）を１－エチル－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸の代わりに使用して調製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（３１．８ｍｇ、４７．５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．８１ － １．９６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０２ － ２．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７８ － ２．９２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０１ － ３．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．５２ （ｄｔ， Ｊ＝７．５８， ３．７９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９２ － ６．９９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２０ － ７．３１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ＝８．０８， ２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １ Ｈ）， ９．８０ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ４３９．３．
実施例１４６：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－６－メチルピリダジン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000326
 表題化合物を、実施例１４３に類似の様式で、６－メチルピリダジン－３－カルボン酸（２１ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、１．０当量）を１－エチル－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸の代わりに使用して調製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（２７．７ｍｇ、４０．７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．８４ － １．９６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０６ － ２．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８８ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．８１， ８．５３， ２．９１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．０７ － ３．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５４ （ｄｔ， Ｊ＝７．５８， ３．７９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９２ － ７．００ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２０ － ７．３２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ＝８．０８， ２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ＝８．８４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ＝８．５９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， １０．７８ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５０．２．
実施例１４７：６－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（２－メトキシ－５－メチルニコチンアミド）－Ｎ，Ｎ－ジメチルニコチンアミド
Figure 0007142675000327
 ２０ｍＬバイアルに、５－アミノ－６－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルニコチンアミド（０．１５０ｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）、２－メトキシ－５－メチルニコチン酸（０．０８０ｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（２．０ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（０．２７８ｍＬ、１．５９４ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌しながら、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（０．５２２ｍＬ、０．８７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応物を水（１２ｍＬ）でクエンチした。水性混合物を、ＩＰＡｃで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和ＮａＣｌ（水溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮した赤色油状物質をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に取り、これに、数滴の水を添加した。乳濁した赤色の混合物を７４℃に加熱すると、混合物は均質になった。冷却時に、液体から固体が結晶化した。２時間の撹拌後、固体を濾過し、２０％ＥｔＯＨ水溶液で洗浄した。固体をフィルターで脱液し、バイアルに移し、６０℃にて真空オーブンで一晩乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（１３１．７ｍｇ、６３．０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．０７ （ｔ， Ｊ＝６．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．８０ － １．９３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０４ － ２．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９２ － ３．０４ （ｍ， ８ Ｈ）， ３．２０ －３．２９ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．５７ （ｄｑ， Ｊ＝７．９３， ３．９３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９５ － ７．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２４ － ７．４０ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．２８ （ｓ， ２ Ｈ）， ９．２４ （ｓ， １ Ｈ）， １０．１９ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２６．２．
実施例１４８：６－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（２－メトキシニコチンアミド）－Ｎ，Ｎ－ジメチルニコチンアミド
Figure 0007142675000328
 表題化合物を、実施例１４７に類似の様式で、２－メトキシニコチン酸（５０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、１．２当量）を２－メトキシ－５－メチルニコチン酸の代わりに使用して調製して、表題化合物を淡桃色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．９４ － ２．０６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１２ － ２．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０１ － ３．１７ （ｍ， ８ Ｈ）， ３．４１ － ３．５１ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２８ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．３８ （ｔｔ， Ｊ＝８．２４， ４．０１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７６ － ６．８３ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８７ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．０５， ８．４０， ３．０３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０２ （ｔｄ， Ｊ＝９．０３， ５．４３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ＝７．５８， ４．８０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１２ － ７．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３７ （ｄｄ， Ｊ＝４．８０， ２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６１ （ｄｄ， Ｊ＝７．５８， ２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８３ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， １０．３５ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１２．２．
実施例１４９：Ｎ－（７－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）ピコリンアミド
Figure 0007142675000329
 ４ｍＬバイアルに、Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）ピコリンアミド（６４ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、ジアセトキシヨードベンゼン（１６３ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）、ＭｇＣｌ２（４．８３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、および酢酸銅（ＩＩ）水和物（５．０７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを窒素流下に保持しながら、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）および４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン（１０８ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、撹拌２分後に、反応混合物は茶色がかった緑色に変化した。反応混合物を１６時間撹拌し、ついで、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を濾過して不溶固体を除去し、水および飽和ＮａＣｌ（水溶液）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮した材料をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）およびＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解し、その後に精製して表題化合物を褐色フィルム状物質として得た（１１ｍｇ、９．４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ２．０４ － ２．２０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２０ － ２．３４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５４ （ｔ， Ｊ＝１０．２３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．２１ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．４７ － ４．５８ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８７ － ６．９４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０２ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．３７， ８．５９， ３．０３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２５ （ｔｄ， Ｊ＝９．２２， ５．５６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ＝９．０９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６３ （ｄｄｄ， Ｊ＝７．６４， ４．７４， １．２６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０４ （ｔｄ， Ｊ＝７．７１， １．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２４ （ｄｔ， Ｊ＝７．８３， １．０１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ＝８．８４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７３ － ８．８１ （ｍ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６４．３．
実施例１５０：Ｎ－（５－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）キノキサリン－６－イル）ピコリンアミド
Figure 0007142675000330
 表題化合物を、実施例１４９に類似の様式で、Ｎ－（キノキサリン－６－イル）ピコリンアミド（６４ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＮ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）ピコリンアミドの代わりに使用して調製して、表題化合物を黄色固体として得た（２３．６ｍｇ、２０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ２．０６ － ２．４１ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．９９ － ３．１６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ４．４５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．８６ （ｔｄｄ， Ｊ＝８．４９， ８．４９， ２．９７， １．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９４ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．１８， ８．４０， ２．９１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１８ （ｔｄ， Ｊ＝９．１６， ５．４３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ＝６．６９， ４．９３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９１ － ８．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ＝７．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７０ （ｄ， Ｊ＝１．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．８４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ９．１５ （ｄ， Ｊ＝９．３５ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６２．３．
実施例１５１：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（５－シアノ－２－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000331
 ４ｍＬバイアルに、Ｎ－（５－シアノ－２－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、４－フルオロ－３－ホルミルベンゾニトリル（１２．０１ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（０．７５ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、その時点でナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４６．６ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、反応物を４時間撹拌し、ついで、メタノールでクエンチした。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ（商標）Ｃ１８、５μｍ、１５０ｍｍ×３０ｍｍカラム）によって精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（６．７ｍｇ、１９ ％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．６３ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ＝４．８０ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．４６ － ７．５２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９１ （ｄｄｄ， Ｊ＝８．５３， ４．８６， ２．２７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．００ （ｄｄ， Ｊ＝６．６９， ２．１５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８３ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７５．３．
実施例１５２：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２－フルオロ－４－メトキシベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000332
 表題化合物を、実施例１５１に類似の様式で、２－フルオロ－４－メトキシベンズアルデヒド（１２．４２ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、１．１当量）を４－フルオロ－３－ホルミルベンゾニトリルの代わりに使用して調製して、表題化合物を白色固体として得た（１９．６ｍｇ、５５．８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ２．０６ － ２．４１ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．９９ － ３．１６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ４．４５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．８６ （ｔｄｄ， Ｊ＝８．４９， ８．４９， ２．９７， １．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９４ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．１８， ８．４０， ２．９１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１８ （ｔｄ， Ｊ＝９．１６， ５．４３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ＝６．６９， ４．９３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９１ － ８．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ＝７．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７０ （ｄ， Ｊ＝１．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．８４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ９．１５ （ｄ， Ｊ＝９．３５ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８０．３．
実施例１５３：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（４－シアノベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000333
 表題化合物を、実施例１５１に類似の様式で、４－ホルミルベンゾニトリル（１０．５６ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、１．１当量）を４－フルオロ－３－ホルミルベンゾニトリルの代わりに使用して調製して、表題化合物を白色固体として得た（１１．７ｍｇ、３５．０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．６０ （ｄ， Ｊ＝４．０４ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ３．１９ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５７．４．
実施例１５４：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（３－シアノ－４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000334
 表題化合物を、実施例１５１に類似の様式で、２－フルオロ－５－ホルミルベンゾニトリル（１２．０１ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、１．１当量）を４－フルオロ－３－ホルミルベンゾニトリルの代わりに使用して調製して、表題化合物を白色固体として得た（６．２ｍｇ、１８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．５９ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ３．１５ － ３．２２ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．５３ （ｔ， Ｊ＝８．９７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７６ － ７．８２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ＝６．３２， ２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ＝２．２７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７５．３．
実施例１５５：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（４－フルオロ－２－メトキシベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000335
 表題化合物を、実施例１５１に類似の様式で、４－フルオロ－２－メトキシベンズアルデヒド（１０．９３ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、１．１当量）を４－フルオロ－３－ホルミルベンゾニトリルの代わりに使用して調製して、表題化合物を白色固体として得た（１７．２ｍｇ、５５．７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．６６ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ３．１４ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．８０ （ｄ， Ｊ＝２．５３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．９８ （ｔｄ， Ｊ＝９．４１， ２．４０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ＝２．５３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７３ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８０．３．
実施例１５６：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（３－メトキシベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000336
 表題化合物を、実施例１５１に類似の様式で、３－メトキシベンズアルデヒド（１０．９７ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、１．１当量）を４－フルオロ－３－ホルミルベンゾニトリルの代わりに使用して調製して、表題化合物を白色固体として得た（２０．３ｍｇ、６０．１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．５９ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ３．１７ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３ Ｈ）， ６．８３ － ６．８７ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９１ － ６．９５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ＝７．９６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７５ （ｄ， Ｊ＝２．２７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６２．３．
実施例１５７：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（４－メトキシベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000337
 表題化合物を、実施例１５１に類似の様式で、４－メトキシベンズアルデヒド（１０．９７ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、１．１当量）を４－フルオロ－３－ホルミルベンゾニトリルの代わりに使用して調製して、表題化合物を白色固体として得た（１９．５ｍｇ、５７．７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．５６ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ３．１４ （ｄ， Ｊ＝４．５５ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３ Ｈ）， ６．８６ － ６．９７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ＝８．５９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８３ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６２．３．
実施例１５８：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（４－フルオロ－３－メトキシベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000338
 表題化合物を、実施例１５１に類似の様式で、４－フルオロ－３－メトキシベンズアルデヒド（１２．４２ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、１．１当量）を４－フルオロ－３－ホルミルベンゾニトリルの代わりに使用して調製して、表題化合物を白色固体として得た（１９．４ｍｇ、５５．２ ％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．５９ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ３．１８ （ｔ， Ｊ＝５．５６ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３ Ｈ）， ６．９１ （ｄｄｄ， Ｊ＝８．２１， ４．４２， １．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０９ － ７．２１ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ＝２．２７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７５ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８０．３．
実施例１５９：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（３－フルオロ－５－メトキシベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000339
 表題化合物を、実施例１５１に類似の様式で、３－フルオロ－５－メトキシベンズアルデヒド（１２．４２ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、１．１当量）を４－フルオロ－３－ホルミルベンゾニトリルの代わりに使用して調製して、表題化合物を白色固体として得た（２２．７ｍｇ、６４．６ ％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．５９ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ＝４．５５ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ＝１．７７ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３ Ｈ）， ６．６９ － ６．８３ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ＝２．２７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８０．３．
実施例１６０：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（３－フルオロ－２－メトキシベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000340
 表題化合物を、実施例１５１に類似の様式で、３－フルオロ－２－メトキシベンズアルデヒド（１２．４２ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、１．１当量）を４－フルオロ－３－ホルミルベンゾニトリルの代わりに使用して調製して、表題化合物を白色固体として得た（１９．７ｍｇ、５６．１ ％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．６１ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ３．１５ （ｄ， Ｊ＝４．５５ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．８６ （ｄ， Ｊ＝１．２６ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．０８ － ７．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１７ － ７．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７５ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８０．３．
実施例１６１：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（５－フルオロ－２－メトキシベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000341
 表題化合物を、実施例１５１に類似の様式で、５－フルオロ－２－メトキシベンズアルデヒド（１２．４２ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、１．１当量）を４－フルオロ－３－ホルミルベンゾニトリルの代わりに使用して調製して、表題化合物を白色固体として得た（２３．５ｍｇ、６６．９ ％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．６２ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ３．１３ － ３．２３ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．００ － ７．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０５ － ７．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ＝９．３５， ３．０３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ＝２．２７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７５ （ｄ， Ｊ＝２．２７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８０．３．
実施例１６２：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（４－（ジフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000342
 表題化合物を、実施例１５１に類似の様式で、４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１３．８７ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、１．１当量）を４－フルオロ－３－ホルミルベンゾニトリルの代わりに使用して調製して、表題化合物を白色固体として得た（２１．４ｍｇ、５８．７ ％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．５８ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ３．１５ （ｄ， Ｊ＝４．２９ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．９５ － ３．９９ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．０４ － ７．４４ （ｍ， ５ Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ＝２．２７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８３ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９８．３．
実施例１６３：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２－（ジフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000343
 表題化合物を、実施例１５１に類似の様式で、２－（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１３．８７ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、１．１当量）を４－フルオロ－３－ホルミルベンゾニトリルの代わりに使用して調製して、表題化合物を白色固体として得た（２２．４ｍｇ、６１．５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．６１ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ３．１６ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３ Ｈ）， ６．９８ － ７．４２ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ＝７．４５， １．６４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７６ （ｄ， Ｊ＝２．２７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９８．３．
実施例１６４：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（３－（ジフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000344
 表題化合物を、実施例１５１に類似の様式で、３－（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１３．８７ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、１．１当量）を４－フルオロ－３－ホルミルベンゾニトリルの代わりに使用して調製して、表題化合物を白色固体として得た（２２．１ｍｇ、６０．７ ％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．６０ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ３．１７ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．０５ － ７．４６ （ｍ， ５ Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７５ （ｄ， Ｊ＝２．２７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９８．３．
実施例１６５：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000345
 表題化合物を、実施例１５１に類似の様式で、３－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１５．３２ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、１．１当量）を４－フルオロ－３－ホルミルベンゾニトリルの代わりに使用して調製して、表題化合物を白色固体として得た（２４．０ｍｇ、６３．６ ％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．６０ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ＝４．８０ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ＝７．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４７ － ７．５４ （ｍ， １ Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ＝２．２７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７５ （ｄ， Ｊ＝２．２７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１６．２．
実施例１６６：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000346
 表題化合物を、実施例１５１に類似の様式で、４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１５．３２ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、１．１当量）を４－フルオロ－３－ホルミルベンゾニトリルの代わりに使用して調製して、表題化合物を白色固体として得た（２４．１ｍｇ、６３．８ ％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．５９ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ３．１７ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ＝７．８３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ＝８．５９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７５ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１６．２．
実施例１６７：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000347
 表題化合物を、実施例１５１に類似の様式で、２－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１５．３２ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、１．１当量）を４－フルオロ－３－ホルミルベンゾニトリルの代わりに使用して調製して、表題化合物を白色固体として得た（２２．２ｍｇ、５８．８ ％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．６１ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ３．１６ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．３５ － ７．４１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４１ － ７．４８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ＝７．０７， ２．２７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７５ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１６．３．
実施例１６８：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（３－フルオロ－４－メトキシベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000348
 表題化合物を、実施例１５１に類似の様式で、３－フルオロ－４－メトキシベンズアルデヒド（１３．４１ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、１．１当量）を４－フルオロ－３－ホルミルベンゾニトリルの代わりに使用して調製して、表題化合物を白色固体として得た（１６．８ｍｇ、４４．３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．５７ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ３．１６ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．０８ － ７．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１７ － ７．２２ （ｍ， １ Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ＝２．２７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８０．３．
実施例１６９：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000349
 表題化合物を、実施例１５１に類似の様式で、３，５－ジフルオロベンズアルデヒド（１５．１１ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、１．１当量）を４－フルオロ－３－ホルミルベンゾニトリルの代わりに使用して調製して、表題化合物を白色固体として得た（１３．６ｍｇ、３０．１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．６０ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ３．１２ － ３．２４ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．０４ － ７．２３ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６８．３．
実施例１７０：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（４，５－ジフルオロ－２－メトキシベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000350
 表題化合物を、実施例１５１に類似の様式で、４，５－ジフルオロ－２－メトキシベンズアルデヒド（１９．９７ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、１．１当量）を４－フルオロ－３－ホルミルベンゾニトリルの代わりに使用して調製して、表題化合物を白色固体として得た（１４．１ｍｇ、２６．９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．６１ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ３．１０ － ３．２４ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ＝１２．８８， ６．８２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ＝１１．３７， ９．６０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７５ （ｄ， Ｊ＝２．２７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９８．３．
実施例１７１：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４，６－トリフルオロ－３－メトキシベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000351
 表題化合物を、実施例１５１に類似の様式で、２，４，６－トリフルオロ－３－メトキシベンズアルデヒド（１８．９９ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、１．１当量）を４－フルオロ－３－ホルミルベンゾニトリルの代わりに使用して調製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（２８．１ｍｇ、６０．０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．６１ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ３．１４ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ＝９．７３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ＝１．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ＝１．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１６．２．
実施例１７２：Ｎ－（２－（４－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－５－シアノピリジン－３－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000352
 表題化合物を、実施例１５１に類似の様式で、４－クロロ－２－フルオロベンズアルデヒド（１３．７９ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、１．１当量）を４－フルオロ－３－ホルミルベンゾニトリルの代わりに使用して調製して、表題化合物を白色固体として得た（２０．１ｍｇ、５２．５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．６０ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ３．１５ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ＝８．３４， １．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４１ － ７．５５ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７５ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １ Ｈ）．
実施例１７３：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４，６－トリフルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000353
 表題化合物を、実施例１５１に類似の様式で、２，４，６－トリフルオロベンズアルデヒド（１４．９６ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、１．１当量）を４－フルオロ－３－ホルミルベンゾニトリルの代わりに使用して調製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（１４．１ｍｇ、３４．２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．６１ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ３．１４ － ３．２１ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．５１ － ７．６６ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８６．２．
実施例１７４：Ｎ－（２－（４－（４－クロロ－２，６－ジフルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－５－シアノピリジン－３－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000354
 表題化合物を、実施例１５１に類似の様式で、４－クロロ－２，６－ジフルオロベンズアルデヒド（１５．９３ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、１．１当量）を４－フルオロ－３－ホルミルベンゾニトリルの代わりに使用して調製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（４．０ｍｇ、９．８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．６１ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ３．１３ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ＝７．０７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７５ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０２．２．
実施例１７５～２３８中の化合物を、スキームＥにしたがって調製した。
Figure 0007142675000355
実施例１７５～２３８について、ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中のＨＡＴＵ（０．０５７ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５２ｍＬ、０．３００ｍｍｏｌ）の溶液を、スターラーバーを備えた４ｍＬバイアル中の必要量のカルボン酸Ｒ－ＣＯＯＨ（０．１５０ｍｍｏｌ）に添加した。５～１０分間の撹拌後、ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の３－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（０．０３３ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた溶液を１００～１４０℃でさらに３０～６０分間撹拌した。生成物を、水中の４５－１００％アセトニトリル勾配（酸性モード）を用いて溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ（商標）Ｃ１８、５μｍ、１５０ｍｍ×３０ｍｍカラム）によって精製して、各表題化合物をＴＦＡ塩として得た。実施例２１０中の化合物をＣＨ３ＣＮに再溶解し、Ｓｉ－カルボナートで処理し、濾過し、蒸発させて、表題化合物を遊離形態として得た。
実施例１７５：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－６－メトキシピコリンアミド
Figure 0007142675000356
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６５．
実施例１７６：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１，４，６－トリメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000357
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９３．
実施例１７７：１－ベンジル－Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000358
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４１．
実施例１７８：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000359
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０２．
実施例１７９：１－ブチル－Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000360
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０７．
実施例１８０：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－シクロヘキシル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000361
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３３．
実施例１８１：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000362
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９３．
実施例１８２：５－ブロモ－Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000363
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７１．
実施例１８３：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－６－オキソ－２－フェニル－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure 0007142675000364
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４２．
実施例１８４：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１，５，６－トリメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000365
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９３．
実施例１８５：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロキノリン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000366
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１９．
実施例１８６：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－６－イソプロピル－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000367
 １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＣＮ） δ ｐｐｍ １．２９ － １．３５ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．０９ － ２．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２０ － ２．２９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８５ － ２．９１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２２ － ３．３０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７０ － ３．７２ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．４６ － ４．５３ （ｍ， １ Ｈ）， ６．５０ － ６．５４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９０ － ６．９６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．００ －７．０６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１６ － ７．２３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２９ － ７．３２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４０ － ７．４４ （ｍ， １ Ｈ）， ８．４５ － ８．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ８．８９ － ８．９２ （ｍ， １ Ｈ）， １２．５２ － １２．５７ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０７．
実施例１８７：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－６－メチル－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000368
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１６．
実施例１８８：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－４－（ジメチルアミノ）－２－メトキシベンズアミド
Figure 0007142675000369
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０７．
実施例１８９：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－３，６－ジフルオロ－２－メトキシベンズアミド
Figure 0007142675000370
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５００．
実施例１９０：４，５－ジクロロ－Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシベンズアミド
Figure 0007142675000371
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３２．
実施例１９１：６－クロロ－Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000372
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９９．
実施例１９２：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンズアミド
Figure 0007142675000373
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５００
実施例１９３：５－クロロ－Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000374
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９９．
実施例１９４：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007142675000375
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３２．
実施例１９５：５－クロロ－Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシ－３－メチルベンズアミド
Figure 0007142675000376
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１２．
実施例１９６：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000377
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０５．
実施例１９７：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－９－メチル－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000378
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１６．
実施例１９８：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２，３－ジメチル－５－オキソ－５Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 0007142675000379
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３６．
実施例１９９：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－（３－メトキシプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000380
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２３．
実施例２００：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－５－オキソ－５Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 0007142675000381
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０８．
実施例２０１：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－７－メチル－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000382
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１６．
実施例２０２：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－エチル－４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000383
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０７．
実施例２０３：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イルメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000384
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４２．
実施例２０４：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000385
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３６．
実施例２０５：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２，５－ジメトキシベンズアミド
Figure 0007142675000386
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９４．
実施例２０６：３，６－ジクロロ－Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシベンズアミド
Figure 0007142675000387
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３２．
実施例２０７：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－３，５－ジフルオロ－２－メトキシベンズアミド
Figure 0007142675000388
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５００．
実施例２０８：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007142675000389
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３２．
実施例２０９：５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシベンズアミド
Figure 0007142675000390
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２０．
実施例２１０：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド
Figure 0007142675000391
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋４８２．
実施例２１１：５－クロロ－Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシベンズアミド
Figure 0007142675000392
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９８．
実施例２１２：３－クロロ－Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２，６－ジメトキシベンズアミド
Figure 0007142675000393
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２８．
実施例２１３：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
Figure 0007142675000394
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３３．
実施例２１４：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシ－３，６－ジメチルベンズアミド
Figure 0007142675000395
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９２．
実施例２１５：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシ－５－モルホリノベンズアミド
Figure 0007142675000396
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４９．
実施例２１６：４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシベンズアミド
Figure 0007142675000397
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２０．
実施例２１７：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メチル－５－オキソ－５Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 0007142675000398
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２２．
実施例２１８：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－３－メチル－５－オキソ－５Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 0007142675000399
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２２．
実施例２１９：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－４－メトキシ－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000400
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３０．
実施例２２０：１－ベンジル－Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－５－メトキシ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000401
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４５．
実施例２２１：１－（２－クロロベンジル）－Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－５－メトキシ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000402
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７９．
実施例２２２：３－クロロ－Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシベンズアミド
Figure 0007142675000403
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９８．
実施例２２３：４－クロロ－Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000404
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９９．
実施例２２４：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロ－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000405
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８３．
実施例２２５：５－ブロモ－Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシベンズアミド
Figure 0007142675000406
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４２．
実施例２２６：４－ブロモ－Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシベンズアミド
Figure 0007142675000407
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４２．
実施例２２７：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシ－６－メチルベンズアミド
Figure 0007142675000408
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７８．
実施例２２８：４－クロロ－Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシベンズアミド
Figure 0007142675000409
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９８．
実施例２２９：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－４，５－ジフルオロ－２－メトキシベンズアミド
Figure 0007142675000410
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５００．
実施例２３０：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２，３－ジメトキシベンズアミド
Figure 0007142675000411
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９４．
実施例２３１：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 0007142675000412
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４８．
実施例２３２：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシ－３－メチルベンズアミド
Figure 0007142675000413
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７８．
実施例２３３：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－３，４－ジフルオロ－２－メトキシベンズアミド
Figure 0007142675000414
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５００．
実施例２３４：３，５－ジクロロ－Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシベンズアミド
Figure 0007142675000415
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３２．
実施例２３５：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２，４－ジメトキシベンズアミド
Figure 0007142675000416
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９４．
実施例２３６：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシ－４－メチルベンズアミド
Figure 0007142675000417
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７８．
実施例２３７：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシ－５－メチルベンズアミド
Figure 0007142675000418
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７８．
実施例２３８：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２，６－ジメトキシベンズアミド
Figure 0007142675000419
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９４．
実施例２３９～２５０中の化合物を、スキームＦにしたがって調製した。
Figure 0007142675000420
実施例２３９～２５０について、１０％ＨＯＡｃ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ、０．５ｍＬ）中のＮ－（５－シアノ－２－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド（０．０１７ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびアルデヒドＲ－Ｃ（Ｏ）Ｈ（０．２００ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１５分間撹拌した。次に、５－エチル－２－メチルピリジンボラン（０．０３０ｍＬ、０．２００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を５０℃で１５分間加熱した。反応後、生成物を、水中の５－５０％アセトニトリル勾配（酸性モード）を用いて溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して、各表題化合物をＴＦＡ塩として得た。実施例２４０および２４７中の化合物を、水中の１０－７０％アセトニトリル勾配（塩基性モード）を用いて溶出する分取ＨＰＬＣによって再精製して、表題化合物を遊離形態で得た。
実施例２３９：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000421
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４６．
実施例２４０：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（３－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000422
 １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）， δ ｐｐｍ ２．６９ － ２．８３ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０４ － ３．０９ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．７４ － ３．７７ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１７ － ４．２０ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．０７ － ７．１３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１９ － ７．３０ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．４０ － ７．４６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５５ － ７．５９ （ｍ， １ Ｈ）， ８．４４ － ８．４７ （ｍ， １ Ｈ）， ８．５８ － ８．６２ （ｍ， １ Ｈ）， ８．７５ － ８．７８ （ｍ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４６．
実施例２４１：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（チアゾール－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000423
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３５．
実施例２４２：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２－フルオロ－５－メトキシベンジル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000424
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７６．
実施例２４３：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，３－ジフルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000425
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６４．
実施例２４４：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（（５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000426
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４７．
実施例２４５：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２－シアノベンジル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000427
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５３．
実施例２４６：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（３，４－ジフルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000428
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６４．
実施例２４７：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２－メトキシベンジル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000429
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５８．
実施例２４８：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（３－シアノベンジル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000430
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５３．
実施例２４９：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，６－ジフルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000431
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６４．
実施例２５０：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000432
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５９．
実施例２５１：（Ｒ）－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（２－メトキシニコチンアミド）－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピコリンアミド
Figure 0007142675000433
 トルエン（４９４μＬ）中の（Ｒ）－５－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピコリンアミド（３１ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の溶液に、２－メトキシニコチン酸（１３．６１ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５１．８μＬ、０．２９６ｍｍｏｌ）を添加後、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（９７μＬ、０．１６３ｍｍｏｌ）（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液）を添加した。得られた溶液を１１０℃で８時間加熱し、ついで、分取ＨＰＬＣ（酸性条件）によって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を黄色固体として得た（２６ｍｇ、５３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ２．０２ － ２．１１ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．１６ － ２．２６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３３ － ２．４３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１３ － ３．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４２ － ３．５７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７９ （ｄｄ， Ｊ＝９．０３， ３．６６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８５ － ３．９２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９８ （ｄｄ， Ｊ＝９．２８， ５．８６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．００ － ４．０６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．５２ － ４．５９ （ｍ， １ Ｈ）， ４．６３ （ｄｄｔ， Ｊ＝７．６３， ６．０４， ３．９１， ３．９１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９０ （ｄｄｑ， Ｊ＝９．７６， ７．３２， １．４６， １．４６， １．４６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０１ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．３５， ８．４２， ３．１７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１６ － ７．２６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４３ （ｄｄ， Ｊ＝４．８８， １．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５５ （ｄｄ， Ｊ＝７．８１， １．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．２８ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５４．３．
実施例２５２：４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－エチル－５－（２－メトキシニコチンアミド）ピコリンアミド
Figure 0007142675000434
 表題化合物を、実施例２５１に類似の様式で、５－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－エチルピコリンアミド（３２ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、１当量）を（Ｒ）－５－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピコリンアミドの代わりに使用して調製して、表題化合物のＴＦＡ塩を黄色固体として得た（２９ｍｇ、５５％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．２６ － １．３０ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．０２ － ２．０９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２０ （ｄｄｔ， Ｊ＝１３．４２， ７．０８， ３．４２， ３．４２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．１２ － ３．２１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４３ － ３．５４ （ｍ， ５ Ｈ）， ３．４５ － ３．５１ （ｍ， ４ Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．５６ （ｔｔ， Ｊ＝７．４４， ３．７８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９０ （ｄｄｄｄ， Ｊ＝９．３４， ７．８７， ３．０５， １．７１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０１ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．２３， ８．５４， ３．１７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１５ － ７．３０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４２ （ｄｄ， Ｊ＝４．８８， １．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５６ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， １．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．３０ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１２．３．
実施例２５３：４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－イソプロピル－５－（２－メトキシニコチンアミド）ピコリンアミド
Figure 0007142675000435
 表題化合物を、実施例２５１に類似の様式で、５－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－イソプロピルピコリンアミド（３２ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、１当量）を（Ｒ）－５－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピコリンアミドの代わりに使用して調製して、表題化合物のＴＦＡ塩を黄色フィルム状物質として得た（８ｍｇ、１５％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．３０ （ｄ， Ｊ＝６．８３ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ２．００ － ２．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１５ － ２．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１９ （ｄｄｄ， Ｊ＝１２．０８， ８．４２， ３．４２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．４５ － ３．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１６ － ４．２５ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．５６ （ｔｔ， Ｊ＝７．４４， ３．５４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８５ － ６．９５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．００ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．２３， ８．５４， ３．１７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１７ － ７．２９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４２ （ｄｄ， Ｊ＝４．８８， １．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５４ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， １．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．２７ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２６．２５．
実施例２５４：４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（２－メトキシニコチンアミド）－Ｎ－プロピルピコリンアミド
Figure 0007142675000436
 表題化合物を、実施例２５１に類似の様式で、５－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－プロピルピコリンアミド（３８ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、１当量）を（Ｒ）－５－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピコリンアミドの代わりに使用して調製して、表題化合物のＴＦＡ塩を淡黄色固体として得た（３３ｍｇ、５３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．００ （ｔ， Ｊ＝７．５７ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．６８ （ｓｘｔ， Ｊ＝７．３２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．０１ － ２．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１５ － ２．２７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１４ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．９６， ８．５４， ２．９３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．３９ － ３．５１ （ｍ， ４ Ｈ）， ４．２８ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．５６ （ｔｔ， Ｊ＝７．５７， ３．６６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８３ － ６．９４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０１ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．２３， ８．５４， ３．１７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１４ － ７．２９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４２ （ｄｄ， Ｊ＝４．８８， １．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５６ （ｄｄ， Ｊ＝７．８１， １．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．３３ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２６．３．
実施例２５５：Ｎ－（６－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000437
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５－アミノ－６－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピコリノニトリル（６０．００ｍｇ、１８１．６４μｍｏｌ）および５－フルオロ－２－メトキシニコチノイルクロリド（５１．６５ｍｇ、２７２．４６μｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、５４４．９１μＬ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、ついで水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（２３．５ｍｇ、２６．８％）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．９８ （ｔｄ， Ｊ＝８．４９， ４．１９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．１３ － ２．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９８ － ３．１２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３５ － ３．４９ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２６ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．３３ － ４．４７ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８０ （ｔｄ， Ｊ＝８．３８， １．７６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８３ － ６．９２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０１ （ｔｄ， Ｊ＝９．０４， ５．７３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ＝３．０９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ＝７．９４， ３．０９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８６ （ｄ， Ｊ＝８．３８ Ｈｚ， １ Ｈ）， １０．５７ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８４．１．
実施例２５６：Ｎ－（６－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000438
 表題化合物を、実施例２５５に類似の様式で、５－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニルクロリド（４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を５－フルオロ－２－メトキシニコチノイルクロリドの代わりに使用して調製して、表題化合物を白色固体として得た（１１．１ｍｇ、１５．２％）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ｄ ｐｐｍ １．９６ － ２．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１８ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．０１ （ｔ， Ｊ＝９．４８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．２５ － ３．３７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ＝３．９７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７８ － ６．９２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０３ （ｔｄ， Ｊ＝９．１５， ５．５１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ＝８．３８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８７ （ｄ， Ｊ＝８．３８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．９３ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６９．１．
実施例２５７：Ｎ－（２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000439
 ２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）アニリン（１００ｍｇ、３２９μｍｏｌ）、１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（５５．３５ｍｇ、３６１．５μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８７．４１ｍｇ、４９２．８９μｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１２７．４０ｍｇ、９８５．７７μｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、ＤＣＭ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を１５℃で１６時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得た。これを、水中の１０－１００％ＡＣＮ勾配（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）を用いて溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｇｅｍｉｎｉ、５μｍ、１５０ｍｍ×２５ｍｍカラム）によって精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（７６．５ｍｇ、５２．５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．１６ － ２．２９ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．８３ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．３６， ７．３９， ４．１９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．１５ － ３．２３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．３９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．４３ （ｔ， Ｊ＝６．８４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７５ － ６．８３ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８８ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．０３， ８．３８， ３．０９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．００ － ７．１１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１２ － ７．１７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ＝６．４０， １．９８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５７ － ８．６６ （ｍ， ２ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４０．１．
実施例２５８：Ｎ－（２－（４－（４－クロロベンゾイル）ピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－２－カルボキサミド
Figure 0007142675000440
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（４－（２－アミノフェニル）ピペラジン－１－イル）（４－クロロフェニル）メタノン（３０ｍｇ、９５μｍｏｌ）、ピリミジン－２－カルボン酸（１４．１５ｍｇ、１１４．０μｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（５４．１８ｍｇ、１４２．５μｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、ＤＩＰＥＡ（３６．８３ｍｇ、２８５．００μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１４℃で１６時間撹拌し、ついで水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中の０から５０％へのＥｔＯＡｃ勾配を用いて溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（３１．３ｍｇ、７７．３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．９１ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ３．５８ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．８８ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ７．１０ － ７．１７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１８ － ７．２４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４６ － ７．５６ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．７６ （ｔ， Ｊ＝４．８５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４１ － ８．４６ （ｍ， １ Ｈ）， ９．０９ （ｄ， Ｊ＝４．８５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １１．０８ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ４４４．０．
実施例２５９：Ｎ－（２－（４－（４－クロロベンゾイル）ピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000441
 表題化合物を、実施例２５８に類似の様式で、ピリミジン－４－カルボン酸（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をピリミジン－２－カルボン酸の代わりに使用して調製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（１１．２ｍｇ、６６．４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．８２ － ３．００ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．５９ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．９０ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ７．１３ － ７．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ＝７．５０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４３ － ７．６１ （ｍ， ４ Ｈ）， ８．１７ （ｄｄ， Ｊ＝５．２９， １．３２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３９ － ８．４５ （ｍ， １ Ｈ）， ９．１５ （ｄ， Ｊ＝５．２９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．５０ （ｄ， Ｊ＝１．３２ Ｈｚ， １ Ｈ）， １１．０４ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ４４４．０．
実施例２６０：Ｎ－（２－（４－（４－クロロベンゾイル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２－ヒドロキシ－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 0007142675000442
 Ｉ．工程Ａ：Ｎ－（２－（４－（４－クロロベンゾイル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシベンズアミド
Figure 0007142675000443
 表題化合物を、実施例２５８に類似の様式で、２－メトキシ安息香酸をピリミジン－２－カルボン酸の代わりに使用して調製および精製して、表題化合物を白色固体として得た（３００ｍｇ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５０．０．
ＩＩ．工程Ｂ：Ｎ－（２－（４－（４－クロロベンゾイル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 0007142675000444
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ－（２－（４－（４－クロロベンゾイル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシベンズアミド（２００ｍｇ、４４５μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１７．７８ｍｇ、４４４．５１μｍｏｌ、鉱油中６０％）を０℃で添加した。次に、ヨードメタン（６９．４０ｍｇ、４８８．９６μｍｏｌ、１．１０当量）を添加し、得られた混合物を１８℃で２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得た（２００．００ｍｇ、粗生成物）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６４．１．
ＩＩＩ．工程Ｃ：Ｎ－（２－（４－（４－クロロベンゾイル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２－ヒドロキシ－Ｎ－メチルベンズアミド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＮ－（２－（４－（４－クロロベンゾイル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（１００．００ｍｇ、２１５．５４μｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＢＢｒ３（１０７．９９ｍｇ、４３１．０８μｍｏｌ）の溶液を－６０℃で滴下した。反応混合物を－６０℃で１時間撹拌した。ついで、反応物をＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（２３．５ｍｇ、２４．２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ２．８８ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ３．４１ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）， ３．５０ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．８１ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ６．５１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９０ － ７．１１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１６ － ７．３１ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．４０ － ７．５２ （ｍ， ５ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋４５０．１．
実施例２６１：Ｎ－（２－シアノ－５－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－４－イル）－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000445
 トルエン（８ｍＬ）中の４－ブロモ－５－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピコリノニトリル（４８０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、２－メトキシニコチンアミド（２７８．４３ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１１．７２ｍｇ、１２２．００μｍｏｌ）、キサントホス（１４１．１８ｍｇ、２４４．００μｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．１９ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１０時間撹拌した。反応混合物をその後にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、これをＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）でリンスした。合わせた濾液を濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：０から５０：１への勾配）を用いて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ、その後の分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（１８３．５ｍｇ、３２．３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．９９ － ２．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１７ （ｄ， Ｊ＝２．６５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．９５ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．３０ （ｄ， Ｊ＝４．８５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．２８ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．３６ － ４．４５ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７６ － ６．８４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８４ － ６．９２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ＝５．７３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ＝７．５０， ４．８５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４０ （ｄｄ， Ｊ＝４．６３， １．９８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６１ （ｄｄ， Ｊ＝７．５０， １．７６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．９３ （ｓ， １ Ｈ）， １０．６４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６６．１．
実施例２６２：５－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－４－（４－メトキシニコチンアミド）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピコリンアミド
Figure 0007142675000446
 表題化合物を、実施例２６１に類似の様式で、４－ブロモ－５－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピコリンアミド（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および４－メトキシニコチンアミド（３６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を４－ブロモ－５－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピコリノニトリルおよび２－メトキシニコチンアミドの代わりにそれぞれ使用して調製および精製して、表題化合物を白色固体として得た（１３．５ｍｇ、１６．１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．９２ － ２．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１９ （ｄ， Ｊ＝９．７０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．８７ － ２．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．２０ － ３．３０ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．３６ （ｄｔ， Ｊ＝８．０５， ４．１３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７９ － ６．８５ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８９ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．０３， ８．３８， ２．６５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９９ － ７．０６ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６８ （ｄ， Ｊ＝５．７３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １ Ｈ）， ９．３１ （ｓ， １ Ｈ）， １０．２６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１２．１．
実施例２６３：Ｎ－（４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－３－イル）－４－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000447
 Ｉ．工程Ａ：２－クロロ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－６－メチル－３－ニトロピリジン
Figure 0007142675000448
 ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン（１３．２７ｇ、５３．１４ｍｍｏｌ、１．１０当量、塩酸塩）および２，４－ジクロロ－６－メチル－３－ニトロ－ピリジン（１０．００ｇ、４８．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）の懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（２４．４４ｇ、２４１．５５ｍｍｏｌ、３３．４８ｍＬ、５．００当量）を０℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌し、ついでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２０：１から５：１への勾配）を用いて溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（１１．００ｇ、５８．１４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．８９ － ２．０４ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．１１ － ３．２０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４３ － ３．５２ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．３４ － ４．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １ Ｈ）， ６．７５ － ７．０１ （ｍ， ３ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８３．８．
ＩＩ．工程Ｂ：４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－３－アミン
Figure 0007142675000449
 ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の２－クロロ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－６－メチル－３－ニトロピリジン（８．００ｇ、２０．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（乾燥量基準で１０％負荷、８００．００ｍｇ）をＮ２下で添加した。得られた懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージし、ついで、Ｈ２（３０ｐｓｉ）下にて２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（６．００ｇ、８８．３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．９５ － ２．０５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１３ － ２．２２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．３１ （ｄ， Ｊ＝１．３Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．５５ － ３．６３ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５３ － ４．６０ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８６ － ６．９３ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９６ －７．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０８ － ７．１３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１７－ ７．２５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１９．９．
ＩＩＩ．工程Ｃ：Ｎ－（４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－３－イル）－４－メトキシニコチンアミド
４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－３－アミン（３０．００ｍｇ、９３．９４μｍｏｌ、１．００当量）、４－メトキシニコチン酸（１７．２６ｍｇ、１１２．７３μｍｏｌ、１．２０当量）、ＨＡＴＵ（４２．８６ｍｇ、１１２．７３μｍｏｌ、１．２０当量）、およびＤＩＰＥＡ（３０．３５ｍｇ、２３４．８５μｍｏｌ、４１．０１μＬ、２．５０当量）を含む丸底フラスコに、ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌し、ついで水（２０ｍＬ）に注いだ。水相をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ＡＣＮ中の水（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）を用いて溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（１７．２ｍｇ、４０．３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．９０ － １．９９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１４ （ｄ， Ｊ＝１１．０３Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８５ （ｔ， Ｊ＝９．２６Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．２３ － ３．３０ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．３０ － ４．３７ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７８ － ６．９１ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．９７ －７．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．６７ （ｄ， Ｊ＝５．７３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．４０ （ｄ， Ｊ＝７．５０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ９．６８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５５．１．
実施例２６４：Ｎ－（４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000450
 Ｉ．工程Ａ：４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－３－ニトロピリジン
Figure 0007142675000451
 ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン（９４３．７９ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ、１．２０当量、塩酸塩）および４－クロロ－３－ニトロ－ピリジン（５００．００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）の懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（９５６．２５ｍｇ、９．４５ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で滴下した。得られた混合物を２０℃で３時間撹拌し、ついでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３：１から１：１）を用いて溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（８５０．００ｍｇ、８０．４８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．８９ － ２．２１ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．１９ （ｄｄｄ， Ｊ＝１３．１， ６．１， ４．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．５２ （ｄｄｄ， Ｊ＝１２．９， ９．０， ３．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．４９ （ｔｔ， Ｊ＝６．１， ３．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７２ － ６．９４ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９３ － ６．９５ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９９ （ｔｄ， Ｊ＝９．１， ５．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １ Ｈ）．
ＩＩ．工程Ｂ：４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－アミン
Figure 0007142675000452
 ＭｅＯＨ（３０．００ｍＬ）中の４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－３－ニトロピリジン（５００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（乾燥重量基準で１０％負荷、１００．００ｍｇ）をＮ２下で添加した。得られた懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージし、ついで、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下にて２０℃で１２時間撹拌した。黒色懸濁液が認められた。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を黄色油状物質として得た。これをさらに精製せずに次の工程で使用した（４６０ｍｇ、７９．９％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０６．０．
ＩＩＩ．工程Ｃ：Ｎ－（４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２－メトキシニコチンアミド
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－アミン（１５０ｍｇ、３６８μｍｏｌ、１．００当量）、２－メトキシニコチン酸（７３．３６ｍｇ、４７９．０１μｍｏｌ、１．３０当量）、ＨＡＴＵ（１６８．１２ｍｇ、４４２．１６μｍｏｌ、１．２０当量）、およびＤＩＰＥＡ（１４２．８６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を、２０℃で１２時間撹拌した。淡黄色溶液が認められた。反応混合物をその後にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（中性条件）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（３．４ｍｇ、２．１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．０２ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．１４ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．９０ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．２９ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ４．２６ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．３８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．６９ － ６．９３ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９４ － ７．０９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．３５ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ８．６７ （ｄ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．５６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， １０．１８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４０．９．
実施例２６５：Ｎ－（２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000453
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（２００ｍｇ、４６３．４９μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２３４．５ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、５．００当量）および２－メトキシニコチノイルクロリド（１４６．８２ｍｇ、５５６．１９μｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で添加した。得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌した。淡黄色溶液が認められた。ついで、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１から１：５への勾配）を用いて溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製した。粗生成物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：５）を用いて溶出する分取ＴＬＣによってさらに精製して、表題化合物を白色固体として得た（５０ｍｇ、２１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．９９ － ２．０８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１５ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．７９ － ２．８８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１０ （ｂｒ ｓ， ６ Ｈ）， ３．１７ － ３．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２８ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．３３ － ４．４１ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７６ － ６．８３ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８８ （ｄｄｄ， Ｊ＝１０．９， ８．３， ２．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０２ （ｔｄ， Ｊ＝９．０， ５．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ＝７．５， ４．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２０ － ７．２６ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ＝４．９， ２．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５６ － ８．６６ （ｍ， ２ Ｈ）， １０．５７ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１１．１．
実施例２６６：Ｎ－（２－シアノ－５－（４－（２，３，４－トリフルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000454
 ＴＨＦ（３．００ｍＬ）中のＮ－（２－シアノ－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドＨＣｌ（５２．００ｍｇ、１３７．６μｍｏｌ、１．００当量）および１－（ブロモメチル）－２，３，４－トリフルオロ－ベンゼン（２７．８７ｍｇ、１２３．８７μｍｏｌ、０．９０当量）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６９．６３ｍｇ、６８８．１４μｍｏｌ、９５．３９μＬ、５．００当量）を２０℃で添加した。反応混合物を６５℃で６時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮し、ＡＣＮ中の４０－７０％水の勾配（塩基性モード）を用いて溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８、５μｍ、１５０ｍｍ×３０ｍｍカラム）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（２６．５ｍｇ、３９．７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．７０ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ３．０３ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３ Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ＝８．８２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １ Ｈ）， ９．４１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８６．１．
実施例２６７：Ｎ－（２－シアノ－５－（４－（３，４，５－トリフルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007142675000455
 表題化合物を、実施例２６６に類似の様式で、Ｎ－（２－シアノ－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＮ－（２－シアノ－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドＨＣｌの代わりに使用し、５－（クロロメチル）－１，２，３－トリフルオロベンゼン（２１．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を１－（ブロモメチル）－２，３，４－トリフルオロ－ベンゼンの代わりに使用して調製して、表題化合物を白色固体として得た（６．８０ｍｇ、１０．３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．６７ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ３．０５ （ｔ， Ｊ＝４．５２ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ３ Ｈ）， ６．９６ － ７．０６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １ Ｈ）， ９．４２ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８６．１．
実施例２６８：Ｎ－（４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－６－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000456
 Ｉ．工程Ａ：４，６－ジクロロ－５－ニトロピコリン酸
Figure 0007142675000457
 Ｈ２ＳＯ４（１８Ｍ、４８．７１ｍＬ、１８．１５当量）中の２，４－ジクロロ－６－メチル－３－ニトロ－ピリジン（１０．００ｇ、４８．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＣｒＯ３（１４．０１ｇ、１４０．０９ｍｍｏｌ、２．９０当量）を２０℃で添加した。混合物を６０℃で２．５時間撹拌した。冷水（１００ｍＬ）を混合物に添加し、その後に濾過した。濾過ケークを、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）および冷水（２００ｍＬ）でスラリーにした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物を得た。これをさらに精製せずに使用した（９．５０ｇ、８３．０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４５ （ｓ， １ Ｈ）， １４．３６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）．
ＩＩ．工程Ｂ：６－クロロ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－ニトロピコリン酸
Figure 0007142675000458
 ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－５－ニトロピコリン酸（８．５０ｇ、３５．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）および４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン（９．４０ｇ、３７．６５ｍｍｏｌ、１．０５当量、塩酸塩）の撹拌混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１０．８９ｇ、１０７．５８ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で添加した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌し、ついで冷水（２５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物を得た。これをさらに精製せずに使用した（８．００ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．６４ － １．７７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９７ － ２．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２２ － ３．３２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４４ － ３．５６ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５７ （ｄｔ， Ｊ＝７．４， ３．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９３ － ７．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２２ － ７．３５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１３．８．
ＩＩＩ．工程Ｃ：メチル６－クロロ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－ニトロピコリナート
Figure 0007142675000459
 ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の６－クロロ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－ニトロピコリン酸（２．００ｇ、４．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、（ＣＯＣｌ）２（１．２３ｇ、９．６６ｍｍｏｌ、８４５．６２μＬ、２．００当量）およびＤＭＦ（１７．６５ｍｇ、２４１．５０μｍｏｌ、１８．５８μＬ、０．０５当量）を０℃で添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に取り、ついで、ＭｅＯＨ（１５．００ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１．８７ｇ、１４．４９ｍｍｏｌ、２．５３ｍＬ、３．００当量）の溶液に添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌し、ついで石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１５：１から３：１への勾配）を用いて溶出するカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（２．１ｇ、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．９１ － ２．０９ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．３１ （ｄｔ， Ｊ＝１３．３， ４．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．６０ （ｄｄｄ， Ｊ＝１３．１， ８．７， ４．１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．４６ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８０ （ｄｄｄｄ， Ｊ＝９．２， ７．７， ２．９， １．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８８ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．０， ８．３， ３．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９７ （ｔｄ， Ｊ＝９．１， ５．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２８．０．
ＩＶ．工程Ｄ：メチル５－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピコリナート
Figure 0007142675000460
 ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル６－クロロ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－ニトロピコリナート（２．１０ｇ、４．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ、湿重量基準で１０％）の混合物を、大気圧のＨ２下にて２０℃で１５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た。これをさらに精製せずに使用した（２．００ ｇ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６４．０．
Ｖ．工程Ｅ：メチル４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（２－メトキシニコチンアミド）ピコリナート
Figure 0007142675000461
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル５－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピコリナート（１．００ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＰＥＡ（１．０７ｇ、８．２５ｍｍｏｌ、１．４４ｍＬ、３．００当量）の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－メトキシニコチノイルクロリド（７０８．３１ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を６０℃で滴下した。混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０：１から１：１への勾配）を用いて溶出するカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（５８０ｍｇ、４２．２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．９４ － ２．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１２ － ２．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９４ （ｄｄｄ， Ｊ＝１２．０， ８．７， ３．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．２７ － ３．３７ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．４０ （ｄｔ， Ｊ＝７．８， ３．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７５ － ６．８４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８８ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．１， ８．３， ３．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０１ （ｔｄ， Ｊ＝９．１， ５．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ＝７．５， ４．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３３ － ８．３９ （ｍ， １ Ｈ）， ８．６６ （ｄｄ， Ｊ＝７．７， ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．７５ （ｓ， １ Ｈ）， １０．３７ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９９．１．
ＶＩ．工程Ｆ：Ｎ－（４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000462
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（２－メトキシニコチンアミド）ピコリナート（２５０ｍｇ、５０２μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＬｉＢＨ４（３２．７７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で添加した。反応混合物を２０℃で１．５時間撹拌し、ついで、（水溶液）ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を淡黄色固体として得た。これをさらに精製せずに使用した（２２０ｍｇ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７１．１．
ＶＩＩ．工程Ｇ：Ｎ－（４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－６－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－２－メトキシニコチンアミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ－（４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）－２－メトキシニコチンアミド（２００ｍｇ、４２５μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＳＯＣｌ２（７５．８６ｍｇ、６３７．７μｍｏｌ、４６．２６μＬ、１．５０当量）を２０℃で添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＭｅ（２２．９６ｍｇ、４２５．１１μｍｏｌ、１．００当量）を添加した。反応混合物を７５℃で１３時間撹拌し、その後にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃを用いて溶出する分取ＴＬＣ、その後のアセトニトリル／水（０．０５％水酸化アンモニア）を用いて溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（３．９ｍｇ、１．９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．９０ － １．９７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０４ － ２．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７９ － ２．８９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１９ － ３．３１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．３０ （ｄｔ， Ｊ＝７．７， ３．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．６８ － ６．７６ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８０ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．１， ８．３， ２．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９３ （ｔｄ， Ｊ＝９．１， ５．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ＝７．５， ４．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２８ （ｄｄ， Ｊ＝４．９， ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５９ （ｄｄ， Ｊ＝７．５， ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．４０ （ｓ， １ Ｈ）， １０．０８ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８５．１．
実施例２６９：４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（２－メトキシニコチンアミド）ピコリンアミド
Figure 0007142675000463
 表題化合物を、調整例１３８と同様の様式で、４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（２－メトキシニコチンアミド）ピコリン酸（４２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を４－ブロモ－５－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピコリン酸の代わりに使用し、ＮＨ４Ｃｌ（９３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＮＨ（ＣＨ３）２の代わりに使用して調製して、表題化合物を白色固体として得た（１２．３０ｍｇ、３８．４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．７９ － １．８９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０４ － ２．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９１ － ３．００ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２１ － ３．２６ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．５１ － ４．５９ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９７ － ７．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２４ － ７．３５ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．５７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．４０ － ８．４６ （ｍ， ２ Ｈ）， ９．３２ （ｓ， １ Ｈ）， １０．２４ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８４．１．
実施例２７０：Ｎ－（６－シアノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000464
 表題化合物を、実施例２７２および２７３に類似の様式で、４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（２－メトキシニコチンアミド）ピコリンアミド（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（２－メトキシニコチンアミド）－Ｎ１，Ｎ１－ジメチルフタルアミドおよび５－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－４－（２－メトキシニコチンアミド）－Ｎ１，Ｎ１－ジメチルフタルアミドの代わりに使用して調製して、表題化合物を白色固体として得た（５２．２ｍｇ、３６．１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．０１ － ２．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１１ － ２．２２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９３ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．９， ８．１， ３．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．２７ － ３．３６ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２５ － ４．３０ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．４２ （ｄｔ， Ｊ＝７．４， ３．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７８ － ６．９３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０２ （ｔｄ， Ｊ＝９．０， ５．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１５ － ７．２２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４０ （ｄｄ， Ｊ＝４．９， ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６５ （ｄｄ， Ｊ＝７．６， ２．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．７２ （ｓ， １ Ｈ）， １０．３３ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６６．１．
実施例２７１：Ｎ－（４，５－ジシアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000465
 トルエン（２ｍＬ）中の４－クロロ－５－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フタロニトリル（１５０ｍｇ、４０１μｍｏｌ、１．００当量）、２－メトキシニコチンアミド（７３．２７ｍｇ、４８１．６μｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８．３７ｍｇ、２０．０７μｍｏｌ、０．０５当量）、キサントホス（２３．２２ｍｇ、４０．１３μｍｏｌ、０．１０当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（２６１．５１ｍｇ、８０２．６２μｍｏｌ、２．００当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をその後にＮ２雰囲気下にて１１０℃で１６時間撹拌し、ついで、水（５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３：１）を用いて溶出するカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（２６．５０ｍｇ、１３％）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．０３ － ２．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１３ － ２．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８３ － ２．９４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２０ － ３．３１ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２８ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．３７ － ４．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７６ － ６．９３ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９７ － ７．０６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ＝７．５， ５．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４７ － ７．５４ （ｍ， １ Ｈ）， ８．４０ （ｄｄ， Ｊ＝４．８， １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６１ （ｄｄ， Ｊ＝７．５， ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．０６ （ｓ， １ Ｈ）， １０．６６ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９０．１．
実施例２７２：Ｎ－（４－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000466
 実施例２７３：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－４－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000467
 ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（２－メトキシニコチンアミド）－Ｎ１，Ｎ１－ジメチルフタルアミドおよび５－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－４－（２－メトキシニコチンアミド）－Ｎ１，Ｎ１－ジメチルフタルアミド（５０ｍｇ）の撹拌混合物に、ＴＦＡＡ（３７．９４ｍｇ、１８０．６４μｍｏｌ、２５．１３μＬ、２．００当量）およびＥｔ３Ｎ（３６．５６ｍｇ、３６１．２８μｍｏｌ、５０．０８μＬ、４．００当量）を添加した。反応混合物を２５℃で５時間撹拌し、ついで、水（５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いて溶出する分取ＴＬＣによって精製して、Ｎ－（４－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド（１０．５ｍｇ、４２．１％）およびＮ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－４－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド（５．２０ｍｇ、２０．６％）をそれぞれ黄色油状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．９８ － ２．０９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１３ － ２．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７７ － ２．８９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．００ － ３．２３ （ｍ， ８ Ｈ）， ４．２８ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ＝３．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７６ － ６．８４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８９ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．２， ８．４， ３．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０２ （ｔｄ， Ｊ＝９．０， ５．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ＝７．５， ５．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３８ （ｄｄ， Ｊ＝４．８， １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５９ （ｄｄ， Ｊ＝７．５， ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １ Ｈ）， １０．７２ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３６．１ （実施例２７２）；および１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．９８ － ２．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１１ － ２．２２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８３ － ２．９３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９８ － ３．１９ （ｍ， ６ Ｈ）， ３．２５ （ｔｄ， Ｊ＝７．４， ３．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．２１ － ４．３１ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．３２ － ４．４３ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７６ － ６．８４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８８ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．０， ８．３， ２．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．００ （ｔｄ， Ｊ＝９．０， ５．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ＝７．８， ４．８ Ｈｚ，１ Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３８ （ｄｄ， Ｊ＝４．５， ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５９ － ８．６９ （ｍ， １ Ｈ）， ８．８９ （ｓ， １ Ｈ）， １０．５０ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３６．１ （実施例２７３）．
実施例２７４：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000468
 ３－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（２０．００ｍｇ、６０．７３μｍｏｌ、１．００当量）、２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１０．１４ｍｇ、７２．８８μｍｏｌ、１．２０当量）、ＨＡＴＵ（３４．６４ｍｇ、９１．１０μｍｏｌ、１．５０当量）、およびＤＩＰＥＡ（２３．５５ｍｇ、１８２．１９μｍｏｌ、３１．８２μＬ、３．００当量）を含む丸底フラスコに、ＤＭＦ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を１８℃で１６時間撹拌し、ついで、２４時間にわたって８０℃に加熱した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、水中の１０－１００％ＡＣＮ勾配（０．０５％ ＮＨ４ＯＨ）を用いて溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｇｅｍｉｎｉ、５μｍ、１５０ｍｍ×２５ｍｍカラム）によって精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（５．１０ｍｇ、１８．５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．０９ － ２．２８ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．８６ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．２５ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ４．３５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ＝６．１７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７５ － ６．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ＝８．８２， ３．５３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ＝４．８５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２６ － ７．３２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ＝２．２１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．７３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．９１ （ｄ， Ｊ＝３．０９ Ｈｚ， １ Ｈ）， １１．９８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５１．０．
実施例２７５：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－ヒドロキシベンズアミド
Figure 0007142675000469
 Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシベンズアミド（７０．００ｍｇ、１５１．０３μｍｏｌ、１．００当量）を含む丸底フラスコにＤＣＭ（２ｍＬ）を添加後、ＢＢｒ３（７５．６７ｍｇ、３０２．０６μｍｏｌ、２９．１０μＬ、２．００当量）を－７８℃で滴下した。反応混合物を１６時間にわたって２０℃に加温し、ついで、水（２０ｍＬ）でクエンチした。水相をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いて溶出する分取ＴＬＣ、その後の分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（１１．７０ｍｇ、１７．２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．０３ － ２．１８ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．８８ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．５８， ７．６１， ３．７５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．２０ － ３．２７ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．４３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．８２ （ｔ， Ｊ＝８．６０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９０ （ｄｄｄ， Ｊ＝１０．９２， ８．２７， ２．８７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９７ － ７．０６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ＝８．３８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ＝８．３８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４３ － ７．５５ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．８０ （ｄ， Ｊ＝１．７６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．３９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， １１．９６ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５０．１．
実施例２７６：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－（ジフルオロメトキシ）ニコチンアミド
Figure 0007142675000470
 ＤＭＦ（１．５０ｍＬ）中の２－（ジフルオロメトキシ）ニコチン酸（５０．００ｍｇ、２６４．３８μｍｏｌ、１．００当量）および３－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ベンゾニトリル（１０４．４９ｍｇ、３１７．２６μｍｏｌ、１．２０当量）の撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（１２０．６３ｍｇ、３１７．２６μｍｏｌ、１．２０当量）およびＤＩＰＥＡ（１７０．８４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２３０．８６μＬ、５．００当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、ついで水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、ブライン（３ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ水溶液）によって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（４２．５ｍｇ、３１．８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．０８ － ２．２９ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．７９ － ２．９２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１５ － ３．２７ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．４２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．６６ （ｔ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７６ － ６．９３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０３ （ｔｄ， Ｊ＝９．０， ５．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ＝８．２， ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６８ － ８．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．７３ （ｄｄ， Ｊ＝７．１， １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．９４ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， １１．８５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０１．１．
実施例２７７：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000471
 表題化合物を、実施例２７６に類似の様式で、１－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を２－（ジフルオロメトキシ）ニコチン酸の代わりに使用して調製して、表題化合物を白色固体として得た（１１．５ｍｇ、８．６１％）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．０１ － ２．２０ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．８２ － ２．９４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１６ － ３．２７ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．４３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．７５ － ６．８３ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８７ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．０， ８．４， ３．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．００ （ｔｄ， Ｊ＝９．０， ５．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ＝７．５， ４．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ＝８．２， １．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５５ － ７．９８ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３９ （ｄｄ， Ｊ＝４．９， １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７２ （ｄｄ， Ｊ＝７．７， １．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８３ （ｄ， Ｊ＝１．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．９６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０１．０．
実施例２７８：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－４－メトキシ－２－メチルピリミジン－５－カルボキサミド
Figure 0007142675000472
 表題化合物を、実施例２７６に類似の様式で、４－メトキシ－２－メチルピリミジン－５－カルボン酸（２５０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を２－（ジフルオロメトキシ）ニコチン酸の代わりに使用して調製して、表題化合物を白色固体として得た（１０１ｍｇ、１４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．９５ － ２．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１７ （ｄ， Ｊ＝１１．９１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７９ － ２．８９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１６ － ３．２７ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．３７ （ｄｄ， Ｊ＝７．５０， ３．９７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７６ － ６．８４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８８ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．０３， ８．３８， ２．６５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０１ （ｔｄ， Ｊ＝９．０４， ５．７３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ＝８．１６， １．５４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８４ （ｄ， Ｊ＝１．３２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．２９ （ｓ， １ Ｈ）， １０．１３ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８０．１．
実施例２７９：Ｎ－（２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（モルホリノスルホニル）ピリジン－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000473
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（モルホリノスルホニル）ピリジン－３－アミン（５０．００ｍｇ、１１０．０μｍｏｌ、１．００当量）および１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（２０．２２ｍｇ、１３２．０μｍｏｌ、１．２０当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（６２．７５ｍｇ、１６５．０２μｍｏｌ、１．５０当量）およびＤＩＰＥＡ（４２．６５ｍｇ、３３０．０μｍｏｌ、５７．６４μＬ、３．００当量）を添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌し、ついで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性モード）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（１８ｍｇ、２７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．０９ － ２．２７ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０１ － ３．１５ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．１５ － ３．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５４ － ３．６３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．７５ － ３．８５ （ｍ， ４ Ｈ）， ４．４２ （ｄｔ， Ｊ＝７．１， ３．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４９ （ｔ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７４ － ６．８３ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８７ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．０， ８．４， ３．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０３ （ｔｄ， Ｊ＝９．２， ５．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ＝６．６， １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６０ （ｄｄ， Ｊ＝７．３， ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．０７ （ｄ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， １２．２３ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９０．０．
実施例２８０：Ｎ－（２－シアノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－２－メトキシ－６－メチルニコチンアミド
Figure 0007142675000474
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－カルボニトリル（６０ｍｇ、１８１μｍｏｌ、１．００当量）および２－メトキシ－６－メチルニコチノイルクロリド（５０．４２ｍｇ、２７１．６μｍｏｌ、１．５０当量）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、５４３．２７μＬ、３．００当量）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ついで、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液の添加）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（８．０ｍｇ、９．２％）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．９０ － １．９９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０４ － ２．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．３８ － ３．４６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７３ （ｄ， Ｊ＝４．４１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４０ － ４．４８ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７３ － ６．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９６ － ７．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．３７ （ｓ， １ Ｈ）， ９．８５ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８１．１．
実施例２８１：４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（２－メトキシニコチンアミド）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリミジン－２－カルボキサミド
Figure 0007142675000475
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５－アミノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリミジン－２－カルボキサミド（６０．０ｍｇ、１５９μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、４７６．９６μＬ、３．００当量）を０℃で添加した。反応混合物を、０．５時間にわたって２５℃に加温した。ＴＨＦ中の２－メトキシニコチノイルクロリド（８１．８４ｍｇ、４７７．０μｍｏｌ、３．００当量）の溶液を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、ついで水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（２．３０ｍｇ、２．７９％）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．９３ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．０７ （ｄ， Ｊ＝３．５３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．３３ － ３．４３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７０ － ３．８１ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ＝３．０９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７４ － ６．９１ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９８ （ｔｄ， Ｊ＝９．０４， ５．７３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ＝７．５０， ４．８５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ＝３．５３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６１ （ｄ， Ｊ＝７．５０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．２２ （ｓ， １ Ｈ）， ９．７３ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１３．１．
実施例２８２：Ｎ－（６－シアノ－３－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－４－イル）－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000476
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５－アミノ－６－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボニトリル（４０．００ｍｇ、１２０．７μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳ（４００．０μＬ、１Ｍ、３．３１当量）を０℃で添加した。淡黄色固体を２０℃で０．５時間撹拌し、ついで、２－メトキシニコチノイルクロリド（１００．００ｍｇ、５８２．８２μｍｏｌ、４．８３当量）を添加した。反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌し、ついで、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、水中の６０－９０％ＥｔＯＡｃ勾配（０．０５％ＨＣｌ）を用いて溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ａｎａｌｙｔｉｃｓ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ ５μ、１５０ｍｍ×３０ｍｍカラム）によって精製して、表題化合物のＨＣｌ塩を白色固体として得た（３．４０ｍｇ、５．４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．８１ － １．９６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１１ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．３１ （ｔ， Ｊ＝９．７０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．６４ （ｄ， Ｊ＝１３．２３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．６６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．０３ （ｔ， Ｊ＝８．３８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２４ － ７．３９ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．３４ － ８．４１ （ｍ， １ Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ＝３．０９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １ Ｈ）， １０．３６ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６７．０．
実施例２８３～２９３中の化合物を、上記実施例に類似の様式で調製した。
実施例２８３：４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（２－メトキシ－６－メチルニコチンアミド）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピコリンアミド
Figure 0007142675000477
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２６．５．
実施例２８４：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２－フルオロ－４－メトキシベンゾイル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000478
 １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．８１ － ２．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９８ － ３．１５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４５ － ３．６６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．９２ － ４．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２４ （ｓ， ３ Ｈ）， ６．５６ － ６．６６ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７４ － ６．８３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１１ － ７．２２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３４ － ７．４７ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．３７ （ｄｄ， Ｊ＝４．８８， ２．４４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５８ － ８．７２ （ｍ， １ Ｈ）， ８．８０ － ８．９１ （ｍ， １ Ｈ）， １０．４８ （ｓ， １ Ｈ）．
実施例２８５：Ｎ－（２－（４－（４－クロロベンゾイル）ピペラジン－１－イル）－５－シアノフェニル）－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000479
 １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ３．００ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ３．４９ － ４．１５ （ｍ， ４ Ｈ）， ４．２５ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．１３ － ７．２３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３３ － ７．４９ （ｍ， ５ Ｈ）， ８．３７ （ｄｄ， Ｊ＝４．８８， １．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５５ － ８．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ８．８５ （ｄ， Ｊ＝１．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， １０．４４ （ｓ， １ Ｈ）．
実施例２８６：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（４－フルオロベンゾイル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000480
 １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ３．００ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ３．８３ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ４．２５ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．０５ － ７．２４ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．３８ － ７．５３ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．３７ （ｄｄ， Ｊ＝４．８８， １．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５６ － ８．７０ （ｍ， １ Ｈ）， ８．８５ （ｄ， Ｊ＝１．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， １０．４５ （ｓ， １ Ｈ）．
実施例２８７：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（（４－フルオロフェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000481
 １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ３．０７ （ｓ， ４ Ｈ）， ３．１７ － ３．３３ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．１０ － ７．２３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２８ － ７．３５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ＝８．３０， １．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７９ － ７．９２ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．２５ － ８．３８ （ｍ， １ Ｈ）， ８．５３ － ８．６６ （ｍ， １ Ｈ）， ８．８３ （ｄ， Ｊ＝１．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， １０．２５ （ｓ， １ Ｈ）．
実施例２８８：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000482
 １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．４２ （ｄ， Ｊ＝６．３５ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．５２ － １．６０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６３ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ＝４．３９ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ７．０４ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．１１ － ７．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２７ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．３７ － ７．４３ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３６ （ｄｄ， Ｊ＝４．８８， １．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５８ － ８．６６ （ｍ， １ Ｈ）， ８．８４ （ｄ， Ｊ＝１．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， １０．３５ － １０．５０ （ｍ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６０．３．
実施例２８９：Ｎ－（４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000483
 １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．９２ － ２．０３ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．０６ － ２．１５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８８ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．９６， ８．３０， ３．１７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．１９ － ３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１６ － ４．２１ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．３３ （ｔｔ， Ｊ＝７．４４， ３．７８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．１０ － ５．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７３ （ｄｄｄｄ， Ｊ＝９．１５， ７．６９， ２．９３， １．７１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７７ － ６．８５ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８７ － ６．９８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０４ － ７．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２８ － ７．３６ （ｍ， １ Ｈ）， ８．２６ － ８．３４ （ｍ， １ Ｈ）， ８．５４ － ８．６２ （ｍ， １ Ｈ）， ９．５６ － ９．６８ （ｍ， １ Ｈ）， １０．２０ （ｓ， １ Ｈ）．
実施例２９０：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000484
 １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．６５ － ２．９０ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．９３ － ３．１２ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．７６ － ３．９９ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．０９ － ４．２７ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．１２ － ７．３１ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ＝８．３０， １．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３７ （ｄｄ， Ｊ＝４．６４， ２．２０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．５９ － ８．６８ （ｍ， １ Ｈ）， ８．８４ （ｄ， Ｊ＝１．４６ Ｈｚ， １ Ｈ）， １０．４４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）．
実施例２９１：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２－シアノ－４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007142675000485
 １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．６７ － ２．８３ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．９６ － ３．０８ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．７３ － ３．８４ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２８ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．１３ － ７．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３１ （ｔｄ， Ｊ＝８．１８， ２．６８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３５ － ７．４５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．３８ （ｄｄ， Ｊ＝４．６４， ２．２０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５９ － ８．６７ （ｍ， １ Ｈ）， ８．８４ （ｄ， Ｊ＝１．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， １０．４５ （ｓ， １ Ｈ）．
実施例２９２：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000486
 １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．０２ － ２．１１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１８ － ２．２８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９１ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．５９， ７．９３， ３．４２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．１０ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．２３， ７．３２， ３．４２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．７５ － ４．８５ （ｍ， １ Ｈ）， ６．６１ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， ６．３５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ＝８．７９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ＝８．３０， １．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７６ （ｔ， Ｊ＝２．６８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９０ － ７．９７ （ｍ， １ Ｈ）， ８．１８ （ｄｄ， Ｊ＝６．５９， ２．２０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４９ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， ２．４４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８３ （ｄ， Ｊ＝１．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， １２．４６ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６６．
実施例２９３：Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007142675000487
 １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．１１ （ｔｄ， Ｊ＝８．３０， ４．３９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．２０ － ２．２８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８７ － ２．９６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０８ － ３．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３ Ｈ）， ５．２４ （ｄｔ， Ｊ＝７．８１， ３．９１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６０ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， ６．３５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ＝８．３０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ＝８．３０， １．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９７ （ｄｄｄ， Ｊ＝１０．６２， ８．１８， ２．６８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１８ （ｄｄ， Ｊ＝６．５９， ２．２０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４９ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， ２．４４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８３ （ｄ， Ｊ＝１．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， １２．４７ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６６．
生物アッセイデータ
表１は、実施例に示すいくつかの化合物についての生物アッセイデータ（ｃＡＭＰのｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害）を列挙する。表中、ｐＥＣ５０値が大きいほど活性または効力が高いことを示す。表１中に示した全ての化合物を、試験化合物がＣＨＯ－Ｋ１細胞で発現されたＧＰＲ６受容体の構成性ｃＡＭＰ活性を阻害する能力を測定する細胞ベースのアッセイにしたがって試験した（ｐＥＣ５０として報告）。アッセイは、明細書中の見出し「ｃＡＭＰ（ＥＣ５０）のｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害」に記載される。
Figure 0007142675000488
Figure 0007142675000489
表２は、ＧＰＲ６モジュレーターである代表的な化合物がハロペリドール誘発性カタレプシーを逆行させる能力を示す。表２に列挙した化合物例を、本明細書中の見出し「ｉｎ ｖｉｖｏパーキンソン病モデル－ハロペリドール誘発性カタレプシー」に記載のアッセイにしたがって試験した。
Figure 0007142675000490
本明細書中および添付の特許請求の範囲中で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」などの単数を示す冠詞は、文脈上他の意味を明確に示さない限り、単数の対象または複数の対象を指し得る。したがって、例えば、「化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」を含む組成物への言及は、単一の化合物または２つ以上の化合物を含み得る。上の説明は、例示を意図し、制限を意図しない。上の説明を読むことにより、多数の実施形態が当業者に明らかであろう。したがって、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲を参照して決定されるべきであり、かかる特許請求の範囲が権利を与えられる均等物の全範囲を含む。特許、特許出願、および刊行物を含む、本開示で引用されたすべての記事および参考文献の開示は、その全体があらゆる目的のために本明細書中で参考として援用される。

Claims (22)

  1. 式１：
    Figure 0007142675000491
     の化合物であって、式中、
    Ｘ１は、ＮおよびＣＲ１から選択され、
    Ｘ２は、ＮおよびＣＲ２から選択され、かつ
    Ｘ３は、ＮおよびＣＲ３から選択され、ただし、
    （ａ）Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の２つ以内がＮであってよく、かつ
    （ｂ）Ｘ１がＣＲ１であり、Ｘ２がＣＲ２であり、Ｘ３がＣＲ３でありかつＲ１、Ｒ２およびＲ３が各々水素である場合、ＺはＣＨでなければならずかつＲ５は２－フェニルチアゾール－４－イルであることはできず、かつ
    （ｃ）Ｘ１がＣＲ１であり、Ｘ２がＣＲ２であり、Ｘ３がＣＲ３でありかつＲ１およびＲ３が各々水素である場合、Ｒ２はＣｌであることはできず、かつ
    （ｄ）Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＲ２であり、Ｘ３がＣＲ３でありかつＲ２およびＲ３が各々水素である場合、Ｒ５はベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルであることはできず；
    Ｘ９は、ＮおよびＣＲ９から選択され、かつ
    Ｘ１２は、ＮおよびＣＲ１２から選択され、ここでＸ９およびＸ１２の多くとも１つがＮであり；
    Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、およびＣ（Ｒ６）Ｒ７から選択され；
    Ｚは、ＣＨおよびＮから選択され；
    Ｒ１およびＲ３は、水素、シアノ、Ｃ１～６アルキル、－（ＣＨ２）ｍＯＲａ、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（ＣＨ２）ｍＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲｂ、－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒａ、－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、－（ＣＨ２）ｍＳＲａ、－（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）Ｒｃ、－（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２Ｒｃ、および－（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂから各々独立して選択され、ここでＲａおよびＲｂは、水素およびＣ１～４アルキルから各々独立して選択され、Ｒｃは、Ｃ１～４アルキルおよびＣ２～６ヘテロシクリルから選択され、かつｍは、０、１、２、３、および４から選択され；
    Ｒ２は、水素、ハロ、シアノ、１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＯＲｄ、－（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｄ）Ｒｅ、－（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＨＲｅ、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒｄ、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、－（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｄ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、－（ＣＨ２）ｎＳＲｄ、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒｆ、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒｆ、および－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅから選択され、ここでＲｄおよびＲｅは、水素、Ｃ１～４アルキル、およびＣ２～６ヘテロシクリルから各々独立して選択され、Ｒｆは、Ｃ１～４アルキル、およびＣ２～６ヘテロシクリルから選択され、かつｎは、０、１、２、３、および４から選択され、ただしＲ２がハロである場合Ｒ１およびＲ３の１つのみが水素であり；
    Ｒ４は、水素およびＣ１～４アルキルから選択され；
    Ｒ５は、フェニルおよびＣ１～９ヘテロアリールから選択され、ここでフェニルは、以下から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され：
    （ａ）１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノ；
    （ｂ）ハロ、ヒドロキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、およびＣ２～６ヘテロシクリル；
    （ｃ）以下で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル：
    （ｉ）ハロ、オキソ、Ｃ１～４アルコキシ、および１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノから独立して選択される１～３個の置換基；または
    （ｉｉ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換された、フェニルおよびピリジニルから選択される置換基；
    （ｄ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルコキシ；および
    （ｅ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたフェニル；
    かつここでＣ１～９ヘテロアリールは、以下から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され：
    （ａ）１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノ；
    （ｂ）ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ３～６シクロアルキル、およびＣ２～６ヘテロシクリル；
    （ｃ）以下で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル：
    （ｉ）ハロ、オキソ、Ｃ１～４アルコキシ、および１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノから独立して選択される１～３個の置換基；または
    （ｉｉ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換された、フェニルおよびピリジニルから選択される置換基；
    （ｄ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルコキシ；および
    （ｅ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたフェニル；
    Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロ、Ｃ１～４アルキル、およびＣ１～４アルコキシから各々独立して選択されるか、あるいはそれらが付着される炭素原子と一緒にカルボニルを形成し；
    Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、水素、ハロ、シアノ、１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、および１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルコキシから各々独立して選択され；
    ここで前記ヘテロアリール部分およびヘテロシクリル部分の各々は、環員として１～３個のヘテロ原子を独立して有し、前記ヘテロ原子の各々は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される、
    化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  2. （Ａ）Ｘ１は、ＣＲ１であり、Ｘ２は、ＣＲ２であり、Ｘ３は、ＣＲ３であり、かつＲ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも１つは、水素ではない；または
    （Ｂ）Ｘ１は、ＣＲ１であり、Ｘ２は、ＣＲ２であり、かつＸ３は、Ｎである；または
    （Ｃ）Ｘ１は、ＣＲ１であり、Ｘ２は、Ｎであり、かつＸ３は、ＣＲ３である；または
    （Ｄ）Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＲ２であり、かつＸ３は、ＣＲ３である；または
    （Ｅ）Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＲ２であり、かつＸ３は、Ｎである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  3. Ｒ１は、
    （Ａ）水素、シアノ、Ｃ１～６アルキル、－（ＣＨ２）ｍＯＲａ、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、および－（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択され、ここでＲａおよびＲｂは、水素およびＣ１～４アルキルから各々独立して選択され、Ｒｃは、Ｃ１～４アルキルおよびＣ２～６ヘテロシクリルから選択され、かつｍは、０および１から選択される；または
    （Ｂ）水素、シアノ、Ｃ１～６アルキル、－（ＣＨ２）ｍＯＲａ、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、および－（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択され、ここでＲａおよびＲｂは、水素およびＣ１～４アルキルから各々独立して選択され、Ｒｃは、Ｃ１～４アルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから選択され、ｍは、０および１から選択され、ここでＣ３～５ヘテロシクリル部分は、単環であり、１個または２個の環員がヘテロ原子である５個または６個の環員を有し、かつ前記ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される；または
    （Ｃ）水素、シアノ、およびＣ１～４アルキルから選択される；または
    （Ｄ）水素である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  4. Ｒ２は、
    （Ａ）水素、ハロ、シアノ、１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＯＲｄ、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、および－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒｆから選択され、ここでＲｄおよびＲｅは、水素、Ｃ１～４アルキル、およびＣ２～６ヘテロシクリルから各々独立して選択され、Ｒｆは、Ｃ１～４アルキルであり、かつｎは、０および１から選択される；または
    （Ｂ）水素、ハロ、シアノ、１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＯＲｄ、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、および－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒｆから選択され、ここでＲｄおよびＲｅは、水素、Ｃ１～４アルキル、およびＣ３～５ヘテロシクリルから各々独立して選択され、Ｒｆは、Ｃ１～４アルキルであり、かつｎは、０および１から選択され、ここでＣ３～５ヘテロシクリル部分は、単環であり、１個または２個の環員がヘテロ原子である５個または６個の環員を有し、かつ前記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される；または
    （Ｃ）水素、シアノ、Ｃ１～４アルキル、－ＯＣＨ３、および－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から選択される、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  5. Ｒ３は、
    （Ａ）水素、シアノ、Ｃ１～６アルキル、－（ＣＨ２）ｍＯＲａ、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、および－（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択され、ここでＲａおよびＲｂは、水素およびＣ１～４アルキルから各々独立して選択され、Ｒｃは、Ｃ１～４アルキルおよびＣ２～６ヘテロシクリルから選択され、かつｍは、０および１から選択される；または
    （Ｂ）水素、シアノ、Ｃ１～６アルキル、－（ＣＨ２）ｍＯＲａ、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、および－（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択され、ここでＲａおよびＲｂは、水素およびＣ１～４アルキルから各々独立して選択され、Ｒｃは、Ｃ１～４アルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから選択され、かつｍは、０および１から選択され、ここでＣ３～５ヘテロシクリル部分は、単環であり、１個または２個の環員がヘテロ原子である５個または６個の環員を有し、かつ前記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される；または
    （Ｃ）水素、シアノ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、および－ＳＯ２ＣＨ３から選択される、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  6. Ｒ５は、
    （Ａ）以下の：
    （ａ）１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノ；
    （ｂ）ハロ、ヒドロキシ、Ｃ２～６ヘテロシクリル、およびフェニル；ならびに
    （ｃ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換された、Ｃ１～６アルキルおよびＣ１～６アルコキシ
    から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されたフェニルから選択される；または
    （Ｂ）以下の：
    （ａ）１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノ；
    （ｂ）ハロ、ヒドロキシ、Ｃ３～５ヘテロシクリル、およびフェニル；ならびに
    （ｃ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換された、Ｃ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシ；
    から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されたフェニルから選択され、
    ここで、Ｃ３～５ヘテロシクリル部分は、単環であり、１個または２個の環員がヘテロ原子である５個または６個の環員を有し、かつ前記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される；または
    （Ｃ）以下の：
    （ａ）１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノ；
    （ｂ）ハロおよびヒドロキシ；ならびに
    （ｃ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換された、Ｃ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシ
    から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されたフェニルから選択される；または
    （Ｄ）以下の：
    （ａ）１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノ；
    （ｂ）ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ３～６シクロアルキル、およびＣ２～６ヘテロシクリル；
    （ｃ）以下で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル：
    （ｉ）ハロ、オキソ、Ｃ１～４アルコキシ、および１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノから独立して選択される１～３個の置換基；または
    （ｉｉ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換された、フェニルおよびピリジニルから選択される置換基；
    （ｄ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルコキシ；および
    （ｅ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたフェニル
    から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されたＣ１～９ヘテロアリールである；または
    （Ｅ）以下の：
    （ａ）１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノ；
    （ｂ）ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ３～６シクロアルキル、およびＣ２～６ヘテロシクリル；
    （ｃ）以下で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル：
    （ｉ）ハロ、オキソ、Ｃ１～４アルコキシ、および１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノから独立して選択される１～３個の置換基；または
    （ｉｉ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換された、フェニルおよびピリジニルから選択される置換基；
    （ｄ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルコキシ；および
    （ｅ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたフェニル；
    から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されたＣ１～９ヘテロアリールであり、
    ここで、前記Ｃ１～９ヘテロアリール部分は、単環または二環であり、１～４個の環員がヘテロ原子である５～１０個の環員を有し、かつ前記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される；または
    （Ｆ）以下の：
    （ａ）１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノ；
    （ｂ）ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ３～６シクロアルキル、およびＣ２～６ヘテロシクリル；
    （ｃ）以下で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル：
    （ｉ）ハロ、オキソ、Ｃ１～４アルコキシ、および１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノから独立して選択される１～３個の置換基；または
    （ｉｉ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換された、フェニルおよびピリジニルから選択される置換基；
    （ｄ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルコキシ；および
    （ｅ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたフェニル；
    から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されたＣ２～５ヘテロアリールであり、
    ここで前記Ｃ２～５ヘテロアリール部分は、単環であり、１～３個の環員がヘテロ原子である５個または６個の環員を有し、かつ前記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される；または
    （Ｇ）以下の：
    （ａ）１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノ；
    （ｂ）ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ３～６シクロアルキル、およびＣ２～６ヘテロシクリル；
    （ｃ）以下で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル：
    （ｉ）ハロ、オキソ、Ｃ１～４アルコキシ、および１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノから独立して選択される１～３個の置換基；または
    （ｉｉ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換された、フェニルおよびピリジニルから選択される置換基；
    （ｄ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルコキシ；および
    （ｅ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたフェニル；
    から独立して選択される１～３個の置換基に任意選択的に置換されたＣ２～５ヘテロアリールであり、
    ここで前記Ｃ２～５ヘテロアリール部分は、単環であり、１～３個の環員がヘテロ原子である５または６環員を有し、かつ前記ヘテロ原子は、各々Ｎである；または
    （Ｈ）以下の：
    （ａ）１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノ；
    （ｂ）ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ３～６シクロアルキル、およびＣ２～６ヘテロシクリル；
    （ｃ）以下で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル：
    （ｉ）ハロ、オキソ、Ｃ１～４アルコキシ、および１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノから独立して選択される１～３個の置換基；または
    （ｉｉ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換された、フェニルおよびピリジニルから選択される置換基；
    （ｄ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルコキシ；および
    （ｅ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたフェニル
    から独立して選択される１～３個の置換基で各々が任意選択的に置換された、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択されるＣ１～９ヘテロアリールである；または
    （Ｉ）以下の：
    （ａ）１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノ；
    （ｂ）ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ３～６シクロアルキル、およびＣ２～６ヘテロシクリル；
    （ｃ）以下で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル：
    （ｉ）ハロ、オキソ、Ｃ１～４アルコキシ、および１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノから独立して選択される１～３個の置換基；または
    （ｉｉ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換された、フェニルおよびピリジニルから選択される置換基；
    （ｄ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルコキシ；および
    （ｅ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたフェニル
    から独立して選択される１～３個の置換基で各々が任意選択的に置換された、ピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択されるＣ１～９ヘテロアリールである；または
    （Ｊ）以下の：
    （ａ）１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノ；
    （ｂ）ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ３～６シクロアルキル、およびＣ２～６ヘテロシクリル；
    （ｃ）以下で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル：
    （ｉ）ハロ、オキソ、Ｃ１～４アルコキシ、および１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノから独立して選択される１～３個の置換基；または
    （ｉｉ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換された、フェニルおよびピリジニルから選択される置換基；
    （ｄ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルコキシ；および
    （ｅ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたフェニル
    から独立して選択される１～３個の置換基で各々が任意選択的に置換された、ピラゾリルおよびピリジニルから選択されるＣ１～９ヘテロアリールである；または
    （Ｋ）以下の：
    （ａ）１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノ；
    （ｂ）ハロ、ヒドロキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、およびＣ２～６ヘテロシクリル；
    （ｃ）以下で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル：
    （ｉ）ハロ、オキソ、Ｃ１～４アルコキシ、および１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノから独立して選択される１～３個の置換基；または
    （ｉｉ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換された、フェニルおよびピリジニルから選択される置換基；
    （ｄ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルコキシ；および
    （ｅ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたフェニル
    から独立して選択される１個または２個の置換基に各々が任意選択的に置換された、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、２－オキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロキノリニル、４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジニル、５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピニル、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾリル、５－オキソ－５Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジニル、およびピロロ［１，２－ｃ］ピリミジニルから選択されるＣ１～９ヘテロアリールである、
    請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  7. 前記Ｒ５ヘテロアリール部分上の任意選択的な置換基の各々は、以下の：
    （ａ）１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノ；
    （ｂ）ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ３～６シクロアルキル、およびＣ３～５ヘテロシクリル；
    （ｃ）以下で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル：
    （ｉ）ハロ、オキソ、Ｃ１～４アルコキシ、および１個または２個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換されたアミノから独立して選択される１～３個の置換基；または
    （ｉｉ）１～３個のハロで各々が任意選択的に置換された、フェニルおよびピリジニルから選択される置換基；
    （ｄ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルコキシ；および
    （ｅ）１～３個のハロで任意選択的に置換されたフェニル
    から独立して選択され、
    ここでＣ３～５ヘテロシクリル部分は、単環であり、１個または２個の環員がヘテロ原子である５個または６個の環員を有し、かつ前記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  8. （Ａ）Ｘ９は、ＣＲ９でありかつＸ１２は、ＣＲ１２である；または
    （Ｂ）Ｘ９は、ＣＲ９でありかつＸ１２は、Ｎである；または
    （Ｃ）Ｘ９は、ＮでありかつＸ１２は、ＣＲ１２である、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  9. Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、以下の：
    （Ａ）水素、ハロ、シアノ、１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～４アルキル、および１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～４アルコキシ；または
    （Ｂ）水素、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、および１～３個のフルオロで任意選択的に置換されたメトキシ
    から各々独立して選択される、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  10. Ｌは、
    （Ａ）Ｏ、Ｓ（Ｏ２）、およびＣ（Ｒ６）Ｒ７から選択される；または
    （Ｂ）ＯおよびＣ（Ｒ６）Ｒ７から選択される；または
    （Ｃ）Ｏである；または
    （Ｄ）Ｃ（Ｒ６）Ｒ７である；または
    （Ｅ）Ｃ（Ｒ６）Ｒ７であり、かつＲ６およびＲ７は、水素、ハロ、Ｃ１～３アルキル、およびＣ１～３アルコキシから各々独立して選択されるか、それらが付着される炭素原子と一緒にカルボニルを形成する；または
    （Ｆ）Ｃ（Ｒ６）Ｒ７であり、かつＲ６およびＲ７は、水素、ハロ、メチル、およびメトキシから各々独立して選択されるか、それらが付着される炭素原子と一緒にカルボニルを形成する、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  11. Ｚは、ＣＨである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  12. Ｒ４は、水素である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  13. 以下の化合物：
    Ｎ－（２－（４－（２－フルオロ－４－メトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（メチルスルホニル）フェニル）－１－（２－フルオロエチル）－３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－（４－（２－フルオロ－４－メトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（メチルスルホニル）フェニル）－１－（フルオロメチル）－３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（メチルスルホニル）フェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（４－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（メチルスルホニル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド；
    Ｎ－（２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（メチルスルホニル）フェニル）－２－メトキシベンズアミド；
    Ｎ－（２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（メチルスルホニル）フェニル）－４－メトキシニコチンアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（メチルスルホニル）フェニル）－３－フルオロ－２－メトキシベンズアミド；
    Ｎ－（２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（メチルスルホニル）フェニル）－２－フルオロ－６－メトキシベンズアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（３－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，６－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（３，５－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，５－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（３，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（６－クロロ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－２－メチルピリミジン－５－イル）－２－メトキシニコチンアミド；
    ４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（２－メトキシニコチンアミド）－Ｎ－メチルピコリンアミド；
    Ｎ－（４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－６－メトキシピリジン－３－イル）－２－メトキシニコチンアミド；
    Ｎ－（４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－６－メトキシピリジン－３－イル）－４－メトキシニコチンアミド；
    ４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（２－メトキシニコチンアミド）－Ｎ，Ｎ－ビス（メチル－ｄ３）ピコリンアミド；
    Ｎ－（４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシピリミジン－５－イル）－２－メトキシ－６－メチルニコチンアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１，６－ジメチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－３－メトキシイソニコチンアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－３－メトキシピコリンアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－エトキシニコチンアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２－フルオロ－４－メトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－４－（メチルスルホニル）フェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（２－メトキシニコチンアミド）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピコリンアミド；
    ４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（５－フルオロ－２－メトキシニコチンアミド）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピコリンアミド；
    Ｎ－（２－（４－（２，４－ジフルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－５－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－２－メトキシニコチンアミド；
    Ｎ－（２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）－２－メトキシニコチンアミド；
    Ｎ－（２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－メチルピリジン－３－イル）－４－メトキシニコチンアミド；
    Ｎ－（２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－メチルピリジン－３－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－４－メトキシピリミジン－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（メチルスルホニル）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－４－フルオロフェニル）－２－メトキシ－６－メチルニコチンアミド；
    Ｎ－（４－（４－（４－シアノ－２－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２－メトキシニコチンアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－５－メチルイソキサゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メチルオキサゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－３－メトキシチオフェン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－４－メトキシチオフェン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピロロ［１，２－ｃ］ピリミジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－３，５－ジフルオロピコリンアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－４－メチルチアゾール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－６－ヒドロキシピリダジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチルピコリンアミド；
    ４－クロロ－Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピコリンアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２－メトキシベンズアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－フルオロ－６－メチルピコリンアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メチルピコリンアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－４－ヒドロキシニコチンアミド；
    Ｎ－（２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－３－イル）－４－メトキシニコチンアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２－メトキシニコチンアミド；
    Ｎ－（５－（アセトアミドメチル）－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２－メトキシニコチンアミド；
    Ｎ－（２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－２－メトキシニコチンアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピコリンアミド；
    Ｎ－（２－（４－ベンジルピペリジン－１－イル）－５－シアノピリジン－３－イル）ピコリンアミド；
    Ｎ－（２－（４－（２－クロロ－５－メチルフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－シアノピリジン－３－イル）ピコリンアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（ｐ－トリルチオ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピコリンアミド；
    Ｎ－（２－（４－ベンゾイルピペリジン－１－イル）－５－シアノフェニル）－２－メトキシニコチンアミド；
    Ｎ－（２－（４－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－５－シアノフェニル）－２－メトキシニコチンアミド；
    Ｎ－（４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－２－メチルピリミジン－５－イル）－２－メトキシ－６－メチルニコチンアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２－メトキシニコチンアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２，６－ジメトキシニコチンアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシ－４，６－ジメチルニコチンアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２－フルオロ－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，５－ジフルオロベンゾイル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－（４－（５－クロロ－２－フルオロベンゾイル）ピペリジン－１－イル）－５－シアノフェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（（２，４－ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（（２，４－ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（（２，４－ジフルオロフェニル）ジフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（（２，５－ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（（２，５－ジフルオロフェニル）ジフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－（４－（（５－クロロ－２－フルオロフェニル）ジフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）－５－シアノフェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２－フルオロ－４－メトキシベンジル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド；
    Ｎ－（４－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－４－メトキシニコチンアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロベンゾイル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－３－メトキシピラジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－（４－（４－フルオロ－２－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－イル）－５－（メチルスルホニル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（（４－フルオロフェニル）（メトキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（（３－フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（（３－メトキシフェニル）スルホニル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（４－（４－（（２，４－ジフルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－３－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    ５－フルオロ－Ｎ－（２－（４－（４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２－メトキシニコチンアミド；
    ５－フルオロ－Ｎ－（２－（４－（４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－６－メチルピリジン－３－イル）－２－ヒドロキシニコチンアミド；
    Ｎ－（２－（４－（４－シアノ－３－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－５－メチルピリジン－３－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－（４－（４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－６－メチルピリジン－３－イル）－５－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－（４－（４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－６－メチルピリジン－３－イル）－５－ヒドロキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メチルチアゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピコリンアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－３－フルオロピコリンアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－４－メトキシピコリンアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２，５－ジメチルオキサゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－５－シクロプロピルオキサゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）チアゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－３，５－ジメチルピラジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－３－メチルピラジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１，２，３－チアジアゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）イソキサゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－５－エチルイソキサゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－５－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５－エトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）オキサゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－５－メチルピコリンアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピリダジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－５－メチルオキサゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）イソチアゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－６－メトキシピラジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－６－メチルピラジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－４，５－ジメチルイソキサゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－５－メトキシピコリンアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１，２，５－チアジアゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２，６－ジメチルピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－６－メトキシピリダジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロ－６－メチルピコリンアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－４－メトキシピリミジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メチルピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－３－イル）－５－メトキシピラジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－エチル－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－６－メチルピリダジン－３－カルボキサミド；
    ６－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（２－メトキシ－５－メチルニコチンアミド）－Ｎ，Ｎ－ジメチルニコチンアミド；
    ６－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（２－メトキシニコチンアミド）－Ｎ，Ｎ－ジメチルニコチンアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（５－シアノ－２－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２－フルオロ－４－メトキシベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（４－シアノベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（３－シアノ－４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（４－フルオロ－２－メトキシベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（３－メトキシベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（４－メトキシベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（４－フルオロ－３－メトキシベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（３－フルオロ－５－メトキシベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（３－フルオロ－２－メトキシベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（５－フルオロ－２－メトキシベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（４－（ジフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２－（ジフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（３－（ジフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（３－フルオロ－４－メトキシベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（３，５－ジフルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（４，５－ジフルオロ－２－メトキシベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４，６－トリフルオロ－３－メトキシベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－（４－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－５－シアノピリジン－３－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４，６－トリフルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－（４－（４－クロロ－２，６－ジフルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－５－シアノピリジン－３－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－６－メトキシピコリンアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１，４，６－トリメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    １－ベンジル－Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド；
    １－ブチル－Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－シクロヘキシル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    ５－ブロモ－Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－６－オキソ－２－フェニル－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１，５，６－トリメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロキノリン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－６－イソプロピル－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－６－メチル－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－４－（ジメチルアミノ）－２－メトキシベンズアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－３，６－ジフルオロ－２－メトキシベンズアミド；
    ４，５－ジクロロ－Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシベンズアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンズアミド；
    ５－クロロ－Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ５－クロロ－Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシ－３－メチルベンズアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－９－メチル－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２，３－ジメチル－５－オキソ－５Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－（３－メトキシプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－５－オキソ－５Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－７－メチル－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－エチル－４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イルメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２，５－ジメトキシベンズアミド；
    ３，６－ジクロロ－Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシベンズアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－３，５－ジフルオロ－２－メトキシベンズアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシベンズアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド；
    ５－クロロ－Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシベンズアミド；
    ３－クロロ－Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２，６－ジメトキシベンズアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシ－３，６－ジメチルベンズアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシ－５－モルホリノベンズアミド；
    ４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシベンズアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メチル－５－オキソ－５Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－３－メチル－５－オキソ－５Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－４－メトキシ－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    １－ベンジル－Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－５－メトキシ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド；
    １－（２－クロロベンジル）－Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－５－メトキシ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド；
    ３－クロロ－Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシベンズアミド；
    ４－クロロ－Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロ－２－メトキシニコチンアミド；
    ５－ブロモ－Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシベンズアミド；
    ４－ブロモ－Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシベンズアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシ－６－メチルベンズアミド；
    ４－クロロ－Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシベンズアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－４，５－ジフルオロ－２－メトキシベンズアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２，３－ジメトキシベンズアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシ－３－メチルベンズアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－３，４－ジフルオロ－２－メトキシベンズアミド；
    ３，５－ジクロロ－Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシベンズアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２，４－ジメトキシベンズアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシ－４－メチルベンズアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシ－５－メチルベンズアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２，６－ジメトキシベンズアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（３－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２－フルオロ－５－メトキシベンジル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，３－ジフルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（（５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２－シアノベンジル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（３，４－ジフルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２－メトキシベンジル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（３－シアノベンジル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，６－ジフルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド；
    （Ｒ）－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（２－メトキシニコチンアミド）－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピコリンアミド；
    ４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－エチル－５－（２－メトキシニコチンアミド）ピコリンアミド；
    ４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－イソプロピル－５－（２－メトキシニコチンアミド）ピコリンアミド；
    ４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（２－メトキシニコチンアミド）－Ｎ－プロピルピコリンアミド；
    Ｎ－（６－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－２－メトキシニコチンアミド；
    Ｎ－（６－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－シアノ－５－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－４－イル）－２－メトキシニコチンアミド；
    ５－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－４－（４－メトキシニコチンアミド）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピコリンアミド；
    Ｎ－（４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－３－イル）－４－メトキシニコチンアミド；
    Ｎ－（４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２－メトキシニコチンアミド；
    Ｎ－（２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド；
    Ｎ－（２－シアノ－５－（４－（２，３，４－トリフルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－シアノ－５－（４－（３，４，５－トリフルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル）－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－６－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－２－メトキシニコチンアミド；
    ４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（２－メトキシニコチンアミド）ピコリンアミド；
    Ｎ－（６－シアノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２－メトキシニコチンアミド；
    Ｎ－（４，５－ジシアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド；
    Ｎ－（４－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－４－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－ヒドロキシベンズアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－（ジフルオロメトキシ）ニコチンアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－４－メトキシ－２－メチルピリミジン－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（モルホリノスルホニル）ピリジン－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－シアノ－４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－２－メトキシ－６－メチルニコチンアミド；
    ４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（２－メトキシニコチンアミド）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリミジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（６－シアノ－３－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－４－イル）－２－メトキシニコチンアミド；
    ４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－５－（２－メトキシ－６－メチルニコチンアミド）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピコリンアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２－フルオロ－４－メトキシベンゾイル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド；
    Ｎ－（２－（４－（４－クロロベンゾイル）ピペラジン－１－イル）－５－シアノフェニル）－２－メトキシニコチンアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（４－フルオロベンゾイル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（（４－フルオロフェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド；
    Ｎ－（４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－メトキシニコチンアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（２－シアノ－４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－シアノ－２－（４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；および
    前記化合物のいずれか１つの薬学的に許容され得る塩
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  14. Ｎ－（４－（４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－２－メチルピリミジン－５－イル）－２－メトキシニコチンアミドまたはその薬学的に許容され得る塩である、請求項１に記載の化合物。
  15. 請求項１～１４のいずれか１項に定義の化合物またはその薬学的に許容され得る塩；および
    薬学的に許容され得る賦形剤
    を含む医薬組成物。
  16. ＧＰＲ６に関連する疾患、障害、または容態の処置のための、請求項１５に記載の医薬組成物。
  17. パーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネジア、ハンチントン病、薬物嗜癖、摂食障害、認知障害、統合失調症、双極性障害、癲癇、および鬱病から選択される疾患、障害、または容態の処置のための、請求項１５に記載の医薬組成物。
  18. パーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネジア、ハンチントン病、薬物嗜癖、摂食障害、認知障害、統合失調症、双極性障害、癲癇、および鬱病から選択される疾患、障害、または容態を処置するための薬剤の製造における、請求項１～１４のいずれか１項に定義の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
  19. 請求項１～１４のいずれか１項に定義の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および少なくとも１つのさらなる薬理学的に活性な薬剤を含む組み合わせ製品。
  20. 前記少なくとも１つのさらなる薬理学的に活性な薬剤は、
    （Ａ）レボドパ、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤、ドーパミンアゴニスト、抗コリン薬、Ｂ選択的モノアミンオキシダーゼ阻害剤、およびカテコールＯ－メチルトランスフェラーゼ阻害剤から選択される；または
    （Ｂ）レボドパおよびＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤である、請求項１９に記載の組み合わせ製品。
  21. 請求項１～１４のいずれか１項に定義の化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つのさらなる薬理学的に活性な薬剤は、単一剤形で組み合わされるか、またはキットの形態で提供される、請求項１９または２０に記載の組み合わせ製品。
  22. 被験体におけるＧＰＲ６活性を調整するための薬剤の製造における、請求項１～１４のいずれか１項に定義の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
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