JP7523480B2 - ヒドラゾンアミド誘導体及びその抗骨粗鬆症薬の調製における応用 - Google Patents

ヒドラゾンアミド誘導体及びその抗骨粗鬆症薬の調製における応用 Download PDF

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Description

本発明は、生物医学分野に関し、具体的に、本発明は、ヒドラゾンアミド誘導体及びその破骨細胞分化阻害剤として抗骨粗鬆症薬の調製における応用に関する。
骨粗鬆症（Ｏｓｔｅｏｐｒｏｓｉｓ、ＯＰと略称）は、骨量の減少、骨組織の微細構造の損傷による骨の脆弱性の増加と骨折のリストの増加を特徴とするシステム性、全身性骨疾患である。臨床症状と徴候は主に疼痛であり、続いて体長の短縮、後弯、骨折、呼吸器疾患が続く。疫学調査によると、５０歳以上の人々の中で、女性の約５０％と男性の２０％が骨折のリスクにさらす（Ｒａｃｈｎｅｒ， Ｋｈｏｓｌａ ｅｔ ａｌ． ２０１１）。
破骨細胞（Ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ）と骨芽細胞（Ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔ）との間の比率の不均衡は、骨粗鬆症の発生の病理学的根拠である（Ｒａｃｈｎｅｒ， Ｋｈｏｓｌａ ｅｔ ａｌ． ２０１１）。破骨細胞の分化の相対的な増加または骨芽細胞の分化の相対的な減少は、骨量の減少をもたらし、骨粗鬆症を引き起こす。骨吸収の減少と骨合成の促進は、現在臨床で骨粗鬆症を治療する主な治療方法である。骨吸収阻害剤は、主に、タモキシフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、アゾキシフェン、バゼドキシフェン、エプロフラボノイドなどのエストロゲン受容体モジュレーター、グリコール酸ホスホネート、クロドロネート、パミドロネート、ハロゲンホスフェート、アレンホスフェート、リセドロネートナトリウム、ゾレドロンホスフェート、イバンドロネートナトリウムなどのビスホスホン酸エステル／塩類、及びカルシトニンなどがある。骨合成を促進する薬剤は、主に、Ｗｎｔシグナルレギュレーター（ＡＭＧ７８５，ＢＨＱ８８０）、副甲状腺ホルモンＰａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ（ＰＴＨ）、カルシウム感受性受容体拮抗薬（例えば、ＡＴＦ９３６）、及びスタチン薬物がある。アルファカルシドール、カルシトリオール（Ａｌｆａｃａｌｃｉｄｏｌ，Ｃａｌｃｉｔｒｉｏｌ，ＲＯ－２６－９２２８，ＥＤ－７１）などの骨吸収を阻害し、骨形成を促進する薬剤もある。しかしながら、上記の薬は、骨密度の低下をある程度防ぐことができるが、非定型骨折のリスクを大幅に減らすことができず、さまざまな程度の副作用があり、抗骨粗鬆症治療の要件をまだ満たしていない（Ｓｉｒｉｓ，Ｓｅｌｂｙ ｅｔ ａｌ．２００９）。したがって、現在の臨床薬では治療ニーズを満たせないという問題を解決するために、新しい抗骨粗鬆症薬を開発することが急務となっている。
破骨細胞は、骨髄マクロファージ細胞株に由来する最終分化細胞であり、現在で知られている骨吸収作用を有する唯一の細胞である。核因子カッパＢリガンドの受容体活性化因子（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ ｋａｐｐａ Ｂ ｌｉｇａｎｄ，ＲＡＮＫＬ）は、破骨細胞がその構造、機能及び生存を維持するために必要な膜貫通型可溶性タンパク質である。ＲＡＮＫＬはそのリガンドＲＡＮＫに結合し、下流のＮＦ－κＢ、Ａｋｔ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）を活性化し、Ｔ細胞核受容体（ＮＦＡＴ）、カルシウムイオンチャネル、及びカルシウム／カルモジュリン依存性キナーゼシグナル伝達経路を活性化し、未分化骨髄マクロファージを破骨細胞に分化し、さらに骨粗鬆症を引き起こす（Ｂｏｙｌｅ，Ｓｉｍｏｎｅｔ ｅｔ ａｌ．２００３）。ＲＡＮＫＬシグナル伝達経路への干渉が破骨細胞の分化を阻害し、抗骨粗鬆症の薬理効果（Ｋｉｍ ａｎｄ Ｋｉｍ ２０１６）を生み出す可能性があることを多くの研究が確認されていた。近年、ＲＡＮＫＬシグナル伝達経路への干渉によって新しい抗骨粗鬆症薬の開発がホットスポットになっている。ＲＡＮＫＬによって誘発される破骨細胞阻害活性を阻害する薬剤を探すことは、骨粗鬆症治療薬の現在の問題を解決することが期待される。
従来技術の欠点について、本発明は新しい標的ＲＡＮＫＬシグナル伝達経路に基づいて、従来の骨粗鬆症治療薬が非定型骨折のリスクを低減できないという問題を克服するための新しい抗骨粗鬆症薬を発見する。したがって、本発明は、新しいタイプのヒドラゾンアミド誘導体、及びその抗骨粗鬆症薬の調製における応用を提供する。
本発明の第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、または式（Ｉ）で示される化合物の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグを提供し、
Figure 0007523480000001
式中、Ｘ、Ｙはそれぞれ独立してＣ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、ニトロまたはシアノから選ばれ、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノは独立してＲ１またはＲ３によって置換され、前記Ｒ１とＲ３は独立して任意選択で水素、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルアミノ、ヒドロキシル、アミノ、フッ素、塩素、臭素、直鎖アルキル、シクロアルキル、アルケニル、５～１０員の複素環、５～１０員の芳香族複素環、ベンゼン環であり、または、Ｒ１とＹまたはＲ３とＸは５～１０員の複素環または５～１０員の芳香族複素環を形成し、前記直鎖アルキル、シクロアルキル、アルケニル、５～１０員の複素環、５～１０員の芳香族複素環、ベンゼン環は独立して任意選択でＲ’によって置換され、
Ｒ２はシアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルアミノ、シクロアルキル、直鎖アルキル、アルケニル、５～６員の環、５～６員の芳香族複素環、ベンゼン環であり、前記直鎖アルキル、シクロアルキル、アルケニル、５～６員の環、５～６員の芳香族複素環、ベンゼン環は独立して任意選択でＲ’によって置換され、
前記Ｒ’は水素、ハロー、Ｃ１～Ｃ５アルコキシ、Ｃ１～Ｃ５アルキル、エステル基、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、カルボキシル、アミノ、シアノ、アルキニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシである。
本発明の実施例によれば、Ｘは酸素原子又はアミン基であり、ＹはＣ１～Ｃ４ アルキリデン基、酸素原子、アミン基である。
本発明の実施例によれば、Ｒ１は水素またはＣ１～Ｃ３の直鎖アルキルである。
本発明の実施例によれば、Ｒ２はフェニル、２－カルボン酸フェニル、３－カルボン酸フェニル、４－カルボン酸フェニル、２－ヒドロキシルフェニル、２－メトキシフェニル、２－メチルヒドロキシルフェニル、２－アミノフェニル、２－アミドフェニル、２－メチルホルメートフェニル、２－ニトロフェニル、２－シアノフェニル、２，３－ビスカルボキシフェニル、２，４－ビスカルボキシフェニル、２，６－ビスカルボキシフェニル、２，５－ビスカルボキシフェニル、２－カルボキシル－３メチルフェニル、２－カルボキシル－４－メチルフェニル、２－カルボキシル－５－メチルフェニル、２－カルボキシル－６－メチルフェニル、２－カルボキシル－３－フルオロフェニル、２－カルボキシル－４－フルオロフェニル、２－カルボキシル－５－フルオロフェニル、２－カルボキシル－６－フルオロフェニル、２－カルボキシル－３－ヒドロキシルフェニル、２－カルボキシル－４－ヒドロキシルフェニル、２－カルボキシル－５－ヒドロキシルフェニル、２－カルボキシル－６－ヒドロキシルフェニル、２－カルボキシル－３－アミノフェニル、２－カルボキシル－４－アミノフェニル、２－カルボキシル－５－アミノフェニル、２－カルボキシル－６－アミノフェニル、２－カルボキシル－６－トリフルオロメチルフェニル、２－カルボキシル－３－トリフルオロメチルフェニル、２－カルボキシル－４－トリフルオロメチルフェニル、２－カルボキシル－５－トリフルオロメチルフェニル、２－カルボキシル－６－メトキシフェニル、２－カルボキシル－３－メトキシフェニル、２－カルボキシル－４－メトキシフェニル、２－カルボキシル－５－メトキシフェニル、２－カルボキシル－３－クロロフェニル、２－カルボキシル－４－クロロフェニル、２－カルボキシル－５－クロロフェニル、２－カルボキシル－６－クロロフェニル、２－カルボキシル－３－シアノフェニル、２－カルボキシル－４－シアノフェニル、２－カルボキシル－５－シアノフェニル、２－カルボキシル－６－シアノフェニル、２－カルボキシル－３－ニトロフェニル、２－カルボキシル－４－ニトロフェニル、２－カルボキシル－５－ニトロフェニル、２－カルボキシル－６－ニトロフェニルである。
本発明の実施例によれば、Ｒ３はチアゾール基、４－メチルチアゾール基、４メチル－５－ギ酸エチルチアゾール基、４メチル－５－ギ酸メチルチアゾール基、４－メチル－５－カルボン酸チアゾール基、４メチル－５－ホルミルモルホリンチアゾール基、４－フェニルチアゾール基、チオフェン基、イミダゾール基、ピリジン基、６－メチルホルメートピリジン基、モルホリン基、２－メチルピリジン基、３－メチルピリジン基、４－メチルピリジン基、５－メチルピリジン基、６－メチルピリジン基、２－シアノピリジン基、３－シアノピリジン基、４－シアノピリジン基、５－シアノピリジン基、６－シアノピリジン基、２－ニトロピリジン基、３－ニトロピリジン基、４－ニトロピリジン基、５－ニトロピリジン基、６－ニトロピリジン基、２－ヒドロキシルピリジン基、３－ヒドロキシルピリジン基、４－ヒドロキシルピリジン基、５－ヒドロキシルピリジン基、６－ヒドロキシルピリジン基、２－メトキシピリジン基、３－メトキシピリジン基、４－メトキシピリジン基、５－メトキシピリジン基、６－メトキシピリジン基、４－ハイドロイソキノリン基、ベンゼン環基、ベンゾチアゾール基である。
本発明の実施例によれば、Ｒ１は水素、Ｃ１～Ｃ４のアルキルであり、Ｒ２はベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環であり、Ｒ３はＮまたはＯを含む５～６員の複素環、Ｎ、ＯまたはＳを含む５員の芳香族複素環、１または２個のＮを含む６員の芳香族複素環、ベンゼン環、
Figure 0007523480000002
であり、または、Ｒ３とＸはＮ原子またはＯ原子を含む５～１０員の複素環を形成する。
本発明の実施例によれば、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はベンゼン環であり、Ｒ３はピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、
Figure 0007523480000003
であり、または、Ｒ３とＸは
Figure 0007523480000004
を形成する。
本発明の実施例によれば、前記化合物は式（１）で示される化合物、
Figure 0007523480000005
を含まない。
本発明の実施例によれば、以下の構造のうちの１つを有する化合物または以下の構造のうちの１つを有する化合物の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグである。
Figure 0007523480000006
より好ましい手段として、以上の構造式における化合物３、１０、１２、１８及び２５は阻害活性または安全性上でいずれも有意な効果を有する。
本発明の第２の態様によれば、本発明は医薬組成物を提供する。本発明の実施例によれば、以上のような化合物を含む。
本発明の実施例によれば、前記医薬組成物は、薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、補助剤、媒質またはそれらの任意の組合わせをさらに含む。
本発明の第３の態様によれば、本発明は、薬物の調製における、以上のような化合物または以上のような医薬組成物の使用を提出し、前記薬物は破骨細胞の分化を阻害するために使用される。
本発明の第４の態様によれば、本発明は、キットの調製における、以上のような化合物または以上のような医薬組成物の使用を提出し、前記キットは破骨細胞の分化を阻害するために使用される。
本発明の第５の態様によれば、本発明は、薬物の調製における、以上のような化合物または以上のような医薬組成物の使用を提出し、前記薬物は骨粗鬆症または骨減少症を治療または予防するために使用される。
従来の技術に対して、本発明は以下のような利点及び効果を有する。
本発明によるヒドラゾンアミド誘導体は、いずれも破骨細胞の分化をある程度阻害することができ、阻害活性及び安全性が良い。本発明によるヒドラゾンアミド誘導体は構造が簡単であり、合成しやすく、且つ、このような化合物の毒性が小さく、骨粗鬆症または骨量減少を治療及び／または予防するための薬物の調製に安全に使用できる。
化合物１による破骨細胞分化阻害曲線図とＲＡＷ２６４．７細胞毒性曲線図である。 化合物２による破骨細胞分化阻害曲線図とＲＡＷ２６４．７細胞毒性曲線図である。 化合物３による破骨細胞分化阻害曲線図とＲＡＷ２６４．７細胞毒性曲線図である。 化合物４による破骨細胞分化阻害曲線図とＲＡＷ２６４．７細胞毒性曲線図である。 化合物５による破骨細胞分化阻害曲線図とＲＡＷ２６４．７細胞毒性曲線図である。 化合物６による破骨細胞分化阻害曲線図とＲＡＷ２６４．７細胞毒性曲線図である。 化合物７による破骨細胞分化阻害曲線図とＲＡＷ２６４．７細胞毒性曲線図である。 化合物８による破骨細胞分化阻害曲線図とＲＡＷ２６４．７細胞毒性曲線図である。 化合物９による破骨細胞分化阻害曲線図とＲＡＷ２６４．７細胞毒性曲線図である。 化合物１０による破骨細胞分化阻害曲線図とＲＡＷ２６４．７細胞毒性曲線図である。 化合物１１による破骨細胞分化阻害曲線図とＲＡＷ２６４．７細胞毒性曲線図である。 化合物１２による破骨細胞分化阻害曲線図とＲＡＷ２６４．７細胞毒性曲線図である。 化合物１３による破骨細胞分化阻害曲線図とＲＡＷ２６４．７細胞毒性曲線図である。 化合物１４による破骨細胞分化阻害曲線図とＲＡＷ２６４．７細胞毒性曲線図である。 化合物１５による破骨細胞分化阻害曲線図とＲＡＷ２６４．７細胞毒性曲線図である。 化合物１６による破骨細胞分化阻害曲線図とＲＡＷ２６４．７細胞毒性曲線図である。 化合物１７による破骨細胞分化阻害曲線図とＲＡＷ２６４．７細胞毒性曲線図である。 化合物１８による破骨細胞分化阻害曲線図とＲＡＷ２６４．７細胞毒性曲線図である。 化合物１９による破骨細胞分化阻害曲線図とＲＡＷ２６４．７細胞毒性曲線図である。 化合物２０による破骨細胞分化阻害曲線図とＲＡＷ２６４．７細胞毒性曲線図である。 化合物２１による破骨細胞分化阻害曲線図とＲＡＷ２６４．７細胞毒性曲線図である。 化合物２２による破骨細胞分化阻害曲線図とＲＡＷ２６４．７細胞毒性曲線図である。 化合物２３による破骨細胞分化阻害曲線図とＲＡＷ２６４．７細胞毒性曲線図である。 化合物２４による破骨細胞分化阻害曲線図とＲＡＷ２６４．７細胞毒性曲線図である。 化合物２５による破骨細胞分化阻害曲線図とＲＡＷ２６４．７細胞毒性曲線図である。 化合物２６による破骨細胞分化阻害曲線図とＲＡＷ２６４．７細胞毒性曲線図である。 化合物２７による破骨細胞分化阻害曲線図とＲＡＷ２６４．７細胞毒性曲線図である。 化合物２８による破骨細胞分化阻害曲線図とＲＡＷ２６４．７細胞毒性曲線図である。 化合物２９による破骨細胞分化阻害曲線図とＲＡＷ２６４．７細胞毒性曲線図である。 化合物３０による破骨細胞分化阻害曲線図とＲＡＷ２６４．７細胞毒性曲線図である。
以下、本発明の実施例を詳細に説明し、前記実施例の例を図面で示す。以下、図面を参照して説明した実施例は例示的なものであり、本発明を解釈するために使用され、本発明への制限として理解されるべきではない。
「包含」という用語は、オープン式表現であり、即ち本発明で指定された内容を含むが、他の側面の内容を除外するものではない。
「立体異性体」とは、化学構造が同じであるが、空間内の原子又は基の配列方式が異なる化合物を指す。立体異性体はエナンチオマー、ジアステレオマー、配座異性体（回転異性体）、幾何異性体（シス／トランス）異性体、アトロプ異性体等を含む。
「キラル」とは、その鏡像と重なることができない分子を指し、「アキラル」とは、その鏡像と重なることができる分子を指す。
「エナンチオマー」とは、重なることができないが互いに鏡像関係である化合物の２つの異性体を指す。
「ジアステレオマー」とは、２つ又は複数のキラル中心を有し、その分子が互いに鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、融点、沸点、スペクトル特性及び反応性などの異なる物理的特性を有する。ジアステレオマー混合物は、電気泳動などの高分解能や、ＨＰＬＣなどのクロマトグラフィーによって分離できる。
本発明で使用される立体化学的定義および規則は、一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ、Ｅｄ．、ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ；ａｎｄ Ｅｌｉｅｌ、Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ、Ｓ．、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９４に従う。
多くの有機化合物は光学活性な形で存在し、即ち平面偏光の平面を回転させる能力がある。光学活性化合物を説明する場合、接頭辞ＤとＬまたはＲとＳを使用して、１つまたは複数のキラル中心に関する分子の絶対配置を示す。接頭辞ｄとｌ又は（＋） と（－）は、化合物による平面偏光の回転を指定する記号であり、（－）又はｌは化合物が左旋性であることを示す。接頭辞が（＋）又はｄで始まる化合物は右旋性である。具体的な立体異性体はエナンチオマーであり、このような異性体の混合物はエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物はラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、化学反応又はプロセス中に立体選択性又は立体特異性がない場合に発生する可能性がある。
本発明に開示される化合物の任意の非対称原子（例えば、炭素など）はすべて、例えば（Ｒ）－、（Ｓ）－又は（Ｒ，Ｓ）－配置形態などのラセミ又は鏡像異性的に濃縮された形態で存在することができる。幾つかの実施手段において、各非対称原子は（Ｒ）－又は（Ｓ）－配置において少なくとも５０％の鏡像体過剰率、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率、又は少なくとも９９％の鏡像体過剰率を有する。
出発物質及び方法の選択に応じて、本発明の化合物は、例えばラセミ体とジアステレオマー混合物（非対称炭素原子の数によって決められる）などの可能な異性体の中の１つ又はそれらの混合物の形態で存在することができる。光学活性の（Ｒ）－又は（Ｓ）－異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製されるか、従来の技術を使用して分離されることができる。化合物が１つの二重結合を含む場合、置換基はＥ又はＺ配置である可能性があり、化合物に二置換のシクロアルキルを含む場合、シクロアルキルの置換基はシスまたはトランス配置である可能性がある。
得られた任意の立体異性体の混合物は、例えば、クロマトグラフィー法及び／又は分別結晶法によって、成分の物理的および化学的特性の違いに基づいて、純粋又は基本的に純粋な幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーに分離されることができる。
既知の方法を使用して、得られた任意の最終生成物又は中間体のラセミ体を、例えば得られたそのジアステレオマー塩を分離するなどの当業者によく知られている方法によって光学エナンチオマーに分解することができる。ラセミ生成物は、キラル吸着剤を使用する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などのキラルクロマトグラフィーによって分離されることもできる。特に、エナンチオマーは非対称合成によって調製することができ、例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ （Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８１）；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （２ｎｄ Ｅｄ． Ｒｏｂｅｒｔ Ｅ． Ｇａｗｌｅｙ， Ｊｅｆｆｒｅｙ Ａｕｂe， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， Ｏｘｆｏｒｄ， ＵＫ， ２０１２）； Ｅｌｉｅｌ， Ｅ．Ｌ． Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ （ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ， ＮＹ， １９６２）； Ｗｉｌｅｎ， Ｓ．Ｈ． Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ． ２６８ （Ｅ．Ｌ． Ｅｌｉｅｌ， Ｅｄ．， Ｕｎｉｖ． ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ， ＩＮ １９７２）；Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ： Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ （Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ， Ｇ． Ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ Ｖｅｒｌａｇ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ． ＫＧａＡ， Ｗｅｉｎｈｅｉｍ， Ｇｅｒｍａｎｙ， ２００７）を参照することができる。
「互変異性体」又は「互変異性形態」という用語は、低エネルギー障壁（ｌｏｗ ｅｎｅｒｇｙ ｂａｒｒｉｅｒ）を介して互いに変換することができる異なるエネルギーを有する構造異性体を指す。互変異性が可能であれば（例えば溶液の中で）、互変異性体の化学平衡に達することができる。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピック互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）には、例えばケト－エノール異性化やイミン－エンアミン異性化などのプロトン移動による相互変換が含まれる。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔｏｍｅｒ）には、いくつかの結合形成電子の再結合による相互変換が含まれる。ケト－エノール互変異性の具体例は、ペンタン－２，４－ジオンと４－ヒドロキシペント－３－エン－２－オン互変異性体の相互変換である。互変異性の別の例はフェノール－ケトン互変異性である。フェノール－ケトン互変異性の具体例はピリジン－４－オールとピリジン－４（１Ｈ）－オン互変異性体の相互変換である。特に明記しない限り、本発明の化合物のすべての互変異性形態は、本発明の範囲内にある。
本明細書の各部分において、本発明に開示される化合物の置換基は、基のタイプまたは範囲に従って開示される。特に、本発明は、これらの基のタイプまたは範囲の各メンバーのそれぞれの独立したサブコンビネーションを含む。例えば、「Ｃ１－Ｃ６ アルキル」という用語は、特に、独立して開示されたメチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル及びＣ６アルキルを指す。
本発明の各部分において、連結置換基が記載されている。該構造には明らかに連結基が必要がある場合、該基に対してリストされているマルクーシュ変数は連結基として理解されるべきである。例えば、該構造には連結基が必要があり、且つ該変数のマルクーシュ基定義に対して「アルキル」又は「アリール」をリストする場合、該「アルキル」又は「アリール」はそれぞれ、接続したアルキリデン基又はアリーレン基を表すことを理解すべきである。
本発明に記載されるように、本発明の化合物は、上記の一般式の化合物、又は実施例における特別な例、サブクラス、及び本発明に含まれる化合物のクラスなどの１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されることができる。「任意に置換された」という用語と「置換または非置換」という用語は交換可能に使用できることを理解すべきである。一般に、「任意選択で」という用語が「置換された」という用語の前にあるかどうかにかかわらず、所与の構造中の１つ又は複数の水素原子が具体的な置換基によって置換され又は非置換されることができることを示す。特に明記しない限り、１つの任意に選択された置換基は基の各置換可能な位置に１つの置換基を有することができる。所与の構造式の複数の位置は具体的な基から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換される場合、置換基は同じ又は異なるように各位置で置換されることができる。
本発明で使用される「アルキル」という用語は、１－２０個の炭素原子の飽和直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基を含み、アルキルは、独立して、任意選択で、１つ又は複数の本発明に記載の置換基によって置換されることができる。いくつかの実施例では、アルキル基は１－１０個の炭素原子を含み、他の実施例では、アルキル基は１－８個の炭素原子を含み、他の実施例では、アルキル基は１－６個の炭素原子を含み、他の実施例では、アルキル基は１－４個の炭素原子を含み、他の実施例では、アルキル基は１－３個の炭素原子を含み、他の実施例では、アルキル基は２－６個の炭素原子を含む。アルキル基の更なる例は、メチル（Ｍｅ、－ＣＨ３）、エチル （Ｅｔ、－ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ－プロピル（ｎ－Ｐｒ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、イソプロピル（ｉ－Ｐｒ、－ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎ－ブチル（ｎ－Ｂｕ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチルプロピル又はイソブチル （ｉ－Ｂｕ、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、１－メチルプロピル又はｓｅｃ－ブチル（ｓ－Ｂｕ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔ－Ｂｕ、－Ｃ（ＣＨ３）３）、ｎ－ペンチル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ （ＣＨ３）２）、３－メチル－１－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－メチル－１－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ－ヘキシル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２－メチル－２－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－３－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３－ジメチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３－ジメチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３ ）、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル等を含むが、これらに限定されない。「アルキル」という用語とその接頭辞「アルカン」が本明細書で使用され、両方とも直鎖と分岐鎖の飽和炭素鎖を含む。
「アミノ」という用語は－ＮＨ２を指す。
本発明で使用される「アルコキシ」という用語は、アルキルに関し、本発明で定義されるように、酸素原子を介して主炭素鎖に接続される。このような実施例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ等を含むが、これらに限定されない。
「シクロアルキル」という用語は、３－１２個の炭素原子を含む、一価又は多価の飽和単環式、二環式または三環式環系を示す。二環式または三環式環系は縮合環、架橋環及びスピロ環をを含むことができる。一実施手段において、シクロアルキルは３－１０個の炭素原子を含み、他の実施手段において、シクロアルキルは３－８個の炭素原子を含み、別の実施手段において、シクロアルキルは３－６個の炭素原子を含む。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。前記シクロアルキル基は任意選択で１つ又は複数の本発明に記載の置換基によって置換される。
「アリール」という用語は、６－１４個の環原子、又は６－１２個の環原子、又は６－１０個の環原子を含む単環式、二環式または三環式炭素環系を示し、そのうちの少なくとも１つの環が芳香族である。アリール基は通常、必ずしもそうである必要はないが、アリール基の芳香環を介して親分子に接続されている。「アリール」という用語と「芳香環」という用語は交換可能に使用することができる。アリール基の例はフェニル基、ナフチル基及びアントラセン基を含むことができる。前記アリール基は、任意選択で１つ又は複数の本発明に記載の置換基によって置換される。
「芳香族複素環」という用語は、５－１２個の環原子、又は５－１０個の環原子、又は５－６個の環原子を含む単環式、二環式または三環式系を示し、そのうちの少なくとも１つの環が芳香族であり、且つ少なくとも１つの環が１つ又は複数のヘテロ原子を含む。芳香族複素環基は通常、必ずしもそうである必要はないが芳香族複素環基の芳香環を介して親分子に接続されている。「ヘテロアリール基」という用語は、「ヘテロ芳香環」、「芳香族複素環」又は「ヘテロ芳香族化合物」という用語と交換可能に使用することができる。前記ヘテロアリール基は任意選択で１つ又は複数の本発明に記載の置換基によって置換される。一実施手段において、５－１０個の原子からなるヘテロアリールはＯ、Ｓ及びＮから独立して選ばれる１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む。
ヘテロアリール基の例は、２－フラニル、３－フラニル、Ｎ－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、５－イミダゾリル、３－イソオキサゾール、４－イソオキサゾール、５－イソオキサゾール、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル、Ｎ－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル、ピリダジニル（例えば３－ピリダジニル）、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル、テトラゾリル（例えば５－テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば２－トリアゾリルと５－トリアゾリル）、２－チエニル、３－チエニル、ピラゾリル（例えば２－ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，３－チオジアゾリル、１，３，４－チオジアゾリル、１，２，５－チオジアゾリル、ピラジニル、１，３，５－トリアジニルを含むが、これらに限定されなく、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラン、ベンゾチエニル、インドリル（例えば２－インドリル）、プリニル、キノリニル（例えば２－キノリニル、３－キノリニル、４－キノリニル）、イソキノリニル（例えば１－イソキノリニル、３－イソキノリニル又は４－イソキノリニル）、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジル、などの二環式環を含むが、これらの二環式環に限定されない。
本発明に記載されるように、置換基Ｒ’は１つの結合によって中心環に接続して形成された環系は、置換基Ｒ’が該環上の任意の置換可能又は任意の合理的な位置で置換することができることを示す。例えば、式ａは、式ｂ、式ｃ及び式ｄで示されるように、Ｂ’環上の任意の置換される可能性がある位置はいずれもＲ’によって置換されることができる。
Figure 0007523480000007
また、説明する必要があるものとして、特に明記されていない限り、本明細書全体で使用される説明、「それぞれ…と…独立して…である」、「…と…はそれぞれ独立して…である」及び「…と…はそれぞれ独立して…である」は交換可能であり、広い意味で理解すべきであり、これは、異なる基内で、同じ符号の間で表現された具体的なオプションの間に互いに影響を与えないこと、同じ基内で、同じ符号の間で表現された具体的なオプションの間に互いに影響を与えないことを意味する場合がある。例えば、「－（Ｃ（Ｒ７）２）ｎ１－ＮＲ８－（Ｃ（Ｒ７）２）ｎ１－」では、各Ｒ７の具体的なオプションは同じでも異なっていてもよく、且つ互いの間で表現される具体的なオプションは同じでも異なっていてもよく、各ｎ１の具体的なオプションは同じでも異なっていてもよく、且つ互いの間で表現される具体的なオプションは同じでも異なっていてもよく、また例えば、式（Ｉ）では、各Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の具体的なオプションは同じでも異なっていてもよく、且つＲ２、Ｒ３とＲ４の間で表現される具体的なオプションは同じでも異なっていてもよい。
「薬学的に許容される」という用語は、人に投与された時に生理学的に許容可能であり、一般にアレルギー又は胃腸の不快感、めまいなどの同様の不適切な反応を引き起こさない分子実体及び組成物を指す。好ましくは、本明細書に使用される「薬学的に許容される」という用語は、連邦規制機関又は国家政府によって承認されたもの、又は米国薬局方又は他の一般に認められた薬局方に記載された動物、より特に人体で使用されるものを指す。
「担体」という用語は、前記化合物とともに投与された希釈剤、補助剤、賦形剤又は塩基を指す。これらの薬物担体は、石油、動物、植物、またはピーナッツ油、大豆油、鉱油、ごま油などの合成由来のものを含む水および油などの無菌液体であってもよい。水、水性溶液食塩水溶液、ブドウ糖水溶液、及びグリセリン溶液は、担体、特に注射可能な溶液として好ましく使用される。適切な薬物担体はＥ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ の「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載される。
本発明的「水和物」とは、本発明により提供された化合物又はその塩を指し、化学的または非化学的量の非共有分子間力によって結合された水も含み、溶媒分子は水によって形成された複合体であるとも言える。
本発明の「溶媒和物」とは、１つ又は複数の溶媒分子と本発明の化合物とによって形成される複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸、アミノエタノールを含むが、これらに限定されない。
本発明の「窒素酸化物」とは、化合物がいくつかのアミン官能基を含む場合、１つ又は１つ以上の窒素原子を酸化してＮ－酸化物を形成することができることを意味する。Ｎ－酸化物の特別な例は第三級アミンのＮ－酸化物又は窒素含有複素環窒素原子のＮ－酸化物である。例えば過酸化水素又は過酸（例えばペルオキシカルボン酸）などの酸化剤で対応するアミンを処理してＮ－酸化物（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，第４版，Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，ｐａｇｅｓを参照）を形成することができる。特に、Ｎ－酸化物はＬ．Ｗ．Ｄｅａｄｙ の方法によって調製 （Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９７７， ７，５０９－５１４）されることができ、例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で、アミン化合物とｍ－クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）を反応させる。
本発明で使用される「プロドラッグ」という用語は、体内での１つの化合物の式 （Ｉ）で示される化合物への変換を表す。このような変換は、血液中のプロドラッグの加水分解、又は血液又は組織中の母体構造へのプロドラッグの酵素的変換によって影響を受ける。本発明のプロドラッグ化合物はエステルであってもよく、従来の発明において、プロドラッグとして使用可能なエステルは、フェニルエステル類、脂肪族 （Ｃ１－２４）エステル類、アシルオキシメチルエステル類、カーボネート、カルバメート類及びアミノ酸エステル類が挙げられる。例えば本発明の１つの化合物はヒドロキシルを含み、即ちそれをアシル化してプロドラッグ形態の化合物を取得することができる。他のプロドラッグ形態はリン酸エステルを含み、例えばこれらのリン酸エステル化合物が親体でのヒドロキシル基のリン酸化によって得られる。プロドラッグの完全な検討について、Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｖｏｌ． １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ， Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， ｅｄ．， Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７， Ｊ． Ｒａｕｔｉｏ ｅｔ ａｌ， Ｐｒｏｄｒｕｇｓ： Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ， ２００８， ７， ２５５－２７０， ａｎｄ Ｓ． Ｊ． Ｈｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ， Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ ａｎｄ Ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２００８， ５１、２３２８－２３４５を参照することができる。
特に明記しない限り、本発明の化合物のすべての互変異性形態は、本発明の範囲に含まれる。
特に明記しない限り、本発明に記載の化合物の構造式は１つ又は複数の異なる原子の濃縮された同位体を含む。本発明は同位体標識化合物を含み、式（Ｉ） に記載の化合物と同等であるが、１つ又は複数の原子は原子質量又は質量数が自然界で一般的な原子質量又は質量数の原子によって取り替えられる。本発明の化合物に導入できる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の同位体であり、それぞれ例えば２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、 １４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌである。上記の同位体及び／又は他の原子を含む他の同位体の本発明化合物は、そのプロドラッグと前記化合物又は前記プロドラッグの薬学的に許容される塩はずべて本発明の範囲に含まれる。本発明の式（Ｉ）で示される同位体標識化合物及びそのプロドラッグは一般に以下のように調製されることができ、以下のフロー及び／ 又は実施例と調製例に開示されたプロセスを実行する場合、非同位体標識試薬の代わりに、容易に入手可能な同位体標識試薬を使用する。
「代謝産物」とは、具体的な化合物又はその塩が体内で代謝されることによって得られる生成物を指す。１つの化合物の代謝産物は化合物の代謝産物は、当技術分野で周知の技術によって同定することができ、その活性は、本発明に記載されるような実験方法によって特徴付けられることができる。そのような生成物は、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断などの方法によって得られることができる。対応的に、本発明は化合物の代謝産物を含み、本発明の化合物と哺乳動物を一定期間に完全に接触させることによる代謝産物を含む。
本発明の化合物の様々な薬学的に許容される塩形態は有用である。「薬学的に許容される塩」という用語は、医薬品化学者にとって明らかなそれらの塩形態を指し、即ちそれらが基本的に無毒であり、必要な薬物動態特性、嗜好性、吸収、分布、代謝または排泄を提供することができる。他の要素は、特性上でより実用的であり、選択にも重要であり、それらは、原材料のコスト、結晶化の容易さ、収量、安定性、吸湿性及び結果原料薬の流動性である。簡単に言えば、薬物組成物は有効成分と薬学的に許容される担体によって調製されることができる。
本発明で使用される「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の有機塩と無機塩を指す。薬学的に許容される塩は、Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．， ｄｅｓｃｒｉｂｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｓａｌｔｓ ｉｎ ｄｅｔａｉｌ ｉｎ Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ６６： １－１９， １９７７．の文献に記載されるように、当分野では良く知られている。薬学的に許容される非毒性酸で形成された塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、硝酸塩などのアミノ基との反応により形成される無機酸性塩、及び酢酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トシレート、スルホサリチル酸塩などの有機酸塩、又はイオン交換などの本や文献に記載されている他の方法によって得られるこれらの塩を含むが、これらに限定されない。
他の薬学的に許容される塩は、アジピン酸塩、リンゴ酸塩、２－ヒドロキシプロピオン酸、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、プロピオン酸シクロペンチル、ジグルコン酸塩、硫酸ドデシル、エチルスルホネート、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトネート、グリセロホスフェート、グルコン酸塩、ヘミサルフェート、エナント酸塩、カプロエート、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシル－エタンスルホネート、ラクツロン酸塩、乳酸塩、ラウ酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオネート、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカノエート、バレレートなどを含む。適切な塩基で得られる塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及びＮ＋（Ｃ１－４アルキル）４塩が含まれる。
本発明はまた、Ｎ基を含む化合物によって形成される任意の第四級アンモニウム塩を構想しておる。水溶性又は油溶性又は分散性の生成物は、四級化によって得られることができる。アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などを含む。薬学的に許容される塩は、適切な、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム塩及び対イオン形成に抵抗するアミンカチオンをさらに含み、例えばハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、Ｃ１－８スルホン酸塩及び芳香スルホン酸塩が挙げられる。アミン塩は、例えばＮ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミン及び他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチル還元型グルコサミン、プロカイン、Ｎ－ベンジルフェネチルアミン、１－ｐ－クロロベンジル－２－ピロリジン－１’－イルメチル－ベンズイミダゾール、エチルアミン及び他のアルキルアミン、ピペラジン及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンであるが、これらに限定されなく、アルカリ土類金属塩は、例えばバリウム、カルシウム、及びマグネシウムであるが、これらに限定されなく、遷移金属塩は、例えば亜鉛であるが、これらに限定されない。
本明細書において、化学名と化学構造に違いがある場合は、構造が支配的である。
本発明で使用される任意のアミノ酸及び他の化合物の略語は、特に明記しない限り、それらの一般的に使用され認識されている略語を基準として、又はＩＵＰＡＣ－ＩＵＢＣｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ （Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９７２、１１ ：９４２－９４４）を参照することができる。
本発明の目的の１つは、有意な破骨細胞阻害活性を有する新しい化合物を提供することである。
本発明の目的の２つは、骨粗鬆症または骨減少症を効果的に治療または予防する新しい化合物を提供することである。
本発明の目的の３つは、前記破骨細胞阻害化合物の調製方法を提供することである。
本発明の目的の４つは、骨粗鬆症または骨減少症の治療または予防における前記化合物の応用を提供することである。
本発明による化合物は有意な阻害破骨細胞活性を有し、骨粗鬆症または骨減少症を治療または予防するリード化合物として使用できる。
以下、具体的な実施例と図面を参照して本発明を更に説明するが、実施例は本発明へのいかなる形態の限定を有さない。特に明記しない限り、本発明で使用される試薬、方法及び装置は技術分野における従来の試薬、方法及び装置である。
特に明記しない限り、本発明で使用される試薬及び材料はすべて市販されている。
以下実施例で合成する必要がある化合物は以下の通りである。
Figure 0007523480000008
実施例１ ヒドラゾンアミド誘導体の合成
Figure 0007523480000009
ヒドラゾンアミド誘導体の合成経路は以上で示される。置換を含むアセト酢酸、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）及び置換を含むアルコールまたはアンモニアをジクロロメタンに加え、室温条件下で８ｈ撹拌する。ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーで精製して対応するアセトアセトアミドまたはアセトアセテートを取得する。
異なる置換を含むアンモニアをメタノールに加え、等量の塩酸と亜硝酸ナトリウムを加え、室温で０．５時間撹拌し、次に、置換を含むアセトアセトアミドまたはアセトアセテートを加え、室温で１０時間撹拌し、ろ過して必要なヒドラゾンアミド誘導体を取得する。
実施例２ 化合物１の合成
実施例１に記載の方法によると、１８６ミリグラムの２－アミノ－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸エチル、２０６ミリグラムのＤＣＣ、１０ミリグラムのＤＭＡＰ及び１０２ミリグラムの３－オキソ酪酸を一緒に反応させて、２００ミリグラムのエチル－４－メチル－２－アセトアセチルチアゾラミド－５－ギ酸エステルを取得し、収率が７４％である。
１３５ミリグラムのエチル－４－メチル－２－アセトアセチルチアゾラミド－５－ギ酸エステル、０．５ミリリットルの１Ｍ塩酸、３４ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び７０ミリグラムの２－アミノ安息香酸を一緒に反応させて、１５０ミリグラムの化合物１を取得し、収率が７２％である。
実施例３ 化合物２の合成
実施例１によると、１８６ミリグラムの２－アミノ－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸エチル、２０６ミリグラムのＤＣＣ、１０ミリグラムのＤＭＡＰ及び１０２ミリグラムの３－オキソ酪酸を一緒に反応させて、２００ミリグラムのエチル－４－メチル－２－アセトアセチルチアゾラミド－５－ギ酸エステルを取得し、収率が７４％である。
１３５ミリグラムのエチル－４－メチル－２－アセトアセチルチアゾラミド－５－ギ酸エステル、０．５ミリリットルの１Ｍ塩酸、３４ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び７０ミリグラムの４－アミノ安息香酸を一緒に反応させて、１６０ミリグラムの化合物２を取得し、収率が７７％である。
実施例４ 化合物３の合成
実施例１によると、１８６ミリグラムの２－アミノ－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸エチル、２０６ミリグラムのＤＣＣ、１０ミリグラムのＤＭＡＰ及び１０２ミリグラムの３－オキソ酪酸を一緒に反応させて、２００ミリグラムのエチル－４－メチル－２アセトアセチルチアゾラミド－５－ギ酸エステルを取得し、収率が７４％である。
１３５ミリグラムのエチル－４－メチル－２アセトアセチルチアゾラミド－５－ギ酸エステル、０．５ミリリットルの１Ｍ塩酸、３４ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び７０ミリグラムの３－アミノ安息香酸を一緒に反応させて、１４１ミリグラムの化合物３を取得し、収率が６７％である。
実施例５ 化合物４の合成
実施例１によると、１８６ミリグラムの２－アミノ－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸エチル、２０６ミリグラムのＤＣＣ、１０ミリグラムのＤＭＡＰ及び１０２ミリグラムの３－オキソ酪酸を一緒に反応させて、２００ミリグラムのエチル－４－メチル－２－アセトアセチルチアゾラミド－５－ギ酸エステルを取得し、収率が７４％である。
１３５ミリグラムのエチル－４－メチル－２－アセトアセチルチアゾラミド－５－ギ酸エステル、０．５ミリリットルの１Ｍ塩酸、３４ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び７５ミリグラムの２－アミノ安息香酸メチルを一緒に反応させて、１８７ミリグラムの化合物４を取得し、収率が８６％である。
実施例６ 化合物５の合成
実施例１によると、１８６ミリグラムの２－アミノ－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸エチル、２０６ミリグラムのＤＣＣ、１０ミリグラムのＤＭＡＰ及び１０２ミリグラムの３－オキソ酪酸を一緒に反応させて、２００ミリグラムのエチル－４－メチル－２－アセトアセチルチアゾラミド－５－ギ酸エステルを取得し、収率が７４％である。
１３５ミリグラムのエチル－４－メチル－２－アセトアセチルチアゾラミド－５－ギ酸エステル、０．５ミリリットルの１Ｍ塩酸、３４ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び５４ミリグラムの２－アミノフェノールを一緒に反応させて、１０３ミリグラムの化合物５を取得し、収率が５３％である。
実施例７ 化合物６の合成
実施例１によると、１８６ミリグラムの２－アミノ－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸エチル、２０６ミリグラムのＤＣＣ、１０ミリグラムのＤＭＡＰ及び１０２ミリグラムの３－オキソ酪酸を一緒に反応させて、２００ミリグラムのエチル－４－メチル－２－アセトアセチルチアゾラミド－５－ギ酸エステルを取得し、収率が７４％である。
１３５ミリグラムのエチル－４－メチル－２－アセトアセチルチアゾラミド－５－ギ酸エステル、０．５ミリリットルの１Ｍ塩酸、３４ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び６２ミリグラムの２－アミノベンジルアルコールを一緒に反応させて、１５５ミリグラムの化合物６を取得し、収率が７７％である。
実施例８ 化合物７の合成
実施例１によると、１８６ミリグラムの２－アミノ－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸エチル、２０６ミリグラムのＤＣＣ、１０ミリグラムのＤＭＡＰ及び１０２ミリグラムの３－オキソ酪酸を一緒に反応させて、２００ミリグラムのエチル－４－メチル－２－アセトアセチルチアゾラミド－５－ギ酸エステルを取得し、収率が７４％である。
１３５ミリグラムのエチル－４－メチル－２－アセトアセチルチアゾラミド－５－ギ酸エステル、０．５ミリリットルの１Ｍ塩酸、３４ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び７６ミリグラムの２－アミノ－３－メチル－安息香酸を一緒に反応させて、１２４ミリグラムの化合物７を取得し、収率が５７％である。
実施例９ 化合物８の合成
実施例１に記載の方法によると、１８６ミリグラムの２－アミノ－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸エチル、２０６ミリグラムのＤＣＣ、１０ミリグラムのＤＭＡＰ及び１０２ミリグラムの３－オキソ酪酸を一緒に反応させて、２００ミリグラムのエチル－４－メチル－２－アセトアセチルチアゾラミド－５－ギ酸エステルを取得し、収率が７４％である。
１３５ミリグラムのエチル－４－メチル－２－アセトアセチルチアゾラミド－５－ギ酸エステル、０．５ミリリットルの１Ｍ塩酸、３４ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び７６ミリグラムの２－アミノ－４－メチル－安息香酸を一緒に反応させて、１３２ミリグラムの化合物８を取得し、収率が６１％である。
実施例１０ 化合物９の合成
実施例１によると、１８６ミリグラムの２－アミノ－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸エチル、２０６ミリグラムのＤＣＣ、１０ミリグラムのＤＭＡＰ及び１０２ミリグラムの３－オキソ酪酸を一緒に反応させて、２００ミリグラムのエチル－４－メチル－２－アセトアセチルチアゾラミド－５－ギ酸エステルを取得し、収率が７４％である。
１３５ミリグラムのエチル－４－メチル－２－アセトアセチルチアゾラミド－５－ギ酸エステル、０．５ミリリットルの１Ｍ塩酸、３４ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び７６ミリグラムの２－アミノ－５－メチル－安息香酸を一緒に反応させて、１０５ミリグラムの化合物９を取得し、収率が４９％である。
実施例１１ 化合物１０の合成
実施例１に記載の方法によると、１８６ミリグラムの２－アミノ－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸エチル、２０６ミリグラムのＤＣＣ、１０ミリグラムのＤＭＡＰ及び１０２ミリグラムの３－オキソ酪酸を一緒に反応させて、２００ミリグラムのエチル－４－メチル－２－アセトアセチルチアゾラミド－５－ギ酸エステルを取得し、収率が７４％である。
１３５ミリグラムのエチル－４－メチル－２－アセトアセチルチアゾラミド－５－ギ酸エステル、０．５ミリリットルの１Ｍ塩酸、３４ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び７７ミリグラムの２－アミノ－５－フルオロ－安息香酸を一緒に反応させて、１０８ミリグラムの化合物１０を取得し、収率が５０％である。
実施例１２ 化合物１１の合成
実施例１に記載の方法によると、１８６ミリグラムの２－アミノ－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸エチル、２０６ミリグラムのＤＣＣ、１０ミリグラムのＤＭＡＰ及び１０２ミリグラムの３－オキソ酪酸を一緒に反応させて、２００ミリグラムのエチル－４－メチル－２－アセトアセチルチアゾラミド－５－ギ酸エステルを取得し、収率が７４％である。
１３５ミリグラムのエチル－４－メチル－２－アセトアセチルチアゾラミド－５－ギ酸エステル、０．５ミリリットルの１Ｍ塩酸、３４ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び７７ミリグラム２－アミノ－４－フルオロ－安息香酸を一緒に反応させて、１３６ミリグラムの化合物１１を取得し、収率が６２％である。
実施例１３ 化合物１２の合成
実施例１に記載の方法によると、１８６ミリグラムの２－アミノ－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸エチル、２０６ミリグラムのＤＣＣ、１０ミリグラムのＤＭＡＰ及び１０２ミリグラムの３－オキソ酪酸を一緒に反応させて、２００ミリグラムのエチル－４－メチル－２－アセトアセチルチアゾラミド－５－ギ酸エステルを取得し、収率が７４％である。
１３５ミリグラムのエチル－４－メチル－２－アセトアセチルチアゾラミド－５－ギ酸エステル、０．５ミリリットルの１Ｍ塩酸、３４ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び８１ミリグラムの２－アミノ－３－シアノ－安息香酸を一緒に反応させて、９２ミリグラムの化合物１２を取得し、収率が４１％である。
実施例１４ 化合物１３の合成
実施例１に記載の方法によると、１８６ミリグラムの２－アミノ－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸エチル、２０６ミリグラムのＤＣＣ、１０ミリグラムのＤＭＡＰ及び１０２ミリグラムの３－オキソ酪酸を一緒に反応させて、２００ミリグラムのエチル－４－メチル－２－アセトアセチルチアゾラミド－５－ギ酸エステルを取得し、収率が７４％である。
１３５ミリグラムのエチル－４－メチル－２－アセトアセチルチアゾラミド－５－ギ酸エステル、０．５ミリリットルの１Ｍ塩酸、３４ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び７６ミリグラムの２－アミノ－４－シアノ－安息香酸を一緒に反応させて、１７２ミリグラムの化合物１３を取得し、収率が７８％である。
実施例１５ 化合物１４の合成
実施例１に記載の方法によると、１８６ミリグラムの２－アミノ－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸エチル、２０６ミリグラムのＤＣＣ、１０ミリグラムのＤＭＡＰ及び１０２ミリグラムの３－オキソ酪酸を一緒に反応させて、２００ミリグラムのエチル－４－メチル－２－アセトアセチルチアゾラミド－５－ギ酸エステルを取得し、収率が７４％である。
１３５ミリグラムのエチル－４－メチル－２－アセトアセチルチアゾラミド－５－ギ酸エステル、０．５ミリリットルの１Ｍ塩酸、３４ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び９１ミリグラムの２－アミノ－５－ニトロ－安息香酸を一緒に反応させて、１６７ミリグラムの化合物１４を取得し、収率が７２％である。
実施例１６ 化合物１５の合成
実施例１によると、１８６ミリグラムの２－アミノ－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸エチル、２０６ミリグラムのＤＣＣ、１０ミリグラムのＤＭＡＰ及び１０２ミリグラムの３－オキソ酪酸を一緒に反応させて、２００ミリグラムのエチル－４－メチル－２－アセトアセチルチアゾラミド－５－ギ酸エステルを取得し、収率が７４％である。
１３５ミリグラムのエチル－４－メチル－２－アセトアセチルチアゾラミド－５－ギ酸エステル、０．５ミリリットルの１Ｍ塩酸、３４ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び８５ミリグラムの２－アミノ－５－クロロ－安息香酸を一緒に反応させて、１７９ミリグラムの化合物１５を取得し、収率が７９％である。
実施例１７ 化合物１６の合成
実施例１に記載の方法によると、１８６ミリグラムの２－アミノ－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸エチル、２０６ミリグラムのＤＣＣ、１０ミリグラムのＤＭＡＰ及び１０２ミリグラムの３－オキソ酪酸を一緒に反応させて、２００ミリグラムのエチル－４－メチル－２－アセトアセチルチアゾラミド－５－ギ酸エステルを取得し、収率が７４％である。
１３５ミリグラムのエチル－４－メチル－２－アセトアセチルチアゾラミド－５－ギ酸エステル、０．５ミリリットルの１Ｍ塩酸、３４ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び７０ミリグラムの４－アミノ－５－カルボン酸－ピリジンを一緒に反応させて、１６４ミリグラムの化合物１６を取得し、収率が７９％である。
実施例１８ 化合物１７の合成
実施例１に記載の方法によると、１８６ミリグラムの２－アミノ－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸エチル、２０６ミリグラムのＤＣＣ、１０ミリグラムのＤＭＡＰ及び１０２ミリグラムの３－オキソ酪酸を一緒に反応させて、２００ミリグラムのエチル－４－メチル－２－アセトアセチルチアゾラミド－５－ギ酸エステルを取得し、収率が７４％である。
１３５ミリグラムのエチル－４－メチル－２－アセトアセチルチアゾラミド－５－ギ酸エステル、０．５ミリリットルの１Ｍ塩酸、３４ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び７６ミリグラム４－アミノ－５－ヒドロキシル－安息香酸を一緒に反応させて、１３３ミリグラムの化合物１７を取得し、収率が６１％である。
実施例１９ 化合物１８の合成
実施例１に記載の方法によると、１８６ミリグラムの２－アミノ－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸エチル、２０６ミリグラムのＤＣＣ、１０ミリグラムのＤＭＡＰ及び１０２ミリグラムの３－オキソ酪酸を一緒に反応させて、２００ミリグラムのエチル－４－メチル－２－アセトアセチルチアゾラミド－５－ギ酸エステルを取得し、収率が７４％である。
１３５ミリグラムのエチル－４－メチル－２－アセトアセチルチアゾラミド－５－ギ酸エステル、０．５ミリリットルの１Ｍ塩酸、３４ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び９１ミリグラムの２－アミノ－イソフタル酸を一緒に反応させて、１１１ミリグラムの化合物１８を取得し、収率が４８％である。
実施例２０ 化合物１９の合成
実施例１に記載の方法によると、１８６ミリグラムの２－アミノ－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸エチル、２０６ミリグラムのＤＣＣ、１０ミリグラムのＤＭＡＰ及び１０２ミリグラムの３－オキソ酪酸を一緒に反応させて、２００ミリグラムのエチル－４－メチル－２－アセトアセチルチアゾラミド－５－ギ酸エステルを取得し、収率が７４％である。
１３５ミリグラムのエチル－４－メチル－２－アセトアセチルチアゾラミド－５－ギ酸エステル、０．５ミリリットルの１Ｍ塩酸、３４ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び９１ミリグラム２－アミノ－テレフタル酸を一緒に反応させて、１４１ミリグラムの化合物１９を取得し、収率が６１％である。
実施例２１ 化合物２０の合成
実施例１に記載の方法によると、１８６ミリグラムの２－アミノ－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸エチル、２０６ミリグラムのＤＣＣ、１０ミリグラムのＤＭＡＰ及び１０２ミリグラムの３－オキソ酪酸を一緒に反応させて、２００ミリグラムのエチル－４－メチル－２－アセトアセチルチアゾラミド－５－ギ酸エステルを取得し、収率が７４％である。
１３５ミリグラムのエチル－４－メチル－２－アセトアセチルチアゾラミド－５－ギ酸エステル、０．５ミリリットルの１Ｍ塩酸、３４ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び７６ミリグラムの２，５－ジアミノ－安息香酸を一緒に反応させて、１３０ミリグラムの化合物２０を取得し、収率が６２％である。
実施例２２ 化合物２１の合成
実施例１に記載の方法によると、１１４ミリグラムの２－アミノ－４－メチルチアゾール、２０６ミリグラムのＤＣＣ、１０ミリグラムのＤＭＡＰ及び１０２ミリグラムの３－オキソ酪酸を一緒に反応させて、１８５ミリグラムの４－メチル－２－アセトアセチルチアゾラミドを取得し、収率が９３％である。
１００ミリグラムの４－メチル－２－アセトアセチルチアゾラミド、０．５ミリリットルの１Ｍ塩酸、３４ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び７０ミリグラムの２－アミノ－安息香酸を一緒に反応させて、１０２ミリグラムの化合物２１を取得し、収率が５９％である。
実施例２３ 化合物２２の合成
実施例１によると、１００ミリグラムの２－アミノ－チアゾール、２０６ミリグラムのＤＣＣ、１０ミリグラムのＤＭＡＰ及び１０２ミリグラムの３－オキソ酪酸を一緒に反応させて、１３９ミリグラムの２－アセトアセチルチアゾラミドを取得し、収率が７６％である。
９１ミリグラムの２－アセトアセチルチアゾラミド、０．５ミリリットルの１Ｍ塩酸、３４ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び７０ミリグラムの２－アミノ－安息香酸を一緒に反応させて、１０２ミリグラムの化合物２２を取得し、収率が５９％である。
実施例２４ 化合物２３の合成
実施例１に記載の方法によると、１５０ミリグラムの２－アミノ－ベンゾチアゾール、２０６ミリグラムのＤＣＣ、１０ミリグラムのＤＭＡＰ及び１０２ミリグラムの３－オキソ酪酸を一緒に反応させて、１５８ミリグラムの２－アセチルアセチルベンゾチアゾラミドを取得し、収率が６８％である。
１１６ミリグラムの２－アセチルアセチルベンゾチアゾラミド、０．５ミリリットルの１Ｍ塩酸、３４ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び７０ミリグラムの２－アミノ－安息香酸を一緒に反応させて、１１７ミリグラムの化合物２３を取得し、収率が６１％である。
実施例２５ 化合物２４の合成
実施例１に記載の方法によると、９２ミリグラムのアニリン、２０６ミリグラムのＤＣＣ、１０ミリグラムのＤＭＡＰ及び１０２ミリグラムの３－オキソ酪酸を一緒に反応させて、１２５ミリグラムの２－アセトアセトアニリドを取得し、収率が７１％である。
８８ミリグラムの２－アセトアセトアニリド、０．５ミリリットルの１Ｍ塩酸、３４ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び７０ミリグラムの２－アミノ－安息香酸を一緒に反応させて、９７ミリグラムの化合物２４を取得し、収率が５９％である。
実施例２６ 化合物２５の合成
実施例１に記載の方法によると、９３ミリグラムの２－アミノ－ピリジン、２０６ミリグラムのＤＣＣ、１０ミリグラムのＤＭＡＰ及び１０２ミリグラムの３－オキソ酪酸を一緒に反応させて、１０４ミリグラムの２－アセトアセチルピリジナミンを取得し、収率が５９％である。
８８ミリグラムの２－アセトアセチルピリジナミン、０．５ミリリットルの１Ｍ塩酸、３４ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び７０ミリグラムの２－アミノ－安息香酸を一緒に反応させて、８５ミリグラムの化合物２５を取得し、収率が５２％である。
実施例２７ 化合物２６の合成
実施例１に記載の方法によると、９９ミリグラムの４－アミノ－ピペリジン、２０６ミリグラムのＤＣＣ、１０ミリグラムのＤＭＡＰ及び１０２ミリグラムの３－オキソ酪酸を一緒に反応させて、１２８ミリグラムの３－オキソ－Ｎ－ピペリジン－４ブチルアミドを取得し、収率が７０％である。
９１ミリグラムの３－オキソ－Ｎ－ピペリジン－４ブチルアミド、０．５ミリリットルの１Ｍ塩酸、３４ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び７０ミリグラムの２－アミノ－安息香酸を一緒に反応させて、７５ミリグラムの化合物２６を取得し、収率が４５％である。
実施例２８ 化合物２７の合成
実施例１に記載の方法によると、１３３ミリグラムのテトラヒドロイソキノリン、２０６ミリグラムのＤＣＣ、１０ミリグラムのＤＭＡＰ及び１０２ミリグラムの３－オキソ酪酸を一緒に反応させて、１２９ミリグラムの１－テトラヒドロイソキノリンブチル－１，３－ジオンを取得し、収率が６０％である。
１０８ミリグラムの１－テトラヒドロイソキノリンブチル－１，３－ジオン、０．５ミリリットルの１Ｍ塩酸、３４ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び７０ミリグラムの２－アミノ－安息香酸を一緒に反応させて、８６ミリグラムの化合物２７を取得し、収率が４７％である。
実施例２９ 化合物２８の合成
実施例１に記載の方法によると、８８ミリグラムのモルホリン、２０６ミリグラムのＤＣＣ、１０ミリグラムのＤＭＡＰ及び１０２ミリグラムの３－オキソ酪酸を一緒に反応させて、１０６ミリグラムのアセトアセチルモルホリンアミドを取得し、収率が６３％である。
８５ミリグラムのアセトアセチルモルホリンアミド、０．５ミリリットルの１Ｍ塩酸、３４ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び７０ミリグラムの２－アミノ－安息香酸を一緒に反応させて、８９ミリグラムの化合物２８を取得し、収率が５６％である。
実施例３０ 化合物２９の合成
実施例１に記載の方法によると、１１９ミリグラムの２－アミノ－５－シアノ－ピリジン、２０６ミリグラムのＤＣＣ、１０ミリグラムのＤＭＡＰ及び１０２ミリグラムの３－オキソ酪酸を一緒に反応させて、１３７ミリグラムの５－シアノピリジン－２－アセトアセトアミドを取得し、収率が６７％である。
１０１ミリグラムの５－シアノピリジン－２－アセトアセトアミド、０．５ミリリットルの１Ｍ塩酸、３４ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び７０ミリグラムの２－アミノ－安息香酸を一緒に反応させて、８８ミリグラムの化合物２９を取得し、収率が５０％である。
実施例３１ 化合物３０の合成
実施例１に記載の方法によると、１１０ミリグラムの２－アミノ－６－ヒドロキシル－ピリジン、２０６ミリグラムのＤＣＣ、１０ミリグラムのＤＭＡＰ及び１０２ミリグラムの３－オキソ酪酸を一緒に反応させて、１６０ミリグラムの６－ヒドロキシルピリジン－２－アセトアセトアミドを取得し、収率が８３％である。
９６ミリグラムの６－ヒドロキシルピリジン－２－アセトアセトアミド、０．５ミリリットルの１Ｍ塩酸、３４ミリグラムの亜硝酸ナトリウム及び７０ミリグラムの２－アミノ－安息香酸を一緒に反応させて、１０６ミリグラムの化合物３０を取得し、収率が６２％である。
実施例３２ 化合物細胞の毒性測定
Ｓ１．細胞培養
ＲＡＷ２６４．７細胞を体外で培養する。１０％ウシ胎児血清、ＤＭＥＭ高糖を含む培地を使用し、３７℃、５％の二酸化炭素濃度条件下で通常の維持培養及び継代を行う。
Ｓ２．化合物介入
対数期の細胞を収集し、細胞懸濁液の濃度を１×１０５個／ｍＬに調整し、９６ウェル細胞培養プレートに加える。二酸化炭素インキュベーター内で２４ｈ培養した後、培養液を異なる化合物濃度を含む培地に交換し、２日間培養を続けて、３日目に細胞毒性を検出する。ＤＭＳＯを使用してテスト対象化合物を異なる濃度の溶液に調整する。濃度ごとに３つの平行な重複ウェルを設置し、化合物処理なしの対照群を設定して比較する。
Ｓ３．テスト方法
ＭＴＴ［３－（４、５－ジメチルチアゾール－２）－２，５－ジフェニルテトラゾリウムブロミド］法を使用して化合物で６日間処理した細胞を測定する。マイクロプレートリーダー（検出波長５７０ｎｍ、参照波長６３０ｎｍ）を使用して、単一のウェルの吸光度値（ＯＤ値）を測定する。
Ｓ４．結果の処理
次の式に従って、ＲＡＷ２６４．７細胞に対する各薬物の成長阻害率を計算する。
Figure 0007523480000010
ＲＡＷ２６４．７細胞成長阻害率を縦座標として、化合物濃度のｌｏｇ値を横座標として、細胞の成長に対する各化合物の阻害曲線図を描き、細胞への各化合物の阻害率に従って、半数毒性濃度ＣＣ５０、即ち細胞成長が５０％阻害された時の薬物濃度を計算する。
式、選択阻害定数（ＳＩ）＝ＣＣ５０／ＩＣ５０に従って各化合物の選択阻害定数を計算し、各化合物の使用安全性を評価する。すべての化合物の選択阻害定数結果を表１に示す。
実施例３３ 破骨細胞分化阻害試験
Ｓ１．細胞培養
ＲＡＷ２６４．７細胞を体外で培養する。１０％ウシ胎児血清、ＤＭＥＭ高糖を含む培地を使用し、３７℃、５％二酸化炭素濃度条件下で通常の維持培養及び継代を行う。
Ｓ２．化合物介入
対数期の細胞を収集し、細胞懸濁液の濃度を２×１０４個／ｍｌに調製し、９６ウェル細胞培養プレートに加える。二酸化炭素インキュベーター内で２４ｈ培養した後、培養液を１００ｎｇ／ｍｌのＲＡＮＫＬ及び異なる化合物濃度を含む培地に交換し、５日間培養を続けて、２日ごとに同じＲＡＮＫＬ濃度と化合物濃度の培地に交換し、５日目に検出し、ＴＲＡＰ染色法を使用して破骨細胞を染色する。濃度ごとに３つの平行な重複ウェルを設置し、化合物処理なしの対照群を設定して比較する。
Ｓ３．テスト方法
ＴＲＡＰキットを使用して分化した破骨細胞を染色し、細胞核融合が３以上の破骨細胞の数をカウントする。
Ｓ４．結果の処理
次の式に従って、ＲＡＮＫＬ誘導破骨細胞分化に対する各薬物の阻害率を計算する。
Figure 0007523480000011
破骨細胞分化阻害率を縦座標とし、化合物濃度のｌｏｇ値を横座標として、破骨細胞分化に対する各化合物の阻害曲線図を描き、破骨細胞分化への各化合物の阻害率に従って、半数有効率ＩＣ５０、即ち破骨細胞分化が５０％阻害されたときの薬物濃度を計算する。
式、選択阻害定数（ＳＩ）＝ＣＣ５０／ＩＣ５０に従って各化合物の選択阻害定数を計算し、各化合物の使用安全性を評価する。
選択性指数ＳＩ＝ＣＣ５０／ＩＣ５０値に従って、以下の基準に従って化合物の抗骨粗鬆症分化の効果を評価する。ＳＩ＜１．０は、化合物が有毒で非有効であることを示し、１．０≦ＳＩ≦２．０は、化合物が低効果で有毒であり、即ち弱い陽性であることを示し、２．０＜ＳＩ＜１０．０は、化合物が有効で低毒性であり、即ち陽性であることを示し、ＳＩ≧１０．０は、化合物が高効果で低毒性であり、即ち強い陽性であることを示す。
表１の結果から分かるように、本発明は、破骨細胞分化阻害試験により、５つの化合物が破骨細胞分化に対して異なる阻害作用を有し、化合物３が最高の活性及び最高の治療指数を有し、ＩＣ５０は０．０５μＭであり、ＳＩは１６２５であり（図１、表１参照）、次は化合物１２であり、ＩＣ５０は０．２３μＭであり、ＳＩは１７０１であり（図２、表１参照）、さらに次は化合物２５であり、ＩＣ５０は０．３６μＭであり、ＳＩが３０１であり（図３、表１参照）、さらに次はは化合物１０と化合物１８であり、ＩＣ５０はそれぞれ０．４０μＭと０．４６μＭであり、ＳＩはそれぞれ３０８と２７１である（図４と図５、表１参照）。
Figure 0007523480000012
本発明は、コンピュータ支援ドラッグデザイン類似性検索法を通じてあるタイプのチアゾラミド誘導体を発見した。破骨細胞分化阻害試験と細胞毒性（ＭＴＴ）試験を通じて、このような化合物の中で、３、１０、１２、１８及び２５は破骨細胞分化に対する阻害活性がいずれも０．５μＭより小さく、細胞毒性が小さく、治療指数が高いことを発見した。化合物３は、破骨細胞分化に対する半数阻害剤量（ＩＣ５０）が０．０５μＭであり、細胞半数致死量（ＣＣ５０）が８１．２４μＭであり、選択阻害定数（ＳＩ）が１６２５であり（図１、表１参照）、化合物１２は、破骨細胞分化に対する半数阻害剤量（ＩＣ５０）が０．２３μＭであり、細胞半数致死量（ＣＣ５０）が３９１．２μＭであり、選択阻害定数（ＳＩ）が１７０１であり（図２、表１参照）、化合物２５は、破骨細胞分化に対する半数阻害剤量（ＩＣ５０）が０．２７μＭであり、細胞半数致死量（ＣＣ５０）が８１．２４μＭであり、選択阻害定数（ＳＩ）が３０１であり（図３、表１参照）、化合物１０は、破骨細胞分化に対する半阻害剤量（ＩＣ５０）が０．４０μＭであり、細胞半数致死量（ＣＣ５０）が１２３．３μＭであり、選択阻害定数（ＳＩ）が３０８であり（図４、表１参照）、化合物１８は、破骨細胞分化に対する半阻害剤量（ＩＣ５０）が０．４６μＭであり、細胞半数致死量（ＣＣ５０）が１２４．８μＭであり、選択阻害定数（ＳＩ）が２７１である（図５、表１参照）。結果から分かるように、このような化合物は破骨細胞分化に対する阻害活性が高く、細胞毒性が小さく、骨粗鬆症または骨減少症の治療と予防のための薬物を調製するための１タイプの破骨細胞阻害剤として使用できる。
本明細書の説明において、「一実施例」、「いくつかの実施例」、「例」、「具体例」、又は「いくつかの例」という参照用語などの説明は、該実施例又は例を組み合わせて説明した具体的な特徴、構造、材料又は特点が本発明の少なくとも１つの実施例又は例に含まれる。本明細書において、上記の用語の例示的な叙述は必ずしも同じ実施例又は例を指す必要がない。さらに、説明される具体的な特徴、構造、材料又は特点は任意の１つ又は複数の実施例又は例において適切な方式で結合することができる。なお、矛盾がない場合、当業者は、本明細書に記載されている異なる実施例又は例及び異なる実施例又は例の特徴を結合及び組み合わせることができる。
本発明の実施例を以上で示し、説明したが、理解できるものとして、上記実施例は例示的なものであり、本発明を限定するものとして理解されるべきではなく、当業者は、本発明の範囲内で上記実施例に対して変化、修正、置換及び変形を行うことができる。

Claims (5)

  1. 式（Ｉ）で示される化合物、または式（Ｉ）で示される化合物の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、または薬学的に許容される塩を含む薬物組成物であって、
    Figure 0007523480000013
    前記式（Ｉ）で示される化合物は、以下のいずれかの化合物である、
    Figure 0007523480000014
    破骨細胞の分化を阻害するためまたは骨粗鬆症もしくは骨減少症を治療もしくは予防するための薬物組成物。
  2. 薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、補助剤、媒質またはそれらの任意の組合わせをさらに含む、ことを特徴とする請求項１に記載の薬物組成物。
  3. 請求項１に記載の化合物または前記化合物の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、または請求項１または２に記載の薬物組成物を含む破骨細胞の分化を阻害するための薬物。
  4. 請求項１に記載の化合物または前記化合物の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、または請求項１または２に記載の薬物組成物を含む破骨細胞の分化を阻害するためのキット。
  5. 請求項１に記載の化合物または前記化合物の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、または請求項１または２に記載の薬物組成物を含む骨粗鬆症または骨減少症を治療または予防するための薬物。
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