JP7202898B2 - フィルムコーティングされた口腔内崩壊錠 - Google Patents

Description

本発明は、フィルムコーティングされた口腔内崩壊錠に関する。本発明は、特に、溶解時間が短く、展延性に優れ、かつ汎用性に優れたフィルムをコーティングされた口腔内崩壊錠に関する。

口腔内崩壊錠は、口腔内において口腔内の唾液のみ又は少量の水で約３０秒前後、もしくはそれ以下の時間で速やかに崩壊する経口固形製剤である。口腔内で速やかに崩壊することから、口腔内崩壊錠は患者にとって服用しやすい製剤であり、特に嚥下力の弱い高齢者や小児にそのニーズが高まっている。

一般に、錠剤や顆粒剤等の経口固形製剤において、硬度の維持や吸湿性の抑制を目的として、フィルムコーティングを施すことが広く行われている。また、フィルムコーティングは、例えば湿度や光といった環境因子から有効成分を保護ないし安定化する目的で適用される。

さらに、有効成分が抗がん剤やホルモン作用剤などの高活性成分である場合は、流通過程はもちろんのこと、医療現場における医療従事者への高活性成分の曝露は避けられるべきであり、患者本人についても不必要な曝露は望ましくない。このような曝露に対する安全対策面でもフィルムコーティングは有用と考えられている。

一方、口腔内崩壊錠にコーティングするフィルムは、患者の口腔内で素早く溶解することが必要である。また、口腔内崩壊錠は、錠剤の硬度が低く、吸湿性を有するものが多いため、錠剤の膨潤に耐えられる展延性を備えたフィルムであることが必要である。

さらに、一般に、フィルム部の処方はフィルム基剤と可塑剤とからなるところ、可塑剤はフィルムの展延性、均一性に寄与し、フィルム処方ではよく用いられる。

例えば、特許文献１には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）等のフィルム基剤とプロピレングリコール（ＰＧ）とを含む被膜層のコーティング、特許文献２には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のフィルムコーティング基剤と可塑剤とを含むフィルムコーティング用組成物、特許文献３には、セルロース系樹脂とポリエチレングリコール（ＰＥＧ）とを含むフィルム処方、特許文献４には、水溶性高分子とＰＥＧとを含むフィルム処方が、それぞれ開示されている。

ＰＥＧ等の可塑剤を含むことでフィルムは展延性、可塑性を有するが、一方で、可塑剤を含むフィルム処方は、可塑剤と接触することによって安定性が損なわれる有効成分を含む錠剤には使用できない。そのため、展延性に優れ、かつ汎用性に優れたフィルム処方の開発が望まれていた。

特許第４９７２５６３号公報 国際公開２０１５／１２２４７７号公報 国際公開２０１４／１５７２６４号公報 特開２０１０－２４８１０６号公報

本発明は、フィルムコーティングされた口腔内崩壊錠を提供することを目的の一つとする。本発明は、特に、溶解時間が短く、展延性に優れ、かつ汎用性に優れたフィルムコーティングされた口腔内崩壊錠を提供することを目的の一つとする。

また、可塑剤と接触することによって保存安定性が損なわれる有効成分を含む錠剤にも用いることができるフィルムコーティングされた口腔内崩壊錠を提供することを目的の一つとする。

本発明の一実施形態によると、ヒプロメロースとヒドロキシプロピルセルロースとを含み、可塑剤を含まないフィルムコーティング用組成物でコーティングされたことを特徴とするフィルムコーティングされた口腔内崩壊錠が提供される。

ヒドロキシプロピルセルロースは、ヒプロメロースを１とした重量比で１：２０未満の割合で含まれてもよい。

ヒドロキシプロピルセルロースは、ヒプロメロースを１とした重量比で１：４以下の割合で含まれてもよい。

フィルムコーティング用組成物における、ヒプロメロースとヒドロキシプロピルセルロースとの配合割合が重量比で４：１から１：４でもよい。

ヒプロメロースとヒドロキシプロピルセルロースとの合計重量に対して、酸化チタンを２３．４重量％以下の割合で含んでもよい。

本発明によると、フィルムコーティングされた口腔内崩壊錠が提供される。本発明によると、特に、溶解時間が短く、展延性に優れ、かつ汎用性に優れたフィルムコーティングされた口腔内崩壊錠が提供される。

また、本発明で提供されるフィルムコーティングには可塑剤が入っていないので、可塑剤と接触することによって保存安定性が損なわれる有効成分を含む錠剤にも用いることができる。

フィルムコーティング用組成物の処方と比較例に係るフィルムコーティングされた口腔内崩壊錠の製剤物性等とを示す図である。 フィルムコーティング用組成物の処方と本発明の実施例に係るフィルムコーティングされた口腔内崩壊錠の製剤物性等とを示す図である。 本発明の実施例に係るフィルムコーティングされた口腔内崩壊錠の製剤物性等を示す図である。

以下、本発明に係るフィルムコーティングされた口腔内崩壊錠について説明する。但し、本発明のフィルムコーティングされた口腔内崩壊錠は、以下に示す実施の形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。

本発明者らは、ヒプロメロースとヒドロキシプロピルセルロースとを混合することによって、可塑剤を添加せずとも、速溶性、均一性、展延性に優れた口腔内崩壊錠用のフィルムとなることを見出した。

また、本発明者らは、ヒプロメロースとヒドロキシプロピルセルロースとを混合したフィルムは、可塑剤を添加したフィルムより優れた展延性を有することを見出した。

本発明に係るフィルムコーティングされた口腔内崩壊錠は、ヒプロメロースとヒドロキシプロピルセルロースとを含み、可塑剤を含まないフィルムコーティング用組成物でコーティングされた口腔内崩壊錠を含む。

本実施形態において、フィルムコーティング用組成物は可塑剤を含まない。一般的な可塑剤としては、例えば、クエン酸トリエチル、グリセリン脂肪酸エステル、トリアセチン、プロピレングリコール、マクロゴール（ポリエチレングリコール）、モノステアリン酸グリセリン等を例示することができ、これらを含まない。

本実施形態において、フィルムコーティング用組成物は、ヒプロメロースとヒドロキシプロピルセルロースとのいずれも含む。後述する比較例においても示すように、ヒプロメロースとヒドロキシプロピルセルロースとのどちらか一方のみを含むフィルムコーティング用組成物には問題がある。

例えば、ヒプロメロースのみを含むフィルムコーティング用組成物でコーティングされた口腔内崩壊錠は、フィルムに割れが生じる。一方、ヒドロキシプロピルセルロースのみを含むフィルムコーティング用組成物でコーティングされた口腔内崩壊錠は、フィルムコーティング後の錠剤同士の貼り付きが生じてしまう。又、加湿保存後の錠剤は、フィルムが吸湿し、べたつくため、好ましくない。

本実施形態に係るフィルムコーティング用組成物において、ヒドロキシプロピルセルロースは、ヒプロメロースを１とした重量比で１：２０未満での範囲で含まれることが好ましい。また、ヒドロキシプロピルセルロースは、ヒプロメロースを１とした重量比で１：４以下での範囲で含まれることがより好ましい。また、ヒプロメロースは、ヒドロキシプロピルセルロースを１とした重量比で２０：１未満の範囲で含まれることが好ましい。さらに、もっとも好ましくは、フィルムコーティング用組成物に含まれるヒプロメロースとヒドロキシプロピルセルロースとの配合割合は、重量比で４：１から１：４の範囲であることが好ましい。

本発明に係るフィルムコーティングされた口腔内崩壊錠は、フィルムコーティング用組成物に酸化チタンを含んでもよい。

本実施形態において、フィルムコーティング用組成物に酸化チタンを含む場合の配合割合は、ヒプロメロースとヒドロキシプロピルセルロースとの合計重量に対して、２３．４重量％以下であることが好ましい。酸化チタンを４６．９重量％以上の割合で含むと、フィルムが割れやすくなるため、好ましくない。

本発明に係るフィルムコーティング用組成物においては、一般に用いられる賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、甘味剤及び着色剤の少なくとも１種の薬学的に許容可能な添加剤をさらに含有することができる。

賦形剤としては水溶性の糖類が好ましく、例えば、エリスリトール、Ｄ－マンニトール、乳糖水和物、キシリトール、イソマルト及びマルトース等を用いることができるが、賦形剤はこれらに限定されるものではない。また、本発明に係るフィルムコーティング用組成物には、２種以上の賦形剤を組合せて添加してもよい。

本発明に係るフィルムコーティング用組成物に添加する崩壊剤は、薬学的に許容可能なものであればよい。本発明に係るフィルムコーティング用組成物に添加する崩壊剤として
、例えば、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナ
トリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPCとも称す）等を用いることが
できるが、これらに限定されるものではない。

本発明に係るフィルムコーティング用組成物に添加する滑沢剤は、薬学的に許容可能なものであればよい。本発明に係るフィルムコーティング用組成物に添加する滑沢剤として、例えば、タルク、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル等を用いることができるが、これらに限定されるものではない。

本発明に係るフィルムコーティング用組成物に添加する矯味剤は、薬学的に許容可能なものであればよい。本発明に係るフィルムコーティング用組成物に添加する矯味剤として、エリスリトール、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、ステビア、タウマチン、クエン酸等を用いることができるが、これらに限定されるものではない。

本発明に係るフィルムコーティング用組成物に添加する甘味剤は、薬学的に許容可能なものであればよい。本発明に係るフィルムコーティング用組成物に添加する甘味剤として、例えば、ショ糖、乳糖、ブドウ糖などの糖、マンニトール、キシリトール、ソルビトールなどの糖アルコール、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、タウマチン等を用いることができるが、これらに限定されるものではない。

本発明に係るフィルムコーティング用組成物に添加する着色剤は、薬学的に許容可能なものであればよい。本発明に係るフィルムコーティング用組成物に添加する着色剤として、例えば、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、酸化アルミニウム、アナターゼ型又はルチル型の酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄等の金属酸化物、食用黄色５号、食用青色２号等の水溶性食用タール色素等を用いることができるが、これらに限定されるものではない。

フィルムコーティング用組成物に用いる溶媒には、一般的に錠剤のフィルムコーティング用として用いられる溶媒が使用できる。例えば、精製水、エタノールといった通常フィルムコーティング用組成物に用いる溶媒を使用することができ、適宜、溶媒同士を混合し使用することができる。

フィルムコーティング用組成物は、口腔内崩壊錠に用いる一般的な量で、未被覆の口腔内崩壊錠のまわりにコーティングする。好ましくは、錠剤の口腔内崩壊性を妨げない量である、錠剤全体に対して５重量％以下でコーティングすることが好ましい。より好ましくは、錠剤全体に対して３重量％以下でコーティングすることが好ましい。さらに、より好ましくは、錠剤全体に対して２．５重量％以下でコーティングすることが好ましい。

本実施形態のフィルムがコーティングされる口腔内崩壊錠とは、口腔内において口腔内の唾液のみ又は少量の水で約３０秒前後、もしくはそれ以下の時間で速やかに崩壊する経口固形製剤である。

本実施形態のフィルムをコーティングされる口腔内崩壊錠は、特に限定されるものではなく、一般的な口腔内崩壊錠である。また、その製造方法も公知の技術を用いることができ、特に限定されない。

本実施形態のフィルムをコーティングされる口腔内崩壊錠の素錠には、必要に応じて薬学的に許容される添加剤を加えることが可能である。当該添加剤としては、例えば、抗酸化剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味矯臭剤、滑沢剤等の添加剤を添加することができる。

抗酸化剤は、例えば、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウム、トコフェロール、没食子酸プロピル、グアヤク脂、ノルジヒドログアヤレチック酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ロンガリット等が挙げられる。これらの抗酸化剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。

賦形剤は、例えば、糖誘導体、澱粉誘導体、セルロース誘導体、アラビアゴム、デキストラン、プルラン、ケイ酸塩誘導体、燐酸塩、炭酸塩及び硫酸塩等から選択することができる。糖誘導体としては、例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、エリスリトール、トレハロース、マルトース、キシリトール及びソルビトール等を例示することができる。また、澱粉誘導体としては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α－澱粉、デキストリン等を例示することができる。セルロース誘導体としては、結晶セルロース等を例示することができる。ケイ酸塩誘導体としては、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を例示することができる。燐酸塩としては、燐酸水素カルシウム等を例示することができる。炭酸塩としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム等を例示することができる。硫酸塩としては、硫酸カルシウム等を例示することができる。これらの賦形剤は、単独又は二種以上組み合わせて使用することができる。

結合剤は、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール及び上記に賦形剤として示した化合物等から選択することができる。これらの結合剤は、単独又は二種以上組み合わせて使用することができる。

崩壊剤は、例えば、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、架橋化ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、各種デンプン類等から選択することができる。これらの崩壊剤は、単独又は二種以上組み合わせて使用することができる。

矯味矯臭剤は、例えば、甘味料、酸味料及び香料等から選択することができる。甘味料としては、サッカリンナトリウム、スクラロース、タウマチン、アセスルファムカリウム、ステビア抽出物、白糖、アスパルテーム等を例示することができる。酸味料としては、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸等を例示することができる。香料としては、メントール、レモンエキス、オレンジエキス等を例示することができる。これらの矯味矯臭剤は、単独又は二種以上組み合わせて使用することができる。

滑沢剤は、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩（ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等）、タルク、コロイドシリカ、ワックス類（ビーズワックス、ゲイ蝋等）、硼酸、アジピン酸、硫酸塩（硫酸ナトリウム等）、グリコール、フマル酸、フマル酸ステアリルナトリウム、安息香酸ナトリウム、Ｄ、Ｌ－ロイシン、ラウリル硫酸塩（ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム等）、酸類（無水ケイ酸、ケイ酸水和物等）及び上記に賦形剤として示した化合物等から選択することができる。これらの滑沢剤は、単独又は二種以上組み合わせて使用することができる。

本発明は、以上のように、可塑剤を添加せずとも、ヒプロメロースとヒドロキシプロピルセルロースとを含有することにより、速溶性、均一性、展延性に優れたフィルムによりコーティングされた口腔内崩壊錠を提供することができる。

また、本発明は、フィルムコーティング用組成物におけるヒプロメロースとヒドロキシプロピルセルロースの合計重量に対して、酸化チタンを２３．４重量％以下の割合で配合することにより、展延性に優れたフィルムによりコーティングされた口腔内崩壊錠を提供することができる。

（製造方法）
フィルムコーティング基剤を、特に限定されないが、水、エタノール混合溶媒に溶解してフィルムコーティング用組成物を調製する。この時、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤又は着色剤の少なくとも１種の薬学的に許容可能な添加剤をさらに添加してもよい。

未被覆の口腔内崩壊錠（素錠）に、フィルムコーティングを施す方法は、特に限定されず、汎用されるコーティング機や糖衣パンに未被覆の口腔内崩壊錠を投入し、本発明に係るフィルムコーティング用組成物を添加して行うことができる。

（高湿度下における口腔内崩壊錠の厚みの増加率）
高湿度下における口腔内崩壊錠の厚みの増加率は、フィルムコーティングした口腔内崩壊錠を高湿度下で保存し、保存前と保存後との錠剤の厚さを測定し算出する。２５℃、７５％ＲＨでの保存には、環境試験器（ＴＨＧ０６２ＦＡ、ＡＤＶＡＮＴＥＣ社）を用いることができる。２５℃、９０％ＲＨでの保存には、環境試験器（卓上型恒温恒湿槽ＬＨ２１－１１Ｍ、ナガノサイエンス社）を用いることができる。保存前と保存後との錠剤の厚さの測定には、厚さ測定器（シックネスゲージ、ミツトヨ社）を用いることができる。

（フィルムの割れ）
フィルムコーティングした口腔内崩壊錠のフィルムの割れを目視で確認する。

（フィルムの口腔内溶解時間）
フィルムの口腔内溶解時間は、健常成人が、水を服用せずに錠剤を口に含んだ時、噛まずに唾液によりフィルム層が溶解し、素錠が露出したことを感じるまでの時間（秒）を測定する。

上述した本発明に係るフィルムコーティングした口腔内崩壊錠の具体的な実施例及び試験結果を示して、より詳細に説明する。

（未被覆の口腔内崩壊錠の製造例）
Ｄ－マンニトール・カルメロース・結晶セルロース・クロスポビドン混合物（グランフィラーＤ（登録商標） ＧＮＦ－Ｄ２１１、ニチリン化学工業／五徳薬品）９９０．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（植物性、太平化学産業）１０．０ｇを混合し、打錠用混合品とした。打錠機（ＶＥＬＡ５、菊水製作所）を用い、重量１５８ｍｇ及び硬度３．５ｋｇとなるよう打錠用混合品を打錠し未被覆の口腔内崩壊錠を得た。

（実施例１）
水：エタノール＝３：７の割合で混合された溶媒に、図２の配合比率で８．０重量％の濃度となるよう、ヒプロメロース（ＴＣ－５Ｍ、信越化学工業）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ、日本曹達）、タルク（富士タルク）、酸化チタン（ＫＡ－１０Ｍ、チタン工業）、エリスリトール（日研化成）、スクラロース（Ｐ、三栄原エフエフアイ）を溶解・分散し、フィルムコーティング用組成物を得た。未被覆の口腔内崩壊錠を製造例に従って準備し、コーティング機（ＨＣ－ＬＡＢＯ２０、フロイント産業）を用いて、所定の重量になるよう未被覆の口腔内崩壊錠にフィルムコーティング用組成物をコーティングして実施例１のフィルムコーティングされた口腔内崩壊錠１６１．４ｍｇを得た。

（実施例２）
実施例１においては、フィルムコーティング用組成物に、ヒプロメロースとヒドロキシプロピルセルロースとの配合割合を重量比で４：１として混合したが、実施例２においては、フィルムコーティング用組成物に、ヒプロメロースとヒドロキシプロピルセルロースとの配合割合が重量比で１：１になるように、ヒプロメロースとヒドロキシプロピルセルロースとを混合した。水：エタノール＝３：７の割合で混合された溶媒に、図２の配合比率で８．０重量％の濃度となるよう各添加剤を混合し、実施例１と同様に製造して実施例２のフィルムコーティングされた口腔内崩壊錠１６１．４ｍｇを得た。

（実施例３）
実施例１においては、フィルムコーティング用組成物に、ヒプロメロースとヒドロキシプロピルセルロースとの配合割合を重量比で４：１として混合したが、実施例３においては、フィルムコーティング用組成物に、ヒプロメロースとヒドロキシプロピルセルロースとの配合割合が重量比で１：４になるように、ヒプロメロースとヒドロキシプロピルセルロースとを混合した。水：エタノール＝３：７の割合で混合された溶媒に、図２の配合比率で８．０重量％の濃度となるよう各添加剤を混合し、実施例１と同様に製造して実施例３のフィルムコーティングされた口腔内崩壊錠１６１．４ｍｇを得た。

（実施例４）
実施例１においては、フィルムコーティング用組成物に、ヒプロメロースとヒドロキシプロピルセルロースとの配合割合を重量比で４：１として混合したが、実施例４においては、フィルムコーティング用組成物に、ヒプロメロースとヒドロキシプロピルセルロースとの配合割合が重量比で２０：１になるように、ヒプロメロースとヒドロキシプロピルセルロースとを混合した。水：エタノール＝３：７の割合で混合された溶媒に、図２の配合比率で８．０重量％の濃度となるよう各添加剤を混合し、実施例１と同様に製造して実施例４のフィルムコーティングされた口腔内崩壊錠１６１．４ｍｇを得た。

（実施例５）
実施例１においては、フィルムコーティング用組成物に、ヒプロメロースとヒドロキシプロピルセルロースとの配合割合を重量比で４：１として混合したが、実施例５においては、フィルムコーティング用組成物に、ヒプロメロースとヒドロキシプロピルセルロースとの配合割合が重量比で１：２０になるように、ヒプロメロースとヒドロキシプロピルセルロースとを混合した。水：エタノール＝３：７の割合で混合された溶媒に、図２の配合比率で８．０重量％の濃度となるよう各添加剤を混合し、実施例１と同様に製造して実施例５のフィルムコーティングされた口腔内崩壊錠１６１．４ｍｇを得た。

（実施例６）
実施例１においては、フィルムコーティング用組成物に、ヒプロメロースとヒドロキシプロピルセルロースとの合計重量に対して、酸化チタンを１．３重量％の割合で配合したが、実施例６においては、フィルムコーティング用組成物に、ヒプロメロースとヒドロキシプロピルセルロースとの合計重量に対して、酸化チタンを５．９重量％の割合になるように配合した。水：エタノール＝３：７の割合で混合された溶媒に、図２の配合比率で８．３重量％の濃度となるよう各添加剤を混合し、実施例１と同様に製造して実施例６のフィルムコーティングされた口腔内崩壊錠１６１．５３ｍｇを得た。

（実施例７）
実施例１においては、フィルムコーティング用組成物に、ヒプロメロースとヒドロキシプロピルセルロースとの合計重量に対して、酸化チタンを１．３重量％の割合で配合したが、実施例７においては、フィルムコーティング用組成物に、ヒプロメロースとヒドロキシプロピルセルロースとの合計重量に対して、酸化チタンを１１．７重量％の割合になるように配合した。水：エタノール＝３：７の割合で混合された溶媒に、図２の配合比率で８．７重量％の濃度となるよう各添加剤を混合し、実施例１と同様に製造して実施例７のフィルムコーティングされた口腔内崩壊錠１６１．７ｍｇを得た。

（実施例８）
実施例１においては、フィルムコーティング用組成物に、ヒプロメロースとヒドロキシプロピルセルロースとの合計重量に対して、酸化チタンを１．３重量％の割合で配合したが、実施例８においては、フィルムコーティング用組成物に、ヒプロメロースとヒドロキシプロピルセルロースとの合計重量に対して、酸化チタンを２３．４重量％の割合になるように配合した。水：エタノール＝３：７の割合で混合された溶媒に、図２の配合比率で９．５重量％の濃度となるよう各添加剤を混合し、実施例１と同様に製造して実施例８のフィルムコーティングされた口腔内崩壊錠１６２．０４ｍｇを得た。

（比較例１）
実施例１においては、フィルムコーティング用組成物に、ヒプロメロースとヒドロキシプロピルセルロースとの配合割合を重量比で４：１として混合したが、比較例１においては、フィルムコーティング用組成物にヒドロキシプロピルセルロースを添加せず、プロピレングリコールを添加し、ヒプロメロースとプロピレングリコールとの配合割合が重量比で１０：３になるように、ヒプロメロースとプロピレングリコールとを混合した。水：エタノール＝３：７の割合で混合された溶媒に、図１の配合比率で８．０重量％の濃度となるよう各添加剤を混合し、実施例１と同様に製造して比較例１のフィルムコーティングされた口腔内崩壊錠１６１．４ｍｇを得た。

（比較例２）
実施例１においては、フィルムコーティング用組成物に、ヒプロメロースとヒドロキシプロピルセルロースとの配合割合を重量比で４：１として混合したが、比較例２においては、フィルムコーティング用組成物に、さらにプロピレングリコールを添加し、ヒプロメロースとヒドロキシプロピルセルロースとプロピレングリコールとの配合割合が重量比で１０：３：２になるようにヒプロメロースとヒドロキシプロピルセルロースとプロピレングリコールとを混合した。水：エタノール＝３：７の割合で混合された溶媒に、図１の配合比率で８．０重量％の濃度となるよう各添加剤を混合し、実施例１と同様に製造して比較例２のフィルムコーティングされた口腔内崩壊錠１６１．４ｍｇを得た。

（比較例３）
実施例１においては、フィルムコーティング用組成物に、ヒプロメロースとヒドロキシプロピルセルロースとの配合割合を重量比で４：１として混合したが、比較例３においては、フィルムコーティング用組成物にヒドロキシプロピルセルロースを添加せず、ヒプロメロースのみ混合した。水：エタノール＝３：７の割合で混合された溶媒に、図１の配合比率で８．０重量％の濃度となるよう各添加剤を混合し、実施例１と同様に製造して比較例３のフィルムコーティングされた口腔内崩壊錠１６１．４ｍｇを得た。

（比較例４）
実施例１においては、フィルムコーティング用組成物に、ヒプロメロースとヒドロキシプロピルセルロースとの配合割合を重量比で４：１として混合したが、比較例４においては、フィルムコーティング用組成物にヒプロメロースを添加せず、ヒドロキシプロピルセルロースのみ混合した。水：エタノール＝３：７の割合で混合された溶媒に、図１の配合比率で８．０重量％の濃度となるよう各添加剤を混合し、実施例１と同様に製造して比較例４のフィルムコーティングされた口腔内崩壊錠１６１．４ｍｇを得た。

（比較例５）
実施例１においては、フィルムコーティング用組成物に、ヒプロメロースとヒドロキシプロピルセルロースとの合計重量に対して、酸化チタンを１．３重量％の割合で配合したが、比較例５においては、フィルムコーティング用組成物に、ヒプロメロースとヒドロキシプロピルセルロースとの合計重量に対して、酸化チタンを４６．９重量％の割合になるように配合した。水：エタノール＝３：７の割合で混合された溶媒に、図２の配合比率で１１．１重量％となるよう各添加剤を混合し、実施例１と同様に製造して比較例５のフィルムコーティングされた口腔内崩壊錠１６２．７２ｍｇを得た。

（比較例６）
実施例１においては、フィルムコーティング用組成物に、ヒプロメロースとヒドロキシプロピルセルロースとの合計重量に対して、酸化チタンを１．３重量％の割合で配合したが、比較例６においては、フィルムコーティング用組成物に、ヒプロメロースとヒドロキシプロピルセルロースとの合計重量に対して、酸化チタンを５８．６重量％の割合になるように配合した。水：エタノール＝３：７の割合で混合された溶媒に、図２の配合比率で１２．０重量％となるよう各添加剤を混合し、実施例１と同様に製造して比較例６のフィルムコーティングされた口腔内崩壊錠１６３．０６ｍｇを得た。

図１は、フィルムコーティング用組成物の処方と比較例に係るフィルムコーティングされた口腔内崩壊錠の製剤物性等とを示す図である。図２は、フィルムコーティング用組成物の処方と本発明の実施例に係るフィルムコーティングされた口腔内崩壊錠の製剤物性等とを示す図である。

（高湿度下における口腔内崩壊錠の厚みの増加率）
高湿度下における口腔内崩壊錠の厚みの増加率は、フィルムコーティングした口腔内崩壊錠を、２５℃、相対湿度７５％のもと、１６時間保存したのち、保存前と保存後との錠剤の厚さを厚さ測定器（シックネスゲージ、ミツトヨ社）により測定し増加率（％）を算出した。

（フィルムの割れ）
フィルムの割れは、フィルムコーティングした口腔内崩壊錠を、２５℃、相対湿度７５％のもと、１６時間保存したのち、目視により、フィルムコーティングした口腔内崩壊錠のフィルムの割れを確認した。

（フィルムの口腔内溶解時間）
フィルムの口腔内溶解時間は、健常成人が、水を服用せずに錠剤を口に含んだ時、噛まずに唾液によりフィルム層が溶解し、素錠が露出したことを感じるまでの時間（秒）を測定した。

比較例１及び比較例２は、フィルムコーティング用組成物に可塑剤としてプロピレングリコールを含むフィルムコーティングした口腔内崩壊錠である。いずれの口腔内溶解時間も口腔内崩壊錠として適切であるものの、高湿度下における口腔内崩壊錠の厚みの増加によりフィルムの割れが確認された。

比較例３は、フィルムコーティング用組成物に可塑剤としてプロピレングリコールを含まず、フィルム基材としてヒプロメロースのみを含む製剤である。口腔内溶解時間は口腔内崩壊錠として適切であるものの、高湿度下における口腔内崩壊錠の厚みの増加によりフィルムの割れが確認された。

比較例４は、フィルムコーティング用組成物に可塑剤としてプロピレングリコールを含まず、フィルム基材としてヒドロキシプロピルセルロースのみを含む製剤である。口腔内溶解時間は口腔内崩壊錠として適切であるものの、製造後の錠剤同士のペアリング（貼り付き）が生じた。また、加湿下での保存後の錠剤は、フィルムが吸湿しフィルムとしての機能を有しない状態であることが確認された。

一方、実施例１から実施例５は、フィルムコーティング用組成物にヒプロメロースとヒドロキシプロピルセルロースとの配合割合を重量比４：１、１：１、１：４、２０：１、１：２０でそれぞれ含み、可塑剤としてプロピレングリコールを含まない製剤である。いずれの口腔内崩壊錠フィルムの口腔内溶解時間も口腔内崩壊錠として適切であり、かつ、高湿度保存によって口腔内崩壊錠の厚みが増加しているにもかかわらず、フィルムの割れが確認されなかった。実施例４の口腔内崩壊錠フィルムの口腔内溶解時間は８～１０秒であって、実施例１から実施例３、実施例５の口腔内崩壊錠フィルムの口腔内溶解時間が５～８秒であるのと比較すると若干遅かった。また、実施例５の製剤は、フィルムコーティング用組成物がべたつくため、製造後のごく一部の錠剤で、ペアリングが生じた。

このように、ヒプロメロースとヒドロキシプロピルセルロースとを含み、可塑剤を含まないフィルムは、口の中で素早く溶解し、口腔内崩壊錠の崩壊性を抑制しない。また、吸湿に基づく錠剤の膨潤に耐えられる優れた展延性を有するため、コーティングした後、過酷な環境下に置いてもフィルムが割れにくい。

さらに、可塑剤を含有しないため、可塑剤に対して不安定な原薬を含む口腔内崩壊錠にも使用することが可能であり、溶解時間が短く、展延性に優れ、かつ汎用性に優れたフィルムコーティングされた口腔内崩壊錠を提供することができる。

図３は、本発明の実施例に係るフィルムコーティングされた口腔内崩壊錠の製剤物性等を示す図である。

（高湿度下における口腔内崩壊錠の厚みの増加率）
高湿度下における口腔内崩壊錠の厚みの増加率は、フィルムコーティングした口腔内崩壊錠を、２５℃、相対湿度９０％のもと、５時間保存したのち、保存前と保存後との錠剤の厚さを厚さ測定器（シックネスゲージ、ミツトヨ社）により測定し増加率（％）を算出した。

（フィルムの割れ）
フィルムコーティングした口腔内崩壊錠を、２５℃、相対湿度９０％のもと、５時間保存したのち、目視により、フィルムコーティングした口腔内崩壊錠のフィルムの割れを確認した。

（フィルムの口腔内溶解時間）
フィルムの口腔内溶解時間の測定方法は上述した測定方法と同様であるため、詳細な説明は省略する。

実施例４から実施例６は、フィルムコーティング用組成物に、ヒプロメロースとヒドロキシプロピルセルロースとの合計重量に対して、酸化チタンを５．９重量％、１１．７重量％、２３．４重量％の割合でそれぞれ含む製剤であるが、いずれも口腔内溶解時間は口腔内崩壊錠として適切であり、かつ、高湿度保存によって口腔内崩壊錠の厚みが増加しているにもかかわらずフィルムの割れが確認されなかった。

一方、酸化チタンの配合割合をさらに増加させた比較例５及び比較例６は、フィルムコーティング用組成物に、ヒプロメロースとヒドロキシプロピルセルロースとの合計重量に対して、酸化チタンを４６．９重量％、５８．６重量％の割合でそれぞれ含む製剤であるが、いずれも口腔内溶解時間は口腔内崩壊錠として適切であるものの、高湿度下における口腔内崩壊錠の厚みの増加によりフィルムの割れが確認された。

このように、一般に、着色剤として添加される酸化チタンを配合すると、フィルムの展延性が悪くなるが、ヒプロメロースとヒドロキシプロピルセルロースとの合計重量に対して、酸化チタンを２３．４重量％以下の割合で含む製剤であれば、吸湿に基づく錠剤の膨潤に耐えられる優れた展延性を有するため、コーティングした後、過酷な環境下に置いてもフィルムが割れにくく、溶解時間が短く、展延性に優れ、かつ汎用性に優れたフィルムコーティングされた口腔内崩壊錠を提供することができる。

以上説明したように、本発明に係るフィルムコーティングされた口腔内崩壊錠は、ヒプロメロースとヒドロキシプロピルセルロースとを含み、可塑剤を含まないフィルムコーティング用組成物でコーティングすることにより、溶解時間が短く、展延性に優れ、かつ汎用性に優れたフィルムコーティングされた口腔内崩壊錠を提供することができる。

Claims (4)

1. ヒプロメロースとヒドロキシプロピルセルロースとを、前記ヒプロメロースを１とした重量比で前記ヒドロキシプロピルセルロースを１：２０未満の割合で含み、
   クエン酸トリエチル、グリセリン脂肪酸エステル、トリアセチン、プロピレングリコール、マクロゴール及びモノステアリン酸グリセリンからなる群から選択される可塑剤を含まないフィルムコーティング用組成物でコーティングされたことを特徴とするフィルムコーティングされた口腔内崩壊錠。
2. 前記ヒドロキシプロピルセルロースが、前記ヒプロメロースを１とした重量比で１：４以下の割合で含まれることを特徴とする請求項１に記載のフィルムコーティングされた口腔内崩壊錠。
3. 前記フィルムコーティング用組成物における、前記ヒプロメロースと前記ヒドロキシプロピルセルロースとの配合割合が重量比で４：１から１：４であることを特徴とする請求項１に記載のフィルムコーティングされた口腔内崩壊錠。
4. 前記ヒプロメロースと前記ヒドロキシプロピルセルロースとの合計重量に対して、酸化チタンを２３．４重量％以下の割合で含むことを特徴とする請求項１に記載のフィルムコーティングされた口腔内崩壊錠。

Images