JP7323723B2 - Ｎａｖ１．８阻害剤としての２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド - Google Patents

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Description

電位開口型ナトリウムチャネル（ＶＧＳＣ）は、興奮性細胞内でナトリウムイオンの選択的流入を媒介し、活動電位の開始および伝播に中心的な役割を果たす（Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ ４：２０７（２００３））。電位開口型ナトリウムチャネルは、それらが活動電位の開始および伝播に中心的役割を果たす中枢神経系および末梢神経系、ならびに活動電位が細胞収縮を引き起こす骨格筋および心筋内に遍在する（Ｇｏｌｄｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．１９９９ Ａｐｒ ３０；８６８：３８－５０）。ＶＧＳＣ機能またはそれらの発現の変化は、正常な細胞の興奮性に大いに影響を及ぼし得る（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１３ Ａｕｇ ２８；３３（３５）：１４０８７－９７；Ｅｍｅｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１５ Ｍａｙ ２０；３５（２０）：７６７４－８１；Ｋｉｓｔ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１６ Ｓｅｐ ６；１１（９）：ｅ０１６１７８９；およびＳｃｈｒｅｉｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｄｉａｂｅｔｅｓ．２０１５ Ａｐｒ １５；６（３）：４３２－４４）。
電位開口型ナトリウムチャネルは、イオン伝導性水性細孔を形成する１つのαサブユニットと、チャネル開閉の反応速度および電圧依存性を改変する少なくとも１つのβサブユニットとを特徴とする多量体複合体である。哺乳動物電位開口型ナトリウムチャネルでは、ＳＮＳ、ＰＮ３またはＮａｖ１．８としても知られるＮａｖ１．８を含む９つの異なるαサブユニットが同定され、特徴付けられている（Ｇｏｌｄｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ．２０００ Ｎｏｖ；２８（２）：３６５－８）。
ナトリウムチャネルの発現は、組織特異的であり得る。Ｎａｖ１．８電位開口型ナトリウムイオンチャネルは、感覚ニューロン内で主に発現され、末梢（例えば、皮膚、筋肉および関節）から脊髄を介して中枢神経系に情報を伝達する役割を果たす。ナトリウムチャネル活性は、末梢侵害受容器を活性化する侵害刺激（熱的、機械的および化学的）によって引き起こされる活動電位の開始および伝播に必要とされるため、ナトリウムチャネルはこのプロセスに不可欠である（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．２０１７ Ａｐｒ １３；１３（５）：４５５－４６３）。細胞表面のＶＧＳＣタンパク質レベルの増加、またはＶＧＳＣチャネルの活性の変化は、片頭痛、虚血後の神経変性、てんかん、ならびに慢性神経障害状態および炎症性疼痛状態などの疾患状態をもたらし得る。患者が外部刺激を伴わず自発痛を経験する様々な疼痛症候群では、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８およびＮａＶ１．９の機能獲得型変異が現れる（Ｂｅｎｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１４ Ｊｕｎ；１３（６）：５８７－９９；Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１３ Ａｕｇ ２８；３３（３５）：１４０８７－９７；Ｋｉｓｔ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１６ Ｓｅｐ ６；１１（９）：ｅ０１６１７８９；Ｅｍｅｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１５ Ｍａｙ ２０；３５（２０）：７６７４－８１；およびＳｃｈｒｅｉｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｄｉａｂｅｔｅｓ．２０１５ Ａｐｒ １５；６（３）：４３２－４４）。
神経因性疼痛、慢性的なかゆみ、および炎症性疼痛知覚を含む様々な疾病では、Ｎａｖ１．８電位開口型ナトリウムイオンチャネルが何らかの役割を果たすと考えられている（Ｂｅｌｋｏｕｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．２０１４ Ｍａｒ ７；１１：４５；Ｃｏｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ．２０００ Ｍａｒ；８５（１－２）：４１－５０；Ｙｉａｎｇｏｕ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．２０００ Ｆｅｂ １１；４６７（２－３）：２４９－５２；Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．２００８ Ｄｅｃ；６４（６）：６４４－５３；Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１５ Ｍａｙ；１７２（１０）：２６５４－７０；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ．２０１０ Ｎｏｖ ４；６８（３）：５４３－５６；およびＺｈａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２０１３）。
電位開口型ナトリウムイオンチャネルの大部分は様々なサブタイプ間で保存されているため、サブタイプ選択性を示さない治療剤を利用すると、深刻な副作用が引き起こされる可能性がある。したがって、侵害受容、咳またはかゆみ障害（ｉｔｃｈ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）に対処する際に使用するのに適した治療剤は、それらの作用における特異性、例えば、心機能の調節に重要であると考えられるＮａｖ１．５ナトリウムイオンチャネルに対する作用と、炎症性侵害受容、または機能不全のＮａｖ１．８ナトリウムイオンチャネルおよび／もしくはアップレギュレートされたＮａｖ１．８ナトリウムイオンチャネルから生じるかゆみおよび障害では中心的であると考えられるＮａｖ１．８ナトリウムイオンチャネルに対する作用との間の識別を必要とする。
したがって、Ｎａｖ１．８電位開口型ナトリウムイオンチャネル活性の阻害剤は、限定するものではないが、片頭痛、虚血後の神経変性、てんかん、炎症性疼痛、自発痛、急性疼痛、術前疼痛、周術期疼痛、術後疼痛、神経因性疼痛、慢性的なかゆみ、およびかゆみ障害を含む、Ｎａｖ１．８受容体が関与するおよび／またはＮａｖ１．８電位開口型ナトリウムイオンチャネルの機能不全に特に起因する疾患、障害および状態を治療または予防するのに有用であり得ると考えられる（Ｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０１４ Ｍａｙ；８５（５）：４９９－５０５）。
Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャネルに対して選択的活性を有する強力なＮａｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性阻害剤が依然として必要とされている。結果として、本発明の化合物は、Ｎａｖ１．８受容体およびＮａｖ１．８電位開口型ナトリウムイオンチャネルが関与する疾患、障害および状態の治療および予防に有用である。
Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャネルの役割は、Ｂｅｎｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ Ｃｌｉｎｉｃｓ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ，２００１，１２（２）：４４７－４５９；Ｍｅｉｓｓｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｓｐｏｒｔｓ Ｍｅｄ．２０１８ Ｍａｙ；５２（１０）：６４２－６５０；Ｌｅｇｒｏｕｘ－Ｃｒｅｓｐｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２０１６ Ｆｅｂ ２；８６（５）：４７３－８３；およびＦｌａｘｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，３８０：２１６３－２１９６（２０１２）に説明されている。
Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャネル関連状態を治療するのに有用な化合物は、ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１５，６，６５０；ＢＪＰ ２０１５，１７２，２６５４；ＰＮＡＳ ２００７，１０４，８５２０；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，５１，４０７；ＪＰＥＴ ２００８，３２４，１２０４；およびＮｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１０，５９，２０１に開示されている。
Ｎａｖ１．８化合物は、国際公開第２００９／０４９１８０号、国際公開第２００９／０４９１８１号、国際公開第２００９／０４９１８３号、国際公開第２０１４／１２０８０８号、国際公開第２０１４／１２０８１５号、国際公開第２０１４／１２０８２０号、国際公開第２０１５／０１００６５号および国際公開第２０１５／０８９３６１号、国際公開第２０１７／２０９３２２号、米国特許第８，５１９，１３７号、米国特許第９，０５１，２７０号、米国特許第９，１０８，９０３号、米国特許第９，１６３，０４２号、米国特許第９，７８３，５０１号、国際公開第２０２０／０９２６６７号、国際公開第２０１９／０１４３５２号、国際公開第２０１８／２１３４２６号、米国特許第８，６２９，１４９号ならびに国際公開第２０１１／０２６２４０号にも開示されている。
国際公開第２００９／０４９１８０号 国際公開第２００９／０４９１８１号 国際公開第２００９／０４９１８３号 国際公開第２０１４／１２０８０８号 国際公開第２０１４／１２０８１５号 国際公開第２０１４／１２０８２０号 国際公開第２０１５／０１００６５号 国際公開第２０１５／０８９３６１号 国際公開第２０１７／２０９３２２号 米国特許第８，５１９，１３７号 米国特許第９，０５１，２７０号 米国特許第９，１０８，９０３号 米国特許第９，１６３，０４２号 米国特許第９，７８３，５０１号 国際公開第２０２０／０９２６６７号 国際公開第２０１９／０１４３５２号 国際公開第２０１８／２１３４２６号 米国特許第８，６２９，１４９号 国際公開第２０１１／０２６２４０号
Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ ４：２０７（２００３） Ｇｏｌｄｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．１９９９ Ａｐｒ ３０；８６８：３８－５０ Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１３ Ａｕｇ ２８；３３（３５）：１４０８７－９７ Ｅｍｅｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１５ Ｍａｙ ２０；３５（２０）：７６７４－８１ Ｋｉｓｔ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１６ Ｓｅｐ ６；１１（９）：ｅ０１６１７８９ Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｄｉａｂｅｔｅｓ．２０１５ Ａｐｒ １５；６（３）：４３２－４４ Ｇｏｌｄｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ．２０００ Ｎｏｖ；２８（２）：３６５－８ Ｃａｔｔｅｒａｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．２０１７ Ａｐｒ １３；１３（５）：４５５－４６３ Ｂｅｎｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１４ Ｊｕｎ；１３（６）：５８７－９９ Ｂｅｌｋｏｕｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．２０１４ Ｍａｒ ７；１１：４５ Ｃｏｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ．２０００ Ｍａｒ；８５（１－２）：４１－５０ Ｙｉａｎｇｏｕ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．２０００ Ｆｅｂ １１；４６７（２－３）：２４９－５２ Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．２００８ Ｄｅｃ；６４（６）：６４４－５３ Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１５ Ｍａｙ；１７２（１０）：２６５４－７０ Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ．２０１０ Ｎｏｖ ４；６８（３）：５４３－５６ Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２０１３ Ｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０１４ Ｍａｙ；８５（５）：４９９－５０５ Ｂｅｎｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ Ｃｌｉｎｉｃｓ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ，２００１，１２（２）：４４７－４５９ Ｍｅｉｓｓｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｓｐｏｒｔｓ Ｍｅｄ．２０１８ Ｍａｙ；５２（１０）：６４２－６５０ Ｌｅｇｒｏｕｘ－Ｃｒｅｓｐｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２０１６ Ｆｅｂ ２；８６（５）：４７３－８３ Ｆｌａｘｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，３８０：２１６３－２１９６（２０１２） ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１５，６，６５０ ＢＪＰ ２０１５，１７２，２６５４ ＰＮＡＳ ２００７，１０４，８５２０ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，５１，４０７ ＪＰＥＴ ２００８，３２４，１２０４ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１０，５９，２０１
本発明は、構造式Ｉの新規化合物：
Figure 0007323723000001
およびその薬学的に許容される塩に関する。構造式Ｉの化合物、およびその実施形態は、Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性の阻害剤（またはＮａｖ１．８阻害剤）であり、Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性によって媒介される疾患、障害および状態、例えば、侵害受容、変形性関節症、末梢神経障害、遺伝性先端紅痛症、多発性硬化症、喘息、かゆみ、アトピー、アレルギー性皮膚炎または接触性皮膚炎、腎不全、胆汁うっ滞、掻痒症、急性のかゆみ、慢性的なかゆみ、片頭痛、虚血後の神経変性、てんかん、疼痛、炎症性疼痛、自発痛、急性疼痛、骨折による急性疼痛、筋骨格損傷、膵炎および腎疝痛、周術期疼痛、術後疼痛、神経因性疼痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、幻肢痛、坐骨神経痛、２°または３°熱傷によって引き起こされる疼痛、視神経炎、癌および化学療法に起因する疼痛、慢性骨盤痛、疼痛症候群、ならびに複合性局所疼痛症候群の治療および予防に有用であり得る。本発明の一実施形態では、状態、疾患または障害は、疼痛障害、急性疼痛障害または慢性疼痛障害である。本発明の別の実施形態では、状態、疾患または障害は急性疼痛障害である。
本発明はまた、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによる、それを必要とする対象におけるＮａｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性の阻害に応答し得る障害、疾患および状態の治療、管理、予防、緩和、改善、抑制または制御のための方法に関する。
本発明はまた、Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性の阻害に応答し得る疾患、障害および状態を治療するのに有用な医薬品を製造するための本発明の化合物の使用に関する。
本発明はまた、疾患、障害および状態を治療するのに有用であり得る別の薬剤の治療有効量と組み合わせて本発明の化合物を投与することによる、これらの疾患、障害および状態の治療または予防に関する。本発明はさらに、本発明の化合物を調製するプロセスに関する。
本発明は、構造式Ｉの新規化合物：
Figure 0007323723000002
またはその薬学的に許容される塩に関する（式中、
ＡおよびＢの一方は、以下から選択され：
１）アリール、および
２）ヘテロアリール、
アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲａから選択される１～５個の置換基によって置換されており、
ＡおよびＢの他方は、以下から選択され：
１）アリール、
２）ヘテロアリール、
３）－Ｃ１～６アルキル－アリール、
４）－Ｃ３～８シクロアルキル－アリール、
５）－Ｃ２～８シクロヘテロアルキル－アリール、
６）－Ｃ１～６アルキル－ヘテロアリール、
７）－Ｃ３～８シクロアルキル－ヘテロアリール、
８）－Ｃ２～８シクロヘテロアルキル－ヘテロアリール、
９）－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－アリール、
１０）－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－ヘテロアリール、
１１）－Ｃ３～１２シクロアルキル、
１２）－Ｃ２～１２シクロヘテロアルキル、
１３）－Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１２シクロアルキル、
１４）－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～１２シクロヘテロアルキル、
１５）－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ３～１２シクロアルキル、
１６）－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ２～１２シクロヘテロアルキル、
１７）Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒｈ）２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ４～６シクロアルキルまたはＣ４～６シクロヘテロアルキルに縮合した－Ｃ０～６アルキル－アリール、
１８）Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒｈ）２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ４～６シクロアルケニルまたはＣ４～６シクロヘテロアルケニルに縮合した－Ｃ０～６アルキル－アリール、
１９）Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒｈ）２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ４～６シクロアルキルまたはＣ４～６シクロヘテロアルキルに縮合した－Ｃ０～６アルキル－ヘテロアリール、ならびに
２０）Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒｈ）２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ４～６シクロアルケニルまたはＣ４～６シクロヘテロアルケニルに縮合した－Ｃ０～６アルキル－ヘテロアリール、
アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｒ１は、以下からなる群から選択され：
１）水素、
２）－Ｃ１～６アルキル、
３）－Ｃ３～６アルケニル、
４）－Ｃ３～６アルキニル、
５）－Ｃ３～１０シクロアルキル、
６）－Ｃ２～１０シクロヘテロアルキル、
７）－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～６アルキル－、
８）－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、
９）－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、
１０）－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、
１１）－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、
１２）－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、
１３）－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、
１４）－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｊ、
１５）－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｅ）２、
１６）－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｊ、および
１７）－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＲｊ、
各ＣＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、またはＲｃから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｒ２は、以下からなる群から選択され：
１）水素、
２）－Ｃ１～６アルキル、
３）－Ｃ３～６アルケニル、
４）－Ｃ３～６アルキニル、
５）－Ｃ３～１０シクロアルキル、
６）－Ｃ２～１０シクロヘテロアルキル、
７）－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～６アルキル－、
８）－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、
９）－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、
１０）－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、
１１）－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、
１２）－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、
１３）－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、
１４）－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｊ、
１５）－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｅ）２、
１６）－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｊ、および
１７）－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＲｊ、
各ＣＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、またはＲｄから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｒ３は、以下からなる群から選択され：
１）水素、
２）－Ｃ１～６アルキル、
３）－Ｃ２～６アルケニル、
４）－Ｃ２～６アルキニル、
５）－Ｃ３～１０シクロアルキル、
６）－Ｃ２～１０シクロヘテロアルキル、
７）－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～６アルキル－、
８）－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、
９）－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、
１０）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、
１１）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、
１２）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、
１３）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、
１４）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｊ、
１５）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｅ）２、
１６）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｊ、および
１７）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＲｊ、
各ＣＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、またはＲｆから選択される１～５個の置換基によって置換されており、
Ｒ３およびＲ４、ならびにそれらが結合している炭素原子は、－Ｃ３～５シクロアルキル環を形成することができ；
Ｒ４は、以下からなる群から選択され：
１）水素、
２）－Ｃ１～６アルキル、
３）－Ｃ２～６アルケニル、
４）－Ｃ２～６アルキニル、
５）－Ｃ３～１０シクロアルキル、
６）－Ｃ２～１０シクロヘテロアルキル、
７）－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～６アルキル－、
８）－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、
９）－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、
１０）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、
１１）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、
１２）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、
１３）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、
１４）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｊ、
１５）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｅ）２、
１６）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｊ、および
１７）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＲｊ、
各ＣＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、またはＲｇから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｒ５は、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ１～６アルキル、
各アルキルは、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換されており；
Ｒ６は、以下からなる群から選択され：
１）水素、
２）－Ｃ１～６アルキル、
３）－Ｃ３～６シクロアルキル、および
４）－Ｃ２～６シクロヘテロアルキル、
各アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換されており；
Ｒ７は、以下からなる群から選択され：
１）水素、
２）－Ｃ１～６アルキル、
３）－Ｃ２～６アルケニル、および
４）－Ｃ２～６アルキニル、
各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換されており；
各Ｒａは、以下からなる群から独立して選択され：
１）－ＣＦ３、
２）－ＯＣＦ３、
３）－ＣＨＦ２、
４）－ＯＣＨＦ２、
５）－ＣＨ２ＣＦ３、
６）－ＯＣＨ２ＣＦ３、
７）－ＣＦ２ＣＨ３、
８）ＣＮ、
９）オキソ、
１０）ハロゲン、
１１）－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～６アルキル、
１２）－Ｃ１～６アルキル、
１３）－Ｃ２～６アルケニル、
１４）－Ｃ２～６アルキニル、
１５）－Ｃ３～６シクロアルキル、
１６）－Ｃ２～６シクロヘテロアルキル、
１７）アリール、
１８）ヘテロアリール、
１９）－Ｃ１～６アルキル－アリール、
２０）－Ｃ１～６アルキル－ヘテロアリール、
２１）－Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～６シクロアルキル、
２２）－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～６シクロヘテロアルキル、
２３）－Ｃ２～６アルケニル－Ｃ３～６シクロアルキル、
２４）－Ｃ２～６アルケニル－Ｃ２～６シクロヘテロアルキル、
２５）－Ｃ２～６アルケニル－アリール、
２６）－Ｃ２～６アルケニル－ヘテロアリール、
２７）－Ｃ２～６アルキニル－Ｃ３～６シクロアルキル、
２８）－Ｃ２～６アルキニル－Ｃ２～６シクロヘテロアルキル、
２９）－Ｃ２～６アルキニル－アリール、
３０）－Ｃ２～６アルキニル－ヘテロアリール、
３１）－ＯＨ、
３２）－（ＣＨ２）ｐ－ＯＣ１～６アルキル、
３３）－（ＣＨ２）ｐ－ＯＣ２～６アルケニル、
３４）－（ＣＨ２）ｐ－ＯＣ２～６アルキニル、
３５）－（ＣＨ２）ｐ－ＯＣ３～６シクロアルキル、
３６）－（ＣＨ２）ｐ－ＯＣ２～６ヘテロシクロアルキル、
３７）－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－アリール、
３８）－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－ヘテロアリール、
３９）－ＯＣ１～６アルキル－Ｃ３～６シクロアルキル、
４０）－ＯＣ１～６アルキル－Ｃ２～６ヘテロシクロアルキル、
４１）－ＯＣ１～６アルキル－アリール、
４２）－ＯＣ１～６アルキル－ヘテロアリール、
４３）－Ｓ（Ｏ）ｍＲｉ、
４４）－Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍＲｉ、
４５）－Ｎ（Ｒｋ）２、および
４６）－ＮＲｋＲＬ、
各Ｒａは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、および－ＯＣ１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されており；
各Ｒｂは、以下からなる群から独立して選択され：
１）－ＣＦ３、
２）－ＯＣＦ３、
３）－ＣＨＦ２、
４）－ＯＣＨＦ２、
５）－ＣＨ２ＣＦ３、
６）－ＯＣＨ２ＣＦ３、
７）－ＣＦ２ＣＨ３、
８）ＣＮ、
９）オキソ、
１０）ハロゲン、
１１）－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～６アルキル、
１２）－Ｃ１～６アルキル、
１３）－Ｃ２～６アルケニル、
１４）－Ｃ２～６アルキニル、
１５）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、
１６）－Ｃ３～６シクロアルキル、
１７）－Ｏ－Ｃ３～６シクロアルキル、
１８）－Ｃ２～６シクロヘテロアルキル、
１９）アリール、
２０）ヘテロアリール、
２１）－Ｃ１～６アルキル－アリール、
２２）－Ｃ１～６アルキル－ヘテロアリール、
２３）－Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～６シクロアルキル、
２４）－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～６シクロヘテロアルキル、
２５）－Ｃ２～６アルケニル－Ｃ３～６シクロアルキル、
２６）－Ｃ２～６アルケニル－Ｃ２～６シクロヘテロアルキル、
２７）－Ｃ２～６アルケニル－アリール、
２８）－Ｃ２～６アルケニル－ヘテロアリール、
２９）－Ｃ２～６アルキニル－Ｃ３～６シクロアルキル、
３０）－Ｃ２～６アルキニル－Ｃ２～６シクロヘテロアルキル、
３１）－Ｃ２～６アルキニル－アリール、
３２）－Ｃ２～６アルキニル－ヘテロアリール、
３３）－ＯＨ、
３４）－（ＣＨ２）ｑ－ＯＣ１～６アルキル、
３５）－（ＣＨ２）ｑ－ＯＣ２～６アルケニル、
３６）－（ＣＨ２）ｑ－ＯＣ２～６アルキニル、
３７）－（ＣＨ２）ｑ－ＯＣ３～６シクロアルキル、
３８）－（ＣＨ２）ｑ－ＯＣ２～６ヘテロシクロアルキル、
３９）－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－アリール、
４０）－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－ヘテロアリール、
４１）－ＯＣ１～６アルキル－Ｃ３～６シクロアルキル、
４２）－ＯＣ１～６アルキル－Ｃ２～６ヘテロシクロアルキル、
４３）－ＯＣ１～６アルキル－アリール、
４４）－ＯＣ１～６アルキル－ヘテロアリール、
４５）－Ｓ（Ｏ）ｍＲｉ、
４６）－Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍＲｉ、
４７）－Ｃ（Ｏ）ＲＬ、および
４８）－ＮＲｋＲＬ、
各Ｒｂは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、－Ｃ１～６アルキル、および－ＯＣ１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されており；
Ｒｃは、以下から選択され：
１）－Ｃ１～６アルキル、
２）ＯＨ、
３）ハロゲン、および
４）－ＯＣ１～６アルキル、
アルキルは、非置換であってよいか、または１～３個のハロゲンによって置換されていてもよく；
Ｒｄは、以下から選択され：
１）－Ｃ１～６アルキル、
２）ＯＨ、
３）ハロゲン、および
４）－ＯＣ１～６アルキル、
アルキルは、非置換であってよいか、または１～３個のハロゲンによって置換されていてもよく；
Ｒｅは、以下から選択され：
１）水素、および
２）Ｃ１～６アルキル；
Ｒｆは、以下から選択され：
１）－Ｃ１～６アルキル、
２）ＯＨ、
３）ハロゲン、および
４）－ＯＣ１～６アルキル、
アルキルは、非置換であってよいか、または１～３個のハロゲンによって置換されていてもよく；
Ｒｇは、以下から選択され：
１）－Ｃ１～６アルキル、
２）ＯＨ、
３）ハロゲン、および
４）－ＯＣ１～６アルキル、
アルキルは、非置換であってよいか、または１～３個のハロゲンによって置換されていてもよく；
Ｒｈは、以下から選択され：
１）水素、および
２）Ｃ１～６アルキル；
Ｒｉは、以下から選択され：
１）水素、
２）Ｃ１～６アルキル、
３）Ｃ３～６シクロアルキル、
４）アリール、および
５）ヘテロアリール；
Ｒｊは、以下から選択され：
１）水素、
２）Ｃ１～６アルキル、
３）Ｃ３～６アルケニル、
４）Ｃ３～６アルキニル、
５）Ｃ３～６シクロアルキル、
６）Ｃ２～５シクロヘテロアルキル、
７）アリール、および
８）ヘテロアリール；
Ｒｋは、以下から選択され：
１）水素、および
２）Ｃ１～６アルキル；
ＲＬは、以下から選択され：
１）水素、
２）Ｃ１～６アルキル、
３）Ｃ３～６シクロアルキル、
４）アリール、および
５）ヘテロアリール；
ｍは、０～２から独立して選択され；
ｎは、２～６から独立して選択され；
ｐは、０～３から独立して選択され；
ｑは、０～３から独立して選択され；
ｒは、０～２から独立して選択され；
ｓは、０～６から独立して選択される）。
本発明は、以下に要約される多数の実施形態を有する。本発明は、示される化合物を含み、化合物の個々のジアステレオ異性体、エナンチオマーおよびエピマー、ならびにラセミ混合物を含む、それらのジアステレオ異性体および／またはエナンチオマーの混合物も含む。
本発明の別の実施形態では、ＡおよびＢの一方は、アリール、およびヘテロアリールから選択され、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲａから選択される１～５個の置換基によって置換されており、ＡおよびＢの他方は、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキル－アリール、－Ｃ３～８シクロアルキル－アリール、－Ｃ２～８シクロヘテロアルキル－アリール、－Ｃ１～６アルキル－ヘテロアリール、－Ｃ３～８シクロアルキル－ヘテロアリール、－Ｃ２～８シクロヘテロアルキル－ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－アリール、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ３～１２シクロアルキル、－Ｃ２～１２シクロヘテロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１２シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～１２シクロヘテロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ３～１２シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ２～１２シクロヘテロアルキル、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒｈ）２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ４～６シクロアルキルまたはＣ４～６シクロヘテロアルキルに縮合した－Ｃ０～６アルキル－アリール、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒｈ）２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ４～６シクロアルケニルまたはＣ４～６シクロヘテロアルケニルに縮合した－Ｃ０～６アルキル－アリール、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒｈ）２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ４～６シクロアルキルまたはＣ４～６シクロヘテロアルキルに縮合した－Ｃ０～６アルキル－ヘテロアリール、ならびにＯ、ＳおよびＮ（Ｒｈ）２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ４～６シクロアルケニルまたはＣ４～６シクロヘテロアルケニルに縮合した－Ｃ０～６アルキル－ヘテロアリールから選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、ＡおよびＢは、Ｒｂから選択される０～４個の置換基によって独立して置換されている。この実施形態の別のクラスでは、ＡおよびＢは、Ｒｂから選択される０～３個の置換基によって独立して置換されている。この実施形態の別のクラスでは、ＡおよびＢは、Ｒｂから選択される０～２個の置換基によって独立して置換されている。
別の実施形態では、ＡおよびＢの一方は、アリール、およびヘテロアリールから選択され、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲａから選択される１～５個の置換基によって置換されており、ＡおよびＢの他方は、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキル－アリール、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－アリール、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ３～１２シクロアルキル、－Ｃ２～１２シクロヘテロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１２シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～１２シクロヘテロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ３～１２シクロアルキル、ならびにＯ、ＳおよびＮ（Ｒｈ）２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ４～６シクロアルキルまたはＣ４～６シクロヘテロアルキルに縮合した－Ｃ０～６アルキル－アリールから選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、ＡおよびＢは、Ｒｂから選択される０～４個の置換基によって独立して置換されている。この実施形態の別のクラスでは、ＡおよびＢは、Ｒｂから選択される０～３個の置換基によって独立して置換されている。
この実施形態の別のクラスでは、ＡおよびＢは、Ｒｂから選択される０～２個の置換基によって独立して置換されている。
別の実施形態では、ＡおよびＢの一方は、アリール、およびヘテロアリールから選択され、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲａから選択される１～５個の置換基によって置換されており、ＡおよびＢの他方は、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキル－アリール、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－アリール、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ３～１２シクロアルキル、－Ｃ２～１２シクロヘテロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１２シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～１２シクロヘテロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ３～１２シクロアルキル、およびＣ４～６シクロアルキルに縮合した－Ｃ０～６アルキル－アリールから選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、ＡおよびＢは、Ｒｂから選択される０～４個の置換基によって独立して置換されている。この実施形態の別のクラスでは、ＡおよびＢは、Ｒｂから選択される０～３個の置換基によって独立して置換されている。この実施形態の別のクラスでは、ＡおよびＢは、Ｒｂから選択される０～２個の置換基によって独立して置換されている。
別の実施形態では、ＡおよびＢの一方は、フェニル、およびピリジンから選択され、フェニルおよびピリジンは、非置換であるか、またはＲａから選択される１～５個の置換基によって置換されており、ＡおよびＢの他方は、フェニル、ピリジン、チアゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾ［ｄ］オキサゾール、ベンゾ［ｄ］チアゾール、インダゾール、チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン、インドール、チオフェン、フラン、トリアゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、クアナゾリン（ｑｕａｎａｚｏｌｉｎｅ）、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、オキサゾロピリジン、ピラゾロピリミジン、イミダゾピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、－（ＣＨ２）２－フェニル、－ＣＨ２－Ｏ－フェニル、－ＣＨ２－Ｏ－ピリジン、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、スピロ［３．３］ヘプタン、アゼチジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、－ＣＨ２－シクロヘキシル、－ＣＨ２－テトラヒドロピラン、およびビシクロ［４．２．０］オクタトリエンから選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、ＡおよびＢは、Ｒｂから選択される０～４個の置換基によって独立して置換されている。この実施形態の別のクラスでは、ＡおよびＢは、Ｒｂから選択される０～３個の置換基によって独立して置換されている。この実施形態の別のクラスでは、ＡおよびＢは、Ｒｂから選択される０～２個の置換基によって独立して置換されている。
別の実施形態では、ＡおよびＢの一方は、フェニル、およびピリジンから選択され、フェニルおよびピリジンは、非置換であるか、またはＲａから選択される１～５個の置換基によって置換されており、ＡおよびＢの他方は、フェニル、ピリジン、チアゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾ［ｄ］オキサゾール、ベンゾ［ｄ］チアゾール、インダゾール、チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン、－（ＣＨ２）２－フェニル、－ＣＨ２－Ｏ－フェニル、－ＣＨ２－Ｏ－ピリジン、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、スピロ［３．３］ヘプタン、アゼチジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、－ＣＨ２－シクロヘキシル、－ＣＨ２－テトラヒドロピラン、およびビシクロ［４．２．０］オクタトリエンから選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、ＡおよびＢは、Ｒｂから選択される０～４個の置換基によって独立して置換されている。この実施形態の別のクラスでは、ＡおよびＢは、Ｒｂから選択される０～３個の置換基によって独立して置換されている。この実施形態の別のクラスでは、ＡおよびＢは、Ｒｂから選択される０～２個の置換基によって独立して置換されている。
別の実施形態では、ＡおよびＢの一方はアリールであり、アリールは、非置換であるか、またはＲａから選択される１～５個の置換基によって置換されており、ＡおよびＢの他方は、アリール、ヘテロアリール、および－Ｃ３～１２シクロアルキルから選択され、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、ＡおよびＢは、Ｒｂから選択される０～４個の置換基によって独立して置換されている。この実施形態の別のクラスでは、ＡおよびＢは、Ｒｂから選択される０～３個の置換基によって独立して置換されている。この実施形態の別のクラスでは、ＡおよびＢは、Ｒｂから選択される０～２個の置換基によって独立して置換されている。
別の実施形態では、ＡおよびＢの一方はフェニルであり、フェニルは、非置換であるか、またはＲａから選択される１～５個の置換基によって置換されており、ＡおよびＢの他方は、フェニル、ピリジン、チアゾール、およびシクロブタンから選択され、フェニル、ピリジン、チアゾールおよびシクロブテンは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、ＡおよびＢは、Ｒｂから選択される０～４個の置換基によって独立して置換されている。この実施形態の別のクラスでは、ＡおよびＢは、Ｒｂから選択される０～３個の置換基によって独立して置換されている。この実施形態の別のクラスでは、ＡおよびＢは、Ｒｂから選択される０～２個の置換基によって独立して置換されている。
本発明の別の実施形態では、Ａは、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ａは、非置換であるか、またはＲａから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ａは、Ｒａから選択される０～４個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒａから選択される０～３個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒａから選択される０～２個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、Ａは、フェニル、およびピリジンからなる群から選択され、Ａは、非置換であるか、またはＲａから選択される１～５個の置換基によって置換されている。
この実施形態のクラスでは、Ａは、Ｒａから選択される０～４個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒａから選択される０～３個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒａから選択される０～２個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、Ａはアリールであり、アリールは、非置換であるか、またはＲａから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、アリールは、Ｒａから選択される０～４個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、アリールは、Ｒａから選択される０～３個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、アリールは、Ｒａから選択される０～２個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、Ａはフェニルであり、フェニルは、非置換であるか、またはＲａから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、フェニルは、Ｒａから選択される０～４個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、フェニルは、Ｒａから選択される０～３個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、フェニルは、Ｒａから選択される０～２個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、Ａは、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキル－アリール、－Ｃ３～８シクロアルキル－アリール、－Ｃ２～８シクロヘテロアルキル－アリール、－Ｃ１～６アルキル－ヘテロアリール、－Ｃ３～８シクロアルキル－ヘテロアリール、－Ｃ２～８シクロヘテロアルキル－ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－アリール、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ３～１２シクロアルキル、－Ｃ２～１２シクロヘテロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１２シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～１２シクロヘテロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ３～１２シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ２～１２シクロヘテロアルキル、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒｈ）２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ４～６シクロアルキルまたはＣ４～６シクロヘテロアルキルに縮合した－Ｃ０～６アルキル－アリール、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒｈ）２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ４～６シクロアルケニルまたはＣ４～６シクロヘテロアルケニルに縮合した－Ｃ０～６アルキル－アリール、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒｈ）２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ４～６シクロアルキルまたはＣ４～６シクロヘテロアルキルに縮合した－Ｃ０～６アルキル－ヘテロアリール、ならびにＯ、ＳおよびＮ（Ｒｈ）２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ４～６シクロアルケニルまたはＣ４～６シクロヘテロアルケニルに縮合した－Ｃ０～６アルキル－ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ａは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ａは、Ｒｂから選択される０～４個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒｂから選択される０～３個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒｂから選択される０～２個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、Ａは、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキル－アリール、－Ｃ３～８シクロアルキル－アリール、－Ｃ２～８シクロヘテロアルキル－アリール、－Ｃ１～６アルキル－ヘテロアリール、－Ｃ３～８シクロアルキル－ヘテロアリール、－Ｃ２～８シクロヘテロアルキル－ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－アリール、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ３～１２シクロアルキル、－Ｃ２～１２シクロヘテロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１２シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～１２シクロヘテロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ３～１２シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ２～１２シクロヘテロアルキル、Ｃ４～６シクロアルキルに縮合した－Ｃ０～６アルキル－アリール、Ｃ４～６シクロアルケニルに縮合した－Ｃ０～６アルキル－アリール、Ｃ４～６シクロアルキルに縮合した－Ｃ０～６アルキル－ヘテロアリール、およびＣ４～６シクロアルケニルに縮合した－Ｃ０～６アルキル－ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ａは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ａは、Ｒｂから選択される０～４個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒｂから選択される０～３個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒｂから選択される０～２個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、Ａは、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキル－アリール、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－アリール、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ３～１２シクロアルキル、－Ｃ２～１２シクロヘテロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１２シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～１２シクロヘテロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ３～１２シクロアルキル、ならびにＯ、ＳおよびＮ（Ｒｈ）２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ４～６シクロアルキルまたはＣ４～６シクロヘテロアルキルに縮合した－Ｃ０～６アルキル－アリールからなる群から独立して選択され、Ａは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ａは、Ｒｂから選択される０～４個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒｂから選択される０～３個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒｂから選択される０～２個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、Ａは、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキル－アリール、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－アリール、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ３～１２シクロアルキル、－Ｃ２～１２シクロヘテロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１２シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～１２シクロヘテロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ３～１２シクロアルキル、およびＣ４～６シクロアルキルに縮合した－Ｃ０～６アルキル－アリールからなる群から独立して選択され、Ａは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ａは、Ｒｂから選択される０～４個の置換基によって置換されている。
この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒｂから選択される０～３個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒｂから選択される０～２個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、Ａは、フェニル、ピリジン、チアゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾ［ｄ］オキサゾール、ベンゾ［ｄ］チアゾール、インダゾール、チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン、インドール、チオフェン、フラン、トリアゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、クアナゾリン、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、オキサゾロピリジン、ピラゾロピリミジン、イミダゾピリミジン、－（ＣＨ２）２－フェニル、－ＣＨ２－Ｏ－フェニル、－ＣＨ２－Ｏ－ピリジン、シクロブタン、シクロヘキサン、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、スピロ［３．３］ヘプタン、アゼチジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、－ＣＨ２－シクロヘキサン、－ＣＨ２－テトラヒドロピラン、－ＣＨ２－Ｏ－シクロヘキサン、およびビシクロ［４．２．０］オクタトリエンからなる群から独立して選択され、Ａは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ａは、Ｒｂから選択される０～４個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒｂから選択される０～３個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒｂから選択される０～２個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、Ａは、フェニル、ピリジン、チアゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾ［ｄ］オキサゾール、ベンゾ［ｄ］チアゾール、インダゾール、チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン、－（ＣＨ２）２－フェニル、－ＣＨ２－Ｏ－フェニル、－ＣＨ２－Ｏ－ピリジン、シクロブタン、シクロヘキサン、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、スピロ［３．３］ヘプタン、アゼチジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、－ＣＨ２－シクロヘキサン、－ＣＨ２－テトラヒドロピラン、－ＣＨ２－Ｏ－シクロヘキサン、およびビシクロ［４．２．０］オクタトリエンからなる群から独立して選択され、Ａは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ａは、Ｒｂから選択される０～４個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒｂから選択される０～３個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒｂから選択される０～２個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、Ａは、アリール、ヘテロアリール、および－Ｃ３～１２シクロアルキルからなる群から独立して選択され、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ａは、Ｒｂから選択される０～４個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒｂから選択される０～３個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒｂから選択される０～２個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、Ａは、フェニル、ピリジン、チアゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾ［ｄ］オキサゾール、ベンゾ［ｄ］チアゾール、インダゾール、チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン、シクロブタン、シクロヘキサン、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、およびスピロ［３．３］ヘプタンからなる群から独立して選択され、Ａは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ａは、Ｒｂから選択される０～４個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒｂから選択される０～３個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒｂから選択される０～２個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、Ａは、フェニル、ピリジン、チアゾール、およびシクロブタンからなる群から独立して選択され、Ａは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ａは、Ｒｂから選択される０～４個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒｂから選択される０～３個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒｂから選択される０～２個の置換基によって置換されている。
本発明の別の実施形態では、Ｂは、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキル－アリール、－Ｃ３～８シクロアルキル－アリール、－Ｃ２～８シクロヘテロアルキル－アリール、－Ｃ１～６アルキル－ヘテロアリール、－Ｃ３～８シクロアルキル－ヘテロアリール、－Ｃ２～８シクロヘテロアルキル－ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－アリール、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ３～１２シクロアルキル、－Ｃ２～１２シクロヘテロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１２シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～１２シクロヘテロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ３～１２シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ２～１２シクロヘテロアルキル、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒｈ）２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ４～６シクロアルキルまたはＣ４～６シクロヘテロアルキルに縮合した－Ｃ０～６アルキル－アリール、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒｈ）２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ４～６シクロアルケニルまたはＣ４～６シクロヘテロアルケニルに縮合した－Ｃ０～６アルキル－アリール、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒｈ）２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ４～６シクロアルキルまたはＣ４～６シクロヘテロアルキルに縮合した－Ｃ０～６アルキル－ヘテロアリール、ならびにＯ、ＳおよびＮ（Ｒｈ）２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ４～６シクロアルケニルまたはＣ４～６シクロヘテロアルケニルに縮合した－Ｃ０～６アルキル－ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ｂは、Ｒｂから選択される０～４個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、Ｒｂから選択される０～３個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、Ｒｂから選択される０～２個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、Ｂは、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキル－アリール、－Ｃ３～８シクロアルキル－アリール、－Ｃ２～８シクロヘテロアルキル－アリール、－Ｃ１～６アルキル－ヘテロアリール、－Ｃ３～８シクロアルキル－ヘテロアリール、－Ｃ２～８シクロヘテロアルキル－ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－アリール、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ３～１２シクロアルキル、－Ｃ２～１２シクロヘテロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１２シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～１２シクロヘテロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ３～１２シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ２～１２シクロ－ヘテロアルキル、Ｃ４～６シクロアルキルに縮合した－Ｃ０～６アルキル－アリール、Ｃ４～６シクロアルケニルに縮合した－Ｃ０～６アルキル－アリール、Ｃ４～６シクロアルキルに縮合した－Ｃ０～６アルキル－ヘテロアリール、およびＣ４～６シクロ－アルケニルに縮合した－Ｃ０～６アルキル－ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ｂは、Ｒｂから選択される０～４個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、Ｒｂから選択される０～３個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、Ｒｂから選択される０～２個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、Ｂは、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキル－アリール、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－アリール、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ３～１２シクロアルキル、－Ｃ２～１２シクロヘテロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１２シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～１２シクロヘテロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ３～１２シクロアルキル、ならびにＯ、ＳおよびＮ（Ｒｈ）２から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を含むＣ４～６シクロアルキルに縮合した－Ｃ０～６アルキル－アリールからなる群から独立して選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ｂは、Ｒｂから選択される０～４個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、Ｒｂから選択される０～３個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、Ｒｂから選択される０～２個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、Ｂは、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキル－アリール、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－アリール、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ３～１２シクロアルキル、－Ｃ２～１２シクロヘテロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１２シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～１２シクロヘテロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ３～１２シクロアルキル、およびＣ４～６シクロアルキルに縮合した－Ｃ０～６アルキル－アリールからなる群から独立して選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ｂは、Ｒｂから選択される０～４個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、Ｒｂから選択される０～３個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、Ｒｂから選択される０～２個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、Ｂは、フェニル、ピリジン、チアゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾ［ｄ］オキサゾール、ベンゾ［ｄ］チアゾール、インダゾール、チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン、インドール、チオフェン、フラン、トリアゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、クアナゾリン、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、オキサゾロピリジン、ピラゾロピリミジン、イミダゾピリミジン、－（ＣＨ２）２－フェニル、－ＣＨ２－Ｏ－フェニル、－ＣＨ２－Ｏ－ピリジン、シクロブタン、シクロヘキサン、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、スピロ［３．３］ヘプタン、アゼチジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、－ＣＨ２－シクロヘキサン、－ＣＨ２－テトラヒドロピラン、－ＣＨ２－Ｏ－シクロヘキサン、およびビシクロ［４．２．０］オクタトリエンからなる群から独立して選択され、Ｂは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ｂは、Ｒｂから選択される０～４個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、Ｒｂから選択される０～３個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、Ｒｂから選択される０～２個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、Ｂは、フェニル、ピリジン、チアゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾ［ｄ］オキサゾール、ベンゾ［ｄ］チアゾール、インダゾール、チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン、－（ＣＨ２）２－フェニル、－ＣＨ２－Ｏ－フェニル、－ＣＨ２－Ｏ－ピリジン、シクロブタン、シクロヘキサン、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、スピロ［３．３］ヘプタン、アゼチジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、－ＣＨ２－シクロヘキサン、－ＣＨ２－テトラヒドロピラン、－ＣＨ２－Ｏ－シクロヘキサン、およびビシクロ［４．２．０］オクタトリエンからなる群から独立して選択され、Ｂは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ｂは、Ｒｂから選択される０～４個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、Ｒｂから選択される０～３個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、Ｒｂから選択される０～２個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、Ｂは、アリール、ヘテロアリール、およびＣ３～１２シクロアルキルからなる群から独立して選択され、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ｂは、Ｒｂから選択される０～４個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、Ｒｂから選択される０～３個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、Ｒｂから選択される０～２個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、Ｂは、フェニル、ピリジン、チアゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾ［ｄ］オキサゾール、ベンゾ［ｄ］チアゾール、インダゾール、チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン、シクロブタン、シクロヘキサン、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、およびスピロ［３．３］ヘプタンからなる群から独立して選択され、Ｂは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ｂは、Ｒｂから選択される０～４個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、Ｒｂから選択される０～３個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、Ｒｂから選択される０～２個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、Ｂは、フェニル、ピリジン、チアゾール、およびシクロブタンからなる群から独立して選択され、Ｂは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ｂは、Ｒｂから選択される０～４個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、Ｒｂから選択される０～３個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、Ｒｂから選択される０～２個の置換基によって置換されている。
一実施形態では、Ｂは、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｂは、非置換であるか、またはＲａから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ｂは、Ｒａから選択される０～４個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、Ｒａから選択される０～３個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、Ｒａから選択される０～２個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、Ｂは、フェニル、およびピリジンからなる群から選択され、Ｂは、非置換であるか、またはＲａから選択される１～５個の置換基によって置換されている。
この実施形態のクラスでは、Ｂは、Ｒａから選択される０～４個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、Ｒａから選択される０～３個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、Ｒａから選択される０～２個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、Ｂはアリールであり、アリールは、非置換であるか、またはＲａから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、アリールは、Ｒａから選択される０～４個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、アリールは、Ｒａから選択される０～３個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、アリールは、Ｒａから選択される０～２個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、Ｂはフェニルであり、フェニルは、非置換であるか、またはＲａから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、フェニルは、Ｒａから選択される０～４個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、フェニルは、Ｒａから選択される０～３個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、フェニルは、Ｒａから選択される０～２個の置換基によって置換されている。
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は、水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ３～６アルケニル、－Ｃ３～６アルキニル、－Ｃ３～１０シクロアルキル、－Ｃ２～１０シクロヘテロアルキル、および－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～６アルキル－からなる群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、またはＲｃから選択される１～５個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、Ｒ１は、水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ３～６アルケニル、および－Ｃ３～６アルキニルからなる群から選択され、各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、非置換であるか、またはＲｃから選択される１～５個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、Ｒ１は、水素、および－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択され、各アルキルは、非置換であるか、またはＲｃから選択される１～５個の置換基によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ１は、水素、および－ＣＨ３からなる群から選択される。別の実施形態では、Ｒ１は－Ｃ１～６アルキルであり、各アルキルは、非置換であるか、またはＲｃから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ｒ１は－ＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ１は水素である。
本発明の別の実施形態では、Ｒ２は、水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ３～６アルケニル、－Ｃ３～６アルキニル、－Ｃ３～１０シクロアルキル、－Ｃ２～１０シクロヘテロアルキル、および－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～６アルキル－からなる群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、またはＲｄから選択される１～５個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、Ｒ２は、水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ３～６アルケニル、および－Ｃ３～６アルキニルからなる群から選択され、各ＣＨ２、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、非置換であるか、またはＲｄから選択される１～５個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、Ｒ２は、水素、および－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択され、各アルキルは、非置換であるか、またはＲｄから選択される１～５個の置換基によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択され、各アルキルは、非置換であるか、またはＲｄから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ｒ２は、－ＣＨ３、および－（ＣＨ２）２－ＯＨからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ２は水素である。
本発明の別の実施形態では、Ｒ３は、水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、－Ｃ３～１０シクロアルキル、－Ｃ２～１０シクロヘテロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～６アルキル－、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｊ、および－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＲｊからなる群から選択され、各ＣＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、またはＲｆから選択される１～５個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、Ｒ３は、水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、－Ｃ３～１０シクロアルキル、－Ｃ２～１０シクロヘテロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～６アルキル－からなる群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、またはＲｆから選択される１～５個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、Ｒ３は、水素、－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ２～４アルケニル、－Ｃ２～４アルキニル、－Ｃ３～６シクロアルキル、および－Ｃ２～６シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、またはＲｆから選択される１～５個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、Ｒ３は、水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、および－Ｃ２～６アルキニルからなる群から選択され、各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、非置換であるか、またはＲｆから選択される１～５個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、Ｒ３は、水素、および－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択され、各アルキルは、非置換であるか、またはＲｆから選択される１～５個の置換基によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ１～６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は水素である。
本発明の別の実施形態では、Ｒ４は、水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、－Ｃ３～１０シクロアルキル、－Ｃ２～１０シクロヘテロアルキル、および－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～６アルキル－からなる群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、またはＲｇから選択される１～５個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、Ｒ４は、水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、－Ｃ３～１０シクロアルキル、および－Ｃ２～６シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、またはＲｇから選択される１～５個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、Ｒ４は、水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、－Ｃ３～１０シクロアルキル、および－Ｃ２～１０シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニルは、非置換であるか、またはＲｇから選択される１～５個の置換基によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ４は、水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、および－Ｃ２～６アルキニルからなる群から選択され、各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、非置換であるか、またはＲｇから選択される１～５個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、Ｒ４は、水素、および－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択され、各アルキルは、非置換であるか、またはＲｇから選択される１～５個の置換基によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ４は－Ｃ１～６アルキルであり、各アルキルは、非置換であるか、またはＲｇから選択される１～５個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、Ｒ４は水素である。
本発明の別の実施形態では、Ｒ５は、水素、および－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択され、各アルキルは、非置換であるか、または１～３個のハロゲン置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、ハロゲンは、Ｃｌ、およびＦから選択される。この実施形態の別のクラスでは、ハロゲンはＦである。この実施形態の別のクラスでは、ハロゲンはＣｌである。
別の実施形態では、Ｒ５は、水素、および－ＣＨ３からなる群から選択され、各－ＣＨ３は、非置換であるか、または１～３個のハロゲン置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、ハロゲンは、Ｃｌ、およびＦから選択される。この実施形態の別のクラスでは、ハロゲンはＦである。この実施形態の別のクラスでは、ハロゲンはＣｌである。
別の実施形態では、Ｒ５は、水素、および－ＣＨ３からなる群から選択される。
別の実施形態では、Ｒ５は－Ｃ１～６アルキルであり、各アルキルは、非置換であるか、または１～３個のハロゲン置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、ハロゲンは、Ｃｌ、およびＦから選択される。この実施形態の別のクラスでは、ハロゲンはＦである。この実施形態の別のクラスでは、ハロゲンはＣｌである。別の実施形態では、Ｒ５は－ＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ５は水素である。
本発明の別の実施形態では、Ｒ６は、水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ３～６シクロアルキル、および－Ｃ２～６シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、各アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ６は、水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ３～５シクロアルキル、および－Ｃ２～５シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、各アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、各アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、または１～３個のハロゲン置換基によって置換されている。
別の実施形態では、Ｒ６は、水素、および－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択され、各アルキルは、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、各アルキルは、非置換であるか、または１～３個のハロゲン置換基によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ６は－Ｃ１～６アルキルであり、各アルキルは、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、各アルキルは、非置換であるか、または１～３個のハロゲン置換基によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ６は水素である。
本発明の別の実施形態では、Ｒ７は、水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、および－Ｃ２～６アルキニルからなる群から選択され、各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ７は、水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～４アルケニル、および－Ｃ２～４アルキニルからなる群から選択され、各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、非置換であるか、または１～３個のハロゲン置換基によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ７は、水素、－Ｃ１～６アルキル、および－Ｃ２～６アルケニルからなる群から選択され、各アルキルおよびアルケニルは、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、各アルキルおよびアルケニルは、非置換であるか、または１～３個のハロゲン置換基によって置換されている。
別の実施形態では、Ｒ７は、水素、および－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択され、各アルキルは、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、各アルキルは、非置換であるか、または１～３個のハロゲン置換基によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ７は－Ｃ１～６アルキルであり、各アルキルは、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、各アルキルは、非置換であるか、または１～３個のハロゲン置換基によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ７は水素である。
本発明の別の実施形態では、各Ｒａは、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ３、ＣＮ、オキソ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ２～６シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキル－アリール、－Ｃ１～６アルキル－ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～６シクロヘテロアルキル、－Ｃ２～６アルケニル－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ２～６アルケニル－Ｃ２～６シクロヘテロアルキル、－Ｃ２～６アルケニル－アリール、－Ｃ２～６アルケニル－ヘテロアリール、－Ｃ２～６アルキニル－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ２～６アルキニル－Ｃ２～６シクロヘテロアルキル、－Ｃ２～６アルキニル－アリール、－Ｃ２～６アルキニル－ヘテロアリール、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｐ－ＯＣ１～６アルキル、－（ＣＨ２）ｐ－ＯＣ２～６アルケニル、－（ＣＨ２）ｐ－ＯＣ２～６アルキニル、－（ＣＨ２）ｐ－ＯＣ３～６シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｐ－ＯＣ２～６ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－アリール、－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－ヘテロアリール、－ＯＣ１～６アルキル－Ｃ３～６シクロアルキル、－ＯＣ１～６アルキル－Ｃ２～６ヘテロシクロアルキル、－ＯＣ１～６アルキル－アリール、－ＯＣ１～６アルキル－ヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）ｍＲｉ、－Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍＲｉ、－Ｎ（Ｒｋ）２、および－ＮＲｋＲＬからなる群から独立して選択され、各Ｒａは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、およびＯＣ１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、ハロゲンは、ＦまたはＣｌである。この実施形態の別のクラスでは、Ｒａは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ３、およびＣ１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒａは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、およびＣＨ３から選択される１～６個の置換基によって置換されている。
本発明の別の実施形態では、各Ｒａは、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ３、ＣＮ、オキソ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ２～６シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキル－アリール、－Ｃ１～６アルキル－ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～６シクロヘテロアルキル、－Ｃ２～６アルケニル－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ２～６アルケニル－Ｃ２～６シクロヘテロアルキル、－Ｃ２～６アルケニル－アリール、－Ｃ２～６アルケニル－ヘテロアリール、－Ｃ２～６アルキニル－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ２～６アルキニルシクロヘテロアルキル、－Ｃ２～６アルキニル－アリール、－Ｃ２～６アルキニル－ヘテロアリール、および－ＯＨからなる群から独立して選択され、各Ｒａは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、およびＯＣ１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、ハロゲンは、ＦまたはＣｌである。この実施形態の別のクラスでは、Ｒａは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ３、およびＣ１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒａは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、およびＣＨ３から選択される１～６個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、各Ｒａは、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ３、ＣＮ、オキソ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ２～６シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキル－アリール、－Ｃ１～６アルキル－ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～６シクロヘテロアルキル、－Ｃ２～６アルケニル－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ２～６アルケニル－Ｃ２～６シクロヘテロアルキル、－Ｃ２～６アルケニル－アリール、－Ｃ２～６アルケニル－ヘテロアリール、および－ＯＨからなる群から独立して選択され、各Ｒａは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、およびＯＣ１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、ハロゲンは、ＦまたはＣｌである。この実施形態の別のクラスでは、Ｒａは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ３、およびＣ１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。
この実施形態の別のクラスでは、Ｒａは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、およびＣＨ３から選択される１～６個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、各Ｒａは、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ３、ＣＮ、オキソ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ２～６シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキル－アリール、－Ｃ１～６アルキル－ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～６シクロヘテロアルキル、および－ＯＨからなる群から独立して選択され、各Ｒａは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、およびＯＣ１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、ハロゲンは、ＦまたはＣｌである。この実施形態の別のクラスでは、Ｒａは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ３、およびＣ１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒａは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、およびＣＨ３から選択される１～６個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、各Ｒａは、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ３、ＣＮ、オキソ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ２～６シクロヘテロアルキル、およびＯＨからなる群から独立して選択され、各Ｒａは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、およびＯＣ１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、ハロゲンは、ＦまたはＣｌである。この実施形態の別のクラスでは、Ｒａは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ３、およびＣ１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒａは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、およびＣＨ３から選択される１～６個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、各Ｒａは、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ３、ＣＮ、オキソ、ハロゲン、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、およびＯＨからなる群から独立して選択され、各Ｒａは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、およびＯＣ１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、ハロゲンは、ＦまたはＣｌである。この実施形態の別のクラスでは、Ｒａは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ３、およびＣ１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒａは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、およびＣＨ３から選択される１～６個の置換基によって置換されている。別の実施形態では、各Ｒａは、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ３、ＣＮ、オキソ、ハロゲン、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、およびＯＨからなる群から独立して選択され、各Ｒａは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、およびＯＣ１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、ハロゲンは、ＦまたはＣｌである。この実施形態の別のクラスでは、Ｒａは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ３、およびＣ１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒａは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、およびＣＨ３から選択される１～６個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、各Ｒａは、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ３、ＣＮ、オキソ、ハロゲン、－Ｃ１～６アルキル、およびＯＨからなる群から独立して選択され、各Ｒａは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、およびＯＣ１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、ハロゲンは、ＦまたはＣｌである。この実施形態の別のクラスでは、Ｒａは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ３、およびＣ１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒａは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、およびＣＨ３から選択される１～６個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、各Ｒａは、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ３、ＣＮ、ハロゲン、および－Ｃ１～６アルキルからなる群から独立して選択され、各Ｒａは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、およびＯＣ１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、ハロゲンは、ＦまたはＣｌである。この実施形態の別のクラスでは、Ｒａは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ３、およびＣ１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒａは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、およびＣＨ３から選択される１～６個の置換基によって置換されている。別の実施形態では、各Ｒａは、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＦ３、ＣＮ、およびハロゲンからなる群から独立して選択される。別の実施形態では、各Ｒａは、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＦ３、ＣＮ、Ｆ、およびＣｌからなる群から独立して選択される。
本発明の別の実施形態では、各Ｒｂは、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ３、ＣＮ、オキソ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ２～６シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキル－アリール、－Ｃ１～６アルキル－ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～６シクロヘテロアルキル、－Ｃ２～６アルケニル－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ２～６アルケニル－Ｃ２～６シクロヘテロアルキル、－Ｃ２～６アルケニル－アリール、－Ｃ２～６アルケニル－ヘテロアリール、－Ｃ２～６アルキニル－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ２～６アルキニル－Ｃ２～６シクロヘテロアルキル、－Ｃ２～６アルキニル－アリール、－Ｃ２～６アルキニル－ヘテロアリール、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｑ－ＯＣ１～６アルキル、－（ＣＨ２）ｑ－ＯＣ２～６アルケニル、－（ＣＨ２）ｑ－ＯＣ２～６アルキニル、－（ＣＨ２）ｑ－ＯＣ３～６シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｑ－ＯＣ２～６ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－アリール、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－ヘテロアリール、－ＯＣ１～６アルキル－Ｃ３～６シクロアルキル、－ＯＣ１～６アルキル－Ｃ２～６ヘテロシクロアルキル、－ＯＣ１～６アルキル－アリール、－ＯＣ１～６アルキル－ヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）ｍＲｉ、－Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍＲｉ、－Ｃ（Ｏ）ＲＬ、および－ＮＲｋＲＬからなる群から独立して選択され、各Ｒｂは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、－Ｃ１～６アルキル、およびＯ－Ｃ１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ｒｂは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、およびＣＨ３から選択される１～６個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、各Ｒｂは、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ３、ＣＮ、オキソ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ２～６シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキル－アリール、－Ｃ１～６アルキル－ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～６シクロヘテロアルキル、－Ｃ２～６アルケニル－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ２～６アルケニル－Ｃ２～６シクロヘテロアルキル、－Ｃ２～６アルケニル－アリール、－Ｃ２～６アルケニル－ヘテロアリール、－Ｃ２～６アルキニル－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ２～６アルキニル－Ｃ２～６シクロヘテロアルキル、－Ｃ２～６アルキニル－アリール、－Ｃ２～６アルキニル－ヘテロアリール、および－ＯＨからなる群から独立して選択され、各Ｒｂは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、－Ｃ１～６アルキル、およびＯ－Ｃ１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ｒｂは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、およびＣＨ３から選択される１～６個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、各Ｒｂは、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ３、ＣＮ、オキソ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ２～６シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキル－アリール、－Ｃ１～６アルキル－ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～６シクロヘテロアルキル、－Ｃ２～６アルケニル－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ２～６アルケニル－Ｃ２～６シクロヘテロアルキル、－Ｃ２～６アルケニル－アリール、－Ｃ２～６アルケニル－ヘテロアリール、および－ＯＨからなる群から独立して選択され、各Ｒｂは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、－Ｃ１～６アルキル、およびＯ－Ｃ１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ｒｂは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、およびＣＨ３から選択される１～６個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ｒｂは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、およびＣＨ３から選択される１～６個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、各Ｒｂは、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ３、ＣＮ、オキソ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ２～６シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および－ＯＨからなる群から独立して選択され、各Ｒｂは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、－Ｃ１～６アルキル、およびＯ－Ｃ１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ｒｂは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、およびＣＨ３から選択される１～６個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、各Ｒｂは、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ３、ＣＮ、オキソ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ２～６シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および－ＯＨからなる群から独立して選択され、各Ｒｂは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、－Ｃ１～６アルキル、およびＯ－Ｃ１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ｒｂは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、およびＣＨ３から選択される１～６個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、各Ｒｂは、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ３、ＣＮ、オキソ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ２～６シクロヘテロアルキル、および－ＯＨからなる群から独立して選択され、各Ｒｂは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、－Ｃ１～６アルキル、およびＯ－Ｃ１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ｒｂは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、およびＣＨ３から選択される１～６個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、各Ｒｂは、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ３、ＣＮ、オキソ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ２～６シクロヘテロアルキル、および－ＯＨからなる群から独立して選択され、各Ｒｂは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、－Ｃ１～６アルキル、およびＯ－Ｃ１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ｒｂは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、およびＣＨ３から選択される１～６個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、各Ｒｂは、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ３、ＣＮ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、－Ｃ３～６シクロアルキル、および－Ｃ２～６シクロヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、各Ｒｂは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、－Ｃ１～６アルキル、およびＯ－Ｃ１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ｒｂは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、およびＣＨ３から選択される１～６個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、各Ｒｂは、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ３、ＣＮ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ３～６シクロアルキル、および－Ｃ２～６シクロヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、各Ｒｂは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、－Ｃ１～６アルキル、およびＯ－Ｃ１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ｒｂは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、およびＣＨ３から選択される１～６個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、各Ｒｂは、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ３、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＣＨ３、およびシクロプロピルからなる群から独立して選択され、各Ｒｂは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、－Ｃ１～６アルキル、およびＯ－Ｃ１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ｒｂは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、およびＣＨ３から選択される１～６個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、各Ｒｂは、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ３－ＯＣＨ２ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル、および－Ｃ３～６シクロアルキルからなる群から独立して選択され、各Ｒｂは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、－Ｃ１～６アルキル、およびＯ－Ｃ１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ｒｂは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、およびＣＨ３から選択される１～６個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、各Ｒｂは、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＣＨ３、およびシクロプロピルからなる群から独立して選択され、各Ｒｂは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、－Ｃ１～６アルキル、およびＯ－Ｃ１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ｒｂは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、およびＣＨ３から選択される１～６個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、各Ｒｂは、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、およびハロゲンからなる群から独立して選択され、各Ｒｂは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、－Ｃ１～６アルキル、およびＯ－Ｃ１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ｒｂは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、およびＣＨ３から選択される１～６個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、各Ｒｂは、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、Ｆ、およびＣｌからなる群から独立して選択され、各Ｒｂは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、－Ｃ１～６アルキル、およびＯ－Ｃ１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ｒｂは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、およびＣＨ３から選択される１～６個の置換基によって置換されている。
本発明の別の実施形態では、Ｒｃは、－Ｃ１～６アルキル、ＯＨ、ハロゲン、および－ＯＣ１～６アルキルから選択され、アルキルは、非置換であってよいか、または１～３個のハロゲンによって置換されていてもよい。別の実施形態では、Ｒｃは、－Ｃ１～６アルキル、ＯＨ、およびハロゲンから選択され、アルキルは、非置換であってよいか、または１～３個のハロゲンによって置換されていてもよい。別の実施形態では、Ｒｃは、ＯＨ、およびハロゲンから選択される。この実施形態のクラスでは、Ｒｃは、ＯＨ、およびＦから選択される。別の実施形態では、ＲｃはＯＨである。別の実施形態では、Ｒｃはハロゲンである。この実施形態のクラスでは、ＲｃはＦである。
本発明の別の実施形態では、Ｒｄは、－Ｃ１～６アルキル、ＯＨ、ハロゲン、および－ＯＣ１～６アルキルから選択され、アルキルは、非置換であってよいか、または１～３個のハロゲンによって置換されていてもよい。別の実施形態では、Ｒｄは、－Ｃ１～６アルキル、ＯＨ、およびハロゲンから選択され、アルキルは、非置換であってよいか、または１～３個のハロゲンによって置換されていてもよい。別の実施形態では、Ｒｄは、ＯＨ、およびハロゲンから選択される。この実施形態のクラスでは、Ｒｄは、ＯＨ、およびＦから選択される。別の実施形態では、ＲｄはＯＨである。別の実施形態では、Ｒｄはハロゲンである。この実施形態のクラスでは、ＲｄはＦである。
本発明の別の実施形態では、Ｒｅは、水素、およびＣ１～６アルキルから選択される。
別の実施形態では、Ｒｅは水素である。別の実施形態では、ＲｅはＣ１～６アルキルである。
本発明の別の実施形態では、Ｒｆは、－Ｃ１～６アルキル、ＯＨ、ハロゲン、および－ＯＣ１～６アルキルから選択され、アルキルは、非置換であってよいか、または１～３個のハロゲンによって置換されていてもよい。別の実施形態では、Ｒｆは、－Ｃ１～６アルキル、ＯＨ、およびハロゲンから選択され、アルキルは、非置換であってよいか、または１～３個のハロゲンによって置換されていてもよい。別の実施形態では、Ｒｆは、ＯＨ、およびハロゲンから選択される。この実施形態のクラスでは、Ｒｆは、ＯＨ、およびＦから選択される。別の実施形態では、ＲｆはＯＨである。別の実施形態では、Ｒｆはハロゲンである。この実施形態のクラスでは、ＲｆはＦである。
本発明の別の実施形態では、Ｒｇは、－Ｃ１～６アルキル、ＯＨ、ハロゲン、および－ＯＣ１～６アルキルから選択され、アルキルは、非置換であってよいか、または１～３個のハロゲンによって置換されていてもよい。別の実施形態では、Ｒｇは、－Ｃ１～６アルキル、ＯＨ、およびハロゲンから選択され、アルキルは、非置換であってよいか、または１～３個のハロゲンによって置換されていてもよい。別の実施形態では、Ｒｇは、ＯＨ、およびハロゲンから選択される。この実施形態のクラスでは、Ｒｇは、ＯＨ、およびＦから選択される。別の実施形態では、ＲｇはＯＨである。別の実施形態では、Ｒｇはハロゲンである。この実施形態のクラスでは、ＲｇはＦである。
本発明の別の実施形態では、Ｒｈは、水素、およびＣ１～６アルキルから選択される。
別の実施形態では、Ｒｈは水素である。別の実施形態では、ＲｈはＣ１～６アルキルである。
本発明の別の実施形態では、Ｒｉは、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される。別の実施形態では、Ｒｉは、水素、Ｃ１～６アルキル、およびＣ３～６シクロアルキルから選択される。別の実施形態では、Ｒｉは、水素、およびＣ１～６アルキルから選択される。別の実施形態では、Ｒｉは水素である。別の実施形態では、ＲｉはＣ１～６アルキルである。
本発明の別の実施形態では、Ｒｊは、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６アルケニル、Ｃ３～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ２～５シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される。別の実施形態では、Ｒｊは、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６アルケニル、Ｃ３～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、およびＣ２～５シクロヘテロアルキルから選択される。別の実施形態では、Ｒｊは、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６アルケニル、Ｃ３～６アルキニル、およびＣ３～６シクロアルキルから選択される。別の実施形態では、Ｒｊは、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６アルケニル、およびＣ３～６アルキニルから選択される。別の実施形態では、Ｒｊは、水素、Ｃ１～６アルキル、およびＣ３～６アルケニルから選択される。別の実施形態では、Ｒｊは、水素、およびＣ１～６アルキルから選択される。別の実施形態では、ＲｊはＣ１～６アルキルである。別の実施形態では、Ｒｊは水素である。
本発明の別の実施形態では、Ｒｋは、水素、およびＣ１～６アルキルから選択される。
別の実施形態では、Ｒｋは水素である。別の実施形態では、ＲｋはＣ１～６アルキルである。
本発明の別の実施形態では、ＲＬは、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される。別の実施形態では、ＲＬは、水素、Ｃ１～６アルキル、およびＣ３～６シクロアルキルから選択される。別の実施形態では、ＲＬは、水素、およびＣ１～６アルキルから選択される。別の実施形態では、ＲＬは水素である。別の実施形態では、ＲＬはＣ１～６アルキルである。
本発明の一実施形態では、ｍは、０、１または２である。別の実施形態では、ｍは、０または１である。別の実施形態では、ｍは、０または２である。別の実施形態では、ｍは０である。別の実施形態では、ｍは１である。別の実施形態では、ｍは２である。
本発明の一実施形態では、ｎは、２、３、４、５または６である。別の実施形態では、ｎは、２、３、４または５である。別の実施形態では、ｎは、２、３または４である。別の実施形態では、ｎは、２または３である。別の実施形態では、ｎは、２または４である。別の実施形態では、ｎは、２、３、４または５である。別の実施形態では、ｎは３である。別の実施形態では、ｎは４である。別の実施形態では、ｎは５である。別の実施形態では、ｎは６である。
本発明の一実施形態では、ｐは、０、１、２または３である。別の実施形態では、ｐは、０、１または２である。別の実施形態では、ｐは、０、１または３である。別の実施形態では、ｐは、１、２または３である。別の実施形態では、ｐは、１または２である。別の実施形態では、ｐは、１または３である。別の実施形態では、ｐは、０または１である。別の実施形態では、ｐは、０または２である。別の実施形態では、ｐは、０または３である。別の実施形態では、ｐは０である。別の実施形態では、ｐは１である。別の実施形態では、ｐは２である。別の実施形態では、ｐは３である。
本発明の一実施形態では、ｑは、０、１、２または３である。別の実施形態では、ｑは、１、２または３である。別の実施形態では、ｑは、０、１または２である。別の実施形態では、ｑは、０、１または３である。別の実施形態では、ｑは、０または１である。別の実施形態では、ｑは、０または２である。別の実施形態では、ｑは０である。別の実施形態では、ｑは１である。別の実施形態では、ｑは２である。別の実施形態では、ｑは３である。
本発明の一実施形態では、ｒは、０、１または２である。別の実施形態では、ｒは、１または２である。別の実施形態では、ｒは、０または１である。別の実施形態では、ｒは、０または２である。別の実施形態では、ｒは０である。別の実施形態では、ｒは１である。別の実施形態では、ｒは２である。
本発明の一実施形態では、ｓは、０、１、２、３、４、５または６である。別の実施形態では、ｓは、０、１、２、３、４または５である。別の実施形態では、ｓは、１、２、３、４、５または６である。別の実施形態では、ｓは、１、２、３、４または５である。
別の実施形態では、ｓは、０、１、２、３または４である。別の実施形態では、ｓは、１、２、３または４である。別の実施形態では、ｓは、０、１、２または３である。別の実施形態では、ｓは、１、２または３である。別の実施形態では、ｓは、０、１または２である。別の実施形態では、ｓは、１または２である。別の実施形態では、ｓは０である。
別の実施形態では、ｓは１である。別の実施形態では、ｓは２である。別の実施形態では、ｓは３である。別の実施形態では、ｓは４である。別の実施形態では、ｓは５である。
別の実施形態では、ｓは６である。
本発明の別の実施形態では、本発明は、構造式Ｉａの化合物：
Figure 0007323723000003
（式中、Ａはアリールである）；またはその薬学的に許容される塩に関する。
本発明の別の実施形態では、本発明は、構造式Ｉｂの化合物：
Figure 0007323723000004
（式中、Ａはヘテロアリールである）；またはその薬学的に許容される塩に関する。
本発明の別の実施形態では、本発明は、構造式Ｉｃの化合物：
Figure 0007323723000005
（式中、Ａはフェニルである）；またはその薬学的に許容される塩に関する。
本発明の別の実施形態では、本発明は、構造式Ｉｄの化合物：
Figure 0007323723000006
（式中、Ａはピリジンである）；またはその薬学的に許容される塩に関する。
構造式Ｉの化合物は、構造式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物を含む。
本発明の別の実施形態は、構造式Ｉの化合物（式中、
Ａは、以下からなる群から選択され：
１）アリール、および
２）ヘテロアリール、
Ａは、非置換であるか、またはＲａから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｂは、以下からなる群から独立して選択され：
１）アリール、
２）ヘテロアリール、
３）－Ｃ１～６アルキル－アリール、
４）－Ｃ３～８シクロアルキル－アリール、
５）－Ｃ２～８シクロヘテロアルキル－アリール、
６）－Ｃ１～６アルキル－ヘテロアリール、
７）－Ｃ３～８シクロアルキル－ヘテロアリール、
８）－Ｃ２～８シクロヘテロアルキル－ヘテロアリール、
９）－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－アリール、
１０）－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－ヘテロアリール、
１１）－Ｃ３～１２シクロアルキル、
１２）－Ｃ２～１２シクロヘテロアルキル、
１３）－Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１２シクロアルキル、
１４）－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～１２シクロヘテロアルキル、
１５）－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ３～１２シクロアルキル、
１６）－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ２～１２シクロヘテロアルキル、
１７）Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒｈ）２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ４～６シクロアルキルまたはＣ４～６シクロヘテロアルキルに縮合した－Ｃ０～６アルキル－アリール、
１８）Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒｈ）２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ４～６シクロアルケニルまたはＣ４～６シクロヘテロアルケニルに縮合した－Ｃ０～６アルキル－アリール、
１９）Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒｈ）２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ４～６シクロアルキルまたはＣ４～６シクロヘテロアルキルに縮合した－Ｃ０～６アルキル－ヘテロアリール、ならびに
２０）Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒｈ）２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ４～６シクロアルケニルまたはＣ４～６シクロヘテロアルケニルに縮合した－Ｃ０～６アルキル－ヘテロアリール、
アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１～５個の置換基によって置換されており；またはその薬学的に許容される塩に関する。
Ｒ１は、以下からなる群から選択され：
１）水素、
２）－Ｃ１～６アルキル、
３）－Ｃ３～６アルケニル、
４）－Ｃ３～６アルキニル、
５）－Ｃ３～１０シクロアルキル、
６）－Ｃ２～１０シクロヘテロアルキル、
７）－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～６アルキル－、
８）－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、
９）－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、
１０）－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、
１１）－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、
１２）－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、
１３）－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、
１４）－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｊ、
１５）－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｅ）２、
１６）－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｊ、および
１７）－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＲｊ、
各ＣＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、またはＲｃから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｒ２は、以下からなる群から選択され：
１）水素、
２）－Ｃ１～６アルキル、
３）－Ｃ３～６アルケニル、
４）－Ｃ３～６アルキニル、
５）－Ｃ３～１０シクロアルキル、
６）－Ｃ２～１０シクロヘテロアルキル、
７）－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～６アルキル－、
８）－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、
９）－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、
１０）－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、
１１）－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、
１２）－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、
１３）－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、
１４）－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｊ、
１５）－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｅ）２、
１６）－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｊ、および
１７）－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＲｊ、
各ＣＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、またはＲｄから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｒ３は、以下からなる群から選択され：
１）水素、
２）－Ｃ１～６アルキル、
３）－Ｃ２～６アルケニル、
４）－Ｃ２～６アルキニル、
５）－Ｃ３～１０シクロアルキル、
６）－Ｃ２～１０シクロヘテロアルキル、
７）－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～６アルキル－、
８）－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、
９）－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、
１０）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、
１１）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、
１２）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、
１３）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、
１４）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｊ、
１５）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｅ）２、
１６）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｊ、および
１７）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＲｊ、
各ＣＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、またはＲｆから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｒ３およびＲ４、ならびにそれらが結合している炭素原子は、－Ｃ３～５シクロアルキル環を形成することができ
Ｒ４は、以下からなる群から選択され：
１）水素、
２）－Ｃ１～６アルキル、
３）－Ｃ２～６アルケニル、
４）－Ｃ２～６アルキニル、
５）－Ｃ３～１０シクロアルキル、
６）－Ｃ２～１０シクロヘテロアルキル、
７）－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～６アルキル－、
８）－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、
９）－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、
１０）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、
１１）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、
１２）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、
１３）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、
１４）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｊ、
１５）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｅ）２、
１６）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｊ、および
１７）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＲｊ、
各ＣＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、またはＲｇから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｒ５は、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ１～６アルキル、
各アルキルは、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換されており；
Ｒ６は、以下からなる群から選択され：
１）水素、
２）－Ｃ１～６アルキル、
３）－Ｃ３～６シクロアルキル、および
４）－Ｃ２～６シクロヘテロアルキル、
各アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換されており；
Ｒ７は、以下からなる群から選択され：
１）水素、
２）－Ｃ１～６アルキル、
３）－Ｃ２～６アルケニル、および
４）－Ｃ２～６アルキニル、
各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換されており；
各Ｒａは、以下からなる群から独立して選択され：
１）－ＣＦ３、
２）－ＯＣＦ３、
３）－ＣＨＦ２、
４）－ＯＣＨＦ２、
５）－ＣＨ２ＣＦ３、
６）－ＯＣＨ２ＣＦ３、
７）－ＣＦ２ＣＨ３、
８）ＣＮ、
９）オキソ、
１０）ハロゲン、
１１）－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～６アルキル、
１２）－Ｃ１～６アルキル、
１３）－Ｃ２～６アルケニル、
１４）－Ｃ２～６アルキニル、
１５）－Ｃ３～６シクロアルキル、
１６）－Ｃ２～６シクロヘテロアルキル、
１７）アリール、
１８）ヘテロアリール、
１９）－Ｃ１～６アルキル－アリール、
２０）－Ｃ１～６アルキル－ヘテロアリール、
２１）－Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～６シクロアルキル、
２２）－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～６シクロヘテロアルキル、
２３）－Ｃ２～６アルケニル－Ｃ３～６シクロアルキル、
２４）－Ｃ２～６アルケニル－Ｃ２～６シクロヘテロアルキル、
２５）－Ｃ２～６アルケニル－アリール、
２６）－Ｃ２～６アルケニル－ヘテロアリール、
２７）－Ｃ２～６アルキニル－Ｃ３～６シクロアルキル、
２８）－Ｃ２～６アルキニル－Ｃ２～６シクロヘテロアルキル、
２９）－Ｃ２～６アルキニル－アリール、
３０）－Ｃ２～６アルキニル－ヘテロアリール、
３１）－ＯＨ、
３２）－（ＣＨ２）ｐ－ＯＣ１～６アルキル、
３３）－（ＣＨ２）ｐ－ＯＣ２～６アルケニル、
３４）－（ＣＨ２）ｐ－ＯＣ２～６アルキニル、
３５）－（ＣＨ２）ｐ－ＯＣ３～６シクロアルキル、
３６）－（ＣＨ２）ｐ－ＯＣ２～６ヘテロシクロアルキル、
３７）－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－アリール、
３８）－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－ヘテロアリール、
３９）－ＯＣ１～６アルキル－Ｃ３～６シクロアルキル、
４０）－ＯＣ１～６アルキル－Ｃ２～６ヘテロシクロアルキル、
４１）－ＯＣ１～６アルキル－アリール、
４２）－ＯＣ１～６アルキル－ヘテロアリール、
４３）－Ｓ（Ｏ）ｍＲｉ、
４４）－Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍＲｉ、
４５）－Ｎ（Ｒｋ）２、および
４６）－ＮＲｋＲＬ、
各Ｒａは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、およびＯＣ１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されており；
各Ｒｂは、以下からなる群から独立して選択され：
１）－ＣＦ３、
２）－ＯＣＦ３、
３）－ＣＨＦ２、
４）－ＯＣＨＦ２、
５）－ＣＨ２ＣＦ３、
６）－ＯＣＨ２ＣＦ３、
７）－ＣＦ２ＣＨ３、
８）ＣＮ、
９）オキソ、
１０）ハロゲン、
１１）－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～６アルキル、
１２）－Ｃ１～６アルキル、
１３）－Ｃ２～６アルケニル、
１４）－Ｃ２～６アルキニル、
１５）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、
１６）－Ｃ３～６シクロアルキル、
１７）－Ｏ－Ｃ３～６シクロアルキル、
１８）－Ｃ２～６シクロヘテロアルキル、
１９）アリール、
２０）ヘテロアリール、
２１）－Ｃ１～６アルキル－アリール、
２２）－Ｃ１～６アルキル－ヘテロアリール、
２３）－Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～６シクロアルキル、
２４）－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～６シクロヘテロアルキル、
２５）－Ｃ２～６アルケニル－Ｃ３～６シクロアルキル、
２６）－Ｃ２～６アルケニル－Ｃ２～６シクロヘテロアルキル、
２７）－Ｃ２～６アルケニル－アリール、
２８）－Ｃ２～６アルケニル－ヘテロアリール、
２９）－Ｃ２～６アルキニル－Ｃ３～６シクロアルキル、
３０）－Ｃ２～６アルキニル－Ｃ２～６シクロヘテロアルキル、
３１）－Ｃ２～６アルキニル－アリール、
３２）－Ｃ２～６アルキニル－ヘテロアリール、
３３）－ＯＨ、
３４）－（ＣＨ２）ｑ－ＯＣ１～６アルキル、
３５）－（ＣＨ２）ｑ－ＯＣ２～６アルケニル、
３６）－（ＣＨ２）ｑ－ＯＣ２～６アルキニル、
３７）－（ＣＨ２）ｑ－ＯＣ３～６シクロアルキル、
３８）－（ＣＨ２）ｑ－ＯＣ２～６ヘテロシクロアルキル、
３９）－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－アリール、
４０）－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－ヘテロアリール、
４１）－ＯＣ１～６アルキル－Ｃ３～６シクロアルキル、
４２）－ＯＣ１～６アルキル－Ｃ２～６ヘテロシクロアルキル、
４３）－ＯＣ１～６アルキル－アリール、
４４）－ＯＣ１～６アルキル－ヘテロアリール、
４５）－Ｓ（Ｏ）ｍＲｉ、
４６）－Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｍＲｉ、
４７）－Ｃ（Ｏ）ＲＬ、および
４８）－ＮＲｋＲＬ、
各Ｒｂは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、－Ｃ１～６アルキル、および－ＯＣ１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されており；
Ｒｃは、以下から選択され：
１）－Ｃ１～６アルキル、
２）ＯＨ、
３）ハロゲン、および
４）－ＯＣ１～６アルキル、
アルキルは、非置換であってよいか、または１～３個のハロゲンによって置換されていてもよく；
Ｒｄは、以下から選択され：
１）－Ｃ１～６アルキル、
２）ＯＨ、
３）ハロゲン、および
４）－ＯＣ１～６アルキル、
アルキルは、非置換であってよいか、または１～３個のハロゲンによって置換されていてもよく；
Ｒｅは、以下から選択され：
１）水素、および
２）Ｃ１～６アルキル；
Ｒｆは、以下から選択され：
１）－Ｃ１～６アルキル、
２）ＯＨ、
３）ハロゲン、および
４）－ＯＣ１～６アルキル、
アルキルは、非置換であってよいか、または１～３個のハロゲンによって置換されていてもよく；
Ｒｇは、以下から選択され：
１）－Ｃ１～６アルキル、
２）ＯＨ、
３）ハロゲン、および
４）－ＯＣ１～６アルキル、
アルキルは、非置換であってよいか、または１～３個のハロゲンによって置換されていてもよく；
Ｒｈは、以下から選択され：
１）水素、および
２）Ｃ１～６アルキル；
Ｒｉは、以下から選択され：
１）水素、
２）Ｃ１～６アルキル、
３）Ｃ３～６シクロアルキル、
４）アリール、および
５）ヘテロアリール；
Ｒｊは、以下から選択され：
１）水素、
２）Ｃ１～６アルキル、
３）Ｃ３～６アルケニル、
４）Ｃ３～６アルキニル、
５）Ｃ３～６シクロアルキル、
６）Ｃ２～５シクロヘテロアルキル、
７）アリール、および
８）ヘテロアリール；
Ｒｋは、以下から選択され：
１）水素、および
２）Ｃ１～６アルキル；
ＲＬは、以下から選択され：
１）水素、
２）Ｃ１～６アルキル、
３）Ｃ３～６シクロアルキル、
４）アリール、および
５）ヘテロアリール；
ｍは、０～２から独立して選択され；
ｎは、２～６から独立して選択され；
ｐは、０～３から独立して選択され；
ｑは、０～３から独立して選択され；
ｒは、０～２から独立して選択され；
ｓは、０～６から独立して選択される）；
またはその薬学的に許容される塩に関する。
本発明の別の実施形態は、構造式Ｉの化合物（式中、
Ａは、以下からなる群から選択され：
１）アリール、および
２）ヘテロアリール、
Ａは、非置換であるか、またはＲａから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｂは、以下からなる群から独立して選択され：
１）アリール、
２）ヘテロアリール、
３）－Ｃ１～６アルキル－アリール、
４）－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－アリール、
５）－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－ヘテロアリール、
６）－Ｃ３～１２シクロアルキル、
７）－Ｃ２～１２シクロヘテロアルキル、
８）－Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１２シクロアルキル、
９）－Ｃ１～６アルキル－Ｃ２～１２シクロヘテロアルキル、
１０）－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ３～１２シクロアルキル、ならびに
１１）Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒｈ）２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ４～６シクロアルキルまたはＣ４～６シクロヘテロアルキルに縮合した－Ｃ０～６アルキル－アリール、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｒ１は、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ１～６アルキル、
各アルキルは、非置換であるか、またはＲｃから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｒ２は、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ１～６アルキル、
各アルキルは、非置換であるか、またはＲｄから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｒ３は、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ１～６アルキル、
各アルキルは、非置換であるか、またはＲｆから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｒ４は、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ１～６アルキル、
各アルキルは、非置換であるか、またはＲｇから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｒ５は、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ１～６アルキル、
各アルキルは、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換されており；
Ｒ６は、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ１～６アルキル、
各アルキルは、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換されており；
Ｒ７は、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ１～６アルキル、
各アルキルは、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換されており；
各Ｒａは、以下からなる群から独立して選択され：
１）－ＣＦ３、
２）－ＯＣＦ３、
３）－ＣＨＦ２、
４）－ＯＣＨ２ＣＦ３、
５）ＣＮ、
６）ハロゲン、および
７）－Ｃ２～６アルキニル、
各Ｒａは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、および－ＯＣ１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されており；
各Ｒｂは、以下からなる群から独立して選択され：
１）－ＣＦ３、
２）－ＯＣＦ３、
３）－ＣＨＦ２、
４）－ＯＣＨＦ２、
５）－ＣＨ２ＣＦ３、
６）－ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ３、
７）－ＯＣＨ２ＣＦ３、
８）ＣＮ、
９）ハロゲン、
１０）－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～６アルキル、
１１）－Ｃ１～６アルキル、および
１２）－Ｃ３～６シクロアルキル、
各Ｒｂは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、－Ｃ１～６アルキル、および－ＯＣ１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている）；
またはその薬学的に許容される塩に関する。
本発明の別の実施形態は、構造式Ｉの化合物（式中、
Ａはアリールであり、アリールは、非置換であるか、またはＲａから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｂは、以下からなる群から独立して選択され：
１）アリール、
２）ヘテロアリール、および
３）Ｃ３～１２シクロアルキル、
シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲｂから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は水素であり；
各Ｒａは、以下からなる群から独立して選択され：
１）－ＣＦ３、
２）－ＯＣＦ３、および
３）ハロゲン；
各Ｒｂは、以下からなる群から独立して選択され：
１）－ＣＦ３、
２）－ＯＣＦ３、
３）－ＯＣＨ２ＣＦ３、および
４）ハロゲン、
各Ｒｂは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、－Ｃ１～６アルキル、および－ＯＣ１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている）；
またはその薬学的に許容される塩に関する。
Ｎａｖ１．８チャネル活性の阻害剤として有用な本発明の化合物の例示的であるが非限定的な例は、以下の化合物：
１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（３－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
３）（Ｒ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１０）（Ｓ）－Ｎ－（（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）（４－クロロフェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（トランス）－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（トランス）－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロフェニル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロフェニル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１７）（Ｒ）－Ｎ－［ビス（４－クロロフェニル）メチル］－１－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１８）（Ｓ）－Ｎ－［ビス（４－クロロフェニル）メチル］－１－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１９）（４Ｓ）－Ｎ－｛（（Ｒ）－３－クロロ－４－フルオロフェニル）［５－フルオロ－６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
２０）（４Ｓ）－Ｎ－｛（（Ｓ）－３－クロロ－４－フルオロフェニル）［５－フルオロ－６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
２１）（４Ｓ）－Ｎ－［（（Ｒ）－３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－シアノピリジン－２－イル）メチル］－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
２２）（４Ｓ）－Ｎ－［（（Ｓ）－３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－シアノピリジン－２－イル）メチル］－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
２３）（４Ｓ）－Ｎ－［（（Ｒ）－５－クロロ－６－シクロプロピルピリジン－３－イル）（３－クロロ－２，４－ジフルオロ－フェニル）メチル］－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
２４）（４Ｓ）－Ｎ－［（（Ｓ）－５－クロロ－６－シクロ－プロピルピリジン－３－イル）（３－クロロ－２，４－ジフルオロ－フェニル）メチル］－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
２５）（４Ｓ）－Ｎ－｛［（Ｒ）－５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］［５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
２６）（４Ｓ）－Ｎ－｛［（Ｓ）－５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］［５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
２７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（シス－２，６－ジメチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
２８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（シス－２，６－ジメチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
２９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）チアゾール－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
３０）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）チアゾール－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
３１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（４－フルオロ－３－（トリフルオロ－メチル）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
３２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（４－フルオロ－３－（トリフルオロ－メチル）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
３３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）（４－シアノ－フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
３４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）（４－シアノ－フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
３５）（Ｓ）－２－オキソ－Ｎ－（（Ｒ）－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル）メチル）イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
３６）（Ｓ）－２－オキソ－Ｎ－（（Ｓ）－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル）メチル）イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
３７）（Ｒ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－４－メチル－２，５－ジオキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
３８）（Ｓ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－４－メチル－２，５－ジオキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
３９）（Ｒ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－３－（２－ヒドロキシエチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
４０）（Ｓ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－３－（２－ヒドロキシエチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
４１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
４２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
４３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－（（シス）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
４４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－（（トランス）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
４５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－（（トランス）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
４６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－（（シス）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
４７）（４Ｓ）－Ｎ－｛（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）［６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］メチル｝－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
４８）（４Ｓ）－Ｎ－｛（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）［６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］メチル｝－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
４９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
５０）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
５１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－（（Ｒ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
５２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－（（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
５３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－（（Ｒ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
５４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－（（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
５５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
５６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
５７）（（４Ｓ）－Ｎ－｛（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］メチル｝－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
５８）（４Ｓ）－Ｎ－｛（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］メチル｝－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
５９）（４Ｓ）－Ｎ－｛１－（（Ｒ）－３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－［（４，４－ジフルオロ－シクロヘキシル）オキシ］エチル｝－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
６０）（４Ｓ）－Ｎ－｛１－（（Ｓ）－３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－［（４，４－ジフルオロ－シクロヘキシル）オキシ］エチル｝－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
６１）（４Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジ－フルオロフェニル）（３，３－ジメチルシクロブチル）メチル］－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
６２）（４Ｓ）－Ｎ－［（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジ－フルオロフェニル）（３，３－ジメチルシクロブチル）メチル］－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
６３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（１－メチル－３－（トリ－フルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
６４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（１－メチル－３－（トリ－フルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
６５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
６６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
６７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
６８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
６９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
７０）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
７１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）チアゾール－５－イル）－メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
７２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）チアゾール－５－イル）－メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
７３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（ジフルオロメトキシ）チアゾール－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
７４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（ジフルオロメトキシ）チアゾール－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
７５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６，６－ジフルオロスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
７６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６，６－ジフルオロスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
７７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
７８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
７９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
８０）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
８１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
８２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
８３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－クロロ－６－シクロプロピルピリジン－２－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
８４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－クロロ－６－シクロプロピルピリジン－２－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
８５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－ｌ３－メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
８６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－ｌ３－メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
８７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
８８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
８９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
９０）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
９１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
９２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
９３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－フルオロ－６－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－２－イル）（６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
９４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
９５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－フルオロ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
９６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－フルオロ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
９７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（２－（トリフルオロメチル）オキサゾール－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド
９８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（２－（トリフルオロメチル）オキサゾール－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
９９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１００）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１０１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１０２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１０３）（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１０４）（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１０５）（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピラジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１０６）（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピラジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１０７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）プロピル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１０８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）プロピル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１０９）（４Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１１０）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－シクロヘキシルエチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１１１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－シクロヘキシルエチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１１２）（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１１３）（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１１４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１１５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１１６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロ－３－シアノフェニル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１１７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロ－３－シアノフェニル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１１８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（Ｒ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１１９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（Ｓ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１２０）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（Ｓ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１２１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）（（Ｓ）－２－クロロビシクロ［４．２．０］－オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１２２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１２３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１２４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）－フェニル）（４－シアノフェニル）－メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１２５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）－フェニル）（４－シアノフェニル）－メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１２６）（Ｓ）－Ｎ－（ビス（３－クロロ－４－フルオロフェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１２７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１２８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１２９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（ジフルオロメチル）－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１３０）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（ジフルオロメチル）－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１３１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１３２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１３３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－メチル－１－（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１３４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－メチル－１－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１３５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－メチル－１－（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１３６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－メチル－１－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１３７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１３８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１３９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トランス－２－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１４０）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トランス－２－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１４１）（４Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（３，３－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１４２）（４Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（４－フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１４３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）（（Ｒ）－２－クロロビシクロ［４．２．０］－オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１４４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）（（Ｓ）－２－クロロビシクロ［４．２．０］－オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１４５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）（（Ｒ）－２－クロロビシクロ［４．２．０］－オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１４６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）（（Ｓ）－２－クロロビシクロ［４．２．０］－オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１４７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）（（Ｒ）－２－クロロビシクロ［４．２．０］－オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１４８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）（（Ｓ）－２－クロロビシクロ［４．２．０］－オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１４９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）（（Ｒ）－２－クロロビシクロ［４．２．０］－オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１５０）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）（（Ｓ）－２－クロロビシクロ［４．２．０］－オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１５１）（４Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（４－クロロビシクロ［４．２．０］－オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１５２）（４Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１５３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－クロロベンゾフラン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド； １５４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－クロロベンゾフラン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド； １５５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１５６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１５７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１５８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１５９）（４Ｓ）－Ｎ－（（４－クロロフェニル）（４－メチル－２－（トリフルオロ－メチル）チアゾール－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１６０）（４Ｓ）－Ｎ－（（１（Ｒ））－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１６１）（４Ｓ）－Ｎ－（（１（Ｓ））－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３－アザビシクロ－［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１６２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（シス）－１－メチル－２－（トリフルオロ－メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１６３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（トランス）－１－メチル－２－（トリフルオロ－メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１６４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（シス）－１－メチル－２－（トリフルオロ－メチル）－ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１６５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（トランス）－１－メチル－２－（トリフルオロ－メチル）－ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１６６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（シス）－５－（トリフルオロメチル）－テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１６７）Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（トランス）－５－（トリフルオロメチル）－テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１６８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（シス）－５－（トリフルオロメチル）－テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１６９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（トランス）－５－（トリフルオロメチル）－テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１７０）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－オキソ－イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１７１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－オキソ－イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１７２）（４Ｓ）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル（４－クロロフェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１７３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１７４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１７５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－オキソ－イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１７６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－オキソ－イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１７７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（２－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１７８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（２－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）－２－オキソ－イミダゾリジン－４－カルボキサミド； １７９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）メチル）－２－オキソ－イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１８０）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）メチル）－２－オキソ－イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１８１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（４－（メチルスルホニル）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド； １８２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（４－（メチルスルホニル）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド； １８３）（４Ｓ）－Ｎ－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－シアノピリジン－２－イル）メチル］－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１８４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）メチル）－２－オキソ－イミダゾリジン－４－カルボキサミド； １８５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）メチル）－２－オキソ－イミダゾリジン－４－カルボキサミド； １８６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）メチル）－２－オキソ－イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１８７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）メチル）－２－オキソ－イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１８８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（８，８－ジフルオロビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－３－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１８９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（８，８－ジフルオロビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－３－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１９０）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（７，７－ジフルオロビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１９１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（７，７－ジフルオロビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１９２）（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）（４－クロロフェニル）（（Ｒ）２，２－ジメチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１９３）（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）（４－クロロフェニル）（（Ｓ）２，２－ジメチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１９４）（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）（４－クロロフェニル）（（Ｓ）２，２－ジメチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；ならびに
１９５）（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）（４－クロロフェニル）（（Ｒ）２，２－ジメチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
またはその薬学的に許容される塩である。
Ｎａｖ１．８チャネル活性の阻害剤として有用な本発明の化合物の追加の例示的であるが非限定的な例は、以下の化合物：
１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）－フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）－フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロフェニル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロフェニル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；および
８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
またはその薬学的に許容される塩である。
上記の特定の立体化学が好ましいが、ジアステレオ異性体、エナンチオマー、エピマー、およびこれらの混合物を含む他の立体異性体もまた、Ｎａｖ１．８媒介疾患の治療に有用であり得る。
化合物を作製するための合成方法は、以下に示される実施例に開示される。合成の詳細が実施例に提供されていない場合、化合物は、本明細書に提供される合成情報を適用することによって、医薬化学または合成有機化学の当業者によって容易に作製される。立体化学中心が定義されていない場合、構造は、その中心における立体異性体の混合物を表す。
このような化合物の場合、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、およびこれらの混合物を含む個々の立体異性体も本発明の化合物である。
定義：
「Ａｃ」は、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）－であるアセチルである。
「アルキル」は、炭素鎖が他に定義されない限り、直鎖もしくは分岐鎖またはそれらの組合せであり得る飽和炭素鎖を意味する。接頭辞「ａｌｋ」を有する他の基、例えば、アルコキシおよびアルカノイルもまた、炭素鎖が他に定義されない限り、直鎖もしくは分岐鎖またはそれらの組合せであり得る。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－およびｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。
「アルケニル」は、特に定義されない限り、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含み、直鎖もしくは分岐鎖またはそれらの組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１－プロペニル、２－ブテニル、２－メチル－２－ブテニルなどが挙げられる。
「アルキニル」は、特に定義されない限り、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含み、直鎖もしくは分岐鎖またはそれらの組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、エチニル、プロパルギル、３－メチル－１－ペンチニル、２－ヘプチニルなどが挙げられる。一実施形態では、－Ｃ２～６アルケニルは、エテニルまたはプロペニルである。別の実施形態では、－Ｃ２～６アルケニルはエテニルである。別の実施形態では、－Ｃ２～６アルケニルはプロペニルである。
「シクロアルキル」は、指定数の炭素原子を有する飽和単環式、二環式、スピロ環状の、または架橋された炭素環を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。本発明の一実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロヘキシルから選択される。別の実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。別の実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピルまたはシクロブチルである。別の実施形態では、シクロアルキルはシクロプロピルである。別の実施形態では、シクロアルキルはシクロブチルである。別の実施形態では、シクロアルキルはシクロペンチルである。別の実施形態では、シクロアルキルはシクロヘキシルである。別の実施形態では、シクロアルキルはシクロヘプチルである。一実施形態では、Ｃ３～１２シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、またはスピロ［３．３］ヘプチルである。別の実施形態では、Ｃ３～１２シクロアルキルは、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンチルまたはスピロ［３．３］ヘプチルである。別の実施形態では、Ｃ３～１２シクロアルキルは－シクロプロピルである。別の実施形態では、Ｃ３～１２シクロアルキルはシクロブチルである。別の実施形態では、Ｃ３～１２シクロアルキルはシクロヘキシルである。
「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有する、指定数の炭素原子を有する、単環式、二環式、スピロ環状の、または架橋された炭素環を意味する。シクロアルケニルの例には、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテンなどが挙げられる。一実施形態では、シクロアルケニルはシクロブテンである。
「シクロヘテロアルキル」は、指定数の炭素原子を有し、Ｎ、ＮＨ、Ｓ（ＳＯおよびＳＯ２を含む）およびＯから選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和の非芳香族単環式、二環式、スピロ環状の、または架橋された環または環系を意味する。シクロヘテロアルキル環は、環炭素および／または環窒素もしくは環硫黄上で置換されていてもよい。シクロヘテロアルキルの例には、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、オキセタニルおよびテトラヒドロピラニルが挙げられる。本発明の一実施形態では、シクロヘテロアルキルは、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、アゾカニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリンジオニル、オキサゼパニル、１，４－チアゼパニル、イソインドリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラ－ヒドロイソキノリニル、オクタヒドロ－イソインドリル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、オキサ－アザビシクロ［２．２．１］－イル、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、オキサ－アザビシクロ－［３．２．１］オクタニル、アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、オキサ－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、アザスピロ［２．５］オクタニル、アザスピロ［２．６］ノナニル、アザスピロ［３．５］ノナニル、オキサ－アザスピロ［３．５］ノナニル、オキサアザスピロ［４．５］デカニル、ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジニル、ジヒドロ－チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジニル、ジヒドロオキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジイル、ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル、ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］ピロリル、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、およびアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカニルから選択される。別の実施形態では、シクロヘテロアルキルは、ピロリジン、アゼチジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、モルホリン、チオモルホリン、オキサゼパン、イソインドリン、ジヒドロイソキノリン、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．１．１］－ヘプタン、アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、アザスピロ［２．５］オクタン、ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン、ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン、およびヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］ピロールから選択される。別の実施形態では、シクロヘテロアルキルは、アゼパン、モルホリンおよびピペリジンから選択される。別の実施形態では、シクロヘテロアルキルは、アゼパンである。別の実施形態では、シクロヘテロアルキルはモルホリンである。別の実施形態では、シクロヘテロアルキルはピペリジンである。
別の実施形態では、シクロヘテロアルキルは、アゼチジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、またはアザビシクロ［３．１．０］ヘキサンである。別の実施形態では、シクロヘテロアルキルは、アゼチジン、ピペリジニル、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニルであり、別の実施形態では、Ｃ２～１２シクロヘテロアルキルはテトラヒドロピラニルである。
「シクロヘテロアルケニル」は、指定数の炭素原子を有し、少なくとも１つの二重結合および少なくとも１つのヘテロ原子を含む単環式、二環式、スピロ環状の、または架橋された環または環系を意味する。シクロヘテロアルケニルの例には、ジヒドロピランおよびジヒドロフランなどが挙げられる。
「アリール」は、６～１４個の炭素原子を含み、該環のうちの少なくとも１つが芳香族である単環式、二環式または三環式の炭素環式芳香環または環系を意味する。アリールの例には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。一実施形態では、アリールは、フェニルまたはナフタレニルである。別の実施形態では、アリールはナフタレニルである。別の実施形態では、アリールはフェニルである。
「ヘテロアリール」は、５～１４個の環原子を含み、Ｎ、ＮＨ、Ｓ（ＳＯおよびＳＯ２を含む）およびＯから選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含み、ヘテロ原子含有環のうちの少なくとも１つが芳香族である、単環式、二環式または三環式の環または環系を意味する。ヘテロアリールの例には、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、キナゾリニル、ジベンゾフラニルなどが挙げられる。本発明の一実施形態では、ヘテロアリールは、５または６員のヘテロアリール環である。別の実施形態では、ヘテロアリールは、ピラゾリル、ピリジル、イソオキサゾリルおよびチアゾリルから選択される。本発明の別の実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インダゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン、１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、フラン、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル；４Ｈ－ピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］チアジアジニル１，１－ジオキシジル、２Ｈ－ピリド［２，３－ｅ］［１，２］チアジニル１，１－ジオキシド、２，３－ジヒドロイソチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニル１，１－ジオキシド、および３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｅ］［１，２］チアジン１，１－ジオキシドから選択される。本発明の別の実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択される。本発明の別の実施形態では、ヘテロアリールはピリジニルである。
別の実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジン、チアゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾ［ｄ］オキサゾール、ベンゾ［ｄ］チアゾール、インドール、インダゾール、チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン、チオフェン、フラン、トリアゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、クアナゾリン、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、オキサゾロピリジン、ピラゾロピリミジン、イミダゾピリミジン、オキサゾロピリミジン、またはチアゾロピリミジンである。別の実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジン、チアゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾ［ｄ］オキサゾール、ベンゾ［ｄ］チアゾール、インダゾール、チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン、チオフェン、フラン、トリアゾール、またはインドールである。別の実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジン、チアゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾ［ｄ］オキサゾール、ベンゾ［ｄ］チアゾール、インダゾール、チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン、またはピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンである。別の実施形態では、ヘテロアリールは、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾ［ｄ］オキサゾール、ベンゾ［ｄ］チアゾール、インダゾール、チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン、またはピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンである。
本発明の別の実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インドール、インダゾール、チアゾロピリジン、チオフェン、フラン、トリアゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、クアナゾリン、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、オキサゾロピリジン、ピラゾロピリミジン、イミダゾピリミジン、オキサゾロピリミジンおよびチアゾロピリミジンから選択される。
本発明の別の実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インドール、インダゾールおよびチアゾロピリジンから選択される。
本発明の別の実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジンおよびチアゾールから選択される。本発明の別の実施形態では、ヘテロアリールはピリジンである。本発明の別の実施形態では、ヘテロアリールはチアゾールである。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。一実施形態では、ハロゲンは、フッ素、塩素または臭素である。別の実施形態では、ハロゲンは、フッ素または塩素である。別の実施形態では、ハロゲンは、塩素または臭素である。別の実施形態では、ハロゲンは、フッ素または臭素である。別の実施形態では、ハロゲンはフッ素である。別の実施形態では、ハロゲンは塩素である。別の実施形態では、ハロゲンは臭素である。
「Ｍｅ」は、メチルを表す。
「オキソ」は、＝Ｏを表す。
「飽和」は、単結合のみを含むことを意味する。
「不飽和」は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含むことを意味する。一実施形態では、不飽和とは、少なくとも１つの二重結合を含むことを意味する。別の実施形態では、不飽和とは、少なくとも１つの三重結合を含むことを意味する。
任意の構成要素または式Ｉに任意の変数（例えば、Ｒ１、Ｒａなど）が複数回出現する場合、各出現時のその定義は、他のあらゆる出現時のその定義とは無関係である。また、置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。置換基変数中の結合を横切る波線は、結合点を表す。
本開示を通して使用される標準的な命名法の下では、指定された側鎖の末端部分が最初に記載され、続いて、結合点に向かって隣接する官能基が記載される。例えば、Ｃ１～５アルキルカルボニルアミノＣ１～６アルキル置換基は、以下と等しい：
Figure 0007323723000007
本発明の化合物を選択する際に、当業者であれば、様々な置換基、すなわち、Ｒ１、Ｒ２などが、化学構造の接続性および安定性の周知の原理に従って選択されるべきであることを認識するであろう。
用語「置換された」は、指定された置換基による複数の置換度を含むと見なされるものとする。複数の置換基部分が開示または特許請求されている場合、置換された化合物は、開示または特許請求されている置換基部分のうちの１つ以上によって、単独でまたは複数で独立して置換されていてもよい。独立して置換されるとは、（２つ以上の）置換基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。
「薬学的に許容される」という語句は、本明細書では、妥当な医学的判断を使用し、適用可能なあらゆる政府規制に従って、ヒトまたは動物への投与に安全かつ好適な化合物、材料、組成物、塩および／または剤形を指すために使用される。
式Ｉの化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得、したがって、ラセミ体およびラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物、ならびに個々のジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、式Ｉの化合物のあらゆるそのような異性体型を包含することを意味する。
光学異性体およびジアステレオ異性体の独立した合成、またはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示される方法の適切な改変によって当技術分野で公知のように達成され得る。それらの絶対立体化学は、必要であれば、公知の絶対配置の不斉中心、または絶対帰属を行うのに十分な重原子を含有する試薬を用いて誘導体化された結晶生成物または結晶中間体のＸ線結晶解析法によって決定され得る。
所望であれば、個々のエナンチオマーが単離されるように、化合物のラセミ混合物を分離してもよい。分離は、当技術分野で周知の方法、例えば、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオ異性体混合物を形成し、続いて、分別結晶またはクロマトグラフィーなどの標準的な方法によって個々のジアステレオ異性体を分離することによって行うことができる。カップリング反応は、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を使用した塩の形成であることが多い。次いで、加えたキラル残基の開裂によって、ジアステレオマー誘導体を純粋なエナンチオマーに変換してもよい。化合物のラセミ混合物は、当技術分野で周知のキラル固定相を利用するクロマトグラフィー法によって直接分離することもできる。
あるいは、光学的に純粋な出発材料、または公知の構成の試薬を使用して、当技術分野で周知の方法によって、化合物の任意のエナンチオマーを立体選択的合成によって得てもよい。
本明細書に記載される化合物のいくつかは、オレフィン二重結合を含み、特に明記しない限り、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことを意味する。
互変異性体とは、化合物のある原子から化合物の別の原子への急速なプロトン移動を受ける化合物として定義される。本明細書に記載される化合物のいくつかは、水素の異なる結合点を有する互変異性体として存在し得る。そのような例は、ケトン、およびケト－エノール互変異性体として公知のそのエノール形態であり得る。個々の互変異性体、およびそれらの混合物は、式Ｉの化合物に包含される。
一般式Ｉの化合物では、原子はそれらの天然の同位体存在度を示し得るか、または原子のうちの１つ以上が、同じ原子番号を有するが、主に自然界に見られる原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する特定の同位体に人工的に濃縮されてもよい。本発明は、構造式Ｉの化合物のあらゆる好適な同位体変種を含むことを意味する。
例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態には、プロチウム（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）およびトリチウム（３Ｈ）が含まれる。プロチウムは、自然界で見られる主要な水素同位体である。重水素を濃縮することにより、特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増大、もしくは投与量要件の低減が得られ得るか、または生物学的試料の特性評価のための標準として有用な化合物が得られ得る。トリチウムは放射性であり、したがって、代謝試験または動態試験ではトレーサーとして有用な放射性標識化合物を提供し得る。構造式Ｉ内の同位体濃縮化合物は、当業者に周知の従来の技術によって、または適切な同位体濃縮試薬および／もしくは中間体を使用して本明細書のスキームおよび実施例に記載されているものと同様のプロセスによって、過度の実験を用いることなく調製することができる。
さらに、本発明の化合物の結晶形態のいくつかは多形として存在してもよく、したがって、本発明に含まれることが意図される。さらに、本発明の化合物のいくつかは、水または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。そのような溶媒和物は、本発明の範囲内に包含される。
本発明の化合物をエナンチオマー的に純粋な製剤として投与することが一般に好ましい。ラセミ混合物は、いくつかの従来の方法のいずれかによって個々のエナンチオマーに分離することができる。これらには、キラルクロマトグラフィー、キラル補助剤による誘導体化とそれに続くクロマトグラフィーまたは結晶化による分離、およびジアステレオマー塩の分別結晶が含まれる。
塩
本明細書で使用される場合、本発明の化合物への言及は、薬学的に許容される塩、および遊離化合物もしくはその薬学的に許容される塩の前駆体として、または他の合成操作で使用される場合、薬学的に許容されない塩も含むことを意味することが理解される。
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与され得る。用語「薬学的に許容される塩」は、無機塩基または有機塩基および無機酸または有機酸を含む薬学的に許容される非毒性塩基または非毒性酸から調製された塩を指す。用語「薬学的に許容される塩」に包含される塩基性化合物の塩は、一般に遊離塩基を好適な有機酸または無機酸と反応させることによって調製される、本発明の化合物の非毒性塩を指す。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、限定するものではないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓ－ａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオネート（ｉｓｏｔｈｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、硝酸メチル、硫酸メチル、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、トリフルオロ酢酸塩および吉草酸塩が含まれる。本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その好適な薬学的に許容される塩には、限定するものではないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン（ｍａｎｇａｎｉｃ）、第一マンガン（ｍａｎｇａｍｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む無機塩基に由来する塩が含まれる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が特に好ましい。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来する塩には、第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が含まれる。
また、本発明の化合物中にカルボン酸（－ＣＯＯＨ）またはアルコール基が存在する場合、カルボン酸誘導体の薬学的に許容されるエステル、例えば、メチル、エチルもしくはピバロイルオキシメチル、またはアルコールのアシル誘導体、例えば、Ｏ－アセチル、Ｏ－ピバロイル、Ｏ－ベンゾイルおよびＯ－アミノアシルを使用することができる。徐放性製剤またはプロドラッグ製剤として使用するための溶解性または加水分解特性を改変するための当技術分野で公知のエステル基およびアシル基が含まれる。
用語「プロドラッグ」は、例えば、血液中での加水分解によって、インビボで親化合物に、例えば、式Ｉの化合物またはその塩への式Ｉのプロドラッグの変換によって迅速に変換される化合物を意味する。詳細な説明は、いずれも参照により本明細書に組み込まれるＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、およびＥｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に記載されている。本発明は、本発明の新規化合物のプロドラッグを含む。
本発明の化合物の溶媒和物、特に水和物も本発明に含まれる。
有用性
本発明の化合物は、Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性の選択的阻害剤であるか、またはＮａｖ１．８ナトリウムイオンチャネル遮断薬としての選択的活性を有する。
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｑｕｂｅ（登録商標）アッセイシステムにおける各チャネルの機能的効力（ＩＣ５０値）に基づいて、Ｎａｖ１．５ナトリウムチャネルよりもＮａｖ１．８ナトリウムチャネルに対して少なくとも１０倍の選択性を示し、いくつかの実施形態では、Ｎａｖ１．５ナトリウムチャネルよりもＮａｖ１．８ナトリウムチャネルに対して少なくとも１００倍の選択性を示す。
本発明の化合物は、Ｎａｖ１．８チャネル活性の強力な阻害剤である。化合物およびその薬学的に許容される塩は、Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性および／またはＮａｖ１．８受容体の阻害によって媒介される疾患、障害および状態の治療に有効であり得る。
Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性および／またはＮａｖ１．８受容体によって媒介される疾患、障害または状態には、限定するものではないが、侵害受容、変形性関節症、末梢神経障害、遺伝性先端紅痛症、多発性硬化症、喘息、掻痒症、急性のかゆみ、慢性的なかゆみ、片頭痛、虚血後の神経変性、てんかん、炎症性疼痛、自発痛、急性疼痛、周術期疼痛、術後疼痛、神経因性疼痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、幻肢痛、癌および化学療法に起因する疼痛、慢性骨盤痛、疼痛症候群、ならびに複合性局所疼痛症候群が含まれる。
これらの状態または疾患のうちの１つ以上は、治療を必要とする患者に本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することによって、治療、管理、予防、低減、緩和、改善または制御され得る。また、本発明の化合物は、これらの状態、疾患または障害、すなわち、侵害受容、変形性関節症、末梢神経障害、遺伝性先端紅痛症、多発性硬化症、喘息、掻痒症、急性のかゆみ、慢性的なかゆみ、片頭痛、虚血後の神経変性、てんかん、炎症性疼痛、自発痛、急性疼痛、周術期疼痛、術後疼痛、神経因性疼痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、幻肢痛、癌および化学療法に起因する疼痛、慢性骨盤痛、疼痛症候群、ならびに複合性局所疼痛症候群のうちの１つ以上を治療、予防、管理、緩和、改善または制御するのに有用であり得る医薬品の製造に使用され得る。
化合物の好ましい使用は、治療を必要とする患者に治療有効量を投与することによる以下の疾患のうちの１つ以上の治療のためであり得る。化合物は、これらの疾患、すなわち、
１）疼痛状態、
２）掻痒状態、および
３）咳状態のうちの１つ以上を治療するための医薬品を製造するために使用され得る。
本発明の一実施形態では、疼痛状態は、急性疼痛または慢性疼痛障害である。本発明の別の実施形態では、疼痛状態は急性疼痛障害である。
本発明の化合物は、侵害受容の治療に有効であり得る。侵害受容または疼痛は生存に不可欠であり、多くの場合、防御機能を果たす。しかし、外科的処置に関連する疼痛、およびその疼痛を軽減するための現在の治療法は、手術後の回復を遅らせ、入院期間を長くする可能性がある。外科患者の８０％もが、組織損傷、ならびに末梢神経の損傷、およびその後の炎症に起因する術後疼痛を経験する。神経損傷は、創傷が治癒した後に持続的な神経因性疼痛をもたらすため、外科患者の約１０～５０％が術後に慢性疼痛を発症することが多い。
本発明の化合物は、変形性関節症の治療に有効であり得る。変形性関節症は、関節内の軟骨の炎症、破壊および最終的な喪失によって引き起こされる関節炎の一種である。変形性関節症に関連する疼痛の標準治療は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、セレコキシブおよびジクロフェナクである（Ｚｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１８に概説されている）。ＮＳＡＩＤ療法に応答しない患者は、典型的には、低用量のオピエート、例えばヒドロコドンによって治療される。上記の療法に抵抗性の患者については、通常、全関節置換術を選択する。
本発明の化合物は、末梢神経障害の治療に有効であり得る。末梢神経障害は、慢性的な高血糖、および糖尿病によって引き起こされる神経損傷である。末梢神経障害は、足、脚または手などの遠位肢のしびれ、感覚の喪失、および時には疼痛をもたらす。末梢神経障害は、糖尿病の最も一般的な合併症である。有痛性糖尿病性神経障害の治療のための標準治療は、ガバペンチノイド、例えば、ガバペンチンおよびプレガバリンである。一部の患者はアミトリプチリンなどの三環系抗うつ薬に良好に反応するが、他の患者では、デュロキセチンなどのＳＲＩ／ＮＲＩ薬物を使用して顕著な緩和が得られる（Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｄｉａｂｅｔｅｓ．２０１５ Ａｐｒ １５；６（３）：４３２－４４）。多くの選択肢が利用可能であるが、副作用は一般的であり（例えば、眩暈、吐き気）、これにより、それらの潜在的な最大の可能性が制限される。
本発明の化合物は、遺伝性先端紅痛症の治療に有効であり得る。遺伝性先端紅痛症（ＩＥＭ）は、Ｎａｖ１．８を含むいくつかの電位開口型ナトリウムチャネルの変異に関連している慢性疼痛症候群である（Ｋｉｓｔ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１６ Ｓｅｐ ６；１１（９）：ｅ０１６１７８９）。患者は、典型的には暖かい温度、および運動を受けた手および足などの遠位領域に、典型的な「手袋およびストッキング」フレアパターンを呈する。一部の患者では、冷水浸漬によってフレアに関連する灼熱痛が緩和される。電位開口型ナトリウムチャネルに影響を及ぼす薬物療法（例えば、リドカインおよびメキシレチン）は有望であるが、ＩＥＭを治療するための標準治療は現時点で存在しない。
本発明の化合物は、神経因性疼痛の治療に有効であり得る。神経因性疼痛は、体性感覚神経系に影響を及ぼす損傷または疾患によって引き起こされる疼痛である。ヒト患者、および神経因性疼痛の動物モデルでは、一次求心性感覚ニューロンへの損傷が、神経腫形成および自発的活動、ならびに通常は無害な刺激に応答した誘発活動をもたらし得ることが実証されている。（Ｃｏｌｌｏｃａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｉｓ Ｐｒｉｍｅｒｓ．２０１７ Ｆｅｂ １６；３：１７００２；Ｃｏｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ．２０００ Ｍａｒ；８５（１－２）：４１－５０；Ｙｉａｎｇｏｕ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．２０００ Ｆｅｂ １１；４６７（２－３）：２４９－５２；Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈｙｓ Ｍｅｄ Ｒｅｈａｂｉｌ Ｃｌｉｎ Ｎ Ａｍ．２００１ Ｍａｙ；１２（２）：４４７－５９）。一部の神経損傷はＮａｖ１．８発現の増加をもたらし、これは病理学的疼痛の根本的な機序であると考えられている。（Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．２００８ Ｄｅｃ；６４（６）：６４４－５３；Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１５ Ｍａｙ；１７２（１０）：２６５４－７０）。末梢神経系の損傷は、多くの場合、最初の損傷が解消した後も長く持続する神経因性疼痛をもたらす。神経因性疼痛の例には、限定するものではないが、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、腰髄神経根障害、幻肢痛、癌および化学療法に起因する疼痛、慢性骨盤痛、複合性局所疼痛症候群、および関連する神経痛、ならびにＮａｖ１．８の機能獲得変異に起因して生じる有痛性状態が挙げられる（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１３ Ａｕｇ ２８；３３（３５）：１４０８７－９７；Ｋｉｓｔ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１６ Ｓｅｐ ６；１１（９）：ｅ０１６１７８９；Ｅｍｅｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１５ Ｍａｙ ２０；３５（２０）：７６７４－８１；およびＳｃｈｒｅｉｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｄｉａｂｅｔｅｓ．２０１５ Ａｐｒ １５；６（３）：４３２－４４。
通常は無症候性の感覚ニューロンの異所性活動は、神経因性疼痛の発生および維持に寄与すると考えられており、これは一般に、損傷した神経内のナトリウムチャネル活性の増加に関連すると考えられている。（Ｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１ Ｆｅｂ；１（１）：１７－２１；Ｂａｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＴＲＥＮＤＳ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００１，２２（１）：２７－３１）。神経因性疼痛の標準治療は、特定の状態に応じてかなり異なるが、第一選択療法は、典型的には、プレガバリン、ガバペンチン、三環系抗うつ薬（例えばアミトリプチリン）、およびＳＲＩ／ＮＲＩ薬物（例えばデュロキセチン）である。これらの療法に抵抗性の患者には、通常、低用量のオピエート（例えばヒドロコドン）が処方される。
本発明の化合物は、多発性硬化症の治療に有効であり得る。近年の証拠では、多発性硬化症に果たすＮａｖ１．８の潜在的な役割が指摘されている。多発性硬化症の動物モデル（ＥＡＥモデル）から採取された組織、および多発性硬化症（ＭＳ）に罹患している患者の死後の脳内では、小脳内のＮａｖ１．８の発現が同定されている（Ｓｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１２ Ｆｅｂ；７１（２）：１８６－９４；Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．２０００ Ｏｃｔ １０；９７（２１）：１１５９８－６０２）。また、２つのＳＣＮ１０Ａ多型が、ＭＳとの顕著な関連を示した（Ｒｏｏｓｔａｅｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２０１６ Ｆｅｂ ２；８６（５）：４１０－７）。Ｎａｖ１．８が小脳内で過剰発現されると、マウスは失調関連運動障害（ａｔａｘｉｃ－ｒｅｌａｔｅｄ ｍｏｔｏｒ ｄｅｆｉｃｉｔ）を発症し、失調関連運動障害は、選択的小分子Ｎａｖ１．８アンタゴニストの経口送達によって改善される（Ｓｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１５ Ｍａｒ ６；１０（３））。これらの試験では、Ｎａｖ１．８アンタゴニストが、多発性硬化症に関連する症状を治療するための有用な治療法であり得ることが示唆されている。
本発明の化合物は、喘息の治療に有効であり得る。喘息は、人の気道が過敏になり、狭窄し、腫れて、呼吸を困難にする気道炎症によって引き起こされる。これらの症状は、典型的には、アレルギー反応によって引き起こされる（Ｎａｉｒ Ｐ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｐｒａｃｔ．２０１７ Ｍａｙ－Ｊｕｎ；５（３）：６４９－６５９）。喘息の前臨床モデルでは、Ｎａｖ１．８含有ニューロンの欠失、または小分子を介した神経線維の阻害は、気道炎症および免疫細胞浸潤を減少させる（Ｔａｌｂｏｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ．２０１５ Ｊｕｌ １５；８７（２）：３４１－５４）。選択的Ｎａｖ１．８アンタゴニストは、免疫細胞浸潤によって引き起こされる気道過敏症を予防するための有用な治療法であり得る。
本発明の化合物は、掻痒症の治療に有効であり得る。世界人口の約４％に発症するかゆみとしても一般的に知られている掻痒症は、掻破に対する欲求または反射を誘発する不快な感覚であり、疼痛と密接に関連していると見なされている（Ｌｕｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．２０１５ Ｓｅｐ；７２（１７）：３２０１－２３）。かゆみの原因に関する理論は、侵害受容器（疼痛感知ニューロン）の微妙な低頻度の活性化を暗示しているが、一部の求心性神経が、かゆみを誘発するヒスタミンに優先的に応答することが記載されている（Ｓｃｈｍｅｌｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９７ Ｏｃｔ １５；１７（２０）：８００３－８）。同時に、ヒスタミン応答性ニューロンが、疼痛を生じるカプサイシンにも応答することが見出されている（ＭｃＭａｈｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １９９２，１５：４９７－５０１）。一過性受容体電位（ＴＲＰ）ファミリーのメンバー、および神経成長因子（ＮＧＦ）はいずれも、かゆみおよび疼痛に何らかの役割を果たすことが知られており、臨床的には、両疾患は、ガバペンチンおよび抗うつ薬などの治療剤によって治療される。したがって、疼痛およびかゆみの根底にある機構は高度に織り交ぜられ、複雑であり、汎選択性またはかゆみ選択性の経路の区別は曖昧なままであることが依然として容認されている（Ｉｋｏｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００６ Ｊｕｌ；７（７）：５３５－４７）。Ｎａｖ１．８発現ニューロン内に構成的に活性な形態のセリン／トレオニンキナーゼＢＲＡＦをトランスジェニック的に発現するマウスを使用して、掻痒症に果たすＮａｖ１．８の役割が試験された。これにより、掻痒受容器の興奮性が高まり、誘発性および自発性の掻破行動が増大した（Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。皮膚では、炎症中にケラチノサイト、リンパ球、肥満細胞および好酸球から起痒物質が放出される。これらの分子は、Ｎａｖ１．８を発現する自由神経終末に直接作用して、かゆみを誘発する（Ｒｉｏｌ－Ｂｌａｎｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ．２０１４ Ｊｕｎ ５；５１０（７５０３）：１５７－６１）。慢性的なかゆみ、および急性のかゆみは、多くの様々な損傷、疾患および障害から生じる可能性があり、皮膚もしくは掻痒受容性、神経原性、神経因性または心因性として分類され得る。かゆみは、全身性障害、皮膚障害、および真皮への物理的損傷または化学的損傷の両方から生じる可能性がある。病理学的に、乾燥皮膚、湿疹、乾癬、水痘帯状疱疹、蕁麻疹、疥癬、腎不全、肝硬変、リンパ腫、鉄欠乏、糖尿病、閉経、赤血球増加症、尿毒症および甲状腺機能亢進症などの状態は、神経系の疾患、例えば、腫瘍、多発性硬化症、末梢神経障害、神経圧迫、および強迫性障害に関連する妄想と同様に、かゆみを引き起こす可能性がある。オピオイドおよびクロロキンなどの薬剤も、かゆみを引き起こし得る（Ｉｋｏｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００６ Ｊｕｌ；７（７）：５３５－４７）。
火傷後のかゆみもまた、治癒過程を妨げ、永久的な瘢痕をもたらし、生活の質に悪影響を及ぼすため、極めて深刻な臨床的問題である（Ｖａｎ Ｌｏｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００８ Ｊａｎ；１５８（１）：９５－１００）。
本発明はまた、化合物の薬学的に許容される塩、および化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を含む。
化合物またはその薬学的に許容される塩は、疼痛状態、掻痒状態および咳状態の治療に有用であり得る。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ヒトまたは他の哺乳動物患者の疼痛状態、掻痒状態および咳状態を治療するための医薬品の製造に使用され得る。
疼痛状態を治療する方法は、治療を必要とする患者に、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物を含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む。掻痒状態を治療する方法は、治療を必要とする患者に、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物を含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む。咳状態を治療する方法は、治療を必要とする患者に、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物を含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む。
本発明の化合物の他の医学的使用が本明細書に記載される。
本明細書で使用される用語「疼痛状態」は、限定するものではないが、急性疼痛、周術期疼痛、術前疼痛、術後疼痛、神経因性疼痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、幻肢痛、慢性骨盤痛、外陰痛、複合性局所疼痛症候群および関連神経痛、癌および化学療法に関連する疼痛、ＨＩＶに関連する疼痛、およびＨＩＶ治療誘発性神経障害、神経損傷、神経根ひきぬき損傷、有痛性外傷性単神経障害、有痛性多発神経障害、紅痛症、発作性激痛症、小径線維ニューロパチー、口腔灼熱症候群、中枢性疼痛症候群（神経系の何らかのレベルで実質的に何らかの病変によって引き起こされる可能性がある）、術後疼痛症候群（例えば、乳房切除後症候群（ｐｏｓｔ ｍａｓｔｅｃｔｏｍｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、開胸後症候群（ｐｏｓｔ ｔｈｏｒａｃｏｔｏｍｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、断端痛））、骨および関節痛（変形性関節症）、反復運動痛（ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ ｍｏｔｉｏｎ ｐａｉｎ）、歯痛、筋膜痛（筋損傷、線維筋痛症）、周術期疼痛（一般外科、婦人科）、慢性疼痛、月経困難症、扁桃炎に関連する疼痛、様々な原因の炎症性疼痛（例えば、変形性関節症、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱鞘炎および痛風）、肩腱炎または滑液包炎、痛風性関節炎、およびリウマチ性多発筋痛症、一次痛覚過敏、二次痛覚過敏、一次性異痛症、二次性異痛症、または中枢増感によって引き起こされる他の疼痛、複合性局所疼痛症候群、慢性関節痛および関連神経痛の急性疼痛、片頭痛、偏頭痛、頭痛、群発性頭痛、非血管性頭痛、外傷性神経損傷、神経圧迫または神経絞扼、ならびに神経腫痛を含む。
本明細書で使用される用語「掻痒状態」または「掻痒障害」は、限定するものではないが、掻破したいという欲求を引き起こす不快な感覚を伴う状態、例えば、慢性的なかゆみを含む。
本明細書で使用される用語「咳状態」または「咳障害」は、限定するものではないが、慢性咳、神経障害性咳、または神経学的状態による咳を含む。
Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性またはＮａｖ１．８受容体によって媒介される疾患、障害または状態の治療とは、該疾患、障害または状態を有する対象への本発明の化合物の投与を指す。治療の１つの転帰は、Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性またはＮａｖ１．８受容体によって媒介される疾患、障害または状態を減少させることであり得る。治療の別の転帰は、Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性またはＮａｖ１．８受容体によって媒介される疾患、障害または状態を緩和することであり得る。治療の別の転帰は、Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性またはＮａｖ１．８受容体によって媒介される疾患、障害または状態を改善することであり得る。治療の別の転帰は、Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性またはＮａｖ１．８受容体によって媒介される疾患、障害または状態を抑制することであり得る。治療の別の転帰は、Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性またはＮａｖ１．８受容体によって媒介される疾患、障害または状態を管理することであり得る。
治療の別の転帰は、Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性またはＮａｖ１．８受容体によって媒介される疾患、障害または状態を予防することであり得る。
Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性またはＮａｖ１．８受容体によって媒介される疾患、障害または状態の予防とは、該疾患、障害または状態のリスクがある対象への本発明の化合物の投与を指す。予防の１つの転帰は、Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性またはＮａｖ１．８受容体によって媒介される疾患、障害または状態のリスクがある対象の該疾患、障害または状態を減少させることであり得る。予防の別の転帰は、Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性またはＮａｖ１．８受容体によって媒介される疾患、障害または状態のリスクがある対象の該疾患、障害または状態を抑制することであり得る。予防の別の転帰は、Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性またはＮａｖ１．８受容体によって媒介される疾患、障害または状態のリスクがある対象の該疾患、障害または状態を改善することであり得る。予防の別の転帰は、Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性またはＮａｖ１．８受容体によって媒介される疾患、障害または状態のリスクがある対象の該疾患、障害または状態を緩和することであり得る。予防の別の転帰は、Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性またはＮａｖ１．８受容体によって媒介される疾患、障害または状態のリスクがある対象の該疾患、障害または状態を管理することであり得る。
治療の１つの転帰は、本発明の化合物の投与直前の対象の疼痛と比較して、対象が経験する疼痛の量を減少させることであり得る。治療の別の転帰は、本発明の化合物の投与直前の対象の疼痛と比較して、対象が経験する疼痛の量を緩和することであり得る。治療の別の転帰は、本発明の化合物の投与直前の対象の疼痛と比較して、対象が経験する疼痛の量を改善することであり得る。治療の別の転帰は、本発明の化合物の投与直前の対象の疼痛と比較して、対象が経験する疼痛の量を抑制することであり得る。治療の別の転帰は、本発明の化合物の投与直前の対象の疼痛と比較して、対象が経験する疼痛の量を管理することであり得る。治療の別の転帰は、本発明の化合物の投与直前の対象の疼痛と比較して、対象が経験する疼痛の量を改善することであり得る。
治療の別の転帰は、本発明の化合物の投与後に対象が経験するさらなる疼痛を予防することであり得る。
疼痛の予防とは、疼痛のリスクがある対象の疼痛を減少させるための本発明の化合物の投与を指す。予防には、限定するものではないが、手術または他の予測される有痛性事象の前の対象への投与が含まれる。予防の１つの転帰は、疼痛のリスクがある対象の疼痛を減少させることであり得る。予防の別の転帰は、疼痛のリスクがある対象の疼痛を抑制することであり得る。予防の別の転帰は、疼痛のリスクがある対象の疼痛を改善することであり得る。予防の別の転帰は、疼痛のリスクがある対象の疼痛を緩和することであり得る。予防の別の転帰は、疼痛のリスクがある対象の疼痛を管理することであり得る。
化合物「の投与」および／または化合物「を投与すること」という用語は、治療を必要とする個体または哺乳動物に本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを提供することを意味すると理解されるべきである。
本治療方法を実施するための構造式Ｉの化合物の投与は、そのような治療または予防を必要とする哺乳動物に、構造式Ｉの化合物の有効量を投与することによって行われる。本発明の方法による予防的投与の必要性は、周知の危険因子の使用によって決定される。個々の化合物の有効量は、症例を担当する医師または獣医によって最終分析で決定されるが、治療される正確な疾患、疾患の重症度、および患者が罹患する他の疾患または状態、患者が同時に必要とし得る他の薬物および治療の選択された投与経路、ならびに医師の判断における他の要因などの要因に依存する。
これらの疾患または障害に対する本化合物の有用性は、文献に報告されている動物疾患モデルを対象に実証され得る。
投与および用量範囲
本発明の化合物の有効用量を哺乳動物、特にヒトに提供するために、任意の好適な投与経路を使用してもよい。例えば、経口、静脈内、注入、皮下、経皮、筋肉内、皮内、経粘膜、粘膜内、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻などを使用してもよい。剤形には、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどが含まれる。好ましくは、本発明の化合物は経口投与される。
Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性の阻害を必要とする障害、疾患および／または状態の治療または予防では、好適な投与量レベルは、一般に、単回用量または複数回用量で投与され得る約０．０００１～５００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日である。一実施形態では、好適な投与量レベルは、約０．００１～５００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日であり得る。別の実施形態では、好適な投与量レベルは、約０．００１～約２５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。別の実施形態では、好適な投与量レベルは、約０．０１～約２５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。別の実施形態では、好適な投与量レベルは、約０．１～約１００ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。別の実施形態では、好適な投与量レベルは、約０．０５～１００ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。別の実施形態では、好適な投与量レベルは、約０．１～５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。別の実施形態では、好適な投与量レベルは、約０．０５～０．５ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。別の実施形態では、好適な投与量レベルは、約０．５～５ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。別の実施形態では、好適な投与量レベルは、約５～５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。経口投与の場合、組成物は、好ましくは、治療される患者への投与量の対症的調整のために、０．０１～１０００ｍｇの活性成分、特に、０．０１、０．０２５、０．０５、０．０７５、０．１、０．２５、０．５、０．７５、１．０、２．５、５．０、７．５、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０および１０００．０ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。化合物は、１～８回／日、好ましくは、１～４回／日、さらに好ましくは、１回または２回／日のレジメンで投与され得る。この投与レジメンは、最適な治療応答を提供するように調整され得る。
ただし、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルおよび投与頻度は変動し得、使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与様式および投与時間、排泄速度、薬物の組合せ、特定の状態の重症度、ならびに治療を受けている宿主を含む様々な要因に依存することが理解される。
本発明の化合物は、（ａ）（１または複数の）化合物またはその薬学的に許容される塩と、（ｂ）薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に使用され得る。本発明の化合物は、１つ以上の他の活性医薬成分を含む医薬組成物に使用され得る。本発明の化合物はまた、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩が唯一の活性成分である医薬組成物に使用され得る。
医薬組成物の場合のような用語「組成物」は、（１または複数の）活性成分と、担体を構成する（１または複数の）不活性成分とを含む生成物、および該成分のうちの任意の２つ以上の組合せ、複合体化もしくは凝集から、または該成分のうちの１つ以上の解離から、または該成分のうちの１つ以上の他のタイプの反応もしくは相互作用から直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することによって作製される任意の組成物を包含する。
本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または状態の治療または改善に同じく有用であり得る他の薬物と組み合わせて使用され得る。そのような他の薬物は、本発明の化合物と同時または順次に、そのために一般的に使用される経路によって、および量で投与され得る。疼痛状態、掻痒状態および咳状態を有する患者の治療では、複数の薬物が一般に投与される。本発明の化合物は、一般に、これらの状態のための１つ以上の他の薬物を既に服用している患者に投与され得る。多くの場合、化合物は、患者の疼痛が治療に十分に応答しない場合、１つ以上の抗疼痛化合物によって既に治療されている患者に投与される。
併用療法には、本発明の化合物と、１つ以上の他の薬物とが様々な重複スケジュールで投与される療法も含まれる。１つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用される場合、本発明の化合物および他の活性成分は、それぞれが単独で使用される場合よりも低い用量で使用され得ることも企図される。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分を含有するものを含む。
本発明の化合物と組み合わせて投与され得、別個に、または同じ医薬組成物中で投与され得る他の活性成分の例には、限定するものではないが、以下が挙げられる：
（ｉ）オピオイドアゴニスト；
（ｉｉ）オピオイドアンタゴニスト；
（ｉｉｉ）カルシウムチャネルアンタゴニスト；
（ｉｖ）ＮＭＤＡ受容体アゴニスト；
（ｖ）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト；
（ｖｉ）ＣＯＸ－２選択的阻害剤；
（ｖｉｉ）ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）；
（ｖｉｉｉ）鎮痛薬；
（ｉｘ）ナトリウムチャネル阻害剤；
（ｘ）抗ＮＧＦ抗体；
（ｘｉ）Ｎａｖ１．７阻害剤；
（ｘｉｉ）ＨＣＮ阻害剤；
（ｘｉｉｉ）ＴＲＰＶ１アンタゴニスト；
（ｘｉｖ）Ｎａｖ１．７生物学的製剤；および
（ｘｖ）Ｎａｖ１．８生物学的製剤；ならびに
その薬学的に許容される塩。
本発明の別の実施形態では、医薬組成物は、以下を含む：
（１）請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
（２）以下からなる群から選択される１つ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩：
（ｉ）オピオイドアゴニスト；
（ｉｉ）オピオイドアンタゴニスト；
（ｉｉｉ）カルシウムチャネルアンタゴニスト；
（ｉｖ）ＮＭＤＡ受容体アゴニスト；
（ｖ）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト；
（ｖｉ）ＣＯＸ－２選択的阻害剤；
（ｖｉｉ）ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）；
（ｖｉｉｉ）鎮痛薬；
（ｉｘ）ナトリウムチャネル阻害剤；
（ｘ）抗ＮＧＦ抗体；
（ｘｉ）Ｎａｖ１．７阻害剤；
（ｘｉｉ）ＨＣＮ阻害剤；
（ｘｉｉｉ）ＴＲＰＶ１アンタゴニスト；
（ｘｉｖ）Ｎａｖ１．７生物学的製剤；および
（ｘｖ）Ｎａｖ１．８生物学的製剤；および
その薬学的に許容される塩；ならびに
（３）薬学的に許容される担体。
Ｎａｖ１．７生物学的製剤とは、限定するものではないが、Ｎａｖ１．７チャネルの機能を阻害する抗体、ナノボディおよびペプチドを含むタンパク質を意味する。Ｎａｖ１．８生物学的製剤とは、限定するものではないが、Ｎａｖ１．８チャネルの機能を阻害する抗体、ナノボディおよびペプチドを含むタンパク質を意味する。
本発明の化合物と組み合わせて使用する具体的な化合物には、限定するものではないが、リドカインパッチを含むリドカインを含むナトリウムチャネル阻害剤；限定するものではないが、アミトリプチリンを含む三環系抗うつ薬；および限定するものではないが、デュロキセチンを含むＳＲＩ／ＮＲＩ薬物が含まれる。
好適なオピオイドアゴニストには、限定するものではないが、コデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、ペンタゾシンおよびトラマドールが含まれる。
好適なオピオイドアンタゴニストには、限定するものではないが、ナルトレキソンおよびナロキソンが含まれる。
好適なカルシウムチャネルアンタゴニストには、限定するものではないが、アムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピン、ガバペンチン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、プレガバリン、ベラパミルおよびジコニチド（ｚｉｃｏｎｉｔｉｄｅ）が含まれる。
好適なＮＭＤＡ受容体アンタゴニストには、限定するものではないが、ケタミン、メタドン、メマンチン、アマンタジンおよびデキストロメトルファンが含まれる。
好適なＣＯＸ－２阻害剤には、限定するものではないが、セレコキシブ、エトリコキシブおよびパレコキシブが含まれる。
好適なＮＳＡＩＤまたは非ステロイド性抗炎症薬には、限定するものではないが、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフィン（ｆｅｎｏｐｒｏｆｉｎ）、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダクおよびトルメチンが含まれる。
好適な鎮痛薬には、限定するものではないが、アセトアミノフェンおよびデュロキセチンが含まれる。
上記の組合せには、本発明の化合物と１つの他の活性化合物との組合せだけでなく、２つ以上の他の活性化合物との組合せも含まれる。非限定的な例には、化合物と以下から選択される２つ以上の活性化合物との組合せが挙げられる：オピオイドアゴニスト；オピオイドアンタゴニスト；カルシウムチャネルアンタゴニスト；ＮＭＤＡ受容体アゴニスト；ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト；ＣＯＸ－２選択的阻害剤；ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）；および鎮痛薬。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩はまた、脊髄刺激療法および皮膚刺激療法と組み合わせて使用され得る。
本発明はまた、Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性が媒介する疾患、障害または状態を治療または予防するための方法であって、治療有効量のＮａｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性阻害剤および何らかの量の１つ以上の活性成分を、それらが効果的な緩和をもたらすように、そのような治療を必要とする患者、またはＮａｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性が媒介する疾患を発症するリスクがある患者に投与することを含む方法を提供する。
本発明のさらなる態様では、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤とともに、Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性阻害剤と１つ以上の活性成分とを含む医薬組成物が提供される。
したがって、本発明のさらなる態様によれば、Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性が媒介する疾患、障害または状態を治療または予防するための医薬品を製造するためのＮａｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性阻害剤および１つ以上の活性成分の使用が提供される。したがって、本発明のさらなる態様または代替の態様では、Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性が媒介する疾患、障害または状態の治療または予防に同時に使用するか、別個に使用するか、または順次使用するための組合せ調製物として、Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性阻害剤と１つ以上の活性成分とを含む生成物が提供される。そのような組合せ調製物は、例えば、ツインパックの形態であり得る。
疼痛状態、掻痒状態および咳状態の治療または予防のために、本発明の化合物は、その疾患、障害または状態を治療するのに有効な別の医薬品と組み合わせて使用され得ることが理解される。
本発明はまた、疼痛状態、掻痒状態および咳状態を治療または予防する方法であって、本発明の化合物の何らかの量と、その障害、疾患または状態を治療するのに有効な別の医薬品の何らかの量とを、それらが一緒になって効果的な緩和をもたらすように、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、疼痛状態、掻痒状態および咳状態を治療または予防する方法であって、本発明の化合物の何らかの量と、その特定の状態、障害または疾患を治療するのに有用な別の医薬品の何らかの量とを、それらが一緒になって効果的な緩和をもたらすように、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
用語「治療有効量」は、治療される障害の症状の緩和を含む、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって求められている、細胞、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する構造式Ｉの化合物の量を意味する。本発明の新規な治療方法は、当業者に公知の障害のためのものである。用語「哺乳動物」は、ヒトおよび伴侶動物、例えば、イヌおよびネコを含む。
第２の活性成分に対する式Ｉの化合物の重量比は、変動し得、各成分の有効用量に依存する。一般に、各々の有効用量が使用される。したがって、例えば、式Ｉの化合物をＣＯＸ－２阻害剤と組み合わせる場合、式Ｉの化合物とＣＯＸ－２阻害剤との重量比は、一般に、約１０００：１～約１：１０００、好ましくは約２００：１～約１：２００の範囲である。式Ｉの化合物と他の活性成分との組合せも一般に上述の範囲内であるが、いずれの場合も、各活性成分の有効用量が使用されるべきである。
合成方法
以下の反応スキームおよび実施例は、本発明に記載される構造式Ｉの化合物の合成に使用され得る方法を例示する。これらの反応スキームおよび実施例は、本発明を例示するために提供されており、決して本発明を限定するものと解釈されるべきではない。置換基はいずれも、別段示されない限り、上で定義した通りである。構造式Ｉの化合物の調製に、有機合成の文献で公知の合成変換に基づくいくつかの戦略を使用してもよい。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義される。
機器
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８（１５０ｍｍ×３０ｍｍ×４ミクロン）、ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｐｒｏ Ｃ１８（１５０ｍｍ×３０ｍｍ×５ミクロン）、Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ×２５ｍｍ×５ミクロン）、Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ（１５０ｍｍ×３０ｍｍ×５ミクロン）、ＸＳＥＬＥＣＴ Ｃ１８（１５０ｍｍ×３０ｍｍ×５ミクロン）、およびＷａｔｅｒｓ ＸＳＥＬＥＣＴ Ｃ１８（１５０ｍｍ×３０ｍｍ×５ミクロン）から選択されるカラムを装備したＧｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１を用いて、逆相クロマトグラフィーを行った。条件は、高ｐＨ（０．１％ｖ／ｖ １０ｍＭ ＮＨ４ＣＯ３または０．０５％ ＮＨ４ＯＨを含む０～１００％アセトニトリル／水溶出液）または低ｐＨ（０．１％ｖ／ｖ ＴＦＡを含む０～９５％アセトニトリル／水溶出液）のいずれかを含み、いくつかの例について言及されている。
以下の条件を使用するＳｅｐｉａｔｅ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ １００、Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ ＩＩ（ＭＧ ＩＩ）、ＴＨＡＲ８０ ｐｒｅｐ ＳＦＣ、またはＷａｔｅｒｓ ＳＦＣ（８０、２００または３５０）を用いて、ＳＦＣキラル分割を行った：キラル法Ａ：ＡＤ－Ｈカラム、３０％ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）／ＣＯ２；キラル法Ｂ：ＩＣカラム、４５％ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）／ＣＯ２；キラル法Ｃ：ＡＤ－Ｈカラム、３０％ＥｔＯＨ／ＣＯ２；キラル法Ｄ：ＡＤ－Ｈカラム、２５％ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）／ＣＯ２；キラル法Ｅ：ＡＤ－Ｈカラム、５～４０％ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ２；キラル法Ｆ：ＷＨＥＬＫ－０１カラム、３０％ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）／ＣＯ２；キラル法Ｇ：ＡＤ－Ｈカラム、２０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２；キラル法Ｈ：ＯＪ－Ｈカラム、２５％ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）／ＣＯ２；キラル法Ｉ：ＡＤ－Ｈカラム、４０％ＥｔＯＨ／ＣＯ２；キラル法Ｊ：ＯＪ－Ｈカラム、１５％ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）／ＣＯ２；キラル法Ｋ：ＩＧ－３カラム、４０％ＥｔＯＨ／ＣＯ２；キラル法Ｌ：ＡＤ－Ｈカラム、３０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２；キラル法Ｍ：ＡＤ－Ｈカラム、３０％ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ２；キラル法Ｎ：ＯＪ－Ｈカラム、２０％ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）／ＣＯ２；キラル法Ｏ：ＡＤ－Ｈカラム、１５％ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）／ＣＯ２；キラル法Ｐ：ＡＤ－Ｈカラム、３０％ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）／ＣＯ２；キラル法Ｑ：ＡＤ－Ｈカラム、２５％ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）／ＣＯ２；キラル法Ｒ：ＯＤ－Ｈカラム、２５％ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）／ＣＯ２；キラル法Ｓ：ＷＨＥＬＫ－０１カラム、５０％ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）／ＣＯ２；キラル法Ｔ：ＡＤ－Ｈカラム、２０％ＥｔＯＨ／ＣＯ２；キラル法Ｕ：ＡＳ－Ｈカラム、２５％ＭｅＯＨ／ＣＯ２；キラル法Ｖ：ＡＤ－Ｈカラム、４０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２；キラル法Ｗ：ＯＪ－Ｈカラム、１５％ＭｅＯＨ／ＣＯ２；キラル法Ｘ：ＩＡカラム、４０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２；キラル法Ｙ：ＡＤ－Ｈカラム、４０％ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ２；キラル法Ｚ：ＡＳ－Ｈカラム、２０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２；キラル法ＡＡ：ＡＤ－Ｈカラム、３５％ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）／ＣＯ２；キラル法ＡＢ：ＡＤ－Ｈカラム、３５％ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）／ＣＯ２；キラル法ＡＣ：ＩＣカラム、３０％ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）／ＣＯ２；キラル法ＡＤ：ＯＤ－Ｈカラム、４０％ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）／ＣＯ２；キラル法ＡＥ：ＯＤ－Ｈカラム、３０％ＥｔＯＨ／ＣＯ２；キラル法ＡＦ：ＡＤ－Ｈカラム、３５％ＥｔＯＨ／ＣＯ２；キラル法ＡＧ：ＡＤ－Ｈカラム、１３％ＭｅＯＨ／ＣＯ２；キラル法ＡＨ：ＡＤ－Ｈカラム、１５～２５％ＭｅＯＨ／ＣＯ２；キラル法ＡＩ：ＯＪ－Ｈカラム、１５～２５％ＭｅＯＨ／ＣＯ２；キラル法ＡＪ：ＩＣカラム、２０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２；キラル法ＡＫ：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＳＦＣ－Ｂ（Ｐ４ＶＰ）、１０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２；キラル法ＡＬ：ＯＪ－Ｈカラム、１０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２；キラル法ＡＭ：ＡＤ－Ｈカラム、１０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２；キラル法ＡＮ：ＡＤ－Ｈカラム、３５％ＭｅＯＨ／ＣＯ２；キラル法ＡＯ：ＡＤ－Ｈカラム、５％ＭｅＯＨ／ＣＯ２；キラル法ＡＰ：ＡＤ－Ｈカラム、２５％ＥｔＯＨ／ＣＯ２；キラル法ＡＱ：ＷＨＥＬＫ－０１カラム、２０％ＥｔＯＨ／ＣＯ２；キラル法ＡＲ：ＯＤ－Ｈカラム、１５％ＥｔＯＨ／ＣＯ２。
以下の条件のうちの１つを使用して、ＴＵＶおよびＭＳ検出器ならびにＷａｔｅｒｓ ＳＱＤ質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ Ｃｌａｓｓｉｎｇ Ａｑｕｉｔｙシステム、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ２０１０もしくは２０２０質量分析計を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ２０ ＵＶ ２５４および２２０ｎＭ、またはＤＡＤ／ＥＬＳＤおよびＧ６１１０ ＭＳＤを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣを用いて、ＬＣ／ＭＳ決定を行った：１）Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液およびＢ：０．０５％ＴＦＡのアセトニトリル溶液を含有する移動相を使用するＡｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８（３×５０ｍｍ）２．７μｍカラム、９０：１０（Ａ：Ｂ）から５：９５（Ａ：Ｂ）までの勾配で６分間かけて、１．８ｍＬ／分の流速で、２１０ｎｍでＵＶ検出；２）Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液およびＢ：０．０５％ＴＦＡのアセトニトリル溶液を含有する移動相を使用するＡｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、（１．０×５０ｍｍ）１．７μｍカラム、９０：１０（Ａ：Ｂ）から５：９５（Ａ：Ｂ）までの勾配で２分間かけて、０．３ｍＬ／分の流速で、２１５ｎｍでＵＶ検出；３）Ａ：０．１％ＴＦＡ水溶液およびＢ：アセトニトリルを含有する移動相を使用するＡｇｉｌｅｎｔ ＹＭＣ Ｊ’Ｓｐｈｅｒｅ Ｈ－８０（３×５０ｍｍ）５μｍカラム、９５：５（Ａ：Ｂ）から０：１００（Ａ：Ｂ）までの勾配で３．６分間および０：１００（Ａ：Ｂ）までの勾配で０．４分間かけて、１．４ｍＬ／分の流速で、２５４および２２０ｎｍでＵＶ検出、およびＡｇｉｌｅｎｔ １１００四重極質量分析計；４）Ａ：０．０３７５％ＴＦＡ水溶液およびＢ：０．０１８７５％ＴＦＡのアセトニトリル溶液を含有する移動相を使用するＡｇｉｌｅｎｔ ＴＣ－Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ）５μｍカラム、９０：１０（Ａ：Ｂ）（０．４分間にわたる）から９０：１０～０：１００（Ａ：Ｂ）までの勾配で３分間かけて、および１０：９０（Ａ：Ｂ）までの勾配で０．６分間かけて、０．８ｍＬ／分の流速で、２５４および２２０ｎｍでＵＶ検出、およびＡｇｉｌｅｎｔ ６１１０四重極質量分析計。
特に明記しない限り、標準的な分析技術に従って、Ｖａｒｉａｎ ４００ ＡＴＢ ＰＦＧ ５ｍｍ、Ｎａｌｏｒａｃ ＤＢＧ ４００－５もしくはＮａｌｏｒａｃ ＩＤＧ ４００－５プローブを備えたＶａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ－Ｉｎｏｖａ ４００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計、Ａｕｔｏ Ｘ ＩＤ ＰＦＧ Ｐｒｏｂｅ ５ｍｍを備えたＶａｒｉａｎ－４００ＭＨｚ ＭＲ分光計、ＰＦＧ ４Ｎｕｃ Ｐｒｏｂｅ ５ｍｍを備えたＶａｒｉａｎ ４００ＭＨｚ ＶＮＭＲＳ分光計、またはＰＡＢＢＯ Ｐｒｏｂｅ ５ｍｍを備えたＢｒｕｋｅｒ ＡｖａｎｃｅＩＩＩ ５００ＭＨｚ分光計を使用してプロトンまたは１Ｈ ＮＭＲを取得し、スペクトル分析の結果を報告している。化学シフト（δ）値は、デルタ（δ）単位、百万分率（ｐｐｍ）で報告している。１Ｈ ＮＭＲスペクトルの化学シフトは、残留非重水素化溶媒（δ７．２６ｐｐｍで参照されるＣＤＣｌ３；δ２．５０ｐｐｍで参照されるＤＭＳＯ ｄ－６、およびδ３．３１ｐｐｍで参照されるＣＤ３ＯＤ）のシグナルに対して与えられる。以下の略語によって多重線を報告する：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｄｄ＝ダブレットのダブレット、ｍ＝非等価共鳴のマルチプレットまたは重複。カップリング定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告している。
略語
ＡｃＯＨは酢酸である；ａｑ．は水溶液である；ＯＡｃはアセテートである；ＢＨ３ ＤＭＳはボランジメチルスルフィドである；Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルである；Ｃａｌｃ’ｄは計算値である；ＣＤＩは１，１’－カルボニル－ジイミダゾールであり、ＤＡＳＴはジエチルアミノ硫黄トリフルオリドである；ＤＣＥはジクロロエタンである；ＤＣＭはジクロロメタンである；ＤＥＡはジエタノールアミンである；Ｄｅｏｘｏｆｌｏｕｒはビス（２－メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリドである；ＤＩＥＡはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである；ＤＭＡはジメチルアセトアミドである；ＤＭＥはジメトキシエタンである；ＤＭＦはジメチルホルムアミドである；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドである；ｄｐｐｆは１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－フェロセンである；ＥＤＣは１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミドである；Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテルである；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルである；ＥｔＯＨはエタノールである；ｇはグラムである；（１または複数の）ｈまたはｈｒは（１または複数の）時間である；ＨＡＴＵは１－［ビス（ジメチル－アミノ）－メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム－３－オキシデヘキサフルオロ－ホスフェートである；Ｈｅｘはヘキサンである；ＨＯＡｔは１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾールである；ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーである；ＩＰＡはイソプロピルアルコールである；ｉＰｒＭｇＣｌはイソプロピルマグネシウムクロリドである；ｉＰｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌはイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体である；Ｌはリットルである；ＬＡＨは水素化リチウムアルミニウムである；ＬＣ／ＭＳは液体クロマトグラフィー／質量分析である；ＬＲＭＳは低分解能質量分析である；Ｍはモルである；Ｍｅはメチルである；ＭｅＯＨはメタノールである；ＭｅＣＮはアセトニトリルである；ｍｇはミリグラムである；ｍＬはミリリットルである；ｍｍｏｌはミリモルである；ＮａＨＭＤＳはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドである；ＮＨ４ＯＡｃは酢酸アンモニウムであり、ＮＭＯは４－メチルモルホリンＮ－オキシドである；ＮＭＰはＮ－メチルピロリドンである；ＰＣＣはクロロクロム酸ピリジニウムである；Ｐｄ／Ｃはパラジウム炭素である；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）である；Ｐｄ（ＰＰｈ３）４はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である；Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２はビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）である；ＰＥは石油エーテルである；ＰＧは保護基である；ｐｒｅｐは分取である；ｒｔまたはＲＴは室温である；ｓａｔは飽和である；ＳＦＣは超臨界流体クロマトグラフィーである；Ｔ３Ｐは２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシドである；ＴＢＡＦはフッ化テトラブチルアンモニウムである；ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３は［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネートである；ＴＥＡはトリエチルアミンである；ＴＨＦはテトラヒドロフランである；Ｔｉ（ＯＥｔ）４はチタン（ＩＶ）エトキシドである；Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４はチタン（ＩＶ）イソプロポキシドである；ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーである；ＴＭＳ－ジアゾメタンはトリメチルシリルジアゾメタンである；；ＵＶは紫外線である。
スキームＡに示すように、一般に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４またはＴｉ（ＯｉＰｒ）４などの脱水剤を利用して、適切に官能化されたアルデヒドＡ－１とｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミドとの間の縮合によって本発明の化合物を調製して、中間体Ａ－２を得ることができる。次いで、中間体Ａ－２を様々な有機金属求核剤Ａ－３と反応させて中間体Ａ－４を得ることができ、これを酸性条件下で脱保護して式Ａ－５のアミンを得ることができる。次いで、アミドカップリング条件（Ｚ＝ＯＨ）または求核置換反応（Ｚ＝Ｃｌ）を利用して、アミンＡ－５をイミダゾリジノンＡ－６と一緒にして、式Ａ－７の化合物を供給することができる。いくつかの実施形態では、Ｂｏｃなどの保護基は、合成の過程を通して除去する必要があり得る。Ａ－１型のアルデヒド、およびＡ－３型の有機金属は、市販されているか、または適切な中間体から合成され得る。
Figure 0007323723000008
スキームＢに示すように、一般に、（ＣＯＣｌ）２、またはアミンＢ－２とのアミドカップリングのいずれかを用いて、適切に官能化されたカルボン酸Ｂ－１を活性化することによって本発明の化合物を調製して、Ｂ－３の中間体を得ることができる。次いで、これらの中間体は、中間体Ｂ－４を得るために、様々な有機金属求核剤Ａ－３との反応に適している。次いで、アミン源および還元剤の存在下で、中間体Ｂ－４を還元的アミノ化反応に供して、Ａ－５の中間体を得ることができる。場合によっては、ｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミドがアミン源として使用され、還元的アミノ化後に（酸性環境で）脱保護を必要とする。次いで、アミドカップリング条件（Ｚ＝ＯＨ）または求核置換反応（Ｚ＝Ｃｌ）を利用して、アミンＡ－５をイミダゾリジノンＡ－６と一緒にして、式Ａ－７の化合物を供給することができる。いくつかの実施形態では、Ｂｏｃなどの保護基は、合成の過程を通して除去する必要があり得る。Ｂ－１型のカルボン酸、およびＡ－３型の有機金属は、市販されているか、または適切な中間体から合成され得る。
Figure 0007323723000009
中間体
中間体１
（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）チアゾール－４－イル）メタンアミンヒドロクロリド
Figure 0007323723000010
工程１：（Ｒ）－Ｎ－（（２－クロロチアゾール－４－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。２－クロロチアゾール－４－カルバルデヒド（２．００ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．６４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６８ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（５．６８ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、次いで、ブラインで希釈し、砂を通して濾過し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
工程２：（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－クロロチアゾール－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。２－クロロ－１－フルオロ－４－ヨードベンゼン（３．１ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、次いで、ｉＰｒＭｇＣｌ（８．０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を５分間にわたってゆっくり加えた。この混合物を１５分間撹拌し、次いで、（Ｒ）－Ｎ－（（２－クロロチアゾール－４－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液を－２５℃でゆっくり加えた。次いで、混合物を室温に加温し、室温で１時間撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌを用いてクエンチし、１０分間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程３：（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）チアゾール－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－クロロチアゾール－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．９５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および４，４，６－トリメチル－２－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボリナン（１．３ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶解し、Ｎ２を溶液に通して１０分間バブリングすることによって脱気した。次いで、マイクロ波照射により１時間かけて混合物を１１０℃に加熱した。次いで、混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～７５％ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程４：（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）チアゾール－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）チアゾール－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．５０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびジフェニル－（メチル）スルホニウムテトラフルオロボレート（０．４２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。次いで、ＮａＨＭＤＳ（０．９１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を５分間かけて０℃まで加え、反応物を室温に加温した。混合物をＭｅＯＨを加えることによってクエンチし、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～８０％ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ）に供して、表題化合物を得た。
工程５：（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）チアゾール－４－イル）メタンアミンヒドロクロリド。（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）チアゾール－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．５２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。次いで、ＨＣｌガスを飽和するまで１５秒間にわたり混合物に通してバブリングした。次いで、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
中間体２Ａ（ＲまたはＳ）－６－（アミノ（３－クロロ－４－フルオロフェニル）メチル）ピコリノニトリルヒドロクロリド
Figure 0007323723000011
工程１：（Ｒ）－Ｎ－（（６－ブロモピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。６－ブロモピコリンアルデヒド（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．７８ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（２．２ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインを用いて洗浄し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
工程２：（Ｒ）－Ｎ－（（６－ブロモピリジン－２－イル）（３－クロロ－４－フルオロフェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。（Ｒ）－Ｎ－（（６－ブロモピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．７５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、（３－クロロ－４－フルオロフェニル）臭化マグネシウム（７．８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ、１Ｍ）を－４５℃で加えた。混合物を－４５℃で２時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌを用いてクエンチした。次いで、混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を分取シリカゲルＴＬＣ（２：１ ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程３：（Ｒ）－Ｎ－（－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－シアノピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。（Ｒ）－Ｎ－（（６－ブロモピリジン－２－イル）（３－クロロ－４－フルオロフェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（０．１９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物のＮＭＰ（６ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（４５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波によって１０分間かけて１３０℃に加熱した。次いで、反応物を濾過した。濾液に水を加え、混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（５５：４５から３５：６５；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物：第１の溶出ジアステレオマー２Ａ１（Ｒ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－シアノピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを得た。
工程４：（ＲまたはＳ）－６－（アミノ（３－クロロ－４－フルオロフェニル）メチル）ピコリノニトリル。２Ａ１（Ｒ）－Ｎ－（－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－シアノピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（０．５０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中４Ｎ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を１５℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物を塩酸塩として得た。
中間体２Ｂ
（ＲまたはＳ）－６－（アミノ（３－クロロ－４－フルオロフェニル）メチル）ピコリノニトリルヒドロクロリド
Figure 0007323723000012
工程１：（Ｒ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－シアノピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。
（Ｒ）－Ｎ－（（６－ブロモピリジン－２－イル）（３－クロロ－４－フルオロフェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、中間体２Ａで調製）およびＺｎ（ＣＮ）２（０．１９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物のＮＭＰ（６ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（４５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波によって１０分間かけて１３０℃に加熱した。反応物を濾過し、濾液に水を加え、続いてＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（５５：４５から３５：６５；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物：第２の溶出ジアステレオマー２Ｂ１（Ｒ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－シアノピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを得た。
工程２：（ＲまたはＳ）－６－（アミノ（３－クロロ－４－フルオロフェニル）メチル）ピコリノニトリル。２Ｂ１（Ｒ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－シアノピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（０．５０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中４Ｎ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を１５℃で１時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、中間体２Ｂ（ＲまたはＳ）－６－（アミノ（３－クロロ－４－フルオロフェニル）メチル）ピコリノニトリルを塩酸塩として得た。
中間体３
６－（ジフルオロメチル）－５－フルオロピコリンアルデヒド
Figure 0007323723000013
工程１：６－クロロ－２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン。６－クロロ－３－フルオロピコリンアルデヒド（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（３５ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（５．０ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。混合物を脱気し、Ｎ２を充填した（３回）。次いで、混合物を室温で１２時間撹拌し、水を用いてクエンチし、ＤＣＭを用いて抽出した。合わせた有機相を真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
工程２：２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－６－ビニルピリジン。６－クロロ－２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン（２．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウム（３．２ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．４ｇ、２４ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（２５ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．８９ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
工程３：６－（ジフルオロメチル）－５－フルオロピコリンアルデヒド。２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－６－ビニルピリジン（１．８ｇ粗）、ＮＭＯ（２．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびＯｓＯ４（０．０３３ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、ＮａＩＯ４（１１ｇ、５２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、反応物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
中間体４
（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－２－イル）メタンアミン
Figure 0007323723000014
工程１：６－クロロ－５－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルピコリンアミド。６－クロロ－５－フルオロピコリン酸（５．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）の混合物のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（５．５ｇ、３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（３．３ｇ、３４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１２ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＤＣＭを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～３０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程２：５－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド。６－クロロ－５－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルピコリンアミド（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１．０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９．４ｇ、２９ｍｍｏｌ）の混合物のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、２，２，２－トリフルオロ（１．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～３０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程３：（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－２－イル）メタノン。４－ブロモ－２－クロロ－１－フルオロベンゼン（２．４ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ（６．５ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、５－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド（１．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４下で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～３０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程４：（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－２－イル）メタンアミン。３０ｍＬマイクロ波バイアル内の（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－２－イル）メタノン（０．３０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（０．９９ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を撹拌し、マイクロ波反応器内、１３０℃で１０分間加熱した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、続いてｐＨ＞１０になるまで２Ｎ ＮａＯＨを用いて処理した。次いで、溶液をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～３０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。
中間体５
１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 0007323723000015
工程１：エチル１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート。メチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（１．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）の混合物のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（２．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１８時間撹拌した。次いで、水を加えることによって反応をクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３１％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程２：１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸。エチル１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の混合物のＥｔＯＨ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（０．３６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で３０分間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、塩酸（０．５Ｍ）を用いて洗浄した。有機物を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
中間体６
５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド
Figure 0007323723000016
工程１：５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）－２－ビニルピリジン。２－クロロ－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウム（１．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物のジオキサン（１５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。次いで、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
工程２：５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド。５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）－２－ビニルピリジン（０．９６ｇ粗）、ＮＭＯ（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＯｓＯ４（２．５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）溶液を室温で１２時間撹拌した。次いで、ＮａＩＯ４（３．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物に水を加えた後、ＤＣＭを用いて抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
中間体７
（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－クロロ－６－シクロプロピルピリジン－３－イル）メタンアミンヒドロクロリド
Figure 0007323723000017
工程１：５－ブロモ－３－クロロ－２－シクロプロピルピリジン。シクロプロピルマグネシウムブロミド（８．１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、塩化亜鉛（０．５５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、２，５－ジブロモ－３－クロロピリジン（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．４３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を室温で１０時間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。
合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程２：（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－クロロ－６－シクロプロピルピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。５－ブロモ－３－クロロ－２－シクロプロピルピリジン（０．３８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌ（１．２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．３Ｍ）を０℃で加えた。混合物を２時間撹拌し、次いで、（Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－２，４－ジフルオロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．４２ｇ、１．５ｍｍｏｌ、実施例５２Ａおよび５２Ｂの工程１から）の混合物のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１５％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程３：（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－クロロ－６－シクロプロピルピリジン－３－イル）メタンアミンヒドロクロリド。（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－クロロ－６－シクロプロピルピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中４Ｎ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
中間体８
５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド
Figure 0007323723000018
３，６－ジクロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジンから出発して、中間体６の手順と同様の手順に従って中間体８を調製した。
中間体９
（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタンアミンヒドロクロリド
Figure 0007323723000019
工程１：３－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン。３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（４．２ｇ、１７ｍｍｏｌ）のヘキサン（３０ｍＬ）溶液に、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（０．３０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびビス（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（０．３７ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で１８時間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＤＣＭを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～８％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程２：３－クロロ－５－ヨード－２－（トリフルオロメチル）ピリジン。化合物３－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１５ｍＬ）溶液に、１－ヨードピロリジン－２，５－ジオン（２．２ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０６２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、１，１０－フェナントロリン（０．０５９ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．９０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた。
混合物を５０℃で１２時間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＤＣＭを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を分取シリカゲルＴＬＣ（０～１％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程３：（Ｒ）－Ｎ－（（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。３－クロロ－５－ヨード－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（０．２８ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌ錯体（０．６５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．３Ｍ）を－４０℃で加えた。混合物を－４０℃で１時間撹拌した。次いで、（Ｒ）－Ｎ－（（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１８ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、実施例７Ａおよび７Ｂの工程３から）のトルエン（２ｍＬ）溶液を加えた。混合物を－４０℃で撹拌し、次いで、２９℃にゆっくり加温し、２９℃で４時間撹拌した。次いで、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌを用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を分取シリカゲルＴＬＣ（３３％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程４：（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタンアミンヒドロクロリド。
（Ｒ）－Ｎ－（（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２４ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中４Ｎ）を加えた。混合物を室温で１１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
中間体１０
（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（シス－２，６－ジメチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メタンアミン
Figure 0007323723000020
工程１：メチルシス－２，６－ジメチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－カルボキシレート。メチルシス－２，６－ジメチルピペリジン－４－カルボキシレート（０．２０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．３２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の混合物のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．４１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１２時間撹拌した。次いで、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程２：シス－２，６－ジメチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－カルボン酸。メチルシス－２，６－ジメチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－カルボキシレート（０．３１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物のＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）およびＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ水溶液（０．６１ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ、６Ｍ）を２５℃で加えた。反応物を２５℃で１２時間撹拌し、真空中で濃縮し、水に溶解した。混合物をＤＣＭを用いて抽出した。次いで、ＨＣｌ（１Ｍ）を約ｐＨ３になるまで水性混合物に加え、混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を分離し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
工程３：シス－Ｎ－メトキシ－Ｎ，２，６－トリメチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－カルボキサミド。シス－２，６－ジメチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－カルボン酸（０．２９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ジ（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（０．２４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．１４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～３０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程４：（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（シス－２，６－ジメチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メタノン。シス－Ｎ－メトキシ－Ｎ，２，６－トリメチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－カルボキサミド（０．３０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、（３－クロロ－４－フルオロフェニル）臭化マグネシウム（０．７１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌを用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程５：（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（シス－２，６－ジメチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メタンアミン。（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（シス－２，６－ジメチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メタノン（０．２８ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＡｃ（０．８９ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物のＥｔＯＨ（８ｍＬ）溶液に、ＮａＣＮＢＨ３（７３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物をマイクロ波下、１３０℃で１５分間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を分取シリカゲルＴＬＣ（１０％ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を得た。
中間体１１
１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）エタン－１－オン
Figure 0007323723000021
工程１：１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－ジアゾエタン－１－オン。
３－クロロ－４－フルオロ安息香酸（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の混合物のＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）溶液を９０℃で２時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた粗残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。次いで、ＴＭＳ－ジアゾメタン（５．７ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
工程２：１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）エタン－１－オン。１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－ジアゾエタン－１－オン（０．１０ｇ粗）および４，４－ジフルオロシクロヘキサノール（０．１０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の混合物のトルエン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸インジウム（ｉｉｉ）（２８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２０℃で１８時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、次いで、分取シリカゲルＴＬＣ（１：５ ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。
中間体１２
２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）酢酸
Figure 0007323723000022
工程１：２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）酢酸。メチル２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アセテート（０．６０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．３２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を加えた。反応物を室温で１０時間撹拌し、次いで、ｐＨ＝２になるまで３Ｍ ＨＣｌを用いて酸性化し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
中間体１３
１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－２－カルバルデヒド
Figure 0007323723000023
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシレート。ＣＤＩ（１．４ｇ、８．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、１－（ｂｏｃ）ピペリジン－２－カルボン酸（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を室温で１時間かけて加えた。次いで、ＤＩＥＡ（２．３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．６４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、水を加え、混合物をＤＣＭを用いて抽出した。
合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２６％ＥｔＯＡＣ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程２：Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルピペリジン－２－カルボキサミド。ｔｅｒｔ－ブチル２－（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．４０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で９０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
工程３：Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－２－カルボキサミド。Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルピペリジン－２－カルボキサミド（０．２２ｇ粗）およびＫ２ＣＯ３（０．３５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物のＭｅＣＮ（６ｍＬ）溶液に、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．８９ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程４：１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－２－カルバルデヒド。
Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－２－カルボキサミド（１．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＬＡＨ（０．２７ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、濾過し、濃縮して乾燥させた。得られた残渣を水で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
中間体１４
７，７－ジフルオロビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－３－カルバルデヒド
Figure 0007323723000024
工程１：７，７－ジフルオロ－３－ヨードビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン。４－ヨード－２－メチル安息香酸から出発して、実施例３０の合成と同様の手順に従って表題化合物を調製した。
工程２：７，７－ジフルオロビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－３－カルバルデヒド。０℃の７，７－ジフルオロ－３－ヨードビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の撹拌溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ（３．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を加えた。溶液を０℃で２０分間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（０．９２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）を用いてクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
中間体１５
４－（アミノ（３－クロロ－４－フルオロフェニル）メチル）ベンゾニトリルヒドロクロリド
Figure 0007323723000025
工程１：（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。４－ホルミルベンゾニトリル（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（５．９ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間撹拌し、次いで、ブラインで希釈し、砂を通して濾過し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
工程２：４－（アミノ（３－クロロ－４－フルオロフェニル）メチル）ベンゾニトリルヒドロクロリド。（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドから出発して、実施例２９の合成と同様の手順に従って表題化合物を調製した。
中間体１６
Ｎ－メトキシ－Ｎ，１－ジメチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007323723000026
１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸から出発して、実施例６６Ａおよび６６Ｂの合成と同様の手順に従って表題化合物を調製した。
中間体１７
Ｎ－メトキシ－Ｎ，１－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 0007323723000027
１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ（０．５０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２６ｍＬ）溶液に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（６．１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＤＩＥＡ（２．７ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和第一リン酸カリウムで希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
中間体１８
Ｎ－メトキシ－Ｎ，４－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007323723000028
４－メチル－２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－カルボン酸から出発して、中間体１７の合成と同様の手順に従ってＮ－メトキシ－Ｎ，４－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－カルボキサミドを調製した。
中間体１９
１－メチル－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボン酸
Figure 0007323723000029
２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボン酸（０．２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、酢酸（０．３６ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ、氷）およびホルムアルデヒド（０．３８ｇ、１３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を７０℃で２時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．２４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１５時間撹拌し、次いで、水を加えることによってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
中間体２０
６－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロニコチンアルデヒド
Figure 0007323723000030
工程１：５－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロピリジン。５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－オール（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．５４ｇ、１４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで、ＣｓＦ（０．１６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリメチルシリル２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）アセテート（２．３ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏを用いてクエンチし、Ｅｔ２Ｏを用いて抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程２：６－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロニコチンアルデヒド。５－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロピリジンから出発して、中間体６の合成と同様の手順に従って表題化合物を調製した。
中間体２１
（Ｒ）－Ｎ－（（６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Figure 0007323723000031
マイクロ波管に、６－（ジフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．９３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯＥｔ）４（４．０ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を入れた。混合物をマイクロ波照射により９０℃で２５分間加熱した。次いで、水を加え、混合物を３０分間撹拌し、続いてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ）によって精製して、表題化合物を得た。
中間体２２
（Ｒ）－Ｎ－（（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Figure 0007323723000032
５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒドから出発して、中間体２１の合成と同様の手順に従って表題化合物を調製した。
中間体２３
（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）メチレン）プロパン－２－スルフィンアミド
Figure 0007323723000033
２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルバルデヒドから出発して、中間体２１の合成と同様の手順に従って表題化合物を調製した。
中間体２４
３－フルオロ－５－ヨード－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン
Figure 0007323723000034
２，３－ジフルオロ－５－ヨードピリジン（３．１ｇ、１３ｍｍｏｌ）および２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール（１．１ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．６２ｇ、１６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温に加温し、３時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ）によって精製して、表題化合物を得た。
中間体２５
５－クロロ－６－シクロプロピルピコリン酸
Figure 0007323723000035
工程１：メチル５－クロロ－６－シクロプロピルピコリネート。メチル６－ブロモ－５－クロロピリジン－２－カルボキシレート（０．６０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（８ｍＬ）溶液に、シクロプロピルボロン酸（０．２３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）および水（０．２ｍＬ）を加えた。混合物をＮ２で５分間パージした。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃に加熱し、５時間撹拌した。反応物を水を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１０％ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程２：５－クロロ－６－シクロプロピルピコリン酸。メチル５－クロロ－６－シクロプロピルピコリネート（０．３０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、水（０．５ｍＬ）およびＮａＯＨ（０．１２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、４０℃に加熱し、３０分間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌのＨ２Ｏ溶液（２．９ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物をＥｔ２Ｏを用いて抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
中間体２６
２－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－５－カルバルデヒド
Figure 0007323723000036
工程１：５－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン。５－ブロモピリミジン－２－オール（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６．４ｇ、４６ｍｍｏｌ）およびエチル２－ブロモ－２，２－ジフルオロ酢酸（４．６ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１３時間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程２：２－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－５－カルバルデヒド。５－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）ピリミジンから出発して、中間体６の方法と同様の方法で表題化合物を調製した。
［実施例］
［実施例１Ａおよび１Ｂ］
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（３－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド
Figure 0007323723000037
工程１：２－ブロモ－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）エタン－１－オン。
３－クロロ－４－フルオロ安息香酸（５．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）の混合物のＳＯＣｌ２（３０ｍＬ）溶液を９０℃で２時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で蒸発させた。得られた残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、ＴＭＳ－ジアゾメタン（４３ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、室温で３時間撹拌し、次いで、０℃に冷却した。次いで、ＨＢｒ（２０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を加え、慎重にガス放散（Ｎ２）させた。３０分間撹拌した後、固体Ｎａ２ＣＯ３を加えることによって過剰の酸を中和した。次いで、ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＤＣＭを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程２。２－（３－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）エタン－１－オン。２－ブロモ－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）エタン－１－オン（０．２１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および３－クロロ－４－フルオロフェノール（０．１０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物のＭｅＣＮ（３ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１５℃で８時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で濃縮した。得られた残渣を分取シリカゲルＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程３：２－（３－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）エタン－１－アミン。４０ｍＬマイクロ波バイアル内の２－（３－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）エタン－１－オン（０．１２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（０．４４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（０．０３６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応器内、１３０℃で１０分間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮してＥｔＯＨの大部分を除去し、ｐＨ＞１０になるまで２Ｎ ＮａＯＨを用いて処理し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
工程４：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－２－（３－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。２－（３－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）エタン－１－アミン（０．１２ｇ粗）、（Ｓ）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸（５９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（０．４８ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を１５℃で１時間撹拌した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（４０：６０から３０：７０；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。
工程５：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－２－（３－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－２－（３－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドをキラルＳＦＣ（方法Ａ）によって分離して、表題化合物：第１の溶出ジアステレオマー１Ａ（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－２－（３－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド、および第２の溶出ジアステレオマー１Ｂ（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－２－（３－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドを得た。ジアステレオマー１Ａ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４３０．１、実測値４３０．０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝３．０，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔｄ，Ｊ＝３．５，９．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝９．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝６．５，９．０ Ｈｚ，１Ｈ）．ジアステレオマー１Ｂ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４３０．１、実測値４３０．０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．４６（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝３．０，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．７７－７．８１（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝９．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．０ Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例２Ａおよび２Ｂ］
（Ｒ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド
Figure 0007323723000038
工程１：（ＲおよびＳ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸（０．１５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ビス（４－クロロフェニル）メタンアミン（０．３０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５７ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（１．３ｇ、２．１ｍｍｏｌ、ＤＭＦ中５０％）を０℃で加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（５：９５から９５：５；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。
工程２：（ＲまたはＳ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（ＲおよびＳ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドをキラルＳＦＣ（方法Ｂ）によって分割して、表題化合物：第１の溶出エナンチオマー２Ａ（ＲまたはＳ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド、および第２の溶出エナンチオマー２Ｂ（ＲまたはＳ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドを得た。エナンチオマー２Ａ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値３７８．１、実測値３７８．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ７．４７－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．４０（ｍ，４Ｈ），７．２３－７．２８（ｍ，４Ｈ），６．１３－６．１９（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．０４－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．６６（ｍ，３Ｈ）．Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ ２Ｂ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値３７８．１、実測値３７８．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ７．４７－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．４０，（ｍ，４Ｈ）７．２３－７．２７（ｍ，４Ｈ），６．１３－６．１９（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．０３－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝９．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．１６－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．６５（ｍ，３Ｈ）．
［実施例３Ａおよび３Ｂ］
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド
Figure 0007323723000039
工程１：３，６－ジクロロ－２－（ジフルオロメチル）ピリジン。３，６－ジクロロピコリンアルデヒド（１．５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の混合物のＣＨＣｌ３（３５ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（３．４ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。混合物を脱気し、Ｎ２を充填した（×３）。混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３および水を用いてクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
工程２：３－クロロ－２－（ジフルオロメチル）－６－ビニルピリジン。３，６－ジクロロ－２－（ジフルオロメチル）ピリジン（２．０ｇ粗）およびＫ２ＣＯ３（１．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物のジオキサン（２１ｍＬ）および水（４．２ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４４ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌し、次いで、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。
工程３：５－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアルデヒド。３－クロロ－２－（ジフルオロメチル）－６－ビニルピリジン（１．５ｇ粗）、ＮＭＯ（１．９ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびＯｓＯ４（０．０２５ｍＬ、０．０７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、ＮａＩＯ４（８．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
工程４：（Ｒ）－Ｎ－（（５－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。５－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアルデヒド（１．１ｇ粗）および（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（２．８ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインを用いて洗浄した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２３％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程５：（Ｒ）－Ｎ－（（５－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。３－クロロ－５－ヨード－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（１．４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌ（３．１ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．３Ｍ）を０℃で加えた。反応物を２時間撹拌し、次いで、（Ｒ）－Ｎ－（（５－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．６０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物のトルエン（３ｍＬ）溶液を－４０℃で加えた。反応混合物を－４０℃で２時間撹拌し、次いで、濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程６：（５－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メタンアミンヒドロクロリド。（Ｒ）－Ｎ－（（５－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中４Ｎ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物を得た
工程７：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（５－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（５－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メタンアミンヒドロクロリド（０．１０ｇ粗）、（Ｓ）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸（０．０３８ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（０．３１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（３５：６５から６５：３５；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。
工程８：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（５－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（５－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドをキラルＳＦＣ（方法Ｃ）によって分離して、表題化合物：第１の溶出ジアステレオマー３Ａ、（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（５－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド、および第２の溶出ジアステレオマー３Ｂ（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（５－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドを得た。ジアステレオマー３Ａ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４８４．０、実測値４８４．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．１０－９．１４（ｍ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８１－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．４２－６．４８（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ）．ジアステレオマー３Ｂ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４８４．０、実測値４８３．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６５（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８２－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．３８－４．４２（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．４３－３．４７（ｍ，１Ｈ）．
［実施例４Ａおよび４Ｂ］
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド
Figure 0007323723000040
工程１：Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド。５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１．５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（４．４ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０．５時間撹拌し、次いで、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０～１００％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程２：（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノン。Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（０．６０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、（３－クロロ－４－フルオロフェニル）臭化マグネシウム（１３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。
次いで、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、表題化合物を得た。
工程３：（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノン（０．４０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液を入れたマイクロ波管に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（０．５６ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０５℃で３０分間マイクロ波処理し、次いで、室温に冷却した。混合物をＴＨＦ（５ｍＬ）および水（０．０１ｍＬ）に溶解し、－７８℃に冷却し、続いてＮａＢＨ４（５７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで、１時間かけて０℃に徐々に加温し、０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を室温に加温し、ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。得られた残渣を分取シリカゲルＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程４：（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタンアミンヒドロクロリド。（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．３０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（３．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中４Ｍ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
工程５：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタンアミンヒドロクロリド（０．１５ｇ粗）、（Ｓ）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸（８９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（０．５８ｇ、０．９１ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（３５：６５から５５：４５；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。
工程６：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドをキラルＳＦＣ（方法Ａ）によって分離して、表題化合物：第１の溶出ジアステレオマー４Ａ（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド、および第２の溶出ジアステレオマー４Ｂ（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドを得た。ジアステレオマー４Ａ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４０６．１、実測値４０６．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．３７（ｍ，２Ｈ），６．４４－６．４６（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝６．４，９．２ Ｈｚ，１Ｈ）．ジアステレオマー４Ｂ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４０６．１、実測値４０６．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．４２－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．３４（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ）．
［実施例５Ａおよび５Ｂ］
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド
Figure 0007323723000041
工程１：ベンジルシクロペンタ－３－エン－１－カルボキシレート。シクロペンタ－３－エン－１－カルボン酸（１．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、（ブロモメチル）ベンゼン（１．６ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインを用いて洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
工程２：ベンジル３，４－ジヒドロキシシクロペンタン－１－カルボキシレート。ベンジルシクロペンタ－３－エン－１－カルボキシレート（１．８ｇ、８．９ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（１．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２４ｍＬ）および水（６ｍＬ）の撹拌溶液に、ＯｓＯ４（０．２８ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１２時間撹拌し、次いで、飽和Ｎａ２ＳＯ３を用いてクエンチし、ＤＣＭを用いて抽出した。
合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程３：ベンジル４－オキソ－２－（２－オキソエチル）ブタノエート。ベンジル３，４－ジヒドロキシシクロペンタン－１－カルボキシレート（０．２８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮａＩＯ４（０．３８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＤＣＭを用いて抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
工程４：ベンジル１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピペリジン－４－カルボキシレート。ベンジル４－オキソ－２－（２－オキソエチル）ブタノエート（０．３０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンアミヒドロクロリド（０．２１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１５ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．２２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１５分間撹拌し、次いで、ＮａＣＮＢＨ３（８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を室温で混合物に加えた。次いで、反応物を５０℃で４８時間撹拌し、水を用いてクエンチし、ＤＣＭを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得、これを分取シリカゲルＴＬＣ（１５％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程５：１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピペリジン－４－カルボン酸。ベンジル１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピペリジン－４－カルボキシレート（０．２１ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（０．１３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。
反応物を室温で２時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌを用いて反応混合物のｐＨをｐＨ３に調整し、次いで、溶媒を凍結乾燥によって除去して、表題化合物を得た。
工程６：Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピペリジン－４－カルボキサミド。１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピペリジン－４－カルボン酸（０．１５ｇ粗）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．１２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３．０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．３６ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で１２時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
工程７：（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピペリジン－４－イル）メタノン。Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピペリジン－４－カルボキサミド（０．１４ｇ粗）を含むＴＨＦ（６．０ｍＬ）の撹拌溶液に、（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）臭化マグネシウム（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌを用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインを用いて洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得、これを分取シリカゲルＴＬＣ（１５％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程８：（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピペリジン－４－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピペリジン－４－イル）メタノン（０．１２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１．０ｍＬ）の撹拌溶液に、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯＥｔ）４（０．４３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１００℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、ブライン（２．０ｍＬ）を用いてクエンチした。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾液をブラインを用いて洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
工程９。（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピペリジン－４－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１２ｇ粗）を含むＴＨＦ（３．０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。反応物を－７８℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
工程１０：（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピペリジン－４－イル）メタンアミンヒドロクロリド。（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１２ｇ粗）およびＨＣｌ（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中２Ｎ）の混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
工程１１：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピペリジン－４－イル）メタンアミンヒドロクロリド（７０ｍｇ粗）、ＤＩＰＥＡ（８９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および（（Ｓ）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸（２８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２．０ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（０．２２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０重量％）を室温で加えた。反応物を室温で６時間撹拌した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（４２：５８から７２：２８；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。
工程１２：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドをキラルＳＦＣ（方法Ｄ）によって分離して、表題化合物：第１の溶出ジアステレオマー５Ａ（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド、および第２の溶出ジアステレオマー５Ｂ（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドを得た。ジアステレオマー５Ａ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４８１．１、実測値４８１．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２９－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．０１－７．０９（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．２９－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１１．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．５５－２．７７（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．０３－１．３０（ｍ，３Ｈ），０．９２－１．０３（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．８３（ｍ，２Ｈ）．ジアステレオマー５Ｂ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４８１．１、実測値４８１．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ）７．２５－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．１５（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．２９－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１２．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝１１．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝１１．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１２．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．０６－１．２８（ｍ，３Ｈ），０．９２－１．０３（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．８３（ｍ，２Ｈ）．
［実施例６］
（Ｓ）－Ｎ－（（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）（４－クロロフェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド
Figure 0007323723000042
工程１：５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）－２－ビニルピリミジン。２，５－ジクロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．２０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウム（０．１２ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．９０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）溶液に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で１２時間撹拌し、次いで、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、表題化合物を得た。
工程２：５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－カルバルデヒド。
５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）－２－ビニルピリミジン（０．１６ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＮＭＯ（０．１８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＯｓＯ４（２．３ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）溶液を室温で１２時間撹拌した。次いで、ＮａＩＯ４（０．４９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
工程３：（Ｒ）－Ｎ－（（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－カルバルデヒド（０．１１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（９５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（０．３６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌し、続いて水を加え、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃを用いて抽出し、ＥｔＯＡｃ層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程４：（Ｒ）－Ｎ－（（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）（４－クロロフェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。
（Ｒ）－Ｎ－（（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を－４０℃に冷却し、次いで、（４－クロロフェニル）臭化マグネシウム（０．４１ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を－４０℃で５時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌを用いてクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、濃縮した。
得られた残渣を分取シリカゲルＴＬＣ（３３％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程５：（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）（４－クロロフェニル）メタンアミン。（Ｒ）－Ｎ－（（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）（４－クロロフェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の混合物のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、塩化水素（２．０ｍＬ、ＭｅＯＨ中８．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、次いで、濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程６：（Ｓ）－Ｎ－（（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）（４－クロロフェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（Ｓ）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸（５．８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）（４－クロロフェニル）メタンアミン（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０１９ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（５７ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を４０℃で１．５時間撹拌し、次いで、濃縮して残渣を得た。残渣を逆相ＨＰＬＣ（３０：７０から６０：４０；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４３４．０、実測値４３４．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ ９．１８－９．０１（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．３５（ｍ，４Ｈ），６．４８－６．１４（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．３１（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄｔ，Ｊ＝９．７，４．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．４３（ｍ，１Ｈ）
［実施例７Ａおよび７Ｂ］
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド
Figure 0007323723000043
工程１：３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）－６－ビニルピリジン。６－クロロ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（０．２０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウム（０．１３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．４２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）溶液に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加えた。
混合物を７０℃で１２時間撹拌した。次いで、水を加え、混合物をＤＣＭを用いて抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
工程２：５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド。３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）－６－ビニルピリジン（０．１６ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＮＭＯ（０．１８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＯｓＯ４（０．０７５ｍＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）溶液を室温で１２時間撹拌した。次いで、ＮａＩＯ４（０．４８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、水を加え、混合物をＤＣＭを用いて抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
工程３：（Ｒ）－Ｎ－（（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド（０．１５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１２ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（０．４１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を１５℃で加えた。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た
工程４：（Ｒ）－Ｎ－（（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。（Ｒ）－Ｎ－（（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）臭化マグネシウム（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。混合物を－７８℃で１．５時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌを用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程５：（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミンヒドロクロリド。（Ｒ）－Ｎ－（（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１８ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（３．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中２Ｍ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、直接濃縮して、表題化合物を得た。
工程６：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミンヒドロクロリド（０．１２ｇ粗）、（Ｓ）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸（３４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（０．２５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、真空中で直接濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（３０：７０から６０：４０；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。
工程７：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドをキラルＳＦＣ（方法Ｅ）によって分離して、表題化合物：第１の溶出ジアステレオマー７Ａ（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド、および第２の溶出ジアステレオマー７Ｂ（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドを得た。ジアステレオマー７Ａ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４６７．１、実測値４６７．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．９８（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝３．５，９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），６．３８－６．２９（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝９．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．５ Ｈｚ，１Ｈ）．ジアステレオマー７Ｂ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４６７．１、実測値４６６．５。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．９３（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝３．５，９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２Ｈ），６．３９－６．３２（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１０．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝９．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．５，９．０ Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例８Ａ、８Ｂおよび８Ｃ］
（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（トランス）－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド
Figure 0007323723000044
工程１：６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール。２－（（ベンジルオキシ）メチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（６．０ｇ、３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、ＢＨ３・ＤＭＳ（５．１ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を１８℃で２時間撹拌し、次いで、０℃で冷却した。次いで、ＮａＯＡｃ（３．２ｇ、３８ｍｍｏｌ）を加え、続いて過酸化水素（１３ｇ、０．１２ｍｏｌ）を加えた。混合物を１８℃で１２時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２ＳＯ３を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
工程２：６－（（ベンジルオキシ）メチル）ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３（４Ｈ）－オン。６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール（５．０ｇ粗）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、ＰＣＣ（９．７ｇ、４５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を１８℃で１０時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過した。濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程３：６－（（ベンジルオキシ）メチル）－３－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール。６－（（ベンジルオキシ）メチル）ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３（４Ｈ）－オン（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（４．８ｇ、３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（２９ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を１８℃で１８時間撹拌した。次いで、ＨＣｌ溶液（３４ｍＬ、０．２０ｍｏｌ、６Ｍ）を加えた。混合物を１８℃で２時間撹拌し、濾過し、濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～３０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程４：２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン。６－（（ベンジルオキシ）メチル）－３－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール（１．２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（０．２０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびピリジン（１１ｇ、０．１４ｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、亜硫酸ジクロリド（４．９ｇ、４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で加熱還流した。２４時間後、反応混合物を氷浴内で０℃に冷却し、ＴＥＡ（１０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下した。
水を２分間にわたって滴下し、次いで、水を反応混合物に加え、混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、ブラインを用いて洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～５％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程５：（トランス）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン。２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１．８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．７０ｇ）を加えた。混合物をＨ２（３０ｐｓｉ）の雰囲気下、１８℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～５％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程６：（（トランス）－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール。（トランス）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．５０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１９ｇ）を加えた。混合物をＨ２の（３０ｐｓｉ）雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
工程７：（トランス）－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルバルデヒド。オキサリルジクロリド（１．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、（メチルスルフィニル）メタン（０．２１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を－７０℃で加えた。混合物を－７０℃で３０分間撹拌し、（（トランス）－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール（０．５０ｇ粗）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を－７０℃で２時間撹拌し、次いで、ＴＥＡ（２．８ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を－７０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温に加温し、室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、ＤＣＭを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
工程８：（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｅ）－（（トランス）－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチレン）－プロパン－２－スルフィンアミド。（トランス）－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルバルデヒド（０．４０ｇ粗）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．５３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯＥｔ）４（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５℃で２時間撹拌した。次いで、ブラインを加え、混合物を濾過した。濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を分取シリカゲルＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程９：（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（トランス）－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。１－ブロモ－３－クロロ－２，４－ジフルオロベンゼン（０．１６ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（７２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で６時間撹拌した。次いで、（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｅ）－（（トランス）－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチレン）プロパン－２－スルフィンアミド（０．２０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を反応物に加え、混合物を室温で６時間撹拌した。反応溶液に飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を分取シリカゲルＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程１０：（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（トランス）－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタンアミンヒドロクロリド。（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（トランス）－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中４Ｎ）を加えた。混合物を室温で１１時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
工程１１：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（トランス）－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（トランス）－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタンアミンヒドロクロリド（５０ｍｇ粗）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、（Ｓ）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸（４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。Ｔ３Ｐ（登録商標）（０．１９ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を逆相ＨＰＬＣ（３４：６６から６４：３６；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。
工程１２：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（トランス）－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（４Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドの混合物をキラルＳＦＣ（方法Ｆ）によって精製して、表題化合物：第１の溶出ピーク（２つの化合物の混合物であることが示された）８Ａ（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（トランス）－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド、第２の溶出ピーク８Ｂ（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（トランス）－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド、および第３の溶出ピーク８Ｃ（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（トランス）－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドを得た。
異性体８Ａ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４４２．１、実測値４４２．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．４６－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１６－６．９６（ｍ，１Ｈ），５．２３－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．１３－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．４９（ｍ，２Ｈ）．異性体８Ｂ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４４２．１、実測値４４２．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．４５－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．０３（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．０３－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．４９（ｍ，３Ｈ）．異性体８Ｃ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４４２．１、実測値４４２．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．４８－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．１２（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０３－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．１２（ｍ，１Ｈ）．
［実施例９Ａおよび９Ｂ］
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロフェニル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロフェニル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド
Figure 0007323723000045
工程１：（４Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（３－クロロフェニル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。
（Ｓ）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸（０．１３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および（ＲおよびＳ）－（３－クロロフェニル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミン（０．３０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（１．２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＤＩＥＡ（０．３５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％（３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）：ｈｅｘ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程２：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロフェニル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（４Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（３－クロロフェニル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドをキラルＳＦＣ（方法Ｇ）によって分離して、表題化合物：第１の溶出ジアステレオマー９Ａ（４Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロフェニル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド、および第２の溶出ジアステレオマー９Ｂ（４Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロフェニル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドを得た。ジアステレオマー９Ａ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４１４．１、実測値４１４．３。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８６（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．２６（ｍ，８Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．２９－３．１７（ｍ，１Ｈ）．ジアステレオマー９Ｂ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４１４．１、実測値４１４．３。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８５（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３３（ｍ，７Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，６．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．２７－３．１７（ｍ，１Ｈ）．
Figure 0007323723000046

Figure 0007323723000047


Figure 0007323723000048


Figure 0007323723000049

［実施例１９］
（Ｓ）－２－オキソ－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル）メチル）イミダゾリジン－４－カルボキサミド
Figure 0007323723000050
工程１：（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル）メチレン）プロパン－２－スルフィンアミド。２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－カルバルデヒド（３．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８３ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（９．８ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間撹拌し、次いで、ブラインで希釈し、砂を通して濾過し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。
合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
工程２：（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル）メチル）プロパン－２－スルフィンアミド。５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（０．４５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、－７８℃に冷却した。この溶液に、ｎ－ブチルリチウム（０．８８ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を５分間かけてゆっくり加えた。混合物を１５分間撹拌し、次いで、（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル）メチレン）プロパン－２－スルフィンアミド（０．２８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に－７８℃でゆっくり加えた。１時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌを用いてクエンチし、１０分間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（７５：２５から５：９５；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、次いで、凍結乾燥させて、表題化合物を得た。
工程３：（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル）メタンアミンヒドロクロリド。（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（（ＳおよびＲ）－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル）メチル）プロパン－２－スルフィンアミド（０．４３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌガスを飽和するまでバブリングした（約１５秒）。次いで、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
工程４：（Ｓ）－２－オキソ－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル）メチル）イミダゾリジン－４－カルボキサミド。（Ｓ）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル）メタンアミンヒドロクロリド（２６ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．５３ｍＬ）溶液に、４－メチルモルホリン（１８μｌ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２３℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、質量分離（ｍａｓｓ ｄｉｒｅｃｔｅｄ）逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４４０．１、実測値４４０．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１７（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，０．７Ｈ）６．３２（ｓ，０．３Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｔ，０．３Ｈ），３．４６（ｔ，０．７Ｈ），３．２７－３．２１（ｍ，１Ｈ）．
［実施例２０Ａおよび２０Ｂ］
（Ｒ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－４－メチル－２，５－ジオキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－４－メチル－２，５－ジオキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド
Figure 0007323723000051
工程１：エチル３－（（ビス（４－クロロフェニル）メチル）アミノ）－２－（（ｂｏｃ）アミノ）－３－オキソプロパノエート。２－（（ｂｏｃ）アミノ）－３－エトキシ－３－オキソプロパン酸（０．８０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ビス（４－クロロフェニル）メタンアミン（０．９８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（３．１ｇ、４．９ｍｍｏｌ、ＤＭＦ中５０％）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を水を用いて洗浄し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程２：エチル３－（（ビス（４－クロロフェニル）メチル）アミノ）－２－（（ｂｏｃ）アミノ）－２－メチル－３－オキソプロパノエート。エチル３－（（ビス（４－クロロフェニル）メチル）アミノ）－２－（（ｂｏｃ）アミノ）－３－オキソプロパノエート（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．８６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＭｅＩ（０．１６ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０～４６％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程３：エチル２－アミノ－３－（（ビス（４－クロロフェニル）メチル）アミノ）－２－メチル－３－オキソプロパノエート。エチル３－（（ビス（４－クロロフェニル）メチル）アミノ）－２－（（ｂｏｃ）アミノ）－２－メチル－３－オキソプロパノエート（０．７９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（８．０ｍＬ、３２ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中４Ｎ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
工程４：エチル３－（（ビス（４－クロロフェニル）メチル）アミノ）－２－メチル－３－オキソ－２－ウレイドプロパノエート。エチル２－アミノ－３－（（ビス（４－クロロフェニル）メチル）アミノ）－２－メチル－３－オキソプロパノエート（０．８５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびシアン酸カリウム（０．２３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）および水（３．５ｍＬ）溶液を５０℃で１２時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（５５：４５から３１：６９；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。
工程５：（ＲおよびＳ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－４－メチル－２，５－ジオキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。エチル３－（（ビス（４－クロロフェニル）メチル）アミノ）－２－メチル－３－オキソ－２－ウレイドプロパノエート（０．１６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（３ｍＬ）の撹拌還流溶液に、ナトリウムエタノレート（０．７６ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。固体を濾別し、濾液を逆相ＨＰＬＣ（５１：４９から３１：６９；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。
工程６：（ＲまたはＳ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－４－メチル－２，５－ジオキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（ＲおよびＳ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－４－メチル－２，５－ジオキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドをキラルＳＦＣ（方法Ｎ）によって分割して、表題化合物：第１の溶出エナンチオマー２０Ａ（ＲまたはＳ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－４－メチル－２，５－ジオキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド、および第２の溶出エナンチオマー２０Ｂ（ＲまたはＳ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－４－メチル－２，５－ジオキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドを得た。エナンチオマー２０Ａ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値３９２．１、実測値３９２．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ７．５５－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．４２（ｍ，４Ｈ），７．１３－７．２６（ｍ，４Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．０６－６．１２（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．６５（ｍ，３Ｈ）．エナンチオマー２０Ｂ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値３９２．１、実測値３９２．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ７．５５－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．３９（ｍ，４Ｈ），７．２０－７．２６（ｍ，４Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．０６－６．１２（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）．
［実施例２１Ａおよび２１Ｂ］
（Ｒ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－３－（２－ヒドロキシエチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－３－（２－ヒドロキシエチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド
Figure 0007323723000052
工程１：３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（（ｂｏｃ）アミノ）プロパン酸。３－アミノ－２－（（ｂｏｃ）アミノ）プロパン酸（４．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４．６ｇ、４３ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を３分間撹拌し、次いで、１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）を加えた。５分後、ベンジルカルボノクロリデート（３．１ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。次いで、反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを用いて洗浄した。次いで、２Ｎ ＨＣｌを約ｐＨ２になるまで加え、混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を分離し、ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
工程２。ベンジルｔｅｒｔ－ブチル（３－（（ビス（４－クロロフェニル）メチル）アミノ）－３－オキソプロパン－１，２－ジイル）ジカルバメート。３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（（ｂｏｃ）アミノ）プロパン酸（２．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、ビス（４－クロロフェニル）メタンアミン（１．６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３．１ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（５．６ｇ、８．９ｍｍｏｌ、ＤＭＦ中５０％）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層を濾過し、得られた固体をＰＥを用いて洗浄し、濾液を真空中で乾燥させて、表題化合物を得た。
工程３。ベンジル（２－アミノ－３－（（ビス（４－クロロフェニル）メチル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバメートヒドロクロリド。ベンジルｔｅｒｔ－ブチル（３－（（ビス（４－クロロフェニル）メチル）アミノ）－３－オキソプロパン－１，２－ジイル）ジカルバメート（２．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の混合物のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（８．０ｍＬ、３２ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中４Ｎ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
工程４：ベンジル（３－（（ビス（４－クロロフェニル）メチル）アミノ）－２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバメート。ベンジル（２－アミノ－３－（（ビス（４－クロロフェニル）メチル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバメートヒドロクロリド（０．５０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、２－ブロモエタノール（０．１９ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．２９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の混合物のＭｅＣＮ（６ｍＬ）溶液を８０℃で２４時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（６６：３４から４６：５４；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。
工程５：（ＲおよびＳ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－３－（２－ヒドロキシエチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。ベンジル（３－（（ビス（４－クロロフェニル）メチル）アミノ）－２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバメート（０．３０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４ｍＬ）溶液に、カリウム２－メチルプロパン－２－オレート（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で２時間撹拌し、次いで、混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（６１：３９から４６：５４；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。
工程６：（ＲまたはＳ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－３－（２－ヒドロキシエチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（ＲおよびＳ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－３－（２－ヒドロキシエチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドをキラルＳＦＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ａｍｙｌｏｓｅ－１、共溶媒：４５％ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ））によって分割して、表題化合物：第１の溶出エナンチオマー２１Ａ（ＲまたはＳ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－３－（２－ヒドロキシエチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド、および第２の溶出エナンチオマー２１Ｂ（ＲまたはＳ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－３－（２－ヒドロキシエチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドを得た。エナンチオマー２１Ａ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４０８．１、実測値４０８．０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ７．９０－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．３９（ｍ，４Ｈ），７．２３－７．２８（ｍ，４Ｈ），６．１１－６．１７（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２３－４．２９（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．１８－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．１９（ｍ，２Ｈ）．エナンチオマー２１Ｂ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４０８．１、実測値４０８．０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ７．９１－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．３８（ｍ，４Ｈ），７．２３－７．２９（ｍ，４Ｈ），６．１１－６．１７（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２４－４．３０（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１８－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．１９（ｍ，２Ｈ）．
［実施例２２Ａおよび２２Ｂ］
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド
Figure 0007323723000053
工程１：２－（４－クロロフェニル）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）酢酸。２－アミノ－２－（４－クロロフェニル）酢酸（３．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（４２ｍＬ）およびピリジン（２８ｍＬ）の溶液を１２０℃で１０時間撹拌した。次いで、反応物を濾過し、濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１５％ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程２：２－（３－ブロモ－１－（４－クロロフェニル）－２－オキソプロピル）イソインドリン－１，３－ジオン。２－（４－クロロフェニル）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）酢酸（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、オキサリルジクロリド（０．８０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６℃で１１にわたって撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）に懸濁し、次いで、（ジアゾメチル）トリメチルシラン（６．３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を－２０℃で加えた。混合物を１６℃で２時間撹拌し、次いで、－２０℃に冷却し、続いて臭化水素（３．０ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を１６℃で２時間撹拌し、次いで、０℃で飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
工程３：２－（（４－クロロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン。２－（３－ブロモ－１－（４－クロロフェニル）－２－オキソプロピル）イソインドリン－１，３－ジオン（１．０ｇ粗）およびＮａＨＣＯ３（０．４０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、２，２，２－トリフルオロアセトイミドアミド（０．２７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１１時間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。
得られた残渣を分取シリカゲルＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程４：（４－クロロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メタンアミン２，２，２－トリフルオロアセテート。２－（（４－クロロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（０．２０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（７４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６℃で１１時間撹拌し、次いで、水およびＭｅＣＮで希釈した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（８０：２０から５０：５０；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。
工程５：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（４－クロロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（４－クロロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メタンアミン２，２，２－トリフルオロアセテート（５８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、（Ｓ）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸（２７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、Ｔ３Ｐ（登録商標）（０．１３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６℃で１１時間撹拌した。次いで、混合物をＭｅＣＮで希釈し、逆相ＨＰＬＣ（８３：１７から５３：４７；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。
工程６：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（４－クロロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（４－クロロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドをキラルＳＦＣ（方法Ｈ）に供して、表題化合物：第１の溶出ジアステレオマー２２Ａ（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（４－クロロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド、および第２の溶出ジアステレオマー２２Ｂ（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（４－クロロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドを得た。ジアステレオマー２２Ａ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値３８８．１、実測値３８８．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３３－７．３９（ｍ，４Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．１０－６．２８（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．３８（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．４９（ｍ，１Ｈ）．ジアステレオマー２２Ｂ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値３８８．１、実測値３８８．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２９－７．４５（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．３３－４．３８（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．４９（ｍ，１Ｈ）．
［実施例２３Ａ、２３Ｂ、２３Ｃおよび２３Ｄ］
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－（（シス）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－（（トランス）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－（（トランス）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－（（シス）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド
Figure 0007323723000054
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシリデン）アセテート。ＮａＨ（０．５２ｇ、１３ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）アセテート（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで、４－（トリフルオロメチル）－シクロヘキサン－１－オン（１．５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。反応物を室温にゆっくり加温し、室温で８時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭを用いて抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アセテート。ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシリデン）アセテート（２．３ｇ、８．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ、活性炭中１０％）をＮ２雰囲気下で加えた。混合物を脱気し、Ｈ２を充填した（３回）。得られた混合物をＨ２（圧力：５０ｐｓｉ）下、室温で１２時間撹拌した。次いで、触媒を濾別し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
工程３：２－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）酢酸。ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アセテート（１．９ｇ粗）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４．０ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で直接濃縮して、表題化合物を得た。
工程４：Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－２－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アセトアミド。２－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）酢酸（１．５ｇ粗）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（１．２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、ＴＥＡ（２．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．７０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、水を加え、混合物をＤＣＭを用いて抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程５：１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）エタン－１－オン。１－ブロモ－３－クロロ－２，４－ジフルオロベンゼン（０．９０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ（１．７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を０℃で加えた。混合物を２時間撹拌し、次いで、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－２－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アセトアミド（０．３０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に０℃で加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌを用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程６：（Ｒ，Ｚ）－Ｎ－（１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。マイクロ波管に、１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）エタン－１－オン（０．３１ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（０．３７ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）およびトルエン（３ｍＬ）を入れた。混合物を１０５℃で３０分間マイクロ波処理し、次いで、室温に冷却した。反応物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
工程７：（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。（Ｒ，Ｚ）－Ｎ－（１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．３０ｇ粗）のＴＨＦ（３ｍＬ）および水（０．０１ｍＬ）溶液を－７８℃に冷却した。次いで、ＮａＢＨ４（３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を－７８℃で２０分間撹拌した。次いで、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程８：１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）エタン－１－アミンヒドロクロリド。（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中４Ｎ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、直接濃縮して、表題化合物を得た。
工程９：（Ｓ）－Ｎ－（－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）エタン－１－アミンヒドロクロリド（０．２０ｇ粗）、（Ｓ）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸（７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）溶液に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（０．５１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を０℃で加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、濾過した。濾液を逆相ＨＰＬＣ（４４：５６から２４：７６；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。
工程１０：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－（（シスまたはトランス）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（Ｓ）－Ｎ－（－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドをキラルＳＦＣ（方法Ｏ）、次いでキラルＳＦＣ（方法Ｐ）、次いで（方法Ｑ）によって分割して、表題化合物：第１の溶出異性体２３Ａ（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－（（シスまたはトランス）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド、第２の溶出異性体２３Ｂ（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－（（シスまたはトランス）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド、第３の溶出異性体２３Ｃ（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－（（シスまたはトランス）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド、および第４の溶出異性体２３Ｄ（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－（（シスまたはトランス）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドを得た。異性体２３Ａ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４５４．１、実測値４５４．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３６（ｄｔ，Ｊ＝６．０，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｔ，Ｊ＝１．６，８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．２９－５．３３（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．３１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－３．３９（ｍ，１Ｈ），２．０１－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．７８－２．０１（ｍ，５Ｈ），１．５７－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．２１－１．２８（ｍ，１Ｈ），０．９８－１．１５（ｍ，２Ｈ）．異性体２３Ｂ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４５４．１、実測値４５４．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３７（ｄｔ，Ｊ＝５．６，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｔ，Ｊ＝１．６，８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．３１（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－３．３９（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．７２（ｍ，９Ｈ）．異性体２３Ｃ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４５４．１、実測値４５４．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３４（ｄｔ，Ｊ＝６．０，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｔ，Ｊ＝１．６，８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．２６－５．３０（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．３３（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．３３－３．３７（ｍ，１Ｈ），１．７８－２．１０（ｍ，６Ｈ），１．５７－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．３１－１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．２８（ｍ，１Ｈ），０．９８－１．１６（ｍ，２Ｈ）．異性体２３Ｄ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４５４．１、実測値４５４．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３５（ｄｔ，Ｊ＝６．０，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｔ，Ｊ＝１．６，８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．３３（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．３４－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．７２（ｍ，９Ｈ）．
Figure 0007323723000055

Figure 0007323723000056


Figure 0007323723000057

［実施例２７Ａおよび２７Ｂ］
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド
Figure 0007323723000058
工程１：Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド。３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（０．３０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（０．３０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．１９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２９ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１６時間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～３０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程２：（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノン。１－ブロモ－３－クロロ－２，４－ジフルオロベンゼン（０．８６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（２．９ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ、１．３Ｍトルエン溶液）を０℃で加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド（０．２８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を分取シリカゲルＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程３：（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタンアミン。（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノン（０．１２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＡｃ（０．４５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の混合物のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＣＮＢＨ３（３６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物をマイクロ波下、１３０℃で１０分間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、ｐＨ＞１０になるまで２Ｎ ＮａＯＨを用いて処理した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
工程４：（４Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（Ｓ）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸（６３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタンアミン（０．１０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（０．４１ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。次いで、混合物を水に溶解し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を分取シリカゲルＴＬＣ（９０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程５：（４Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（４Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドをキラルＳＦＣ（方法Ｓ）によって精製して、表題化合物：第１の溶出ジアステレオマー２７Ａ（４Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド、および第２の溶出ジアステレオマー２７Ｂ（４Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドを得た。ジアステレオマー２７Ａ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４２４．１、実測値４２４．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ－ｄ４）δ ７．２９－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．１７（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），４．３５－４．３８（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝９．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．３７－３．４０（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．９６（ｍ，６Ｈ）．ジアステレオマー２７Ｂ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４２４．１、実測値４２４．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ－ｄ４）δ ７．３０－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．１７（ｍ，１Ｈ），５．３５－５．４５（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．３９（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝９．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．４１－３．４４（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．９６（ｍ，６Ｈ）．
Figure 0007323723000059

Figure 0007323723000060

［実施例３２Ａおよび３２Ｂ］
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド
Figure 0007323723000061
工程１：（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタノン。トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸（０．５７ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、（ＣＯＣｌ）２（３．６ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中２Ｍ）および１滴のＤＭＦを加えた。混合物を室温に加温し、４時間撹拌し、次いで、４０℃に加熱し、３０分間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮して残渣を得、これをＴＨＦ（４ｍＬ、溶液Ａ）に溶解した。
別個のフラスコ内で、ＣｕＣＮ（０．６５ｇ、７．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却し、続いて０．５Ｍの３－クロロ－４－フルオロフェニルマグネシウムブロミドのＴＨＦ（１２ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）溶液を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、溶液Ａに加え、０℃で４時間撹拌した。次いで、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌを用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
工程２：（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタンアミン。マイクロ波管に、（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタノン（１．３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＡｃ（２．６ｇ、３３ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１５ｍＬ）を入れた。混合物を１３０℃で２０分間マイクロ波処理し、次いで、室温に冷却し、続いてＮａＣＮＢＨ３（０．２９ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２５℃で２０分間マイクロ波処理し、次いで、室温に冷却した。次いで、反応物を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
工程３：（４Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－（（１Ｒ，４Ｓ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタンアミン（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（３ｍＬ）溶液に、（Ｓ）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸（５６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（９０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した後、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～４％ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程５：（４Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドをキラルＳＦＣ（方法Ｕ）によって分離して、表題化合物：第１の溶出異性体３２Ａ（４Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド、および第２の溶出異性体３２Ｂ（４Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トランス－４－（トリフルオロ－メチル）シクロヘキシル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドを得た。異性体３２Ａ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４２２．１、実測値４２２．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝９．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．０２－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．９２－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，９．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝１３．１ Ｈｚ，１Ｈ），１．３３－１．１７（ｍ，３Ｈ），１．１０－０．９９（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．８４（ｍ，１Ｈ）．異性体３２Ｂ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４２２．１、実測値４２２．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１５－７．０４（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，６．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝９．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９３（ｍ，３Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１４．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．７１－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．３５－１．１５（ｍ，３Ｈ），１．０４（ｑ，Ｊ＝１２．２，１１．８ Ｈｚ，１Ｈ），０．９８－０．７８（ｍ，２Ｈ）．
［実施例３３Ａおよび３３Ｂ］
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド
Figure 0007323723000062
工程１：（Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチレン）プロパン－２－スルフィンアミド。６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ニコチンアルデヒド（２．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）および２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（６．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで、水およびＥｔＯＡｃを加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
工程２：Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。１－ブロモ－３－クロロ－２，４－ジフルオロベンゼン（０．２８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌ錯体（０．９４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．３Ｍ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、（Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチレン）プロパン－２－スルフィンアミド（０．２０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を室温で２０時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌを用いてクエンチし、Ｅｔ２Ｏを用いて抽出した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
工程３：（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メタンアミンヒドロクロリド。Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．３０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ、１，４－ジオキサン中４．０Ｍ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣をＥｔ２Ｏを用いて処理し、濾過して固体を回収した。固体を追加のＥｔ２Ｏを用いて洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物を得た。
工程４：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メタンアミンヒドロクロリド（０．２０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸（８７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（０．１６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃に１８時間かけて加熱し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～５％ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程５：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドをキラルＳＦＣ（方法Ｖ）によって分離して、表題化合物：第１の溶出ジアステレオマー３３Ａ（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド、および第２の溶出ジアステレオマー３３Ｂ（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドを得た。ジアステレオマー３３Ａ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４６５．１、実測値４６５．３。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９３（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．４０－６．３０（ｍ，２Ｈ），５．００（ｑ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，２Ｈ），４．２９－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．２ Ｈｚ，１Ｈ）．ジアステレオマー３３Ｂ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４６５．１、実測値４６５．３。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９４（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．４０－６．２９（ｍ，２Ｈ），５．００（ｑ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，２Ｈ），４．２５－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．６ Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例３４Ａ］
（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド
Figure 0007323723000063
工程１：（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタノン。トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブタン－１－カルボン酸（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、（ＣＯＣｌ）２（３．６ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中２．０Ｍ）および１滴のＤＭＦを加えた。混合物を室温に加温し、室温で４時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（６ｍＬ；溶液Ａ）に溶解した。別個のフラスコ内で、２－クロロ－１，３－ジフルオロ－４－ヨードベンゼン（２．４ｇ、８．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、－２０℃に冷却し、続いてｉＰｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌ錯体（６．９ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．３Ｍ）を加えた。混合物を－２０℃で２時間撹拌し、次いで、０℃に加温した。次いで、ＣｕＣＮ（１．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。溶液Ａを加え、混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、１時間かけて室温に加温した。混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌとの間で分配し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
工程２：（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。マイクロ波管に、（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタノン（１．７ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯＥｔ）４（１０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を１０５℃で１時間マイクロ波処理し、次いで、室温に冷却した。次いで、混合物を水およびＥｔＯＡｃに注ぎ、１０分間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
工程３：（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＢＨ４（０．２１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、１時間かけて室温に加温した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～４０％ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ）によって精製して混合物を得、これをキラルＳＦＣ（方法ＡＭ）によって分離して、表題化合物（第１の溶出異性体）を得た。
工程４：（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタンアミンヒドロクロリド。０℃に冷却した（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（第１の溶出異性体）（０．１２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、１，４－ジオキサン中４．０Ｍ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣をＥｔ２Ｏを用いて洗浄し、濾過して表題化合物を得た。
工程５：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタンアミン、ヒドロクロリド（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸（３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（６５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃に１４時間かけて加熱し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４１２．１、実測値４１２．４。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ７．２２（ｑ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．２２－５．１５（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，６．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝９．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄｑ，Ｊ＝１５．３，９．４，７．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．４３－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８８（ｍ，１Ｈ）．
Figure 0007323723000064

Figure 0007323723000065

［実施例３４Ｂ］
（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド
Figure 0007323723000066
工程１：（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６．６ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）および水（１ｍＬ）溶液を－７８℃に冷却し、次いで、ＮａＢＨ４（０．９４ｇ、２５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。
反応混合物を３時間かけて０℃にゆっくり加温し、次いで、室温に加温し、室温で一晩撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。
有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～４０％ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ）によって精製して、表題化合物を得た（第２の溶出異性体）。
工程２：（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタンアミンヒドロクロリド。０℃に冷却した（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（第２の溶出異性体；０．４４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（８．０ｍＬ、３２ｍｍｏｌ、１，４－ジオキサン中４．０Ｍ）を加えた。反応物を０℃で２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた固体をＥｔ２Ｏを用いて洗浄し、濾過して表題化合物を得た。
工程３：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタンアミンヒドロクロリド（９６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸（４８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（８９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃に１４時間かけて加熱し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４１２．１、実測値４１２．４。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２－ｄ）δ ７．２０－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），５．２５－５．１５（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝９．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．９９－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，６．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．２３－２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．７９（ｍ，２Ｈ）．
［実施例３９Ａおよび３９Ｂ］
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド
Figure 0007323723000067
工程１：Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）ピコリンアミド。
５－（トリフルオロメトキシ）ピコリン酸（２．７ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１．９ｇ、１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６．８ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７．４ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、水を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。
得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１０ ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程２：（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メタノン。４－ブロモ－２－クロロ－１－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（０．６６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌ錯体（１．８ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．３Ｍ）を室温で加えた。混合物を４０℃で１時間撹拌し、次いで、０℃に冷却し、続いてＮ－メトキシ－Ｎ－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）ピコリンアミド（０．４０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。反応物を０℃で２時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌを用いてクエンチし、Ｅｔ２Ｏを用いて抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
工程３：Ｎ－（（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メタノン（０．６２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（０．６８ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０５℃に１時間かけて加熱し、次いで、水およびＥｔＯＡｃを加えた。混合物を２０分間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。パッドをＥｔＯＡｃですすいだ後、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程４：Ｎ－（（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。０℃のＮ－（（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．５１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（７９ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌを用いてクエンチした。分離した有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
工程５：（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メタンアミンヒドロクロリド。（（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．５１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（１．５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、１，４－ジオキサン中４．０Ｍ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
工程６：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（Ｓ）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸（６９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メタンアミンヒドロクロリド（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．１４ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の混合物のピリジン（３ｍＬ）溶液を８０℃に加熱し、４時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～４％ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程７：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドをキラルＳＦＣ（方法Ｌ）によって分離して、表題化合物：第１の溶出ジアステレオマー３９Ａ（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド、および第２の溶出ジアステレオマー３９Ｂ（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドを得た。ジアステレオマー３９Ａ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４９９．１、実測値４９９．５。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２６（ｍ，４Ｈ），６．１７（ｔ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝９．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．８ Ｈｚ，１Ｈ）．ジアステレオマー３９Ｂ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４９９．１、実測値４９９．５。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ８．５５（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，３Ｈ），６．２０－６．１４（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，６．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝９．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．５５－３．４５（ｍ，１Ｈ）．
Figure 0007323723000068
［実施例４１Ａおよび４１Ｂ］
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－ｌ３－メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－ｌ３－メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド
Figure 0007323723000069
工程１：（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチレン）プロパン－２－スルフィンアミド。（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．８９ｇ、７．３ｍｍｏｌ）および１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（２．６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃に３時間かけて加熱し、室温に冷却した。次いで、水およびＥｔＯＡｃを加え、混合物を１０分間撹拌し、続いてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。
分離した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程２：（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。４－ブロモ－２－クロロ－１－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（０．９９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌ錯体（２．８ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．３Ｍ）を加えた。混合物を１．５時間かけて４０℃に加熱し、０℃に冷却し、続いて（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチレン）プロパン－２－スルフィンアミド（０．４８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で２時間撹拌し、次いで、室温に加温し、一晩撹拌した。次いで、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌを用いてクエンチし、Ｅｔ２Ｏを用いて抽出した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程４：（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタンアミンヒドロクロリド。（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．４２ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、１，４－ジオキサン中４Ｍ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた固体をヘキサンを用いて洗浄し、次いで、濾過して表題化合物を得た。
工程５：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－ｌ３－メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタンアミンヒドロクロリド（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸（４４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ－ＨＣｌ（８７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物のピリジン（２ｍＬ）溶液を８０℃に４時間かけて加熱した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～４％ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程６：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－ｌ３－メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－ｌ３－メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドをキラルＳＦＣ（方法Ｗ）によって分離して、表題化合物：第１の溶出ジアステレオマー４１Ａ（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－ｌ３－メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド、および第２の溶出ジアステレオマー４１Ｂ（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－ｌ３－メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドを得た。ジアステレオマー４１Ａ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４７２．１、実測値４７２．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ７．９７（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１１．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３０（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，１Ｈ）．ジアステレオマー４１Ｂ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４７２．１、実測値４７２．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｓ，１Ｈ）．
Figure 0007323723000070

Figure 0007323723000071


Figure 0007323723000072

［実施例５０Ａおよび５０Ｂ］
（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドおよび（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド
Figure 0007323723000073
工程１：Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－３－カルボキサミド。６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－３－カルボン酸（０．５０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ塩（０．２６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ＨＯＡｔ（０．４０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．５２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次いで、溶媒を真空中で除去した。粗残渣をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（９０：１０から１００：０；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。
工程２。（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－３－イル）メタノン。２－クロロ－１，３－ジフルオロ－４－ヨードベンゼン（０．２６ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。次いで、ｉＰｒＭｇＣｌ（０．４７ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加え、反応物を０℃で４５分間撹拌した。次いで、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－３－カルボキサミド（０．１０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）の予冷溶液に、反応混合物を０℃で加えた。反応物を０℃で４時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌを加えることによってクエンチした。
混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、得られた粗物質を逆相ＨＰＬＣ（９０：１０から１００：０；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。
工程３：（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－３－イル）メタンアミン。（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－３－イル）メタノン（８５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＡｃ（０．１９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬマイクロ波バイアル内のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中で合わせ、次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（３８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。バイアルを密封し、混合物をマイクロ波反応器内、１４０℃で１．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を水を加えることによってクエンチし、真空中で濃縮した。得られた粗物質を逆相ＨＰＬＣ（９０：１０から１００：０；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。
工程４：（４Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（Ｓ）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸（２８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－３－イル）－メタンアミン（７６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ－メチルモルホリン（０．０８５ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（９０：１０から１００：０；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。
工程５：（４Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（４Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドをキラルＳＦＣ（方法Ｌ）によって分離して、表題化合物：第１の溶出ジアステレオマー５０Ａ（４Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；および第２の溶出ジアステレオマー５０Ｂ（４Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドを得た。ジアステレオマー５０Ａ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４６６．１、実測値４６６．５。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１１（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，８．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｑｄ，Ｊ＝８．９，２．５ Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．２ Ｈｚ，１Ｈ）．ジアステレオマー５０Ｂ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４６６．１、実測値４６６．５。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１１（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，７．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｑｄ，Ｊ＝８．９，２．５ Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例５１Ａおよび５１Ｂ］
（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピラジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドおよび（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピラジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド
Figure 0007323723000074
工程１：Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピラジン－２－カルボキサミド。５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピラジン－２－カルボン酸（４７０ｍｇ、２．１１６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ塩（０．２５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ＨＯＡｔ（０．３７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．４９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた反応混合物を７２時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（９０：１０から１００：０；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。
工程２。（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピラジン－２－イル）メタノン。２－クロロ－１，３－ジフルオロ－４－ヨードベンゼン（０．６９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。次いで、ｉＰｒＭｇＣｌ（１．２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加え、反応物を０℃で４５分間撹拌した。次いで、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピラジン－２－カルボキサミド（０．２６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（９ｍＬ）の予冷溶液に、反応混合物を０℃で加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌを用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ中で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、得られた粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（９０：１０から１００：０；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。
工程３：（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピラジン－２－イル）メタンアミン：（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピラジン－２－イル）メタノン（０．２２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＡｃ（０．４８ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬマイクロ波バイアル内のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中で合わせた。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（９９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。バイアルを密封し、混合物を１４０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を水を加えることによってクエンチし、真空中で濃縮した。得られた粗物質を逆相ＨＰＬＣ（９０：１０から１００：０；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。
工程４：Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピラジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（Ｓ）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸（２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピラジン－２－イル）－メタンアミン（７１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に、Ｎ－メチルモルホリン（０．０７９ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を一晩撹拌した。次いで、残渣を逆相ＨＰＬＣ（９０：１０から１００：０；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。
工程５：Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピラジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピラジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドをキラルＳＦＣ（方法Ｘ）によって分離して、表題化合物：第１の溶出ジアステレオマー５１Ａ Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピラジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；および第２の溶出ジアステレオマー５１Ｂ Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピラジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドを得た。ジアステレオマー５１Ａ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４６６．１、実測値４６６．３。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．０４－４．８７（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，６．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝９．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．２ Ｈｚ，１Ｈ）．ジアステレオマー５１Ｂ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４６６．１、実測値４６６．３。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２３－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．１４－４．８８（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝９．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１ Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例５２Ａおよび５２Ｂ］
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）プロピル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）プロピル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド
Figure 0007323723000075
工程１：Ｎ－（３－クロロ－２，４－ジフルオロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。３－クロロ－２，４－ジフルオロベンズアルデヒド（３．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）および２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（１０ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌを用いてクエンチした。次いで、混合物をＥｔＯＡｃに懸濁し、濾過した。濾液を分離し、有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、水、次いでブラインを用いて洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～６０％ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程２：Ｎ－（１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。Ｎ－（３－クロロ－２，４－ジフルオロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．４０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、４－クロロフェネチルマグネシウムブロミド（６．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃを用いてクエンチし、２０分間撹拌した。次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を加え、混合物を１０分間撹拌した後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。次いで、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
工程３：１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）プロパン－１－アミンヒドロクロリド。Ｎ－（１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．５９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ飽和溶液（８．０ｍＬ、３２ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中４Ｍ）を加えた。２時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、真空中で濃縮した。次いで、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（９０：１０から８０：２０；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させた。得られた残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解し、ＨＣｌ（６．０ｍＬ、１８ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中３Ｎ）を加えた。混合物を濃縮して、表題化合物を得た。
工程４：（４Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）プロピル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）プロパン－１－アミンヒドロクロリド（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、（Ｓ）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸（４５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（２ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（７５μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（９０：１０から１００：０；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。
工程５：（４Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）プロピル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（４Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）プロピル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドをキラルＳＦＣ（方法Ｆ）によって分離して、表題化合物：第１の溶出ジアステレオマー５２Ａ（４Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）プロピル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド、および第２の溶出ジアステレオマー５２Ｂ（４Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）プロピル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドを得た。ジアステレオマー５２Ａ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４２８．１、実測値４２８．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５８（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｑ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２５－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．０１－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８７（ｍ，１Ｈ）．ジアステレオマー５２Ｂ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４２８．１、実測値４２８．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５６（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２４－７．１９（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．０１－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８９（ｍ，１Ｈ）．
Figure 0007323723000076
［実施例５５Ａおよび５５Ｂ］
（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドおよび（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド
Figure 0007323723000077
工程１：５－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン。５－ブロモピリミジン－２－オール（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６．４ｇ、４６ｍｍｏｌ）およびエチル２－ブロモ－２，２－ジフルオロ酢酸（４．６ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１３時間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程２：２－（ジフルオロメトキシ）－５－ビニルピリミジン。５－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン（０．４５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．５６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウム（０．４０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２を用いて脱気し、８０℃で３時間撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
工程３：２－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－５－カルバルデヒド。２－（ジフルオロメトキシ）－５－ビニルピリミジン（０．２６ｇ粗）の１，４－ジオキサン（９ｍＬ）および水（３ｍＬ）溶液に、２，６－ジメチルピリジン（０．３２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＯｓＯ４（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮａＩＯ４（１．３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１３時間撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
工程４：（Ｒ）－Ｎ－（（２－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－５－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。２－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－５－カルバルデヒド（０．２２ｇ粗）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．３１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯＥｔ）４（０．５８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５５℃で２時間撹拌し、次いで、水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濾液をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を分取シリカゲルＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程５：（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。１－ブロモ－３－クロロ－２，４－ジフルオロベンゼン（０．３７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）に、ｉＰｒＭｇＣｌ（０．６８ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．６８ｍＬ）溶液を０℃で加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、（Ｒ）－Ｎ－（（２－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－５－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液を－５０℃で加えた。反応物を－５０℃で１時間撹拌し、次いで、２９℃にゆっくり加温し、２９℃で１時間撹拌した。次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。得られた残渣を分取シリカゲルＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程６：（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－５－イル）メタンアミン、ヒドロクロリド。（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（０．５０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ ＭｅＯＨ中４Ｎ）を加えた。反応混合物を３０℃で２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
工程７：（４Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－５－イル）メタンアミン、ヒドロクロリド（５０ｍｇ粗）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．０２４ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸（１１ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（登録商標）（８１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０℃で２時間撹拌し、次いで、ＭｅＣＮで希釈し、逆相ＨＰＬＣ（７３：２７から４３：５７；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させた。得られた残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解し、ＨＣｌ（６．０ｍＬ、１８ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中３Ｎ）を加えた。得られた混合物を濃縮して、表題化合物を得た。
工程８：（４Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（４Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドをキラルＳＦＣ（方法Ｈ）によって分離して、表題化合物：第１の溶出ジアステレオマー５５Ａ（４Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド、および第２の溶出ジアステレオマー５５Ｂ（４Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドを得た。ジアステレオマー５５Ａ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４３４．１、実測値４３４．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５８（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），４．３６－４．４１（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．４８（ｍ，１Ｈ）．ジアステレオマー５５Ｂ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４３４．１、実測値４３４．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５９（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．３６－４．４１（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．４８（ｍ，１Ｈ）．
Figure 0007323723000078

Figure 0007323723000079


Figure 0007323723000080


Figure 0007323723000081

［実施例６５Ａ、６５Ｂ、６５Ｃおよび６５Ｄ］
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－メチル－１－（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－メチル－１－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－メチル－１－（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－メチル－１－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド
Figure 0007323723000082
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（メトキシ（メチル）カルバモイル）－３－メチルアゼチジン－１－カルボキシレート。１－（ｂｏｃ）－３－メチルアゼチジン－３－カルボン酸（０．８０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（１．２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を室温で１時間かけて加えた。次いで、ＴＥＡ（１．６ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．７２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０時間撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２５～４５％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－クロロ－２，４－ジフルオロベンゾイル）－３－メチルアゼチジン－１－カルボキシレート。１－ブロモ－３－クロロ－２，４－ジフルオロベンゼン（２．１ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の撹拌溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ（４．６ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を０℃で加えた。混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル３－（メトキシ（メチル）カルバモイル）－３－メチルアゼチジン－１－カルボキシレート（０．７９ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温にゆっくり加温した。室温で１０時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌを用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程３：（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－メチルアゼチジン－３－イル）メタノンヒドロクロリド。ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－クロロ－２，４－ジフルオロベンゾイル）－３－メチルアゼチジン－１－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中４Ｎ）溶液を室温で１２時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。
工程４：（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－メチル－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アゼチジン－３－イル）メタノン。（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－メチルアゼチジン－３－イル）メタノンヒドロクロリド（０．１４ｇ粗）のＤＣＥ（２ｍＬ）溶液に、ＭｇＳＯ４（０．１４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オン（０．１３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１２時間撹拌し、次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（５４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を１時間間隔で３バッチで加えた。次いで、３時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した反応物。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を分取シリカゲルＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程５：（Ｒ）－Ｎ－（－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－メチル－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アゼチジン－３－イル）メチレン）プロパン－２－スルフィンアミド。（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－メチル－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アゼチジン－３－イル）メタノン（０．１８ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（０．２４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物のトルエン（２ｍＬ）溶液を１０ｍＬバイアルに密封し、マイクロ波を照射しながら１１０℃で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、水を用いて処理し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
工程６：（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－メチル－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。（Ｒ）－Ｎ－（－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－メチル－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アゼチジン－３－イル）メチレン）プロパン－２－スルフィンアミド（０．２０ｇ粗）のＴＨＦ（２ｍＬ）および水（０．０２ｍＬ）溶液を－７８℃に冷却し、続いてＮａＢＨ４（３１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を－７８℃で５分間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
工程７：（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－メチル－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アゼチジン－３－イル）メタンアミン。（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－メチル－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中４Ｎ）溶液を室温で１２時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させて、表題化合物を得た。
工程８：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－メチル－１－（（ＲおよびＳ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。
（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－メチル－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アゼチジン－３－イル）メタンアミン（０．１２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．１２ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（登録商標）（０．３３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）および（Ｓ）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸（５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（６５：３５から３５：６５；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。
工程９：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－メチル－１－（（ＲまたはＳ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。
（Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－メチル－１－（（ＲおよびＳ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドをキラルＳＦＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２、共溶媒：３５％ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題化合物：第１の溶出異性体６５Ａ（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－メチル－１－（（ＲまたはＳ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド、第２の溶出異性体６５Ｂ（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－メチル－１－（（ＲまたはＳ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド、第３の溶出異性体６５Ｃ（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－メチル－１－（（ＲまたはＳ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド、および第４の溶出異性体６５Ｄ（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－メチル－１－（（ＲまたはＳ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドを得た。異性体６５Ａ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４５５．１、実測値４５５．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３０－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．１９（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．９４－３．０５（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．異性体６５Ｂ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４５５．１、実測値４５５．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３１－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝９．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１２．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．９２－３．０２（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，３Ｈ）．異性体６５Ｃ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４５５．１、実測値４５５．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３２－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．１５（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．９４－３．０１（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．異性体６５Ｄ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４５５．１、実測値４５５．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３２－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．１５（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝９．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝６．５，９．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１０．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．９４－３．００（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，３Ｈ）．
［実施例６６Ａおよび６６Ｂ］
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド
Figure 0007323723000083
工程１：Ｎ－メトキシ－Ｎ，２－ジメチルベンゾ［ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド。２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（０．５７ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．５０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、ＨＡＴＵ（２．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物をＥｔＯＡｃを用いて抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％（３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）：ｈｅｘによって精製して、表題化合物を得た。
工程２：（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）メタノン。２－クロロ－１－フルオロ－４－ヨードベンゼン（０．８７ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．６ｍＬ）溶液に、０℃でｉＰｒＭｇＣｌ（２．３ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を５分間かけてゆっくり滴下した。混合物を１５分間撹拌した後、Ｎ－メトキシ－Ｎ，２－ジメチルベンゾ［ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド（０．５３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のトルエン（２８ｍＬ）溶液に０℃でゆっくり加えた。次いで、反応物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応物を１Ｍ ＨＣｌを用いてクエンチし、１０分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程３：（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）メタンアミン。（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）メタノン（０．３９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＡｃ（２．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ３（０．２４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）溶液をマイクロ波照射により１３０℃で１５分間加熱した。次いで、反応物を過剰のＴＦＡ（９．８ｍＬ、０．１３ｍｏｌ）を用いてクエンチし、真空中で濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（９５：５から５：９５；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。
工程４：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（Ｓ）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸（２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）メタンアミン（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０９３ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（８８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１時間撹拌した反応物。次いで、ＭｅＯＨを加え、反応物を逆相ＨＰＬＣ（９５：５から５：９５；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。
工程５：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドをキラルＳＦＣ（方法ＡＤ）によって分離して、表題化合物：第１の溶出ジアステレオマー６６Ａ（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド、および第２の溶出ジアステレオマー６６Ｂ（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドを得た。ジアステレオマー６６Ａ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４１９．１、実測値４１９．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３２（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．３２－６．２７（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．２６－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ）．ジアステレオマー６６Ｂ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４１９．１、実測値４１９．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８７（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３１（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．３２－６．２８（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ）．
Figure 0007323723000084

Figure 0007323723000085


Figure 0007323723000086


Figure 0007323723000087


Figure 0007323723000088


Figure 0007323723000089


Figure 0007323723000090


Figure 0007323723000091

［実施例８０Ａ］
（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（４－クロロフェニル）（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド
Figure 0007323723000092
工程１：（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルメチレン）プロパン－２－スルフィンアミド。（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．４６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルバルデヒド（０．５０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解し、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（１．６ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を用いて処理した。反応物を一晩撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程２：（Ｒ）－Ｎ－（（４－クロロフェニル）（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルメチレン）プロパン－２－スルフィンアミド（０．７４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、－２０℃で（４－クロロフェニル）臭化マグネシウム（４．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を１分間かけて滴下した。反応物を４８時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ）によって精製して、表題化合物を得た。表題化合物の主異性体を次の工程で使用した。
工程３：（４－クロロフェニル）（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メタンアミンヒドロクロリド。（Ｒ）－Ｎ－（（４－クロロフェニル）（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．７７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（８．５ｍＬ）に溶解し、飽和ＨＣｌ（７．７ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃと共沸させて、表題化合物を得た。
工程４：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（４－クロロフェニル）（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（Ｓ）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、（４－クロロフェニル）（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メタンアミンヒドロクロリド（７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、次いで、ＨＡＴＵ（０．１３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。一晩撹拌した反応物、次いで、ＭｅＯＨを加えた。混合物を逆相ＨＰＬＣ（９５：５から５：９５；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３を用いて塩基性化し、ＤＣＭを用いて抽出した。有機層をＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値３７０．１、実測値３７０．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８５（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．６５－６．５１（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．２８－３．２３（ｍ，１Ｈ）．
Figure 0007323723000093

Figure 0007323723000094


Figure 0007323723000095

［実施例８９］
（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（８，８－ジフルオロビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－３－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド
Figure 0007323723000096
工程１：（５－ブロモ－２－メチルフェニル）（４，８－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，１０－ジメチル－６－オキシド－１２Ｈ－ジベンゾ［ｄ，ｇ］－［１，３，２］ジオキサホスホシン－６－イル）メタノン。５－ブロモ－２－メチル安息香酸（３．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、（ＣＯＣｌ）２（７．４ｍＬ、１５ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中２Ｍ）を加え、続いて２滴のＤＭＦを加えた。反応物を還流状態で１時間加熱した。次いで、溶媒を真空中で除去した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、４，８－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，１０－ジメチル－１２Ｈ－ジベンゾ［ｄ，ｇ］［１，３，２］ジオキサホスホシン６－オキシド（２．９ｇ、７．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６．５ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、室温で１時間かけて滴下した、得られた残渣。反応物を室温で６時間撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３を用いて洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～５％ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ）によって精製して、表題化合物を得た。
工程２：４－ブロモビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－オン。Ｐｅｎｎ ＯＣ光反応器（強度１００％）内４２０ｎＭで、（５－ブロモ－２－メチル－フェニル）（４，８－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，１０－ジメチル－６－オキシド－１２Ｈ－ジベンゾ［ｄ，ｇ］［１，３，２］ジオキサホスホシン－６－イル）メタノン（３．６ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）溶液を８時間照射した。アルミナ（６．２ｇ、６１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４５℃に１８時間かけて加熱した。次いで、反応物を濾過し、濾液をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１５％ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ）により精製して、表題化合物を得た。
工程３：３－ブロモ－８，８－ジフルオロビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン。４－ブロモビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－オン（０．６６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）にＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（登録商標）（３．１ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で一晩加熱した。反応物を氷冷飽和Ｎａ２ＨＣＯ３にゆっくり加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭを用いて抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン）により精製して、表題化合物を得た。
工程４：８，８－ジフルオロビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－３－カルバルデヒド。３－ブロモ－８，８－ジフルオロビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン（０．４７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（０．２２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（８．６ｍＬ）溶液を２０ｐｓｉ ＣＯ下に置き、１１０℃に１６時間かけて加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ヘキサンで希釈し、水、ブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
工程５：（Ｓ）－Ｎ－（（８，８－ジフルオロビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－３－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。８，８－ジフルオロビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－３－カルバルデヒド（０．３８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（９ｍＬ）溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（０．９６ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３を用いてクエンチした。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃを用いて洗浄し、濾液をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を分離し、ブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
工程６：（Ｓ）－Ｎ－（（８，８－ジフルオロビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－３－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。（（Ｓ）－Ｎ－（（８，８－ジフルオロビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－３－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ビス（アセトニトリル）（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（６．７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（０．１１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびジオキサン（０．４ｍＬ）の混合物に、ＴＥＡ（７４μｌ、０．５３ｍｍｏｌ）、続いて水（０．８ｍＬ）を加えた。混合物を１８時間撹拌し、次いで、水を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ）により精製して、表題化合物を得た。
工程７：（８，８－ジフルオロビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－３－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミンヒドロクロリド。（Ｓ）－Ｎ－（（８，８－ジフルオロビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－３－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（０．２５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。次いで、ＨＣｌガスを飽和するまで１５秒間にわたりこの混合物に通してバブリングした。混合物を真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
工程８：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（８，８－ジフルオロビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－３－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（８，８－ジフルオロビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－３－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミンヒドロクロリド（２３ｍｇ粗）、（Ｓ）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸（１０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０３３ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（０．２５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３１ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（９５：５から５：９５；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３を用いて塩基性化し、次いで、ＤＣＭを用いて抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４４２．１、実測値４４２．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８３（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．３２（ｍ，７Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．２７－３．１９（ｍ，１Ｈ）．
Figure 0007323723000097
［実施例９１Ａ、９１Ｂ、９１Ｃおよび９１Ｄ］
（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）（４－クロロフェニル）（（Ｒ）２，２－ジメチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド、（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）（４－クロロフェニル）（（Ｓ）２，２－ジメチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド、（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）（４－クロロフェニル）（（Ｓ）２，２－ジメチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドおよび（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）（４－クロロフェニル）（（Ｒ）２，２－ジメチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド
Figure 0007323723000098
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（メトキシ（メチル）カルバモイル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート。１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，２－ジメチルピペリジン－４－カルボン酸（０．５０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ塩（０．２３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ＨＯＡｔ（０．３４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．４５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．２ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた反応混合物を２０時間撹拌し、次いで、溶媒を真空中で除去した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（９０：１０から１００：０；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロベンゾイル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル４－（メトキシ（メチル）カルバモイル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（０．３２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、次いで、（４－クロロフェニル）臭化マグネシウム（６．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温に徐々に加温し、１８時間撹拌した。次いで、反応物を水を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（９０：１０から１００：０；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル－４－（アミノ（４－クロロフェニル）メチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロベンゾイル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＡｃ（０．４４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬマイクロ波バイアル内のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中で合わせ、次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（８９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。バイアルを密封し、混合物を撹拌し、１４０℃で２時間加熱した。次いで、反応混合物を水を加えることによってクエンチし、真空中で濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（９０：１０から１００：０；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－クロロフェニル）（（Ｓ）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド）メチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル－４－（アミノ（４－クロロフェニル）メチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（８１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液に、Ｎ－メチルモルホリン（０．０７６ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を２時間撹拌した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（９０：１０から１００：０；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。
工程５：（４Ｓ）－Ｎ－（（４－クロロフェニル）（２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－クロロフェニル）（（Ｓ）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド）メチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（０．２２ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、５０℃に２時間かけて加熱した。次いで、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
工程６：（４Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）（４－クロロフェニル）（（ＲおよびＳ）２，２－ジメチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド：（４Ｓ）－Ｎ－（（４－クロロフェニル）（２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド（６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．０５１ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内のＭｅＣＮ（３ｍＬ）中で合わせ、ＤＩＥＡ（０．０６２ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、反応物を８０℃に５時間かけて加熱した。
残渣を逆相ＨＰＬＣ（９０：１０から１００：０；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。
工程７：（４Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）（４－クロロフェニル）（（ＲまたはＳ）２，２－ジメチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（４Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）（４－クロロフェニル）（（ＲおよびＳ）２，２－ジメチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドをキラルＳＦＣ（ＯＤ－Ｈ、共溶媒：１５％ＩＰＡ）によって分離して、３つのピークを得た：第１のピークをキラルＳＦＣ（ＡＳ－Ｈ、共溶媒：１５％ＩＰＡ）によってさらに分離して、表題化合物：ジアステレオマー９１Ａ（４Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）（４－クロロフェニル）（（ＲまたはＳ）２，２－ジメチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド、およびジアステレオマー９１Ｂ（４Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）（４－クロロフェニル）（（ＲまたはＳ）２，２－ジメチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド、ジアステレオマー９１Ｃ（４Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）（４－クロロフェニル）（（ＲまたはＳ）２，２－ジメチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；ならびにジアステレオマー９１Ｄ（４Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）（４－クロロフェニル）（（ＲまたはＳ）２，２－ジメチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドを得た。ジアステレオマー９１Ａ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４４７．２、実測値４４７．５。１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．３７－７．２５（ｍ，４Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，６．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｄｔ，Ｊ＝１１．９，４．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．６９－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｄｔｔ，Ｊ＝１８．８，７．１，３．３ Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），１．３３－１．２８（ｍ，１Ｈ），１．１７－１．０９（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．１ Ｈｚ，１Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ）．ジアステレオマー９１Ｂ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４４７．２、実測値４４７．５。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．３７－７．２６（ｍ，４Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．６１－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．０６－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝１２．３ Ｈｚ，１Ｈ），１．３１－１．１７（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ）．ジアステレオマー９１Ｃ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４４７．２、実測値４４７．４。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．３６－７．２３（ｍ，４Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，６．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，１０．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．７９－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｄｄｔ，Ｊ＝１８．０，１２．４，６．３ Ｈｚ，２Ｈ），２．０７－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．１６（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ）．ジアステレオマー９１Ｄ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４４７．２、実測値４４７．５。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．３５－７．２６（ｍ，４Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝９．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，１Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，９．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．０９－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１３．３ Ｈｚ，１Ｈ），１．３６－１．２５（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝１２．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．０８－１．０３（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ）．
医薬組成物の実施例
経口医薬組成物の具体的な実施形態として、１００ｍｇ有効錠剤は、１００ｍｇの実施例のいずれか１つ、２６８ｍｇの微結晶性セルロース、２０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、および４ｍｇのステアリン酸マグネシウムから構成される。活性な微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースを最初にブレンドする。次いで、混合物をステアリン酸マグネシウムによって潤滑し、錠剤に押し固める。
生物学的アッセイ
Ｑｕｂｅ（登録商標）アッセイ実験手順
ヒト胚性腎臓（ＨＥＫ）２９３細胞内に安定に発現させたヒトＮａＶ１．８チャネルおよびヒトＮａＶ１．５チャネルに対して化合物を試験した。Ｑｕｂｅ（登録商標）を用いたナトリウム電流測定を以下のように行った：Ｑｕｂｅ（登録商標）プラットフォーム（Ｓｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いた自動３８４ウェルパッチクランプアッセイを使用して、ヒトＮａＶ１．８チャネルおよびヒトＮａＶ１．５チャネルを通るナトリウム流の阻害を測定した。室温でＱＣｈｉｐｓ（登録商標）（Ｓｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で細胞全体の電圧固定記録を行った。Ｑｕｂｅ（登録商標）を用いたＮａＶ１．８電流測定値を以下のように得た：－９０ミリボルト（ｍＶ）の保持電位から、対照条件（ＤＭＳＯのみ）では、および化合物を加えた後に１分間に１回細胞に送達した１０秒間の１ヘルツ（Ｈｚ）パルス列によってＮａＶ１．８電流を誘発した。１ヘルツのパルス列刺激は、２０ミリ秒（ｍｓ）にわたる１０ミリボルト（ｍＶ）までの１０個の試験パルスからなり、その各々の後に－６７ミリボルトまでの９８０ミリ秒の再分極が続いた。１０秒間のパルス列刺激の終了時に、－１００ミリボルト（ｍＶ）までの５秒間の過分極工程を使用して、急速な不活性化からＮａＶ１．８を回復させた。第１および第１０の試験パルスによって誘発されたピーク電流を使用して、静止期阻害および不活性化状態阻害のＩＣ５０値を決定した。Ｑｕｂｅ（登録商標）を用いたＮａＶ１．５電流測定値を以下のように得た：対照条件（ＤＭＳＯのみ）では、および化合物を加えた後に２０秒間の３ヘルツのパルス列によってＮａＶ１．５電流を誘発した。パルス列は、－８０ミリボルト（ｍＶ）の保持電位から０ミリボルトまでの６０個の２０ミリ秒の試験パルスからなった。最後の３つの試験パルスによって誘発された平均ピーク電流を使用して、ＮａＶ１．５阻害のＩＣ５０値を決定した。
以下の緩衝液をＱｕｂｅ（登録商標）記録に使用した：ＮａＶ１．８ Ｑｕｂｅ（登録商標）記録用外部緩衝液：１５０ ＮａＣｌ、２ ＣａＣｌ２、５ ＫＣｌ、１ Ｍｇ Ｃｌ２、１０ ＨＥＰＥＳ、１２デキストロース；Ｑｕｂｅ（登録商標）ＮａＶ１．５記録用外部緩衝液：１２０ Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、４０ ＮａＣｌ、１ ＫＣｌ、２．７ ＣａＣｌ２、５ ＨＥＰＥＳ、０．５ ＭｇＣｌ２；およびＱｕｂｅ（登録商標）記録用内部緩衝液：１２０ ＣｓＦ、３０ ＣｓＣｌ、１０ ＥＧＴＡ、５ ＨＥＰＥＳ、５ ＮａＦ、２ ＭｇＣｌ２。
Ｑｕｂｅ（登録商標）実験ではいずれも、オフライン分析を使用して、薬物濃度の関数として阻害率を決定した。Ｈｉｌｌ方程式に当てはめることによってＩＣ５０値を決定した。
本発明の化合物は、Ｑｕｂｅ（登録商標）アッセイでは、２５マイクロモル未満のＮａｖ１．８ ＩＣ５０値を有する。本発明の好ましい化合物は、Ｑｕｂｅ（登録商標）アッセイでは、５マイクロモル未満のＮａｖ１．８ ＩＣ５０値を有する。本発明のさらに好ましい化合物は、Ｑｕｂｅ（登録商標）アッセイでは、１マイクロモル未満のＮａｖ１．８ ＩＣ５０値を有する。Ｑｕｂｅ（登録商標）アッセイにおける実施例１Ａ～９１Ｄの化合物の具体的なＩＣ５０値を表Ｉに列挙する。
Figure 0007323723000099
Figure 0007323723000100

Figure 0007323723000101
特許請求の範囲は、実施例に記載された好ましい実施形態によって限定されるべきではなく、全体として説明と一致する最も広い解釈を与えられるべきである。
本発明をその特定の詳細な実施形態を参照して説明および例示してきたが、当業者であれば、本発明の範囲から逸脱することなく、手順およびプロトコルの様々な適応、変更、修正、置換、削除または追加を行うことができることを理解するであろう。例えば、上に示される本発明の化合物によって適応症のいずれかのために治療される哺乳動物の応答性の変動の結果として、本明細書中に上に記載されるような特定の投与量以外の有効な投与量が適用可能であり得る。観察された特定の薬理学的応答は、選択された特定の活性化合物、または医薬担体が存在するかどうか、ならびに使用される製剤の種類および投与様式に従って、およびそれらに応じて変動し得、結果のそのような予測される変動または差は、本発明の目的および実施に従って企図される。

Claims (15)

  1. １）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）－フェニル）－メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
    ２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）－フェニル）－メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
    ３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロフェニル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
    ４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロフェニル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
    ５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
    ６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
    ７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；および
    ８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
    から選択される化合物
    またはその薬学的に許容される塩。
  2. （Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）－フェニル）－メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドである請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. （Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）－フェニル）－メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドである請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. （Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロフェニル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドである請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. （Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロフェニル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドである請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. （Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドである請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. （Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドである請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. （Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドである請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  9. （Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドである請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  10. 請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  11. それを必要とする哺乳動物におけるＮａｖ１．８チャネル活性の阻害に応答する障害、状態または疾患の治療に有用な医薬品を調製するための、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  12. 疼痛障害、咳障害、急性かゆみ障害または慢性かゆみ障害を治療、予防または制御するための医薬品を製造するための、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  13. 前記障害が疼痛障害である、請求項１２に記載の使用。
  14. 前記疼痛障害が、急性疼痛、炎症性疼痛または神経因性疼痛から選択される、請求項１３に記載の使用。
  15. 治療に使用するための、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
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