JP7312706B2 - 血液悪性腫瘍に対するｃｄ４７標的化治療のための投与パラメータ - Google Patents

血液悪性腫瘍に対するｃｄ４７標的化治療のための投与パラメータ Download PDF

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Description

ＣＤ４７は、単一のＩｇ様ドメイン及び５つの膜貫通領域を有し広く発現している膜貫通糖タンパク質であり、ＳＩＲＰαのＮＨ2 末端Ｖ様ドメインを介して結合することによりＳＩＲＰαの細胞リガンドとして機能する。
ＳＩＲＰαは主に、マクロファージ、顆粒球、骨髄系樹状細胞（ＤＣ）、肥満細胞、及びそれらの前駆体（造血幹細胞を含む）を含む骨髄細胞上で発現している。ＣＤ４７は、白血球の接着及び遊走、Ｔ細胞活性化、アポトーシス及び貪食作用を含む様々な生物学的プロセスを媒介する。
ＳＩＲＰαはマクロファージによる宿主細胞の貪食作用を阻害するが、宿主標的細胞上に発現するＣＤ４７がマクロファージ上のＳＩＲＰαと結合すると、貪食作用を負に調節するＳＨＰ－１が媒介する阻害シグナルが生成される。ＳＩＲＰαは「自己」がもたらすシグナルを検出するように作用し、これらの細胞に対する自然免疫のエフェクター機能を負に制御する。
ＣＤ４７はまた、白血病を含む数多くのがんにおいて恒常的に上方制御されている。ＣＤ４７が過剰発現すると、がん細胞に貪食を回避させることによって病原性が上昇する。ＣＤ４７の標的化はがん治療のための独特な作用機序を意味しているが、広範囲に及ぶＣＤ４７の発現により治療上の課題が提示されている。加えて、白血病及び関連血液疾患の治療は、骨髄及び血液学的機能に対するがんの悪影響、及び腫瘍崩壊症候群に由来する合併症を含む、特殊な課題を提示している。本明細書で提供する方法はこれらの課題に対処するものである。
限定するわけではないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、多発性骨髄腫などの白血病を含む血液悪性腫瘍は、有効な治療法に関する独特な一連の問題を提起している。殺傷が急速過ぎると、白血病に関係する場合が多い高負荷の循環腫瘍細胞は、患者に対して有毒となり得る。このことは、抗ＣＤ４７因子の用量漸増を急速に行い過ぎることのリスクであり得る。同時に、その因子の治療レベルへと患者を急速に引き上げて治療効果をもたらすことも望ましい。
本明細書では、臨床的に有効な期間内に治療レベルを達成しつつ安全な用量漸増をもたらすスケジュールで、最適用量の治療用抗ＣＤ４７因子を決定及び投与するための方法を提供する。本方法は、クリアランス、漸増及び維持の過程を含んでいてもよい。一実施形態では、投与レジメンでは、その後の治療のための循環腫瘍細胞の安全レベルを達成するために、初期の（ｉ）治療用量以下の抗ＣＤ４７因子を投与するか、または、（ｉｉ）細胞減少療法を実施し（クリアランス）、治療用量に到達するまで抗ＣＤ４７因子の用量を漸増させて患者由来の骨髄芽球における約８０％超の受容体占有率を達成し（漸増）、患者の骨髄における腫瘍細胞を減少させるために十分な期間にわたり治療用量を維持する（維持）。代替投与レジメンでは、診察時に循環腫瘍細胞の安全レベルを有することが確認された患者は、治療用量に到達するまで抗ＣＤ４７因子の用量を漸増させて患者由来の骨髄芽球における約８０％超の受容体占有率を達成すること（漸増）、及び、患者の骨髄における腫瘍細胞を減少させるために十分な期間にわたり治療用量を維持すること（維持）を含む、漸増及び維持の過程により治療される。
用量及びタイミングのためのパラメータは「直線的漸増」スケジュールに含まれていてもよく、それらのパラメータは、投与のための全般的なガイドラインと、例えば、循環芽球のレベルを評価すること、骨髄芽球の受容体占有率をモニターすることなどによって直線的漸増を調節することに個々の患者データを利用することができる特定の時点との両方を提供する。
血液悪性腫瘍に関係する高循環及び骨髄腫瘍負荷は、好適な用量漸増を行わずに治療用量の抗ＣＤ４７因子を個体に投与する際に、赤血球に対する抗ＣＤ４７治療の効果に加えて、毒性問題を生じさせる場合がある。毒性は循環腫瘍細胞の溶解に起因する場合がある。本方法では、患者が循環腫瘍細胞の安全レベルを有するまで治療レベルへの漸増を開始しないが、この状態を漸増時点と呼ぶこともある。初期循環腫瘍細胞レベルが高過ぎる場合、循環腫瘍細胞負荷を軽減するための細胞減少剤、例えば、ヒドロキシウレア、ヒドロキシカルバミド、フルダラビン、経口エトポシド、ロイコフェレーシスなどを投与することにより、安全レベルへの到達を達成することができる。代替的に、少ない治療レベル以下の抗ＣＤ４７因子を投与することにより、このことを達成することができる。一旦循環細胞の安全レベルに到達すると、その後、治療レベルへと用量を漸増させることができる。この用量漸増は、急死を予防し、白血病細胞の安全なクリアランスをもたらす。
一部の実施形態では、血液悪性腫瘍を治療するための治療用量は、骨髄における芽球表面上のＣＤ４７結合部位の抗ＣＤ４７因子による実質的に完全な占有（本明細書では、受容体占有率と呼ぶ）を定義された期間にわたってもたらす用量に相当する用量である。一部の実施形態では、抗ＣＤ４７因子はＣＤ４７に特異的に結合する。実質的に完全な受容体占有率は、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、またはそれ以上であってもよい。定義された期間は、例えば、用量投与間の期間、例えば、約１日間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約１週間、約１０日間、約２週間などであってもよい。代替的に、定義された期間は、治療用量の投与と移植との間の期間、治療用量の投与と代替、相補的及び／または相乗的な別の因子の投与との間の期間などであってもよい。
目的の抗ＣＤ４７因子のための投与スケジュールは、（ｉ）漸増の回数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回など、（ｉｉ）漸増間の期間、例えば、約１日間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約１週間、約１０日間、約２週間など、（ｉｉｉ）それぞれの漸増における用量の増加レベル（固定または可変を問わない）、及び、（ｉｖ）初期用量を含んでいてもよい。スケジュールはまた、（ｖ）循環腫瘍細胞負荷を軽減するための細胞減少剤の投与及び／または漸増を含んでいてもよい。これらのパラメータは、安全かつ臨床的に有効な投与のスケジュールを定義する。
個体の反応を評価してスケジュールを調節するためのデータポイントは、循環腫瘍細胞の数を測定すること、例えば、骨髄または血液中の腫瘍細胞の表面上におけるＣＤ４７結合部位の受容体占有率を測定することにより、例えば、個体が抗ＣＤ４７因子の治療レベルに到達しているか否かを確認すること、抗ＣＤ４７因子の血清レベルを算出することなどを含んでいてもよい。
循環腫瘍細胞の数を測定するために、循環芽球または白血球の測定を実施してもよく、用語「芽球」は循環血液腫瘍細胞を意味するために用いられる。一部の実施形態では、患者の循環芽球が、約２０×１０9 ／リットル超、約１５×１０9 ／リットル超、約１０×１０9 ／リットル超、約５×１０9 ／リットル超、約２×１０9 ／リットル超である場合、患者は、循環芽球のレベルが治療のための安全レベルに低下するような時点まで、治療用量以下の抗ＣＤ４７因子で治療される、細胞減少剤で治療される、または、その両方で治療される。逆に、約２×１０9 ／リットル未満、約５×１０9 ／リットル未満、約１０×１０9 ／リットル未満の循環芽球の初期レベルを有する患者は、細胞減少を行わずに漸増過程を開始してもよい。循環芽球の代わりに循環白血球（ＷＢＣ）をカウントしてもよく、患者の循環ＷＢＣが、約５０×１０9 ／リットル超、約２０×１０9 ／リットル超、約５×１０9 ／リットル超である場合、患者は、循環腫瘍細胞のレベルが治療のための安全レベルに低下するような時点まで、治療用量以下の抗ＣＤ４７因子で治療される、細胞減少剤で治療される、または、その両方で治療される。逆に、約５×１０9 ／リットル未満、約１０×１０9 ／リットル未満、約２０×１０9 ／リットル未満の循環ＷＢＣ細胞の初期レベルを有する患者は、細胞減少を行わずに漸増過程を開始してもよい。
本方法は、腫瘍細胞の減少に相加及び／または相乗効果をもたらし得る組み合わせ治療で、血液悪性腫瘍を治療するための抗ＣＤ４７因子の投与を含む。特定の組み合わせ治療としては、細胞減少剤及び細胞減少治療との組み合わせ、脱メチル化（エピジェネティック）因子との組み合わせ、腫瘍免疫療法薬（Ｔ細胞に作用する腫瘍免疫療法薬を含む）との組み合わせ、腫瘍標的薬、例えば、がん細胞マーカーに選択的に結合する抗体との組み合わせ、食細胞の活性化、増殖、局在化などを促進する生物学的因子との組み合わせ、移植、輸血、ロイコフェレーシス（ｌｅｕｋａｐｈｅｒｅｓｉｓ）、エリスロポエチンを含むエリスロポエチン刺激因子との組み合わせなどが挙げられるがこれらに限定されない。
本方法は、血液悪性腫瘍を治療するための抗ＣＤ４７因子の効果のために患者を選択すること、及び、選択した患者を治療することを含む。選択基準は、臨床パラメータ、バイオマーカーの発現などを基準としていてもよい。バイオマーカーとしては、効果を高めるための分子変異、例えば、ＭＤＳ特異的変異が挙げられる。臨床パラメータとしては、中／高リスクＭＤＳ患者（Ｒ／Ｒ）、アザシチジンを用いた未治療不適格患者の組み合わせ治療、通常の治療法に再発／難治性を示し導入化学療法に不適格な患者の単剤治療、及び、微小残存病変を有する患者の治療を挙げてもよいがこれらに限定されない。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される：
（項目１）
抗ＣＤ４７因子を用いて血液悪性腫瘍を有する患者を治療するための方法であって、
血液悪性腫瘍を患う患者が治療のための循環腫瘍細胞の安全レベルを有していることを確認することと、
前記患者に由来する骨髄芽球において約８０％超の受容体占有率が達成される治療用量に到達する漸増用量レジメンで抗ＣＤ４７因子を投与することと、
前記血液悪性腫瘍を治療するために十分な期間にわたり前記治療用量を投与することと
を含む、用量及び漸増スケジュールで抗ＣＤ４７因子のレジメンを実施すること、
を含む、方法。
（項目２）
循環腫瘍細胞の安全レベルを有していないことが確認された患者は、循環腫瘍細胞の安全レベルを達成するために、初期の治療用量以下の抗ＣＤ４７因子を投与することにより、または、細胞減少療法を実施することにより、治療される、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記血液悪性腫瘍は白血病である、項目１または項目２に記載の方法。
（項目４）
前記血液悪性腫瘍は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記抗ＣＤ４７因子はＣＤ４７に特異的に結合する、項目１から項目４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
前記抗ＣＤ４７因子は抗体である、項目１から項目４のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
前記抗体はＣＤ４７に特異的に結合する抗体である、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記循環腫瘍細胞の安全レベルは約１０×１０ 9 循環芽球／リットル未満である、項目１から項目７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記細胞減少療法はヒドロキシウレアの投与を含む、項目２から項目８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
漸増用量レジメンで抗ＣＤ４７因子を投与する前に、前記患者の循環芽球または白血球を測定する過程を更に含む、項目１から項目９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
骨髄における受容体占有率を測定する過程を更に含む、項目１から項目１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
前記抗ＣＤ４７因子の初期用量は約１ｍｇ／ｋｇ／投与である、項目１から項目１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
用量は約１～３０ｍｇ／ｋｇ／投与分漸増される、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
用量は週に２回から隔週で漸増される、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記抗ＣＤ４７因子は週に２回から隔週で投与される、項目１３または項目１４に記載の方法。
（項目１６）
追加の治療因子の投与を更に含む、項目１から項目１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
前記追加の治療因子は脱メチル化因子である、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記追加の治療因子は、化学療法剤、腫瘍免疫療法薬、腫瘍標的薬、食細胞の活性化、増殖または局在化を促進する生物学的因子、移植、輸血、ロイコフェレーシス、またはエリスロポエチン刺激因子のうちの１種または複数種である、項目１６に記載の方法。
本発明は、添付図面と関連させて読解する場合、以下の発明を実施するための形態から最も理解される。一般的な慣習に従い、図中の様々な形状は縮尺に従っていないことを強調しておく。別の見方をすれば、様々な形状の寸法は、分かりやすくするために適宜伸びたり縮んだりしている。図面中に含まれるものは以下の図である。
Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４とアザシチジンの組み合わせ治療による、急性骨髄性白血病細胞における向上したマクロファージ貪食作用を示す図である。略語：ＡＺＡ＝アザシチジンである。 ＡＭＬにおける用量漸増治療を示す図である。 Ａ及びＢは、ＡＭＬにおける用量漸増治療が急死を予防することを示す図である。 患者におけるｈｕ５Ｆ９－Ｇ４の血清中濃度を示す図である。 抗ＣＤ４７Ａｂで治療したマウス及び患者に由来する骨髄生検材料の顕微鏡写真を示す図である（マウス：クローンＢ６Ｈ１２、ヒト：クローンｈｕ５Ｆ９－Ｇ４）。 ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４で治療した患者由来の骨髄生検材料中におけるマクロファージ及びＴ細胞の免疫組織化学解析の顕微鏡写真を示す図である。 受容体占有率アッセイの概略を示す図である。 臨床投与プロファイルを示す図である。 ＡＭＬにおけるＣＤ４７受容体占有率を示す図である。データは、１５ｍｇ／ｋｇの１回投与（１ｍｇ／ｋｇのプライミング用量後の）が、末梢血及び骨髄の臨界コンパートメント（ｃｒｉｔｉｃａｌ ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ）におけるほぼ１００％のＲＯを達成するために十分であったことを示している。
臨床的に有効な期間内に治療レベルを達成しつつ安全な用量漸増をもたらすスケジュールで、血液悪性腫瘍、例えば、白血病の治療のための、最適用量の治療用抗ＣＤ４７因子を決定及び投与するための方法を提供する。
本方法及び組成物を説明する前に、本発明が記載する特定の方法または組成物に限定されることはなく、それゆえ当然変化し得るということを理解されたい。本明細書で用いる専門用語は、特定の実施形態を説明するためだけのものであり、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることから、限定することを意図するものではないということも理解されたい。
数値の範囲を提供する場合、その範囲の上限と下限との間にある各介在値（文脈上特に明確に定めない限り、下限値の単位の１０分の１まで）もまた具体的に開示されることを理解されたい。明示範囲内の任意の明示値または介在値とその明示範囲内の任意のその他の明示値または介在値との間のそれぞれのより狭い範囲は本発明に包含される。これら狭めた範囲の上限値及び下限値は、その範囲内に独立して含まれていてもよく、または、その範囲から除外されていてもよく、一方または両方の限界値がその狭めた範囲内に含まれる（またはどちらの限界値もその狭めた範囲内に含まれない）それぞれの範囲はまた、明示範囲内において特に除外した任意の限界値に従い、本発明に包含される。明示範囲がそれら限界値のうちの一方または両方を含む場合、それら包含される限界値のいずれかまたは両方を除外する範囲もまた本発明に包含される。
別途定義しない限り、本明細書で使用する全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般に理解する意味と同一の意味を有する。本明細書に記載の方法及び物質と同様または同等の任意の方法及び物質を、本発明の実施または試験において使用することができるが、ある程度可能性があり好ましい方法及び物質については以下で説明する。本明細書で言及する全ての刊行物は、それら刊行物が引用する内容と関連させて本方法及び／または物質を開示及び説明するために、参照により本明細書に組み込まれる。矛盾が生じる限りにおいて、組み込まれた刊行物のあらゆる開示に本開示が取って代わるということを理解されたい。
本開示を読解することにより当業者には明らかとなるが、本明細書で記載及び説明する個々の実施形態のそれぞれは、本発明の範囲または趣旨から逸脱することなく、その他のいくつかの実施形態のいずれかにおける特徴から容易に切り離すまたはそれらと組み合わせることができる個々の構成要素及び特徴を有する。列挙したあらゆる方法は、列挙したイベントの順番で、または、論理上可能な任意のその他の順番で実施することができる。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上特に明確に定めない限り、複数の指示対象を含むことに留意すべきである。それゆえ、例えば、「細胞」への言及は、複数のそのような細胞を含み、「ペプチド」への言及は、１つまたは複数のペプチド及び当業者に周知のその同等物、例えば、ポリペプチドへの言及を含む、などである。
本明細書に記載する刊行物は、単に本願の出願日前にそれらの開示を提供したに過ぎない。本明細書におけるいずれの内容も、本発明が、先行発明によりこのような刊行物に先行する権利を持たないことを認めるものとして解釈されるべきではない。更に、提供した刊行物の日付は実際の刊行日とは異なる場合があり、個別に確認する必要が生じる場合がある。
用語「レシピエント」、「個体」、「対象」、「宿主」及び「患者」は本明細書において同じ意味で用いられ、診断、処置または治療が望まれる任意の哺乳動物対象、特にヒトのことを意味する。治療を目的とした「哺乳動物」とは、ヒト、飼育動物及び家畜、ならびに、動物園用動物、スポーツ用動物またはペット動物、例えば、イヌ、ウマ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどを含む哺乳動物に分類される任意の動物のことを意味する。一般的に、哺乳動物はヒトである。
用語「がん」、「新生物」、「腫瘍」及び「がん腫」は本明細書において同じ意味で用いられ、比較的自立的な増殖を示すことにより、細胞増殖における著しい制御喪失を特徴とする異常な増殖表現型を示す細胞のことを意味する。一般的に、本願における検出または治療を目的とした細胞としては、前がん性（例えば、良性）細胞、悪性細胞、前転移性細胞、転移性細胞、及び非転移性細胞が挙げられる。がん性細胞の検出を特に目的としている。「正常細胞」の文脈において用いられる用語「正常」とは、非形質転換表現型の細胞、または、試験する組織型の非形質転換細胞の形態を示す細胞のことを意味する。「がん性表現型」とは一般に、がん性細胞に特徴的な様々な生物学的現象のいずれかのことを意味し、それらの現象はがんのタイプに応じて様々であり得る。がん性表現型は通常、例えば、細胞成長または細胞増殖（例えば、制御されていない成長または増殖）、細胞周期の調節、細胞移動性、細胞間相互作用、または転移などにおける異常により区別される。
用語「血液悪性腫瘍」、「血液腫瘍」及び「血液がん」は、本明細書における最も広い意味において同じ意味で用いられ、造血系の細胞から生じるあらゆるステージのあらゆる形態のがんのことを意味する。
本方法を用いて治療することができる血液悪性腫瘍の例としては、急性二表現型白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性前骨髄性白血病（ＡＰＬ）、二表現型急性白血病（ＢＡＬ）、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（白血病細胞が存在しない場合は小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）と呼ばれる）、急性単球性白血病（ＡＭＯＬ）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁層リンパ腫（ＭＺＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、毛様細胞性白血病、移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症／リンパ形質細胞性リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、及び皮膚Ｔ細胞リンパ腫（セザリー症候群を含む））、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、及び骨髄増殖性腫瘍を含むがこれらに限定されない白血病、リンパ腫及び骨髄腫が挙げられる。特定の実施形態では、本方法は、白血病、例えば、急性二表現型白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性前骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性単球性白血病（ＡＭＯＬ）の治療に有用性が見出されている。
ＡＭＬにおいては、限定するわけではないが、ｔ（１５；１７）ＰＭＬ／ＲＡＲα、ｔ（８；２１）ＡＭＬ１／ＥＴＯ、１１ｑ２３、及びｉｎｖ（１６）ＣＢＦβ／ＭＹＨ１１などの細胞遺伝学的変異、または、中程度のリスクを伴うＦＬＴ３における分子変異（例えば、ＦＬＴ３－ＩＴＤ、ＦＬＴ３－Ｄ８３５）、ＮＰＭ１、ＥＶＩ１またはｃＥＢＰαにおける分子変異を含む、良好なアウトカムに関連した周知の臨床的予後因子、正常核型、ならびに、細胞遺伝学的変異、＋８、＋２１、＋２２、ｄｅｌ（７ｑ）、及びｄｅｌ（９ｑ）を含むがこれらに限定されない、中程度のアウトカムに関連した臨床的予後因子、細胞遺伝学的変異、ｄｅｌ（５ｑ）、１１ｑ２３、ｔ（６；９）、ｔ（９；２２）、異常３ｑ、複合細胞遺伝学、及び、ＩＬ２Ｒα及び／またはＭＳＩ２の発現レベルの上昇を含むがこれらに限定されない、有害なアウトカムに関連した臨床的予後因子を含む様々な分子マーカーに、患者の選択及び投与における有用性を見出すことができている。
本明細書で使用する場合、「標的細胞」とは、その表面上にＣＤ４７を発現している血液悪性細胞のことであり、ＣＤ４７陽性の表現型をマスクする、あるいは別の方法で変化させる（例えば、抗ＣＤ４７因子を投与することにより）ことにより、貪食作用が向上することになる。通常、標的細胞は哺乳動物細胞、例えば、ヒト細胞である。
循環芽球及び骨髄芽球。腫瘍細胞が循環系及び骨髄内に見つかることは、白血病及び骨髄異形成症候群に特有のものある。これらの組織内における芽球または白血球の数をカウントしてもよい。芽球であるＷＢＣのパーセンテージが病状によって変化し得ることから、芽球をカウントするとより精度が高くなり得る。
Ｆｒｅｎｃｈ－Ａｍｅｒｉｃａｎ－Ｂｒｉｔｉｓｈ（ＦＡＢ）分類では、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）と診断するためには、骨髄（ＢＭ）または末梢血（ＰＢ）中における少なくとも３０％の芽球パーセンテージが必要となり、また、ＭＤＳに細分類するためには特定の芽球パーセンテージが必要となる。それに対し、世界保健機構（ＷＨＯ）の分類では、ＡＭＬと診断するためのカットオフ限界を３０％から２０％のＢＭまたはＰＢ芽球へと低下させている。任意のクローン芽球集団の存在が診断に役立つことから、ＰＢ及びＢＭ芽球のパーセンテージは急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）の診断において重要ではない。しかしながら、治療後のＰＢ芽球パーセンテージは、ＡＬＬにおける結果を反映する重要な予後指標である。
ほとんどの症例において、芽球のパーセンテージがＰＢ中よりもＢＭ中でより高いことから、白血病及びＭＤＳの診断はＢＭ芽球を基準としている。しかしながら、「末梢性白血病」として知られている急性白血病を有するほんの一部の患者においては、ＢＭ芽球パーセンテージの診断上の上昇は認められていない（診断は、少なくとも２０％のＰＢ芽球の存在を基準としている）。芽球パーセンテージに加え、循環芽球の数は有効な指標を提供することができる。
漸増時点、または、抗ＣＤ４７因子の治療レベルへの漸増を開始することが安全な時点は、循環芽球またはＷＢＣのレベルにより定められてもよい。一部の方法では、１つまたは複数の時点で数をモニターして、治療レベルへの用量漸増を開始することが適切であるか否かを判定する。例えば、漸増時点は、約２×１０9 ／リットル未満、約５×１０9 ／リットル未満、約１０×１０9 ／リットル未満の循環芽球、または、白血球（ＷＢＣ）では、約５×１０9 ／リットル未満、約１０×１０9 ／リットル未満、約２０×１０9 ／リットル未満の循環ＷＢＣ細胞であってもよい。
細胞減少療法とは、循環芽球の数を減少させて、例えば、漸増時点に到達させるプロセスのことである。例えば、約２０×１０9 ／リットル超、約１５×１０9 ／リットル超、約１０×１０9 ／リットル超などの循環芽球を有する患者を細胞減少療法で治療して循環芽球の数を減少させる。
１つの目的の細胞減少療法は、治療用量以下の抗ＣＤ４７因子を投与することである。治療用量以下とは、腫瘍細胞の溶解、凝集などによる急死を予防する用量（すなわち、量）のことである。治療用量以下の抗ＣＤ４７因子は使用する特定の因子に依存し得るが、約２０ｍｇ／ｋｇ未満の５Ｆ９Ｇ４抗体、約１５ｍｇ／ｋｇ未満の５Ｆ９Ｇ４抗体、約１０ｍｇ／ｋｇ未満の５Ｆ９Ｇ４抗体、約７．５ｍｇ／ｋｇ未満の５Ｆ９Ｇ４抗体、約５ｍｇ／ｋｇ未満の５Ｆ９Ｇ４抗体、約２．５ｍｇ／ｋｇ未満の５Ｆ９Ｇ４抗体、約１ｍｇ／ｋｇ未満の５Ｆ９Ｇ４抗体に相当する用量であってもよい。治療用量以下は、例えば、約１～２０ｍｇ／ｋｇの５Ｆ９Ｇ４抗体、約２．５～約１５ｍｇ／ｋｇの５Ｆ９Ｇ４抗体、約５～１０１０ｍｇ／ｋｇの５Ｆ９Ｇ４抗体に相当していてもよい。
細胞減少の代替法では、抗ＣＤ４７因子以外の細胞減少剤、例えば、ヒドロキシウレア、ヒドロキシカルバミド、フルダラビン、経口エトポシド、ロイコフェレーシスなどの投与を利用する。このような因子は周知の方法に従い投与されるが、例えば、ヒドロキシウレアは、１日あたり約１０、約１５、約２０、約２５、約３０ｍｇ／ｋｇの用量でＰＯ投与されてもよく、または、最低５００ｍｇ～最大６グラムの一定用量で毎日ＰＯ投与されてもよい。
「治療有効用量」または「治療用量」とは、所望の臨床結果を達成する（すなわち、治療効果を達成する）ために十分な量のことである。本発明の目的において、治療有効用量の抗ＣＤ４７因子とは、標的細胞（例えば、標的細胞）の貪食作用を向上させること、例えば、血液、骨髄などにおける腫瘍細胞の数を減少させることで、疾患状態を緩和、改善、安定化、逆転、予防、疾患状態の進行を遅延または遅滞させるために十分な量のことである。それゆえ、治療有効用量の抗ＣＤ４７因子は、標的細胞の貪食作用を向上させるための有効用量で、標的細胞上のＣＤ４７が食細胞上のＳＩＲＰαに結合することを抑制する。
標的介在性除去経路は、抗ＣＤ４７因子とその薬理学的標的との間の相互作用を含み、タンパク質クリアランス経路に相当する。例えば、細胞表面上の標的へとｍＡｂが結合すると、その複合体の細胞内への内部移行が誘導され、それに続き、その複合体のリソソーム分解が生じ得る。標的介在性除去は、標的抗原の量に限りがあることから飽和性であり、非線形の除去をもたらす場合がある。膜抗原に結合するｍＡｂのクリアランスは通常、非結合標的が抗体を「吸収」してシンクとして機能する（この現象は「抗原シンク」と呼ばれる）ため、低用量においてより速い。また、赤血球及びがん細胞上における抗ＣＤ４７因子の作用の結果として標的の数が変化すると、標的介在性除去経路を介した治療抗体の薬物動態が変化する。
治療用量は、抗原シンクと、因子の生物学的活性と、がん細胞の貪食作用を向上させるための必要条件の間の複雑な相互作用を考慮に入れた治療有効用量の指標として、例えば、骨髄、血液などにおける芽球表面上のＣＤ４７結合部位の抗ＣＤ４７因子による実質的に完全な占有（本明細書では、受容体占有率と呼ぶ）を定義された期間にわたってもたらす用量に相当する用量として決定され得る。一部の実施形態では、抗ＣＤ４７因子はＣＤ４７に特異的に結合する。実質的に完全な受容体占有率は、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、またはそれ以上であってもよい。
例えば、図７に示すような競合アッセイを用いて、受容体占有率を測定してもよい。例えば、個体に因子を投与した後に、好適な生体試料（通常は骨髄吸引液）を得て、任意選択的に、その生体試料を処理して、間質及びその他の細胞からＷＢＣを分離する。試料を分配し、１つのアリコートを抗ＣＤ４７因子で人工的に飽和させる。次に、検出可能に標識された抗ＣＤ４７因子の対応物で２つのアリコートを染色し、その検出可能標識を定量する。受容体占有率とは、試験試料を人工的に飽和させた試料で割ったパーセンテージ比のことである。
受容体占有率は因子の投与後一時的にピークに達し得るため、実質的に完全な受容体占有率が達成される期間を定義するために有用である。定義された期間は、例えば、用量投与間の期間、例えば、約１日間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約１週間、約１０日間、約２週間などであってもよい。代替的に、定義された期間は、治療用量の投与と移植の間の期間、治療用量の投与と代替、相補的及び／または相乗的な別の因子の投与の間の期間などであってもよい。例えば、骨髄芽球におけるＣＤ４７の受容体占有率の測定値は、因子の用量の投与後、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約１週、約１０日、約２週で求めることができる。
受容体占有率の代用として、抗ＣＤ４７因子の血清レベルを算出してもよい。一部の実施形態では、治療有効用量は、約４０μｇ／ｍｌ以上（例えば、約５０μｇ／ｍｌ以上、約６０μｇ／ｍｌ以上、約７５μｇ／ｍｌ以上、約１００μｇ／ｍｌ以上、約１２５μｇ／ｍｌ以上、または約１５０μｇ／ｍｌ以上）の抗ＣＤ４７因子（例えば、抗ＣＤ４７抗体）の持続的な血清レベルをもたらす。一部の実施形態では、治療有効用量は、約４０μｇ／ｍｌ～約３００μｇ／ｍｌ、最大約５００μｇ／ｍｌ、最大約７５０μｇ／ｍｌ、最大約１０００μｇ／ｍｌの範囲（例えば、約４０μｇ／ｍｌ～約１０００μｇ／ｍｌ、約４０μｇ／ｍｌ～約８００μｇ／ｍｌ、約４０μｇ／ｍｌ～約７００μｇ／ｍｌ、約４０μｇ／ｍｌ～約６００μｇ／ｍｌ、約５０μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌ、約５０μｇ／ｍｌ～約７５０μｇ／ｍｌ、約５０μｇ／ｍｌ～約３００μｇ／ｍｌ、約５０μｇ／ｍｌ～約２５０μｇ／ｍｌ、約７５μｇ／ｍｌ～約１０００μｇ／ｍｌ、約７５μｇ／ｍｌ～約７５０μｇ／ｍｌ、約７５μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌ、７５μｇ／ｍｌ～約２５０μｇ／ｍｌ、約１００μｇ／ｍｌ～約１０００μｇ／ｍｌ、約１００μｇ／ｍｌ～約６００μｇ／ｍｌ、または約１００μｇ／ｍｌ～約３００μｇ／ｍｌ）で変動する抗ＣＤ４７因子（例えば、抗ＣＤ４７抗体）の持続的な血清レベルをもたらす。一部の実施形態では、血液悪性腫瘍を治療するための治療有効用量は、約５０μｇ／ｍｌ以上の持続的な血清レベル（例えば、７５μｇ／ｍｌ以上の持続的な血清レベル、または、約５０μｇ／ｍｌ～約１５０μｇ／ｍｌの範囲で変動する持続的な血清レベル）の抗ＣＤ４７因子（例えば、抗ＣＤ４７抗体）をもたらす。
漸増。本明細書で使用する場合、「漸増」とは、因子の用量における増加のことであり、増加のレベル、例えば、約１０％の増加、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、２倍、２．５倍、５倍またはそれ以上に応じて様々であり得る。増加のレベルは、一定または可変であってもよい。例えば、循環芽球のレベルを測定することにより、個体に対する効果をモニターしてもよく、循環芽球の数を基準として漸増を調節してもよい。
例えば、漸増が安全である時点に患者が到達したことが確かめられると、抗ＣＤ４７因子の用量は、約１ｍｇ／ｋｇ／投与分、約２．５ｍｇ／ｋｇ／投与分、約５ｍｇ／ｋｇ／投与分、約７．５ｍｇ／ｋｇ／投与分、約１０ｍｇ／ｋｇ／投与分、約１２．５ｍｇ／ｋｇ／投与分、約１５ｍｇ／ｋｇ／投与分、約２０ｍｇ／ｋｇ／投与分、約２５ｍｇ／ｋｇ／投与分、約３０ｍｇ／ｋｇ／投与分、通常は、約１～約３０ｍｇ／ｋｇ／投与分、１～２０ｍｇ／ｋｇ／投与分、１～１５ｍｇ／ｋｇ／投与分、などで増加され得、漸増は、毎週、隔週、週に２回（ｔｗｉｃｅ－ｗｅｅｋｌｙ）、週に２回（ｓｅｍｉ－ｗｅｅｋｌｙ）、３日間毎などであってもよい。
「維持用量」とは、治療有効レベルに到達した際に投与される用量のことである。治療有効用量または一連の治療有効用量により、抗ＣＤ４７因子の血清レベル及び／または実質的に完全な受容体占有率を達成及び維持することができる。抗ＣＤ４７因子の治療有効用量は使用する特定の因子に依存し得るが、通常は、約８ｍｇ／ｋｇ（体重）以上（例えば、約８ｍｇ／ｋｇ以上、約１０ｍｇ／ｋｇ以上、約１５ｍｇ／ｋｇ以上、約２０ｍｇ／ｋｇ以上、約２５ｍｇ／ｋｇ以上、約３０ｍｇ／ｋｇ以上、約３５ｍｇ／ｋｇ以上、または約４０ｍｇ／ｋｇ以上）、または約４５ｍｇ／ｋｇ以上、または約５０ｍｇ／ｋｇ、または約６０ｍｇ／ｋｇ以上である。範囲は、約１０ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、または、約１０ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ）を含んでいてもよい。特定の治療用量を達成及び／または維持するために必要な用量は、用量間の時間の長さに比例し、投与した用量の回数に反比例する。それゆえ、投与の頻度を高くするほど、必要となる用量は減少する。投与戦略の最適化は、当業者に容易に理解され実施される。
抗ＣＤ４７因子。本明細書で使用する場合、用語「抗ＣＤ４７因子」とは、ＣＤ４７（例えば、標的細胞上の）のＳＩＲＰα（例えば、食細胞上の）への結合を抑制する任意の因子のことを意味する。好適な抗ＣＤ４７試薬の非限定例としては、限定するわけではないが、高親和性ＳＩＲＰαポリペプチド、抗ＳＩＲＰα抗体、可溶性ＣＤ４７ポリペプチド、及び抗ＣＤ４７抗体または抗体フラグメントを含む、ＳＩＲＰα試薬が挙げられる。一部の実施形態では、好適な抗ＣＤ４７因子（例えば、抗ＣＤ４７抗体、ＳＩＲＰα試薬など）はＣＤ４７に特異的に結合して、ＣＤ４７のＳＩＲＰαへの結合を抑制する。好適な抗ＣＤ４７因子の効果は、その因子をアッセイすることにより評価することができる（以下で更に説明する）。例示的なアッセイでは、候補因子の存在下または不存在下で標的細胞を培養する。本発明の方法に用いる因子は、因子がない状態の貪食作用と比較して、貪食作用を、少なくとも１０％（例えば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも１２０％、少なくとも１４０％、少なくとも１６０％、少なくとも１８０％、または少なくとも２００％）上方制御する。同様に、ＳＩＲＰαのチロシンリン酸化レベルのインビトロアッセイは、候補因子がない状態で観察されたリン酸化と比較して、少なくとも５％（例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または１００％）のリン酸化の低下を示す。
一部の実施形態では、抗ＣＤ４７因子は、結合時にＣＤ４７を活性化しない。ＣＤ４７が活性化されると、アポトーシス（すなわち、プログラム細胞死）に似たプロセスが起こる場合がある（Ｍａｎｎａ ａｎｄ Ｆｒａｚｉｅｒ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６４，１０２６－１０３６，Ｆｅｂ．１ ２００４）。それゆえ、一部の実施形態では、抗ＣＤ４７因子は、ＣＤ４７発現細胞の細胞死を直接誘導しない。
ＳＩＲＰα試薬。ＳＩＲＰα試薬は、認識可能な親和性でＣＤ４７に結合するために十分なＳＩＲＰαの部分（通常は、シグナル配列と膜貫通ドメインの間にある）、または、結合活性を維持したそのフラグメントを含む。好適なＳＩＲＰα試薬は、天然タンパク質ＳＩＲＰαとＣＤ４７との間の相互作用を抑制（例えば、遮断、予防など）する。ＳＩＲＰα試薬は通常、少なくとも、ＳＩＲＰαのｄ１ドメインを含む。一部の実施形態では、ＳＩＲＰα試薬は、例えば、第２のポリペプチドとインフレームで融合した融合タンパク質である。一部の実施形態では、第２のポリペプチドは、例えば、融合タンパク質が循環系から急速に排出されないように、融合タンパク質のサイズを大きくすることができる。一部の実施形態では、第２のポリペプチドは免疫グロブリンＦｃ領域の一部または全体である。Ｆｃ領域は、「ｅａｔ ｍｅ」シグナル（高親和性ＳＩＲＰα試薬によりもたらされる「ｄｏｎ’ｔ ｅａｔ ｍｅ」シグナルの遮断を高める）をもたらすことにより貪食作用を補助する。その他の実施形態では、第２のポリペプチドは、Ｆｃとほぼ同等の任意の好適なポリペプチドであり、例えば、サイズの拡大、多量体化ドメイン、及び／または、Ｉｇ分子との更なる結合または相互作用をもたらす。
一部の実施形態では、本抗ＣＤ４７因子は「高親和性ＳＩＲＰα試薬」であり、ＳＩＲＰαに由来するポリペプチド及びその類似体を含む。高親和性ＳＩＲＰα試薬については、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ１３／２１９３７（参照により明示的に本明細書に組み込まれる）に記載されている。高親和性ＳＩＲＰα試薬は天然ＳＩＲＰαタンパク質の変異体である。一部の実施形態では、高親和性ＳＩＲＰα試薬は可溶性であり、そのポリペプチドは、ＳＩＲＰα膜貫通ドメインを欠き、野生型ＳＩＲＰα配列と比較して少なくとも１つのアミノ酸変異を含み、そのアミノ酸変異は、例えば、オフレートを少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５００倍、またはそれ以上低下させることにより、ＣＤ４７に結合するＳＩＲＰαポリペプチドの親和性を向上させる。
高親和性ＳＩＲＰα試薬は、認識可能な親和性、例えば、高親和性でＣＤ４７に結合するために十分なＳＩＲＰαの部分（通常は、シグナル配列と膜貫通ドメインの間にある）、または、結合活性を維持したそのフラグメントを含む。高親和性ＳＩＲＰα試薬は通常、少なくとも、ＳＩＲＰαのｄ１ドメイン（親和性を向上させるための修飾アミノ酸残基を有する）を含む。一部の実施形態では、本発明のＳＩＲＰα変異体は、例えば、第２のポリペプチドとインフレームで融合した融合タンパク質である。一部の実施形態では、第２のポリペプチドは、例えば、融合タンパク質が循環系から急速に排出されないように、融合タンパク質のサイズを大きくすることができる。一部の実施形態では、第２のポリペプチドは免疫グロブリンＦｃ領域の一部または全体である。Ｆｃ領域は、「ｅａｔ ｍｅ」シグナル（高親和性ＳＩＲＰα試薬によりもたらされる「ｄｏｎ’ｔ ｅａｔ ｍｅ」シグナルの遮断を高める）をもたらすことにより貪食作用を補助する。その他の実施形態では、第２のポリペプチドは、Ｆｃとほぼ同等の任意の好適なポリペプチドであり、例えば、サイズの拡大、多量体化ドメイン、及び／または、Ｉｇ分子との更なる結合または相互作用をもたらす。親和性の向上をもたらすアミノ酸変異はｄ１ドメインに局在化しているため、高親和性ＳＩＲＰα試薬は、野生型配列と比較して少なくとも１つのアミノ酸変異をｄ１ドメイン内に有するヒトＳＩＲＰαのｄ１ドメインを含む。このような高親和性ＳＩＲＰα試薬は任意選択的に、別のアミノ酸配列、例えば、抗体Ｆｃ配列、ｄ１ドメイン以外の野生型ヒトＳＩＲＰαタンパク質の部分（限定するわけではないが、天然タンパク質またはそのフラグメントの残基１５０～３７４を含み、通常はｄ１ドメインに隣接したフラグメントである）、などを含む。高親和性ＳＩＲＰα試薬は、単量体または多量体（すなわち、二量体、三量体、四量体など）であってもよい。
抗ＣＤ４７抗体。一部の実施形態では、本抗ＣＤ４７因子は、ＣＤ４７に特異的に結合する抗体（すなわち、抗ＣＤ４７抗体）であり、一方の細胞（例えば、感染細胞）上のＣＤ４７と別の細胞（例えば、食細胞）上のＳＩＲＰαとの間の相互作用を抑制する。一部の実施形態では、好適な抗ＣＤ４７抗体は、結合時にＣＤ４７を活性化しない。好適な抗体の非限定例としては、クローンＢ６Ｈ１２、５Ｆ９、８Ｂ６及びＣ３（例えば、国際特許公開ＷＯ２０１１／１４３６２４（参照により本明細書に明示的に組み込まれる）に記載されているような）が挙げられる。好適な抗ＣＤ４７抗体としては、このような抗体の完全ヒト型、ヒト化型またはキメラ型が挙げられる。ヒト化抗体（例えば、ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４）はその低抗原性ゆえ、ヒトにおけるインビボ応用に特に有用である。同様に、イヌ化、ネコ化などの抗体も、それぞれイヌ、ネコ及びその他の種における応用に特に有用である。目的の抗体としては、ヒト化抗体、または、イヌ化、ネコ化、ウマ化、ウシ化、ブタ化などの抗体、及びそれらの変異体が挙げられる。
抗ＳＩＲＰα抗体。一部の実施形態では、本抗ＣＤ４７因子は、ＳＩＲＰαに特異的に結合する抗体（すなわち、抗ＳＩＲＰα抗体）であり、一方の細胞（例えば、感染細胞）上のＣＤ４７と別の細胞（例えば、食細胞）上のＳＩＲＰαとの間の相互作用を抑制する。好適な抗ＳＩＲＰα抗体は、ＳＩＲＰαの活性化が貪食作用を阻害し得るために、ＳＩＲＰαを介したシグナル伝達を活性化または刺激することなくＳＩＲＰαに結合することができる。むしろ、好適な抗ＳＩＲＰα抗体は、正常細胞と比較して損傷細胞に対する優先的な貪食作用を促進する。その他の細胞（非感染細胞）と比較してより高レベルのＣＤ４７を発現するこれらの細胞（例えば、感染細胞）は優先的に貪食される。それゆえ、好適な抗ＳＩＲＰα抗体は、ＳＩＲＰαに特異的に結合し（貪食作用を阻害するために十分なシグナル伝達応答を活性化／刺激することなく）、ＳＩＲＰαとＣＤ４７との間の相互作用を遮断する。好適な抗ＳＩＲＰα抗体としては、このような抗体の完全ヒト型、ヒト化型またはキメラ型が挙げられる。ヒト化抗体はその低抗原性ゆえ、ヒトにおけるインビボ応用に特に有用である。同様に、イヌ化、ネコ化などの抗体も、それぞれイヌ、ネコ及びその他の種における応用に特に有用である。目的の抗体としては、ヒト化抗体、または、イヌ化、ネコ化、ウマ化、ウシ化、ブタ化などの抗体、及びそれらの変異体が挙げられる。
可溶性ＣＤ４７ポリペプチド。一部の実施形態では、本抗ＣＤ４７因子は、ＳＩＲＰαに特異的に結合する可溶性ＣＤ４７ポリペプチドであり、一方の細胞（例えば、感染細胞）上のＣＤ４７と別の細胞（例えば、食細胞）上のＳＩＲＰαとの間の相互作用を抑制する。好適な可溶性ＣＤ４７ポリペプチドは、ＳＩＲＰαの活性化が貪食作用を阻害し得るために、ＳＩＲＰαを介したシグナル伝達を活性化または刺激することなくＳＩＲＰαに結合することができる。むしろ、好適な可溶性ＣＤ４７ポリペプチドは、非感染細胞と比較して感染細胞に対する優先的な貪食作用を促進する。正常な非標的細胞（正常細胞）と比較してより高レベルのＣＤ４７を発現するこれらの細胞（例えば、感染細胞）は優先的に貪食される。それゆえ、好適な可溶性ＣＤ４７ポリペプチドは、貪食作用を阻害するために十分なシグナル伝達応答を活性化／刺激することなく、ＳＩＲＰαに特異的に結合する。
一部の例では、好適な可溶性ＣＤ４７ポリペプチドは、融合タンパク質（例えば、米国特許公開ＵＳ２０１００２３９５７９（参照により本明細書に明示的に組み込まれる）に構造的に記載されているような）であってもよい。しかしながら、ＳＩＲＰαを活性化／刺激しない融合タンパク質だけが、本明細書で提供する方法に好適である。好適な可溶性ＣＤ４７ポリペプチドとしてはまた、ＳＩＲＰαに特異的に結合して、貪食作用を阻害するために十分ＳＩＲＰα活性を刺激することなくＣＤ４７とＳＩＲＰαとの間の相互作用を阻害することができる、変異体または天然に存在するＣＤ４７配列（例えば、細胞外ドメイン配列または細胞外ドメイン変異体）を含む、任意のペプチドまたはペプチドフラグメントが挙げられる。
特定の実施形態では、可溶性ＣＤ４７ポリペプチドは、シグナルペプチド（配列番号：２）を含むＣＤ４７の細胞外ドメインを含み、その結果、ＣＤ４７の細胞外部分は通常、１４２アミノ酸長であり、配列番号：３に記載のアミノ酸配列を有する。本明細書に記載の可溶性ＣＤ４７ポリペプチドはまた、少なくとも６５％～７５％、７５％～８０％、８０～８５％、８５％～９０％、または９５％～９９％の同一性（または６５％～１００％の間で具体的に列挙する全てのパーセント同一性）を有するアミノ酸配列を含むＣＤ４７細胞外ドメイン変異体を含み、それらの変異体は、ＳＩＲＰαシグナル伝達を刺激することなくＳＩＲＰαに結合する能力を維持している。
特定の実施形態では、シグナルペプチドアミノ酸配列は、別のポリペプチド（例えば、免疫グロブリンまたはＣＴＬＡ４）に由来するシグナルペプチドアミノ酸配列で置換されていてもよい。例えば、外側の細胞膜を横断する細胞表面ポリペプチドである全長ＣＤ４７とは異なり、可溶性ＣＤ４７ポリペプチドは分泌されるが、それゆえ、可溶性ＣＤ４７ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、通常は細胞から分泌されるポリペプチドに関連するシグナルペプチドをコードするヌクレオチド配列を含んでいてもよい。
その他の実施形態では、可溶性ＣＤ４７ポリペプチドは、シグナルペプチドを欠く、ＣＤ４７の細胞外ドメインを含む。例示的な実施形態では、シグナルペプチドを欠くＣＤ４７細胞外ドメインは、配列番号：１に記載のアミノ酸配列（１２４アミノ酸）を有する。本明細書に記載するとおり、シグナルペプチドがタンパク質の移行中に開裂する、または、シグナルペプチドが外側の細胞膜にアンカーされたままとなる（このようなペプチドはまた、シグナルアンカーと呼ばれる）のいずれかであるため、シグナルペプチドは、分泌または膜貫通タンパク質の細胞表面上には露出していない。ＣＤ４７のシグナルペプチド配列は、前駆体ＣＤ４７ポリペプチドからインビボで開裂すると考えられている。
その他の実施形態では、可溶性ＣＤ４７ポリペプチドはＣＤ４７細胞外ドメイン変異体を含む。このような可溶性ＣＤ４７ポリペプチドは、ＳＩＲＰαシグナル伝達を刺激することなくＳＩＲＰαに結合する能力を維持している。ＣＤ４７細胞外ドメイン変異体は、基準ＣＤ４７配列（例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００１７６８．１またはＮＰ＿９４２０８８．１）に対して、少なくとも６５％～７５％、７５％～８０％、８０～８５％、８５％～９０％、または９５％～９９％同一（記載した範囲のいずれか１つの間の全てのパーセント同一性を含む）なアミノ酸配列を有していてもよい。
本発明で使用する場合、用語「治療」、「治療すること」、「治療する」などは通常、所望の薬理学的効果及び／または生理学的効果を得ることを意味する。その効果は、疾患またはその症状（複数可）を完全にまたは部分的に予防するという観点において予防的であり得、及び／または、疾患及び／またはその疾患に起因する副作用の部分的または完全な安定化または治癒という観点において治療的であり得る。用語「治療」は、哺乳動物、とりわけヒトにおける疾患の任意の治療を包含し、疾患及び／または症状（複数可）を阻害すること、すなわち、それらの進行を停止させること、及び／または、疾患症状（複数可）を緩和すること、すなわち、疾患及び／または症状（複数可）の退行をもたらすことを含む。治療を必要とする哺乳動物としては、既に血液悪性腫瘍と診断された哺乳動物が挙げられる。
用語「特異的結合」、「特異的に結合する」などは、溶液または反応混合液中のその他の分子または部分と比較して優先的な、分子への非共有結合または共有結合のことを意味する（例えば、その他の利用可能なポリペプチド、またはＳＩＲＰαポリペプチドの結合と比較して、特定のポリペプチドまたはエピトープに特異的に結合する抗体）。一部の実施形態では、それが特異的に結合する別の分子に対するある分子の親和性は、１０-5Ｍ未満（例えば、１０-6Ｍ未満、１０-7Ｍ未満、１０-8Ｍ未満、１０-9Ｍ未満、１０-10 Ｍ未満、１０-11 Ｍ未満、１０-12 Ｍ未満、１０-13 Ｍ未満、１０-14 Ｍ未満、１０-15 Ｍ未満、または１０-16 Ｍ未満）のＫD （解離定数）を特徴とする。「親和性」とは結合強度のことを意味し、高い結合親和性は低いＫD と相関している。
本明細書で使用する場合、用語「特異的結合メンバー」とは、特異的結合対のメンバー（すなわち、分子の一方、例えば、第１の特異的結合メンバーがもう一方の分子、例えば、第２の特異的結合メンバーに非共有な方法を介して特異的に結合する、２つの分子、通常は２種の異なる分子）のことを意味する。好適な特異的結合メンバーとしては、ＣＤ４７及び／またはＳＩＲＰαに特異的に結合する因子（すなわち、抗ＣＤ４７因子）、または別の方法で、ＣＤ４７とＳＩＲＰαとの間の相互作用を遮断する因子が挙げられる。
用語「ポリペプチド」、「ペプチド」及び「タンパク質」は本明細書において同じ意味で用いられ、アミノ酸残基のポリマーのことを意味する。この用語はまた、１つまたは複数のアミノ酸残基が対応する天然アミノ酸の人工的な化学模倣であるアミノ酸ポリマーに加え、天然アミノ酸ポリマー及び非天然アミノ酸ポリマーに該当する。
用語「食細胞」及び「貪食細胞」は本明細書において同じ意味で用いられ、貪食することができる細胞のことを意味する。貪食細胞には３つの主な分類、マクロファージ、単核球（組織球及び単球）：多形核白血球（好中球）、及び樹状細胞がある。
患者に関する用語「試料」は、骨髄、例えば、骨髄吸引液、血液、及び生体由来のその他液体試料、生検標本もしくは組織培養物またはそれから誘導または単離した細胞及びその後代などの固体組織試料を包含する。本定義はまた、試料の入手後に、任意の方法、例えば、試薬で処理すること、洗浄すること、または、特定の細胞集団（例えば、がん細胞など）を濃縮するなどで操作した試料を含む。本定義はまた、特定の種類の分子、例えば、核酸、ポリペプチドなどを濃縮した試料を含む。
用語「生体試料」は臨床試料を包含し、また更に、外科的切除により得られた組織、生検により得られた組織、培地中の細胞、細胞上清、細胞溶解物、組織試料、器官、骨髄、血液、血漿、血清などを含む。「生体試料」は、標的細胞または正常な対照細胞を含む試料、または、このような細胞（例えば、がん性細胞など）またはそれらに由来する体液を含むことが疑われる試料、例えば、このような細胞から得られたポリヌクレオチド及び／またはポリペプチドを含む試料（例えば、ポリヌクレオチド及び／またはポリペプチドを含む細胞溶解物またはその他の細胞抽出物）を含む。患者由来の腫瘍細胞を含む生体試料はまた、非腫瘍細胞を含んでいてもよい。
本発明で使用する場合、用語「エピトープ」とは、抗体の抗原結合部位が結合する抗原上の任意の抗原決定基のことを意味する。エピトープ決定基は通常、アミノ酸または糖側鎖などの化学的に活性な表面分子群からなり、通常は、特定の三次元構造特性に加えて特定の荷電特性を有している。
全血球計算（ＣＢＣ）及び末梢血塗抹標本を用いて、総合的な健康状態を評価し、貧血、感染症及び白血病を含む広範囲の疾患を検出する。全血球計算検査では、赤血球、白血球、ヘモグロビン、血球容積比、血小板数などを含む血液のいくつかの構成成分及び特徴を測定する。全血球計算で明らかとなった細胞数の異常な増加または低下は、更なる評価を必要とする根元的な医学的症状を示す場合がある。汎血球減少及び末梢芽球は急性白血病を示唆するものである。末梢血塗抹標本中の芽球は、血液悪性腫瘍のＷＢＣ数の１００％に到達し得る。
感染した末梢血中における芽球の数は、１００×１０9 ／ｌほど多い場合もあるが、約１０～４０×１０9 ／ｌであり得る。慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）においては、その形態学的外観が特徴的である場合は５～１０×１０9 ／ｌほど少ない数でもその診断が疑われ得るが、数は通常、実質的に上昇する（３０～３００×１０9 ／ｌ）。
白血球百分率検査では、血液中におけるそれぞれのタイプの白血球（ＷＢＣ）のパーセンテージを測定して、任意の異常または未成熟細胞が存在するか否かを明らかにする。一般に、この検査では、好中球、リンパ球、単球、好酸球及び好塩基球をカウントする。
ＣＬＬであると診断するには、５０００／ｍｍ3 超のリンパ球増加が示される必要がある。通常、絶対好中球数は正常であり、赤血球数及び血小板数は少し低下する。加えて、末梢血塗抹標本または骨髄は、５５％未満の異常または芽球形態で、正常な成熟小リンパ球を示すはずである。
ＣＭＬはその末梢ＷＢＣ数で定義される。典型的には、白血球増加は１００，０００／ｍｍ3 超である。白血球百分率は好中球前駆体が存在することを示している。白血球増加は好塩基球増加及び好酸球増加を伴う。これらの細胞は、ＡＭＬにおける細胞とは異なり、成熟しており機能的である。
ＡＭＬはその末梢ＷＢＣ数で診断され得るが、それによると、血液中の少なくとも２０％の骨髄芽球がＡＭＬの診断を意味する。
診断については通常、末梢血塗抹標本を用いて行ってもよいが、吸引または針生検による骨髄検査を定期的に行ってもよい。血液悪性腫瘍では、骨髄中の芽球は一般的に、２５～９５％である。
骨髄吸引で白血病の診断を確定させる。芽球の形態は通常、ＡＬＬとＡＭＬとで異なり得る。ＡＬＬにおいては、リンパ芽球の均一な浸潤が、正常な骨髄要素に取って代わる。リンパ芽球は一般的に小さく、直径約１４μｍである。リンパ芽球は、顆粒を含まない不十分な細胞質を有している。核は、核小体を有していないか、または、小さく不明瞭な核小体を有している。
ＡＭＬと診断するためには、吸引液中における有核細胞の少なくとも２０～３０％（分類による）が骨髄由来の芽球である必要がある。複数の大きな核小体、精密なクロマチン、灰青色の細胞質、及びアウエル小体は、骨髄芽球の特徴である。アウエル小体の存在は事実上、これら濃縮されたリソソーム細胞質アズール親和性の棒状構造体がＡＬＬでは現れないことから、ＡＭＬの診断に役立つ。
ＣＬＬにおいては、３０％のリンパ球を超えて骨髄浸潤が認められる。リンパ球は、５５％未満の異常または芽球形態で成熟している。核は円形であり、細胞質は不十分であり、クロマチンは緻密であり、核小体は目立たず、有糸分裂像は稀である。
細胞表面抗原に対するモノクローナル抗体で標識した後にマルチパラメータフローサイトメトリーを用いた免疫表現型解析を行うと、ＢまたはＴ細胞由来のリンパ芽球が同定される。Ｂ系統限定抗原の発現、及び免疫グロブリン重鎖及び軽鎖遺伝子のクローン再構成に基づき、最大８０％のＡＬＬ症例がＢ細胞前駆体に起因することが推定されている。大多数は、白血病細胞上にのみ存在する共通ＡＬＬ抗原（ＣＡＬＬＡ）を有している。Ｔ細胞性ＡＬＬはヒツジ赤血球用の受容体を有しており、これらヒツジ赤血球と受容体とが結合するとＥロゼットを形成する。ＡＬＬの別のサブセットはＢまたはＴ細胞の特徴を欠いており、ヌル細胞性ＡＬＬと呼ばれる。
特定の骨髄特異的抗原、例えば、ＣＤ１３、ＣＤ３３、ＣＤ４１及びその他などを用いて、ＡＭＬを診断している。
ＣＬＬにおける悪性細胞は、細胞表面免疫グロブリンＭ（ＩｇＭ）及び免疫グロブリンＤ（ＩｇＤ）ならびにＴ細胞関連抗原ＣＤ５を発現するＢ細胞の小さな亜集団に相当する。
ミエロペルオキシダーゼ（Ｌｅｄｅｒ染色）及び非特異的エステラーゼの組織化学染料は、骨髄性前駆体に対する強い親和性を有しているが、リンパ球性前駆体を染色することはできない。核ＤＮＡ重合酵素であるターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ（ＴｄＴ）を実施すると、リンパ系起源が示される。しかしながら、ＡＭＬを有する患者の最大２～５％はこの酵素を示す。骨髄性の特徴とリンパ球性の特徴との両方を発現し得る多能性細胞から悪性クローンを生じさせる場合、例外が起こることがある。
染色体解析も重要な役割を果たしている。９番染色体と２２番染色体との間の相互転座を有する造血幹細胞のクローン増殖を細胞遺伝学的または分子的に確認することにより、ＣＭＬの診断を確定させる。白血病細胞の染色体解析は現時点において、ＡＭＬにおける最も重要な治療前予後情報を提供している。
用語「抗体」は最も広い意味で用いられ、とりわけ、モノクローナル抗体（全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体フラグメント（所望の生物学的活性を示す限りにおいて）を対象として含む。「抗体」（Ａｂ）及び「免疫グロブリン」（Ｉｇ）とは、同一の構造的特徴を有する糖タンパク質のことである。抗体が特定の抗原に対する結合特異性を示す一方、免疫グロブリンは、抗体と、抗原特異性を欠くその他の抗体様分子との両方を含む。例えば、後者の部類のポリペプチドは、リンパ系により低レベルで、骨髄腫により高レベルで産生される。
本明細書で使用する場合、「抗体フラグメント」及び全てのその文法的な変形例は、インタクトな抗体の抗原結合部位または可変領域を含む、インタクトな抗体の部分として定義され、その部分は、インタクトな抗体におけるＦｃ領域の定常重鎖ドメイン（すなわち、抗体のアイソタイプに応じて、ＣＨ２、ＣＨ３及びＣＨ４）を含まない。抗体フラグメントの例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）2 、及びＦｖフラグメント、ディアボディ、限定するわけではないが、（１）単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子、（２）１つの軽鎖可変ドメインのみを含有する単鎖ポリペプチド、または、関連重鎖部分を含まずに軽鎖可変ドメインにおける３つのＣＤＲを含有するそのフラグメント、（３）１つの重鎖可変領域のみを含有する単鎖ポリペプチド、または、関連軽鎖部分を含まずに重鎖可変領域における３つのＣＤＲを含有するそのフラグメント、及び（４）非ヒト種由来の単一のＩｇドメインまたはその他特定の単一ドメイン結合分子を含むナノボディ、及び、抗体フラグメントから形成される多重特異性または多価構造体、を含む、連続アミノ酸残基の１本の連続配列からなる一次構造を有するポリペプチドである任意の抗体フラグメント（本明細書では、「単鎖抗体フラグメント」または「単鎖ポリペプチド」と呼ぶ）、が挙げられる。１つまたは複数の重鎖を含む抗体フラグメントにおいて、重鎖（複数可）は、インタクトな抗体の非Ｆｃ領域内に存在する任意の定常ドメイン配列（例えば、ＩｇＧアイソタイプ内のＣＨ１）を含有していてもよい、及び／または、インタクトな抗体内に存在する任意のヒンジ領域配列を含有していてもよい、及び／または、ヒンジ領域配列もしくは重鎖（複数可）の定常ドメイン配列に融合したもしくはそれらの内部に位置するロイシンジッパー配列を含有していてもよい。
本明細書で使用する場合、用語「相関する」または「と相関する」及び類似用語とは、２つのイベントの事例間の統計学的関係のことを意味し、それらのイベントは、数値、データセットなどを含む。例えば、それらイベントが数値を含む場合、正の相関（本明細書ではまた、「直接相関」と呼ぶ）とは、一方が増加するともう一方も同様に増加するということを意味する。負の相関（本明細書ではまた、「逆相関」と呼ぶ）とは、一方が増加するともう一方は減少するということを意味する。
「投与単位」とは、治療する特定の個体用の単位用量に適した物理的に不連続な単位のことを意味する。それぞれの単位は、所要の医薬品担体と協同して所望の治療効果（複数可）をもたらすように計算された所定量の活性化合物（複数可）を含有していてもよい。投与単位剤形の規格は、（ａ）活性化合物（複数可）固有の特性及び得られる特定の治療効果（複数可）、及び（ｂ）このような活性化合物（複数可）を合成する当該技術分野に固有の制限、に規定され得る。
「薬学的に許容される賦形剤」とは、概ね安全、非毒性であり、望ましい、医薬組成物の調製に有用な賦形剤のことを意味し、獣医学的な用途に加えヒト用の医薬品用途に許容される賦形剤を含む。このような賦形剤は、固体、液体、半固体であってもよく、または、エアロゾル組成物の場合にはガス状であってもよい。
「薬学的に許容される塩及びエステル」とは、薬学的に許容され、所望の薬理学的特性を有する、塩及びエステルのことを意味する。このような塩としては、化合物中に存在する酸性プロトンが無機または有機塩基と反応することができる状態で形成され得る塩が挙げられる。好適な無機塩としては、アルカリ金属、例えば、ナトリウム及びカリウム、マグネシウム、カルシウムならびにアルミニウムと共に形成される無機塩が挙げられる。好適な有機塩としては、有機塩基、例えば、アミン塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎメチルグルカミンなどと共に形成される有機塩が挙げられる。このような塩としてはまた、無機酸（例えば、塩酸及び臭化水素酸）及び有機酸（例えば、酢酸、クエン酸、マレイン酸、ならびに、アルカン及びアレーンスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸など）と共に形成された酸付加塩が挙げられる。薬学的に許容されるエステルとしては、化合物中に存在するカルボキシ基、スルホニルオキシ基及びホスホノオキシ基から形成されるエステル、例えば、Ｃ1-6 アルキルエステルが挙げられる。２つの酸性基が存在する場合、薬学的に許容される塩またはエステルは、モノ酸－モノ塩またはエステル、または、ジ塩またはエステルであってもよく、同様に、３つ以上の酸性基が存在する場合は、このような基の一部または全ては、塩化またはエステル化されていてもよい。本発明において命名された化合物は、非塩化または非エステル化形態、または、塩化及び／またはエステル化形態で存在していてもよく、このような化合物の命名は、元の化合物（非塩化及び非エステル化）とその薬学的に許容される塩及びエステルとの両方を含むことを意味している。また、本発明において命名された特定の化合物は、２種以上の立体異性体形態で存在していてもよく、このような化合物の命名は、このような立体異性体の全ての単一の立体異性体及び全ての混合物（ラセミ体であるかそうでないかを問わない）を含むことを意味している。
用語「薬学的に許容される」、「生理学的に許容される」及びそれらの文法的な変形例は、それらが組成物、担体、希釈剤及び試薬を意味する場合に同じ意味で用いられ、組成物の投与を禁止し得る程度の望ましくない生理学的作用をもたらすことなく、物質をヒトに投与可能であることを表す。
組み合わせ治療
「と組み合わせて」、「組み合わせ治療」及び「組み合わせ生成物」とは、特定の実施形態では、本明細書に記載の因子を患者に同時投与することを意味する。組み合わせて投与する際、それぞれの成分を、同時または連続的に、任意の順番で、異なる時点で、投与してもよい。それゆえ、それぞれの成分を、別々にではあるが所望の治療効果がもたらされるような十分に近い時間間隔で投与してもよい。
本発明の方法における活性因子の「併用投与」とは、因子が同時に治療効果を示すような時間で、試薬と共に投与することを意味する。このような併用投与は、因子の同時（すなわち、同時に）投与、前投与、または後投与を含んでいてもよい。本発明の特定の薬物及び組成物を投与する適切なタイミング、順番及び用量を決定することは、当業者にとって難しいことではない。
抗ＣＤ４７因子と組み合わせて投与可能な化学療法剤としては、アビトレキサート、アドリアマイシン、アドルシル、アムサクリン、アスパラギナーゼ、アントラサイクリン、アザシチジン、アザチオプリン、ビクヌー、ブレノキサン、ブスルファン、ブレオマイシン、カンプトサール、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、セルビジン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、コスメゲン、シタラビン、サイトサール、シクロホスファミド、サイトキサン、ダクチノマイシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エレンス、エルスパル、エピルビシン、エトポシド、フルダラビン、フルオロウラシル、フルダラ、ゲムシタビン、ジェムザール、ハイカムチン、ヒドロキシウレア、ハイドレア、イダマイシン、イダルビシン、イホスファミド、イフェックス、イリノテカン、ランビス、ロイケラン、ロイスタチン、マチュレーン、メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、ムタマイシン、マイレラン、マイロサール、ナベルビン、ニペント、ノバントロン、オンコビン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パラプラチン、ペントスタチン、プラチノール、プリカマイシン、プロカルバジン、プリネトール、ラリトレキセド、タキソテール、タキソール、テニポシド、チオグアニン、トムデックス、トポテカン、バルルビシン、ヴェルバン、ベプシド、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ＶＰ－１６、及びブモンが挙げられるがこれらに限定されない。
抗ＣＤ４７因子と組み合わせて投与可能な標的化治療薬としては、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、メシル酸イマチニブ（グリベック、ＳＴＩ－５７１としても周知）、ゲフィチニブ（イレッサ、ＺＤ１８３９としても周知）、エルロチニブ（タルセバとして市販されている）、ソラフェニブ（ネクサバール）、スニチニブ（スーテント）、ダサチニブ（スプリセル）、ラパチニブ（タイケルブ）、ニロチニブ（タシグナ）、及びボルテゾミブ（ベルケイド）など、ヤヌスキナーゼ阻害剤、例えば、トファシチニブなど、ＡＬＫ阻害剤、例えば、クリゾチニブなど、Ｂｃｌ－２阻害剤、例えば、オバトクラックス、ベンクレクスタ及びゴシポールなど、ＦＬＴ３阻害剤、例えば、ミドスタウリン（ライダプト）など、ＩＤＨ阻害剤、例えば、ＡＧ－２２１など、ＰＡＲＰ阻害剤、例えば、イニパリブ及びオラパリブなど、ＰＩ３Ｋ阻害剤、例えば、ペリフォシンなど、ＶＥＧＦ受容体２阻害剤、例えば、アパチニブなど、［Ｄ－Ｌｙｓ（６）］－ＬＨＲＨに結合したＡＮ－１５２（ＡＥＺＳ－１０８）ドキソルビシン、Ｂｒａｆ阻害剤、例えば、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ及びＬＧＸ８１８など、ＭＥＫ阻害剤、例えば、トラメチニブなど、ＣＤＫ阻害剤、例えば、ＰＤ－０３３２９９１及びＬＥＥ０１１など、Ｈｓｐ９０阻害剤、例えば、サリノマイシンなど、及び／または、小分子薬物コンジュゲート、例えば、ビンタフォリドなど、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、テムシロリムス（トーリセル）、エベロリムス（アフィニトール）、ベムラフェニブ（ゼルボラフ）、トラメチニブ（メキニスト）、及びダブラフェニブ（タフィンラー）などを挙げてもよいがこれらに限定されない。
免疫調節因子、例えば、サイトカイン、リンフォカイン、モノカイン、幹細胞増殖因子、リンフォトキシン（ＬＴ）、造血因子、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、インターフェロン（ＩＦＮ）、副甲状腺ホルモン、サイロキシン、インスリン、プロインスリン、リラキシン、プロリラキシン、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、肝増殖因子、プロスタグランジン、線維芽細胞増殖因子、プロラクチン、胎盤性ラクトゲン、ＯＢタンパク質、トランスホーミング増殖因子（ＴＧＦ）（例えば、ＴＧＦ－αまたはＴＧＦ－βなど）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、エリスロポエチン、トロンボポエチン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）（例えば、ＴＮＦ－αまたはＴＮＦ－βなど）、ミュラー阻害物質、マウスゴナドトロピン関連ペプチド、インヒビン、アクチビン、血管内皮増殖因子、インテグリン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、インターフェロン（例えば、インターフェロン－α、インターフェロン－β、またはインターフェロン－γなど）、Ｓ１因子、インターロイキン（ＩＬ）（例えば、ＩＬ－１、ＩＬ－１ｃｃ、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１３、ＩＬ－１４、ＩＬ－１５、ＩＬ－１６、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、またはＩＬ－２５など）、ＬＩＦ、ｋｉｔ－リガンド、ＦＬＴ－３、アンジオスタチン、トロンボスポンジン、エンドスタチン、及びＬＴなどと組み合わせて、抗ＣＤ４７因子を投与してもよい。
抗ＣＤ４７因子と組み合わせて投与可能な腫瘍特異的モノクローナル抗体としては、ゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ）、リツキシマブ（マブセラまたはリツキサンとして市販されている）、トラスツズマブ（ハーセプチン）、アレムツズマブ、セツキシマブ（アービタックスとして市販されている）、パニツムマブ、ベバシズマブ（アバスチンとして市販されている）、及びイピリムマブ（ヤーボイ）を挙げてもよいがこれらに限定されない。
抗ＣＤ４７因子と組み合わせるために特に関心があるものは、脱メチル化（エピジェネティックとしても周知）因子である。脱メチル化因子は、ＤＮＡのメチル化を阻害する薬剤である。現在市販されている脱メチル化因子は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼの活性を遮断する（ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤／ＤＮＭＴ阻害剤）。現時点において、この部類における２種のメンバーであるアザシチジン及びデシタビンは、米国における使用用にＦＤＡ承認済みである。グアデシタビンにも関心がある。アザシチジン及びデシタビンは、それらの比較的軽い副作用ゆえに、高齢患者及び共存症を有する患者の治療用に特に適している。両方の薬剤は、好ましくない細胞遺伝学的特性を有するＡＭＬ芽球に対する優れた活性を有している。
血液悪性腫瘍、例えば、白血病の治療は、１種または複数種の治療因子と組み合わせることができる。一部の実施形態では、追加の治療因子は免疫応答調節因子である。免疫チェックポイントタンパク質は、標的細胞に対する、特に、本発明の方法における腫瘍細胞に対する免疫応答を抑制するように作用する免疫抑制分子である。Ｔ細胞による腫瘍に対する内因性応答は、免疫チェックポイント（免疫抑制タンパク質）を活性化して共刺激受容体（免疫活性化タンパク質）を抑制する腫瘍細胞によって調節不全となり得る。当該技術分野において「免疫チェックポイント阻害薬」と呼ばれる治療因子の部類では、抑制シグナルのアンタゴニストを投与することにより免疫応答の抑制を逆転させる。その他の免疫療法では、免疫共刺激分子のアゴニストを投与して応答性を促進させる。
臨床がん免疫療法との関係において最も積極的に研究されている免疫チェックポイント受容体、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ４、ＣＤ１５２としても周知）とプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ１、ＣＤ２７９としても周知）との両方は、抑制性受容体である。これら受容体のうちのいずれかを遮断する抗体の臨床活性は、抗腫瘍免疫が数段向上し得ること、組み合わせ戦略が理性的に設計され、機構要件及び前臨床モデルにより誘導され得るということを暗示している。
ＣＴＬＡ４はＴ細胞上において排他的に発現しており、主に、初期段階のＴ細胞活性化の規模の大きさを調節する。ＣＴＬＡ４は、Ｔ細胞共刺激受容体であるＣＤ２８の活性を抑制する。ＣＤ２８とＣＴＬＡ４とは、同一のリガンド、ＣＤ８０（Ｂ７．１としても周知）及びＣＤ８６（Ｂ７．２としても周知）を共有している。ＣＴＬＡ４の主な生理学的役割は、ヘルパーＴ細胞活性の下方調節、及び抑制性Ｔ（ＴReg ）細胞の免疫抑制作用の増強である。ＣＴＬＡ４を遮断することにより、免疫応答の広範な増強がもたらされる。２種の完全ヒト化ＣＴＬＡ４抗体、イピリムマブ及びトレメリムマブは、臨床試験中であり使用されている。免疫チェックポイント遮断薬に対する応答は臨床的に遅く、多くの患者において治療開始後最長６ヶ月間遅延している。
その他の免疫チェックポイントタンパク質はＰＤ１及びＰＤＬ１である。これらの標的に対する現在臨床使用されている抗体としては、ニボルマブ及びペンブロリズマブが挙げられる。ＰＤ１の主な役割は、感染に対する炎症反応時に末梢組織におけるＴ細胞の活性を制限して、自己免疫を制限することである。Ｔ細胞が活性化されるときにＰＤ１発現が誘導される。ＰＤ１は、そのリガンドのうちの１つが結合すると、Ｔ細胞活性化に関与するキナーゼを阻害する。ＰＤ１はＴReg 細胞上で高発現しており、リガンドの存在下で自身の増殖を亢進することができる。ＴReg 細胞が多くの腫瘍に著しく浸潤しているため、ＰＤ１経路の遮断はまた、腫瘍内ＴReg 細胞の数及び／または抑制作用を低下させることにより、抗腫瘍免疫応答を向上させ得る。
リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３、ＣＤ２２３としても周知）、２Ｂ４（ＣＤ２４４としても周知）、Ｂ及びＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ、ＣＤ２７２としても周知）、Ｔ細胞膜タンパク質３（ＴＩＭ３、ＨＡＶｃｒ２としても周知）、アデノシンＡ２ａ受容体（Ａ２ａＲ）、及びキラー細胞抑制受容体のファミリーはそれぞれ、リンパ球活性の抑制、一部の例においては、リンパ球アネルギーの誘導に関与している。これらの受容体を標的とする抗体を本発明の方法に使用することができる。
ＴＩＭ３はＴヘルパー１（ＴH １）細胞応答を抑制し、ＴＩＭ３抗体は抗腫瘍免疫を向上させる。ＴＩＭ３はまた、腫瘍特異的ＣＤ８+ Ｔ細胞上でＰＤ１と共発現していることが報告されている。Ｔｉｍ３遮断薬は、この抑制性シグナル伝達を克服して、抗腫瘍Ｔ細胞機能を維持または回復させることができる。
ＢＴＬＡは、ＴＮＦＲＳＦ１４と相互作用する、Ｔ細胞上の抑制性受容体である。ＢＴＬＡ高Ｔ細胞は、そのリガンドの存在下で抑制される。相互作用する分子のシステムは複雑であり、ＣＤ１６０（免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー）及びＬＩＧＨＴ（ＴＮＦＳＦ１４としても周知）はそれぞれ、抑制作用及び共刺激作用を媒介する。シグナル伝達は、相互作用の特定の組み合わせに応じて二方向性であってもよい。ＢＴＬＡとＰＤ１との二重遮断は抗腫瘍免疫を向上させる。
Ａ２ａＲ（そのリガンドはアデノシンである）は、部分的にＣＤ４+ Ｔ細胞にＦＯＸＰ３を発現させて、それによりＴReg 細胞へと分化させることにより、Ｔ細胞応答を抑制する。この受容体を欠失させると、感染に対する高い、時として病理学的な炎症反応がもたらされる。アデノシン結合を遮断する抗体またはアデノシン類似体のいずれかを用いて、Ａ２ａＲを抑制することができる。
免疫共刺激分子を作動させる因子もまた本発明の方法に有用である。このような因子としては、ＣＤ４０とＯＸ４０とのアゴニストが挙げられる。ＣＤ４０は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）上に存在し、それら抗原提示細胞の活性化に必要な共刺激タンパク質である。これらＡＰＣとしては、貪食細胞（マクロファージ及び樹状細胞）及びＢ細胞が挙げられる。ＣＤ４０はＴＮＦ受容体ファミリーの一部である。ＣＤ４０の一次活性化シグナル伝達分子は、ＩＦＮγ及びＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）である。ＣＤ４０を介した刺激はマクロファージを活性化させる。ＣＤ４７遮断薬の主な作用の１つは、マクロファージ及びその他貪食細胞による標的細胞の貪食作用を向上させることである。それゆえ、アゴニストＣＤ４０リガンドを抗ＣＤ４７と組み合わせると、それぞれの単剤治療の場合と比較して、治療効果を高めることができる（実施例１）。アゴニストＣＤ４０因子を、抗ＣＤ４７因子とほぼ同時に投与してもよく、または、マクロファージを予備活性化させるために、抗ＣＤ４７を用いた治療の前及び同時に投与してもよい。
免疫腫瘍微小環境を変化させる因子は本発明の方法に有用である。このような因子としては、インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の生成を阻害するＩＤＯ阻害剤、免疫抑制作用を示す酵素が挙げられる。
本明細書に記載の方法に従いＣＤ４７遮断薬と組み合わせて投与可能なその他の腫瘍免疫療法薬としては、限定するわけではないが、抗ＣＣＲ４及び抗ＣＣＲ２を含む、ケモカイン受容体に特異的な抗体が挙げられる。目的の抗ＣＣＲ４（ＣＤ１９４）抗体としては、Ｃ－Ｃケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）に向かう、潜在的な抗炎症及び抗腫瘍活性を有するヒト化モノクローナル抗体が挙げられる。例示的な抗体は、ＣＣＲ４に選択的に結合してその活性を遮断するモガムリズマブであり、ＣＣＲ４が介在するシグナル伝達経路を抑制することにより、ケモカインが介在するＴ細胞の細胞遊走及び増殖ならびにケモカインが介在する血管新生を抑制し得る。加えて、この因子は、ＣＣＲ４陽性Ｔ細胞に対する抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を誘導し得る。ＭＩＰ－１、ＲＡＮＴＥＳ、ＴＡＲＣ及びＭＣＰ－１などのＣ－ＣケモカインのＧ共役タンパク質受容体であるＣＣＲ４は、一部の種類のＴ細胞、内皮細胞、及び一部の種類の神経細胞の表面上に発現している。ＣＤ１９４としても周知のＣＣＲ４は、成人Ｔ細胞リンパ腫（ＡＴＬ）細胞及び末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）細胞上で過剰発現し得る。
上記の組み合わせ治療薬を、抑制性Ｔ細胞に作用するその他の因子、例えば、抗ＣＴＬＡ４Ａｂ、または、その他のＴ細胞チェックポイント阻害薬、例えば、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤＬ１抗体などと組み合わせてもよい。
一部の実施形態では、本発明の因子の組み合わせの投与を、患者の血球容積比を高める有効用量の因子、例えば、エリスロポエチン刺激因子（ＥＳＡ）と組み合わせる。このような因子は周知であり、当該技術分野において使用されているが、それらとしては、例えば、アラネスプ（登録商標）（ダルベポエチンアルファ）、エポジェン（登録商標）／プロクリット（登録商標）（エポエチンアルファ）、オモンティス（登録商標）（ペギネサチド）、プロクリット（登録商標）などが挙げられる。例えば、米国特許第９，６２３，０７９号を参照されたい。
方法
治療有効用量の抗ＣＤ４７因子の投与は、臨床的に有効な期間内に治療レベルを達成しつつ安全な用量漸増をもたらすスケジュールで提供される。本方法は、クリアランス、漸増及び維持の過程を含んでいてもよい。一実施形態では、投与レジメンでは、その後の治療のための循環腫瘍細胞の安全レベルを達成するために、初期の（ｉ）治療用量以下の抗ＣＤ４７因子を投与するか、または、（ｉｉ）細胞減少療法を実施し（クリアランス）、治療用量に到達するまで抗ＣＤ４７因子の用量を漸増させ（漸増）、患者の骨髄における腫瘍細胞を減少させるために十分な期間にわたり治療用量を維持する（維持）。
代替投与レジメンでは、診察時に循環腫瘍細胞の安全レベルを有することが確認された患者は、治療用量に到達するまで抗ＣＤ４７因子の用量を漸増させて患者由来の骨髄芽球における約８０％超の受容体占有率を達成すること（漸増）、及び、患者の骨髄における腫瘍細胞を減少させるために十分な期間にわたり治療用量を維持すること（維持）、を含む、漸増及び維持の過程により治療される。
用量及び頻度は、患者における抗ＣＤ４７因子の半減期に応じて様々であり得る。このようなガイドラインが、活性因子の分子量に応じて、例えば、抗体フラグメントの使用、抗体コンジュゲートの使用、ＳＩＲＰα試薬の使用、可溶性ＣＤ４７ペプチドの使用などで調整されるということを、当業者は理解する。用量はまた、局所投与（例えば、経鼻、吸入など）または全身投与（例えば、ｉ．ｍ．、ｉ．ｐ．、ｉ．ｖ．など）に応じて様々であってもよい。
キット
本方法に用いるキットも提供する。本キットは抗ＣＤ４７因子を含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ４７因子は、投与剤形（例えば、治療に有効な投与剤形）で提供される。一部の実施形態では、抗ＣＤ４７因子は、２種またはそれ以上の異なる投与剤形（例えば、２種またはそれ以上の異なる治療に有効な投与剤形）で提供される。キットに関し、プライマー因子及び／または抗ＣＤ４７因子は、任意の簡便な包装（スティックパックまたはドーズパックなど）に入った液体または固体の形態で提供されてもよい。
上記の構成要素に加え、本キットは、（特定の実施形態では）本方法を実施するための取扱説明書を更に含んでいてもよい。これらの取扱説明書は様々な形態で本キット内に存在していてもよく、これらの形態のうちの１種または複数種は本キット内に存在していてもよい。これらの取扱説明書が存在し得る１種の形態は、好適な媒体または基材（例えば、その上に情報を印刷する一枚または複数枚の紙）上の印刷情報、キットの包装における印刷情報、添付文書における印刷情報などである。これら取扱説明書の更に別の形態は、そこに情報が記録されたコンピュータ可読媒体、例えば、ディスケット、コンパクトディスク（ＣＤ）、フラッシュドライブなどである。存在し得るこれら取扱説明書の更に別の形態は、削除されたサイトの情報にアクセスするためにインターネットを介して使用することができるウェブサイトアドレスである。
これまで本発明について十分に説明してきたが、本発明の趣旨または範囲を逸脱することなく様々な変更及び修正を実施可能であることは当業者に明らかである。
以下の実施例は、完全な開示及び説明を当業者に提供するために記載するものであり、本発明者が本発明とみなす範囲を制限することを意図するものではなく、以下の実験が実施される実験の全てまたは唯一の実験であると示すことを意図するものでもない。使用する数値（例えば、量、温度など）に対する精度を確保するための努力を行ってはいるが、一定の実験的誤差及び偏差は発生する。別途示さない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏温度であり、また圧力は大気圧または大気圧付近である。
本明細書で引用する全ての刊行物及び特許出願は、それぞれの個々の刊行物または特許出願が参照により組み込まれることが明示的及び個別に示されるかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明を実施するための好ましい方法を含むと本発明者が発見または提案する特定の実施形態の観点から本発明を説明してきた。本開示に鑑み、本発明の意図する範囲を逸脱することなく、例示される特定の実施形態において多数の修正及び変更が実施可能であることを当業者は理解する。例えば、コドンの冗長性により、タンパク質配列に影響を及ぼすことなく、基本的なＤＮＡ配列における変更を実施することができる。更に、生物学的機能同等性の要件により、種類的または量的に生物学的作用に影響を及ぼすことなく、タンパク質構造における変更を実施することができる。全てのこのような修正は添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることを意味する。
実施例１
ＣＤ４７は、ヒト急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）幹細胞及びその他のがん細胞上に高発現している。ＣＤ４７は、ヒトマクロファージによるがん細胞の貪食作用を阻害する。ＣＤ４７を遮断することにより、マクロファージが貪食作用を介してＡＭＬを除去することができるようになる。それゆえ、ＣＤ４７は治療抗体の標的である。ＣＤ４７結合因子は、白血病及びその他のがん細胞、またはその他の疾患細胞の除去をもたらす。高負荷の循環疾患細胞、例えば、循環白血病またはリンパ腫細胞を対象が有している場合、ＣＤ４７結合因子は、凝集及び／または溶解だけでなく、ＣＤ４７標的化治療における場合により命にかかわる毒性につながり得る、疾患細胞におけるその他の細胞の殺傷及び除去も引き起こす場合がある。それゆえ、急性の命にかかわる副作用を予防する投与戦略が求められている。本発明者らは、ＣＤ４７標的化治療薬の用量を徐々に増加させて循環系病変の負荷を軽減することによってこれらの毒性を予防する、対象内用量漸増戦略を確立した。
本発明者らは、ＣＤ４７－ＳＩＲＰα経路遮断療法を試験するためのヒトＡＭＬ異種移植マウスモデルを確立した。本発明者らは、ＡＭＬ細胞の異種移植に続いて極めて高負荷の循環ＡＭＬ細胞（総白血球数の＞５０％）及びＡＭＬによる骨髄浸潤（＞９０％）を示したマウスにおいて、抗ＣＤ４７抗体（ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４）を用いたＣＤ４７標的化治療が多くの場合、第１の用量の投与の１時間以内に死亡を引き起こすことを発見した。注目すべきことに、低用量のｈｕ５Ｆ９－Ｇ４を最初に用いて血液中における循環ＡＭＬ細胞の量を減少させてから、それに続くより高用量の薬剤を投与した場合、これらのマウスにおける急死を予防することができた。この対象内用量漸増は、急死を予防しただけでなく、白血病細胞の安全なクリアランスももたらした。
対象内用量漸増は、（１）低用量の抗ＣＤ４７Ａｂを用いた初期治療により急死症候群を予防し、（２）低用量の抗ＣＤ４７Ａｂまたは細胞減少剤を用いた初期治療により末梢血の白血病細胞を減少または排出させることができ、（３）低用量の抗ＣＤ４７Ａｂで正常細胞及び白血病細胞を飽和させて細胞凝集及び関連毒性を予防及び／または低下させ、（４）血液及び骨髄からその病変を最終的に排出することができるそれに続くより高用量の安全な投与を可能にする。それゆえ、初期の低用量の抗ＣＤ４７Ａｂは、末梢血のクリアランスを行うことにより、より多い治療用量の投与を容易にすることができる。
実施例２
アザシチジンとＨｕ５Ｆ９－Ｇ４とを用いた組み合わせ治療によるヒトマクロファージでの急性骨髄性白血病がん細胞の貪食除去の向上
ＡＭＬの治療についてアザシチジンとＨｕ５Ｆ９－Ｇ４との組み合わせを評価した。アザシチジン（ビダーザ（登録商標））は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療に用いられている化学療法剤である。アザシチジンの抗がん作用は、脱メチル化、またはデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）のメチル化を妨害することに加え、急速に分裂するがん細胞が死滅する原因となる直接の細胞傷害効果をもたらすように細胞代謝を妨害することに起因すると考えられている。
０μＭ、１μＭ、３μＭ及び１５μＭの濃度でアザシチジンの用量を増加させながら、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）をコードするレンチウイルスをあらかじめ形質導入した急性前骨髄性白血病細胞（ＨＬ６０）を２４時間培養した。その後、ＨＬ６０白血病細胞を、１０μｇ／ｍｌの濃度のＨｕ５Ｆ９－Ｇ４ Ａｂの存在下または不存在下にて、ヒト単球から誘導したヒトマクロファージと２時間共培養した。マクロファージを抗ＣＤ２０６ Ａｂで標識してから、フローサイトメトリーを用いて全ての細胞を解析し、ＨＬ６０白血病細胞の貪食作用を測定した。ＨＬ６０白血病細胞の貪食作用を、マクロファージの総数と比較した、ＨＬ６０を飲み込んだＧＦＰ陽性のマクロファージのパーセンテージとして定量した。その結果を最大貪食作用（１００％）を示す条件に正規化した。
３μＭの濃度のアザシチジンとＨｕ５Ｆ９－Ｇ４とを組み合わせると、単一の因子、アザシチジンまたはＨｕ５Ｆ９－Ｇ４でのみ処理したＨＬ６０白血病細胞の貪食作用と比較して、ヒトマクロファージによるＨＬ６０白血病細胞の貪食除去が向上した。患者におけるほぼピークのアザシチジン血漿中濃度であったため、３μＭのアザシチジン用量を選択した。１μＭの濃度のアザシチジンは、ＨＬ６０白血病細胞の貪食除去を向上させなかった。Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４と組み合わせた１５μＭの濃度のアザシチジンは、３μＭの濃度のアザシチジンを超えて、ＨＬ６０白血病細胞の貪食除去を向上させなかった。これらの結果は、２種の異なる単球ドナーから誘導したマクロファージを用いた２種の異なるアッセイ間で一致していた。
要約すると、３μＭの濃度のアザシチジンとｈｕ５Ｆ９－Ｇ４とを組み合わせると、アザシチジンまたはｈｕ５Ｆ９－Ｇ４を用いた単一因子治療と比較して、インビトロでのヒトマクロファージによるＨＬ６０白血病細胞の貪食除去が有意に向上した。これらの実験は、ＡＭＬ患者におけるｈｕ５Ｆ９－Ｇ４とアザシチジンとの組み合わせの効果の前臨床実施を提供するものである。
臨床的には、１）年齢及び／または共存症により標準的な導入化学療法または同種造血細胞移植に不適格な未治療ＡＭＬ患者、２）第一選択の脱メチル化因子または標準療法のいずれかに再発及び／または難治性のＡＭＬ患者、３）これまで治療されていない中及び高リスクの骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）患者、及び、４）第一選択の脱メチル化因子に対して再発及び／または難治性のＭＤＳ患者の治療のために、ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４を、アザシチジン、デシタビンまたはその他の脱メチル化因子と組み合わせてもよい。
この試験は、アザシチジンとＨｕ５Ｆ９－Ｇ４とを組み合わせると、アザシチジンまたはＨｕ５Ｆ９－Ｇ４を用いた単一因子治療と比較して、インビトロでのヒトマクロファージによるＨＬ６０白血病細胞の貪食除去を向上させることができるということを示すものである。
実施例３
ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４用量漸増治療による高い病変負荷を有するマウスにおける急死の予防
この試験では、マウス異種移植モデルを用いて、ヒトＡＭＬ疾患に対する用量漸増レジメンを、ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４（ヒト化抗ＣＤ４７抗体）により引き起こされる急死の予防戦略として研究した。これまでの研究で、本発明者らは、初期治療用量のｈｕ５Ｆ９－Ｇ４がＡＭＬ移植マウスの急死を引き起こすことを観察した。本発明者らはまた、高レベルの循環白血病細胞を有するマウスが急死したことから、急死が循環系病変の負荷に関係しているらしいということを確認した。本発明者らは、初期低用量のｈｕ５Ｆ９－Ｇ４が循環系病変を排出し、その後、骨髄のクリアランスを実施するためのより多い治療用量の投与を容易とすることが可能となり得るという仮説を立てた。
極めて多い循環白血球（総白血球数の＞５０％）及びＡＭＬによる骨髄浸潤（＞８０％）を示す異種移植マウスにおいて、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４治療は、第１の用量の投与の１時間以内に死亡を引き起こした。この試験の目的は、白血病細胞を殺傷する速度を低下させることによって、ＡＭＬ異種移植マウスで観察された急死を回避することができるか否かを明らかにすることであった。大規模な臨床病理学的及び組織学的解析において、死亡の原因を最終的に同定することはできなかった。急死が白血病細胞の凝集または腫瘍溶解のいずれかに起因し得るものであり、白血病細胞を殺傷する速度を低下させることによって急死を回避することができるという仮説を立てた。
後者の仮説を検証するために、１μｇ～１００μｇの範囲の初期用量のＨｕ５Ｆ９－Ｇ４でマウスを治療した。１００μｇのＨｕ５Ｆ９－Ｇ４で治療した５匹のマウスのうちの４匹が死亡し、１０μｇのＨｕ５Ｆ９－Ｇ４で治療した５匹のマウスのうちの１匹が死亡したが、１μｇのＨｕ５Ｆ９－Ｇ４で治療した５匹のマウスのうちの５匹において急死は観察されなかった。
初期低用量のＨｕ５Ｆ９－Ｇ４を用いて病変を安全に減少させることができ、その後、高用量を用いて疾患を治癒することができるか否かを明らかにするために、同一試験の生存マウスに対して投与を継続した。コホートＩ－１００μｇ／日を１４日間、コホートＩＩ－１０μｇ／日を７日間に続けて１００μｇ／日を１４日間、及びコホートＩＩＩ－１μｇ／日を７日間に続けて１０μｇ／日を７日間に続けて１００μｇ／日を１４日間というＨｕ５Ｆ９－Ｇ４投与スキームでマウスを治療した。初期用量の１００μｇのｈｕ５Ｆ９－Ｇ４を注射されたコホートＩの５匹のマウスのうちの４匹は、急死症候群を示した。唯一の生存マウスは、１００μｇの抗体を残り１４回投与しても抗体に耐性を示し、病変は排出された。初期用量の１０μｇのｈｕ５Ｆ９－Ｇ４を投与されたコホートＩＩの５匹のうちの１匹のマウスは急死を示し、残りの４匹のマウスは、１０μｇのｈｕ５Ｆ９－Ｇ４を最初に７回投与し、その後１００μｇを１４回投与しても生存した。初期用量の１μｇのｈｕ５Ｆ９－Ｇ４を投与されたコホートＩＩＩのマウスはいずれも急死を示さなかったが、病変のクリアランスは、１μｇを７回、１０μｇを７回、及び１００μｇを１４回投与した後に著しく低下し、治療終了後数週間でマウスは再発した。対照群の全てのマウスは継続的に増悪し死亡した。ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４の用量漸増レジメンを受けた群は、初期治療の終了後に、病変及びＡＭＬ細胞の負荷を増加させて再発した。一部の症例においては、再治療により病変が排出され、長期無病生存期間につながった。結果を図２及び図３に示す。
実施例４
ＡＭＬにおける薬物動態及び効果プロファイル
正常組織上におけるＣＤ４７の広範にわたる発現を考慮すると、治療ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４用量は、白血病細胞を飽和及び除去するために、内部ＣＤ４７シンクを飽和させることができるはずである。ＡＭＬ第１相試験において、ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４投与レジメンが、内部ＣＤ４７シンクを飽和させて、臨床的に実行可能な投与で有効な循環薬物レベルをもたらすことができるということが示されている。
前臨床モデルにおいて、１００μｇ／ｍｌ以上のｈｕ５Ｆ９－Ｇ４トラフレベルが効果に関係していることが明らかとなった（ドット青線）。このトラフレベルは、第１相試験における投与をガイドするための最低トラフレベル目標としての役割を果たした。３ｍｇ／ｋｇ以下の用量レベルでは目標トラフレベルに到達しなかった。観察された急速なピーク及びトラフは、ＣＤ４７シンクの非線形飽和による標的介在性除去と一致した。それゆえ、治療に対する効果は、３ｍｇ／ｋｇの濃度以下では予想も観察もされなかった（コホート１及び２）。１０ｍｇ／ｋｇ以上の用量レベル（コホート３及び４）では、最初の効果判定評価の時点である約４週間までに目標トラフレベルを達成した。
実施例５
ＡＭＬにおけるｈｕ５Ｆ９－Ｇ４治療の治療効果
最大の１０ｍｇ／ｋｇのｈｕ５Ｆ９－Ｇ４を週に２回投与された患者（コホート３）において、３名の患者のうちの２名（１０６及び７０２）は生物学的抗白血病活性を示した。これら２名の患者は、前臨床マウス異種移植モデルで観察されたｈｕ５Ｆ９－Ｇ４抗白血病活性と同様の、著しい低形成骨髄及び確かな芽球数低下を示した。生物学的活性を有するこれらの患者において、いくつかの別の因子が注目に値する。第１に、これら２名の患者のうちの１名は、６ヶ月間を超えて継続中の長続きする効果を有し、＞５０％の芽球減少を伴う部分寛解（ＰＲ）を示した。臨床的にこの患者は、治療に対して十分に耐性を示しており、治療前におけるほぼ毎週から、３ヶ月目の間と治療後における１ヶ月間に１回へと、ＲＢＣ輸血条件に大幅な改善が認められていた。
全ての患者について、骨髄内の白血病芽球上におけるＣＤ４７受容体占有率を、ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４活性の薬力学指標として測定した。生物学的効果を有するこれら２名の患者において、白血病骨髄細胞上における５０～６０％のＣＤ４７受容体占有率が認められており、ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４による腫瘍細胞結合を示している。
抗白血病活性に特異的なマクロファージ及びＴ細胞を誘導するｈｕ５Ｆ９－Ｇ４のＭＯＡに基づいて、長続きする効果を有するこの患者の腫瘍微小環境（骨髄）における免疫エフェクター細胞の存在を評価した。ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４が誘導した著しい低形成にもかかわらず、治療の４週目において、かなりの数のマクロファージが骨髄内に存在していた（ＣＤ６８染色またはＣＤ１６３染色のいずれかで評価した）。更に、骨髄へのＴ細胞浸潤は治療中に著しく増加した（ベースライン時に存在していた総骨髄細胞中の１０～１５％のＴ細胞浸潤が、治療の８週目までに４０～５０％に増加した（青円））。サンプル数に限りがあるとはいえ、このデータは、前臨床試験が示す自然免疫機構と適応免疫機構の両方を介して、ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４が白血病細胞を除去していることを示唆している。
図９に示すとおり、１日目及び４日目に１ｍｇ／ｋｇの５Ｆ９－Ｇ４のプライミング用量で患者を治療した。８日目に用量を１５ｍｇ／ｋｇに漸増した。それぞれの投与後に受容体占有率を測定した。ＣＤ４５+ 末梢血及び骨髄において、この投与はほぼ完全な受容体占有率をもたらした。
実施例６
細胞減少剤とｈｕ５Ｆ９－Ｇ４とを用いた組み合わせ治療
細胞減少治療薬とｈｕ５Ｆ９－Ｇ４とを用いた共治療を行い循環白血病細胞負荷を軽減することにより、ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４に関連する急死のリスクを軽減することができる。細胞減少治療薬とは、循環及び骨髄腫瘍負荷を軽減する因子のことであり、例えば、ヒドロキシウレア、経口エトポシド、ロイコフェレーシス、及びその他の細胞傷害性化学療法などの治療を含む。前臨床モデルでは、ヒドロキシウレアの効果、及び、継続中のｈｕ５Ｆ９－Ｇ４治療に関する潜在的な追加毒性について、免疫応答性で野生型の健康なマウスを用いて評価を行った。
再発／難治性ＡＭＬにおけるｈｕ５Ｆ９－Ｇ４の第１相試験では、ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４の併用投与中に、ヒドロキシウレア及び／または経口エトポシドのいずれかを用いた細胞減少を利用して、循環ＷＢＣ負荷を＜１０×１０9 ／Ｌに軽減した。ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４治療にハイドレアを加えることは、毒性を上昇させることなく患者のＷＢＣを試験の間＜１０×１０9 ／Ｌに維持するために十分であった。ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４に関連する急死は、本特許の提出時点において、試験中に治療したいずれの患者においても観察されなかった。
実施例７
ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４との腫瘍免疫療法薬の組み合わせ
モノクローナル遮断抗ＣＤ４７抗体を用いて腫瘍細胞におけるＣＤ４７－ＳＩＲＰαシグナル伝達軸を遮断すると、自然免疫機構と適応免疫機構の両方の活性化による腫瘍除去がもたらされる。自然免疫機構による抗ＣＤ４７抗体介在性腫瘍除去は、マクロファージ及びその他の貪食細胞による腫瘍細胞の貪食除去を介して行われる。マクロファージが多くの腫瘍タイプに浸潤する一般的な免疫細胞であることが知られており、腫瘍内マクロファージ浸潤の度合いは臨床予後と相関している。マクロファージ浸潤と臨床疾患経過との相関関係は多くの場合、腫瘍進行を抑制する古典的活性化（Ｍ１）タイプのマクロファージ、または、腫瘍進行を促進する選択的活性化（Ｍ２）タイプのマクロファージのいずれかの存在に依存している。
多くの腫瘍タイプにおけるＭ２マクロファージの頻繁な浸潤及び腫瘍形成促進におけるその役割を考慮して、腫瘍マクロファージの偏りを腫瘍形成促進Ｍ２マクロファージから抗腫瘍形成Ｍ１マクロファージへとシフトする治療薬を開発することに広範にわたる関心が存在している。非臨床研究では、抗ＣＤ４７抗体介在性腫瘍細胞貪食作用がＭ１マクロファージとＭ２マクロファージとの両方を介して行われるということが示されている（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１６）ＰＬｏＳ ＯＮＥ １１（４）：ｅ０１５３５５０を参照のこと）。加えて、抗ＣＤ４７抗体を用いたヒト異種移植腫瘍のインビボ治療が治療後にＭ１腫瘍内マクロファージの増加を示し、抗ＣＤ４７抗体がまた、マクロファージの表現型をＭ２からＭ１表現型へとインビボでシフト可能であることを示唆した。マクロファージエフェクターの動員が抗ＣＤ４７抗体による抗腫瘍活性における重要なメカニズムであることから、抗ＣＤ４７抗体で治療した患者における治療前及び治療後のマクロファージ腫瘍浸潤の特性解析を行うことにより、抗腫瘍効果を高める、患者及びがんのサブタイプ、ならびにマクロファージバイオマーカーへの洞察がもたらされる。
自然免疫機構の調節に加え、抗ＣＤ４７抗体治療はまた、抗腫瘍効果に向けて適応免疫機構を活性化させる。貪食細胞（マクロファージ及び／または樹状細胞）による腫瘍細胞の貪食は、Ｔ細胞抗腫瘍効果を可能とするＴ細胞への腫瘍抗原のクロスプレゼンテーションにつながる。１つの非臨床研究では、抗ＣＤ４７抗体は、抑制性Ｔ細胞を増殖させることなく特定のＣＤ８Ｔ細胞抗腫瘍効果を介在した（一般的には、腫瘍促進性であると考えられている）。現在、腫瘍に浸潤するＴ細胞サブセットと腫瘍免疫療法薬の使用による臨床効果との間の関係を調査することに強い関心がある。事実、腫瘍内へのＴ細胞浸潤の増加は、Ｔ細胞チェックポイント阻害薬で治療したがん患者における臨床効果と関連付けられている。抗腫瘍Ｔ細胞応答の媒介における抗ＣＤ４７抗体の役割を考慮すると、Ｔ細胞エフェクターの抗ＣＤ４７抗体介在性効果への寄与に関する臨床研究は、治療に効果を示す患者及びがんのサブタイプを選択する上で重要である。
抗白血病活性に特異的なマクロファージ及びＴ細胞を誘導するｈｕ５Ｆ９－Ｇ４のＭＯＡに基づいて、ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４を用いた第１相臨床試験におけるＡＭＬを有する患者の腫瘍微小環境（骨髄）における免疫エフェクター細胞の存在を評価した。部分寛解を得た１名の患者において、骨髄内へのマクロファージ及びＴ細胞の浸潤を評価した。
治療の４週目において、かなりの数のマクロファージが骨髄内に存在していた（ＣＤ６８染色またはＣＤ１６３染色のいずれかで評価した）。更に、骨髄へのＴ細胞浸潤は治療中に著しく増加した（ベースライン時に存在していた総骨髄細胞中の１５％のＴ細胞浸潤が、治療の８週目までに４０～５０％に増加した（青円））。このデータは、前臨床試験が示す自然免疫機構と適応免疫機構との両方を介して、ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４が白血病細胞を除去していることを示している。
ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４治療によりＴ細胞腫瘍浸潤が増加するというエビデンスに基づくと、抗腫瘍Ｔ細胞応答を活性化して高める治療因子とｈｕ５Ｆ９－Ｇ４との組み合わせは高い臨床効果をもたらし得る。ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４との組み合わせ治療薬としては、Ｔ細胞チェックポイント阻害薬（例えば、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤＬ１抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗Ｔｉｍ３抗体）が挙げられる。
実施例８
バイオマーカー
ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４に対する高い臨床効果を予測する白血病または前白血病状態（例えば、ＭＤＳ）を有する患者を選択するための、分子、細胞遺伝学、免疫表現型、及び腫瘍微小環境のプロファイリングの使用。
前臨床モデルにおいて、ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４は、広範囲の細胞遺伝学、分子及び表現型のＡＭＬサブタイプにわたる単剤治療活性を示している。しかしながら、ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４治療薬は、特定のＡＭＬサブタイプに優先的に高い臨床活性を有し得る。ＤＮＡシークエンシング、細胞遺伝解析／蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、及びフローサイトメトリーを用いて、ＡＭＬ患者の分子、染色体及び表現型の特徴を予測検査することは、ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４に対するより高い効果を示す患者の同定につながり得る。第１相ＡＭＬ試験では、ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４治療を受けている患者に対して、骨髄変異の標的化ＤＮＡシークエンシングを実施した。その他の変異と比較した一部の変異について、変異負荷（変異対立遺伝子の頻度）の軽減を観察した（図Ｘ）。
ＡＭＬ表現型選択に加え、骨髄内腫瘍微小環境の予測特性解析により、ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４の効果を予測することができる。マクロファージ、その他の貪食細胞、及びＴ細胞がｈｕ５Ｆ９－Ｇ４抗腫瘍活性に必要とされる主要なエフェクター細胞であることを考慮すると、治療前の骨髄内におけるこれらの免疫細胞タイプの頻度は、ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４活性の予測因子となり得る。とりわけ、ＣＤ６８、ＣＤ１６３、Ｍ１及びＭ２特性解析、ならびにその他の類似マーカーによる骨髄内におけるマクロファージの高い頻度は、高い効果と相関し得る。好中球、樹状細胞及びＴ細胞の浸潤増加はまた、高い効果と相関し得る。特定のＴ細胞サブタイプ（ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＰＤＬ１、ＰＤ１、ＦｏｘＰ３、ＣＤ２５発現の特性解析を含むがこれらに限定されない）は、ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４効果と相関し得る。最後に、ＳＩＲＰαがエフェクター細胞上のＣＤ４７に対するリガンドであることから、腫瘍へのＳＩＲＰα浸潤の度合いは、効果の予測因子となり得る。骨髄における免疫エフェクター特性解析の様式としては、免疫組織化学、免疫蛍光、ｃｙＴＯＦ及びフローサイトメトリーが挙げられる。
実施例９
ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４ ＡＭＬ適応症
ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４は、ＡＭＬの形態学的、分子的、及び細胞遺伝学なサブタイプにわたる広範な前臨床活性を有している。それゆえ、ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４は、ＡＭＬにおける広範で潜在的な臨床活性を有し得る。特定の臨床適応症に関し、ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４は、１）再発及び／または難治性の急性骨髄性白血病、２）標準的な低強度療法（例えば、脱メチル化因子による）に失敗し標準的な導入化学療法に不適格なＡＭＬ患者、３）微小残存病変のエビデンスを有し形態学的な完全寛解を示すＡＭＬ患者を治療することができる。
微小残存病変（ＭＲＤ）のモニタリングは、移植前環境と移植後環境との両方のＡＭＬ患者の治療に中心的な役割を果たしつつある強力な予後因子となっている。新たに診断されたＡＭＬ患者の複数の大規模研究において、治療後におけるＭＲＤ陽性は、独立した不良予後因子であり、再発の予測因子であった。加えて、ＭＲＤ陽性はまた、移植後環境における不良予後因子であると考えられる。同種ＨＳＣＴを受けた形態学的な寛解を示す患者における後ろ向き研究では、ＭＲＤ陰性寛解における２２％と比較してＭＲＤ陽性寛解を示す患者の６７％が移植後３年以内に再発したことから、移植前におけるＭＲＤの存在は再発の独立した予測因子であった。１）異常造血表面抗原を検出するためのマルチパラメータフローサイトメトリー、２）白血病特異的変異負荷の分子学的モニタリング、３）白血病関連染色体異常の細胞遺伝学的モニタリングを含むＭＲＤをモニターするためのいくつかの方法がＡＭＬにおいて利用されている。
前臨床及び初期臨床試験では、ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４は、低腫瘍負荷の疾患において高活性を示している。それゆえ、ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４は、最小限の腫瘍負荷が検出される環境、とりわけ、微小残存病変を有する患者において、より効果的であり得る。
実施例１０
受容体占有率のアッセイ
本アッセイの概略を図７に示す。予定された時点（例えば、ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４投与の１日前、ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４投与の１日後など）に患者の末梢血及び骨髄吸引液を採取する。これらの試料を２つのチューブ、「ＲＯ試験」及び「ＲＯ飽和」に分配する。「ＲＯ飽和」は、１００％受容体占有率（あらかじめ飽和を測定）をシミュレートするために２００μｇ／ｍｌのｈｕ５Ｆ９－Ｇ４を用いてエクスビボで人工的に飽和させたものである。ＲＯ試験は、人工的に飽和させていないものである。その後、これらの２つのチューブを２００μｇ／ｍｌのＡｌｅｘａＦｌｏｕｒ－６４７がコンジュゲートした抗ＩｇＧ４（クローンＧ１７－４）で染色して、赤血球及び白血球（芽球を含む）上の蛍光強度を測定する。それぞれの血液画分の受容体占有率を、ＲＯ飽和中央蛍光強度（ＭＦＩ）で割ったＲＯ試験ＭＦＩのパーセンテージ比として測定する。
実施例１１
例示的な臨床投与プロトコルを図８に示す。上の表は第１相臨床試験に用いるより少ない用量範囲を示し、下の表は臨床的に意義がある投与スケジュールを示す。
相互参照
本出願は、２０１７年 ６月２１日出願の米国仮特許出願番号６２／５２３，１８２の利益を主張するものであり、その出願全体は本明細書に参照として組み込まれる。

Claims (13)

  1. 患者において血液悪性腫瘍を治療する方法における、前記血液悪性腫瘍を治療するための組成物であって、前記組成物は、ＣＤ４７に特異的に結合してＣＤ４７のＳＩＲＰαへの結合を抑制する抗ＣＤ４７抗体を含み、前記組成物は、脱メチル化因子と組み合わせて投与されることを特徴とし、前記脱メチル化因子はアザシチジンである、
    組成物。
  2. 前記血液悪性腫瘍は、
    （ａ）白血病、
    （ｂ）急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、または
    （ｃ）骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）
    である、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記抗ＣＤ４７抗体は、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４である、請求項１または２に記載の組成物。
  4. 請求項１に記載の組成物であって、
    前記方法は、
    前記患者に由来する骨髄芽球において約８０％超のＣＤ４７受容体占有率が達成される治療用量に到達する漸増用量レジメンで前記組成物を投与することと、
    前記血液悪性腫瘍を治療するために十分な期間にわたり前記治療用量を投与することと
    を含む、
    組成物。
  5. 前記血液悪性腫瘍は、
    （ａ）白血病、
    （ｂ）急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、または
    （ｃ）骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）
    である、請求項４に記載の組成物。
  6. 前記方法は、追加の治療因子の投与を更に含んでおり、
    前記追加の治療因子は、任意選択的に、Ｂｃｌ－２阻害剤、任意選択的に、オバトクラックス、ベンクレクスタ、もしくはゴシポールであるＢｃｌ－２阻害剤である、請求項４または請求項５に記載の組成物。
  7. 前記方法は、血液悪性腫瘍を患う患者が治療のための循環腫瘍細胞の安全レベルを有していることを確認する過程を更に含んでおり、任意選択的に、前記循環腫瘍細胞の安全レベルは約１０×１０9循環芽球／リットル未満である、請求項４から６のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 前記方法は、患者が循環腫瘍細胞の安全レベルを有していないことを確認する過程を更に含んでおり、循環腫瘍細胞の安全レベルを達成するために、初期の治療用量以下の前記組成物を投与することにより、または、細胞減少療法を実施することにより、患者は治療され、任意選択的に、前記細胞減少療法はヒドロキシウレアの投与を含む、請求項４から６のいずれか一項に記載の組成物。
  9. 前記方法は、
    （ａ）漸増用量レジメンで前記組成物を投与する前に、前記患者の循環芽球または白血球を測定する過程、及び／または
    （ｂ）骨髄におけるＣＤ４７受容体占有率を測定する過程
    を更に含む、請求項４から８のいずれか一項に記載の組成物。
  10. 前記抗ＣＤ４７抗体の初期用量は約１ｍｇ／ｋｇ／投与である、請求項４から９のいずれか一項に記載の組成物。
  11. 用量は約１～３０ｍｇ／ｋｇ／投与分漸増される、請求項１０に記載の組成物。
  12. 用量は週に２回から隔週で漸増される、請求項１１に記載の組成物。
  13. 前記組成物は週に２回から隔週で投与される、請求項１１または請求項１２に記載の組成物。
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