JP7226830B2

JP7226830B2 - 新規の鎮痛薬製剤処方及びその使用

Info

Publication number: JP7226830B2
Application number: JP2020528471A
Authority: JP
Inventors: セオドアイーメイワン; コンスタンティンベイジルマグラリス
Original assignee: サイトジェルファーマリミテッドライアビリティカンパニー
Priority date: 2017-11-30
Filing date: 2018-08-28
Publication date: 2023-02-21
Anticipated expiration: 2038-08-28
Also published as: CN111683654A; AU2018375087B2; EP3716948A4; EP3716948A1; AU2018375087A1; JP2021504369A; WO2019108285A1; ES2969958T3; CA3083190A1; EP3716948B1

Description

関連出願を相互参照
本出願は、２０１７年１１月３０日出願の米国仮出願第６２／５９２，６０１号の利益を主張する、２０１８年４月２５日出願の米国特許出願第１５／９６２，２００号の利益を主張し、両者共、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
配列表
本明細書の配列表は、２０１８年４月２日に作成された「ＳｅｑＬｉｓｔ－０２Ａｐｒ１８－ＳＴ２５．ｔｘｔ」という名称であり、８ＫＢである。配列表は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

オピエートの主な機能は、痛みを緩和することである。オピエートの使用に適している他の領域は、胃腸障害、統合失調症、肥満、血圧、痙攣、及び痙攣に関連する症状である。

３つの異なるオピエート受容体が見つかっており、デルタ（δ）、カッパ（κ）及びミュー（μ）である。エンドモルフィン－１ペプチド（ＥＭ－１）及びその類似体は、μオピエート受容体に結合することによってオピエート様活性を示すことが見出されている。

μ受容体の活性化は、広範囲の疼痛症状を緩和する最も効果的な手段の一つである。μアゴニストの独特の有効性は、疼痛処理を調節する神経系の多数の領域におけるそれらの存在及び疼痛伝達を制限する複数の機構の活性化（例えば、末梢神経系からの興奮性伝達物質の放出の阻害及び中枢神経系における細胞興奮性の低下）を含むいくつかの因子に起因する。

オピオイドの使用に関する制限は、乱用傾向、呼吸抑制、認知障害及び運動障害等の負の副作用に起因する。負の副作用を減少させながら鎮痛特性を維持する化合物を開発するための主な取り組みは、あまり成果が上がっていない。これは、現在の処方薬乱用の流行から明らかである。

米国では、毎年１億人を超える患者が急性又は慢性の疼痛を経験しており、効果が限定的なのと、副作用が強いために、既存の薬剤からは、十分に緩和されないことが多い。

臨床的有用性を有するモルヒネ及び他の化合物は主としてμ受容体で作用するので、この部位に対して高い親和性及び選択性を有するペプチドを有する医薬組成物はかなり重要である。従って、これらの化合物を送達するための医薬製剤を有することが望ましい。

デルタ又はカッパ受容体よりもμオピオイド受容体に対して高度に選択的であるウシ及びヒト脳由来の天然の内因性ペプチドが記載されている（例えば、その全体が参照により本明細書中に組み込まれる特許文献１を参照のこと）。これらのペプチドは強力な鎮痛薬であり、乱用傾向及び呼吸抑制の低下に有望であることが示されている。

エンドモルヒネの環状化されたＤ－アミノ酸含有テトラペプチド類似体（特許文献２、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）も記載されている。これらの結果は有望であるが、改善された薬学的に許容される製剤の開発が必要である。

現在利用可能なオピオイド製剤の中には薄すぎて、疼痛をコントロールするために長期治療又は大量の薬物投与を必要とする患者のニーズを満たせないものがある。例えば、クエン酸スフェンタニルは、５０μｇ／ｍＬの濃度の水溶液、１μｇ／ｍＬのモルヒネ、２０μｇ／ｍＬの硫酸モルヒネ、２０μｇ／ｍＬのクエン酸フェンタニル及び５００μｇ／ｍＬのアルフェンタニルで、現在、入手可能である。より多くの薬剤を従来の水性製剤に単に添加することは、オピオイド化合物、特にフェンタニルやその同族体のような親油性のものが溶液から沈殿するので、より濃縮された製剤を作製するための実行可能な選択肢ではなく、これは例えば、一貫しない送達速度、薬物吸収の減少、組織応答の減少や薬物送達手段又は注入経路に沿った他のポイントで目詰まりにつながる。

米国特許第６，３０３，５７８号米国特許第５，８８５，９５８号

本発明は、改善された溶解性及び他の特性を有する新規かつ有利なペプチド製剤を提供することによって、この必要性に対処するものである。

本発明は、疼痛を軽減するための組成物及び方法を提供する。具体的には、本発明は、有利なμ－オピオイド受容体結合活性を有するペプチド及び／又はそれらの塩の医薬製剤を提供する。

本発明の好ましい実施形態において、ペプチドは、配列番号１３:Ｈ－Ｔｙｒ^１－ｃｙｃｌｏ－（Ｄ－Ｌｙｓ²－Ｔｒｐ³－Ｐｈｅ⁴）、すなわち、アミノ酸、チロシン、リジン、トリプトファン及びフェニルアラニンである。

好ましい実施形態において、組成物は、ペプチドの塩をシクロデキストリンと混合することによって調製される水性製剤である。

シクロデキストリンは、例えば、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、メチル化β－シクロデキストリン、スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン、又は２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリンであってもよい。さらに好ましい実施形態において、シクロデキストリンは、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンである。

他の実施形態において、ペプチドは、例えば、プロピレングリコール、クレモフォール、ポリエチレングリコール及び／又はポリソルベートと共に製剤化されてもよい。

配列番号１３の塩は、例えば、塩酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、又はアスパラギン酸塩である。ペプチドはまた、遊離塩基として存在してもよい。

具体的な実施形態において、製剤は、最終ｐＨ４．７５～５．２５で、２０%(ｗ/ｖ)ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）、約０．０１ＮのＨＣｌ及び６ｍｇ／ｍＬの配列番号１３を含有する。

製剤は、懸濁液又は溶液であってもよい。好ましい実施形態において、製剤は溶液である。

本発明の製剤はまた、μ－オピオイド受容体結合活性を有する配列番号１３以外のペプチドと共に使用することもできる。これらのペプチドは、例えば、配列番号１～２６のいずれかである。オピオイドペプチドはまた、米国特許出願第２０１２／０３２２７４０Ａ１号、第２０１３／０１７８４２７Ａ１号、第２０１５／０３１５２３８Ａ１号、第２０１６／０００９７６４Ａ１号、第２０１６／０１７６９３０Ａ１号又は第２０１６／０２６４６２５Ａ１号に開示されているもののいずれであってもよい。これらの各出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本発明の別の態様は、μ－オピオイド受容体に結合するエンティティに応答する症状を有する患者を治療する方法における組成物の使用に関する。このような方法は、有効量の本発明の医薬組成物を患者に投与することを含む。

この方法の特定の実施形態は、（ｉ）鎮痛（疼痛緩和）、（ｉｉ）下痢などの胃腸障害からの緩和、（ｉｉｉ）オピオイド薬依存症の治療、（ｉｖ）神経障害性疼痛、及び（ｖ）オピオイドが適応とされる任意の状態の治療から選択される少なくとも１つの効果を提供する目的で実施することができる。

いくつかの実施形態において、急性又は慢性疼痛を処置するために、本発明の医薬組成物を使用することができる。組成物の使用にはまた、抗片頭痛剤、免疫調節剤、免疫抑制剤及び／又は抗関節炎剤としての使用を含むが、これらに限定されるものではない。

疼痛又はオピオイド薬物依存の治療など、本発明の方法の特定の実施形態は、オピオイド物質乱用の病歴を有する患者を対象とする。

本方法の特定の実施形態において、本発明の組成物は、非経口的に投与される。投与は例えば、静脈内、筋肉内、又は皮下投与によって行うことができる。他の実施形態において、組成物は経口投与される。

配列の詳細な説明
配列番号１は、本発明に有用なペプチドである。
配列番号２は、本発明に有用なペプチドである。
配列番号３は、本発明に有用なペプチドである。
配列番号４は、本発明に有用なペプチドである。
配列番号５は、本発明に有用なペプチドである。
配列番号６は、本発明に有用なペプチドである。
配列番号７は、本発明に有用なペプチドである。
配列番号８は、本発明に有用なペプチドである。
配列番号９は、本発明に有用なペプチドである。
配列番号１０は、本発明に有用なペプチドである。
配列番号１１は、本発明に有用なペプチドである。
配列番号１２は、本発明に有用なペプチドである。
配列番号１３～２６は、本発明に有用なさらなるペプチドである。

本発明は、疼痛を軽減するための組成物及び方法を提供する。具体的には、本発明は、有利なμ－オピオイド受容体結合活性を有するペプチド及び／又はそれらの塩の医薬製剤を提供する。有利には、本発明の製剤中のペプチドの濃度は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又はさらには１０ｍｇ／ｍｌ以上である。好ましい実施形態において、製剤は溶液である。

本発明の好ましい実施形態において、ペプチドは、配列番号１３：Ｈ－Ｔｙｒ^１－ｃｙｃｌｏ－（Ｄ－Ｌｙｓ²－Ｔｒｐ³－Ｐｈｅ⁴）、すなわち、アミノ酸であるチロシン、リジン、トリプトファン及びフェニルアラニンである。

好ましい実施形態において、組成物は、シクロデキストリンを有するペプチドの水性製剤である。

シクロデキストリンは、例えば、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、メチル化β－シクロデキストリン、スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン、又は２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリンであってもよい。さらに好ましい実施形態において、シクロデキストリンは、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンである。シクロデキストリンの濃度は、例えば、５％～４０％、１０％～３５％、又は１５％～２５％である。

組成物は、例えば、水溶液中でペプチドの塩とシクロデキストリンとを混合することによって形成することができる。

ペプチドの塩は、例えば、塩酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、又はアスパラギン酸塩であってもよい。ペプチドはまた、遊離塩基として存在してもよい。

具体的な実施形態において、製剤は、最終ｐＨ４．７５～５．２５で、２０%(ｗ/ｖ)のヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）、約０．０１ＮのＨＣｌ及び６ｍｇ／ｍＬの配列番号１３を含有する。

他の実施形態において、ペプチドは、例えば、プロピレングリコール、クレモフォール、ポリエチレングリコール及び／又はポリソルベートにより製剤化されてもよい。

本発明の製剤また、配列番号１３以外のオピオイドペプチドと共に使用することもできる。これらのオピオイドペプチドは、例えば、配列番号１～２６のいずれかである。オピオイドペプチドはまた、米国特許出願第２０１２／０３２２７４０Ａ１号、第２０１３／０１７８４２７Ａ１号、第２０１５／０３１５２３８Ａ１号、第２０１６／０００９７６４Ａ１号、第２０１６／０１７６９３０Ａ１又は米国特許出願第２０１６／０２６４６２５Ａ１号に開示されているものいずれであってもよい。各特許出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本発明に従って用いることができるペプチドは、一般式Ｔｙｒ－Ｘ_１－Ｘ_２－Ｘ_３を有するものを含み、Ｘ₂は、Ｐｒｏ、Ｄ－Ｌｙｓ又はＤ－Ｏｒｎであり、Ｘ₂は、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ又はＮ－アルキル－Ｐｈｅで、アルキルは、１～６個の炭素原子を含み、Ｘ₃は、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ－ＮＨ₂、Ｄ－Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ－ＮＨ₂又はｐ－Ｙ－Ｐｈｅであり、Yは、ＮＯ₂、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。本発明の具体的なペプチドは、
Ｈ－Ｔｙｒ－Ｐｒｏ－Ｔｒｐ－Ｐｈｅ－ＮＨ_２（配列番号：１）
Ｈ－Ｔｙｒ－Ｐｒｏ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－ＮＨ_２（配列番号：２）
Ｈ－Ｔｙｒ－Ｐｒｏ－Ｔｒｐ－Ｐｈｅ－ＯＨ（配列番号：３）
Ｈ－Ｔｙｒ－Ｐｒｏ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨ（配列番号：４）
Ｈ－Ｔｙｒ－Ｐｒｏ－Ｔｒｐ－Ｄ－Ｐｈｅ－ＮＨ_２（配列番号：５）
Ｈ－Ｔｙｒ－Ｐｒｏ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－ＮＨ_２（配列番号：６）
Ｈ－Ｔｙｒ－Ｐｒｏ－Ｔｒｐ－ｐＮＯ_２－Ｐｈｅ－ＮＨ_２（配列番号：７）
Ｈ－Ｔｙｒ－Ｐｒｏ－Ｐｈｅ－ｐＮＯ_２－Ｐｈｅ－ＮＨ_２（配列番号：８）
Ｈ－Ｔｙｒ－Ｐｒｏ－Ｎ－Ｍｅ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－ＮＨ_２（配列番号：９）
Ｈ－Ｔｙｒ－Ｐｒｏ－Ｎ－Ｅｔ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－ＮＨ_２（配列番号：１０）
Ｈ－Ｔｙｒ－Ｐｒｏ－Ｎ－Ｍｅ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－ＮＨ_２（配列番号：１１）
Ｈ－Ｔｙｒ－Ｐｒｏ－Ｎ－Ｅｔ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－ＮＨ_２（配列番号：１２）
Ｈ－Ｔｙｒ－ｃ－［Ｄ－Ｌｙｓ－Ｔｒｐ－Ｐｈｅ］（配列番号：１３）
Ｈ－Ｔｙｒ－ｃ－［Ｄ－Ｌｙｓ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ］（配列番号：１４）
Ｈ－Ｔｙｒ－ｃ－［Ｄ－Ｏｒｎ－Ｔｒｐ－Ｐｈｅ］（配列番号：１５）
Ｈ－Ｔｙｒ－ｃ－［Ｄ－Ｏｒｎ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ］（配列番号：１６）
Ｈ－Ｔｙｒ－ｃ－［Ｄ－Ｌｙｓ－Ｔｒｐ－ｐＮＯ_２－Ｐｈｅ］（配列番号：１７）
Ｈ－Ｔｙｒ－ｃ－［Ｄ－Ｌｙｓ－Ｐｈｅ－ｐＮＯ_２－Ｐｈｅ］（配列番号：１８）
Ｈ－Ｔｙｒ－ｃ－［Ｄ－Ｏｒｎ－Ｔｒｐ－ｐＮＯ_２－Ｐｈｅ］（配列番号：１９）
Ｈ－Ｔｙｒ－ｃ－［Ｄ－Ｏｒｎ－Ｐｈｅ－ｐＮＯ_２－Ｐｈｅ］（配列番号：２０）
Ｈ－Ｔｙｒ－ｃ－［Ｄ－Ｌｙｓ－Ｎ－Ｍｅ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ］（配列番号：２１）
Ｈ－Ｔｙｒ－ｃ－［Ｄ－Ｏｒｎ－Ｎ－Ｍｅ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ］（配列番号：２２）
Ｈ－Ｔｙｒ－ｃ－［Ｄ－Ｌｙｓ－Ｎ－Ｅｔ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ］（配列番号：２３）
Ｈ－Ｔｙｒ－ｃ－［Ｄ－Ｏｒｎ－Ｎ－Ｅｔ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ］（配列番号：２４）
Ｈ－Ｔｙｒ－ｃ－［Ｄ－Ｌｙｓ－Ｎ－Ｍｅ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ］（配列番号：２５）
Ｈ－Ｔｙｒ－ｃ－［Ｄ－Ｌｙｓ－Ｎ－Ｅｔ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｐｈｅ］（配列番号：２６）

列挙した最後の１４個のペプチドは、鎖状一次アミノ酸配列が、配列番号１３～配列番号２６に示される環状ペプチドである。これに関して、出願人は、参照により、米国特許第６，３０３，５７８号の全体を本明細書に組み込む。

本発明の別の態様は、μ－オピオイド受容体に結合するエンティティに応答する症状を有する患者を処置する方法における、本明細書中に記載された組成物の使用に関する。このような方法は、有効量の本発明の医薬組成物を患者に投与することを含む。

この方法の特定の実施形態は、（ｉ）鎮痛（疼痛緩和）、（ｉｉ）下痢などの胃腸障害の緩和、（ｉｉｉ）オピオイド薬物依存の治療、（ｉｖ）神経障害性疼痛、及び（ｖ）オピオイドが適応とされる任意の症状の治療から選択される少なくとも１つの効果を提供することができる。

ある実施形態において、本発明の薬学的組成物は、急性又は慢性疼痛を処置するために使用される。組成物の使用はまた、抗片頭痛剤、免疫調節剤、免疫抑制剤及び／又は抗関節炎剤としての使用を含むが、これらに限定されない。

疼痛又はオピオイド薬物依存の処置といった、本発明の方法の特定の実施形態は、オピオイド物質乱用の病歴を有する患者を対象とする。

本方法の特定の実施形態において、本発明の組成物は、非経口的に投与される。投与は、例えば、静脈内、筋肉内、又は皮下投与によって行うことができる。他の実施形態において、組成物は経口投与される。

医薬組成物は、例えば、液体、ゲル、固体、クリーム、又はペースト剤形などの任意の適切な剤形で送達することができる。一実施形態において、組成物は、ペプチドを徐放するように適合させすることができる。

医薬組成物は、経口、直腸、鼻、局所（口腔及び舌下を含む）、経皮、膣、非経口（筋肉内、皮下、及び静脈内を含む）、脊髄（硬膜外、髄腔内）、及び中枢（脳室内）投与に適した形態を含むが、これらに限定されない。組成物は、必要に応じて、別個の投薬単位で簡便に提供することができる。

選択された定義
「薬学的に許容される」とは、連邦もしくは州政府の規制機関、又は米国以外の国の対応する機関、又は動物、より具体的にはヒトにおける使用のために米国薬局方又は他の一般に認められている薬局方によって承認又は承認可能であることを意味する。

「薬学的に受容可能な塩」とは、薬学的に受容可能であり、親化合物の所望の薬理学的活性を有する本発明の化合物の塩を指す。特に、このような塩は、無機又は有機酸付加塩及び塩基付加塩である。具体的には、このような塩には、（１）無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等により形成、又は有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタン－ジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンフォルスルホン酸、４－メチルビシクロ［２．２．２］－オクト－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフタル酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等により形成された酸付加塩、（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、又はアルミニウムイオンで置換されるか、又は有機塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミン等と配位する場合に形成される塩が含まれる。塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム等がさらに挙げられ、化合物が塩基性官能基を含有する場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシレート、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩等の無毒の有機酸又は無機酸の塩が挙げられる。

「薬学的に許容される媒体」とは、本発明の化合物が投与される希釈剤、アジュバント、添加剤又は担体をいう。「薬学的に許容される添加剤」とは薬理学的組成物に添加されるか、又は薬剤の投与を容易にするための媒体、担体又は希釈剤として他の方法で使用される、不活性物質等の対象への投与に非毒性であり、生物学的に許容され、かつ他の方法で生物学的に任意であり、かつそれと適合性である物質をいう。添加剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖及びデンプンの型、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、及びポリエチレングリコールが挙げられる。

「対象」は人を含む。「人」、「患者」、及び「対象」という用語は、本明細書では区別なく用いられる。

任意の疾患又は障害の「処置」は、一実施形態において疾患又は障害を改善すること（すなわち、疾患の発症又はその臨床症状の少なくとも１つを停止又は低減すること）を指し、別の実施形態において「処置」は、対象によって識別できない少なくとも１つの身体的パラメータを改善することを指し、さらに別の実施形態において「処置」は、身体的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば、身体的パラメータの安定化）、又はその両方で、疾患又は障害を調節することを指す。さらに別の実施形態において「処置」は、疾患又は障害の発症を遅延させることを指す。

本明細書中で使用される場合、用語「減少させる」、「阻害する」、「ブロックする」、「予防する」、「軽減する」、又は「緩和する」は、化合物（例えば、ペプチド）に言及する場合、化合物が症状、事象、又は活性の発生、重篤度、サイズ、体積、又は関連する症状を、化合物又は化合物を含む組成物を適用することなく、症状、事象、又は活性がどのように通常存在するかと比較して、少なくとも約７．５％、１０％、１２．５％、１５％、１７．５％、２０％、２２．５％、２５％、２７．５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、９０％又は１００％下がることを意味する。化合物を参照する場合に、「増加」、「昇降」、「増強」、「向上」、「向上」、「活性化」という用語は、化合物が症状、事象、又は活性の発生又は活性を、化合物を含む組成物の適用なしに通常存在するのであろう条件、事象、又は活性の少なくとも約７．５％、１０％、１２．５％、１５％、１７．５％、２０％、２２．５％、２５％、２７．５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２００％、２５０％、３００％、４００％、５００％、７５０％、又は１０００％増えることを意味する。

「調節する」という用語には、「減少する」、「阻害する」、「遮断する」、「防ぐ」、「軽減する」、「緩和する」、「増加する」、「上昇する」、「向上する」、「上方制御する」、「改善する」、及び「活性化する」が含まれる。

本発明による処置方法において、本発明による医薬品の治療有効量は、このような疾患、障害、又は症状を患っているか、又は有すると診断された対象に投与される。「治療有効量」は、指定された疾病、障害、又は症状のため、そのような治療を必要とする患者において所望の治療的又は予防的利益を一般にもたらすのに充分な量又は用量を意味する。

本発明のポリマーの有効量又は用量はモデリング、用量漸増研究又は臨床試験のような日常的な方法によって、及び日常的な因子、例えば、投与又は薬物送達のモード又は経路、ポリマーの薬物動態、疾患、障害又は状態の重症度及び経過、対象の以前の又は進行中の治療、対象の健康状態及び薬物に対する応答、ならびに治療する医師の判断を考慮することによって確認することができる。用量の例は単回又は分割された用量単位（例えば、ＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）において、対象の体重１ｋｇ当たり約０．００１～約２００ｍｇ／日、好ましくは約０．０５～１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約１～３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲のポリマーである。７０ｋｇのヒトについて、適切な投薬量の例示的な範囲は、約０．０５～約７ｇ／日、又は約０．２～約２．５ｇ／日である。

「本発明の化合物」及び同等の表現は、本明細書中に記載されるような例示化合物を包含することを意味し、この表現は、文脈により許容されれば、医薬的に許容される塩、及び溶媒和物（例えば、水和物）を含む。

このような化合物は、医薬組成物として製剤し、処置を必要とする対象、例えば、人間の患者のような哺乳動物に、選択された投与経路に適合した種々の形態で投与することができる。例えば、本発明の化合物は、投与、経口、経鼻、腹腔内、又は非経口、静脈内、筋肉内、局所、もしくは皮下経路、又は組織への注射用に処方することができる。

投与経路及び剤形
特定の実施形態において、化合物は、静脈内又は腹腔内に、注入又は注射によって投与することができる。化合物の溶液は水中で調製することができ、任意で、非毒性界面活性剤と混合することができる。保存及び使用の通常の条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐために防腐剤を含むことができる。

注射又は注入に適した薬学的投薬形態は、任意にリポソームに封入された、滅菌注射又は注入可能な溶液又は分散液の即時調製に適合された化合物を含む、滅菌水性溶液又は分散液又は滅菌粉末を含むことができる。好ましくは、最終投薬形態が滅菌され、流体であり、そして製造及び貯蔵の条件下で安定であるべきである。液体坦体又は添加剤は例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、植物油、非毒性グリセリルエステル、及びそれらの適切な混合物を含む溶媒又は液体分散媒体とすることができる。適切な流動性は例えば、リポソームの形成によって、分散液の場合には必要とされる粒径の維持によって、又は界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の防止は、各種抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等により実施できる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、緩衝液、又は塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用混合液の持続的吸収は、注射用混合液中に、例えばステアリン酸アルミニウムやゼラチンのような吸収遅延剤を使用することによりもたらされる。

滅菌注射溶液は、必要に応じて、本明細書に記載されているような適切な溶媒中に必要量のポリマーを、本明細書に列挙されている種々の他の成分と共に組み込み、好ましくは、続いて濾過滅菌することによって調製される。滅菌注射溶液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は真空乾燥及び凍結乾燥技術であり、これは、活性成分の粉末に加え、以前に滅菌濾過された溶液中に存在する任意のさらなる所望の成分を生じる。

本発明の組成物はまた、不活性希釈剤又は同化可能な食用担体等の薬学的に受容可能な媒体と組み合わせて、経口投与することができる。これらは硬質又は軟質ゼラチンカプセルに内包されても、タブレットとして圧縮されても、又は患者の食事用の食物に直接加えられてもよい。

経口治療投与のために、化合物は、１つ以上の添加剤と混合し、摂取可能な錠剤、口腔錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハー等の形態で使用することができる。このような組成物及び調製物は、少なくとも０．１％の本発明のポリマーを含有するものとする。このような組成物及び調製物中の本発明のポリマーのパーセンテージは、当然のことながら、変化させることができ、与えられた単位剤形の重量の約２％～約６０％の間とすると都合が良い。このような治療的に有用な組成物中の化合物の量は、有効投与量レベルが得られるような量である。

錠剤、トローチ、ピル、カプセル等はまた、以下の１つ以上を含むことができる。すなわち、バインダー（例えば、トラガントゴム、アラビアゴム、トウモロコシデンプン又はゼラチン）、添加剤（例えば、リン酸二カルシウム）、崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸等）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）及び甘味剤（例えば、スクロース、フルクトース、ラクトース、又はアスパルテーム）又は香味剤（例えば、ペパーミント、ウィンターグリーンオイル、又はチェリー香味料）を添加することができる。

単位投与形態がカプセル剤の場合、上記物質以外に、植物油又はポリエチレングリコール等の液体担体を含有していてもよい。

種々の他の材料が、コーティングとして存在したり、又は固体単位剤形の物理的形態を修飾してもよい。例えば、錠剤、丸剤、又はカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、セラック、又は糖等でコーティングされてもよい。シロップ又はエリキシルは、活性ポリマー、甘味剤としてのスクロース又はフルクトース、防腐剤としてのメチル及びプロピルパラベン、染料、ならびにチェリー又はオレンジフレーバー等のフレーバーを含有してもよい。

当然のことながら、任意の単位剤形の調製に使用される任意の材料は、その使用量で薬学的に許容されかつ実質的に非毒性でなければならない。

さらに、この化合物は、徐放性調製物及びデバイスに組み込むことができる。例えば、化合物は、徐放性カプセル、徐放性錠剤、徐放性丸剤、及び徐放性ポリマー又はナノ粒子に組み込まれてもよい。

表皮（粘膜又は切片表面）へのペプチドの局所投与用の薬品組成物は、軟膏、クリーム、ローション、ゲル、又は経皮パッチとして処方することができる。そのような経皮パッチは、リナロール、カルバクロール、チモール、シトラール、メントール、ｔ－アネトール等の浸透促進剤を含有することができる。軟膏及びクリームは、例えば、適切な増粘剤、ゲル化剤、着色剤等を添加した水性又は油性基剤を含むことができる。ローション及びクリームは水性又は油性基剤を含むことができ、典型的には、１種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤等も含有する。ゲルは、好ましくは水性担体基剤を含み、架橋ポリアクリル酸ポリマー等のゲル化剤、誘導体化多糖類（例えば、カルボキシメチルセルロース）等を含む。

口内での局所投与（例えば、口腔内又は舌下投与）に適した医薬組成物には、スクロース、アカシア、又はトラガント等の香味付き基剤中に組成物を含むロゼンジ、ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシア等の不活性基剤中に組成物を含むパスチル、ならびに適切な液状担体中に活性成分を含むマウスウォッシュが含まれる。口中での局所投与のための医薬組成物は所望であれば、浸透増強剤を含むことができる。

有用な固体担体には、タルク、クレー、微結晶セルロース、シリカ、アルミナ等の微粉砕固体が含まれる。他の固体担体には、非毒性ポリマーナノ粒子又は微粒子が含まれる。有用な液体担体としては水、アルコール、又はエチレングリコール、又は水／アルコール／エチレングリコールブレンドが挙げられ、これらの中で、ポリマーは、任意に非毒性界面活性剤の助けを借りて、有効なレベルで溶解又は分散される。アジュバント、例えば、香気成分及び他の抗微生物剤を、特定の用途のための特性を最適化するのに加えてよい。得られる液体組成物は、包帯等に含侵して使用される吸収パッドから適用されたり、ポンプ型噴霧器もしくはエアゾール型噴霧器を用いて疾患領域に噴霧することができる。

増粘剤、例えば合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及びエステル、脂肪アルコール、修飾セルロース、又は修飾ミネラル材料を液体担体と共に使用して、使用者の皮膚に直接適用するために、展延性ペースト、ゲル、軟膏、石鹸等を形成することもできる。

ポリマーを皮膚に送達するために使用することができる有用な皮膚科学的組成物の例は当技術分野で公知であり、例えば、Ｊａｃｑｕｅｔら（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈら（米国特許第４，５５９，１５７号）及びＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照されたい。

このような処方中の本発明の治療用化合物の濃度は、処方の性質及び意図される投与経路に応じて広く変化させることができる。例えば、ローション等の液体組成物中の化合物の濃度は、好ましくは約０．１～２５重量％、又はより好ましくは約０．５～１０重量％とすることができる。ゲル又は粉末のような半固体又は固体組成物中の濃度は、好ましくは約０．１～５重量％、又はより好ましくは約０．５～２．５重量％とすることができる。

脊髄投与又は羊水中への注射のための医薬組成物は、アンプル、事前充填シリンジ、小容量注入、又は複数用量容器中の単位用量形態で提供することができ、添加された防腐剤を含むことができる。非経口投与用組成物は、懸濁液、溶液、又は乳剤とすることができ、懸濁剤、安定化剤、及び分散剤等の添加剤を含有することができる。

直腸投与に適した医薬組成物は、固体又は半固体（例えば、クリーム又はペースト）の担体又は媒体と混合した本発明のペプチドを含む。例えば、このような直腸組成物は、単位用量坐剤として提供することができる。適切な担体又は媒体には、カカオバター及び当技術分野で一般に使用される他の材料が含まれる。

一実施形態によれば、膣内投与に適した本発明の医薬組成物は、当技術分野で公知の担体と混合して本発明のポリマーを含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体、又はスプレーとして提供される。あるいは、膣投与に適切な組成物が液体又は固体の投薬形態で送達させることができる。

鼻腔内投与に適した医薬組成物もまた、本発明に包含される。このような鼻腔内組成物は、媒体中の本発明のポリマー、及び液体スプレー、分散性粉末、又は液滴を送達するための適切な投与デバイスを含む。液滴は、１つ以上の分散剤、可溶化剤、又は懸濁剤も含む水性又は非水性塩基と共に処方されてもよい。液体スプレーは、加圧パック、吸入器、ネブライザー、又はポリマーを含むエーロゾルを送達する他の好都合な手段から好都合に送達される。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は当技術分野で周知の他の適切なガス等の適切な噴射剤を含む。エーロゾル投与量は、計量された量のポリマーを送達するためのバルブを提供することによって制御することができる。

化合物は、不活性粉末担体と混合され、対象によって吸入、又は通気される。

吸入又は通気による投与のための医薬組成物は乾燥粉末組成物、例えば、ペプチドと、ラクトース又はデンプン等の適切な粉末基剤との粉末混合物の形成で提供することができる。このような粉末組成物は単位剤形、例えば、カプセル、カートリッジ、ゼラチンパック、又はブリスターパックで提供することができ、そこから粉末を吸入器又は注入器を用いて投与することができる。

薬剤の正確な量（有効用量）は、例えば、対象の種、年齢、体重、及び全身又は臨床的状態、処置される何等かの障害の重症度又はメカニズム、使用される特定の薬剤又は媒体、投与の方法及びスケジューリング等に応じて、対象ごとに変化する。治療上有効な用量は、当業者に公知の従来の手順によって、経験的に決定される。例えば、「ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢａｓｉｓｏｆＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、ＧｏｏｄｍａｎａｎｄＧｉｌｍａｎ編、ＭａｃｍｉｌｌａｎＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，ＮｅｗＹｏｒｋ」を参照のこと。例えば、有効用量は、最初は、細胞培養アッセイ又は適切な動物モデルのいずれかにおいて、推定することができる。動物モデルはまた、適切な濃度範囲及び投与経路を決定するためにも用いられる。それから、このような情報は、ヒトにおける投与のための有用な用量及び経路を決定するために用いられる。マウスその他動物からヒトにおける有効投与量の外挿法は当業者に知られている。例えば、ここに参考文献として援用される米国特許第４，９３８，９４９号を参照のこと。治療用量はまた、匹敵する治療剤についての用量との類似性によって選択される。

具体的な投与方法及び用法・用量は、症例の詳細（例えば、対象、疾患、関与する病態、及び処置が予防的であるか否か）を考慮して、担当臨床医が選択する。処置には、数日～数ヶ月、さらには数年の期間にわたる化合物の１日用量又は複数日用量が含まれる可能性がある。

しかしながら、一般に、適切な用量は、約０．００１～約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．０１～約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは約０．１～約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、又はさらにより好ましくは約１～約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。例えば、適切な用量は、約１ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、又は５０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。

化合物は、単位剤形当たり、例えば、約０．０５～約１００００ｍｇ、約０．５～約１００００ｍｇ、約５～約１０００ｍｇ、又は約５０～約５００ｍｇの活性成分を含有する単位剤形で都合よく投与することができる。

化合物は、例えば、約０．２５～約２００μＭ、約０．５～約７５μＭ、約１～約５０μＭ、約２～約３０μＭ、又は約５～約２５μＭのピーク血漿濃度を達成するために投与することができる。望ましい血漿濃度の例を挙げると、少なくとも０．２５、０．５、１、５、１０、２５、５０、７５、１００又は２００μＭである。例えば、血漿レベルは、約１～約１００マイクロモル又は約１０～約２５マイクロモルとすることができる。これは、例えば、化合物の０．０５～５％溶液の静脈内注射（任意で、生理食塩水中）によって、又は約１～約１００ｍｇの化合物を含有するボーラスとして経口投与することによって、なされる。望ましい血中レベルは、連続的又は断続的な注入によって維持される。

配列番号１３又は他のμ－オピオイド受容体結合ポリマーは，医学及び医薬分野で周知の日常的な方法によって決定されるように、治療的に有用かつ有効な濃度範囲内で組成物に含まれる。例えば、典型的な組成物は、少なくとも約１ｍｇ／ｍｌ、好ましくは少なくとも約４ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは少なくとも５ｍｇ／ｍｌ、最も好ましくは少なくとも６ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度で１つ以上のポリマーを含む。

化合物は、適切な間隔、例えば、１日あたり１用量として、又は１日あたり２、３、４又はそれ以上の服用量として、投与される、単回用量又は分割用量でとして簡便に与えられる。服用量自体は、例えば、注入器からの複数回の吸入のような、数多くの個別に間隔のあいた投与にさらに分割されてもよい。

任意で、本発明の医薬組成物は、例えば併用療法として、１つ又は複数の他の治療薬を含むことができる。追加の治療剤は医学及び医薬分野で周知の日常的な方法によって決定されるように、治療的に有用かつ有効な濃度範囲内で組成物に含まれる。任意の特定の追加の治療剤の濃度は、単剤療法としてその薬剤を使用するのに典型的なものと同じ範囲であってもよく、又は本発明のペプチドと混合した場合に相乗効果がある場合には、その濃度は典型的な単剤療法濃度より低くてもよい。

処置方法
本発明は、μ－オピオイド受容体での結合によって改善することのできる症状の処置のための、本発明の組成物の使用を提供する。これには、例えば、疼痛、胃腸障害に関連する不快感、及び薬物依存の治療が含まれる。

鎮痛（疼痛を軽減又は軽減する）、下痢等の胃腸障害からの緩和、及びヒトを含む哺乳動物等の患者における薬物依存の治療を提供するための方法は前述の症状のうちの１つに罹患している患者に、有効量の本発明の組成物を投与することを含む。

下痢は、感染症、コレラ、又は癌治療に使用されるものを含む様々な薬物又は治療の効果もしくは副作用等、多くの原因によって引き起こされることがある。好ましくは、ペプチドは、非経口的又は経腸的に投与される。ペプチドの有効量の用量は、処置される個々の患者の年齢及び条件に依存して変化し得る。しかしながら、適切な単位用量は、典型的には約０．０１～約１００ｍｇの範囲である。例えば、単位用量は、約０．２ｍｇ～約５０ｍｇの範囲であり得る。このような単位用量は、１日に２回以上、例えば、１日に２回又は３回投与することができる。

以下の実施例は、本発明の特定の局面を実証するために含まれる。本発明を実施する際によく機能することが知られている技法を表す、実施例に開示されている技法はその実施のための好ましい形態を構成すると考えることができるが、当業者は本開示に照らして、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、特定の開示されている実施形態に多くの変更を加えることができ、依然として同様の又は類似の結果を得ることができることを理解されたい。従って、実施例は、例示目的のみのためであって、限定することを意図するものではない。

実施例１：本発明の配列番号１３組成物の調製
配列番号１３、２０%ＨＰβＣＤ、及び滅菌水中で以下の手法により製造された約０．０１Ｎ塩酸を含む製剤を調製する。

まず、ＨＰβＣＤ及び塩酸を、滅菌水に添加する。配列番号１３を、７．５ｍｇ／ｍＬで添加する。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで０．４５μｍフィルターを通してろ過して、不溶性物質を除去する。

インプロセス濃度は、ＨＰＬＣ分析によって求められる。

次いで、ろ過した溶液を、分析後、６ｍｇ／ｍＬの配列番号１３まで希釈し（塩酸を含まない２０%ＨＰβＣＤ溶液で）、０．２２μｍフィルターを通して再度ろ過する。

実施例２：本発明の配列番号１３組成物の成分
表１は、本発明の組成物の好ましい実施形態の成分を示す。

実施例３：追加の製剤

本出願において言及され、引用され、又は言及される、雑誌記事、特許出願、及び特許を含むが、これらに限定されない、すべての文書、参考文献、及び情報は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

Claims

μ－オピオイド受容体結合活性を有する、水溶液である組成物であって、配列番号１３のμ－オピオイド受容体結合ペプチド及び２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰβＣ）を含み、４．７５～５．２５のｐＨを有し、前記ペプチドの濃度が少なくとも４ｍｇ／ｍｌである組成物。
ＨＰβＣの濃度が、１５％～２５％である、請求項１に記載の組成物。
約０．０１ＮＨＣｌを含む、請求項１に記載の組成物。
前記ペプチドの濃度が、少なくとも６ｍｇ／ｍｌであり、ＨＰβＣの濃度が、約２０％である請求項１に記載の組成物。
酢酸イオンをさらに含む、請求項４に記載の組成物。
μ－オピオイド受容体の活性を調節する薬剤の調製のための請求項１の組成物の使用。
ＨＰβＣの濃度が、１５％～２５％である、請求項６に記載の組成物の使用。
μ－オピオイド受容体の調節によって処置することのできる疾患又は症状を処置する薬剤の調製のための請求項１の組成物の使用。