JP7536016B2 - 無制御細胞成長の阻害用の化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、無制御細胞増殖、特に癌幹細胞を阻害するための化合物に関する。
癌は、成長して体内の正常な細胞を侵襲する異常細胞によって特徴づけられる。これは誤ったタンパク機能につながる、身体的及び遺伝的な変化の影響の蓄積によって生じる直接的な結果である。癌の発生及び進行に関するより初期の「癌遺伝子」、「腫瘍抑制遺伝子」及び「クローン進化モデル」といったコンセプトは、今では比較的新しい腫瘍開始「癌幹細胞」（ＣＳＣ）というコンセプトと比較されている。全てのＣＳＣが、腫瘍原生（腫瘍をもたらすことのできる細胞）、（腫瘍原生細胞の集団を維持し得る）自己再生性及び（腫瘍全体を構成する異種細胞をもたらし得る）多能性等の複数の重要な特徴を提示する。これら及び他の特徴故に、ＣＳＣは本質的に従来の細胞毒性薬に対して抵抗性である。これら薬剤は最後には癌細胞を殺すが、ＣＳＣの殺傷はわずかであり、一定期間後には、高い転移能を有する成熟腫瘍をもたらし得る。
分子標的療法を癌の治療に高価格で利用することはできるが、世界の人口の大半は標準的な化学療法に依存している。標準的な抗癌レジメンは、分裂中の癌細胞の殆どを標的とするが、静止状態又はゆっくりと分裂する癌幹細胞（ＣＳＣ）を標的とはしない。ＣＳＣはしばらく前に特定されており、世界中の科学者はＣＳＣ標的剤を探しているが、残念ながら今日までＣＳＣを特異的に標的とするものが市場には見当たらない。腫瘍細胞のＣＳＣ及び他の異種細胞集団を殺傷することのできる薬剤は急務である。このような薬剤は、理想的には、単独又は他の細胞毒性薬との組み合わせによって腫瘍のみを完全に根絶し、化学療法を成功に導くものであるべきである。
本発明は、無制御の細胞増殖の治療又は阻害に用いられる式Ｉで表される化合物を開示する。式Ｉの化合物は次のように表される。
（式中、
ＥとＺはＣ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｎの塩（例えばＮ．ＨＣｌ）から選択され、
ＱはＯ、Ｓ、－ＣＨ２Ｏ－、－ＮＹ’であり、Ｙ’は－Ｈ、アルキル、ＳＯＯＣＨ３から選択され、
Ｒ５は－Ｈ、又は－Ｃｌであり、
Ｒ６とＲ７は、各々独立して、－Ｈ、アルコキシ、アルキル、置換又は非置換芳香族基、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－ＮＨＣＯＣＨ３、－ＣＮ、－Ｏ－、ハロゲン、－ＯＣＦ３から選択されるか、又はＲ６とＲ７が一緒になって複素環を形成し、
Ｒ８は－Ｈ、又は－Ｃｌであり、
Ｒ１０は下記式から選択され、
Ｒ’は－Ｈ、－ＯＨ、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２、－ＣＯＯＨ、－Ｘ（但し、ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）、－ＣＨ３等のアルキル、アルコキシ、－ＮＨＣＯＣＨ３、－Ｈ、－ＯＲ、－ＮＲ、－ＣＦ３、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－から選択され、
Ｒ１１とＲ１２は、各々独立して、－Ｈから選択されるか、又はＲ１１とＲ１２はラクトン等の置換又は非置換の５員環又は６員環、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５等の－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキルとすることができ、
Ｒは、－ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｒ１４．ＨＣｌ又は酸塩、－Ｏ－Ｒ１３Ｒ１４、－ＣＯ－Ｒ１３、－ＮＲ１３ＣＯ－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｒ１４ＳＯＯ－ＮＲ１３Ｒ１４、任意で少なくとも１つのヘテロ原子を有する置換又は未置換のシクロアルカン、スルホンアミド、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＮＲ１３ＣＯ－Ｒ１５、（但し、Ｒ１５は任意で少なくとも１つのヘテロ原子を有する、置換又は未置換の五員環又は六員環）、－ＣＨ－Ｒ１６Ｒ１７（Ｒ１６、Ｒ１７は、各々独立して、シクロアルカン又はアリールから選択され）、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎＲ１８（但し、Ｒ１８は－ＯＨ、－ＮＨ２、置換又は未置換のアリール、置換又は未置換のヘテロ環基、置換又は未置換のシクロアルカン）から選択され、
但しＲ１３又はＲ１４は、各々独立して、－Ｈ、置換又は未置換のアルキル、アルケン、アルコキシ、置換又は未置換のアリール、ヘテロアリール基、置換又は未置換のヘテロ環基、アルキルアミン及び置換アリールアミン、アミド、スルホンアミド、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－、及び下記式：
から選択され：
但し、Ｒ１９は－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨＣＯＣＨ３、Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、アセチル、Ｃ３－Ｃ８アシル基から選択され、
Ｒ２０はアルコキシ、－ＯＭｅ、－ＯＨ、ＮＨ２、－ＮＨＣＯＣＨ３、Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、アセチル、Ｃ３－Ｃ８アシル基から選択され、
Ｒ２１はアルコキシ、－ＯＭｅ、－ＯＨ、－Ｈ、Ｂｒ、ＮＨ２、Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、アセチル、Ｃ３－Ｃ８アシル基から選択され、
Ｒ２２は－Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＯＨ、アルキル、アルコキシから選択され、そして
ｎは１～１０である。）
本発明の一様相は、式Ｉａで表される化合物を開示する。
（式中、ＥとＺはＣ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｎの塩（例えばＮ．ＨＣｌ）から選択され、
ＱはＯ、Ｓ、－ＣＨ２Ｏ－、又は－ＮＹ’であり、Ｙ’は－Ｈ、アルキル、ＳＯＯＣＨ３から選択され、
Ｒ５は－Ｈ又は－Ｃｌであり、
Ｒ６とＲ７は、各々独立して、－Ｈ、アルコキシ、アルキル、置換又は非置換芳香族基、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－ＮＨＣＯＣＨ３、－ＣＮ、－Ｏ－、ハロゲン、－ＯＣＦ３から選択されるか、又はＲ６とＲ７が一緒になって複素環を形成し、
Ｒ８は－Ｈ又は－Ｃｌであり、
Ｒ１０は下記式から選択され、
Ｒ’は－Ｈ、－ＯＨ，－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２、－ＣＯＯＨ、－Ｘ（但し、ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）、－ＣＨ３等のアルキル、アルコキシ、ＮＨＣＯＣＨ３、－Ｈ、－ＯＲ、－ＮＲ、－ＣＦ３、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－から選択され、
Ｒ１１とＲ１２は、各々独立して、－Ｈから選択されるか、或いは、Ｒ１１とＲ１２は、ラクトン等の置換又は非置換の５員環又は６員環、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５等の－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキルでもよく、
Ｒは、－ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｒ１４．ＨＣｌ又は酸塩、－Ｏ－Ｒ１３Ｒ１４、－ＣＯ－Ｒ１３、－ＮＲ１３ＣＯ－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｒ１４ＳＯＯ－ＮＲ１３Ｒ１４、任意で少なくとも１つのヘテロ原子を有する置換又は未置換のシクロアルカン、スルホンアミド、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＮＲ１３ＣＯ－Ｒ１５、（但し、Ｒ１５は任意で少なくとも１つのヘテロ原子を有する、置換又は未置換の五員環又は六員環）、－ＣＨ－Ｒ１６Ｒ１７（Ｒ１６、Ｒ１７は、各々独立して、シクロアルカン又はアリールから選択され）、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎＲ１８（但し、Ｒ１８は－ＯＨ、－ＮＨ２、置換又は未置換のアリール、置換又は未置換のヘテロ環基、置換又は未置換のシクロアルカン）から選択され、
但しＲ１３又はＲ１４は、各々独立して、－Ｈ、置換又は未置換のアルキル、アルケン、アルコキシ、置換又は未置換のアリール、ヘテロアリール基、置換又は未置換のヘテロ環基、アルキルアミン及び置換アリールアミン、アミド、スルホンアミド、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－、及び下記式：
から選択され、
但し、Ｒ１９は－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨＣＯＣＨ３、Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、アセチル、Ｃ３－Ｃ８アシル基から選択され、
Ｒ２０はアルコキシ、－ＯＭｅ、－ＯＨ、ＮＨ２、－ＮＨＣＯＣＨ３、Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、アセチル、Ｃ３－Ｃ８アシル基から選択され、
Ｒ２１はアルコキシ、－ＯＭｅ、－ＯＨ、－Ｈ、Ｂｒ、ＮＨ２、Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、アセチル、Ｃ３－Ｃ８アシル基から選択され、
Ｒ２２は－Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＯＨ、アルキル、アルコキシから選択され、そして
ｎは１～１０である。）
本発明の別の様相は、無制御の細胞増殖の治療又は阻害に用いられる式ＩＩ～ＸＸＩＩで表される化合物を開示する。化合物は次のように表される。
本発明の一様相は、式Ｉ～ＸＸＩＩで表される化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と、所望により少なくとも１種の活性成分とを含む医薬組成物に関する。
本発明の一様相は、癌等の無制御の細胞増殖の治療又は阻害における式Ｉ～ＸＸＩＩで表される化合物の使用に関し、使用には癌幹細胞等の癌細胞の標的化における使用も含まれる。
本発明の他の様相は、無制御の細胞成長の治療又は阻害のための方法を開示する。方法には、効果的な量の式Ｉ～ＸＸＩＩで表される化合物又は式Ｉ～ＸＸＩＩで表される化合物の医薬組成物を患者に投与することが含まれる。
シスプラチンと比較した、ＭＴＴアッセイにおける乳癌（ＭＤＡＭＢ２３１）細胞系及び前立腺癌（ＰＣ３とＤＵ１４５）細胞系に対する式ＩＩＩの化合物の活性を表す。 シスプラチンと比較した、ソフトアガーアッセイにおける乳癌細胞系及び前立腺癌細胞系に対する式ＩＩＩの化合物の活性を表す。 式ＩＩＩの化合物及びシスプラチンの存在下におけるＭＤＡＭＢ２３１細胞系のスフィア解析を表す。 式ＩＩＩの化合物及びシスプラチンの存在下におけるＰＣ３細胞系のスフィア解析を表す。 シスプラチンと比較した、ＭＴＴアッセイにおける乳癌（ＭＤＡＭＢ２３１）細胞系及び前立腺癌（ＰＣ３とＤＵ１４５）細胞系に対する式ＩＶの化合物の活性を表す。 シスプラチンと比較した、ソフトアガーアッセイにおける乳癌細胞系及び前立腺癌細胞系に対する式ＩＶの化合物の活性を表す。 式ＩＶの化合物及びシスプラチンの存在下におけるＭＤＡＭＢ２３１細胞系のスフィア解析を表す。 式ＩＶの化合物及びシスプラチンの存在下におけるＰＣ３細胞系のスフィア解析を表す。 シスプラチンと比較した、ＭＴＴアッセイにおける乳癌（ＭＤＡＭＢ２３１）細胞系及び前立腺癌（ＰＣ３とＤＵ１４５）細胞系に対する式Ｖの化合物の活性を表す。 シスプラチンと比較した、ソフトアガーアッセイにおける乳癌細胞系及び前立腺癌細胞系に対する式Ｖの化合物の活性を表す。 式Ｖの化合物及びシスプラチンの存在下におけるＭＤＡＭＢ２３１細胞系のスフィア解析を表す。 式Ｖの化合物及びシスプラチンの存在下におけるＰＣ３細胞系のスフィア解析を表す。 シスプラチンと比較した、ＭＴＴアッセイにおける乳癌（ＭＤＡＭＢ２３１）細胞系及び前立腺癌（ＰＣ３とＤＵ１４５）細胞系に対する式ＶＩの化合物の活性を表す。 シスプラチンと比較した、ソフトアガーアッセイにおける乳癌細胞系及び前立腺癌細胞系に対する式ＶＩの化合物の活性を表す。 式ＶＩの化合物及びシスプラチンの存在下におけるＰＣ３細胞系のスフィア解析を表す。 シスプラチンと比較した、ＭＴＴアッセイにおける乳癌（ＭＤＡＭＢ２３１）細胞系及び前立腺癌（ＰＣ３とＤＵ１４５）細胞系に対する式ＶＩＩの化合物の活性を表す。 シスプラチンと比較した、ソフトアガーアッセイにおける乳癌細胞系及び前立腺癌細胞系に対する式ＶＩＩの化合物の活性を表す。 式ＶＩＩの化合物及びシスプラチンの存在下におけるＭＤＡＭＢ２３１細胞系のスフィア解析を表す。 式ＶＩＩの化合物及びシスプラチンの存在下におけるＰＣ３細胞系のスフィア解析を表す。 シスプラチンと比較した、ＭＴＴアッセイにおける乳癌（ＭＤＡＭＢ２３１）細胞系及び前立腺癌（ＰＣ３とＤＵ１４５）細胞系に対する式ＶＩＩＩの化合物の活性を表す。 シスプラチンと比較した、ソフトアガーアッセイにおける乳癌細胞系及び前立腺癌細胞系に対する式ＶＩＩＩの化合物の活性を表す。 式ＶＩＩＩの化合物及びシスプラチンの存在下におけるＭＤＡＭＢ２３１細胞系のスフィア解析を表す。 式ＶＩＩＩの化合物及びシスプラチンの存在下におけるＰＣ３細胞系のスフィア解析を表す。 シスプラチンと比較した、ＭＴＴアッセイにおける乳癌（ＭＤＡＭＢ２３１）細胞系及び前立腺癌（ＰＣ３とＤＵ１４５）細胞系に対する式ＩＸの化合物の活性を表す。 シスプラチンと比較した、ソフトアガーアッセイにおける乳癌細胞系及び前立腺癌細胞系に対する式ＩＸの化合物の活性を表す。 シスプラチンと比較した、ＭＴＴアッセイにおける乳癌（ＭＤＡＭＢ２３１）細胞系及び前立腺癌（ＰＣ３とＤＵ１４５）細胞系に対する式Ｘの化合物の活性を表す。 シスプラチンと比較した、ソフトアガーアッセイにおける乳癌細胞系及び前立腺癌細胞系に対する式Ｘの化合物の活性を表す。 式Ｘの化合物及びシスプラチンの存在下におけるＭＤＡＭＢ２３１細胞系のスフィア解析を表す。 式Ｘの化合物及びシスプラチンの存在下におけるＰＣ３細胞系のスフィア解析を表す。 シスプラチンと比較した、ＭＴＴアッセイにおける乳癌（ＭＤＡＭＢ２３１）細胞系及び前立腺癌（ＰＣ３とＤＵ１４５）細胞系に対する式ＸＩの化合物の活性を表す。 シスプラチンと比較した、ソフトアガーアッセイにおける乳癌細胞系及び前立腺癌細胞系に対する式ＸＩの化合物の活性を表す。 式ＸＩの化合物及びシスプラチンの存在下におけるＭＤＡＭＢ２３１細胞系のスフィア解析を表す。 式ＸＩの化合物及びシスプラチンの存在下におけるＰＣ３細胞系のスフィア解析を表す。 シスプラチンと比較した、ＭＴＴアッセイにおける乳癌（ＭＤＡＭＢ２３１）細胞系及び前立腺癌（ＰＣ３とＤＵ１４５）細胞系に対する式ＸＩＩの化合物の活性を表す。 シスプラチンと比較した、ソフトアガーアッセイにおける乳癌細胞系及び前立腺癌細胞系に対する式ＸＩＩの化合物の活性を表す。 式ＸＩＩの化合物及びシスプラチンの存在下におけるＭＤＡＭＢ２３１細胞系のスフィア解析を表す。 式ＸＩＩの化合物及びシスプラチンの存在下におけるＰＣ３細胞系のスフィア解析を表す。 シスプラチンと比較した、ＭＴＴアッセイにおける乳癌（ＭＤＡＭＢ２３１）細胞系及び前立腺癌（ＰＣ３とＤＵ１４５）細胞系に対する式ＸＩＩＩの化合物の活性を表す。 シスプラチンと比較した、ソフトアガーアッセイにおける乳癌細胞系及び前立腺癌細胞系に対する式ＸＩＩＩの化合物の活性を表す。 式ＸＩＩＩの化合物及びシスプラチンの存在下におけるＭＤＡＭＢ２３１細胞系のスフィア解析を表す。 式ＸＩＩＩの化合物及びシスプラチンの存在下におけるＰＣ３細胞系のスフィア解析を表す。 シスプラチンと比較した、ＭＴＴアッセイにおける乳癌（ＭＤＡＭＢ２３１）細胞系及び前立腺癌（ＰＣ３とＤＵ１４５）細胞系に対する式ＸＩＶの化合物の活性を表す。 シスプラチンと比較した、ソフトアガーアッセイにおける乳癌細胞系及び前立腺癌細胞系に対する式ＸＩＶの化合物の活性を表す。 式ＸＩＶの化合物及びシスプラチンの存在下におけるＭＤＡＭＢ２３１細胞系のスフィア解析を表す。 式ＸＩＶの化合物及びシスプラチンの存在下におけるＰＣ３細胞系のスフィア解析を表す。 シスプラチンと比較した、ＭＴＴアッセイにおける乳癌（ＭＤＡＭＢ２３１）細胞系及び前立腺癌（ＰＣ３とＤＵ１４５）細胞系に対する式ＸＶの化合物の活性を表す。 シスプラチンと比較した、ソフトアガーアッセイにおける乳癌細胞系及び前立腺癌細胞系に対する式ＸＶの化合物の活性を表す。 式ＸＶの化合物及びシスプラチンの存在下におけるＭＤＡＭＢ２３１細胞系のスフィア解析を表す。 シスプラチンと比較した、ＭＴＴアッセイにおける乳癌（ＭＤＡＭＢ２３１）細胞系及び前立腺癌（ＰＣ３とＤＵ１４５）細胞系に対する式ＸＶＩの化合物の活性を表す。 式ＸＶＩの化合物及びシスプラチンの存在下におけるＭＤＡＭＢ２３１細胞系のスフィア解析を表す。 式ＸＶＩの化合物及びシスプラチンの存在下におけるＰＣ３細胞系のスフィア解析を表す。 シスプラチンと比較した、ＭＴＴアッセイにおける乳癌（ＭＤＡＭＢ２３１）細胞系及び前立腺癌（ＰＣ３とＤＵ１４５）細胞系に対する式ＸＶＩＩの化合物の活性を表す。 シスプラチンと比較した、ＭＴＴアッセイにおける乳癌（ＭＤＡＭＢ２３１）細胞系及び前立腺癌（ＰＣ３とＤＵ１４５）細胞系に対する式ＸＶＩＩＩの化合物の活性を表す。 シスプラチンと比較した、ソフトアガーアッセイにおける乳癌細胞系及び前立腺癌細胞系に対する式ＸＶＩＩＩの化合物の活性を表す。 式ＸＶＩＩＩの化合物及びシスプラチンの存在下におけるＭＤＡＭＢ２３１細胞系のスフィア解析を表す。 式ＸＶＩＩＩの化合物及びシスプラチンの存在下におけるＰＣ３細胞系のスフィア解析を表す。 シスプラチンと比較した、ＭＴＴアッセイにおける乳癌（ＭＤＡＭＢ２３１）細胞系及び前立腺癌（ＰＣ３とＤＵ１４５）細胞系に対する式ＸＩＸの化合物の活性を表す。 シスプラチンと比較した、ソフトアガーアッセイにおける乳癌細胞系及び前立腺癌細胞系に対する式ＸＩＸの化合物の活性を表す。 式ＸＩＸの化合物及びシスプラチンの存在下におけるＭＤＡＭＢ２３１細胞系のスフィア解析を表す。 式ＸＩＸの化合物及びシスプラチンの存在下におけるＰＣ３細胞系のスフィア解析を表す。 シスプラチンと比較した、ＭＴＴアッセイにおける乳癌（ＭＤＡＭＢ２３１）細胞系及び前立腺癌（ＰＣ３とＤＵ１４５）細胞系に対する式ＸＸの化合物の活性を表す。 シスプラチンと比較した、ソフトアガーアッセイにおける乳癌細胞系及び前立腺癌細胞系に対する式ＸＸの化合物の活性を表す。 式ＸＸの化合物及びシスプラチンの存在下におけるＭＤＡＭＢ２３１細胞系のスフィア解析を表す。 式ＸＸの化合物及びシスプラチンの存在下におけるＰＣ３細胞系のスフィア解析を表す。 シスプラチンと比較した、ＭＴＴアッセイにおける乳癌（ＭＤＡＭＢ２３１）細胞系及び前立腺癌（ＰＣ３とＤＵ１４５）細胞系に対する式ＸＸＩの化合物の活性を表す。 シスプラチンと比較した、ソフトアガーアッセイにおける乳癌細胞系及び前立腺癌細胞系に対する式ＸＸＩの化合物の活性を表す。 式ＸＸＩの化合物及びシスプラチンの存在下におけるＰＣ３細胞系のスフィア解析を表す。 シスプラチンと比較した、ＭＴＴアッセイにおける乳癌（ＭＤＡＭＢ２３１）細胞系及び前立腺癌（ＰＣ３とＤＵ１４５）細胞系に対する式ＸＸＩＩの化合物の活性を表す。 式ＸＸＩＩの化合物及びシスプラチンの存在下におけるＭＤＡＭＢ２３１細胞系のスフィア解析を表す。 式ＸＸＩＩの化合物及びシスプラチンの存在下におけるＰＣ３細胞系のスフィア解析を表す。
本発明は、様々な病態の治療、特に無制御の細胞成長又は増殖の阻害、のための式Ｉで表される化合物に関する。具体的には、当該化合物は癌幹細胞に対して効果的である。式Ｉの化合物の構造は次の通りである。
（式中、
ＥとＺはＣ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｎの塩（例えばＮ．ＨＣｌ）から選択され、
ＱはＯ、Ｓ、－ＣＨ２Ｏ－、又は－ＮＹ’であり、Ｙ’は－Ｈ、アルキル、ＳＯＯＣＨ３から選択され、
Ｒ５は－Ｈ又は－Ｃｌであり、
Ｒ６とＲ７は、各々独立して、－Ｈ、アルコキシ、アルキル、置換又は非置換芳香族基、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－ＮＨＣＯＣＨ３、－ＣＮ、－Ｏ－、ハロゲン、－ＯＣＦ３から選択されるか、又はＲ６とＲ７が一緒になって複素環を形成し、
Ｒ８は－Ｈ又は－Ｃｌであり、
Ｒ１０は下記式から選択され、
Ｒ’は－Ｈ、－ＯＨ、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２、－ＣＯＯＨ、－Ｘ（但し、ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）、－ＣＨ３等のアルキル、アルコキシ、－ＮＨＣＯＣＨ３、－Ｈ、－ＯＲ、－ＮＲ、－ＣＦ３、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－から選択され、
Ｒ１１とＲ１２は、各々独立して、－Ｈから選択されるか、又はＲ１１とＲ１２はラクトン等の置換又は非置換の５員環又は６員環、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５等の－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキルとすることができ、
Ｒは、－ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｒ１４．ＨＣｌ又は酸塩、－Ｏ－Ｒ１３Ｒ１４、－ＣＯ－Ｒ１３、－ＮＲ１３ＣＯ－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｒ１４ＳＯＯ－ＮＲ１３Ｒ１４、任意で少なくとも１つのヘテロ原子を有する置換又は未置換のシクロアルカン、スルホンアミド、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＮＲ１３ＣＯ－Ｒ１５、（但し、Ｒ１５は任意で少なくとも１つのヘテロ原子を有する、置換又は未置換の五員環又は六員環）、－ＣＨ－Ｒ１６Ｒ１７（Ｒ１６、Ｒ１７は、各々独立して、シクロアルカン又はアリールから選択され）、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎＲ１８（但し、Ｒ１８は－ＯＨ、－ＮＨ２、置換又は未置換のアリール、置換又は未置換のヘテロ環基、置換又は未置換のシクロアルカン）から選択され、但しＲ１３又はＲ１４は、各々独立して、－Ｈ、置換又は未置換のアルキル、アルケン、アルコキシ、置換又は未置換のアリール、ヘテロアリール基、置換又は未置換のヘテロ環基、アルキルアミン及び置換アリールアミン、アミド、スルホンアミド、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－、及び下記式：
から選択され、
Ｒ１９は－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨＣＯＣＨ３、Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、アセチル、Ｃ３－Ｃ８アシル基から選択され、
Ｒ２０はアルコキシ、－ＯＭｅ、－ＯＨ、ＮＨ２、－ＮＨＣＯＣＨ３、Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、アセチル、Ｃ３－Ｃ８アシル基から選択され、
Ｒ２１はアルコキシ、－ＯＭｅ、－ＯＨ、－Ｈ、Ｂｒ、ＮＨ２、Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、アセチル、Ｃ３－Ｃ８アシル基から選択され、
Ｒ２２は－Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＯＨ、アルキル、アルコキシから選択され、そして
ｎは１～１０である。）
当業者は、Ｅ位及び／又はＺ位におけるＯ、Ｎ、Ｓの存在が二重結合及びある種の基の不在又は存在を決定することを理解することができる。
本発明の実施形態は下記式Ｉａで表される化合物を開示する。
（式中、
ＥとＺはＣ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｎの塩（例えばＮ．ＨＣｌ）から選択され、
ＱはＯ、Ｓ、－ＣＨ２Ｏ－、又は－ＮＹ’であり、Ｙ’は－Ｈ、アルキル、ＳＯＯＣＨ３から選択され、
Ｒ５は－Ｈ又は－Ｃｌであり、
Ｒ６とＲ７は、各々独立して、－Ｈ、アルコキシ、アルキル、置換又は非置換芳香族基、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－ＮＨＣＯＣＨ３、－ＣＮ、－Ｏ－、ハロゲン、－ＯＣＦ３から選択されるか、又はＲ６とＲ７が一緒になって複素環を形成し、
Ｒ８は－Ｈ又は－Ｃｌであり、
Ｒ１０は下記式から選択され、
Ｒ’は－Ｈ、－ＯＨ，－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２、－ＣＯＯＨ、－Ｘ（但し、ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）、－ＣＨ３等のアルキル、アルコキシ、ＮＨＣＯＣＨ３、－Ｈ、－ＯＲ、－ＮＲ、－ＣＦ３、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－から選択され、
Ｒ１１とＲ１２は、各々独立して、－Ｈ、ラクトン等の置換又は非置換の５員環又は６員環、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５等の－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキルから選択され、
Ｒは、－ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｒ１４．ＨＣｌ又は酸塩、－Ｏ－Ｒ１３Ｒ１４、－ＣＯ－Ｒ１３、－ＮＲ１３ＣＯ－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｒ１４ＳＯＯ－ＮＲ１３Ｒ１４、任意で少なくとも１つのヘテロ原子を有する置換又は未置換のシクロアルカン、スルホンアミド、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＮＲ１３ＣＯ－Ｒ１５、（但し、Ｒ１５は任意で少なくとも１つのヘテロ原子を有する、置換又は未置換の五員環又は六員環）、－ＣＨ－Ｒ１６Ｒ１７（Ｒ１６、Ｒ１７は、各々独立して、シクロアルカン又はアリールから選択され）、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎＲ１８（但し、Ｒ１８は－ＯＨ、－ＮＨ２、置換又は未置換のアリール、置換又は未置換のヘテロ環基、置換又は未置換のシクロアルカン）から選択され、
但しＲ１３又はＲ１４は、各々独立して、－Ｈ、置換又は未置換のアルキル、アルケン、アルコキシ、置換又は未置換のアリール、ヘテロアリール基、置換又は未置換のヘテロ環基、アルキルアミン及び置換アリールアミン、アミド、スルホンアミド、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－、及び下記式：
から選択され、
Ｒ１９は－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨＣＯＣＨ３、Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、アセチル、Ｃ３－Ｃ８アシル基から選択され、
Ｒ２０はアルコキシ、－ＯＭｅ、－ＯＨ、ＮＨ２、－ＮＨＣＯＣＨ３、Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、アセチル、Ｃ３－Ｃ８アシル基から選択され、
Ｒ２１はアルコキシ、－ＯＭｅ、－ＯＨ、－Ｈ、Ｂｒ、ＮＨ２、Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、アセチル、Ｃ３－Ｃ８アシル基から選択され、
Ｒ２２は－Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＯＨ、アルキル、アルコキシから選択され、そして
ｎは１～１０である。）
本発明の実施形態においては、Ｒは下記を含む群から選択される。
（式中、Ｎは式Ｉ又はＩａの－（ＣＨ２）ｎ基との結合点を示す。）
更に、当該化合物の塩、例えばＨＣｌ塩も本発明の範囲内である。
本発明の実施形態において、式ＩＩの化合物は下記で表される。
本発明の実施形態において、式Ｉ又はＩＩの化合物は下記で表される。
本発明はさらに式Ｉ～ＸＸＩＩで表される化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と、所望により少なくとも１種の活性成分とを含む医薬組成物を包含する。
活性成分は下記から選択することができるが、これらに限定されるものではない。
イマチニブ、ニロチニブ、ゲフィチニブ、スニチニブ、カルフィルゾミブ、サリノスポラミドＡ、レチノイン酸、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、イホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ドキシフルリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メトトレキサート、チオグアニン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、エトポシド、テニポシド、タフルポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、アクチノマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、プリカマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、メルファラン、ブスルファン、カペシタビン、ペメトレキセド、エポチロン、１３－シス－レチノイン酸、２－ＣｄＡ、２－クロロデオキシアデノシン、５－アザシチジン、５－フルオロウラシル、５－ＦＵ、６－メルカプトプリン、６－ＭＰ、６－ＴＧ、６－チオグアニン、
アブラキサン、アキュテイン（登録商標）、アクチノマイシン－Ｄ、アドリアマイシン（登録商標）、アドルシル（登録商標）、アフィニトール（登録商標）、アグリリン（登録商標）、アラ－コート（登録商標）、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリムタ、アリトレチノイン、アルカバン－ＡＱ（登録商標）、アルケラン（登録商標）、オールトランスレチノイン酸、アルファインターフェロン、アルトレタミン、アメトプテリン、アミフォスチン、アミノグルテチミド、アナグレリド、アナンドロン（登録商標）、アナストロゾール、アラビノシルシトシン、Ａｒａ－Ｃ、アラネスプ（登録商標）、アレディア（登録商標）、アリミデックス（登録商標）、アロマシン（登録商標）、アラノン（登録商標）、三酸化ヒ素、アルゼラ（商標）、アスパラギナーゼ、ＡＴＲＡ、アバスチン（登録商標）、アザシチジン、ＢＣＧ、ＢＣＮＵ、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ベキサール（登録商標）、ビカルタミド、ＢｉＣＮＵ、ブレノキサン（登録商標）、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、ブスルフェクス（登録商標）、Ｃ２２５、カルシウムロイコボリン、カンパス（登録商標）、カンプトサール（登録商標）、カンプトテシン－１１、カペシタビン、カラック（商標）、カルボプラチン、カルムスチン、カルムスチンウェハー、カソデックス（登録商標）、ＣＣ－５０１３、ＣＣＩ－７７９、ＣＣＮＵ、ＣＤＤＰ、ＣｅｅＮＵ、セルビジン（登録商標）、セツキシマブ、クロラムブシル、シトロボラム因子、クラドリビン、コルチゾン、コスメゲン（登録商標）、ＣＰＴ－１１、シタドレン（登録商標）、シトサール－Ｕ（登録商標）、シトキサン（登録商標）、ダカルバジン、ダコゲン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノマイシン、ダウノルビシン塩酸塩、ダウノルビシンリポソーム、ダウノキサム（登録商標）、デカドロン、デシタビン、デルタ－コルテフ（登録商標）、デルタゾン（登録商標）、デニロイキン、ジフチトックス、デポサイト（商標）、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、デキサゾン、デクスラゾキサン、ＤＨＡＤ、ＤＩＣ、ディオデクス、ドセタキセル、ドキシル（登録商標）、ドキソルビシン、ドキソルビシンリポソーム、ドロキシア（商標）、ＤＴＩＣ、ＤＴＩＣ－ドーム（登録商標）、デュラロン（登録商標）、エフデクス（登録商標）、エリガード（商標）、エレンス（商標）、エロキサチン（商標）、エルスパー（登録商標）、エムシット（登録商標）、エピルビシン、エポエチンアルファ、エルビタックス、エルロチニブ、エルウィニアＬ－アスパラギナーゼ、エストラムスチン、エチオール、エトポフォス（登録商標）、エトポシド、エトポシドリン酸塩、ユーレキシン（登録商標）、エベロリムス、エビスタ（登録商標）、エキセメスタン、ファレストン（登録商標）、ファスロデックス（登録商標）、フェマーラ（登録商標）、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラ（登録商標）、フルダラビン、フルオロプレックス（登録商標）、フルオロウラシル、フルオロウラシル（クリーム）、フルオキシメステロン、フルタミド、フォリン酸、ＦＵＤＲ（登録商標）、フルベストラント、Ｇ－ＣＳＦ、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、ジェムザールグリベック（商標）、グリアデル（登録商標）ウェハー、ＧＭ－ＣＳＦ、ゴセレリン、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ハロテスチン（登録商標）、ハーセプチン（登録商標）、ヘキサドロール、ヘキサレン（登録商標）、ヘキサメチルメラミン、ＨＭＭ、ハイカムチン（登録商標）、ハイドレア（登録商標）、酢酸ヒドロコルト（登録商標）、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸ハイドロコートン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イブリツモマブ、チウキセタン、イダマイシン（登録商標）、イダルビシンＩｆｅｘ（登録商標）、ＩＦＮ－アルファ、イホスファミド、ＩＬ－１１、ＩＬ－２、メシル酸イマチニブ、イミダゾールカルボキサミド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ－２ｂ（ＰＥＧコンジュゲート）、インターロイキン－２、インターロイキン－１１、イントロンＡ（登録商標）（インターフェロンアルファ－２ｂ）、イレッサ（登録商標）、イリノテカン、イソトレチノイン、イキサベピロン、イクセンプラ（商標）、キドロラーゼ（登録商標）、
ラナコルト（登録商標）、ラパチニブ、Ｌ－アスパラギナーゼ、ＬＣＲ、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイケラン、ロイキン（商標）、ロイプロリド、ロイロクリスチン、ロイスタチン（商標）、リポソームＡｒａ－Ｃ、液体Ｐｒｅｄ（登録商標）、ロムスチン、Ｌ－ＰＡＭ、Ｌ－サルコリシン、リュープロン（登録商標）、リュープロンデポ（登録商標）、マツラン（登録商標）、マキシデックス、メクロレタミン、メクロレタミン塩酸塩、メドラロン（登録商標）、メドロール（登録商標）、メガース（登録商標）、メゲストロール、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メスネクス（商標）、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メチルプレドニゾロン、メチコルテン（登録商標）、マイトマイシン、マイトマイシン－Ｃ、ミトキサントロン、Ｍ－プレドニゾール（登録商標）、ＭＴＣ、ＭＴＸ、ムスターゲン（登録商標）、ムスタイン、ムタマイシン（登録商標）、ミレラン（登録商標）、ミロセル（商標）、ミロターグ（登録商標）、ナベルビン（登録商標）、ネララビン、ネオサール（登録商標）、ニューラスタ（商標）、ニューメガ（登録商標）、ニューポゲン（登録商標）、ネクサバール（登録商標）、ニランドロン（登録商標）、ニロチニブ、ニルタミド、ニペント（登録商標）、窒素マスタード、ノバルデックス（登録商標）、ノバントロン（登録商標）、エヌプレート、オクトレオチド、酢酸オクトレオチド、オファツムマブ、オンコスパー（登録商標）、オンコビン（登録商標）、オンタック（登録商標）、オンキサール（商標）、オプレルベキン、オラプレド（登録商標）、オラソン（登録商標）、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合、パミドロネート、パニツムマブ、パンレチン（登録商標）、パラプラチン（登録商標）、パゾパニブ、ペディアプレド（登録商標）、ＰＥＧインターフェロン、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ＰＥＧ－イントロン（商標）、ＰＥＧ－Ｌ－アスパラギナーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、フェニルアラニンマスタード、プラチノール（登録商標）、プラチノール－ＡＱ（登録商標）、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレロン（登録商標）、プロカルバジン、プロクリット（登録商標）、プロロイキン（登録商標）、カルムスチンインプラント含有プロリフェプロスパン２０、プリネトール（登録商標）、ラロキシフェン、レブリミド（登録商標）、リウマトレクス（登録商標）、リツキサン（登録商標）、リツキシマブ、ロフェロン－Ａ（登録商標）（インターフェロンアルファ－２ａ）、ロミプロスチム、ルベックス（登録商標）、ルビドマイシン塩酸塩、サンドスタチン（登録商標）、サンドスタチンＬＡＲ（登録商標）、サルグラモスチム、ソルコーテフ（登録商標）、ソルメドロール（登録商標）、ソラフェニブ、スプリセル（商標）、ＳＴＩ－５７１、ストレプトゾシン、ＳＵ１１２４８、スニチニブ、スーテント（登録商標）、タモキシフェン、タルセバ（登録商標）、タルグレチン（登録商標）、タシグナ（登録商標）、タキソール（登録商標）、タキソテール（登録商標）、テモダール（登録商標）、テモゾロマイド、テムシロリムス、テニポシド、ＴＥＳＰＡ、サリドマイド、サロミド（登録商標）、テラシス（登録商標）、チオグアニン、チオグアニンタブロイド（登録商標）、チオホスホアミド、チオプレックス（登録商標）、チオテパ、ＴＩＣＥ（登録商標）、トポサール（登録商標）、トポテカン、トレミフェン、トリセル（登録商標）、トシツモマブ、トラスツズマブ、トリアンダ（登録商標）、トレチノイン、トレキサール（商標）、トリセノックス（登録商標）、ＴＳＰＡ、タイカーブ（登録商標）、ＶＣＲ、ベクチビックス（商標）、ベルバン（登録商標）、ベルケイド（登録商標）、ベプシド（登録商標）、ベサノイド（登録商標）、ビアズール（商標）、ビダーザ（登録商標）、ビンブラスチン、硫酸ビンブラスチン、ビンカサルＰｆｓ（登録商標）、ビンクリスチン、ビノレルビン、酒石酸ビノレルビン、ＶＬＢ、ＶＭ－２６、ボリノスタット、ヴォトリエント、ＶＰ－１６、ブモン（登録商標）、ゼローダ（登録商標）、ザノサー（登録商標）、ゼバリン（商標）、ジンカード（登録商標）、ゾラデックス（登録商標）、ゾレドロン酸、ゾリンザ、ゾメタ（登録商標)
薬学的に許容される賦形剤は、担体、アジュバント、ベヒクル又はこれらの混合物を含む。
本発明の化合物は、癌等の無制御の細胞増殖の治療又は阻害に使用される。化合物は、癌幹細胞を含む癌細胞を効果的に標的化する。
本発明は、さらに癌等の無制御の細胞増殖の治療又は阻害のための方法に関する。化合物は癌幹細胞を含む癌細胞を標的化することが見いだされた。方法は、効果的な量の式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ～ＸＸＩＩの化合物を患者に投与することを含む。
本発明は、式Ｉ～ＸＸＩＩで表される化合物を含有する効果的な量の医薬組成物を患者に投与することを含む、癌等の無制御の細胞増殖の治療又は阻害のための方法にも関する。
本発明の化合物は、癌治療のための標準的な療法と共に提供することもできる。
本発明の化合物は、乳癌、前立腺癌、脳癌、血液癌、骨髄癌、肝臓癌、膵臓癌、皮膚癌、腎臓癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、精巣癌、陰茎癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、下垂体癌、胸腺癌、網膜癌、ブドウ膜癌、結膜癌、脾臓癌、頭部癌、頸部癌、気管癌、胆嚢癌、直腸癌、唾液腺癌、副腎癌、咽頭癌、食道癌、リンパ節癌、汗腺癌、皮脂腺癌、筋肉癌、心臓癌及び胃癌の治療又は阻害に使用され、化合物は特に乳癌及び前立腺癌の治療に使用される。
一実施形態において、化合物はマラリア及びデング熱の治療に使用することもできる。
下記に示す実施例は本発明を説明するものであるが、限定するものではない。
Ａ． 式Ｘ、ＸＩＶ、ＶＩＩＩ、ＩＶ及びＶの化合物の合成
スキーム１は、下記スキーム中でそれぞれ５ａ、５ｂ１、５ｂ２、５ｃ及び６ｃとして表される式Ｘ、ＶＩＩＩ、ＸＩＶ、ＩＶ及びＶの化合物の合成を示す。
試薬及び条件： ａ）ＮＢＳ（Ｎ－ブロモスクシンイミド）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、室温（ＲＴ）、１．５時間；ｂ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、３，４－（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸、ＮａＯＨ、トルエン、Ｈ２Ｏ、１１０℃、８時間；ｃ）ジブロモブタン又はジブロモヘキサン、ＮａＯＨ、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ）、水、５０℃、４時間；ｄ）モルホリン、Ｎａ２ＣＯ３、ＤＭＦ、ＲＴ、１２時間；ｅ）ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液、０℃～室温、２時間。
４－ブロモナフタレン－１－オール（２）の合成
１８０ｍｌのＡＣＮ中のナフトール（１）（１０ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）の溶液（２００ｍｌ）にＮＢＳ（１２．３６ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）をＲＴで１時間かけて添加した。反応混合物をＲＴで更に３０分間撹拌し、ＴＬＣを用いてモニターした。反応の完了後、反応混合物を氷冷水（１００ｍｌ）に注いだ。反応混合物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌ×３回）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、ＰＥＴエーテル中の２％酢酸エチル及び１００～２００メッシュサイズのシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として４－ブロモナフタレン－１－オール（２）を得た。
純粋化合物＝８．８３ｇｍ．％収率＝５７％．
４－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリ－５－イル）ナフタレン－１－オール（３）の合成
化合物２（２．０ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍｌ）に溶解した。水（７．０ｍｌ）中のＮａＯＨ（０．７１７ｇｍ、１７．９３ｍｍｏｌ）の溶液及び３、４－（メチレンジオキシ）フェニルホウ酸（２．２３ｇ、１３．４５ｍｍｏｌ）を反応混合物にＲＴ、Ｎ２条件下で加えた。１５分後にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．５１７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＲＴ、Ｎ２条件下で加えた。反応混合物を１１０℃で８時間還流させ、ＴＬＣを用いてモニターした。反応の完了後、反応混合物をＲＴまで冷却し、反応混合物を水（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（５０ｍｌ×３回）。有機層を水（５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０）で精製し、白色固体として４－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ－５－イル）ナフタレン－１－オール（３）を得た。
純粋化合物＝１．５ｇｍ．％収率＝７０％．
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９１－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ）．
５－（１－（４－ブロモブトキシ）ナフタレン－４－イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（４ｂ）の合成
ジブロモブタン（１６．３５ｇｍ、７５．７５ｍｏｌ）を化合物３（２．０ｇ、７．５７ｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０．６０６ｇ、１５．１５ｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（０．２４４ｇ、０．７５ｍｏｌ）及び水（４０ｍｌ）の溶液に滴下した。反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌ×３回）。有機層を水（１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチルが９０：１０）で精製し、白色固体として５－（１－（４－ブロモブトキシ）ナフタレン－４－イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（４ｂ）を得た。
純粋化合物＝１．４９ｇｍ．％収率＝５０％．
５－（１－（６－ブロモヘキシロキシ）ナフタレン－４－イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（４ｃ）の合成
ジブロモヘキサン（２７．７２ｇ、１１３．６ｍｏｌ）を化合物３（５．０ｇ、１８．９ｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１．５１２ｇ、３７．８ｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（０．６０ｇ、１．８９ｍｏｌ）及び水（２５０ｍｌ）の溶液に滴下した。反応混合物を５０℃で５時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌ×３回）。有機層を水（１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチルが９０：１０）で精製し、白色固体として５－（１－（６－ブロモヘキシロキシ）ナフタレン－４－イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（４ｃ）を得た。
純粋化合物＝６．０３５ｇｍ．％収率＝７５％．
式Ｘの化合物（５ａ）：４－（２－（１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ナフタレン－４－イルオキシ）エチル）モルホリンの合成
４－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ナフタレン－１－オール（３）（０．５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を室温で乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。炭酸カリウム（０．６５４ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（０．３１４ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物をＲＴで１５分間撹拌した。４－（２－クロロエチル）モルホリン（０．５２８ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を１００℃で８時間加熱した。反応をＴＬＣでモニターした。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌ×３回）。有機層を水で洗浄した（１００ｍｌ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチルが５：９５）で精製し、白色固体として４－（２－（１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ナフタレン－４－イルオキシ）エチル）モルホリン５ａ）を得た。
純粋化合物＝０．１２０ｇｍ．％収率＝１７％．
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．７８（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，４Ｈ）．
式ＶＩＩＩの化合物（５ｂ１）：４－（４－（１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ナフタレン－４－イルオキシ）ブチル）モルホリンの合成
５－（１－（４－ブロモブトキシ）ナフタレン－４－イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（４ｂ）（０．５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）に室温で溶解した。炭酸カリウム（１．７３２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物をＲＴで１５分間撹拌した。モルホリン（１．０９ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌ×３回）。有機層を水で洗浄した（１００ｍｌ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチルが５：９５）で精製し、白色固体として４－（４－（１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ナフタレン－４－イルオキシ）ブチル）モルホリン（５ｂ１）を得た。
純粋化合物＝０．１９０ｇｍ．％収率＝３７％．
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．７４（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｍ，６Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ）．
式ＸＩＶの化合物（５ｂ２）：Ｎ－（４－（１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ナフタレン－４－イルオキシ）ブチル）シクロヘキサンアミンの合成
５－（１－（４－ブロモブトキシ）ナフタレン－４－イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（４ｂ）（０．４５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）に室温で溶解した。炭酸カリウム（１．５６５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物をＲＴで１５分間撹拌した。シクロヘキシルアミン（１．１２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍｌ×３回）で抽出した。有機層を水で洗浄した（１００ｍｌ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチルが５：９５）で精製し、白色固体としてＮ－（４－（１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ナフタレン－４－イルオキシ）ブチル）シクロヘキサンアミン（５ｂ２）を得た。
純粋化合物＝０．１３５ｇｍ．％収率＝３２％．
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝９．２４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），４．０７（Ｍ，２Ｈ），３．０９（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，３Ｈ），１．７２（ｍ，６Ｈ）．
式ＩＶの化合物（５ｃ）：４－（６－（１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ナフタレン－４－イルオキシ）ヘキシル）モルホリンの合成
５－（１－（６－ブロモヘキシロキシ）ナフタレン－４－イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（４ｃ）（０．４ｇｍ、０．９３６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）に室温で溶解した。炭酸カリウム（２．５８ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物をＲＴで１５分間撹拌した。モルホリン（１．０ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌ×３回）。有機層を水で洗浄した（１００ｍｌ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチルが５：９５）で精製し、白色固体として４－（６－（１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ナフタレン－４－イルオキシ）ヘキシル）モルホリン（５ｃ）を得た。
純粋化合物＝０．１７２ｇｍ．％収率＝４３％．
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．７３（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ）．１．６２（ｍ，６Ｈ）．
式Ｖの化合物（６ｃ）：４－（６－（１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ナフタレン－４－イルオキシ）ヘキシル）モルホリン塩酸塩の合成
４－（６－（１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ナフタレン－４－イルオキシ）ヘキシル）モルホリン（５ｃ）（１００ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した。メタノール（２ｍｌ）中のＨＣｌを反応混合物に０℃で添加した。反応混合物はＲＴで２時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした。反応完了後、反応混合物をロータリーエバポレーターで蒸発させ、高真空下で乾燥させた。化合物を酢酸エチルで結晶化させた。
純粋化合物＝８５ｍｇ，％収率＝７５％．
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ＝１０．５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．９６（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，６Ｈ）．
Ｂ．式ＶＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩ及びＩＸの化合物の合成
スキーム２は、下記スキーム中でそれぞれ１５ａ、１５ｂ、１６ａ及び１６ｂとして表される式ＶＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩ及びＩＸの化合物の合成を示す。
試薬及び条件： ａ）Ｂｒ２、ＡｃＯＨ、室温（ＲＴ）、３時間；ｂ）エチレングリコール、ｐ－ＴＳＡ（トルエンスルホン酸）、トルエン、１００℃、１６時間；ｃ）ｎ－ＢｕＬｉ、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、－２０℃、２時間、ピペリナール（ｐｉｐｅｒｉｎａｌ）、ＴＨＦ、－２０℃、２時間；ｅ）アセチレンジカルボン酸ジエチル、ＡｃＯＨ、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、１４０℃、６時間；ｆ）ＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦ、０℃、４時間；ｇ）ジブロモブタン又はジブロモヘキサン、ＮａＯＨ、ＤＭＳＯ、４０℃、４時間；ｈ）モルホリン又はエチルピペラジンカルボキシレート、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、ＲＴ、１２時間；ｉ）ＭｅＯＨ中のＨＣｌ、０℃～ＲＴ、２時間
２－ブロモ－４，５－ジメトキシベンズアルデヒド（８）の合成
滴下漏斗、マグネチックスターラー及びストッパーを備えた三口丸底フラスコ（５００ｍＬ）にベラトルムアルデヒド又は４，５－ジメトキシベンズアルデヒド（７、１５ｇ、０．０９０ｍｏｌ）と酢酸（２１０ｍＬ）を投入した。この溶液に酢酸（６０ｍＬ）中の臭素（９．６７ｍＬ）を０．５時間に亘って撹拌し続けながら滴下し、撹拌を室温で更に３時間続けた。ＴＬＣ（３：７、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で確認されたように、この間に全ての出発材料が消費された。水（２５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、０℃まで冷却した。沈殿した固体を濾別し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥させて白色固体の２－ブロモ－４，５－ジメトキシベンズアルデヒド（８）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ＝１０．１９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，ＩＨ），７．０７（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）。
２－（２－ブロモ－４，５－ジメトキシフェニル）－１，３－ジオキソラン（９）の合成
三口丸底フラスコ（２５０ｍＬ）にディーンスターク装置と還流凝縮器を取り付け、８（１９．０ｇ、０．０７ｍｏｌ）、トルエン（２００ｍＬ）、エチレングリコール（１．８ｍＬ、０．２１ｍｏｌ）及び触媒量のｐ－トルエンスルホン酸を投入した。この反応フラスコを油浴に浸漬し、（水が全て除去されるまで）還流下で９時間（９０～９５℃で）加熱した。ＴＬＣ（２：８、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で反応の終了を判断した後、反応混合物を室温まで冷却し、重炭酸ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。全ての有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。溶離液として酢酸エチル（５～１０％）のヘキサン溶液を使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって粗製塊を精製し、２－（２－ブロモ－４，５－ジメトキシフェニル）－１，３－ジオキソラン（９）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。
（２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４，５－ジメトキシフェニル）（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－メタノール（１１）の合成
火炎乾燥した三口丸底フラスコ（１００ｍＬ）に窒素雰囲気下で９（１．０ｇ、０．００３４モル）と無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）を添加した。フラスコをドライアイス－アセトン浴で－７８℃に冷却し、ｎ－ＢｕＬｉ（５．３ｍＬ、０．００５ｍｏｌ）を－７８℃で撹拌しながら滴下し、１５分間撹拌した。別の火炎乾燥したフラスコにピペロナール（０．５１７ｇ、０．００３４ｍｏｌ）と乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）を投入した。ピペロナール溶液を反応混合物に３０分間カニューレ挿入し、添加後、反応混合物をゆっくりと室温まで温め、更に２．５時間撹拌した。ＴＬＣ（５：５、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で全てのブロモ化合物が消費されたことを確認した後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加して反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。全ての有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘプタンを用いた滴定によって粗生成物を精製し、（２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４，５－ジメトキシフェニル）（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－メタノール（１１）は次の段階に進むのに十分に純粋であった。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．１４（ｓ，１Ｈ），６．９０－６．７８（ｍ，４Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１４９．４２，１４８．１１，１４７．５７，１４６．５８，１３６．９５，１３５．４３，１２６．８３，１２１．０４，１１９．６９，１１１．４８，１０９．５０，１０７．９２，１０７．２６，１０１．６５，１００．９３，７１．３４，６５．０５，５５．９４，５５．８９。
１－（３’，４’－メチレンジオキシフェニル）－４－ヒドロキシ－６，７－ジメトキシ－ナフタレン－２，３－ジカルボン酸ジエチル（１２）の合成
密閉管に１１（０．３０ｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）、アセチレンジカルボン酸ジエチル（０．１４１ｇ、０．８３３ｍｏｌ）、ジクロロメタン（０．４ｍＬ）及び氷酢酸（０．２４２ｍＬ）を投入し、混合物を１４０℃で１時間加熱した。ＴＬＣ（５：５、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で反応の終了を判断した後、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、５％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し（３×１０ｍＬ）、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１５：８５）を使用したシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗反応塊を精製し、１－（３’，４’－メチレンジオキシフェニル）－４－ヒドロキシ－６，７－ジメトキシ－ナフタレン－２，３－ジカルボン酸ジエチル（１２）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７３（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８１－６．７５（ｍ，３Ｈ），６．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．４４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．０７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。１３Ｃ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１７０．３０，１６８．７４，１５９．６２，１５２．３７，１４９．６８，１４７．２２，１４７．０６，１３２．２１，１３０．６０，１２８．９９，１２７．４８，１２４．３７，１１９．８１，１１１．４２，１０７．９７，１０５．７３，１０２．７６，１０１．０９，６１．９５，６０．８１，５６．０８，５５．７９，１３．８７，１３．８２。
９－（３’，４’－メチレンジオキシフェニル）－４－ヒドロキシ－６，７－ジメトキシナフト［２，３－ｃ］フラン－１（３Ｈ）－オン（１３）の合成
二口丸底フラスコ（２５ｍＬ）にＬＡＨ（０．０３２ｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）と無水ＴＨＦ（４ｍＬ）を投入し、混合物を撹拌しながら０℃に冷却した。この懸濁液に１２（０．２００ｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を０℃で滴下し、同じ温度で撹拌を２時間続けた。ＴＬＣ（１：９、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で反応の終了を判断した後、飽和硫酸ナトリウム溶液で反応混合物の反応を停止させ、ｔ－ブタノールで抽出した（４×２０ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗残渣を精製し、黄色固体の９－（３’，４’－メチレンジオキシフェニル）－４－ヒドロキシ－６，７－ジメトキシナフト［２，３－ｃ］フラン－１（３Ｈ）－オン（１３）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）：δ＝１０．３９（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，ＩＨ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，８．４Ｈｚ），６．１０（ｓ，２Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）：δ＝１６９．８１，１５０．６６，１４９．８９，１４７．０１，１４６．７６，１４５．０５，１２９．７１，１２９．６５，１２８．９５，１２３．９４，１２３．４５，１２１．８５，１１８．８６，１１１．２２，１０８．０２，１０５．６３，１０１．１９，１００．９２，６６．７１，５５．７８，５５．２９。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋
４－（４－ブロモブトキシ）－９－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－６，７－ジメトキシナフト［２，３－ｃ］フラン－１（３Ｈ）－オン（１４ａ）の合成
ジブロモブタン（１１．３６ｇ、５２．６３ｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中の化合物１３（２．０ｇ、５．２６ｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１．２６ｇｍ、３１．５７ｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応混合物は４０℃で５時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌ×３回）。有機層を水（１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチルが９０：１０）で精製し、白色固体として４－（４－ブロモブトキシ）－９－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－６，７－ジメトキシナフト［２，３－ｃ］フラン－１（３Ｈ）－オン（１４ａ）を得た。
純粋化合物＝１．２ｇｍ．％収率＝４５％．
４－（６－ブロモヘキシロキシ）－９－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－６，７－ジメトキシナフト［２，３－ｃ］フラン－１（３Ｈ）－オン（１４ｂ）の合成
ジブロモヘキサン（３８．５２ｇ、１５７．８ｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１００ｍｌ）中の化合物１３（６．０ｇ、１５．７８ｍｏｌ）、ＮａＯＨ（３．８ｇｍ、９５．４ｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応混合物は４０℃で５時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１５０ｍｌ×３回）。有機層を水（１５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチルが９０：１０）で精製し、白色固体として４－（６－ブロモヘキシロキシ）－９－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－６，７－ジメトキシナフト［２，３－ｃ］フラン－１（３Ｈ）－オン（１４ｂ）を得た。
純粋化合物＝５．０ｇｍ．％収率＝５８％．
式ＶＩの化合物（１５ａ）：４－（４－モルホリノブトキシ）－９－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－６，７－ジメトキシナフト［２，３－ｃ］フラン－１（３Ｈ）－オンの合成
４－（４－ブロモブトキシ）－９－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－６，７－ジメトキシナフト［２，３－ｃ］フラン－１（３Ｈ）－オン（１４ａ）（０．５ｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）に室温で溶解した。炭酸カリウム（１．３４１ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物をＲＴで１５分間撹拌した。モルホリン（０．８４４ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌ×３回）。有機層を水で洗浄した（１００ｍｌ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチルが５：９５）で精製し、白色固体として４－（４－モルホリノブトキシ）－９－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－６，７－ジメトキシナフト［２，３－ｃ］フラン－１（３Ｈ）－オン（１５ａ）を得た。
純粋化合物＝０．３３５ｇｍ．％収率＝６６％．
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ＝７．５４（ｓ，ＩＨ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．７５（ｄｄ，１ＨＪ＝１．５，８．４Ｈｚ），６．１０（ｓ，２Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ）．
式ＩＩＩの化合物（１５ｂ）：４－（６－（９－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１，３－ジヒドロ－６，７－ジメトキシ－１－オキソナフト［２，３－ｃ］フラン－４－イルオキシ）ヘキシル）ピペラジン－１ーカルボン酸エチルの合成
４－（６－ブロモヘキシロキシ）－９－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－６，７－ジメトキシナフト［２，３－ｃ］フラン－１（３Ｈ）－オン（１４ｂ）（０．３ｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）に室温で溶解した。炭酸カリウム（１．４３ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物をＲＴで１５分間撹拌した。ピペラジン－１－カルボン酸エチル（０．８７４ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌ×３回）。有機層を水で洗浄した（１００ｍｌ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチルが５：９５）で精製し、白色固体として４－（６－（９－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１，３－ジヒドロ－６，７－ジメトキシ－１－オキソナフト［２，３－ｃ］フラン－４－イルオキシ）ヘキシル）ピペラジン－１ーカルボン酸エチル（１５ｂ）を得た。
純粋化合物＝０．１２０ｇｍ．％収率＝４７％．
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ＝７．５３（ｓ，ＩＨ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．７５（ｄｄ，１ＨＪ＝１．５，８．４Ｈｚ），６．１２（ｓ，２Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｍ，６Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｍ，４Ｈ）．
式ＶＩＩの化合物（１６ａ）： ４－（４－モルホリノブトキシ）－９－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－６，７－ジメトキシナフト［２，３－ｃ］フラン－１（３Ｈ）－オン塩酸塩の合成
４－（４－モルホリノブトキシ）－９－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－６，７－ジメトキシナフト［２，３－ｃ］フラン－１（３Ｈ）－オン（１５ａ）（１００ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した。メタノール（２ｍｌ）中のＨＣｌを０℃で反応混合物に添加した。反応混合物はＲＴで２時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした。反応完了後、反応混合物をロータリーエバポレーターで蒸発させ、高真空下で乾燥させた。化合物を酢酸エチルで結晶化させた。
純粋化合物＝９８ｍｇ，％収率＝９１％．
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ＝７．５４（ｓ，ＩＨ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．７５（ｄｄ，１ＨＪ＝１．５，８．４Ｈｚ），６．１０（ｓ，２Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．１（ｍ，６Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｍ，６Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，４Ｈ）．
式ＩＸの化合物（１６ｂ）：４－（６－（９－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１，３－ジヒドロ－６，７－ジメトキシ－１－オキソナフト［２，３－ｃ］フラン－４－イルオキシ）ヘキシル）ピペラジン－１－カルボン酸エチル塩酸塩の合成
４－（６－（９－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１，３－ジヒドロ－６，７－ジメトキシ－１－オキソナフト［２，３－ｃ］フラン－４－イルオキシ）ヘキシル）ピペラジン－１ーカルボン酸エチル（１５ｂ）（７３ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した。メタノール（２ｍｌ）中のＨＣｌを０℃で反応混合物に添加した。反応混合物はＲＴで２時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした。反応完了後、反応混合物をロータリーエバポレーターで蒸発させ、高真空下で乾燥させた。化合物を酢酸エチルで結晶化させた。
純粋化合物＝５６ｍｇ，％収率＝８０％．
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ＝１０．６５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，ＩＨ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．７５（ｄｄ，１ＨＪ＝１．５，８．４Ｈｚ），６．１０（ｓ，２Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｍ，６Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｍ，５Ｈ）．
Ｃ．式ＸＩＩの化合物の合成
スキーム３は、下記スキーム中で１８ａとして表される式ＸＩＩの化合物の合成を示す。
試薬及び条件： ａ）ＮＢＳ（Ｎ－ブロモスクシンイミド）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＲＴ、１．５ｈｒ；ｂ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、３－メトキシフェニルボロン酸、ＮａＯＨ、トルエン、Ｈ２Ｏ、１１０℃、８時間；ｃ）クロロエチルモルホリン、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、１００℃、１２時間
４－ブロモナフタレノ－１－オール（２）の合成
ナフトール（１）（１０ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１８０ｍｌのＡＣＮ（２００ｍｌ）、ＮＢＳ（１２．３６ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）を１時間かけて室温で添加した。反応混合物をＲＴでさらに３０分間撹拌し、ＴＬＣでモニターした。反応完了後、反応混合物を氷冷水（１００ｍｌ）に注いだ。反応混合物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌ×３回）。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をｐｅｔエーテル中の２％酢酸エチル及び１００～２００メッシュサイズのシリカゲルを用いたクロマトグラフィーで精製し、白色固体として４－ブロモナフタレノ－１－オール（２）を得た。
純粋化合物＝８．８３ｇｍ．％収率＝５７％．
４－（３－メトキシフェニル）ナフタレン－１－オール（１７）の合成
化合物２（２．０ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍｌ）に溶解した。ＮａＯＨ（０．７１７ｇ、１７．９３ｍｍｏｌ）の水溶液（７．０ｍｌ）及び３－メトキシフェニルボロン酸（２．０４ｇ、１３．４５ｍｍｏｌ）を反応混合物にＲＴ、Ｎ２条件下で添加した。１５分後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５１７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＲＴ、Ｎ２条件下で添加した。反応混合物を１１０℃で８時間還流させ、ＴＬＣでモニターした。完了後、反応混合物をＲＴまで冷却し、反応混合物を水（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（５０ｍｌ×３回）。有機層を水（５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチルが９０：１０）で精製し、白色固体として４－（３－メトキシフェニル）ナフタレン－１－オール（１７）を得た。
純粋化合物＝１．３ｇｍ．％収率＝５５％．
式ＸＩＩの化合物（１８ａ）：４－（２－（１－（３－メトキシフェニル）ナフタレン－４－イルオキシ）エチル）モルホリンの合成
４－（３－メトキシフェニル）ナフタレン－１－オール（１７）（０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を室温で乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解した。炭酸カリウム（０．６９１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（０．３５２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物をＲＴで１５分間撹拌した。４－（２－クロロエチル）モルホリン（０．５５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を１００℃で８時間加熱した。反応をＴＬＣでモニターした。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌ×３回）。有機層を水で洗浄した（１００ｍｌ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチルが５：９５）で精製し、白色固体として４－（２－（１－（３－メトキシフェニル）ナフタレン－４－イルオキシ）エチル）モルホリン（１８ａ）を得た。
純粋化合物＝０．７０ｇｍ．％収率＝９６％．
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，４Ｈ）．
Ｄ．式ＸＩ及びＸＩＩＩの化合物の合成
スキーム４は、下記スキーム中で３０ａ及び３０ｂとして表される式ＸＩ及びＸＩＩＩの化合物の合成を示す。
試薬及び条件： ａ）Ｂｒ２、ＡｃＯＨ、室温（ＲＴ）、３時間；ｂ）エチレングリコール、ｐ－ＴＳＡ（トルエンスルホン酸）、トルエン、１００℃、１６時間；ｃ）ｎ－ＢｕＬｉ、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、－２０℃、２時間；ｄ）ピペリナール、ＴＨＦ、－２０℃、２時間；ｅ）アセチリンジカルボン酸ジエチル、ＡｃＯＨ、ＤＣＭ、１４０℃、６時間；ｆ）ＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦ、０℃、４時間；ｇ）ジブロモブタン、ＮａＯＨ、ＤＭＳＯ、４０℃、４時間；ｈ）モルホリン、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、ＲＴ、１２時間
６－ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルバアルデヒド（２３）の合成
滴下漏斗、マグネチックスターラー及びストッパーを備えた三口丸底フラスコ（５００ｍｌ）にベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルバアルデヒド（２２、１７ｇ、０．１２ｍｏｌ）及び酢酸（１３０ｍｌ）を投入した。この溶液を常に撹拌しながら、酢酸（６０ｍｌ）中の臭素（１２．３ｍｌ）を０．５時間かけて滴下し、さらに撹拌を室温で３時間続した。この間に全ての出発材料が消費され、それをＴＬＣ（３：７、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で確認した。水（２５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、０℃まで冷却した。沈殿した固体をろ過で回収し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥させて白色固体の６－ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルバアルデヒド（２３）を得た。
純粋化合物＝１８ｇｍ．％収率＝７０％．
５－ブロモ－６－（１，３－ジオキソールアニ－２－イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（２４）の合成
三口丸底フラスコ（２５０ｍＬ）にディーンスターク装置と還流凝縮器を取り付け、２３（１５．０ｇ、０．０６５ｍｏｌ）、トルエン（１５０ｍｌ）、エチレングリコール（１０．９ｍｌ、０．１９６ｍｏｌ）及び触媒量のｐ－トルエンスルホン酸を投入した。この反応フラスコを油浴に浸漬し、還流下で９時間加熱（９０～９５℃）した（水が全て除去されるまで行った）。ＴＬＣ（２：８、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で反応の終了を判断した後、反応混合物を室温まで冷却し、重炭酸ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。全ての有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。溶離液として酢酸エチル（５～１０％）のヘキサン溶液を使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって粗製塊を精製し、白色固体として５－ブロモ－６－（１，３－ジオキソールアニ－２－イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（２４）を得た。
純粋化合物＝１７ｇｍ．％収率＝８７％．
（５－（１，３－ジオキソールアニ－２－イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル）（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）メタノール（２６）の合成
火炎乾燥した三口丸底フラスコ（１００ｍＬ）に窒素雰囲気下で２４（１５ｇ、０．０５４９ｍｏｌｅ）及び無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）を添加した。フラスコをドライアイス－アセトン浴で－７８℃に冷却し、ｎ－ＢｕＬｉ（５２ｍｌ、０．０８２ｍｏｌ）を－７８℃で撹拌しながら滴下し、１５分間撹拌した。別の火炎乾燥したフラスコにピペロナール（８．２４ｇ、０．０５４ｍｏｌ）及び乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）を投入した。ピペロナール溶液を反応混合物に３０分間カニューレ挿入し、添加後、反応混合物をゆっくりと室温まで温め、更に２．５時間撹拌した。ＴＬＣ（５：５、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で全てのブロモ化合物が消費されたことを確認した後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加して反応混合物を反応停止させ、酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。全ての有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘプタンを用いた滴定によって粗生成物を精製し、（５－（１，３－ジオキソールアニ－２－イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル）（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）メタノール（２６）は次の段階に進むのに十分に純粋であった。
純粋化合物＝１８ｇｍ．％収率＝９０％．
５－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－８－ヒドロキシナフト［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－６，７－ジカルボン酸ジエチル（２７）の合成
密閉管に２６（１８ｇ、０．０５２ｍｏｌ）、アセチリンジカルボン酸ジエチル（８．８ｇ、０．０５２ｍｏｌ）、ジクロロメタン（５００ｍｌ）及び氷酢酸（２１ｍｌ）を投入し、混合物を１４０℃で１時間加熱した。ＴＬＣ（５：５、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で反応の終了を判断した後、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（５００ｍｌ）で希釈し、５％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し（３×５００ｍｌ）、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１５：８５）を使用したシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗反応塊を精製し、白色固体として５－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－８－ヒドロキシナフト［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－６，７－ジカルボン酸ジエチル（２７）を得た。
純粋化合物＝１１．９７ｇｍ．％収率＝５０．７％．
９－（３’，４’－メチレンジオキシフェニル）－４－ヒドロキシ－６，７－メチレンジオキシナフト［２，３－ｃ］フラン－ｌ（３Ｈ）－オン（２８）の合成
二口丸底フラスコ（２５ｍＬ）にＬＡＨ（２．５２ｇ、０．０６６ｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）を投入し、混合物を撹拌しながら０℃に冷却した。この懸濁液に２７（１２ｇ、０．０２６ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を０℃で滴下し、同じ温度で撹拌を２時間続けた。ＴＬＣ（１：９、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で反応の終了を判断した後、反応混合物を飽和硫酸ナトリウム溶液で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した（４×２００ｍｌ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗残渣を精製し、黄色固体の９－（３’，４’－メチレンジオキシフェニル）－４－ヒドロキシ－６，７－メチレンジオキシナフト［２，３－ｃ］フラン－ｌ（３Ｈ）－オン（２８）を得た。
純粋化合物＝２．１ｇｍ．％収率＝１７％．
４－（４－ブロモブトキシ）－９－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－６，７－メチレンジオキシナフト［２，３－ｃ］フラン－１（３Ｈ）－オン（２９ｂ）の合成
ジブロモブタン（１１．８６ｇ、０．０５４９ｍｏｌ）を水（４０ｍｌ）中の化合物２８（２．０ｇ、０．００５４９ｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０．４３９ｇ、０．０１０９ｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（０．１７７ｇ、０．０００５４ｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応混合物はＲＴで５時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌ×３回）。有機層を水（１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチルが９０：１０）で精製し、白色固体として４－（４－ブロモブトキシ）－９－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－６，７－メチレンジオキシナフト［２，３－ｃ］フラン－１（３Ｈ）－オン（２９ｂ）を得た。
純粋化合物＝１．０９ｇｍ．％収率＝２６％．
式ＸＩの化合物（３０ａ）：４－（２－モルフォリノエトキシ）－９－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－６，７－メチレンジオキシナフト［２，３－ｃ］フラン－１（３Ｈ）－オンの合成
化合物２８（０．５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）に室温で溶解した。炭酸カリウム（０．２２７ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（０．２２８ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物をＲＴで１５分間撹拌した。４－（２－クロロエチル）モルホリン（０．３８３ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を１００℃で８時間加熱した。反応をＴＬＣでモニターした。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌ×３回）。有機層を水で洗浄した（１００ｍｌ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチルが５：９５）で精製し、白色固体として４－（２－モルフォリノエトキシ）－９－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－６，７－メチレンジオキシナフト［２，３－ｃ］フラン－１（３Ｈ）－オン（３０ａ）を得た。
純粋化合物＝０．０８ｇｍ．％収率＝１３％．
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６５（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｍ，２Ｈ），６．０９（ｍ，４Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，４Ｈ）．
式ＸＩＩＩの化合物（３０ｂ）：４－（４－モルホリノブトキシ）－９－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－６，７－メチレンジオキシナフト［２，３－ｃ］フラン－１（３Ｈ）－オンの合成
４－（４－ブロモブトキシ）－９－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－６，７－メチレンジオキシナフト［２，３－ｃ］フラン－１（３Ｈ）－オン（２９ｂ）（０．３ｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）に室温で溶解した。炭酸カリウム（０．８３０ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物をＲＴで１５分間撹拌した。モルホリン（０．５２３ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌ×３回）。有機層を水で洗浄した（１００ｍｌ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチルが５：９５）で精製し、白色固体として４－（４－モルホリノブトキシ）－９－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－６，７－メチレンジオキシナフト［２，３－ｃ］フラン－１（３Ｈ）－オン（３０ｂ）を得た。
純粋化合物＝０．３ｇｍ．％収率＝９５％．
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ＝７．５４（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９４（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｍ，４Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，４Ｈ）．１．３０（ｍ，４Ｈ）．
Ｅ．式ＸＩ及びＸＩＩＩの化合物の合成
スキーム５は、下記スキーム中でそれぞれ２１ａ、２１ｂ、２１ｃ、２１ｃ１及び２１ｃ２として表される式ＸＸＩ、ＸＩＸ、ＸＶＩＩＩ、ＸＸ及びＸＸＩＩの化合物の合成を示す。
試薬及び条件： ａ）１０％のＰｄ／Ｃ、Ｈ２、エチルアルコール／酢酸エチル、５０℃、５時間；ｂ）ジブロモブタン又はジブロモヘキサン、ＮａＯＨ、ＴＢＡＢ（テトラブチルアンモニウムブロミド）、水、５０℃、４時間；ｃ）モルホリン又はシクロヘキシルアミン又はアリルアミン、Ｎａ２ＣＯ３、ＤＭＦ、室温（ＲＴ）、１２時間
４－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－オール（１９）の合成
３（１ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）と、５０ｍｌのＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ（１：１）混合物中の１０％Ｐｄ／Ｃとを５０℃で６０～８０ｐｓｉの震盪水素付加装置に投入した。反応をＴＬＣでモニターした。完了後、Ｐｄ／Ｃをろ過で除き、濾液を蒸発させた。得られた固体をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、９５：５）で精製し、液体として４－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－オール（１９）を得た。
純粋化合物＝０．５ｇｍ．％収率＝５１％．
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ＆８Ｈｚ），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．９８（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ）．
５－（５－（４－ブロモブトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－８－イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（２０ｂ）の合成
ジブロモブタン（８．０５ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を化合物１９（１．０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０．２３ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（０．１２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び水（５０ｍｌ）の溶液に滴下した。反応混合物を３５℃で４時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌ×３回）。有機層を水で洗浄した（１００ｍｌ×１回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチルが９５：５）で精製し、液体として５－（５－（４－ブロモブトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－８－イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（２０ｂ）を得た。
純粋化合物＝１．０ｇｍ．％収率＝６７％．
５－（５－（６－ブロモヘキシロキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－８－イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（２０ｃ）の合成
ジブロモヘキサン（５．４５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を化合物１９（１．０ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０．８ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（５０ｍｌ）の溶液に滴下した。反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌ×３回）。有機層を水で洗浄した（１００ｍｌ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチルが９５：５）で精製し、液体として５－（５－（６－ブロモヘキシロキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－８－イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（２０ｃ）を得た。
純粋化合物＝２．１ｇｍ．％収率＝８７％．
式ＸＸＩの化合物（２１ａ）：４－（２－（５－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－８－イルオキシ）エチル）モルホリンの合成
４－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－オール（１９）（０．５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）に室温で溶解した。炭酸カリウム（０．６５４ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（０．３０９ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物をＲＴで１５分間撹拌した。４－（２－クロロエチル）モルホリン（０．４１６ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を１００℃で８時間加熱した。反応をＴＬＣでモニターした。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌ×３回）。有機層を水で洗浄した（１００ｍｌ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。得られた粗化合物をカラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチルが５：９５）で精製し、液体として４－（２－（５－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－８－イルオキシ）エチル）モルホリン（２１ａ）を得た。
純粋化合物＝０．１ｇｍ．％収率＝１５％．
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７４（ｍ，３Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｍ，２Ｈ），４．００（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｍ，３Ｈ），２．５８（ｍ，５Ｈ），１．７０（ｍ，４Ｈ）．
式ＸＩＸの化合物（２１ｂ）：１－（４－（５－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－８－イルオキシ）ブチル）－４－メチルピペラジンの合成
５－（５－（４－ブロモブトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－８－イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（２０ｂ）（１．０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を室温で乾燥ＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解した。炭酸カリウム（３．４２ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物をＲＴで１５分間撹拌した。Ｎ－メチルピペラジン（２．４８ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物をＲＴで１２時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌ×３回）。有機層を水で洗浄した（１００ｍｌ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチルが２０：８０）で精製した。
純粋化合物＝０．４ｇｍ．％収率＝３８％．
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７５（ｍ，３Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），２．７（ｍ，３Ｈ），２．５（ｍ，４Ｈ），２．４（ｍ，３Ｈ），２．３（ｍ，４Ｈ），２．２（ｍ，３Ｈ），１．７０（ｍ，８Ｈ）．
式ＸＶＩＩＩの化合物（２１ｃ）： Ｎ－（６－（５－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－８－イルオキシ）ヘキシル）シクロヘキサンアミンの合成
５－（５－（６－ブロモヘキシロキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－８－イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（２０ｃ）（０．５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３０ｍｌ）に室温で溶解した。炭酸カリウム（１．６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物をＲＴで１５分間撹拌した。シクロヘキシルアミン（０．５１１ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物をＲＴで１２時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌ×３回）。有機層を水で洗浄した（１００ｍｌ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチルが５０：５０）で精製した。
純粋化合物＝０．１ｇｍ．％収率＝１７％．
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７５（ｍ，３Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），２．７（ｍ，３Ｈ），２．５（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｍ，１２Ｈ），１．５０（ｍ，１０Ｈ）．
式ＸＸの化合物（２１ｃ１）：４－（６－（５－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－８－イルオキシ）ヘキシル）モルホリンの合成
５－（５－（６－ブロモヘキシロキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－８－イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（２０ｃ）（０．５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３０ｍｌ）に室温で溶解した。炭酸カリウム（０．１６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物をＲＴで１５分間撹拌した。モルホリン（０．６ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物をＲＴで１２時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌ×３回）。有機層を水で洗浄した（１００ｍｌ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチルが３０：７０）で精製した。
純粋化合物＝０．２４２ｇｍ．％収率＝４７％．
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７６（ｍ，３Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，６Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｍ，２Ｈ）．
式ＸＸＩＩの化合物（２１ｃ２）：６－（５－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－８－イルオキシ）－Ｎ－アリルヘキサン－１－アミンの合成
５－（５－（６－ブロモヘキシロキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－８－イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（２０ｃ）（０．５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３０ｍｌ）に室温で溶解した。炭酸カリウム（１．６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物をＲＴで１５分間撹拌した。アリルアミン（０．６６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物をＲＴで１２時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌ×３回）。有機層を水で洗浄した（１００ｍｌ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチルが１０：９０）で精製した。
純粋化合物＝０．２ｇｍ．％収率＝４３％．
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７６（ｍ，３Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），５．９７（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｔ，１Ｈ），３．２５（ｄ，２Ｈ），２．７２（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，４Ｈ），１．７４（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｍ，４Ｈ）．
Ｆ．式ＸＩ及びＸＩＩＩの化合物の合成
スキーム６は、下記スキーム中で３３ａとして表される式ＸＶの化合物の合成を示す。
試薬及び条件： ａ）４－ブロモブタン酸エチル、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＲＴ、１６時間；ｂ）ＮａＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、室温（ＲＴ）、１２時間；ｃ）モルホリン、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン）、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、ＲＴ、１２時間
４－（１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ナフタレン－４－イルオキシ）ブタン酸エチル（３１ａ）の合成
４－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ナフタレン－１－オール（３）（４．１ｇｍ、１５．５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１５０ｍｌ）に室温で溶解した。炭酸カリウム（４．２９ｇｍ、３１．１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物をＲＴで１５分間撹拌した。４－ブロモブタン酸エチル（６．０６ｇｍ、３１．０６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１５０ｍｌ×３回）。有機層を水で洗浄した（１００ｍｌ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチルが９５：５）で精製し、白色固体として４－（１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ナフタレン－４－イルオキシ）ブタン酸エチル（３１ａ）を得た。
純粋化合物＝５．４９ｇｍ．％収率＝９３％．
４－（１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ナフタレン－４－イルオキシ）ブタン酸（３２ａ）の合成
４－（１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ナフタレン－４－イルオキシ）ブタン酸エチル（３１ａ）（５．０ｇｍ、１３．２ｍｍｏｌ）をＲＴでＴＨＦ（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）に溶解した。水酸化ナトリウム（１．０６ｇｍ、２６．４５ｍｍｏｌ）を反応混合物にＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで１２時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした。完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、希釈ＨＣｌで酸性にした。反応混合物を酢酸エチルで抽出した（１５０ｍｌ×３回）。有機層を水で洗浄した（１００ｍｌ×１回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチルが５０：５０）で精製し、灰白色の固体として４－（１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ナフタレン－４－イルオキシ）ブタン酸（３２ａ）を得た。
純粋化合物＝４．４ｇｍ．％収率＝９５％．
式ＸＶの化合物（３３ａ）：４－（１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ナフタレン－４－イルオキシ）－１－モルホリノブタン－１－オンの合成
４－（１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ナフタレン－４－イルオキシ）ブタン酸（３２ａ）（０．３ｇｍ、０．８５ｍｍｏｌ）をＤＩＰＥＡ（０．３３２ｇｍ、２．５７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解した。モルホリン（０．０８９ｇｍ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．４４８ｇｍ、１．２８ｍｍｏｌ）を反応混合物にＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで１２時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした。完了後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌ×３回）。有機層を水で洗浄した（１００ｍｌ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチルが３０：７０）で精製し、灰白色の固体として４－（１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ナフタレン－４－イルオキシ）－１－モルホリノブタン－１－オン（３３ａ）を得た。
純粋化合物＝０．３３０ｇｍ．％収率＝９２％．
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．７８（ｍ，５Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，３Ｈ）．
Ｇ．式ＸＶＩＩ及びＸＶＩの化合物の合成
スキーム７は、下記スキーム中でそれぞれ４０ｂ及び４０ｃとして表される式ＸＶＩＩ及びＸＶＩの化合物の合成を示す。
試薬及び条件： ａ）臭化ベンジル、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＲＴ、１６時間、ｂ）ＮＢＳ、ＤＣＭ、０℃、１時間、ｃ）テトラキスパラジウム（０）、Ｎａ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ＤＭＥ（ジメトキシエタン）、還流、１２時間、ｄ）エチレングリコール、濃塩酸、１００℃、８時間；ｅ）ジブロモブタン又はジブロモヘキサン、ＮａＯＨ、ＴＢＡＢ、水、５０℃、４時間；ｆ）シクロヘキシルアミン又はモルホリン、Ｎａ２ＣＯ３、ＤＭＦ、ＲＴ、１２時間
８－（ベンジルオキシ）キノリン（３５）の合成
滴下漏斗、マグネチックスターラー及びガード管を備えた三口丸底フラスコ（５００ｍＬ）に８－ヒドロキシキノリン（３４、５ｇ、０．０３４４ｍｏｌ）、炭酸カリウム（９．５ｇｍ、０．０６８８ｍｏｌ）及びＤＭＦ（１００ｍＬ）を投入した。この溶液に臭化ベンジル（６．１３ｍＬ、０．０５１６ｍｏｌ）を０．５時間に亘って攪拌し続けながら滴下し、撹拌を室温で更に１２時間続けた。この間に全ての出発材料が消費されたことをＴＬＣ（３：９、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で確認した。反応混合物を冷水（２５０ｍＬ）に添加した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。全ての有機層を混合し、水で洗浄した（３×１００ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶離液として酢酸エチル（５～１０％）のヘキサン溶液を使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって粗製塊を精製して、８－（ベンジルオキシ）キノリン（３５）を白色固体として得た（収量＝５．２ｇｍ）。
８－（ベンジルオキシ）－５－ブロモキノリン（３６）の合成
マグネチックスターラーとガード管を備えた一口丸底フラスコ（２５０ｍＬ）にＤＣＭ（１００ｍＬ）中の８－ベンジルオキシキノリン（３５、４ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を投入した。この溶液にＮ－ブロモコハク酸イミド（３．０２ｇｍ、０．０１６ｍｏｌ）を１０℃で０．５時間に亘って撹拌し続けながら少しずつ添加し、撹拌を室温で更に１時間続けた。この間に全ての出発材料が消費されたことをＴＬＣ（２：８、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で確認した。反応混合物を冷水（１５０ｍＬ）に添加した。反応混合物をジクロロメタンで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中の酢酸エチル（５～１０％）を使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって粗製塊を精製して、８－（ベンジルオキシ）－５－ブロモキノリン（３６）を白色固体として得た（収量＝３．９ｇｍ）。
５－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－８－（ベンジルオキシ）キノリン（３７）の合成
マグネチックスターラー、凝縮器及びガード管を備えた一口丸底フラスコ（２５０ｍＬ）にＤＭＥ（２０ｍＬ）中の８－（ベンジルオキシ）－５－ブロモキノリン（３６、１ｇ、０．００３１８ｍｏｌ）と３，４（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸（０．７９ｇｍ、０．００４７７ｍｏｌ）を投入した。この溶液に水（３．２ｍＬ）に溶解した炭酸ナトリウム（０．６７３ｇｍ、０．００６３６ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、テトラキスパラジウム（０）（０．１８３ｇｍ、０．０００１５９ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間還流させた。この間に全ての出発材料が消費されたことをＴＬＣ（３：７、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で確認した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に添加した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶離液として酢酸エチル（１０～２０％）のヘキサン溶液を使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって粗製塊を精製して、３７を白色固体として得た（収量＝０．９４ｇｍ）。
５－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）キノリン－８－オール（３８）の合成
マグネチックスターラー、凝縮器、とガード管を備えた一口丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に５－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－８－（ベンジルオキシ）キノリン（３７、３ｇ、０．００８４５モル）及びエチレングリコール（５５ｍＬ）を投入した。この溶液に濃塩酸（５５ｍｌ）をＲＴで添加した。反応混合物を１２時間還流させた。この間に全ての出発材料が消費されたことをＴＬＣ（３：７、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で確認した。反応混合物を氷冷水（２００ｍＬ）に添加した。反応混合物を重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中の酢酸エチル（５～２０％）を使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって粗製塊を精製し、５－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）キノリ－８－ノール（３８）を灰白色固体として得た（収量＝１．２１ｇｍ）。
８－（４－ブロモブトキシ）－５－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）キノリン（３９ｂ）の合成
ジブロモブタン（１２．２２ｇｍ、５６．６ｍｍｏｌ）を化合物３８（１．５ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１．３５８ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（６０ｍｌ）の溶液に滴下した。反応混合物を４５℃で５時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌ×３回）。有機層を水で洗浄した（１００ｍｌ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチルが５０：５０）で精製し、灰白色の固体として８－（４－ブロモブトキシ）－５－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）キノリン（３９ｂ）を得た。
純粋化合物＝１．３４ｇｍ．％収率＝５９％．
８－（６－ブロモヘキシロキシ）－５－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）キノリン（３９ｃ）の合成
ジブロモヘキサン（１．０ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を化合物３８（５．５ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０．３０８ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（０．１２１ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）及び水（１００ｍｌ）の溶液に滴下した。反応混合物は４０℃で５時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌ×３回）。有機層を水（１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチルが５０：５０）で精製し、粘性の油として８－（６－ブロモヘキシロキシ）－５－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）キノリン（３９ｃ）を得た。
純粋化合物＝０．４７５ｇｍ．％収率＝３０％．
式ＸＶＩＩの化合物（４０ｂ）：Ｎ－（４－（５－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）キノリン－８－イルオキシ）ブチル）シクロヘキサンアミンの合成
８－（４－ブロモブトキシ）－５－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）キノロン（３９ｂ）（０．４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）に室温で溶解した。炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物をＲＴで１５分間撹拌した。シクロヘキシルアミン（０．９９１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌ×３回）。有機層を水で洗浄した（１００ｍｌ×３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチルが５：９５）で精製し、灰白色固体としてＮ－（４－（５－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）キノリン－８－イルオキシ）ブチル）シクロヘキサンアミン（４０ｂ）を得た。
純粋化合物＝０．１ｇｍ．％収率＝２９％．
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９１（ｍ，３Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，６Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，３Ｈ）．１．３２（ｍ，３Ｈ）．
式ＸＶＩの化合物（４０ｃ）：８－（６－モルフォリノヘキシルオキシ）－５－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）キノリンの合成
８－（６－ブロモヘキシロキシ）－５－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）キノリン（３９ｃ）（０．４５ｇｍ、１．０５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３０ｍｌ）に室温で溶解した。炭酸カリウム（１．５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物をＲＴで１５分間撹拌した。モルホリン（０．９１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌ×３回）。有機層を水で洗浄した（１００ｍｌ×３回）。混合した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。得られた粗化合物をカラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチルが５：９５）で精製し、白色固体として８－（６－モルフォリノヘキシルオキシ）－５－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）キノリン（４０ｃ）を得た。
純粋化合物＝０．１５７ｇｍ．％収率＝３６％．
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９１（ｍ，３Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．７５（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ）．１．６２（ｍ，６Ｈ）．
試験データ
化合物の効率及び非毒性を決定するために、以下の試験を実施した。
癌細胞アッセイ
１．インビトロ抗増殖アッセイ（ＭＴＴアッセイ）
ＭＴＴアッセイは細胞の代謝抑制活性を測定する簡易で高感度のアッセイである。時間に対するこの活性の増加を細胞増殖のパラメータとする。薬物による治療によってこの増加が弱まる場合、その作用は増殖阻害、細胞殺傷又はその両方の結果である。乳癌細胞系、前立腺癌細胞系及び口腔癌細胞系を使用して、本発明の化合物と標準的な細胞毒性薬（例えば、シスプラチン）を様々な濃度（１、０．１、０．０１、０．００１ｍＭ）で試験した。全ての細胞系を５％ＣＯ２環境の３７℃のインキュベーターで培養した。化合物を濃度０．１ＭのＤＭＳＯに溶解した（原液）。細胞を適切なプレーティング効率で９６ウェルプレートに播種した。
以下のプレーティング効率をＭＴＴアッセイ用に標準化した。
続くＭＴＴの手順においては、所定のプレーティング効率に従って、細胞を９６ウェルプレートに播種した（表１）。次にプレートを３７℃にて５％ＣＯ２雰囲気下で２４時間インキュベートした。次に適切な濃度の薬物をプレートに添加し、更に４８時間インキュベートを行った（５％ＣＯ２雰囲気、３７℃）。次にアッセイプレートを３０００ｒｐｍで３分間２回遠心分離し、上清を廃棄した。次に１００μｌのＭＴＴ溶液（０．５ｍｇ／ｍｌ）をプレートの各ウェルに添加し、更に４時間インキュベートした（５％ＣＯ２雰囲気、３７℃）。インキュベーションを４時間行った後、プレートを２回遠心分離し、上清を非常に慎重に吸引除去した。次に２００μｌのＤＭＳＯを各ウェルに添加して可溶化した。プレートを振盪させてＭＴＴ結晶を十分に混合した。次に対数生存率のＸＹグラフを対数薬物濃度に対してプロットした。次にＩＣ５０（細胞集団の５０％を阻害する薬物濃度）を回帰分析によって計算した。
乳癌（ＭＤＡＭＢ２３１細胞系）及び前立腺癌（ＰＣ３細胞系とＤＵ１４５細胞系）に対する化合物のＭＴＴアッセイの結果
上記結果は、乳癌細胞系及び前立腺癌細胞系に対する式ＩＩＩ～ＸＸＩＩの化合物の活性が標準化学療法薬シスプラチンと比べて高いことを示す。
図１、図５、図９、図１３、図１６、図２０、図２４、図２６、図３０、図３４、図３８、図４２、図４６、図４９、図５２、図５３、図５７、図６１、図６５及び図６８は、シスプラチンと比較した、乳癌細胞系及び前立腺癌細胞系に対する式ＩＩＩ～ＸＸＩＩのそれぞれの化合物の活性を示す。式ＩＩＩ～ＸＸＩＩの化合物は、シスプラチンと比べてより高い抗癌活性を示すことが分かった。
２．ソフトアガーアッセイ
ソフトアガーコロニー形成アッセイは、ソフトアガーにおける足場非依存性の増殖アッセイであり、細胞の悪性形質転換を検出するための最も厳密なアッセイの１種である。このアッセイでは、悪性細胞をソフトアガー培地で１～２週間、適切な制御下で培養する。このインキュベーション期間の後、形成されたコロニーを細胞染色によって形態学的に解析するか、形成されたコロニーの数を定量化することができる。このアッセイの結果はヌードマウスに腫瘍形成細胞を注入した後に得られる結果に匹敵し、インビトロでの細胞の腫瘍形成性（癌幹細胞（ＣＳＣ）の重要な特徴の１種）を試験するための「至適基準」と見なされる。
即ち、ソフトアガーアッセイでは、５０μｌの２×培地（細胞系毎に適正化）と５０μｌの１．２％Ｂａｃｔｏアガーの混合物を９６ウェルのマイクロタイターアッセイプレートの各ウェルに播種した。１０μｌの細胞（それぞれの細胞系に対して事前に標準化された特定のプレーティング効率のもの）を２０μｌの２×培地、３０μｌの０．８％Ｂａｃｔｏアガー及び１．６μｌの薬物（適切な濃度）とバイアルにて混合し、アッセイプレートの固化したプレ層に移した。次に細胞を３７℃、５％ＣＯ２で１週間増殖させてコロニーを形成させた。実験設定を３日間行った後、５０μｌの適切な２×培地を断続的に供給した。次に１６μｌのアラマーブルー（１．５ｍｇ／ｍｌ）を全てのウェルに添加し、発生したコロニーを定量した。プレートを３７℃で２４時間インキュベートした。次に６３０ｎｍで吸光度を測定した。次に対数生存率のＸＹグラフを対数薬物濃度に対してプロットした。次にＩＣ５０（細胞集団の５０％を阻害する薬物濃度）を回帰分析によって計算した。
以下のプレーティング効率をソフトアガーアッセイ用に標準化した。
乳癌（ＭＤＡＭＢ２３１細胞系）及び前立腺癌（ＰＣ３細胞系）に対する化合物のソフトアガーアッセイの結果
上記結果は、乳癌細胞系及び前立腺癌細胞系に対する式ＩＩＩ～ＸＶ、式ＶＩＩＩ～ＸＸＩの化合物の活性が標準化学療法薬シスプラチンと比べて高いことを示す。
図２、図６、図１０、図１４、図１７、図２１、図２５、図２７、図３１、図３５、図３９、図４３、図４７、図５４、図５８、図６２、図６６は、シスプラチンと比較した、乳癌細胞系及び前立腺癌細胞系に対する式ＩＩＩ～ＸＶと式ＸＶＩＩＩ～ＸＸＩのそれぞれの化合物の活性を示す。これら化合物は、シスプラチンと比べてより高い抗癌活性を示すことが分かった。
３．幹細胞アッセイ
Ｉｎ ｖｉｔｒｏのスフィア形成アッセイ： スフィアッセイでは、特別に設計された無血清培地で癌幹細胞がスフィアを形成する能力を測定する。このアッセイを用いて、標準化学療法薬シスプラチンと比較した試験化合物の殺傷効率を測定した。
材料及び試薬： ５０×Ｂ２７サプリメント（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号：１７５０２－０４４）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社、カタログ番号：Ｆ０２９１２５）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社、カタログ番号：Ｅ９６４４）、インスリン（シグマ社、カタログ番号：１９２７８）、ダルベッコ変法イーグル培地／Ｆ１２（ＨｉＭｅｄｉａ社、カタログ番号：ＡＬ１３９－６）、ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（ＨｉＭｅｄｉａ社、カタログ番号：ＴＬ１００６）、トリパンブルー（ＴＣ１９３）、前立腺上皮培地（ＬＯＮＺＡ社、カタログ番号：ＣＣ－３１６６）、ＭＥＧＭ（ＬＯＮＺＡ社、カタログ番号：ＣＣ－３０５１）、ヘパリン（Ｓｉｇｍａ社、カタログ番号：Ｈ３３９３）、ペンストレップ（ＨｉＭｅｄｉａ社、カタログ番号：Ａ００２）
マンモスフィア培地の調製（１００ｍＬの場合）： マグネチックスターラーと共にオートクレーブ処理した１ｇのメチルセルロースに、プレーン培地（ＭＥＢＭ）１００ｍＬを添加し、磁気撹拌下で溶解した。完全に溶解した後、ＦＧＦを８０μＬ、ＥＧＦを４０μＬ、ペンストレップを１ｍＬ、ヘパリンを４００μＬ添加した。
プロストスフィア培地の調製（１００ｍＬの場合）： マグネチックスターラーと共にでオートクレーブ処理した１ｇのメチルセルロースに、プレーン培地（前立腺上皮基礎培地）１００ｍＬを添加し、磁気撹拌下で溶解する。完全に溶解した後、インスリンを４０μＬ、Ｂ２７を２ｍＬ、ＥＧＦを８０μＬ、ペンストレップを１ｍｌ添加する。
手順： 細胞をトリプシン処理し、細胞濾過器（それぞれ１００μｌ及び４０μｌ）を通過させて単一細胞懸濁液を形成した。細胞を２０００個／１００μＬの濃度に希釈し、マンモスフィア培地（乳癌細胞系用）又はプロストスフィア培地（前立腺癌細胞系用）に懸濁した。この懸濁液１００μＬを９６ウェル懸濁液プレートの各ウェルに添加し、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。適切な濃度の薬物（２μＬ）を１００μＬの幹細胞培地を含む各ウェルに添加した。プレートを３７℃、５％ＣＯ２で７２時間インキュベートした。インキュベーション後、各濃度の薬物２．５μＬと幹細胞培地５０μＬを各ウェルに添加し、プレートを３７℃、５％ＣＯ２で更に７２時間インキュベートした。インキュベーション後、各濃度の薬物３μＬと幹細胞培地５０μＬを再び添加し、プレートを３７℃、５％ＣＯ２で７２時間再インキュベートした。各濃度で形成された一次スフィアの数をカウントした。スフィアを、未処理（ＤＭＳＯで成長制御、ＧＣＤ）に対するスフィアの％生存率に変換した。スフィアの％生存率を薬剤濃度に対してプロットした比較グラフによって、標準治療薬であるシスプラチンと比較した。
プレート効率２０００細胞／ウェル（ｎ＝６＋Ｓ．Ｄ）における、乳癌（ＭＤＡＭＢ２３１細胞系）及び前立腺癌（ＰＣ３細胞系及びＤＵ１４５細胞系）に対するｉｎ ｖｉｔｒｏスフィア形成アッセイの結果
上記結果は、ＭＤＡＭＢ２３１のスフィアの阻害において、シスプラチンよりも式ＩＩＩ～ＸＶＩ、式ＸＶＩＩＩ～ＸＸ及び式ＸＸＩＩの化合物の方がより効果的であることを示す。
図３、図７、図１１、図１８、図２２、図２８、図３２、図３６、図４０、図４４、図４８、図５０、図５５、図５９、図６３、図６９は、それぞれ、式ＩＩＩ～Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ～ＸＶＩ、式ＸＶＩＩＩ～ＸＸ及び式ＸＸＩＩの化合物に参照する。
図３、図７、図１１、図１８、図２２、図２８、図３２、図３６、図４０、図４４、図４８、図５０、図５５、図５９、図６３、図６９は、形成されたスフィア数を換算し、ＤＭＳＯによる成長制御（ＧＣＤ）と比較して得たスフィアのパーセント生存率を図示する。ここでＧＣＤを１００％生存率とみなす。表６に示した各薬剤濃度に対するスフィア計測の結果を画像化するためにスフィアのパーセント生存率に変換した。図面及び表６は、式ＩＩＩ～Ｖ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式Ｘ～ＸＶＩ、式ＸＶＩＩＩ～ＸＸ及び式ＸＸＩＩの化合物の存在下において、シスプラチンと比べて、ＭＤＡＭＢ２３１のスフィアのパーセント生存率の低下が生じることを示す。
上記結果は、ＰＣ３のスフィアの阻害において、シスプラチンよりも式ＩＩＩ～ＶＩＩＩ、式Ｘ～ＸＩＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩＩ～ＸＸＩＩの化合物の方がより効果的であることを示す。
図４、図８、図１２、図１５、図１９、図２３、図２９、図３３、図３７、図４１、図４５、図５１、図５６、図６０、図６４、図６７、図７０はそれぞれ、式ＩＩＩ～ＶＩＩＩ、式Ｘ～ＸＩＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩＩ～ＸＸＩＩの化合物に参照する。
図４、図８、図１２、図１５、図１９、図２３、図２９、図３３、図３７、図４１、図４５、図５１、図５６、図６０、図６４、図６７、図７０は、形成されたスフィア数を換算し、ＤＭＳＯによる成長制御（ＧＣＤ）と比較して得たスフィアのパーセント生存率を図示する。ここでＧＣＤを１００％生存率とみなす。表８に示した各薬剤濃度に対するスフィア計測の結果を画像化するためにスフィアのパーセント生存率に変換した。図面及び表８は、式ＩＩＩ～ＶＩＩＩ、式Ｘ～ＸＩＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩＩ～ＸＸＩＩの化合物の存在下において、シスプラチンと比べて、ＰＣ３のスフィアのパーセント生存率の低下が生じることを示す。

Claims (17)

  1. 式ＩＶで表される化合物。
    Figure 0007536016000059
  2. 式Ｖで表される化合物。
    Figure 0007536016000060
  3. 式ＶＩＩＩで表される化合物。
    Figure 0007536016000061
  4. 式Ｘで表される化合物。
    Figure 0007536016000062
  5. 式ＸＩで表される化合物。
    Figure 0007536016000063
  6. 式ＸＩＩで表される化合物。
    Figure 0007536016000064
  7. 式ＸＩＩＩで表される化合物。
    Figure 0007536016000065
  8. 式ＸＩＶで表される化合物。
    Figure 0007536016000066
  9. 式ＸＶで表される化合物。
    Figure 0007536016000067
  10. 式ＸＶＩで表される化合物。
    Figure 0007536016000068
  11. 式ＸＶＩＩで表される化合物。
    Figure 0007536016000069
  12. 式ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ及びＸＸＩＩからなる群より選ばれる式で表される化合物。
    Figure 0007536016000070
    Figure 0007536016000071
    Figure 0007536016000072
  13. 請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と、所望により少なくとも１種の活性成分とを含む医薬組成物。
  14. 無制御の細胞増殖の治療又は阻害、あるいは癌幹細胞を含む癌細胞を効果的に標的化するための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  15. 前記無制御の細胞増殖が癌細胞の増殖である、請求項１４に記載の化合物。
  16. 前記癌は、乳癌、前立腺癌、脳癌、血液癌、骨髄癌、肝臓癌、膵臓癌、皮膚癌、腎臓癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、精巣癌、陰茎癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、下垂体癌、胸腺癌、網膜癌、ブドウ膜癌、結膜癌、脾臓癌、頭部癌、頸部癌、気管癌、胆嚢癌、直腸癌、唾液腺癌、副腎癌、咽頭癌、食道癌、リンパ節癌、汗腺癌、皮脂腺癌、筋肉癌、心臓癌又は胃癌である、請求項１４又は１５に記載の化合物。
  17. 前記癌は、乳癌、又は前立腺癌である、請求項１６に記載の化合物。
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