JP7350739B2 - モジュール式体外気管支肺補助装置 - Google Patents

Description

政府の権利
本発明は、助成金の下で政府の支援を受けてなされ、ＨＬ１１７６３７およびＨＬ１３５４８２は米国国立衛生解析所より授与された。政府はこの発明に対して特定の権利を有する。

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／６１７，８０９号の利益を主張し、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。

以下の情報は、以下に開示される技術及びそのような技術が典型的に使用され得る環境を理解する際に、読者を助けるために提供される。本明細書で使用される用語は、本文書で別段の明確な言及がない限り、特定の狭義の解釈に限定されることを意図するものではない。本明細書中に記載された参照は、技術またはその背景の理解を促進することができる。本明細書に引用されている全ての参考文献の開示は、参考として援用される。

急性であれ慢性であれ、肺疾患は主要な医療上の問題である。米国肺協会の報告によれば、毎年３５万人近くの米国人が何らかの肺疾患で死亡している。７人に１人の死因である肺疾患は、米国人の死因の第３位である。急性肺不全および成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）は、肺疾患の一般的な型である。ＡＲＤＳは毎年約１５万人の米国人を苦しめている。救命救急医療の改善にもかかわらず、ＡＲＤＳに関連する死亡率は４０～６０％に留まる。

しかしながら、ほとんどの肺疾患は慢性である。肺気腫および慢性気管支炎は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の２つの型であり、毎年１４００万人以上の米国人が罹患している。慢性肺疾患は現在、米国における第３位の死因であり、年間４０万人以上の死者を出し、１，５４０億ドルの費用を要している。慢性肺疾患が終末期に達するにつれて、肺移植が効果的な治療の唯一の選択肢となる。肺移植は過去１０年間で着実に増加しており、世界中で年間約３３００件の肺移植が実施されている。待機リストの平均期間は、患者の状態および施設の専門知識に応じて６～１２カ月と幅があり、米国では患者の１０～１５％が待機リストに記載されている間に死亡する。手術の恩恵を受けられる病状の患者には限られた肺移植の機会が存在するものの、患者はドナーの肺の待ちおよびその後の手術までの数カ月間は生存するほどに健康である必要がある。

重篤な状態に達すると、機械的人工換気および体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）が、急性および慢性呼吸器患者を肺の回復または肺移植に橋渡しするために利用できる呼吸補助の唯一の代替である。機械的人工換気（ＭＶ）は、短期的なサポートのために十分なガス交換を維持するが、長期的なサポートは圧外傷（高圧）、容積外傷（過膨張）、および生物学的外傷（分子的および細胞媒介性炎症）による人工呼吸器誘発性の肺損傷をもたらし、患者の呼吸状態をさらに悪化させる可能性がある。ＥＣＭＯは高価で複雑であり、高度に訓練された技術者によって継続的に監視されなければならない外部ポンプおよび血液回路の使用を必要とする。患者をＭＶ、特にＥＣＭＯに捕らわれた状態にすると、進行性の体調不良が生じ、これは術後合併症の増加と移植後の死亡率の上昇に反映される。それにもかかわらず、ＥＣＭＯは患者の肺移植または肺疾患からの急性代償不全後の肺回復への架け橋となる唯一の選択肢としてますます検討されている。より最近では、アクティブな移植センターでの経験の増加と、ＥＣＭＯ技術の向上により「歩行可能なＥＣＭＯ」の概念が普及し、移植後の患者の回復を容易にし、迅速に回復するようになった。歩行可能なＥＣＭＯの成功は、患者を移動可能に維持することの重要性を強調している。現在利用可能な歩行可能なＥＣＭＯシステムは、既存の血液ポンプとバイパス人工肺を統合システムに組み合わせるが、巨大で煩雑なままであり、長期的なサポートのために人工肺の頻繁な交換を必要とする。

心不全患者に対する体外式左心室補助装置（ＶＡＤｓ）の最近の成功は、肺移植または回復への橋渡しとなり得る外来ポンプ肺装置を想定することを促した。しかしながら、完全に統合された外来ポンプ肺は臨床的に使用されていない。開発中の携帯型または外来型システムの多くは、単一のコントローラユニットの下に別個の血液ポンプおよび人工肺を統合するが、煩雑である。

要約
一態様では、肺補助のためのシステムは、複数の繊維束セクションを含む。繊維束セクションの各々は、内部に繊維束コンパートメントを画定する繊維束ハウジングと、繊維束コンパートメント内に配置された繊維束とを含む。繊維束は、血液と複数の中空ガス透過性繊維の内部との間のガスの拡散を可能にするように適合された、または構成された、複数の中空ガス透過性繊維を含む。複数の中空ガス透過性繊維は、血液が繊維束コンパートメントを通って流れるときに、血液が複数の中空ガス透過性繊維の周囲を流れるように配置される。複数の繊維束セクションの各々の繊維束は、複数の繊維束セクションの他の各々の繊維束とは、少なくとも１つの特性が異なる。従って、各繊維束セクションは、関連する繊維束の少なくとも１つの特性においてユニークである。繊維束ハウジングは、さらに、繊維束ハウジングと流体接続しつつ複数の中空ガス透過性繊維の入口と流体接続するガス入口と、ハウジングと流体接続しつつ複数の中空ガス透過性繊維の出口と流体接続するガス出口と、繊維束の第１の端部と流体接続した血液出口とを含む。繊維束ハウジングはまた、第１のインターフェースを含む。

システムはさらにベースセクションを含み、ベースセクションは加圧コンパートメントを含むハウジングと、加圧コンパートメント内の加圧機構と、加圧コンパートメントと流体接続される血液入口と、加圧コンパートメントの第１の端部で前記加圧コンパートメント流体接続され、加圧流体が加圧コンパートメントから導出される導管と、を含む。ベースセクションは、複数の繊維束セクションのうちの１つの第１のインターフェースと取外し可能なシール接続を形成するように構成された第２のインターフェースをさらに含む。繊維束セクションが第１のインターフェースと第２のインターフェースとを介してベースセクションに接続された際、導管の第２の端部が繊維束の第２の端部と流体的に接続して配置される。システムは、例えば、体外設置のシステムであり得る。

いくつかの実施形態では、加圧機構は、加圧コンパートメント内で回転可能なインペラを含む。いくつかの実施形態では、ベースセクションのハウジングは、加圧コンパートメントとインターフェースセクションを含む加圧セクションを含む。インターフェースセクションは、加圧セクションと第２のインターフェースとから延びる延長セクションを含む。前述の導管は、例えば、延長セクションを通って延びる流路を含むことができる。

繊維束の各々の複数の中空ガス透過性繊維は、例えば、繊維束の第２の端部から繊維束の第１の端部までの繊維束を通る血液のバルクフローの方向に略垂直に延びることができる。複数の中空ガス透過性繊維は、例えば、複数の繊維織物の層を含んでもよく、繊維織物の複数の層のそれぞれは、中空ガス透過性繊維を含む。いくつかの実施態様において、繊維織物の隣接する層は、繊維織物の隣接する層における複数の中空ガス透過性繊維の配向が異なる配向となるように互いに対して回転される。

いくつかの実施態様において、複数の中空ガス透過性繊維は、少なくとも１つの略円筒形の束内に形成される。上述のように、略円筒状の束は、繊維織物の複数の層から形成されてもよく、繊維織物の複数の層のそれぞれは中空のガス透過性繊維を含む。繰り返しになるが、繊維織物の隣接する層における複数の中空ガス透過性繊維の配向が異なる配向となるように、繊維織物の隣接する層を互いに対して回転させることができる。

いくつかの実施形態では、流路は、延長セクション内に形成されたマニホルドと流体接続している。延長セクションは、例えば、インペラの回転平面に対して略垂直に延在してもよい。各繊維束セクションの第１のインターフェースは、例えば、ベースセクションに取り付けられた複数の繊維束セクションのうちの１つの繊維束の軸線が、インペラの回転面に略平行に配向されるようにベースセクションの第２のインターフェースに取り付けられてもよい。ベースセクションに取り付けられた繊維束セクションは、例えば、ベースセクションの加圧コンパートメント上に配置されてもよい。繊維束を通る血液のバルクフローは、例えば、流れが概ね軸方向であってもよい。いくつかの実施形態では、血液がガス入口やガス出口に流れないようにブロックされる。

複数の繊維束セクションは、例えば、異なる長さの繊維束を含む、長さの異なる繊維束セクションを含むことができ、それにより、異なる繊維表面領域を含むことができる。複数の繊維束セクションのうちの少なくとも１つは、例えば、小児患者に使用するように構成されてもよく、複数の繊維束セクションのうちの少なくとも１つは、例えば、成人患者に使用するように構成されてもよい。

いくつかの実施形態では、複数の繊維束セクションのうちの１つとベースセクションとの組み合わせの少なくとも１つは、第１の流量範囲において二酸化炭素除去に適しており、且つ、第２の流量範囲において酸素化および二酸化炭素除去に適しており、第２の範囲の流速は、より高い流速まで伸びる。

別の態様では、患者に対する体外肺補助の方法は、複数の繊維束セクションを提供すること、を含む。上述のように、繊維束セクションの各々は、内部に繊維束コンパートメントを画定する繊維束ハウジングと、繊維束コンパートメント内に配置された繊維束とを含む。繊維束は、複数の中空ガス透過性繊維を含み、該複数の中空ガス透過性繊維は、血液と複数の中空ガス透過性繊維の内部との間のガスの拡散を可能にするように適合されるか、または構成されている。複数の中空ガス透過性繊維は、血液が前記繊維束コンパートメントを通って流れるときに血液が複数の中空ガス透過性繊維の周りを流れるように配置されている。複数の繊維束セクションの各々の繊維束は、複数の繊維束セクションの他の各々の繊維束と少なくとも１つの特性が異なる。従って、各繊維束セクションは、関連する繊維束の少なくとも１つの特性においてユニークである。繊維束ハウジングは、さらに、繊維束ハウジングと流体接続しつつ複数の中空ガス透過性繊維の入口と流体接続するガス入口と、繊維束ハウジングと流体接続しつつ複数の中空ガス透過性繊維の出口と流体接続するガス出口と、繊維束の第１の端部と流体接続した血液出口とを含む。繊維束ハウジングはまた、第１のインターフェースを含む。本方法はさらに、ベースセクションを提供することを含み、ベースセクションは加圧コンパートメントを含むハウジングと、加圧コンパートメント内の加圧機構と、加圧コンパートメントと流体接続される血液入口と、加圧コンパートメントの第１の端部で流体接続され、加圧流体が加圧コンパートメントから導出される導管と、を含む。ベースセクションは、複数の繊維束セクションのうちの１つの第１のインターフェースと取外し可能なシール接続を形成するように構成された第２のインターフェースをさらに含む。繊維束セクションが第１のインターフェースと第２のインターフェースとを介してベースセクションに接続された際、導管の第２の端部が繊維束の第２の端部と流体的に接続して配置される。本方法はまた、第１のインターフェースと第２のインターフェースとの接続を介して複数の繊維束セクションのうちの１つをベースセクションに取り付けること、を含み、繊維束セクションのうちの１つの繊維束が患者のために選択される。繊維束セクションおよびベースセクションセクションは、上述のように特徴付けられ得る。

上述したように、複数の繊維束セクションのうちの１つとベースセクションのうちの少なくとも１つの組み合わせは、例えば、第１の範囲の流速での二酸化炭素除去に適しており、第２の範囲の流速での酸素化および二酸化炭素除去に適しており、第２の範囲の流速は、より高い流速まで伸びる。

別の態様では、肺補助のためのシステムは、一つの繊維束セクションを含む。一つの繊維束セクションは、内部に繊維束コンパートメントを画定する繊維束ハウジングと、繊維束コンパートメント内に配置された繊維束とを含む。繊維束は、複数の中空ガス透過性繊維を含む。複数の中空ガス透過性繊維は、例えば、血液と複数の中空ガス透過性繊維の内部との間のガスの拡散を可能にするように適合されるか、または構成され得る。複数の中空ガス透過性繊維は、血液が繊維束コンパートメントを通って流れるときに血液が複数の中空ガス透過性繊維の周りを流れるように配置される。繊維束ハウジングは、さらに、ハウジングと流体接続しつつ複数の中空ガス透過性繊維の入口と流体接続するガス入口と、ハウジングと流体接続しつつ複数の中空ガス透過性繊維の出口と流体接続するガス出口と、繊維束の第１の端部と流体接続した血液出口とを含む。繊維束ハウジングはまた、第１のインターフェースを含む。システムはさらにベースセクションを含み、ベースセクションは加圧コンパートメントを含むハウジングと、加圧コンパートメント内の加圧機構と、加圧コンパートメントと流体接続される血液入口と、加圧コンパートメントと第１の端部で流体接続され、加圧流体が加圧コンパートメントから導出される導管と、を含む。ベースセクションは、複数の繊維束セクションのうちの１つの第１のインターフェースと取外し可能なシール接続を形成するように構成された第２のインターフェースをさらに含む。繊維束セクションが第１のインターフェースと第２のインターフェースとを介してベースセクションに接続された際、導管の第２の端部が繊維束の第２の端部と流体的に接続して配置される。

さらなる別の態様では、肺補助を提供する方法は、一つの繊維束セクションを選択すること、を含む。一つの繊維束セクションは、内部に繊維束コンパートメントを画定する繊維束ハウジングと、繊維束コンパートメント内に配置された繊維束とを含む。上述の通り、繊維束は、複数の中空ガス透過性繊維を含む。複数の中空ガス透過性繊維は、血液と複数の中空ガス透過性繊維の内部との間のガスの拡散を可能にするように適合されるか、または構成されている。複数の中空ガス透過性繊維は、血液が前記繊維束コンパートメントを通って流れるときに血液が複数の中空ガス透過性繊維の周りを流れるように配置されている。繊維束ハウジングはさらに、繊維束ハウジングと流体接続しつつ複数の中空ガス透過性繊維の入口と流体接続するガス入口と、ハウジングと流体接続しつつ複数の中空ガス透過性繊維の出口と流体接続するガス出口と、繊維束の第１の端部と流体接続した血液出口とを含む。繊維束ハウジングはまた、第１のインターフェースを含む。本方法はさらに、繊維束セクションをベースセクションに取外し可能に取り付けること、を含み、ベースセクションは、加圧コンパートメントを含むハウジングと、加圧コンパートメント内の加圧機構と、加圧コンパートメントと流体接続される血液入口と、加圧コンパートメントの第１の端部で流体接続され、加圧流体が加圧コンパートメントから導出される導管とを含む。ベースセクションはさらに、繊維束セクションの第１のインターフェースと取外し可能なシール接続を形成するように構成された第２のインターフェースを含む。繊維束セクションが第１のインターフェースと第２のインターフェースを介してベースセクションに接続された際、導管の第２の端部が繊維束の第２の端部と流体接続して配置される。

本発明の装置、システムおよび方法は、それらの属性および付随する利点と共に、添付の図面と併せて取られた以下の詳細な説明に照らして最もよく理解されるであろう。

図１Ａは、装置のベースセクションに小型の繊維束セクションが接続して配置された、体外肺補助または携帯体外肺補助装置、デバイス、またはシステムの一実施形態の斜視図を示している。

図１Ｂは、図１Ａの携帯体外肺補助装置の斜視図において、図１Ａに示されている小型の繊維束セクションが除去され、装置のベースセクションセクションに大型の繊維束セクションが接続して配置されているものを示している。

図２Ａは、図１Ａの携帯体外肺補助装置の正面図であって、装置のベースセクションに取り付けるための大型の繊維束セクションと、大型の繊維束セクションの上に配置された小型の繊維束セクションとを示している。

図２Ｂは、図１Ａの携帯体外肺補助装置の側面断面図であって、装置のベースセクションに取り付けるための大型の繊維束セクションと、大型の繊維束セクションの上に配置された小型の繊維束セクションとを示している。

図２Ｃは、図１Ａの携帯体外肺補助装置の側面断面図であって、大型の繊維束がベースセクションに接続されており、実線の矢印はデバイスを通る血流を示し、破線の矢印はガスの流れを示している。

図２Ｄは、本明細書の繊維束の実施形態の様々な層の斜視分解図を示しており、隣接する層の繊維の配向は互いに対して回転している（個々の層内の繊維は、概ね同じ方向に配向される）。

図３Ａは、図１Ａの携帯体外肺補助装置の正面図を示し、小型の繊維束セクションがベースセクションに接続されている。

図３Ｂは、図１Ａの装置のセクションＡ－Ａ（図３Ａを参照）の断面図を示しており、小型の繊維束セクションがベースセクションに接続されている。

図３Ｃは、図１Ａの装置のセクションＢ－Ｂ（図３Ａを参照）の断面図を示しており、小型の繊維束セクションがベースセクションに接続されている。

図４Ａは、小型の繊維束セクションを含む、図１Ａの携帯体外肺補助装置の斜視、解体、または分解図を示している。

図４Ｂは、図１Ａの携帯体外肺補助装置の側面図であり、大型の繊維束がベースセクションに接続されている。

図４Ｃは、図１Ａの携帯体外肺補助装置の背面図であり、後部パネルが取り外されて、加圧セクションから繊維束セクションと流体接続しているマニホルドへの流路チャネルを示している。

図４Ｄは、図１Ａの装置と同様の本明細書の携帯体外肺補助装置の側面図であり、大型の繊維束がベースセクションに接続されている。

図４Ｅは、図４Ｄの携帯体外肺補助装置の背面図であり、後部パネルが取り外されて、加圧セクションから繊維束セクションと流体接続しているマニホルドへの流路チャネルを示している。

図５Ａは、図１Ａの装置のインペラの斜視図、解体図、または分解図を示している。

図５Ｂは、図１Ａの装置のインペラの側面図、解体図、または分解図を示している。

図５Ｃは、図１Ａの装置のインペラの断面Ａ－Ａ（図５Ｂ参照）の断面図、解体図、または分解図を示している。

図６Ａは、図１Ａに示された、小型の小児用繊維束セクション２００（全繊維表面積０．３ｍ^２）を有する本明細書の装置、および図１Ｂに示された、大型の成人用繊維束セクション２００ａ（全繊維表面積０．６５ｍ^２）を有する本明細書の装置について、流量の関数としての酸素化容量（ｍＬ／ｍｉｎ）の解析から得られたデータを示している。

図６Ｂは、図１Ａに示されるような小型の小児用繊維束セクション２００を有する本明細書の装置、および市販の制御システム（すなわち、イタリアのSorin Group of Modenaから入手可能なLILLIPUT 2小児用人工肺、およびカリフォルニア州プレザントンのThoratec Corporation of Pleasantonから入手可能なCENTRIMAG（登録商標）血液ポンプとを有する）について、２．５Ｌ／分の流速における正規化された溶血指数またはＮＩＨ（ｇ／１００Ｌ）を示している。

図６Ｃは、１８Ｆｒ（フレンチ）の静脈カニューレ、１４Ｆｒの動脈カニューレ、および肺高血圧の結果として５０ｍｍＨｇの流出（肺動脈）圧を想定した、小型の小児用繊維束セクション２００を備えた本装置の流量の関数としての圧力の解析を示している。

図６Ｄは、２７Ｆｒ（フレンチ）のデュアルルーメンカニューレを想定した、大型の成人用繊維束セクション２００ａを備えた本装置の流量の関数としての圧力の解析を示している。

図６Ｅは、１５．５Ｆｒ（フレンチ）デュアルルーメンカニューレを想定した、成人用繊維束セクション２００ａを有する本明細書の装置の流量の関数としての圧力の解析を示している。

図６Ｆは、小型の小児用繊維束セクション２００を備えた本明細書の装置の血流速度の関数としての酸素移動速度の解析を示している。

図６Ｇは、大型の成人用繊維束セクション２００ａを備えた本明細書の装置の血流量の関数としての酸素移動速度の解析を示している。

図６Ｈは、大型の成人用繊維束セクション２００ａを備えた本装置の血流量の関数としての正規化されたＣＯ_２除去率の解析を示している。

図７Ａは、本明細書の酸素化または酸素移動速度の解析において使用される血流ループを示している。

本明細書の溶血解析において使用される血流ループを示している。

実施形態の構成要素は、本明細書の図に一般的に記載され、図示されているように、説明された例示的な実施形態に加えて、広範な異なる構成に配置され、設計されてもよいことが容易に理解されるであろう。従って、以下の図に示されている例示的な実施形態のより詳細な説明は実施形態の範囲を限定することを意図するものではなく、単に例示的な実施形態を代表するものに過ぎない。

本明細書中で「一実施形態」または「実施形態」(または類似のもの)への言及は、実施形態に関連して説明される特定の特徴、構造、または特性が少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書中の様々な箇所における「一実施形態において」または「実施形態において」という語句の出現は、必ずしもすべてが同一実施形態を参照するものではない。

さらに、説明された特徴、構造、または特性は、１つまたは複数の実施形態において任意の適切な方法で組み合わせることができる。以下の説明では、実施形態の完全な理解を与えるために、多くの特定の詳細が提供される。しかし、当業者であれば、種々の実施形態は、特定の詳細の１つ以上を用いることなく、または他の方法、構成要素、材料などを用いて実施することができることを理解するであろう。他の例では、不明瞭化を回避するために、周知の構造、材料、または操作は、詳細に示されていないか、説明されていない。

本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、複数の言及を含む。したがって、例えば、「（ａｎ）インペラ」への言及は、複数のそのようなインペラおよび当業者に知られているその同等物などを含み、「（ｔｈｅ）インペラ」への言及は、当業者に知られている１つ以上のそのようなインペラおよび同等物を意味する。本明細書における値の範囲の列挙は、単に、範囲内に入る各個別の値を個別に参照するための簡略化された方法として機能することを意図しているにすぎない。本明細書で別段の指定がない限り、各個別の値および中間範囲は、本明細書で個別に列挙されているかのように、明細書に組み込まれる。本明細書に記載されるすべての方法は、本明細書に別段の指示がない限り、本文によって明確に禁忌されない限り、任意の適切な順序で実行することができる。

本明細書で装置１０に関して使用する「軸方向」、「軸方向に」または同様の用語は、概して、装置１０の構成要素（例えば、繊維束３００またはインペラ４００）が形成される軸を指す（必ずしもその周囲に対称という訳ではない）。「半径方向」という用語は、一般に、そのような軸に垂直な方向を指す。「後方」、「後方の」または同様の用語は、概して装置１０のガスおよび流体ポートから離れる、または反対側の、図１Ａの軸ｘに沿った方向を指す。用語「前方」、「前方の」または同様の用語は、概して、装置１０のガスおよび流体ポートに向かう軸ｘに沿った方向を指す。「上方」、「上方の」または同様の用語は、概して、図１Ａの軸に沿った方向であって、ベースセクション１００の加圧セクション１２２から離れる方向を指し、一方、用語「下方」、「下方の」または同様の用語は、軸ｙに沿って、繊維束セクション２００から離れて、ベースセクション１００の加圧セクション１２２に向かう方向を指す。一般に、本明細書に記載の方向および／または配向に関連する用語は、説明された実施形態の要素の相対位置を説明するために使用され、本明細書で特に示さない限り、または本明細書から明白でない限り、限定的なものではない。

いくつかの実施形態では、体外／携帯体外肺補助装置は、ガス移動効率および生体適合性における利点を提供する。本明細書の装置は、例えばセントラルカニューレ挿入および／または末梢カニューレ挿入のために設計されてもよく、例えば、装置の交換が必要となるまでの期間は１～３ヶ月間であってもよい。本発明の装置は、例えば、重症急性呼吸不全（ＡＲＤＳ）に罹患している患者から、ＣＯＰＤまたは重症肺高血圧症（ＰＨ）に罹患している慢性患者にまで適用可能である。体外装置、機器またはシステムは、一般に、使用中に身体のすぐ近くに配置される体外装置／システムである。換言すれば、体外循環装置またはシステムは、「ウェアラブル」または携帯型装置あるいは携帯型システムである。本明細書の装置、機器およびシステムは、体外／歩行可能な状態での使用、ならびに一般的に静止している体外使用に適している。

開発中の多くの歩行可能な装置またはシステムでは、血液ポンプは、１つ以上の導管（例えば、チューブの長さ）によって人工肺に接続される。多くのシステムが血液ポンプを組み込んでいるが、このような装置のインペラユニットから出た血液は典型的には、マニホルドによって中空繊維束コンパートメント内に分配される前にチャネルを通って移動する。最近携帯型呼吸補助の増加を提供しながら、開発中の多くの他の装置よりも煩雑でない装置が、ＰＣＴ国際特許出願公開第２０１６／２１００８９号に開示されており、その開示は参照により本明細書に組み入れられる。このような装置は、高度に統合された血液ポンプおよび肺を提供し、そこではインペラのようなポンプ機構が、中空のガス透過性繊維（本明細書では、繊維束とも称される）を通る流れのために血液を加圧する。そのような装置は、例えば、ホルスタに装着されるか、または傍体的にベストに装着され得る。さらに、そのような装置は、例えば他の装置と比較して繊維束を通る平均（average）速度または平均（mean）速度を増加させることができ、これにより、ガス交換が促進される。ＰＣＴ国際特許出願公開第２０１６／２１００８９号の肺補助のための一体的に形成された体外システムは、繊維束コンパートメントおよび加圧固定子コンパートメントに流体接続された血流入口を有する一体化ハウジングを含む。

図１Ａから図４に示すいくつかの実施形態では、装置１０は、第１の、ベース、または血液加圧セクション１００（以下、ベースセクション１００と称する）と、モジュール式、または、取外し可能に接続可能な第２の、繊維束またはガス交換セクション２００（以下、繊維束セクション２００、２００ａと称する）とを含む。多くの実施形態では、ベースセクション１００と繊維束セクション２００とは、加圧システムおよび繊維束が比較的小さな形状ファクタ内に包囲されるように、取り外し可能に接続可能である。以下にさらに説明するように、例えば、異なるサイズ、異なる形状、異なる表面処理、異なる繊維組成等の繊維束を提供するために、繊維束セクション２００は容易に除去され、図１Ｂの繊維束セクション２００ａのような別の繊維束セクションに置換され得る。そのため装置１０は、重大な血液損傷を誘発することなく、多数の異なる使用または処置において、効率的で有意なガス移動速度を提供することができる。さらに、繊維束セクション２００または２００ａのような繊維束セクションは、例えば、損傷、汚染または摩耗が生じた際には、それぞれ別の類似または同一の繊維束セクション２００または２００ａに容易に置き換えることができる。

繊維束セクション２００は、例えば図２Ｂおよび３Ｂに示すように、繊維束コンパートメント２２２を含むハウジング２２０を含む。繊維束コンパートメント２２２は、繊維束３００を収容し、繊維束３００のガス側を酸素または酸素を含む混合ガスであり得る掃引ガスで均一に潅流するように設計されたガス経路を提供する。

例えば、図２Ａおよび図２Ｂの実施形態に例示されているように、本明細書のシステム５は、ベースセクション１００と、複数の異なる繊維束セクション２００、２００ａ等とを含んでもよい。２つの繊維束セクション２００および２００ａが図２Ａおよび２Ｂに示されているが、より多くの繊維束セクションが設けられてもよい。いくつかの実施形態では、繊維束セクション２００および２００ａ（および本明細書の他の繊維束セクション）は、その長さ以外の寸法がほぼ同一であるように形成される。繊維束セクション２００ａの要素には、繊維束セクション２００の対応する要素と同様の番号が付され、それに「ａ」という指定が付加される。繊維束３００ａは、例えば、その長さを除いて、繊維束３００とほぼ同一の寸法を有するように形成されてもよい。形成されると、繊維束３００のガス交換部（任意のポッティングを除く）は、直径１．７５インチ（０．０４４メートル）および長さ１．５２インチ（０．０３９メートル）を有していた。繊維束３００ａは、直径１．７５インチ（０．０４４メートル）および長さ３．２０インチ（０．０８１メートル）を有した。いくつかの実施態様において、繊維束３００は、ガス交換のためのその全体的な表面積または繊維の総表面積が０．３ｍ^２であった。繊維束３００は、９６のＰＭＰ繊維層を含んでいた。繊維束３００ａは、ガス交換のための総表面積または総繊維表面積が０．６５ｍ^２であった。繊維束３００ａは、２００のＰＭＰ繊維層を含んでいた。

図１Ａ～４Ｅの実施形態では、様々な繊維束／装置特性は、繊維束長（および、それによるガス交換のための総表面積）や繊維束組成（例えば、繊維束材料、表面処理）などを含む繊維束セクション間のスイッチングによって変化し得るが、これらに限定するものではない。繊維束の特性は、特定の用途または機能、特定の患者群、または特定の患者に特に適合させるために、広範囲にわたって変化し得る。

図１から図４Ｅの例示の実施形態では、繊維束セクション２００および関連する繊維束３００は、例えば、小児用に設計され、一方、繊維束セクション２００ａおよび関連する繊維束３００ａは、成人用に設計された。繊維束セクション２００および２００ａの各々において、装置１０は、例えば、酸素化および／または二酸化炭素除去のために使用されてもよい。インペラ４００（いくつかの実施形態では閉または閉鎖されたインペラ）を含む一体型ポンプは、血管内に配置された流入カニューレ（図３Ｂ参照）を介して、患者から静脈血を吸引する。血液は、ガス交換繊維束を通して送り出される。この繊維束は、酸素を血液に運び、血液から二酸化炭素を除去するように作動する。血液が線維束を通過した後、血液は流出カニューレを介して患者の循環系に戻される（図３Ｂ参照）。呼吸補助中に装置１０によって提供される必要な血流、ポンプ、およびガス交換のレベルは、呼吸不全の性質だけでなく、患者の大きさ（例えば、小児患者または成人患者）に依存する。酸素化ではなく二酸化炭素の除去が第一の目標である場合には、より低い血流速度とより侵襲性の低いカニューレ挿入ストラテジを用いることができる。二酸化炭素が第一の目標である場合、この方法論は、典型的には、体外二酸化炭素除去またはＥＣＣＯ_２Ｒと称される。

多くの実施形態では、全てのガスおよび流体の入口および出口（総称してポート）は、本明細書の繊維束セクションをベースセクション１００に接続することによって、装置１０の組み立て時に概ね同じ方向に向けられる（例えば、図１Ａ～２Ｂを参照）。図示された実施形態では、ガス入口２６０、ガス出口２６４、流体入口１３０、および流体出口２５０の軸は、概ね平行である（例えば、平行の状態からの角度が２０、１０、または５度未満である）。図１～図４Ｃの実施形態では、入口および出口は、装置１０の前面または前側に配置される。図示された実施形態では、このような軸は、一般に、同一平面（例えば、同一平面の状態からの角度が２０、１０または５度未満）である。全てのガスおよび流体ポートを概ね同じ方向に向けることによって、チューブのこのようなポートへの接続、および取り付けられたチューブを備えた装置１０の装着が容易になる。上述のように、全てのガスおよび流体ポートを概ね同じ方向に向けることは、各ポートの軸が他のすべての軸と同一直線上とした際の角度が２０、１０または５度未満であることを示す。

多くの実施形態において、装置１０の寸法は、高さが１３．２ｃｍ（５．２インチ）以下（図１Ａのｙ次元）、幅が１１．４ｃｍ（４．５インチ）以下（図１Ａのｚ次元）、長さが１４ｃｍ（５．５インチ）以下（図１Ａのｘ次元）であった。多くの実施形態では、繊維束セクションの長さは、６．９ｃｍ（２．７インチ）から１１．２ｃｍ（４．４インチ）の間で変化した。繊維束セクション２００を有する装置１０の重量は、例えば、５５０ｇ以下、または５００ｇ以下であってもよく、繊維束セクション２００ａを有する装置１０の重量は、６２０ｇ以下、または５７０ｇ以下であってもよい。多くの実施形態では、繊維束セクション２００を有する装置１０のプライミング容積は約１２５ｍｌであり、繊維束セクション２００ａを有する装置１０のプライミング容積は約１６０ｍｌであった。本発明の装置の形状係数は、ポンピング効率を増加させることによって（例えば、インペラ設計をさらに最適化することによって）、さらに低減することができる。

この点に関し、回転要素またはインペラ４００のような加圧機構は、ベースセクション１００のハウジング１２０の、加圧またはポンピング（インペラ／固定子）コンパートメント１２４内、に配置されてもよい。図示された実施形態では、ベースセクション１００は、ポンピングまたは加圧コンパートメント１２４を収容する第１または加圧セクション１２２と、繊維束セクションと接続するためのインターフェースを形成するために第１セクション１２２からの角度で延びる、第２またはインターフェースセクション１４０とを含む。図示された実施形態では、延長セクション１４０は第１セクション１２２のポンピングまたは加圧コンパートメント１２４によって画定されるインペラ４００の回転平面に対して約９０°の角度で延びる。ポンピングまたは加圧コンパートメント１２４は、第１セクション１２２のインペラ固定子／ボリュート区画として形成された。図示された実施形態では、第１セクション１２２およびそのポンピングまたは加圧コンパートメント１２４は、ベースハウジング１２０の第１のまたは上側のハウジング部１２０ａおよび下側または第２のハウジング部１２０ｂの接続を介して形成された。ベースハウジング１２０の下側または第２のハウジング部分１２０ｂ（例えば、図４Ａを参照）は、ベースハウジング１２０のインペラ固定子／ボリュートコンパートメント１２４へのインペラ４００の挿入を可能にするようなサイズにされている。インペラ４００を収容するポンピング、または、加圧コンパートメント１２４は、インペラ４００のポンピング効率を最大にするために従来のポンプ理論に従って設計されてもよい。インペラ４００は、ハウジング１２０のポンピングまたは加圧コンパートメント１２４内で回転する。

繊維束セクションハウジング２２０およびベースセクションハウジング１２０は、剛性材料から形成される。一般に、このような剛性材料は、使用条件下では、著しい変形や曲げが生じない。いくつかの実施態様において、繊維束セクションハウジング２２０およびベースセクションハウジング１２０は、ポリマー材料から、典型的には、同じポリマー材料から形成される。ハウジングセクションは、例えば、押出し成形によって形成することができる。

遠心ポンプの固定子部分（ステータセクション）は、流れがインペラを出た後は、通常ディフューザまたはボリュートのいずれかである。これら２つのステータのそれぞれの目的は、速度エネルギーを効率的に圧力に拡散させることである。ディフューザは、インペラを取り囲む複数の半径方向に対称な拡散通路によって特徴付けられる。ボリュート形または環状コレクタのいずれかが、ディフューザと共に使用される。ボリュートは、ポンプ構成に応じて、１つ以上のスクロール形状の拡散通路（本明細書のいくつかの実施形態における１つ）によって特徴付けられる。本明細書のボリュートは、インペラによってポンプで送られる流体を受け取り、流体の流量を減速し、運動エネルギーを圧力に変換する。ボリュートは、排出口に近づくにつれて曲がり、面積が増加する。

インペラ４００は、例えば、インペラ４００上またはインペラ４００内に配置された１つ以上の磁石を介して部分的に磁気的に支持されてもよい。インペラ４００は、図示の実施形態では、インペラ４００の正味の流体力学的荷重が上方（図面の方向）になるように、インペラボリュートコンパートメント１２４内に配置される。従って、インペラ４００を支持するために使用される磁石は、インペラ４００に下向きの力を作用させることができる。例えば、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ２０１４／０８５６２０号に記載されているように、１つ以上の磁石を、インペラ４００の１つ以上の台座に着座させてもよく、（インペラボリュートコンパートメント１２４の内側または外側にある別の磁石と協働して）力を加えて、組み合わされた流体力学的および結合磁石力をオフセットさせ、それによって、ベアリングに加えられる軸力を最小化し、システム全体の耐久性を向上させるように動作可能である。トップおよびボトムのピボットベアリング４１２ａおよび４１２ｂ（図４Ａ参照）は、それぞれ、例えば、それらの耐摩耗性を最大にする、ステンレス鋼シェル内に収容された超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）ピボットおよびカップ型ベアリングであってもよい。

図２Ｃは、装置１０を通る流体（血液）の流れ（実線矢印）および掃引ガスの流れ（点線矢印）を示す。この点に関して、血液のような流体は、ベースセクション１００に形成された流体入口１３０を介してインペラ４００の中央部に吸引され、図２Ｃの半径方向外方に向いた実線矢印によって示されるように、インペラベーン４１０（例えば、図３Ｃおよび５Ａを参照）を介して遠心的に外方へ遠心分離される。次に、例えば、図１Ｂおよび図３Ｃに示すように、血液を繊維束３００に流す。例えば、図３Ｃに示すように、チャネル１２６は、インペラボリュートコンパートメント１２４から流路１４２まで延びている。流路１２６がインペラボリュートコンパートメント１２４から延びる地点では、流路１４２は、例えば、インペラ４００の高さ（すなわち、図２Ｃの方向における垂直寸法）まで伸び得、例えば、ピボットポンプにおける血栓堆積のための一般的な領域であるインペラ４００の下側の洗浄を最大限にすることができる。図示された実施形態では、流路１２６は、一般に、インペラボリュートコンパートメントから接線方向に（例えば、接線方向に５度以内に）延び、流路１４２に接続する。多くの実施形態では、流路１４２は、円形断面を有している。チャネル１２６は、流路１４２に接続するインペラ４００の中心線に近い角度で後方に延びる。

流路１４２は、それが繊維束３００、ひいては繊維束セクション２００の形状因子をさらに増加させないように、ベースハウジング１２０（すなわち、延長セクション１４０内）に組み込むことができる。図示の実施形態（例えば、図２Ｂ、２Ｃ、および４Ｃを参照）において、流路１４２は、ベースセクション１００の延長セクション１４０を通って、インペラ４００の回転平面に対して垂直に（図面の配向において）上方に、約９０°の角度（ほぼ垂直または垂直に）に伸び、流体／血液入口容積またはマニホルド１４４部分に入り、そこで、流体／血液は、繊維束３００の第２の表面または後方の表面に接触する。流路１４２に丸いまたは弧状のコーナー／端部を設けることは、例えば、溶血および血栓を低減または最小化することをアシストする。多くの実施形態では、流路１４２は、丸の、または円形の断面形状を有する。

いくつかの実施態様において、血液は、マニホルド１４４から繊維束３００の第２端部または後端に入り、その中空繊維の周囲を通過する。繊維束３００を通過した後、血液は出口容積またはマニホルド２２４を介してシステム１０を出る。マニホルド２２４は、その第１の端部は繊維束３００の第１の端部または前方端部に、その第２の端部は血液／流体出口２５０に流体接続されている。液体／流体流路は、（ｉ）繊維束３００の後面の周囲と表面１４６との間、および（ｉｉ）繊維束３００の前面の周囲と繊維束ハウジング２２０との間の接触／シールによって、装置１０を通るガス流路から分離されてもよい。

図示の実施形態では、繊維束セクション２００は、インターフェース２７０を含む（繊維束セクション２００ａは、同様のインターフェース２７０ａを含む）。インターフェース２７０は、ベースセクション１００の延長セクション１４０の協働インターフェース１７０に接続する。本明細書の各繊維束セクションは、インターフェース１７０と協働して、本明細書の繊維束セクションの１つとベースセクション１００との間にシールされた接続を形成する、類似または同一のインターフェースを含んでもよい。従って、本明細書の繊維束セクションは、異なる流れおよび／または質量交換特性（ならびに異なる寸法、体積および／または重量）を有する装置１０において、本明細書のベースセクション１００に容易に接続可および取り外し可能である。図２Ｃの代表的な実施形態で概略的に示すように、繊維束セクション２００ａは、コネクタ２７２ａを有するインターフェース２７０ａを含んでもよい。該コネクタ２７２ａはインターフェース１７０上の協働コネクタ１７２と協働し、繊維束セクション２００ａのインターフェース２７０ａとベース部１００のインターフェース１７０との間にシールされた接続を形成する。本明細書の他の繊維束セクションは、同様に、協働コネクタ１７２と協働するための同様のコネクタを含むことができる。コネクタ２７２ａ（および本明細書の他の繊維束セクションの類似または同一のコネクタ）は、機械的／医療的接続技術において知られているように、滑り嵌め、スナップ嵌め、ねじ嵌め、ルアーロック連結嵌合などを介して、協働コネクタ１７２と協働してもよい。インターフェース２７０ａとインターフェース１７０との間のシール接続は、例えば、図示した実施形態の前面１４６に形成された台座に着座するＯリングのようなシール１８０により容易にすることができる。

装置１０のガス経路は、例えば、比較的単純であってもよい。気体は、気体入口ポート２６０を通って繊維束３００の一方の側のチャネル２６２に入り、繊維束３００の他方の側のチャネル２６６と流体接続した気体出口ポート２６４を通って出る。従って、繊維束３００を通るガスの流れは、図２Ｃの破線矢印のアベレージまたはバルク方向である。チャネル２６２はガス流路への入口であり、チャネル２６６は出口である。掃引ガスは、繊維の管腔を横切って（半径方向に横切って）２６２を通ってチャネル２６６に入る。チャネル２６２は、例えば、ハウジング２２０の内表面と繊維束３００との間の接触をシールすることによって、またはハウジング２２０の内表面と繊維束３００との間に延びるシール部材との接触をシールすることによって、チャネル２６６からシールされる。いくつかの実施態様において、チャネル２６２および２６６の高さは、約０．８ｃｍ（０．３インチ）であった。例えば、幅は、繊維束３００内の繊維の全てを均一に灌流するのを助けるように選択されてもよい。ガスの流れの方向は、例えば、装置１０が患者によって着用されるときに、一般に、それが重力の方向に沿っているか、またはそれによって補助されるようなものであってもよく、その結果、形成された如何なる凝縮が重力の効果の結果として除去されるようなものであってもよい。

図４Ａは、小型の小児用繊維束セクション２００を含む装置１０の斜視図、分解図、または解体図を示す。図４Ｂは、ベースセクション１００に接続された、大型の成体繊維束２００ａを有する装置１０の側面図を示す。図４Ｃは、加圧セクション１２２から（延長セクション１４０を通って）マニホルド１４４に延びる流路１４２を示すために、背面パネルが除去された装置１０の背面図を示す。上述したように、図示の実施形態では、流路１４２は、繊維束３００、ひいては繊維束セクション２００の形成因子をさらに増加させないように、延長セクション１４０内のベースハウジング１２０内に組み込まれる。上述したように、流路１４２は、ベースセクション１００の延長セクション１４０を通ってインペラ４００の回転面に直交または垂直な平面内を移動し、流体／血液入口容積またはマニホルド１４４ポーションに入る。

図４Ｄは、設計および操作が装置１０と類似しており、大型の成人用繊維束セクション２００ａがベースセクション１００’に接続されている、携帯体外肺補助装置１０’の別の実施形態の側面図を示す。装置１０’を説明するにあたり、装置１０’の要素は、装置１０の対応する要素に「’」という呼称を加えた参照番号を含む。図４Ｅは、加圧セクション１２２’からマニホルド１４４’へ延びる流路１４２’を示すために、背面パネルを除去した装置１０’の背面図を示す。装置１０の流路１４２と同様に、流路１４２’は、インペラ４００’の回転面に略垂直な平面において、加圧セクション１２２’から延長セクション１４０を通って上方に延びる。しかしながら、流路１４２’は、延長セクション１４０’を通って略直線的かつ垂直に上方に延びるのではなく、延長セクション１４０’を通ってマニホルド１４４’へ曲線経路を移動する。再度、流路１４２’に丸いまたは弧状のコーナー／端部を設けることは、例えば、溶血および血栓症を低減または最小化するのを助けることができる。多くの実施形態において、流路１４２’は、例えば、丸のまたは円形の断面形状を有し得る。図４Ｅおよび図４Ｃの比較で分かるように、延長セクション１４０’の形状因子は延長セクション１４０の形状因子よりも大きく、その結果、装置１０’は、装置１０よりもわずかに大きな形状因子を有し、わずかに重い。流路１４２および１４２’のような流路の経路または形状は、例えば、公知の工学的原理を用いて、インペラ設計、圧力要件、溶血限界、装置形状因子などのような変数に基づいて、容易に最適化することができる。

装置１０と同様に、全てのガスおよび流体の入口および出口（総称してポート）は、装置１０’の組み立て時に、概ね同じ方向に向けられてもよい。図示された実施形態では、ガス入口２６０’、ガス出口２６４’、流体入口１３０’、および流体出口２５０’の軸は、概ね平行であり、装置１０’の一方の側に配置される。上述のように、全てのガスおよび流体ポートを概ね同じ方向に向けることによって、チューブのこのようなポートへの接続、および取り付けられたチューブを備えた装置１０’の装着が容易になる。

繊維束３００は、例えば、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ２０１４／０８５６２０号に記載されている方法に従って製造することができ、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施態様において、繊維束３００は、ガス交換を最大限にするために、層状（例えば互いに５～１５度の角度で、かつ主血流方向に対してほぼ垂直に（すなわち図２Ｂおよび２Ｄを参照して、繊維束３００の軸Ａに対してほぼ垂直に））に積み重ねられた、ほぼ円筒状の束（例えば、上述のようなファイバーアレイ、膜、布）である。本明細書で検討した多くの代表的な実施形態では、繊維束３００は、互いに約１４度の角度で層状に積層された中空繊維膜のほぼ円筒状の束であった。この点に関し、繊維を丸いシートに切断し、隣接するシートの間で１４度の角度となるようにポッティング型内に積み重ねた。中空繊維の端部を半円形ガスマニホルドチャネル（ガス入口マニホルドチャネル２６２およびガス出口マニホルドチャネル２６６）内にポットした。ポリウレタン接着剤を、旋盤中で鋳型を回転させることによって発生する遠心力を用いて鋳型に射出した。ポリウレタンは、全ての繊維を結合し繊維束３００を形成する。ポッティング接着剤の厚さは、略０．２５インチであり、適切な機械的支持を提供するように選択された。

中空繊維を軸Ａにほぼ垂直（例えば、垂直から５°以内、または垂直から２．５°以内でも）に位置合わせすることは、中空繊維がハウジング／血流の軸にほぼ平行であるシステムと比較して、容積を著しく減少させる（すなわち、コンパクト性を改善する）ことができる。

いくつかの実施態様において、繊維束３００は、繊維束コンパートメント２２２の内壁に形成された軸方向に延びるシール部分にシールされて、ほぼ半円形（断面）のマニホルドを形成する。シール部分は、例えば、半径方向内方に延びて、繊維束３００と接触し、シール接続を形成することができる。２つのシール部を使用して、ほぼ半円形（すなわち、約１８０度延びている）のマニホルドを形成することができる。例えば、追加のシール部を使用して、繊維束コンパートメント２２２の内周の周りに１８０度未満に延在するマニホルドを形成することができる。

繊維束３００は、例えば、巻かれて、ポッティング用のアセタール（デルリン）から作られた４ピースの再使用可能な型内に配置されてもよい。ポッティングの間、２液型ポリウレタン接着剤（ニュージャージー州バイヨンのＣａｓ Ｃｈｅｍから入手可能）が金型に注入される。次いで、モールドを遠心分離して、ボイドが無いよう周囲に均一に分布するようにする。一旦接着剤が硬化すると、ポットされた繊維は除去され、トリムされる。この手順により、すべての繊維間に共通のガス経路が確立される。

上述のように、装置１０の解析で使用される繊維は、アレイ、布または膜形態で提供された。血栓抵抗性を改善するためのアプローチには、繊維表面を横切るガス輸送に著しい影響を与えることなく、繊維の表面に（例えば共有結合的に）付着した双性イオン分子種の使用が含まれる。炭酸脱水酵素は、例えば、繊維表面上またはその近傍に固定化されて、二酸化炭素の除去を促進することができる。例えば、米国特許第７，７６３，０９７号を参照されたい。該開示は参照により本明細書に組み込まれる。さらに、装置１０内の血流経路およびパターンは、例えば、血液適合性を改善するための計算流体力学またはＣＦＤを用いて最適化することができる。装置１０の最終的な抗凝固要件は、血液出射装置１０から流出する血液が患者の肺を通って流れるので、さらに低減することができ、これは、小塞栓のフィルターとして作用し続け得る。

上述のように、血液は、流体流入口または血流入口ポート１３０を通って装置１０に入り、インペラ４００によって圧送される。多くの解析された実施形態では、インペラ４００は、ハウジング１２０内に取り付けられ、半径方向インペラ４００の中心軸上の延長部材４１４ａおよび４１４ｂと整合および協働する２つのピボットベアリング４１２ａおよび４１２ｂによって支持された。ベアリング技術において知られているように、延長部材４１４ａおよび４１４ｂは、例えば、ベアリング４１２ａおよび４１２ｂのベアリングカップに対して回転可能な丸い端部（例えば、ボールおよびソケットジョイントに類似の）を含んでもよい。ベアリングカップは、例えば、超高分子量ポリエチレンから形成することができ、例えば、コネチカット州シェルトンのModern Plastics of Shelton, Connecticutから入手することができる。ピボットベアリング４１２ａおよび４１２ｂを使用することにより、シールおよびベアリングの必要性がなくなる。ピボットベアリングは、インペラ４００をシステム１０内で軸方向および半径方向に整列させて維持する。また、血液が摩擦／発熱成分に接触しないようにするために一部のシステムで使用される二次生理食塩水注入も必要ではない。新鮮な血液が装置１０に入り、ピボットベアリングを横切って流れ、その領域を新鮮な流体で洗い流す。

例えば、ベアリングを有さない磁気的に吊り下げられたインペラまたは浮上したインペラを使用して、寿命をさらに延ばすことができる。しかしながら、多くの実施形態において、装置１０は、肺コンパートメント内のファウリングの結果として、周期的な交換（例えば、１～３ヶ月毎）を必要とし得る。インペラ４００の磁気結合の、磁気浮上ではないより単純で複雑でないアプローチが、いくつかの実施形態で選択された。図示された実施形態では、回転インペラ４００上の台座４６０（図５Ａ～５Ｃ参照）に着座した磁石４５０は、外部モータ駆動装置（図２Ａに概略的に示す）上の回転磁石に磁気的に結合し、密封シールを維持する。システム１０は、例えば、１つ以上のバッテリを含む電力モジュール（図２Ａ参照）によって給電されてもよい。図示の実施形態では、６つの比較的小さな（直径０．７５インチ、厚さ０．２５インチ）磁石４５０が、モータ駆動装置とインペラ４００との間の磁気結合を維持するための「カップリング磁石」として使用される。１つ以上の磁石を使用して、流体力を安定化することもできる。

装置１０の動作は、繊維束セクション２００を含む装置１０について以下でさらに説明される。しかしながら、本明細書の他の繊維束セクションとの動作は、本質的に同じである。動作中、酸素含有「掃引ガス」（例えば、酸素）は、ガス流入口２６０を介してガス流入口チャネル２６２に流入し、繊維束３００の個々の繊維膜の管腔を通って分配される。二酸化炭素（ＣＯ_２）は血液から繊維中に拡散し、掃引ガスによって出口チャネル２６６に運ばれ、それを通ってガス流出口２６４に運ばれ、酸素（Ｏ_２）は繊維から拡散して流れる血液中（血液の周りを流れ、繊維の向きにほぼ垂直に流れる）の中に入る。上述のように、血液は、次に、血液流出口２５０を介して装置１０から導出される。酸素および二酸化炭素は、繊維の管腔を出てガス出口流路２６６に入る。例えば、図３Ｂに示すように、繊維束３００の端部は、繊維束セクションハウジング２２０の繊維束コンパートメント２２２の第１の端部と接触し、ガス入口チャネル２６２およびガス出口チャネル２６６を形成する。それにより、血液は、ガス入口チャネル２６２および／またはガス出口チャネル２６６へ直接流入することが防止される。繊維束３００のポッティングは、血液が繊維束３００から半径方向にガス入口チャネル２６２および／またはガス出口チャネル２６６に流入するのを防止する。

本試験で使用した装置１０は、完全に最適化されている訳ではない。さらなる最適化は、例えば、ＣＦＤ、ベンチ試験および／またはインビボ試験を含む多くのツールを用いて行うことができる。１０００～１８００ＲＰＭの間で動作する繊維束セクション２００を含む装置１０は、流量を１～３リットル／分（またはＬＰＭ）から送出することができ、一方で圧力ヘッドを最大２８０ｍｍＨｇ発生させることができる。７００～２１００ＲＰＭの間で動作する繊維束セクション２００ａを含む装置１０は、流量を０．２５～４リットル／分または０．２５～４ＬＰＭ）から送出することができ、一方で圧力ヘッドを４１０ｍｍＨｇ発生させることができる。これらのダイナミックレンジにより、本明細書の装置１０は、アクセスカニューレまたは直接接続グラフトのいずれかを使用して、末梢および／または中心配置モードのいずれかを使用して取り付けられることを可能とする。

一般に物質移動が高速環境で増強されるので、繊維束３００または３００ａ内の速度は、ガス交換効率を支配する。しかし、比較的速い速度に達すると、十分にコントロールされていない場合には溶血を誘発することがある。装置１０では、速度は、本明細書において流れる繊維束の前面／断面領域を指定することによって制御される。この領域は、繊維束の直径によって指定される。上述のように、流れは繊維に対して垂直である。線維束の直径が３インチ（または２．５インチ）未満であれば、効率が向上する可能性がある。３インチの直径を有する略円筒形の束は、７．０７ｉｎ^２の前面領域または断面積に相当し、２．５インチの直径は、４．９ｉｎ^２の前面領域または断面積に相当する。多くの実施形態において、直径は２インチ以下（断面積３．１４ｉｎ^２）であってもよい。多くの解析において、繊維束３００および３００ａの直径は、それぞれ１．７５インチであり、これは、２．４１ｉｎ^２の前面領域または断面積に相当し、効率のレベルを増加させる。直径が小さくなるにつれて、繊維の単一の層に収まる繊維の数が少なくなる。従って、ガス交換の所定の速度を達成するために、繊維層の数を増加させ、それにより特定の束の高さを増加させなければならない。上述したように、多くの実施形態では、繊維束の直径は、異なる繊維束セクション間で一定に維持される。繊維束の長さは、その使用のために十分な繊維束の表面積を提供し得るように特定の使用のために決定され得る。本発明の繊維束の直径は、例えば、繊維束を通る血液の所望の平均速度に基づいて選択することができる。繊維束の所定の直径および繊維密度に基づいて、所望の表面積を得るためのシートの数または繊維束の長さが選択され得る。本明細書で使用される平均速度は、装置１０を通る流量を繊維束の断面積で除したものとして定義される。

本発明の解析で使用されるポリメチルペンテン（ＰＭＰ）繊維は、外径（ＯＤともいう）が３８０ミクロンであり、内径（ＩＤともいう）が２００ミクロンである。多くの他の材料（例えば、ポリプロピレン、シリコーンなどのポリマー材料）を本明細書の繊維に使用することができる。このような繊維は、広範な材料で被覆および／または機能化することができる。これらの繊維は、アレイ、膜または中空繊維の生地として製造され、複数の繊維は、ほぼ同じ繊維配向を有する、一体化された、略平面アレイとして製造される。繊維束３００および本明細書の他の繊維束を形成する際に、シートに切断され、他のシート上に重ねられて複数の層として積層される。繊維束の多孔性は約０．５に維持された。

図６Ａは、繊維束セクション２００および繊維束セクション２００ａを含む、装置１０における血液流速（ｍＬ／分）の関数としての体積酸素化速度（ｍＬ／分）の解析を示す。予想されるように、繊維束セクション２００の繊維束３００の総表面積（０．３ｍ^２）が低いと、繊維束セクション２００ａの繊維束３００ａ（総繊維表面積が０．６５ｍ^２）よりも酸素化が低くなる。繊維束セクション２００ａ（成人用に設計された）を有する装置１０は、成人用に設計された既存の装置と同等の良好な性能を提供し、一方、繊維束セクション２００（小児用に設計された）を有する装置１０は、小児用の既存の装置と同等の良好な性能を提供する。

図６Ｂは、図１Ａに示されるような小児用繊維束セクション２００を有する本明細書の装置、および市販の制御システム（すなわち、イタリアのSorin Group of Modenaから入手可能なLILLIPUT 2小児用人工肺とカリフォルニア州プレザントンのThoratec Corporation of Pleasantonから入手可能なCENTRIMAG（登録商標）血液ポンプとを有する）について、２．５Ｌ／分の流量で正規化された溶血指数またはＮＩＨ（ｇ／１００Ｌ）の形でのイン・ビトロ溶血試験の結果を提供する。

溶血試験では、ヘマトクリット（ＨＣＴ）および血漿遊離ヘモグロビン（ｐｆＨｂ）を測定するために３０分毎にサンプルを採取した。血漿を２回の遠心分離スピン（８００ｇで１５分、７２００ｇで１０分）で全血から分離し、５４０ｎｍの吸光度を分光光度計（Genesys 10S UV-Vis; Thermo Scientific, Waltham, MAより入手）で測定した。ＰｆＨｂ濃度は、１００％溶血対吸光度による連続希釈全血の線形適合から作製した標準曲線を使用して、吸光度から計算した。

正規化された溶血指数（ＮＩＨ）を回路比較のために計算した。
ＮＩＨ（ｇ／１００Ｌ）＝ΔｐｆＨｂ／Δｔ×Ｖ×（１００－ＨＣＴ）／１００×１００／Ｑ
ここで、ＮＩＨは、回路を流れる流量１００Ｌあたりの血中に放出されたヘモグロビンのグラムで表した溶血の正規化された指標（ｇ／１００Ｌ）である。
ΔｐｆＨｂは、サンプリング時間間隔にわたるｐｆＨｂの増加（ｇ／Ｌ）である。
Ｖは、回路容積である。
ＨＣＴは、ヘマトクリット（％）である。
Δｔは、サンプリング時間間隔（分）である。
Ｑは、平均血流量（Ｌ／分）である。

図６Ｃ～図６Ｈは、小児用繊維束セクション２００および成人用繊維束セクション２００ａを有する本明細書の装置のさらなるポンピングおよびガス交換の解析を示す。ポンプ試験は、血液と同程度の粘度を有する血液類似体溶液（カルボキシメチルセルロース溶液）を用いて実施した。図６Ｃ～図６Ｈのこれらの実験台上の結果は、本発明の装置が、広範な肺治療シナリオにわたって、適切な流速およびガス交換を生成することができることを示す。図６Ｃは、１８Ｆｒ（フレンチ）静脈カニューレ、１４Ｆｒ動脈カニューレ、および肺高血圧の結果として５０ｍｍＨｇの流出（肺動脈）圧を想定した、小児用繊維束セクション２００を有する本明細書の装置の、流量の関数としての圧力の解析を示す。図６Ｄは、２７Ｆｒ（フレンチ）デュアルルーメンカニューレを想定した、成人用繊維束セクション２００ａを有する本明細書の装置の流量の関数としての圧力の解析を示す。図６Ｅは、１５．５Ｆｒ（フレンチ）デュアルルーメンカニューレを想定した、成人用繊維束セクション２００ａを有する本明細書の装置の流量の関数としての圧力の解析を示す。図６Ｃ～図６Ｅは、本明細書の装置が、様々な用途に使用するために十分な血流速度を生成することができることを示す。例えば、図６Ｃは、本明細書の装置１０（小児の繊維束セクション２００を含む）が、小児の呼吸補助のために典型的に使用されるであろう、流速およびカニューレサイズに必要な圧力を発生することができることを示す。同様に、図６Ｄは、本発明の装置１０（成人の繊維バンドルセクション２００ａを含む）が、成人の呼吸サポートに典型的に使用されるであろう、流速およびカニューレサイズに必要な圧力を発生することができることを示す。図６Ｆ～図６Ｈは、本明細書の装置が、種々の用途のための目標酸素および二酸化炭素移動速度（移動流量）を達成できることを示す。この点に関し、図６Ｆは、小児用繊維束セクション２００を有する本明細書の装置の血流量の関数としての酸素移動速度の解析を示す。図６Ｇは、成人の繊維束セクション２００ａを有する本明細書の装置の血流速度の関数としての酸素移動速度の解析を示している。図６Ｆおよび６Ｇのデータも、比較のために図６Ａに示されている。図６Ｈは、成人の繊維束セクション２００ａを有する本装置の血流量の関数としての正規化された二酸化炭素除去速度の解析を示している。

本明細書のガス交換（酸素化／ＣＯ_２除去）解析に使用される血液／試験液流ループを図７Ａに示し、本明細書の溶血解析に使用される血流ループを図７Ｂに示す。イン・ビトロ酸素交換速度は、例えば、図７Ａの実験回路を用いてウシ血液中で測定された。使用前に血液を濾過し（４０μｍフィルター、Pall Biomedical Inc., Fajardo, PRより入手）、ヘパリン（１５ＩＵ／ｍＬ）およびゲンタマイシン（０．１ｍｇ／ｍＬ）で処理した。最初に、血液を、デオキシジェネータを通過させた再循環を介して静脈条件（Ｏ_２サチュレーション６５±５％、ｐＣＯ_２４５±５ｍｍＨｇ）に事前調整した。一旦静脈血液条件が達成されると、デオキシジェネータへの掃引ガスを停止し、チューブをクランプし、酸素交換速度測定のための試験装置を通して単一通過血流を生成した。血液温度は、熱交換器を介して実験全体を通して３７±１℃に維持された。酸素交換速度は、様々な血流速度とインペラ回転速度で評価した。純酸素を掃引ガスとして使用し、ＧＲシリーズマスフローコントローラ（テキサス州ジョージタウンのFathom Technologiesより入手）を用いて制御した。血液サンプルを試験装置の入口および出口で採取し、コオキシメトリー付きＲＡＰＩＤＰｏｉｎｔ４０５血液ガス分析器（ニューヨーク州ターリタウンのSiemens Healthcare Diagnostics Inc.,より入手）を用いて分析した。酸素交換速度は、入口および出口の酸素分圧と飽和度から次に示す式を用いて計算した。

Ｖ_Ｏ２＝Ｑ［α_Ｏ２（Ｐ_Ｏ２ ^ＯＵＴ－Ｐ_Ｏ２ ^ＩＮ）＋１０Ｃ_ｔＨｇｂ（Ｓ_Ｏ２ ^ＯＵＴ－Ｓ_Ｏ２ ^ＩＮ）］
ここで、Ｖ_Ｏ２は酸素交換速度（ｍＬ／ｍｉｎ）であり、Ｑは血流速度（Ｌ／ｍｉｎ）であり、α_Ｏ２は血液中の酸素の溶解度［３Ｅ－２ｍＬ Ｏ_２／（Ｌ ｂｌｏｏｄ・ｍｍＨｇ）］であり、Ｐ_Ｏ２ ^ＯＵＴ－Ｐ_Ｏ２ ^ＩＮは装置入口出口間の酸素分圧差（ｍｍＨｇ）であり、Ｃ_ｔはヘモグロビン結合能（１．３４ｍＬ Ｏ_２／ｇ）であり、Ｈｇｂはヘモグロビン濃度（ｇ／ｄＬ）であり、Ｓ_Ｏ２ ^ＯＵＴ－Ｓ_Ｏ２ ^ＩＮは装置入口出口間の酸素飽和分率の差である。

血液損傷は、牛血液を用いて様々な流速で評価した。使用前に血液を濾過し（４０μｍフィルター、Pall Biomedical Inc., Fajardo, PRより入手）、ヘパリン（１５ＩＵ／ｍＬ）およびゲンタマイシン（０．１ｍｇ／ｍＬ）で処理した。評価は、意図した用途のカニューレを介して８００ｍＬの適合血液リザーバに接続された試験装置から成る連続流回路（以下に示す概略図）を用いて実施した。血液温度を３７±１℃に維持するために、試験中、適合リザーバを加熱した水浴中に浸漬した。評価した各操作条件について、血液（ヘマトクリット＝３０％）を６時間循環させ、その間、血液サンプルを３０分毎に採取した。血漿を２回の遠心分離スピン（８００ｇで１５分、７２００ｇで１０分）で全血から分離し、５４０ｎｍの吸光度を分光光度計（Genesys 10S UV-Vis；マサチューセッツ州ウォルサムのThermo Scientificより入手）で測定した。ＰｆＨｂ濃度は、１００％溶血対吸光度の連続希釈全血の線形フィットから作製した標準曲線を用いて、吸光度から計算した。

多くの装置とは異なり、本明細書の装置１０は、比較的高流速の呼吸補助／酸素供給、および比較的低流速の二酸化炭素除去の両方に使用することができる。線維束セクション２００による小児の呼吸補助の場合、血流速度は、例えば、約１～約２．５Ｌ／分の範囲であり得る。１８～２２Ｆｒ（フレンチ）静脈カニューレまたは１２～１６Ｆｒ動脈カニューレを使用してもよい。繊維束セクション２００ａを備えた成人の呼吸補助の場合、血流速度は、例えば、約１～約３．５Ｌ／分の範囲であり得る。２７Ｆｒデュアルルーメンカニューレを使用してもよい。低流量二酸化炭素除去または繊維束セクション２００ａを有するＥＣＣＯ_２Ｒの場合、流量は、例えば、１Ｌ／分未満であってもよい。さらに、１５．５Ｆｒのデュアルルーメンカニューレを使用してもよい。臨床医は、例えば、患者にカニューレとＥＣＣＯ_２Ｒの流量を開始し、後に更なる介入（酸素化）が必要であることを発見してもよい。酸素化および二酸化炭素除去を含む完全な呼吸補助は、例えば、カニューレを大型のカニューレに変更し流速を増加させることにより、異なる装置を使用する必要がなくまたは装置の繊維束セクションを変更する必要もなく、開始され得る。したがって、本明細書のデバイスは、二酸化炭素の除去を提供する低流量の範囲から、二酸化炭素を除去しつつ酸素化を提供する高流量までの範囲にわたり、繊維束セクションのベースセクション（ポンピング機構を含む）を変更することを要さず、それにより、異なる患者間での使用、ならびに特定の患者に対する治療方針の変更を提供する。

前述の説明および添付の図面は、現時点でいくつかの代表的な実施形態を記載している。当然のことながら、種々の修正、追加、および代替の設計は、前述の説明ではなく、以下の特許請求の範囲によって示される本明細書の範囲から逸脱することなく、前述の教示に照らして当業者に明らかになるであろう。クレームの同等性の意味および範囲内にあるすべての変更および変形は、それらの範囲内に包含されるものとする。

Claims (15)

1. 肺補助のためのシステムであって、
   複数の繊維束セクションを含み、
   前記複数の繊維束セクションの各々は、内部に繊維束コンパートメントを画定する繊維束ハウジングと、
   繊維束と、を含み、
   前記繊維束は、前記繊維束コンパートメント内に配置されており、
   前記繊維束は、複数の中空ガス透過性繊維を含み、
   前記複数の中空ガス透過性繊維は、血液と前記複数の中空ガス透過性繊維の内部との間のガスの拡散を可能にするように適合されており、
   前記複数の中空ガス透過性繊維は、血液が前記繊維束コンパートメントを通って流れるときに血液が複数の中空ガス透過性繊維の周りを流れるように配置され、
   前記複数の繊維束セクションの各々の前記繊維束は、前記複数の繊維束セクションの他の各々の前記繊維束と少なくとも１つの特性が異なり、
   各々の前記繊維束ハウジングはさらに、
   前記繊維束ハウジングと流体接続しつつ前記複数の中空ガス透過性繊維の入口と流体接続するガス入口と、
   前記繊維束ハウジングと流体接続しつつ前記複数の中空ガス透過性繊維の出口と流体接続するガス出口と、
   前記繊維束の第１端部と流体接続される血液出口と、
   第１のインターフェースと、を備えており、さらに、前記システムは、
   ベースセクションを含み、前記ベースセクションは、
   ハウジングを備え、
   前記ハウジングは、加圧コンパートメントとインターフェースセクションを含む加圧セクションを備え、
   前記インターフェースセクションは、前記加圧セクションから所定の角度で延びる延長セクションと、前記延長セクションに形成され、且つ、前記複数の繊維束セクションのうちの１つの前記第１のインターフェースと取外し可能なシール接続を形成するように構成される第２のインターフェースと、を含み、
   前記加圧セクションはさらに、
   前記加圧コンパートメント内の加圧機構と、
   前記加圧コンパートメントと流体接続される血液入口と、
   前記加圧コンパートメントの第１の端部で前記加圧コンパートメントと流体接続され、加圧流体が前記加圧コンパートメントから導出される導管と、を含み、
   前記繊維束セクションの前記繊維束ハウジングが前記第１のインターフェースと前記第２のインターフェースを介して前記ベースセクションの前記ハウジングに接続された際、前記導管の第２の端部が前記繊維束の第２の端部と流体接続して配置される、システム。
2. 前記加圧機構は、前記加圧コンパートメント内で回転可能なインペラを含む、請求項１に記載のシステム。
3. 前記延長セクションは、加圧セクションから略垂直に延在し、
   前記導管は、前記延長セクションを通って延びる流路を含む、請求項２に記載のシステム。
4. 前記繊維束の各々の前記複数の中空ガス透過性繊維は、前記繊維束の前記第２の端部から前記繊維束の前記第１の端部までの前記繊維束を通る血液のバルクフローの方向に対して略垂直に延びている、請求項１に記載のシステム。
5. 前記複数の中空ガス透過性繊維は、少なくとも１つの略円筒形の束内に形成される、請求項１に記載のシステム。
6. 前記略円筒形の束は、繊維織物の複数の層から形成され、前記繊維織物の複数の層のそれぞれは、前記中空ガス透過性繊維を含む、請求項５に記載のシステム。
7. 前記流路は、前記延長セクション内に形成されたマニホルドと流体接続している、請求項３に記載のシステム。
8. 前記延長セクションは、前記インペラの回転平面に対して略垂直な平面内に延在する、請求項７に記載のシステム。
9. 前記繊維束セクションの各々の第１のインターフェースは、前記ベースセクションに取り付けられた前記複数の繊維束セクションのうちの１つの前記繊維束セクションの軸が、前記インペラの回転面に対して略平行に配向されるように前記ベースセクションの前記第２のインターフェースに取り付けられる、請求項８に記載のシステム。
10. 前記ベースセクションに取り付けられた前記複数の繊維束セクションのうちの１つは、前記ベースセクションの前記加圧コンパートメント上に配置される、請求項９に記載のシステム。
11. 前記繊維束を通る血液のバルクフローが概ね軸方向である、請求項１０に記載のシステム。
12. 前記複数の繊維束セクションは、異なる長さの繊維束を含む長さが異なる繊維束セクションを含み、それにより異なる繊維表面領域を含む、請求項１に記載のシステム。
13. 前記複数の繊維束セクションのうちの少なくとも１つは、小児患者に使用するように構成され、前記複数の繊維束セクションのうちの少なくとも１つは、成人患者に使用するように構成される、請求項１２に記載のシステム。
14. 前記複数の繊維束セクションのうちの１つと前記ベースセクションとの組み合わせの少なくとも１つは、第１の流量範囲において二酸化炭素除去に適しており、且つ、第２の流量範囲において酸素化及び二酸化炭素除去に適しており、前記第２の流量範囲は、より高い流量まで伸びている、請求項１に記載の装置。
15. 肺補助のためのシステムであって、
    一つの繊維束セクションを含み、
    前記一つの繊維束セクションは、内部に繊維束コンパートメントを画定する繊維束ハウジングと、
    繊維束と、を含み、
    前記繊維束は、前記繊維束コンパートメント内に配置されており、
    前記繊維束は、複数の中空ガス透過性繊維を含み、
    前記複数の中空ガス透過性繊維は、血液と前記複数の中空ガス透過性繊維の内部との間のガスの拡散を可能にするように適合されており、
    前記複数の中空ガス透過性繊維は、血液が前記繊維束コンパートメントを通って流れるときに血液が複数の中空ガス透過性繊維の周りを流れるように配置され、
    前記繊維束ハウジングはさらに、
    前記繊維束ハウジングと流体接続しつつ前記複数の中空ガス透過性繊維の入口と流体接続するガス入口と、
    前記繊維束ハウジングと流体接続しつつ前記複数の中空ガス透過性繊維の出口と流体接続するガス出口と、
    前記繊維束の第１端部と流体接続される血液出口と、
    第１のインターフェースと、を備えており、さらに、前記システムは、
    ベースセクションを含み、前記ベースセクションは、
    ハウジングを備え、
    前記ハウジングは、加圧コンパートメントとインターフェースセクションを含む加圧セクションを備え、
    前記インターフェースセクションは、前記加圧セクションから所定の角度で延びる延長セクションと、前記延長セクションに形成され、且つ、前記繊維束セクションの前記第１のインターフェースと取外し可能なシール接続を形成するように構成される第２のインターフェースと、を含み、
    前記加圧セクションはさらに、
    前記加圧コンパートメント内の加圧機構と、
    前記加圧コンパートメントと流体接続される血液入口と、
    前記加圧コンパートメントの第１の端部で流体接続され、加圧流体が前記加圧コンパートメントから導出される導管と、を含み、
    前記繊維束セクションの前記繊維束ハウジングが前記第１のインターフェースと前記第２のインターフェースを介して前記ベースセクションの前記ハウジングに接続された際、前記導管の第２の端部が前記繊維束の第２の端部と流体接続して配置される、システム。